TW202325289A - Ｊａｋ２抑制劑之形式及組合物 - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
本揭示案提供可用作JAK2抑制劑且展現其期望特徵之化合物及其組合物。
Description
Janus激酶2 (JAK2)係一種與JAK-STAT信號傳導路徑相關之非受體型酪胺酸激酶，其在諸如免疫性、細胞***及細胞死亡之細胞過程中起作用。JAK-STAT路徑之功能障礙與多種疾病相關聯，該等疾病包括癌症及其他增生性疾病以及免疫系統疾病。舉例而言，基本上所有
BCR-
ABL1陰性骨髓增生性贅瘤均與活化JAK2之突變有關。具體而言，
JAK2V617F係骨髓增生性贅瘤中最普遍之突變，在所有患者中之大約70%中發生，且在高達95%真性紅血球增多症患者中發生(Vainchenker, W., Kralovics, R. Blood 2017, 129(6):667-79)。已顯示諸如
MPL及
CALR中之不太常見之突變實現JAK2活化，藉此引發及/或驅動疾病進展(Vainchenker, W.等人, F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):82)。此外，
JAK2中之多態性已引起多種自體免疫疾病及發炎性疾患，諸如牛皮癬及發炎性腸病(O'Shea, J. J.等人, Ann. Rheum. Dis. 2013年4月, 72:ii111-ii115)。經由JAK2以及JAK家族之其他成員之信號傳導增加亦與異位性皮炎相關(Rodrigues, M. A.及Torres, T. J. Derm. Treat. 2019, 31(1):33-40)。
JAK (例如JAK2)之抑制劑基於其結合模式分類。所有目前批准之JAK抑制劑均為I型抑制劑，其為結合激酶域之活性構形中之ATP結合位點，藉此阻斷催化的抑制劑(Vainchenker, W.等人)。然而，在I型抑制劑下觀測到JAK2活化環之磷酸化增加，且在某些患者中可引起後天抗性(Meyer S. C., Levine, R. L. Clin. Cancer Res. 2014, 20(8):2051-9)。另一方面，II型抑制劑結合呈非活性構形之激酶域之ATP結合位點，且因此可避免在I型抑制劑下觀測到的過度磷酸化(Wu, S. C.等人 Cancer Cell 2015年7月13日, 28(1):29-41)。
化合物可形成一或多種不同醫藥學上可接受之鹽及/或固體形式，包括非晶形及多晶型晶體形式。生物活性化合物之個別鹽及固體形式可具有不同性質。需要鑑定及選擇生物活性化合物之適當鹽及/或固體形式(適當時，包括適當結晶形式)用於開發醫藥學上可接受之劑型，以治療與JAK2相關之各種疾病或疾患。
本揭示案提供可用作JAK2抑制劑之新穎鹽及固體形式。一般而言，鹽形式或游離鹼形式及其醫藥學上可接受之組合物可用於治療如本文詳細描述之多種疾病或病症或者減輕其嚴重程度。
相關申請案
本申請案主張2021年11月9日提出申請之美國申請案第63/277,419號的優先權及益處，該美國申請案之整個內容以引用的方式併入本文中。
化合物
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺：
化合物 1
為小分子JAK2抑制劑。本揭示案提供化合物
1之各種游離鹼及鹽形式、其固體形式、其醫藥組合物及製備彼等新穎化合物
1之游離鹼及鹽形式及其固體形式的方法。
化合物
1已在活體外分析中顯示針對JAK2之效力。因此，化合物
1可用於治療與JAK2相關之疾病、病症或疾患。
本揭示案提供化合物
1之各種游離鹼固體形式、化合物
1之鹽形式及其固體形式、其醫藥組合物及製備化合物
1之固體形式及鹽及其固體形式的方法。鹽形式及固體形式(例如，結晶固體形式)賦予或可賦予諸如提高之水溶性、穩定性、吸濕性(例如，所提供之形式的吸濕性可低於另一形式)、吸收、生體可用率及易於調配之特徵。
如上所用，除非另外指示，否則術語「鹽」係指兩種或更多種(例如，兩種)組分分子(例如，化合物
1及共形成劑)之鹽或共晶體。在酸及鹼化合物組合用於製備固體形式時，Δ pK
a(pK
a(鹼)- pK
a(酸)) ≥ 1一般將允許形成該兩種化合物經離子化之鹽化合物。在未滿足此閾值的情況下，中性酸與鹼化合物之間仍然可能發生非離子相互作用(例如，氫鍵)而形成例如共晶體。在一些實施例中，所提供之固體形式為鹽。在其他實施例中，所提供之固體形式為共晶體。
將理解，化合物
1或其鹽之結晶固體形式可呈無溶劑(亦即，未溶劑化)形式、水合形式、溶劑化形式及/或雜溶劑化形式存在。在一些實施例中，化合物
1或其鹽之結晶固體形式不具有任何併入晶格中之水或其他溶劑(亦即，「未溶劑化」或為「脫水」)。在一些實施例中，化合物
1或其鹽之結晶固體形式在晶格中包含水及/或其他溶劑(亦即，分別為水合物及/或溶劑合物)。將理解，僅包含某些溶劑(尤其為水)之溶劑合物適合於開發作為藥物。包含其他溶劑之溶劑合物可用於製造及/或測試，尤其即使其不可接受用於經批准之治療產品。
不希望受任何特定理論限制，最初認為化合物
1之鹽形式(例如，化合物
2-5)與化合物
1之游離鹼固體形式相比將為有利的(例如，提高水溶性、穩定性、吸濕性、吸收、生體可用率、易於調配)。將理解，在一些實施例中，希望化合物鹽形式不易發生歧化，例如在儲存時，在賦形劑存在下及/或當在溶劑(例如，水)中攪拌一段時間時，尤其在此類鹽形式用於醫藥產品中時。本揭示案涵蓋以下認識：i)化合物
1之某些鹽形式具有不利於其用作醫藥產品之性質(例如，較低溶解性及/或歧化傾向)，及ii)化合物
1之某些結晶游離鹼固體形式意外地具有使其比化合物
1之其他游離鹼固體形式或其鹽更適合作為醫藥產品的性質(例如，穩定性、溶解性、易於調配及/或吸濕性)。如本文所述，在一些實施例中，化合物
1 之某些提供之游離鹼形式優於某些提供之鹽形式，此乃因某些鹽形式易於歧化。舉例而言，如本文中之實例11中所述，化合物
1形式A可經由化合物
2之歧化反應製備，此證明化合物
1形式A之穩定性優於化合物
2。
不希望受任何特定理論限制，本揭示案認識到以一致方式獲得化合物
1之游離鹼固體形式的某些挑戰，以及提供此問題之解決方案。如實例9中所述，儘管使用相似之合成及純化方法，但不同批次之化合物
1包含不同游離鹼形式及其混合物。本揭示案提供製備基本上不含雜質及/或其他游離鹼形式之化合物
1游離鹼形式且可再現地提供相同多晶型形式的方法。舉例而言，用於製備化合物
1形式A之製程描述於實例11中，且用於製備化合物
1形式N之製程描述於實例21中。
I. 化合物 1 之游離鹼形式 1. 化合物 1
考慮化合物
1可呈多種物理形式存在。舉例而言，化合物
1可呈溶液、懸浮液或呈固體形式。在某些實施例中，化合物
1呈固體形式。當化合物
1呈固體形式時，該化合物可為非晶形、結晶或其混合物。下文更詳細地描述示例性固體形式。
在一些實施例中，本揭示案提供基本上不含雜質之化合物
1之形式。如上所用，術語「基本上不含雜質」意謂該化合物不含大量外來雜質。此類外來雜質可包括化合物
1之不同形式、殘留溶劑或可由化合物
1沈澱及/或分離產生之任何其他雜質。在某些實施例中，存在至少約95重量%之化合物
1之形式。在某些實施例中，存在至少約95%，約96%，約97%，約98%或約99重量%之化合物
1之形式。在本揭示案之其他實施例中，存在至少約99重量%之化合物
1之形式。
除非另外陳述且在提及值時使用時，否則術語「約」及「大約」係指在所提及之值的背景下相似的值。一般而言，熟悉該背景之熟習此項技術者將理解在該背景下約/大約所涵蓋之相關變化程度。除非另外陳述或自上下文中另外顯而易見，除非另外陳述，否則在一些實施例中，術語「約」或「大約」可涵蓋在任一方向上(大於或小於)所陳述之提及值的25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更少內的一系列值(除非此類數小於0%，或將超過可能值之100%)。
根據一個實施例，化合物
1之形式以至少約97.0重量百分比、97.5重量百分比、98.0重量百分比、98.5重量百分比、99.0重量百分比、99.5重量百分比或99.8重量百分比之量存在，其中該百分比係基於組合物之總重量。根據另一實施例，化合物
1之形式含有相對於HPLC層析圖之總面積不超過約3.0面積百分比HPLC之總有機雜質，且在某些實施例中，不超過約1.5面積百分比HPLC之總有機雜質。在其他實施例中，化合物
1之形式含有相對於HPLC層析圖之總面積不超過約1.0面積百分比HPLC之任何單一雜質；不超過約0.6面積百分比HPLC之任何單一雜質，且在某些實施例中，不超過約0.5面積百分比HPLC之任何單一雜質。
針對化合物
1之形式所描繪之結構亦意欲包括化合物
1之所有互變異構形式。此外，此處描繪之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子的化合物。舉例而言，除了氘或氚置換氫或者
13C或
14C富集碳置換碳以外具有本發明之結構的化合物在本揭示案之範疇內。
已發現化合物
1可呈多種固體形式存在。
在一些實施例中，化合物
1為非晶形。在一些實施例中，化合物
1為非晶形，且基本上不含結晶化合物
1。如上所用，術語「基本上不含結晶化合物
1」意謂該化合物不含大量結晶化合物
1。在一些實施例中，至少約95%，約96%，約97%，約98%或約99重量%之非晶形化合物
1存在。在一些實施例中，至少約99重量%之非晶形化合物
1存在。
在某些實施例中，化合物
1為結晶固體。在一些實施例中，化合物
1為基本上不含非晶形化合物
1之結晶固體。如上所用，術語「基本上不含非晶形化合物
1」意謂該化合物不含大量非晶形化合物
1。在某些實施例中，存在至少約95重量%之結晶化合物
1。在某些實施例中，存在至少約95%，約96%，約97%，約98%或約99重量%之結晶化合物
1。在本揭示案之其他實施例中，存在至少約99重量%之結晶化合物
1。
在一些實施例中，化合物
1呈基本上不含化合物
1之其他結晶形式的特定結晶形式提供。舉例而言，在一些實施例中，組合物包含基本上不含化合物
1之其他結晶形式(例如，形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O及/或形式P)的化合物
1形式A。如上所用，術語「基本上不含化合物
1之其他結晶形式」意謂該化合物不含大量化合物
1之其他結晶形式。在一些實施例中，存在至少約95%，約96%，約97%，約98%或約99重量%之化合物
1之特定結晶形式(例如，形式A)。在一些實施例中，存在至少約99重量%之化合物
1之特定結晶形式(例如，形式A)。
化合物 1 形式 1
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式1之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1呈形式1，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。將理解，在一些實施例中，「化合物
1形式1」描述化合物
1之一或多種形式(例如，如本文所述之化合物
1形式A及化合物
1形式B)之混合物。
在一些實施例中，化合物
1形式1具有至少1個、2個、3個、4個或5個選自以下
表 1中列出之角度(° 2θ ± 0.20)的X射線粉末繞射(XRPD)峰。
表 1. 化合物 1 形式 1 之 XRPD 峰位置
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ |
| 6.18 | 16.89 |
| 6.70 | 17.59 |
| 7.33 | 18.04 |
| 8.04 | 18.19 |
| 8.77 | 18.94 |
| 9.10 | 19.70 |
| 9.59 | 20.08 |
| 9.78 | 20.62 |
| 10.31 | 21.36 |
| 11.22 | 21.71 |
| 11.46 | 22.22 |
| 12.07 | 22.87 |
| 12.32 | 23.31 |
| 12.98 | 23.56 |
| 14.01 | 24.09 |
| 15.34 | 25.22 |
| 15.62 | 26.20 |
| 15.85 | 26.58 |
| 16.62 | 27.29 |
在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵為在以下角度(° 2θ ± 0.20)具有繞射且對應d-間距如下的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：
表 2. 化合物 1 形式 1 之 XRPD 峰位置及 d- 間距
| 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 | 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 |
| 6.18 | 14.301 ± 0.463 | 16.89 | 5.246 ± 0.062 |
| 6.70 | 13.174 ± 0.393 | 17.59 | 5.037 ± 0.057 |
| 7.33 | 12.045 ± 0.328 | 18.04 | 4.914 ± 0.054 |
| 8.04 | 10.985 ± 0.273 | 18.19 | 4.874 ± 0.053 |
| 8.77 | 10.080 ± 0.230 | 18.94 | 4.683 ± 0.049 |
| 9.10 | 9.708 ± 0.213 | 19.70 | 4.503 ± 0.045 |
| 9.59 | 9.212 ± 0.192 | 20.08 | 4.418 ± 0.044 |
| 9.78 | 9.035 ± 0.184 | 20.62 | 4.303 ± 0.041 |
| 10.31 | 8.570 ± 0.166 | 21.36 | 4.156 ± 0.038 |
| 11.22 | 7.880 ± 0.140 | 21.71 | 4.091 ± 0.037 |
| 11.46 | 7.715 ± 0.134 | 22.22 | 3.998 ± 0.036 |
| 12.07 | 7.324 ± 0.121 | 22.87 | 3.886 ± 0.034 |
| 12.32 | 7.181 ± 0.116 | 23.31 | 3.814 ± 0.032 |
| 12.98 | 6.814 ± 0.105 | 23.56 | 3.774 ± 0.032 |
| 14.01 | 6.317 ± 0.090 | 24.09 | 3.691 ± 0.030 |
| 15.34 | 5.770 ± 0.075 | 25.22 | 3.529 ± 0.028 |
| 15.62 | 5.670 ± 0.072 | 26.20 | 3.398 ± 0.025 |
| 15.85 | 5.586 ± 0.070 | 26.58 | 3.351 ± 0.025 |
| 16.62 | 5.330 ± 0.064 | 27.29 | 3.265 ± 0.023 |
在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有一或多個選自約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有兩個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有三個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有四個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有五個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有六個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有七個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有八個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有九個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十一個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十二個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有包含約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式1之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有包含約以下處之峰的峰：7.33°、11.22°、11.46°、14.01°、16.89°、18.94°、19.70°、21.71°、23.31°、23.56°、25.22°、26.20°及26.58° 2-θ，對應於上表2中所示之d-間距。如上所用，術語「約」在提及° 2-θ值時使用時係指所述值 ± 0.2° 2-θ。
在某些實施例中，化合物
1形式1之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 1中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式1之方法。
化合物 1 形式 A
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式A之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1形式A為水合物。在一些實施例中，化合物
1呈形式A提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式(例如，化合物
1形式B)。
在一些實施例中，化合物
1形式A具有至少1個、2個、3個、4個或5個選自以下
表 A-1中列出之角度(° 2θ ± 0.20)的X射線粉末繞射(XRPD)峰。
表 A-1. 化合物 1 形式 A 之 XRPD 峰位置
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ |
| 7.32 | 20.23 |
| 9.57 | 20.75 |
| 9.77 | 21.29 |
| 11.15 | 21.68 |
| 11.45 | 22.19 |
| 12.90 | 22.40 |
| 13.20 | 22.93 |
| 13.99 | 23.56 |
| 14.41 | 23.98 |
| 14.69 | 24.51 |
| 16.39 | 25.23 |
| 16.58 | 25.97 |
| 16.85 | 26.60 |
| 17.24 | 27.25 |
| 17.98 | 27.80 |
| 18.60 | 28.78 |
| 18.95 | 29.07 |
| 19.23 | 29.78 |
| 19.68 | 30.70 |
在一些實施例中，化合物
1形式A之特徵為在以下角度(° 2θ ± 0.20)具有繞射且對應d-間距如下的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：
表 A-2. 化合物 1 形式 A 之 XRPD 峰位置及 d- 間距
| 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 | 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 |
| 7.32 | 12.074 ± 0.330 | 20.23 | 4.385 ± 0.043 |
| 9.57 | 9.238 ± 0.193 | 20.75 | 4.277 ± 0.041 |
| 9.77 | 9.048 ± 0.185 | 21.29 | 4.171 ± 0.039 |
| 11.15 | 7.929 ± 0.142 | 21.68 | 4.096 ± 0.037 |
| 11.45 | 7.723 ± 0.134 | 22.19 | 4.002 ± 0.036 |
| 12.90 | 6.856 ± 0.106 | 22.40 | 3.966 ± 0.035 |
| 13.20 | 6.702 ± 0.101 | 22.93 | 3.875 ± 0.033 |
| 13.99 | 6.325 ± 0.090 | 23.56 | 3.773 ± 0.032 |
| 14.41 | 6.141 ± 0.085 | 23.98 | 3.708 ± 0.030 |
| 14.69 | 6.026 ± 0.082 | 24.51 | 3.628 ± 0.029 |
| 16.39 | 5.404 ± 0.066 | 25.23 | 3.526 ± 0.027 |
| 16.58 | 5.342 ± 0.064 | 25.97 | 3.428 ± 0.026 |
| 16.85 | 5.259 ± 0.062 | 26.60 | 3.348 ± 0.025 |
| 17.24 | 5.138 ± 0.059 | 27.25 | 3.270 ± 0.024 |
| 17.98 | 4.930 ± 0.054 | 27.80 | 3.206 ± 0.023 |
| 18.60 | 4.768 ± 0.051 | 28.78 | 3.099 ± 0.021 |
| 18.95 | 4.678 ± 0.049 | 29.07 | 3.069 ± 0.021 |
| 19.23 | 4.613 ± 0.048 | 29.78 | 2.998 ± 0.020 |
| 19.68 | 4.508 ± 0.045 | 30.70 | 2.910 ± 0.018 |
在一些實施例中，化合物
1形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有一或多個選自約以下處之峰的峰：7.32°、11.15°、13.99°、16.58°、18.95°、21.68°、23.56°、25.23°及26.60° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有兩個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.32°、11.15°、13.99°、16.58°、18.95°、21.68°、23.56°、25.23°及26.60° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有三個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.32°、11.15°、13.99°、16.58°、18.95°、21.68°、23.56°、25.23°及26.60° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有四個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.32°、11.15°、13.99°、16.58°、18.95°、21.68°、23.56°、25.23°及26.60° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有五個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.32°、11.15°、13.99°、16.58°、18.95°、21.68°、23.56°、25.23°及26.60° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有六個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.32°、11.15°、13.99°、16.58°、18.95°、21.68°、23.56°、25.23°及26.60° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有七個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.32°、11.15°、13.99°、16.58°、18.95°、21.68°、23.56°、25.23°及26.60° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有八個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.32°、11.15°、13.99°、16.58°、18.95°、21.68°、23.56°、25.23°及26.60° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有選自約以下處之峰的峰：7.32°、11.15°、13.99°、16.58°、18.95°、21.68°、23.56°、25.23°及26.60° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有選自約以下處之峰的峰：7.32°、11.15°、13.99°、16.58°、18.95°、21.68°、23.56°、25.23°及26.60° 2-θ，對應於以上表A-2中所示之d-間距。如上所用，術語「約」在提及° 2-θ值時使用時係指所述值 ± 0.2° 2-θ。
在某些實施例中，化合物
1形式A之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 19中提供之XRPD。
1形式A之方法。
化合物 1 形式 B
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式B之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1形式B為無水的。在一些實施例中，化合物
1呈形式B提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在某些實施例中，化合物
1形式B之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 22中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式B之方法。
化合物 1 形式 C
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式C之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1形式C為三乙酸共晶體。在一些實施例中，化合物
1呈形式C提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在某些實施例中，化合物
1形式C之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 23中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式C之方法。
化合物 1 形式 D
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式D之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1形式D為雙-二甲基乙醯胺(DMA)溶劑合物。在一些實施例中，化合物
1呈形式D提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在某些實施例中，化合物
1形式D之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 25中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式D之方法。
化合物 1 形式 E
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式E之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1形式E為參-二甲亞碸(DMSO)溶劑合物。在一些實施例中，化合物
1呈形式E提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在某些實施例中，化合物
1形式E之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 27中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式E之方法。
化合物 1 形式 F
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式F之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1形式F為雙-N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)溶劑合物。在一些實施例中，化合物
1呈形式F提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在某些實施例中，化合物
1形式F之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 29中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式F之方法。
化合物 1 形式 G
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式G之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1形式G為雙-二甲基甲醯胺(DMF)溶劑合物。在一些實施例中，化合物
1呈形式G提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在某些實施例中，化合物
1形式G之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 31中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式G之方法。
化合物 1 形式 H
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式H之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1呈形式H提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在某些實施例中，化合物
1形式H之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 28中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式H之方法。
化合物 1 形式 J
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式J之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1呈形式J提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在某些實施例中，化合物
1形式J之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 32中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式J之方法。
化合物 1 形式 K
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式K之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1呈形式K提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在某些實施例中，化合物
1形式K之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 33中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式K之方法。
化合物 1 形式 L
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式L之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1形式L為雙-四氫呋喃(THF)溶劑合物。在一些實施例中，化合物
1呈形式L提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在某些實施例中，化合物
1形式L之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 34中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式L之方法。
化合物 1 形式 M
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式M之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1形式M為雙-或參-二甲基甲醯胺(DMF)溶劑合物。在一些實施例中，化合物
1呈形式M提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在某些實施例中，化合物
1形式M之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 36中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式M之方法。
化合物 1 形式 N
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式N之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1形式N為無水的。在一些實施例中，化合物
1呈形式N提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在一些實施例中，化合物
1形式N具有至少1個、2個、3個、4個或5個選自以下
表 N-1中列出之角度(° 2θ ± 0.20)的X射線粉末繞射(XRPD)峰。
表 N-1. 化合物 1 形式 N 之 XRPD 峰位置
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ |
| 8.08 | 23.13 |
| 8.62 | 23.86 |
| 9.75 | 24.34 |
| 9.81 | 24.66 |
| 11.76 | 25.02 |
| 12.62 | 25.57 |
| 13.44 | 25.90 |
| 13.56 | 26.38 |
| 15.73 | 27.06 |
| 16.21 | 27.31 |
| 17.31 | 27.85 |
| 17.59 | 28.49 |
| 17.87 | 28.77 |
| 19.32 | 29.55 |
| 19.54 | 29.81 |
| 19.74 | 30.47 |
| 20.21 | 31.04 |
| 20.74 | 31.79 |
| 21.00 | 32.46 |
| 21.39 | 33.27 |
| 21.62 | 34.45 |
| 22.15 | 34.83 |
| 22.52 |
在一些實施例中，化合物
1形式N之特徵為在以下角度(° 2θ ± 0.20)具有繞射且對應d-間距如下的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：
表 N-2. 化合物 1 形式 N 之 XRPD 峰位置及 d- 間距
| 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 | 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 |
| 8.08 | 10.933 ± 0.270 | 23.13 | 3.842 ± 0.033 |
| 8.62 | 10.250 ± 0.237 | 23.86 | 3.726 ± 0.031 |
| 9.75 | 9.064 ± 0.185 | 24.34 | 3.654 ± 0.030 |
| 9.81 | 9.009 ± 0.183 | 24.66 | 3.607 ± 0.029 |
| 11.76 | 7.519 ± 0.127 | 25.02 | 3.556 ± 0.028 |
| 12.62 | 7.009 ± 0.111 | 25.57 | 3.481 ± 0.027 |
| 13.44 | 6.583 ± 0.098 | 25.90 | 3.437 ± 0.026 |
| 13.56 | 6.525 ± 0.096 | 26.38 | 3.376 ± 0.025 |
| 15.73 | 5.629 ± 0.071 | 27.06 | 3.293 ± 0.024 |
| 16.21 | 5.464 ± 0.067 | 27.31 | 3.263 ± 0.023 |
| 17.31 | 5.119 ± 0.059 | 27.85 | 3.201 ± 0.023 |
| 17.59 | 5.038 ± 0.057 | 28.49 | 3.130 ± 0.022 |
| 17.87 | 4.960 ± 0.055 | 28.77 | 3.101 ± 0.021 |
| 19.32 | 4.591 ± 0.047 | 29.55 | 3.020 ± 0.020 |
| 19.54 | 4.539 ± 0.046 | 29.81 | 2.995 ± 0.020 |
| 19.74 | 4.494 ± 0.045 | 30.47 | 2.931 ± 0.019 |
| 20.21 | 4.390 ± 0.043 | 31.04 | 2.879 ± 0.018 |
| 20.74 | 4.279 ± 0.041 | 31.79 | 2.813 ± 0.017 |
| 21.00 | 4.227 ± 0.040 | 32.46 | 2.756 ± 0.017 |
| 21.39 | 4.151 ± 0.038 | 33.27 | 2.691 ± 0.016 |
| 21.62 | 4.107 ± 0.038 | 34.45 | 2.601 ± 0.015 |
| 22.15 | 4.010 ± 0.036 | 34.83 | 2.574 ± 0.014 |
| 22.52 | 3.945 ± 0.035 |
在一些實施例中，化合物
1形式N之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有一或多個選自約以下處之峰的峰：8.08°、11.76°、15.73°、17.31°、19.32°、19.54°、23.13°、25.90°及27.31° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式N之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有兩個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.08°、11.76°、15.73°、17.31°、19.32°、19.54°、23.13°、25.90°及27.31° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式N之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有三個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.08°、11.76°、15.73°、17.31°、19.32°、19.54°、23.13°、25.90°及27.31° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式N之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有四個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.08°、11.76°、15.73°、17.31°、19.32°、19.54°、23.13°、25.90°及27.31° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式N之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有五個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.08°、11.76°、15.73°、17.31°、19.32°、19.54°、23.13°、25.90°及27.31° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式N之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有六個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.08°、11.76°、15.73°、17.31°、19.32°、19.54°、23.13°、25.90°及27.31° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式N之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有七個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.08°、11.76°、15.73°、17.31°、19.32°、19.54°、23.13°、25.90°及27.31° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式N之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有八個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.08°、11.76°、15.73°、17.31°、19.32°、19.54°、23.13°、25.90°及27.31° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式N之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有選自約以下處之峰的峰：8.08°、11.76°、15.73°、17.31°、19.32°、19.54°、23.13°、25.90°及27.31° 2-θ。在一些實施例中，化合物
1形式N之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有選自約以下處之峰的峰：8.08°、11.76°、15.73°、17.31°、19.32°、19.54°、23.13°、25.90°及27.31° 2-θ，對應於中所示之d-間距表N-2以上。如上所用，術語「約」在提及° 2-θ值時使用時係指所述值 ± 0.2° 2-θ。
在某些實施例中，化合物
1形式N之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 36中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式N之方法。
化合物 1 形式 O
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式O之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1呈形式O提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在某些實施例中，化合物
1形式O之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 14A(底部譜)中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式O之方法。
化合物 1 形式 P
在某些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式P之化合物
1之固體形式。在一些實施例中，化合物
1形式P為單-或雙-乙酸乙酯溶劑合物。在一些實施例中，化合物
1呈形式P提供，基本上不含化合物
1之其他游離鹼形式。
在某些實施例中，化合物
1形式P之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 38中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
1形式P之方法。
II. 共形成劑與化合物 1 之組合
在一些實施例中，化合物
1及共形成劑(例如，酸)組合，提供一種物質，其中化合物
1及共形成劑例如經離子鍵鍵結或經氫鍵鍵結，形成如本文所述之所提供之化合物。考慮所提供之化合物可呈多種物理形式存在。舉例而言，所提供之化合物可呈溶液、懸浮液或呈固體形式。在某些實施例中，所提供之化合物呈固體形式。當所提供之化合物呈固體形式時，該等化合物可為非晶形、結晶或其混合物。下文更詳細地描述示例性之化合物
2至
5之固體形式。
2. 化合物 2 ( 鹽酸 × 化合物 1)
在一些實施例中，本揭示案提供包含化合物
1及鹽酸之化學物質化合物
2：
化合物 2
考慮化合物
2可呈多種物理形式存在。舉例而言，化合物
2可呈溶液、懸浮液或呈固體形式。在某些實施例中，化合物
2呈固體形式。當化合物
2呈固體形式時，該化合物可為非晶形、結晶或其混合物。
在一些實施例中，化合物
2之固體形式具有(化合物
1):(鹽酸)為約1:1之化學計量。如上所用，術語「約」當提及化學計量比時使用時係指(化合物1):(共形成劑，例如酸)之1:(1±0.25)比率，例如1:(1±0.25)比率、1:(1±0.2)比率、1:(1±0.1)比率或1:(1±0.05)比率。
在一些實施例中，本揭示案提供基本上不含雜質之化合物
2。如上所用，術語「基本上不含雜質」意謂該化合物不含大量外來雜質。此類外來雜質可包括過量鹽酸、過量化合物
1、殘留溶劑或可由化合物
2沈澱及/或分離產生之任何其他雜質。在某些實施例中，存在至少約95重量%之化合物
2。在某些實施例中，存在至少約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%或約99重量%之化合物
2。在本揭示案之其他實施例中，存在至少約99重量%之化合物
2。
根據一個實施例，化合物
2以至少約97.0重量百分比、97.5重量百分比、98.0重量百分比、98.5重量百分比、99.0重量百分比、99.5重量百分比或99.8重量百分比之量存在，其中該百分比係基於組合物之總重量。根據另一實施例，化合物
2含有相對於HPLC層析圖之總面積不超過約3.0面積百分比HPLC之總有機雜質，且在某些實施例中，不超過約1.5面積百分比HPLC之總有機雜質。在一些實施例中，化合物
2含有相對於HPLC層析圖之總面積不超過約1.0面積百分比HPLC之任何單一雜質；不超過約0.6面積百分比HPLC之任何單一雜質，且在某些實施例中，不超過約0.5面積百分比HPLC之任何單一雜質。
針對化合物
2所描繪之結構亦意欲包括化合物
2之所有互變異構形式。此外，此處描繪之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子的化合物。舉例而言，除了氘或氚置換氫或者
13C或
14C富集碳置換碳以外具有本發明之結構的化合物在本揭示案之範疇內。
已發現化合物
2可呈多種固體形式存在。示例性此類形式包括多晶型物，諸如本文描述之多晶型物。
如上所用，術語「多晶型物」係指化合物或其鹽或共晶體或溶劑合物可結晶形成之不同晶體結構。
在一些實施例中，化合物
2為非晶形。在一些實施例中，化合物
2為非晶形，且基本上不含結晶化合物
2。如上所用，術語「基本上不含結晶化合物
2」意謂該化合物不含大量結晶化合物
2。在一些實施例中，存在至少約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%或約99重量%之非晶形化合物
2。在一些實施例中，存在至少約99重量%之非晶形化合物
2。
在某些實施例中，化合物
2為結晶固體。在其他實施例中，化合物
2為結晶固體，基本上不含非晶形化合物
2。如上所用，術語「基本上不含非晶形化合物
2」意謂該化合物不含大量非晶形化合物
2。在某些實施例中，存在至少約95重量%之結晶化合物
2。在某些實施例中，存在至少約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%或約99重量%之結晶化合物
2。在本揭示案之其他實施例中，存在至少約99重量%之結晶化合物
2。
當在各種溶劑中化合物
1與一當量HCl接觸時，所得化合物
2可呈至少兩種多晶型形式存在。在一些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式A之化合物
2之多晶型形式。在一些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式B之化合物
2之多晶型形式。
化合物 2 形式 A
在一些實施例中，化合物
2形式A具有至少1個、2個、3個、4個或5個選自以下
表 3中列出之角度(° 2θ ± 0.20)的X射線粉末繞射(XRPD)峰。
表 3. 化合物 2 形式 A 之 XRPD 峰位置
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ |
| 7.38 | 22.38 |
| 8.17 | 23.29 |
| 10.01 | 23.60 |
| 11.29 | 23.83 |
| 11.98 | 24.16 |
| 12.3 | 24.54 |
| 12.75 | 24.77 |
| 14.83 | 25.40 |
| 15.63 | 26.24 |
| 16.6 | 27.23 |
| 17.41 | 28.2 |
| 17.59 | 28.61 |
| 18.15 | 29.85 |
| 19.21 | 30.14 |
| 20.12 | 30.40 |
| 20.71 | 30.63 |
| 21.64 | 31.25 |
| 22.11 | 32.05 |
在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵為在以下角度(° 2θ ± 0.20)具有繞射且對應d-間距如下的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：
表 4. 化合物 2 形式 A 之 XRPD 峰位置及 d- 間距
| 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 | 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 |
| 7.38 | 11.969 ± 0.324 | 22.38 | 3.969 ± 0.035 |
| 8.17 | 10.813 ± 0.264 | 23.29 | 3.816 ± 0.032 |
| 10.01 | 8.829 ± 0.176 | 23.60 | 3.767 ± 0.031 |
| 11.29 | 7.831 ± 0.138 | 23.83 | 3.731 ± 0.031 |
| 11.98 | 7.382 ± 0.123 | 24.16 | 3.681 ± 0.030 |
| 12.30 | 7.190 ± 0.116 | 24.54 | 3.625 ± 0.029 |
| 12.75 | 6.937 ± 0.108 | 24.77 | 3.591 ± 0.029 |
| 14.83 | 5.969 ± 0.080 | 25.40 | 3.504 ± 0.027 |
| 15.63 | 5.665 ± 0.072 | 26.24 | 3.394 ± 0.025 |
| 16.60 | 5.336 ± 0.064 | 27.23 | 3.272 ± 0.024 |
| 17.41 | 5.090 ± 0.058 | 28.20 | 3.162 ± 0.022 |
| 17.59 | 5.038 ± 0.057 | 28.61 | 3.118 ± 0.021 |
| 18.15 | 4.884 ± 0.053 | 29.85 | 2.991 ± 0.020 |
| 19.21 | 4.617 ± 0.048 | 30.14 | 2.963 ± 0.019 |
| 20.12 | 4.410 ± 0.043 | 30.40 | 2.938 ± 0.019 |
| 20.71 | 4.285 ± 0.041 | 30.63 | 2.916 ± 0.019 |
| 21.64 | 4.103 ± 0.037 | 31.25 | 2.860 ± 0.018 |
| 22.11 | 4.017 ± 0.036 | 32.05 | 2.790 ± 0.017 |
在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有一或多個選自約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有兩個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有三個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有四個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有五個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有六個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有七個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有八個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有九個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十一個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十二個或更多個選自約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有包含約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
2形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有包含約以下處之峰的峰：7.38°、8.17°、11.98°、12.30°、15.63°、19.21°、20.12°、20.71°、21.64°、22.11°、24.16°、25.40°及27.23° 2θ，對應於以上表4中所示之d-間距。如上所用，術語「約」在提及° 2-θ值時使用時係指所述值 ± 0.2° 2-θ。
在某些實施例中，化合物
2形式A之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 4中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
2形式A之方法。
3. 化合物 3 ( 氫溴酸 × 化合物 1 )
在一些實施例中，本揭示案提供包含化合物
1及氫溴酸之化學物質化合物
3：
化合物 3
考慮化合物
3可呈多種物理形式存在。舉例而言，化合物
3可呈溶液、懸浮液或呈固體形式。在某些實施例中，化合物
3呈固體形式。當化合物
3呈固體形式時，該化合物可為非晶形、結晶或其混合物。
在一個實施例中，化合物
3之固體形式具有(化合物
1):(氫溴酸)為約1:1之化學計量。
在一些實施例中，本揭示案提供基本上不含雜質之化合物
3。如上所用，術語「基本上不含雜質」意謂該化合物不含大量外來雜質。此類外來雜質可包括過量氫溴酸、過量化合物
1、殘留溶劑或可由化合物
3沈澱及/或分離產生之任何其他雜質。在某些實施例中，存在至少約95重量%之化合物
3。在某些實施例中，存在至少約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%或約99重量%之化合物
3。在本揭示案之其他實施例中，存在至少約99重量%之化合物
3。
根據一個實施例，化合物
3以至少約97.0重量百分比、97.5重量百分比、98.0重量百分比、98.5重量百分比、99.0重量百分比、99.5重量百分比或99.8重量百分比之量存在，其中該百分比係基於組合物之總重量。根據另一實施例，化合物
3含有相對於HPLC層析圖之總面積不超過約3.0面積百分比HPLC之總有機雜質，且在某些實施例中，不超過約1.5面積百分比HPLC之總有機雜質。在其他實施例中，化合物
3含有相對於HPLC層析圖之總面積不超過約1.0面積百分比HPLC之任何單一雜質；不超過約0.6面積百分比HPLC之任何單一雜質，且在某些實施例中，不超過約0.5面積百分比HPLC之任何單一雜質。
針對化合物
3所描繪之結構亦意欲包括化合物
3之所有互變異構形式。此外，此處描繪之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子的化合物。舉例而言，除了氘或氚置換氫或者
13C或
14C富集碳置換碳以外具有本發明之結構的化合物在本揭示案之範疇內。
在一些實施例中，化合物
3為非晶形。在一些實施例中，化合物
3為非晶形，且基本上不含結晶化合物
3。如上所用，術語「基本上不含結晶化合物
3」意謂該化合物不含大量結晶化合物
3。在一些實施例中，存在至少約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%或約99重量%之非晶形化合物
3。在一些實施例中，存在至少約99重量%之非晶形化合物
3。
在某些實施例中，化合物
3為結晶固體。在其他實施例中，化合物
3為基本上不含非晶形化合物
3之結晶固體。如上所用，術語「基本上不含非晶形化合物
3」意謂該化合物不含大量非晶形化合物
3。在某些實施例中，存在至少約95重量%之結晶化合物
3。在某些實施例中，存在至少約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%或約99重量%之結晶化合物
3。在本揭示案之其他實施例中，存在至少約99重量%之結晶化合物
3。
已發現化合物
3可呈至少一種固體形式存在。在一些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式A之化合物
3之固體形式。
化合物 3 形式 A
在一些實施例中，化合物
3形式A具有至少1個、2個、3個、4個或5個選自以下
表 5中列出之角度(° 2θ ± 0.2)的X射線粉末繞射(XRPD)峰。
表 5. 化合物 3 形式 A 之 XRPD 峰位置
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ |
| 7.10 | 20.42 |
| 8.72 | 20.76 |
| 9.82 | 21.01 |
| 10.45 | 21.48 |
| 10.68 | 22.40 |
| 12.14 | 22.93 |
| 12.40 | 24.43 |
| 13.33 | 24.98 |
| 13.87 | 25.14 |
| 14.25 | 25.95 |
| 14.53 | 26.27 |
| 15.19 | 26.76 |
| 15.99 | 27.23 |
| 16.38 | 27.91 |
| 17.18 | 28.09 |
| 17.35 | 28.57 |
| 17.51 | 28.77 |
| 18.10 | 29.32 |
| 18.61 | 29.86 |
| 19.27 | 30.84 |
| 19.62 | 31.09 |
| 20.13 |
在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵為在以下角度(° 2θ ± 0.2)具有繞射且對應d-間距如下的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：
表 6. 化合物 3 形式 A 之 XRPD 峰位置及 d- 間距
| 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 | 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 |
| 7.10 | 12.440 ± 0.350 | 20.42 | 4.346 ± 0.042 |
| 8.72 | 10.132 ± 0.232 | 20.76 | 4.275 ± 0.041 |
| 9.82 | 9.000 ± 0.183 | 21.01 | 4.225 ± 0.040 |
| 10.45 | 8.459 ± 0.161 | 21.48 | 4.134 ± 0.038 |
| 10.68 | 8.277 ± 0.155 | 22.40 | 3.966 ± 0.035 |
| 12.14 | 7.285 ± 0.120 | 22.93 | 3.875 ± 0.033 |
| 12.40 | 7.132 ± 0.115 | 24.43 | 3.641 ± 0.029 |
| 13.33 | 6.637 ± 0.099 | 24.98 | 3.562 ± 0.028 |
| 13.87 | 6.380 ± 0.092 | 25.14 | 3.539 ± 0.028 |
| 14.25 | 6.210 ± 0.087 | 25.95 | 3.431 ± 0.026 |
| 14.53 | 6.091 ± 0.083 | 26.27 | 3.389 ± 0.025 |
| 15.19 | 5.828 ± 0.076 | 26.76 | 3.329 ± 0.024 |
| 15.99 | 5.538 ± 0.069 | 27.23 | 3.272 ± 0.024 |
| 16.38 | 5.407 ± 0.066 | 27.91 | 3.194 ± 0.022 |
| 17.18 | 5.157 ± 0.060 | 28.09 | 3.174 ± 0.022 |
| 17.35 | 5.107 ± 0.058 | 28.57 | 3.122 ± 0.021 |
| 17.51 | 5.061 ± 0.057 | 28.77 | 3.100 ± 0.021 |
| 18.10 | 4.897 ± 0.054 | 29.32 | 3.044 ± 0.020 |
| 18.61 | 4.764 ± 0.051 | 29.86 | 2.990 ± 0.020 |
| 19.27 | 4.602 ± 0.047 | 30.84 | 2.897 ± 0.018 |
| 19.62 | 4.521 ± 0.046 | 31.09 | 2.874 ± 0.018 |
| 20.13 | 4.408 ± 0.043 |
在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有一或多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有兩個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有三個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有四個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有五個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有六個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有七個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有八個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有九個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十一個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十二個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十三個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十四個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十五個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十六個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十七個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有包含約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ。在一些實施例中，化合物
3形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有包含約以下處之峰的峰：8.72°、10.68°、12.14°、13.87°、14.53°、15.99°、16.38°、19.62°、20.13°、20.42°、20.76°、21.01°、22.93°、24.43°、24.98°、25.14°、26.76°及27.23° 2θ，對應於以上表6中所示之d-間距。如上所用，術語「約」在提及° 2-θ值時使用時係指所述值 ± 0.2° 2-θ。
在某些實施例中，化合物
3形式A之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 8中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
3形式A之方法。
4. 化合物 4 ( 甲烷磺酸 × 化合物 1)
在一些實施例中，本揭示案提供包含化合物
1及甲烷磺酸之化學物質化合物
4：
化合物 4
考慮化合物
4可呈多種物理形式存在。舉例而言，化合物
4可呈溶液、懸浮液或呈固體形式。在某些實施例中，化合物
4呈固體形式。當化合物
4呈固體形式時，該化合物可為非晶形、結晶或其混合物。
在一些實施例中，化合物
4之固體形式具有(化合物
1):(甲烷磺酸)為約1:1之化學計量。
在一些實施例中，本揭示案提供基本上不含雜質之化合物
4。如上所用，術語「基本上不含雜質」意謂該化合物不含大量外來雜質。此類外來雜質可包括過量甲烷磺酸、過量化合物
1、殘留溶劑或可由化合物
4沈澱及/或分離產生之任何其他雜質。在某些實施例中，存在至少約95重量%之化合物
4。在某些實施例中，存在至少約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%或約99重量%之化合物
4。在本揭示案之其他實施例中，存在至少約99重量%之化合物
4。
根據一個實施例，化合物
4以至少約97.0重量百分比、97.5重量百分比、98.0重量百分比、98.5重量百分比、99.0重量百分比、99.5重量百分比或99.8重量百分比之量存在，其中該百分比係基於組合物之總重量。根據另一實施例，化合物
4含有相對於HPLC層析圖之總面積不超過約3.0面積百分比HPLC之總有機雜質，且在某些實施例中，不超過約1.5面積百分比HPLC之總有機雜質。在其他實施例中，化合物
4含有相對於HPLC層析圖之總面積不超過約1.0面積百分比HPLC之任何單一雜質；不超過約0.6面積百分比HPLC之任何單一雜質，且在某些實施例中，不超過約0.5面積百分比HPLC之任何單一雜質。
針對化合物
4所描繪之結構亦意欲包括化合物
4之所有互變異構形式。此外，此處描繪之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子的化合物。舉例而言，除了氘或氚置換氫或者
13C或
14C富集碳置換碳以外具有本發明之結構的化合物在本揭示案之範疇內。
在一些實施例中，化合物
4為非晶形。在一些實施例中，化合物
4為非晶形，且基本上不含結晶化合物
4。如上所用，術語「基本上不含結晶化合物
4」意謂該化合物不含大量結晶化合物
4。在一些實施例中，存在至少約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%或約99重量%之非晶形化合物
4。在一些實施例中，存在至少約99重量%之非晶形化合物
4。
在某些實施例中，化合物
4為結晶固體。在其他實施例中，化合物
4為基本上不含非晶形化合物
4之結晶固體。如上所用，術語「基本上不含非晶形化合物
4」意謂該化合物不含大量非晶形化合物
4。在某些實施例中，存在至少約95重量%之結晶化合物
4。在某些實施例中，存在至少約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%或約99重量%之結晶化合物
4。在本揭示案之其他實施例中，存在至少約99重量%之結晶化合物
4。
已發現化合物
4可呈至少兩種多晶型形式存在。在一些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式A之化合物
4之多晶型形式。在一些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式B之化合物
4之多晶型形式。
化合物 4 形式 A
在一些實施例中，化合物
4形式A具有至少1個、2個、3個、4個或5個選自以下
表 7中列出之角度(° 2θ ± 0.2)的X射線粉末繞射(XRPD)峰。
表 7. 化合物 4 形式 A 之 XRPD 峰位置
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ |
| 7.35 | 21.43 |
| 8.52 | 21.79 |
| 9.31 | 22.23 |
| 10.03 | 22.52 |
| 10.65 | 22.82 |
| 11.89 | 23.58 |
| 13.19 | 23.94 |
| 13.68 | 24.60 |
| 14.48 | 25.43 |
| 15.45 | 25.83 |
| 15.89 | 26.45 |
| 16.84 | 27.06 |
| 17.49 | 27.62 |
| 17.66 | 28.31 |
| 18.80 | 29.22 |
| 19.19 | 29.83 |
| 19.48 | 30.73 |
| 20.14 | 32.08 |
| 20.57 |
在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵為在以下角度(° 2θ ± 0.2)具有繞射且對應d-間距如下的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：
表 8. 化合物 4 形式 A 之 XRPD 峰位置及 d- 間距
| 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 | 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 |
| 7.35 | 12.018 ± 0.327 | 21.43 | 4.143 ± 0.038 |
| 8.52 | 10.370 ± 0.243 | 21.79 | 4.075 ± 0.037 |
| 9.31 | 9.492 ± 0.203 | 22.23 | 3.996 ± 0.035 |
| 10.03 | 8.812 ± 0.175 | 22.52 | 3.945 ± 0.035 |
| 10.65 | 8.300 ± 0.155 | 22.82 | 3.894 ± 0.034 |
| 11.89 | 7.437 ± 0.125 | 23.58 | 3.770 ± 0.032 |
| 13.19 | 6.707 ± 0.101 | 23.94 | 3.714 ± 0.031 |
| 13.68 | 6.468 ± 0.094 | 24.60 | 3.616 ± 0.029 |
| 14.48 | 6.112 ± 0.084 | 25.43 | 3.500 ± 0.027 |
| 15.45 | 5.731 ± 0.074 | 25.83 | 3.446 ± 0.026 |
| 15.89 | 5.573 ± 0.070 | 26.45 | 3.367 ± 0.025 |
| 16.84 | 5.261 ± 0.062 | 27.06 | 3.293 ± 0.024 |
| 17.49 | 5.067 ± 0.057 | 27.62 | 3.227 ± 0.023 |
| 17.66 | 5.018 ± 0.056 | 28.31 | 3.150 ± 0.022 |
| 18.80 | 4.716 ± 0.050 | 29.22 | 3.054 ± 0.020 |
| 19.19 | 4.621 ± 0.048 | 29.83 | 2.993 ± 0.020 |
| 19.48 | 4.553 ± 0.046 | 30.73 | 2.907 ± 0.018 |
| 20.14 | 4.405 ± 0.043 | 32.08 | 2.788 ± 0.017 |
| 20.57 | 4.314 ± 0.041 |
在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有一或多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有兩個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有三個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有四個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有五個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有六個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有七個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有八個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有九個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十一個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十二個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十三個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十四個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有包含約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式A之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有包含約以下處之峰的峰：8.52°、9.31°、11.89°、14.48°、15.45°、15.89°、18.80°、19.19°、20.14°、20.57°、23.94°、24.60°、25.83°、26.45°及27.06° 2θ，對應於以上表8中所示之d-間距。如上所用，術語「約」在提及° 2-θ值時使用時係指所述值 ± 0.2° 2-θ。
在某些實施例中，化合物
4形式A之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 10中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
4形式A之方法。
化合物 4 形式 B
在一些實施例中，化合物
4形式B具有至少1個、2個、3個、4個或5個選自以下
表 9中列出之角度(° 2θ ± 0.2)的X射線粉末繞射(XRPD)峰。
表 9. 化合物 4 形式 B 之 XRPD 峰位置
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ |
| 7.42 | 21.50 |
| 8.53 | 22.45 |
| 9.60 | 23.78 |
| 10.31 | 24.56 |
| 12.16 | 25.13 |
| 13.45 | 25.84 |
| 14.75 | 27.07 |
| 15.39 | 28.04 |
| 15.86 | 29.13 |
| 17.76 | 29.89 |
| 18.27 | 31.14 |
| 18.69 | 32.08 |
| 20.07 | 33.12 |
| 20.74 |
在一些實施例中，化合物
4形式B之特徵為在以下角度(° 2θ ± 0.2)具有繞射且對應d-間距如下的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：
表 10. 化合物 4 形式 B 之 XRPD 峰位置及 d- 間距
| 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 | 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 |
| 7.42 | 11.904 ± 0.320 | 21.50 | 4.130 ± 0.038 |
| 8.53 | 10.358 ± 0.242 | 22.45 | 3.957 ± 0.035 |
| 9.60 | 9.206 ± 0.191 | 23.78 | 3.739 ± 0.031 |
| 10.31 | 8.573 ± 0.166 | 24.56 | 3.622 ± 0.029 |
| 12.16 | 7.273 ± 0.119 | 25.13 | 3.541 ± 0.028 |
| 13.45 | 6.578 ± 0.097 | 25.84 | 3.445 ± 0.026 |
| 14.75 | 6.001 ± 0.081 | 27.07 | 3.291 ± 0.024 |
| 15.39 | 5.753 ± 0.074 | 28.04 | 3.180 ± 0.022 |
| 15.86 | 5.583 ± 0.070 | 29.13 | 3.063 ± 0.021 |
| 17.76 | 4.990 ± 0.056 | 29.89 | 2.987 ± 0.020 |
| 18.27 | 4.852 ± 0.053 | 31.14 | 2.870 ± 0.018 |
| 18.69 | 4.744 ± 0.050 | 32.08 | 2.788 ± 0.017 |
| 20.07 | 4.421 ± 0.044 | 33.12 | 2.703 ± 0.016 |
| 20.74 | 4.279 ± 0.041 |
在一些實施例中，化合物
4形式B之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有一或多個選自約以下處之峰的峰：8.53°、9.60°、10.31°、12.16°、14.75°、15.86°、20.07°、20.74°、22.45°、24.56°及27.07° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式B之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有兩個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.53°、9.60°、10.31°、12.16°、14.75°、15.86°、20.07°、20.74°、22.45°、24.56°及27.07° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式B之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有三個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.53°、9.60°、10.31°、12.16°、14.75°、15.86°、20.07°、20.74°、22.45°、24.56°及27.07° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式B之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有四個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.53°、9.60°、10.31°、12.16°、14.75°、15.86°、20.07°、20.74°、22.45°、24.56°及27.07° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式B之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有五個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.53°、9.60°、10.31°、12.16°、14.75°、15.86°、20.07°、20.74°、22.45°、24.56°及27.07° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式B之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有六個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.53°、9.60°、10.31°、12.16°、14.75°、15.86°、20.07°、20.74°、22.45°、24.56°及27.07° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式B之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有七個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.53°、9.60°、10.31°、12.16°、14.75°、15.86°、20.07°、20.74°、22.45°、24.56°及27.07° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式B之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有八個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.53°、9.60°、10.31°、12.16°、14.75°、15.86°、20.07°、20.74°、22.45°、24.56°及27.07° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式B之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有九個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.53°、9.60°、10.31°、12.16°、14.75°、15.86°、20.07°、20.74°、22.45°、24.56°及27.07° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式B之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有十個或更多個選自約以下處之峰的峰：8.53°、9.60°、10.31°、12.16°、14.75°、15.86°、20.07°、20.74°、22.45°、24.56°及27.07° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式B之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有包含約以下處之峰的峰：8.53°、9.60°、10.31°、12.16°、14.75°、15.86°、20.07°、20.74°、22.45°、24.56°及27.07° 2θ。在一些實施例中，化合物
4形式B之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有包含約以下處之峰的峰：8.53°、9.60°、10.31°、12.16°、14.75°、15.86°、20.07°、20.74°、22.45°、24.56°及27.07° 2θ，對應於以上表10中所示之d-間距。如上所用，術語「約」在提及° 2-θ值時使用時係指所述值 ± 0.2° 2-θ。
在某些實施例中，化合物
4形式B之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 12中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
4形式B之方法。
5. 化合物 5 ((1R)-(-)-10- 樟腦磺酸 × 化合物 1)
在一些實施例中，本揭示案提供包含化合物
1及(1R)-(-)-10-樟腦磺酸之化學物質化合物
5：
化合物 5
考慮化合物
5可呈多種物理形式存在。舉例而言，化合物
5可呈溶液、懸浮液或呈固體形式。在某些實施例中，化合物
5呈固體形式。當化合物
5呈固體形式時，該化合物可為非晶形、結晶或其混合物。
在一些實施例中，化合物
5之固體形式具有(化合物
1):((1R)-(-)-10-樟腦磺酸)為約1:1之化學計量。
在一些實施例中，本揭示案提供基本上不含雜質之化合物
5。如上所用，術語「基本上不含雜質」意謂該化合物不含大量外來雜質。此類外來雜質可包括過量(1R)-(-)-10-樟腦磺酸、過量化合物
1、殘留溶劑或可由化合物
5沈澱及/或分離產生之任何其他雜質。在某些實施例中，存在至少約95重量%之化合物
5。在某些實施例中，存在至少約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%或約99重量%之化合物
5。在本揭示案之其他實施例中，存在至少約99重量%之化合物
5。
根據一個實施例，化合物
5以至少約97.0重量百分比、97.5重量百分比、98.0重量百分比、98.5重量百分比、99.0重量百分比、99.5重量百分比或99.8重量百分比之量存在，其中該百分比係基於組合物之總重量。根據另一實施例，化合物
5含有相對於HPLC層析圖之總面積不超過約3.0面積百分比HPLC之總有機雜質，且在某些實施例中，不超過約1.5面積百分比HPLC之總有機雜質。在其他實施例中，化合物
5含有相對於HPLC層析圖之總面積不超過約1.0面積百分比HPLC之任何單一雜質；不超過約0.6面積百分比HPLC之任何單一雜質，且在某些實施例中，不超過約0.5面積百分比HPLC之任何單一雜質。
針對化合物
5所描繪之結構亦意欲包括化合物
5之所有互變異構形式。此外，此處描繪之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子的化合物。舉例而言，除了氘或氚置換氫或者
13C或
14C富集碳置換碳以外具有本發明之結構的化合物在本揭示案之範疇內。
在一些實施例中，化合物
5為非晶形。在一些實施例中，化合物
5為非晶形，且基本上不含結晶化合物
5。如上所用，術語「基本上不含結晶化合物
5」意謂該化合物不含大量結晶化合物
5。在一些實施例中，存在至少約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%或約99重量%之非晶形化合物
5。在一些實施例中，存在至少約99重量%之非晶形化合物
5。
在某些實施例中，化合物
5為結晶固體。在其他實施例中，化合物
5為基本上不含非晶形化合物
5之結晶固體。如上所用，術語「基本上不含非晶形化合物
5」意謂該化合物不含大量非晶形化合物
5。在某些實施例中，存在至少約95重量%之結晶化合物
5。在某些實施例中，存在至少約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%或約99重量%之結晶化合物
5。在本揭示案之其他實施例中，存在至少約99重量%之結晶化合物
5。
已發現化合物
5可呈至少一種多晶型形式存在。在一些實施例中，本揭示案提供在本文中稱為形式C之化合物
5之多晶型形式。
化合物 5 形式 C
在一些實施例中，化合物
5形式C具有至少1個、2個、3個、4個或5個選自以下
表 11中列出之角度(° 2θ ± 0.2)的X射線粉末繞射(XRPD)峰。
表 11. 化合物 5 形式 C 之 XRPD 峰位置
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ |
| 6.55 | 19.36 |
| 9.01 | 19.76 |
| 9.87 | 19.95 |
| 10.49 | 20.16 |
| 11.01 | 20.50 |
| 11.57 | 20.81 |
| 12.05 | 20.91 |
| 12.19 | 21.10 |
| 12.65 | 21.57 |
| 13.14 | 21.99 |
| 13.45 | 22.16 |
| 14.08 | 22.45 |
| 14.30 | 22.87 |
| 14.59 | 23.59 |
| 14.98 | 24.39 |
| 15.39 | 24.66 |
| 16.22 | 25.47 |
| 16.46 | 25.95 |
| 16.94 | 26.48 |
| 17.42 | 26.70 |
| 17.62 | 27.04 |
| 17.74 | 27.30 |
| 18.10 | 27.70 |
| 18.75 | 28.08 |
在一些實施例中，化合物
5形式C之特徵為在以下角度(° 2θ ± 0.2)具有繞射且對應d-間距如下的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：
表 12. 化合物 5 形式 C 之 XRPD 峰位置及 d- 間距
| 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 | 角度 /° 2θ | d- 間距 / 埃 |
| 6.55 | 13.484 ± 0.411 | 20.50 | 4.329 ± 0.042 |
| 9.01 | 9.807 ± 0.217 | 20.81 | 4.265 ± 0.041 |
| 9.87 | 8.954 ± 0.181 | 20.91 | 4.245 ± 0.040 |
| 10.49 | 8.426 ± 0.160 | 21.10 | 4.207 ± 0.039 |
| 11.01 | 8.030 ± 0.145 | 21.57 | 4.116 ± 0.038 |
| 11.57 | 7.642 ± 0.132 | 21.99 | 4.039 ± 0.036 |
| 12.05 | 7.339 ± 0.121 | 22.16 | 4.008 ± 0.036 |
| 12.19 | 7.255 ± 0.119 | 22.45 | 3.957 ± 0.035 |
| 12.65 | 6.992 ± 0.110 | 22.87 | 3.885 ± 0.034 |
| 13.14 | 6.732 ± 0.102 | 23.59 | 3.768 ± 0.031 |
| 13.45 | 6.578 ± 0.097 | 24.39 | 3.647 ± 0.029 |
| 14.08 | 6.285 ± 0.089 | 24.66 | 3.607 ± 0.029 |
| 14.30 | 6.189 ± 0.086 | 25.47 | 3.494 ± 0.027 |
| 14.59 | 6.066 ± 0.083 | 25.95 | 3.431 ± 0.026 |
| 14.98 | 5.909 ± 0.078 | 26.48 | 3.363 ± 0.025 |
| 15.39 | 5.753 ± 0.074 | 26.70 | 3.336 ± 0.025 |
| 16.22 | 5.460 ± 0.067 | 27.04 | 3.295 ± 0.024 |
| 16.46 | 5.381 ± 0.065 | 27.30 | 3.264 ± 0.023 |
| 16.94 | 5.230 ± 0.061 | 27.70 | 3.218 ± 0.023 |
| 17.42 | 5.087 ± 0.058 | 28.08 | 3.176 ± 0.022 |
| 17.62 | 5.029 ± 0.057 | 28.41 | 3.140 ± 0.022 |
| 17.74 | 4.996 ± 0.056 | 28.65 | 3.113 ± 0.021 |
| 18.10 | 4.897 ± 0.054 | 29.06 | 3.071 ± 0.021 |
| 18.75 | 4.729 ± 0.050 | 29.30 | 3.046 ± 0.020 |
| 19.36 | 4.581 ± 0.047 | 29.74 | 3.001 ± 0.020 |
| 19.76 | 4.489 ± 0.045 | 30.26 | 2.951 ± 0.019 |
| 19.95 | 4.447 ± 0.044 | 31.41 | 2.846 ± 0.018 |
| 20.16 | 4.401 ± 0.043 | 32.07 | 2.789 ± 0.017 |
在一些實施例中，化合物
5形式C之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有一或多個選自約以下處之峰的峰：6.55°、9.01°、12.05°、12.65°、14.08°、22.16°、22.45°及25.47° 2θ。在一些實施例中，化合物
5形式C之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有兩個或更多個選自約以下處之峰的峰：6.55°、9.01°、12.05°、12.65°、14.08°、22.16°、22.45°及25.47° 2θ。在一些實施例中，化合物
5形式C之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有三個或更多個選自約以下處之峰的峰：6.55°、9.01°、12.05°、12.65°、14.08°、22.16°、22.45°及25.47° 2θ。在一些實施例中，化合物
5形式C之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有四個或更多個選自約以下處之峰的峰：6.55°、9.01°、12.05°、12.65°、14.08°、22.16°、22.45°及25.47° 2θ。在一些實施例中，化合物
5形式C之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有五個或更多個選自約以下處之峰的峰：6.55°、9.01°、12.05°、12.65°、14.08°、22.16°、22.45°及25.47° 2θ。在一些實施例中，化合物
5形式C之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有六個或更多個選自約以下處之峰的峰：6.55°、9.01°、12.05°、12.65°、14.08°、22.16°、22.45°及25.47° 2θ。在一些實施例中，化合物
5形式C之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有七個或更多個選自約以下處之峰的峰：6.55°、9.01°、12.05°、12.65°、14.08°、22.16°、22.45°及25.47° 2θ。在一些實施例中，化合物
5形式C之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有包含約以下處之峰的峰：6.55°、9.01°、12.05°、12.65°、14.08°、22.16°、22.45°及25.47° 2θ。在一些實施例中，化合物
5形式C之特徵在於其在其X射線粉末繞射圖案中具有包含約以下處之峰的峰：6.55°、9.01°、12.05°、12.65°、14.08°、22.16°、22.45°及25.47° 2θ，對應於中所示之d-間距表12以上。如上所用，術語「約」在提及° 2-θ值時使用時係指所述值 ± 0.2° 2-θ。
在某些實施例中，化合物
5形式C之X射線粉末繞射圖案基本上類似於
圖 13中提供之XRPD。
下文描述用於製備化合物
5形式C之方法。
提供化合物之通用方法
化合物
1根據實例1中所述之方法製備。
化合物
A之通式之酸加成化合物係根據以下通用流程自化合物
1製備，該式尤其涵蓋化合物
2至
5及/或其特定形式。
在此流程中，「酸」表示例如本文所述之共形成劑中之任一者。舉例而言，化合物
2至
5中之各者及其形式係自化合物
1藉由將化合物
1與適當酸在合適條件下組合，形成產物化合物
A來製備。因此，本揭示案之另一態樣提供一種用於製備化合物
2至
5及其形式之方法，該方法藉由將化合物
1與適當酸組合，形成產物化合物
A進行。
如上文所概述，在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備化合物
A之方法：
化合物
A
該方法包括以下步驟：
將化合物
1：
化合物
1
與合適共形成劑(例如，合適酸)及視情況合適溶劑在適合形成化合物
A之條件下組合。在一些實施例中，本揭示案提供化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之製程獲得：使化合物
1與合適酸在有效形成化合物
1之固體形式(例如，鹽或共晶體)之條件下接觸有效形成化合物
1之固體形式(例如，鹽或共晶體)的時間。
在一些實施例中，將化合物
1用選自以下之共形成劑處理：苯磺酸、樟腦磺酸(例如，(1R)-(-)-10-樟腦磺酸)、1,2-乙烷二磺酸、乙烷磺酸、氫溴酸、鹽酸、甲烷磺酸、磷酸及硫酸。
在一些實施例中，合適共形成劑為苯磺酸。
在一些實施例中，合適共形成劑為(1R)-(-)-10-樟腦磺酸。
在一些實施例中，合適共形成劑為1,2-乙烷二磺酸。
在一些實施例中，合適共形成劑為乙烷磺酸。
在一些實施例中，合適共形成劑為氫溴酸。
在一些實施例中，合適共形成劑為鹽酸。
在一些實施例中，合適共形成劑為甲烷磺酸。
在一些實施例中，合適共形成劑為磷酸。
在一些實施例中，合適共形成劑為硫酸。
合適溶劑可為化合物
1及/或酸可溶或至少部分可溶之任何溶劑系統(例如，一種溶劑或溶劑混合物)。
適用於本揭示案之合適溶劑之實例包括但不限於質子性溶劑、非質子性溶劑、極性非質子性溶劑或其混合物。在某些實施例中，合適溶劑包括醚、酯、醇、酮或其混合物。在一些實施例中，溶劑為一或多種有機醇。在一些實施例中，溶劑經氯化。在一些實施例中，溶劑為芳族溶劑。
在某些實施例中，合適溶劑為四氫呋喃(THF)、2,2,2-三氟乙醇或丙酮，其中該溶劑為無水的或與水組合。在一些實施例中，合適溶劑為80:20丙酮/水。在一些實施例中，合適溶劑為THF。在一些實施例中，合適溶劑為2,2,2-三氟乙醇。在一些實施例中，合適溶劑為該等溶劑之組合。
在一些實施例中，合適溶劑為乙酸、環戊基甲基醚(CPME)、二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、六氟異丙醇(HFIPA)、異丙醇(IPA)、異丙醚(IPE)、甲基第三丁基醚(MTBE)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、三級戊基甲基醚 (TAME)、四氫呋喃(THF)或2,2,2-三氟乙醇(TFE)，其中該溶劑為無水的或與水組合。在一些實施例中，合適溶劑為乙酸。在一些實施例中，合適溶劑為CPME。在一些實施例中，合適溶劑為DMA。在一些實施例中，合適溶劑為DMF。在一些實施例中，合適溶劑為DMSO。在一些實施例中，合適溶劑為乙酸乙酯。在一些實施例中，合適溶劑為HFIPA。在一些實施例中，合適溶劑為IPA。在一些實施例中，合適溶劑為IPE。在一些實施例中，合適溶劑為MTBE。在一些實施例中，合適溶劑為NMP。在一些實施例中，合適溶劑為TAME。在一些實施例中，合適溶劑為THF。在一些實施例中，合適溶劑為80:20 THF/水。在一些實施例中，合適溶劑為99:1 THF/水。在一些實施例中，合適溶劑為97:3 THF/水。在一些實施例中，合適溶劑為93:7 THF/水。在一些實施例中，合適溶劑為TFE。在一些實施例中，合適溶劑為該等溶劑之組合。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於製備(i)化合物
1之游離鹼形式或(ii)化合物
A之方法，其包括一或多個以下步驟：移除溶劑及添加溶劑。在一些實施例中，添加之溶劑與移除之溶劑相同。在一些實施例中，添加之溶劑與移除之溶劑不同。溶劑移除方式為合成及化學技術中已知且包括但不限於本文及範例所述之方式中的任一者。
在一些實施例中，用於製備(i)化合物
1之游離鹼形式或(ii)化合物
A之方法包括一或多個以下步驟：加熱或冷卻製劑。
在一些實施例中，用於製備(i)化合物
1之游離鹼形式或(ii)化合物
A之方法包括一或多個以下步驟：攪動或攪拌製劑。
在一些實施例中，用於製備(i)化合物
1之游離鹼形式或(ii)化合物
A之方法包括以下步驟：將合適共形成劑添加至化合物
1之溶液或漿液。
在一些實施例中，用於製備(i)化合物
1之游離鹼形式或(ii)化合物
A之方法包括以下步驟：將合適酸添加至化合物
1之溶液或漿液。
在一些實施例中，用於製備(i)化合物
1之游離鹼形式或(ii)化合物
A之方法包括以下步驟：加熱。
在某些實施例中，化合物
1之游離鹼形式或化合物
A自混合物沈澱。在另一實施例中，化合物
1之游離鹼形式或化合物
A自混合物結晶。在其他實施例中，化合物
1之游離鹼形式或化合物
A在溶液(亦即，將化合物
1之游離鹼形式或化合物
A之晶體添加至溶液)接晶種後自溶液結晶。
化合物
1之游離鹼形式或化合物
A可自反應混合物沈澱，或藉由添加合適反溶劑、藉由冷卻或藉由此等方法之不同組合，經由諸如蒸發、蒸餾、過濾(例如，奈米過濾、超濾)、逆滲透、吸收及反應之方法移除部分或所有溶劑產生。
如上所概述，化合物
1之游離鹼形式或化合物
A視情況經分離。將理解，化合物
1之游離鹼形式或化合物
A可藉由一般熟習此項技術者已知之任何合適物理方式分離。在某些實施例中，沈澱之化合物
1之固體游離鹼形式或化合物
A藉由過濾與上清液分離。在其他實施例中，沈澱之化合物
1之固體游離鹼形式或化合物
A藉由傾析上清液而與上清液分離。
在某些實施例中，化合物
1之游離鹼形式或化合物
A藉由過濾與上清液分離。
在某些實施例中，經分離之化合物
1之游離鹼形式或化合物
A經空氣乾燥。在其他實施例中，經分離之化合物
1之游離鹼形式或化合物
A在減壓下，視情況在升高溫度下(例如，真空烘箱)乾燥。
使用方法
本揭示案提供本文所述之化合物及組合物的用途。在一些實施例中，所提供之化合物及組合物可用於藥物(例如作為療法)中。在一些實施例中，所提供之化合物及組合物可用於研究中，例如作為生物分析中之分析工具及/或對照化合物。
在一些實施例中，本揭示案提供向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物的方法。在一些實施例中，本揭示案提供向罹患或易患與JAK2相關之疾病、病症或疾患的個體投與所提供之化合物或組合物的方法。
在一些實施例中，所提供之化合物可用作JAK2抑制劑。在一些實施例中，所提供之化合物可用作II型JAK2抑制劑。在一些實施例中，本揭示案提供抑制個體中之JAK2之方法，其包括投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，本揭示案提供抑制生物樣品中之JAK2之方法，其包括使樣品與所提供之化合物或組合物接觸。
JAK (例如JAK2)與多種疾病、病症及疾患相關，諸如骨髓增生性贅瘤(Vainchenker, W.等人, F1000Research 2018, 7(F1000 Faculty Rev):82)、異位性皮炎(Rodrigues, M. A.及Torres, T. J. Derm. Treat. 2019, 31(1), 33-40)及急性呼吸症候群、過度炎症及/或細胞介素風暴症候群(The Lancet. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0)。因此，在一些實施例中，本揭示案提供治療有需要之個體的與JAK2相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向個體投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，疾病、病症或疾患與JAK2過度表現有關。
在一些實施例中，本揭示案提供治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，本揭示案提供治療增生性疾病之方法，其包括向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物。
在一些實施例中，本揭示案提供治療血液惡性病之方法，其包括向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物。在一些實施例中，血液惡性病為白血病(例如慢性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性髓細胞性白血病或急性單核球性白血病)。在一些實施例中，血液惡性病為淋巴瘤(例如伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤)。在一些實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤為NK/T細胞淋巴瘤(例如皮膚T細胞淋巴瘤)。在一些實施例中，血液惡性病為骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)。在一些實施例中，血液惡性病為骨髓增生性贅瘤(例如真性紅血球增多症、原發性血小板減少症或骨髓纖維化)。在一些實施例中，血液惡性病為骨髓增生異常症候群。
在一些實施例中，本揭示案提供治療發炎性疾病、病症或疾患(例如急性呼吸症候群、過度炎症及/或細胞介素風暴症候群(包括與COVID-19相關之細胞介素風暴症候群)或異位性皮炎)之方法，其包括向有需要之個體投與所提供之化合物或組合物。
在一些實施例中，所提供之化合物或組合物作為組合療法之一部分投與。如本文所用，術語「組合療法」係指個體同時暴露於兩種或更多種治療或預防方案(例如兩種或更多種治療劑或預防劑)的彼等情況。在一些實施例中，兩種或更多種方案可同時投與；在一些實施例中，此類方案可依次投與(例如所有「劑量」之第一方案在投與任何劑量之第二方案前投與)；在一些實施例中，此類藥劑以重疊給藥方案投與。在一些實施例中，組合療法之「投與」可涉及向正接受組合中之其他藥劑或模態之個體投與一或多種藥劑或模態。為求清晰，組合療法不要求個別藥劑在單一組合物(或甚至必須同時)中一起投與，但在一些實施例中，兩種或更多種藥劑或其活性部分可在組合式組合物中一起投與。
舉例而言，在一些實施例中，所提供之化合物或組合物向正接受或已接受一或多種另外療法(例如抗癌療法及/或解決此類抗癌療法之一或多種副作用或以其他方式提供姑息護理的療法)的個體投與。示例性另外療法包括BCL2抑制劑(例如維奈托克(venetoclax))、HDAC抑制劑(例如伏立諾他(vorinostat))、BET抑制劑(例如米維布塞(mivebresib))、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、LSD1抑制劑(例如IMG-7289)及CXCR2抑制劑。已在來源於皮膚T細胞淋巴瘤患者之細胞中證明JAK2抑制劑與BCL2、HDAC、BET及蛋白酶體抑制劑之有用組合(Yumeen, S.等人, Blood Adv. 2020, 4(10), 2213-2226)。JAK2抑制劑與LSD1抑制劑之組合在骨髓增生性贅瘤之小鼠模型中證明良好功效(Jutzi, J.S.等人, HemaSphere 2018, 2(3), http://dx.doi.org/10.1097/HS9.0000000000000054)。CXCR2活性已顯示調節與腫瘤生長、血管生成及/或轉移相關之信號傳導路徑，包括JAK-STAT3路徑(Jaffer, T., Ma, D. Transl. Cancer Res. 2016, 5 (增刊4), S616-S628)。
醫藥組合物
在另一態樣中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含本文所述之化合物中之任一者(例如，化合物
1-
5中之任一者)或本文所述之化合物中之任一者(例如，化合物
1-
5中之任一者)與醫藥學上可接受賦形劑(例如，載劑)組合。在一些實施例中，本揭示案提供一種用於口服投與之醫藥組合物，其包含化合物
1-5中之任一者之固體形式。
醫藥組合物包括本文揭示之化合物的光學異構物、非鏡像異構物或醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用之「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥賦形劑，例如適合經腸或非經腸施加之醫藥學上、生理學上可接受之有機或無機載劑物質。合適醫藥學上可接受之載劑包括水及一或多種填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、抗黏附劑及/或抗靜電劑等。此類製劑可進行滅菌且必要時，與混合不會有害地與本揭示案之化合物反應的助劑，諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳族物質及其類似物。
提供之醫藥組合物可呈多種形式，包括口服劑型、局部乳膏、局部貼片、離子電滲療法形式、栓劑、鼻噴霧及/或吸入器、滴眼劑、眼內注射形式、儲槽形式以及可注射及可輸注溶液。製備醫藥組合物之方法為此項技術中所熟知。
在一些實施例中，所提供之化合物調配成單位劑型，以便於投與及劑量統一。如本文所用，表述「單位劑型」係指用於投與個體之活性劑(例如本文所述之化合物)的物理離散單元。通常，各此類單元含有預定量之活性劑。在一些實施例中，單位劑型含有整個單劑量之藥劑。在一些實施例中，投與超過一個單位劑型以實現總單劑量。在一些實施例中，需要或預期需要投與多個單位劑型，以實現預期作用。單位劑型可例如為含有預定量之一或多種活性劑的液體醫藥組合物、含有預定量之一或多種活性劑的固體醫藥組合物(例如錠劑、膠囊或其類似物)、含有預定量之一或多種活性劑的持續釋放調配物或含有預定量之一或多種活性劑的藥物遞送裝置等。
所提供之組合物可使用有效治療或減輕本文所述之任何疾病或病症之嚴重程度的任何量及任何投藥途徑投與。
示例性實施例
以下編號實施例示例本揭示案之某些態樣，而非限制性的：
1. 一種化合物
1之固體形式：
化合物 1或其鹽或共晶體形式。
2. 如實施例1之固體形式，其中該固體形式係選自由化合物
1之苯磺酸、樟腦磺酸(例如，(1R)-(-)-10-樟腦磺酸)、1,2-乙烷二磺酸、乙烷磺酸、氫溴酸、鹽酸、甲烷磺酸、磷酸及硫酸之鹽或共晶體形式組成之群。
3. 如實施例1或2之固體形式，其中該固體形式為化合物
1之鹽酸鹽。
4. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式為
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺鹽酸鹽。
5. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式為包含化合物
1及鹽酸之化合物
2：
化合物 26. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.38、8.17、11.98、12.30、15.63、19.21、20.12、20.71、21.64、22.11、24.16、25.40及27.23。
7. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有四個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.38、8.17、11.98、12.30、15.63、19.21、20.12、20.71、21.64、22.11、24.16、25.40及27.23。
8. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有五個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.38、8.17、11.98、12.30、15.63、19.21、20.12、20.71、21.64、22.11、24.16、25.40及27.23。
9. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有六個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.38、8.17、11.98、12.30、15.63、19.21、20.12、20.71、21.64、22.11、24.16、25.40及27.23。
10. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有七個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.38、8.17、11.98、12.30、15.63、19.21、20.12、20.71、21.64、22.11、24.16、25.40及27.23。
11. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有八個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.38、8.17、11.98、12.30、15.63、19.21、20.12、20.71、21.64、22.11、24.16、25.40及27.23。
12. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有九個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.38、8.17、11.98、12.30、15.63、19.21、20.12、20.71、21.64、22.11、24.16、25.40及27.23。
13. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.38、8.17、11.98、12.30、15.63、19.21、20.12、20.71、21.64、22.11、24.16、25.40及27.23。
14. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十一個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.38、8.17、11.98、12.30、15.63、19.21、20.12、20.71、21.64、22.11、24.16、25.40及27.23。
15. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十二個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.38、8.17、11.98、12.30、15.63、19.21、20.12、20.71、21.64、22.11、24.16、25.40及27.23。
16. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.38、8.17、11.98、12.30、15.63、19.21、20.12、20.71、21.64、22.11、24.16、25.40及27.23。
17. 如前述實施例中任一項之固體形式，其中該固體形式為化合物
2形式A且特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
18. 如實施例6-17中任一項之固體形式，其中該XRPD圖案係使用Cu Kα輻射在1.54059 Å之波長下收集，視情況其中該XRPD圖案係根據表13中之參數收集。
19. 如前述實施例中任一項之固體形式，其特徵在於在約278.8℃處具有最小值之微差掃描熱量法(DSC)吸熱。
20. 如前述實施例中任一項之固體形式，其特徵在於在42-165℃之間約0.3%之重量損失的熱重分析(TGA)。
21. 如前述實施例中任一項之固體形式，其特徵在於藉由動態蒸汽吸附(DVS)分析在5%與95% RH之間約0.95%質量增加。
22. 如實施例1或2之固體形式，其中該固體形式為化合物1之氫溴酸鹽。
23. 如實施例1、2或22中任一項之固體形式，其中該固體形式為
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺氫溴酸鹽。
24. 如實施例1、2或22-23中任一項之固體形式，其中該固體形式為包含化合物
1及氫溴酸之化合物
3：
化合物 325. 如實施例1、2或22-24中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
26. 如實施例1、2或22-25中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有四個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
27. 如實施例1、2或22-26中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有五個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
28. 如實施例1、2或22-27中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有六個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
29. 如實施例1、2或22-28中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有七個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
30. 如實施例1、2或22-29中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有八個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
31. 如實施例1、2或22-30中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有九個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
32. 如實施例1、2或22-31中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
33. 如實施例1、2或22-32中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十一個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
34. 如實施例1、2或22-33中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十二個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
35. 如實施例1、2或22-34中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
36. 如實施例1、2或22-35中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十四個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
37. 如實施例1、2或22-36中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十五個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
38. 如實施例1、2或22-37中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十六個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
39. 如實施例1、2或22-38中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十七個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
40. 如實施例1、2或22-39中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
41. 如實施例1、2或22-40中任一項之固體形式，其中該固體形式為化合物
3形式A且特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
42. 如實施例25-41中任一項之固體形式，其中該XRPD圖案係使用Cu Kα輻射在1.54059 Å之波長下收集，視情況其中該XRPD圖案係根據表13中之參數收集。
43. 如實施例1、2或22-42中任一項之固體形式，其特徵在於在約281.6℃處具有最小值之微差掃描熱量法(DSC)吸熱。
44. 如實施例1、2或22-43中任一項之固體形式，其特徵在於在61-150℃之間約3.4%之重量損失的熱重分析(TGA)。
45. 如實施例1或2之固體形式，其中該固體形式為化合物1之甲烷磺酸鹽。
46. 如實施例1、2或45中任一項之固體形式，其中該固體形式為
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺甲磺酸鹽。
47. 如實施例1、2或45-46中任一項之固體形式，其中該固體形式為包含化合物
1及甲烷磺酸之化合物
4：
化合物 448. 如實施例1、2或45-47中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
49. 如實施例1、2或45-48中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有四個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
50. 如實施例1、2或45-49中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有五個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
51. 如實施例1、2或45-50中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有六個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
52. 如實施例1、2或45-51中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有七個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
53. 如實施例1、2或45-52中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有八個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
54. 如實施例1、2或45-53中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有九個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
55. 如實施例1、2或45-54中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
56. 如實施例1、2或45-55中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十一個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
57. 如實施例1、2或45-56中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十二個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
58. 如實施例1、2或45-57中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
59. 如實施例1、2或45-58中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十四個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
60. 如實施例1、2或45-59中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
61. 如實施例1、2或45-60中任一項之固體形式，其中該固體形式為化合物
4形式A且特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
62. 如實施例48-61中任一項之固體形式，其中該XRPD圖案係使用Cu Kα輻射在1.54059 Å之波長下收集，視情況其中該XRPD圖案係根據表13中之參數收集。
63. 如實施例1、2或45-62中任一項之固體形式，其特徵在於在約295.5℃處具有最小值之微差掃描熱量法(DSC)吸熱。
64. 如實施例1、2或45-63中任一項之固體形式，其特徵在於在44-114℃之間約3.3%之重量損失的熱重分析(TGA)。
65. 如實施例1、2或45-47中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.53、9.60、10.31、12.16、14.75、15.86、20.07、20.74、22.45、24.56及27.07。
66. 如實施例1、2、45-47或65中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有四個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.53、9.60、10.31、12.16、14.75、15.86、20.07、20.74、22.45、24.56及27.07。
67. 如實施例1、2、45-47或65-66中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有五個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.53、9.60、10.31、12.16、14.75、15.86、20.07、20.74、22.45、24.56及27.07。
68. 如實施例1、2、45-47或65-66中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有六個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.53、9.60、10.31、12.16、14.75、15.86、20.07、20.74、22.45、24.56及27.07。
69. 如實施例1、2、45-47或65-68中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有七個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.53、9.60、10.31、12.16、14.75、15.86、20.07、20.74、22.45、24.56及27.07。
70. 如實施例1、2、45-47或65-69中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有八個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.53、9.60、10.31、12.16、14.75、15.86、20.07、20.74、22.45、24.56及27.07。
71. 如實施例1、2、45-47或65-70中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有九個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.53、9.60、10.31、12.16、14.75、15.86、20.07、20.74、22.45、24.56及27.07。
72. 如實施例1、2、45-47或65-71中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.53、9.60、10.31、12.16、14.75、15.86、20.07、20.74、22.45、24.56及27.07。
73. 如實施例1、2、45-47或65-72中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有更多個包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.53、9.60、10.31、12.16、14.75、15.86、20.07、20.74、22.45、24.56及27.07。
74. 如實施例1、2、45-47或65-73中任一項之固體形式，其中該固體形式為化合物
4形式B且特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
75. 如實施例65-74中任一項之固體形式，其中該XRPD圖案係使用Cu Kα輻射在1.5405929 Å之波長下收集，視情況其中該XRPD圖案係根據表13中之參數收集。
76. 如實施例1或2中任一項之固體形式，其中該固體形式為
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺樟腦磺酸鹽。
77. 如實施例1、2或76之固體形式，其中該固體形式為化合物1之(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽。
78. 如實施例1、2或76-77中任一項之固體形式，其中該固體形式為包含化合物
1及(1R)-(-)-10-樟腦磺酸之化合物
5：
化合物 579. 如實施例1、2或76-78中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：6.55、9.01、12.05、12.65、14.08、22.16、22.45及25.47。
80. 如實施例1、2或76-79中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有四個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：6.55、9.01、12.05、12.65、14.08、22.16、22.45及25.47。
81. 如實施例1、2或76-80中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有五個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：6.55、9.01、12.05、12.65、14.08、22.16、22.45及25.47。
82. 如實施例1、2或76-81中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有六個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：6.55、9.01、12.05、12.65、14.08、22.16、22.45及25.47。
83. 如實施例1、2或76-82中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有七個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：6.55、9.01、12.05、12.65、14.08、22.16、22.45及25.47。
84. 如實施例1、2或76-83中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：6.55、9.01、12.05、12.65、14.08、22.16、22.45及25.47。
85. 如實施例1、2或76-84中任一項之固體形式，其中該固體形式為化合物
5形式C且特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
86. 如實施例79-85中任一項之固體形式，其中該XRPD圖案係使用Cu Kα輻射在1.5405929 Å之波長下收集，視情況其中該XRPD圖案係根據表13中之參數收集。
87. 如實施例1之固體形式，其中該固體形式為
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺。
88. 如實施例1或87中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.33、11.22、11.46、14.01、16.89、18.94、19.70、21.71、23.31、23.56、25.22、26.20及26.58。
89. 如實施例1或87-88中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有四個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.33、11.22、11.46、14.01、16.89、18.94、19.70、21.71、23.31、23.56、25.22、26.20及26.58。
90. 如實施例1或87-89中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有五個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.33、11.22、11.46、14.01、16.89、18.94、19.70、21.71、23.31、23.56、25.22、26.20及26.58。
91. 如實施例1或87-90中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有六個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.33、11.22、11.46、14.01、16.89、18.94、19.70、21.71、23.31、23.56、25.22、26.20及26.58。
92. 如實施例1或87-91中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有七個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.33、11.22、11.46、14.01、16.89、18.94、19.70、21.71、23.31、23.56、25.22、26.20及26.58。
93. 如實施例1或87-92中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有八個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.33、11.22、11.46、14.01、16.89、18.94、19.70、21.71、23.31、23.56、25.22、26.20及26.58。
94. 如實施例1或87-93中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有九個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.33、11.22、11.46、14.01、16.89、18.94、19.70、21.71、23.31、23.56、25.22、26.20及26.58。
95. 如實施例1或87-94中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.33、11.22、11.46、14.01、16.89、18.94、19.70、21.71、23.31、23.56、25.22、26.20及26.58。
96. 如實施例1或87-95中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十一個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.33、11.22、11.46、14.01、16.89、18.94、19.70、21.71、23.31、23.56、25.22、26.20及26.58。
97. 如實施例1或87-96中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有十二個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.33、11.22、11.46、14.01、16.89、18.94、19.70、21.71、23.31、23.56、25.22、26.20及26.58。
98. 如實施例1或87-97中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.33、11.22、11.46、14.01、16.89、18.94、19.70、21.71、23.31、23.56、25.22、26.20及26.58。
99. 如實施例88-98中任一項之固體形式，其中該XRPD圖案係使用Cu Kα輻射在1.5405929 Å之波長下收集，視情況其中該XRPD圖案係根據表13中之參數收集。
100. 如實施例1或87-99中任一項之固體形式，其特徵在於藉由動態蒸汽吸附(DVS)分析在5%與95% RH之間約4.8%質量增加。
101. 如實施例1之固體形式，其中該固體形式為
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺苯磺酸鹽。
102. 如實施例1之固體形式，其中該固體形式為
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺乙二磺酸鹽。
103. 如實施例1之固體形式，其中該固體形式為
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺乙磺酸鹽。
104. 如實施例1之固體形式，其中該固體形式為
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺磷酸鹽。
105. 如實施例1之固體形式，其中該固體形式為
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺硫酸鹽。
106. 一種化合物
1之固體形式：
化合物 1其藉由實例1之方法製備。
107. 一種化合物
2之固體形式：
化合物 2其藉由包括以下步驟之方法製備：將鹽酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供化合物
2之固體形式。
108. 一種化合物
2之固體形式：
化合物 2其藉由包括以下步驟之方法製備：將鹽酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於2,2,2-三氟乙醇中之漿液中，將所得溶液冷卻至-20℃，且接著移除該溶劑，提供化合物
2之固體形式。
109. 一種化合物
3之固體形式：
化合物 3其藉由包括以下步驟之方法製備：將氫溴酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供化合物
3之固體形式。
110. 一種化合物
3之固體形式：
化合物 3其藉由包括以下步驟之方法製備：將氫溴酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於2,2,2-三氟乙醇中之漿液中，將所得溶液冷卻至-20℃，且接著移除該溶劑，提供化合物
3之固體形式。
111. 一種化合物
4之固體形式：
化合物 4其藉由包括以下步驟之方法製備：將甲烷磺酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供化合物
4之固體形式。
112. 一種化合物
4之固體形式：
化合物 4其藉由包括以下步驟之方法製備：將甲烷磺酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，移除該溶劑，且在真空烘箱中在45℃下乾燥，提供化合物
4之固體形式。
113. 一種化合物
5之固體形式：
化合物 5其藉由包括以下步驟之方法製備：將(1R)-(−)-10-樟腦磺酸於四氫呋喃中之溶液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，分離該等固體，且在真空烘箱中在環境溫度下乾燥，提供化合物
5之固體形式。
114. 一種
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺苯磺酸鹽之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將苯磺酸於四氫呋喃中之溶液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
115. 一種
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺苯磺酸鹽之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將苯磺酸於四氫呋喃中之溶液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，移除該溶劑，且在真空烘箱中在環境溫度下乾燥，提供該固體形式。
116. 一種
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺苯磺酸鹽之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將苯磺酸於2,2,2-三氟乙醇中之溶液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，將所得溶液冷卻至-20℃，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
117. 一種
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺乙二磺酸鹽之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將1,2-乙烷二磺酸於四氫呋喃中之溶液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
118. 一種
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺乙二磺酸鹽之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將1,2-乙烷二磺酸於四氫呋喃中之溶液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，移除該溶劑，且在真空烘箱中在環境溫度下乾燥，提供該固體形式。
119. 一種
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺乙二磺酸鹽之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將1,2-乙烷二磺酸於2,2,2-三氟乙醇中之漿液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，將所得溶液冷卻至-20℃，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
120. 一種
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺乙磺酸鹽之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將乙烷磺酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
121. 一種
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺乙磺酸鹽之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將乙烷磺酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於2,2,2-三氟乙醇中之漿液中，將所得溶液冷卻至-20℃，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
122. 一種
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺磷酸鹽之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將磷酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
123. 一種
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺磷酸鹽之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將磷酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於2,2,2-三氟乙醇中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
124. 一種
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺硫酸鹽之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將硫酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
125. 一種
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺硫酸鹽之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將硫酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於2,2,2-三氟乙醇中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
126. 如實施例1-125中任一項之固體形式，其中該化合物之固體形式具有化合物
1與共形成劑約1:1之比率。
127. 如實施例1-126中任一項之固體形式，其中該固體形式為結晶。
128. 如實施例1-127中任一項之固體形式，其中該固體形式為基本上不含該化合物之非晶形形式。
129. 如實施例1-126中任一項之固體形式，其中該固體形式為非晶形。
130. 如實施例1-129中任一項之固體形式，其中該固體形式基本上不含雜質。
131. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1-130中任一項之固體形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
132. 一種用於製備化合物
2之固體形式之製程：
化合物 2該製程包括以下步驟：將鹽酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供化合物
2之固體形式。
133. 一種用於製備化合物
2之固體形式之製程：
化合物 2該製程包括以下步驟：將鹽酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於2,2,2-三氟乙醇中之漿液中，將所得溶液冷卻至-20℃，且接著移除該溶劑，提供化合物
2之固體形式。
134. 一種用於製備化合物
3之固體形式之製程：
化合物 3該製程包括以下步驟：將氫溴酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供化合物
3之固體形式。
135. 一種用於製備化合物
3之固體形式之製程：
化合物 3該製程包括以下步驟：將氫溴酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於2,2,2-三氟乙醇中之漿液中，將所得溶液冷卻至-20℃，且接著移除該溶劑，提供化合物
3之固體形式。
136. 一種用於製備化合物
4之固體形式之製程：
化合物 4該製程包括以下步驟：將甲烷磺酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供化合物
4之固體形式。
137. 一種用於製備化合物
4之固體形式之製程：
化合物 4該製程包括以下步驟：將甲烷磺酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，移除該溶劑，且在真空烘箱中在45℃下乾燥，提供化合物
4之固體形式。
138. 一種用於製備化合物
5之固體形式之製程：
化合物 5該製程包括以下步驟：將(1R)-(−)-10-樟腦磺酸於四氫呋喃中之溶液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，分離該等固體，且在真空烘箱中在環境溫度下乾燥，提供化合物
5之固體形式。
139. 一種用於製備
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺苯磺酸鹽之固體形式之製程，該製程包括以下步驟：將苯磺酸於四氫呋喃中之溶液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
140. 一種用於製備
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺苯磺酸鹽之固體形式之製程，該製程包括以下步驟：將苯磺酸於四氫呋喃中之溶液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，移除該溶劑，且在真空烘箱中在環境溫度下乾燥，提供該固體形式。
141. 一種用於製備
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺苯磺酸鹽之固體形式之製程，該製程包括以下步驟：將苯磺酸於2,2,2-三氟乙醇中之溶液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，將所得溶液冷卻至-20℃，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
142. 一種用於製備
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺乙二磺酸鹽之固體形式之製程，該製程包括以下步驟：將1,2-乙烷二磺酸於四氫呋喃中之溶液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
143. 一種用於製備
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺乙二磺酸鹽之固體形式之製程，該製程包括以下步驟：將1,2-乙烷二磺酸於四氫呋喃中之溶液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，移除該溶劑，且在真空烘箱中在環境溫度下乾燥，提供該固體形式。
144. 一種用於製備
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺乙二磺酸鹽之固體形式之製程，該製程包括以下步驟：將1,2-乙烷二磺酸於2,2,2-三氟乙醇中之漿液添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，將所得溶液冷卻至-20℃，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
145. 一種用於製備
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺乙磺酸鹽之固體形式之製程，該製程包括以下步驟：將乙烷磺酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
146. 一種用於製備
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺乙磺酸鹽之固體形式之製程，該製程包括以下步驟：將乙烷磺酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於2,2,2-三氟乙醇中之漿液中，將所得溶液冷卻至-20℃，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
147. 一種用於製備
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺磷酸鹽之固體形式之製程，該製程包括以下步驟：將磷酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
148. 一種用於製備
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺磷酸鹽之固體形式之製程，該製程包括以下步驟：將磷酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於2,2,2-三氟乙醇中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
149. 一種用於製備
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺硫酸鹽之固體形式之製程，該製程包括以下步驟：將硫酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
150. 一種用於製備
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺硫酸鹽之固體形式之製程，該製程包括以下步驟：將硫酸添加至
N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於2,2,2-三氟乙醇中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供該固體形式。
151. 一種抑制個體中之JAK2的方法，其包括投與實施例1-130中任一項之化合物或實施例131之組合物。
152. 一種治療與JAK2相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向有需要之個體投與實施例1-130中任一項之化合物或實施例131之組合物。
153. 一種治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與實施例1-130中任一項之化合物或實施例131之組合物。
154. 一種治療血液惡性病之方法，其包括向有需要之個體投與實施例1-130中任一項之化合物或實施例131之組合物。
155. 如實施例154之方法，其中該血液惡性病為白血病或淋巴瘤。
156. 一種治療骨髓增生性贅瘤之方法，其包括向有需要之個體投與實施例1-130中任一項之化合物或實施例131之組合物。
157. 如實施例156之方法，其中該骨髓增生性贅瘤為真性紅血球增多症、原發性血小板減少症或骨髓纖維化。
158. 一種化合物
1之固體形式：
化合物 1。
159. 如實施例158之固體形式，其中該固體形式為水合物。
160. 如實施例158或159之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.32、11.15、13.99、16.58、18.95、21.68、23.56、25.23及26.60。
161. 如實施例158或159之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有四個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.32、11.15、13.99、16.58、18.95、21.68、23.56、25.23及26.60。
162. 如實施例158或159之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有五個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.32、11.15、13.99、16.58、18.95、21.68、23.56、25.23及26.60。
163. 如實施例158或159之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有六個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.32、11.15、13.99、16.58、18.95、21.68、23.56、25.23及26.60。
164. 如實施例158或159之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有七個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.32、11.15、13.99、16.58、18.95、21.68、23.56、25.23及26.60。
165. 如實施例158或159之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有八個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.32、11.15、13.99、16.58、18.95、21.68、23.56、25.23及26.60。
166. 如實施例158或159之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.32、11.15、13.99、16.58、18.95、21.68、23.56、25.23及26.60。
167. 如實施例158-166中任一項之固體形式，其中該固體形式為化合物
1形式A且特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
168. 如實施例160-167中任一項之固體形式，其中該XRPD圖案係使用Cu Kα輻射在1.54059 Å之波長下收集，視情況其中該XRPD圖案係根據表13中之參數收集。
169. 如實施例158-168中任一項之固體形式，其特徵在於在約117.9℃及/或約307.8℃處具有最小值之微差掃描熱量法(DSC)吸熱。
170. 如實施例158-169中任一項之固體形式，其特徵在於在41-136℃之間約9.3%之重量損失的熱重分析(TGA)。
171. 如實施例158之固體形式，其中該固體形式為無水的。
172. 如實施例158或171之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖22之X射線粉末繞射圖案。
173. 如實施例158、171及172中任一項之固體形式，其特徵在於在約307.8℃處具有最小值之微差掃描熱量法(DSC)吸熱。
174. 如實施例158及171-173中任一項之固體形式，其特徵在於在50-121℃之間約0.1%之重量損失及/或在229-267℃之間約0.2%之重量損失的熱重分析(TGA)。
175. 如實施例158之固體形式，其中該固體形式為乙酸溶劑合物。
176. 如實施例158或175之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖23之X射線粉末繞射圖案。
177. 如實施例158、175及176中任一項之固體形式，其特徵在於在約102.8℃及/或約190.1℃及/或約308.4℃處具有最小值之微差掃描熱量法(DSC)吸熱。
178. 如實施例158及175-177中任一項之固體形式，其特徵在於在71-137℃之間約16.6%之重量損失及/或在171-203℃之間約8%之重量損失的熱重分析(TGA)。
179. 如實施例158之固體形式，其中該固體形式為二甲基乙醯胺溶劑合物。
180. 如實施例158或179之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖25之X射線粉末繞射圖案。
181. 如實施例158、179及180中任一項之固體形式，其特徵在於在約117.7℃及/或約305.4℃處具有最小值之微差掃描熱量法(DSC)吸熱。
182. 如實施例158及179-181中任一項之固體形式，其特徵在於在101-186℃之間約25.5%之重量損失的熱重分析(TGA)。
183. 如實施例158之固體形式，其中該固體形式為二甲亞碸溶劑合物。
184. 如實施例158或183之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖27之X射線粉末繞射圖案。
185. 如實施例158之固體形式，其中該固體形式為N-甲基-2-吡咯啶酮溶劑合物。
186. 如實施例158或185之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖29之X射線粉末繞射圖案。
187. 如實施例158、185及186中任一項之固體形式，其特徵在於在約126.5℃及/或約305.4℃處具有最小值之微差掃描熱量法(DSC)吸熱。
188. 如實施例158及185-187中任一項之固體形式，其特徵在於在104-233℃之間約27.5%之重量損失的熱重分析(TGA)。
189. 如實施例158之固體形式，其中該固體形式為二甲基甲醯胺溶劑合物。
190. 如實施例158或189之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖31之X射線粉末繞射圖案。
191. 如實施例158之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖28之X射線粉末繞射圖案。
192. 如實施例158之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖32之X射線粉末繞射圖案。
193. 如實施例158之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖33之X射線粉末繞射圖案。
194. 如實施例158之固體形式，其中該固體形式為四氫呋喃溶劑合物。
195. 如實施例158或194之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖34之X射線粉末繞射圖案。
196. 如實施例158或194之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖35之X射線粉末繞射圖案。
197. 如實施例158或171之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.08、11.76、15.73、17.31、19.32、19.54、23.13、25.90及27.31。
198. 如實施例158或171之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有四個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.08、11.76、15.73、17.31、19.32、19.54、23.13、25.90及27.31。
199. 如實施例158或171之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有五個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.08、11.76、15.73、17.31、19.32、19.54、23.13、25.90及27.31。
200. 如實施例158或171之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有六個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.08、11.76、15.73、17.31、19.32、19.54、23.13、25.90及27.31。
201. 如實施例158或171之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有七個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.08、11.76、15.73、17.31、19.32、19.54、23.13、25.90及27.31。
202. 如實施例158或171之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有八個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.08、11.76、15.73、17.31、19.32、19.54、23.13、25.90及27.31。
203. 如實施例158或171之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.08、11.76、15.73、17.31、19.32、19.54、23.13、25.90及27.31。
204. 如實施例158及197-203中任一項之固體形式，其中該固體形式為化合物
1形式N且特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
205. 如實施例197-204中任一項之固體形式，其中該XRPD圖案係使用Cu Kα輻射在1.5405929 Å之波長下收集，視情況其中該XRPD圖案係根據表13中之參數收集。
206. 如實施例158及197-205中任一項之固體形式，其特徵在於在約307.2℃處具有最小值之微差掃描熱量法(DSC)吸熱。
207. 如實施例158及197-206中任一項之固體形式，其特徵在於在50-120℃之間約0.1%之重量損失及/或在209-252℃之間約0.2%之重量損失的熱重分析(TGA)。
208. 如實施例158之固體形式，其中該固體形式為乙酸乙酯溶劑合物。
209. 如實施例158或208之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖38之X射線粉末繞射圖案。
210. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物
2在水中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
211. 如實施例210之固體形式，其中該方法進一步包括以下步驟：將鹽酸添加至化合物
1於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供該化合物
2。
212. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物
1在三級戊基甲基醚中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
213. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物
1在乙酸中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
214. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物
1在二甲基乙醯胺中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
215. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物
1在二甲亞碸中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
216. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物
1在N-甲基-2-吡咯啶酮中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
217. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物
1在二甲基甲醯胺中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
218. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物
1在二甲亞碸中攪拌，移除該溶劑，且在烘箱中乾燥所得固體，提供化合物
1之固體形式。
219. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：提供化合物
1於六氟異丙醇中之溶液，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
220. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：提供化合物
1於2,2,2-三氟乙醇中之溶液，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
221. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物
1在99:1四氫呋喃:水中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
222. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物
1在97:3四氫呋喃:水中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
223. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物
1在環戊基甲基醚中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
224. 一種化合物
1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物
1在乙酸乙酯中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
225. 如實施例158-224中任一項之固體形式，其中該固體形式為結晶。
226. 如實施例158-225中任一項之固體形式，其中該固體形式為基本上不含化合物
1之非晶形形式。
227. 如實施例158-226中任一項之固體形式，其中該固體形式為基本上不含雜質。
228. 如實施例158-227中任一項之固體形式，其中該固體形式為基本上不含化合物
1之其他游離鹼固體形式。
229. 如實施例159-170中任一項之固體形式，其中該固體形式為基本上不含化合物
1形式B。
230. 一種醫藥組合物，其包含實施例158-229中任一項之固體形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
231. 一種用於製備化合物
1之固體形式之製程，其中該製程包括以下步驟：將化合物
2在水中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
232. 如實施例231之製程，其中該製程進一步包括以下步驟：將鹽酸添加至化合物
1於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供化合物
2。
233. 一種用於製備化合物
1之固體形式之製程，其中該製程包括以下步驟：將化合物
1在合適溶劑中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
234. 如實施例233之製程，其中該合適溶劑為三級戊基甲基醚。
235. 如實施例233之製程，其中該合適溶劑為乙酸。
236. 如實施例233之製程，其中該合適溶劑為二甲基乙醯胺。
237. 如實施例233之製程，其中該合適溶劑為二甲亞碸。
238. 如實施例233之製程，其中該合適溶劑為N-甲基-2-吡咯啶酮。
239. 如實施例233之製程，其中該合適溶劑為二甲基甲醯胺。
240. 如實施例237之製程，其中該製程進一步包括以下步驟：在烘箱中乾燥所得固體，提供化合物
1之固體形式。
241. 如實施例233之製程，其中該合適溶劑為99:1四氫呋喃:水。
242. 如實施例233之製程，其中該合適溶劑為97:3四氫呋喃:水。
243. 如實施例233之製程，其中該合適溶劑為環戊基甲基醚。
244. 如實施例233之製程，其中該合適溶劑為乙酸乙酯。
245. 一種用於製備化合物
1之固體形式之製程，其中該製程包括以下步驟：提供化合物
1於合適溶劑中之溶液，且接著移除該溶劑，提供化合物
1之固體形式。
246. 如實施例245之製程，其中該合適溶劑為六氟異丙醇。
247. 如實施例245之製程，其中該合適溶劑為2,2,2-三氟乙醇。
248. 一種抑制個體中之JAK2的方法，其包括投與實施例158-229中任一項之化合物或實施例230之組合物。
249. 一種治療與JAK2相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向有需要之個體投與實施例158-229中任一項之化合物或實施例230之組合物。
250. 一種治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與實施例158-229中任一項之化合物或實施例230之組合物。
251. 一種治療血液惡性病之方法，其包括向有需要之個體投與實施例158-229中任一項之化合物或實施例230之組合物。
252. 如實施例251之方法，其中該血液惡性病為白血病或淋巴瘤。
253. 一種治療骨髓增生性贅瘤之方法，其包括向有需要之個體投與實施例158-229中任一項之化合物或實施例230之組合物。
254. 如實施例253之方法，其中該骨髓增生性贅瘤為真性紅血球增多症、原發性血小板減少症或骨髓纖維化。
實例
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ |
| 7.38 | 22.38 |
| 8.17 | 23.29 |
| 10.01 | 23.60 |
| 11.29 | 23.83 |
| 11.98 | 24.16 |
| 12.3 | 24.54 |
| 12.75 | 24.77 |
| 14.83 | 25.40 |
| 15.63 | 26.24 |
| 16.6 | 27.23 |
| 17.41 | 28.2 |
| 17.59 | 28.61 |
| 18.15 | 29.85 |
| 19.21 | 30.14 |
| 20.12 | 30.40 |
| 20.71 | 30.63 |
| 21.64 | 31.25 |
| 22.11 | 32.05 |
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ |
| 7.10 | 20.42 |
| 8.72 | 20.76 |
| 9.82 | 21.01 |
| 10.45 | 21.48 |
| 10.68 | 22.40 |
| 12.14 | 22.93 |
| 12.40 | 24.43 |
| 13.33 | 24.98 |
| 13.87 | 25.14 |
| 14.25 | 25.95 |
| 14.53 | 26.27 |
| 15.19 | 26.76 |
| 15.99 | 27.23 |
| 16.38 | 27.91 |
| 17.18 | 28.09 |
| 17.35 | 28.57 |
| 17.51 | 28.77 |
| 18.10 | 29.32 |
| 18.61 | 29.86 |
| 19.27 | 30.84 |
| 19.62 | 31.09 |
| 20.13 |
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ |
| 7.35 | 21.43 |
| 8.52 | 21.79 |
| 9.31 | 22.23 |
| 10.03 | 22.52 |
| 10.65 | 22.82 |
| 11.89 | 23.58 |
| 13.19 | 23.94 |
| 13.68 | 24.60 |
| 14.48 | 25.43 |
| 15.45 | 25.83 |
| 15.89 | 26.45 |
| 16.84 | 27.06 |
| 17.49 | 27.62 |
| 17.66 | 28.31 |
| 18.80 | 29.22 |
| 19.19 | 29.83 |
| 19.48 | 30.73 |
| 20.14 | 32.08 |
| 20.57 |
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ |
| 7.42 | 21.50 |
| 8.53 | 22.45 |
| 9.60 | 23.78 |
| 10.31 | 24.56 |
| 12.16 | 25.13 |
| 13.45 | 25.84 |
| 14.75 | 27.07 |
| 15.39 | 28.04 |
| 15.86 | 29.13 |
| 17.76 | 29.89 |
| 18.27 | 31.14 |
| 18.69 | 32.08 |
| 20.07 | 33.12 |
| 20.74 |
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ |
| 6.55 | 19.36 |
| 9.01 | 19.76 |
| 9.87 | 19.95 |
| 10.49 | 20.16 |
| 11.01 | 20.50 |
| 11.57 | 20.81 |
| 12.05 | 20.91 |
| 12.19 | 21.10 |
| 12.65 | 21.57 |
| 13.14 | 21.99 |
| 13.45 | 22.16 |
| 14.08 | 22.45 |
| 14.30 | 22.87 |
| 14.59 | 23.59 |
| 14.98 | 24.39 |
| 15.39 | 24.66 |
| 16.22 | 25.47 |
| 16.46 | 25.95 |
| 16.94 | 26.48 |
| 17.42 | 26.70 |
| 17.62 | 27.04 |
| 17.74 | 27.30 |
| 18.10 | 27.70 |
| 18.75 | 28.08 |
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ | |
| 7.32 | 20.23 | |
| 9.57 | 20.75 | |
| 9.77 | 21.29 | |
| 11.15 | 21.68 | |
| 11.45 | 22.19 | |
| 12.90 | 22.40 | |
| 13.20 | 22.93 | |
| 13.99 | 23.56 | |
| 14.41 | 23.98 | |
| 14.69 | 24.51 | |
| 16.39 | 25.23 | |
| 16.58 | 25.97 | |
| 16.85 | 26.60 | |
| 17.24 | 27.25 | |
| 17.98 | 27.80 | |
| 18.60 | 28.78 | |
| 18.95 | 29.07 | |
| 19.23 | 29.78 | |
| 19.68 | 30.70 | 。 |
| 角度 /° 2θ | 角度 /° 2θ | |
| 8.08 | 23.13 | |
| 8.62 | 23.86 | |
| 9.75 | 24.34 | |
| 9.81 | 24.66 | |
| 11.76 | 25.02 | |
| 12.62 | 25.57 | |
| 13.44 | 25.90 | |
| 13.56 | 26.38 | |
| 15.73 | 27.06 | |
| 16.21 | 27.31 | |
| 17.31 | 27.85 | |
| 17.59 | 28.49 | |
| 17.87 | 28.77 | |
| 19.32 | 29.55 | |
| 19.54 | 29.81 | |
| 19.74 | 30.47 | |
| 20.21 | 31.04 | |
| 20.74 | 31.79 | |
| 21.00 | 32.46 | |
| 21.39 | 33.27 | |
| 21.62 | 34.45 | |
| 22.15 | 34.83 | |
| 22.52 | 。 |
以下實例意欲說明本揭示案之某些實施例，且不限制本揭示案之範疇。
一般 實驗 縮寫
儀器及方法 A. X射線粉末繞射(XRPD)
透射
| ACN | 乙腈 |
| API | 活性醫藥成分 |
| B/E | 雙折射及消光 |
| BR | 雙折射 |
| CPME | 環戊基甲基醚 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMA | 二甲基乙醯胺 |
| DMF | 二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| DSC | 微差掃描熱量法 |
| DVS | 動態(水)蒸汽吸附 |
| 吸熱/吸熱 | 吸熱或吸熱的 |
| 放熱/放熱 | 放熱或放熱的 |
| FB | 遊離鹼 |
| FE | 快速蒸發 |
| FF | 遊離形式 |
| HFIPA | 六氟異丙醇 |
| IPA | 異丙醇 |
| IPE | 異丙醚 |
| IS | 固體/樣品不足 |
| LIMS | 實驗室資訊管理系統 |
| Max/max | 最大值或最大值 |
| MeOH | 甲醇 |
| MTBE | 甲基三級丁基醚 |
| NMP | N-甲基-2-吡咯啶酮 |
| NMR | 核磁共振譜法 |
| Obs | 觀測 |
| PO | 較佳取向 |
| ppt | 沈澱(precipitate或precipitation) |
| RH | 相對濕度 |
| RT | 室溫 |
| Soln/soln | 溶液 |
| TAME | 三級戊基甲基醚 |
| TFE | 2,2,2-三氟乙醇 |
| TG/TGA | 熱重分析法/熱重分析 |
| THF | 四氫呋喃 |
| vac | 真空 |
| VRH-XRPD | 可變相對濕度X射線粉末繞射 |
| XRF | X射線螢光 |
| XRPD | X射線粉末繞射 |
XRPD圖案係用PANalytical X'Pert PRO MPD或PANalytical Empyrean繞射計使用Cu輻射入射束來收集，該Cu輻射入射束使用長細聚焦源產生。使用橢圓分級多層鏡使通過試樣之Cu Kα X-射綫聚焦且聚焦至偵測器上。在分析之前，分析矽試樣(NIST SRM 640f)以證實Si 111峰之觀測位置與NIST認證之位置一致。將樣品之試樣夾在3 μm厚之膜之間，且以透射幾何分析。使用光束截捕(beam-stop)、短的防散射延伸及防散射刀口使空氣產生之背景最小化。入射及繞射束之索勒狹縫(Soller slit)用於使軸向發散引起之變寬及不對稱最小化。使用位置距離試樣240 mm之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)及Data Collector軟體5.5版收集繞射圖案。
表 13
a使用PANalytical Empyrean X射線粉末繞射儀。
b使用PANalytical X'Pert PRO MPD X射線粉末繞射儀。
B. 熱重分析(TGA)及微差掃描熱量法(DSC)
| 化合物 | X 射線波長 | 掃描範圍 | 步長 | 速度 | 收集時間 |
| 化合物1形式1 a | Cu (1.5405929 Å) | 1.0000-40.0041° 2θ | 0.0167° 2θ | 3.2 °/min. | 723 s |
| 化合物5形式C a | Cu (1.5405929 Å) | 1.0000-40.0041° 2θ | 0.0167° 2θ | 3.2 °/min. | 721 s |
| 化合物3形式A b | Cu (1.54059 Å) | 1.00-39.99° 2θ | 0.017° 2θ | 3.3 °/min. | 718 s |
| 化合物2形式A b | Cu (1.54059 Å) | 1.00-39.99° 2θ | 0.017° 2θ | 3.3 °/min. | 718 s |
| 化合物4形式A b | Cu (1.54059 Å) | 1.00-39.99° 2θ | 0.017° 2θ | 3.2 °/min. | 720 s |
| 化合物4形式B a | Cu (1.5405929 Å) | 1.0000-40.0041° 2θ | 0.0167° 2θ | 3.3 °/min. | 719 s |
| 化合物1形式A b | Cu (1.54059 Å) | 1.00-39.99° 2θ | 0.017° 2θ | 3.2 °/min. | 724 s |
| 化合物1形式N a | Cu (1.5405929 Å) | 1.0000-40.0041° 2θ | 0.0167° 2θ | 3.2 °/min. | 722 s |
使用Mettler-Toledo TGA/DSC3+分析儀進行TG分析。使用銦、錫及鋅進行溫度及焓調整，且接著用銦證實。用草酸鈣證實平衡。將樣品置於敞口鋁盤中。接著將盤***TG熔爐中。將經組態為樣品盤之稱重鋁盤置於參考平臺上。將熔爐在氮氣下加熱。自25℃至350℃，以10℃/分鐘分析樣品。
使用Mettler-Toledo DSC3+差示掃描熱量計進行DSC。用銦、錫及鋅進行τ滯相調整。用辛烷、水楊酸苯酯、銦、錫及鋅調整溫度及焓。接著用辛烷、水楊酸苯酯、銦、錫及鋅證實該調整。將樣品置於密封鋁DSC盤中，準確記錄重量，刺穿蓋子，且將樣品***DSC單元中。將經組態為樣品盤之稱重鋁盤置於單元之參考側上。在樣品分析前刺穿盤蓋子。自-30℃至250℃或350℃，以10℃/分鐘分析樣品。
C. 動態蒸汽吸附(DVS)
自動化蒸汽吸附(VS)資料係在Surface Measurement System DVS內部儀器上收集。在分析前不乾燥樣品。在氮氣吹洗下，在5%至95% RH範圍內，以10% RH增量，收集吸附及解吸附資料。用於分析之平衡標準係在5分鐘內重量變化小於0.0100%，最大平衡時間為3小時。不針對樣品之初始含水量校正資料。
D. 溶液NMR
化合物
1之NMR譜係在具有5 mm PABBO BB/19F-1H/D Z-GRD Z108618探針之Bruker 400 MHz Avance III HD儀器上或在Avance 600 MHz NMR譜儀上記錄，使用DMSO-d6作為溶劑。
用Avance 600 MHz NMR譜儀獲得化合物
2-5之NMR譜。藉由使給定量之樣品溶解於含有TMS之DMSO-d6中來製備樣品。
E. X射線螢光(XRF)
微光束能量色散X射線螢光(μEDXRF)譜係用裝備有在50 kV及自動控制電流下供電之微聚焦Rh X射線源的Horiba XGT-9000收集。在資料收集期間使用真空氛圍。矽條偵測器(SSD)以高解析度模式P5使用。
具有1.2 mm之標稱焦斑的單毛細管光學器件用於分析樣品上之兩個區域。將此等區域中之一者的分析重複一次。使用Horiba
X-ray Lab軟體應用中之基本參數模型，使用具有已知氯含量之量測標準材料的一點校準法實現對氯之定量分析。結果為來自收集之三個譜的平均值。
F. 可變相對濕度X射線粉末繞射(VRH-XRPD)
XRPD圖案係用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射計使用Cu K
α輻射入射束來收集，該Cu K
α輻射入射束使用長細聚焦源及鎳濾光片產生。繞射計係使用對稱布拉格-布倫塔諾幾何(Bragg-Brentano geometry)組態。使用Data Collector軟體5.5版收集及分析資料。在分析之前，分析矽試樣(NIST SRM 640f)以證實Si 111峰之觀測位置與NIST認證之位置一致。將樣品之試樣充填在塗鎳銅孔中。使用防散射狹縫(SS)使空氣產生之背景最小化。入射及繞射束之索勒狹縫用於使軸向發散引起之變寬及不對稱最小化。使用位置距離樣品240 mm之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)及Data Collector軟體5.5版收集繞射圖案。
在收集隨濕度而變之原位XRPD圖案的同時，使用Anton Paar溫度-濕度箱(THC)。試樣溫度隨Peltier熱電裝置而變，該熱電裝置位於試樣夾具正下方且用位於試樣夾具中之鉑-100電阻感測器監測。向熱電裝置供電且由與Data Collector相接之Anton Paar TCU 50控制。用VTI公司製造之RH-200產生濕度且由氮氣流載運。濕度由Rotronic製造之HygroClip感測器監測，該感測器緊挨試樣位於THC內。
實例 1 ： N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1
H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物
1)
合成化合物 1.1.在0℃下向苄醇(17.05 g，157.69 mmol，1.0當量)於THF (250 mL)中之溶液中添加氫化鈉(12.61 g，315.38 mmol，2當量)且攪拌1小時。添加化合物2-氯-4-硝基吡啶(25 g，157.69 mmol，1.0當量)且將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物轉移至冰中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中10%乙酸乙酯)來純化，得到
1.1(20 g，58%)。MS (ES):
m/z220.13 [M+H]
+。
合成化合物 1.2. 1.1(20 g，91.05 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液藉由氬氣流鼓泡通過10分鐘來脫氣。在氬氣氛圍下添加2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(4.34 g，9.105 mmol，0.1當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (4.17 g，4.55 mmol，0.05當量)，且脫氣5分鐘。向此混合物中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰溶液(THF中1 M，182 mL，182.1 mmol，2.0當量)且將反應混合物在65℃下攪拌1小時。將其冷卻至室溫，轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中3%甲醇)來純化，得到
1.2(11.2 g，61%)。MS(ES):
m/z201.2 [M+H]
+。
合成化合物 1.3.在室溫下向
1.2(11.2 g，55.93 mmol，1.0當量)及吡啶(6.3 mL，78.30 mmol，1.4當量)於DCM (110 mL)中之溶液中添加乙酸酐(6.34 mL，67.11 mmol，1.2當量)且攪拌1小時。將反應混合物轉移至冰中，攪拌，且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中1%甲醇)來純化，得到
1.3(6.1 g，45%)。MS (ES):
m/z243.21 [M+H]
+。
合成化合物 1.4.將化合物
1.3(6.1 g，25.18 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(2 g)於甲醇(60 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌2小時。其經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中5%甲醇)來純化，得到
1.4(3.3 g，86%)。MS(ES):
m/z153.2 [M+H]
+。
合成化合物 1.5.在0℃下向5-(三氟甲基)吡啶-2(1
H)-酮(5.0 g，30.66 mmol，1.0當量)於濃硫酸(25 mL)中之溶液中添加發煙硝酸(8 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌6小時。將其傾倒在碎冰上，攪拌且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到
1.5(2.0 g，31%)。MS(ES):
m/z209.10 [M+H]
+。
合成化合物 1.6.將
1.5(1.0 g，4.81 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(1.3 g，9.62 mmol，2.0當量)於DMF (15 mL)中之混合物攪拌15分鐘，接著添加甲基碘(1.0 g，7.21 mmol，1.5當量)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中40%乙酸乙酯)來純化，得到
1.6(0.57 g，53%)。MS(ES):
m/z223.12 [M+H]
+。
合成化合物 1.7.將化合物
1.6(0.57 g，2.57 mmol，1.0當量)及10%鈀/碳(0.3 g)於甲醇(18 mL)中之混合物在氫氣(1 atm)下攪拌1小時。其經Celite®墊過濾且用甲醇清洗。將濾液在減壓下濃縮，獲得
1.7(0.34 g，68.96%)。MS(ES):
m/z193.14 [M+H]
+。其未經純化即使用。
合成化合物 1.8.在-78℃下向3,5-二氟吡啶-2-胺(10 g，76.87 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(己烷中2.5 M，61.4 mL，153.7 mmol，2.0當量)且攪拌40分鐘。添加六氯乙烷(36.3 g，153.7 mmol，2.0當量)且將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。反應結束後，小心添加飽和氯化銨水溶液且攪拌。使混合物升溫至室溫且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中12%乙酸乙酯)來純化，得到
1.8(8.0 g，63%)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.98-7.94 (m, 1H), 6.48 (bs, 2H)。
合成化合物 1.9.在室溫下將濃硫酸(3 mL)逐滴添加至過硫酸鉀(2.05 g，7.6 mmol，2.5當量)且攪拌15分鐘。向混合物分部分添加
1.8(0.5 g，3.04 mmol，1.0當量)以維持溫度在30-40℃之間。在添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將其傾倒在碎冰上，攪拌，用飽和碳酸氫鈉鹼化，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中2-3%乙酸乙酯)來純化，得到
1.9(0.970 g，16.41%)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.78 (s, 1H)。
合成化合物 1.10.在0℃下向
1.9(0.970 g，4.99 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中逐滴添加甲胺水溶液(40%，0.8 mL，9.98 mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。將其轉移至冰水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，己烷中10%乙酸乙酯)來純化，得到
1.10(0.930 g，91%)。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.98 (s, 1H), 7.05 (bs, 1H), 2.79 (d, 3H)。
合成化合物 1.11.向
1.10(0.930 g，4.52 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加
1.4(0.895 g，5.88 mmol，1.3當量)，接著添加碳酸鈉(0.958 g，9.04 mmol，2.0當量)。將反應混合物在50℃下攪拌6小時。其冷卻至室溫，傾倒至冰水中。將沈澱之固體藉由過濾收集，用水洗滌且真空乾燥，獲得
1.11(0.850 g，56%)。MS(ES):
m/z338.7 [M+H]
+。
合成化合物 1.12.將化合物
1.11(0.850 g，2.52 mmol，1.0當量)、鐵粉(0.705 g，12.6 mmol，5.0當量)及氯化銨(0.673 g，12.6 mmol，5.0當量)於乙醇-水(8:2，10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。使其冷卻至室溫，經Celite®墊過濾且用乙醇清洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.4%甲醇)來純化，得到
1.12(0.710 g，92%)。MS(ES):
m/z308.5 [M+H]
+。
合成化合物 1.13.向
1.12(0.150 g，0.487 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加1,1'-硫羰基二咪唑(0.433 g，2.43 mmol，5.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。使其冷卻至室溫且傾倒至冰水中。沈澱之固體藉由過濾收集且用己烷濕磨，獲得
1.13(0.110 g，65%)。MS(ES):
m/z: 350.7 [M+H]
+。
合成化合物 1.14 .在0℃下向
1.13(0.110 g，0.314 mmol，1.0當量)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加氫溴酸水溶液(0.037 g，0.471 mmol，1.5當量)，接著添加溴(0.200 g，1.25 mmol，4.0當量)。將反應混合物攪拌10分鐘。將其轉移至飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到
1.14(0.063 g，51%)。MS (ES): m/z 397.6 [M+H]
+。
合成化合物 1.15 1.14(0.220 g，0.554 mmol，1.0當量)、
1.7(0.127 g，0.665 mmol，1.2當量)及碳酸銫(0.450 g，1.385 mmol，2.5當量)於1,4-二噁烷(12 mL)中之混合物藉由氬氣流鼓泡通過10分鐘來脫氣。在氬氣氛圍下添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.064 g，0.110 mmol，0.2當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.051 g，0.055 mmol，0.1當量)，且脫氣5分鐘。將反應混合物在110℃下攪拌2小時。使其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.3%甲醇)來純化，得到
1.15(0.050 g，26%)。MS(ES):
m/z:508.2 [M]
+。
合成化合物 1. 1.15(0.077 g，0.151 mmol，1.0當量)、鋅粉(0.0019 g，0.030 mmol，0.2當量)及氰化鋅(0.088 g，0.755 mmol，5.0當量)於二甲基乙醯胺(5 mL)中之混合物藉由Celite®流鼓泡通過10分鐘來脫氣。在氬氣氛圍下添加1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦) (0.025 g，0.045 mmol，0.3當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.020 g，0.022 mmol，0.15當量)，且脫氣5分鐘。將反應混合物在微波反應器中在170℃下攪拌2小時。其冷卻至室溫，轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(CombiFlash®，DCM中2.5%甲醇)來純化，得到化合物
1(0.025 g，33%)。MS(ES):
m/z: 499.0 [M]
+，LCMS純度: 99.34%，HPLC純度: 96.76%，
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25-8.23 (d,
J= 5.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
實例 2 ：化合物 1 之表徵
化合物
1一般如實例1中所述製備。如實例9中所述製備之一批化合物
1(批號I)如下所述進行表徵且表示為化合物
1形式1。
圖 1提供化合物
1形式1之XRPD圖案。
化合物
1形式1之吸濕性藉由5%至95%相對濕度之動態蒸汽吸附(DVS)分析(圖2及表14)。自5%至95% RH觀測到總共4.80%重量增加，等於1.4 mol/mol H
2O，其中3.36% (1.0 mol/mol H
2O)該重量自45%至55% RH選出。解吸附至5% RH後，損失4.82% (1.4 mol/mol H
2O)，具有明顯滯後。自25%至15% RH發生3.55% (1.0 mol/mol H
2O)重量損失。DVS後材料之XRPD圖案與經由實例1製備之物質之XRPD圖案非常相似，但具有一些缺失峰(圖3)。
表 14
| 目標 RH (%) | 樣品 RH (%) | 吸附質量變化 (%) | 樣品 RH (%) | 解吸附質量變化 (%) | 滯後 | |
| 第1循環 | 5.0 | 5.0 | 0.001 | 5.5 | -0.011 | |
| 15.0 | 15.5 | 0.068 | 16.0 | 0.103 | 0.036 | |
| 25.0 | 25.0 | 0.118 | 25.6 | 3.654 | 3.536 | |
| 35.0 | 34.7 | 0.292 | 35.3 | 3.877 | 3.585 | |
| 45.0 | 44.9 | 0.396 | 45.5 | 4.084 | 3.687 | |
| 55.0 | 54.9 | 3.757 | 55.4 | 4.203 | 0.446 | |
| 65.0 | 64.8 | 4.049 | 65.6 | 4.403 | 0.354 | |
| 75.0 | 74.8 | 4.282 | 75.4 | 4.578 | 0.296 | |
| 85.0 | 84.8 | 4.534 | 86.1 | 4.677 | 0.142 | |
| 95.0 | 95.0 | 4.804 | 95.0 | 4.804 |
圖 3提供化合物
1形式1 DVS後材料(下)與DVS前材料(上)之覆蓋XRPD圖案。
溶解性研究
在攪動下在環境溫度下，將等份試樣之各種溶劑添加至經量測之量的化合物
1形式1，直至藉由目測判斷完全溶解。發現自實例1中所述之合成程序獲得的化合物
1形式1顯示在所評估之大部分有機溶劑中的有限溶解性。參見以下
表 15，其中A為5-20 mg/mL；B為1-4.9 mg/mL；且C＜ 1 mg/mL。
表 15. 化合物 1 形式 1 在各種溶劑中之溶解性
a溶解性係基於得到溶液所用之總溶劑計算；因為所用之溶劑部分之體積或緩慢溶解速率，實際溶解性可能更大。若藉由目測評估所確定，未發生溶解，則值報告為「＜」。
實例 3 ：化合物 1 之鹽篩選
| 溶劑 | 在 環境溫度 下之 溶解性 (mg/mL) a |
| 丙酮 | C |
| ACN | C |
| DCM | C |
| DMA | A |
| H 2O | C |
| MeOH | C |
| TFE | A |
| THF | B |
為找到化合物
1之鹽，在利用各種鹽/共晶體共形成劑及溶劑系統之不同條件下進行鹽/共晶體篩選。
自實例1中所述之合成程序獲得的化合物
1用作鹽及共晶體實驗之起始物質。
對於各條件，使用約50-100 mg化合物
1。結果總結在以下表16中：
表 16
a 各實驗之mol化合物
1/mol共形成劑為1:1
表 17 ：固體形式之表徵資料
a 除非另外陳述，否則所報告之溫度(℃)為轉變最大值。溫度四捨五入至一度之最接近十分之一。
b 某些溫度下之重量損失(%)；重量變化(%)四捨五入至1個小數位；溫度四捨五入至最接近度數。
所選 固體形式 之近似 水溶性
| 共形成劑 a | 條件 | 觀測 | XRPD 結果 |
| 天冬胺酸 | 1) 將共形成劑於THF/H 2O (10:1 THF/H 2O)中之漿液添加至API 2) 攪拌，室溫，4天 3) 正壓過濾 | 1) 淺黃色漿液 2) 淺黃色漿液 3) 灰白色固體；細粒及聚集體，B/E | FB + 天冬胺酸 |
| 1) 將共形成劑於80:20丙酮/H 2O中之漿液添加至API 2) 攪拌，室溫，2天 3) 正壓過濾 | 1) 灰白色漿液 2) 微黃色漿液 3) 灰白色固體；細粒及聚集體，B/E | FB + 天冬胺酸 | |
| 苯磺酸 | 1) 將共形成劑之THF溶液添加至API 2) 攪拌，室溫，4天 3) 正壓過濾 | 1) 黃色漿液 2) 黃色漿液 3) 黃色固體；細粒及聚集體，B/E | 苯磺酸鹽形式A |
| 1) 將酸於TFE中之溶液添加至API 2) 攪拌，室溫，1天 3) 攪拌，-20℃，1天 4) FE | 1) 澄清黃色溶液 2) 澄清溶液 3) 澄清溶液 4) 一些黃色凝膠及黃色固體；細針狀物及聚集體，B/E | 苯磺酸鹽形式B | |
| (1R)-(−)-10-樟腦磺酸 | 1) 將共形成劑之THF溶液添加至API 2) 攪拌，室溫，4天 3) 正壓過濾 | 1) 黃色漿液 2) 黃色漿液 3) 黃色固體；細粒及聚集體，B/E | 化合物5形式A |
| 1) 將酸於TFE中之溶液添加至API 2) 攪拌，室溫，1天 3) 攪拌，-20℃，1天 4) FE | 1) 澄清黃色溶液 2) 澄清溶液 3) 澄清溶液 4) 一些黃色凝膠中之黃色固體；長針狀物及聚集體，B/E | 化合物5形式B | |
| 1,2-乙烷二磺酸 | 1) 將共形成劑之THF溶液添加至API 2) 攪拌，室溫，4天 3) 正壓過濾 | 1) 深黃色漿液 2) 深黃色漿液 3) 深黃色固體；細粒及聚集體，B/E | 乙二磺酸鹽形式A |
| 1) 將酸於TFE中之漿液添加至API 2) 攪拌，室溫，1天 3) 攪拌，-20℃，1天 4) FE | 1) 澄清橙色溶液 2) 澄清溶液 3) 澄清溶液 4) 黃色及灰白色固體；細粒及聚集體，B/E | 乙二磺酸鹽形式B | |
| 乙烷磺酸 | 1) 將酸添加至API於THF中之漿液 2) 攪拌，室溫，4天 3) 正壓過濾 | 1) 稠黃色漿液 2) 黃色漿液 3) 黃色固體；細粒及聚集體，部分B/E | 乙磺酸鹽形式A |
| 1) 將酸添加至API於TFE中之漿液 2) 攪拌，室溫，1天 3) 攪拌，-20℃，1天 4) FE | 1) 澄清黃色溶液 2) 澄清溶液 3) 澄清溶液 4) 黃色及灰白色固體；細粒、玫瑰花狀物及聚集體，B/E | 乙磺酸鹽形式B | |
| 氫溴酸 | 1) 將酸添加至API於THF中之漿液 2) 攪拌，室溫，4天 3) 正壓過濾 | 1) 深黃色漿液 2) 淺粉色漿液 3) 灰白色固體；細粒及聚集體，B/E | 化合物3形式A |
| 1) 將酸添加至API於TFE中之漿液 2) 攪拌，室溫，1天 3) 攪拌，-20℃，1天 4) FE | 1) 澄清黃色溶液 2) 澄清溶液 3) 澄清溶液 4) 黃色及灰白色固體；細粒、玫瑰花狀物及聚集體，B/E | 化合物3形式A | |
| 鹽酸 | 1) 將酸添加至API於THF中之漿液 2) 攪拌，室溫，4天 3) 正壓過濾 | 1) 深黃色漿液 2) 淺黃色漿液 3) 淺黃色固體；細粒及聚集體，B/E | 化合物2形式A+ 次要FB |
| 1) 將酸添加至API於THF中之漿液 2) 攪拌，室溫，4天 3) 正壓過濾 | 1) 深黃色漿液 2) 淺黃色漿液 3) 淺黃色固體；細粒及聚集體，B/E | 化合物2形式A+ 在8.54° 2θ處之次要峰 | |
| 1) 將酸添加至API於TFE中之漿液 2) 攪拌，室溫，1天 3) 攪拌，-20℃，1天 4) FE | 1) 澄清黃色溶液 2) 澄清溶液 3) 澄清溶液 4) 深黃色固體；細粒及聚集體，B/E | 化合物2形式B | |
| 順丁烯二酸 | 1) 將共形成劑之THF溶液添加至API 2) 攪拌，室溫，4天 3) 正壓過濾 | 1) 淺黃色漿液 2) 淺粉色漿液 3) 灰白色固體；細粒及聚集體，B/E | FB +峰 |
| 甲烷磺酸 | 1) 將酸添加至API於THF中之漿液 2) 攪拌，室溫，4天 3) 正壓過濾 | 1) 黃色漿液 2) 黃色漿液 3) 黃色固體；細粒及聚集體，部分B/E | 化合物4形式A |
| 草酸 | 1) 將共形成劑之THF溶液添加至API 2) 攪拌，室溫，4天 3) 正壓過濾 | 1) 淺黃色漿液 2) 淺黃色漿液 3) 灰白色固體；細粒及聚集體，B/E | FB +峰 |
| 1) 將共形成劑於80:20丙酮/H 2O中之漿液添加至API 2) 攪拌，室溫，2天 3) 正壓過濾 | 1) 灰白色漿液 2) 微黃色漿液 3) 灰白色固體；細粒及聚集體，B/E | FB +峰 | |
| 磷酸 | 1) 將酸添加至API於THF中之漿液 2) 攪拌，室溫，4天 3) 正壓過濾 | 1) 淺黃色漿液 2) 稠淺黃色漿液 3) 黏性黃色固體；細粒及聚集體，B/E | 磷酸鹽形式A |
| 1) 將酸添加至API於TFE中之漿液 2) 攪拌，室溫，2天 3) 正壓過濾 | 1) 灰白色漿液 2) 微黃色漿液 3) 一些黃色固體 (一些潮解)；細粒及聚集體，部分B/E | 磷酸鹽形式A (略微無序) | |
| 硫酸 | 1) 將酸添加至API於TFE中之漿液 2) 攪拌，室溫，1天 3) 攪拌，-20℃，1天 4) FE | 1) 澄清黃色溶液 2) 澄清溶液 3) 澄清溶液 4) 深黃色固體；細粒及聚集體，B/E | 硫酸鹽形式A |
| 1) 將酸添加至API於THF中之漿液 2) 攪拌，室溫，4天 3) 正壓過濾 | 1) 深黃色漿液 2) 淺黃色漿液 3) 淺黃色固體；細粒及聚集體，B/E | 硫酸鹽形式B |
| 材料 / 形式 | 技術 | 結果 |
| 化合物5形式C | XRPD | 成功指示為1:1，在晶胞中具有一些過量體積 |
| 乙磺酸鹽形式A | 1H NMR | 1:1化合物1/乙烷磺酸，具有輕微峰位漂移；0.1 mol/mol THF |
| 化合物3形式A | XRPD | 成功指示為1:1 HBr鹽，晶胞中具有少量過量體積。 |
| 1H NMR | 與化學結構一致-一些峰位漂移，指示鹽形成；可忽略量之THF | |
| DSC a | 在109.7℃下大幅寬吸熱；接著潛在熔融/分解，在278.1℃下開始 | |
| TGA b | 61至150℃期間3.4%重量損失；1.1 mol/mol H 2O | |
| 化合物2形式A | XRPD | 成功指示為未溶劑化之1:1 HCl鹽 |
| 1H NMR | 與化學結構一致-一些峰位漂移，指示鹽形成；可忽略量之THF | |
| XRF | 0.83 mol Cl-/mol API | |
| DSC a | 在47.0℃下極弱寬吸熱；接著潛在熔融/分解，在271.8℃下開始 | |
| TGA b | 42至165℃期間0.3%重量損失；＜ 0.1 mol/mol H 2O | |
| DVS | 重量增加5%至95%：0.9468% (0.3 mol/mol H 2O) 重量損失95%至5%：1.0059% (0.3 mol/mol H 2O) | |
| DVS後XRPD | 化合物2形式A | |
| 化合物4形式A | XRPD | 成功指示為未溶劑化之1:1甲磺酸鹽 |
| 1H NMR | 與1.1:1 mol MSA/mol API一致-一些峰位漂移，指示鹽形成；0.1 mol/mol THF | |
| DSC a | 在77.7℃下大幅寬吸熱，接著在254.4℃下少量吸熱；潛在熔融/分解，在289.8℃下開始 | |
| TGA b | 44至114℃期間3.3%重量損失；1.1 mol/mol H 2O | |
| 化合物4形式B | XRPD | 成功指示為未溶劑化之1:1甲磺酸鹽，晶胞比化合物4形式A略小 |
| 磷酸鹽形式A | 1H NMR | 與化學結構一致-無峰位漂移；可忽略量之THF |
在攪動下在環境溫度下，將等份試樣之各種溶劑添加至經量測之量的所提供之化合物，直至藉由目測判斷完全溶解。若在添加第一等份試樣之後溶解，則值報告為「＞」。結果展示於表18中，其中A＜ 2 mg/mL；B＜ 1 mg/mL。
表 18
表 19 ：所選固體形式之物理穩定性
實例 4 ：化合物 2 ( 鹽酸 × 化合物 1) 化合物 2 化合物 2 形式 A
| 源 形式 / 材料 | 估計之水溶性 (mg/mL) |
| 化合物2形式A | A |
| 苯磺酸鹽形式A | B |
| 乙二磺酸鹽形式A | B |
| 乙磺酸鹽形式A | B |
| 磷酸鹽形式A | B |
| 源形式 | 條件 | XRPD 結果 |
| 苯磺酸鹽形式A | 真空烘箱，室溫，5天 | 苯磺酸鹽形式C |
| 化合物5形式A | 真空烘箱，室溫，5天 | 化合物5形式C |
| 乙二磺酸鹽形式A | 真空烘箱，室溫，5天 | 乙二磺酸鹽形式C |
| 乙磺酸鹽形式A | 真空烘箱，室溫，5天 | 乙磺酸鹽形式A |
| 化合物3形式A | 真空烘箱，45℃，2天 | 化合物3形式A+ 次要FB |
| 化合物4形式A | 真空烘箱，45℃，2天 | 化合物4形式B |
| 磷酸鹽形式A | 真空烘箱，室溫，5天 | 磷酸鹽形式A |
使化合物
1(93.0 mg)在THF (2 mL)中形成漿液。將濃HCl (16.0 μL)添加至漿液。將漿液在環境溫度下攪拌4天。固體藉由過濾分離，提供化合物
2形式A。
使用X射線螢光確定化合物
2形式A中之Cl
-的近似化學計量。此經確定為大約0.83 mol Cl
-/mol化合物
1。
亦獲得化合物
2形式A之DVS，展現僅0.95%或0.3 mol/mol H
2O之重量增加，多達95% RH及在解吸附至5% RH後1.01%之重量損失(
圖 6及表20)。未觀測到滯後。視覺上化合物
2形式A之水溶性近似小於2 mg/mL。將剩餘固體攪拌1天且收集。
表 20
| 目標 RH (%) | 樣品 RH (%) | 吸附質量變化 (%) | 樣品 RH (%) | 解吸附質量變化 (%) | 滯後 | |
| 第1循環 | 5.0 | 5.0 | 0.0009 | 5.6 | -0.0582 | |
| 15.0 | 15.5 | 0.0521 | 16.1 | 0.0326 | -0.0195 | |
| 25.0 | 24.9 | 0.0998 | 25.6 | 0.0900 | -0.0098 | |
| 35.0 | 34.6 | 0.1539 | 35.4 | 0.1559 | 0.0020 | |
| 45.0 | 44.8 | 0.2007 | 45.6 | 0.2304 | 0.0297 | |
| 55.0 | 54.7 | 0.2634 | 55.4 | 0.3159 | 0.0525 | |
| 65.0 | 64.7 | 0.3387 | 65.5 | 0.4283 | 0.0896 | |
| 75.0 | 74.7 | 0.5032 | 75.3 | 0.5577 | 0.0545 | |
| 85.0 | 84.6 | 0.6403 | 85.6 | 0.6871 | 0.0468 | |
| 95.0 | 95.0 | 0.9477 | 95.0 | 0.9477 |
圖 4提供化合物
2形式A之XRPD圖案。
圖 5提供化合物
2形式A之TGA/DSC曲線。
圖 7描繪化合物
2形式A DVS後材料(下)與DVS前材料(上)之XRPD覆蓋圖。
實例 5 ：化合物 3 ( 氫溴酸 × 化合物 1) 化合物 3 化合物 3 形式 A
使化合物
1(83.8 mg)在THF (2 mL)中形成漿液。將濃HBr(19.5 μL)添加至漿液。將漿液在環境溫度下攪拌4天。固體藉由過濾分離，提供化合物
3形式A。
圖 8提供化合物
3形式A之XRPD圖案。
圖 9提供化合物
3形式A之TGA/DSC曲線。
實例 6 ：化合物 4 ( 甲烷磺酸 × 化合物 1) 化合物 4 化合物 4 形式 A
使化合物
1(81.0 mg)在THF (2 mL)中形成漿液。將甲烷磺酸(11.0 μL)添加至漿液。將漿液在環境溫度下攪拌4天。固體藉由過濾分離，提供化合物
4形式A。
圖 10提供化合物
4形式A之XRPD圖案。
圖 11提供化合物
4形式A之TGA/DSC曲線。
化合物 4 形式 B
將化合物
4形式A物質於鬆蓋小瓶中置於45℃真空烘箱中2天。將小瓶蓋上蓋子且在乾燥劑上冷卻至環境溫度，提供化合物
4形式B。
圖 12提供化合物
4形式B之XRPD圖案。
實例 7 ：化合物 5 ((1R)-(-)-10- 樟腦磺酸 × 化合物 1) 化合物 5 化合物 5 形式 C
在音波處理下使(1R)-(−)-10-樟腦磺酸(39.2 mg)溶於THF (2 mL)中。將共形成劑溶液添加至化合物
1(77.7 mg)。將漿液在環境溫度下攪拌4天。固體藉由過濾分離且在真空烘箱中在環境溫度下進一步乾燥5天，提供化合物
5形式C。
圖 13提供化合物
5形式C之XRPD圖案。
實例 8 ：所提供之化合物之生物學表徵 JAK2 結合分析
JAK2 (JH1域催化、Y1007F、Y1008F)激酶在短暫轉染之HEK293細胞中表現為與NFkB之DNA結合域的N端融合物，且隨後用DNA進行標記，以進行qPCR偵測。在室溫下將經鏈黴親和素塗佈之磁性珠粒用生物素標記之小分子配位體處理30分鐘，以產生親和力樹脂，用於激酶分析。將結合配位體之珠粒用過量生物素封閉且用封閉緩衝液(SeaBlock (Pierce)、1% BSA、0.05% Tween 20、1 mmol/L DTT)洗滌以移除未結合之配位體且減少非特異性噬菌體結合。藉由將激酶、結合配位體之親和力珠粒及測試化合物組合在1x結合緩衝液(1x PBS、0.05% Tween 20、0.1% BSA、1 mmol/L DTT)中來組裝結合反應。測試化合物在100% DMSO中製備為111x儲備液且直接稀釋至分析孔中。所有反應在聚丙烯384孔板中以0.02 mL之最終體積進行。將分析板在室溫下在震盪下培育1小時，且用洗滌緩衝液(1x PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和力珠粒。接著使珠粒再懸浮在溶析緩衝液(1x PBS、0.05% Tween 20、0.5 μmol/L未經生物素標記之親和力配位體)中且在室溫下在震盪下培育30分鐘。藉由qPCR量測析出物中之激酶濃度。發現藉由實例1製備之化合物
1的K
d＜ 10 nM。
JAK 家族選擇性分析
藉由將上述JAK2結合分析中之JAK2結合親和力(K
d)與對一或多種其他激酶之結合親和力(K
d)比較來評估所提供之化合物的選擇性。對其他激酶之結合親和力如下測定：在來源於BL21菌株之大腸桿菌宿主中製備激酶標記之T7噬菌體菌株。大腸桿菌生長至對數階段且用T7噬菌體感染，且在震盪下在32℃下培育直至溶解。將溶解產物離心且過濾以移除細胞碎片。在HEK-293細胞中產生剩餘激酶且隨後用DNA進行標記，以進行qPCR偵測。在室溫下將經鏈黴親和素塗佈之磁性珠粒用生物素標記之小分子配位體處理30分鐘，以產生親和力樹脂，用於激酶分析。將結合配位體之珠粒用過量生物素封閉且用封閉緩衝液(SeaBlock (Pierce)、1% BSA、0.05% Tween 20、1 mM DTT)洗滌以移除未結合之配位體且減少非特異性結合。藉由將激酶、結合配位體之親和力珠粒及測試化合物組合在1x結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17x PBS、0.05% Tween 20、6 mM DTT)中來組裝結合反應。測試化合物在100% DMSO中製備為111X儲備液。使用11點3倍化合物稀釋系列，用三個DMSO對照點測定Kd。藉由聲學轉移(無接觸分配)在100% DMSO中來分佈用於Kd量測之所有化合物。接著化合物直接稀釋至分析，使得DMSO之最終濃度為0.9%。所有反應均在聚丙烯384孔板中進行。各具有0.02 ml之最終體積。將分析板在室溫下在震盪下培育1小時，且用洗滌緩衝液(1x PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和力珠粒。接著使珠粒再懸浮在溶析緩衝液(1x PBS、0.05% Tween 20、0.5 μM未經生物素標記之親和力配位體)中且在室溫下在震盪下培育30分鐘。藉由qPCR量測析出物中之激酶濃度。與一或多種其他激酶相比展現對JAK2之結合親和力更佳的化合物被認為係JAK2選擇性化合物。在一些實施例中，相比於以下激酶中之一或多者，所提供之化合物可為JAK2選擇性的：JAK1、JAK3及Tyk2。
SET2-pSTAT5 細胞分析
此分析量測攜帶V617F突變之組成性活性的原發性血小板減少症細胞中JAK2介導之pSTAT5信號傳導的抑制。自燒瓶收穫細胞至細胞培養基中，且對細胞數目進行計數。將細胞用培養基稀釋且將100 μL細胞懸浮液(50000個/孔)添加至96孔細胞培養板之各孔中。將測試化合物之溶液添加至分析板中。將板用蓋子覆蓋且置於37℃ 5% CO
2培育箱中4小時。在4小時之後，將細胞旋轉，且用100 μL冷PBS使細胞團塊再懸浮。接著，將細胞在4℃及4000 rpm下再次旋轉5分鐘。吸出PBS，且將25 μL溶解緩衝液(具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合物)添加至各細胞團塊。將細胞溶解產物在4℃下震盪20分鐘以使細胞完全溶解。將細胞溶解產物在4℃及4000 rpm下旋轉15分鐘，且接著將上清液轉移至新板中且儲存在-80℃下。Meso-scale discovery (MSD)用於如下分析板：將標準MSD板用PBS中之捕捉抗體塗佈(40微升/孔)且在4℃下在震盪下培育隔夜。將MSD板用150微升/孔1x MSD洗滌緩衝液(具有0.1% Tween® 20清潔劑之Tris緩衝鹽水，TBST)洗滌三次。接著將MSD板用150 μL封閉緩衝液(TBST中5% BSA) 封閉且在室溫及600 rpm下震盪1小時。將MSD板用150微升/孔1x MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。接著將樣品溶解產物添加至MSD板(25微升/孔)且在室溫及600 rpm下震盪1小時。將MSD板用150微升/孔1x MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。接著將偵測抗體(在抗體偵測緩衝液含1% BSA之1x TBST中製備)添加至MSD板，且將其在室溫及600 rpm下震盪1小時。將MSD板用150微升/孔1x MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。接著將二級偵測抗體(在抗體偵測緩衝液含1% BSA之1x TBST中製備)添加至MSD板，且將其在室溫及600 rpm下震盪1小時。將MSD板用150微升/孔1x MSD洗滌緩衝液(TBST)洗滌三次。將MSD讀取緩衝液(1x)添加至板(150微升/孔)，且將其用水4x稀釋。使用MSD成像儀器，根據製造商說明書對板進行成像。
Caco2 滲透性分析
製備Caco-2細胞：將50 μL及25 mL細胞培養基分別添加至Transwell®***槽及儲槽中。接著，將HTS Transwell®板在37℃、5% CO
2下培育1小時，接著細胞接種。將Caco-2細胞用培養基稀釋至6.86×105個/毫升，且將50 μL細胞懸浮液分配至96孔HTS Transwell®板之過濾孔中。將細胞在細胞培育箱中在37℃、5% CO
2、95%相對濕度下培養14-18天。每隔一天替換細胞培養基，開始不遲於在初始塗鋪之後24小時。
製備儲備溶液：在DMSO中製備測試化合物之10 mM儲備溶液。在DMSO中製備陽性對照物之儲備溶液，濃度為10 mM。地高辛(Digoxin)及普萘洛爾(propranolol)用作此分析中之對照化合物。
細胞單層完整性之評定：自儲槽及各Transwell®***室移除培養基且替換為預溫熱之新鮮培養基。使用Millicell上皮伏特-歐姆量測系統(Millipore, USA)量測跨單層之穿內皮組織電阻(TEER)。一旦進行量測，板就返回至培育箱。根據以下等式計算TEER值：TEER量測(歐姆) ×膜面積(平方公分) = TEER值(歐姆•平方公分)。TEER值超過230 歐姆•平方公分指示完全合格之Caco-2單層。
分析程序：自培育箱移出Caco-2板且用預溫熱之HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)洗滌兩次，且接著在37℃下培育30分鐘。將對照化合物之儲備溶液在DMSO中稀釋，得到1 mM溶液，且接著用HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)稀釋，得到5 μM工作溶液。將測試化合物之儲備溶液在DMSO中稀釋，得到1 mM溶液，且接著用HBSS (10 mM HEPES及4% BSA，pH 7.4)稀釋，得到5 μM工作溶液。培育系統中DMSO之最終濃度為0.5%。為測定在頂端至基底外側方向上藥物轉運之速率，將75 μL 5 μM測試化合物之工作溶液添加至Transwell®***室(頂端小室)中且用235 μL HBSS (10 mM HEPES及4% BSA，pH 7.4)填充接收板(基底外側小室)中之孔。為測定在基底外側至頂端方向上藥物轉運之速率，將235 μL 5 μM測試化合物之工作溶液添加至接收板孔(基底外側小室)中且接著用75 μL HBSS (10 mM HEPES及4% BSA，pH 7.4)填充Transwell®***室(頂端小室)。藉由將50 μL 5 μM工作溶液轉移至96深孔板之孔中，接著添加200 μL含有適當內標準(IS)之冷甲醇來製備時間0樣品。將板在37℃下培育2小時。在培育結束時，將來自供體側(對於Ap→Bl通量為頂端小室，且對於Bl→Ap為基底外側小室)及接收側(對於Ap→Bl通量為基底外側小室，且對於Bl→Ap為頂端小室)之50 μL樣品轉移至新96孔板之孔中，接著添加4體積含有適當內標準(IS)之冷乙腈或甲醇。將樣品渦旋5分鐘且接著在3,220 g下離心40分鐘。100 μL上清液等分試樣與適當體積之超純水混合，接著進行LC-MS/MS分析。為測定2小時轉運期之後的螢光黃滲漏，在超純水中製備螢光黃之儲備溶液且用HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)稀釋以達到100 μM之最終濃度。將100 μL螢光黃溶液添加至各Transwell®***室(頂端小室)，接著用300 μL HBSS (10 mM HEPES，pH 7.4)填充接收板中之孔(基底外側小室)。將板在37℃下培育30分鐘。直接自頂端及基底外側孔移出80 μL樣品(使用基底外側進入孔)且轉移至新96孔板之孔。在螢光板式讀數器中在485 nM激發及530 nM發射下量測螢光黃螢光(監測單層完整性)信號。
細胞毒性分析
自燒瓶收穫HEK293T細胞至細胞培養基中，且接著對細胞進行計數。將細胞用培養基稀釋至所需密度，且將40 μL細胞懸浮液添加至384孔細胞培養板之各孔中。板用蓋子覆蓋且在室溫下在1,000 RPM下旋轉1分鐘，且接著轉移至37℃ 5% CO
2培育箱中隔夜。測試化合物溶解為10 mM DMSO儲備溶液。接著將45 μL儲備溶液轉移至384 PP板。經由使用TECAN (EVO200)液體處理器將15 μL化合物轉移至30 μL DMSO中，進行3倍 10點稀釋。將板在室溫下在1,000 RPM下旋轉1分鐘且在板式震盪器上震盪2分鐘。藉由使用液體處理器Echo550，將40 nL經稀釋之化合物自化合物來源板轉移至細胞板。在化合物處理48小時之後，針對化合物處理板進行CTG偵測：自培育箱移出板且在室溫下平衡15分鐘。將30 μL CellTiter-Glo試劑添加至有待偵測之各孔中。接著將板置於室溫下30分鐘，接著在EnVision上讀取。利用下式計算抑制活性：抑制% = 100 × (LumHC - Lum樣品) / (LumHC -LumLC)，其中HC 為自僅用0.1% DMSO處理之細胞獲得的讀數，且LC為來自用10 μL星形孢菌素處理之細胞的讀數。使用XLFit (等式201)計算IC
50值。
肝細胞穩定性分析
在DMSO中製備測試化合物及陽性對照物之10 mM儲備溶液。藉由組合198 μL 50%乙腈/50%水與2 μL 10 mM儲備溶液將儲備溶液稀釋至100 μM。維拉帕米(Verapamil)用作分析中之陽性對照物。使冷凍保存之肝細胞之小瓶在37℃水浴中在輕輕震盪下解凍。將內含物傾倒至50 mL解凍培養基錐形管中。將小瓶在室溫下在100 g下離心10分鐘。吸出解凍培養基且用無血清培養基使肝細胞再懸浮，得到約1.5 × 106個細胞/毫升。使用台盼藍拒染(Trypan Blue exclusion)計數細胞活力及密度，且接著將細胞用無血清培養基稀釋至0.5×106個活細胞/毫升之工作細胞密度。將0.5×106個活細胞/毫升之一部分肝細胞煮沸5分鐘，接著作為陰性對照物添加至板，以消除酶活性，因此幾乎未觀測到受質周轉。將198 μL肝細胞之等分試樣分配至96孔未塗佈板之各孔中。將板置於培育箱中大約10分鐘。將2 μL 100 μM測試化合物及2 μL陽性對照物之等分試樣添加至未塗佈之96孔板之相應孔中，以起始反應。測試化合物之最終濃度為1 μM。此分析一式兩份進行。將板在培育箱中培育設計時間點。轉移25 μL內含物且與6體積(150 μL)具有內標準(100 nM阿普唑侖(alprazolam)、200 nM拉貝洛爾(labetalol)、200 nM咖啡因及200 nM雙氯芬酸(diclofenac))之冷乙腈混合，以在0、15、30、60、90及120分鐘之時間點終止反應。將樣品在3,220 g下離心25分鐘且150 μL上清液之等分試樣用於LC-MS/MS分析。
動力學溶解性分析
在DMSO中製備濃度為10 mM之測試化合物之儲備溶液，且在DMSO中製備濃度為30 mM之對照化合物之儲備溶液。雙氯芬酸用作分析中之陽性對照物。將30 μL各化合物之儲備溶液置於其96孔架中，接著添加970 μL pH 4.0及pH 7.4之PBS至無帽溶解性樣品板之各小瓶中。此研究一式兩份進行。將一個攪拌棒添加至各小瓶且接著使用模製之PTDE/SIL 96孔板蓋密封小瓶。將溶解性樣品板轉移至Thermomixer comfort板式震盪器且在室溫下在震盪下在1100 rpm下培育2小時。在培育2小時之後，使用大磁鐵移除攪拌棒，且來自溶解性樣品板之所有樣品轉移至濾板。所有樣品均藉由真空歧管過濾。將過濾之樣品用甲醇稀釋。藉由LC-MS/MS分析樣品且使用LC與質譜峰鑑定及定量聯合，針對DMSO中已知濃度之標準進行定量。測試化合物之溶解性值如下計算，其中INJ VOL為注射體積，DF為稀釋因子，且STD為標準：
血漿蛋白結合分析
在DMSO中製備濃度為200 μM之測試化合物及對照化合物之工作溶液，且接著將工作溶液外加至血漿。化合物之最終濃度為1 μM。DMSO之最終濃度為0.5%。酮康唑(Ketoconazole)用作分析中之陽性對照物。將滲析膜浸泡在超純水中60分鐘以分開條帶，接著在20%乙醇中20分鐘，最終在滲析緩衝液中20分鐘。根據製造商說明書組裝滲析設定。各細胞與150 μL血漿樣品一起，且針對同等體積之滲析緩衝液(PBS)滲析。該分析一式兩份進行。將滲析板密封且在培育箱中在37℃與5% CO
2下在100 rpm下培育6小時。在培育結束時，將來自緩衝液及血漿室之50 μL樣品轉移至96孔板之孔。將50 μL血漿添加至各緩衝液樣品且同等體積之PBS補充至收集之血漿樣品。添加400 μL沈澱緩衝液，含有內標準(IS，100 nM阿普唑侖、200 nM拉貝洛爾、200 nM丙咪嗪(imipramine)及2 μM酮洛芬(ketoplofen))之乙腈，以使蛋白質沈澱且釋放化合物。將樣品渦旋2分鐘且在3,220 g下離心30分鐘。藉由150 μL含有內標準之乙腈:超純H
2O = 1:1稀釋50 μL上清液之等分試樣，且混合物用於LC-MS/MS分析。
實例 9 ：額外批次之化合物 1 之製備及表徵
製備三批化合物
1且用於鹽及多晶型物之篩選(例如，如本文實例中所述)。
批料 I
批料I一般根據實例1製備，最後步驟如下：向
1.15(12.5 g，24.6 mmol，1.0當量)於二甲基乙醯胺(60 mL)中之溶液中添加鋅粉(0.368 g，5.67 mmol，0.23當量)、氰化鋅(1.69 g，14.5 mmol，0.59當量)、1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦) (3.4 g，6.15 mmol，0.25當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (2.8 g，3.07 mmol，0.125當量)。使混合物脫氣10分鐘。將反應混合物在密封管中在205-210℃下攪拌4-5小時。反應結束後，將反應混合物轉移至冰冷水中且用二氯甲烷萃取。將有機層組合，用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。粗物質藉由管柱層析法使用二氯甲烷中2.0%甲醇作為溶析液來純化，獲得化合物
1(5 g，40.76%產率)。
基於XRPD分析，批料I為水合物形式A與次要量之無水形式B之混合物(圖14A，頂部)。
批料I之額外表徵描述於以上實例2中。
批料 II
批料II一般根據實例1製備，最後步驟如下：向
1.15(23 g，45.36 mmol，1.0當量)於N-甲基-2-吡咯啶酮(115 mL)中之溶液中添加鋅粉(0.678 g，10.4 mmol，0.23當量)、氰化鋅(3.13 g，26.7 mmol，0.59當量)、1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦) (6.28 g，11.3 mmol，0.25當量)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (5.18 g，5.67 mmol，0.125當量)。使混合物脫氣10分鐘。將反應混合物在密封管中在140℃下攪拌4-5小時。反應結束後，將反應混合物轉移至冰冷水中且用二氯甲烷萃取。將有機層組合，用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。粗物質藉由管柱層析法使用二氯甲烷中2.0%甲醇作為溶析液來純化，獲得化合物
1(10 g，44.30%產率)。
基於XRPD分析，批料II為形式B及形式O與次要量之形式A之混合物(圖14A，中間)。藉由溶液
1H NMR，批料II之樣品與化合物1之化學結構一致且未顯示有機溶劑。
批料II進行DVS分析(圖15及表21)。批料II顯示與批料I相比重量增加大得多。自5%至95% RH，觀測到9.4%重量增加，經計算大約2.9 mol/mol H
2O。水吸收自25%最急劇增加至55%，佔總重量增加之6.7% (約2.0 mol/mol H
2O)。在自95%脫吸附至5% RH後，損失9.4%重量，其等於約2.9 mol/mol H
2O。在吸附下觀測到滯後，且重量自35% RH至15% RH發生最急劇減少。在低RH條件下移除之DVS後材料的XRPD圖案顯示最多為形式B，一些峰歸於存在之形式O (圖16)。
表 21.
| 目標 RH (%) | 樣品 RH (%) | 吸附質量變化 (%) | 樣品 RH (%) | 解吸附質量變化 (%) | 滯後 | |
| 第1循環 | 5.0 | 4.7 | 0.000 | 5.1 | -0.019 | |
| 15.0 | 15.2 | 0.152 | 15.6 | 0.332 | 0.180 | |
| 25.0 | 24.7 | 0.250 | 25.0 | 5.623 | 5.373 | |
| 35.0 | 34.2 | 1.468 | 34.5 | 6.984 | 5.516 | |
| 45.0 | 44.1 | 4.861 | 44.6 | 7.374 | 2.513 | |
| 55.0 | 53.8 | 6.994 | 54.3 | 7.842 | 0.848 | |
| 65.0 | 64.0 | 7.697 | 64.7 | 8.505 | 0.808 | |
| 75.0 | 74.3 | 8.454 | 74.9 | 8.972 | 0.518 | |
| 85.0 | 84.5 | 9.042 | 85.9 | 9.206 | 0.164 | |
| 95.0 | 94.5 | 9.408 | 94.5 | 9.408 |
目測估計在環境溫度下化合物
1批料II之動力學溶解性(表22)。在攪動下在環境溫度下，將等份試樣之各種溶劑添加至稱取之化合物
1批料II樣品，直至藉由目測判斷完全溶解。若在添加第一等份試樣之後溶解，則值報告為「＞」。若未發生溶解，則值報告為「＜」。
在環境溫度下，觀測到AcOH、DMF、DMSO、50:50 MeOH/DCM、50:50 MeOH/CHCl
3、NMP、TFE及50:50 TFE/H
2O之有限溶解性值(1-20 mg/mL)。在THF中，最初樣品似乎未以1 mg/mL之濃度完全溶解。然而，當置於環境溫度下隔夜時，固體似乎幾乎完全溶解，此表明至少1 mg/mL之溶解性。唯一顯示溶解性超過20 mg/mL之溶劑為HFIPA (84 mg/mL)。參見表22，其中A為5-20 mg/mL；B為1-4.9 mg/mL；且C＜ 1 mg/mL。
表 22
a溶劑比為v/v。
b溶解性係基於得到溶液所用之總溶劑計算。因為所用之溶劑部分之體積或緩慢溶解速率，實際溶解性可能更大。
c溶液在24小時後幾乎完全澄清。
批料 III
| 溶劑 a | 溶解性 (mg/mL) b |
| 丙酮 | C |
| 50:50丙酮/水 | B |
| ACN | C |
| AcOH | A |
| CHCl 3 | C |
| DCM | C |
| DMA | A |
| DMF | B |
| DMSO | A |
| 乙二醇 | C |
| HFIPA | A |
| H 2O | C |
| MeOH | C |
| 50:50 MeOH/DCM | A |
| 50:50 MeOH/CHCl 3 | A |
| 50:50 MeOH/H 2O | C |
| NMP | A |
| TFE | A |
| THF | B c |
| 50:50 DMA/H 2O | C |
| 5:95 HFIPA/H 2O | C |
| 50:50 TFE/H 2O | B |
| 50:50 THF/H 2O | B |
批料III係使用與實例1中所述不同之合成途徑製備。最後步驟如下進行：
合成化合物 1.向
9.1(15 g，32.87 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(350 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)中之溶液中添加三乙胺(13.7 mL，98.61 mmol，3.0當量)，冷卻至0℃，接著添加乙醯氯(3.51 mL，49.30 mmol，1.5當量)，且在室溫下攪拌1小時。反應結束後，將反應混合物轉移至水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層組合，用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物溶於甲醇(200 mL)中，且添加碳酸鉀(13.6 g，98.61 mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾且用二氯甲烷中20%甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮。粗物質藉由管柱層析法使用二氯甲烷中3.5%甲醇作為溶析液來純化，得到化合物
1(10 g，61.04%產率)。MS(ES):
m/z:499.2 [M+H]
+，
1H NMR (DMSO-d
6, 400 MHz): δ 10.66 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26-8.24 (d,
J=5.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.77-6.76 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
基於XRPD分析，批料III為形式O與次要量之形式B之混合物(圖14A，底部)。藉由NMR判斷，大約0.24 mol/mol EtOAc及可忽略量之Et
2O及DCM存在於批料III中，此表明其主要組分形式O可溶劑化。批料III在組合熱重分析及微差掃描熱量法儀器上進行分析(圖17)。藉由TGA觀測到42℃至185℃期間之5%重量損失。在DSC中亦在308.8℃下顯示急劇吸熱。
實例 10 ：化合物 1 之多晶型物篩選
化合物
1批料I及II用於穩定形式及多晶型物篩選實驗。在環境溫度及50℃下進行十六個漿液實驗，目標為穩定形式。主要使用動力學技術，諸如蒸汽加壓、蒸發及冷卻來評估多晶型物景觀。所產生之固體藉由偏光顯微術(PLM)來觀測及/或藉由X射線粉末繞射(XRPD)來分析。在一些情況下，對固體進行濕分析，以增加鑑定不穩定水合或溶劑化形式之可能性。為研究此等溶劑化/水合物質之物理穩定性，將樣品置放於真空下環境及升高溫度下(表25)。亦利用水分活度漿液及相對濕度加壓進一步評估化合物1形成水合物之傾向。自此等研究鑑定十五種形式。大部分鑑定形式為溶劑合物，證明化合物
1發生多晶型現象及溶劑化之傾向。多晶型物篩選實驗通常在約50 mg化合物
1規模上進行。
使用以下技術：
快速蒸發：在無水HFIPA及無水TFE中製備化合物
1溶液。將溶液用0.2 μm PTFE注射器式過濾器過濾且敞開置於環境條件下直至無明顯溶劑。藉由XRPD來分析無水固體。
乾燥實驗：將潮濕及溶劑化化合物
1物質置放於設定為環境溫度或80℃之真空烘箱中1天。乾燥固體藉由XRPD來分析。
相對濕度罐實驗：將固體化合物
1置於含有各種鹽之飽和溶液之相對濕度罐中以維持25℃下之所需相對濕度水準。將化合物
1之一個樣品置於含有P
2O
5之罐中，設法維持0% RH。
緩慢冷卻：在55℃下在THF中製備化合物
1溶液。將溶液用0.2 μm耐綸過濾器熱過濾至溫的小瓶中。將小瓶蓋上蓋子且返回至加熱塊，其中關閉熱以緩慢冷卻至環境溫度。將澄清溶液傾析且藉由XRPD來分析固體。
漿化實驗：在各種溶劑及水性溶劑混合物中製備飽和化合物
1溶液。將混合物在升高及環境溫度下攪拌給定時間長度。固體藉由所陳述之技術來收集。
此等實驗之結果總結在表23、表24、表25及表26中。
表 23
a溶劑比為v/v。
b溫度及時間為近似值。
c表25中之樣品1。
d表25中之樣品3。
e表25中之樣品4。
f表25中之樣品5。
表 24
a溶劑比為v/v。
b溫度及時間為近似值。
表 25
a樣品2。
表 26
aTGA中之重量變化(%)四捨五入至1個小數位；溫度四捨五入至最接近度數。DSC中之溫度四捨五入至1個小數位。
b樣品在彼此相同之烘箱中處於真空下，允許溶劑在等結構溶劑合物之間交換。
| 溶劑 a | 條件 b | 觀測 結果 | XRPD 結果 |
| AcOH | 1) 漿液，室溫，10天 2) 正壓過濾 | 1) 灰白色漿液 2) 白色固體；細粒及聚集體，部分B/E | C |
| 無水CPME | 1) 漿液，50℃，7天 2) 正壓過濾 | 1) 淺黃色漿液 2) 灰白色固體 | N |
| 無水DMA | 1) 漿液，室溫，10天 2) 正壓過濾 | 1) 橙色漿液 2) 灰白色固體；細粒及聚集體，B/E | D (潮濕分析) c |
| 無水DMF | 1) 漿液，室溫，10天 2) 正壓過濾 | 1) 粉色漿液 2) 灰白色固體；細粒及聚集體，B/E | G (潮濕分析) f |
| 無水DMSO | 1) 漿液，室溫，10天 2) 正壓過濾 | 1) 橙色漿液 2) 灰白色固體；細粒及聚集體，B/E | E (潮濕分析) d |
| EtOAc | 1) 漿液，室溫，3天 2) 正壓過濾 | 1) 灰白色漿液 2) 灰白色固體；細粒及聚集體，B/E | P |
| EtOH | 1) 漿液，50℃，7天 2) 正壓過濾 | 1) 淺黃色漿液 2) 灰白色固體 | 無序混合峰 |
| 無水IPA | 1) 漿液，室溫，14天 2) 正壓過濾 | 1) 灰白色漿液 2) 灰白色固體；細粒及聚集體，B/E | B + 峰 |
| 無水IPE | 1) 漿液，50℃，7天 2) 正壓過濾 | 1) 淺黃色漿液 2) 灰白色固體 | B + 峰 |
| MTBE | 1) 漿液，50℃，7天 2) 正壓過濾 | 1) 淺黃色漿液 2) 灰白色固體 | B + 峰 |
| 無水NMP | 1) 漿液，室溫，10天 2) 正壓過濾 | 1) 橙色漿液 2) 灰白色固體；細粒及聚集體，B/E | F (潮濕分析) e |
| TAME | 1) 漿液，50℃，7天 2) 正壓過濾 | 1) 淺黃色漿液 2) 灰白色固體 | B + 次要峰 |
| 80:20 TFE/H 2O (a w=1.00) | 1) 漿液，室溫，10天 2) 正壓過濾 | 1) 灰白色漿液 2) 灰白色固體；細粒及聚集體，部分B/E | A +峰(無序) |
| 99:1 THF/H 2O (a w=0.21) | 1) 漿液，室溫，11天 2) 離心及傾析 | 1) 淺橙色漿液 2) 潮濕灰白色固體；細粒，B/E | L (潮濕分析) |
| 97:3 THF/H 2O (a w=0.53) | 1) 漿液，室溫，11天 2) 離心及傾析 | 1) 黃色漿液 2) 潮濕灰白色固體；細粒，B/E | M (潮濕分析) |
| 93:7 THF/H 2O (a w=0.91) | 1) 漿液，室溫，11天 2) 離心及傾析 | 1) 黃色漿液 2) 潮濕灰白色固體；細粒，B/E | L +峰(潮濕分析) |
| 溶劑 a | 條件 b | 觀測 結果 | XRPD 結果 |
| - | P 2O 5罐，0% RH，室溫，12天 | 白色固體 | B +峰(略微無序) |
| - | 23% RH，室溫，6天 | 白色固體 | B + 次要A |
| - | 43% RH，室溫，6天 | 白色固體 | A + B |
| - | 54% RH，室溫，6天 | 白色固體 | A + B |
| 無水CPME | 1) 漿液，50℃，7天 2) 正壓過濾 3) 90% RH，室溫，10天 | 1) 淺黃色漿液 2) 灰白色固體 3) 灰白色固體 | A + 次要N |
| EtOH | 1) 漿液，50℃，7天 2) 正壓過濾 3) 90% RH，室溫，10天 | 1) 淺黃色漿液 2) 灰白色固體 3) 灰白色固體 | 無序混合峰 |
| 無水IPE | 1) 漿液，50℃，7天 2) 正壓過濾 3) 90% RH，室溫，10天 | 1) 淺黃色漿液 2) 灰白色固體 3) 灰白色固體 | A (漂移) + 次要B + 峰 |
| MTBE | 1) 漿液，50℃，7天 2) 正壓過濾 3) 90% RH，室溫，10天 | 1) 淺黃色漿液 2) 灰白色固體 3) 灰白色固體 | A (漂移) + 次要B + 峰 |
| 無水HFIPA | FE | 橙色固體；樹枝狀長針狀物及聚集體，B/E | J |
| TAME | 1) 漿液，50℃，7天 2) 正壓過濾 3) 90% RH，室溫，10天 | 1) 淺黃色漿液 2) 灰白色固體 3) 灰白色固體 | A + 次要B + 次要峰 |
| 無水TFE | FE | 淺橙色固體；樹枝狀針狀物及聚集體，B/E | K |
| 無水THF | SC (55℃至室溫) | 澄清溶液中之小片；B/E-潛在單一物 | L + 次要B |
| 起始材料 | 條件 | XRPD 結果 |
| 形式D (樣品1) | 真空，室溫，1天 | 形式D a |
| 形式D (樣品2) | 真空，80℃，1天 | 形式D +峰(有些無序) |
| 形式E (樣品3) | 真空，室溫，1天 | 形式H (有些無序) |
| 形式F (樣品4) | 真空，室溫，1天 | 形式F |
| 形式G (樣品5) | 真空，室溫，1天 | 形式B+峰(有些無序) |
| 形式 | 分析技術 | 結果 |
| A | XRPD | 與指示溶液一致；具有輕微溶劑暈圈 |
| 1H NMR | 與化學結構一致；無明顯有機溶劑 | |
| TGA/DSC a | 41至136℃期間9.3%重量損失(等同於2.8 mol/mol H 2O) (TGA)；在117.9℃下大幅寬吸熱及在307.8℃下更急劇之吸熱(DSC) | |
| VRH-XRPD | 形式A-初始掃描；在約30% RH下平衡約45分鐘 | |
| 可變RH圖案(10分鐘掃描) | ||
| 形式B-在N2流(約0% RH)下平衡17小時後初始掃描 | ||
| 可變RH圖案(10分鐘掃描) | ||
| B | XRPD | 與來自VRH-XRPD實驗之指示溶液一致，具有額外次要峰 |
| 1H NMR | 與化學結構一致；可忽略量之TAME | |
| TGA/DSC a | 50至121℃期間0.1%重量損失及229至267℃期間0.2%重量損失；在334℃下開始分解(TGA)；2個重疊吸熱，峰在307.8℃下(DSC) | |
| C | XRPD | 成功指示；能夠含有至多3個乙酸分子之晶胞 |
| 1H NMR | 與化學結構一致；2.9 mol/mol AcOH | |
| TGA/DSC a | 71至137℃期間16.6%重量損失(等同於1.7 mol/mol AcOH)及171至203℃期間8.0%重量損失(等同於0.7 mol/mol AcOH) (TGA)；在102.8℃、190.1℃及308.4℃下吸熱(DSC) | |
| D | XRPD | 成功指示為二-DMA溶劑合物；與形式F等結構 |
| 1H NMR | 與化學結構一致；1.7 mol/mol DMA及0.2 mol/mol NMP b | |
| TGA/DSC a | 101至186℃期間25.5%重量損(等同於1.9 mol/mol DMA) (TGA)；在117.7℃及305.4℃下急劇吸熱(DSC) | |
| E | XRPD | 成功指示；能夠含有2-3個DMSO分子之晶胞 |
| F | XRPD | 成功指示為二-NMP溶劑合物；與形式D等結構 |
| 1H NMR | 與化學結構一致；等同於1.7 mol/mol NMP及0.2 mol/mol DMA b | |
| TGA/DSC a | 104至233℃期間27.5%重量損失(等同於1.9 mol/mol NMP) (TGA)；在126.5℃及305.4℃下急劇吸熱(DSC) | |
| G | XRPD | 成功指示；能夠含有至多2個DMF分子之晶胞 |
| H | XRPD | 無法指示 |
| J | XRPD | 無法指示 |
| K | XRPD | 無法指示 |
| L | XRPD | 成功指示；能夠含有至多2個THF分子之晶胞 |
| M | XRPD | 成功指示；能夠含有2-3個THF分子之晶胞 |
| N | XRPD | 成功指示為無水物質 |
| 1H NMR | 與化學結構一致；可忽略量之CPME | |
| TGA/DSC a | 50至120℃期間0.1%重量損失及209至252℃期間0.2%重量損失；在336°C下開始分解(TGA)；兩個重疊吸熱，峰在307.2℃下(DSC) | |
| P | XRPD | 成功指示，具有指示溶液中不包括之幾個次要峰。1-2個EtOAc分子之空間 |
圖18A、圖18B及圖18C提供各種鑑定之形式之XRPD譜的總結。
圖43提供自此等多晶型物篩選實驗獲得之某些結果的示意圖。
實例 11 ：化合物 1 形式 A
用於製備化合物
1形式A之一示例性程序如下：使化合物
1批料II (459.1 mg)在THF (4 mL)中形成漿液。將濃HCl (154 µL，2當量)添加至漿液。灰白色漿液迅速變成黃色漿液。將漿液在環境溫度下攪拌1天。固體藉由真空過濾來收集且在真空下短暫乾燥。黃色物質假設為HCl鹽，藉由真空過濾來收集。接著使該物質(543.2 mg)懸浮於H
2O (5 mL)中且在環境溫度下攪拌2天。淺黃色固體藉由真空過濾來收集，但藉由XRPD，似乎仍然含有一些HCl鹽。在環境溫度下再次使固體在H
2O (1 mL)中形成漿液，又歷時3天。灰白色固體藉由真空過濾來收集且經過濾器乾燥，直至固體不再明顯潮濕。
形式A之溶液
1H NMR與化學結構一致且不含明顯有機溶劑。
圖19提供化合物
1形式A之XRPD譜。
圖20提供化合物
1形式A之TGA/DSC曲線。藉由TGA之熱表徵提供自41至136℃ 9.3%之重量損失，經計算等同於約2.8 mol/mol H
2O。DSC顯示117.9℃下之大幅寬吸熱及307.8℃下之略微較急劇吸熱。
實例 12 ： 化合物 1 形式 B
在化合物
1批料I、II及III中觀測到形式B。另外，形式B藉由在50℃下歷時7天使化合物
1(大約50 mg)在三級戊基甲基醚(TAME)中形成漿液來製備。固體藉由過濾來分離且進行分析。樣品之XRPD譜含有幾個額外次要峰，且
1H NMR與化合物
1之化學結構一致。可忽略量之TAME亦存在於樣品中。
亦獲得藉由TGA及DSC之熱表徵(圖21)。觀測到自50℃至121℃僅0.1%重量損失，在229-267℃範圍內具有額外0.2%重量損失。分解似乎在大約334℃下開始。DSC溫譜圖顯示兩個重疊吸熱，最尖峰在307.8℃下。
圖22提供化合物
1形式B之XRPD譜，在實例24之可變相對濕度實驗期間在低相對濕度(RH)下獲得。此譜之指示表明與無水形式一致之晶胞體積。
實例 13 ： 化合物 1 形式 C
形式C藉由在環境溫度下歷時10天使化合物
1(大約50 mg)在乙酸中形成漿液來製備。固體藉由過濾來分離且進行分析。
XRPD分析指示能夠含有至多3個乙酸分子之晶胞(圖23)。針對此樣品獲得之質子NMR譜與含有約2.9 mol/mol AcOH之化合物
1一致。
藉由TGA之熱表徵提供具有兩步重量損失之溫譜圖(圖24)。觀測到自71℃至137℃之16.6%重量損失，等同於約1.7 mol/mol AcOH，接著自171℃至203℃之8%重量損失，等同於約0.7 mol/mol AcOH。DSC溫譜圖顯示與TGA事件一致之吸熱，在102.8℃、190.1℃及308.4℃下具有峰。
形式C被指定為三乙酸共晶體。
實例 14 ： 化合物 1 形式 D
形式D藉由在環境溫度下歷時10天使化合物
1(大約50 mg)在DMA中形成漿液來製備。固體藉由過濾來分離且進行分析。
略微潮濕物質之XRPD分析指示晶胞與二-DMA溶劑合物一致(圖25)。此XRPD圖案亦似乎與NMP溶劑化物質形式F等結構。
在完成進一步表徵前，將潮濕固體在真空烘箱中與其他潮濕物質一起乾燥，包括在NMP中產生之形式F。質子NMR譜法資料與化合物1之化學結構一致且顯示約1.7 mol/mol DMA。此外，似乎存在少量NMP (0.2 mol/mol NMP)。此可能歸因於在真空乾燥期間發生之溶劑置換。
TGA溫譜圖顯示101℃至186℃期間25.5%重量損失(圖26)，等同於約1.9 mol/mol DMA。重量損失與DSC溫譜圖中117.7℃下之吸熱一致。亦觀測到305.4℃下急劇吸熱。
實例 15 ：化合物 1 形式 E 及化合物 1 形式 H
形式E藉由在環境溫度下歷時10天使化合物
1(大約50 mg)在DMSO中形成漿液來製備。固體藉由過濾來分離且進行分析。
潮濕固體之XRPD分析指示能夠含有至多3個DMSO分子之晶胞(圖27)。
接著樣品在環境溫度真空烘箱中乾燥。1天後，觀測到新XRPD圖案且稱為形式H (圖28)。
實例 16 ： 化合物 1 形式 F
形式F藉由在環境溫度下歷時10天使化合物
1(大約50 mg)在NMP中形成漿液來製備。固體藉由過濾來分離且進行分析。
略微潮濕物質之XRPD分析指示與化合物
1之二-NMP溶劑合物一致的晶胞(圖29)。此XRPD圖案與形式D之圖案相似，此表明兩種形式等結構。
在進行進一步表徵前，潮濕固體與包括形式D之其他潮濕物質一起在真空烘箱中乾燥。質子NMR譜法與化合物
1之化學結構一致且含有約1.7 mol/mol NMP。此外，似乎存在少量DMA (約0.2 mol/mol DMA)。此可能歸因於在真空乾燥期間發生之溶劑置換。
藉由TGA之熱表徵顯示104℃至233℃期間27.5%重量損失，其與約1.9 mol/mol NMP之損失一致(圖30)。DSC溫譜圖顯示126.5℃下之吸熱，此與TGA中之重量損失一致。觀測到305.4℃下額外急劇吸熱。
實例 17 ： 化合物 1 形式 G
形式G藉由在環境溫度下歷時10天使化合物
1(大約50 mg)在DMF中形成漿液來製備。固體藉由過濾來分離且進行分析。
略微潮濕物質之XRPD分析指示能夠含有至多2個DMF分子之晶胞(圖31)。在真空乾燥後，樣品去溶劑化，得到形式B。
實例 18 ：化合物 1 形式 J 及化合物 1 形式 K
形式J及形式K藉由分別自六氟異丙醇(HFIPA)及三氟乙醇(TFE)快速蒸發來製備：在無水HFIPA或無水TFE中製備化合物
1溶液。溶液用0.2 μm PTFE注射器式過濾器過濾且敞開置於環境條件下，直至無明顯溶劑。無水固體藉由XRPD來分析。
圖32提供形式J之XRPD圖案，且圖33提供形式K之XRPD圖案，自此等實驗獲得。
實例 19 ： 化合物 1 形式 L
形式L藉由在環境溫度下歷時11天使化合物
1(大約50 mg)在THF/H
2O (99:1)中形成漿液來製備。固體藉由離心及傾析來分離，接著進行分析。
XRPD分析指示能夠含有至多2個THF分子之晶胞(圖34)。
實例 20 ：化合物 1 形式 M
形式M藉由在環境溫度下歷時11天使化合物
1(大約50 mg)在THF/H
2O (97:3)中形成漿液來製備。固體藉由離心及傾析來分離，接著進行分析。
XRPD分析指示能夠含有2-3個THF分子之晶胞(圖35)。
實例 21 ： 化合物 1 形式 N
用於製備化合物
1形式N之一示例性程序如下：在50℃下使化合物
1批料II (61.0 mg)在無水環戊基甲基醚(CPME) (2 mL)中形成漿液，歷時7天。藉由經0.2 μm耐綸過濾器正壓過濾來收集淺黃色固體。固體儲存於乾淨小瓶中Drierite上直至進行XRPD分析。
形式N之溶液
1H NMR與化合物
1之化學結構一致且含有少於約0.1 mol/mol CPME。
圖36提供化合物
1形式N之XRPD譜。XRPD分析指示比針對形式B觀測到之晶胞小的晶胞。
TGA溫譜圖顯示50℃至120℃期間0.1%重量損失及209℃至252℃期間0.2%重量損失(圖37)。分解似乎具有在336℃下開始。DSC溫譜圖顯示兩個重疊吸熱，在307.2℃下具有峰。
形式N指定為無水形式。
實例 22 ：化合物 1 形式 P
形式P藉由在環境溫度下歷時3天使化合物
1(大約50 mg)在乙酸中乙酯在中形成漿液來製備。固體藉由過濾來分離且進行分析。
XRPD分析指示能夠含有1-2個乙酸乙酯分子之晶胞(圖38)。
實例 23 ：可變相對濕度 (VRH) 實驗
進行VRH-XRPD分析以幫助確定水合形式A與無水形式B之間的固態轉化的水分活度界限。利用此方法係因為觀測到化合物
1形成溶劑合物之高度傾向，此阻止使用溶劑介導之方法。
總之，進行VRH-XRPD實驗以定性評估引起形式A優於形式B之RH條件及引起形式B優於形式A之RH條件。不評定動力學組分。
實驗 1
進行第一個VRH-XRPD實驗，目標為觀測水合形式A之脫水。因此，在形式A上獲得初始XRPD掃描，其在環境RH (在分析時為約30%)下原位平衡45分鐘。來自此掃描之XRPD圖案與形式A一致(圖39，頂部)。
RH水準經2.5小時增加至約85% RH，且催要，逐漸減少，同時保持在各RH水準下1-2小時。在整個實驗過程中收集XRPD圖案，各掃描10分鐘。
在實驗中僅觀測到形式A及形式B。在整個RH增加及減少中XRPD圖案一致為形式A，直至RH降低至大約21% RH，此刻少量形式B變得可見(圖39，自頂部第二個)。形式B之量保持未改變，直至RH降低至約15% RH，其中觀測到更多形式B。在11% RH下，形式B變成混合物中之主要相。當RH水準繼續下降，自15%至7% RH，存在更多形式B及更少形式A (圖39，中間兩個譜)。至RH達到約5% RH時，在圖案中形式A不再可見(圖39，底部兩個譜)。
實驗 2
第二個VRH-XRPD實驗之焦點在於觀測無水形式B之轉化。出於此目的，藉由隔夜保持在氮氣流(約0% RH)下，起始形式A原位轉變成形式B (圖40)。
接著RH隨各步驟長期保持而逐漸增加(15%至高達約60%)。在整個實驗過程中收集XRPD圖案，各掃描10分鐘。XRPD圖案保持形式B，直至RH達到大約60% RH，其中形式A變成主要相，殘留一些形式B (圖41，頂部兩個譜)。至實驗結束時60% RH保持之剩餘部分，觀測到形式B進一步減少(圖41，底部兩個譜)。在此等條件下未觀測到形式A完全轉變成形式B。
圖42中提供兩個VRH-XRPD實驗之示意圖，其中形式A/形式B比率對比平均RH值繪圖。僅出於例示之目的估計比率且不提供對形式A及形式B含量之定量評定。所選XRPD峰之強度用於比率估計且不評估特異性、較佳取向等。
繪圖之VRH-XRPD資料與DVS分析期間針對化合物1批料I所見之水吸收比較(圖2)。
總之，VRH-XRPD及DVS資料完全一致，此表明在低於20% RH下可能存在無水形式B，但在高達40-60% RH下可動力學上穩定。水合形式A將預計在20% RH下開始脫水且在0 RH下完全轉變成無水形式B。
雖然已描述本揭示案之許多實施例，但很明顯，可改變基礎實例以提供利用本揭示案之化合物及方法的其他實施例。因此，應瞭解，本揭示案之範疇由隨附申請專利範圍界定，而非藉助於實例表示之特定實施例界定。
圖 1提供化合物
1形式1 (游離鹼)之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 2提供化合物
1形式1 (游離鹼)之DVS等溫線圖。
圖 3描繪化合物
1形式1 DVS後材料(下)與DVS前材料(上)之XRPD覆蓋圖。
圖 4提供化合物
2形式A之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 5提供化合物
2形式A之TGA (頂部)/DSC (底部)曲線。
圖 6提供化合物
2形式A之DVS等溫線圖。
圖 7描繪化合物
2形式A DVS後材料(下)與DVS前材料(上)之XRPD覆蓋圖。
圖 8提供化合物
3形式A之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 9提供化合物
3形式A之TGA (頂部)/DSC (底部)曲線。
圖 10提供化合物
4形式A之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 11提供化合物
4形式A之TGA (頂部)/DSC (底部)曲線。
圖 12提供化合物
4形式B之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 13提供化合物
5形式C之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖 14A提供三批化合物
1之XRPD譜。自頂部至底部：化合物
1批料I、化合物
1批料II及化合物
1批料III。
圖 14B提供來自圖14A之圖譜在大約6.7與8.5° 2-θ之間的放大圖。標記化合物
1之形式A、形式B及形式O各者的特徵峰。
圖 15提供來自化合物
1批料II之樣品之DVS等溫線圖。
圖 16描繪化合物
1批料II DVS後材料(下)與DVS前材料(上)之XRPD覆蓋圖。
圖 17提供化合物
1批料III之TGA (頂部)/DSC (底部)曲線。
圖 18A描繪化合物
1形式之XRPD覆蓋圖。自頂部至底部：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E。
圖 18B描繪化合物
1形式之XRPD覆蓋圖。自頂部至底部：形式F、形式G、形式H、形式J、形式K。
圖 18C描繪化合物
1形式之XRPD覆蓋圖。自頂部至底部：形式L、形式M、形式N、形式O + 次要形式B、形式P。
圖 19提供化合物
1形式A之XRPD圖案。
圖 20提供化合物
1形式A之TGA (頂部)/DSC (底部)曲線。
圖 21提供化合物
1形式B之TGA (頂部)/DSC (底部)曲線。
圖 22提供化合物
1形式B之XRPD圖案。
圖 23提供化合物
1形式C之XRPD圖案。
圖 24提供化合物
1形式C之TGA (頂部)/DSC (底部)曲線。
圖 25提供化合物
1形式D之XRPD圖案。
圖 26提供化合物
1形式D之TGA (頂部)/DSC (底部)曲線。
圖 27提供化合物
1形式E之XRPD圖案。
圖 28提供化合物
1形式H之XRPD圖案。
圖 29提供化合物
1形式F之XRPD圖案。
圖 30提供化合物
1形式F之TGA (頂部)/DSC (底部)曲線。
圖 31提供化合物
1形式G之XRPD圖案。
圖 32提供化合物
1形式J之XRPD圖案。
圖 33提供化合物
1形式K之XRPD圖案。
圖 34提供化合物
1形式L之XRPD圖案。
圖 35提供化合物
1形式M之XRPD圖案。
圖 36提供化合物
1形式N之XRPD圖案。
圖 37提供化合物
1形式N之TGA (頂部)/DSC (底部)曲線。
圖 38提供化合物
1形式P之XRPD圖案。
圖 39描繪形式A之可變相對濕度(VRH)-XRPD實驗中獲得的一系列XRPD譜。自頂部至底部：環境RH (約30%)；約21% RH；約15% RH；約11% RH；約7% RH；約5% RH。標記化合物
1之形式A及形式B各者的特徵峰。
圖 40提供暴露於氮氣流之前(頂部)及暴露於氮氣流17小時之後(已轉化成形式B) (底部)形式A之XRPD譜的覆蓋圖。
圖 41提供在形式B之VRH-XRPD實驗中獲得的一系列XRPD譜。自頂部至底部：約53% RH；約62% RH；約61% RH；約61% RH。
圖 42為兩種VRH-XRPD實驗之示意圖，將形式A/形式B比率對比平均RH值繪圖。
圖 43為本文所述之某些多晶型物篩選實驗之結果示意圖。
Claims (55)
- 一種化合物 1之固體形式， 化合物 1。
- 如請求項1之固體形式，其中該固體形式為水合物。
- 如請求項1或2之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.32、11.15、13.99、16.58、18.95、21.68、23.56、25.23及26.60。
- 如請求項1至3中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
角度 /° 2θ 角度 /° 2θ 7.32 20.23 9.57 20.75 9.77 21.29 11.15 21.68 11.45 22.19 12.90 22.40 13.20 22.93 13.99 23.56 14.41 23.98 14.69 24.51 16.39 25.23 16.58 25.97 16.85 26.60 17.24 27.25 17.98 27.80 18.60 28.78 18.95 29.07 19.23 29.78 19.68 30.70。 - 如請求項1之固體形式，其中該固體形式為無水的。
- 如請求項1或5之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.08、11.76、15.73、17.31、19.32、19.54、23.13、25.90及27.31。
- 如請求項1、5及6中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
角度 /° 2θ 角度 /° 2θ 8.08 23.13 8.62 23.86 9.75 24.34 9.81 24.66 11.76 25.02 12.62 25.57 13.44 25.90 13.56 26.38 15.73 27.06 16.21 27.31 17.31 27.85 17.59 28.49 17.87 28.77 19.32 29.55 19.54 29.81 19.74 30.47 20.21 31.04 20.74 31.79 21.00 32.46 21.39 33.27 21.62 34.45 22.15 34.83。 22.52 - 如請求項1之固體形式，其中該固體形式為： (i) 無水的，視情況其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖22之X射線粉末繞射圖案； (ii) 乙酸溶劑合物，視情況其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖23之X射線粉末繞射圖案； (iii) 二甲基乙醯胺溶劑合物，視情況其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖25之X射線粉末繞射圖案； (iv) 二甲亞碸溶劑合物，視情況其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖27之X射線粉末繞射圖案； (v) N-甲基-2-吡咯啶酮溶劑合物，視情況其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖29之X射線粉末繞射圖案； (vi) 二甲基甲醯胺溶劑合物，視情況其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖31之X射線粉末繞射圖案； (vii) 特徵在於其具有基本上類似於圖28之X射線粉末繞射圖案； (viii) 特徵在於其具有基本上類似於圖32之X射線粉末繞射圖案； (ix) 特徵在於其具有基本上類似於圖33之X射線粉末繞射圖案； (x) 四氫呋喃溶劑合物，視情況其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖34或圖35之X射線粉末繞射圖案； (xi) 特徵在於其具有基本上類似於圖14底部譜之X射線粉末繞射圖案；或 (xii) 乙酸乙酯溶劑合物，視情況其中該固體形式之特徵在於其具有基本上類似於圖38之X射線粉末繞射圖案。
- 一種化合物 1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物 2在水中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物 1之該固體形式。
- 如請求項9之固體形式，其中該方法進一步包括以下步驟：將鹽酸添加至化合物 1於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供該化合物 2。
- 一種化合物 1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：將化合物 1在合適溶劑中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物 1之該固體形式，其中該合適溶劑係選自三級戊基甲基醚、乙酸、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、99:1四氫呋喃:水、97:3四氫呋喃:水、環戊基甲基醚及乙酸乙酯。
- 一種化合物 1之固體形式，其藉由包括以下步驟之方法製備：提供化合物 1於合適溶劑中之溶液，且接著移除該溶劑，提供化合物 1之該固體形式，其中該合適溶劑係選自六氟異丙醇及2,2,2-三氟乙醇。
- 一種組合物，其包含如請求項1至12中任一項之固體形式，其中該組合物基本上不含化合物 1之非晶形形式。
- 一種組合物，其包含如請求項1至12中任一項之固體形式，其中該組合物基本上不含雜質。
- 一種用於製備化合物 1之固體形式之製程，其中該製程包括以下步驟：將化合物 2在水中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物 1之該固體形式。
- 如請求項15之製程，其中該製程進一步包括以下步驟：將鹽酸添加至化合物 1於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供該化合物 2。
- 一種用於製備化合物 1之固體形式之製程，其中該製程包括以下步驟：將化合物 1在合適溶劑中攪拌，且接著移除該溶劑，提供化合物 1之該固體形式。
- 一種用於製備化合物 1之固體形式之製程，其中該製程包括以下步驟：提供化合物 1於合適溶劑中之溶液，且接著移除該溶劑，提供化合物 1之該固體形式。
- 一種化合物 1之固體形式， 化合物 1或其鹽或共晶體形式。
- 如請求項19之固體形式，其中該固體形式係選自由化合物1之苯磺酸、樟腦磺酸(例如，(1R)-(-)-10-樟腦磺酸)、1,2-乙烷二磺酸、乙烷磺酸、氫溴酸、鹽酸、甲烷磺酸、磷酸及硫酸之鹽或共晶體形式組成之群。
- 如請求項19或20之固體形式，其中該固體形式為包含化合物 1及鹽酸之化合物 2： 化合物 2。
- 如請求項19至21中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：7.38、8.17、11.98、12.30、15.63、19.21、20.12、20.71、21.64、22.11、24.16、25.40及27.23。
- 如請求項19至22中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
角度 /° 2θ 角度 /° 2θ 7.38 22.38 8.17 23.29 10.01 23.60 11.29 23.83 11.98 24.16 12.3 24.54 12.75 24.77 14.83 25.40 15.63 26.24 16.6 27.23 17.41 28.2 17.59 28.61 18.15 29.85 19.21 30.14 20.12 30.40 20.71 30.63 21.64 31.25 22.11 32.05。 - 如請求項19或20之固體形式，其中該固體形式為包含化合物 1及氫溴酸之化合物 3： 化合物 3。
- 如請求項19、20或24中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.72、10.68、12.14、13.87、14.53、15.99、16.38、19.62、20.13、20.42、20.76、21.01、22.93、24.43、24.98、25.14、26.76及27.23。
- 如請求項19、20、24或25中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
角度 /° 2θ 角度 /° 2θ 7.10 20.42 8.72 20.76 9.82 21.01 10.45 21.48 10.68 22.40 12.14 22.93 12.40 24.43 13.33 24.98 13.87 25.14 14.25 25.95 14.53 26.27 15.19 26.76 15.99 27.23 16.38 27.91 17.18 28.09 17.35 28.57 17.51 28.77 18.10 29.32 18.61 29.86 19.27 30.84 19.62 31.09。 20.13 - 如請求項19或20之固體形式，其中該固體形式為包含化合物 1及甲烷磺酸之化合物 4： 化合物 4。
- 如請求項19、20或27中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.52、9.31、11.89、14.48、15.45、15.89、18.80、19.19、20.14、20.57、23.94、24.60、25.83、26.45及27.06。
- 如請求項19、20、28或29中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
角度 /° 2θ 角度 /° 2θ 7.35 21.43 8.52 21.79 9.31 22.23 10.03 22.52 10.65 22.82 11.89 23.58 13.19 23.94 13.68 24.60 14.48 25.43 15.45 25.83 15.89 26.45 16.84 27.06 17.49 27.62 17.66 28.31 18.80 29.22 19.19 29.83 19.48 30.73 20.14 32.08。 20.57 - 如請求項19、20或27中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：8.53、9.60、10.31、12.16、14.75、15.86、20.07、20.74、22.45、24.56及27.07。
- 如請求項19、20、27或30中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
角度 /° 2θ 角度 /° 2θ 7.42 21.50 8.53 22.45 9.60 23.78 10.31 24.56 12.16 25.13 13.45 25.84 14.75 27.07 15.39 28.04 15.86 29.13 17.76 29.89 18.27 31.14 18.69 32.08 20.07 33.12。 20.74 - 如請求項19或20之固體形式，其中該固體形式為包含化合物 1及(1R)-(-)-10-樟腦磺酸之化合物 5： 化合物 5。
- 如請求項19、20或32中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有三個或更多個選自在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：6.55、9.01、12.05、12.65、14.08、22.16、22.45及25.47。
- 如請求項19、20、32或33中任一項之固體形式，其中該固體形式之特徵在於其在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中具有包含在以下角度(° 2θ ± 0.2)處之峰的峰：
角度 /° 2θ 角度 /° 2θ 6.55 19.36 9.01 19.76 9.87 19.95 10.49 20.16 11.01 20.50 11.57 20.81 12.05 20.91 12.19 21.10 12.65 21.57 13.14 21.99 13.45 22.16 14.08 22.45 14.30 22.87 14.59 23.59 14.98 24.39 15.39 24.66 16.22 25.47 16.46 25.95 16.94 26.48 17.42 26.70 17.62 27.04 17.74 27.30 18.10 27.70 18.75 28.08。 - 一種化合物 2之固體形式， 化合物 2其藉由以下製備： (i) 包括以下步驟之方法：將鹽酸添加至 N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供化合物 2之該固體形式；或 (ii) 包括以下步驟之方法：將鹽酸添加至 N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於2,2,2-三氟乙醇中之漿液中，將所得溶液冷卻至-20℃，且接著移除該溶劑，提供化合物 2之該固體形式。
- 一種化合物 3之固體形式， 化合物 3其藉由以下製備： (i) 包括以下步驟之方法：將氫溴酸添加至 N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供化合物 3之該固體形式；或 (ii) 包括以下步驟之方法：將氫溴酸添加至 N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於2,2,2-三氟乙醇中之漿液中，將所得溶液冷卻至-20℃，且接著移除該溶劑，提供化合物 3之該固體形式。
- 一種化合物 4之固體形式， 化合物 4其藉由以下製備： (i) 包括以下步驟之方法：將甲烷磺酸添加至 N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供化合物 4之該固體形式；或 (ii) 包括以下步驟之方法：將甲烷磺酸添加至 N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，移除該溶劑，且在真空烘箱中在45℃下乾燥，提供化合物 4之該固體形式。
- 一種化合物 5之固體形式， 化合物 5其藉由包括以下步驟之方法製備：將(1R)-(−)-10-樟腦磺酸於四氫呋喃中之溶液添加至 N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，分離該等固體，且在真空烘箱中在環境溫度下乾燥，提供化合物 5之該固體形式。
- 如請求項19至38中任一項之固體形式，其中該化合物之該固體形式具有約1:1比率之化合物 1與共形成劑。
- 如請求項19至39中任一項之固體形式，其中該固體形式為結晶。
- 如請求項19至39中任一項之固體形式，其中該固體形式為非晶形。
- 一種組合物，其包含如請求項19至40中任一項之固體形式，其中該組合物基本上不含該化合物之非晶形形式。
- 一種組合物，其包含如請求項19至41中任一項之固體形式，其中該組合物基本上不含雜質。
- 一種用於製備化合物 2之固體形式之製程， 化合物 2該製程包括以下步驟：將鹽酸添加至 N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於合適溶劑中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供化合物 2之該固體形式，其中該合適溶劑為四氫呋喃或2,2,2-三氟乙醇。
- 一種用於製備化合物 3之固體形式之製程， 化合物 3該製程包括以下步驟：將氫溴酸添加至 N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於合適溶劑中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供化合物 3之該固體形式，其中該合適溶劑為四氫呋喃或2,2,2-三氟乙醇。
- 一種用於製備化合物 4之固體形式之製程， 化合物 4該製程包括以下步驟：將甲烷磺酸添加至 N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺於四氫呋喃中之漿液中，且接著移除該溶劑，提供化合物 4之該固體形式。
- 一種用於製備化合物 5之固體形式之製程， 化合物 5該製程包括以下步驟：將(1R)-(−)-10-樟腦磺酸於四氫呋喃中之溶液添加至 N-(4-((7-氰基-1-甲基-2-((1-甲基-2-側氧基-5-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-6-基)氧基)吡啶-2-基)乙醯胺中，分離該等固體，且在真空烘箱中在環境溫度下乾燥，提供化合物 5之該固體形式。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12及19至41中任一項之固體形式及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種抑制個體中之JAK2的方法，其包括投與如請求項1至12及19至41中任一項之化合物或如請求項48之組合物。
- 一種治療與JAK2相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至12及19至41中任一項之化合物或如請求項48之組合物。
- 一種治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至12及19至41中任一項之化合物或如請求項48之組合物。
- 一種治療血液惡性病之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至12及19至41中任一項之化合物或如請求項48之組合物。
- 如請求項52之方法，其中該血液惡性病為白血病或淋巴瘤。
- 一種治療骨髓增生性贅瘤之方法，其包括向有需要之個體投與如請求項1至12及19至41中任一項之化合物或如請求項48之組合物。
- 如請求項54之方法，其中該骨髓增生性贅瘤為真性紅血球增多症、原發性血小板減少症或骨髓纖維化。
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