WO2013011932A1 - Ａｍｐｋ活性化作用を有するアザベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Ａｍｐｋ活性化作用を有するアザベンズイミダゾール誘導体 Download PDF

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栄一 児嶋
圭介 殿垣
田中　伸幸
加藤　学
章 井埜
理史 岩津
正彦 藤岡
優 日向
巨樹 大藪
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塩野義製薬株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful for a medicine having an adenosine monophosphate-activated protein kinase (Adenosine monophosphate-activated protein kinase, hereinafter referred to as AMPK) activating action.
  • AMPK adenosine monophosphate-activated protein kinase
  • AMPK is a serine / threonine kinase that is activated by AMP and has three subunits ⁇ , ⁇ , and ⁇ . Each subunit has multiple isoforms ( ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 1, ⁇ 2, and ⁇ 3).
  • AMPK is involved in various physiological functions such as suppression of gluconeogenesis in the liver, inhibition of fatty acid synthesis, glucose uptake in skeletal muscle and enhancement of fatty acid oxidation, as an in vivo energy sensor, and is of interest as a target molecule for antidiabetic drugs Has been. Therefore, the AMPK activator is expected to be effective for the treatment of diabetes as an insulin resistance ameliorating agent having an insulin-independent blood glucose lowering and lipid improving action (Non-patent Document 1).
  • Patent Documents 1 to 5 disclose various compounds having an AMPK activating action, but none of the azabenzimidazole derivatives such as the compounds of the present invention are disclosed.
  • Patent Document 6 describes the following three compounds as useful compounds for analgesics, anti-obesity drugs and the like, but does not disclose azabenzimidazole derivatives such as the compounds of the present invention, It also does not describe the AMPK activation action.
  • Patent Document 7 describes the following 1 compound as a compound useful for hypertension, diabetes mellitus and the like, but does not disclose an azabenzimidazole derivative such as the compound of the present invention, and also exhibits AMPK activity. There is no description of the chemical action.
  • An object of the present invention is to provide an excellent AMPK activator.
  • R 4 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted
  • R 5 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • Y is a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted heterocyclyl, or a group represented by the formula: — (CR 6 R 7 ) mZ;
  • Each R 6 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy
  • R 7 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl,
  • R 2 is halogen
  • X is —S—
  • Y is a group represented by the formula: — (CR 6 R 7 ) mZ, m is 3, Z is hydrogen
  • R 1 is a substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • R 1 is a substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 2 is a substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • X is —O—
  • Y is of the formula: — (CR 6 R 7 ) a compound represented by mZ, And the compounds shown below: except for. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted Or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted
  • R 1 is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted Or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted
  • Y is Wherein R 28 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy or substituted or unsubstituted amino, R 29 and R 30 are each independently hydrogen, halogen, Hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted
  • a pharmaceutical composition having an action of activating adenosine monophosphate-activated protein kinase comprising the compound according to any one of the above [1] to [16], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the above [17] for the treatment and / or prevention of diabetes [20] A method for preventing or treating diabetes, comprising administering the compound according to any one of the above [1] to [16], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [21] The compound according to any one of the above [1] to [16] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment and / or prevention of diabetes is also included.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be used to treat pharmaceuticals, particularly type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension and It is very useful as a medicine for prevention. In addition, it is a compound having utility as a medicine.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso Examples include pentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • Alkenyl means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like can be mentioned.
  • Alkynyl means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl and the like. Can be mentioned. Furthermore, you may have a double bond.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bridged cyclic hydrocarbon group, spiro hydrocarbon. Groups and the like. Preferably, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group are used.
  • “Bridged cyclic hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. To do. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2. 1.0] heptyl and the like.
  • the “spiro hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from a ring in which two hydrocarbon rings share one carbon atom. Specific examples include spiro [3.4] octyl.
  • “Cycloalkenyl” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl.
  • Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
  • Aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1 -Phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like.
  • Heteroaryl refers to monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • the “monocyclic aromatic heterocyclic group” is derived from a 5- to 8-membered aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. Means a group which may have a bond at any substitutable position.
  • the “fused aromatic heterocyclic group” has 1 to 4 5- to 8-membered aromatic rings having one or more hetero atoms in the ring which are optionally selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. And a group optionally having a bond at any substitutable position which is condensed with the other 5- to 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl).
  • Imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • triazolyl eg, 1,2,4-triazole-1-) Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl
  • tetrazolyl eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl
  • oxazolyl eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • isoxazolyl eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, -Isoxazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • thiadiazolyl isothiazolyl (eg 3-isothiazo
  • Heterocyclyl means a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, or cycloalkane (preferably 5-6 members), benzene ring and / or such ring
  • a non-aromatic heterocyclic group which may have a bond at any substitutable position on a ring condensed with a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring.
  • the “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic. A 5- to 8-membered ring is preferred.
  • Acyl refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, It means substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl.
  • alkenylcarbonyl alkenylcarbonyl
  • cycloalkylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • arylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • heteroarylcarbonyl cyclocyclylcarbonyl
  • alkyl part of “alkyloxy”, “alkylthio” and “alkylsulfonyl” means the above “alkyl”.
  • the aryl part of “aryloxy”, “arylthio” and “arylsulfonyl” means the above “aryl”.
  • the heteroaryl part of “heteroaryloxy”, “heteroarylthio” and “heteroarylsulfonyl” means the above “heteroaryl”.
  • the cycloalkyl part of “cycloalkyloxy”, “cycloalkylthio” and “cycloalkylsulfonyl” means the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxy”, “cycloalkenylthio” and “cycloalkenylsulfonyl” means the above “cycloalkenyl”.
  • the heterocyclyl part of “heterocyclyloxy”, “heterocyclylthio” and “heterocyclylsulfonyl” means the above “heterocyclyl”.
  • cycloalkyl substituted or unsubstituted cycloalkyl
  • substituted or unsubstituted alkyl substituted or unsubstituted alkyl (substituent is hydroxy)
  • Substituted or unsubstituted cycloalkenyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl (as substituents Is hydroxy, alkyloxy.), Acylamino, alkyloxycarbonyl, substituted or un
  • Substituted or unsubstituted heteroaryl substituted or unsubstituted heteroaryl
  • substituted or unsubstituted heterocyclyl substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • substituted or unsubstituted heterocyclyl substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • substituted or unsubstituted acyl substituted or unsubstituted acyl (substituents are hydroxy, alkyloxy), acylamino, oxo, substituted or unsubstituted carbamoyl (substituent is substituted or unsubstituted alkyl (substituent) Is
  • Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl substituted or unsubstituted alkylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl), Substituted or unsubstituted arylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl), Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl,
  • Substituted carbamoyl “substituted sulfamoyl” or “substituted amino”, preferably Substituted or unsubstituted alkyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl.
  • alkyloxycarbonyl means the above “alkyl”.
  • aryl part of “arylalkyl”, “arylalkyloxy”, “arylamino”, “arylalkylamino”, “arylsulfonylamino”, “aryloxycarbonyl” and “arylsulfinyl” means the above “aryl” .
  • the heteroaryl part of “heteroarylsulfonylamino”, “heteroarylalkylcarbamoyl”, “heteroaryloxycarbonyl” and “heteroarylsulfinyl” means the above “heteroaryl”.
  • cycloalkyl part of “cycloalkylalkyloxy”, “cycloalkylsulfonylamino”, “cycloalkyloxycarbonyl”, “cycloalkylsulfinyl” and “cycloalkylamino” means the above “cycloalkyl”.
  • the cycloalkenyl moiety of “cycloalkenylsulfonylamino”, “cycloalkenyloxycarbonyl” and “cycloalkenylsulfinyl” means the above “cycloalkenyl”.
  • the heterocyclyl part of “heterocyclylsulfonylamino”, “heterocyclyloxycarbonyl” and “heterocyclylsulfinyl” means the above “heterocyclyl”.
  • the following compounds are preferable.
  • R 4 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Preferably, it is hydrogen.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Substituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkyl
  • R 1 is preferably substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted Substituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino. More preferred is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Particularly preferred is substituted or unsubstit
  • R 2 is preferably hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, or substituted or unsubstituted amino. More preferred is hydrogen or halogen, and particularly preferred is halogen.
  • R 3 is preferably hydrogen, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl. Particularly preferred is hydrogen.
  • X is a single bond, —S—, —O—, —NR 5 —, —C ( ⁇ O) —, —NR 5 C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) NR 5 —, —NR 5 —. SO 2 —, —SO 2 —NR 5 —, —C ( ⁇ O) —O— or —O—C ( ⁇ O) —.
  • Preferred is a single bond, —S— or —O—. Particularly preferred is —O—.
  • R 5 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • Y is substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or a group represented by the formula: — (CR 6 R 7 ) mZ.
  • Preferred are substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or a group represented by the formula: — (CR 6 R 7 ) mZ. More preferred is monocyclic substituted or unsubstituted cycloalkyl or monocyclic substituted or unsubstituted heterocyclyl. Particularly preferably, It is.
  • R 28 represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Substituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy or substituted or unsubstituted amino. Preferably, it is a substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 29 and R 30 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • R 29 is preferably carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • R 29 is particularly preferably carboxy or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 30 is preferably hydrogen, halogen or hydroxy.
  • Each R 6 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy
  • R 7 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy
  • R 6 and R 7 bonded to the same carbon atom may be combined with the carbon atom to form a substituted or unsubstituted ring.
  • R 6 is preferably hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 7 is preferably hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Particularly preferably, one of R 6 and R 7 is substituted or unsubstituted alkyl, and the other of R 6 and R 7 is hydrogen.
  • M is an integer from 1 to 3. Preferably it is 1 or 2, more preferably 1.
  • Rings formed by R 6 and R 7 bonded to the same carbon atom together with the carbon atom include 3 to 15 saturated or unsaturated hydrocarbon rings, oxygen atoms, sulfur atoms, and And / or a saturated or unsaturated heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms in the hydrocarbon ring.
  • Non-aromatic rings are preferred, and examples of such rings include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and oxygen and sulfur atoms.
  • / or a saturated or unsaturated heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms in the hydrocarbon ring For example, the following are mentioned.
  • R 8 and R 9 are each independently hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl or substituted or unsubstituted alkyloxy, or substituted or unsubstituted together with the adjacent nitrogen atom A substituted ring may be formed.
  • the ring formed by R 8 and R 9 together with the adjacent nitrogen atom may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms in addition to the nitrogen atom. Means a good 3-15 membered saturated or unsaturated heterocycle.
  • Non-aromatic rings are preferable, and such non-aromatic rings may be further bridged with an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, and a cycloalkane (preferably 5 to 6 members) or a benzene ring may be condensed. . For example, the following are mentioned.
  • R 10 , R 14 and R 16 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • Each R 21 is independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • Each R 22 is independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • Each R 24 is independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 11 and R 15 are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted Substituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 12 , R 13 , R 17 , R 18 and R 19 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • Each R 20 is independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cyclo Alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 23 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 25 and R 26 are each independently —O— or —NH—.
  • R 27 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • Examples of preferable combinations of substituents of the compound represented by the formula (I) include the following 1) to 10).
  • the compound represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (I ′) or a compound represented by the formula (I ′′).
  • One or more hydrogen, carbon or other atoms of the compounds of formula (I) of the present invention may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
  • the compound of formula (I) includes all radiolabeled forms of the compound of formula (I).
  • Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compounds of formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of formula (I) of the present invention are 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, respectively.
  • radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium-labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method involves reacting a tritium gas with a suitably halogen-substituted precursor of a compound of formula (I) in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base. May be.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987). 14 C-labeled compounds can be prepared by using raw materials having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include the following salts.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and strontium salt; metal salts such as beryllium salt, magnesium salt, zinc salt and transition metal salt; ammonium salt ; Aliphatic amine salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; N, N-dibenzylethylenediamine, venetamine Aralkylamine salts such as salts; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, and isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogen carbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate are included.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogen carbonate, perchlorate
  • acetate, propionate, lactate maleate
  • Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzen
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, a hydrate etc.) and / or a crystalline polymorph.
  • a solvate for example, a hydrate etc.
  • the “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I).
  • solvent molecules for example, water molecules
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted into a compound represented by formula (I), hydrolyzed by gastric acid, etc. The compound etc. which are converted into the compound shown are included. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group
  • prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting sulfonyl anhydride and mixed anhydride or by reacting with a condensing agent.
  • activation means that the compound of the present invention activates the action of AMPK.
  • pharmaceutically acceptable means not prophylactically or therapeutically harmful.
  • the general production method of the compound of the present invention is exemplified below. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment.
  • the compound represented by the formula (I-1) can be synthesized as follows.
  • each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • “Ak” is alkyl having 1 to 3 carbon atoms
  • “Hal” is halogen
  • Pro is a protecting group
  • examples of Pro include benzyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl) and the like.
  • First Step This is a step for producing a compound represented by the formula (A-2) by reducing a compound represented by the formula (A-1).
  • Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohol
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters eg, acetic acid
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the acid includes hydrochloric acid, ammonium chloride and the like.
  • This step can be performed using reaction conditions known as a hydrogenation reaction.
  • the reduction may be performed in the presence of Pd / C.
  • Second Step This is a step for producing a compound represented by the formula (A-3) by reacting a compound represented by the formula (A-2) with a compound represented by the formula: (akO) 3 CH.
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol etc.
  • an acid may be used, it is not necessary to use it.
  • the acid is preferably hydrochloric acid, NH 3 SO 3 or the like.
  • the reaction may be performed at room temperature to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula: (akO) 3 CH include (MeO) 3 CH, (EtO) 3 CH, and the like.
  • Third step is a step of producing a compound represented by the formula (A-4) from a compound represented by the formula (A-3).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • N, N-dimethylformamide, ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • nitriles for example, acetonitrile etc.
  • Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU) 2,6-lutidine, etc.), pyridine, alkyllithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • metal hydrides eg, sodium hydride
  • metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonates eg, sodium carbonate
  • Calcium carbonate calcium carbonate
  • metallic sodium, organic amine eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.
  • pyridine eg., pyridine
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the formula (A-4) is halogenated to produce the compound represented by the formula (A-5).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the base described in the third step can be used.
  • Preferable examples include metal hydrides (eg, sodium hydride) or metal amides (eg, lithium hexamethyldisilazide), alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • the reaction may be performed at ⁇ 78 to 50 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the halogenating agent I 2 , Br 2 , NIS (N-iodosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide) or NCS (N-chlorosuccinimide) may be used.
  • a compound in which X is —S—, —O— or —NR 5 — can be synthesized as follows.
  • Fifth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-6) by reacting a compound represented by the formula (A-5) with a compound represented by the formula: H-XY.
  • X is —O—
  • examples of the compound represented by the formula: H—O—Y include methanol, ethanol and the like.
  • examples of the compound represented by the formula: HS—Y include methanethiol, ethanethiol, and the like.
  • examples of the compound represented by the formula: H—NR 5 —Y include methylamine, ethylamine and the like.
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
  • the base the base described in the third step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride, etc.
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal amide organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • a metal hydride eg, sodium hydride
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
  • the base the base described in the third step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal amide organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • copper iodide may be used as the catalyst.
  • the reaction may be performed at room temperature to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • Sixth step is a step of producing a compound represented by the formula (I-1) by deprotecting the compound represented by the formula (A-6).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters Eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the reaction may be carried out in the presence of hydrochloric acid, TFA (trifluoroacetic acid) or TBAF (tetrabutylammonium fluoride) at 0-
  • substituent R 1 can be introduced as follows.
  • each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-7) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • “Hal” means halogen
  • Pro means protecting group
  • examples of Pro include benzyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl) and the like.
  • Seventh Step A compound represented by the formula (A-8) is reacted with a compound represented by the formula: R 1 -B (OH) 2 in the presence of a palladium catalyst to produce a compound represented by the formula (A-8). It is a process to do.
  • a boronic acid ester may be used for the compound represented by the formula: R 1 —B (OH) 2 .
  • the solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • N-dimethylformamide N-dimethylformamide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) or alcohols (eg, Methanol, ethanol, t-butanol, etc.) may be used.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • alcohols eg, Methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • an organic amine eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.
  • the reaction is used in the presence of a palladium catalyst (eg Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2 etc.) and a phosphine ligand (eg PPh 3 , BINAP etc.)
  • the reaction may be performed at a temperature at which the solvent to be refluxed for 0.5 to 12 hours.
  • the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
  • Examples of the compound represented by the formula: R 1 —B (OH) 2 include phenylboronic acid.
  • the compound represented by the formula (I-2) can be synthesized as follows. (In the formula, each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-2) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Hal” means halogen.)
  • the eighth step is a step for producing a compound represented by the formula (A-9) by reacting a compound represented by the formula (A-2) with thiocarbonyldiimidazole or carbon disulfide (CS 2 ).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • Preferable examples include N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), water and the like.
  • carbon disulfide (CS 2 ) it is preferable to use a base.
  • the base the base described in the third step can be used.
  • Preferable examples include metal hydrides (eg, sodium hydride) and metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide).
  • the reaction may be performed at room temperature to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
  • the ninth step is a step of reacting a compound represented by the formula (A-9) with a compound represented by the formula: Hal-Y to produce a compound represented by the formula (I-2).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • the solvent described in Step 1 can be used.
  • the base the base described in the third step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride, etc.
  • metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.
  • metal carbonate eg, sodium carbonate
  • the reaction may be performed at 0 to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
  • the compound represented by the formula (I-3) can be synthesized as follows. Wherein X is a single bond, and Y is a group represented by the formula: — (CR 6 R 7 ) mZ. Other symbols are as defined above, and the formula (A-2)
  • the compound represented by may be a known compound, or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • the tenth step is a step of reacting a compound represented by the formula (A-2) with a compound represented by the formula: YX-COOH to produce a compound represented by the formula (A-10).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • N, N-dimethylformamide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
  • the base the base described in the third step can be used.
  • Preferable examples include organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.) or pyridine.
  • examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide-N-hydroxybenzotriazole, EDC, HATU and the like. The reaction may be performed at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. for 0.1 to 24 hours.
  • Eleventh step is a step of producing a compound represented by formula (I-3) from a compound represented by formula (A-10).
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used, but it may not be used.
  • the acid include acetic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • the reaction may be performed at ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. for 0.1 to 24 hours. When the reaction is performed using a microwave, the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 5 hours.
  • the various substituents of the compound of the present invention are (1) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYLIC COMPOUNDS etc.
  • the compound of the present invention has an excellent AMPK activation action. Therefore, it can be used for the treatment or prevention of diseases involving AMPK, particularly diseases such as type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension. In particular, it is useful in the treatment or prevention of type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome and obesity.
  • the compound used in the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound used in the present invention is a usual preparation, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules; liquid preparations; oil suspensions; or liquid preparations such as syrups or elixirs. It can be used also as any dosage form.
  • the compound used in the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal drop.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used.
  • Formulations of the compounds used in the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound used in the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the preparation of the compound used in the present invention is produced by a known method using well-known and readily available components.
  • the dose of the compound used in the present invention varies depending on the administration method, the patient's age, weight, condition, and type of disease, but usually about 0.05 mg to 3000 mg per day for an adult when administered orally, preferably May be administered in an amount of about 0.1 mg to 1000 mg divided if necessary. In the case of parenteral administration, about 0.01 mg to 1000 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered per day for an adult. In administration, it can be used in combination with other therapeutic agents.
  • the compound of the present invention is an insulin secretagogue (for example, a sulfonylurea (SU) drug), a fast-acting insulin secretagogue (for example, a phenylalanine derivative) for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound.
  • an insulin secretagogue for example, a sulfonylurea (SU) drug
  • a fast-acting insulin secretagogue for example, a phenylalanine derivative
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • Iron (48.6 g, 870 mmol) and ammonium chloride (46.5 g, 870 mmol) were added to a solution of compound 2 (36.2 g, 174 mmol) in ethanol (775 mL) and water (310 mL), and the mixture was heated at 60 ° C. for 3 hours. Stir. The reaction suspension was filtered through Celite, washed with ethanol, and ethanol in the filtrate was distilled off under reduced pressure. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction solution for extraction, and the organic layer was washed with 10% aqueous sodium thiosulfate solution, water, and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Hexane was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the residue was collected by filtration and washed with hexane to obtain Compound 8 (4.69 g, 78%) as a yellow solid.
  • Trifluoroacetic acid (1 ml) was added to a solution of compound 10 (86.9 mg, 0.15 mmol) in methylene chloride (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Thereafter, methanol (0.5 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Trifluoroacetic acid (1 ml) was added to a methylene chloride (1 mL) solution of compound 14 (59.8 mg, 0.093 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to make it alkaline, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give compound (I-1-2) (48.5 mg, 100%) as a pale yellow solid.
  • NCS (4.04 g, 30.2 mmol) was added to a suspension of Compound 1 (5 g, 28.8 mmol) in acetic acid (50 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After allowing to cool to room temperature, NCS (0.385 g, 2.88 mmol) was added, and the mixture was again stirred at 100 ° C. for 1 hr. After allowing to cool to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was suspended and stirred in distilled water (50 ml), and the pH was adjusted to 8 with saturated aqueous sodium bicarbonate at 0 ° C.
  • TMEDA (2.19 ml, 14.5 mmol) and 1M LiHMDS / THF (10.15 ml, 10.15 mmol) were added dropwise to a THF (25 ml) solution of compound 7 (2.15 g, 4.83 mmol) at ⁇ 60 ° C. and stirred for 1 hour.
  • NCS (1.94 g, 14.5 mmol) was added at -60 ° C, and the mixture was further stirred for 2.5 hours.
  • the reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • Triethylamine (0.054 ml, 0.38 mmol) and compound 29 (23 mg, 0.21 mmol) were added to a solution of compound 27 (80 mg, 0.19 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Thereafter, water and ethyl acetate were added to the reaction solution for extraction, and the organic layer was washed with water and saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to give compound (I-2-3) (34.3 mg, 0.071 mmol, 37%) as a white solid.
  • the crude product 37 was dissolved in 1,4-dioxane (0.6 mL), methanol (0.3 mL) and 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.27 mL, 0.53 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Thereafter, the reaction solution was washed with ethyl acetate, and the aqueous layer was neutralized with 2N hydrochloric acid. The resulting white solid was collected by filtration, dissolved in chloroform and methanol, and recrystallized by adding ethyl acetate to obtain compound (I-2-4) (45 mg, 0.083 mmol, 47%) as a white solid. It was.
  • reaction mixture was added to saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL), extracted with chloroform (2 mL), and the aqueous layer was washed with chloroform (2 mL). The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give compound 55 (143 mg, 0.24 mmol, 97%) as a colorless oil.
  • Trifluoroacetic acid (0.4 mL, 5.2 mmol) was added to a solution of compound 57 in dichloromethane (0.4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.8 mL, 5.7 mmol) was added to the reaction mixture under ice-cooling, followed by extraction with ethyl acetate (5 mL) and water (5 mL). The organic layer was washed with water (5 mL), and then 5N HCl was added dropwise to the aqueous layer to adjust the pH to 5.
  • reaction suspension was filtered through Celite, 150 ml of ethyl acetate was added to the filtrate, washed with 100 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and 100 ml of saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was dried in vacuo to give Compound 60 (1 g, 97%) as a white solid.
  • P-Toluenesulfonic acid pyridine salt (0.025 g, 0.10 mmol) was added to a solution of compound 64 (0.60 g, 2.0 mmol) in acetone (10 mL) and water (2 ml), and the mixture was heated to reflux overnight. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 65 as a mixture. NaBH 4 (0.038 g, 1.00 mmol) was added to a methanol solution of compound 65 (6 ml) at 0 ° C. and stirred for 30 minutes.
  • reaction solvent was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 66a (0.41 g, 1.58 mmol, 79%) as an oily substance. At the same time, the isomer compound 66b (0.008 g, 0.031 mmol, 2%) and the compound 64 (0.112 g, 0.37 mmol, 19%) of the hydroxyl group were obtained.
  • caustic potash (9.04 g, 137 mmol) to a mixed solution of compound 67 (7.63 g, 45.6 mmol) in ethanol (57 ml) -water (14 mL) and heating under reflux for 1 and a half hours
  • caustic potash (4.52 g, 68.4 mmol) was added and the mixture was further heated under reflux for 6 hours.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, diluted with water (25 mL), the aqueous layer was washed with diethyl ether (30 mL), and concentrated hydrochloric acid was added under ice-cooling to pH 4.
  • N-Butyllithium (1.59 M hexane solution, 5.7 mL, 9.1 mmol) was added dropwise to a THF (10 mL) solution of diisopropylamine (1.35 mL, 9.49 mmol) at -78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Subsequently, a solution of compound 69 (1.00 g, 4.13 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling, and then a solution of NFSI (1.95 g, 6.19 mmol) in THF (14 mL) was added dropwise. Stir for hours.
  • N-Butyllithium (1.59 M hexane solution, 5.8 mL, 9.3 mmol) was added dropwise to a THF (15 mL) solution of diisopropylamine (1.43 mL, 10.0 mmol) at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Subsequently, a solution of compound 69 (1.00 g, 4.13 mmol) in THF (15 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes, and then triethyl phosphite (2.5 mL, 14.3 mmol) was added and dried over concentrated sulfuric acid. The oxygen gas was bubbled at ⁇ 78 ° C.
  • AMP-activated protein kinase (AMPK) activator 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl ether)
  • EGTA N, N, N ', N'-tetraacetic acid
  • EGTA 5
  • HEPES-NaOH buffer 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl) Ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM ⁇ -glycerophosphate disodium, 2 mM dithiothreitol, 0.4 mM ATP, 3 ⁇ M FL-Peptide 7 (Caliper Life Sciences) An equal amount of a substrate solution consisting of 10 ⁇ l in total was added. After reacting at 25 ° C.
  • the reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference.
  • the instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
  • the conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. .
  • the compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC 150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
  • the expression strain was cultured in TB medium, 0.5 mM IPTG was induced, and the cells were collected after culturing at 25 ° C. for 3 hours. After sonication, the supernatant was recovered and applied to a Histrap FF column (GE) and a RESOUECE Q column (GE) to prepare 12.5 mg of a purified sample containing three types of subunits from a 1.8 L culture solution.
  • GE Histrap FF column
  • AMP-activated protein kinase (AMPK) activator Test Example 2 Since human AMPK ⁇ 2 ⁇ 2 ⁇ 1 prepared in E. coli is not phosphorylated and exhibits no activity, phosphorylation was performed as a pretreatment.
  • a compound dissolved in DMSO was added to the phosphorylated enzyme solution so as to have a concentration of 1% DMSO, and allowed to stand for 10 minutes.
  • 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0) 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl) Ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM ⁇ -glycerophosphate disodium, 2 mM dithiothreitol, 0.4 mM ATP, 3 ⁇ M FL-Peptide 7 (Caliper Life Sciences) An equal amount of a substrate solution consisting of 10 ⁇ l in total was added.
  • reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference.
  • the instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
  • the conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. .
  • the compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC 150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
  • the compound of the present invention has an excellent activating effect on both AMPK ⁇ 1 trimer and AMPK ⁇ 2 trimer.
  • CYP3A4 Fluorescence MBI Test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of compounds by metabolic reaction, using 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) as the CYP3A4 enzyme using E. coli-expressed CYP3A4 as the enzyme.
  • 7-BFC 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin
  • E. coli-expressed CYP3A4 as the enzyme.
  • HFC 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
  • NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction is present), and after pre-reaction for a predetermined time, one plate is diluted to 1/10 with the substrate and K-Pi buffer.
  • the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ M or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ M or less was designated as ( ⁇ ).
  • CYP inhibition test Using commercially available pooled human liver microsomes, O-deethylation of 7-ethoxyresorufin (CYP1A2) as a typical substrate metabolic reaction of major human CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), Metabolites are generated using tolbutamide methyl-hydroxylation (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylation (CYP3A4) as indices. The extent to which the amount was inhibited by the test compound was evaluated.
  • reaction conditions were as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6) , 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsomes 0.2 mg protein / mL; test drug concentration, 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 point).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the centrifugation supernatant was analyzed with a fluorescent multilabel counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite), Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.
  • the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the test drug solution was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model.
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and for TA100 strain, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution each 12 ⁇ L and test bacterial solution 588 ⁇ L (under metabolic activation conditions, test bacterial solution 498 ⁇ L and S9 mix 90 ⁇ L of the mixture), and cultured with shaking at 37 ° C.
  • Metabolic stability test Using commercially available pooled human liver microsomes, the target compound was reacted for a certain period of time, and the residual rate was calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
  • test compound in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the remaining amount of the test compound after the reaction was calculated with the amount of the compound at 0 minute reaction as 100%.
  • the hydrolysis reaction was performed in the absence of NADPH, the glucuronic acid conjugation reaction was performed in the presence of 5 mM UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation was performed thereafter.
  • hERG test Delayed rectification K that plays an important role in ventricular repolarization process using HEK293 cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel for the purpose of risk assessment of ECG QT interval prolongation
  • + current I Kr
  • a fully automatic patch clamp system PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.
  • a +40 mV depolarization stimulus is applied for 2 seconds and then -50 I Kr evoked when mV repolarization stimulus was applied for 2 seconds was recorded.
  • the absolute value of the maximum tail current was measured from the obtained I Kr using the analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation) based on the current value at the holding membrane potential. Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the test substance was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the influence of the test substance on I Kr was evaluated.
  • Powder solubility test Put an appropriate amount of specimen in a suitable container, JP-1 solution (2.0 g sodium chloride, 7.0 mL hydrochloric acid to 1000 mL), JP-2 solution (pH 6.8 phosphate buffer 500 mL) 500 mL of water was added to the solution, and 20 mmol / L TCA (sodium taurocholate) / JP-2 solution (water was added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) was added 200 ⁇ L at a time. When dissolved after adding the test solution, a bulk powder was added as appropriate. Sealed and shaken at 37 ° C. for 1 hour.
  • Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • MicroF containing 110 mL Exposure medium (Biotin: 8 ⁇ g / mL, Histidine: 0.2 ⁇ g / mL, Glucose: 8 mg / mL) suspended in 25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L) Buffer).
  • the TA100 strain is added to 120 mL of Exposure medium with respect to the 3.16 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
  • Compound DMSO solution of the present invention (maximum dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as a negative control, and non-metabolic activation conditions as a positive control, 50 ⁇ g / mL 4-TA Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, TA98 under metabolic activation conditions 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (498 ⁇ L of the test bacterial solution and S9 under metabolic activation conditions).
  • Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients: Dose (mg / capsule) Active ingredient 250 Starch (dried) 200 Magnesium stearate 10 Total 460mg
  • Tablets are manufactured using the following ingredients: Dose (mg / tablet) Active ingredient 250 Cellulose (microcrystal) 400 Silicon dioxide (fume) 10 Stearic acid 5 665mg total The ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
  • Aerosol solution is prepared containing the following ingredients: weight Active ingredient 0.25 Ethanol 25.75 Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 74.00 Total 100.00
  • the active ingredient and ethanol are mixed and this mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to ⁇ 30 ° C. and transferred to a filling device. The required amount is then fed into a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
  • a tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 60mg 45mg starch Microcrystalline cellulose 35mg Polyvinylpyrrolidone (10% solution in water) 4mg Sodium carboxymethyl starch 4.5mg Magnesium stearate 0.5mg Talc 1mg 150mg total The active ingredients, starch, and cellulose are no. 45 mesh U.F. S. And mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the obtained powder, and the mixture was 14 mesh U.S. S. Pass through a sieve. The granules thus obtained were dried at 50 ° C. 18 mesh U.F. S. Pass through a sieve. No. 60 mesh U.S. S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a sieve are added to the granules, mixed and then compressed on a tablet press to obtain tablets each weighing 150 mg.
  • Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows: Active ingredient 80mg Starch 59mg Microcrystalline cellulose 59mg Magnesium stearate 2mg Total 200mg Mix the active ingredient, starch, cellulose and magnesium stearate; 45 mesh U.F. S. Through the sieve and filled into hard gelatin capsules 200 mg each.
  • a suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 225mg Saturated fatty acid glyceride 2000mg Total 2225mg The active ingredient is No. 60 mesh U.S. S. And suspended in a saturated fatty acid glyceride that has been heated and melted to the minimum necessary. The mixture is then cooled in an apparent 2 g mold.
  • a suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 50mg Sodium carboxymethylcellulose 50mg Syrup 1.25ml Benzoic acid solution 0.10ml Fragrance q. v. Dye q. v. 5ml in total with purified water The active ingredient is No. 45 mesh U.F. S. And is mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a smooth paste. Add the benzoic acid solution and perfume diluted with a portion of the water and stir. Then add a sufficient amount of water to the required volume.
  • the intravenous formulation is manufactured as follows: Active ingredient 100mg Saturated fatty acid glyceride 1000ml Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
  • the compound according to the present invention exhibits an AMPK activation action. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as a therapeutic agent for type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and hypertension.

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Abstract

ＡＭＰＫ活性化剤として有用な化合物を提供する。 式： （式中、 Ｒ４は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル等であり、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素ではなく、 Ｘは単結合、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｏ）－等であり、 Ｒ５は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、 Ｙは置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル等である。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。

Description

ＡＭＰＫ活性化作用を有するアザベンズイミダゾール誘導体
　本発明は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（Adenosine monophosphate-activated protein kinase、以下ＡＭＰＫとする。）活性化作用を有し、医薬として有用な化合物に関する。
　ＡＭＰＫはＡＭＰ によって活性化するセリン・スレオニンキナーゼで、3つのサブユニットα、β、γを持ち、各サブユニットには複数のアイソフォーム（α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，γ3）が存在する。
　ＡＭＰＫは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、ＡＭＰＫ活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている（非特許文献１）。
　特許文献１～５には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のようなアザベンズイミダゾール誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
　特許文献６には、鎮痛薬や抗肥満薬等に有用な化合物として、以下の３化合物が記載されているが、本発明化合物のようなアザベンズイミダゾール誘導体については開示されておらず、また、ＡＭＰＫ活性化作用についても記載されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　特許文献７には、高血圧や真性糖尿病等に有用な化合物として、以下の１化合物が記載されているが、本発明化合物のようなアザベンズイミダゾール誘導体については開示されておらず、また、ＡＭＰＫ活性化作用についても記載されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
国際公開第２０１０／０３６６１３号パンフレット 国際公開第２０１０／０４７９８２号パンフレット 国際公開第２０１０／０５１１７６号パンフレット 国際公開第２０１０／０５１２０６号パンフレット 国際公開第２０１１／１０６２７３号パンフレット 国際公開第２００２／０４００１９号パンフレット 国際公開第２００５／１００３５３号パンフレット
Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　Ｖｏｌ．９，　Ｉｓｓｕｅ　５，　４０７－４１６，　２００９
　本発明の目的は、優れたＡＭＰＫ活性化剤を提供することである。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、ＡＭＰＫ活性化作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
　本発明は、以下に関する。
［１］
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、
Ｒ４は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素ではなく、
Ｘは単結合、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ５は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｙは置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、または
式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基であり、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、同一の炭素原子に結合しているＲ６とＲ７は該炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、ｍは１～３の整数であり、
Ｚは
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）カルボキシ、
（４）置換もしくは非置換のアルケニル、
（５）置換もしくは非置換のアルキニル、
（６）置換もしくは非置換のアリール、
（７）置換もしくは非置換のヘテロアリール、
（８）置換もしくは非置換のシクロアルキル、
（９）置換もしくは非置換のシクロアルケニル、
（１０）置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
（１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、
（１２）－ＮＲ１０－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、
（１３）－ＳＯ２－ＮＲ１２Ｒ１３、
（１４）－ＮＲ１４－ＳＯ２－Ｒ１５、
（１５）－ＮＲ１６－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１７Ｒ１８、
（１６）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１９、
（１７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）２、
（１８）－Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（－ＯＨ）、
（１９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ２０）２、
（２０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＲ２０）２、
（２１）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｒ２０）、
（２２）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＯＲ２０）、
（２３）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ２０）（－ＯＲ２０）、
（２４）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）０－４－Ｒ２３）、
（２５）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＨ）２、
（２６）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＲ２０）２、
（２７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＨ）２、
（２８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＲ２０）、
（２９）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＲ２０）（－Ｏ－Ｒ２０）、
（３０）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－ＣＲ２１Ｒ２２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０）２、
（３１）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－ＣＲ２１Ｒ２２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０）、
（３２）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ２０）、
（３３）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ２０）２、
（３４）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０）、
（３５）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０）２
または
（３６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであるか、または隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２１はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１５はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２０はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２３は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
Ｒ２７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
但し、Ｒ２がハロゲンであり、Ｘが－Ｓ－であり、Ｙが式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基であり、ｍが３であり、Ｚが水素であり、かつ、Ｒ１が置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
Ｒ１が置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基である化合物、
および以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
［２］
Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記［１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［３］
Ｒ２がハロゲンである、前記［２］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［４］
Ｒ２が水素である、前記［１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［５］
Ｒ１がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記［１］～［４］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［６］
Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである、前記［５］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［７］
Ｘが－Ｏ－である、前記［１］～［６］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［８］
Ｘが－Ｓ－である、前記［１］～［６］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［９］
Ｙが単環の置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは単環の置換もしくは非置換のシクロアルキルである、前記［１］～［８］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１０］
Ｙが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （ここで、Ｒ２８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ２９およびＲ３０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）である、前記［９］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１１］
Ｙが式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚ（式中、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびＺは前記［１］と同意義である。）で示される基である、前記［１］～［８］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１２］
ｍが１である、前記［１１］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１３］
Ｒ６およびＲ７のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ６およびＲ７の他方が水素である、前記［１１］または［１２］記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１４］
Ｚがカルボキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８およびＲ９は前記［１］と同意義である。）または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、前記［１１］～［１３］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１５］
Ｒ４が水素である、前記［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１６］
Ｒ３が水素である、前記［１］～［１５］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１７］
前記［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［１８］
前記［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有するアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
　また、本発明には、
［１９］
糖尿病の治療および／または予防のための、前記［１７］記載の医薬組成物、
［２０］
前記［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法、
［２１］
糖尿病の治療および／または予防のための、前記［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩
も包含される。
　本発明化合物はＡＭＰＫ活性化作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、半減期が薬効を発現するために十分長い点、酵素活性が強い点、最大活性化率が高い点、タンパク結合率が低い点、標的組織への移行性が高い点、溶解性が高い点、安全性が高い点、エネルギー消費亢進に基づくインスリン抵抗性改善作用を有する点、ヘモグロビンA1C（HbA1c）低下作用を有する点または脂肪肝改善作用を有する点などが含まれる。
　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
　「アルキル」とは、炭素数１～１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１～６または１～４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
　「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
　「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。
　「シクロアルキル」とは、炭素数３～１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
　「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５～８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。
　「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。
　「シクロアルケニル」とは、炭素数３～１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
　「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、９－フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル）が挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
　「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５～８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５～８員の芳香環が、１～４個の５～８員の芳香族炭素環もしくは他の５～８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：　２－フリル、３－フリル）、チエニル（例：　２－チエニル、３－チエニル）、ピロリル（例：　１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例：　１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例：　１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例：　１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例：１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、ピリジル（例：２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例：３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、フラザニル（例：３－フラザニル）、ピラジニル（例：２－ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、ベンゾフリル（例：２－ベンゾ［ｂ］フリル、３－ベンゾ［ｂ］フリル、４－ベンゾ［ｂ］フリル、５－ベンゾ［ｂ］フリル、６－ベンゾ［ｂ］フリル、７－ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル）、シンノリニル（例：３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、キナゾリル（例：２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノリル（例：２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、６－キノリル、７－キノリル、８－キノリル）、フタラジニル（例：１－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル）、イソキノリル（例：１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、６－イソキノリル、７－イソキノリル、８－イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２－プテリジニル、４－プテリジニル、６－プテリジニル、７－プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１－アクリジニル、２－アクリジニル、３－アクリジニル、４－アクリジニル、９－アクリジニル）、インドリル（例：１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１－フェナジニル、２－フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１－フェノチアジニル、２－フェノチアジニル、３－フェノチアジニル、４－フェノチアジニル）等が挙げられる。
　「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン（５～６員が好ましい）、ベンゼン環および／または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５～８員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イル等が挙げられる。
　さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。
　「アルキルオキシ」、「アルキルチオ」および「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
　「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換ヘテロサイクリルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換ヘテロサイクリルチオ」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アリールスルホニル」、「置換ヘテロアリールスルホニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換シクロアルケニルスルホニル」、「置換ヘテロサイクリルスルホニル」、「置換アシル」、「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」、「同一の炭素原子に結合しているＲ６とＲ７が該炭素原子と一緒になって形成する環」または「Ｒ８およびＲ９が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシカルボニル、アシルアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、アルキル。例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ。）、アルキルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ヘテロサイクリル。）。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシカルボニル。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ。）。）、アルキルスルホニル。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ。）、アシルアミノ、オキソ、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ。）。）、アルキルスルホニル。例：モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ベンジル）、
置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ベンジルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキルアミノ（置換基としては、カルボキシ。）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、カルボキシ。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、アシルアミノ、カルバモイル。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、
ニトロソ、
置換もしくは非置換のアルキリデン（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
アルキルチオ（例：メチルチオ）、
Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ３、
Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ－ＯＨ、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。１～４個の当該置換基で置換されていてもよい。
　「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」または「置換アミノ」の置換基としては、好ましくは、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノなどが挙げられる。
　「アルキルオキシカルボニル」、「アリールアルキル」、「アリールアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルキルオキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」および「アルキルスルフィニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
　「アリールアルキル」、「アリールアルキルオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　「シクロアルキルアルキルオキシ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロアルキルスルフィニル」および「シクロアルキルアミノ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
　「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
　本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
　Ｒ４は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。好ましくは、水素である。
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素ではない。
　Ｒ１として好ましくは、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　さらに好ましくは、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　特に好ましくは、置換もしくは非置換のアリールである。
　Ｒ２として好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　さらに好ましくは、水素またはハロゲンであり、特に好ましくはハロゲンである。
　Ｒ３として好ましくは、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
　特に好ましくは、水素である。
　Ｘは単結合、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－である。
　好ましくは、単結合、－Ｓ－または－Ｏ－である。特に好ましくは、－Ｏ－である。
　Ｒ５は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｙは置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基である。
　好ましくは、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基である。
　さらに好ましくは、単環の置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは単環の置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　特に好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 である。
　Ｒ２８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｒ２９およびＲ３０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　Ｒ２９として好ましくは、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　Ｒ２９として特に好ましくは、カルボキシまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｒ３０として好ましくは、水素、ハロゲンまたはヒドロキシである。
　Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、同一の炭素原子に結合しているＲ６とＲ７は該炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
　Ｒ６として好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。Ｒ７として好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　特に好ましくは、Ｒ６およびＲ７のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ６およびＲ７の他方が水素である。
　ｍは１～３の整数である。好ましくは１または２であり、さらに好ましくは１である。
　同一の炭素原子に結合しているＲ６とＲ７が該炭素原子と一緒になって形成する環としては、３～１５の飽和または不飽和の炭化水素環や、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１～４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンや、それらに酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１～４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環が例示される。
　例えば、以下のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Ｚは
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）カルボキシ、
（４）置換もしくは非置換のアルケニル、
（５）置換もしくは非置換のアルキニル、
（６）置換もしくは非置換のアリール、
（７）置換もしくは非置換のヘテロアリール、
（８）置換もしくは非置換のシクロアルキル、
（９）置換もしくは非置換のシクロアルケニル、
（１０）置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
（１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、
（１２）－ＮＲ１０－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、
（１３）－ＳＯ２－ＮＲ１２Ｒ１３、
（１４）－ＮＲ１４－ＳＯ２－Ｒ１５、
（１５）－ＮＲ１６－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１７Ｒ１８、
（１６）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１９、
（１７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）２、
（１８）－Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（－ＯＨ）、
（１９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ２０）２、
（２０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＲ２０）２、
（２１）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｒ２０）、
（２２）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＯＲ２０）、
（２３）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ２０）（－ＯＲ２０）、
（２４）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）０－４－Ｒ２３）、
（２５）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＨ）２、
（２６）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＲ２０）２、
（２７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＨ）２、
（２８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＲ２０）、
（２９）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＲ２０）（－Ｏ－Ｒ２０）、
（３０）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－ＣＲ２１Ｒ２２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０）２、
（３１）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－ＣＲ２１Ｒ２２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０）、
（３２）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ２０）、
（３３）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ２０）２、
（３４）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０）、
（３５）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０）２
または
（３６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 である。
　好ましくは、カルボキシ、式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９で示される基または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
　Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであるか、または隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
　Ｒ８とＲ９が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環としては、該窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい３～１５員の飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような非芳香環がさらに炭素数１～４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５～６員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。例えば、以下のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｒ２１はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｒ２４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　Ｒ１１およびＲ１５はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　Ｒ２０はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　Ｒ２３は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－である。
　Ｒ２７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
　式（Ｉ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の１）～１０）が挙げられる。
　１）Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが単環の置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である化合物、
　２）Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが単環の置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｒ１が少なくとも１以上のハロゲンで置換されたアリールであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である化合物、
　３）Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが単環の置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である化合物、
　４）Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが単環の置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ１が少なくとも１以上のハロゲンで置換されたアリールであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である化合物、
　５）Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基であり、ｍが１であり、Ｒ６およびＲ７のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ６およびＲ７の他方が水素であり、Ｚがカルボキシであり、Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である化合物、
　６）Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基であり、ｍが１であり、Ｒ６およびＲ７のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ６およびＲ７の他方が水素であり、Ｚがカルボキシであり、Ｒ１が少なくとも１以上のハロゲンで置換されたアリールであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である化合物、
　７）Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基であり、ｍが１であり、Ｒ６およびＲ７のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ６およびＲ７の他方が水素であり、Ｚが式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９で示される基であり、Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である化合物、
　８）Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基であり、ｍが１であり、Ｒ６およびＲ７のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ６およびＲ７の他方が水素であり、Ｚが式：－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９で示される基であり、Ｒ１が少なくとも１以上のハロゲンで置換されたアリールであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である化合物、
　９）Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基であり、ｍが１であり、Ｒ６およびＲ７のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ６およびＲ７の他方が水素であり、Ｚが置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である化合物、
　１０）Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基であり、ｍが１であり、Ｒ６およびＲ７のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ６およびＲ７の他方が水素であり、Ｚが置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ１が少なくとも１以上のハロゲンで置換されたアリールであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素である化合物。
　本発明化合物のうち、Ｒ４が水素である場合、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ’）で示される化合物または式（Ｉ’’）で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　本発明の式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。
　例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｖｏｌ．　１，　Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），　Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が含まれる。
　塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩；ベリリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、遷移金属塩などの金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
　酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
　「活性化」なる用語は、本発明化合物が、ＡＭＰＫの働きを活性化することを意味する。
　「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
　本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　式（Ｉ－１）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１～３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。）
第１工程
　式（Ａ－１）で示される化合物を還元し、式（Ａ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、N,N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
　好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）または水を用いればよい。
　反応は、Fe、Pd/Ｃ、Sn等の存在下、室温～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。
　酸を用いてもよいが、用いなくてもよい。酸として好ましくは、塩酸、塩化アンモニウム等が挙げられる。
　本工程は、水素添加反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。例えば、Pd/Ｃの存在下で還元を行えばよい。
　なお、ニトロ基の還元方法として知られている有機化学反応を用いて、本工程を行ってもよい。
　本工程は、適宜、ピリジン環上の置換基Ｒ１～Ｒ３を保護して行ってもよい。
第２工程
　式（Ａ－２）で示される化合物と、式：（ａｋＯ）３ＣＨで示される化合物とを反応させ、式（Ａ－３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）等が挙げられる。
　酸を用いてもよいが、用いなくてもよい。酸として好ましくは、塩酸、NH3SO3等が挙げられる。
　室温～１５０℃で０．５～１２時間反応させればよい。
　式：（ａｋＯ）３ＣＨで示される化合物としては、たとえば、（ＭｅＯ）３ＣＨ、（ＥｔＯ）３ＣＨ等が挙げられる。
第３工程
　式（Ａ－３）で示される化合物から、式（Ａ－４）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　好ましくは、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）またはピリジン等を用いればよい。
　０～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。
第４工程
　式（Ａ－４）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ａ－５）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）を用いることができる。
　塩基としては、第３工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属アミド（例、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　－７８～５０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　ハロゲン化剤としては、Ｉ２、Ｂｒ２、NIS（Ｎ－ヨードサクシンイミド）、NBS（Ｎ－ブロモサクシンイミド）またはNCS（Ｎ－クロロサクシンイミド）を用いればよい。
　式（Ａ－６）で示される化合物のうち、Ｘが－Ｓ－、－Ｏ－または－ＮＲ５－である化合物は、以下のように合成することができる。
第５工程
　式（Ａ－５）で示される化合物と、式：Ｈ－Ｘ－Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ－６）で示される化合物を製造する工程である。
　Ｘが－Ｏ－である場合、式：Ｈ－Ｏ－Ｙで示される化合物としては、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。
　Ｘが－Ｓ－である場合、式：Ｈ－Ｓ－Ｙで示される化合物としては、例えば、メタンチオール、エタンチオール等が挙げられる。
　Ｘが－ＮＲ５－である場合、式：Ｈ－ＮＲ５－Ｙで示される化合物としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン等が挙げられる。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第３工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、２，６－ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　更に好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
　０～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。
（Ｈａｌが臭素またはヨウ素の場合）
　ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第３工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　更に好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
　触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
　室温～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。
第６工程
　式（Ａ－６）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ－１）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）等が挙げられる。
　反応は、塩酸、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）またはＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）等の存在下、０～１００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の導入は、上記第１～第６工程のいずれの工程でも行うことができる。
　例えば、置換基Ｒ１は、以下の様にして導入することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－７）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）等が挙げられる。）
第７工程
　式（Ａ－７）で示される化合物と、式：Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物とをパラジウム触媒下で反応させ、式（Ａ－８）で示される化合物を製造する工程である。なお、式：Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物については、ボロン酸エステルを用いてもよい。
　溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）を用いればよい。
　塩基としては、第３工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）を用いればよい。
　反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、使用する溶媒が還流する温度で０．５～１２時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～１時間反応させればよい。
　式：Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物としては、たとえば、フェニルボロン酸などが挙げられる。
　式（Ｉ－２）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－２）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）
第８工程
　式（Ａ－２）で示される化合物と、チオカルボニルジイミダゾールまたは二硫化炭素（ＣＳ２）とを反応させ、式（Ａ－９）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）または水等が挙げられる。
　二硫化炭素（ＣＳ２）を用いる場合、塩基を使用することが好ましい。
　塩基としては、第３工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）等が挙げられる。
　室温～１５０℃で０．５～１２時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～１時間反応させればよい。
第９工程
　式（Ａ－９）で示される化合物と、式：Ｈａｌ－Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ｉ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第３工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）等が挙げられる。
　０～１５０℃で０．５～１２時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～１時間反応させればよい。
　式（Ｉ－３）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　（式中、Ｘは単結合であり、Ｙは式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基である。その他の各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－２）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
第１０工程
　式（Ａ－２）で示される化合物と式：Ｙ－Ｘ－ＣＯＯＨで示される化合物とを反応させ、式（Ａ－１０）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第３工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）またはピリジン等が挙げられる。
　縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド－Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ等が挙げられる。
　－２０℃～１００℃で０．１時間～２４時間反応させればよい。
第１１工程
　式（Ａ－１０）で示される化合物から式（Ｉ－３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができるが、用いなくてもよい。
酸としては、酢酸、塩酸または硫酸等が挙げられる。
　－２０℃～１００℃で０．１時間～２４時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～５時間反応させればよい。
　本発明化合物の各種の置換基は、（１）　Ａｌａｎ　Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　（２）　Ａｌａｎ　Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩ　　（３）　ＲＯＤＤ’Ｓ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＣＡＲＢＯＮ　ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ　ＶＯＬＵＭＥ　ＩＶ　ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ　ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にして、導入することができる。
　本発明化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を有する。従って、ＡＭＰＫが関与する疾患、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧などの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドロームおよび肥満の治療または予防おいては、有用である。
　本発明に使用される化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤若しくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に使用される化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。特に、経口剤として使用する場合が好ましい。
　本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例：混合する）ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
　本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ～１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ～５００ｍｇを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。
　本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、インスリン分泌促進薬（例えば、スルホニル尿素（SU）薬）、速効型インスリン分泌促進薬（例えば、フェニルアラニン誘導体薬）、ブドウ糖吸収阻害薬（例えば、αグルコシダーゼ阻害薬（αＧＩ薬））、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ビグアナイド系薬剤（ＢＧ薬）、チアゾリジン系誘導体（ＴＺＤ薬））、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ１）阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害薬等（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルデータを示した。各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＣＤＣｌ３またはジメチルスルホキシド（ｄ６－ＤＭＳＯ）を用いて測定した。
　ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（Method A）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Method B）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　なお、実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
ＤＭＦ：　N,N-ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：　ジイソプロピルエチルアミン
ＳＥＭＣｌ：　トリメチルシリルエトキシメチルクロライド
ＴＨＦ：　テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ：　テトラメチルエチレンジアミン
ＬｉＨＭＤＳ：　リチウムヘキサメチルジシラジド
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：　ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム
ＴＦＡ：　トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ：　塩化メチレン
ＮＣＳ：　N-クロロスクシンイミド
ＴＣＤＩ：　チオカルボニルジイミダゾール
ＨＡＴＵ：　2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
PdCl2(dtbpf)：1，1'-
ビス（ジ-t-ブチルホスフィノ）フェロセン　ジクロロパラジウム
PPTS：パラトルエンスルホン酸ピリジニウム
DAST：三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄
DMAP：ジメチルアミノピリジン
NFSI：N-フルオロベンゼンスルホンイミド
TBSCl：t-ブチルジメチルシリルクロライド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　化合物１(20 g, 115 mmol) の無水エタノール (970 mL)懸濁液を攪拌しながら、塩素ガスを0 ℃にて1時間かけてバブリングした。その後、反応液を攪拌しながら、窒素ガスを室温にて1時間かけてバブリングした後、0 ℃にて30分攪拌した。反応懸濁液をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、固体を得た。得られたろ液の溶媒を減圧下留去し、析出した固体をろ取、その後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで、さらに個体を得た。上記2つのろ取した固体を合わせることで、化合物２（18.1 g，76 %）を黄色固体として得た。
化合物２；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.33 (brs, 2H), 8.59 (s, 1H).
　化合物２（36.2 g, 174 mmol）のエタノール (775 mL)、水 (310 mL)溶液に鉄 (48.6 g, 870 mmol)と塩化アンモニウム (46.5 g, 870 mmol)を加え、60 ℃にて3時間攪拌した。反応懸濁液をセライトろ過し、エタノールで洗浄、ろ液のエタノールを減圧下留去した。酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣にヘキサンを加え、ろ取し、ヘキサンで洗浄することで、化合物３ (28.46 g, 92%)を茶色個体として得た。
化合物３；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.10 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 6.82 (s, 1H).
　化合物３（28.1 g, 158 mmol）のメタノール (840 mL)溶液にスルファミン酸 (765 mg, 7.88 mmol) 、オルトギ酸トリエチル (39.3 mL, 236 mmol)を順次加え、室温にて7.5時間攪拌した。反応懸濁液をろ過、メタノールで洗浄し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣にヘキサンを加え、ろ取し、ヘキサンで洗浄することで、化合物４ (24.3 g, 82%)を灰色固体として得た。
化合物４；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
　化合物４（15 g, 80 mmol）のN, N-ジメチルホルムアミド (150 ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン (20.9 mL, 120 mmol) 、SEMCl (17.0 mL, 96 mmol)を順次加え、80 ℃にて2時間攪拌した。反応溶液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物５（11.6 g，46%）を得た。
化合物５；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
　化合物５（4.23 g，13.29 mmol）のエタノール (43 mL)溶液に、化合物６（2.75 g，13.29 mmol）、PdCl2(PPh3)2 (467 mg, 0.67 mmol)、炭酸カリウム水溶液 (2 M, 16.6 ml, 33.23 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で15分攪拌した。反応懸濁液に水、及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物７（5.51g，93%）を黄色個体として得た。
化合物７；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.75 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H).
　化合物７（4.7 g，10.56 mmol）の無水THF (47 mL)溶液に、TMEDA (4.8 ml, 31.70 mmol)を加え、窒素気流下、－60℃にてLiHMDSのTHF溶液(1 M, 22.2 mL, 22.2 mmol)を15分かけて滴下した。その後－60℃にて45分撹拌した後、ヨウ素 (13.4 g, 52.8 mmol)を加え、-60 ℃にて30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。減圧下溶媒を留去した残渣にヘキサンを加え、ろ取、ヘキサンで洗浄することで、化合物８(4.69 g, 78%)を黄色個体として得た。
化合物８；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.68 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　水素化ナトリウム (18.5 mg, 0.46 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド (2 mL)懸濁液に、化合物９（66.2 mg, 0.46 mmol）のN, N-ジメチルホルムアミド (1 mL)溶液を0 ℃にて加え、室温にて30分攪拌した。その後、反応懸濁液に化合物８（120 mg, 0.21 mmol）を0 ℃にて加え、室温にて1時間攪拌した。さらに、反応懸濁液に化合物９（66.2 mg, 0.46 mmol）、水素化ナトリウム (18.5 mg, 0.46 mmol)を順次0 ℃にて加え、室温にて30分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物１０（91.9 mg, 0.16 mmol, 75%）を無色アモルファスとして得た。
化合物１０；1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.11 (s, 9H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 2.00-2.04 (m, 4H), 2.08-2.10 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 5.2, 4.4 Hz, 4H), 3.45-3.47 (m, 2H), 3.63-3.78 (m, 8H), 5.36-5.40 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H).
　化合物１０（86.9 mg, 0.15 mmol）の塩化メチレン (1 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸 (1 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。その後、反応溶液にメタノール（0.5 ml）を加え、室温にて1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルを加え抽出を行った。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（0.3% ギ酸含有水溶液／アセトニトリル；グラジエント20-40%,10min）にて精製することにより、化合物（Ｉ－１－１）（26.7 mg, 0.059 mmol, 40%）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ－１－１）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63-1.68 (m, 1H), 1.76-1.80 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 5H), 3.17-3.40 (m, 6H), 3.70-3.77 (m, 5H), 3.92-3.95 (m, 1H), 5.24-5.29 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89 (brs, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　化合物１１(1 g, 4.97 mmol) の DMF(10 mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（219 mg, 5.47 mmol）をゆっくり加え、氷冷下にて45分間撹拌した。2-ブロモプロピオン酸メチルを滴下し、室温まで昇温後一晩撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層は水で２回洗浄後硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 1:1～1:4）にて精製し、化合物１２（1.03 g, 72%）を黄色固体として得た。
化合物１２；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (3H, d, J = 7.60 Hz), 3.75 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.54 (1H, q, J = 7.44 Hz), 5.99 (1H, d, J = 2.53 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 7.60, 2.53 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.60 Hz), 7.35-7.40 (5H, m).
　化合物１２（500 mg, 1.74 mmol）のメタノール(5 mL)溶液にPd/C(50 mg)を加え、水素雰囲気下室温にて3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、化合物１３(350 mg, 100%)を白色個体として得た。
化合物１３；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48 (3H, d, J = 7.60 Hz), 3.61 (3H, s), 5.08 (1H, q, J = 7.27 Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.53 Hz), 5.90 (1H, dd, J = 7.60, 2.53 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.60 Hz), 10.65 (1H, brs).
　化合物８(100 mg, 0.175 mmol)のDMF(1 mL)溶液に、化合物１３（69 mg, 0.35 mmol）および炭酸セシウム(114.2 mg, 0.35 mmol)を加え、80℃にて3.5時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層は水で洗浄後硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 1:1～1:3）にて精製し、化合物１４（59.8 mg, 53%）を淡黄色アモルファスとして得た。
化合物１４；1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.11 (9H, s), 0.89 (2H, t, J = 8.11 Hz), 1.58 (3H, d, J = 7.10 Hz), 3.21 (4H, t, J = 4.82 Hz), 3.67-3.70 (5H, m), 3.77 (4H, t, J = 4.82 Hz), 5.23 (1H, q, J = 7.27 Hz), 5.56 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 7.60, 2.53 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.53 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.12 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.11 Hz), 8.19 (1H, s)
　化合物１４（59.8 mg，0.093 mmol）の塩化メチレン(1 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1 ml)を加え、室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、塩化メチレンにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し化合物（Ｉ－１－２）（48.5 mg，100%）を淡黄色固体として得た。
化合物（Ｉ－１－２）；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (3H, d, J = 7.60 Hz), 3.20 (4H, t, J = 4.82 Hz), 3.78 (3H, s), 3.86 (4H, t, J = 4.82 Hz), 5.60 (1H, q, J = 7.60 Hz), 6.53 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.12 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.60 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.62 Hz), 7.94 (1H, br s).
　化合物（Ｉ－１－２）（33.5 mg，0.066 mmol）のメタノール(1 mL)懸濁液に2M水酸化ナトリウム水溶液(72.2 μl, 0.144 mmol)を加え、室温で7時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、水を加え1N 塩酸水溶液にてpH 4に調整した。析出した固体をろ過し、水で洗浄後、減圧乾燥し、化合物（Ｉ－１－３）（2.3 mg，7%）を淡黄色固体として得た。
化合物（Ｉ－１－３）；
MS (ESI) m/z =495.95 (M+). 
LC/MS retension time = 1.54 min.
Method　B
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　化合物１(5 g, 28.8 mmol)の酢酸(50 mL)懸濁液に、NCS（4.04 g, 30.2 mmol）を加え100℃にて1時間撹拌した。室温まで放冷後、NCS（0.385 g, 2.88 mmol）を加え再度100℃にて1時間撹拌した。室温まで放冷した後、溶媒を減圧下留去し残渣を蒸留水（50 ml）に懸濁撹拌させ、0℃にて飽和重曹水でpH = 8に調整した。
　固体残渣をろ取し、蒸留水で二回洗浄後真空乾燥し、化合物２（5.5 g, 92%）を黄色固体として得た。
化合物２；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.33 (brs, 2H), 8.59 (s, 1H).
　化合物２（5.5 g, 26.4 mmol）の1,4-ジオキサン(50 mL)懸濁液に4-モルフォリノフェニルボロン酸(6.57 g, 31.7 mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2 (1.51 g, 1.85 mmol)、2M Na2CO3水溶液（26.4 ml, 52.9 mmol）を加え、窒素雰囲気下100℃にて1時間撹拌した。室温に放冷後、酢酸エチル（50 ml）を加え、10分撹拌した後に反応懸濁液をセライトろ過し、ろ液の有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc = 1:1）にて精製することで、化合物１５(6.27 g, 71%)を黄色個体として得た。
化合物１５；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.25 (t, J = 4.82Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.82Hz, 4H), 7.04 (d, J = 9.12Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9.12Hz, 2H), 8.03 (s, 2H), 8.45 (s, 1H).
　化合物１５（5.7 g, 17.0 mmol）のエタノール(100mL)、蒸留水（40ml）懸濁液に塩化アンモニウム(3.64 g, 68.1 mmol)、還元鉄(3.8 g, 68.1 mmol)を順次加え、70℃にて2時間激しく攪拌した。反応懸濁液をセライトろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル（100ml）を加え、有機層を飽和食塩水で三回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去しクロロホルムにて結晶化することで、化合物１６(4.73 g, 91%)を茶色固体として得た。
化合物１６；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (t, J = 4.82Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.82Hz, 4H), 4.99 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.12Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.12Hz, 2H).
　化合物１６（3 g, 9.84 mmol）のアセトニトリル(90 ml)懸濁液にチオカルボニルジイミダゾール(2.63 g, 14.8 mmol)を加え、80℃にて4時間攪拌した。室温に放冷後1時間撹拌した後、生じた固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルにて洗浄後真空乾燥し、化合物１７（3.4 g，100%）を茶色固体として得た。
化合物１７；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.19 (t, J = 4.82Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.82Hz, 4H), 7.02 (d, J = 9.12Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.12Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 12.81 (s, 1H), 13.24 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　化合物１７（200mg, 0.58mmol）のエタノール溶液（5mL）に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（2.9mL）と２－ブロモ酢酸（160mg, 0.083mmol）を加えて室温で２時間攪拌した。反応液に２規定塩酸を加えて、ｐＨ＝５とし、析出した固体をろ取、水洗、乾燥した。酢酸エチルで洗浄し、化合物（Ｉ－１－４）（184mg, 0.45mmol）を黄色固体として得た。
化合物（Ｉ－１－４）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (s, 6H), 3.20 (s, 4H), 3.76 (s, 4H), 4.15 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 13.22 (br s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　化合物１６（300 mg, 0.984 mmol）のDMF(3ml)溶液にマロン酸モノエチルエステル（173 mg, 1.181 mmol）、DIPEA(344μl, 1.969 mmol)、HATU（449 mg, 1.181 mmol）を順次加え室温にて1時間撹拌した。反応溶液に蒸留水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層は飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 1:4）にて精製し、化合物１８（270mg, 66%）を桃色固体として得た。
化合物１８；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 3.18 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
　化合物１８（214 mg, 0.511mmol）のエタノール（2ml）懸濁液に氷冷下2N NaOH水溶液（0.766 ml, 1.533mmol）を滴下し室温に昇温後2時間撹拌した。反応液に蒸留水2mlを加え、水層をクロロホルムにて3回洗浄した。この水層に2N HCl水溶液（0.74 ml）を加え酢酸エチルにて三回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。得られた化合物１９の固体残渣は更なる精製をせずに次の反応に使用した。
　化合物１９（180 mg, 0.461mmol）のDMF（2ml）溶液にグリシンエチルエステル塩酸塩（77 mg, 0.553mmol）、DIPEA（161μl, 0.921mmol）、HATU（210mg, 0.553mmol）を加え室温にて3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し飽和重曹水、飽和食塩水洗浄を経て硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。生じた固体残渣をエーテルに懸濁させろ取し、化合物２０（200mg, 91%）を白色固体として得た。
化合物２０；1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.20 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 3.17 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.90 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 6.10 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.54 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H).
　化合物２０（195mg, 0.410mmol）の酢酸（3ml）溶液をマイクロ波照射下150℃にて20分撹拌した。酢酸を減圧下留去し酢酸エチル（10ml）で希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝10:1）にて精製し、化合物（Ｉ－１－５）（160 mg, 85%）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ－１－５）；1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.18 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 3.20 (t, J = 4.56 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.91 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 13.06 (s, 1H).
　化合物（Ｉ－１－５）（138mg, 0.301mmol）のエタノール（2.5ml）溶液に2N NaOH水溶液（377μl, 0.753mmol）を加え室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、蒸留水（3ml）に希釈後クロロホルムで三回洗浄した。この水層を2N HCl水溶液にてpH = 4に調整し生じた固体をろ取することで化合物（Ｉ－１－６）（40mg, 31%）を褐色固体として得た。
化合物（Ｉ－１－６）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: δ: 3.20 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.83 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 7.03 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 12.62 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　化合物２１（390 mg, 3.19 mmol）のMeOH (4ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（60 mg, 1.60 mmol）を加え室温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し化合物２２（350 mg，88%）を無色オイルとして得た。
化合物２２； 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (d, J = 6.65 Hz, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.97 (q, J = 6.65 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.89 Hz, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　化合物７（2.15 g, 4.83mmol）のTHF（25 ml）溶液に-60℃にてTMEDA（2.19 ml, 14.5 mmol）、1M LiHMDS/THF（10.15 ml, 10.15 mmol）を滴下し1時間撹拌した。-60℃にてNCS（1.94 g, 14.5 mmol）を加え更に2.5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 3:1）にて精製することで、化合物２３（1.6 g, 69%）を黄色固体として得た。
化合物２３； 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (s, 9H), 0.95 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.82 Hz, 4H), 5.68 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H).
　化合物２３（52 mg, 0.417mmol）のDMF（1ml）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（17 mg, 0.417mmol）を加え10分間撹拌した後、化合物２３（100 mg, 0,209 mmol）を加え更に室温にて30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し飽和塩化アンモニウム水溶液、brine洗浄を経て硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 1:2）にて精製することで、化合物２４（113mg, 96%）を無色オイルとして得た。
化合物２４； 1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (s, 9H), 0.98 (t, J = 9.04 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 3.24 (t, J = 4.83 Hz, 4H), 3.79 (t, J = 9.04 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.83 Hz, 4H), 5.60 (dd, J = 13.24, 11.23 Hz, 2H), 6.32 (q, J = 6.78 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.89 Hz, 2H).
　化合物２４（113mg, 0.199mmol）のDCM（0.5 ml）溶液にTFA（0.5 ml, 6.49 mmol）を加え室温にて5時間撹拌した。MeOH（0.5ml）を加え更に3時間撹拌した後、2N NaOH aq. 2mlと飽和重曹水にてpHを8付近に調整し、クロロホルムにて三回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール＝10:1）にて精製し、得られた濃縮残渣を酢酸エチル、ヘキサンにて結晶化し化合物（Ｉ－２－１）（63 mg, 72%）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ－２－１）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.74 (d, J = 6.53 Hz, 3H), 3.18 (t, J = 4.64 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.64 Hz, 4H), 6.16 (q, J = 6.53 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 4.77 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.77 Hz, 2H), 12.88 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　化合物２５（504 mg, 2.50 mmol）のN, N-ジメチルホルムアミド (5 ml)溶液に水素化ナトリウム (100 mg, 2.50 mmol)を0 ℃にて加え、30分攪拌した。その後、反応懸濁液に化合物２３（800 mg, 1.67 mmol）のN, N-ジメチルホルムアミド (5 ml)溶液を0 ℃にて加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に水、及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、無色のオイル状化合物２６を得た。更に精製することなく次の反応へ進んだ。
　上記で得られた化合物２６の塩化メチレン (2 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸 (2 ml)を加え、室温で終夜攪拌した。その後、反応溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加えろ取し、ヘキサン洗浄することで化合物２７（617.6mg, 1.49 mmol, 89%）を白色固体として得た。
化合物２７: 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51-1.60 (m, 2H), 2.03-2.05 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.97-3.00 (m, 2H), 3.16-3.18 (m, 4H), 3.75-3.77 (m, 4H), 5.00-5.04 (m, 1H), 6.99 (d, J =8.78Hz, 2H), 7.54 (d, J =8.78Hz, 2H), 7.64 (s, 1H).
　化合物２７（70 mg, 0.17 mmol）のN, N-ジメチルホルムアミド (1 ml)溶液に化合物２８（24 mg, 0.18 mmol）、HATU（77 mg, 0.20 mmol）、トリエチルアミン（0.047 ml, 0.20 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。その後ブチルアミン（0.5 ml）を加え終夜攪拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで化合物（Ｉ－２－２）（20 mg, 0.038 mmol, 22%）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ－２－２）:
MS(ESI) m/z = 527.25(M+H)
LC/MS retension time = 1.47 min
Method B
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　化合物２７（80 mg, 0.19 mmol）のN, N-ジメチルホルムアミド (1 ml)溶液にトリエチルアミン（0.054 ml, 0.38 mmol）、化合物２９（23 mg, 0.21 mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。その後、反応液に水、及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで化合物（Ｉ－２－３）（34.3 mg, 0.071 mmol, 37%）を白色固体として得た。
化合物（Ｉ－２－３）: 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.70-1.76 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 4H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 4H), 5.19-5.23 (m, 1H), 7.01 (d, J =8.62Hz, 2H), 7.55 (d, J =8.62Hz, 2H), 7.85 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　ヨードブロモベンゼン（1.1 g, 3.8 mmol）の1, 4-ジオキサン（10 mL）溶液に、化合物３０（1 g, 3.8 mmol）、Pd(PPh3)4（0.22 g, 0.19 mmol）、2N炭酸カリウム水溶液（4.1 mL, 8.3 mmol）を順次加え、80℃にて2時間攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルを加え抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３１（0.83 g, 2.8 mmol, 75%）を白色固体として得た。
化合物３１；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66-1.76 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.41-2.44 (m, 3H), 2.59-2.66 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 6.18-6.21 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 2H).
　化合物３１（0.83 g, 2.8 mmol）の1, 4-ジオキサン（4 mL）溶液に、ボラン試薬 (0.79 g, 3.1 mmol)、PdCl2(dppf)ジクロロメタン錯体（0.23 g, 0.28 mmol）、酢酸カリウム（0.36 g, 3.7 mmol）を順次加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で20分攪拌した。その後、反応溶液を濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物３２（0.76 g, 2.2 mmol, 78%）を白色固体として得た。
化合物３２；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 12H), 1.69-1.73 (m, 1H), 2.08-2.09 (m, 1H), 2.35-2.38 (m, 1H), 2.44-2.46 (m, 3H), 2.63-2.65 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 6.22-6.25 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　水素化ナトリウム (0.27 g, 6.75 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド (15 mL)懸濁液に、化合物３４（1.16 g, 6.75 mmol）を室温にて加え、そのまま10分攪拌した。その後、反応懸濁液に化合物３３（2.00 g, 4.50 mmol）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３５（1.49 g, 3.06 mmol, 68%）を無色液体として得た。
化合物３５: 1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.06 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.45-3.56 (m, 2H), 3.62 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 5.37-5.39 (m, 3H), 8.19 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　化合物３５(90 mg, 0.18 mmol)のエタノール(0.9 mL)溶液に、ボロン酸エステル３２(67 mg, 0.19 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (12 mg, 0.018 mmol)、2M炭酸カリウム水溶液(0.21 mL, 0.42 mmol)を順次加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて8分攪拌した。その後、ボロン酸エステル(6.7 mg, 0.019 mmol)、 PdCl2(PPh3)2 (12 mg, 0.018 mmol)を順次加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて8分攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物３６を得た。
　得られた粗生成物３６のジクロロメタン(0.3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.3 mL, 3.9 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。続いて氷冷下、反応液に飽和重曹水を加えた後、クロロホルムを加えて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物３７を得た。
　粗生成物３７を1, 4-ジオキサン(0.6 mL)に溶かし、メタノール(0.3 mL), 2M水酸化ナトリウム水溶液(0.27 mL, 0.53 mmol)を順次加え、室温にて1.5時間攪拌した。その後、反応液を酢酸エチルで洗浄し、2N塩酸を用いて水層を中和した。生じた白色固体を濾取した後、クロロホルム、メタノールに溶かし、酢酸エチルを加えて再結晶化を行い、化合物（Ｉ－２－４）(45 mg, 0.083 mmol, 47%)を白色固体として得た。
化合物（Ｉ－２－４）；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.67-1.74 (m, 3H), 2.08-2.12 (m, 3H), 2.36-2.41 (m, 5H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 6.25-6.27 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　4-ヒドロキシピペリジン(375 mg, 3.71 mmol)のN, N-ジメチルアセトアミド(3 mL)溶液に、2-フルオロピリジン（300 mg, 3.09 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、160℃にて50分攪拌した。その後、反応液に水、及びクロロホルムを加え抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物３８（463.3 mg, 2.60 mmol）を茶色オイルとして得た。
化合物３８；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.39 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.67 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.55-6.59 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　化合物３９(1 g, 3.66 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、5N NaOH水溶液（0.805ml, 4.02mmol）を加え室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し残渣を真空乾燥し、化合物４０（1 g, 97%）を白色固体として得た。
　化合物４０（1g, 3.55 mmol）のDMF(10 mL)溶液にEt3N (1.08ml, 7.82 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアンモニウムクロリド(416 mg, 4.27 mmol)、HATU（1.62 g, 4.27 mmol）を加え、窒素雰囲気下室温にて0.5時間撹拌した。酢酸エチル（30 ml）を加え、飽和重曹水で3回、飽和食塩水で三回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣を真空乾燥することで、化合物４１（1.07 g, 100%）を無色オイルとして得た。
化合物４１；1H-NMR (CDCl3) δ: 0.02 (s, 9H), 1.00 (t, J = 8.47 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (t, J = 8.47 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.56 (s, 1H).
　0.99M メチルマグネシウムブロミドエーテル溶液（5.31ml, 5.26mmol）のTHF（5ml）溶液に、化合物４１（1.06 g, 3.51 mmol）のTHF(5mL)溶液を0℃にてゆっくりと滴下し、0℃にて一時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を停止後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 2:1）にて精製することで、化合物４２（873mg, 97%）を無色オイルとして得た。
化合物４２；1H-NMR (CDCl3) δ: 0.02 (s, 9H), 1.00 (t, J = 8.53 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.81 (t, J = 8.53 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.59 (s, 1H).
　化合物４２（334 mg, 1.30 mmol）のメタノール(5 ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(25 mg, 0.650 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し化合物４３（340 mg，101%）を無色オイルとして得た。
化合物４３；1H-NMR (CDCl3) δ: 0.02 (s, 9H), 1.00 (t, J = 8.28 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 8.28 Hz, 2H), 4.90 (dq, J = 5.27, 6.78 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.92 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　化合物４４（4.52 g, 31.4mmol）の1,1-di-tert-butoxy-N,N-dimethylmethanamine（75 ml, 314 mmol）懸濁液を80℃にて3時間撹拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体残渣を冷ヘキサンに懸濁させた後、ろ取し化合物４５（5.22g, 83%）を白色固体として得た。
化合物４５；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.47 (m, 13H), 1.76-1.85 (m, 4H), 2.06 (tt, J = 11.80, 3.22 Hz, 1H), 3.28-3.40 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.27 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　市販の化合物４６（1g, 5.43mmol）と１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（11g, 54.3mmol）を８０℃で３時間加熱攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて、分液、酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製することで、化合物４７（300mg, 1.25mmol, 23%）を無色液体として得た。
化合物４７；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (s, 6H), 1.33-1.45 (m, 11H), 1.83 (dq, J = 13.0, 3.0 Hz, 2H), 2.01 (tt, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 14.6, 2.1 Hz, 2H), 2.40 (td, J = 14.2, 5.9 Hz, 2H).
　化合物４７（300mg, 1.25mmol）のメタノール溶液（５mL）に、水素化ホウ素ナトリウム（70.8mg, 1.87mmol）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて、分液、酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製することで、化合物４８（60mg, 0.248mmol, 20%）を無色液体として得た。
化合物４８；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (s, 6H), 1.04 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.41 (tt, J = 12.0, 3.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 2H), 3.26 (dt, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　国際公開第２００９／１５６１００号パンフレットに記載の化合物４９(208 mg, 1.09 mmol)のTHF(2 mL)および塩化メチレン(1 mL)溶液に、DIPEA(0.474 mL, 2.71 mmol)および塩化アセチル(0.93 mL, 1.30 mmol)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。その後、反応液に水および酢酸エチルを加え抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物５０(137 mg, 0.69 mmol, 64%)を無色アモルファスとして得た。
化合物５０；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (s, 6H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.39-2.40 (m, 4H), 2.75-2.79 (m, 1H), 5.20 (s, 1H).
　化合物５０(127 mg, 0.69 mmol)のエタノール(2.7 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(28.9 mg, 0.76 mmol)を氷冷下加え、室温にて昇温後3.5時間攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルを加え減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物５１（trans/cis=10/1, 120 mg, 0.60 mmol, 88%）を無色アモルファスとして得た。
化合物５１（trans）；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04-1.11 (m, 2H), 1.24-1.55 (m, 9H), 1.73-1.77 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2.02-2.08 (m, 3H), 3.51-3.53 (m, 1H), 5.14 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　化合物５２は、国際公開第２０１２／０３３１４９号パンフレットの実施例１３の化合物４１に記載されている。
　化合物５２（200 mg, 0.86 mmol）に、オキシ塩化リン（0.8 mL , 8.6 mmol）、２，６ルチジン(0.20mL,1.7 mmol)を加え、氷冷下、水（0.024 mL, 1.3 mmol）を滴下し、95℃にて4時間攪拌した。その後氷冷下、氷水に反応液を滴下し、生じた固体を濾取した。固体を重曹水で洗浄した後、乾燥することで、化合物５３（0.14 g, 0.54 mmol, 63%）を茶色固体として得た。
　化合物５３（0.14 g, 0.54 mmol）のDMF（1 mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.14 mL, 0.82 mmol)、SEMCl（0.11 mL, 0.60 mmol）を順次加え、70℃で1時間攪拌した。その後酢酸エチル(10mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)を加えて抽出後、水層を酢酸エチル(10 mL)で洗浄した。続いて有機層を水(10ｍL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物５４ａ（86 mg, 0.23 mmol, 42%）を黄色固体として、および化合物５４ｂ(32 mg, 0.084 mmol, 16%)を黄色固体として得た。
　化合物５４ａ（96 mg, 0.25 mmol）と化合物４８（86 mg, 0.35 mmol）のTHF（0.8 mL）溶液に、氷冷下、tert-ブトキシカリウム（34 mg, 0.30 mmol）を加え、0℃で3時間攪拌した。その後、原料が消失するまで、tert-ブトキシカリウムを加えた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)に加えた後、クロロホルム(2mL)で抽出し、水層をクロロホルム(2 mL)で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物５５（143 mg, 0.24 mmol, 97%）を無色オイルとして得た。
化合物５５；1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (9H, s), 0.93 (2H, J = 8.2 Hz, t), 1.09 (6H, s), 1.24-1.36 (3H, m), 1.57-1.69 (2H, m), 1.75-1.78 (2H, m), 2.32-2.36 (2H, m), 3.65 (2H, J = 8.2 Hz, t), 5.00-5.08 (1H, m), 5.41 (2H, s), 7.51-7.55 (1H, m).
　化合物５５（110 mg, 0.188 mmol）の1,4-ジオキサン(0.9 mL)溶液に、ボロン酸エステル　５６(134 mg, 0.27 mmol)、PdCl2(dtbpf) (12 mg, 0.019 mmol)、2M炭酸カリウム水溶液(0.28 mL, 0.56 mmol)を順次加え、マイクロウェーブ照射下、130℃にて15分攪拌した。反応液に水(1 mL) 、クロロホルム(2 mL)を加え抽出後、水層をクロロホルム(2 mL)で洗浄し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物５７（96 mg, 0.11 mmol, 59%）を黄色固体として得た。
化合物５７；1H-NMR (DMSO-D6) δ: -0.12 (9H, s), 0.08 (6H, s), 0.83-0.87 (13H, m), 1.04 (6H, s), 1.18-1.29 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.49-1.72 (4H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 3.58-3.64 (4H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 4.33-4.40 (2H, m), 5.00-5.07 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.33-7.37 (2H, m), 7.97 (1H, J = 9.8 Hz, d).
　化合物５７のジクロロメタン(0.4 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.4 mL, 5.2 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。続いて氷冷下、反応液に2N水酸化ナトリウム水溶液（2.8 mL, 5.7 mmol）を加えた後、酢酸エチル(5 mL)と水(5 mL)を加えて抽出した。有機層を水(5 mL)で洗浄し、続いて水層に5N HClを滴下し、pHを5に調整した。次にクロロホルム/メタノール(10：1, 5 mL)を加えて抽出した後、水層にクロロホルム/メタノール(10：1, 5 mL)を加え、抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去してから、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、クロロホルムと酢酸エチルを用いて再結晶を行い、化合物（Ｉ－３－１）（32 mg, 0.056 mmol, 51%）を無色固体として得た。
化合物（Ｉ－３－１）；1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.05 (6H, s), 1.16-1.30 (2H, m), 1.42-1.52 (2H, m), 1.58-1.72 (3H, m), 2.26-2.33 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 4.09-4.21 (4H, m), 4.58-4.67 (1H, m), 4.88-4.93 (1H, m), 6.44-6.48 (1H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.83 (1H, br s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　化合物５８(5 g, 32 mmol) のTHF (50 mL)溶液に、tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate　５９（9.24 ml, 48mmol）、Zn powder（3.14 g, 48 mmol）、ヨウ素（813 mg, 3.2 mmol）を加え窒素雰囲気下、室温にて3.5時間撹拌、50℃にて4時間撹拌した。原料の消失を確認後、反応懸濁液をセライトろ過し、ろ液に酢酸エチル150mlを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液100ml、飽和食塩水100mlにてそれぞれ洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣を真空乾燥し、化合物６０（1 g, 97%）を白色固体として得た。
化合物６０；1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.06 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.54-1.69 (m, 4H), 1.76 (td, J = 12.49, 4.73 Hz, 2H), 3.82 (s, 4H), 4.19 (s, 1H).
　化合物６０（512 mg, 1.7 mmol）のアセトン (5 mL)、蒸留水（1ml）溶液にPPTS (86 mg, 0.34 mmol)を加え、窒素雰囲気下、90℃にて2時間撹拌した。酢酸エチル（20 ml）を加え、飽和重曹水で3回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで、化合物６１（436 mg, 99%）を無色オイルとして得た。
化合物６１；1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.12 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.82 (td, J = 13.30, 4.77 Hz, 2H), 1.91-2.08 (m, 4H), 2.59 (td, J = 14.05, 6.27 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H).
　化合物６１（430 mg, 1.677 mmol）のMeOH (5mL)溶液に0℃にて水素化ホウ素ナトリウム（32mg, 0.84mmol）を加え２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液5mlにて反応を停止後、酢酸エチル20mlにて抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 2:1）にて精製することで、化合物６２（356mg, 82%）、化合物６３（35mg, 8%）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物６２；1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.05 (s, 6H), 1.33-1.61 (m, 8H), 1.38 (s, 9H), 3.22 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 4.41 (d, J = 4.52 Hz, 1H).
化合物６３；1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.05 (s, 6H), 1.29 (d, J = 11.80 Hz, 2H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.64-1.84 (m, 4H), 3.76 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 4.08 (d, J = 2.26 Hz, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　化合物６０（5.0 g, 16.64 mmol）のトルエン（50 mL）溶液に、0℃下でDAST（5.37 g, 33.3 mmol）を加え、室温下にて終夜攪拌した。その後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。水、飽和重曹水と飽和食塩水で有機層を洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物６４（0.60 g, 1.97 mmol, 11%）を白色固体として得た。
化合物６４；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 8H), 3.95 (m, 4H).
　化合物６４（0.60 g, 2.0 mmol）のアセトン（10 mL）と水（2 ml）溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジン塩 (0.025 g, 0.10 mmol)を加えて、終夜加熱還流した。その後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で有機層を洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、混合物として化合物６５を得た。化合物６５のメタノール溶液（6 ml）に、0℃下でNaBH4（0.038 g, 1.00 mmol）を加えて30分攪拌した。反応溶媒を減圧下、濃縮した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。水と飽和食塩水で有機層を洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物６６ａ（0.41 g, 1.58 mmol, 79%）を油状物質として得た。同時に、水酸基の異性体化合物６６ｂ（0.008 g, 0.031 mmol, 2%）と化合物６４（0.112 g, 0.37 mmol, 19%）を得た。
化合物６６ａ；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (s, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.51-1.69 (m, 4H), 1.86 (br. d, 2H), 2.05 (br.t, 2H), 3.57 (m, 1H).
化合物６６ｂ；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.67-1.69 (m, 2H), 1.77-2.01 (m, 4H), 4.09 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　化合物５８（10.0 g, 64.0 mmol）の1,2-ジメトキシエタン(218 ml)-エタノール（6.5 mL)混合溶液にp-トルエンスルフォニルメチルイソシアニド（16.3 g, 83.0 mmol)を加え-13℃に冷却し、t-ブトキシカリウム（17.2 g, 154 mmol)を5℃以下で40分かけて加えた。反応液を氷冷にて1時間、さらに室温にて1時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈後水洗し減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することで化合物６７（7.63 g, 45.6 mmol, 71%）を無色油状物として得た。
化合物６７: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.67 (2H, m), 1.79-2.03 (5H, m), 2.66 (1H, s), 3.95 (4H, s).
　化合物６７（7.63 g, 45.6 mmol）のエタノール(57 ml)-水（14 mL)混合溶液に苛性カリ（9.04 g, 137 mmol)を加え1時間半加熱還流した後、苛性カリ（4.52 g, 68.4 mmol)を追加しさらに6時間加熱還流した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、水（25 mL)で希釈後水層をジエチルエーテル（30 mL)で洗浄し、氷冷下濃塩酸を添加しpH4とした。酢酸エチルで抽出後減圧下溶媒を留去し、化合物６８（8.36 g, 44.9 mmol, 98.4%)を茶色油状物として得た。精製することなく次の工程に使用した。
　化合物６８（8.36 g, 44.9 mmol)のt-ブタノール（84 mL)溶液に室温にて二炭酸ジt-ブチル(18.8 g, 86.0 mmol)を加え、さらにDMAP（1.65 g, 13.5 mmol)を添加し、室温にて30分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで化合物６９（9.63 g, 39.7 mmol, 89%）を無色油状物として得た。
化合物６９: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.49-1.59 (2H, m), 1.71-1.81 (4H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.19-2.28 (1H, m), 3.94 (4H, s).
　ジイソプロピルアミン（1.35 mL, 9.49 mmol)のTHF (10 mL)溶液に-78℃にてn-ブチルリチウム（1.59 M ヘキサン溶液, 5.7 mL, 9.1 mmol)を滴下し同温にて30分攪拌した。続いて化合物６９（1.00 g, 4.13 mmol)のTHF(10 mL)溶液を滴下し、氷冷下1時間攪拌した後、NFSI (1.95 g, 6.19 mmol)のTHF (14 mL)溶液を滴下し2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出後、減圧下溶媒を留去した後残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで化合物７０（852 mg, 3.27 mmol, 79%）を無色油状物として得た。
化合物７０: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.69 (2H, d, J = 13.2 Hz), 1.89 (2H, td, J = 13.1, 4.5 Hz), 1.98-2.07 (3H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 3.97 (4H, t, J = 9.7 Hz) .
　化合物７０（852 mg, 3.27 mmol）のアセトン（8.5 mL)溶液に室温にて2Ｎ塩酸（24.6 mL, 49.2 mmol)を加え3時間半攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に重曹粉末（5.07 g, 60.4 mmol)を加え酢酸エチル、水で希釈後分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで化合物７１（645 mg, 2.89 mmol, 純度97%, 88%)を白色粉末として得た。
化合物７１: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 2.10-2.45 (6H, m), 2.68 (2H, td, J = 14.2, 6.3 Hz).
　化合物７１(640.0 mg, 2.96 mmol)のエタノール（14 mL)溶液に氷冷下NaBH4 (56.0 mg, 1.48 mmol)を加え20分攪拌後、アセトンを加えて反応を停止した。酢酸エチルで希釈後飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にヘキサン（10 mL)を加えて晶析し、化合物７２（348 mg, 1.57 mmol, 純度98.3%, 53%)を白色結晶として得た。また、母液を濃縮し化合物７２と異性体の1.65:1の混合物347.9 mgを回収した。
化合物７２: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.60-1.69 (2H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.06 (2H, t, J = 10.7 Hz), 3.70 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　ジイソプロピルアミン（1.43 mL, 10.0 mmol)のTHF (15 mL)溶液に-78℃にてn-ブチルリチウム（1.59 M ヘキサン溶液, 5.8 mL, 9.3 mmol)を滴下し同温にて30分攪拌した。続いて化合物６９（1.00 g, 4.13 mmol)のTHF (15 mL)溶液を滴下し、同温にて40分攪拌した後、亜リン酸トリエチル(2.5 mL, 14.3 mmol)を添加し濃硫酸で乾燥した酸素ガスを-78℃で1.5時間、室温で30分通気した。反応液に酢酸（1.8 mL)、水(20 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和重曹水、水で洗浄後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで化合物７３（1.34 g, 5.18 mmol, 73%）を無色油状物として得た。
化合物７３: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.63-1.71 (4H, m), 1.90-2.10 (4H, m), 3.05 (1H, s), 3.97 (4H, s).
　化合物７３（600 mg, 2.32 mmol）のアセトン（3 mL)溶液に室温にて2Ｎ塩酸（4.65 mL, 9.29 mmol)を加え1時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に重曹粉末（5.07 g, 60.4 mmol)を加え酢酸エチル、水で希釈後分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで化合物７４（472 mg, 2.20 mmol, 95%)を白色粉末として得た。
化合物７４:1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 2.04-1.96 (2H, m), 2.19 (2H, td, J = 13.5, 4.9 Hz), 2.30-2.38 (2H, m), 2.76 (2H, td, J = 14.2, 6.3 Hz), 3.39 (1H, s).
　化合物７４(450 mg, 2.10 mmol)のエタノール（5 mL)溶液に室温にてNaBH4 (23.8 mg, 0.630 mmol)を加え15分攪拌後、アセトン(2 mL)を加えて反応を停止し減圧下溶媒を留去した。ジクロロメタンで希釈後、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで化合物７５（256 mg, 1.18 mmol, 56%)を白色粉末として得た。また、異性体である化合物７６(80.3 mg, 0.371 mmol, 18%)を白色粉末として得た。
化合物７５:1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.64-1.89 (8H, m), 3.05 (1H, s), 3.71-3.61 (1H, m).化合物11: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33-1.52 (11H, m), 1.65-1.69 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.15 (2H, td, J = 12.8, 3.9 Hz), 3.06 (1H, s), 4.06 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　化合物７７（1.0 g, 2.8 mmol）のメタノール/酢酸エチル溶液（30 mL, 5:1）に、水酸化パラジウム（70 mg, 20wt% on C, 50%wet）を加え、水素雰囲気下4時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物７８（1.0g, 2.8 mmol）をcis/trans混合物として得た。
　化合物７８（1.0 g, 2.8 mmol）のtert-ブタノール（25 mL）溶液に、tert-ブトキシカリウム（0.38 g, 3.4 mmol）を加え、40℃で21時間攪拌した。氷冷下、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)とジクロロメタン（50 mL）の混合液に注いだ後抽出し、水層をジクロロメタン(30 mL)で洗浄した。続いて有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、化合物７９（0.60 g, 1.7 mmol, 60%（2steps））を無色固体として得た。
化合物７９；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, J = 6.9 Hz, t), 1.35 (12H, s), 1.48-1.60 (4H, m), 1.97 (2H,  m), 2.08-2.12 (2H, m), 2.34 (1H, J = 11.8, 3.8 Hz, tt), 2.53 (1H, J = 11.7, 3.1 Hz, tt), 4.14 (2H, J = 6.9 Hz, q), 7.22 (2H, J = 7.4 Hz, d), 7.75 (2H, J = 7.4 Hz, d).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　化合物８０(10.0 g, 35.3 mmol)の1,4-ジオキサン (100 mL)溶液に、化合物８１(13.12 g, 42.4 mmol)、Pd(PPh3)4 (2.04 g, 1.77 mmol) を加え、窒素気流下80℃にて2時間攪拌した。反応液に水 300 mL を加え、酢酸エチル 300 mL にて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物８２(10.6 g, 31.1 mmol, 89%)を黄色オイルとして得た。
化合物８２；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (s, 9H), 2.49 (br s, 2H), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.06 (br s, 2H), 6.03 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
　化合物８２(1.0 g, 2.96 mmol)の1,4-ジオキサン (10 mL)溶液に、化合物８３(1.13 g, 4.43 mmol)、PdCl2(dppf) CH2Cl2を加え、窒素気流下100℃にて2時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ過物をクロロホルムで洗浄後、ろ液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物８４(905.1 mg, 2.35 mmol, 80%)を淡黄色固体として得た。
化合物８４；1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (s, 13H), 1.49 (s, 9H), 2.54 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.10 (br s, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　化合物８４(12.7 g, 32.5 mmol)の塩化メチレン(51 mL)溶液に、TFA (51 mL, 657 mmol)を氷冷下加え、室温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をヘキサン-酢酸エチルにて再結晶することで、化合物８５(9.60 g, 24.0 mmol, 74%)を白色粉末として得た。
化合物８５；1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.29 (s, 12H), 2.68 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.28 (s, 1H),7.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.83 (s, 2H).
　化合物８５(4.50 g, 11.2 mmol)のDMF (45 mL)溶液に、グリコール酸 (1.11 g, 14.7 mmol)、HATU (5.57 g, 14.7 mmol)およびトリエチルアミン(4.69 ml, 33.8 mmol)を氷冷下で順次加え、室温に昇温後1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた粗生成物８６（3.84 g）をそのまま次の反応に用いた。
　粗生成物８６(3.84 g)のDMF (19 mL)溶液に、TBSCl (2.53 g, 16.8 mmol)およびイミダゾール(1.14 g, 16.8 mmol)を氷冷下加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた白色固体をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、化合物８７(2.45 g, 5.36 mmol, 48% in 2 steps)を白色固体として得た。
化合物８７；1H-NMR (CDCl3) δ: 0.11-0.12 (m, 6H), 0.91-0.93 (m, 9H), 1.35 (s, 12H), 2.56-2.60 (m, 2H), 3.76-3.81 (m, 2H), 4.20-4.23 (m, 2H), 4.34-4.36 (m, 2H), 6.08-6.15 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
　以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例１）
　50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素（カルナバイオサイエンス社製）を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
　その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 ｍM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
　リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
　得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
　試験例１の結果を以下に示す。
化合物（Ｉ－１－１）：ＥＣ１５０＝１６００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２１８％
化合物（Ｉ－１－４）：ＥＣ１５０＝１６０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２８３％
化合物（Ｉ－１－１０）：ＥＣ１５０＝３９０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２７０％
化合物（Ｉ－１－１１）：ＥＣ１５０＝２１００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２３８％
化合物（Ｉ－１－１２）：ＥＣ１５０＝３２０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２６３％
化合物（Ｉ－１－２１）：ＥＣ１５０＝７３０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２８４％
化合物（Ｉ－１－２５）：ＥＣ１５０＝３１００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２２６％
化合物（Ｉ－１－２７）：ＥＣ１５０＝３１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２２６％
化合物（Ｉ－１－２８）：ＥＣ１５０＝２１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２３１％
化合物（Ｉ－１－３２）：ＥＣ１５０＝２００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２８０％
化合物（Ｉ－１－３７）：ＥＣ１５０＝９１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２２８％
化合物（Ｉ－１－３９）：ＥＣ１５０＝１６０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２５８％
化合物（Ｉ－１－５７）：ＥＣ１５０＝１４０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２７７％
化合物（Ｉ－１－６２）：ＥＣ１５０＝５４０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２２８％
化合物（Ｉ－１－６５）：ＥＣ１５０＝５５０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２６９％
化合物（Ｉ－１－６８）：ＥＣ１５０＝４９００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１７４％
化合物（Ｉ－２－３０）：ＥＣ１５０＝６５０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１７８％
化合物（Ｉ－２－３３）：ＥＣ１５０＝７０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２３６％
化合物（Ｉ－２－４０）：ＥＣ１５０＝５１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２９３％
化合物（Ｉ－２－５８）：ＥＣ１５０＝６５０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１６９％
化合物（Ｉ－２－５９）：ＥＣ１５０＝２３００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１８１％
化合物（Ｉ－２－６０）：ＥＣ１５０＝４９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２０５％
化合物（Ｉ－２－６１）：ＥＣ１５０＝７２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１８９％
化合物（Ｉ－２－７１）：ＥＣ１５０＝２４００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１９３％
化合物（Ｉ－２－７６）：ＥＣ１５０＝１４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２３２％
化合物（Ｉ－２－８５）：ＥＣ１５０＝１８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２５５％
化合物（Ｉ－２－８８）：ＥＣ１５０＝６５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２８８％
化合物（Ｉ－２－１０４）：ＥＣ１５０＝６４００ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１６１％
化合物（Ｉ－２－１０９）：ＥＣ１５０＝２５０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２１２％
化合物（Ｉ－２－１１２）：ＥＣ１５０＝２５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２４６％
化合物（Ｉ－２－１１４）：ＥＣ１５０＝４９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２１５％
化合物（Ｉ－２－１１６）：ＥＣ１５０＝１３０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２２９％
化合物（Ｉ－２－１１８）：ＥＣ１５０＝２３０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１９４％
化合物（Ｉ－２－１２１）：ＥＣ１５０＝１６０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２５８％
化合物（Ｉ－２－１２９）：ＥＣ１５０＝１５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２７６％
化合物（Ｉ－３－２）：ＥＣ１５０＝１．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１８２％
化合物（Ｉ－３－３）：ＥＣ１５０＝１９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２７１％
化合物（Ｉ－３－１１）：ＥＣ１５０＝６１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２４０％
化合物（Ｉ－３－１２）：ＥＣ１５０＝２１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２１１％
化合物（Ｉ－３－１４）：ＥＣ１５０＝１３０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２３２％
化合物（Ｉ－３－２４）：ＥＣ１５０＝０．７９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３１８％
化合物（Ｉ－３－２５）：ＥＣ１５０＝２３０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２１０％
化合物（Ｉ－３－２６）：ＥＣ１５０＝６８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２２１％
化合物（Ｉ－３－２７）：ＥＣ１５０＝２８０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２２８％
化合物（Ｉ－３－３０）：ＥＣ１５０＝０．４９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３４５％
化合物（Ｉ－３－３７）：ＥＣ１５０＝５．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２５７％
化合物（Ｉ－３－３９）：ＥＣ１５０＝５．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２８６％
化合物（Ｉ－３－４０）：ＥＣ１５０＝２３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２４４％
化合物（Ｉ－３－４４）：ＥＣ１５０＝７．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２７５％
化合物（Ｉ－３－５０）：ＥＣ１５０＝１６０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２２８％
化合物（Ｉ－３－５１）：ＥＣ１５０＝４．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３３８％
化合物（Ｉ－３－５２）：ＥＣ１５０＝２．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４００％
化合物（Ｉ－３－５３）：ＥＣ１５０＝５１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２６１％
化合物（Ｉ－３－５４）：ＥＣ１５０＝２７０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２０１％
化合物（Ｉ－３－６２）：ＥＣ１５０＝２２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３３３％
化合物（Ｉ－３－６５）：ＥＣ１５０＝２４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２３３％
化合物（Ｉ－３－６６）：ＥＣ１５０＝３．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８９％
化合物（Ｉ－３－６９）：ＥＣ１５０＝６０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２５９％
化合物（Ｉ－３－７５）：ＥＣ１５０＝４７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２３６％
化合物（Ｉ－３－８３）：ＥＣ１５０＝２４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２７８％
化合物（Ｉ－３－８５）：ＥＣ１５０＝４．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２７６％
化合物（Ｉ－３－８６）：ＥＣ１５０＝２３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２７７％
化合物（Ｉ－３－８９）：ＥＣ１５０＝６５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２３６％
化合物（Ｉ－３－９０）：ＥＣ１５０＝１７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３２０％
化合物（Ｉ－３－９１）：ＥＣ１５０＝２１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２８７％
化合物（Ｉ－３－９２）：ＥＣ１５０＝２３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３０３％
化合物（Ｉ－３－９３）：ＥＣ１５０＝９．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３０１％
化合物（Ｉ－３－９７）：ＥＣ１５０＝０．６８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３４３％
化合物（Ｉ－３－９９）：ＥＣ１５０＝３．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３１０％
化合物（Ｉ－３－１０４）：ＥＣ１５０＝２１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２０３％
化合物（Ｉ－３－１０６）：ＥＣ１５０＝９．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３１１％
化合物（Ｉ－３－１０８）：ＥＣ１５０＝８．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２９１％
化合物（Ｉ－３－１１５）：ＥＣ１５０＝２３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２６０％
化合物（Ｉ－３－１１９）：ＥＣ１５０＝１．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３００％
化合物（Ｉ－３－１２０）：ＥＣ１５０＝２８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２１６％
化合物（Ｉ－３－１２３）：ＥＣ１５０＝１８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２４３％
ヒトAMPKα2β2γ1の調製法
　ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2（5'末端に6xHisタグ付加）発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム（GE）、RESOUECE Qカラム（GE）に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。
AMPKに活性を付与するために使用するヒトCaMKK2の調製法
　ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム（GE）に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例２）
　大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
　2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1～1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
　次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
　その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
　リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
　得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
　試験例２の結果を以下に示す。
化合物（Ｉ－２－７６）：ＥＣ１５０＝８５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝１７５％
化合物（Ｉ－２－１１２）：ＥＣ１５０＝７４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２６９％
化合物（Ｉ－２－１２９）：ＥＣ１５０＝９．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３３９％
化合物（Ｉ－３－２４）：ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２７１％
化合物（Ｉ－３－３０）：ＥＣ１５０＝１２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２７１％
化合物（Ｉ－３－３７）：ＥＣ１５０＝５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２３７％
化合物（Ｉ－３－４０）：ＥＣ１５０＝６９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２２８％
化合物（Ｉ－３－５４）：ＥＣ１５０＝２．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３７３％
化合物（Ｉ－３－８６）：ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２５９％
化合物（Ｉ－３－９０）：ＥＣ１５０＝２１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２７４％
化合物（Ｉ－３－９９）：ＥＣ１５０＝１５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２６１％
化合物（Ｉ－３－１２０）：ＥＣ１５０＝７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝２６２％
　以上の試験例から明らかなように、本発明化合物は、AMPKα1トリマー、AMPKα２トリマーのいずれに対しても優れた活性化作用を有する。
　医薬としての有用性については、以下の試験などで調べることができる。
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現ＣＹＰ３Ａ４を用いて、７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＢＦＣ）がＣＹＰ３Ａ４酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）を生成する反応を指標として行った。
　反応条件は以下のとおり：基質、５.６μｍｏｌ／Ｌ　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ，反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；被検薬物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５mol/L　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始させた。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１を加えることによって反応を停止させた。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（－）とした。
ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’－水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ　S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。
　96穴プレートに反応溶液として、50mM　Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止させた。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
ＦＡＴ試験
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
溶解性試験
　化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L　NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50ｍｍｏｌ／Ｌ tris-HCl　pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
ｈＥＲＧ試験
　心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
粉末溶解度試験
　適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。
ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与 １～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与 ０.５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ　Ｔｅｓｔ
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。９ｍＬのＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
（製剤例１）
　硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／カプセル）
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０
　　　デンプン（乾燥）　　　　　　　　　　２００
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１０　　　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　４６０ｍｇ
（製剤例２）
　錠剤は下記の成分を用いて製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／錠剤）
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０
　　　セルロース（微結晶）　　　　　　　　４００
　　　二酸化ケイ素（ヒューム）　　　　　　　１０
　　　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　５　　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　６６５ｍｇ
　成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
　以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量　　　
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５
　　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．７５
　　　プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）　　　７４．００　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、－３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
　活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
　　　ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）　　　　　　　４ｍｇ
　　　ナトリウムカルボキシメチルデンプン　　　　　　　　　４．５ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
　　　滑石　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
　活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
　活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
　活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２５ｍｇ
　　　飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　　　　２０００ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２２５ｍｇ
　活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
　活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　　ナトリウムカルボキシメチルセルロース　　　　　　　５０ｍｇ
　　　シロップ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ
　　　安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０ｍｌ
　　　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ．ｖ．
　　　色素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ．ｖ．
　　　精製水を加え合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｌ
　活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
　静脈用製剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　　飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｌ
　上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
　以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＡＭＰＫ活性化作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧治療薬として非常に有用である。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｒ４は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素ではなく、
    Ｘは単結合、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５－、－ＮＲ５－ＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＲ５－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ｒ５は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｙは置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、または
    式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基であり、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、同一の炭素原子に結合しているＲ６とＲ７は該炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、ｍは１～３の整数であり、
    Ｚは
    （１）水素、
    （２）シアノ、
    （３）カルボキシ、
    （４）置換もしくは非置換のアルケニル、
    （５）置換もしくは非置換のアルキニル、
    （６）置換もしくは非置換のアリール、
    （７）置換もしくは非置換のヘテロアリール、
    （８）置換もしくは非置換のシクロアルキル、
    （９）置換もしくは非置換のシクロアルケニル、
    （１０）置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、
    （１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、
    （１２）－ＮＲ１０－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１１、
    （１３）－ＳＯ２－ＮＲ１２Ｒ１３、
    （１４）－ＮＲ１４－ＳＯ２－Ｒ１５、
    （１５）－ＮＲ１６－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１７Ｒ１８、
    （１６）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１９、
    （１７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）２、
    （１８）－Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（－ＯＨ）、
    （１９）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ２０）２、
    （２０）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＲ２０）２、
    （２１）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｒ２０）、
    （２２）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＯＲ２０）、
    （２３）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｒ２０）（－ＯＲ２０）、
    （２４）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）０－４－Ｒ２３）、
    （２５）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＨ）２、
    （２６）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＲ２０）２、
    （２７）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＨ）２、
    （２８）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＲ２０）、
    （２９）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＮＲ２４－ＣＲ２１Ｒ２２－ＣＯＯＲ２０）（－Ｏ－Ｒ２０）、
    （３０）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－ＣＲ２１Ｒ２２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０）２、
    （３１）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－ＣＲ２１Ｒ２２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０）、
    （３２）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ２０）、
    （３３）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）１－４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ２０）２、
    （３４）－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０）、
    （３５）－Ｐ（＝Ｏ）（－Ｏ－（ＣＲ２１Ｒ２２）１－４－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２０）２
    または
    （３６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    であり、
    Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであるか、または隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
    Ｒ１０、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ２１はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ２２はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ２４はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ１１およびＲ１５はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ２０はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ２３は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、
    Ｒ２７は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
    但し、Ｒ２がハロゲンであり、Ｘが－Ｓ－であり、Ｙが式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基であり、ｍが３であり、Ｚが水素であり、かつ、Ｒ１が置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである化合物、
    Ｒ１が置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚで示される基である化合物、
    および以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
  2. Ｒ２がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  3. Ｒ２がハロゲンである、請求項２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  4. Ｒ２が水素である、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  5. Ｒ１がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  6. Ｒ１が置換もしくは非置換のアリールである、請求項５記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  7. Ｘが－Ｏ－である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  8. Ｘが－Ｓ－である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  9. Ｙが単環の置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは単環の置換もしくは非置換のシクロアルキルである、請求項１～８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  10. Ｙが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （ここで、Ｒ２８は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ２９およびＲ３０はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。）である、請求項９記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  11. Ｙが式：－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－Ｚ（式中、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびＺは請求項１と同意義である。）で示される基である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  12. ｍが１である、請求項１１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  13. Ｒ６およびＲ７のいずれか一方が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ６およびＲ７の他方が水素である、請求項１１または１２記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  14. Ｚがカルボキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８およびＲ９は請求項１と同意義である。）または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項１１～１３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  15. Ｒ４が水素である、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  16. Ｒ３が水素である、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  17. 請求項１～１６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  18. 請求項１～１６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有するアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する医薬組成物。
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