JP2006515829A - 炎症性疾病の処置のための、a2aアデノシン受容体アゴニストの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、生物学的疾病を処置するための治療上の方法を提供し、これは、有効量の適当な抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を、A2Aアデノシン受容体アゴニストと共に投与することを含む。抗病原薬が既知でなければ、A2Aアゴニストを単独で用いて、抗生物質耐性細菌、またはSARSまたはエボラ出血熱を引き起こすものの様なある種のウイルスに感染中に生じるような、炎症が低減され得る。必要に応じて、方法は、タイプIV PDE阻害剤の投与を含む。
Description
政府の財政的援助
本明細書に記載の発明は、国立衛生研究所により授与された研究費番号RO1 HL37942の下、政府の支援により行われた。アメリカ合衆国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本明細書に記載の発明は、国立衛生研究所により授与された研究費番号RO1 HL37942の下、政府の支援により行われた。アメリカ合衆国政府は、本発明に一定の権利を有する。
関連特許出願
本出願は、2002年4月10日に出願された米国仮特許出願番号60/371,434、および2002年6月7日に出願された米国仮特許出願番号60/387,184(共に引用により本明細書に取り込まれる)に基づく優先権を主張する。
本出願は、2002年4月10日に出願された米国仮特許出願番号60/371,434、および2002年6月7日に出願された米国仮特許出願番号60/387,184(共に引用により本明細書に取り込まれる)に基づく優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、細菌、真菌、またはウイルス感染症により引き起こされる炎症、および該感染症の処置により(例えば、細菌またはウイルス細胞の死により)引き起こされる炎症を処置するための方法を提供する。
本発明は、細菌、真菌、またはウイルス感染症により引き起こされる炎症、および該感染症の処置により(例えば、細菌またはウイルス細胞の死により)引き起こされる炎症を処置するための方法を提供する。
発明の背景
細菌、真菌、およびウイルス病原体は、重症疾患、そして死ですら導き得る感染症を引き起こし得る。例えば、芽胞を形成するグラム陽性桿菌である、Bacillus anthracisは、主に草食動物を襲う世界的な疾病である炭疽を引き起こす。ヒト感染は、感染動物、または汚染された動物産物との接触から散在性に生じる。芽胞は何年間も土の中で生き残ることができるため、該疾病は、特定の領域に常に存在する驚異である。アメリカ合衆国での最近の事件は、生物テロ兵器としての炭疽の可能性を強く示唆する。
細菌、真菌、およびウイルス病原体は、重症疾患、そして死ですら導き得る感染症を引き起こし得る。例えば、芽胞を形成するグラム陽性桿菌である、Bacillus anthracisは、主に草食動物を襲う世界的な疾病である炭疽を引き起こす。ヒト感染は、感染動物、または汚染された動物産物との接触から散在性に生じる。芽胞は何年間も土の中で生き残ることができるため、該疾病は、特定の領域に常に存在する驚異である。アメリカ合衆国での最近の事件は、生物テロ兵器としての炭疽の可能性を強く示唆する。
致死的感染症の病因は複雑であり、これは、芽胞種の発芽、全身性侵襲、増殖、および毒素産生を経て死に至る経過からなる。大抵、感染症の症状は、致命的な炎症性(敗血性)ショックの発症を含み得る。従って、炎症性ショックの有害な作用を最小とするための補助的療法が、意欲的な研究下にある。
炎症性ショックは、病原体により直接的に、または病原体を死滅させる薬物で患者を処置した後、該病原体の死により、引き起こされ得る。しばしば、致命的な炎症性(敗血性)ショックの突発的発症、そして該疾病の進行は、細菌学的または抗ウイルス治療の有効性にもかかわらず、該病原体による死亡率の多くを占める。
該炎症性ショックは、細菌、真菌、またはウイルス病原体により直接的に、または、その処置、すなわち、抗菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬での処置による、該病原体の死により、引き起こされ得る。A2Aアデノシン受容体のアゴニストは、死にかけの病原体により引き起こされる炎症を阻害する。従って、炎症性の細菌、真菌、およびウイルス感染を処置するための補助的療法で使用するための、選択的、有効的、かつ特異的A2AARアゴニストの必要性がある。
本発明に従い、選択的、有効的、かつ特異的A2AARアゴニストは、例えば、炭疽、野兎病、大腸菌感染症、およびペストの様な細菌、真菌、およびウイルス感染症を鎮める他の薬物と組合せた処置のため、可能性のある補助的処置としての有用性を有する。
現時点において、細菌、真菌、またはウイルスの浸潤による炎症応答を低減させるため、または生存中、またはそれらが抗菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を用いて死滅させられた後、細菌、真菌、またはウイルスにより放出される毒素による炎症応答を低減させるのに有効な医薬製剤の必要性がある。
発明の要約
本発明は、生物学的疾病を処置するための治療上の方法を提供し、これは、適当な抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を有効量、A2Aアデノシン受容体アゴニストと共に投与することを含む。既知の抗病原薬がなければ、A2Aアゴニストを単独で用いて、抗生物質耐性細菌、またはSARSまたはエボラ出血熱(Ebola)を引き起こすものの様なある種のウイルスの感染中に生じる様な炎症が低減され得る。必要に応じて、方法は、タイプIV PDE阻害剤の投与を含む。A2Aアデノシン受容体アゴニストは、例えば、炭疽、野兎病、大腸菌感染症、ペストなどの様な生物テロ兵器の処置において抗生物質と共に投与される場合、敗血症により引き起こされる炎症の様な状態、例えば、ヒト***症候群を処置するための補助的療法を提供し得る。本発明は、炭疽、野兎病、大腸菌感染症、ペストの様な致死的細菌、真菌、およびウイルス感染症の処置のための補助的療法も提供し、これは、抗細菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を選択的A2Aアデノシン受容体アゴニストと共に投与することを含む。
本発明は、生物学的疾病を処置するための治療上の方法を提供し、これは、適当な抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を有効量、A2Aアデノシン受容体アゴニストと共に投与することを含む。既知の抗病原薬がなければ、A2Aアゴニストを単独で用いて、抗生物質耐性細菌、またはSARSまたはエボラ出血熱(Ebola)を引き起こすものの様なある種のウイルスの感染中に生じる様な炎症が低減され得る。必要に応じて、方法は、タイプIV PDE阻害剤の投与を含む。A2Aアデノシン受容体アゴニストは、例えば、炭疽、野兎病、大腸菌感染症、ペストなどの様な生物テロ兵器の処置において抗生物質と共に投与される場合、敗血症により引き起こされる炎症の様な状態、例えば、ヒト***症候群を処置するための補助的療法を提供し得る。本発明は、炭疽、野兎病、大腸菌感染症、ペストの様な致死的細菌、真菌、およびウイルス感染症の処置のための補助的療法も提供し、これは、抗細菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を選択的A2Aアデノシン受容体アゴニストと共に投与することを含む。
本発明は、炎症を誘発する生物学的疾病を単独、または疾病を鎮める医薬と組合せて、処置する方法を提供する。これは、抗生物質と組合せた細菌(炭疽、野兎病、ペスト、ライム病、および炭疽を引き起こす細菌を含む(これらに限定されない))を含む。RSV、重症急性呼吸器症候群(SARS)、インフルエンザ、およびエボラ出血熱を引き起こすものを含む(これらに限定されない)ウイルスも、抗ウイルス療法と共に、またはなしで含まれる。酵母および真菌感染も、抗酵母薬または抗真菌薬と共に、またはなしで含まれる。
抗細菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス薬は、A2Aアデノシン受容体アゴニストと共に共投与(例えば、同時に)され得るか、あるいは、それらは同時に、または混合物として投与され得るか、またはそれらは順次連続して投与され得る。A2Aアデノシン受容体アゴニストの連続投与は、該薬物の前、または該薬物の投与後、数分または最大約48時間以内であり得る。好ましくは、A2Aアデノシン受容体アゴニストの投与は、約24時間以内、そしてより好ましくは、約12時間以内であろう。
本発明の方法は、敗血症、重症敗血症、そして敗血性ショックに加えて、全身性炎症性反応症候群の可能性のある患者を処置するのにも有効であろう。A2AARアゴニストは、炎症性カスケードの初期で多くの抗炎症作用を発揮し、それ故、A2AARアゴニストは短期間、吸入炭疽、野兎病、大腸菌感染症、およびペストを含む、重篤な生命にかかわるヒト感染性疾患および炎症性疾患において、十分な効果を生じることができた。
A2AARアゴニストの抗炎症作用は、髄膜炎、腹膜炎、および関節炎の実験的モデルにおいて、生体内で証明された。細菌性敗血症の可能性のある致命的な症候群は、救急治療室でますます共通する問題である。現在、アメリカ合衆国で11番目の主な死亡原因である、敗血症および敗血性ショックは、頻度が増加しつつある。現時点での推定は、年間、約900,000のケースの新たな敗血症(約60%がグラム陰性)が、推定粗死亡率35%を伴いアメリカ合衆国で生じることを示す。さらに、最近の臨床試験で判断された死亡率は約25%であるが、約10%の患者が基礎疾病で死亡する。ショックは、年間、約200,000ケースで、起因性死亡率46%(死亡者数92,000)を伴い発症する。敗血症は、年間で医療費の推定5〜10億ドルを占める。非冠疾患集中治療室の入院患者の間で、敗血症は最も一般的な死亡原因であることは、すでに十分に理解されている。敗血症症候群は、主に重要な社会的健康問題である。A2AARアゴニストは、罹患率および死亡率を低減させるための新規かつ固有の補助的治療法としての用途を有すると期待される。該処置は、全身性炭疽、野兎病、大腸菌感染症、およびペストの結末を改善するだろと信じられている。
本発明のA2Aアデノシン受容体アゴニストは、好中球、マクロファージ、およびT細胞の活性化を阻害し、これにより、細菌およびウイルス感染により引き起こされる炎症を低減し得る。該化合物は、抗生物質または抗ウイルス薬と共に、敗血症または溶血性***症候群により引き起こされる死亡率、または他の炎症状態を改善、または低減し得る。アデノシンA2Aアゴニストの作用は、ロリプラムの様なタイプIV ホスホジエステラーゼ阻害剤により増強される。
本発明は、炭疽、野兎病、大腸菌感染症、ペスト、または他の細菌またはウイルス感染症の様な可能性のある致死的細菌感染症の処置、および細菌および/またはウイルス感染症により引き起こされる全身性中毒(intoxification)の処置での薬物療法で使用するための(例えば、補助として使用するための)式Iの化合物、ならびに細菌またはウイルスにより引き起こされる炎症を低減させるため、またはヒトの様な哺乳類でのそれを処置するための医薬の製造のための式Iの化合物の使用も提供する。本発明の化合物は、細菌またはウイルスの媒介物が、直接的に、または例えば、抗生物質または抗ウイルス薬での処置の結果として炎症を引き起こしている、全身性中毒を処置するためにも有効である。
敗血症は、毒素産生細菌またはウイルスによる、圧倒的血流感染により引き起こされる重症疾患である。炎症として現れ得る感染症は、細菌またはウイルス病原体により直接的に、またはその処置、すなわち、抗菌薬または抗ウイルス薬での処置による該病原体の死により、引き起こされ得る。敗血症は、感染症に対する身体の反応としても見ることができる。感染症は、微生物または「病原菌」(普通、細菌)が身体へ侵入することにより引き起こされ得るか、特定の身体領域に限定され得るか(例えば、歯の膿瘍)、または血流中に広がり得る(しばしば、「敗血症(septicemia)」または「血液中毒(blood poisoning)」としても言及される)。
全身性中毒、または炎症性ショックは、しばしば、敗血性ショック;細菌性ショック;内毒素性ショック;敗血症性ショック;またはワームショックとしても言及される。
敗血性ショックは、圧倒的感染症が、血圧および血流を低下させる場合に生じる、重篤な異常状態である。脳、心臓、腎臓、および肝臓の様な重要器官は、ほとんど機能しないか、または全く機能しない。敗血性ショックは、高齢および若年で最もよく生じる。それは、基礎疾患のある患者でも生じる。任意の細菌性生物は、敗血性ショックを引き起こし得る。真菌およびウイルスも該状態を引き起こす。細菌、真菌、またはウイルスにより放出される毒素は、直接的な組織傷害を引き起こし、そして、血圧および/または器官の機能を低下させる。該毒素は、身体から活発な炎症応答も引き起こし得る。これが敗血性ショックの原因となる。
別の態様において、本発明は、重症急性呼吸器症候群(SARS)を処置するための方法も提供し、これは、該治療の必要な哺乳類に有効な抗炎症用量のA2Aアデノシン受容体アゴニストを、必要に応じて、ロリプラムの様なPDE−IV阻害剤と共に投与することを含む。
図面の説明
図1は、A2AARアゴニストATL146e(ATL)由来の用量依存性応答、および大腸菌026:B6 LPS誘導性内毒素血症からのマウスの保護を説明する。該マウスは、示された用量のATLを腹腔注射した1時間後、LPS(12.5μg/kg)で処置され、そして、6時間間隔で計8用量/48時間処置された。
図1は、A2AARアゴニストATL146e(ATL)由来の用量依存性応答、および大腸菌026:B6 LPS誘導性内毒素血症からのマウスの保護を説明する。該マウスは、示された用量のATLを腹腔注射した1時間後、LPS(12.5μg/kg)で処置され、そして、6時間間隔で計8用量/48時間処置された。
図2は、LPSで処置されたマウスの生存でのATL146e(DWH)の用量依存性応答を説明する。該処置スケジュールは、図1と同じである。
図3は、A2AARアゴニストATL146e(ATL)が、治療の開始が遅れた後に、LPS誘導性内毒素血症からマウスを保護することを説明する。動物は、ATLでの最初の処置が示された時間遅らされたこと以外、図1でのように、LPSおよびATL146e(50μg/kg)で処置された。
図3は、A2AARアゴニストATL146e(ATL)が、治療の開始が遅れた後に、LPS誘導性内毒素血症からマウスを保護することを説明する。動物は、ATLでの最初の処置が示された時間遅らされたこと以外、図1でのように、LPSおよびATL146e(50μg/kg)で処置された。
図4は、A2AARアンタゴニストZM241385(ZM)が、LPSで処置されたマウスでのATL146e(ATL)による保護を阻害することを説明する。
図5は、A2AARアゴニストATL146eが、野生型マウスと比較して、A2AARノックアウトマウスを、大腸菌026:B6 LPS誘導性内毒素血症からほとんど保護しないことを説明する。
図5は、A2AARアゴニストATL146eが、野生型マウスと比較して、A2AARノックアウトマウスを、大腸菌026:B6 LPS誘導性内毒素血症からほとんど保護しないことを説明する。
図6は、ATL146e(ATL)が、抗生物質のみで処置されたマウスと比較して、生きた大腸菌を注射され、かつ抗生物質(セフトリアキソン)で処置されたマウスの生存率の増加を説明する。全マウスは、20,000,000の大腸菌を時間0で腹腔注射された。示されたマウスは、時間0で1回、セフトリアキソンで処置されるか、または6時間間隔で8回、50μg/kg ATL146eで処置された。
図7は、ATL−146eおよびATL−203を用いての、LPS/Stx2に6時間曝露されたマウスでの腎IL−6の減少を説明する。
図8は、ATL−146eおよびATL−203を用いての、LPS/Stx2に6時間曝露されたマウスの腎臓試料でのケモカイン腎ランテスの減少を説明する。
図9は、ATL−203を用いての、C57BL/6マウスの腎臓での好中球の侵襲の減少を説明する。
図8は、ATL−146eおよびATL−203を用いての、LPS/Stx2に6時間曝露されたマウスの腎臓試料でのケモカイン腎ランテスの減少を説明する。
図9は、ATL−203を用いての、C57BL/6マウスの腎臓での好中球の侵襲の減少を説明する。
本発明の詳細な説明
特に記載されない限り、次の定義が用いられる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アラルキル、アルキルアリールなどは、直鎖および分枝状アルキル基を共に示すが、「プロピル」の様な個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルのみを包含し、「イソプロピル」の様な分枝鎖異性体は特異的に言及される。アリールは、フェニルラジカル、または約9から10個の環原子(ここで、少なくとも1個の環が芳香環である)を有する、オルト縮合二環式炭素環ラジカルを含む。ヘテロアリールは、炭素、および1から4個のヘテロ原子(それぞれ、非ペルオキシド酸素、イオウ、およびN(X)(ここで、Xは存在しないか、またはH、O、(C1−C4)アルキル、フェニル、またはベンジルである)からなる群から選択される)からなる5または6個の環原子を含有する単環式芳香環の環の炭素により結合されたラジカル、ならびに、それから誘導される約8から10個の環原子のオルト縮合二環式複素環のラジカル、特に、ベンゾ誘導体、またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジカルをそれと融合させることにより誘導されるものを包含する。
特に記載されない限り、次の定義が用いられる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アラルキル、アルキルアリールなどは、直鎖および分枝状アルキル基を共に示すが、「プロピル」の様な個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルのみを包含し、「イソプロピル」の様な分枝鎖異性体は特異的に言及される。アリールは、フェニルラジカル、または約9から10個の環原子(ここで、少なくとも1個の環が芳香環である)を有する、オルト縮合二環式炭素環ラジカルを含む。ヘテロアリールは、炭素、および1から4個のヘテロ原子(それぞれ、非ペルオキシド酸素、イオウ、およびN(X)(ここで、Xは存在しないか、またはH、O、(C1−C4)アルキル、フェニル、またはベンジルである)からなる群から選択される)からなる5または6個の環原子を含有する単環式芳香環の環の炭素により結合されたラジカル、ならびに、それから誘導される約8から10個の環原子のオルト縮合二環式複素環のラジカル、特に、ベンゾ誘導体、またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジカルをそれと融合させることにより誘導されるものを包含する。
式(I)、(II)、(III)、および(IV)の化合物は、1個以上のキラル中心を有し、そして光学活性形およびラセミ体形で単離されることは、当該技術分野の技術者により理解されるだろう。好ましくは、該化合物のリボシド部分は、Dリボースから誘導される(すなわち、3’,4’−ヒドロキシル基は、糖環に対してαであり、2’および5’基は、β(3R,4S,2R,5S)である)。シクロヘキシル基上の2個の基が1位および4位にある場合、それらは好ましくはトランスである。多型性を示す化合物もある。本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する、本発明の化合物の任意のラセミ体形、光学活性形、多型形、または立体異性体形、またはそれらの混合物を包含することは理解されるべきであり、光学活性形を製造する方法(例えば、再結晶技術または酵素技術によるラミセ体形の分割、光学的活性体出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による)、および本明細書に記載の試験、または当該技術分野でよく知られている他の類似の試験を用いて、アデノシンアゴニスト活性を決定する方法は、当該技術分野でよく知られている。
ラジカル、置換基、および範囲について以下で挙げられる、具体的かつ好ましい意味は、説明のためだけであり、それらは、他の定義された意味、またはラジカルおよび置換基について定義された範囲内の他の意味を除外しない。
具体的に、(C1−C8)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、3−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルであり得る。本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、必要に応じて、1〜2個のN、O、またはSを含む、ビシクロアルキル(ノルボルニル、2,2,2−ビシクロオクチル等)およびトリシクロアルキル(アダマンチル等)を包含する。シクロアルキルは、(シクロアルキル)アルキルも包含する。従って、(C3−C6)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等であり得る。(C1−C8)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、3−ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得る;(C2−C6)アルケニルは、ビニル、アリル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、または5−ヘキセニルであり得る;(C2−C6)アルキニルは、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、または5−ヘキシニルであり得る;(C1−C6)アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、またはブタノイルであり得る;ハロ(C1−C6)アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2−クロロエチル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルであり得る; ヒドロキシ(C1−C6)アルキルは、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、1−ヒドロキシペンチル、5−ヒドロキシペンチル、1−ヒドロキシヘキシル、または6−ヒドロキシヘキシルであり得る;(C1−C6)アルコキシカルボニル(CO2R2)は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルであり得る;(C1−C6)アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオであり得る:(C2−C6)アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシであり得る;アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであり得る;そしてヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラキソリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、プリジル(またはそのN−オキシド)、チエニル(thientyl)、ピリミジニル(またはそのN−オキシド)、インドリル、イソキノリル(またはそのN−オキシド)、またはキノリル(またはそのN−オキシド)であり得る。
アリールは、フェニルラジカル、または約9から10個の環原子(少なくとも1個の環が芳香環である)を有する、オルト縮合二環式炭素環ラジカルを示す。ヘテロアリールは、炭素原子、および1、2、3、または4個のヘテロ原子(それぞれ、非ペルオキシド酸素、硫黄、およびN(Y)(ここで、Yは存在しないか、またはH、O、(C1−C8)アルキル、フェニル、またはベンジルである)からなる群から選択される)からなる5または6個の環原子を含有する単環式芳香環のラジカル、ならびに、それから誘導される約8から10個の環原子のオルト縮合二環式複素環のラジカル、特に、ベンゾ誘導体、またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジラジカルをそれと縮合させることにより、誘導されるものを示す。
用語「複素環」は一般に、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1、2、または3個)を含有する、3から約10個の環原子を有する非芳香族複素環基(飽和、または部分的に非飽和であり得る)を示す。具体的には、「複素環」基は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する、単環、二環、または三環基を示す。「複素環」基は、環原子と結合した1個以上のオキソ基(=O)も含み得る。複素環基の非限定的な例は、1,3−ジオキソラン、1,4−ジオキサン、1,4−ジチアン、2H−ピラン、2−ピラゾリン、4H−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン(quinuelidine)、チオモルホリンなどを含む。
用語「アルキレン」は、二価の直鎖または分枝状炭化水素鎖(例えば、エチレン−CH2CH2−)を意味する。
用語「アリール(C1−C8)アルキレン」は、例えば、ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、ナフチルメチル等を含む。
用語「全身性中毒」または「炎症性ショック」は、毒素の蓄積、または細菌、真菌、またはウイルスの侵入および/または処置による、体での強度の炎症応答を意味する。
本明細書で用いられる「抗病原薬」は、抗細菌、抗真菌、および抗ウイルス活性を有する化合物を意味する。
本明細書で用いられる用語「と共に」は、抗細菌、抗真菌、または抗ウイルス薬のA2Aアデノシン受容体アゴニストとの共投与を意味する。該薬物およびA2Aアデノシン受容体アゴニストは、同時、または混合物として投与され得るか、または連続して投与され得る。A2Aアデノシン受容体アゴニストの連続投与は、該薬物の前、または該薬物の投与後数分または最大約48時間以内であり得る。好ましくは、A2Aアデノシン受容体アゴニストの投与は、約24時間以内、そしてより好ましくは、約12時間以内であろう。
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分の炭素原子の最小数および最大数を表す接頭辞により示される(すなわち、接頭辞Ci−Cjは、整数「i」から整数「j」個の炭素原子(これを含む)の部分を示す)。従って、例えば、(C1−C8)アルキルは、1から8個の炭素原子(これを含む)のアルキルを意味する。
本発明の化合物は一般に、IUPACまたはCAS命名法に従い、名付けられる。当該技術分野の通常の技術者によく知られている略語が用いられる(例えば、フェニルについて「Ph」、メチルについて「Me」、エチルについて「Et」、時間(複数形を含む)について「h」、および室温について「rt」)。
1つの実施態様において、本発明の実施で有効なA2Aアデノシン受容体アゴニストは、式(I)
[式中、
Zは、CR3R4R5、またはNR4R5であり;それぞれのR1は、独立して、水素、ハロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3−C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−、−CO2Ra、RaC(=O)O−、RaC(=O)−、−OCO2Ra、RbRcNC(=O)O−、RaOC(=O)N(Rb)−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、RaC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=S)N(Rb)−、−OPO3Ra、RaOC(=S)−、RaC(=S)−、−SSRa、RaS(=O)−、RaS(=O)2−、−N=NRb、または−OPO2Raであり;
それぞれのR2は、独立して、水素、ハロ、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−であるか;または、
R1およびR2、およびそれらが結合している原子は、C=O、C=S、またはC=NRdであり、
R4およびR5は、それらが結合している原子と一体となって、環中の非ペルオキシドオキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)、またはアミン(−NRb−)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を必要に応じて含む、3、4、5、6、7、8、9、または10個の環原子を有する、飽和、または部分的に不飽和の単環、二環、または芳香環を形成し;
ここで、R4およびR5を含む任意の環は、1から14個のR6基で置換されており;それぞれのR6は、独立して、ハロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C8)シクロアルキル、(C6−C12)ビシクロアルキル、複素環または複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−、−CO2Ra、RaC(=O)O−、RaC(=O)−、−OCO2Ra、RbRcNC(=O)O−、RaOC(=O)N(Rb)−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、RaC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=S)N(Rb)−、−OPO3Ra、RaOC(=S)−、RaC(=S)−、−SSRa、RaS(=O)−、−NNRb、−OPO2Raであるか、または2個のR6基、およびそれらが結合している原子は、C=O、C=Sであるか、または;2個のR6基は、それらが結合している原子(または複数の原子)と一体となって、炭素環または複素環を形成でき;
R3は、水素、ハロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3−C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−、−CO2Ra、RaC(=O)O−、RaC(=O)−、−OCO2Ra、RbRcNC(=O)O−、RaOC(=O)N(Rb)−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、RaC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=S)N(Rb)−、−OPO3Ra、RaOC(=S)−、RaC(=S)−、−SSRa、RaS(=O)−、RaS(=O)2−、−NNRb、−OPO2Raであるか;または、CR4R5から形成される環が、アリールまたはヘテロアリールであるか、または部分的に不飽和であると、R3は存在せず;
それぞれのR7は、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、またはアリール(C1−C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−であり;
Xは、−CH2ORa、−CO2Ra、−OC(O)Ra、−CH2OC(O)Ra、−C(O)NRbRb、−CH2SRa、−C(S)ORa、−OC(S)Ra、−CH2OC(S)Ra、または−C(S)NRbRcまたは−CH2N(Rb)(Rc)であり;
ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール、R1、R2、R3、R6、およびR7基は、ハロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C12)ビシクロアルキル、複素環または複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリールオキシ、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−、−CO2Ra、RaC(=O)O−、RaC(=O)−、−OCO2Ra、RbRcNC(=O)O−、RaOC(=O)N(Rb)−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、RaC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=S)N(Rb)−、−OPO3Ra、RaOC(=S)−、RaC(=S)−、−SSRa、RaS(=O)p−、RbRcNS(O)p−、N=NRb、および−OPO2Raからなる群から選択される1個以上(例えば、1、2、3、または4個)の置換基により、炭素上で必要に応じて置換されており;
ここで、任意の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C12)ビシクロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、(C1−C8)アルカノイル、(C1−C8)アルキレン、または複素環は、必要に応じて部分的に不飽和であり;
それぞれのRa、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、または1〜3個の(C1−C8)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1−C8)アルキレンにより置換されている(C1−C8)アルキルであるか;または、Rb、およびRcは、それらが結合している窒素と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;そして、Rdは、水素、または(C1−C6)アルキルであり;mは、0から約8であり、そしてpは、0から2である]を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
[式中、
Zは、CR3R4R5、またはNR4R5であり;それぞれのR1は、独立して、水素、ハロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3−C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−、−CO2Ra、RaC(=O)O−、RaC(=O)−、−OCO2Ra、RbRcNC(=O)O−、RaOC(=O)N(Rb)−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、RaC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=S)N(Rb)−、−OPO3Ra、RaOC(=S)−、RaC(=S)−、−SSRa、RaS(=O)−、RaS(=O)2−、−N=NRb、または−OPO2Raであり;
それぞれのR2は、独立して、水素、ハロ、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−であるか;または、
R1およびR2、およびそれらが結合している原子は、C=O、C=S、またはC=NRdであり、
R4およびR5は、それらが結合している原子と一体となって、環中の非ペルオキシドオキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−S(O)2−)、またはアミン(−NRb−)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を必要に応じて含む、3、4、5、6、7、8、9、または10個の環原子を有する、飽和、または部分的に不飽和の単環、二環、または芳香環を形成し;
ここで、R4およびR5を含む任意の環は、1から14個のR6基で置換されており;それぞれのR6は、独立して、ハロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C8)シクロアルキル、(C6−C12)ビシクロアルキル、複素環または複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−、−CO2Ra、RaC(=O)O−、RaC(=O)−、−OCO2Ra、RbRcNC(=O)O−、RaOC(=O)N(Rb)−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、RaC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=S)N(Rb)−、−OPO3Ra、RaOC(=S)−、RaC(=S)−、−SSRa、RaS(=O)−、−NNRb、−OPO2Raであるか、または2個のR6基、およびそれらが結合している原子は、C=O、C=Sであるか、または;2個のR6基は、それらが結合している原子(または複数の原子)と一体となって、炭素環または複素環を形成でき;
R3は、水素、ハロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3−C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−、−CO2Ra、RaC(=O)O−、RaC(=O)−、−OCO2Ra、RbRcNC(=O)O−、RaOC(=O)N(Rb)−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、RaC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=S)N(Rb)−、−OPO3Ra、RaOC(=S)−、RaC(=S)−、−SSRa、RaS(=O)−、RaS(=O)2−、−NNRb、−OPO2Raであるか;または、CR4R5から形成される環が、アリールまたはヘテロアリールであるか、または部分的に不飽和であると、R3は存在せず;
それぞれのR7は、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、またはアリール(C1−C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−であり;
Xは、−CH2ORa、−CO2Ra、−OC(O)Ra、−CH2OC(O)Ra、−C(O)NRbRb、−CH2SRa、−C(S)ORa、−OC(S)Ra、−CH2OC(S)Ra、または−C(S)NRbRcまたは−CH2N(Rb)(Rc)であり;
ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール、R1、R2、R3、R6、およびR7基は、ハロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C12)ビシクロアルキル、複素環または複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリールオキシ、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−、−CO2Ra、RaC(=O)O−、RaC(=O)−、−OCO2Ra、RbRcNC(=O)O−、RaOC(=O)N(Rb)−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、RaC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=S)N(Rb)−、−OPO3Ra、RaOC(=S)−、RaC(=S)−、−SSRa、RaS(=O)p−、RbRcNS(O)p−、N=NRb、および−OPO2Raからなる群から選択される1個以上(例えば、1、2、3、または4個)の置換基により、炭素上で必要に応じて置換されており;
ここで、任意の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C12)ビシクロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、(C1−C8)アルカノイル、(C1−C8)アルキレン、または複素環は、必要に応じて部分的に不飽和であり;
それぞれのRa、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、または1〜3個の(C1−C8)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1−C8)アルキレンにより置換されている(C1−C8)アルキルであるか;または、Rb、およびRcは、それらが結合している窒素と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;そして、Rdは、水素、または(C1−C6)アルキルであり;mは、0から約8であり、そしてpは、0から2である]を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
別の実施態様において、本発明は、式(I)(ただし、CR4R5は炭素環であり、R1、R2、またはR3の少なくとも1個が、水素以外の基であるか、少なくとも1個のR6基が、−CH2OH、−CO2Ra、RaC(=O)O−、RaC(=O)OCH2−、またはRbRcNC(=O)−であり、かつZがNR4R5である場合、mは少なくとも1である)の化合物の使用を含む。
ラジカル、置換基、および範囲について以下で挙げられる、具体的かつ好ましい意味は、説明のためだけであり、それらは、他の定義された意味、またはラジカルおよび置換基について定義された範囲内の他の意味を除外しない。
R1の具体的な意味は、水素、−OH、−CH2OH、−OMe、−OAc、−NH2、−NHMe、−NMe2、または−NHAcである。
R1の別の具体的な意味は、水素、−OH、−OMe、−OAc、−NH2、−NHMe、−NMe2、または−NHAcである。
R1の別の具体的な意味は、水素、−OH、−OMe、または−NH2である。
R1の別の具体的な意味は、水素、−OH、または−NH2である。
R1のより具体的な意味は、水素、または−OHである。
R1の別の具体的な意味は、水素、−OH、−OMe、−OAc、−NH2、−NHMe、−NMe2、または−NHAcである。
R1の別の具体的な意味は、水素、−OH、−OMe、または−NH2である。
R1の別の具体的な意味は、水素、−OH、または−NH2である。
R1のより具体的な意味は、水素、または−OHである。
R1、R2、およびそれらが結合している炭素原子の具体的な意味は、カルボニル(C=O)である。
R2の具体的な意味は、水素または(C1−C8)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはベンジルである。
R2の別の具体的な意味は、水素、メチル、エチル、またはプロピルである。
R2の別の具体的な意味は、水素、またはメチルである。
R2のより具体的な意味は、水素である。
R2の具体的な意味は、水素または(C1−C8)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはベンジルである。
R2の別の具体的な意味は、水素、メチル、エチル、またはプロピルである。
R2の別の具体的な意味は、水素、またはメチルである。
R2のより具体的な意味は、水素である。
R3の具体的な意味は、水素、OH、OMe、OAc、NH2、NHMe、NMe2、またはNHAcである。
R3の別の具体的な意味は、水素、OH、OMe、またはNH2である。
R3の別の具体的な意味は、水素、OH、またはNH2である。
R3のより具体的な意味は、水素、またはOHである。
R3の別の具体的な意味は、水素、OH、OMe、またはNH2である。
R3の別の具体的な意味は、水素、OH、またはNH2である。
R3のより具体的な意味は、水素、またはOHである。
R4、R5、およびそれらが結合している原子を含む環の具体的な意味は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン、デカリン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、およびピラゾリジンである。
R4およびR5、およびそれらが結合している原子を含む環のより具体的な意味は、シクロヘキサン、ピペリジン、またはピペラジンである。
R6の具体的な意味は、(C1−C8)アルキルまたは置換(C1−C8)アルキル、−ORa、−CO2Ra、RaC(=O)−、RaC(=O)O−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、またはアリールである。
R6の別の具体的な意味は、(C1−C8)アルキル、−ORa、−CO2Ra、RaC(=O)−、RaC(=O)O−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、またはアリールである。
R6の別の具体的な意味は、メチル、エチル、ブチル、OH、ORa、−CO2Ra、RaC(=O)−、OC(=O)CH2CH3−、−CONRbRc、−NRbRc、またはフェニルである。
R6の別の具体的な意味は、OH、OMe、メチル、エチル、t−ブチル、−CO2Ra、−C(=O)NRbRc、−OAc、−NH2、−NHMe、−NMe2、−NHEt、または−N(Et)2である。
R6の別の具体的な意味は、−(CH2)1−2ORa、−(CH2)1−2C(=O)ORa、−(CH2)1−2OC(=O)Ra、−(CH2)1−2C(=O)Ra、−(CH2)1−2OCO2Ra、−(CH2)1−2NHRa、−(CH2)1−2NRbRc、−(CH2)1−2OC(=O)NHRa、または−(CH2)1−2OC(=O)NRbRcである。
R6の別の具体的な意味は、−CH2OH、−CH2OAc、−CH2OCH3、−CH2C(=O)OCH3、−CH2OC(=O)CH3、−CH2C(=O)CH3、−CH2OCO2CH3、−CH2NH(CH3)、または−(CH2)1−2N(CH3)2である。
R6の別の具体的な意味は、メチル、エチル、t−ブチル、フェニル、−CO2Ra、−CONRbRc、またはRaC(=O)−である。
R6の別の具体的な意味は、−CH2OH、−CH2OAc、−C(=O)OCH3、−C(=O)CH3、OCO2CH3−OCO2CH3、−CH2NH(CH3)、または−(CH2)1−2N(CH3)2である。
R6のより具体的な意味は、メチル、エチル、−CO2Ra−CONRbRc、またはRaC(=O)−である。
R4R5環上で置換されたR6基の具体的な数は、1から約4である。
R4R5環上で置換されたR6基の具体的な数は、1から約4である。
Ra、およびRbの具体的な意味は、独立して、水素、(C1−C4)アルキル、アリール、またはアリール(C1−C8)アルキレンである。
Ra、およびRbのより具体的な意味は、独立して、水素、メチル、エチル、フェニル、またはベンジルである。
Raのより具体的な意味は、(C1−C8)アルキルである。
Raのより具体的な意味は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
Raのより具体的な意味は、メチル、エチル、i−プロピル、i−ブチル、またはtert−ブチルである。
Rb、およびRcの別の具体的な意味は、環である。
Raのより具体的な意味は、(C1−C8)アルキルである。
Raのより具体的な意味は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
Raのより具体的な意味は、メチル、エチル、i−プロピル、i−ブチル、またはtert−ブチルである。
Rb、およびRcの別の具体的な意味は、環である。
R7の具体的な意味は、水素、アルキル、アリール、またはアリール(C1−C8)アルキレンである。
R7の別の具体的な意味は、水素、メチルまたはエチル、フェニル、またはベンジルである。
R7のより具体的な意味は、H、またはメチルである。
R7の別の具体的な意味は、水素、メチルまたはエチル、フェニル、またはベンジルである。
R7のより具体的な意味は、H、またはメチルである。
−N(R7)2の具体的な意味は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ペンチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはベンジルアミノである。
−N(R7)2の具体的な意味は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ペンチルアミノ、またはベンジルアミノである。
N(R7)2の具体的な意味は、アミノ、またはメチルアミノである。
N(R7)2の具体的な意味は、アミノ、またはメチルアミノである。
Xの具体的な意味は、−CH2ORa、−CO2Ra、−OC(O)Ra、−CH2OC(O)Ra、−C(O)NRbRcである。
Xの別の具体的な意味は、−CH2ORa、または−C(O)NRbRcである。
Xのより具体的な意味は、−CH2OH、または−C(O)NHCH2CH3である。
Xの別の具体的な意味は、−CH2ORa、または−C(O)NRbRcである。
Xのより具体的な意味は、−CH2OH、または−C(O)NHCH2CH3である。
mの具体的な意味は、0、1、または2である。
mのより具体的な意味は、0または1である。
mのより具体的な意味は、0または1である。
R4、R5、およびそれらが結合している原子を含む環の具体的な意味は、2−メチルシクロヘキサン、2,2−ジメチルシクロヘキサン、2−フェニルシクロヘキサン、2−エチルシクロヘキサン、2,2−ジエチルシクロヘキサン、2−tert−ブチルシクロヘキサン、3−メチルシクロヘキサン、3,3−ジメチルシクロヘキサン、4−メチルシクロヘキサン、4−エチルシクロヘキサン、4−フェニルシクロヘキサン、4−tert−ブチルシクロヘキサン、4−カルボキシメチルシクロヘキサン、4−カルボキシエチルシクロヘキサン、3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン、2,4−ジメチルシクロペンタン、4−シクロヘキサンカルボン酸(cyclohexanecarboxyic acid)、4−シクロヘキサンカルボン酸エステル、または4−メチルオキシアルカノイルシクロヘキサンである。
R4、R5、およびそれらが結合している原子を含む環のより具体的な意味は、4−ピペリジン、4−ピペリジン−1−カルボン酸、4−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、4−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル、4−ピペリジン−1−カルボン酸プロピルエステル、4−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、1−ピペリジン、1−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸プロピルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル、3−ピペリジン、3−ピペリジン−1−カルボン酸、3−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、3−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、1,4−ピペラジン、4−ピペラジン−1−カルボン酸、4−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル、4−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、4−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル、4−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、1,3−ピペラジン、3−ピペラジン−1−カルボン酸、3−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル、3−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、3−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル、3−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、1−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル、1−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル、1−ピペリジン−3−カルボン酸プロピルエステル、または1−ピペリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルである。
別の群のR4およびR5を含む環の具体的な意味は、2−メチルシクロヘキサン、2,2−ジメチルシクロヘキサン、2−フェニルシクロヘキサン、2−エチルシクロヘキサン、2,2−ジエチルシクロヘキサン、2−tert−ブチルシクロヘキサン、3−メチルシクロヘキサン、3,3−ジメチルシクロヘキサン、4−メチルシクロヘキサン、4−エチルシクロヘキサン、4−フェニルシクロヘキサン、4−tert−ブチルシクロヘキサン、4−カルボキシメチルシクロヘキサン、4−カルボキシエチルシクロヘキサン、3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン、2,4−ジメチルシクロペンタン、4−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、4−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、4−ピペリジン、4−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル、4−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル、tert−ブチルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルまたは1−ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル、3−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、3−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、3−ピペリジン、3−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル、3−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、1−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル、1−ピペリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルである。
式(I)の具体的な化合物は、それぞれのR7がHであり、Xがエチルアミノカルボニルであり、かつ
R1がヒドロキシであり、R2が水素であり、そしてZが、4−カルボキシシクロヘキシルであり、ここでRaが水素であるもの(4);Zが4−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチルであり、Raがメチルであるもの(5);R1とR2が一体となってオキソであり、Zが4−カルボニルシクロヘキシル基であり、ここでRaがメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、イソプロポキシ、イソブチル、tert−ブチル、アミン、メチルアミン、またはジメチルアミンであるもの(6)である。
R1がヒドロキシであり、R2が水素であり、そしてZが、4−カルボキシシクロヘキシルであり、ここでRaが水素であるもの(4);Zが4−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチルであり、Raがメチルであるもの(5);R1とR2が一体となってオキソであり、Zが4−カルボニルシクロヘキシル基であり、ここでRaがメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、イソプロポキシ、イソブチル、tert−ブチル、アミン、メチルアミン、またはジメチルアミンであるもの(6)である。
別の群の式(I)の具体的な化合物は、それぞれのR7がHであり、Xがエチルアミノカルボニルであり、R1がヒドロキシであり、R2が水素であり、そしてZが置換4−(メチレンオキシカルボニル)シクロヘキシル基であり、ここでRaが、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミン、またはジメチルアミンであるもの(7);または、R1とR2が一体となってオキソであり、そしてZが置換(メチレンオキシカルボニル)シクロヘキシル基であり、ここでRaが、メチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミン、またはジメチルアミンであるもの(8)である。
別の群の式(I)の具体的な化合物は、それぞれのR7がHであり、Xがエチルアミノカルボニルであり、そしてR1およびR2がそれぞれ水素であり、そしてZが1−ピペリジル−4−カルボン酸またはエステル基であり、ここでRaが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはt−ブチルであるもの(9);R1とR2が一体となってオキソであり、そしてZが1−ピペリジル−4−カルボン酸またはエステル基であり、ここでRaが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはt−ブチルであるもの(10);R1およびR2がそれぞれ水素であり、そしてZが4−(メチレンオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル基であり、ここでRaが、メチル、エチル、プロピルまたはt−ブチル、アミン、メチルアミン、ジメチルアミンであるもの(11);またはR1とR2が一体となってオキソであり、そしてZが4−(メチレンオキシカルボニル)ピペリジン−4−イルであり、ここでRaが、メチル、エチル、プロピルまたはt−ブチル、アミン、メチルアミン、ジメチルアミンであるもの(12);R1およびR2がそれぞれ水素であり、そしてZが4−(メチレンオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル−オキシであり、ここでRaが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはt−ブチルであるもの(13);または、R1とR2が一体となってオキソであり、Zが4−(メチレンオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル−オキシであり、ここでRaが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはt−ブチルであるもの(14)である。
別の群の式(I)の具体的な化合物は、それぞれのR7がHであり、Xがエチルアミノカルボニルであり、R1およびR2がそれぞれ水素であり、そしてZが4−ピペリジル−1−カルボン酸またはエステル基であり、ここでRaが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはt−ブチルであるもの(15);R1がヒドロキシであり、R2が水素であり、そしてZが4−ピペリジル−1−カルボン酸またはエステル基であり、ここでRaが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはt−ブチルであるもの(16);または、R1およびR2が一体となってオキソであり、そしてZが4−ピペリジル−1−カルボン酸またはエステル基であり、ここでRaが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはt−ブチルであるもの(17)である。
別の群の式(I)の具体的な化合物は、それぞれのR7がHであり、Xがエチルアミノカルボニルであり、R1およびR2がそれぞれ水素であり、Zが4−ピペラジン−1−カルボン酸またはエステル基であり、ここでRaが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、またはt−ブチルであるもの(18);または、R1とR2が一体となってオキソであり、Zが4−ピペラジン−1−カルボン酸またはエステル基であり、ここでRaが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、またはt−ブチルであるもの(19)である。
本発明での使用に適した抗細菌薬の例は、アセジアスルホン、アセトスルホン、アミカシン、アモキシシリン、アムホテリシンB、アンピシリン、アプラマイシン、アルベカシン、アスポキシリン、アズトレオナム、ブロジモプリム、ブチロシン、カプレオマイシン、カルモナム、セファドロキシル、セファトリジン、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフミノクス、セフォジジム、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピロム、セフプロジル、セフロキサジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフゾナム、セファレキシン、セファログリシン、セファロスポリンC、セフラジン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、コリスチン、シクラシリン、ダプソン、ジアチモスルホン(diathymosulfone)、ジベカシンム(dibekacinm)、エンビオミシンム(enviomycinm)、エピシリン、フォーチミシン、ゲンタマイシン、グラミシジンS、イセパマイシン、カナマイシン、ルセンソマイシン、リメサイクリン、ミクロノミシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、パズフロキサシン、ペニシリンN、ペプロマイシン、ペリマイシンA、ポリミキシン、p−スルファニリルベンジルアミン、リボスタマイシン、リストセチン、シソマイシン、スパルフロキサシン、サクシスルホン(succisulfone)、2−p−スルファニリルアニリノエタノール、4,4’−スルフィニルジアニリン、スルファクリソイジン(sulfachrysoidine)、スルファミドクリソイジン(sulfamidochrysoidine)、スルファニル酸、スルホキソン、テイコプラニン、テトロキソプリム、チアゾスルホン、チゲモナム(tigemonam)、トブラマイシン、トスフロキサシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ツベラクチノマイシン、バンコマイシンなどを含むが、これらに限定されない。好ましい抗生物質は、シプロフロキサシン、およびセフトリアキソンである。
本発明での使用に適した抗真菌(抗酵母)薬の例は、アムホテリシンB、アザセリン、カンジシジン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ツベルシジン(tubercidin)などを含むが、これらに限定されない。
本発明での使用に適した抗ウイルス薬の例は、アバカビル、アシクロビル、アマンタジン、ファムシクロビル、ホスカビル、ガンシクロビル、インディナビル、ラミブジン、ロピナビル、リトナビルなどを含むが、これらに限定されない。
別の実施態様において、本発明の実施で有効なA2Aアデノシン受容体アゴニストは、式(II)
[式中、
Zは、CR3R4R5であり;それぞれのR1、R2、およびR3は、水素であり;R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一体となって、3、4、5、6、7、8、9、または10個の環原子を有するシクロアルキル環を形成し;そして
ここで、R4およびR5を含む環は、−(CH2)0−6−Yにより置換されており;Yは、−CH2ORa、−CO2Ra、−OC(O)Ra、−CH2OC(O)Ra、−C(O)NRbRc、−CH2SRa、−C(S)ORa、−OC(S)Ra、−CH2OC(S)Ra、またはC(S)NRbRcまたは−CH2N(Rb)(Rc)であり;
それぞれのR7は、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、またはアリール(C1−C8)アルキレンであり;
Xは、−CH2ORa、−CO2Ra、−OC(O)Ra、−CH2OC(O)Ra、−C(O)NRbRc、−CH2SRa、−C(S)ORa、−OC(S)Ra、−CH2OC(S)Ra、またはC(S)NRbRcまたは−CH2N(Rb)(Rc)であり;
それぞれのRa、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、または1〜3個の(C1−C8)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1−C8)アルキレンで置換されている(C1−C8)アルキルであるか;または、RbおよびRcは、それらが結合している窒素と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;そしてmは、0から約6である]を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
[式中、
Zは、CR3R4R5であり;それぞれのR1、R2、およびR3は、水素であり;R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一体となって、3、4、5、6、7、8、9、または10個の環原子を有するシクロアルキル環を形成し;そして
ここで、R4およびR5を含む環は、−(CH2)0−6−Yにより置換されており;Yは、−CH2ORa、−CO2Ra、−OC(O)Ra、−CH2OC(O)Ra、−C(O)NRbRc、−CH2SRa、−C(S)ORa、−OC(S)Ra、−CH2OC(S)Ra、またはC(S)NRbRcまたは−CH2N(Rb)(Rc)であり;
それぞれのR7は、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、またはアリール(C1−C8)アルキレンであり;
Xは、−CH2ORa、−CO2Ra、−OC(O)Ra、−CH2OC(O)Ra、−C(O)NRbRc、−CH2SRa、−C(S)ORa、−OC(S)Ra、−CH2OC(S)Ra、またはC(S)NRbRcまたは−CH2N(Rb)(Rc)であり;
それぞれのRa、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、または1〜3個の(C1−C8)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1−C8)アルキレンで置換されている(C1−C8)アルキルであるか;または、RbおよびRcは、それらが結合している窒素と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;そしてmは、0から約6である]を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
−N(R7)2の具体的な意味は、アミノ、モノメチルアミノ、またはシクロプロピルアミノである。
Zの具体的な意味は、カルボキシ−または−(C1−C4)アルコキシカルボニル−シクロヘキシル(C1−C4)アルキルである。
Zの具体的な意味は、カルボキシ−または−(C1−C4)アルコキシカルボニル−シクロヘキシル(C1−C4)アルキルである。
Raの具体的な意味は、H、または(C1−C4)アルキル、すなわち、メチルまたはエチルである。
Rbの具体的な意味は、H、メチル、またはフェニルである。
Rcの具体的な意味は、H、メチル、またはフェニルである。
Rbの具体的な意味は、H、メチル、またはフェニルである。
Rcの具体的な意味は、H、メチル、またはフェニルである。
−(CR1R2)m−の具体的な意味は、−CH2−、または−CH2−CH2−である。
Xの具体的な意味は、CO2Ra、(C2−C5)アルカノイルメチル、またはアミドである。
Yの具体的な意味は、CO2Ra、(C2−C5)アルカノイルメチル、またはアミドである。
mの具体的な意味は、1である。
Xの具体的な意味は、CO2Ra、(C2−C5)アルカノイルメチル、またはアミドである。
Yの具体的な意味は、CO2Ra、(C2−C5)アルカノイルメチル、またはアミドである。
mの具体的な意味は、1である。
式(II)を有する、本発明での使用に適した具体的なA2Aアデノシン受容体アゴニストは、米国特許番号6,232,297に記載されたものを含む。式(II)の好ましい化合物は、それぞれのR7がHであり、Xがエチルアミノカルボニルであり、そしてZが4−カルボキシシクロヘキシルメチルであるもの(DWH−146a)、Zが4−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチルであるもの(DWH−146e)、Zが4−イソプロピルカルボニルシクロヘキシルメチルであるもの(AB−1)、Zが4−アセトキシメチル−シクロヘキシルメチルであるもの(JMR−193)、またはZが4−ピロリジン−1−カルボニルシクロヘキシルメチルであるもの(AB−3)を含む。該化合物は以下に示される。
式(II)を有する、本発明での使用に適した特定のA2Aアデノシン受容体アゴニストは、米国特許番号6,232,297に記載されたものを含む。式(II)を有する該化合物は、そこに記載された方法に従い、製造され得る。
別の具体的な群の、本発明の実施で有効なA2Aアデノシン受容体アゴニストは、
式(III)
[式中、
Z2は、−OR12、−NR13R14、−C≡C−Z3、および−NH−N=R17からなる群から選択される基であり;
それぞれのY2は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、またはフェニルC1−C3アルキルであり;
R12は、
a)C1−4−アルキル;
b)1個以上のC1−4−アルコキシ基、ハロゲン(フッ素、塩素、または臭素)、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ(C1−4−アルキル)アミノ基、ジ(C1−4−アルキル)アミノ基、またはC6−10−アリール基(アリール基は、1個以上のハロゲン(フッ素、塩素、または臭素)、C1−4−アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ(C1−4−アルキル)アミノ基、またはジ(C1−4−アルキル)アミノ基で置換されていてもよい)で置換されているC1−4−アルキル;または
c)C6−10−アリール;またはd)1個以上のハロゲン(フッ素、塩素、または臭素)、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ(C1−4−アルキル)アミノ基、ジ(C1−4−アルキル)アミノ基、またはC1−4−アルキル基で置換されているC6−10−アリール、
であり;
R13およびR14の1個が、R12と同じ意味を有し、そして他が水素であり;そして
R17は、式(i)
(式中、R15およびR16は、それぞれ独立して、水素、(C3−C7)シクロアルキル、またはR12の任意の意味(ただし、R15およびR16は共に水素でない)である)を有する基であり、
X2は、CH2OH、CH3、CO2R20、またはC(=O)NR21R22(ここで、R20は、R13と同じ意味を有し、かつR21およびR22は、R15およびR16と同じ意味を有するか、またはR21およびR22は共にHである)であり;
Z3は、次の意味
a)必要に応じて、1から3個のハロゲン原子、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アルキルチオ、チオ、CHO、シアノメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C2−C6アシル、アミノC1−C3モノアルキルアミノ、C2−C6ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、またはアミノカルボニルで置換されている、C6−C10アリール;
b)式−(CH2)q−Het(式中、qは、0、または1から3の整数であり、そしてHetは、炭素原子または窒素原子により結合された、非ペルオキシド酸素、窒素、または硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含有する、必要に応じて、ベンゾ縮合された5または6員の複素環式芳香環、または非芳香環である)の基;
c)不飽和またはC2−C4アルケニルを必要に応じて含有するC3−C7シクロアルキル;
d)
(式中、
R23は、水素、メチル、またはフェニルであり;
R24は、水素、C1−C6直鎖または分枝状アルキル、C5−C6シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルケニル、フェニル−C1−C2−アルキルであるか、またはR23とR24は一体となって、5または6員の炭素環を形成するか、あるいはR25は水素であり、かつR23とR24は一体となって、オキソ基、または対応するアセタール誘導体を形成し;
R25は、OH、NH2ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノであり;そしてnは、0、または1から4である);または
e)1〜2個の二重結合、O、S、またはNY2を必要に応じて含むC1−C16アルキル;
の1つを有する]を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
式(III)
[式中、
Z2は、−OR12、−NR13R14、−C≡C−Z3、および−NH−N=R17からなる群から選択される基であり;
それぞれのY2は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、またはフェニルC1−C3アルキルであり;
R12は、
a)C1−4−アルキル;
b)1個以上のC1−4−アルコキシ基、ハロゲン(フッ素、塩素、または臭素)、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ(C1−4−アルキル)アミノ基、ジ(C1−4−アルキル)アミノ基、またはC6−10−アリール基(アリール基は、1個以上のハロゲン(フッ素、塩素、または臭素)、C1−4−アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ(C1−4−アルキル)アミノ基、またはジ(C1−4−アルキル)アミノ基で置換されていてもよい)で置換されているC1−4−アルキル;または
c)C6−10−アリール;またはd)1個以上のハロゲン(フッ素、塩素、または臭素)、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ(C1−4−アルキル)アミノ基、ジ(C1−4−アルキル)アミノ基、またはC1−4−アルキル基で置換されているC6−10−アリール、
であり;
R13およびR14の1個が、R12と同じ意味を有し、そして他が水素であり;そして
R17は、式(i)
(式中、R15およびR16は、それぞれ独立して、水素、(C3−C7)シクロアルキル、またはR12の任意の意味(ただし、R15およびR16は共に水素でない)である)を有する基であり、
X2は、CH2OH、CH3、CO2R20、またはC(=O)NR21R22(ここで、R20は、R13と同じ意味を有し、かつR21およびR22は、R15およびR16と同じ意味を有するか、またはR21およびR22は共にHである)であり;
Z3は、次の意味
a)必要に応じて、1から3個のハロゲン原子、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C2−C6アルコキシカルボニル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アルキルチオ、チオ、CHO、シアノメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C2−C6アシル、アミノC1−C3モノアルキルアミノ、C2−C6ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、またはアミノカルボニルで置換されている、C6−C10アリール;
b)式−(CH2)q−Het(式中、qは、0、または1から3の整数であり、そしてHetは、炭素原子または窒素原子により結合された、非ペルオキシド酸素、窒素、または硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含有する、必要に応じて、ベンゾ縮合された5または6員の複素環式芳香環、または非芳香環である)の基;
c)不飽和またはC2−C4アルケニルを必要に応じて含有するC3−C7シクロアルキル;
d)
(式中、
R23は、水素、メチル、またはフェニルであり;
R24は、水素、C1−C6直鎖または分枝状アルキル、C5−C6シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルケニル、フェニル−C1−C2−アルキルであるか、またはR23とR24は一体となって、5または6員の炭素環を形成するか、あるいはR25は水素であり、かつR23とR24は一体となって、オキソ基、または対応するアセタール誘導体を形成し;
R25は、OH、NH2ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノであり;そしてnは、0、または1から4である);または
e)1〜2個の二重結合、O、S、またはNY2を必要に応じて含むC1−C16アルキル;
の1つを有する]を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
具体的なC6−10−アリール基は、フェニルおよびナフチルを含む。
好ましくは、式(I)の化合物において、Z2は、式(iii)
(式中、nは1〜4の整数、好ましくは、2であり、そしてArは、フェニル基、トリル基、ナフチル基、キシリル基、またはメシチル基である)の基である。最も好ましくは、Arは、パラ−トリル基であり、そしてnは2である。
好ましくは、式(I)の化合物において、Z2は、式(iii)
(式中、nは1〜4の整数、好ましくは、2であり、そしてArは、フェニル基、トリル基、ナフチル基、キシリル基、またはメシチル基である)の基である。最も好ましくは、Arは、パラ−トリル基であり、そしてnは2である。
好ましくは、式(II)の化合物において、Z2は、式(iv)
(式中、Cyは、C3−7−シクロアルキル基、好ましくは、シクロヘキシル、またはC1−4アルキル基、好ましくは、イソプロピルである)の基である。
(式中、Cyは、C3−7−シクロアルキル基、好ましくは、シクロヘキシル、またはC1−4アルキル基、好ましくは、イソプロピルである)の基である。
式(I)の該化合物の具体的な例は、以下に示される、
、WRC−0470、WRC−0474[SHA 211]、WRC−0090、およびWRC−0018を含む(式中、CH2OH上のHは、必要に応じて、エチルアミノカルボニルにより置き換えられ得る)。該具体的な例のうち、WRC−0474[SHA 211]およびWRC−0470が特に好ましい。
、WRC−0470、WRC−0474[SHA 211]、WRC−0090、およびWRC−0018を含む(式中、CH2OH上のHは、必要に応じて、エチルアミノカルボニルにより置き換えられ得る)。該具体的な例のうち、WRC−0474[SHA 211]およびWRC−0470が特に好ましい。
該化合物は、Olsson et al.(米国特許番号5,140,015および5,278,150);Cristalli(米国特許番号5,593,975);Miyasaka et al.(米国特許番号4,956,345);Hutchinson, A. J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 251, 47 (1989);Olsson, R. A. et al., J. Med. Chem., 29, 1683 (1986);Bridges, A. J. et al., J. Med. Chem., 31, 1282 (1988);Hutchinson, A. J. et al., J. Med. Chem., 33, 1919 (1990);Ukeeda, M. et al., J. Med. Chem., 34, 1334 (1991);Francis, J. E. et al., J. Med. Chem., 34, 2570 (1991);Yoneyama, F. et al., Eur. J. Pharmacol., 213, 199-204 (1992);Peet, N. P. et al., J. Med. Chem., 35, 3263 (1992);およびCristalli, G. et al., J. Med. Chem., 35, 2363 (1992);(これら全てが、引用により本明細書に取り込まれる)に記載されるように、合成される。
別の実施態様は、式(III)
[式中、Z2は、式(vi)
(式中、R34およびR35は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、フェニルC1−C3アルキルであるか、またはR34とR35は窒素原子と一体となって、非ペルオキシド酸素、窒素(N(R13))、または硫黄原子から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、5または6員の複素環である)を有する基である]を有する化合物を含む。好ましくは、R34およびR35のうちの1個は水素であり、そして他は、エチル、メチル、またはプロピルである。より好ましくは、R34およびR35のうちの1個は、水素であり、そして他は、エチルまたはメチルである。
[式中、Z2は、式(vi)
(式中、R34およびR35は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、フェニルC1−C3アルキルであるか、またはR34とR35は窒素原子と一体となって、非ペルオキシド酸素、窒素(N(R13))、または硫黄原子から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、5または6員の複素環である)を有する基である]を有する化合物を含む。好ましくは、R34およびR35のうちの1個は水素であり、そして他は、エチル、メチル、またはプロピルである。より好ましくは、R34およびR35のうちの1個は、水素であり、そして他は、エチルまたはメチルである。
本発明の2−(ピラゾール−1−イル)アデノシン化合物(Z2は、式(vi)を有する基である)は、2−クロロ−または2−ヨード−アデノシン誘導体を、式(vii)
(式中、R34およびR35は、上で定義されたものであり、アミノ基の選択的保護/脱保護が、必要に応じて用いられる)を有する1H−ピラゾール−4−カルボキサミド化合物と反応させることにより、製造され得る。本発明の実施で有効な、好ましいピラゾール誘導体は、式
を有する化合物である。
(式中、R34およびR35は、上で定義されたものであり、アミノ基の選択的保護/脱保護が、必要に応じて用いられる)を有する1H−ピラゾール−4−カルボキサミド化合物と反応させることにより、製造され得る。本発明の実施で有効な、好ましいピラゾール誘導体は、式
を有する化合物である。
1H−ピラゾール−4−カルボキサミドは、1H−ピラゾール−4−カルボン酸(Aldrich Chemical Co.より市販)から出発して、製造され得る。第1の段階において、該酸が、エステル、例えば、メチルまたはエチルエステルに転換される。該エステルは、アミノ分解(例えば、メチルアミドを形成するためのメチルアミン)によりアミドに転換される。ピラゾール−4−カルボキサミドは、式(III)を有する2−(ピラゾール−1−イル)アデノシン化合物を得るために、強塩基の存在下で、2−ハプロプリン(haplopurine)と反応させる。
本発明の実施で有効なA2Aアデノシン受容体の別の具体的な群は、一般式(IV)
[式中、Z4は、−NR28R29であり;
R28は、水素、または(C1−C4)アルキルであり;そしてR29は、
a)(C1−C4)アルキル;
b)1個以上の(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、ジ((C1−C4)アルキル)アミノ、または(C6−C10)アリール(アリールは、1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、R30OOC−((C1−C4)アルキル)−、R31R32NC(=O)−((C1−C4)アルキル)−、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1−C4)アルキル)アミノで必要に応じて置換されている)で置換されている(C1−C4)アルキル;
c)(C6−C10)アリール;または
d)1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、ジ((C1−C4)アルキル)アミノ、または(C1−C4)アルキルで置換されている(C6−C10)アリール、
であり;
それぞれのY4は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、またはフェニル(C1−C3)アルキルであり;そしてX4は、−C(=O)NR31R32、−COOR30、または−CH2OR30であり;
ここで、R31およびR32のそれぞれは独立して;水素;C3−7−シクロアルキル;(C1−C4)アルキル;1個以上の(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−COOR33、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、ジ((C1−C4)アルキル)アミノ、または(C6−C10)アリール(アリールは、1個以上のハロゲン、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1−C4)アルキル)アミノで必要に応じて置換されている)で置換されている(C1−C4)アルキル;(C6−C10)アリール;または1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、ジ((C1−C4)アルキル)アミノ、または(C1−C4)アルキルで置換されている(C6−C10)アリールであり;
R26およびR27は、独立して、水素、低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、アロイル、カルバモイル、またはモノ−またはジ−低級アルキルカルバモイルを表し;そしてR30およびR33は、独立して、水素、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール((C1−C4)アルキル)である]を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
[式中、Z4は、−NR28R29であり;
R28は、水素、または(C1−C4)アルキルであり;そしてR29は、
a)(C1−C4)アルキル;
b)1個以上の(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、ジ((C1−C4)アルキル)アミノ、または(C6−C10)アリール(アリールは、1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、R30OOC−((C1−C4)アルキル)−、R31R32NC(=O)−((C1−C4)アルキル)−、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1−C4)アルキル)アミノで必要に応じて置換されている)で置換されている(C1−C4)アルキル;
c)(C6−C10)アリール;または
d)1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、ジ((C1−C4)アルキル)アミノ、または(C1−C4)アルキルで置換されている(C6−C10)アリール、
であり;
それぞれのY4は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、フェニル、またはフェニル(C1−C3)アルキルであり;そしてX4は、−C(=O)NR31R32、−COOR30、または−CH2OR30であり;
ここで、R31およびR32のそれぞれは独立して;水素;C3−7−シクロアルキル;(C1−C4)アルキル;1個以上の(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−COOR33、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、ジ((C1−C4)アルキル)アミノ、または(C6−C10)アリール(アリールは、1個以上のハロゲン、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1−C4)アルキル)アミノで必要に応じて置換されている)で置換されている(C1−C4)アルキル;(C6−C10)アリール;または1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、ジ((C1−C4)アルキル)アミノ、または(C1−C4)アルキルで置換されている(C6−C10)アリールであり;
R26およびR27は、独立して、水素、低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、アロイル、カルバモイル、またはモノ−またはジ−低級アルキルカルバモイルを表し;そしてR30およびR33は、独立して、水素、(C1−C4)アルキル、(C6−C10)アリール、または(C6−C10)アリール((C1−C4)アルキル)である]を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
式(IV)の1つの実施態様において、R28およびR29の少なくとも1個は、1個以上の(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、ジ((C1−C4)アルキル)アミノ、または(C6−C10)アリール(アリールは、1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、R30OOC−(C1−C4)アルキル、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1−C4)アルキル)アミノで、必要に応じて置換されている)で置換されている(C1−C4)アルキルである。
別の実施態様において、R31およびR32の少なくとも1個は、1個以上の(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、ジ((C1−C4)アルキル)アミノ、またはC6−10−アリール(アリールは、1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、R30OOC−(C1−C4)アルキレン−、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1−C4)アルキル)アミノで、必要に応じて置換されている)で置換されているC1−4−アルキルである。
別の実施態様において、R28およびR29の少なくとも1個は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、ジ((C1−C4)アルキル)アミノ、または(C1−C4)アルキルで置換されているC6−10−アリールである。
別の実施態様において、R31およびR32の少なくとも1個は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1−C4)アルキル)アミノ、ジ((C1−C4)アルキル)アミノ、または(C1−C4)アルキルで置換されているC6−10−アリールである。
好ましい組合せにおいて、R31は水素であり、そしてR32は、(C1−C4)アルキル、シクロプロピル、またはヒドロキシ−(C2−C4)アルキルである。好ましいR28基は、(C6−C10)アリールで置換されている(C1−C4)アルキルであり、そしてそれは次に、R30O(O)C(C1−C4)アルキレン(alkyline)−で置換される。
式(IV)を有する好ましい化合物は、
(式中、R30は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、またはイソプロピルである)である。より好ましくは、R30基がメチルまたはエチルである、化合物である。最も好ましいR30基は、メチルである。
式(IV)を有する本発明の化合物は、米国特許番号4,968,697、またはJ. Med. Chem., 33, 1919-1924, (1990)に記載されるように、合成される。
具体的には、本発明は、哺乳類(例えば、ヒト)の全身性中毒を処置するための医薬を製造するための、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
具体的には、本発明は、細菌、真菌、またはウイルス感染症により引き起こされる炎症、および該感染症の処置、例えば、哺乳類(例えば、ヒト)での細菌またはウイルス細胞の死により引き起こされる炎症を処置するための医薬を製造するための、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法は、タイプIV ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤を式(I)、(II)、(III)、および(IV)を有する化合物と組合せて投与することも含む。本発明の化合物のタイプIV ホスホジエステラーゼ阻害剤との組合せは、免疫細胞の炎症応答において相乗的な減少をもたらす。タイプIV ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤の例は、米国特許番号4,193,926およびWO92/079,778、およびMolnar-Kimber, K. L. et al., J. Immunol., 150, 295A (1993)(全て、引用により本明細書に取り込まれる)に記載されるものを含む。
適当なタイプIV ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤は、一般式(VI)
(米国特許番号4,193,926で開示、かつ記載される)(式中、R18およびR19は、独立して、同じであるかまたは異なり、そして少なくとも1個が、メチル、複素環、または1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基まはたアミノ基、またはアミノにより置換されている1〜5個の炭素原子のアルキル以外である、最大18個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルである)のラセミ体、および光学活性体4−(ポリアルコキシフェニル)−2−ピロリドンを含む。
(米国特許番号4,193,926で開示、かつ記載される)(式中、R18およびR19は、独立して、同じであるかまたは異なり、そして少なくとも1個が、メチル、複素環、または1個以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基まはたアミノ基、またはアミノにより置換されている1〜5個の炭素原子のアルキル以外である、最大18個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルである)のラセミ体、および光学活性体4−(ポリアルコキシフェニル)−2−ピロリドンを含む。
炭化水素R18およびR19基の例は、1〜18個、好ましくは、1〜5個の炭素原子、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル、好ましくは、3〜7個の炭素原子、およびアリール、およびアラルキル、好ましくは、6〜10個の炭素原子、特に単環の飽和および不飽和、直鎖および分枝状アルキルである。
化合物が、安定な非毒性酸性または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての該化合物の投与が適している。医薬的に許容される塩の例は、生理的に許容される陰イオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。適当な無機塩も形成され、これは、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含む。
医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準的方法、例えば、アミンの様な十分に塩基性の化合物を生理的に許容される陰イオンを生じる適当な酸と反応させることにより、得られる。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム)、またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩も製造され得る。
本発明の化合物は、便宜上、該化合物を適当な添加剤と共に含有する、医薬組成物で投与され得る。該医薬組成物は、方法により製造され、そして当該技術分野でよく知られている添加剤を含有し得る。該方法および成分の一般的に認められている概論は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975)である。本発明の化合物および組成物は、非経腸(例えば、静脈内、腹腔内、または筋肉注射による)、局所、経口、または直腸投与され得る。
治療上の経口投与のため、活性化合物は、1種類以上の添加剤と組み合わされ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤等の形で用いられる。該組成物および製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有すべきである。組成物および製剤のパーセントは、もちろん変更され、便宜上、所定の単位投薬量剤形の約2から約60重量%である。該治療上有用な組成物の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られるものである。
錠剤、トローチ剤、ピル剤、およびカプセル剤などは、次の;トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンの様な結合剤;第二リン酸カルシウムの様な賦形剤;コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの様な崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムの様な滑沢剤;およびスクロース、フルクトース、ラクトース、またはアスパルテームの様な甘味剤、またはウインターグリーン油、またはペパーミント、サクランボ香味剤の様な香味剤を含有する。単位投薬量剤形がカプセル剤である場合、それは、上記種類の原料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールの様な液体担体を含有する。様々な他の原料は、被覆剤として、その他、固体単位投薬量剤形の物理的形態を変更するために存在する。例えば、錠剤、ピル剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、蝋、セラック、または糖などで被覆される。シロップ剤またはエレキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、着色剤、およびチェリーまたはオレンジ香味剤の様な香味剤を含有する。もちろん、任意の単位投薬量剤形を製剤するのに用いられる任意の原料は、医薬的に許容され、かつ利用される量で十分に非毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、持続性放出製剤および装置に取り込まれる。
化合物または組成物はまた、静脈内または腹腔内に点滴または注射により投与され得る。活性化合物またはその塩の液剤は、必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合して、水中で製造され得る。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中、および油中で製剤され得る。保存および使用の通常条件下で、該製剤は、微生物の成長を防ぐために、保存剤を含有する。
注射または点滴に適した医薬投薬量剤形は、滅菌済みの注射または点滴用液剤または分散剤の用時製剤に適合され、必要に応じて、リポソームに被覆されている有効成分を含む、滅菌済み水溶液剤または分散剤、または滅菌済み粉剤を含み得る。全ての場合で、最終的な投薬量剤形は、滅菌済み、流動性、かつ製造および保存条件下で安定でなければならない。液体担体またはビークルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適当な混合物を含む、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散剤の場合、必要な粒子径の維持、または界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により、もたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、バッファー、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長時間吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物での使用により、もたらされ得る。
滅菌済み注射用液剤は、必要量の活性化合物を、上記の様々な他の成分と共に適当な溶媒中に取り込み、必要に応じて、次に濾過滅菌することにより、製造され得る。滅菌済み注射用液剤の製剤のための滅菌済み粉剤の場合、製剤の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、既に濾過滅菌済み液剤に存在する、有効成分および任意のさらに所望の成分の粉剤を生じる。
局所投与のため、本発明の化合物は、そのままの形で適用される(すなわち、それが液体である場合)。しかしながら、一般に、皮膚治療上許容される担体と組合せた組成物または製剤として、それらを皮膚に投与することが望まれるだろう。この場合、化合物は固体であっても、液体であってもよい。
有効な固体担体は、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの様な微粉化固体を含む。有効な液体担体は、水、アルコールまたはグリコール、または水・アルコール/グリコール混合物を含む。ここで、本発明の化合物は、必要に応じて、非毒性界面活性剤の助けにより、有効レベルで溶解または分散され得る。芳香剤およびさらに抗菌剤の様な添加剤が、性質が所定の使用に最適となるように添加され得る。生じた液体組成物は、吸収性パッドから適用されるか、救急絆および他の包帯を含浸させるために用いられるか、またはポンプ式または噴霧式スプレーを用いて、罹患領域に噴霧され得る。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改良セルロース、または改良鉱物原料の様な増粘剤も、使用者の皮膚に直接的に適用するための塗布用ペースト剤、ゲル剤、軟膏、石けんなどを形成するために、液体担体と共に利用され得る。
式Iの化合物の有効投薬量は、その試験管内活性と動物モデルでの生体内活性を比較することにより、決定され得る。マウスおよび他の動物での有効投薬量のヒトへの外挿方法は、当該技術分野で知られている(例えば、米国特許番号4,938,949を参照)。
化合物は、便宜上、単位投薬量剤形(例えば、単位投薬量剤形当たり、有効成分約0.05mgから約500mg、都合良くは、約0.1mgから約250mg、最も都合良くは、約1mgから約150mgを含有する)で投与される。所望の用量は、便宜上、単一用量に存在するか、または分割用量として、適当な間隔で、例えば、1日当たり、2、3、4、またはそれ以上の部分用量として投与される。部分用量自体が、例えば、不連続な自由に時間を空けた投与回数にさらに分割されてもい。
組成物は、便宜上、哺乳類の体重当たり、約0.01から約150μg/kg、好ましくは、約0.1から約50μg/kg、そしてより好ましくは、約0.1から約10μg/kgの用量レベルで、経口、舌下、経皮、または非経腸投与され得る。
非経腸投与のため、化合物は、約0.1から10%、より好ましくは、約0.1から7%の濃度で水溶液に存在する。該液剤は、乳化剤、酸化防止剤、またはバッファーの様な他の成分を含有してもよい。
本明細書に開示される、化合物および組成物の投与の的確な処方計画は、処置される個々の対象の要求、処置の種類、そしてもちろん、主治医である従事者の判断に当然依存するであろう。
本発明の実施に有効な化合物の製剤は、2002年10月1日付けで出願された、米国特許出願番号10/236,379で開示され、そして、一般的に、以下のスキーム1Aおよび1Bで説明されるように製造され得る。出発物質は、該スキームに記載の方法、以下の一般的方法に記載の方法、または有機化学の通常の技術者によく知られた方法により、製造され得る。スキーム1Aおよびスキーム1Bで用いられる変更は、本明細書で定義されるもの、または請求項に記載のものである。
アルキニルシクロアルカノールの製造は、スキーム1Aで説明される。適当なシクロアルカノン(ここで、jは、0〜5である)溶液を、THFの様な溶媒中で製造する。溶媒中の適当なハロゲン化エチニルマグネシウム化合物の溶液を、該シクロアルカノンに添加する。添加後、該溶液を約20℃で約20時間攪拌する。出発物質が使い尽くされるまで、反応をTLCによりモニターする。反応を水で終結させ、砂とシリカの層で濾過し、EtOAcの様な溶媒で洗浄し、蒸発させて、生成物を得る。典型的には、2つの生成物を形成する。これは、アルキン(ここで、mは上で定義されたものであり、かつm1とm2の合計が、0から約7である)のケトンへのアキシャル/エクアトリアル付加により形成される異性体である。該化合物を、EtOAc/ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得る。
本発明の1つの実施態様に従い、A2AARアゴニストを含む組成物が、敗血性ショックおよび全身性炎症性反応症候群を処置するために患者に投与される。本明細書で用いられる用語「処置する」は、特定の疾患または状態の予防、または特定の疾患または状態と関係する症状の緩和、および/または該症状の予防または排除を含む。1つの実施態様において、敗血性ショックまたは全身性炎症性反応症候群を処置する方法が提供され、これは、A2AARアゴニストが、炎症を低減させるため、および敗血性ショックまたは全身性炎症性反応症候群に罹患している患者の生存率を改善するため、患者に投与されるものである。1つの実施態様において、A2AARアゴニストは、ATL146e、AB−1、AB−3、およびJR−3213からなる群から選択される。
2−アルキニルアデノシンの製造は、スキーム1Bで説明される。窒素下で火炎乾燥丸底容器に、5−(6−アミノ−2−ヨード−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(NECA 2−ヨードアデノシン)、およびDMFの様な溶媒を入れる。適当なアルキン、続いて、アセトニトリルおよびTEAを添加する(溶媒は脱気されている)。適当なアルキンを、アセトニトリル中に、次に、TEA、5mol% Pd(PPh3)4、およびCuIを添加する。該溶液を室温で約24時間攪拌し、完結するまで、HPLCによりモニターする。この時点で反応が完結していないなら、さらに触媒、CuI、およびTEAを添加する。反応完結後、溶媒を高真空下で除去し、残渣を少量のDMFにとる。該生成物を製造的シリカTLCを用いて単離する。該生成物をRP−HPLCにより精製する。
全ての融点を、Thomas Hooverキャピラリー融点測定装置で測定した(未補正)。プロトンについての核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)を、300MHzのGE分光光度計で記録した。化学的シフト値を、テトラメチルシランと比較してppm(100万分の1)で表す。データ記録については、s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、そしてm=マルチプレットとする。質量分析を、FinniganLcQクラシックで測定した。高分解能質量分析(HRMS)データは、質量分析ナブラスカセンターによりもたらされた。分析的HPLCを、室温で操作する、WatersシンメトリーC8(2.1×150mm)を有するWaters2690セパレーションモジュールで処理した。化合物を、200μl/分で、0.5% 酢酸を含有する、アセトニトリル:水(70:30)で溶出し、Waters486調節可能検出器を用いて、214nmでUV検出した。製造的HPLCを、室温で操作する、シム−パックVP−ODS C18(20×100mm)カラムを有する島津製作所のディスカバリーHPLC上で行った。化合物を、30ml/分で、水(0.1% TFA含有)からメタノールへの勾配20〜80%により15分かけて溶出し、SPD10A VP調節可能検出器を用いて、214nmでUV検出した。ここで存在する最終化合物全てを、HPLCにより、98%以上純粋であると決定した。フラッシュクロマトグラフィーを、Silicyle60Aゲル(230〜400メッシュ)上、または再利用可能なクロマトグラフィーカラムおよびシステム(RT Scientific, Manchester NHより)を用いて行った。分析的薄層クロマトグラフィーを、MerckのKieselgel60 F254アルミニウムシートで行った。製造的薄層クロマトグラフィーを、シリカゲルを有する1000ミクロンのAnaltech Uniplateを用いて、行った。特に記載されない限り、全反応を、窒素雰囲気下、火炎乾燥ガラス器具中で行った。
一般的方法1:アルキニルシクロヘキサノールの製造
THF約50ml中の適当なシクロヘキサノン約10mmol溶液に、THF中の0.5Mの臭化エチニルマグネシウム約60ml(30mmol)を添加する。該溶液を約20℃で約20時間攪拌する。TLCによりモニターし、出発物質を使い尽くした後、反応を水約5mlで終結させ、砂とシリカの層で濾過し、EtOAcで洗浄し、そして蒸発させて、黄色油を得る。通常、該油は、バリンで可視化する20% EtOAc/ヘキサンでのTLC上に2つのスポットを含有していた。通常、該2つの生成物は、ケトンへのアルキンのアキシャル/エクアトリアル付加により形成される、異なる異性体である。該化合物を、10% EtOAc/ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、透明油または白色固体を収率約50〜80%で得る。
一般的方法2:プロパルギルピペラジン(piperadine)/ピペラジンの製造
アセトニトリル約20ml中の適当なピペラジン/ピペラジン(piperadine)(約10.0mmol)の溶液に、臭化プロパルギル(80% トルエン中で安定化)約12.0mmol、および無水炭酸カリウム約50.0mmolを添加する。該反応混合物を濾過し、蒸発させ、乾燥させる。残渣をジクロロメタン/水約50mlにとり、有機相を取り除く。水相を、さらにジクロロメタン(3×25ml)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得る。これをカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。
一般的方法3:修飾ピペラジン(piperadine)/ピペラジンの製造
適当なBoc保護ピペラジン/ピペラジン(piperadine)約100mgに、精製TFA2〜4mlを添加する。該溶液を6時間攪拌する。TFAを減圧下で除去し、黄色油を得る。該油を、ジクロロメタン約10mlにとり、これに10倍量を超えるTEA、および適当な塩化アシル3当量を添加する。該黄色溶液を室温で約12時間攪拌し、その後、溶媒を除去し、生成物を、1.1×30cm、14gのカラム(Robert Thompson Scientificより)を用いて、5%〜30%勾配の酢酸エチル/ヘキサンで精製する。
一般的方法4:2−AAs(2−アルキニルアデノシン)の製造
窒素下の火炎乾燥25ml丸底容器に、5−(6−アミノ−2−ヨード−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(2−ヨードアデノシン)(約40mg)(X=CH3CH2NHC(O)−)を入れ、DMF約2mlに溶解する。次に、適当なアルキン(約0.1ml)、続いて、アセトニトリル約4ml、およびTEA約0.1mlを添加する。3種類の溶媒全てを少なくとも24時間窒素で脱気した。該溶液に、5mol% Pd(PPh3)4、および6mol% ヨウ化銅を添加する。黄色がかった溶液を室温で24時間攪拌するか、またはHPLCにより完結するまで攪拌する。反応がこの時点で完結していないと、さらに触媒、CuI、およびTEAを添加する。反応完結後、溶媒を高真空下で除去し、赤色/黒色残渣を少量のDMF中にとる。該溶液を、製造的シリカTLCプレート(Analtech1000ミクロン、20cm×20cm)に添加し、まず40% ヘキサン/CH2Cl2120ml、次に、MeOH40mlを添加して溶出する。プレートの中央付近のUV活性バンド(通常、黄色)を集め、20% MeOH/CH2Cl2(4×25ml)でゆっくりと洗浄し、濃縮する。次に、該生成物をRP−HPLCにより精製する。
製造例1:[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセチルオキシ−5−(2−アミノ−6−オキソヒドロプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]酢酸メチル(6.2)
乾燥グアノシン(6.1)113g(0.4mol)、無水酢酸(240ml、2.5mol)、乾燥ピリジン(120ml)、および乾燥DMF(320ml)の懸濁液を、温度が80℃を超えないように75℃で、3.75時間加熱した。次に、透明な溶液を3Lのエレンマイヤーフラスコに移し、2−プロパノールで満たした。該溶液を室温まで冷却すると、結晶化が始まり、これを4℃で一晩進めた。白色固体を濾取し、2−プロパノールで洗浄し、2−プロパノールから再結晶させ、6.2(96%)を得た。
1H NMR (300 Mhz, CDCl3) 8.20 (s, 1H, H-8), 6.17 (d, J = 5.41 Hz, 1 H, H-1 ) 5.75 (t, J = 5.39 Hz, 1H, H-2 ), 5.56 (t, J = 5.0, H-3 ), 4.41 (m, 3H, H-4,5 ), 2.14 (s, 3H, Ac), 2.11 (s, 3H, Ac), 2.10 (s, 3H, Ac).
13C NMR (300 MHz, CD3OD) 171.0, 170.3, 1702, 157.7, 154.8, 152.4, 136.7, 117.7, 85.5, 80.4, 73.0, 71.3, 64.0, 31.3, 21.2, 21.0.
1H NMR (300 Mhz, CDCl3) 8.20 (s, 1H, H-8), 6.17 (d, J = 5.41 Hz, 1 H, H-1 ) 5.75 (t, J = 5.39 Hz, 1H, H-2 ), 5.56 (t, J = 5.0, H-3 ), 4.41 (m, 3H, H-4,5 ), 2.14 (s, 3H, Ac), 2.11 (s, 3H, Ac), 2.10 (s, 3H, Ac).
13C NMR (300 MHz, CD3OD) 171.0, 170.3, 1702, 157.7, 154.8, 152.4, 136.7, 117.7, 85.5, 80.4, 73.0, 71.3, 64.0, 31.3, 21.2, 21.0.
製造例2:[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセチルオキシ−5−(2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]酢酸メチル(6.3)
1Lのフラスコに、[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセチルオキシ−5−(2−アミノ−6−オキソヒドロプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]酢酸メチル(6.2)80g(0.195mol)、塩化テトラメチルアンモニウム(44g、0.4mol)、無水アセトニトリル(400ml)、およびN,N−ジメチルアニリン(25ml)を入れる。該フラスコを氷塩浴に置き、2℃に冷却した。該溶液にPOCl3(107ml、1.15mol)を、温度が5℃以下に維持される速度で滴下した(45分)。次に、該フラスコを氷浴から取り出し、冷却器を取り付け、油浴に入れ、10分間還流した。該溶液は赤色/褐色に変化した。溶媒を減圧下で除去し、油状残渣を得た。これを、氷1000gおよびCHCl3400mlを含有するビーカーに移し、1.5時間攪拌し、残存するPOCl3を分解した。有機相を除去し、そして水相をCHCl3(3×50ml)で抽出し、有機相と一緒に集めた。集めた有機相を、水50mlで再び抽出し、次に、飽和NaHCO3200mlと共に攪拌した。有機相を、水性抽出物が中性となるまで、NaHCO3でさらに抽出した(2回)。有機相を最後に塩水で抽出し、MgSO4で16時間乾燥させた。該溶液に2−プロパノール800mlを添加し、その後、該溶液を減圧下で濃縮した。油状固体に2−プロパノール200mlを添加し、該溶液を一晩冷蔵庫にいれた。結晶生成物を濾取し、洗浄し、そして一晩乾燥させて、6.3(77%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.31 (s, 1H, H-8), 7.00 (s, 2H,NH2) 6.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H-1 ), 5.83 (t, J = 6.16 Hz, 1H, H-2 ), 5.67 (m, 1H, H-3 ), 4.29 (m, 3H, H-4,5 ), 2.07 (s, 3H, Ac), 1.99 (s, 3H, Ac), 1.98 (s, 3H, Ac).
13C NMR (300 MHz, CD3OD) 171.0, 170.4, 170.2, 160.8, 154.6, 150.8, 142.2, 124.5, 85.8, 80.6, 72.8, 71.2, 63.9, 21.4, 21.3, 21.1.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.31 (s, 1H, H-8), 7.00 (s, 2H,NH2) 6.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H-1 ), 5.83 (t, J = 6.16 Hz, 1H, H-2 ), 5.67 (m, 1H, H-3 ), 4.29 (m, 3H, H-4,5 ), 2.07 (s, 3H, Ac), 1.99 (s, 3H, Ac), 1.98 (s, 3H, Ac).
13C NMR (300 MHz, CD3OD) 171.0, 170.4, 170.2, 160.8, 154.6, 150.8, 142.2, 124.5, 85.8, 80.6, 72.8, 71.2, 63.9, 21.4, 21.3, 21.1.
製造例3:[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセチルオキシ−5−(6−クロロ−2−ヨードプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]酢酸メチル(6.4)
亜硝酸イソアミル(5ml、37mmol)を、THF(60ml)中の[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセチルオキシ−5−(2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]酢酸メチル(6.3)5.12g(12mmol)、I2(3.04g、12mmol)、CH2I2(10ml、124mmol)、およびCuI(2.4g、12.6mmol)の混合物に添加した。該混合物を還流しながら45分間加熱し、次に、室温まで冷却した。該溶液に、飽和Na2S2O3100mlを添加した。該段階で赤みを取り除いた。水相をクロロホルムで3回抽出し、これを集め、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次に、生成物を、CHCl3−MeOH(98:2)を用いてシリカゲルカラムで精製し、[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセチルオキシ−5−(6−クロロ−2−ヨードプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]酢酸メチル(6.4)(80% EtOHより結晶化)を集めた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.20 (s, 1H H-8), 6.17 (d, J = 5.41 Hz, 1H, H-1 ), 5.75 (t, J = 5.39 Hz, 1H, H-2 ), 5.56 (t, J = 5.40 Hz, 1H, H-3 ), 4.38 (m, 3H, H-4,5 ), 2.14 (s, 1H, Ac), 2.11 (s, 1H, Ac), 2.10 (s, 1H, Ac).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.20 (s, 1H H-8), 6.17 (d, J = 5.41 Hz, 1H, H-1 ), 5.75 (t, J = 5.39 Hz, 1H, H-2 ), 5.56 (t, J = 5.40 Hz, 1H, H-3 ), 4.38 (m, 3H, H-4,5 ), 2.14 (s, 1H, Ac), 2.11 (s, 1H, Ac), 2.10 (s, 1H, Ac).
製造例4:(4S,2R,3R,5R)−2−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール(6.5)
[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ジアセチルオキシ−5−(6−クロロ−2−ヨードプリン−9−イル)オキソラン−2−イル]酢酸メチル(6.4)6.0g(11.1mmol)を含有するフラスコに、−78℃の液体NH3100mlを添加し、該溶液を6時間攪拌した。その後、一晩で室温まで戻し、同時にNH3を蒸発させ、褐色油を得た。該生成物を、熱イソプロパノールから結晶化し、6.5(80%)を得た。融点143〜145℃ r.f.=0.6(20% MeOH/CHCl3中)
1H NMR (300 MHz, DMSO d6) 8.24 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 5.75 (d, J = 6.16, 1H), 5.42 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.62 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.39 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 3.37 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.54 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, DMSO d6) 8.24 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 5.75 (d, J = 6.16, 1H), 5.42 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.62 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.39 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.81 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 3.37 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.54 (m, 2H).
製造例5:[(1R,2R,4R,5R)−4−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−7,7−ジメチル−3,6,8−トリオキサビシクロ[3.3.0]オクタン−2−イル]メタン−1−オール(6.6)
アセトン100ml中の(4S,2R,3R,5R)−2−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール(6.6)2.0g(5.08mmol)溶液に、p−トルエンスルホン酸9.6g、およびジメトキシプロパン5mlを添加した。該反応物を室温で1時間攪拌した。固体NaHCO315gを該溶液に添加した。該懸濁液をさらに3時間攪拌した。残渣を濾去し、EtOAcで2回洗浄した。次に、該濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH−CHCl3(1:99)によるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを行い、固体として6.6(72%)を得た。融点185〜187℃
1H NMR (300 MHz, DMSO d6) 8.22 (s, 1H, H-8), 7.69 (s, 2H),NH2), 6.00 (d, J = 2.70 Hz, 1H, H-1 ), 5.21 (m, 1H, H-2 ), 5.07 (bs, 1H, OH), 4.88 (m, 1H, H-3 ), 4.13 (m, 1H, H-4 ), 3.47 (m, 2H, H-5 ), 1.49 and 1.28 (s, 3H, C(CH3)2).
1H NMR (300 MHz, DMSO d6) 8.22 (s, 1H, H-8), 7.69 (s, 2H),NH2), 6.00 (d, J = 2.70 Hz, 1H, H-1 ), 5.21 (m, 1H, H-2 ), 5.07 (bs, 1H, OH), 4.88 (m, 1H, H-3 ), 4.13 (m, 1H, H-4 ), 3.47 (m, 2H, H-5 ), 1.49 and 1.28 (s, 3H, C(CH3)2).
製造例6:(2S,1R,4R,5R)−4−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−7,7−ジメチル−3,6,8−トリオキサビシクロ[3.3.0]オクタン−2−カルボン酸(6.7)
H2O200ml中の[(1R,2R,4R,5R)−4−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−7,7−ジメチル−3,6,8−トリオキサビシクロ[3.3.0]オクタン−2−イル]メタン−1−オール(6.6)1.6g(3.7mmol)の攪拌溶液に、KOH0.60gを添加し、H2O50ml中のKMnO41.70g(10.8mml)溶液を滴下した。該混合物を暗所に室温で2〜4日間置いた。次に、該反応混合物を5〜10℃に冷却し、水16ml中の30% H2O240mlの溶液で脱色した。この際、温度を、氷塩浴を用いて10℃以下に維持した。該混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して約10mlとし、次に、2N HClでpH4の酸性とした。生じた沈殿を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥後、白色固体として6.7(70%)を得た。融点187〜190℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.11 (s, 1H, H-8), 7.62 (s, 2H,NH2), 7.46 (s, 1H, COOH), 6.22 (s, 1H, H-1 ), 5.42 (d, J = 5.71 Hz, 1H, H-2 ), 5.34 (d, J = 6.16 Hz, 1H, H-3 ), 4.63 (s, 1H, H-4 ), 1.46 and 1.30 (s, 3H, C(CH3)2).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.11 (s, 1H, H-8), 7.62 (s, 2H,NH2), 7.46 (s, 1H, COOH), 6.22 (s, 1H, H-1 ), 5.42 (d, J = 5.71 Hz, 1H, H-2 ), 5.34 (d, J = 6.16 Hz, 1H, H-3 ), 4.63 (s, 1H, H-4 ), 1.46 and 1.30 (s, 3H, C(CH3)2).
製造例7:(2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−カルボン酸(6.8)
50% HCOOH80ml中の(2S,1R,4R,5R)−4−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−7,7−ジメチル−3,6,8−トリオキサビシクロ[3.3.0]オクタン−2−カルボン酸(6.7)1.72g(3.85mmol)溶液を80℃で1.5時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で蒸発させ、H2Oに溶解し、溶媒を再び蒸発させた。残渣のギ酸臭がなくなるまで、該工程を繰り返した。水からの再結晶により、白色固体として6.8 1.33g(85%)を得た。融点221〜223℃(dec)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.31 (s, 1H, H-8), 7.68 (s, 2H,NH2), 5.90 (d, J = 6.55 Hz, 1H, H-1 ), 4.42 (m, 1H, H-2 ), 4.35 ( d, J = 2.31 Hz, 1H, H-4 ), 4.22 (m, 1H, H-3 ).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.31 (s, 1H, H-8), 7.68 (s, 2H,NH2), 5.90 (d, J = 6.55 Hz, 1H, H-1 ), 4.42 (m, 1H, H-2 ), 4.35 ( d, J = 2.31 Hz, 1H, H-4 ), 4.22 (m, 1H, H-3 ).
製造例8:[(2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−イル]−N−エチルカルボキサミド(6.9)
無水エタノール150ml中の(2S,3S,4R,5R)−5−(6−アミノ−2−ヨードプリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシオキソラン−2−カルボン酸(6.8)1.29g(3.17mmol)の冷却(5℃)攪拌溶液に、氷冷SOCl21.15mlを滴下した。該混合物を室温で一晩攪拌し、次に、飽和NaHCO3水溶液によりpH8にした。該混合物を濾過し、次に、該濾液を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。これを乾燥させ、次に、乾燥エチルアミン20mlに溶解し、−20℃で3時間、次に室温で一晩置いた。該反応混合物を無水エタノールで希釈し、沈殿生成物を濾取し、乾燥エーテルで洗浄し、純粋固体として6.9 530mg(72%)を得た。融点232〜234℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.34 (s, 1H, H-8), 8.12 (t, 1H, NH), 7.73 (s, 2H,NH2), 5.85, (d, J = 6.93 Hz, 1H, H-1 ), 4.54 (m, 1H, H-2 ), 4.25 (d, J = 1.92 Hz, 1H, H-4 ), 4.13 (m, 1H, H-3 ), 3.28 (m, 2H, CH2CH3), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.34 (s, 1H, H-8), 8.12 (t, 1H, NH), 7.73 (s, 2H,NH2), 5.85, (d, J = 6.93 Hz, 1H, H-1 ), 4.54 (m, 1H, H-2 ), 4.25 (d, J = 1.92 Hz, 1H, H-4 ), 4.13 (m, 1H, H-3 ), 3.28 (m, 2H, CH2CH3), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3).
製造例9:[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル]メタノール(83)
DMF(40ml)中の79(4.0g、27.8mmol)を含有する100mlのフラスコに、TBDMSCl(3.56g、23.6mmol)およびイミダゾール(3.79g、55.6mmol)を添加した。該反応液を25℃で16時間攪拌し、その後、飽和LiBr水溶液(50ml)を添加し、該反応液をエーテル(2×50ml)で抽出した。エーテル相を集め、LiBr(2×35ml)で再び抽出した。エーテル相は透明となった。次に、該エーテル相を真空下で濃縮し、生成物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル/石油エーテル(1:2)で溶出し、均一な油として83(3.80g、62%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.46 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.39 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.95-1.72 (m, 4 H), 1.65 (m, 1 H), 1.40 (m, 1 H), 1.03-0.89 (m, 4 H), 0.88 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H);
13C NMR (CDCl3) δ 69.2, 69.1, 41.2, 41.1, 29.5, 26.5, 18.9, 4.8;
APCI m/z (相対強度) 259 (MH+, 100).
1H NMR (CDCl3) δ 3.46 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.39 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.95-1.72 (m, 4 H), 1.65 (m, 1 H), 1.40 (m, 1 H), 1.03-0.89 (m, 4 H), 0.88 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H);
13C NMR (CDCl3) δ 69.2, 69.1, 41.2, 41.1, 29.5, 26.5, 18.9, 4.8;
APCI m/z (相対強度) 259 (MH+, 100).
製造例10:トルエン−4−スルホン酸4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシルメチルエステル(84)
CHCl3(30ml)中の83(3.4g、13.2mmol)を含有する100mlのフラスコに、塩化トシル(3.26g、17.1mmol)およびピリジン(3.2ml、39.6mmol)を添加した。該反応物を25℃で14時間攪拌し、その後、反応物を真空下で濃縮し、湿潤白色固体を得た。該固体にエーテル(50ml)を添加し、該固体を濾取し、続いて、さらにエーテル(2×50ml)で洗浄した。エーテル相を集め、真空下で濃縮し、透明な油を得た。これを、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル/石油エーテル(1:4)で溶出し、白色固体として84(4.5g、83%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.7, 2 H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 3,81 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6.2, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 1.95-1.72 (m, 4 H), 1.65 (m, 1 H), 1.40 (m, 1 H), 1.03-0.89 (m, 4 H), 0.88 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H);
13C NMR (CDCl3) δ 145.1, 133.7, 130.3, 128.4, 75.8, 68.9, 40.7, 38.0, 29.1, 26.5, 22.1, 18.9, 4.9;
APCI m/z (相対強度) 413 (MH+, 100).
1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.7, 2 H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 3,81 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6.2, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 1.95-1.72 (m, 4 H), 1.65 (m, 1 H), 1.40 (m, 1 H), 1.03-0.89 (m, 4 H), 0.88 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H);
13C NMR (CDCl3) δ 145.1, 133.7, 130.3, 128.4, 75.8, 68.9, 40.7, 38.0, 29.1, 26.5, 22.1, 18.9, 4.9;
APCI m/z (相対強度) 413 (MH+, 100).
製造例11:(4−プロパ−2−イニル−シクロヘキシル)−メタノール(86)
ガス注入口管およびドライアイス冷却器を備えた、250mlの3頚フラスコを−78℃に冷却し、液体アンモニア(40ml)を入れた。該反応混合物にリチウムワイヤー(600mg、86.4mmol)を加え、深青色溶液を得た。該混合物を1時間攪拌した。リチウム全てが反応するまで、炭乾燥管を通したアセチレンを該アンモニアに添加した。該溶液が無色となったときに、アセチレンの流入を止め、アセチレン注入管および冷却器を取りはずし、そして該フラスコに温度計を取り付けた。DMSO(20ml)を添加し、混合物が30℃となるまで、アンモニアを加温水浴で蒸発させた。該溶液が発泡しなくなるまで、溶液をこの温度で2時間攪拌した。該混合物を5℃まで冷却し、DMSO(10ml)中の化合物84(11.25g、27.3mmol)を添加した。温度を5℃に維持した。該混合物を5℃で0.5時間攪拌した。次に、溶液を室温まで徐々に温め、さらに18時間攪拌した。褐色/黒色反応混合物を氷(300g)にゆっくり注ぎ、エーテル(4×100ml)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮し、黄色油を得た。次に、該油をTHF(200ml)に溶解し、TBAF水和物(11.20g、35.5mmol)の添加により、褐色がかった色に変化させた。該溶液を、N2雰囲気下で24時間攪拌した。攪拌後、反応を水(200ml)で終結させ、エーテル(3×100ml)で抽出した。該エーテル抽出物を合併し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製し、エーテル/石油エーテル(1:1)で溶出し、黄色油として86(3.91g、93%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.45 (d, J = 6.2, 2 H), 2.10 (d, J = 6.2, 2 H), 1.9 (s, 1 H), 1.94-1.69 (m, 4 H), 1.52-1.34 (m, 2 H), 1.16-0.83 (m, 4 H);
13C NMR (CDCl3) δ 83.8, 69.5, 69.0, 40.8, 37.7, 32.3, 29.7, 26.5.
1H NMR (CDCl3) δ 3.45 (d, J = 6.2, 2 H), 2.10 (d, J = 6.2, 2 H), 1.9 (s, 1 H), 1.94-1.69 (m, 4 H), 1.52-1.34 (m, 2 H), 1.16-0.83 (m, 4 H);
13C NMR (CDCl3) δ 83.8, 69.5, 69.0, 40.8, 37.7, 32.3, 29.7, 26.5.
製造例12:(4−プロパ−2−イニルシクロヘキシル)酢酸メチル(87)
DMF6ml中の86 960mg(6.31mmol)溶液に、ピリジン0.62ml(7.57mmol)および無水酢酸0.78ml(8.27mmol)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。16時間後に出発物質はまだ残っていた。該反応混合物を75℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、黄色油を得た。これを、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル/石油エーテル(1:3)で溶出し、油として87 1.12g(91%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ3.87 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 1.98-1.93 (m, 1 H), 1.92-1.83 (m, 2 H), 1.83-1.74 (m, 2 H), 1.63-1.36 (m, 2 H), 1.12-0.90 (m, 4 H);
13C NMR (CDCl3) δ 171.7, 83.7, 69.9, 69.6, 37.4, 37.3, 32.1, 29.7, 26.5, 21.4;
APCI m/z (相対強度) 195 (M+, 30), 153 (M+, 70), 135 (M+, 100).
1H NMR (CDCl3) δ3.87 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.06 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 1.98-1.93 (m, 1 H), 1.92-1.83 (m, 2 H), 1.83-1.74 (m, 2 H), 1.63-1.36 (m, 2 H), 1.12-0.90 (m, 4 H);
13C NMR (CDCl3) δ 171.7, 83.7, 69.9, 69.6, 37.4, 37.3, 32.1, 29.7, 26.5, 21.4;
APCI m/z (相対強度) 195 (M+, 30), 153 (M+, 70), 135 (M+, 100).
製造例13;4−プロパ−2−イニル−シクロヘキサンカルボン酸(88)
1.5M H2SO4(2.6ml、150mmol)中の三酸化クロミウム溶液を5℃に冷却し、アセトン(15ml)中の86(280mg、1.84mmol)の溶液に添加した。該混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。イソプロパノール(4ml)を緑色/黒色溶液に添加すると、1時間後、淡青色に変化した。水(15ml)を添加後、該溶液をCHCl3(6×25ml)で抽出した。有機相を集め、真空下で濃縮し、白色固体を得た。該固体をエーテル(50ml)の溶解し、1M NaOH(2×30ml)で抽出した。塩基性抽出物を集め、10% HClで酸性とし、エーテル(3×30ml)で抽出した。エーテル相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、白色固体を得た。該生成物をアセトン/水から再結晶し、白色針状固体として88(222mg、73%)を得た。融点84〜85℃
1H NMR (CDCl3) δ 2.30-2.23 (m, 1 H), 2.17-2.11 (m, 2 H), 2.07-2.03 (m, 2 H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.51-1.39 (m, 3 H), 1.13-1.01 (m, 2 H);
13C NMR (CDCl3) δ 182.5, 83.8, 69.6, 40.7, 37.7, 32.3, 29.6, 26.5;
APCI m/z (相対強度) 165 (M-, 100).
1H NMR (CDCl3) δ 2.30-2.23 (m, 1 H), 2.17-2.11 (m, 2 H), 2.07-2.03 (m, 2 H), 1.97-1.91 (m, 3H), 1.51-1.39 (m, 3 H), 1.13-1.01 (m, 2 H);
13C NMR (CDCl3) δ 182.5, 83.8, 69.6, 40.7, 37.7, 32.3, 29.6, 26.5;
APCI m/z (相対強度) 165 (M-, 100).
製造例14:メチル4−プロパ−2−イニルシクロヘキサンカルボン酸塩(89)
CH2Cl2:MeOH(7:3)(10ml)中の88(240mg、1.45mmol)溶液に、TMSジアゾメタン(ヘキサン中2.0M)(0.9ml、1.8mmol)を0.2ml等量ずつ、黄色が残るまで添加した。反応物を室温でさらに0.25時間攪拌した。攪拌後、溶液が無色となるまで、氷酢酸を滴下した。該反応物を真空下で濃縮し、油を得た。これを、エーテル:石油エーテル(1:9)を用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、透明な油として89(210mg、80%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.60 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 1 H), 2.08-1.94 (m, 3 H), 1.95-1.90 (m, 2 H), 1.49-1.31 (m, 3 H), 1.10-0.93 (m, 2 H);
13C NMR (CDCl3) δ 176.7, 83.3, 69.8, 51.9, 43.4, 36.7, 31.9, 29.2, 26.3;
APCI m/z (相対強度) 181 (MH+, 100).
1H NMR (CDCl3) δ 3.60 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 1 H), 2.08-1.94 (m, 3 H), 1.95-1.90 (m, 2 H), 1.49-1.31 (m, 3 H), 1.10-0.93 (m, 2 H);
13C NMR (CDCl3) δ 176.7, 83.3, 69.8, 51.9, 43.4, 36.7, 31.9, 29.2, 26.3;
APCI m/z (相対強度) 181 (MH+, 100).
製造例15:トランス[4−(1−プロパルギル)シクロヘキシルメチル]メチル炭酸塩(90)
収量:345mg(81%)
1H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.07, 1.40-1.52, 1.57-1.70, 1.78-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.78 (s, 3H, -OCH3), 3.96 (d, -C6H10CH2O-).
1H NMR (CDCl3) δ 0.98-1.07, 1.40-1.52, 1.57-1.70, 1.78-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.78 (s, 3H, -OCH3), 3.96 (d, -C6H10CH2O-).
製造例16:トランス[4−(1−プロパルギル)シクロヘキシルメチル]iso−ブチル炭酸塩(91)
収量:433mg(83%)
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (d, 4H, -OCH2CH(CH3)2), 0.98-1.09, 1.40-1.51, 1.57-1.70, 1.78-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.94-2.04 (m, 1H, -OCH2CH(CH3)2), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.91, 3.95 (2 x d, 4H, -OCH2CH(CH3)2, -C6H10CH2O- ).
1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (d, 4H, -OCH2CH(CH3)2), 0.98-1.09, 1.40-1.51, 1.57-1.70, 1.78-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.94-2.04 (m, 1H, -OCH2CH(CH3)2), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.91, 3.95 (2 x d, 4H, -OCH2CH(CH3)2, -C6H10CH2O- ).
製造例17:トランス[4−(1−プロパルギル)シクロヘキシルメチル]ベンジル炭酸塩(92)
収量:340mg(69%)
1H NMR (CDCl3) δ 0.97-1.08, 1.40-1.49, 1.55-1.69, 1.77-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.98 (d, -C6H10CH2O-), 5.15 (s, 2H, -OCH2Ph), 7.33-7.40 (m, 5H, Ar).
1H NMR (CDCl3) δ 0.97-1.08, 1.40-1.49, 1.55-1.69, 1.77-1.93 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 1.96 (t, 1H, アセチレン), 2.10 (dd, 2H, -C6H10CH2CCH), 3.98 (d, -C6H10CH2O-), 5.15 (s, 2H, -OCH2Ph), 7.33-7.40 (m, 5H, Ar).
製造例18:4−(トルエン−4−スルホニルオキシメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(JR3215)
クロロホルム50ml中のN−Boc−4−ピペリジンメタノール5.0g(23.2mmol)の溶液を調製した。ピリジン5.6ml(69.6mmol)中の塩化トルエンスルホニル5.75g(30.2mmol)を添加した。該溶液を窒素下で24時間攪拌した。標準的後処理およびクロマトグラフィー精製により、表題化合物を得た。収量:6.0g
製造例19:(R)−1−エチニル−(R)−3−メチル−シクロヘキサノール(JR3217A)、(S)−1−エチニル−(R)−3−メチル−シクロヘキサノール(JR3217B)
THF50ml中の(R)−(+)−3−メチル−シクロヘキサノン1.0g(8.9mmol)溶液に、THF中の0.5M 臭化エチニルマグネシウム54ml(26.7mmol)を添加した。該溶液を20℃で20時間攪拌した。TLCによる分析は、出発物質が使い尽くされたことを示した。反応を水5mlで終結させ、砂とシリカの層で濾過し、EtOAcで洗浄し、黄色油1.15gを得た。これは、バニリンで可視化すると、2つのスポット(r.f.=0.33(少量、JR3217A)および0.25(主要、JR3217B)20% EtOAc/ヘキサン中)を含有していた。該化合物を10% EtOAc/ヘキサン(シリカ225ml)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、JR3217AおよびJR3217Bを得た。
製造例20:1−プロパ−2−イニル−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエステル(JR3249)
ピペコリン酸メチル塩酸塩4.0g(22.3mmol)から出発して、一般的方法2に従い、表題化合物を製造した。
製造例21:1−プロパ−2−イニル−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(JR3245)
ジクロロメタン100ml中のイソニペコチン酸メチル3.5g(24.4mmol、3.30ml)溶液に、TEA(1.5当量、36.6mmol、5.1ml)、臭化プロパルギル(3.0当量、73.2mmol、6.5ml)を添加し、室温で36時間おいた。該反応を水35mlで終結させ、透明溶液を得た。該溶液をジクロロメタン(2×25ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、黄色油を得た。r.f.(40% EtOAc/ヘキサン)0.26は、バニリンで淡白色に染まり、出発物質のr.f.0.05は、バニリンで黄色に染まる。抽出後の生成物は純粋であると思われた。
製造例22:1−プロパ−−2−イニル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(JR3271)
イソニペコチン酸エチル2.0g(12.7mmol)から出発し、一般的方法2に従い、表題化合物を製造した。
製造例23:4−プロパ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(JR3275)
アセトニトリル60ml中のtert−ブチル−1−ピペラジン−カルボン酸塩10.0g(54.8mmol)溶液に、臭化プロパルギル5.20ml(60.4mmol)および無水炭酸カリウム37.9g(274mmol)を添加する。室温で36時間攪拌後、さらに、臭化プロパルギル1.5mlを添加した。残渣を蒸発させ、乾燥させた。ジクロロメタン50ml、および水50mlを添加した。反応混合物をCH2Cl2(4×40ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させ、褐色油を得た。該油をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン/酢酸エチル勾配を用いて、RT Scientificシステムにより精製し、黄色油5.5g(46%)を得た。これはおいておくと、最終的に結晶となった。
製造例24:4−シアノメチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル(JR3287)
CH3CN25ml中のN−ピペラジンカルボン酸エチル3g(19.0mmol)溶液に、2−クロロアセトニトリル1.57g(1.32ml、20.1mmol)およびK2CO3・11/2H2O15.6g(95mmol)を添加した。該懸濁液を室温で16時間攪拌した。反応をTLC(35% 酢酸エチル/ヘキサン、生成物のr.f.=0.38体、出発物質のr.f.=0.02)を用いて分析した。該分析は、反応が完結したことを示した。黄金色溶液を蒸発させ、乾燥させた。残渣をCH2Cl2/H2Oで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。
製造例25:5−プロパ−2−イニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(JR4013)
2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル500mg(2.52mmol)から出発し、一般的方法2に従い、表題化合物を製造した。
製造例27:1−プロパ−2−イニル−ピペラジン(JR4029)
窒素下の火炎乾燥25ml丸底フラスコに、4−プロパ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.1gを添加した。該固体に98% TFA5mlを1mlに分けて添加した。該溶液はワインレッドに変化し、発泡し、かつ発煙した。該活動が静まった後、TFAをさらに添加した。3回目のTFAを添加した後は、わずかな発泡のみが生じた。該溶液を窒素下、室温でさらに1時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、濃厚な赤いシロップ様の生成物を得た。予定収量の1.16gであった。残渣をジクロロメタン20mlに懸濁し、さらに精製することなく直ちに用いて、化合物JR4031、JR4033、およびJR4035を製造した。
窒素下の火炎乾燥25ml丸底フラスコに、4−プロパ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.1gを添加した。該固体に98% TFA5mlを1mlに分けて添加した。該溶液はワインレッドに変化し、発泡し、かつ発煙した。該活動が静まった後、TFAをさらに添加した。3回目のTFAを添加した後は、わずかな発泡のみが生じた。該溶液を窒素下、室温でさらに1時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、濃厚な赤いシロップ様の生成物を得た。予定収量の1.16gであった。残渣をジクロロメタン20mlに懸濁し、さらに精製することなく直ちに用いて、化合物JR4031、JR4033、およびJR4035を製造した。
製造例28:4−プロパ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル(JR4031)
JR4029 385mg(3.1mmol)から出発し、メチルクロロホルメートを用いて、一般的方法3に従い、表題化合物を製造した。
製造例29:4−プロパ−2−イニル−ピペラジン−1−カルボン酸イソブチルエステル(JR4035)
JR4029 385mg(3.1mmol)から出発し、イソブチルクロロホルメートを用いて、一般的方法3に従い、表題化合物を製造した。
製造例30:3,3−ジメチル−1−(4−プロパ−2−イニル−ピペリジン−1−イル)−1−オン(JR4041)
tert−ブチルエステル(JR3257)から出発し、tert−ブチルアセチル塩化物を用いて、一般的方法3に従い、表題化合物を製造する。
製造例31:1−(4−プロパ−2−イニル−ピペラジン−1−イル)−エタノン(JR4043)
JR4029 385mg(3.1mmol)から出発し、塩化アセチルを用いて、一般的方法3に従い、表題化合物を製造した。
製造例32:ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル
水150ml中のピペリジン−4−カルボン酸(10g、77.5mmol)および炭酸カリウム(21.4g、155mmol)溶液を調製した。THF40ml中のジ−tert−ブチル二炭酸塩(16.9g、77.5mmol)溶液を、滴下漏斗により0℃で滴下した。反応物を30分かけて徐々に室温まで温め、さらに4時間攪拌した。THFを減圧下で除去し、水相をエーテル50mlで抽出した。次に、水相を10% HClでpH2に調整し、EtOAc(4×50ml)で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体としてJR3183 17.2g(97%)を得た。r.f.=0.2(バニリンで染色した、35% EtOAc/ヘキサン)
1H NMR (CDCl3) δ 11.83 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 11.8, 2 H), 2.46 (m, 1 H), 1.88 (d, J = 12.9hz, 2 H), 1.2 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
13C NMR (CDCl3) δ 180.0, 154.8, 79.8, 42.9, 40.8, 28.3, 27.7.
APCI m/z (相対強度) M- 228.2 (100).
1H NMR (CDCl3) δ 11.83 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 11.8, 2 H), 2.46 (m, 1 H), 1.88 (d, J = 12.9hz, 2 H), 1.2 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
13C NMR (CDCl3) δ 180.0, 154.8, 79.8, 42.9, 40.8, 28.3, 27.7.
APCI m/z (相対強度) M- 228.2 (100).
製造例33:
本明細書に記載の一般的方法1、および適当な出発物質を用いて、次の中間化合物を製造する。
(R)−1−エチニル−3−tert−ブチル−シクロヘキサノール(JR3255A)、(S)−1−エチニル−3−tert−ブチル−シクロヘキサノール(JR3255B)
本明細書に記載の一般的方法1、および適当な出発物質を用いて、次の中間化合物を製造する。
(R)−1−エチニル−3−tert−ブチル−シクロヘキサノール(JR3255A)、(S)−1−エチニル−3−tert−ブチル−シクロヘキサノール(JR3255B)
実施例1:4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−シクロヘキサンカルボン酸(109)
110とTHF/水中のLiOH5当量との6時間の反応により、白色固体として109(7mg、72%)を得た。これを、逆相HPLCによる精製後、MeOH/H2O(0.1% TFA)から結晶化した。
1H NMR (DMSO d6) δ 8.70 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.62 (s, 2 H), 5.89 (d, J = 7.25 Hz, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.27 (s, 1 H), 4.08 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.29 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.15-1.99 (m, 1 H), 1.92-1.76 (m, 4 H), 1.52-1.38 (m, 1 H), 1.38-1.19 (m, 2 H), 1.02 (t, J = 6.3 Hz 3 H);
13C NMR (DMSO d6) 176.7, 169.2, 155.6, 148.9, 145.2, 141.6, 119.0, 87.7, 85.0, 84.6, 81.6, 73.1, 71.9, 43.2, 35.9, 33.3, 31.2, 28.3, 25.6, 15.0.
HRMS (FAB) m/z 474.2196 [(M + H)+ C22H29N6O6に対する計算値 474.2182].
1H NMR (DMSO d6) δ 8.70 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.62 (s, 2 H), 5.89 (d, J = 7.25 Hz, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.27 (s, 1 H), 4.08 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.29 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.15-1.99 (m, 1 H), 1.92-1.76 (m, 4 H), 1.52-1.38 (m, 1 H), 1.38-1.19 (m, 2 H), 1.02 (t, J = 6.3 Hz 3 H);
13C NMR (DMSO d6) 176.7, 169.2, 155.6, 148.9, 145.2, 141.6, 119.0, 87.7, 85.0, 84.6, 81.6, 73.1, 71.9, 43.2, 35.9, 33.3, 31.2, 28.3, 25.6, 15.0.
HRMS (FAB) m/z 474.2196 [(M + H)+ C22H29N6O6に対する計算値 474.2182].
実施例2:4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(110)
上記の一般的条件下での89と2−ヨードNECAとの反応により、白色固体として110(74mg、60%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 8.23 (s, 1 H), 5.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.69-4.65 (dd, J = 7.7 Hz, 4.6 Hz, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 4.24 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.49-3.31 (m, 2 H), 2.31 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.10-2.09 (m, 1 H), 2.01-1.89 (m, 4 H), 1.61-1.32 (m, 5 H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3 H);
13C NMR (CD3OD) δ 177.1, 171.1, 156.3, 149.3, 146.7, 142.4, 119.7 89.6, 86.0, 85.5, 81.6, 74.0, 72.2, 51.2, 43.2, 36.8, 34.2, 31.8, 28.9, 26.2, 14.4;
HRMS (FAB) m/z 487.2325 [(M + H)+ C23H31N6O6に対する計算値487.2305].
1H NMR (CD3OD) δ 8.23 (s, 1 H), 5.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.69-4.65 (dd, J = 7.7 Hz, 4.6 Hz, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 4.24 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.49-3.31 (m, 2 H), 2.31 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.10-2.09 (m, 1 H), 2.01-1.89 (m, 4 H), 1.61-1.32 (m, 5 H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3 H);
13C NMR (CD3OD) δ 177.1, 171.1, 156.3, 149.3, 146.7, 142.4, 119.7 89.6, 86.0, 85.5, 81.6, 74.0, 72.2, 51.2, 43.2, 36.8, 34.2, 31.8, 28.9, 26.2, 14.4;
HRMS (FAB) m/z 487.2325 [(M + H)+ C23H31N6O6に対する計算値487.2305].
実施例3:酢酸4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−シクロヘキシルメチルエステル(111)
上記の一般的条件下での87と2−ヨードNECAとの反応により、白色固体として111(78mg、62%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (s, 1 H), 5.92 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.70-4.66 (dd, J = 8.1 Hz, 4.6 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.25-4.23 (dd, J = 4.6 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 6.5, 2 H), 3.53-3.31 (m, 2 H), 2.29 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.93-1.89 (m, 2 H), 1.79-1.75 (m, 2 H), 1.64-1.42 (m, 2 H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.09-0.91 (m, 4 H);
13C NMR (CD3OD) δ 172.0, 171.2, 156.2, 149.3, 146.7, 142.5, 119.7, 89.6, 86.3, 85.5, 81.5, 74.0, 72.2, 69.6, 37.4, 37.2, 34.2, 32.1, 29.4, 26.4, 19.9, 14.5;
HRMS (FAB) m/z 501.2469 [(M + H)+ C24H33N6O6に対する計算値501.2462].
1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (s, 1 H), 5.92 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.70-4.66 (dd, J = 8.1 Hz, 4.6 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.25-4.23 (dd, J = 4.6 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 6.5, 2 H), 3.53-3.31 (m, 2 H), 2.29 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.93-1.89 (m, 2 H), 1.79-1.75 (m, 2 H), 1.64-1.42 (m, 2 H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.09-0.91 (m, 4 H);
13C NMR (CD3OD) δ 172.0, 171.2, 156.2, 149.3, 146.7, 142.5, 119.7, 89.6, 86.3, 85.5, 81.5, 74.0, 72.2, 69.6, 37.4, 37.2, 34.2, 32.1, 29.4, 26.4, 19.9, 14.5;
HRMS (FAB) m/z 501.2469 [(M + H)+ C24H33N6O6に対する計算値501.2462].
実施例4:5−{6−アミノ−2−[3−(4−−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−プロパ−1−イニル]−プリン−9−イル}−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(112)
上記の一般的条件下での86(30mg、0.2mmol)と2−ヨードNECA(28mg、0.07mmol)との反応により、白色固体として112(7mg、24%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (s, 1 H), 5.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.70-4.66 (dd, J = 7.7 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.25-4.23 (dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 3.51-3.37 (m, 2 H), 3.31 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2.30 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.94-1.89 (m, 2 H), 1.83-1.78 (m, 2 H), 1.64-1.42 (m, 2 H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.09-0.91 (m, 4 H);
13C NMR (CD3OD) δ 170.3, 155.4, 148.5, 146.0, 141.6, 118.8, 88.7, 85.5, 84.6, 80.6, 73.1, 71.3, 66.8, 39.6, 36.9, 33.3, 31.5, 28.6, 25.6, 13.5;
HRMS (FAB) m/z 459.2373 [(M + H)+ C22H31N6O5に対する計算値459.2356].
1H NMR (CD3OD) δ 8.22 (s, 1 H), 5.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.70-4.66 (dd, J = 7.7 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.25-4.23 (dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 3.51-3.37 (m, 2 H), 3.31 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2.30 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.94-1.89 (m, 2 H), 1.83-1.78 (m, 2 H), 1.64-1.42 (m, 2 H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.09-0.91 (m, 4 H);
13C NMR (CD3OD) δ 170.3, 155.4, 148.5, 146.0, 141.6, 118.8, 88.7, 85.5, 84.6, 80.6, 73.1, 71.3, 66.8, 39.6, 36.9, 33.3, 31.5, 28.6, 25.6, 13.5;
HRMS (FAB) m/z 459.2373 [(M + H)+ C22H31N6O5に対する計算値459.2356].
実施例5:5−{6−アミノ−2−[3−(4−エチルカルバモイル−シクロヘキシル)−プロパ−1−イニル]−プリン−9−イル}−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3037)
新たに蒸留したエチルアミン5mlを含有する封管に、ATL146e10mg(0.02mmol)を添加した。フラスコを封し、60℃で80時間攪拌した。この時点で、反応は、HPLCによると約50%だけ完結していた。容器を0℃に冷却し、開封し、エチルアミンを真空下で除去し、白色固体としてJR3037 4.5mg(73%)を得た。そして残渣をRP−HPLCにより精製し、出発物質4.0mgを回収した。
1H NMR (CD3OD-d4) δ.
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 500.8 (MH+, 100), 327.4(3).
1H NMR (CD3OD-d4) δ.
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 500.8 (MH+, 100), 327.4(3).
実施例6:5−{6−アミノ−2−[3−(4−−カルバモイル−シクロヘキシル)−プロパ−1−イニル]プリン−9−イル}−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3055)
飽和MeOH/NH3溶液10mlを含有する封管に、ATL146e5mg(0.01mmol)を添加した。フラスコを封し、25℃で48時間攪拌した。容器を0℃に冷却し、開封し、N2を1時間発泡させることにより、アンモニアを除去した。次に、残った溶媒を真空下で除去し、残渣をRP−HPLCにより精製し、白色固体としてJR3055 4.0mg(83%)を得た。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.41 (s, 1 H), 5.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 7.3 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 4.6 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 2,37 (d, J= 6,4 Hz, 2 H) 2.10 (m, 1 H), 1.90 (m, _ H), 1.53 (m, _ H_), 1.23 (m, _ H), 1,12 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 472.3 (MH+, 100), 299.4(10).
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.41 (s, 1 H), 5.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 7.3 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 4.6 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 2,37 (d, J= 6,4 Hz, 2 H) 2.10 (m, 1 H), 1.90 (m, _ H), 1.53 (m, _ H_), 1.23 (m, _ H), 1,12 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 472.3 (MH+, 100), 299.4(10).
実施例7:5−{6−アミノ−2−[3−(4−−メチルカルバモイル−シクロヘキシル)−プロパ−1−イニル]プリン−9−イル}−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3065)
メタノール中の2.0M メチルアミン10mlを含有する封管に、ATL146e16.5mg(0.03mmol)を添加した。フラスコを封し、70℃で120時間攪拌した。容器を0℃まで冷却し、開封し、そして溶媒を真空下で除去し、残渣をRP−HPLCにより精製し、白色固体としてJR3065 8.0mg(48%)を得た。
1H NMR (CD3OD-d4) δ.
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 486.3 (MH+, 100), 313.4(35).
1H NMR (CD3OD-d4) δ.
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 486.3 (MH+, 100), 313.4(35).
実施例8:5−[6−アミノ−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−プリン−9−イル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3135)
適当な出発物質、および本明細書に記載の方法を用いて、表題化合物を製造した。結果は次の通りである。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.48 (s, 1 H), 6.04 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.72 (dd, J = 6.9 Hz, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J = 4.6 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 2.04 (m, 4 H), 1.83, (m, 4 H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ 171.9, 155.3, 150.0, 144.3, 120.6, 95.4, 90.6, 89.5, 86.2, 79.9, 74.9, 74.0, 70.5, 42.9, 35.3, 24.4, 15.3.
APCI m/z (相対強度) 417.2 (MH+, 100), 399.4(85), 244.3(15), 26.5(25).
HRMS M+ 計算値417.18864, 実測値417.18880.
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.48 (s, 1 H), 6.04 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.72 (dd, J = 6.9 Hz, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J = 4.6 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 2.04 (m, 4 H), 1.83, (m, 4 H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ 171.9, 155.3, 150.0, 144.3, 120.6, 95.4, 90.6, 89.5, 86.2, 79.9, 74.9, 74.0, 70.5, 42.9, 35.3, 24.4, 15.3.
APCI m/z (相対強度) 417.2 (MH+, 100), 399.4(85), 244.3(15), 26.5(25).
HRMS M+ 計算値417.18864, 実測値417.18880.
実施例9:5−[6−アミノ−2−(3,3−ジシクロヘキシル−3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−プリン−9−イル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3139)
適当な出発物質、および本明細書に記載の方法を用いて、表題化合物を製造した。結果は次の通りである。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.57 (s, 1 H), 6.09 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.77 (dd, J = 6.7, Hz, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 4.6 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H) 1.80 (m, 13 H), 1.28 (m, 9 H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 527.3 (MH+, 60), 509.5(100), 354.4(5), 336.5(5), 279.5(8). HRMS M+ 計算値527.29819, 実測値527.29830
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.57 (s, 1 H), 6.09 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.77 (dd, J = 6.7, Hz, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 4.6 Hz, J = 2.3 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H) 1.80 (m, 13 H), 1.28 (m, 9 H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 527.3 (MH+, 60), 509.5(100), 354.4(5), 336.5(5), 279.5(8). HRMS M+ 計算値527.29819, 実測値527.29830
実施例10:5−[6−アミノ−2−(4−エチル−1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−プリン−9−イル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3149)
適当な出発物質、および本明細書に記載の方法を用いて、表題化合物を製造した。結果は次の通りである。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.51 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 6.4 Hz, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.9 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 2.12 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.80 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.58 (t, J = 12.1 Hz, 2 H), 1.28 (m, 4 H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ 171.9, 155.4, 150.0, 144.2, 143.8, 120.6, 94.5, 90.5, 86.1, 81.8, 74.9, 74.1, 70.3, 40.5, 39.8, 35.3, 31.0, 30.2, 15.2, 12.0.
APCI m/z (相対強度) 459.4 (MH+, 100), 441.4(60), 268.4(10).
HRMS M+ 計算値459.23559, 実測値459.23550.
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.51 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 6.4 Hz, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.9 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 2.12 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.80 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 1.58 (t, J = 12.1 Hz, 2 H), 1.28 (m, 4 H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ 171.9, 155.4, 150.0, 144.2, 143.8, 120.6, 94.5, 90.5, 86.1, 81.8, 74.9, 74.1, 70.3, 40.5, 39.8, 35.3, 31.0, 30.2, 15.2, 12.0.
APCI m/z (相対強度) 459.4 (MH+, 100), 441.4(60), 268.4(10).
HRMS M+ 計算値459.23559, 実測値459.23550.
実施例11:5−[6−アミノ−2−(1−ヒドロキシ−4−フェニル−シクロヘキシルエチニル)−プリン−9−イル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3161)
適当な出発物質、および本明細書に記載の方法を用いて、表題化合物を製造した。結果は次の通りである。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.45 (s, 1 H), 7.26 (m, 4 H), 7.14 (m, 1 H), 6.05 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J = 7.3 Hz, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 2.58 (m, 1 H), 2.23 (d, J = 11.7 H, 2 H), 1.92 (m, 4 H), 1.78, (m, 2 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 507.3 (MH+, 100) 489.4(70), 334.3(5), 316.5(8).
HRMS M+ 計算値507.23559, 実測値507.23580.
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.45 (s, 1 H), 7.26 (m, 4 H), 7.14 (m, 1 H), 6.05 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J = 7.3 Hz, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 2.58 (m, 1 H), 2.23 (d, J = 11.7 H, 2 H), 1.92 (m, 4 H), 1.78, (m, 2 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 507.3 (MH+, 100) 489.4(70), 334.3(5), 316.5(8).
HRMS M+ 計算値507.23559, 実測値507.23580.
実施例12:5−[6−アミノ−2−(1−ヒドロキシ−3,3,5,5−テトラメチル−シクロヘキシルエチニル)プリン−9−イル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3163)
適当な出発物質、および本明細書に記載の方法を用いて、表題化合物を製造した。結果は次の通りである。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.54 (s, 1 H), 6.04 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J = 6.9 Hz, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 1.74 (s, 4 H), 1.13 (m, 17 H).
APCI m/z (相対強度) 487.3 (MH+, 75), 469.4(100), 296.4 (10).
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.54 (s, 1 H), 6.04 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J = 6.9 Hz, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.44 (m, 2 H), 1.74 (s, 4 H), 1.13 (m, 17 H).
APCI m/z (相対強度) 487.3 (MH+, 75), 469.4(100), 296.4 (10).
実施例13:5−[6−アミノ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチル−シクロヘキシルエチニル)−プリン−9−イル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3177A、JR3177B)
一般的な結合条件下での1−エチニル−2−メチル−シクロヘキサノール(JR3169B)(100mg、0.72mmol)と2−ヨード−NECA(25mg、0.06mmol)との反応により、シリカ層およびRP−HPLCによる精製後、白色固体としてJR3177A(8.0mg)およびJR3177B(8.2mg)(全部で収率65%)を得た。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.47 (s, 1 H), 6.05 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.77 (dd, J = 6.9 Hz, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.6 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 2.13 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 1.65 (m, 5 H), 1.32 (m, 2 H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 445.3 (MH+, 100), 427.4(80), 254.4(14).
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.49 (s, 1 H), 6.05 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.78 (dd, J = 6.4 Hz, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 2.12 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.65 (m, 4 H), 1.35 (m, 4 H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 445.7 (MH+, 100), 427.3(35), 254.4(3.5).
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.47 (s, 1 H), 6.05 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.77 (dd, J = 6.9 Hz, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.6 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.41 (m, 2 H), 2.13 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 1.65 (m, 5 H), 1.32 (m, 2 H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD-d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 445.3 (MH+, 100), 427.4(80), 254.4(14).
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.49 (s, 1 H), 6.05 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.78 (dd, J = 6.4 Hz, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 2.12 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.65 (m, 4 H), 1.35 (m, 4 H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).
13C NMR (CD3OD d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 445.7 (MH+, 100), 427.3(35), 254.4(3.5).
実施例14:5−[6−アミノ−2−(1−ヒドロキシ−3−メチル−シクロヘキシルエチニル)−プリン−9−イル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3179)
一般的な結合条件下での1−エチニル−3−メチルシクロヘキサノール(JR3149B)(100mg、0.72mmol)と2−ヨード−NECA(25mg、0.06mmol)との反応により、シリカ層およびRP−HPLCによる精製後、白色固体としてJR3179(15.0mg、59%)を得た。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.49 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 6.4 Hz, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.9 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 2.09 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.73 (m, 4 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.16 9 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (m, 1 H).
13C NMR (CD3OD d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 445.3 (MH+, 100), 427.4(40), 254.4(4).
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.49 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 6.4 Hz, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.9 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 2.09 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.73 (m, 4 H), 1.46 (m, 1 H), 1.23 (m, 1 H), 1.16 9 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 0.89 (m, 1 H).
13C NMR (CD3OD d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 445.3 (MH+, 100), 427.4(40), 254.4(4).
実施例15:4−3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル(JR3213)
適当な出発物質、および本明細書に記載の方法を用いて、表題化合物を製造する。結果は次の通りである。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.48 (s, 1 H), 6.00 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.67 (dd, J = 6.5 Hz, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)), 4.39 (s, 2 H), 4.35 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H), 4,13 (q,) 3.42 (m, 2 H),.
13C NMR (CD3OD d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 503.4 (MH+, 100), 330.3 (6).
適当な出発物質、および本明細書に記載の方法を用いて、表題化合物を製造する。結果は次の通りである。
1H NMR (CD3OD-d4) δ 8.48 (s, 1 H), 6.00 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.67 (dd, J = 6.5 Hz, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)), 4.39 (s, 2 H), 4.35 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.9 Hz, 1 H), 4,13 (q,) 3.42 (m, 2 H),.
13C NMR (CD3OD d4) δ.
APCI m/z (相対強度) 503.4 (MH+, 100), 330.3 (6).
実施例16:5−[6−アミノ−2−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−アゼパン−3−イルエチニル)プリン−9−イル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3243A、JR3243B)
ヨードNECA(アルキン62mg、0.41mmol)35mg(0.081mmol)、DMF2ml、アセトニトリル4ml、TEA0.2ml、d(PPH3)4、CuIを室温で一晩攪拌した(11/29/01)。反応は黄褐色〜褐色沈殿を生じた。TLC(20% MeOH/CH2Cl2)は、反応が完結したことを示す(ヨードNECAのr.f.=0.67、生成物のr.f.=0.45)。セライトにより濾過した混合物を、DMF(3×2ml)で洗浄し、真空下で蒸発させ、褐色油を得た。(MeOHを添加すると、固体が沈殿する。従って、DMFを用いて準備用プレートに加えた。)
本明細書に記載の一般的方法4に従い、かつ本明細書に記載の適当な中間化合物から、次の化合物を製造し得る。
実施例17:N−エチル−2−{3−[トランス−4−(メトキシカルボニルオキサメチル)−シクロヘキシル]−1−プロピン−1−イル}アデノシン−5’−ウロナミド(ATL214)
収量3.4mg(10%)
1H NMR (CD3OD) δ 1.18 (t, 3H, -NHCH2CH3), 1.03-1.20, 1.51-1.70, 1.79-1.85, 1.94-2.01 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 2.35 (d, 2H, -C6H10CH2CC-), 3.46 (m, 2H, -NHCH2CH3), 3.73 (s, 3H, -OCH3), 3.94 (d, 2H, -C6H10CH2O-), 4.29 (dd, 1H, 3’-H), 4.45 (d, 1H, 4’-H), 4.72 (dd, 1H, 2’-H), 5.97 (d, 1H, 1’-H), 8.27 (s, 1H, 8-H).
APCI m/z 517.4 (M+H+).
1H NMR (CD3OD) δ 1.18 (t, 3H, -NHCH2CH3), 1.03-1.20, 1.51-1.70, 1.79-1.85, 1.94-2.01 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 2.35 (d, 2H, -C6H10CH2CC-), 3.46 (m, 2H, -NHCH2CH3), 3.73 (s, 3H, -OCH3), 3.94 (d, 2H, -C6H10CH2O-), 4.29 (dd, 1H, 3’-H), 4.45 (d, 1H, 4’-H), 4.72 (dd, 1H, 2’-H), 5.97 (d, 1H, 1’-H), 8.27 (s, 1H, 8-H).
APCI m/z 517.4 (M+H+).
実施例18:N−エチル−2−{3−[トランス−4−(イソブトキシオキシカルボニルオキサメチル)シクロヘキシル]−1−プロピン−1−イル}アデノシン−5’−ウロナミド(ATL215)
収量8.5mg(30%)
1H NMR (CD3OD) δ 0.94 (d, 4H, -OCH2CH(CH3)2), 1.18 (t, 3H, -NHCH2CH3), 1.04-1.24, 1.54-1.72, 1.79-2.03 (3 x m, 11H,シクロヘキシル, -OCH2CH(CH3)2), 2.38 (d, 2H, -C6H10CH2CC-), 3.43 (m, 2H, -NHCH2CH3), 3.89, 3.94 (2 x d, 4H, -C6H10CH2O-, -OCH2CH(CH3)2), 4.30 (dd, 1H, 3’-H), 4.46 (d, 1H, 4’-H), 4.71 (dd, 1H, 2’-H), 6.00 (d, 1H, 1’-H), 8.37 (br s, 1H, 8-H).
APCI m/z 559.5 (M+H+).
1H NMR (CD3OD) δ 0.94 (d, 4H, -OCH2CH(CH3)2), 1.18 (t, 3H, -NHCH2CH3), 1.04-1.24, 1.54-1.72, 1.79-2.03 (3 x m, 11H,シクロヘキシル, -OCH2CH(CH3)2), 2.38 (d, 2H, -C6H10CH2CC-), 3.43 (m, 2H, -NHCH2CH3), 3.89, 3.94 (2 x d, 4H, -C6H10CH2O-, -OCH2CH(CH3)2), 4.30 (dd, 1H, 3’-H), 4.46 (d, 1H, 4’-H), 4.71 (dd, 1H, 2’-H), 6.00 (d, 1H, 1’-H), 8.37 (br s, 1H, 8-H).
APCI m/z 559.5 (M+H+).
実施例19:N−エチル−2−{3−[トランス−4−(ベンゾオキシカルボニルオキサメチル)シクロヘキシル]−1−プロピン−1−イル}アデノシン−5’−ウロナミド(ATL216)
収量1.0mg(3%)
1H NMR (CD3OD) δ 1.17 (t, 3H, -NHCH2CH3), 1.03-1.23, 1.52-1.71, 1.78-1.86, 1.93-2.02 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 2.35 (d, 2H, -C6H10CH2CC-), 3.45 (m, 2H, -NHCH2CH3), 3.97 (d, 2H, -C6H10CH2O-), 4.29 (dd, 1H, 3’-H), 4.45 (d, 1H, 4’-H), 4.72 (dd, 1H, 2’-H), 5.13 (s, 2H, -OCH2Ph), 5.97 (d, 1H, 1’-H), 7.33 7.37(m, 5H, Ar), 8.30 (br s, 1H, 8-H).
APCI m/z 593.3 (M+H+).
1H NMR (CD3OD) δ 1.17 (t, 3H, -NHCH2CH3), 1.03-1.23, 1.52-1.71, 1.78-1.86, 1.93-2.02 (4 x m, 10H,シクロヘキシル), 2.35 (d, 2H, -C6H10CH2CC-), 3.45 (m, 2H, -NHCH2CH3), 3.97 (d, 2H, -C6H10CH2O-), 4.29 (dd, 1H, 3’-H), 4.45 (d, 1H, 4’-H), 4.72 (dd, 1H, 2’-H), 5.13 (s, 2H, -OCH2Ph), 5.97 (d, 1H, 1’-H), 7.33 7.37(m, 5H, Ar), 8.30 (br s, 1H, 8-H).
APCI m/z 593.3 (M+H+).
実施例20:4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}シクロヘキサンカルボン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステル
実施例21:5−{6−アミノ−2−[3−(4−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−プロパ−1−イニル]−プリン−9−イル}−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR2023)
実施例22:4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}シクロヘキサンカルボン酸2−アミノエチルエステル(JR3033)
実施例23:4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(JR3067A)
実施例24:4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(JR3067B)
実施例28:5−[6−アミノ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチル−シクロヘキシルエチニル)−プリン−9−イル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3181A、JR3181B)
実施例30:5−[6−アミノ−2−(4−tert−ブチル−1−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル)−プリン−9−イル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3203)
実施例32:5−[6−アミノ−2−(1−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシルエチニル)−プリン−9−イル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3223、ATL 203)
実施例33:5−[6−アミノ−2−(2−tert−ブチル−1−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル)−プリン−9−イル]−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3227)
実施例34:1−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(JR3251)
実施例35:1−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエステル(JR3253)
実施例36:4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(JR3259)
実施例37:4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(JR3269)
実施例38:1−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(JR3279)
実施例39:4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(JR3281)
実施例40:5−{6−アミノ−2−[3−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−プロパ−1−イニル]プリン−9−イル}−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR3283)
実施例42:1−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−ピペリジン−4−カルボン酸(JR3291)
実施例43:4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(JR4007)
実施例44:4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(JR4009)
実施例45:4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル(JR4011)
実施例46:5−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(JR4015)
実施例47:5−(6−アミノ−2−{3−[1−(3,3−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−4−イル]−プロパ−1−イニル}プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR4047)
実施例48:5−(6−アミノ−2−{3−[1−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−ピペリジン−4−イル]−プロパ−1−イニル}−プリン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR4051)
実施例49:4−{3−[6−アミノ−9−(5−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−2−イル]−プロパ−2−イニル}−ピペラジン−1−カルボン酸イソブチルエステル(JR4049)
実施例50:5−{2−[3−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−プロパ−1−イニル]−6−アミノ−プリン−9−イル}−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルアミド(JR4053)
実施例52:予備的試験管内研究
A2AARアゴニスト(最初、WRC−0470、そして最近、ATL146eおよびATL193)の作用を、試験管内、および急性炎症の動物モデルでの食細胞において研究した。結果は、該化合物が強力なアゴニストであり、かつ抗炎症応答をもたらすことを、試験管内および生体内共に示した。ヒトPMNL(843受容体/細胞)への該化合物の作用を特徴付け、かつA2AARを定量した。A2AARアゴニストは、PMNLの細胞内サイクリックAMP濃度を増加させるが、フィブリノーゲンコート表面へのTNF増強性接着を減少させることを証明した。A2AARアゴニストは、接着性PMNLからのTNF刺激性スーパーオキシド放出を低減する。該スーパーオキシド放出を、A2AARアンタゴニストZM 241385(ZM)で完全に遮断する。さらに、A2AARアゴニストは、全血アッセイでのPMNLの酸化活性を低減させ、かつ生物学的表面へ接着した活性化PMNLの脱顆粒を減少させた。ロリプラムは、上で考察したPMNLの活性への全作用を、相乗的に強める。最後に、タンパク質キナーゼA阻害剤H−89は、PMNLの酸化バーストに対するA2AARアゴニストの阻害作用を完全に逆転させた。該発見は、A2AARアゴニストが、食細胞への直接的作用により、生体内での炎症を調節するであろうことを示す。
A2AARアゴニスト(最初、WRC−0470、そして最近、ATL146eおよびATL193)の作用を、試験管内、および急性炎症の動物モデルでの食細胞において研究した。結果は、該化合物が強力なアゴニストであり、かつ抗炎症応答をもたらすことを、試験管内および生体内共に示した。ヒトPMNL(843受容体/細胞)への該化合物の作用を特徴付け、かつA2AARを定量した。A2AARアゴニストは、PMNLの細胞内サイクリックAMP濃度を増加させるが、フィブリノーゲンコート表面へのTNF増強性接着を減少させることを証明した。A2AARアゴニストは、接着性PMNLからのTNF刺激性スーパーオキシド放出を低減する。該スーパーオキシド放出を、A2AARアンタゴニストZM 241385(ZM)で完全に遮断する。さらに、A2AARアゴニストは、全血アッセイでのPMNLの酸化活性を低減させ、かつ生物学的表面へ接着した活性化PMNLの脱顆粒を減少させた。ロリプラムは、上で考察したPMNLの活性への全作用を、相乗的に強める。最後に、タンパク質キナーゼA阻害剤H−89は、PMNLの酸化バーストに対するA2AARアゴニストの阻害作用を完全に逆転させた。該発見は、A2AARアゴニストが、食細胞への直接的作用により、生体内での炎症を調節するであろうことを示す。
ヒト単球のA2AARの活性化も、TNF放出を強力に阻害することを示した。このことは、A2AARアゴニストの抗炎症作用を説明している。ATL146eは、LPS刺激性ヒト単球TNF産生の阻害において、CGS21680より強力であり、これは、選択的A2AARアンタゴニストZM241385により逆転される作用である。該データは、A2AARアゴニストが、A2AAR介在性抗炎症作用を発揮し、かつ単球によるTNF産生を低減させることを示す。
実施例53:生体内研究
用量応答研究:敗血性ショックのマウスモデル
図1は、大腸菌026:B6 LPS(Difco)を腹腔内(i.p.)投与した、C57BL/6マウスの死亡率を説明する。該データから、マウスの死亡率の研究のために、用量12.5mg/kgのLPSを選択した。該研究により、同じC57BL/6バックグランド由来のA2Aノックアウトマウスの作成が可能である(以下参照)。さらに、該モデルは、内毒素血症および敗血性ショックでの多重システム臓器不全の優れたモデルとして有効であった。
用量応答研究:敗血性ショックのマウスモデル
図1は、大腸菌026:B6 LPS(Difco)を腹腔内(i.p.)投与した、C57BL/6マウスの死亡率を説明する。該データから、マウスの死亡率の研究のために、用量12.5mg/kgのLPSを選択した。該研究により、同じC57BL/6バックグランド由来のA2Aノックアウトマウスの作成が可能である(以下参照)。さらに、該モデルは、内毒素血症および敗血性ショックでの多重システム臓器不全の優れたモデルとして有効であった。
A 2A ARアゴニストは、敗血性ショックのマウスモデルの死亡率を低減させる
該実験(n=15〜16/群;LPS 12.5mg/kg)において、対照動物をATL146eで処置したものと比較した。アゴニストを、6時間間隔で24時間、腹腔内投与した。同時に、初期腹腔内用量のLPSを開始した。利用した、初期投薬量のATL146eは5mg/kgであった。死から保護されたこと(p=0.0002)を図2で説明する。
該実験(n=15〜16/群;LPS 12.5mg/kg)において、対照動物をATL146eで処置したものと比較した。アゴニストを、6時間間隔で24時間、腹腔内投与した。同時に、初期腹腔内用量のLPSを開始した。利用した、初期投薬量のATL146eは5mg/kgであった。死から保護されたこと(p=0.0002)を図2で説明する。
最大投薬量(ATL146e)で、完全な保護を達成する。4日間生き延びた動物は全て完全に回復する。対照ビークル(リン酸緩衝液食塩水、腹腔内投与)を投与したマウスでの死亡率は75%であるのに対し、最大投薬量(ATL146e)での4日目生存率は100%である。敗血性ショックモデルでの死亡率に対するA2AARアゴニストの作用は、敗血性ショックの同様のモデルで用いた、他の「抗炎症」薬(コルチコステロイド、抗LPSモノクローナル抗体、抗TNFモノクローナル抗体、可溶性TNF受容体、およびIL−1受容体アンタゴニストを含む)に対して十分に優れたオーダーである。
ATL146eは、内毒素誘導性敗血性ショック発生のマウスモデル(なおかつ治療の開始を遅らせた)での死亡率を低減させた。該実験(n=15〜16/群:LPS 12.5mg/kg)において、LPS投与後、様々な時間から6時間間隔で、ATL146eを用量5mg/kgで腹腔内投与した(計4用量)。結果を図3で説明する。LPS投与後24時間遅延してなお、ATL146eは死から保護した。敗血症、および敗血性ショックの患者は大抵、症状の発生の何時間も後に診断され、そして処置されるため、該実験は重要である。数時間のみの遅延は、LPSおよび/またはTNFに対するモノクローナル抗体での該モデルにおいて、任意の保護作用を促進した。従って、A2Aアゴニストは、さらに進行した重症敗血症でさえ有効である。
実施例54:保護作用
内毒素誘導性敗血性ショックのマウスモデルでの死亡率に対するATL146eの保護作用は、A2A受容体に特異的である。2実験のストラテジーを利用し、ATL146eで観察した死亡率に対する保護作用の特異性、およびA2AAR受容体による内毒素誘導性ショックを示した。A2AARの特異的、強力、かつ高選択的アンタゴニストである、ZM 241385(ZM)を用いた。図4で説明するように、ZMのみでは、内毒素誘導性敗血性ショックに続く死からマウスを保護しない。しかしながら、ZMを等しいモル濃度(3mg/kg)のATL146eと共に投与すると、ATL146eの保護効力をほぼ排除する。従って、特異的A2AARアンタゴニストは、ATL146eの作用を有し、A2Aアゴニストで観察する生存効果をほぼ排除する。該実験において、両薬物投与をLPS投与後12時間で開始し、6時間間隔で24時間、投与した。
内毒素誘導性敗血性ショックのマウスモデルでの死亡率に対するATL146eの保護作用は、A2A受容体に特異的である。2実験のストラテジーを利用し、ATL146eで観察した死亡率に対する保護作用の特異性、およびA2AAR受容体による内毒素誘導性ショックを示した。A2AARの特異的、強力、かつ高選択的アンタゴニストである、ZM 241385(ZM)を用いた。図4で説明するように、ZMのみでは、内毒素誘導性敗血性ショックに続く死からマウスを保護しない。しかしながら、ZMを等しいモル濃度(3mg/kg)のATL146eと共に投与すると、ATL146eの保護効力をほぼ排除する。従って、特異的A2AARアンタゴニストは、ATL146eの作用を有し、A2Aアゴニストで観察する生存効果をほぼ排除する。該実験において、両薬物投与をLPS投与後12時間で開始し、6時間間隔で24時間、投与した。
ホモ接合A2Aノックアウトマウスを、ヘテロ接合体の雌雄から作成した。該マウスはA2A−ARを欠き、これは、PCR、および選択的A2AARモノクローナル抗体を用いた、野生型およびA2Aノックアウトマウスの脳でのA2AARの局在性研究により、確認した(図5)。変異型A2AARを、マイクロサテライトアシスト選択を用いて、C57BL/6Jバックグランドに導入した。該A2Aノックアウトマウスを用いて、マウス敗血性ショックモデルでのATL146eの保護作用の特異性をさらに調べた(図1)。LPS用量は再び12.5mg/kgであり、それぞれの群で約10匹の動物を含んでいた。ATLを5mg/kgで投与(LPS接種の12時間後に開始)し、6時間間隔で4用量投与した。図1で見られるように、ATL146eの保護作用は、A2AARレベルでのA2Aアゴニストの特異性を強力に保護しながら、A2Aノックアウトマウスで完全に消失する。
実施例55:大腸菌でのマウス処置
マウスに生きた大腸菌を投与し、抗生物質(セフトリアキソン)で処置した。マウス対照群を抗生物質のみで処置した。全マウスに、20000000の大腸菌を時間0で腹腔内投与した。上記のように、マウスを、時間0で1回、セフトリアキソンで処置するか、または6時間間隔で8回、50μg/kg ATL146eで処置した。結果を図6で説明する。
マウスに生きた大腸菌を投与し、抗生物質(セフトリアキソン)で処置した。マウス対照群を抗生物質のみで処置した。全マウスに、20000000の大腸菌を時間0で腹腔内投与した。上記のように、マウスを、時間0で1回、セフトリアキソンで処置するか、または6時間間隔で8回、50μg/kg ATL146eで処置した。結果を図6で説明する。
実施例56:IL−6およびランテスの腎産生の減少
メスC57BL/6マウスに、大腸菌 LPS(60ng)、および精製大腸菌志賀毒素2(Stx2、12ng)を時間0で投与した。ATL−146eまたはATL−203(共に、50μg/kg)を、時間0で腹腔内投与した。動物を6時間で屠殺し、処理および分析のため、腎臓を取り出した。IL−6タンパク質は、6時間のLPS/Stx2により、生理食塩水対照と比較して45倍、増加した。両ATL化合物は、LPS/Stx2に曝露したマウス由来のものの約16%、腎IL−6レベルを強く低減させた(図7)。
メスC57BL/6マウスに、大腸菌 LPS(60ng)、および精製大腸菌志賀毒素2(Stx2、12ng)を時間0で投与した。ATL−146eまたはATL−203(共に、50μg/kg)を、時間0で腹腔内投与した。動物を6時間で屠殺し、処理および分析のため、腎臓を取り出した。IL−6タンパク質は、6時間のLPS/Stx2により、生理食塩水対照と比較して45倍、増加した。両ATL化合物は、LPS/Stx2に曝露したマウス由来のものの約16%、腎IL−6レベルを強く低減させた(図7)。
マウスでの腎好中球集積の減少
マウスに、精製Stx2 2.4ngを時間0で腹腔内投与し、処置を時間0で開始し、その後12時間毎にATL−203化合物ありで、またはなしで処置した。3μの厚さにカットした、固定そしてパラフィン包埋した腎臓試料を、分析前に好中球特異的抗体などと反応させた。図9で説明する、Stx2の注射の48時間後に得た腎臓の結果は、Stx2が好中球陽性糸球体において8.5倍増加を引き起こすことを示す。ATL−203は、Stx2陽性試料の40%に対して、これを有効に減少させた。糸球体内の好中球を除く、高倍率視野当たりの腎皮質の好中球数平均について48時間後の試料を測定すると、同様の結果を得た。48時間後の腎臓での好中球の集積は、されらなる腎傷害を導き、そして4日目での該動物の死の典型的原因となる、必然的な事象である。
マウスに、精製Stx2 2.4ngを時間0で腹腔内投与し、処置を時間0で開始し、その後12時間毎にATL−203化合物ありで、またはなしで処置した。3μの厚さにカットした、固定そしてパラフィン包埋した腎臓試料を、分析前に好中球特異的抗体などと反応させた。図9で説明する、Stx2の注射の48時間後に得た腎臓の結果は、Stx2が好中球陽性糸球体において8.5倍増加を引き起こすことを示す。ATL−203は、Stx2陽性試料の40%に対して、これを有効に減少させた。糸球体内の好中球を除く、高倍率視野当たりの腎皮質の好中球数平均について48時間後の試料を測定すると、同様の結果を得た。48時間後の腎臓での好中球の集積は、されらなる腎傷害を導き、そして4日目での該動物の死の典型的原因となる、必然的な事象である。
該データは、アデノシンA2A受容体アゴニストが、C57BL/6マウスの腎臓での好中球のStx2依存性侵襲を有効に低減させることを示す(図9)。ATL−203の作用を、Stx2のみ(LPSなし)に曝露したマウスで示したため、該結果はさらなる重要性をもつようになる。
上記刊行物、特許、および特許文献は全て、引用により個々に取り込まれるように、引用により本明細書に取り込まれる。本発明は、様々な具体的かつ好ましい実施態様および技術を参照して、記載された。しかしながら、本発明の精神および範囲内で、多くのバリエーションおよび変更が成されることが理解されるべきである。
Claims (74)
- 病原性生物により引き起こされる炎症を処置するための治療上の方法であって、それを必要とする患者に有効量の抗病原薬、およびA2Aアデノシン受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
- ウイルス生物により引き起こされる炎症を処置するための治療上の方法であって、それを必要とする患者に有効量のA2Aアデノシン受容体アゴニストを投与することを含む、方法。
- 病原体が細菌であり、かつ抗病原薬が抗生物質である、請求項1に記載の方法。
- 病原体がウイルスであり、かつ抗病原薬が抗ウイルス薬である、請求項1または2に記載の方法。
- 病原体が酵母または真菌であり、かつ抗病原薬が抗真菌薬である、請求項1に記載の方法。
- 炎症が大腸菌により引き起こされる、請求項3に記載の方法。
- 細菌が溶血性***症候群を引き起こす、請求項3に記載の方法。
- A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式(I)
Zは、CR3R4R5、またはNR4R5であり;
それぞれのR1は、独立して、水素、ハロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3−C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−、−CO2Ra、RaC(=O)O−、RaC(=O)−、−OCO2Ra、RbRcNC(=O)O−、RaOC(=O)N(Rb)−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、RaC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=S)N(Rb)−、−OPO3Ra、RaOC(=S)−、RaC(=S)−、−SSRa、RaS(=O)−、RaS(=O)2−、−N=NRb、または−OPO2Raであり;
それぞれのR2は、独立して、水素、ハロ、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−であるか;あるいは
R1およびR2、およびそれらが結合している原子は、C=O、C=S、またはC=NRdであり;
R4およびR5は、それらが結合している原子と一体となって、環中に非ペルオキシドオキシ(−O−)、チオ(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルフォニル(−S(O)2−)、またはアミン(−NRb−)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を必要に応じて含む、3、4、5、6、7、8、9、または10個の環原子を有する、飽和または部分的に不飽和の単環、二環、芳香環を形成し;
ここで、R4およびR5を含む任意の環は、1から14個のR6基で置換されており;それぞれのR6は、独立して、ハロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C8)シクロアルキル、(C6−C12)ビシクロアルキル、複素環または複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−、−CO2Ra、RaC(=O)O−、RaC(=O)−、−OCO2Ra、RbRcNC(=O)O−、RaOC(=O)N(Rb)−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、RaC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=S)N(Rb)−、−OPO3Ra、RaOC(=S)−、RaC(=S)−、−SSRa、RaS(=O)−、−NNRb、−OPO2Raであるか、または2個のR6基、およびそれらが結合している原子は、C=O、C=Sであるか、または;2個のR6基はそれらが結合している原子(複数の原子を含む)と一体となって、炭素環、または複素環を形成でき;
R3は、水素、ハロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3−C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−、−CO2Ra、RaC(=O)O−、RaC(=O)−、−OCO2Ra、RbRcNC(=O)O−、RaOC(=O)N(Rb)−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、RaC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=S)N(Rb)−、−OPO3Ra、RaOC(=S)−、RaC(=S)−、−SSRa、RaS(=O)−、RaS(=O)2−、−NNRb、−OPO2Raであるか;またはCR4R5から形成される環が、アリールまたはヘテロアリール、あるいは部分的に不飽和であると、R3は存在できず;
それぞれのR7は、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリールまたはアリール(C1−C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−であり;
Xは、−CH2ORa、−CO2Ra、−OC(O)Ra、−CH2OC(O)Ra、−C(O)NRbRc、−CH2SRa、−C(S)ORa、−OC(S)Ra、−CH2OC(S)Ra、または−C(S)NR0bRcまたは−CH2N(Rb)(Rc)であり;
ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール、R1、R2、R3、R6、およびR7の基は、ハロ、−ORa、−SRa、(C1−C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C12)ビシクロアルキル、複素環または複素環(C1−C8)アルキレン−、アリール、アリールオキシ、アリール(C1−C8)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C8)アルキレン−、−CO2Ra、RaC(=O)O−、RaC(=O)−、−OCO2Ra、RbRcNC(=O)O−、RaOC(=O)N(Rb)−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、RaC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=O)N(Rb)−、RbRcNC(=S)N(Rb)−、−OPO3Ra、RaOC(=S)−、RaC(=S)−、−SSRa、RaS(=O)p−、RbRcNS(O)p−、N=NRb、および−OPO2Raからなる群から選択される1個以上(例えば、1、2、3、または4個)の置換基により、炭素上で必要に応じて置換されており;
ここで、任意の(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C6−C12)ビシクロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、(C1−C8)アルカノイル、(C1−C8)アルキレン、または複素環は、必要に応じて、部分的に不飽和であり;
それぞれのRa、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、または1〜3個の(C1−C8)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1−C8)アルキレンで置換されている(C1−C8)アルキルであるか;または、Rb、およびRcは、それらが結合している窒素と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;そして
Rdは、水素、または(C1−C6)アルキルであり;
mは、0から約8であり、そしてpは、0から2である]を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩である、請求項1から7のいずれかに記載の方法。 - R1が、水素、−OH、−CH2OH、−OMe、−OAc、−NH2、−NHMe、−NMe2、または−NHAcである、請求項8に記載の方法。
- R1が、水素、−OH、−OMe、−OAc、−NH2、−NHMe、−NMe2、または−NHAcである、請求項8または9に記載の方法。
- R1が、水素、OH、OMe、またはNH2である、請求項8から10のいずれかに記載の方法。
- R1が、水素、OH、またはNH2である、請求項8から11のいずれかに記載の方法。
- R1が、水素、またはOHである、請求項8から12のいずれかに記載の方法。
- R2が、水素、(C1−C8)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはベンジルである、請求項8に記載の方法。
- R2が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項9から14のいずれかに記載の方法。
- R2が、水素、またはメチルである、請求項8から15のいずれかに記載の方法。
- R2が、水素である、請求項8から16のいずれかに記載の方法。
- R1、R2およびそれらが結合している炭素原子が、カルボニル(C=O)である、請求項8に記載の方法。
- R3が、水素、OH、OMe、OAc、NH2、NHMe、NMe2、またはNHAcである、請求項8に記載の方法。
- R3が、水素、OH、OMe、またはNH2である、請求項8から19に記載の方法。
- R3が、水素、OH、またはNH2である、請求項8から20のいずれかに記載の方法。
- R3が、水素、またはOHである、請求項21に記載の方法。
- R4、R5、およびそれらが結合している原子を含む環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン、デカリン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、およびピラゾリジンである、請求項8に記載の方法。
- R4、R5、およびそれらが結合している原子を含む環が、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、およびピラゾリジンである、請求項8から23のいずれかに記載の方法。
- R4およびR5、およびそれらが結合している原子を含む環が、シクロヘキサン、ピペリジン、またはピペラジンである、請求項8から24のいずれかに記載の方法。
- R6が、(C1−C8)アルキルまたは置換(C1−C8)アルキル、−ORa、−CO2Ra、RaC(=O)−、RaC(=O)O−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、またはアリールである、請求項8に記載の方法。
- R6が、(C1−C8)アルキル、−ORa、−CO2Ra、RaC(=O)−、RaC(=O)O−、RbRcN−、RbRcNC(=O)−、またはアリールである、請求項8から26のいずれかに記載の方法。
- R6が、メチル、エチル、ブチル、OH、ORa、−CO2Ra、RaC(=O)−、OC(=O)CH2CH3、−CONRbRc、NRbRc、またはフェニルである、請求項8から27のいずれかに記載の方法。
- R6が、OH、OMe、メチル、エチル、t−ブチル、−CO2Ra、−CONRbRc、OAc、NH2、NHMe、NMe2、NHEt、またはN(Et)2である、請求項28に記載の方法。
- R6が、メチル、エチル、t−ブチル、フェニル、−CO2Ra−CONRbRc、または−(=O)CRaである、請求項29に記載の方法。
- R6が、メチル、エチル、−CO2Ra、−CONRbRc、またはOAcである、請求項30に記載の方法。
- R6が、−(CH2)1−2ORa、−(CH2)1−2C(=O)ORa、−(CH2)1−2OC(=O)Ra、−(CH2)1−2C(=O)Ra、−(CH2)1−2OCO2Ra、−(CH2)1−2NHRa、−(CH2)1−2NRbRc、−(CH2)1−2OC(=O)NHRa、または−(CH2)1−2OC(=O)NRbRcである、請求項31に記載の方法。
- R6が、−CH2OH、−CH2OAc、−CH2OCH3、−CH2C(=O)OCH3、−CH2OC(=O)CH3、−CH2C(=O)CH3、−CH2OCO2CH3、−CH2NH(CH3)、または−(CH2)1−2N(CH3)2である、請求項8から32のいずれかに記載の方法。
- R6が、−CH2OH、−CH2OAc、−C(=O)OCH3、−C(=O)CH3、OCO2CH3−OCO2CH3、−CH2NH(CH3)、または−(CH2)1−2N(CH3)2である、請求項8から33のいずれかに記載の方法。
- R4R5環上で置換されているR6基の数が、1から約4である、請求項8に記載の方法。
- Ra、およびRbが、独立して、水素、(C1−C4)アルキル、アリール、またはアリール(C1−C8)アルキレンである、請求項8に記載の方法。
- Ra、およびRbが、独立して、水素、メチルまたはエチル、フェニルまたはベンジルである、請求項36に記載の方法。
- Raが、(C1−C8)アルキルである、請求項37に記載の方法。
- Raが、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項38に記載の方法。
- Raが、メチル、エチル、i−プロピル、i−ブチルまたはtert−ブチルである、請求項39に記載の方法。
- RbおよびRc、およびそれらが結合している原子が環を形成する、請求項40に記載の方法。
- R7が、水素、アルキル、アリール、またはアリール(C1−C8)アルキレンである、請求項41に記載の方法。
- R7が、水素、メチルまたはエチル、フェニルまたはベンジルである、請求項42に記載の方法。
- R7が、H、またはメチルである、請求項43に記載の方法。
- N(R7)2が、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ;エチルアミノ;ペンチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはベンジルアミノである、請求項44に記載の方法。
- N(R7)2が、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ;エチルアミノ;ジエチルアミノ、またはベンジルアミノである、請求項45に記載の方法。
- N(R7)2が、アミノ、またはメチルアミノである、請求項46に記載の方法。
- Xが、−CH2ORa、−CO2Ra、−OC(O)Ra、−CH2OC(O)Ra、−C(O)NRbRcである、請求項47に記載の方法。
- Xが、−CH2ORa、または−C(O)NRbRcである、請求項48に記載の方法。
- Xが、−CH2OH、または−C(O)NHCH2CH3である、請求項49に記載の方法。
- mが、0、1、または2である、請求項50に記載の方法。
- R4およびR5を含む環が、2−メチルシクロヘキサン、2,2−ジメチルシクロヘキサン、2−フェニルシクロヘキサン、2−エチルシクロヘキサン、2,2−ジエチルシクロヘキサン、2−tert−ブチルシクロヘキサン、3−メチルシクロヘキサン、3,3−ジメチルシクロヘキサン、4−メチルシクロヘキサン、4−エチルシクロヘキサン、4−フェニルシクロヘキサン、4−tert−ブチルシクロヘキサン、4−カルボキシメチルシクロヘキサン、4−カルボキシエチルシクロヘキサン、3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン、2,4−ジメチルシクロペンタン、4−シクロヘキサンカルボン酸、4−シクロヘキサンカルボン酸エステル、または4−メチルオキシアルカノイルシクロヘキサンである、請求項53に記載の方法。
- R4およびR5を含む環が、4−ピペリジン、4−ピペリジン−1−カルボン酸、4−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、4−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル、4−ピペリジン−1−カルボン酸プロピルエステル、4−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、1−ピペリジン、1−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸プロピルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル、3−ピペリジン、3−ピペリジン−1−カルボン酸、3−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、3−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、1,4−ピペラジン、4−ピペラジン−1−カルボン酸、4−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル、4−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、4−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル、4−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、1,3−ピペラジン、3−ピペラジン−1−カルボン酸、3−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル、3−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル、3−ピペラジン−1−カルボン酸プロピルエステル、3−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、1−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル、1−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル、1−ピペリジン−3−カルボン酸プロピルエステル、または1−ピペリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルである、請求項54に記載の方法。
- R4およびR5を含む環が、2−メチルシクロヘキサン、2,2−ジメチルシクロヘキサン、2−フェニルシクロヘキサン、2−エチルシクロヘキサン、2,2−ジエチルシクロヘキサン、2−tert−ブチルシクロヘキサン、3−メチルシクロヘキサン、3,3−ジメチルシクロヘキサン、4−メチルシクロヘキサン、4−エチルシクロヘキサン、4−フェニルシクロヘキサン、4−tert−ブチルシクロヘキサン、4−カルボキシメチルシクロヘキサン、4−カルボキシエチルシクロヘキサン、3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン、2,4−ジメチルシクロペンタン、4−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、4−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、4−ピペリジン、4−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル、4−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル、tert−ブチルエステル、1−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステルまたは1−ピペリジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル、3−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、3−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、3−ピペリジン、3−ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル、3−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、1−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル、1−ピペリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルである、請求項55に記載の方法。
- Zが、CR3R4R5であり;それぞれのR1、R2、およびR3が、水素であり;R4およびR5が、それらが結合している炭素原子と一体となって、3、4、5、6、7、8、9、または10個の環原子を有するシクロアルキル環を形成し;そして
ここで、R4およびR5を含む環が、−(CH2)0−6−Yで置換されており;Yは、−CH2ORa、−CO2Ra、−OC(O)Ra、−CH2OC(O)Ra、−C(O)NRbRc、−CH2SRa、−C(S)ORa、−OC(S)Ra、−CH2OC(S)Ra、または−C(S)NRbRcまたは−CH2N(Ra)(Rb)であり;
それぞれのR7が、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、またはアリール(C1−C8)アルキレンであり;
Xが、−CH2ORa、−CO2Ra、−OC(O)Ra、−CH2OC(O)Ra、−C(O)NRbRc、−CH2SRa、−C(S)ORa、−OC(S)Ra、−CH2OC(S)Ra、または−C(S)NRbRcまたは−CH2N(Rb)(Rc)であり;
それぞれのRa、Rb、およびRcが、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、または1〜3個の(C1−C8)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1−C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1−C8)アルキレンで置換されている(C1−C8)アルキルであり;またはRbおよびRcが、それらが結合している窒素と一体となって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し;そして
mが、0から約6であるもの、またはその医薬的に許容される塩である、請求項8に記載の方法。 - A2Aアデノシン受容体アゴニストが、ATL−146e、AB−1、AB−3、またはJR−3213である、請求項8に記載の方法。
- A2Aアデノシン受容体アゴニストが、ATL−146eである、請求項70に記載の方法。
- タイプIV ホスホジエステラーゼ阻害剤を式(I)の化合物と組合せて投与することをさらに含む、請求項1、2、3、4、または5に記載の方法。
- タイプIV ホスホジエステラーゼ阻害剤がロリプラムである、請求項72に記載の方法。
- 病原性毒素により引き起こされる炎症を処置するための医薬の製造のための、請求項8の化合物の使用。
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