TW202126699A - 用於抗類胰蛋白酶抗體之投藥 - Google Patents

Abstract

除其他外，本發明的特徵在於藉由將抗類胰蛋白酶抗體(anti-tryptase antibody)(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)投予患有氣喘的患者來治療該患者之方法、用於治療氣喘之抗類胰蛋白酶抗體(例如抗類胰蛋白酶β抗體)以及抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)之用途，例如用於製造供治療氣喘的藥物。

Description

用於抗類胰蛋白酶抗體之投藥 【序列表】

本申請包含序列表，該序列表已經以ASCII格式電子呈送，並且藉由引用方式全部併入本文。該ASCII複本創建於2020年8月14日，名為50474-204WO2_Sequence_Listing_08.14.20_ST25，大小為26,856位元組。

本揭露涉及治療氣喘之方法以及相關的組成物和用途。

氣喘是一種慢性氣道發炎性疾病，全世界發生率在上升。每年大約有25萬人因氣喘而早夭。該疾病的病理生理學特徵為各種氣流阻塞、氣道發炎、黏液分泌過多、和下上皮纖維化。臨床上，患者可能出現咳嗽、喘鳴、和呼吸急促。大量證據表明氣喘不是一種一致性病況，並且在臨床特徵、疾病嚴重度、和基礎生物學存在相當的異質性。最具特徵的次型包括其疾病是藉由IgE和第2型T輔助細胞和第2型先天性淋巴細胞所表現的細胞介素(即介白素(IL)-4、IL-5、和IL-13)所驅動之患者；過敏性疾病、和周邊嗜酸性白血球增多症是常見特徵。

儘管已開發出有效的氣喘控制藥物，包括吸入性皮質類固醇類、長效β受體促效劑、和其他控制藥物，但仍有相當比例患者繼續出現未被控制住的症狀、氣流阻塞、和病情加重。經改善之氣喘療法仍在尋求中。

除其他外，本發明的特徵在於治療患有氣喘(例如，中度氣喘(例如，儘管有標準照護療法仍未被控制住的中度氣喘)、重度氣喘(例如，儘管有標準照護療法仍未被控制住的重度氣喘)、過敏性氣喘、或異位性氣喘(例如，輕度異位性氣喘))的患者之方法、用於治療氣喘之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)、抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)之用途，例如用於製造供治療氣喘的藥物、以及相關的套組及製品。

在一個態樣中，本揭露特徵在於一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包含將抗類胰蛋白酶β抗體以包含投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包含選自300mg靜脈內(IV)、450mg IV、750mg SC、900mg IV、1350mg IV、1800mg IV或3600mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列六個互補決定區域(CDR)：(a)CDR-H1，其包含胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包含胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包含胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包含胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包含胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包含胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在另一態樣中，本揭露特徵在於用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶β抗體，其中該抗類胰蛋白酶β抗體是用於以包含投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包含選自300mg IV、450mg IV、750mg SC、900mg IV、1350mg IV、1800mg IV或3600mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列六個CDR：(a)CDR-H1，其包含胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包含胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包含胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包含胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包含胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包含胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在另一態樣中，本揭露特徵在於抗類胰蛋白酶β抗體用於製造供治療氣喘患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包含投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包含選自300mg IV、450mg IV、750mg SC、900mg IV、1350mg IV、1800mg IV或3600mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列CDR：(a)CDR-H1，其包含胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包含胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包含胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包含胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包含胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包含胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在另一態樣中，本揭露特徵在於一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包含將抗類胰蛋白酶β抗體以包含投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包含每四週(q4w)將1800mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體投予該患者，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列六個CDR：(a)CDR-H1，其包含胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包含胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包含胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包含胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包含胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包含胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在另一態樣中，本揭露特徵在於用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶β抗體，其中該抗類胰蛋白酶β抗體是用於以包含投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包含每四週(q4w)將1800mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體投予該患者，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列六個CDR：(a)CDR-H1，其包含胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包含胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包含胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包含胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包含胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包含胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在一些態樣中，該抗體包含(a)重鏈變異(VH)域，其包含與SEQ ID NO：7的胺基酸序列具有至少90%、至少95%、或至少99%的序列同一性之胺基酸序列；(b)輕鏈變異(VL)域，其包含與SEQ ID NO：8的胺基 酸序列具有至少90%、至少95%或至少99%的同一性之胺基酸序列；(c)如(a)中的VH域和(b)中的VL域。

在一些態樣中，該VH域包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列。

在一些態樣中，該VL域包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列。

在一些態樣中，該VH域包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列。

在一些態樣中，該抗體包含(a)重鏈，其包含SEQ ID NO：9之胺基酸序列；及(b)輕鏈，其包含SEQ ID NO：10之胺基酸序列。

在一些態樣中，該抗體包含(a)重鏈，其包含SEQ ID NO：11之胺基酸序列；及(b)輕鏈，其包含SEQ ID NO：10之胺基酸序列。

在一些態樣中，該抗類胰蛋白酶抗體是MTPS9579A。

在一些態樣中，該C1D1為300mg IV。

在一些態樣中，該C1D1為450mg IV。

在一些態樣中，該C1D1為750mg SC。

在一些態樣中，SC投予是使用泵來執行。

在一些態樣中，該泵是貼片泵。

在一些態樣中，該C1D1為900mg IV。

在一些態樣中，該C1D1為1350mg IV。

在一些態樣中，該C1D1為1800mg IV。

在一些態樣中，該C1D1為3600mg IV。

在一些態樣中，該投藥周期進一步包含抗類胰蛋白酶β抗體的第二劑量(C1D2)和第三劑量(C1D3)，其中該C1D2和C1D3各自等於C1D1。

在一些態樣中，該投藥周期的該等劑量是每四週(q4w)投予該受試者。

在一些態樣中，該投藥周期的長度約為57天。

在一些態樣中，該C1D1是在該投藥周期的第1天投予，該C1D2是在投藥周期的第29天投予，且該C1D3在投藥周期的第57天投予。

在一些態樣中，該投藥方案由一個投藥周期組成。

在一些態樣中，該氣喘是重度氣喘、過敏性氣喘、或異位性氣喘。

在一些態樣中，儘管採用標準照護療法，但該氣喘未被控制住。

在一些態樣中，該氣喘是中度至重度氣喘。

在一些態樣中，該患者每天接受吸入性皮質類固醇療法並接受下列控制型藥物中的至少一者：長效β促效劑(LABA)、白三烯調節物質、長效蕈毒鹼拮抗劑(LAMA)或長效茶鹼製劑。

在一些態樣中，該白三烯調節物質為白三烯調節劑(LTM)或白三烯受體拮抗劑(LTRA)。

在另一態樣中，本揭露特徵在於一種套組，其包含抗類胰蛋白酶β抗體和根據如本文所述之任一項方法將該抗類胰蛋白酶β抗體投予患有氣喘的患者之使用說明書。

圖1 是GA40396第I期臨床研究的研究設計的示意圖。^a所有在所有單一遞增劑量(SAD)分群中均使用前哨性投藥(sentinal dosing)。^b針對視需要之SAD或多次劑量遞增(MAD)分群之說明，參見實例1。PK，藥物動力學；PD，藥效學，ADA，抗藥物抗體。

圖2 是顯示在研究GA40396的SAD部分中，在第1天皮下(SC)投予30、100或300mg MTPS9579A，或靜脈內(IV)投予300、900、1800或3600mg MTPS9579A後，健康受試者平均(±標準偏差(SD))血清MTPS9579A濃度-時間曲線變化圖。LLOQ，定量下限。

圖3 是顯示在研究GA40396的MAD部分(N=8；所有劑量分群)中，在第1天、第29天和第57天SC投予150、300或750mg MTPS9579A或IV投予1350或3600mg MTPS9579A後，健康受試者平均(±SD)血清MTPS9579A濃度-時間曲線變化圖。Q4W，每4週。

圖4 是顯示研究GA40396的SAD部分中，在第1天SC投予30、100或300mg MTPS9579A，或IV投予300、900、1800或3600mg MTPS9579A、或安慰劑後，每個健康受試者的鼻腔活性類胰蛋白酶濃度-時間曲線變化的一系列圖表。

圖5 是顯示研究GA40396的MAD部分中，以Q4W來SC投予150、300或750mg MTPS9579A，或IV投予1350或3600mg MTPS9579A、或安慰劑後，每個健康受試者的鼻腔活性類胰蛋白酶濃度-時間曲線變化的一系列圖表。

圖6 是顯示研究GA40396的SAD部分中，在第1天SC投予30、100或300mg MTPS9579A，或IV投予300、900、1800或3600mg MTPS9579A、 或安慰劑後，每個健康受試者的鼻腔總類胰蛋白酶濃度-時間曲線變化的一系列圖表。

圖7 是顯示研究GA40396的MAD部分中，以Q4W來SC投予150、300或750mg MTPS9579A，或IV投予1350或3600mg MTPS9579A、或安慰劑後，每個健康受試者的鼻腔總類胰蛋白酶濃度-時間曲線變化的一系列圖表。

圖8 是顯示研究GA40396的SAD部分中，在第1天SC投予30、100或300mg MTPS9579A，或IV投予300、900、1800或3600mg MTPS9579A、或安慰劑後，每個健康受試者的血清總類胰蛋白酶濃度-時間曲線變化的一系列圖表。

圖9 是顯示研究GA40396的MAD部分中，以Q4W來SC投予150、300或750mg MTPS9579A，或IV投予1350或3600mg MTPS9579A、或安慰劑後，每個健康受試者的血清總類胰蛋白酶濃度-時間曲線變化的一系列圖表。

圖10A-10D 是顯示研究GA40396的SAD部分的SC分群(圖10A)、研究GA40396的SAD部分的IV分群(圖10B)、研究GA40396的MAD部分的SC分群(圖10C)、和研究GA40396的MAD部分的IV分群(圖10D)的隨時間(對數尺度)平均(±SD)血清MTPS9579A濃度的一系列圖表。

圖11 是GA41003第Ic期臨床研究的研究設計的示意圖。ICS，吸入性皮質類固醇；R，隨機化。^a審查初步數據後，可修改支氣管鏡術2的時間。

圖12 是GB41149第IIa期臨床研究的研究設計的示意圖。EOS，研究結束；EOT，招募結束；F/U，安全性後續追蹤；PBO，安慰劑。^a篩選期為12-28天。

I.介紹

本發明提供用於氣喘(例如，中度氣喘(例如，儘管有標準照護療法仍未被控制住的中度氣喘)、重度氣喘(例如，儘管有標準照護療法仍未被控制住的重度氣喘)、過敏性氣喘、或異位性氣喘(例如，輕度異位性氣喘))之治療方法和組成物。本發明至少部分地基於以下發現：在投予人之後，包括MTPS9579A之抗類胰蛋白酶抗體可具有無法預期之低的最高血清濃度(C_max)和短的平均半衰期值，且進一步地，包括MTPS9579A之抗類胰蛋白酶抗體可用涉及相對高的抗體劑量投予之投藥方案來安全地投予人。此外，如本文所證實，本文所揭示之投藥方案抑制例如在人上呼吸道中的活性類胰蛋白酶。預期本文所揭示之投藥方案將有效治療氣喘。

II.定義

如本文所用，術語「約」是指熟習本技術領域者即知的各個值的通常誤差範圍。在本文中，涉及「約」的值或參數包括(並描述)指向該值或參數本身之態樣。

如本文所用，除非另有說明，否則「類胰蛋白酶(tryptase)」是指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，例如靈長類動物(例如，人)和囓齒類動物(例如，小鼠和大鼠))的任何天然類胰蛋白酶。類胰蛋白酶在本技術領域中又稱為肥大細胞類胰蛋白酶、肥大細胞蛋白酶Ii、皮膚類胰蛋白酶、肺類胰蛋白酶、腦下垂體類胰蛋白酶、肥大細胞中性蛋白酶、和肥大細胞絲胺酸蛋白酶II。術語「類胰蛋白酶」涵蓋類胰蛋白酶α(在人由TPSAB1所編碼)、類胰蛋白酶β(在人由TPSAB1及TPSB2所編碼；參見下文)、類胰蛋白酶δ(在人由TPSD1所編碼)、類胰蛋白酶γ(在人由TPSG1所編碼)、及類胰蛋白酶ε(在人由PRSS22所編碼)。類胰蛋白酶α、β、和γ蛋白是可溶 性，而類胰蛋白酶ε蛋白是膜錨定的。雖然具有不同的特異性，但類胰蛋白酶β和γ是活性絲胺酸蛋白酶。類胰蛋白酶α和δ蛋白大部分為無活性蛋白酶，因為它們的關鍵位置殘基與典型的活性絲胺酸蛋白酶不同。例示性的類胰蛋白酶α全長蛋白質序列可見於NCBI GenBank登錄號ACZ98910.1。例示性的類胰蛋白酶γ全長蛋白質序列可見於Uniprot登錄號Q9NRR2或GenBank登錄號Q9NRR2.3、AAF03695.1、NP_036599.3或AAF76457.1。例示性的類胰蛋白酶δ全長蛋白質序列可見於Uniprot登錄號Q9BZJ3或GenBank登錄號NP_036349.1。幾種類胰蛋白酶基因聚集在人16p13.3染色體上。該術語涵蓋「全長」、未加工的類胰蛋白酶以及細胞中所加工產生的任何形式的類胰蛋白酶。類胰蛋白酶β是在肥大細胞中所表現的主要類胰蛋白酶，而類胰蛋白酶α是在嗜鹼性球中所表現的主要類胰蛋白酶。類胰蛋白酶α和類胰蛋白酶β通常包括約30個胺基酸的前導序列和約245個胺基酸的催化序列(參見例如Schwartz,Immunol.Allergy Clin.N.Am.26：451-463,2006)。

如本文所用，除非另有說明，否則「類胰蛋白酶β」是指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，例如靈長類動物(例如，人)和囓齒類動物(例如，小鼠和大鼠))的任何天然類胰蛋白酶β。類胰蛋白酶是一種絲胺酸蛋白酶，是肥大細胞分泌顆粒的主要成分。如本文所用，該術語涵蓋類胰蛋白酶β1(由TPSAB1基因所編碼，其也編碼類胰蛋白酶α1)、類胰蛋白酶β2(由TPSB2基因所編碼)、和類胰蛋白酶β3(也由TPSB2基因所編碼)。例示性的人類胰蛋白酶β1序列顯示在SEQ ID NO：12中(亦參見GenBank登錄號NP_003285.2)。例示性的人類胰蛋白酶β2序列顯示在SEQ ID NO：13中(亦參見GenBank登錄號AAD13876.1)。例示性的人類胰蛋白酶β3序列顯示 在SEQ ID NO：14中(亦參見GenBank登錄號NP_077078.5)。術語胰蛋白酶β涵蓋「全長」未經加工的胰蛋白酶β以及由轉譯後修飾(包括蛋白水解加工)產生的胰蛋白酶β。全長的原類胰蛋白酶β(pro-tryptase beta)被認為可用兩個蛋白水解步驟來加工。首先，在R^-3發生自催化分子間裂解，特別是在酸性pH下和在聚陰離子(例如肝素或硫酸葡聚醣)存在下。接下來，去除剩餘的原’二肽(可能藉由二肽醯基肽酶I)去除。對於全長人胰蛋白酶β1，參照下面的SEQ ID NO：12，有劃底線的胺基酸殘基對應於天然的前導序列，而加粗的胺基酸殘基對應於原域，其經切割以形成成熟蛋白(參見例如Sakai等人，J.Clin.Invest.97：988-995,1996)

(SEQ ID NO：12)。 成熟的具有酶活性的類胰蛋白酶β通常是同型四聚體或異型四聚體，儘管活性單體亦已有報導(參見例如Fukuoka等人，J.Immunol.176：3165,2006)。類胰蛋白酶β四聚體的次單元基藉由次單元之間的疏水和極***互作用保持在一起，並藉由聚陰離子(特別是肝素和硫酸葡聚醣)穩定。術語類胰蛋白酶可指類胰蛋白酶四聚體或類胰蛋白酶單體。成熟人類胰蛋白酶β1、β2和β3的例示性序列分別顯示在SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、和SEQ ID NO：17中。每個次單元的活性位點面對四聚體的中心孔，其測量大約50 x 30埃(參見例如Pereira等人，Nature 392：306-311,1998)。中心孔的大小通常限制抑制 劑進入活性部位。類胰蛋白酶β的例示性基質包括但不限於PAR2、C3、血纖維蛋白原、纖網蛋白、和激肽原。

「病症(disorder)」或「疾病(disease)」是可從本發明的方法來治療而受益的任何病況。這包括慢性和急性病症或疾病，包括使哺乳動物易患所述疾病的那些病理狀況。本文中待治療的疾病的實例包括氣喘(例如，重度氣喘(例如，儘管有標準照護療法仍未被控制住的重度氣喘)過敏性氣喘、或異位性氣喘(例如，輕度異位性氣喘))。

術語「投予」是指將組成物投予患者(例如患有氣喘的患者)。在本文所述的方法和用途中使用的組成物(例如抗類胰蛋白酶抗體)可例如腸胃外、腹膜內、肌肉內、靜脈內、皮內、經皮、動脈內、病灶內、顱內、關節內、***內、胸膜內、氣管內、鞘內、鼻內、***內、直腸內、局部、腫瘤內、腹膜內、皮下(例如，藉由泵(例如，藉由貼片泵))、結膜下、囊內(intravesicularly)、黏膜、心包內、臍內、眼內、眼內、眶內、經口、局部、穿皮(transdermally)、玻璃體內、眼周、結膜、筋膜下(subtenonly)、眼前房內(intracamerally)、視網膜下、球後(retrobulbarly)、小管內(intracanalicularly)、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由局部灌注直接沐浴標靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、在乳脂液中、或脂質組成物中來投予。腸胃外投予包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投予。本文所述方法中使用的組成物也可以全身或局部投予。投予方法可取決於多種因素而變化(例如，所投予的化合物或組成物以及所治療的病況、疾病、或病症的嚴重性)。

術語「治療劑」或「劑」是指用於治療疾病、例如氣喘(例如重度氣喘(例如，儘管有標準照護療法仍未被控制住的重度氣喘)、過敏性氣 喘、或異位性氣喘)的任何劑。治療劑可以是例如多肽(例如，抗體、免疫黏附素、或肽體(peptibody))、適體(aptamer)，可結合蛋白質的小分子、或可結合編碼標靶的核酸分子之核酸分子(例如，siRNA)。

術語「抗類胰蛋白酶抗體」、「與類胰蛋白酶結合的抗體」、和「與類胰蛋白酶特異性結合的抗體」是指能夠以足夠的親和力結合類胰蛋白酶的抗體，因此該抗體可用作診斷和/或靶向類胰蛋白酶的治療劑。在一個態樣中，例如藉由放射免疫測定法(RIA)所測量，抗類胰蛋白酶抗體與不相關的非類胰蛋白酶的結合程度小於抗體與類胰蛋白酶的結合的約10%。在某些態樣中，與類胰蛋白酶抗原結合之抗體具有解離常數(K_D)為

1μM、

100nM、

10nM、

1nM、

0.1nM、

0.01nM、或

0.001nM(例如，10^-8M或更小，例如10^-8M至10^-13M，例如，10^-9M至10^-13M)。在某些態樣中，抗類胰蛋白酶抗體結合在來自不同物種的類胰蛋白酶中保守的類胰蛋白酶表位。在美國專利申請公開號US 2018/0230233、和國際專利申請公開號WO 2018/148585中描述了本文的例示性抗類胰蛋白酶抗體，其各自以引用方式全部併入本文。

「肥大細胞(mast cell)」是顆粒球免疫細胞的一種。肥大細胞通常存在於全身的黏膜和上皮組織中。肥大細胞含有儲存發炎性介質、包括類胰蛋白酶(特別是類胰蛋白酶β)、組織胺、肝素、和細胞介素之細胞質顆粒。肥大細胞可藉由抗原/IgE/FcεRI交聯而活化，這可以導致去顆粒(degranulation)和發炎性介質的釋放。肥大細胞可為黏膜肥大細胞或結締組織肥大細胞。參見例如Krystel-Whittemore等人，Front.Immunol.6：620,2015。

本文中可互換使用的術語「患者」、「受試者(subject)」和「個體(individual)」是指任何單一動物、更具體的是哺乳動物(包括諸如 貓、狗、馬、兔、牛、豬、綿羊、動物園動物、和非人靈長類動物)。更具體地，在本文中，該患者是人。

術語「有效量」是指有效治療受試者或患者(諸如哺乳動物，例如人)疾病或病症(例如，氣喘(例如，重度氣喘(例如，儘管有標準照護療法仍未被控制住的重度氣喘)、過敏性氣喘、或異位性氣喘))的藥物或治療劑(例如，抗類胰蛋白酶抗體)之量。

如本文中所使用，「療法(therapy)」或「治療(treatment)」係指試圖改變受治療個體或細胞之自然病程的臨床干預，並且可進行預防或在臨床病理過程中執行。期望之治療效果包括預防疾病之發生或復發、減輕症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理後果、降低疾病進展之速度、改善或減輕疾病狀態、及緩解或改善預後。需要治療者可包括已經患有該病症者以及有患該疾病的風險者或要預防該疾病者。如果例如在接受氣喘療法後，患者顯示可觀察到和/或可測量到的下列的一或多者的減少或消失，則患者可為經成功地「治療」氣喘：復發性喘鳴、咳嗽、呼吸困難、胸悶、夜間出現或加重的症狀、由冷空氣、運動或接觸過敏原所引發的症狀。

患者對治療或療法(例如包含抗類胰蛋白酶抗體的療法)的「反應」或患者的「反應性」是指治療給有氣喘風險或有氣喘的患者帶來的臨床或治療益處。熟習本技術領域者將很容易確定患者是否有反應。例如，對包括抗類胰蛋白酶抗體的治療有反應的氣喘患者可顯示一種或多種氣喘症狀(例如，復發性喘鳴、咳嗽、呼吸困難、胸悶、夜間出現或加重的症狀、由冷空氣、運動或接觸過敏原所引發的症狀)的可觀察和/或可測量的減少或消失。在一些態樣中，反應可以是肺功能的改善。

本文中的術語「抗體」為在最寬廣意義上使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)及抗體片段，只要其等展示出所需抗原結合活性即可。

「親和力成熟的」抗體是與不具有這些改變的親本抗體相比，在其一或多個HVR中具有一或多個改變的抗體，其導致抗體對抗原的親和力的改善。較佳的親和力成熟的抗體對標靶抗原具有奈米莫耳(nanomolar)或甚至皮莫耳(picomolar)的親和力。親和力成熟的抗體藉由本領域已知的方法產生。例如，Marks等人，Bio/Technology 10：779-783,1992描述藉由VH和VL域改組的親和力成熟。HVR和/或框架殘基的隨機誘變描述如下：Barbas等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：3809-3813,1994；Schier等人，Gene 169：147-155,1995；Yelton等人，J.Immunol.155：1994-2004,1995；Jackson等人，J.Immunol.154(7)：3310-3319,1995；及Hawkins等人，J.Mol.Biol.226：889-896,1992。

就本文目的而言，「接受者人框架(acceptor human framework)」是包含衍生自人免疫球蛋白框架或人共通框架的輕鏈變異域(VL)框架或重鏈變異域(VH)框架的胺基酸序列的框架，如下定義。「衍生自」人免疫球蛋白框架或人共通框架的接受者人框架可包含其相同的胺基酸序列，或者其可含有胺基酸序列變化。在一些態樣中，胺基酸變化的數目是10或更少、9或更少、8或更少、7或更少、6或更少、5或更少、4或更少、3或更少、或2或更少。在一些態樣中，VL接受者人框架與VL人免疫球蛋白框架序列或人共通框架序列在序列上相同。

「親和力(affinity)」係指分子(例如抗體)之單個結合站點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價交互作用總和的強度。除非另有說 明，否則如本文中所使用的「結合親和力」，係指反映結合對成員(例如抗體及抗原)之間1：1交互作用之內在結合親和力。分子X與其伴侶Y的親和力通常可用解離常數(K_D)表示。可藉由此項技術中常用方法測定親和力，包括彼等本文所述之方法。下面描述了用於測量結合親和性的具體的說明性和示例性態樣。

與參考抗體「結合相同表位的抗體(antibody that binds to the same epitope)」是指與參考抗體相比接觸抗原的重疊胺基酸殘基組的抗體，或在競爭檢定中阻斷參考抗體與其抗原的結合的抗體為50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多、或90%或更多。在一些態樣中，與抗體接觸的胺基酸殘基組可與參考抗體接觸的胺基酸殘基組完全重疊或部分重疊。在一些態樣中，與參考抗體相同表位結合的抗體，在競爭性檢定中阻斷參考抗體與其抗原的結合為50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多、或90%或更多，反之，參考抗體在競爭性檢定中阻斷抗體與其抗原的結合為50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多、或90%或更多。本文提供例示性競爭檢定。

「抗體片段」包含完整抗體的一部分，較佳為完整抗體的抗原結合或變異區域。抗體片段的實例包括Fab、Fab'、F(ab’)₂、及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體(參見美國專利號5,641,870，實例2；Zapata等人，Protein Eng.8(10)：1057-1062,1995)；單鏈抗體分子；由抗體片段所形成的多特異性抗體。

木瓜蛋白酶消化的抗體產生兩個相同的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，和一個殘留的「Fc」片段，該名稱反映了容易結晶的能力。Fab片段由完整的L鏈以及H鏈的變異區域結構域(VH)和一個重鏈的第一 恆定域(C_H1)組成。胃蛋白酶對抗體的處理產生單一大的F(ab’)₂片段，該片段大致對應於兩個具有兩價抗原結合活性並且仍能夠交聯抗原的雙硫鍵連接的Fab片段。Fab’片段與Fab片段的不同之處在於，在C_H1域的羧基末端具有一些額外的殘基，其包括來自抗體鉸鏈區域的一或多個半胱胺酸。Fab'-SH是本文中Fab’的名稱，其中恆定域的半胱胺酸殘基帶有游離硫醇基。F(ab’)₂抗體片段最初是製造為成對的Fab’片段，它們之間具有鉸鏈半胱胺酸。抗體片段的其他化學偶合也是已知的。

本文中的術語「Fc區域」，用於定義包含至少一部分恆定區域的免疫球蛋白重鏈的C端區域。該術語包括天然序列Fc區域和變異Fc區域。在一個態樣中，人IgG重鏈Fc區域從Cys226、或Pro230延伸至重鏈的羧基末端。然而，Fc區域的C端離胺酸(Lys447)可以存在或可以不存在。除非本文另有說明，否則Fc區域或恆定區域中胺基酸殘基之編號根據EU編號系統(也稱為EU索引)進行，如下列中所說明：Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991。

「Fv」由緊密、非共價結合的一個重鏈變異區域和一個輕鏈變異區域的二聚體組成。從這兩個域的折疊中，產生六個高度變異環圈(每個來自H和L鏈的3個環圈)，其貢獻用於抗原結合的胺基酸殘基，並賦予抗原與抗體的結合特異性。然而，即使單一變異域(或僅包含三個針對抗原的CDR的半個Fv)也具有辨識和結合抗原的能力，儘管親和力低於整個結合位點。

「單鏈Fv」也簡稱為「sFv」或「scFv」，是包含連接到單一多肽鏈中的VH和VL抗體域的抗體片段。較佳地，sFv多肽在VH和VL域 之間進一步包含多肽連接子，其使sFv能夠形成所需的抗原結合結構。有關sFv的綜述，參見Pluckthun的The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,Springer-Verlag,New York,pp.269-315,1994。

術語「雙抗體(diabody)」是指藉由構建在VH和VL域之間具有短連接子(約5-10個殘基)的sFv片段(參見前段)而製備的小抗體片段，使得V域的片段的鏈間而非鏈內配對達成，從而產生二價片段，即，具有兩個抗原結合位點的片段。雙特異性雙抗體是兩個「交叉」sFv片段的異二聚體，其中兩重抗體的VH和VL域存在於不同的多肽鏈上。雙抗體更完整說明於例如下列者：EP 404,097；WO 93/11161；及Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448,1993。

「阻斷」抗體或「拮抗劑」抗體是抑制或降低其結合的抗原的生物學活性之抗體。某些阻斷抗體或拮抗劑抗體實質上或完全地抑制抗原的生物學活性。例如，關於抗類胰蛋白酶的抗體，在一些態樣中，活性可為類胰蛋白酶的酶活性，例如蛋白酶活性。在其他情況下，活性可為類胰蛋白酶介導的支氣管平滑肌細胞增生和/或基於膠原蛋白的收縮的刺激。在其他情況下，活性可以是肥大細胞組織胺釋放(例如，IgE觸發的組織胺釋放和/或類胰蛋白酶觸發的組織胺釋放)。在一些態樣中，抗體可抑制其結合的抗原的生物學活性至少約1%、約5%、約10%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、或約100%。

抗體之「類別(class)」係指為其重鏈所具有的恆定域或恆定區域之類型。有五大類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM，且彼等中的幾種可進一步分為次類(同型(isotype))，例如IgG₁、IgG₂、IgG₃、IgG₄、IgA₁、及IgA₂。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ、及μ。

抗體「效應功能(effector function)」是指可歸因於抗體的Fc區域(天然序列Fc區域或胺基酸序列變異體Fc區域)的生物學活性，並且隨抗體同型而變化。抗體效應功能的實例包括：C1q結合和補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；下調細胞表面受體(例如，B細胞受體)；和B細胞活化。

「抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)」或「ADCC」是指細胞毒性的一種形式，其中分泌的Ig結合到某些細胞毒性細胞(例如，自然殺手(NK)細胞、嗜中性球、和巨噬細胞)上的Fc受體(FcR)上使這些細胞毒性效應細胞能特異性結合至帶有抗原的標靶細胞，並隨後用細胞毒素殺除標靶細胞。抗體「武裝」細胞毒性細胞，是這種殺除的絕對必需者。介導ADCC的主要細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII、和FcγRIII。FcR在造血細胞上的表現總結於Ravetch等人，Annu.Rev.Immunol.9：457-492,1991的第464頁表3。為了評估所關注分子的ADCC活性，可進行體外ADCC檢定，例如美國專利號5,500,362或5,821,337中所述。用於此等分析的有用的效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。備選地或另外地，可在例如Clynes等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：652-656,1998中揭示的動物模型中在體內評估所關注分子之ADCC活性。

「Fc受體」或「FcR」描述與抗體的Fc區域結合的受體。較佳的FcR是天然序列人FcR。此外，較佳的FcR是結合IgG抗體(γ受體)並且包括FcγRI、FcγRII、和FcγRIII次類的受體者，包括這些受體的等位基因變異體和剪接形式。FcγRII受體包括FcγRIIA(「活化受體」)和FcγRIIB(「抑制受體」)，它們具有相似的胺基酸序列，其主要區別在於其胞質域。活化受體FcγRIIA在其胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸的活化模體(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其胞質域中含有基於免疫受體酪胺酸的抑制模體(ITIM)(參見綜述M.Daëron,Annu.Rev.Immunol.15：203-234,1997)。FcR例如於下列中綜述：Ravetch等人，Annu.Rev.Immunol.9：457-492,1991；Capel等人，Immunomethods 4：25-34,1994；及de Haas等人，J.Lab.Clin.Med.126：330-41,1995。其他FcR，包括未來所鑑定者，涵蓋本文中的術語「FcR」。該術語亦包括新生兒受體FcRn，其負責將母體IgG轉移至胎兒(參見例如Guyer等人，J.Immunol.117：587,1976；及Kim等人，J.Immunol.24：249,1994)。

「人效應細胞(human effector cell)」是表現一種或多種FcR並執行效應功能的白血球。較佳地，細胞至少表現FcγRIII並執行ADCC效應功能。介導ADCC的人白血球的實例包括周邊血液單核球(PBMC)、自然殺手(NK)細胞、單核球、細胞毒性T細胞、和嗜中性球；PBMC和NK細胞是較佳者。效應細胞可從天然來源、例如血液中來分離。

「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」是指在補體存在下標靶細胞的裂解。經典補體途徑的活化是藉由補體系統的第一個組分(C1q)與其相關抗原結合的(適當次類的)抗體的結合而開始的。為了評估補體的活化， 可進行CDC檢定，例如描述於Gazzano-Santoro等人，J.Immunol.Methods 202：163,1996。

「表位(epitope)」是抗體選擇性結合的抗原部分。對於多肽抗原，線性表位可約為4-15個胺基酸的胜肽部分(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12個胺基酸殘基)。非線性構型表位可包含在蛋白質的三維(3D)結構中緊密接近的多肽序列的殘基。在一些態樣中，表位包含在抗體的任何原子的4埃(Å)以內的胺基酸。在某些態樣中，表位包含在抗體的任何原子的3.5Å、3Å、2.5Å、或2Å以內的胺基酸。接觸抗原(即互補位(paratope))的抗體的胺基酸殘基可例如藉由確定與抗原複合的抗體的晶體結構或藉由進行氫/氘交換來確定。

術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，係指具有與天然抗體結構實質上類似的結構或具有含有如本文中所定義的Fc區域的重鏈之抗體。

「人抗體(human antibody)」所指的抗體，具有的胺基酸序列，對應由人產生的抗體的胺基酸序列，和/或已使用任何用於製造人抗體的技術來製造的抗體的胺基酸序列。人抗體的該定義特定地排除包含非人抗原結合殘基之人源化抗體。

「人共通框架(human consensus framework)」是代表在人免疫球蛋白VL或VH框架序列的選擇中最常見的胺基酸殘基的框架。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列的選擇來自變異域序列的次群組。通常，序列的次群組是如下列中之次群組：Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition,NIH Publication 91-3242,Bethesda MD,vols.1-3,1991。在一個態樣中，對於VL，次群組是次群組κ III或κ IV，如 上文Kabat等人。在一個態樣中，對於VH，次群組是次群組III，如上文Kabat等人。

非人(例如，囓齒動物)抗體的「人源化」形式是含有衍生自非人抗體的最小序列的嵌合抗體。針對大多數部分，人源化抗體是人免疫球蛋白(接受者抗體)，其中來自接受者的高度變異區域的殘基被非人物種(提供者抗體)(諸如小鼠、大鼠、兔或非人靈長類動物)的具有所需抗體特異性、親和力、和能力的高度變異區域之殘基替代。在一些態樣中，人免疫球蛋白的框架區域(FR)殘基被對應的非人殘基替代。此外，人源化抗體可包含未見於接受者抗體或提供者抗體的殘基。這些修飾是進行以進一步改善抗體效能。一般而言，人源化抗體將包括實質上所有至少一個(且通常兩個)變異域，其中所有或實質上所有HVR(例如CDR)對應於非人免疫球蛋白之HVR，及所有或實質上所有FR為人免疫球蛋白序列之FR。人源化抗體亦視需要將包含免疫球蛋白恆定區域(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恆定區域。有關進一步細節，參見Jones等人，Nature 321：522-525,1986；Riechmann等人，Nature 332：323-329,1988；及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596,1992。

如本文所用，術語「高度變異區域(hypervariable region)」或「HVR」是指抗體變異域的序列中高度變異的每個區域(「互補決定區域」或「CDR」)。一般而言，抗體包含六個CDR：三個在VH中(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，及三個在VL中(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。在本文中，例示性CDR包括：

(a)CDR存在於胺基酸殘基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)、及96-101(H3)處(Chothia及Lesk，J.Mol.Biol.196：901-917(1987))；

(b)CDR存在於胺基酸殘基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)、及95-102(H3)處(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda,MD(1991))；及

(c)抗原接觸存在於胺基酸殘基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)、及93-101(H3)處(MacCallum等人J.Mol.Biol.262：732-745(1996))。

除非另有說明，否則變異域中之HVR殘基及其他殘基(例如FR殘基)在本文中係根據Kabat等人(同上文)編號。

「免疫共軛體(immunoconjugate)」是共軛至一或多個異源分子的抗體，其包括但不限於細胞毒性劑。

當用於描述本文揭示的各種抗體時，術語「分離的」是指已經從表現它的細胞或細胞培養物中鑑定、分離和/或回收的抗體。其自然環境的污染物成分是通常會干擾多肽診斷或治療用途的物質，並且可包括酶、荷爾蒙、和其他蛋白質性或非蛋白質性溶質。在一些態樣中，將抗體純化至大於95%或99%純度，藉由(例如)電泳(例如十二基硫酸鈉聚丙烯醯胺膠體電泳(SDS-PAGE)、等電聚焦(IEF)、毛細管電泳)或層析(例如，離子交換或反相HPLC)方法測定。關於評估抗體純度之方法的綜述，參見例如Flatman等人，J.Chromatogr.B 848：79-87,2007。在較佳態樣中，抗體將被純化(1)到足以藉由使用旋轉杯定序儀獲得N端或內部胺基酸序列的至少15個殘基 的程度，或(2)到藉由使用考馬斯藍，或較佳地，銀染的非還原或還原條件下SDS-PAGE之同質性。分離的抗體包括在重組細胞內的原位抗體，因為多肽天然環境的至少一種組分不會存在。然而，通常，分離的多肽將藉由至少一種純化步驟來製備。

如本文中所使用的術語「單株抗體(monoclonal antibody)」，係指獲自實質上同源抗體群體之抗體，即群體中包含的個別抗體係相同的且/或結合相同的表位或抗原，但不包括例如含有天然生成之突變或產生於單株抗體製劑生產過程中的可能的變異體抗體，此等變異體通常係以少量存在。與通常包括針對不同決定位(抗原決定基)之不同抗體之多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之每個單株抗體係針對於抗原上的單一決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，意欲根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於融合瘤方法、重組DNA方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座之轉殖基因動物之方法，本文描述此等方法及用於製備單株抗體之其他例示性方法。在一些態樣中，術語「單株抗體」涵蓋雙特異性抗體。

術語「二價抗體(bivalent antibody)」是指針對抗原具有兩個抗原結合位點的抗體。二價抗體可以是但不限於IgG格式或F(ab’)₂格式。

術語「多特異性抗體」以最廣義使用，並且涵蓋與一種抗原上的兩或多個決定簇或表位或在多於一種抗原上的兩或多個決定簇或表位結合的抗體。這樣的多特異性抗體包括但不限於全長抗體、具有兩或更多個VL和VH域的抗體、諸如Fab、Fv、dsFv、scFv的抗體片段、雙抗體、雙特異性雙抗體和三抗體、已共價或非共價連接之抗體片段。「多表位特異性 (polyepitopic specificity)」是指與相同或不同靶標上的兩或更多個不同表位特異性結合的能力。在一些態樣中，多特異性抗體是雙特異性抗體。「雙重特異性」或「雙特異性」是指與相同或不同靶標上的兩個不同表位特異性結合的能力。然而，與雙特異性抗體相反，雙重特異性抗體具有兩個抗原結合臂，其胺基酸序列相同，並且每個Fab臂均能夠識別兩種抗原。雙重特異性使抗體可作為單個Fab或IgG分子與兩種不同抗原高親和力交互作用。根據一個態樣，多特異性抗體以5μM至0.001pM、3μM至0.001pM、1μM至0.001pM、0.5μM至0.001pM或0.1μM至0.001pM的親和力結合每個表位。「單特異性」是指僅結合一個表位的能力。

「裸抗體」是指未與異源部分(例如，細胞毒性部分)或放射性標記共軛的抗體。裸抗體可存在於醫藥組成物中。

關於抗體與標靶分子的結合，術語「結合(binds或binding)」或「特異(性)結合」或「特異性(地)結合」或「特異性」於特定多肽或特定多肽標靶上的表位，意指結合是可測量地不同於非特異***互作用。特異性結合可例如藉由確定與對照分子的結合相比確定分子的結合來測量。例如，特異性結合可藉由與類似於標靶的對照分子、例如是過量的未標記標靶競爭來確定。在這種情況下，如果標記的標靶與探針的結合被過量的未標記的標靶競爭性抑制，則表明特異性結合。如本文所用，術語「特異(性)結合」或「特異性(地)結合」或「特異性」於特定多肽或特定多肽標靶上的表位，其展現可由分子對標靶具有K_D為10^-4M或更低、或者10^-5M或更低、或者10^-6M或更低、或者10^-7M或更低、或者10^-8M或更低、或者10^-9M或更低、或者10^-10M或更低、或者10^-11M或更低、或者10^-12M或更低，或K_D範圍10^-4M至10^-6M或10^-6M至10^-10M或10^-7M至10^-9M。熟習本技術領域者 應理解，親和力和K_D值為相反關係。針對抗原的高親和力是藉由低K_D值來測量。在一個態樣中，術語「特異性結合」是指分子結合至特定多肽上或特定多肽上的表位而實質上不結合任何其他多肽或多肽表位的結合。

術語「如Kabat中的變異域殘基編號」或「如Kabat中的胺基酸位置編號」及其變體是指用於上文的Kabat等人中抗體彙編的重鏈變異域或輕鏈變異域的編號系統。使用該編號系統，實際的線性胺基酸序列可含有較少或額外的胺基酸，其對應於變異域的FR或HVR的縮短或***。例如，重鏈變異域可包括在H2的殘基52之後單個胺基酸***(根據Kabat為殘基52a)和在重鏈FR殘基82之後的***殘基(例如，根據Kabat為殘基82a、82b、和82c等)。殘基的Kabat編號可藉由抗體序列與「標準」Kabat編號序列的同源性區域比對來確定。

當提到變異域中的殘基時，一般使用Kabat編號系統(大約是輕鏈的殘基1-107和重鏈的殘基1-113)(例如，Kabat等人，上文)。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區域中的殘基時，通常使用「EU編號系統」或「EU索引」(例如，Kabat等人，上文中所報導的EU索引)。「如Kabat中的EU索引」是指人IgG1 EU抗體的殘基編號。除非本文另有說明，否則提及抗體變異域中的殘基編號是指Kabat編號系統的殘基編號。除非本文另有說明，否則提及抗體的恆定域中的殘基編號是指藉由EU編號系統的殘基編號(例如，參見美國臨時申請案60/640,323，EU編號的圖)。

在本文中所鑑定的有關多肽序列之「胺基酸殘基同一性百分比(%)」，是定義為候選序列中胺基酸殘基與比較的多肽中之胺基酸殘基相同之百分比，在比對序列並引入間隙後(如有必要)，可達到最大的序列同一性百分比，並且不考慮將任何保守取代作為序列同一性之一部分。為確定胺 基酸序列同一性百分比之目的之比對可透過本領域中技術範圍內之各種方式完成，例如，使用公眾可取得的電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、或Megalign(DNASTAR)軟體。本領域之技術人員可確定用於測量比對之合適參數，包括在所比較之序列全長上實現最大比對所需之任何演算法。然而，出於本文的目的，使用序列比較電腦程式ALIGN-2產生胺基酸序列同一性%值。ALIGN-2序列比較電腦程式由Genentech，Inc.編寫，原始碼已與用戶文件一起歸檔在U.S.Copyright Office,Washington D.C.,20559，並經註冊於美國版權註冊號TXU510087。ALIGN-2程式可透過Genentech,Inc.,South San Francisco,California公眾可取得。ALIGN-2程式應編譯為在UNIX操作系統(較佳為數位UNIX V4.0D)上使用。所有序列比較參數均由ALIGN-2程式設置，並且無改變。

在使用ALIGN-2進行胺基酸序列比較的情況下，給定胺基酸序列A對、與、或相對給定胺基酸序列B的胺基酸序列同一性%(其可或者短語表示為給定胺基酸序列A具有或包含對、與、或相對於給定胺基酸序列B的某胺基酸序列同一性%)的計算如下：

X/Y分數的100倍其中X是該程式的A和B的比對中，藉由序列比對程式ALIGN-2計分相同匹配的胺基酸殘基的數目，其中Y是B中胺基酸殘基的總數。應理解的是，當胺基酸序列A的長度不等於胺基酸序列B的長度時，A對B的胺基酸序列同一性的%將不等於B對A的胺基酸序列同一性的%。除非另有特別說明，本文使用的所有胺基酸序列同一性%值都是如上一段所述使用ALIGN-2電腦程式獲得的。

術語「藥品說明書」用於指涉通常包含在治療性產品的商業包裝中的說明，該說明包含有關使用此等治療性產品的適應症、用法、劑量、給藥途徑、聯合治療、禁忌症和/或警告等資訊。

術語「醫藥製劑(pharmaceutical formulation)」及「醫藥組成物」在本文中互換使用，其所指的製劑，是形式為允許其中所含之活性成分的生物活性有效，並且不含對製劑將投予之受試者具有不可接受之毒性的其他組分。這樣的製劑是無菌的。

「無菌」醫藥製劑是無菌的或不含或基本上不含所有活的微生物及其孢子。

「醫藥上可接受之載體」係指醫藥製劑中除對受試者無毒之活性成分以外的成分。醫藥上可接受之載體包括但不限於緩沖劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。

「套組」是包含至少一種試劑例如用於治療氣喘的藥物(例如抗類胰蛋白酶抗體)的任何製品(例如包裝或容器)。較佳地，作為用於執行本揭露的方法的單元來促銷、分配、或出售該製造品。

III.本發明的治療方法、使用的組成物、和用途

本發明特徵在於治療患有氣喘的患者之方法、用於治療患有氣喘的患者之組成物(例如抗類胰蛋白酶抗體)以及抗類胰蛋白酶抗體之用途，例如用於製造或製備供治療患有氣喘的患者的藥物。

在一個態樣中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括約300mg至約3600mg的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。該C1D1可例如靜脈內 (IV)或皮下(SC)投予。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約300mg至約3600mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約300mg至約3600mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，在一個態樣中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括約25mg至約450mg(例如約300mg)的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。該C1D1可例如是IV或SC投予。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括 約25mg至約450mg(例如約300mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約25mg至約450mg(例如約300mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，在前述任一態樣中，該抗類胰蛋白酶抗體的第一劑量(C1D1)、和/或該抗類胰蛋白酶抗體的任何另外劑量可為約25mg至約450mg、約25mg至約425mg、約25mg至約400mg、約25mg至約375mg、約25mg至約350mg、約25mg至約325mg、約25mg至約300mg、約25mg至約275mg、約25mg至約250mg、約25mg至約225mg、約25mg至約200mg、約25mg至約175mg、約25mg至約150mg、約25mg至約125mg、約25mg至約100mg、約25mg至約75mg、約25mg至約50mg、約50mg至約450mg、約50mg至約425mg、約50mg至約400mg、約50mg至約375mg、約50mg至約350mg、約50mg至約325mg、約50mg至約300mg、約50mg至約275mg、約50mg至約250mg、約50mg至約225mg、約50mg至約200mg、約50mg至約175mg、約50mg至約150mg、約50mg至約125mg、約50mg至約100mg、約50mg至約75mg、約75mg至約450mg、約75mg至約425mg、約75mg至約400mg、約75mg至約375mg、約75mg至約350mg、約75mg至約325mg、約75 mg至約300mg、約75mg至約275mg、約75mg至約250mg、約75mg至約225mg、約75mg至約200mg、約75mg至約175mg、約75mg至約150mg、約75mg至約125mg、約75mg至約100mg、約100mg至約450mg、約100mg至約425mg、約100mg至約400mg、約100mg至約375mg、約100mg至約350mg、約100mg至約325mg、約100mg至約300mg、約100mg至約275mg、約100mg至約250mg、約100mg至約225mg、約100mg至約200mg、約100mg至約175mg、約100mg至約150mg、約100mg至約125mg、約125mg至約450mg、約125mg至約425mg、約125mg至約400mg、約125mg至約375mg、約125mg至約350mg、約125mg至約325mg、約125mg至約300mg、約125mg至約275mg、約125mg至約250mg、約125mg至約225mg、約125mg至約200mg、約125mg至約175mg、約125mg至約150mg、約150mg至約450mg、約150mg至約425mg、約150mg至約400mg、約150mg至約375mg、約150mg至約350mg、約150mg至約325mg、約150mg至約300mg、約150mg至約275mg、約150mg至約250mg、約150mg至約225mg、約150mg至約200mg、約150mg至約175mg、約175mg至約450mg、約175mg至約425mg、約175mg至約400mg、約175mg至約375mg、約175mg至約350mg、約175mg至約325mg、約175mg至約300mg、約175mg至約275mg、約175mg至約250mg、約175mg至約225mg、約175mg至約200mg、約200mg至約450mg、約200mg至約425mg、約200mg至約400mg、約200mg至約375mg、約200mg至約350mg、約200mg至約325mg、約200mg至約300mg、約200mg至約275mg、約200mg至約250mg、約200mg至約225mg、約225mg至約450 mg、約225mg至約425mg、約225mg至約400mg、約225mg至約375mg、約225mg至約350mg、約225mg至約325mg、約225mg至約300mg、約225mg至約275mg、約225mg至約250mg、約250mg至約450mg、約250mg至約425mg、約250mg至約400mg、約250mg至約375mg、約250mg至約350mg、約250mg至約325mg、約250mg至約300mg、約250mg至約275mg、約275mg至約450mg、約275mg至約425mg、約275mg至約400mg、約275mg至約375mg、約275mg至約350mg、約275mg至約325mg、約275mg至約300mg、約300mg至約450mg、約300mg至約425mg、約300mg至約400mg、約300mg至約375mg、約300mg至約350mg、約300mg至約325mg、約325mg至約450mg、約325mg至約425mg、約325mg至約400mg、約325mg至約375mg、約325mg至約350mg、約350mg至約450mg、約350mg至約425mg、約350mg至約400mg、約350mg至約375mg、約375mg至約450mg、約375mg至約425mg、約375mg至約400mg、約400mg至約450mg、約400mg至約425mg、或約425mg至約450mg。

在一個態樣中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括約300mg至約750mg(例如約450mg)的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。該C1D1可例如是IV或SC投予。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是 用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約300mg至約750mg(例如約450mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約300mg至約750mg(例如約450mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，在前述任一態樣中，該抗類胰蛋白酶抗體的第一劑量(C1D1)、和/或該抗類胰蛋白酶抗體的任何另外劑量可為約300mg至約750mg、約300mg至約725mg、約300mg至約700mg、約300mg至約675mg、約300mg至約650mg、約300mg至約625mg、約300mg至約600mg、約300mg至約575mg、約300mg至約550mg、約300mg至約525mg、約300mg至約500mg、約300mg至約475mg、約300mg至約450mg、約300mg至約425mg、約300mg至約400mg、約300mg至約375mg、約300mg至約350mg、約300mg至約325mg、約325mg至約750mg、約325mg至約725mg、約325mg至約700mg、約325mg至約675mg、約325mg至約650mg、約325mg至約625mg、約325mg至約600mg、約325mg至約575mg、約325mg至約550mg、約325mg至約525mg、約325mg至約500mg、約325mg至約475mg、約325mg至約450mg、約325mg至約425mg、約325mg至約400mg、約325mg至約375 mg、約325mg至約350mg、約350mg至約750mg、約350mg至約725mg、約350mg至約700mg、約350mg至約675mg、約350mg至約650mg、約350mg至約625mg、約350mg至約600mg、約350mg至約575mg、約350mg至約550mg、約350mg至約525mg、約350mg至約500mg、約350mg至約475mg、約350mg至約450mg、約350mg至約425mg、約350mg至約400mg、約350mg至約375mg、約375mg至約750mg、約375mg至約725mg、約375mg至約700mg、約375mg至約675mg、約375mg至約650mg、約375mg至約625mg、約375mg至約600mg、約375mg至約575mg、約375mg至約550mg、約375mg至約525mg、約375mg至約500mg、約375mg至約475mg、約375mg至約450mg、約375mg至約425mg、約375mg至約400mg、約400mg至約750mg、約400mg至約725mg、約400mg至約700mg、約400mg至約675mg、約400mg至約650mg、約400mg至約625mg、約400mg至約600mg、約400mg至約575mg、約400mg至約550mg、約400mg至約525mg、約400mg至約500mg、約400mg至約475mg、約400mg至約450mg、約400mg至約425mg、約425mg至約750mg、約425mg至約725mg、約425mg至約700mg、約425mg至約675mg、約425mg至約650mg、約425mg至約625mg、約425mg至約600mg、約425mg至約575mg、約425mg至約550mg、約425mg至約525mg、約425mg至約500mg、約425mg至約475mg、約425mg至約450mg、約450mg至約750mg、約450mg至約725mg、約450mg至約700mg、約450mg至約675mg、約450mg至約650mg、約450mg至約625mg、約450mg至約600mg、約450mg至約575mg、約450mg至約550mg、約450mg至約525 mg、約450mg至約500mg、約450mg至約475mg、約475mg至約750mg、約475mg至約725mg、約475mg至約700mg、約475mg至約675mg、約475mg至約650mg、約475mg至約625mg、約475mg至約600mg、約475mg至約575mg、約475mg至約550mg、約475mg至約525mg、約475mg至約500mg、約500mg至約750mg、約500mg至約725mg、約500mg至約700mg、約500mg至約675mg、約500mg至約650mg、約500mg至約625mg、約500mg至約600mg、約500mg至約575mg、約500mg至約550mg、約500mg至約525mg、約525mg至約750mg、約525mg至約725mg、約525mg至約700mg、約525mg至約675mg、約525mg至約650mg、約525mg至約625mg、約525mg至約600mg、約525mg至約575mg、約525mg至約550mg、約550mg至約750mg、約550mg至約725mg、約550mg至約700mg、約550mg至約675mg、約550mg至約650mg、約550mg至約625mg、約550mg至約600mg、約550mg至約575mg、約575mg至約750mg、約575mg至約725mg、約575mg至約700mg、約575mg至約675mg、約575mg至約650mg、約575mg至約625mg、約575mg至約600mg、約600mg至約750mg、約600mg至約725mg、約600mg至約700mg、約600mg至約675mg、約600mg至約650mg、約600mg至約625mg、約625mg至約750mg、約625mg至約725mg、約625mg至約700mg、約625mg至約675mg、約625mg至約650mg、約650mg至約750mg、約650mg至約725mg、約650mg至約700mg、約650mg至約675mg、約675mg至約750mg、約675mg至約725mg、約675mg至約700mg、約700mg至約750mg、約700mg至約725mg、或約725mg至約750mg。

在一個態樣中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括約450mg至約900mg(例如約750mg)的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。該C1D1可例如是IV或SC投予。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約450mg至約900mg(例如約750mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約450mg至約900mg(例如約750mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，在前述任一態樣中，該抗類胰蛋白酶抗體的第一劑量(C1D1)、和/或該抗類胰蛋白酶抗體的任何另外劑量可為約450mg至約900mg、約450mg至約875mg、約450mg至約850mg、約450mg至約825mg、約450mg至約800mg、約450mg至約775mg、約450mg至約750mg、約450mg至約725mg、約450mg至約700mg、約450mg至約675 mg、約450mg至約650mg、約450mg至約625mg、約450mg至約600mg、約450mg至約575mg、約450mg至約550mg、約450mg至約525mg、約450mg至約500mg、約450mg至約475mg、約475mg至約900mg、約475mg至約875mg、約475mg至約850mg、約475mg至約825mg、約475mg至約800mg、約475mg至約775mg、約475mg至約750mg、約475mg至約725mg、約475mg至約700mg、約475mg至約675mg、約475mg至約650mg、約475mg至約625mg、約475mg至約600mg、約475mg至約575mg、約475mg至約550mg、約475mg至約525mg、約475mg至約500mg、約500mg至約900mg、約500mg至約875mg、約500mg至約850mg、約500mg至約825mg、約500mg至約800mg、約500mg至約775mg、約500mg至約750mg、約500mg至約725mg、約500mg至約700mg、約500mg至約675mg、約500mg至約650mg、約500mg至約625mg、約500mg至約600mg、約500mg至約575mg、約500mg至約550mg、約500mg至約525mg、約500mg至約900mg、約500mg至約875mg、約500mg至約850mg、約500mg至約825mg、約500mg至約800mg、約500mg至約775mg、約500mg至約750mg、約500mg至約725mg、約500mg至約700mg、約500mg至約675mg、約500mg至約650mg、約500mg至約625mg、約500mg至約600mg、約500mg至約575mg、約500mg至約550mg、約500mg至約525mg、約525mg至約900mg、約525mg至約875mg、約525mg至約850mg、約525mg至約825mg、約525mg至約800mg、約525mg至約775mg、約525mg至約750mg、約525mg至約725mg、約525mg至約700mg、約525mg至約675mg、約525mg至約650mg、約525mg至約625 mg、約525mg至約600mg、約525mg至約575mg、約525mg至約550mg、約550mg至約900mg、約550mg至約875mg、約550mg至約850mg、約550mg至約825mg、約550mg至約800mg、約550mg至約775mg、約550mg至約750mg、約550mg至約725mg、約550mg至約700mg、約550mg至約675mg、約550mg至約650mg、約550mg至約625mg、約550mg至約600mg、約550mg至約575mg、約575mg至約900mg、約575mg至約875mg、約575mg至約850mg、約575mg至約825mg、約575mg至約800mg、約575mg至約775mg、約575mg至約750mg、約575mg至約725mg、約575mg至約700mg、約575mg至約675mg、約575mg至約650mg、約575mg至約625mg、約575mg至約600mg、約600mg至約900mg、約600mg至約875mg、約600mg至約850mg、約600mg至約825mg、約600mg至約800mg、約600mg至約775mg、約600mg至約750mg、約600mg至約725mg、約600mg至約700mg、約600mg至約675mg、約600mg至約650mg、約600mg至約625mg、約625mg至約900mg、約625mg至約875mg、約625mg至約850mg、約625mg至約825mg、約625mg至約800mg、約625mg至約775mg、約625mg至約750mg、約625mg至約725mg、約625mg至約700mg、約625mg至約675mg、約625mg至約650mg、約650mg至約900mg、約650mg至約875mg、約650mg至約850mg、約650mg至約825mg、約650mg至約800mg、約650mg至約775mg、約650mg至約750mg、約650mg至約725mg、約650mg至約700mg、約650mg至約675mg、約675mg至約900mg、約675mg至約875mg、約675mg至約850mg、約675mg至約825mg、約675mg至約800mg、約675mg至約775 mg、約675mg至約750mg、約675mg至約725mg、約675mg至約700mg、約700mg至約900mg、約700mg至約875mg、約700mg至約850mg、約700mg至約825mg、約700mg至約800mg、約700mg至約775mg、約700mg至約750mg、約700mg至約725mg、約725mg至約900mg、約725mg至約875mg、約725mg至約850mg、約725mg至約825mg、約725mg至約800mg、約725mg至約775mg、約725mg至約750mg、約750mg至約900mg、約750mg至約875mg、約750mg至約850mg、約750mg至約825mg、約750mg至約800mg、約750mg至約775mg、約775mg至約900mg、約775mg至約875mg、約775mg至約850mg、約775mg至約825mg、約775mg至約800mg、約800mg至約900mg、約800mg至約875mg、約800mg至約850mg、約800mg至約825mg、約825mg至約900mg、約825mg至約875mg、約825mg至約850mg、約850mg至約900mg、約850mg至約875mg、或約875mg至約900mg。

在一個態樣中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體投予患有氣喘的患者，其中該抗類胰蛋白酶抗體是以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括約750mg至約1350mg(例如約900mg)的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。該C1D1可例如是IV或SC投予。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是 用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約750mg至約1350mg(例如約900mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約750mg至約1350mg(例如約900mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，在前述任一態樣中，該抗類胰蛋白酶抗體的第一劑量(C1D1)和/或該抗類胰蛋白酶抗體的任何另外劑量可為約750mg至約1350mg、約750mg至約1325mg、約750mg至約1300mg、約750mg至約1275mg、約750mg至約1250mg、約750mg至約1225mg、約750mg至約1200mg、約750mg至約1175mg、約750mg至約1150mg、約750mg至約1125mg、約750mg至約1100mg、約750mg至約1075mg、約750mg至約1050mg、約750mg至約1025mg、約750mg至約1000mg、約750mg至約975mg、約750mg至約950mg、約750mg至約925mg、約750mg至約900mg、約750mg至約875mg、約750mg至約850mg、約750mg至約825mg、約750mg至約800mg、約750mg至約775mg、約775mg至約1350mg、約775mg至約1325mg、約775mg至約1300mg、約775mg至約1275mg、約775mg至約1250mg、約775mg至約1225mg、約775mg至約1200mg、約775mg至約1175mg、約775mg至約 1150mg、約775mg至約1125mg、約775mg至約1100mg、約775mg至約1075mg、約775mg至約1050mg、約775mg至約1025mg、約775mg至約1000mg、約775mg至約975mg、約775mg至約950mg、約775mg至約925mg、約775mg至約900mg、約775mg至約875mg、約775mg至約850mg、約775mg至約825mg、約775mg至約800mg、約800mg至約1350mg、約800mg至約1325mg、約800mg至約1300mg、約800mg至約1275mg、約800mg至約1250mg、約800mg至約1225mg、約800mg至約1200mg、約800mg至約1175mg、約800mg至約1150mg、約800mg至約1125mg、約800mg至約1100mg、約800mg至約1075mg、約800mg至約1050mg、約800mg至約1025mg、約800mg至約1000mg、約800mg至約975mg、約800mg至約950mg、約800mg至約925mg、約800mg至約900mg、約800mg至約875mg、約800mg至約850mg、約800mg至約825mg、約825mg至約1350mg、約825mg至約1325mg、約825mg至約1300mg、約825mg至約1275mg、約825mg至約1250mg、約825mg至約1225mg、約825mg至約1200mg、約825mg至約1175mg、約825mg至約1150mg、約825mg至約1125mg、約825mg至約1100mg、約825mg至約1075mg、約825mg至約1050mg、約825mg至約1025mg、約825mg至約1000mg、約825mg至約975mg、約825mg至約950mg、約825mg至約925mg、約825mg至約900mg、約825mg至約875mg、約825mg至約850mg、約850mg至約1350mg、約850mg至約1325mg、約850mg至約1300mg、約850mg至約1275mg、約850mg至約1250mg、約850mg至約1225mg、約850mg至約1200mg、約850mg至約1175mg、約850mg至約1150mg、約850mg至約1125mg、約850 mg至約1100mg、約850mg至約1075mg、約850mg至約1050mg、約850mg至約1025mg、約850mg至約1000mg、約850mg至約975mg、約850mg至約950mg、約850mg至約925mg、約850mg至約900mg、約850mg至約875mg、約875mg至約1350mg、約875mg至約1325mg、約875mg至約1300mg、約875mg至約1275mg、約875mg至約1250mg、約875mg至約1225mg、約875mg至約1200mg、約875mg至約1175mg、約875mg至約1150mg、約875mg至約1125mg、約875mg至約1100mg、約875mg至約1075mg、約875mg至約1050mg、約875mg至約1025mg、約875mg至約1000mg、約875mg至約975mg、約875mg至約950mg、約875mg至約925mg、約875mg至約900mg、約900mg至約1350mg、約900mg至約1325mg、約900mg至約1300mg、約900mg至約1275mg、約900mg至約1250mg、約900mg至約1225mg、約900mg至約1200mg、約900mg至約1175mg、約900mg至約1150mg、約900mg至約1125mg、約900mg至約1100mg、約900mg至約1075mg、約900mg至約1050mg、約900mg至約1025mg、約900mg至約1000mg、約900mg至約975mg、約900mg至約950mg、約900mg至約925mg、約925mg至約1350mg、約925mg至約1325mg、約925mg至約1300mg、約925mg至約1275mg、約925mg至約1250mg、約925mg至約1225mg、約925mg至約1200mg、約925mg至約1175mg、約925mg至約1150mg、約925mg至約1125mg、約925mg至約1100mg、約925mg至約1075mg、約925mg至約1050mg、約925mg至約1025mg、約925mg至約1000mg、約925mg至約975mg、約925mg至約950mg、約950mg至約1350mg、約950mg至約1325mg、約950mg至約1300mg、約950 mg至約1275mg、約950mg至約1250mg、約950mg至約1225mg、約950mg至約1200mg、約950mg至約1175mg、約950mg至約1150mg、約950mg至約1125mg、約950mg至約1100mg、約950mg至約1075mg、約950mg至約1050mg、約950mg至約1025mg、約950mg至約1000mg、約950mg至約975mg、約975mg至約1350mg、約975mg至約1325mg、約975mg至約1300mg、約975mg至約1275mg、約975mg至約1250mg、約975mg至約1225mg、約975mg至約1200mg、約975mg至約1175mg、約975mg至約1150mg、約975mg至約1125mg、約975mg至約1100mg、約975mg至約1075mg、約975mg至約1050mg、約975mg至約1025mg、約975mg至約1000mg、約1000mg至約1350mg、約1000mg至約1325mg、約1000mg至約1300mg、約1000mg至約1275mg、約1000mg至約1250mg、約1000mg至約1225mg、約1000mg至約1200mg、約1000mg至約1175mg、約1000mg至約1150mg、約1000mg至約1125mg、約1000mg至約1100mg、約1000mg至約1075mg、約1000mg至約1050mg、約1000mg至約1025mg、約1025mg至約1350mg、約1025mg至約1325mg、約1025mg至約1300mg、約1025mg至約1275mg、約1025mg至約1250mg、約1025mg至約1225mg、約1025mg至約1200mg、約1025mg至約1175mg、約1025mg至約1150mg、約1025mg至約1125mg、約1025mg至約1100mg、約1025mg至約1075mg、約1025mg至約1050mg、約1050mg至約1350mg、約1050mg至約1325mg、約1050mg至約1300mg、約1050mg至約1275mg、約1050mg至約1250mg、約1050mg至約1225mg、約1050mg至約1200mg、約1050mg至約1175mg、約1050mg至約1150mg、約1050mg至約1125 mg、約1050mg至約1100mg、約1050mg至約1075mg、約1075mg至約1350mg、約1075mg至約1325mg、約1075mg至約1300mg、約1075mg至約1275mg、約1075mg至約1250mg、約1075mg至約1225mg、約1075mg至約1200mg、約1075mg至約1175mg、約1075mg至約1150mg、約1075mg至約1125mg、約1075mg至約1100mg、約1100mg至約1350mg、約1100mg至約1325mg、約1100mg至約1300mg、約1100mg至約1275mg、約1100mg至約1250mg、約1100mg至約1225mg、約1100mg至約1200mg、約1100mg至約1175mg、約1100mg至約1150mg、約1100mg至約1125mg、約1125mg至約1350mg、約1125mg至約1325mg、約1125mg至約1300mg、約1125mg至約1275mg、約1125mg至約1250mg、約1125mg至約1225mg、約1125mg至約1200mg、約1125mg至約1175mg、約1125mg至約1150mg、約1150mg至約1350mg、約1150mg至約1325mg、約1150mg至約1300mg、約1150mg至約1275mg、約1150mg至約1250mg、約1150mg至約1225mg、約1150mg至約1200mg、約1150mg至約1175mg、約1175mg至約1350mg、約1175mg至約1325mg、約1175mg至約1300mg、約1175mg至約1275mg、約1175mg至約1250mg、約1175mg至約1225mg、約1175mg至約1200mg、約1200mg至約1350mg、約1200mg至約1325mg、約1200mg至約1300mg、約1200mg至約1275mg、約1200mg至約1250mg、約1200mg至約1225mg、約1225mg至約1350mg、約1225mg至約1325mg、約1225mg至約1300mg、約1225mg至約1275mg、約1225mg至約1250mg、約1250mg至約1350mg、約1250mg至約1325mg、約1250mg至約1300mg、約1250mg至約1275mg、約1275mg至約1350mg、約 1275mg至約1325mg、約1275mg至約1300mg、約1300mg至約1350mg、約1300mg至約1325mg、或約1325mg至約1350mg。

在一個態樣中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括約900mg至約1800mg(例如約1350mg)的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。該C1D1可例如是IV或SC投予。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約900mg至約1800mg(例如約1350mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約900mg至約1800mg(例如約1350mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，在前述任一態樣中，該抗類胰蛋白酶抗體的第一劑量(C1D1)、和/或該抗類胰蛋白酶抗體的任何另外劑量可為約900mg至約1800mg、約900mg至約1775mg、約900mg至約1750mg、約900mg至約 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在一個態樣中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括約1350mg至約3600mg(例如約1800mg)的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。該C1D1可例如是IV或SC投予。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約1350mg至約3600mg(例如約1800mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥 物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約1350mg至約3600mg(例如約1800mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，在前述任一態樣中，該抗類胰蛋白酶抗體的第一劑量(C1D1)、和/或該抗類胰蛋白酶抗體的任何另外劑量可為約1350mg至約3600mg、約1350mg至約3550mg、約1350mg至約3500mg、約1350mg至約3450mg、約1350mg至約3400mg、約1350mg至約3350mg、約1350mg至約3300mg、約1350mg至約3250mg、約1350mg至約3200mg、約1350mg至約3150mg、約1350mg至約3100mg、約1350mg至約3050mg、約1350mg至約3000mg、約1350mg至約2950mg、約1350mg至約2900mg、約1350mg至約2850mg、約1350mg至約2800mg、約1350mg至約2750mg、約1350mg至約2700mg、約1350mg至約2650mg、約1350mg至約2600mg、約1350mg至約2550mg、約1350mg至約2500mg、約1350mg至約2450mg、約1350mg至約2400mg、約1350mg至約2350mg、約1350mg至約2300mg、約1350mg至約2250mg、約1350mg至約2200mg、約1350mg至約2150mg、約1350mg至約2100mg、約1350mg至約2050mg、約1350mg至約2000mg、約1350mg至約1950mg、約1350mg至約1900mg、約1350mg至約1850mg、約1350mg至約1800mg、約1350mg至約1750mg、約1350mg至約1700mg、約1350mg至約1650mg、約1350mg至約1600mg、約1350mg至約1550mg、約1350mg至約1500mg、約1350mg至約1450mg、約1350mg至約1400mg、約1400mg至約3600mg、約1400mg至約3550mg、約1400mg 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在一個態樣中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括約1800mg至約4000mg(例如約3600mg)的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。該C1D1可例如是IV或SC投予。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是 用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約1800mg至約4000mg(例如約3600mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括約1800mg至約4000mg(例如約3600mg)的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1為IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，在前述任一態樣中，該抗類胰蛋白酶抗體的第一劑量(C1D1)、和/或該抗類胰蛋白酶抗體的任何另外劑量可為約1800mg至約4000mg、約1800mg至約3900mg、約1800mg至約3800mg、約1800mg至約3700mg、約1800mg至約3600mg、約1800mg至約3500mg、約1800mg至約3400mg、約1800mg至約3300mg、約1800mg至約3200mg、約1800mg至約3100mg、約1800mg至約3000mg、約1800mg至約2900mg、約1800mg至約2800mg、約1800mg至約2700mg、約1800mg至約2600mg、約1800mg至約2500mg、約1800mg至約2400mg、約1800mg至約2300mg、約1800mg至約2200mg、約1800mg至約2100mg、約1800mg至約2000mg、約1800mg至約1900mg、約1900mg至約4000mg、約1900mg至約3900mg、約1900mg至約3800mg、約1900mg至約3700mg、約1900mg至約3600mg、約1900mg至約3500mg、約1900mg至約3400mg、約1900mg至約3300mg、約1900mg至約3200 mg、約1900mg至約3100mg、約1900mg至約3000mg、約1900mg至約2900mg、約1900mg至約2800mg、約1900mg至約2700mg、約1900mg至約2600mg、約1900mg至約2500mg、約1900mg至約2400mg、約1900mg至約2300mg、約1900mg至約2200mg、約1900mg至約2100mg、約1900mg至約2000mg、約2000mg至約4000mg、約2000mg至約3900mg、約2000mg至約3800mg、約2000mg至約3700mg、約2000mg至約3600mg、約2000mg至約3500mg、約2000mg至約3400mg、約2000mg至約3300mg、約2000mg至約3200mg、約2000mg至約3100mg、約2000mg至約3000mg、約2000mg至約2900mg、約2000mg至約2800mg、約2000mg至約2700mg、約2000mg至約2600mg、約2000mg至約2500mg、約2000mg至約2400mg、約2000mg至約2300mg、約2000mg至約2200mg、約2000mg至約2100mg、約2100mg至約4000mg、約2100mg至約3900mg、約2100mg至約3800mg、約2100mg至約3700mg、約2100mg至約3600mg、約2100mg至約3500mg、約2100mg至約3400mg、約2100mg至約3300mg、約2100mg至約3200mg、約2100mg至約3100mg、約2100mg至約3000mg、約2100mg至約2900mg、約2100mg至約2800mg、約2100mg至約2700mg、約2100mg至約2600mg、約2100mg至約2500mg、約2100mg至約2400mg、約2100mg至約2300mg、約2100mg至約2200mg、約2200mg至約4000mg、約2200mg至約3900mg、約2200mg至約3800mg、約2200mg至約3700mg、約2200mg至約3600mg、約2200mg至約3500mg、約2200mg至約3400mg、約2200mg至約3300mg、約2200mg至約3200mg、約2200mg至約3100mg、約2200mg至約3000mg、約2200mg至約2900mg、約 2200mg至約2800mg、約2200mg至約2700mg、約2200mg至約2600mg、約2200mg至約2500mg、約2200mg至約2400mg、約2200mg至約2300mg、約2300mg至約4000mg、約2300mg至約3900mg、約2300mg至約3800mg、約2300mg至約3700mg、約2300mg至約3600mg、約2300mg至約3500mg、約2300mg至約3400mg、約2300mg至約3300mg、約2300mg至約3200mg、約2300mg至約3100mg、約2300mg至約3000mg、約2300mg至約2900mg、約2300mg至約2800mg、約2300mg至約2700mg、約2300mg至約2600mg、約2300mg至約2500mg、約2300mg至約2400mg、約2400mg至約4000mg、約2400mg至約3900mg、約2400mg至約3800mg、約2400mg至約3700mg、約2400mg至約3600mg、約2400mg至約3500mg、約2400mg至約3400mg、約2400mg至約3300mg、約2400mg至約3200mg、約2400mg至約3100mg、約2400mg至約3000mg、約2400mg至約2900mg、約2400mg至約2800mg、約2400mg至約2700mg、約2400mg至約2600mg、約2400mg至約2500mg、約2500mg至約4000mg、約2500mg至約3900mg、約2500mg至約3800mg、約2500mg至約3700mg、約2500mg至約3600mg、約2500mg至約3500mg、約2500mg至約3400mg、約2500mg至約3300mg、約2500mg至約3200mg、約2500mg至約3100mg、約2500mg至約3000mg、約2500mg至約2900mg、約2500mg至約2800mg、約2500mg至約2700mg、約2500mg至約2600mg、約2600mg至約4000mg、約2600mg至約3900mg、約2600mg至約3800mg、約2600mg至約3700mg、約2600mg至約3600mg、約2600mg至約3500mg、約2600mg至約3400mg、約2600mg至約3300mg、約2600mg至約3200mg、約2600mg 至約3100mg、約2600mg至約3000mg、約2600mg至約2900mg、約2600mg至約2800mg、約2600mg至約2700mg、約2700mg至約4000mg、約2700mg至約3900mg、約2700mg至約3800mg、約2700mg至約3700mg、約2700mg至約3600mg、約2700mg至約3500mg、約2700mg至約3400mg、約2700mg至約3300mg、約2700mg至約3200mg、約2700mg至約3100mg、約2700mg至約3000mg、約2700mg至約2900mg、約2700mg至約2800mg、約2800mg至約4000mg、約2800mg至約3900mg、約2800mg至約3800mg、約2800mg至約3700mg、約2800mg至約3600mg、約2800mg至約3500mg、約2800mg至約3400mg、約2800mg至約3300mg、約2800mg至約3200mg、約2800mg至約3100mg、約2800mg至約3000mg、約2800mg至約2900mg、約2900mg至約4000mg、約2900mg至約3900mg、約2900mg至約3800mg、約2900mg至約3700mg、約2900mg至約3600mg、約2900mg至約3500mg、約2900mg至約3400mg、約2900mg至約3300mg、約2900mg至約3200mg、約2900mg至約3100mg、約2900mg至約3000mg、約3000mg至約4000mg、約3000mg至約3900mg、約3000mg至約3800mg、約3000mg至約3700mg、約3000mg至約3600mg、約3000mg至約3500mg、約3000mg至約3400mg、約3000mg至約3300mg、約3000mg至約3200mg、約3000mg至約3100mg、約3100mg至約4000mg、約3100mg至約3900mg、約3100mg至約3800mg、約3100mg至約3700mg、約3100mg至約3600mg、約3100mg至約3500mg、約3100mg至約3400mg、約3100mg至約3300mg、約3100mg至約3200mg、約3200mg至約4000mg、約3200mg至約3900mg、約3200mg至約3800mg、約3200mg至約 3700mg、約3200mg至約3600mg、約3200mg至約3500mg、約3200mg至約3400mg、約3200mg至約3300mg、約3300mg至約4000mg、約3300mg至約3900mg、約3300mg至約3800mg、約3300mg至約3700mg、約3300mg至約3600mg、約3300mg至約3500mg、約3300mg至約3400mg、約3400mg至約4000mg、約3400mg至約3900mg、約3400mg至約3800mg、約3400mg至約3700mg、約3400mg至約3600mg、約3400mg至約3500mg、約3500mg至約4000mg、約3500mg至約3900mg、約3500mg至約3800mg、約3500mg至約3700mg、約3500mg至約3600mg、約3600mg至約4000mg、約3600mg至約3900mg、約3600mg至約3800mg、約3600mg至約3700mg、約3700mg至約4000mg、約3700mg至約3900mg、約3700mg至約3800mg、約3800mg至約4000mg、約3800mg至約3900mg、或約3900mg至約4000mg。

在一個態樣中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括選自300mg、450mg、750mg、900mg、1350mg、1800mg、或3600mg的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。該C1D1可例如靜脈內(IV)或皮下(SC)(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))投予。

在一些態樣中，本文揭示的任何劑量可IV投予。可使用任何合適的IV投予方法，包括注射(例如一次劑量注射(bolus injection))或輸注。在一些實例中，該抗類胰蛋白酶抗體可藉由輸注來IV投予。例如，IV輸注可使用藉由重力(例如，滴注)或使用泵(例如，輸注泵)供應的壓力。在一些實例中，IV輸注可為連續的或間歇的。在一些實例中，中央靜脈導管、 周邊靜脈導管、周邊***的中央導管(PICC)、中線導管、或可植入端口可用於IV投予。在一些實例中，該抗類胰蛋白酶抗體可使用泵來IV投予。任何合適的泵可用於IV投予，例如，輸注泵(例如，可活動性輸注泵或固定式輸注泵)、注射泵、貼片泵、或大容量泵(LVP)。

在其他態樣中，本文揭示的任何劑量可SC投予。可使用任何合適的SC投予方法，包括注射(例如一次劑量注射(bolus injection))或輸注。例如，抗類胰蛋白酶抗體可使用泵(例如，貼片泵、注射泵(例如，具有輸液組的注射泵)或輸注泵(例如，可活動性輸注泵或固定式輸注泵))、預填裝注射器、筆式注射器、或自動注射器來SC投予。

例如，在本文揭示的任何方法或用途中，抗類胰蛋白酶抗體可使用泵來SC投予。在一些實例中，泵可予使用以利於患者或健康照護提供者(HCP)、改善的安全性數據(例如，就藥物的作用機制或與IV相關的感染的風險而言)和/或用於合併療法。可使用任何合適的泵，例如貼片泵、注射泵(例如，具有輸注組的注射泵)、輸液泵(例如，可活動性輸注泵或固定式輸注泵)或LVP。在特定實例中，該抗類胰蛋白酶抗體可使用貼片泵來SC投予。在一些實例中，泵(例如，貼片泵)可為可穿戴或體表泵(例如，可穿戴或體表貼片泵)，例如，Enable ENFUSE®體表輸注器或West SMARTDOSE®可穿戴注射器(例如，West SMARTDOSE® 10可穿戴注射器)。在其他實例中，抗類胰蛋白酶抗體可使用注射泵(例如，具有輸注組的注射泵)來SC投予。

例如，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括300mg的抗類胰蛋白 酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括450mg的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又另一實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括750mg的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在一進一步實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括900mg的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一進一步實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括1350mg的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一進一步實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括1800mg的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括3600mg的抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括選自300mg、450mg、750mg、900mg、1350mg、1800mg、或3600mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括300mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括選自450mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又另一態樣中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括選自750mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在一進一步實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括900mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一進一步實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括選自1350mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣 中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一進一步實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括選自1800mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括選自3600mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括選自300mg、450mg、750mg、900mg、1350mg、1800mg、或3600mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以 包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括300mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括450mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又另一實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括750mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在一進一步實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括900mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一進一步實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括1350mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一進一步實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括1800mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包括3600mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1是IV投予。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在本文所揭示的任何態樣中，該投藥周期可進一步包括一或多個另外劑量的該抗類胰蛋白酶抗體。該投藥周期可包括任何合適數量的另外劑量(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、 49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、或更多另外劑量)的抗類胰蛋白酶抗體。例如，在一些態樣中，該投藥周期可包括第二劑量(C1D2)。在另一實例中，在一些態樣中，該投藥周期可包括C1D2和第三劑量(C1D3)。一或多個另外劑量可等於或不等於C1D1。例如，在一些態樣中，投藥周期包括抗類胰蛋白酶抗體之第二劑量(C1D2)和第三劑量(C1D3)，其中C1D2和C1D3各自等於C1D1。一或多個另外劑量可藉由任何合適的投予途徑來投予，例如IV或SC(例如藉由泵(例如，藉由貼片泵))。

例如，在一個態樣中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括選自300mg、450mg、750mg、900mg、1350mg、1800mg、或3600mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為300mg。在一些態樣中，該C1D1、該 C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為450mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又另一實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為750mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在一進一步實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為900mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一進一步實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為1350mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一進一步實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為1800mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為3600mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是 用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3是選自300mg、450mg、750mg、900mg、1350mg、1800mg、或3600mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為300mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為450mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又另一實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中該投藥周期包 括750mg的該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在一進一步實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為900mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一進一步實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為1350mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一進一步實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為1800mg。在一些 態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為3600mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一態樣中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3是選自300mg、450mg、750mg、900mg、1350mg、1800mg、或3600mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為300mg。在一些態樣 中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為450mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又另一實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為750mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在一進一步實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為900mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一進一步實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為1350mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一進一步實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為1800mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括該抗類胰蛋白酶抗體之第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)、及第三劑量(C1D3)，其中該C1D1、該C1D2、及該C1D3各為3600mg。在一些態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是IV投予。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

每個投藥周期的劑量可用任何合適的時間間隔投予受試者。例如，在一些態樣中，該投藥周期的該等劑量是每四週(q4w)投予該受試者。

例如，在一個態樣中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如抗類胰蛋白酶β抗體)以300mg IV、450mg IV、750mg SC、900mg IV、1350mg IV、1800mg IV、或3600mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

例如，本文提供一種治療患有氣喘的患者之該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如抗類胰蛋白酶β抗體)以300mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在另一實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之該方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如抗類胰蛋白酶β抗體)以450mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在又另一實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之該方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如抗類胰蛋白酶β抗體)以750mg SC(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在一進一步實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如抗類胰蛋白酶β抗體)以900mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在又一進一步實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之該方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如抗類胰蛋白酶β抗體)以1350mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在又一進一步實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之該方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如抗類胰蛋白酶β抗體)以1800mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在另一實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之該方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶抗體(例如抗類胰蛋白酶β抗體)以3600mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以選自300mg IV、450mg IV、750mg SC(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))、900mg IV、1350mg IV、1800mg IV、或3600mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

例如，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以300mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在另一實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以450mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在又另一實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以750mg SC(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在一進一步實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以900mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在又一進一步實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以1350mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在又一進一步實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以1800mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在另一實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)，其中該抗類胰蛋白酶抗體是用於以3600mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在另一態樣中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以選自300mg IV、450mg IV、750mg SC(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))、900mg IV、1350mg IV、1800mg IV、或3600mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

例如，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以300mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在另一實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以450mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在又另一實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以750mg SC(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在一進一步實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以900mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在又一進一步實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以1350mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在又一進一步實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以1800mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

在另一實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以3600mg IV的劑量每四週(q4w)投予患有氣喘的患者。

各投藥周期可具有任何合適的長度。

例如，在一些態樣中，各投藥周期可具有的長度約為57天。

各投藥周期的劑量可在投藥周期的任何合適的日子投予。例如，在一些態樣中，該C1D1是在該投藥周期的第1天投予，該C1D2是在投藥周期的第29天投予，且該C1D3在投藥周期的第57天投予。

在其他態樣中，該投藥周期可具有的長度約為48週。例如，在一些態樣中，各投藥周期的劑量是每四周(q4w)投予，共48週。例如，在 一些態樣中，C1D1是在投藥周期的第0週投予，C1D2在投藥周期期的第4週投予，C1D3在投藥周期的第8週投予，C1D3在投藥周期的第12週投予，C1D4在投藥周期的第16週投予，C1D5在投藥周期的第20週投予，C1D6在投藥周期的第24週投予，C1D7在投藥周期第28週投予，C1D8在投藥周期第32週投予，C1D9在投藥周期第36週投予，C1D10在投藥周期第40週投予，C1D11在投藥周期第44週投予，C1D12在投藥周期第48週投予。

本文所述的投藥方案可包括任何合適數量的投藥周期。例如，在一些態樣中，該投藥方案由一個投藥周期組成。在其他態樣中，投藥方案可包括多於一個的投藥周期(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多的投藥周期)。

本揭露的方法、使用的組成物(例如，使用的抗類胰蛋白酶抗體)和本揭露的用途可用於治療任何合適類型的氣喘。例如，在一些態樣中，該氣喘是中度氣喘。在一些態樣中，儘管採用標準照護療法，但該中度氣喘未被控制住。在一些態樣中，該氣喘是重度氣喘。在一些態樣中，儘管採用標準照護療法，但該氣喘未被控制住。在其他態樣中，該氣喘是過敏性氣喘。在其他態樣中，該氣喘是異位性氣喘。

在一些態樣中，患者正在接受吸入性皮質類固醇療法和/或控制藥物。在一些態樣中，患者正在接受吸入性皮質類固醇療法。在一些態樣中，患者正在接受控制藥物。在一些態樣中，患者正在接受吸入糖皮質激素治療和控制藥物。

可使用任何合適的吸入性皮質類固醇(例如氟替皮質醇(fluticasone)、布***(mudesonide)、莫美他松(mometasone)、氟尼縮松 (flunisolide)、貝克每松(beclomethasone)、或環索奈德(ciclesonide))和/或控制劑(例如長效β-促效劑(LABA)、白三烯調節物質(例如白三烯調節劑(LTM))或白三烯受體拮抗劑(LTRA)、長效蕈毒鹼拮抗劑(LAMA)、長效茶鹼製劑、或其組合)。在一些態樣中，患者正在接受每日吸入性皮質類固醇療法和下列控制藥物中的至少一者：LABA(例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、或LABA和吸入性皮質類固醇的組合(例如氟替皮質醇和沙美特羅、布***(budesonide)和福莫特羅、莫美他松(moetasone)和福莫特羅、或氟替皮質醇和潤娃易利達(vilanterol)))、白三烯調節物質(例如LTM(例如蒙特魯卡斯特鈉(montelukast sodium)、扎魯司特(zafirlukast)或齊留通(zileuton))或LTRA(例如孟魯司特(montelukast)或扎魯司特))、LAMA(例如阿地銨(aclidinium)、格比平(glycopyrronium)、適喘樂(tiotropium)或安肺樂易利達(umeclidinium))、或長效茶鹼製劑。

在一些態樣中，吸入性皮質類固醇為100μg氟替皮質醇丙酸酯或等效物。

在一些態樣中，患者正在接受過敏原免疫療法。

在一些態樣中，患者正在接受維持性口服皮質類固醇(例如每天或隔天一次)。

在一些態樣中，患者正在接受全身性皮質類固醇(例如口服、IV或IM全身性皮質類固醇)。

在一些態樣中，患者正在接受支氣管熱成形術(bronchial thermoplasty)。

在一些態樣中，患者正在接受雙陽壓呼吸道正壓治療(bilevel positive airway pressure therapy)。

在一些態樣中，患者正在接受肥大細胞穩定劑(例如，色甘酸(chromolyn))。

任何合適的抗類胰蛋白酶抗體(例如抗類胰蛋白酶β抗體)可用於本文所述的任何態樣。例如，可以使用下面的第IV節的第A次節中描述的任何抗類胰蛋白酶抗體。在一些態樣中，抗類胰蛋白酶抗體可為國際專利申請公開號WO 2018/148585中描述的任何抗類胰蛋白酶抗體，其以引用方式全部併入本文。

例如，任何抗類胰蛋白酶(例如抗類胰蛋白酶β)抗體均可包含以下互補決定區域(CDR)中的一個、兩個、三個、四個、五個、或全部六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

例如，在一個態樣中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶β抗體以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括選自300mg IV、450mg IV、750mg SC、900mg IV、1350mg IV、1800mg IV或3600mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列互補決定區域(CDR)中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基 酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

例如，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶β抗體以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括300mg IV的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在另一實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶β抗體以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括450mg IV的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS (SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在又另一實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶β抗體以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括750mg SC的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在一進一步實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶β抗體以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括900mg IV的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS (SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在又一進一步實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶β抗體以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括1350mg IV的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在又一進一步實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶β抗體以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括1800mg IV的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS (SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在另一實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包括將抗類胰蛋白酶β抗體以包括投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括3600mg IV的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在另一態樣中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶β抗體，其中該抗類胰蛋白酶β抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括選自300mg IV、450mg IV、750mg SC(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))、900mg IV、1350mg IV、1800mg IV或3600mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)； (e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

例如，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶β抗體，其中該抗類胰蛋白酶β抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括300mg IV的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在另一實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶β抗體，其中該抗類胰蛋白酶β抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括450mg IV的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS (SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在又另一實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶β抗體，其中該抗類胰蛋白酶β抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括750mg SC(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在一進一步實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶β抗體，其中該抗類胰蛋白酶β抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括900mg IV的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS (SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在又一進一步實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶β抗體，其中該抗類胰蛋白酶β抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括1350mg IV的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在又一進一步實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶β抗體，其中該抗類胰蛋白酶β抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括1800mg IV的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS (SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在另一實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶β抗體，其中該抗類胰蛋白酶β抗體是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括3600mg IV的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在另一態樣中，本文提供一種抗類胰蛋白酶β抗體用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括選自300mg IV、450mg IV、750mg SC(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))、900mg IV、1350mg IV、1800mg IV或3600mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)； (e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

例如，本文提供一種抗類胰蛋白酶β抗體用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括300mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在另一實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶β抗體用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括450mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS (SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在又另一實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶β抗體用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括750mg SC(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在一進一步實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶β抗體用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括900mg IV的抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS (SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在又一進一步實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶β抗體用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括1350mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在又一進一步實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶β抗體用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括1800mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS (SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在另一實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶β抗體用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中該藥物是用於以包括投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包括3600mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包括下列CDR中的一個、二個、三個、四個、五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在另一實例中，本文提供一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包含將抗類胰蛋白酶β抗體以包含投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包含每四週(q4w)將1800mg之該抗類胰蛋白酶β抗體IV投予該患者，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列六個CDR：(a)CDR-H1，其包含胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包含胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包含胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包含胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包含胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包含胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在又另一實例中，本文提供一種用於治療患有氣喘的患者之抗類胰蛋白酶β抗體，其中該抗類胰蛋白酶β抗體是用於以包含投藥周期之投藥方案投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包含每四週(q4w)將1800mg之該抗類胰蛋白酶β抗體IV投予該患者，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列六個CDR：(a)CDR-H1，其包含胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包含胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包含胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包含胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包含胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包含胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在一進一步實例中，本文提供一種抗類胰蛋白酶β抗體用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體是用於以包含投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包含每四週(q4w)將1800mg之該抗類胰蛋白酶β抗體IV投予該患者，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列六個CDR：(a)CDR-H1，其包含胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包含胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包含胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包含胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包含胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f)CDR-L3，其包含胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在本文提供的任何態樣中，該抗體可包括(a)重鏈變異(VH)域，其包括與SEQ ID NO：7的胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少 92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的序列同一性之胺基酸序列；(b)輕鏈變異(VL)域，其包括與SEQ ID NO：8的胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的同一性之胺基酸序列；(c)如(a)中的VH域和(b)中的VL域。

例如，在一些態樣中，該抗體可包括(a)重鏈變異(VH)域，其包括與SEQ ID NO：7的胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的序列同一性之胺基酸序列。在一些態樣中，VH域包括SEQ ID NO：7的胺基酸序列。

在另一實例中，在一些態樣中，該抗體可以包括(b)輕鏈變異(VL)域，其包括與SEQ ID NO：8的胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的同一性之胺基酸序列。在一些態樣中，VL域包括SEQ ID NO：8的胺基酸序列。

在如本文中所述的任何態樣中，該VH域可包括SEQ ID NO：7之胺基酸序列且該VL域包括SEQ ID NO：8之胺基酸序列。

在另一實例中，在如本文中所述的任何態樣中，該抗體可包括(a)重鏈，其具有與SEQ ID NO：9的胺基酸序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的同一性之胺基酸序列；及(b)輕鏈，其具有與SEQ ID NO：10的胺基酸序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的同一性 之胺基酸序列。例如，在一些態樣中，該抗體可包括(a)重鏈，其包括SEQ ID NO：9的胺基酸序列和(b)輕鏈，其包括SEQ ID NO：10的胺基酸序列。

在另一實例中，在如本文中所述的任何態樣中，該抗體可包括(a)重鏈，其具有與SEQ ID NO：11的胺基酸序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的同一性之胺基酸序列；及(b)輕鏈，其具有與SEQ ID NO：10的胺基酸序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的同一性之胺基酸序列。例如，在一些態樣中，該抗體可包括(a)重鏈，其包括SEQ ID NO：11的胺基酸序列和(b)輕鏈，其包括SEQ ID NO：10的胺基酸序列。

本文揭示的任何態樣可包括將一種或多種其他治療劑投予該患者。一種或多種其他治療劑可為氣喘的標準照護。可使用任何合適的氣喘標準照護，例如吸入性皮質類固醇、長效β受體促效劑、和其他控制藥物。熟習本技術領域者將能夠適當地選擇合適的標準照護。組合療法可提供「協同作用」並證明是「協同的」，即，當活性成分一起使用時所達到的效果大於單獨使用化合物所產生的效果之總和。當有效成分為下列者時，可達到協同效果：(1)共同配製並以合位的單位劑量製劑投予或同時遞送；(2)以單獨的製劑交替或平行地遞送；或(3)藉由一些其他方案。合併投予包括共同投予、使用單獨的製劑或單一的藥物製劑、以及以任何順序連續投予，其中，較佳地，有一個時間段，兩種(或所有)活性劑同時發揮其生物活性。當以交替療法遞送時，當將化合物依序投予或遞送時，例如在不同的注射器中以不同的注射投予，可獲得協同效果。一般來說，在交替療法期間，各活性成分 的有效劑量是按順序、即連續投予，而在合併療法中，兩或多種活性成分的有效劑量是一起投予。當順序投予時，組合可用兩次或更多次來投予。

上面提到的此等聯合療法涵蓋聯合施用(其中兩種或多種治療劑包含在同一或單獨的調製劑中)，以及單獨施用，在這種情況下，劑(例如，抗類胰蛋白酶抗體)或其醫藥組成物可在投予其他治療劑之前、同時和/或之後發生。在一個態樣中，劑(例如抗類胰蛋白酶抗體)或其醫藥組成物的投予，以及其他治療劑的投予在約一個月之內發生；或大約一、兩、或三週內；或在約一、二、三、五、或六天內；或在約1、2、3、4、5、6、7、8、或9小時內；或彼此之間約1、5、10、20、30、40或50分鐘之內。對於涉及依序投予的態樣，該劑(例如抗類胰蛋白酶抗體)可在投予其他治療劑之前或之後投予。

在本文所述的任何態樣中，該抗類胰蛋白酶抗體和任何其他治療劑可藉由任何合適的方式投予，包括腸胃外、腹膜內、肌肉內、靜脈內、皮內、經皮、動脈內、病灶內、顱內、關節內、***內、胸膜內、氣管內、鞘內、鼻內、***內、直腸內、局部、腫瘤內、腹膜內、皮下、結膜下、囊內(intravesicularly)、黏膜、心包內、臍內、眼內、眼內、眶內、經口、局部、穿皮(transdermally)、玻璃體內、眼周、結膜、筋膜下(subtenonly)、眼前房內(intracamerally)、視網膜下、球後(retrobulbarly)、小管內(intracanalicularly)、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由局部灌注直接沐浴標靶細胞、藉由導管、藉由灌洗、在乳脂液中、或脂質組成物中。該投予可為全身性或局部性。另外，拮抗劑可藉由脈衝輸注以適當投予，例如以遞減的拮抗劑劑量。

在本文描述的任何態樣中，該抗類胰蛋白酶抗體和任何其他治療劑可靜脈內投予。

在本文描述的任何態樣中，該抗類胰蛋白酶抗體和任何其他治療劑可皮下投予(例如，藉由泵(例如，藉由貼片泵))。

任何治療劑，例如抗類胰蛋白酶抗體、任何其他治療劑、或它們的醫藥組成物，都將按照與優良醫學實務一致的方式進行配製、投藥、和投予。本文揭示抗類胰蛋白酶抗體的劑量。其他治療劑的劑量在本技術領域中為已知。此背景中考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個體患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、施用方法、施用日程及醫療從業者已知的其他因素。治療劑(例如抗類胰蛋白酶抗體)或其醫藥組成物不是必須、而是任選地與一種或多種目前用於預防或治療所討論的病症(例如氣喘)的治療劑一起調製。此等其他治療劑的有效量取決於存在於調製劑中存在的抗體量、病症或治療的類型以及上文討論的其他因素。這些通常以與本文中所述相同的劑量和投予途徑，或本文中所述劑量的約1%至99%，或以經驗上/臨床上確定為適當的任何劑量和藉由任何途徑使用。

作為一個實例，為了預防或治療疾病，抗體的適當劑量(當單獨使用或與一種或多種其他另外治療劑合併使用時)將取決於要治療的疾病類型、抗體類型、疾病的嚴重度和病程、是否出於預防或治療目的而投予抗體、先前治療、患者的臨床病史和對該抗體的反應、以及主治醫師的判斷力。該抗體適合一次或一系列的治療投予該患者。根據疾病的類型和嚴重程度不同，約1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg至10mg/kg)的抗體可為例如透過一次或多次分開的投予或透過連續輸注來對患者投予的初始候選劑 量。根據上述因素，一種典型的日劑量可在約1μg/kg至200mg/kg或更多的範圍內。對於在幾天或更長時間內重複給藥，視病症而定，治療通常將持續直至出現所需的疾病症狀抑制。抗體的一種例示性劑量將在從0.05mg/kg至約10mg/kg的範圍內。因此，可以對患者施用約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg中的一種或多種劑量(或其任意組合)。例如，劑量可每月投予一次。可投予初始較高的負荷劑量，然後一種或多種較低的劑量。但是，可以使用其他劑量方案。藉由習用技術和測定很容易監測此治療的進展。在一些態樣中，可投予劑量約50mg/mL至約200mg/mL(例如，約50mg/mL、約60mg/mL、約70mg/mL、約80mg/mL、約90mg/mL、約100mg/mL、約110mg/mL、約120mg/mL、約130mg/mL、約140mg/mL、約150mg/mL、約160mg/mL、約170mg/mL、約180mg/mL、約190mg/mL或約200mg/mL)的抗體。

IV.組成物和藥物製劑

任何合適的組成物(例如抗類胰蛋白酶抗體)或其藥物製劑可用於本文所述的方法、組成物使用、和用途中。適用於本文所述方法、組成物使用、和用途的非限制性實例在下文進一步描述。

A.抗類胰蛋白酶抗體

任何合適的抗類胰蛋白酶抗體都可以用於本發明的方法、組成物使用、和用途中。例如，抗類胰蛋白酶抗體可為國際專利申請公開號WO 2018/148585中描述的任何抗類胰蛋白酶抗體。

在一些態樣中，抗類胰蛋白酶抗體(例如抗類胰蛋白酶β抗體)可包括選自下列CDR中的至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、或所有六個：(a)CDR-H1，其包含胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包含胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包含胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包含胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包含胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；及(f)CDR-L3，其包含胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)，或一種或多種上述CDR與一種或多種與SEQ ID NO：1-6中的任一者具有至少約80%序列同一性(例如，81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性)的變異體之組合。例如，在一些態樣中，抗類胰蛋白酶抗體包括：(a)CDR-H1，其包含胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包含胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包含胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包含胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包含胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；及(f)CDR-L3，其包含胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在一些態樣中，抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)可包括(a)重鏈變異(VH)域，其包含與SEQ ID NO：7的胺基酸序列具有至少90%序列同一性(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%的序列同一性)之胺基酸序列，或包含SEQ ID NO：7的胺基酸序列之序列；(b)輕鏈變異(VL)域，其包含與SEQ ID NO：8的胺基酸序列具有至少90%序列同一性(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%的序列同一性)之胺基酸序列，或包含SEQ ID NO：8的胺基酸序列之序列；(c)如(a)中的VH域和(b)中的VL域。例如， 在一些態樣中，該VH域包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列。在一些態樣中，該VL域包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列。在特定態樣中，該VH域包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列。

在一些態樣中，抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)可包括(a)重鏈，其包含與SEQ ID NO：9的胺基酸序列具有至少90%序列同一性(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%的序列同一性)之胺基酸序列，或包含SEQ ID NO：9的胺基酸序列之序列；及(b)輕鏈，其包含與SEQ ID NO：10的胺基酸序列具有至少90%序列同一性(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%的序列同一性)之胺基酸序列，或包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列之序列。例如，在一些態樣中，抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)包括(a)重鏈，其包含SEQ ID NO：9的胺基酸序列和(b)輕鏈，其包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列。

在其他態樣中，抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)可包括(a)重鏈，其包含與SEQ ID NO：11的胺基酸序列具有至少90%序列同一性(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%的序列同一性)之胺基酸序列，或包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列之序列；及(b)輕鏈，其包含與SEQ ID NO：10的胺基酸序列具有至少90%序列同一性(例如至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%的序列同一性)之胺基酸序列，或包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列之序列。例如，在一些態樣中，抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)包括(a)重鏈，其包含SEQ ID NO：11的胺基酸序列和(b)輕鏈，其包含SEQ ID NO：10的胺基酸序列。

在一些態樣中，抗類胰蛋白酶抗體是與任何前述抗體結合相同表位的抗體。在一些態樣中，藉由表位分箱檢定(epitope binning assay)確定抗體是否結合相同的表位或競爭結合人類胰蛋白酶β1。在一些態樣中，表位分箱檢定是OCTET®表位分箱檢定，諸如在WO 2018/148585的實例3、C節中描述者。在一些態樣中，藉由與NHS-PEG4-生物素反應，將人的類胰蛋白酶β1單體蛋白質於Lys殘基上經生物素化。將生物素化的單體在動力學緩衝液(ForteBio,Inc.)中稀釋至5μg/ml，並固定在鏈親和素感測器針尖(ForteBio,Inc.)上。固定步驟後，將固定有人的類胰蛋白酶β1的感測器用第一抗體飽和、稀釋至10-20μg/ml，然後與稀釋至2.5μg/ml的第二抗體結合。在一些態樣中，表位分箱檢定是在30℃下進行的。

在一些態樣中，抗類胰蛋白酶抗體是與前述抗體中的任一者競爭結合或交叉阻斷或被其交叉阻斷的抗體。

明確涵蓋的是在本文列舉的任何態樣中使用的任何此類抗類胰蛋白酶抗體可單獨或組合地具有下文第1至7節中描述的任何特徵。

1.抗體親和力

在一些態樣中，本文提供的抗體(例如，抗類胰蛋白酶抗體)具有的解離常數(K_D)為

1μM、

100nM、

10nM、

1nM、

0.1nM、

0.01nM、

1pM、或

0.1pM(例如10^-6M或更少，例如10^-6M至10^-9M或更少，例如10^-9M至10^-13M或更少)。例如，在一些態樣中，抗類胰蛋白酶抗體與類胰蛋白酶(例如，人的類胰蛋白酶，例如人的類胰蛋白酶β)結合的K_D約為100nM或更低(例如100nM或更低、10nM或更低、1nM或更低、100pM或更低、10pM或更低、1pM或更低、或0.1pM或更低)。在一些態樣中，該抗類胰蛋白酶抗體結合類胰蛋白酶(例如，人的類胰蛋白酶， 例如人的類胰蛋白酶β)的K_D為10nM或更低(例如10nM或更低、1nM或更低、100pM或更低、10pM或更低、1pM或更低、或0.1pM或更低)。在一些態樣中，該抗類胰蛋白酶抗體結合類胰蛋白酶(例如，人的類胰蛋白酶，例如人的類胰蛋白酶β)的K_D為1nM或更低(例如1nM或更低、100pM或更低、10pM或更低、1pM或更低、或0.1pM或更低)。在一些態樣中，上述或本文所述的任何抗類胰蛋白酶抗體與類胰蛋白酶(例如，人的類胰蛋白酶，例如人的類胰蛋白酶β)結合的K_D約為0.5nM或更低(例如0.5nM或更低、400pM或更低、300pM或更低、200pM或更低、100pM或更低、50pM或更低、25pM或更低、10pM或更低、1pM或更低、或0.1pM或更低)。在一些態樣中，該抗體結合類胰蛋白酶(例如，人的類胰蛋白酶，例如人的類胰蛋白酶β)的K_D為介於約0.1nM至約0.5nM(例如，約0.1nM、約0.2nM、約0.3nM、約0.4nM、或約0.5nM)。在一些態樣中，該抗體結合類胰蛋白酶(例如，人的類胰蛋白酶，例如人的類胰蛋白酶β)的K_D約為0.4nM。在一些態樣中，該抗體結合類胰蛋白酶(例如，人的類胰蛋白酶，例如人的類胰蛋白酶β)的K_D約為0.18nM。本文所述的任何其他抗體均可依上述有關抗類胰蛋白酶抗體的親和力結合其抗原。

在一個態樣中，K_D是藉由放射性標記的抗原結合檢定(RIA)來測量。在一個態樣中，RIA是用所關注的抗體的Fab形式及其抗原來進行。例如，藉由在連續系列未標記的抗原存在下用最小濃度的(¹²⁵I)標記的抗原平衡Fab，然後用抗Fab抗體塗覆的板捕獲結合的抗原，來測量Fab對抗原的溶液結合親和力(參見例如Chen等人，J.Mol.Biol.293：865-881,1999)。為了建立檢定條件，將MICROTITER®多孔板(Thermo Scientific)用在50mM碳酸鈉(pH 9.6)中的5μg/ml捕獲抗Fab抗體(Cappel Labs)塗覆過 夜，然後用在室溫(大約23℃)下，將在PBS中2%(w/v)的牛血清白蛋白封阻二至五小時。在非吸附板(Nunc #269620)中，將100pM或26pM[¹²⁵I]-抗原與所關注的Fab的系列稀釋液混合(例如，與抗VEGF抗體Fab-12的評估相一致，見Presta等人，Cancer Res.57：4593-4599,1997)。然後將所關注的Fab培育過夜；然而，培育可以持續更長的時間(例如約65小時)以確保達到平衡。此後，將混合物轉移到捕獲板上，以在室溫下培育(例如，一小時)。然後除去溶液，並用在PBS中的0.1%聚山梨糖醇酯20(TWEEN®-20)將板洗滌八次。當板乾燥後，添加150μl/孔的閃爍劑(MICROSCINT-20^TM；Packard)，並將板在TOPCOUNT^TM伽瑪計數器(Packard)上計數十分鐘。選擇產生小於或等於最大結合的20%的每個Fab的濃度用於競爭性結合檢定。

根據另一態樣，使用BIACORE®表面電漿子共振檢定測量K_D。例如，使用BIACORE®-2000或BIACORE ®-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)的檢定，是以固定的抗原CM5晶片在約10個反應單位(RU)於25℃下進行。在一個態樣中，根據供應商的說明，用N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)活化羧甲基化葡聚醣生物感測器晶片(CM5，BIACORE,Inc.)。用10mM乙酸鈉(pH 4.8)將抗原稀釋至5μg/ml(~0.2μM)，然後以5μl/分鐘的流速注入，以獲得大約10反應單位(RU)的偶合蛋白。注入抗原後，注入1M乙醇胺以封閉未反應的基團。為了進行動力學測量，將Fab的兩倍連續稀釋液(0.78nM至500nM)在25℃下以約25μl/min的流速注入含0.05%聚山梨糖醇酯20(TWEEN®-20)界面活性劑(PBST)的磷酸鹽緩衝液(PBS)中。透過同時擬合結合和解離感測圖，使用簡單的一對一Langmuir結合模型(BIACORE®評估軟體版本3.2)計算結合速率(k_on)和解離速率(k_off)。平衡解離常數(K_D)透 過k_off/k_on比率計算得出。參見例如：Chen等人(J.Mol.Biol.293：865-881,1999)。如果透過上述表面電漿子共振測定法測得的開啟率超過10⁶M^-1s^-1，則可以使用螢光淬滅技術測定開啟率，該技術可測量25℃下PBS(pH 7.2)中的20nM抗原抗體(Fab形式)在存在濃度升高的抗原的情況下螢光發射強度的增加或減少(激發波長=295nm；發射波長=340nm，帶通16nm)，該抗原濃度可透過分光光度計，諸如停流分光光度計(Aviv Instruments)，或帶有攪拌比色皿的8000系列SLM-AMINCO^TM分光光度計(ThermoSpectronic)測得。

在一些態樣中，使用BIACORE® SPR測定法測量K_D。在一些態樣中，SPR測定可使用BIAcore® T200或同類設備。在一些態樣中，將BIAcore®系列S CM5傳感器晶片(或同類傳感器晶片)固定在單株小鼠抗人IgG(Fc)抗體上，然後在流通池中捕獲抗類胰蛋白酶抗體。以30μL/min的流速注入連續3倍稀釋的His標記的人胰蛋白酶β1單體(SEQ ID NO：128)。對每個樣品進行3min締合和10min解離分析。該測定在25℃下進行。每次注入後，使用3M MgCl₂使晶片再生。透過從以相似密度捕獲無關IgG的流通池中減去反應單位(RU)，以針對結合反應進行校正。利用1：1的k_on和k_off同時擬合的Languir模型進行動力學分析。

2.抗體片段

在某些態樣中，本文提供之抗體(例如，抗類胰蛋白酶抗體)為抗體片段。抗體片段包括但不限於Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')₂、Fv和scFv片段以及下文所述之其他片段。關於某些抗體片段的綜述，參見Hudson等人，Nat.Med.9：129-134(2003)。關於scFv片段的綜述，參見例如Pluckthün，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷， Rosenburg及Moore編，Springer-Verlag，New York，第269-315頁(1994)；亦可參見WO 93/16185；及美國專利第5,571,894號及第5,587,458號。關於包含補救受體結合抗原決定基殘基且具有增加的體內半衰期之Fab及F(ab')₂片段的論述，參見美國第5,869,046號專利。

雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點(其可係二價或雙特異性的)之抗體片段。參見例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人，Nat.Med.9：129-134，2003；及Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448，1993。Hudson等人(Nat.Med.9：129-134，2003)中亦描述了三功能抗體及四功能抗體。

單域抗體為包含抗體之重鏈變異域之全部或部分或抗體之輕鏈變異域之全部或部分之抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人單域抗體(參見例如美國第6,248,516 B1號專利)。

抗體片段可藉由各種技術製造，包括但不限於如本文所述之完整抗體之蛋白水解消化以及重組宿主細胞(例如大腸桿菌或噬菌體)之產生。

3.嵌合和人源化抗體

在某些態樣中，本文提供之抗體(例如，抗類胰蛋白酶抗體)為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國第4,816,567號專利；及Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81：6851-6855，1984。在一個實例中，嵌合抗體包含非人變異區(例如，來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物如猴的變異區)及人恆定區。在又一個實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類或子類相比於其親代抗體已發生變更。嵌合抗體包括其抗原結合片段。

在某些態樣中，嵌合抗體為人源化抗體。通常，非人抗體為人源化抗體以降低對人的免疫原性，同時保留親代非人抗體之特異性及親和性。通常，人源化抗體包含一個或多個變異域，其中HVR(或其部分)來源於非人抗體，並且FR(或其部分)來源於人抗體序列。人源化抗體任選地將包含人恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中的一些FR殘基經來自非人抗體(例如衍生HVR殘基之抗體)之對應殘基取代，以例如恢復或改善抗體特異性或親和力。

人源化抗體及其製備方法綜述於例如Almagro等人，Front.Biosci.13：1619-1633，2008中，並且進一步描述於例如：Riechmann等人，Nature 332：323-329，1988；Queen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：10029-10033，1989；美國第5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409號專利；Kashmiri等人，Methods 36：25-34，2005(具體描述了決定區(SDR)接枝)；Padlan，Mol.Immunol.28：489-498，1991(描述了「表面重塑」)；Dall'Acqua等人，Methods 36：43-60，2005(描述了「FR改組」)；Osbourn等人，Methods 36：61-68，2005；及Klimka等人，Br.J.Cancer，83：252-260，2000(描述了FR改組的「導向選擇」法)。

可以用於人源化的人框架區域包括但不限於：使用「最佳匹配」方法選擇的框架區域(參見例如Sims等人J.Immunol.151：2296，1993)；來源於輕鏈或重鏈變異區域的特定亞組的人抗體的共有序列的框架區域(參見例如：Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：4285，1992；及Presta等人J.Immunol.，151：2623，1993)；人成熟的(體細胞突變)框架區域或人種系框架區域(參見例如Almagro等人，Front.Biosci.13：1619-1633，2008)；以及來源於篩選FR文庫的框架區域(參見例如：Baca等人，J.Biol. Chem.272：10678-10684，1997；及Rosok等人，J.Biol.Chem.271：22611-22618，1996)。

4.人抗體

在某些態樣中，本文提供之抗體(例如，抗類胰蛋白酶抗體)為人抗體。可使用此領域中所公知的各種技術生產人抗體。人抗體一般性描述於：van Dijk等人，Curr.Opin.Pharmacol.5：368-74，2001；及Lonberg，Curr.Opin.Immunol.20：450-459，2008。

可透過對轉基因動物給予免疫原來製備人抗體，該轉基因動物已被修飾以響應於抗原攻擊而產生完整的人抗體或具有人變異區的完整抗體。此等動物通常包含全部或部分人免疫球蛋白基因座，其取代內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合到動物的染色體中。在此等轉基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座通常已被滅活。有關從轉基因動物中獲得人抗體的方法的綜述，參見Lonberg，Nat.Biotech.23：1117-1125，2005。另見例如：美國第6,075,181號和第6,150,584號專利(描述了XENOMOUSE^TM技術)；美國第5,770,429號專利(描述了HUMAB®技術)；美國第7,041,870號專利(描述了K-M MOUSE®技術)；及美國專利申請公開號US 2007/0061900(描述了VELOCIMOUSE®技術)。由此等動物產生的來源於完整抗體的人變異區可被進一步修飾，例如透過與不同的人恆定區結合來修飾。

人抗體也可透過基於雜交瘤的方法進行製備。用於生產人單克隆抗體的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤細胞系已有描述。(參見例如：Kozbor J.Immunol.，133：3001，1984；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，pp.51-63(Marcel Dekker，Inc.，New York，1987)；及Boerner等人，J.Immunol.，147：86，1991。)透過人B細胞雜交瘤技術產生的人抗體也描述於Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103：3557-3562，2006。其他方法包括描述於例如以下文獻中的那些：美國第7,189,826號專利(描述了由雜交瘤細胞系生產單克隆人IgM抗體)，及Ni，Xiandai Mianyixue，26(4)：265-268，2006(描述了人-人雜交瘤)。人雜交瘤技術(Trioma技術)也描述於以下文獻中：Vollmers等人，Histology and Histopathology，20(3)：927-937，2005；及Vollmers等人，Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology，27(3)：185-91，2005。

人抗體也可以透過分離選自人源性噬菌體展示文庫的Fv選殖株變異域序列來產生。然後可以將此等變異域序列與所需的人恆定域結合。下文描述了從抗體文庫中選擇人抗體的技術。

5.來源於文庫之抗體

抗體(例如，抗類胰蛋白酶抗體)可透過篩選組合文庫中具有所需之一種或多種活性的抗體來分離。例如，此領域中所公知的多種方法用於產生噬菌體展示文庫並篩選此等文庫中具有所需之結合特性的抗體。此等方法綜述於例如Hoogenboom等人Methods in Molecular Biology 178：1-37(O’Brien等人主編，Human Press，Totowa，NJ，2001)中，並且進一步描述於例如：McCafferty等人Nature 348：552-554，1990；Clackson等人Nature 352：624-628，1991；Marks等人J.Mol.Biol.222：581-597，1992；Marks等人，Methods in Molecular Biology 248：161-175(Lo主編，Human Press，Totowa，NJ，2003)；Sidhu等人J.Mol.Biol.338(2)：299-310，2004；Lee等人J.Mol.Biol.340(5)：1073-1093，2004；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34)：12467-12472，2004；及Lee等人J.Immunol.Methods 284(1-2)：119-132，2004。

在某些噬菌體展示方法中，透過聚合酶鏈反應(PCR)分別克隆VH和VL基因庫，並在噬菌體文庫中隨機重組，然後可按照以下文獻所述之方法篩選抗原結合噬菌體：Winter等人，Ann.Rev.Immunol.，12：433-455，1994。噬菌體通常以單鏈Fv(scFv)片段或Fab片段展示抗體片段。來自免疫源的文庫無需構建雜交瘤即可向免疫原提供高親和性抗體。可替代地，可以在不進行任何免疫的情況下克隆天然譜系(例如，來自人)以向各種非自身以及自身抗原提供抗體的單一來源，如Griffiths等人在EMBO J.12：725-734(1993)中所述。最後，還可以透過克隆幹細胞中未重排的V基因片段，並使用包含隨機序列的PCR引物來編碼高變異性HVR3區域並在體外完成重排，由此合成天然文庫，如Hoogenboom等人在J.Mol.Biol.，227：381-388，1992中所述。描述人抗體噬菌體文庫的專利公開包括例如：美國第5,750,373號專利及美國專利公開號2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936、and 2009/0002360。

從人抗體庫分離的抗體或抗體片段在本文中被視作人抗體或人抗體片段。

6.多特異性抗體

在某些態樣中，本文提供之抗體(例如，抗類胰蛋白酶抗體)為多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體是對至少兩個不同位點具有結合特異性的單株抗體。例如，就抗類胰蛋白酶抗體而言，在某些態樣中，雙特異性抗體可與胰蛋白酶的兩個不同抗原決定基結合。在某些態樣 中，結合特異性之一針對類胰蛋白酶，而另一種特異性則針對任何其他抗原(例如，第二生物分子)。在一些態樣中，雙特異性抗體可與類胰蛋白酶的兩個不同的抗原決定基結合。在其他態樣中，結合特異性之一針對類胰蛋白酶(例如，人胰蛋白酶，例如，人類胰蛋白酶β)，而另一種則針對任何其他抗原(例如，第二生物分子，例如，IL-13、IL-4、IL-5、IL-17、IL-33、IgE、M1 prime、CRTH2或TRPA)。因此，雙特異性抗體可具有對類胰蛋白酶和IL-13、類胰蛋白酶和IgE、類胰蛋白酶和IL-4、類胰蛋白酶和IL-5、類胰蛋白酶和IL-17或類胰蛋白酶和IL-33之結合特異性。具體地，雙特異性抗體可具有對類胰蛋白酶和IL-13或類胰蛋白酶和IL-33之結合特異性。在其他特定態樣中，雙特異性抗體可具有對類胰蛋白酶和IgE之結合特異性。多特異性抗體可製成全長抗體或抗體片段。

製備多特異性抗體的技術包括但不限於具有不同特異性之兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的重組共表現(參見：Milstein等人，Nature 305：537，1983；WO 93/08829；及Traunecker等人，EMBO J.10：3655，1991)和「杵臼」工程化(參見例如美國第5,731,168號專利)。多特異性抗體也可透過以下方法進行製備：用於製備抗體Fc-異二聚體分子的工程靜電轉向效應(WO 2009/089004A1)；交聯兩個或更多個抗體或片段(參見例如美國第4,676,980號專利；及Brennan等人，Science，229：81，1985)；使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體(參見例如，Kostelny等人，J.Immunol.，148(5)：1547-1553，1992)；使用「雙抗體」技術製備雙鏈抗體片段(參見例如，Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：6444-6448，1993)；以及使用單鏈Fv(scFv)二聚體(參見例如Gruber等人，J.Immunol.，152：5368， 1994)；以及按照例如Tutt等人(J.Immunol.147：60，1991)所述之方法製備三特異性抗體。

本文還包括具有三個或更多個抗原結合位點之工程化抗體，包括「章魚抗體」(Octopus antibodies)(參見例如US 2006/0025576A1)。

本文所述之抗體或片段還包括「雙重作用Fab」或「DAF」，其包含與類胰蛋白酶以及另一種不同抗原結合的抗原結合位點(參見例如US 2008/0069820)。

杵臼

使用杵臼作為製備多特異性抗體之方法描述於例如美國第5,731,168號專利、WO2009/089004、US2009/0182127、US2011/0287009、Marvin和Zhu(Acta Pharmacol.Sin.(2005)26(6)：649-658)及Kontermann(2005)(Acta Pharmacol.Sin.26：1-9)。下文提供了簡要的非限制性討論。

「突起」是指至少一條胺基酸側鏈，其從第一多肽的介面突出，因此可定位在相鄰介面(即第二多肽的介面)的補償腔體中，以便穩定異源多聚體，從而例如相比於形成同源多聚體更傾向於形成異源多聚體。突起可存在於原始介面中，也可以合成引入(例如，透過改變編碼介面的核酸)。在一些態樣中，改變編碼第一多肽的介面的核酸以編碼突起。為此，用編碼至少一個「導入」胺基酸殘基的核酸(其側鏈體積大於原始胺基酸殘基)替換在第一多肽的介面中編碼至少一個「原始」胺基酸殘基的核酸。應當理解，可存在一個以上的原始及相應的導入殘基。各種胺基殘基的側鏈體積在例如US 2011/0287009的表1或美國第7,642,228號專利的表1中示出。

在一些態樣中，用於形成突起之導入殘基為天然存在的胺基酸殘基，其選自精胺酸(R)、***酸(F)、酪胺酸(Y)和色胺酸(W)。在一 些態樣中，導入殘基為色胺酸或酪胺酸。在一些態樣中，用於形成突起之原始殘基具有較小的側鏈體積，例如丙胺酸、天冬酰胺、天冬胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸或纈胺酸。參見例如美國第7,642,228號專利。

「腔體」是指從第二多肽的介面凹入的至少一個胺基酸側鏈，並由此容納第一多肽的相鄰介面上對應的突起。腔體可存在於原始介面中，也可以合成引入(例如，透過改變編碼介面的核酸)。在一些態樣中，改變編碼第二多肽的介面的核酸以編碼腔體。為此，用編碼至少一個「導入」胺基酸殘基的DNA(其側鏈體積小於原始胺基酸殘基)替換在第二多肽的介面中編碼至少一個「原始」胺基酸殘基的核酸。應當理解，可存在一個以上的原始及相應的導入殘基。在一些態樣中，用於形成腔體之導入殘基為天然存在的胺基酸殘基，其選自丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)和纈胺酸(V)。在一些態樣中，導入殘基為絲胺酸、丙胺酸或蘇胺酸。在一些態樣中，用於形成腔體之原始殘基具有較大的側鏈體積，例如酪胺酸、精胺酸、***酸或色胺酸。

突起在腔體中是「可定位的」，意味著突起和腔體分別在第一多肽和第二多肽的介面上的空間位置以及突起和腔體的大小使得突起可位於腔體中而不會顯著干擾第一多肽和第二多肽在介面上的正常締合。由於諸如Tyr、Phe和Trp等突起通常不從介面的軸線垂直地延伸並且具有優選的構型，因此突起與相應腔體的對准在一些態樣中可依賴於基於三維結構對突起/腔體配對進行建模，該三維結構透過例如X射線晶體學或核磁共振(NMR)獲得。這可以使用本領域中普遍接受的技術來實現。

在一些態樣中，IgG1恆定區中的杵突變為T366W。在一些態樣中，IgG1恆定區中的臼突變包括選自T366S、L368A和Y407V的一個或 多個突變。在一些態樣中，IgG1恆定區中的臼突變包括T366S、L368A和Y407V。

在一些態樣中，IgG4恆定區中的杵突變為T366W。在一些態樣中，IgG4恆定區中的臼突變包括選自T366S、L368A和Y407V的一個或多個突變。在一些態樣中，IgG4恆定區中的臼突變包括T366S、L368A和Y407V。

7.抗體變體

在某些態樣中，考慮到本文提供之抗體的胺基酸序列變體。例如，可能希望改善抗體的結合親和性及/或其他生物學特性諸如抑制活性。可透過將適當的修飾引入編碼抗體(例如，抗類胰蛋白酶抗體)的核苷酸序列中，或透過肽合成來製備抗體之胺基酸序列變體。此等修飾包括例如抗體之胺基酸序列中的殘基的刪除及/或***及/或取代。可實施刪除、***和取代之任意組合以得到最終構建體，前提條件是最終構建體具有所需之特徵，例如抗原結合特徵。

a)取代、***和刪除變體

在某些態樣中，提供了具有一個或多個胺基酸取代的抗體變體。取代誘變的目標位點包括HVR(例如，CDR)和FR。保守取代列於表A之「優選取代」標題下。表A中之「例示性取代」標題下提供了更多實質性變更，並且下文將參考胺基酸側鏈類別進行進一步描述。可將胺基酸取代引入目標抗體中，並篩選具有所需活性之產物，例如，保留/改善的抗原結合特徵、降低的免疫原性或改善的ADCC或CDC。

表A

胺基酸可根據常見的側鏈特性進行分組：

(1)疏水性：正白胺酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile，

(2)中性親水性：Cys，Ser，Thr，Asn，Gln；

(3)酸性：Asp，Glu；

(4)鹼性：His，Lys，Arg；

(5)影響鏈取向之殘基：Gly，Pro；

(6)芳香族：Trp，Tyr，Phe。

非保守取代需要將這些類別中之一類的成員交換為另一類的成員。

一種類型的取代變體涉及取代一個或多個親代抗體(例如，人源化或人抗體)之超變異區殘基。通常，選擇用於進一步研究之所得變體將相對於親代抗體在某些生物學特性(例如提高親和性、降低免疫原性)上具有修飾(例如，改善)及/或基本上保留親代抗體之某些生物學特性。例示性取代變體是親和性成熟的抗體，其可以方便地產生，例如，使用基於噬菌體展示的親和性成熟技術，例如本文所述的那些。簡言之，一個或多個HVR殘基發生突變，並且變體抗體在噬菌體上展示並篩選出特定的生物學活性(例如，結合親和性)。

可以在HVR中進行更改(例如，取代)，以改善抗體親和性。此等修改可以在HVR「熱點」中進行，即由密碼子編碼的殘基在體細胞成熟過程中經歷發生突變(參見例如Chowdhury，Methods Mol.Biol.207：179-196，2008)及/或與抗原接觸的殘基，並測試所得變異體VH或VL之結合親和性。透過構建並從二級文庫中重新選擇以實現親和力成熟，例如Hoogenboom等人在Methods in Molecular Biology 178：1-37(O’Brien等人主編，Human Press，Totowa，NJ，2001)中所述。在親和性成熟之某些態樣中，透過多種方法(例如，易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定向誘變)將多樣性引入選擇用於成熟的變異基因中。然後創建第二文庫。然後篩選該文庫，以 識別具有所需之親和性的任何抗體變體。引入多樣性的另一種方法是HVR定向方法，其中將若干HVR殘基(例如，每次4-6個殘基)隨機化。可透過例如丙胺酸掃描誘變或建模以特異性識別參與抗原結合的HVR殘基。特別地，HVR-H3和HVR-L3經常成為靶點。

在某些態樣中，在一個或多個HVR內可能發生取代、***或刪除，只要此等修改不顯著降低抗體以結合抗原的能力即可。例如，可在HVR中實施基本上不降低結合親和性的保守修改(例如，本文所提供之保守取代)。例如，此等修改可能在HVR中之抗原接觸殘基之外。在上文提供之VH和VL序列變體的某些態樣中，每個HVR均未改變，或包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。

如Cunningham等人(Science，244：1081-1085，1989)所述，用於識別可能誘變的抗體殘基或區域的一種有用的方法稱為「丙胺酸掃描誘變」。在該方法中，識別殘基或目標殘基組(例如，帶電荷的殘基，如Arg、Asp、His、Lys和Glu)，並用中性或帶負電荷的胺基酸(例如，Ala或聚丙胺酸)取代以確定抗體與抗原之相互作用是否受到影響。可在胺基酸位置引入更多取代，表明對初始取代具有良好的功能敏感性。可替代地或另外地，可使用抗原-抗體複合物之晶體結構來識別抗體與抗原之間的接觸點。此等接觸殘基和鄰近殘基可靶向或消除為取代的候選物。可篩選變體以確定它們是否包含所需之特性。

胺基酸序列***包括胺基和/或羧基末端融合體之長度，從一個殘基到包含一百個或更多殘基之序列，以及單個或多個胺基酸殘基的序列內***。末端***的實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基的抗體。抗體分子之 其他***變體包括與抗體的N端或C端融合的酶(例如，對於ADEPT)或提高抗體血清半衰期之多肽。

b)糖基化變體

在某些態樣中，改變本文提供的抗體(例如，抗類胰蛋白酶抗體)以增加或減少抗體發生糖基化之程度。抗體中添加或刪除糖基化位點可透過改變胺基酸序列以使得產生或去除一個或多個糖基化位點而方便地實現。

當抗體包含Fc區域時，可改變與其相連的碳水化合物。哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含支化的雙天線型寡糖，其通常透過N鍵連接至Fc區域CH2域之Asn297。參見例如：Wright等人，TIBTECH 15：26-32，1997。寡糖可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸以及在雙天線型寡糖結構之「莖」中連接至GlcNAc的岩藻糖。在一些實施例中，可對本發明之抗體中的寡糖進行修飾，以產生具有某些改善之特性的抗體變體。

在一個態樣中，提供了具有缺少(直接或間接地)連接至Fc區域的岩藻糖的碳水化合物結構之抗體變體。例如，此等抗體中的岩藻糖含量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。透過計算Asn297糖鏈中岩藻糖的平均含量來測定岩藻糖相對於透過MALDI-TOF質譜測得的連接至Asn 297的所有糖結構(例如復合物、雜合和高甘露糖結構)的總和之含量，例如WO 2008/077546中所述。Asn 297係指位於Fc區域位置297附近之天冬酰胺殘基(Fc區域殘基的EU編號)；但是，Asn297也可以位於位置297上游或下游大約±3個胺基酸處，即由於抗體之微小序列變化而介於位置294和300之間。此類岩藻糖基化變體可具有改善的ADCC功能。參見例如 美國專利公開號2003/0157108和2004/0093621。與「去岩藻糖基化」或「岩藻糖缺乏」抗體變異體相關的出版物示例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO 2005/053742；WO 2002/031140；Okazaki等人，J.Mol.Biol.336：1239-1249，2004；Yamane-Ohnuki等人，Biotech.Bioeng.87：614，2004。能夠產生去岩藻糖基化抗體之細胞株的實例包括缺乏蛋白質岩藻糖基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人，Arch.Biochem.Biophys.249：533-545，1986；US 2003/0157108；及WO 2004/056312 A1，尤其是在實例11中)；和敲除細胞株，諸如敲除α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因FUT8的CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人，Biotech.Bioeng.87：614-622，2004；Kanda等人，Biotechnol.Bioeng，94(4)：680-688，2006；及WO 2003/085107)。

進一步提供了具有二等分之寡糖的抗體變體，例如，其中連接至抗體之Fc區域的雙天線型寡糖被GlcNAc平分。此等抗體變體可具有減少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此等抗體變體的實例描述於例：WO 2003/011878；美國第6,602,684號專利；及US 2005/0123546。還提供了在寡糖上具有至少一個連接至Fc區域之半乳糖殘基的抗體變體。此等抗體變體可具有改善的CDC功能。此等抗體變體描述於例如WO 1997/30087、WO 1998/58964及WO 1999/22764中。

c)Fc區域變體

在某些態樣中，可在本文所提供之抗體(例如，抗類胰蛋白酶抗體)的Fc區域中引入一個或多個胺基酸修飾，從而產生Fc區域變體。Fc 區域變體可包含人Fc區域序列(例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區域)，其在一個或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾(例如，取代)。

在某些態樣中，本發明考慮了一种具有一部分但非全部效應子功能的抗體變體，使其成為以下應用中所需之候選抗體：其中抗體體內半衰期很重要，但某些效應子功能(例如補體和ADCC)是不必要或有害的。可實施體外及/或體內細胞毒性測定，以確認CDC及/或ADCC活性之下降/耗竭。例如，可實施Fc受體(FcR)結合測定，以確保抗體缺乏FcγR結合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。介導ADCC之原代細胞NK細胞僅表達Fc(RIII，而單核細胞則表達Fc(RI、Fc(RII及Fc(RIII。FcR在造血細胞上的表現總結於Ravetch等人，Annu.Rev.Immunol.9：457-492,1991的第464頁表3。用於評估目標分子之ADCC活性的體外分析方法的非限制性實例描述於美國專利號5,500,362中(參見例如：Hellstrom,I.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83：7059-7063，1986)；及Hellstrom,I等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：1499-1502，1985；美國第5,821,337號專利(參見Bruggemann,M.等人，J.Exp.Med.166：1351-1361，1987)。可替代地，可採用非放射性分析方法(參見例如：用於流式細胞術的ACTI^TM非放射性細胞毒性測定(CellTechnology，Inc.Mountain View，CA)；及CytoTox 96®非放射性細胞毒性測定(Promega，Madison，WI))。用於此等分析的有用的效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。可替代地或另外地，可在例如Clynes等人在Proc.Natl Acad.Sci.USA 95：652-656(1998)中公開的動物模型中在體內評估目標分子之ADCC活性。還可實施C1q結合測定以確認該抗體無法結合C1q並因此缺乏CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中的C1q和C3c結合ELISA。為評估補體 活化，可實施CDC測定(參見例如：Gazzano-Santoro等人，J.Immunol.Methods 202，163，1996；Cragg等人，Blood 101，1045-1052，2003；及Cragg等人，Blood 103，2738-2743，2004)。FcRn結合和體內清除率/半衰期測定也可使用本領域中已知的方法進行(參見例如Petkova等人Intl.Immunol.18(12)：1759-1769，2006)。

效應子功能下降的抗體包括一個或多個Fc區域殘基238、265、269、270、297、327和329被取代之抗體(美國第6,737,056號專利)。此等Fc變異體包括在胺基酸位置265、269、270、297和327中的兩個或更多個取代的Fc變異體，包括所謂的「DANA」Fc變異體，其中殘基265和297被丙胺酸取代(美國第7,332,581號專利)。

其中描述了某些與FcR的結合能力得到改善或減弱的抗體變體。(參見例如美國第6,737,056號專利；WO 2004/056312及Shields等人，J.Biol.Chem.9(2)：6591-6604(2001)。)

在某些態樣中，抗體變體包含具有一個或多個胺基酸取代的Fc區域，這些取代改善了ADCC，例如Fc區域的位置298、333及/或334(殘基的EU編號)處之取代。

在某些態樣中，在Fc區域中進行修改，得到修改(即改善或減少)之C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)，例如美國第6,194,551號專利、WO 99/51642及Idusogie等人J.Immunol.164：4178-4184(2000)所述。

具有更長半衰期並改善了與新生兒Fc受體(FcRn)(其負責將母體IgG轉移給胎兒，見Guyer等人J.Immunol.117：587(1976)和Kim等人J.Immunol.24：249(1994))之結合的抗體描述於US2005/0014934中。那些抗 體包含其中具有一個或多個取代之Fc區域，其改善了Fc區域與FcRn之結合。此等Fc變體包括在一個或多個Fc區域殘基上發生取代之Fc變體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc區域殘基434之取代(美國第7,371,826號專利)。

另請參見Duncan等人Nature 322：738-40，1988；美國第5,648,260號專利；美國第5,624,821號專利；及WO 94/29351，其中涉及Fc區域變體之其他實例。

d)胱胺酸工程化抗體變體

在某些態樣中，可能希望創建胱胺酸工程化抗體，例如「thioMAb」，其中抗體之一個或多個殘基被胱胺酸殘基取代。在特定態樣中，取代殘基出現在抗體之可進入的位點。透過用胱胺酸取代那些殘基，反應性硫醇基團由此被定位在抗體之可進入的位點，並可用於使抗體與其他部分(例如藥物部分或連接子-藥物部分)綴合，以形成免疫複合體，如本文進一步所述。在某些態樣中，以下任何一個或多個殘基可被胱胺酸取代：輕鏈的V205(Kabat編號)；重鏈的A118(EU編號)；及重鏈Fc區的S400(EU編號)。胱胺酸工程化抗體可按照例如美國第7,521,541號專利所述之方法產生。

e)抗體衍生物

在某些態樣中，可進一步修飾本文所提供之抗體，以使其包含本技術領域中已知且容易獲得的附加的非蛋白質部分。適用於抗體之衍生化的部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚醣、聚 乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)以及右旋糖酐或聚(N-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由於其水中之穩定性而可能在製造中具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，並且可以為支鏈聚合物或非支鏈聚合物。連接至抗體的聚合物之數量可以變化，並且如果連接的聚合物超過一種，則它們可以為相同或不同之分子。通常，用於衍生化的聚合物之數量和/或類型可基於以下考慮因素來確定，這些考慮因素包括但不限於待改善之抗體的特定性質或功能、抗體衍生物是否將用於指定條件下的治療中等。

在另一態樣中，提供了可透過曝露於輻射而選擇性加熱之抗體和非蛋白質部分的複合體。在一個態樣中，非蛋白質部分為奈米碳管(Kam等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102：11600-11605，2005)。輻射可具有任何波長，並且包括但不限於不損害普通細胞但是將非蛋白質部分加熱至接近抗體-非蛋白質部分的細胞被殺死之溫度的波長。

B.藥物製劑

透過混合具有期望的純度的治療劑與呈凍乾製劑或水溶液形式的可選的藥學上可接受之載體、賦形劑或穩定劑，製備包含根據本公開所用之治療劑的治療製劑(例如，抗類胰蛋白酶抗體，包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體)並將其儲存起來。關於製劑的一般資訊，參見例如：Gilman等人主編，The Pharmacological Bases of Therapeutics，第8版，Pergamon Press，1990；A.Gennaro主編，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.，Pennsylvania，1990；Avis等人主 編，Pharmaceutical Dosage Fｏrms：Pareｎteral Meaications Dekker，New York，1993；Lieberman等人主編，Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets Dekker，New York，1990；Lieberman等人主編，Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems Dekker，New York，1990；及Walters主編Dermatological and Transdermal Formulations(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)，第119卷，Marcel Dekker，2002。

可接受之載體、賦形劑或穩定劑在採用的劑量和濃度下對受體無毒，並且包括：緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和蛋氨酸；防腐劑(例如十八烷基二甲基芣基氯化銨；六甲基氯化銨；苯扎氯銨；芐索銨氯化物；苯酚、丁醇或芐醇；對羥基苯甲酸烷基酯，如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇和間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑(例如EDTA)；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽抗衡離子，例如鈉；金屬錯合物(例如鋅蛋白錯合物)；及/或非離子表面活性劑，例如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。

本文所述之製劑還可包含一種以上的活性化合物，優選具有互補活性且彼此無不利影響的活性化合物。此等藥物的類型和有效量取決於例如製劑中存在的治療劑的含量和類型以及受試者的臨床參數。

活性成分也可包埋在例如透過凝聚技術或透過介面聚合製備的微囊(例如，分別為羥甲基纖維素微囊或明膠微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微 囊)中、膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒和奈米微囊(nanoc_apsule))中或粗滴乳狀液中。此等技術公開於Remington's Pharmaceutical Sciences(第16版，Osol,A.主編，1980)。

可以製備緩釋製劑。緩釋製劑的適宜實例包括含有拮抗劑的固體疏水聚合物的半透性基質，該基質是成形物品的形式，例如膜或微囊。緩釋基質的實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美國第3,773,919號專利)、L-谷胺酸和γ-L-谷胺酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物諸如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。

用於體內給藥的製劑必須是無菌的。這可以透過無菌濾膜過濾輕鬆實現。

V.製品及試劑盒

在另一態樣中，提供了一種包含用於本文所述之方法和用途的材料的製品或試劑盒。該製品可包括本文所提供之任何組成物(例如，抗類胰蛋白酶抗體或其組成物(例如，藥物組成物))。該製品和試劑盒可包括容器及容器上或與容器相關的標籤或包裝說明書。合適的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可由各種材料諸如玻璃或塑料形成。該容器可容納組成物，該組成物本身或與有效治療、預防和/或診斷疾病(例如哮喘)的另一組成物結合使用，並可能具有無菌入口(例如，容器可為具有可透過皮下注射針頭穿孔的塞子的靜脈內溶液袋或小瓶)。在一些態樣中，組成物中的至少一種活性劑為抗類胰蛋白酶抗體。標籤或包裝說明書指示該組成物用於治療所選擇的疾病。該製品或試劑盒可包括本文所述之任何組成物(例 如，藥物組成物)。該製品或試劑盒可包括泵(例如，貼片泵)，例如，用於皮下施用抗類胰蛋白酶抗體或其抗原結合片段。可包括本文所述或本領域中已知的任何合適的泵。

例如，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及根據本文所述之任何方法向患有哮喘(例如重度哮喘(例如，即使採用護理標準治療，仍未被控制住的嚴重哮喘))的患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明。

例如，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括選自300mg、450mg、750mg、900mg、1350mg、1800mg或3600mg的第一劑量(C1D1)的抗類胰蛋白酶抗體。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括300mg的第一劑量(C1D1)的抗類胰蛋白酶抗體。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括450mg的第一劑量(C1D1)的抗類胰蛋白酶抗體。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括750mg的第一劑量(C1D1)的抗類胰蛋白酶抗體。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括900mg的第一劑量(C1D1)的抗類胰蛋白酶抗體。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括1350mg的第一劑量(C1D1)的抗類胰蛋白酶抗體。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括1800mg的第一劑量(C1D1)的抗類胰蛋白酶抗體。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括3600mg的第一劑 量(C1D1)的抗類胰蛋白酶抗體。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1。在其他態樣中，該C1D1是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在本文所揭示的任何態樣中，該投藥周期可進一步包括一或多個另外劑量的該抗類胰蛋白酶抗體。該投藥周期可包括任何合適數量的另外劑量(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、或更多另外劑量)的抗類胰蛋白酶抗體。例如，在一些態樣中，該投藥周期可包括第二劑量(C1D2)。在另一實例中，在一些態樣中，該投藥周期可包括C1D2和第三劑量(C1D3)。一或多個另外劑量可等於或不等於C1D1。例如，在一些態樣中，投藥周期包括抗類胰蛋白酶抗體之第二劑量(C1D2)和第三劑量(C1D3)，其中C1D2和C1D3各自等於C1D1。一種或多種附加劑量可使用任何合適的投予途徑來投予。例如，一種或多種附加劑量可透過靜脈內或皮下(例如，透過泵(例如，透過貼片泵))來投予。

例如，在一個態樣中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)和第三劑量(C1D3)的抗類胰蛋白酶抗體，其中C1D1、C1D2和C1D3選自300mg、450mg、750mg、900mg、1350mg、1800mg或3600mg。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1、C1D2和C1D3。 在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

例如，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)和第三劑量(C1D3)的抗類胰蛋白酶抗體，其中C1D1、C1D2和C1D3各自為300mg。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1、C1D2和C1D3。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)和第三劑量(C1D3)的抗類胰蛋白酶抗體，其中C1D1、C1D2和C1D3各自為450mg。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1、C1D2和C1D3。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)和第三劑量(C1D3)的抗類胰蛋白酶抗體，其中C1D1、C1D2和C1D3各自為750mg。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1、C1D2和C1D3。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)和第三劑量(C1D3)的抗類胰蛋白酶抗體，其中C1D1、C1D2和C1D3各自為900mg。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1、C1D2和C1D3。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)和第三劑量(C1D3)的抗類胰蛋白酶抗體，其中C1D1、C1D2和C1D3各自為1350mg。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1、C1D2和C1D3。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在又一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)和第三劑量(C1D3)的抗類胰蛋白酶抗體，其中C1D1、C1D2和C1D3各自為1800mg。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1、C1D2和C1D3。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

在另一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及採用以下給藥方案向哮 喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明，其中給藥周期包括第一劑量(C1D1)、第二劑量(C1D2)和第三劑量(C1D3)的抗類胰蛋白酶抗體，其中C1D1、C1D2和C1D3各自為3600mg。在一些態樣中，靜脈內投予C1D1、C1D2和C1D3。在其他態樣中，該C1D1、該C1D2、及該C1D3是SC投予(例如藉由泵(例如藉由貼片泵))。

每個投藥周期的劑量可用任何合適的時間間隔投予受試者。例如，在一些態樣中，該投藥周期的該等劑量是每四週(q4w)投予該受試者。

例如，在一個態樣中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及以每四周(q4w)300mg IV、450mg IV、750mg SC(例如，透過泵(例如，透過貼片泵))、900mg IV、1350mg IV、1800mg IV或3600mg IV的劑量向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明。

例如，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及以每四周(q4w)300mg IV的劑量向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明。

在另一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及以每四周(q4w)450mg IV的劑量向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明。

在另一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及以每四周(q4w)750mg SC(例如，透過泵(例如，透過貼片泵))的劑量向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明。

在又一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及以每四周(q4w)900mg IV的劑量向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明。

在又一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及以每四周(q4w)1350mg IV的劑量向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明。

在又一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及以每四周(q4w)1800mg IV的劑量向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明。

在另一個實例中，本文所提供之試劑盒包括本文所述之任何抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)以及以每四周(q4w)3600mg IV的劑量向哮喘患者施用抗類胰蛋白酶抗體的說明。

各投藥周期可具有任何合適的長度。例如，在一些態樣中，各投藥周期可具有的長度約為57天。

各投藥周期的劑量可在投藥周期的任何合適的日子投予。例如，在一些態樣中，該C1D1是在該投藥周期的第1天投予，該C1D2是在投藥周期的第29天投予，且該C1D3在投藥周期的第57天投予。

本文所述的投藥方案可包括任何合適數量的投藥周期。例如，在一些態樣中，該投藥方案由一個投藥周期組成。在其他態樣中，投藥方案可包括多於一個的投藥周期(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多的投藥周期)。

該製品和試劑盒可用於治療任何合適類型的哮喘。例如，在一些態樣中，該氣喘是中度氣喘。在一些態樣中，儘管採用標準照護療法， 但該中度氣喘未被控制住。在一些態樣中，該氣喘是重度氣喘。在一些態樣中，儘管採用標準照護療法，但該氣喘未被控制住。在其他態樣中，該氣喘是過敏性氣喘。在其他態樣中，該氣喘是異位性氣喘。

在一些態樣中，該患者每天接受吸入性皮質類固醇療法並接受下列控制型藥物中的至少一者：長效β促效劑(LABA)、白三烯調節物質、長效蕈毒鹼拮抗劑(LAMA)或長效茶鹼製劑。

在一些態樣中，該白三烯調節物質為白三烯調節劑(LTM)或白三烯受體拮抗劑(LTRA)。

任何合適的抗類胰蛋白酶抗體(例如，抗類胰蛋白酶β抗體)均可用於本文所述之任何製品和試劑盒中。例如，可使用上文第IV節A小節中所述之任何抗類胰蛋白酶抗體。在一些態樣中，抗類胰蛋白酶抗體可為國際專利申請公開號WO 2018/148585中描述的任何抗類胰蛋白酶抗體，其以引用方式全部併入本文。

例如，任何製品或試劑盒均可包含抗類胰蛋白酶抗體，該抗體包括以下互補決定區域(CDR)中的一個、兩個、三個、四個、五個或全部六個：(a)CDR-H1，其包括胺基酸序列DYGMV(SEQ ID NO：1)；(b)CDR-H2，其包括胺基酸序列FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)；(c)CDR-H3，其包括胺基酸序列RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)；(d)CDR-L1，其包括胺基酸序列SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)；(e)CDR-L2，其包括胺基酸序列RTSDLAS(SEQ ID NO：5)；(f) CDR-L3，其包括胺基酸序列QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)。

在本文提供的任何態樣中，該抗體可包括(a)重鏈變異(VH)域，其包括與SEQ ID NO：7的胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少 92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的序列同一性之胺基酸序列；(b)輕鏈變異(VL)域，其包括與SEQ ID NO：8的胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的同一性之胺基酸序列；(c)如(a)中的VH域和(b)中的VL域。

例如，在一些態樣中，該抗體可包括(a)重鏈變異(VH)域，其包括與SEQ ID NO：7的胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的序列同一性之胺基酸序列。在一些態樣中，VH域包括SEQ ID NO：7的胺基酸序列。

在另一實例中，在一些態樣中，該抗體可以包括(b)輕鏈變異(VL)域，其包括與SEQ ID NO：8的胺基酸序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的同一性之胺基酸序列。在一些態樣中，VL域包括SEQ ID NO：8的胺基酸序列。

在如本文中所述的任何態樣中，該VH域可包括SEQ ID NO：7之胺基酸序列且該VL域包括SEQ ID NO：8之胺基酸序列。

在另一實例中，在如本文中所述的任何態樣中，該抗體可包括(a)重鏈，其具有與SEQ ID NO：9的胺基酸序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的同一性之胺基酸序列；及(b)輕鏈，其具有與SEQ ID NO：10的胺基酸序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的同一性 之胺基酸序列。例如，在一些態樣中，該抗體可包括(a)重鏈，其包括SEQ ID NO：9的胺基酸序列和(b)輕鏈，其包括SEQ ID NO：10的胺基酸序列。

在另一實例中，在如本文中所述的任何態樣中，該抗體可包括(a)重鏈，其具有與SEQ ID NO：11的胺基酸序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的同一性之胺基酸序列；及(b)輕鏈，其具有與SEQ ID NO：10的胺基酸序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%的同一性之胺基酸序列。例如，在一些態樣中，抗體可包含：(a)重鏈，其包含SEQ ID NO：11之胺基酸序列；及(b)輕鏈，其包含SEQ ID NO：10之胺基酸序列。

本文所公開之任何製品或試劑盒均可包含一種或多種其他治療劑。一種或多種其他治療劑可為氣喘的標準照護。可包括任何合適的哮喘護理標準，例如，吸入皮質類固醇、長效β受體激動劑及其他控制型藥物。熟習本技術領域者將能夠適當地選擇合適的標準照護。

實例

提供以下實例以舉例說明，但不限制本發明。

實例1：評估抗類胰蛋白酶抗體MTPS9579A在健康成年受試者中的單個和多個劑量遞增的安全性、耐受性、藥代動力學並探討其藥理作用和免疫原性的I期、單中心、隨機、對觀察者設盲、安慰劑對照研究

1.研究設計

GA40396是一項I期、單中心、隨機、對觀察者設盲、安慰劑對照研究，旨在評估MTPS9579A在健康成年男性及女性受試者中的單個 遞增劑量(SAD；A部分)和多個遞增劑量(MAD；B部分)的安全性、耐受性、藥代動力學並探討藥理作用和免疫原性。大約114例受試者入組該研究，其中共有88例受試者接受了MTPS9579A。圖1展示了研究設計概述。

A. A部分：單個遞增劑量(SAD)

A部分由遞增、單劑量、連續群組組成。在最初的5個群組中，總共研究了大約40例受試者：群組A-E。每個群組由8例受試者組成(6例接受活性藥物，2例接受安慰劑)。為安全起見，所有SAD群組均使用前哨給藥。每個群組中的前2例受試者被隨機分配接受MTPS9579A或安慰劑治療(各1例受試者)。如果未發生具有臨床意義之安全問題，則允許在前哨藥對給藥後24小時對各群組中的其餘受試者給藥。

在群組A-E中，總共約有30例受試者接受了MTPS9579A的積極治療。但是，如果對SAD群組A-E可用的PK/PD和安全性數據進行的累積回顧顯示，需要進一步表徵MTPS9579A的PK、PD或安全性，則允許添加可選的群組。每個可選群組的劑量不超過先前評估的足夠耐受劑量的2倍，並且給藥劑量不超過預先規定的最大劑量3600mg IV。迄今為止，初步安全性和耐受性結果支持探討更多更高劑量的建議。最大劑量已增加至3600mg(IV)。在該劑量水平下，在60kg受試者中，MTPS9579A的安全限度為根據優良實驗室規範(GLP)的3個月重複給藥食蟹獼猴研究中的最大濃度(C_max)的2.3倍、曝露量(AUC_ss)的1.2倍或未觀察到有害作用之最大劑量(NOAEL)100mg/kg IV(測試的最高劑量)的1.7倍。

在入組之前35天內，篩選潛在的受試者以評估其參加研究的資格。符合條件的受試者入組該研究並在盲態下隨機分配(所有群組中均為6：2)接受單次SC或IV劑量的MTPS9579A或匹配的安慰劑(第1天)(見表 1)。篩選入組探索900mg IV以上劑量的可選群組的受試者在篩選時的最低體重應達到60kg。

表1：A部分：群組A-E之單次遞增劑量計劃

要求受試者在第-1天到臨床中心報到，並在臨床中心停留至第2天。此後，受試者在隨後的訪視直至研究結束(第85天(±4天))返回臨床研究部門接受必要的追蹤評估。要求提前中止研究的受試者在研究藥物給藥後30(±3)天返回臨床中心，以接受提前終止訪視；要求在研究藥物給藥和末次計劃訪視後30天之間中止研究的受試者盡快返回臨床中心以接受提前終止訪視。

在開始B部分的多次給藥之前，對群組A、B和C在第29天之前的所有可用的藥代動力學(PK)和安全性數據進行累積回顧。在群組E之後，審查可用的PK/PD、安全性和抗藥抗體(ADA)數據，以確定是否應向可選的SAD群組給藥以及應探索的劑量。

B. B部分：多次遞增劑量(MAD)

B部分由遞增、多劑量、連續群組組成。在最初的3個群組中，總共研究了大約30例受試者：群組F-H。每個群組由10例受試者組成 (8例接受活性藥物，2例接受安慰劑)。在群組F-H中，約有24例受試者接受了MTPS9579A的積極治療。但是，如果對MAD群組F-H或其他先前接受給藥的群組的可用的PK、PD和安全性數據進行的累積回顧顯示，需要進一步表徵MTPS9579A的PK、PD或安全性特徵，則允許添加B部分可選的群組。

可選的B部分的給藥可透過靜脈內或皮下進行。僅在完成A部分的所有劑量遞增組並已確定A部分中受試者在給藥後至少10天充分耐受IV等效劑量後，才允許開始可選的B部分群組的給藥。

B部分中可選群組的施用劑量不允許超過表2中所列的劑量。僅允許向篩選時體重至少為60kg的受試者施用超過900mg IV(或SC劑量當量)的可選群組評估劑量。

在B部分未實施前哨給藥，因為預計在第一劑量的多劑量群組中不會觀察到新的不良事件，並且交錯給藥無法提供有用的安全資訊。與各個MAD群組的標稱劑量相關的曝露量(以及安全性和耐受性)已在A部分中經過研究。

在入組之前35天內，篩選潛在的受試者以評估其參加研究的資格。符合條件的受試者入組該研究，並在盲態下隨機分配(所有群組均為8：2)，每4週(Q4W)接受MTPS9579A劑量或匹配的安慰劑，共給藥3次(第1天、第29天和第57天)(見表2)。允許基於過渡至B部分時從A部分獲得的PK數據為每個群組選擇較低的劑量。例如，如果在A部分中觀察到的曝露量高於預期，則可以選擇較低的劑量用於B部分。

表2：B部分：群組F-H之多次遞增劑量計劃

要求受試者在每次給藥前1天進入臨床研究部門，並在臨床中心停留至給藥後1天。在停留期至該研究結束(第141天(±4天))之間，受試者返回臨床研究部門接受必要的追蹤評估。要求提前中止研究的受試者在研究藥物給藥後30(±3)天返回臨床中心，以接受提前終止訪視；要求在研究藥物給藥和末次計劃訪視後30天之間中止研究的受試者盡快返回臨床中心以接受提前終止訪視。在對第三個MAD群組進行第二次劑量給藥後，對來自A部分和B部分的可用PK/PD、安全性和ADA數據進行審查，以確定是否應向可選的MAD群組給藥以及應探索的劑量。

C.劑量遞增階段

大約40例受試者入組A部分(SAD)群組A-E，大約30例受試者入組B部分(MAD)群組F-H。其他可選群組在A部分和B部分中進行了評估。根據下文所述之劑量遞增規則以遞增劑量對群組進行治療。A部分中的所有SAD群組均使用了前哨給藥。每個群組中的前2例受試者被隨機分配接受MTPS9579A或安慰劑治療(各1例受試者)。如果未發生具有臨床意義之安全問題，則允許在前哨藥對給藥後24小時對各群組中的其餘受試者給藥。

在每次劑量遞增之前，在SAD給藥後至少10天、在MAD第二次給藥後至少10天，對所有受試者的安全性進行監測。對於計劃的群組(A-H)和可選的群組都是如此。在審查所有可用的臨床和安全性數據(包括不良事件、生命體徵和臨床實驗室檢查結果(以及PK和探索性PD數據，如果適用))後，決定是否遞增至下一個劑量。

如果患者被隨機分組但由於與治療無關的原因而提前中止(例如，失訪)，則允許將另一例患者分配到相關的治療群組。在劑量遞增安全性審查期間，允許在A部分中增加多達8例受試者或在B部分中增加多達10例受試者，以便提供對活性藥物的充分曝露，從而實施關鍵的安全性和/或PK評估。

D.劑量遞增規則

對於A部分，MTPS9579A的起始劑量為30mg SC。對於每個連續群組，劑量增加至先前劑量水平的高達3.33倍，直至達到300mg SC的劑量或觀察到安全閾值為止。一旦達到300mg SC的劑量，將A部分的給藥途徑改為IV，並投予300mg IV的劑量。如果未發生安全事件，則將IV劑量增加至先前劑量水平的最多三倍(最高900mg IV)。對於A部分，允許增加任選的群組以評估最大3600mg的IV劑量。高於900mg IV的可選類群探索劑量不得超過先前給予的具有良好耐受性(IV)劑量的2倍。如果尚未達到PK、PD和安全性目標，則還允許在A部分中增加額外的SC群組。SC劑量的預計曝露量不超過與IV給藥時最高耐受劑量相關的曝露量。不允許在受試者內遞增劑量。

在群組C之後，評估來自A部分的可用累積PK/PD和安全性數據，以確定是否開始B部分。對於B部分，MTPS9579A的起始劑量為 150mg SC Q4W(群組F)。群組G探索了高達300mg SC Q4W的劑量。群組H探索了高達450mg IV Q4W或750mg SC Q4W的劑量。如果未觀察到安全閾值，並且尚未達到PK和PD目標，則僅允許在完成A部分的所有劑量遞增群組後開始額外的可選B部分群組，並透過靜脈內或皮下給藥，前提條件是：1)在A部分中，確定受試者給給藥後至少10天對IV等效劑量具有足夠高的耐受性；2)IV等效劑量不超過表2所示的劑量。由於其生物利用度較低，因此與IV劑量水平相當的SC等效劑量超過表2中所示的標稱IV劑量。不允許在受試者內遞增劑量。

E.停止規則

要求受試者在發生以下任何情況時永久終止研究治療：

˙研究者或申辦者確定在受試者繼續接受研究治療的情況下可能危及他/她的安全的任何醫療狀況

˙嚴重不良事件(與研究藥物的相關性無關)

˙與研究藥物相關的

3級的不良事件

˙研究者或申辦者認為終止研究符合受試者的最大利益

˙Hy's法則

˙透過使用Fridericia公式(QTcF)校正的QT間期>500ms或較基線的變化>60ms或發生尖端扭轉型室性心動過速

˙妊娠

˙懷疑對藥物產生超敏或過敏反應

˙併發疾病或需要使用禁用藥物

如果因研究藥物相關的不良事件而導致受試者退出研究，則該受試者應完成追蹤程序。任何因研究藥物相關的不良事件而提前退出或中止研究或終止研究的受試者均被視為已完成研究且未被替換。

F.群組停止規則

發生以下任何事件時，應停止群組中所有受試者的給藥：任何事件表明對群組中的其他受試者存在重大安全風險，或在多例受試者中出現具有臨床意義的毒性模式(即使無個體受試者因不良事件而終止)。此外，如果發生以下情況，應停止群組中的給藥：

˙同一群組中的2例受試者的個體停止規則表明存在某種模式(妊娠除外)，表明該群組中的其他受試者存在發生類似藥物不良反應的風險

˙在接受活性MTPS9579A的受試者中發生與研究藥物相關的嚴重不良事件

˙嚴重不良事件(3級或更高)，被認為與研究藥物相關並且發生在同一群組中的2例或更多接受活性MTPS9579A的受試者中

如果任何時間滿足上述任何停止規則，則該群組中的所有患者均應暫停給藥，同時應考慮以較低的標稱劑量繼續或開始群組的研究。如果在進一步審查研究數據後確定不滿足停止規則，或確定不良事件的明確替代原因(並因此將不良事件確定為與研究藥物無關)，則允許恢復該群組的給藥。

2.研究設計的依據

為安全地評估MTPS9579A的影響，本FIH研究選擇健康志願者而不是哮喘患者。出於以下原因，本研究招募健康志願者而不是患者：

˙預期健康志願者具有最佳的全身儲備以應對MTPS9579A的任何意外反應，諸如超敏反應

˙患者不參加本研究，因為他們可能需要停止標準護理治療，以便該研究可以實現其僅評估MTPS9579A的安全性、耐受性、PK特徵、免疫原性和探索性生物標誌物作用的目標

基於有關健康志願者和哮喘患者的類胰蛋白酶生物學、MTPS9579A特性、作用機制、非臨床活性和安全性以及針對類胰蛋白酶的既往臨床經驗等全部數據，選擇MTPS9579A的建議起始劑量和最大劑量。總之：

˙活性類胰蛋白酶僅在發炎或過敏反應激活後才由肥大細胞中分泌出來。體循環中通常不存在四聚體形式的活性類胰蛋白酶，甚至在組織中也是如此，該活性類胰蛋白酶保留在肥大細胞內部。此外，類胰蛋白酶作為一種刺激反應的分泌蛋白酶，而不是在體內平衡功能方面起重要作用。預計胰蛋白酶的藥理學抑制作用對健康志願者無任何生理作用，因為在正常生理條件下，肥大細胞數量少且通常不脫粒。

˙MTPS9579A是針對可溶性蛋白的拮抗性IgG4抗體，對T細胞活化或細胞因子產生無直接影響，並且對免疫系統也沒有任何致效活性。在非臨床毒理學評估中未觀察到與MTPS9579A相關的不良事件，包括對T、B和NK細胞的影響。

˙已公開的針對類胰蛋白酶的小分子抑制劑、APC366(吸入)和APC 2059(口服)的臨床經驗表明，其藥理活性不存在與抑制類胰蛋白酶相關的不良反應。

在健康志願者中的建議起始劑量為皮下投予30mg。在未觀察到有害作用之最大劑量(NOAEL)為100mg/kg IV的情況下，該劑量比食蟹獼猴(cyno)毒理學研究所確定的基於曝露量、C_max和劑量的非臨床安全限度(見表3)低98倍以上。基於PK/PD模型，在該劑量水平下，預測健康志願者中MTPS9579A對肺部活性類胰蛋白酶的最大靶抑制作用為60%-75%。但是，預計起始劑量對健康志願者不產生任何生理作用，因為在發炎或過敏反應期間激活後，肥大細胞分泌出活性類胰蛋白酶。具有過敏史、發生超敏或過敏反應的健康志願者被排除在本研究中之外。由於上述所有原因，對於MTPS9579A，30mg SC是合適的起始劑量。

產生療效所必需的靶抑制程度可能取決於類胰蛋白酶水平，其在受試者之間可能存在很大差異，並且可能受疾病狀況和嚴重程度的影響。在健康志願者中的建議最大劑量為靜脈內投予3600mg。在評估正在進行的研究的A部分的初步臨床PK數據後，選擇該最大劑量。A部分的可用數據表明，MTPS9579A的C_max和半衰期分別低於和短於最初透過非臨床模型預測的值。哮喘患者的類胰蛋白酶水平高於健康志願者，並且MTPS9579A可能發生靶點介導的清除；因此，不希望被理論束縛，實現適當的靶抑制作用所需的劑量可能比健康受試者高得多。基於這些數據，並且不希望被理論束縛，可能需要高達3600mg IV的劑量才能使肺部的靶點飽和。

在該最大劑量(3600mg IV)下，基於體重為至少60kg的受試者的GLP、重複給藥、毒理學研究(NOAEL為100mg/kg IV)，確定該劑量大於基於曝露量、C_max和基於劑量的安全限度的1.2倍(見表3)。在毒理學研究中未觀察到與MTPS9579A相關的不良反應，並且在該研究中測試的最高劑量為100mg/kg。對於研究的FIH SAD部分，計劃5個初始劑量群 組，每個群組之間的劑量遞增3至3.33倍，直至達到900mg IV(大於猴GLP毒理學研究中NOAEL 3倍的安全限度)，以使曝露量充分分離。基於足夠高的安全性和耐受性，在可選的SAD群組中探索900mg IV以上至最高3600mg IV的劑量。A部分中增加劑量水平之間的劑量步長不得超過之前耐受的最高SAD劑量的2倍，並且進入評估劑量水平>900mg IV(或SC等效劑量)的可選群組的受試者必須具有60kg的最低體重，以獲得至少1.2倍的安全限度(見表3)。

每個SAD群組中具有2例前哨受試者(1個接受活性藥物)。從30mg的劑量開始，在達到預期的治療劑量範圍之前，允許遞增劑量，並且對於健康志願者，估計該治療劑量範圍為300mg SC至900mg IV。由於肥大細胞脫粒的可能範圍很大，因此預期疾病的治療範圍很寬，導致靶器官中必須抑制的活性類胰蛋白酶範圍更寬。

安全資訊指導SAD部分和MAD部分內的劑量遞增。由於循環血液中的類胰蛋白酶單體無活性，因此認為透過血清中的藥物水平測得的藥代動力學與確定活性曝露量範圍不太相關。在SAD的群組C之後，可用的累積PK/PD和安全性數據指導過渡至第一個MAD群組。該研究的MAD計劃分為三個初始群組，各群組之間的劑量增加2-3倍。在SMC評估和確定的劑量以下，對附加可選的MAD群組進行評估，以使其在A部分中具有足夠高的耐受性。所探索的劑量當量不超過表2中所示的劑量。進入評估劑量水平>900mg IV(或SC等效劑量)的可選的MAD群組的受試者必須具有60kg的最低體重，以獲得至少1.2倍的安全限度(見表3)。

有關安全限度估算，參見表3。

表3：I期臨床劑量下MTPS9579A的安全限度估算

AUC=濃度-時間曲線下的面積；C_max=觀察到的最大血清濃度；

TK=毒代動力學。

註：在劑量高達900mg IV的群組中，受試者體重範圍為40-120kg。在評估高於900mg IV的計量的(可選)群組中，受試者的體重必須為至少60kg。

^a基於曝露量的安全限度；用於SAD安全限度的AUC_cyno，使用

AUC_ss(AUC_70-84)進行計算；用於MAD安全限度的AUC_cyno，使用AUC_all(AUC_0-87)進行計算。

^b基於濃度的安全限度；研究第85天(TK第84天)末次給藥後的_Cmax-cyno。

^c基於劑量的安全限度；用於SAD安全限度的劑量_cyno，使用單劑量100mg/kg進行計算，用於MAD安全限度的劑量_cyno，使用100mg/kg×7次給藥(700mg/kg)進行計算。

本研究採用安慰劑作為對照，以免實施過程中對數據的採集和評估產生偏差。已選擇安慰劑作為對照治療，以評估觀察到的任何效應或安全性結果與治療相關還是僅反映研究條件。

測量血清中的生物標誌物，並使用一種稱為鼻吸收的技術來觀察受試者中MTPS9579A的生物學活性的證據、鑑定可預測對MTPS9579A的反應的生物標誌物、定義PK/PD關係並支持選擇推薦的劑量方案。鼻吸收是一種非侵入性採樣方法，其使用合成的吸收性基質從鼻腔收集鼻粘膜內層液體。

3.材料與方法

A.受試者

在一個研究中心招募約114例年齡在18至55歲之間的健康的男性和女性志願者。

B.入選標準

要求受試者符合以下研究入組標準：

˙簽署知情同意書

˙簽署知情同意書年齡

18歲並且

55歲

˙根據研究者的判斷，能夠遵守研究方案

˙體重指數

18.0至

32.0kg/m²，或者在超出該範圍的情況下研究者認為無臨床意義並且已獲得醫學監察員的批准

○對於A部分或B部分中的任何可選群組，評估>900mg IV(或SC等效)的劑量：篩選時體重必須

60kg

˙根據疾病史、12導聯心電圖(ECG0)和生命體徵無具有臨床意義的發現確定身體健康。篩選時休息狀態下的生命體徵應在以下範圍內：

○口腔體溫

35℃至

37℃

○收縮壓

90至

140mmHg

○舒張壓

50至

90mmHg

˙篩選時QuantiFERON® TB Gold結果呈陰性

C.排除標準

將符合以下任何標準的受試者排除在該研究之外：

˙妊娠或母乳哺育，或打算在研究期間或末次服用研究藥物後110天內妊娠

○具有生育能力的女性在篩選時尿妊娠試驗結果必須呈陰性，並且第-1天血清妊娠試驗結果必須呈陰性

˙在篩選之前的3個月內或5個藥物半衰期(以較長者為準)內接受過研究性治療

˙研究期間計劃接受手術干預

˙篩選時丙型肝炎病毒(HCV)抗體、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎核心抗體(HBcAb)或人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體呈陽性

˙初次接種卡介苗的受試者具有結核菌素皮膚試驗陽性史、干擾素-γ釋放試驗陽性史、具有潛伏性或活動性結核病史或篩選前8週內接觸過流行地區

˙研究者認為在篩選前2年內存在非法藥物或酒精濫用，或篩選時濫用藥物檢測結果呈陽性

˙男性每週飲酒量>15單位，女性每週飲酒量>10單位(1單位=8盎司啤酒、1盎司40%烈性酒或4盎司一杯葡萄酒)

˙當前的吸煙者，包括煙草、***、使用電子煙(即vaping)或尼古丁替代產品，以及最近12個月內吸煙或使用過這些產品或含尼古丁檢測呈陽性

˙根據研究者或其代表的評估，篩選時存在周邊靜脈循環不良

˙根據研究者的判斷，影響受試者安全參與並完成研究的任何嚴重的醫學狀況或臨床實驗室檢查異常

˙篩選前2個月內接受血液製品輸入

˙惡性病史，但子宮頸原位癌、非黑素瘤皮膚癌或I期子宮癌除外

˙捐血或失血(不包括在篩選程序中抽取的血液量)如下：篩選前30天內50-499mL，或2個月內>499mL

˙根據研究者判斷，具有臨床意義的心血管、腎、肝、慢性呼吸道或胃腸道疾病或精神疾病史

˙使用慢性腎臟病流行病學合作研究(CKD-EPI)公式估算的肌酐清除率(估計的腎小球濾過率(eGFR))<70mL/min，表明篩選時存在腎損傷的證據

˙在研究者看來，有ECG異常病史或ECG異常具有臨床意義，包括完全左束支傳導阻滯、二級或三級心臟傳導阻滯或存在既往心肌梗塞的證據。

˙篩選時三次ECG的平均值表明，QTcF

450ms(如果受試者為男性)或QTcF

470ms(如果受試者為女性)

˙當前接受已知延長QT間期的藥物治療

˙過敏反應、超敏反應或重大藥物過敏史

˙根據研究者的判斷，存在有臨床意義的需要治療的過敏或過敏史

○允許花粉症病史(除非其處於活躍期)

˙在最近12個月內臨床診斷出需要治療的哮喘

˙篩選前4週內發生上呼吸道或下呼吸道感染

˙篩選前4週內接受口服抗生素，或篩選前8週內接受靜脈/肌內(IM)抗生素

˙篩選前4週內住院

˙受試者在篩選前14天或5個半衰期(以較長者為準)中服用或已服用任何處方藥或非處方藥或草藥

○如果認為不影響研究目的，則可以逐案適用例外情況

˙在篩選前30天內接受了活疫苗或減毒疫苗(包括但不限於FluMist®牌流感疫苗；麻疹、腮腺炎、麻疹疫苗；水痘帶狀皰疹/水痘疫苗；口服小兒麻痺疫苗等)

˙在篩選前14天內接受非活性疫苗(包括季節性流感和H1N1疫苗)(除非認為可接受)

˙無法遵守研究方案

D.治療分配和設盲方法

這是一項隨機、對觀察者設盲、安慰劑對照研究。將約114例受試者隨機分配接受研究藥物(MTPS9579A或安慰劑)治療。研究受試者和臨床中心工作人員始終對治療分配不知情，但製備和分配研究藥物並了解隨機編碼的研究藥劑師除外。非處於盲態的臨床中心藥劑師將保留治療分配 清單，以確保受試者在A部分(SAD)中以6：2的比例接受MTPS9579A或安慰劑，在B部分(MAD)中以8：2的比例接受MTPS9579A或安慰劑。

E.研究治療及與研究設計相關的其他治療

本研究中的試驗用藥品(IMP)為MTPS9579A。MTPS9579A以無菌液體形式裝在2cc玻璃小瓶中。MTPS9579A提供於單劑量USP/歐洲藥典I型無色注射用硼矽酸鹽小瓶中。小瓶中MTPS9579A的近似濃度為150mg/mL。MTPS9579A安慰劑提供於單劑量2mL USP/歐洲藥典I型無色注射用硼矽酸鹽小瓶中。治療方案匯總於上文(例如，表2和3)和圖1中。

對於SC給藥，使用注射器透過SC注射投予未經稀釋的研究藥物(濃度為150mg/mL)。對於30mg劑量(體積0.2mL)和100mg劑量(體積0.67mL)的投予，應使用1.0mL注射器。對於300mg劑量(體積2.0mL或體積2×1.0mL)和更大劑量的投予，可使用更大的注射器(最大5.0mL)。為確保獲得足夠高的精度，不使用10mL或更大規格的注射器。對於更高的劑量水平，可能需要多次注射。如果可能，所有SC注射均應在腹部進行。如果需要確保SC注射而不是IM注射，可以考慮使用替代注射部位。優選的替代注射部位為上臂背面。

對於靜脈內給藥，透過用生理鹽水稀釋研究藥物來製備劑型。稀釋後，以每分鐘1.5mL的速度靜脈投予研究藥物。對於300mg的劑量(大約3.0mg/mL的濃度，大約100mL)，輸注需要大約67分鐘，並且預計將全部給藥。對於900mg的劑量(大約9.0mg/mL的濃度，大約100mL)，輸注需要大約67分鐘，並且預計將全部給藥。對於評估劑量大於900mg的可選群組，調整濃度以在每次給藥提供約100mL的總體積(例如，在約36mg/mL的濃度下，最大可能的劑量3600mg所對應的體積約為100 mL)。對於發生輕度輸液相關症狀或體徵(<2級)的受試者，可修改輸注時間。對於發生輸液相關體徵或需要治療的症狀的受試者，預計將停止輸注。預計受試者不接受藥物治療或預先用藥以便耐受研究藥物的靜脈內給藥。

F.研究評估

在整個研究過程中，密切監測受試者的安全性和耐受性。預計在每次給藥之前對受試者進行毒性評估；僅在臨床評估和當地實驗室檢查值可接受的情況下進行給藥。

在基線期記錄病史，包括有臨床意義的疾病、手術、癌症史(包括既往癌症治療方法和程序)、生殖狀況、吸煙史、飲酒和濫用藥物。此外，記錄受試者在開始研究治療前7天內使用的所有藥物(例如處方藥、非處方藥、疫苗、草藥或順勢療法藥物、營養補充品)。在每次追蹤體檢時，預計獲得期間病史，並且預計將記錄藥物和過敏的任何變化。

人口統計數據包括年齡、性別及自述的種族/族裔。

在篩選及其他指定的訪視時進行全面體檢，預計包括對頭部、眼睛、耳朵、鼻子和喉嚨以及心血管、皮膚、肌肉骨骼、呼吸道、胃腸道和神經系統的評估。可在指定的基線後訪視時並根據臨床表現進行有限的以症狀為導向的體檢。記錄較基線相比的異常。在適當的來源中，將新發或惡化的有臨床意義的異常記錄為不良事件。

生命體徵包括受試者處於坐姿(休息至少5分鐘)時的呼吸頻率、脈搏率、脈搏血氧飽和度、收縮壓和舒張壓以及口腔溫度。在研究藥物給藥期間和給藥後一小時連續(每15分鐘(±3分鐘)一次)監測生命體徵。在給藥前20分鐘內監測生命體徵；並且從給藥結束至給藥後最長6小時，每小時監測一次(±10分鐘)。

鼻吸收是一種微創技術，可使用NASOSORPTION^TMFX-i設備(Hunt Developments，帶有CE標記的設備)對鼻黏膜內層液體進行採樣。該裝置已用於人類受試者中。將無菌材料***鼻孔，將吸收性條帶平在下鼻甲的表面上放置60秒。

將接受以下實驗室檢查的樣品送至研究中心的本地實驗室進行分析：

˙血液學：白細胞(WBC)計數、紅細胞(RBC)計數、血紅蛋白、血細胞比容、血小板計數、分類計數(中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、其他細胞)

˙生化參數(血清或血漿)：鈉、鉀、氯、碳酸氫鹽、葡萄糖、血尿素氮(BUN)或尿素、肌酐、肌酸磷酸激酶、總蛋白、白蛋白、磷、鈣、鎂、總膽紅素和直接膽紅素、鹼性磷酸酶(ALP)，丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、γ-谷氨酰轉移酶、eGFR(慢性腎臟病流行病學合作組(CKD-EPI))

˙凝血：國際標準化比率(INR)、活化部分凝血活酶時間(aPTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原、纖維蛋白原***產物(取決於測定法的可用性)

˙病毒血清學：HIV、HBsAg、總HBcAb、HCV抗體

˙結核病(TB)檢測：QuantiFERON®-TB Gold

˙妊娠試驗

○所有具有生育能力的女性在篩選時均接受尿液妊娠試驗。在指定的後續訪視中進行血清妊娠試驗。

˙尿液常規，包括試紙測試(pH、比重、葡萄糖、蛋白質、酮體、膽紅素、白細胞、亞硝酸鹽、血液)；並進行鏡檢(沉渣、RBC、WBC、圓柱體、結晶體、上皮細胞、細菌)

˙尿液藥物篩查

˙酒精測試

○所有受試者均接受呼氣測試(或呼氣式酒精測試器)，以在給藥前一天的檢查中檢查最近的飲酒量。

˙含尼古丁檢測

˙用於PK分析的血清樣本

○使用經驗證的測定法定量分析樣品中的MTPS9579A。

˙用於免疫原性評估的血清樣本

○收集血清樣本，透過測量ADA來評估MTPS9579A的免疫原性。在給藥日投予研究藥物之前收集ADA血清樣本，並使用經驗證的測定法對ADA進行檢測和表徵。

˙用於PK分析的鼻吸收樣本

˙用於生物標誌物的探索性研究的血清、鼻吸收和血液DNA樣本

探索性生物標誌物研究可包括但不限於活性類胰蛋白酶、總類胰蛋白酶和尿素。

在研究期間，對受試者進行安全性監測，包括評估不良事件的性質、發生頻率和嚴重程度。通常，使用WHO毒性分級量表評估不良事件嚴重程度。安全性評估包括監測和記錄不良事件，包括嚴重不良事件和特別關注的不良事件，執行方案特定的安全性實驗室評估，測量方案特定的生命體徵，並實施對研究的安全性評估至關重要的其他方案特定的測試。根據 ICH優良臨床試驗規範指南，不良事件是指接受藥物的臨床研究受試者所發生的任何不良醫學事件(與起因無關)。因此，不良事件可以是以下任意一項：

˙與使用藥品在時間上相關的任何不利和意外跡象(包括實驗室檢查異常)、症狀或疾病，無論是否被視為與該藥品相關

˙任何新疾病或現有疾病的惡化(已知疾病的特徵、頻率或嚴重程度惡化)

˙基線期不存在間歇性疾病(例如頭痛)的復發

˙與症狀相關或導致研究治療或伴隨治療改變或停止研究藥物治療的實驗室值或其他臨床檢測(例如，ECG、X光)的任何惡化

˙與方案規定的干預措施相關的不良事件，包括在分配研究治療藥物之前發生的不良事件(例如，篩選侵入性操作如活體組織切片)

減少不良事件的劑量是不允許的。經歷過與研究藥物相關的某些不良事件的受試者應終止治療。

G.用於臨床藥效學分析的生物標誌物方法

人血清和鼻總類胰蛋白酶Gyros測定：

使用Gyros GYROLAB®(xP或Workstation)系統進行血清和鼻吸收樣品中人總類胰蛋白酶的檢測。這是一種流通式免疫測定平台，利用微型柱(其中包含隔離在一次性微流控光盤(CD)中的鏈黴親和素塗層微珠，該CD中還包含試劑和樣品處理微結構)。首先將生物素化捕獲抗體(選殖株：E88AS)固定在每個微型柱內的微珠上。接下來，加入標準品、對照品和樣品(在含有抗類胰蛋白酶MTPS9795A的測定稀釋液中預先稀釋)，並結合到相應的微型柱上。最後，將ALEXA®-647標記的檢測抗體(選殖株： E82AS)加入微型柱中。為測定每個結構的螢光量(即捕獲的蛋白質量)，將每張CD自動轉移到雷射誘導的螢光(LIF)檢測器中，該檢測器已整合到GYROLAB®中。使用5%光電倍增管(PMT)設置進行檢測以生成樣品分析數據。在該測定中，螢光信號與結合到各微型柱的總類胰蛋白酶的含量成正比。使用五參數對數曲線擬合程序選擇「依反應加權」(1/y²加權)繪製反應(螢光)對濃度的曲線，根據標準曲線確定總類胰蛋白酶濃度。該方法的校準曲線範圍為800-0.122ng/mL。但是，該測定法的可報告範圍(ULOQ至LLOQ)為267-0.366ng/mL。

人活性類胰蛋白酶SIMOA®測定步驟：

SIMOA®活性類胰蛋白酶測定基於QUANTERIX®手冊中所述的HomeBrew方案，其使用單株抗體E88AS將標記的和解離的類胰蛋白酶捕獲到微珠上。簡言之，使用AMICON® Ultra-0.5離心過濾器將緩衝液交換到QUANTERIX®建議的磁珠共軛緩衝液中，製得捕獲珠和抗體。捕獲抗體與磁珠的共軛基於1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳二亞胺(EDAC)化學方法，並根據QUANTERIX®手冊進行。根據建議，透過SIMOA® HD-1 ANALYZER^TM(QUANTERIX®)上的微珠聚集方案進一步鑑定微珠的數量和聚集水平。微珠表徵結果顯示，生成的微珠混合物中超過95%為單體。檢測試劑基於生物素化的活性探針(ABP)分子(參見美國專利申請公開號2018/0230233)，其用於在樣品製備過程中結合酶的活性位點。利用一種兩步方案，其中樣品與捕獲微珠和檢測試劑在一個步驟中共同孵育(30分鐘)，然後依次添加和洗滌鏈黴親和素-β半乳糖苷酶(SBG 100 pM)和螢光底物RGP(試鹵靈-β-D-吡喃半乳糖苷)以產生訊號。不需要檢測抗體，因為使用生物素 化ABP結合SBG進行檢測。使用SIMOA®分析軟體對所有樣品進行定量，採用4-PL擬合標準，加權因子為1/Y²。

H. PK分析

血清PK：

設計了一種定量分析方法，以檢測健康(正常)個體和哮喘患者血清中的MTPS9579A。在使用當天，用標準稀釋液(磷酸鹽緩衝液(PBS)，pH 7.4+0.5%牛血清白蛋白(BSA)+0.25% 3-[(3-膽酰胺丙基)二甲基銨]-1-丙磺酸鹽(CHAPS)、5mM乙二胺四乙酸(EDTA)、350mM NaCl、0.05% TWEEN® 20+0.05% PROCLIN^TM 300+0.5% NHS(正常人血清)+50μg/mL鼠IgG(MuIgG))繪製標準曲線。用包含50.0μg/mL MuIgG的測定稀釋液將品管(QC)檢品和未知樣品稀釋至測定所需的最低稀釋度(MRD)1/200。將板用重組兔單株抗體(mAb IgG)選殖株12D10包被16至72小時，然後洗滌，並用封閉緩衝液(PBS，pH 7.4+0.5% BSA+0.05% TWEEN® 20+0.05% PROCLIN^TM 300)封閉2至3小時。經過額外的洗滌步驟後，將基質空白、校準物和稀釋的對照及未知樣品轉移至預包被的封閉板中，並在室溫下孵育16至20小時。在該孵育過程中，樣品中的MTPS9579A與固定的兔單株抗體IgG選殖株12D10結合，該抗體是一種特異性識別MTPS9579A CDR區域的抗獨特型抗體。透過洗滌步驟去除未結合的材料。然後將小鼠抗人IgG4 Fc辣根過氧化物酶(HRP)加入板中進行檢測，並孵育1小時。然後透過最後的洗滌步驟去除未結合的材料。最後，將四甲基聯苯胺過氧化物酶(TMB)底物加入板中以顯色。在大約10至20分鐘後，添加1M磷酸來停止底物顯色。在酶標儀上以450nm(用於檢測吸光度)和630nm(用於測量參比吸光度)對板進行讀數。

鼻吸收藥物水平(Naso PK)：

設計了一種定性分析方法，以檢測健康(正常)個體和哮喘患者鼻吸出液中的MTPS9579A。在使用當天，用標準稀釋液繪製標準曲線。用包含50.0μg/mL MuIgG的測定稀釋液將品管(QC)檢品和未知樣品稀釋至測定MRD 1/200。在板上塗覆重組兔單株抗體(mAb IgG)選殖株12D10 16至72小時，然後洗滌，並用封閉緩衝液封閉2至3小時。經過額外的洗滌步驟後，將基質空白、校準物和稀釋的對照及未知樣品轉移至預包被的封閉板中，並在室溫下孵育16至20小時。在該孵育過程中，樣品中的MTPS9579A與固定的兔mAb IgG選殖株12D10結合。透過洗滌步驟去除未結合的材料。然後將小鼠抗人IgG4 Fc-ALEXA® FLUOR加入板中進行檢測並孵育1小時。然後透過洗滌步驟去除未結合的材料，並且在加入Tris鹼中和之前，在15分鐘內將洗脫緩衝液加入所有測定孔中。最後，將洗脫的螢光團轉移至玻璃底板上，並在SMCxPRO^TM免疫測定儀上對螢光進行定量。

I. ADA分析

使用橋接免疫測定法評估血清樣品中是否存在ADA。實施分層試驗方法。首先，進行篩選測定以檢測針對MTPS9579A的ADA。隨後，透過與過量的MTPS9579A競爭，對篩選測定中呈陽性的樣品進行確證測定，以證明ADA對治療性蛋白產品具有特異性。對所有陽性ADA樣品進行滴定。篩選和確證測定的未治療陽性率分別為5%和1%。然後將確認為陽性的樣品進一步稀釋，獲得以滴定度為單位的值，該值定義為log₁₀(稀釋係數)。

ADA測定是一種定性測定，旨在檢測人血清中針對MTPS9579A的抗體，並使用兩種結合試劑捕獲針對MTPS9579A的抗體： 生物素複合的MTPS9579A和長葉毛地黃配質(DIG)複合的MTPS9579A。將這兩種複合試劑與稀釋的對照品和樣品在室溫下共同孵育過夜。由於給藥後的類胰蛋白酶(一種多聚蛋白質並可能透過橋接複合的MTPS9579A干擾ADA測定)水平高，因此將阻斷抗體加入測定稀釋劑中。已顯示阻斷抗體試劑可與類胰蛋白酶分子上的同一抗原決定基結合，但由於CDR不同，因此不干擾樣品中與ADA之結合。經過洗滌步驟後，將對照品(或樣品)/生物素/長葉毛地黃苷溶液轉移至包被有鏈黴親和素的高結合平板上，並在室溫下進行孵育。經過額外的洗滌步驟後，將小鼠抗長葉毛地黃苷抗體共軛的HRP溶液加入鏈黴親和素包被的高結合板的適當孔中進行檢測，並在室溫下進行孵育。經過最終洗滌步驟後，將過氧化物酶底物(四甲基聯苯胺)加入板中以顯色，並透過加入1M磷酸以終止反應。在酶標儀上以450nm(檢測)和630nm參比濾光片對板進行讀數。

此測定法利用至少10.0μL人血清等分試樣進行篩選(第1層)和滴度(第3層)分析，並利用至少20.0μL人血清等分試樣進行確證(第2層)分析。在分析之前，樣品應在大約-80℃下冷凍保存于聚丙烯管中。在對照/樣品稀釋劑(CSD)中，確定該測定的MRD為1/20。

實例2：研究GA40396的結果

如實例1所述，研究GA40396是一項I期、隨機、安慰劑對照、對觀察者設盲的研究，其用於評估MTPS9579A單次和多次遞增IV和SC給藥的安全性、耐受性、PK、免疫原性和PD。本研究的重點在於嚴重及非嚴重AE的性質、頻率和嚴重程度，以及研究藥物治療對實驗室值、生命體徵測量結果、ECG參數及其他安全性指標的影響。

截至安全數據庫截止日期2019年4月19日，共有106例受試者完成研究GA40396中SAD和MAD群組的給藥和安全性追蹤。

研究GA40396的SAD部分以6：2的MTPS9579A：安慰劑比率完成七個群組的評估，每個群組中包含8例受試者(共有56例受試者)。所有SAD群組均包括在給藥整個群組之前24小時的前哨給藥(1例投予活性藥物，1例投予安慰劑)。

研究GA40396的MAD部分以8：2的MTPS9579A：安慰劑比率完成五個群組的評估，每個群組中包含10例受試者(共有50例受試者)。在MAD的受試者中，以Q4W的間隔進行3次累積劑量給藥(在第1天、第29天和第57天進行給藥)。

A.臨床藥代動力學

中期PK數據匯總於表4中，並且PK分析包括從單劑量組(30mg SC至3600mg IV)和多劑量組(150mg SC至3600mg IV)獲得的樣品。在皮下給藥8天後，觀察到峰值血清濃度。在300至3600mg IV之間，C_max值與劑量成比例增加。在較低劑量下，該研究的SAD部分的平均半衰期值通常較短，可能是由於(不希望被任何特定理論束縛)較低的抗類胰蛋白酶血清濃度下靶標介導的清除。在飽和劑量(1800-3600mg IV)下，透過非房室分析(NCA)計算出線性範圍的終末期t_1/2為29-34天，並且與房室模型分析所預測的t_1/2相匹配(約30天)。

表4：SAD(GA40396)中健康受試者接受SC或IV給藥後MTPS9579A幾何平均(CV%)藥代動力學參數估計值(N=6；除非另有說明，否則指所有劑量群組)

AUC_0-t=從時間0到時間t的濃度-時間曲線下面積(28d)；AUC_inf=從時間0外推到無窮大的濃度-時間曲線下面積；C_max=觀察到的最大濃度；N=受試者人數；CV=變異係數；t_1/2=半衰期；t_max=觀察到C_max的時間；V_z=表觀分佈容積。

^a 中位數(最小值-最大值範圍)。

^b 除非另有說明，否則根據6例受試者計算每個劑量組的藥代動力學參數。

^c N=2

^d N=5

^e N=4

根據可用的中期數據，獲得接受MTPS9579A的健康受試者的PK數據。由SAD和MAD研究得到的MTPS9579A的平均血清濃度隨時間變化的曲線分別繪製在圖2和圖3中。用於測定MTPS9579A血清濃度的生物分析測定法的定量下限(LLOQ)為250ng/mL。血清濃度低於LLOQ的個體被排除在NCA之外。表4和表5分別顯示了GA40396研究的SAD和MAD部分的PK參數估計值。

單劑量SC和IV PK數據來自41例接受MTPS9579A的健康受試者。對可用SAD數據的審查表明發生MTPS9579A吸收，中位t_max為SC給藥後8天。在900至3600mg的IV劑量範圍內，C_max和從時間0到時間t(28d)的濃度-時間曲線下面積(AUC_0-t)值與劑量成比例增加，其中劑量增加4倍導致C_max和AUC_0-t增加約4倍。在單次靜脈內給藥3600mg(本研究中的最高給藥劑量)後，C_max和AUC_0-t分別為1010μg/mL和12,500μg．天/mL。

在單次皮下投予30-300mg MTPS9579A後，平均表觀清除率估計值在0.57-0.35L/天的範圍內。在單劑量靜脈內投予900-3600mg MTPS9579A後，清除率值在0.19-0.13L/天的範圍內。清除率估計值隨劑量增加而降低，表明存在非線性PK，這可能是由於在較低抗類胰蛋白酶血清濃度(<15,000ng/mL)下發生靶標介導的清除。在單次靜脈內投予3600mg MTPS9579A後，利用NCA估算出的平均終末期t_1/2為34天，與透過房室模型分析預測的t_1/2(約30天)大致相符。由於觀察到的血清PK非線性，因此無法使用NCA估算生物利用度。

在多劑量SC或IV給藥後，可對40例接受MTPS9579A的健康受試者的PK數據進行評估。由於缺少足夠的血清濃度數據，因此PK參 數僅限於研究的MAD部分。1350和3600mg IV Q4W群組比較結果顯示，MTPS9579A曝露量大致與劑量成比例增加，觀察到在首次給藥後，C_max和AUC_tau分別增加了2.93倍和3.19倍。在這些群組接受第三次和最後一次給藥(1350mg IV和3600mg IV)後，觀察到C_max增加了3.29倍。多次SC Q4W劑量後的平均累積比(AR)範圍為1.04-1.40，與多次IV Q4W劑量群組中的平均累積比(AR=1.36-1.53)相似。

表5：MAD(GA40396)中健康受試者接受首次和末次SC給藥後MTPS9579A幾何平均(CV%)藥代動力學參數估計值(N=8；除非另有說明，否則指所有劑量群組)

AR=累積比；AUC_tau=給藥間隔0-28期間的濃度-時間曲線下面積；C_max=觀察到的最大濃度；N=受試者人數；NA=由於可用的PK有限而不可得；Q4W=每4週一次；CV變異係數；t_max=觀察到C_max的時間。

^a中位數(最小值-最大值範圍)。

^b N=7

臨床藥效學

在透過SC或IV進行單劑量或多劑量MTPS9579A給藥後，對所有SAD和MAD群組中的藥理作用進行評估。與安慰劑組相比，MTPS9579A在給藥後鼻吸收樣品中的活性類胰蛋白酶水平呈劑量依賴性下降，並且在健康受試者中給藥劑量為300mg SC時，類胰蛋白酶活性降至檢測限以下(圖4和圖5)。這些數據證明MTPS9579A在健康志願者的上呼吸道中具有藥理活性並抑制了靶標(活性類胰蛋白酶)。

為進一步證明MTPS9579A能夠在體內與類胰蛋白酶結合，我們在給藥後的若干時間點測量了總類胰蛋白酶的血清和鼻吸收水平。接受MTPS9579A的受試者的鼻吸收和血清中的總類胰蛋白酶水平隨時間推移而升高，反映抗體與類胰蛋白酶結合並延長了其半衰期(圖6-9)。接受安慰劑的受試者的鼻吸收或血清中的總類胰蛋白酶水平並未升高。在每個群組內，個體間給藥後總類胰蛋白酶的峰值水平可變，並且增加的幅度似乎與基線期的類胰蛋白酶水平相關。通常，血清總類胰蛋白酶水平升高，並穩定在4mg/L以下。低劑量群組(即群組A-D)中血清總類胰蛋白酶的升高呈劑量依賴性下降。這些數據一起提供了健康志願者中MTPS9579A靶標接合的證據。

B.臨床安全性

截至安全性數據截止日期(2019年4月19日)，由研究GA40396得到了所有群組的完整盲態數據。這些群組包括30、100和300mg SC及300、900、1800和3600mg IV的MTPS9579A(或匹配安慰劑)單劑量群組；150、300和750mg SC以及1350和3600mg IV Q4W的MTPS9579A(或匹配安慰劑)多劑量群組。

截至數據截止日期，82例受試者(77%)報告了412例AE。無死亡報告、無嚴重不良事件(SAE)報告、無WHO 3級(嚴重)或更高的AE報告，也沒有報告特別關注的AE。

在研究第56天，該研究的MAD部分的1例受試者由於血液CPK中發生2級非嚴重升高而退出研究。該受試者是一名25歲的男性，其治療分配結果仍處於盲態，在篩選時(264 U/L，正常值上限[ULN]195 U/L)和給藥前(214 U/L)CPK輕度升高。在研究第56天，在第三次給予150mg MTPS9579A或匹配安慰劑之前，發現該受試者的CPK為1627 U/L(8.3xULN)，並且血液中CPK升高達到2級AE，因此退出治療。經研究者評估，認為該AE與MTPS9579A/安慰劑相關。該受試者無肌痛或肌肉酸痛。5天後，即研究第61天，CPK水平恢復至286 U/L，接近正常值，與篩選結果相當，並認為該AE已消退。

所有AE均為WHO 1級或2級；30例受試者的最高AE等級為2級(28%)且52例受試者的最高AE等級為1級(49%)。研究者確定，共有72例受試者(68%)發生了與MTPS9579A/安慰劑相關的AE。

最常見的AE(至少5%的受試者發生，無論是否存在因果關係)為頭痛(32例受試者，30%)、注射部位紅斑(31例受試者，29%)、鼻咽炎(18例受試者，17%)、注射部位蒼白(12例受試者，11%)、紅斑(10例受試者，9%)、注射部位淤青(6例受試者，6%)、背痛(6例受試者，6%)及血肌酸磷酸激酶升高(6例受試者，6%)。儘管注射部位紅斑的發生率高於預期，但所有事件均為輕度、局部性，並且在注射後1-3小時內不經治療即消退。

基於截至2019年4月19日的盲態安全性數據，無安全性問題影響研究藥物的獲益風險曲線，或阻礙MTPS9579A的持續臨床開發。

C.免疫原性

基線期ADA發生率是指研究中在基線時間點ADA呈陽性的可評估患者人群的比例。總體而言，GA40396中的ADA發生率為0%(106例中有0例)。ADA發生率(在基線後的時間點)是指發現發生血清轉化(即，已發生的由治療引起的ADA)的研究人群的比例。在研究的SAD部分中，ADA發生率為9.5%(42例中的4例)，MAD部分中的ADA發生率為5%(40例中的2例)。

D.劑量選擇理由

綜合以下數據，選擇計劃的IIa期研究的MTPS9579A劑量(1800mg IV Q4W)：對健康志願者和哮喘患者體內類胰蛋白酶生物學機制的瞭解；Ia/b期SAD/MAD臨床試驗數據；MTPS9579A特性、作用機理、非臨床活性和安全性；以及針對類胰蛋白酶的既往外部臨床經驗。所選IIa期劑量在之前Ia/b期研究(GA40396)中評估的耐受性良好的劑量範圍內。在該研究中，以單劑量或Q4W方案(3劑)靜脈內給予最高3600mg MTPS9579A的劑量，該劑量為測試的最大劑量。基於迄今為止獲得的全部數據，預計IIa期研究中測試的劑量和方案(1800mg IV Q4W)將最大程度發揮臨床益處。預計在穩態谷濃度下，該劑量將使活性類胰蛋白酶水平降低95%，這是在確保患者安全的同時哮喘患者呼吸道中可能存在的最大活性類胰蛋白酶濃度。

E.結論

這些數據表明，MTPS9579A可以安全地以相對較高的劑量給藥，例如1800mg IV Q4W和3600mg IV Q4W。此外，針對健康受試者的PD評估結果證明，MTPS9579A具有藥理活性並抑制上呼吸道中的靶標(活性類胰 蛋白酶)。鑑於這些數據，預期本文所提供之給藥方案將有效治療哮喘，包括採用標準護理方法仍未被控制住的嚴重哮喘。

實例3：研究GA40396的其他結果

本實例描述了實例1和2中所述之GA40396研究的最終數據結果。共篩選了339例健康男性和女性受試者。其中166例受試者入組該研究，並且共有106例受試者被隨機分配接受MTPS9579A或安慰劑。在A部分，共向56例受試者給藥(SAD；42例受試者接受MTPS9579A，14例受試者接受安慰劑)；在B部分，共向50例受試者給藥(MAD；40例受試者接受MTPS9579A，10例受試者接受安慰劑)。所有接受至少1劑研究藥物(MTPS9579A或安慰劑)的受試者構成安全性人群(N=106)。其中，104例(98.1%)受試者完成了研究。

如上所述，向受試者施用MTPS9579A或安慰劑的方法如下：

在A部分中，群組A、B和C中的受試者在第1天分別接受單劑量SC 30mg、100mg和300mg的MTPS9579A或安慰劑。群組D、E、I和J中的受試者在第1天分別接受單次靜脈輸注300mg、900mg、1800mg和3600mg的MTPS9579A或安慰劑。

在B部分中，各個群組中的受試者在第1、29和57天接受3次給藥(相同劑量水平)。群組F、G和H中的受試者分別接受150mg、300mg和750mg SC給予的MTPS9579A或安慰劑。群組L和M中的受試者分別接受1800mg和3600mg靜脈輸注劑量的MTPS9579A或安慰劑。

1.藥代動力學結果

A. A部分(SAD)

圖10A和10B示出研究GA40396的SAD部分中的SC群組(圖10A)和和研究GA40396的SAD部分中的IV群組(圖10B)的平均血清MTPS9579A濃度隨時間的變化。

向健康受試者單次投予MTPS9579A後，C_max和AUC_0-inf隨靜脈輸注的MTPS9579A劑量的增加而增加。無論劑量水平如何，均同時觀察到群組D、E、I和J的T_max(中值T_max約1.05天)。各劑量組的平均t_1/2約為24.3天(在300mg IV的劑量下，平均值(+/-SD)為11.8(4.30)天；在3600mg IV的劑量下，增加至35.1(5.60)天)。清除率值(CL)從3600mg IV劑量下的140(28.5)mL/天增加至900mg IV劑量下的203(45.6)mL/天。

分佈容積(Vd)從300mg IV劑量下的2937(896)mL增加至3600mg IV劑量下的6929(959)mL。對於皮下給藥，C_max和AUC_0-inf隨MTPS9579A劑量的增加而增加。無論劑量水平如何，均同時觀察到群組A、B和C的T_max(中值Tmax約6.9天)。各劑量組的平均t_1/2約為9.5天(在100mg SC的劑量下，平均值(+/-SD)為7.25(0.737)天；在30mg SC的劑量下，增加至11.3(1.89)天)。表觀清除率值(CL/F)從300mg SC劑量下的362(55.5)mL/天增加至30mg SC劑量下的576(42.7)mL/天。表觀分佈容積(V/F)從300mg SC劑量下的5211(696)mL增加至30mg SC劑量下的9300(878)mL。

生物利用度：單次皮下給藥後，MTPS9579A清除率值在362mL/天至576mL/天的範圍內；單次靜脈內給藥後則在140mL/天至203mL/天的範圍內。清除率估計值隨劑量增加而降低，表明存在非線性PK，這可能是由於在較低抗類胰蛋白酶血清濃度下發生靶標介導的清除。由於清除率值範圍很寬，因此無法使用群組C和D的NCA估算生物利用度。

B. B部分(MAD)

圖10C和10D示出研究GA40396的MAD部分中的SC群組(圖10C)和和研究GA40396的MAD部分中的IV群組(圖10D)的平均血清MTPS9579A濃度隨時間的變化。

在第57天給藥後，SC給藥後的C_max和AUC_0-tau隨MTPS9579A劑量的增加而增加。無論劑量水平如何，均同時觀察到群組F、G和H的T_max(中值T_max約70.0天)。各劑量組的平均t_1/2約為19.5天(在150mg SC的劑量下，平均值(+/-SD)為11.2(3.65)天；在750mg SC的劑量下，增加至29.9(14.6)天)。重複給藥後，累積比從150mg SC劑量下的1.22(0.153)增加至750mg SC劑量AUC下的2.11(0.714)，表明在各個群組中，發生弱至中等的累積。

對於靜脈內給藥，C_max和AUC_0-tau隨MTPS9579A劑量的增加而增加。無論劑量水平如何，均同時觀察到群組L和M的T_max(中值T_max約56.1天)。各劑量組的平均t_1/2約為29.8天(在1350mg IV的劑量下，平均值(+/-SD)為25.5(6.31)天；在3600mg IV的劑量下，增加至34.1(4.82)天)。重複給藥後，累積比從1350mg IV劑量下的1.88(0.311)增加至3600mg IV劑量AUC下的2.30(0.241)，表明在各個群組中，發生相對適度的累積。

2.安全性

在SAD和MAD組合群組中，總體而言，接受至少一次研究藥物給藥的106例受試者(安全性人群)中的82例(77.4%)共報告了413例治療中出現的不良事件(TEAE)：接受MTPS9579A的82例受試者中的63例(76.8%)報告了339例TEAE，接受安慰劑的24例受試者中的19例(79.2%)報告了74例TEAE。在SAD和MAD群組之間以及接受活性藥物的志願者與接受安慰劑的志願者之間，TEAE頻率和嚴重程度相似。在研究期間，未發生死亡、嚴重 或危及生命的不良事件(AE)。在B部分(MAD)期間，僅1例受試者因TEAE(血肌酸磷酸激酶升高)而退出研究。這表明研究藥物劑量水平耐受性良好，無安全問題。

在SAD群組中，接受MTPS9579A或安慰劑的受試者在各劑量水平群組之間的TEAE發生率和嚴重程度相當。觀察到的大多數TEAE的嚴重程度為1級，並被判定為與研究藥物無關。在MAD群組中，接受MTPS9579A或安慰劑的受試者在各劑量水平群組之間的TEAE發生率和嚴重程度相當。觀察到的大多數TEAE的嚴重程度為1級，並被判定為與研究藥物無關。

在研究期間，共有7例受試者(A部分中的4例受試者(SAD)和B部分中的3例受試者(MAD))發生8例有臨床意義的實驗室異常，這些異常導致TEAE。其中大多數實驗室異常為肌酸磷酸激酶升高。所有這些TEAE的嚴重程度均為1級，並在研究結束時消退。在群組之間或接受MTPS9579A或安慰劑的志願者之間，實驗室異常的發展或程度無任何規律。

在計劃測量期間，觀察到的三(3)例生命體徵異常(A部分(SAD)中的1例和B部分中的2例9MAD)被視為TEAE。所有這些TEAE的嚴重程度均為1級，並在研究結束時消退。

在ECG結果方面未見有臨床意義的異常。在各治療組之間，臨床實驗室結果、生命體徵和ECG結果的平均值及相較於基線的變化方面均未觀察到相關差異。

總體而言，7例受試者(A部分中接受活性藥物的4例、B部分中接受活性藥物的2例，及A部分安慰劑群組中的1例受試者)在研究藥物給藥後發生ADA反應。但是，預計不存在有關免疫原性的安全問題。

總之，在以30mg至3600mg範圍內的劑量單次SC或IV給藥，隨後以150mg至3600mg的劑量多次SC或IV給藥Q4W後，健康受試者對MTPS9579A的耐受性良好。

3.生物標誌物評估

A. A部分(SAD)

在

300mg SC的群組中接受MTPS9579A的所有受試者中，第2、5、15和29天投予MTPS9579A後報告的活性類胰蛋白酶的絕對值低於定量下限(LLOQ)。接受安慰劑的受試者在第-1、2、5、15和29天報告的活性類胰蛋白酶的絕對值大致保持不變。

B. B部分(MAD)

在

300mg SC的群組中接受MTPS9579A的所有受試者中，第57、71和85天投予MTPS9579A後報告的活性類胰蛋白酶的絕對值低於LLOQ。接受安慰劑的受試者在第-1、57、71和85天報告的活性類胰蛋白酶的絕對值大致保持不變。

4.結論

˙共有82例受試者(A部分中的42例受試者(SAD)和B部分中的40例受試者(MAD))接受MTPS9579A治療。

˙總體而言，在30mg至3600mg的劑量範圍內單次SC或IV給藥後，健康受試者對MTPS9579A的具有良好的耐受性。

˙無重度或嚴重TEAE報告，並且多數TEAE為輕度。

˙在SAD和MAD部分的所有組中，報告TEAE的受試者的發生率總體上相當，並且在各群組之間未觀察到趨勢。在臨床實驗室檢查、ECG和生命體徵方面，沒有安全方面的顧慮。

˙全身曝露量(C_max和AUC)隨MTPS9579A劑量的增加而增加。

˙重複給藥MTPS9579A後，AUC的累積比表明各SC群組的累積較弱或相對適中，並且各IV群組的累積相對適中。

˙清除率估計值隨劑量增加而降低，表明存在非線性PK，這可能是由於在較低的抗類胰蛋白酶血清濃度下靶標介導的清除。

˙由於清除率範圍較寬，因此無法使用NCA估算MTPS9579A的生物利用度。

˙總體而言，在研究藥物給藥後，7例受試者(A部分中的5例和B部分中的2例)發生ADA反應，並且在所有實驗受試者中有2例受試者報告了治療引起的ADA。

˙總體而言，給藥後鼻吸收樣品檢測結果表明，與接受安慰劑治療的受試者相比，在接受單劑量和多次遞增劑量MTPS9579A給藥的健康志願者的上呼吸道中，活性胰蛋白酶水平呈劑量依賴性下降。

實例4：評估需要吸入皮質類固醇激素和第二控制劑的哮喘患者接受單劑量MTPS9597A的安全性、耐受性、藥代動力學和藥理作用的Ic期、多中心、隨機、對觀察者設盲、安慰劑對照研究

1. 目標和終點

本研究將評估單劑量MTPS9579A在需要吸入皮質類固醇(ICS)和第二種控制劑的哮喘患者中的安全性、藥代動力學、藥代動力學、免疫原性和活性。研究的具體目標及相應的終點概述如下。圖11展示了研究設計概述。

A.安全性目標

本研究的安全性目標是基於以下終點評估MTPS9579A的安全性和耐受性：

˙不良事件的發生率和嚴重程度，其中嚴重程度根據WHO毒性量表確定

˙目標生命體徵相較於基線的變化

˙目標臨床實驗室檢查結果相較於基線的變化

˙ECG參數相較於基線的變化

B.藥代動力學目標

本研究的藥代動力學(PK)目標是基於以下終點來表徵MTPS9579A的血清PK特徵：

˙指定時間點的MTPS9579A血清濃度

本研究的探索性PK目標如下：

˙基於以下終點來評估MTPS9579A的藥物曝露量與安全性之間的潛在關係：

○MTPS9579A的血清濃度或PK參數與安全性終點之間的關係

˙基於以下終點來表徵鼻黏膜內層液和支氣管黏膜內層液中MTPS9579A的PK特徵：

○在指定時間點，鼻黏膜內層液和支氣管黏膜內層液中MTPS9579A的濃度

C.活性目標

本研究的活性目標是基於以下終點提供下呼吸道中MTPS9579A活性的證據：

˙在指定時間點，支氣管黏膜內層液樣品中活性類胰蛋白酶和總類胰蛋白酶較基線的相對變化

本研究的探索性活性目標是基於以下終點提供上呼吸道中MTPS9579A活性的證據：

˙在指定時間點，鼻黏膜內層液樣品中活性類胰蛋白酶和總類胰蛋白酶較基線的相對變化

D.免疫原性目標

本研究的免疫原性目標是評估對MTPS9579A的免疫反應之間的潛在關係：

˙基線期抗藥物抗體(ADA)發生率和研究期間ADA的發生率

本研究的探索性免疫原性目標是評估ADA的潛在作用之間的潛在關係：

˙ADA狀態與PK、安全性、活性和生物標誌物終點之間的關係

E.生物標誌物目標

本研究的探索性生物標誌物的目的是基於以下終點確定可提供MTPS9579A活性證據的生物標誌物(即藥效(PD)生物標誌物)：

˙鼻黏膜內層液、支氣管黏膜內層液、支氣管內切片、上皮刷洗、尿液和血液樣品中生物標誌物水平較基線的相對變化

˙鼻黏膜內層液、支氣管黏膜內層液、支氣管內切片、上皮刷洗、尿液和血液樣品中生物標誌物水平之間的關係

˙組織、尿液和血液中的生物標誌物與PK終點之間的關係

2.研究設計

A.研究內容

這是一項Ic期、多中心、隨機、對觀察者設盲、安慰劑對照研究，旨在評估需要吸入皮質類固醇激素和第二控制劑的哮喘患者接受單劑量MTPS9579A的安全性、耐受性、藥代動力學和藥理作用。本研究在英國各地大約8個經驗豐富的支氣管鏡檢中心進行。該研究招募大約42例患者並隨機分組，其中大約28例患者接受MTPS9579A，大約14例患者接受匹配安慰劑。申辦者可自行決定替換未完成研究的患者。

對患者進行篩選，並將其按2：1：2：1的比例隨機分入四個研究組之一：靜脈內投予活性MTPS9579A(劑量水平A，1800mg)；與劑量水平A匹配的安慰劑；靜脈內投予活性MTPS9579A(劑量水平B，300mg)；及與劑量水平B匹配的安慰劑。經過適當的安全性篩選後，透過生物標誌物採樣(包括支氣管內切片、上皮刷洗物和支氣管吸收採樣)對患者進行基線支氣管鏡檢評估。患者還接受基線期鼻吸收採樣程序以及血液和尿液採集。在首次支氣管鏡檢後的1至5天，患者將接受研究藥物治療。治療包括在第1天靜脈內投予一劑研究藥物(活性MTPS9579A或與活性MTPS9579A匹配的安慰劑)。

每例患者僅接受一次基線期和一次追蹤支氣管鏡檢程序。在第1天給藥後3週，患者將返回以接受追蹤支氣管鏡檢訪視。追蹤支氣管鏡檢訪視中的生物標誌物採樣包括採集支氣管內切片樣本、上皮刷洗、支氣管吸收、尿液、鼻吸收和血清樣品。進行定期評估，以監測安全性，並採集血液和鼻吸收樣品。評估在大約第78天安全性追蹤訪視後結束。申辦者定期審查PK、PD及可用的安全性數據，每次審查在12-15例患者接受支氣管鏡檢後進行。審查數據後，申辦者可選擇將一個或多個研究藥物組更改為SC給藥途徑，並相應地改變一個或多個安慰劑組與匹配的安慰劑。另外，申辦者可選擇更改劑量水平A和/或劑量水平B的標稱劑量。申辦者可根據可用的PK/PD數據更新追蹤 支氣管鏡檢訪視時間，但不早於基線期支氣管鏡檢後1週，以在經過基線期支氣管鏡檢程序後有足夠的時間恢復。追蹤支氣管鏡檢的靈活時機旨在使研究者能夠在整個MTPS9579A的PK曲線中表徵呼吸道藥效學。

此外，申辦者在審查數據後可自行決定額外招募約14例患者並隨機接受MTPS9579A或安慰劑。

B.患者人數

在英國多達約8個研究中心，招募大約42例年齡在18至65歲(含)之間的需要ICS和第二控制劑的哮喘患者，並隨機分配。

3.目標人群

A.入選選擇

患者必須滿足以下研究入組條件：

˙根據研究者的判斷，能夠遵守研究方案

˙簽署知情同意書時的年齡為18-65歲(含)

˙篩選時體重指數為18-35kg/m²，體重

40kg

˙在研究入組前12個月內的可變氣流阻塞或反應過度的證據確認患有哮喘，符合以下一項或多項標準：

○1秒內用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，FEV1變異性

12%(例如，在臨床訪視之間)，或者對口服皮質類固醇有反應

○醋甲膽鹼的濃度需要使FEV1較基線下降20%(醋甲膽鹼PC20)

8mg/mL(有記錄的歷史)

○使用高達400mcg沙丁胺氫氟烷烴或2.5-5mg霧化沙丁胺醇，FEV1支氣管擴張藥應答

12%和

200mL

˙哮喘控制劑治療：在篩選前

3個月，每天ICS和至少第二個控制劑(LABA、LAMA、LTRA)，篩選前4週內或篩選期間無變化，並且在整個給藥過程中，預計的控制劑給藥方案均無變化

˙篩選時預測的支氣管擴張劑前FEV1

50%

˙篩選時的哮喘控制問卷(ACQ-5)

0.75

˙對於有生育能力的女性：同意禁欲(避免異性***)或使用避孕措施，並且同意不捐贈卵子

˙對於男性：同意禁欲(避免異性***)或使用避孕套，並且同意不捐贈***

B.排除標準

將符合以下任何標準的患者排除在該研究之外：

˙妊娠或母乳哺育，或打算在研究期間或MTPS9579A末次給藥後110天內妊娠。

˙具有生育能力的女性在篩選時血清妊娠試驗結果必須呈陰性，並且第1天尿妊娠試驗結果必須呈陰性。

˙診斷出聲帶功能障礙、反應性呼吸道功能障礙綜合徵、與驚恐發作相關的過度換氣或哮喘的其他模擬

˙診斷出職業性哮喘、阿司匹林敏感型哮喘(如果在篩選前2週內接受長期阿司匹林治療或預期在研究過程中需要長期服用阿司匹林)、哮喘-慢性阻塞性肺疾病(COPD)重疊綜合徵或細支氣管炎，由研究者確定

˙間質性肺病、COPD(因哮喘而導致固定氣流阻塞病史)或除哮喘以外的其他有臨床意義的肺病的病史

˙當前吸煙者，是指在第1天之前的24個月內每天至少抽吸一支煙(或煙斗、雪茄、「電子煙」或***)並持續

30天的人

○在第1天之前的24個月內偶爾吸煙(即每天至少一支煙(或煙斗、雪茄或***)並持續

30天)且總吸煙史

10包年的患者可允許參加本研究，但必須同意在研究期間禁止所有吸煙，並且必須在最近6個月內禁止使用任何吸入型或***產品。

˙包年(pack-year)是指每天平均香煙包數乘以吸煙年數。

˙前吸煙者，吸煙史>10包年

˙計劃在研究期間接受程序(本研究中計劃的支氣管鏡檢除外)或外科手術

˙篩選期間結核病(TB)檢測結果呈陽性，定義為QUANTIFERON®檢測(QFT)結果呈陽性

˙具有卡介苗(BCG)接種史的患者應僅使用QFT進行篩選；適用以下QFT標準：

○應重複進行不確定的QFT

○QFT呈陽性或連續兩個不確定的QFT結果應被視為診斷TB檢測呈陽性

○在得到不確定的QFT結果後，重複QFT檢測呈陰性，應視為診斷TB檢測呈陰性

○QFT陽性的患者(參見上述標準)在符合以下所有標準的情況下適合參加本研究：

˙不存在於TB相符的症狀

˙篩選之前有記錄的完整預防治療過程(根據WHO指南中規定的治療方案對潛伏性結核病的完整治療)

˙經過最近的預防治療後，無已知的對活動性TB的曝露

˙篩選前3個月內，胸部X光片上無活動性TB證據

˙具有對任何適應症的任何生物療法的過敏史

˙有記錄的對單株抗體給藥的免疫複合物病(III型超敏反應)

˙已知對給藥期間投予的任何活性物質或其賦形劑敏感

˙任何已知的免疫缺陷疾病史，包括但不限於HIV感染

˙篩選之前12個月內因哮喘而接受氣管插管

˙在篩選之前3個月內或篩選期間開始或改變過敏原免疫療法

˙在篩選之前4週內或篩選期間接受磷酸二酯酶-4抑制劑(例如羅氟司特)治療，或預期在研究過程中需要磷酸二酯酶-4

˙在篩選之前2週內或篩選期間接受維持性口服或SC β-激動劑療法(例如，特布他林)治療

˙在篩選之前3個月或5個藥物半衰期內(以較長者為準)或篩選期間，接受免疫調節、免疫抑制(例如甲氨蝶呤、曲安黴素、口服金、環孢素、硫唑嘌呤)或實驗性抗炎藥治療，或預期在研究過程中需要這些藥物

˙在篩選之前2週內和篩選期間接受維持性口服或吸入抗生素治療T

˙在篩選之前2週內和篩選期間接受β受體阻滯劑(局部、口服或其他全身性給藥)治療

˙在篩選之前2週內和篩選期間接受順勢療法藥物、草藥治療哮喘、針灸或催眠療法治療

˙在篩選之前3個月或5個藥物半衰期內(以較長者為準)或篩選期間，接受獲得許可的生物製劑(例如，奧馬珠單抗、美泊利單抗或suplateast)治療

˙在篩選之前的3個月內或5個藥物半衰期(以較長者為準)內接受任何研究性療法治療

˙在篩選之前的3個月內維持口服皮質類固醇治療(指每日或隔日口服皮質類固醇)

˙在篩選之前的4週內(或對於IM，為12週)或篩選期間，出於任何原因，包括任何急性惡化事件(脈衝治療)，接受全身性(口服、IV或肌內(IM0))皮質類固醇治療

˙在篩選之前的4週內或篩選期間接受關節內皮質類固醇治療，或預期在研究過程需要接受關節內類固醇治療

˙在篩選之前2週內或篩選期間維持間歇性正壓通氣治療，或預期在研究過程中需要接受該治療

˙在篩選之前2週內或篩選期間維持雙水平正壓通氣治療，或預期在研究過程中需要接受該治療

˙在篩選之前或篩選期間具有支氣管熱整形術治療史，或預期在研究過程中需要接受該治療

˙在篩選之前28天內發生需要口服或靜脈輸注抗生素的嚴重感染

˙在篩選之前4週內或篩選期間接受免疫球蛋白或血液製品治療，或預期在研究過程中需要接受免疫球蛋白或血液製品治療

˙在篩選之前4週內或篩選期間接受任何活疫苗或減毒活疫苗治療，或預期在研究過程中需要接種減毒活疫苗

˙根據研究者的判斷，在篩選之前的12個月內服用違禁藥物或酗酒

˙周邊靜脈循環不良

˙根據研究者的判斷，影響患者安全參與並完成研究的任何嚴重的醫學狀況或臨床實驗室檢查異常

˙惡性病史，但子宮頸原位癌、非黑素瘤皮膚癌或I期子宮癌除外

˙捐血或失血(不包括在篩選程序中抽取的血液量)如下：篩選前30天內50-499mL，或研究藥物給藥前56天內>499mL

˙由於以下任何一種原因，無法安全地接受選擇性軟性支氣管鏡檢：

○對該檢查程序中所用的局部麻醉劑(例如利多卡因)具有過敏反應史

○在篩選凝血試驗中存在有臨床意義的異常

○研究者認為，存在臨床上重要的併發症(例如，未被控制住的糖尿病、未被控制住的冠狀動脈疾病、急性或慢性腎功能衰竭和未被控制住的高血壓)，這些併發症可能使患者不適合接受選擇性支氣管鏡檢

˙在首次或第二次支氣管鏡檢之前7天內，接受阿司匹林、抗凝劑(例如，華法林)或抗血小板藥物(例如，氯吡格雷)治療

˙允許使用非甾體類抗炎藥(NSAID)。

˙存在或曾經發生研究者認為有臨床意義的異常ECG，包括完全左束支傳導阻滯、二或三度房室傳導阻滯或存在既往心肌梗塞的證據

˙如果患者為男性，則使用Fridericia公式(QTcF)>450ms校正QT間期；如果患者為女性，則使用QTcF>470校正QT間期，至少兩個ECG間隔>30分鐘

˙當前接受已知延長QT間期的藥物治療

4.研究結束

本研究的結束時間是指最後一例患者接受末次訪視或最後一例患者接受安全性追蹤的日期，以較晚發生的時間為準。預期研究結束時間發生在最後一例患者隨機分配後約3個月。

5.研究持續時間

從篩選首例患者至研究結束，預計該研究的總持續時間為16個月。

6.試驗用藥品

本研究中的試驗用藥品(IMP)為MTPS9579A。

7.受試製劑(試驗藥物)和對比製劑

對患者進行篩選，並將其按2：1：2：1的比例隨機分入四個研究組之一：靜脈內投予MTPS9579A(劑量水平A，1800mg)、與劑量水平A匹配的安慰劑、靜脈內投予MTPS9579A(劑量水平B，300mg)及與劑量水平B匹配的安慰劑。在首次支氣管鏡檢評估後1至5天，患者接受研究藥物治療。治療包括在第1天靜脈內投予一劑研究藥物(活性MTPS9579A或匹配安慰劑)。

8.統計方法

A.初步分析

本研究的主要目標是表徵與MTPS9579A相關的安全性特徵。統計總結在本質上是描述性的(例如，發生率、均值和百分位數)。本研究的主要活性目標是表徵MTPS9579A的PK/PD特徵。初步PD結果為支氣管吸收追蹤訪視中支氣管黏膜內層液中活性和總類胰蛋白酶水平較基線的相對變化。

B.樣本量的確定

將總共約42例患者按2：1：2：1的比例隨即分入以下四組中：MTPS9579A劑量水平A、與劑量水平A匹配的安慰劑、MTPS9579A劑量水平B、及與劑量水平B匹配的安慰劑。該樣本量提供了80%的功效，可檢測支氣管黏膜內層液中活性類胰蛋白酶水平較基線發生的50%的變化。計算假設雙側顯著性水平為0.05，並且基於平均對數生物標誌物水平9.2和標準差1(其來源於內部的總胰蛋白酶黏膜內層液研究數據(研究GB29260))。基於內部決策標準選擇目標效應量。但是，主要目的是估算而不是假設檢驗，以便表徵期望人群的下呼吸道中的藥物作用方式和活性水平。

目前尚無使用支氣管吸收法治療哮喘患者的活性類胰蛋白酶水平的數據。因此，將至少進行一次累積數據審查，以更好地了解下呼吸道中活性類胰蛋白酶的變異性和水平。例如，如果累積審查數據表明對活性類胰蛋白酶水平的抑制作用幾乎完全被抑制，則可以評估更低的劑量以更好地表徵PK/PD並輔助選擇劑量。同樣，如果累積審查數據的變異性高於預期，則可以增加樣本量以提高估計效應量附近的精度。

C.定期數據審查

進行定期審查數據以評估MTPS9579A在全身循環以及上下呼吸道(鼻和支氣管黏膜)中的PK/PD特徵。

每12-15例患者接受追蹤支氣管鏡檢後，審查所有可用的PK/PD和安全性數據。分析將由申辦者研究團隊人員進行並解釋，他們將完全獲取非盲態數據。遵循申辦者的標準程序訪問治療分配資訊。

在累積數據審查後可能採取的措施包括：

1.改變劑量和/或給藥途徑

2.招募額外的患者(最多招募14例額外的患者)

3.追蹤支氣管鏡檢訪視可更新為給藥後2或4週(對於靜脈內給藥)或給藥後1、4或5週(對於皮下給藥)。

9.研究和劑量依據

在需要ICS和第二控制劑的哮喘患者中進行MTPS9579A的Ic期支氣管鏡研究的依據是，評估相關患者人群中的藥代動力學和器官特異性藥效學(肺部靶標抑制作用)。本研究的目的是測定鼻黏膜內層液和支氣管黏膜內層液中的類胰蛋白酶濃度和MTPS9579A水平，了解相關組織中MTPS9579A和類胰蛋白酶的PK/PD關係，並指導MTPS9579A的劑量範圍探索IIb期研究的劑量選擇。

為進一步評估該哮喘患者人群的PK特徵和MTPS9579A的靶標抑制程度，將在該Ic期研究中評估兩個MTPS9579A組和兩個安慰劑組。本研究中的給藥劑量將由申辦者確定，以最好地表徵MTPS9579A的安全性、PK和PD活性，但不超過正在進行的針對健康志願者中的I期SAD/MAD研究(研究GA40396)中已確定為耐受性良好的曝露量。

第1組的患者將接受單劑量1800mg IV MTPS9579A給藥(劑量水平A)。第3組的患者將接受單劑量300mg IV MTPS9579A給藥(劑量水平B)。基於最新數據，可增加或減少這些劑量，但不超過3600mg IV。第2組和第4組的患者將接受單劑量安慰劑，以分別匹配第1組和第3組的劑量。對初步數據進行審查後，申辦者可以更改第1組或第3組中的活性藥物劑量。由於未來開發的潛在優勢(包括易於給藥、作用時間長和可能降低血漿藥物濃度的波動幅度)，申辦者也可以更改為SC給藥。研究藥物劑量不超過3600mg SC。

基於有關健康志願者和哮喘患者的類胰蛋白酶生物學、MTPS9579A特性、作用機制、非臨床活性和安全性以及針對類胰蛋白酶的既 往臨床經驗等全部數據，選擇MTPS9579A的建議劑量範圍。對於臨床療效所需的劑量和曝露量的預測將考慮哮喘患者呼吸道中可能存在的活性胰蛋白酶的最高濃度。劑量選擇將基於對當前所述研究的安全性、PK和PD數據的持續分析。

本研究中選擇的劑量範圍在之前在健康志願者中評估的劑量範圍內。在研究GA40396(正在進行的SAD/MAD研究)中，靜脈內單次給予最高劑量為3600mg的MTPS9579A，並且皮下單次給予最高劑量為750mg的MTPS9579A。

實例5：評估需要吸入皮質類固醇和第二控制劑的哮喘患者中MTPS9579A的療效、安全性和藥代動力學的IIa期、多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲研究

1.目標和終點

本研究將評估MTPS9579A與安慰劑相比在使用吸入皮質類固醇(ICS)和第二控制劑後仍然無法控制哮喘的患者中的療效、安全性和藥代動力學。研究的具體目標及相應的終點概述如下。圖12展示了研究設計概述。

A.主要療效目標

本研究的主要療效目標是基於以下終點評估MTPS9579A相比於安慰劑的療效：

˙首次發生CompEx事件的時間，複合終點是指在48週的雙盲治療期間(從隨機訪視(第2週)到治療結束(第50週))，從隨機分組到第一次哮喘加重或記錄惡化的時間。有關CompEx終點的更多資訊，參見：Fuhlbrigge等人Lancet 5(7)：577-590，2017。哮喘加重和記錄惡化的定義如下：

○哮喘加重由研究者進行評估，並定義為新發或加劇哮喘症狀(由於這些症狀引起的喘鳴、咳嗽、呼吸困難、胸悶和/或夜間覺醒)，其導致以下各者中的一者或多者：

˙住院或急診或需要全身性皮質類固醇治療的急診訪視

˙接受全身性(IV、肌內(IM)或口服)皮質類固醇治療

3天或長效皮質類固醇製劑治療

3天

˙記錄惡化基於以下六個參數的子集中預先規定的變化(惡化)的發生：早晨峰值呼氣流速(PEFR)、夜間PEFR、早晨症狀評分、夜間症狀評分、早晨短效急救療法的使用及夜間短效急救療法的使用。

B.次要療效目標

本研究的次要療效目標是基於以下終點評估MTPS9579A相比於安慰劑的療效：

˙在48週雙盲治療期間，哮喘急性發作率(定義見主要療效目標並由研究者進行評估)

˙在48週雙盲治療期間，首次哮喘加重的時間

˙第50週時，支氣管擴張劑前1秒內用力呼氣量(FEV1；升)的絕對和相對變化

˙第50週時，呼出的一氧化氮(FeNO)較隨機分配時的絕對和相對變化

C.探索性療效目標

本研究的探索性療效目標是基於以下終點評估MTPS9579A相比於安慰劑的療效：

˙在48週的雙盲治療期內，嚴重哮喘加重(是指需要住院或導致哮喘死亡的哮喘症狀)的發生率

˙第50週時支氣管擴張劑前FEV1較隨機分組時的絕對變化(預測的百分比)

˙第50週時，透過每日症狀記錄(如主要療效目標中所定義)衡量的患者報告的白天哮喘症狀嚴重程度較隨機分組時的絕對變化

˙第50週時，透過每日症狀記錄(如主要療效目標中所定義)衡量的患者報告的夜間哮喘症狀嚴重程度較隨機分組時的絕對變化

˙第50週時，患者報告的短效急救吸入器抽吸次數或霧化器使用次數較隨機分組時的絕對變化

˙在同意在所選研究中心點接受該可選評估的患者中，作為30週時呼吸道高反應性指標的導致FEV₁下降20%(PC₂₀)的醋甲膽鹼濃度升高較隨機分組訪視時的絕對和相對變化

D.安全性目標

本研究的安全性目標是基於以下終點評估MTPS9579A相比於安慰劑的安全性：

˙不良事件的發生率和嚴重程度，其中嚴重程度根據WHO毒性分級量表確定

˙體格檢查結果較隨機分組訪視時的變化

˙生命體徵較隨機分組訪視時的變化

˙ECG參數較隨機分組訪視時的變化

˙臨床實驗室結果較隨機分組訪視時的變化

E.藥代動力學目標

本研究的藥代動力學(PK)目標是表徵MTPS9579A PK特徵之間的潛在關係：

˙指定時間點的MTPS9579A血清濃度

本研究的探索性PK目標是基於以下終點表徵鼻黏膜內層液中MTPS9579A的濃度，並評估MTPS9579A的藥物曝露量與療效和安全性之間的潛在關係：

˙MTPS9579A的血清濃度、鼻黏膜內層液濃度或PK參數及療效或藥效學(PD)終點之間的關係

˙MTPS9579A的血清濃度、鼻黏膜內層液濃度或PK參數與安全性終點之間的關係

F.免疫原性目標

本研究的免疫原性目標是評估對MTPS9579A的免疫反應之間的潛在關係：

˙研究期間的抗藥物抗體(ADA)發生率相對於隨機訪視時的ADA發生率

本研究的探索性免疫原性目標是評估ADA的潛在作用之間的潛在關係：

˙ADA狀態與療效、安全性或PK/PD終點之間的關係

G.生物標誌物目標

本研究的探索性生物標誌物的目的是基於以下終點，鑑定和/或評估可預測對MTPS9579A的反應的生物標誌物(即預測性生物標誌物)，可提供MTPS9579A活性的證據(即PD生物標誌物)或增加對疾病生物學和藥物安全性的知識和了解：

˙鼻黏膜內層液、尿液和血清樣品中生物標誌物水平較隨機分組時的變化

˙鼻黏膜內層液、尿液和血清樣品中生物標誌物水平之間的關係

˙鼻黏膜內層液、尿液和血清中生物標誌物與療效、安全性、PK和免疫原性終點之間的關係

˙在48週的雙盲治療期間，由血液嗜酸性粒細胞定義的亞組內的哮喘惡化發生率

˙在48週的雙盲治療期間，由血液嗜酸性粒細胞定義的亞組中首次發生CompEx事件(如主要療效目標中所定義)的時間

˙在48週的雙盲治療期間，由類胰蛋白酶(TPSAB1和TPSB2)的基因突變定義的亞組中的哮喘惡化發生率

˙在48週的雙盲治療期中，由編碼類胰蛋白酶(TPSAB1和TPSB2)的基因突變定義的亞組中，首次發生CompEx事件(如主要療效目標中所定義)的時間

2.研究設計

A.研究內容

這是一項IIa期、隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心、雙組研究，在接受每日ICS治療及以下額外的控制藥物中的至少一種的未被控制住的中度至重度哮喘患者中比較作為附加治療的MTPS9579A與安慰劑：長效β激動劑(LABA)、白三烯調節劑(白三烯改性劑(LTM)或白三烯受體拮抗劑(LTRA))、長效毒蕈鹼拮抗劑(LAMA)或長效茶鹼製劑。該研究將在全球約55個臨床中心隨機分配約160例患者。

這項研究將包括12-28天篩選期、2週單盲安慰劑導入期、48週雙盲治療期以及第52週時的安全追蹤訪視。在篩選期間，除遵守每天兩次使用電子日誌(eDiary)來回答與哮喘症狀、PEFR和短效急救療法的使用相關 的問題外，患者還必須演示可接受的吸入器、峰值流量計和肺活量測定技術。對於在篩選期間不符合入組標準的患者，允許重新篩選一次。

符合入組標準的患者將接受一劑單盲安慰劑(第0週)，以評估哮喘控制的變異性。在隨機訪視(第2週)時，患者必須符合雙盲治療期內額外的入組標準，包括持續遵守每日兩次使用電子日誌的要求。

患者將按1：1的比例隨機分組，以接受MTPS9579A(每4週靜脈投予1800mg)或安慰劑。研究藥物在隨機訪視(第2週)、第6週以及此後每4週一次直至第46週進行靜脈內輸注。

在治療期間，將繼續在家中進行每日兩次的哮喘相關症狀、PEFR及短效急救療法的使用評估，並記錄在電子日誌中。在計劃的臨床中心訪視期間，將進行更詳細的評估，包括肺活量測定和FeNO測量。所有患者都將接受PK、生物標誌物和ADA採樣。在同意該選項並符合額外的入組標準的患者亞組(約20例患者/研究組)的特定中心，將實施額外的探索性療效評估(醋甲膽鹼挑戰試驗)以評估呼吸道反應性。

在48週的雙盲治療期內，約51例患者發生CompEx事件後，進行計劃的中期分析。該計劃的中期分析的預期時間在首例患者隨機分組後約60週。中期分析僅出於管理目的(即，規劃未來的研究)實施。

B.篩選期

最長4週的篩選期旨在使患者有足夠的時間以滿足所有入選要求。患者必須完成至少12天的篩選期才能展示電子日誌依從性。在篩選期間無法完成評估或不符合入選要求的患者允許重新篩選一次，總共最多篩選兩次，但以下情況除外：對於在篩選期間不符合早晨支氣管擴張劑前FEV1為40%-80%或支氣管擴張劑後FEV1(升)

12%和

200mL的要求的患者，最多 可進行兩次額外的嘗試以符合這兩項入組標準，但前提是這些患者的早晨支氣管擴張劑前FEV1在35%至85%之間。

在簽署知情同意書後

6週重新篩選的患者只能重複導致篩選失敗的評估。對於在簽署知情同意書後超過6週接受重新篩選的患者，需要重複同意過程和所有篩選評估，但結核病(TB)篩選和肝炎血清學檢查除外。但是，如果在初次篩選後的6個月以上接受再次篩選或存在曝露風險，則應重複進行結核病篩選和肝炎血清學檢查。

C.導入期

進入導入期的患者將在導入期訪視時(第0週)接受一劑單盲安慰劑。在連續2週的導入期中的每一週中，必須至少在7天中的5天中繼續證明電子日誌依從性。不符合雙盲治療期入選標準的患者將退出研究，並且不適合接受重新篩選。

D.患者人數

本研究將隨機分配約160例中度至重度哮喘患者(2個治療組各80例患者)。

3.目標人群

A.入選標準

i.導入期招募入選標準

˙簽署知情同意書

˙根據研究者的判斷，能夠遵守研究方案

˙簽署知情同意書時的年齡為18-75歲(含)

˙篩選時體重指數為18-38kg/m²，體重

40kg

˙篩選前至少12個月患有醫師診斷的哮喘病

˙篩選時預測的支氣管擴張劑前FEV1 40%-80%

˙篩選時FEV1(升)的支氣管擴張劑後可逆性(

12%)且

200mL

˙FEV1/用力肺活量(FVC)<70%

˙篩選之前

3個月內接受哮喘控制治療(每日ICS(

100μg丙酸氟替皮質醇或同等藥物)和至少一種額外的控制療法(LABA、LAMA、LTM/LTRA))治療，篩選前4週內或篩選期間無變化，並且在整個給藥過程中，預計的控制劑給藥方案均無變化

○對於接受每日總ICS劑量<500μg丙酸氟替皮質醇或同等藥物的患者，其額外的控制療法之一必須為LABA。

○對於接受每日總ICS劑量

500μg丙酸氟替皮質醇或同等藥物的患者，他們必須接受以下一種或多種額外的控制療法：LABA、LTM/LTRA、LAMA或長效茶鹼製劑。

˙篩選時哮喘控制問卷(5項版本)評分

1.5

˙篩選之前12個月內，在接受每日ICS維持治療(與篩選時的劑量相同或更高)的同時有記錄的(例如，醫學報告、研究者評估的藥物處方)

1次哮喘惡化，其定義為新發或加劇的哮喘症狀(由於這些症狀引起喘息、咳嗽、呼吸困難、胸悶和/或夜間覺醒)醒來，導致以下至少一種情況：

○住院或急診或採用全身性皮質類固醇治療的急診訪視

○使用全身性(IV、IM或口服)皮質類固醇

3天或長效皮質類固醇製劑

3天

˙篩選時演示可接受的吸入器、峰值流量計和肺活量測定技術

˙證明符合電子日誌的使用要求，其定義為在篩選期(12-28天)的連續2週內至少7天中的5天內完成所有必需的評估(回答與哮喘症狀、PEFR測量和短效急救療法的使用相關的問題)

˙對於有生育能力的女性：同意禁欲(避免異性***)或使用避孕措施

˙對於男性：同意禁欲(避免異性***)或使用避孕套，並且同意不捐贈***

ii.雙盲治療期招募入選標準

在完成導入期後，患者必須滿足以下額外的標準才可進入雙盲治療期：

˙證明符合電子日誌的使用要求，其定義為在導入期的連續2週內至少7天中的5天內完成所有必需的評估(回答與哮喘症狀、PEFR測量和短效急救療法的使用相關的問題)

˙導入期間ICS治療或允許使用的控制藥物無變化

˙導入期間無新發哮喘發作或感染

iii.可選的醋甲膽鹼挑戰試驗的入選標準

入選雙盲治療期的患者必須符合以下額外的標準才可參加可選的醋甲膽鹼挑戰試驗：

˙簽署可選的醋甲膽鹼挑戰試驗知情同意書

˙在隨機分組時參加醋甲膽鹼挑戰試驗(PC20

8mg/mL)

˙預測FEV1為60%-80%

B.排除標準

將符合以下任何標準的患者排除在該研究之外：

˙具有聲帶功能障礙、反應性呼吸道功能障礙綜合徵、與驚恐發作相關的過度換氣或哮喘的其他模擬病史或證據

˙具有除哮喘以外的重大呼吸系統疾病的病史或證據，其中包括職業性哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、哮喘-慢性阻塞性肺疾病(COPD)重疊綜合徵、細支氣管炎、間質性肺病或COPD

˙當前吸煙者，吸煙史超過10包年的前吸煙者，或者不願在從簽署知情同意開始到完成研究期間戒煙

○當前吸煙者是指在第1次訪視之前的24個月內至少有30天抽吸了煙草或***產品。

○允許偶爾吸煙(在第1次訪視之前的24個月內，在少於30天的時間內抽吸煙草或***產品)且總吸煙史

10包年的患者參加，但必須同意在研究期間徹底戒煙。

○包年是指每天平均香煙包數乘以吸煙年數。

˙根據研究者的判斷，具有可能影響患者參與研究的能力、對患者安全構成風險、干擾研究實施或對研究結果產生影響的藥物濫用史或證據

˙具有任何有臨床意義的醫學狀況/疾病(例如，精神病、神經、心血管、腎、肝、胃腸道、內分泌、自身免疫性疾病)或實驗室檢查異常的歷史或證據，根據研究者的判斷，使患者無法安全參與並完成研究或干擾研究的實施和解釋

○篩選前4週內病情穩定且治療方案穩定的患者符合參加研究的條件。

˙篩選時血紅蛋白A1c(HbA1c)

8.5%或研究者認為可能定義為未被控制住的糖尿病的任何其他有臨床意義的發現

˙篩選前12個月內發生心肌梗塞、不穩定型心絞痛或中風

˙研究者認為，篩選前12個月內任何慢性心力衰竭惡化或存在心力衰竭惡化的風險

˙在研究者看來，有ECG異常病史或ECG異常具有臨床意義，包括完全左束支傳導阻滯、二級或三級房室傳導阻滯或存在既往心肌梗塞的證據

˙如果患者為男性，則使用Fridericia公式(QTcF)>450ms校正QT間期；如果患者為女性，則使用QTcF>470校正QT間期，至少應有兩個ECG間隔>30分鐘

˙篩選前5年內有活動性惡性腫瘤或惡性病史，但經過適當治療的非黑色素瘤皮膚癌、原位宮頸癌、原位乳腺導管癌或I期子宮癌除外

˙篩選時丙型肝炎病毒(HCV)抗體呈陽性，但篩選時HCV RNA<15IU/mL(或未檢出)並在成功完成HCV抗病毒治療6個月後則除外

˙篩選時乙肝表面抗原(HBsAg)呈陽性或HBsAg呈陰性且乙肝核心抗體(HBcAb)呈陽性

˙篩選時HIV抗體呈陽性

˙篩選期間TB呈陽性，其定義為篩選期間陽性純化的蛋白衍生物(PPD)試驗呈陽性(注射後48-72小時的硬結

5mm)或QUANTIFERON® TB Gold(QFT-G)試驗呈陽性

˙對於有BCG疫苗接種史的患者，適用以下QFT-G標準：

○應重複進行不確定的QFT-G試驗。

○QFT-G呈陽性或連續兩個不確定的QFT-G結果應被視為診斷TB檢測呈陽性。

○在得到不確定的QFT-G結果後，重複QFT-G檢測呈陰性，應視為診斷TB檢測呈陰性。

○PPD試驗或QFT-G呈陽性的患者在符合以下所有標準的情況下適合參加本研究：

￭不存在於TB相符的症狀

￭篩選之前有記錄的完整預防治療過程(根據WHO指南中規定的治療方案對潛伏性結核病的完整治療)

￭經過最近的預防治療後，無已知的對活動性TB的曝露

￭篩選前3個月內，胸部X光片上無活動性TB證據

˙在篩選前4週內發生需要手術干預(例如，引流)或藥物治療(例如，抗生素)的急性感染

˙在篩選前6個月內發生活動性寄生蟲感染

˙計劃在研究過程中接受手術干預

˙具有任何已知的免疫缺陷疾病史

˙有記錄的對單株抗體給藥的免疫複合物病(III型超敏反應)史

˙具有對任何適應症的任何生物療法的過敏史

˙已知對給藥期間投予的任何活性物質或其賦形劑敏感

˙在篩選前3個月內、篩選期間開始接受或改變過敏原免疫療法，或預期在研究過程中需要接受該療法

˙在篩選前4個月內、篩選期間開始接受免疫球蛋白或血液製品治療，或預期在研究過程中需要接受免疫球蛋白或血液製品治療

˙在篩選之前4週內、篩選期間接受任何活疫苗或減毒活疫苗治療，或預期在研究過程中需要接種此等疫苗

˙在篩選之前3個月或5個藥物半衰期內(以較長者為準)或篩選期間接受許可的生物制劑(例如，奧馬珠單抗、美泊利單抗、瑞利珠單抗、度洛單抗)治療，或預期在研究過程中需要接受此等治療

˙在篩選之前3個月或5個藥物半衰期內(以較長者為準)或篩選期間接受任何試驗性治療，或預期在研究過程中需要接受此等治療

˙在篩選之前3個月內或篩選期間維持口服皮質類固醇治療(定義為每日或隔日口服皮質激素維持療法)

˙在篩選之前的4週內(口服或IV)或12週內(IM)或篩選期間，出於任何原因(包括治療急性惡化事件)，接受全身性皮質類固醇治療

˙在篩選前4個月內、篩選期間開始接受關節內激素治療，或預期在研究過程中需要接受此等治療

˙在篩選之前2週內或篩選期間接受維持性口服或SC β-激動劑療法(例如，特布他林)，或預期在研究過程中需要接受此等治療

˙在篩選之前4週內或篩選期間接受磷酸二酯酶-4抑制劑(例如羅氟司特)治療，或預期在研究過程中需要接受此等治療

˙在篩選之前3個月或5個藥物半衰期內(以較長者為準)、在篩選期間，接受免疫調節、免疫抑制(例如甲氨蝶呤、曲安黴素、口服金、環孢素、硫唑嘌呤)或實驗性抗炎藥治療，或預期在研究過程中需要這些藥物

˙在篩選之前2週內或篩選期間接受維持性口服或吸入抗生素療法，或預期在研究過程中需要接受此等治療

˙在篩選之前2週內或篩選期間接受肥大細胞穩定劑(例如，chromolyn)治療，或預期在研究過程中需要接受此等治療

˙在篩選之前2週內、篩選期間接受順勢療法藥物、草藥、針灸或催眠療法治療過敏性疾病，或預期在研究過程中需要接受此等治療

˙篩選之前12個月內因哮喘而接受氣管插管

˙在篩選之前2週內或篩選期間維持間歇性正壓通氣治療，或預期在研究過程中需要接受此等治療

˙在篩選之前2週內或篩選期間維持雙水平正壓通氣治療，或預期在研究過程中需要接受此等治療

˙在篩選前24個月內、篩選期間接受支氣管熱整形術，或預期在研究過程中需要接受此等治療

˙妊娠或母乳哺育，或打算在研究期間或MTPS9579A末次給藥後42天內妊娠

○具有生育能力的女性在篩選時血清妊娠試驗結果必須呈陰性，並且隨機分組訪視時的尿妊娠試驗結果必須呈陰性。

4.研究結束

本研究的結束時間定義為所有患者均完成研究或提早終止訪視或以其他方式退出研究的日期。每一例患者參加本研究的總持續時間約為56週，其中包括篩選期、導入期、治療期和追蹤期。此外，申辦者可決定隨時終止研究。

5.研究持續時間

從篩選首例患者至研究結束，預計該研究的總持續時間約為25個月。

6.試驗用藥品

A. MTPS9579A和安慰劑

在導入期內，患者將接受一劑單盲安慰劑(第0週)，以評估哮喘控制的變異性。在雙盲治療期內，研究藥物在隨機訪視(第2週)、第6週以及此後每4週一次直至第46週靜脈內輸注MTPS9579A或安慰劑。

B.非試驗用藥品

所有患者都必須採用穩定的哮喘治療方案，包括ICS治療和至少一種額外的控制藥物。有關這些藥物的配製、包裝和處理，請參閱當地的處方資訊。患者可能不使用全身性(口服、IV或IM)皮質類固醇、生物製劑或實驗性藥物治療哮喘。

7.統計方法

A.初步分析

主要療效終點為CompEx事件首次發生的時間，其定義為在48週的雙盲治療期間，從隨機分組到首次哮喘加重或日誌惡化的時間。哮喘加重和記錄惡化的定義如下：

˙哮喘加重由研究者進行評估，並定義為新發或加劇哮喘症狀(由於這些症狀引起的喘鳴、咳嗽、呼吸困難、胸悶和/或夜間覺醒)，其導致以下各者中的一者或多者：

○住院或急診或需要全身性皮質類固醇治療的急診訪視

○接受全身性(IV、IM或口服)皮質類固醇治療

3天或長效皮質類固醇製劑治療

3天

˙日誌惡化基於以下六個參數的預定變化(惡化)的發生：早晨PEFR、夜間PEFR、早晨症狀評分、夜間症狀評分、早晨短效急救療法使用和夜間短效急救療法使用。在方案中提出了各項參數的惡化標準，其定 義為連續5天較基線(閾值)的變化或一定幅度(斜率)的惡化。日誌惡化定義為以下兩種情況之一或全部發生：

○患者連續2天符合PEFR(早晨和/或夜間)的閾值惡化標準(即相較於基線的預定變化)和至少一種其他參數(即早晨症狀評分、夜間症狀評分、早晨急救療法的使用和/或夜間急救療法的使用)。

○患者連續2天符合一種參數的閾值惡化標準(即，相較於基線的預先確定的變化)，並且符合所有六種參數的斜率惡化標準(即，透過單變量線性回歸計算的連續5天的預先確定的變化)。

為確定是否滿足閾值惡化標準，在隨機分組日之前10天內，計算每一例患者的六種參數中的每一種參數的基線值。

如果滿足第一種日誌惡化情形(即，兩種參數均滿足閾值)，日誌惡化事件將在連續2天(定義為事件第0天和第1天)的第一天開始。

如果滿足第二種日誌惡化情形(即一種參數的閾值和所有六種參數的斜率)，則日誌惡化事件將在達到閾值的連續2天中的第一天開始(事件第0天和第1天)，並且必須在第0天和當天之前的連續4天(即事件第-4天至事件第0天)滿足六種參數的斜率標準。

為驗證是否符合第二種日誌惡化情形，必須有連續5天中至少3天的數據可用於計算每種參數的斜率。將基於觀察到的哮喘加重和日誌惡化進行分析，而不因提前停藥或缺少日誌條目而歸責於哮喘。

主要終點將透過使用Cox比例風險回歸模型進行分析，將比較MTPS9579A和安慰劑的首次CompEx事件發生時間，並調整基線共變量。將提供估計的危險比及其相關的95%置信區間。

B.樣本量的確定

該試驗的主要目標是估算，而不是假設檢驗。這主要是由於CompEx在安慰劑組中的分佈不典型。基於51例事件的中期分析將為估算真實的潛在危險比提供合理的精度。例如，觀察到的危險比0.55對應於95%置信區間0.32至0.95。隨機分配160例患者，將能夠在首例患者入組後約60週觀察到51例CompEx事件，假設其呈指數分佈，安慰劑組發生首次CompEx事件的中位時間為22.6週，並且危險比為0.55。這進一步基於假設的入組率為每月每個研究中心0.25例患者，其中10%的研究中心在研究開始時準備就緒，而75%的研究中心在首例患者入組後6個月內處於活動狀態。

C.中期分析

在本研究中，在大約51例患者發生CompEx事件後進行中期分析。預期的中期分析時間為首例患者隨機分組後約60週。尚未定義中期分析結果的正式停止規則或決策標準。

遵循申辦者的標準程序訪問治療分配資訊。鑑於本研究生成假設的性質，申辦者可選擇實施最多兩次額外的中期療效分析。

8.治療分配和設盲方法

成功完成導入期後，在第2週訪視時，患者將透過交互式語音或Web形式的響應系統按1：1的比例隨機分配接受MTPS9579A或安慰劑治療。隨機分組將按地區(美國/西歐與東歐與南半球)和各研究中過去12個月中需要使用全身性皮質類固醇以平衡患者的既往哮喘加重的次數(1次與

2次)進行分層。在隨機分組期間，利用每層的血液嗜酸性粒細胞水平(第1次訪視<150細胞/μL與150-300細胞/μL與>300細胞/μL)入組上限為35%，以確保患者在兩個研究組中的自然分佈。採用置換塊隨機分組方法。

9.允許的哮喘治療

所有患者將繼續採用穩定的哮喘治療方案，如下文所概述：

˙篩選之前

3個月內接受每日ICS治療及至少一種額外的控制藥物(LABA、LAMA、LTM/LTRA)治療，篩選前4週內或篩選期間無變化，並且在整個給藥過程中，預計的控制劑給藥方案均無變化

○對於接受每日總ICS劑量<500μg丙酸氟替皮質醇或同等藥物的患者，其額外的控制藥物之一必須為LABA。

○對於接受每日總ICS劑量

500μg丙酸氟替皮質醇或同等藥物的患者，他們必須接受以下一種或多種額外的控制藥物：LABA、LTM/LTRA、LAMA或長效茶鹼製劑。

除茶鹼劑量外，應避免對ICS的配方或劑量或任何其他控制藥物進行任何更改，其可以根據血清茶鹼水平進行適當的調整。如果不可避免地更改ICS品牌或配方，則可以將患者轉入另一個ICS品牌或配方，其劑量應等於患者在研究入組時接受的ICS劑量。

為維持穩定的控制藥物劑量，患者不得使用ICS/LABA組合吸入器(即單一維持和緩解療法)作為急救療法。註：這僅與急救用途相關；允許使用ICS/LABA作為穩定的控制藥物。

預期根據現有治療指南，大多數患者將使用短效β激動劑(SABA)或短效毒蕈鹼拮抗劑(SAMA)治療未被控制住的哮喘症狀。也允許將SABA或SAMA吸入器(例如，沙丁胺醇/異丙托溴銨)聯用。必須透過患者指定的吸入器或霧化器進行短效急救治療。

在篩選之前或篩選期或導入期內，在4週(口服或IV)或12週(IM)內需要任何全身性皮質類固醇的患者將不符合該試驗的條件。隨機分組後，允許使用全身性皮質類固醇治療急性哮喘。

10.患者在家完成的評估

初次篩選時，患者將收到電子日誌和峰值流量計以測量PEFR。將指導患者使用電子日誌，並要求每天兩次(早晨/夜間)使用電子日誌記錄與哮喘相關的症狀、PEFR和短效急救療法的使用。電子日誌將提醒患者每天兩次完成其輸入，並提供一個時間窗口，每天必須大約在同一時間完成輸入。患者將在篩選期間及整個50週內使用電子日誌。

在篩選期間連續2週以及2周導入期中每一週的7天中的5天中證明符合電子日誌和PEFR測量的要求。在篩選期間，電子日誌依從性低於70%(每週7天中少於5天)將導致篩選失敗。在導入期間，電子日誌依從性低於70%(每週7天中少於5天)將導致研究終止。如果研究訪視之間的依從性始終低於70%，則研究中心工作人員將在隨後的每次訪視中審查每日日誌的依從性，並提供補習培訓。

日誌包括：

˙日間/夜間哮喘症狀

˙夜間覺醒次數

˙短效急救療法的給藥次數

11.研究和劑量依據

儘管仍遵循基於指南的標準治療方法，但目前未得到滿足的迫切醫療需求是哮喘未被控制住的患者。本研究中的目標人群是中度至重度哮喘患者，這些患者儘管每天使用ICS治療和至少一種其他控制劑藥物，但其疾病仍未被控制住。患者必須診斷出哮喘，哮喘控制問卷(5項版本，ACQ-5)評分

1.5，並且在篩選之前12個月內至少發生一次哮喘加重以證明疾病未被控制住。

在需要ICS和第二控制劑的哮喘患者中進行MTPS9579A IIa期活性驗證研究的依據是，評估在相關患者人群中的療效、安全性、藥代動力學和藥效學。預期用MTPS9579A抑制類胰蛋白酶可阻止所有哮喘類型的肥大細胞活化下游的呼吸道發炎反應。本研究的目的是測定患者報告的措施和加重的功能措施來確定每月接受MTPS9579A治療對哮喘患者的體徵和症狀的影響，並繼續理解MTPS9579A和類胰蛋白酶的安全性及PK/PD關係。可選醋甲膽鹼挑戰試驗的依據是，肥大細胞在呼吸道平滑肌細胞束中的微局部化被視為導致呼吸道高反應性的原因。甲膽鹼激發試驗是一種測量呼吸道高反應性的方法，用於證明MTPS9579A在患者體內的生理活性。

綜合以下數據，選擇本研究的MTPS9579A劑量(1800mg IV Q4W)：對健康志願者和哮喘患者體內類胰蛋白酶生物學機制的瞭解；Ia/b期SAD/MAD臨床試驗數據；MTPS9579A特性、作用機理、非臨床活性和安全性；以及針對類胰蛋白酶的既往臨床經驗。所選IIa期劑量在之前Ia/b期研究(GA40396)中評估的劑量範圍內。在該研究中，以單劑量或Q4W方案(3劑)靜脈內給予最高3600mg MTPS9579A的劑量，該劑量為測試的最大劑量，具有良好的耐受性。基於迄今為止獲得的全部數據，預計本研究中測試的劑量和方案(1800mg IV Q4W)將最大程度發揮臨床益處。預計在穩態濃度下，該劑量將使活性類胰蛋白酶水平降低95%，這是在確保患者安全的同時哮喘患者呼吸道中可能存在的最大活性類胰蛋白酶濃度。

其他態樣

儘管為了清楚理解起見，藉由圖示和實例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是這些描述和實例不應被解釋為限制本發明的範圍。本文引用的所有專利和科學文獻的公開內容均以引用的方式明確納入其全部內容。

<110> 美商建南德克公司(Genentech,Inc.)

<120> 用於抗類胰蛋白酶抗體之投藥

<130> 50474-204WO2

<150> US 62/903,409

<151> 2019-09-20

<160> 17

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構建體

<400> 1

<210> 2

<211> 17

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<213> 人工序列

<220>

<223> 合成構建體

<400> 2

<210> 3

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

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<400> 3

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<213> 人工序列

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<400> 10

<210> 11

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<400> 11

<210> 12

<211> 275

<212> PRT

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<213> 智人

<400> 13

<210> 14

<211> 233

<212> PRT

<213> 智人

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<211> 245

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<213> 智人

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<210> 16

<211> 256

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<210> 17

<211> 256

<212> PRT

<213> 智人

<400> 17

Claims (53)

1. 一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包含將抗類胰蛋白酶β抗體以包含投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包含選自300mg靜脈內(IV)、450mg IV、750mg SC、900mg IV、1350mg IV、1800mg IV或3600mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列六個互補決定區域(CDR)：

   (a)CDR-H1，其包含DYGMV(SEQ ID NO：1)之胺基酸序列；

   (b)CDR-H2，其包含FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)之胺基酸序列；

   (c)CDR-H3，其包含RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)之胺基酸序列；

   (d)CDR-L1，其包含SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)之胺基酸序列；

   (e)CDR-L2，其包含RTSDLAS(SEQ ID NO：5)之胺基酸序列；以及

   (f)CDR-L3，其包含QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)之胺基酸序列。
2. 如請求項1所述之方法，其中，該抗體包含：(a)重鏈變異(VH)域，其包含與SEQ ID NO：7之胺基酸序列具有至少90%、至少95%或至少99%序列同一性之胺基酸序列；(b)輕鏈變異(VL)域，其包含與SEQ ID NO：8之胺基酸序列具有至少90%、至少95%或至少99%同一性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域和如(b)中之VL域。
3. 如請求項2所述之方法，其中，該VH域包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列。
4. 如請求項2所述之方法，其中，該VH域包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列。
5. 如請求項2所述之方法，其中，該VH域包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列。
6. 如請求項1-5中任一項所述之方法，其中，該抗體包含：(a)重鏈，其包含SEQ ID NO：9之胺基酸序列；及(b)輕鏈，其包含SEQ ID NO：10之胺基酸序列。
7. 如請求項1-5中任一項所述之方法，其中，該抗體包含：(a)重鏈，其包含SEQ ID NO：11之胺基酸序列；及(b)輕鏈，其包含SEQ ID NO：10之胺基酸序列。
8. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中，該C1D1為300mg IV。
9. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中，該C1D1為450mg IV。
10. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中，該C1D1為750mg SC。
11. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中，該C1D1為900mg IV。
12. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中，該C1D1為1350mg IV。
13. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中，該C1D1為1800mg IV。
14. 如請求項1-7中任一項所述之方法，其中，該C1D1為3600mg IV。
15. 如請求項1-14中任一項所述之方法，其中，該投藥周期進一步包含該抗類胰蛋白酶β抗體之第二劑量(C1D2)和第三劑量(C1D3)，其中，該C1D2和該C1D3各自等於該C1D1。
16. 如請求項15所述之方法，其中，該投藥周期之劑量係每四週(q4w)投予該受試者。
17. 如請求項15或16所述之方法，其中，該投藥周期的長度約為57天。
18. 如請求項17所述之方法，其中，該C1D1係在該投藥周期的第1天投予，該C1D2係在該投藥周期的第29天投予，且該C1D3係在該投藥周期的第57天投予。
19. 如請求項15-18中任一項所述之方法，其中，該投藥方案由一個投藥周期組成。
20. 一種治療患有氣喘的患者之方法，該方法包含將抗類胰蛋白酶β抗體以包含投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包含每四週(q4w)將1800mg之該抗類胰蛋白酶β抗體IV投予該患者，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列六個CDR：

    (a)CDR-H1，其包含DYGMV(SEQ ID NO：1)之胺基酸序列；

    (b)CDR-H2，其包含FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)之胺基酸序列；

    (c)CDR-H3，其包含RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)之胺基酸序列；

    (d)CDR-L1，其包含SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)之胺基酸序列；

    (e)CDR-L2，其包含RTSDLAS(SEQ ID NO：5)之胺基酸序列；以及

    (f)CDR-L3，其包含QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)之胺基酸序列。
21. 如請求項1-20中任一項所述之方法，其中，該氣喘為中度氣喘、重度氣喘、過敏性氣喘或異位性氣喘。
22. 如請求項21所述之方法，其中，該重度氣喘係儘管接受標準照護療法仍未被控制住。
23. 如請求項1-20中任一項所述之方法，其中，該氣喘為中度至重度氣喘。
24. 如請求項1-23中任一項所述之方法，其中，該患者每天接受吸入性皮質類固醇療法並接受下列控制型藥物中的至少一者：長效β促效劑(LABA)、白三烯調節物質、長效蕈毒鹼拮抗劑(LAMA)或長效茶鹼製劑。
25. 如請求項24所述之方法，其中，該白三烯調節物質為白三烯調節劑(LTM)或白三烯受體拮抗劑(LTRA)。
26. 一種套組，其包含抗類胰蛋白酶β抗體和如請求項1-25中任一項所述之方法將該抗類胰蛋白酶β抗體投予患有氣喘的患者之說明書。
27. 一種抗類胰蛋白酶β抗體，其用於治療患有氣喘的患者，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體用於以包含投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包含選自300mg IV、450mg IV、750mg SC、900mg IV、1350mg IV、1800mg IV或3600mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列六個CDR：

    (a)CDR-H1，其包含DYGMV(SEQ ID NO：1)之胺基酸序列；

    (b)CDR-H2，其包含FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)之胺基酸序列；

    (c)CDR-H3，其包含RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)之胺基酸序列；

    (d)CDR-L1，其包含SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)之胺基酸序列；

    (e)CDR-L2，其包含RTSDLAS(SEQ ID NO：5)之胺基酸序列；以及

    (f)CDR-L3，其包含QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)之胺基酸序列。
28. 如請求項27所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該抗體包含：(a)重鏈變異(VH)域，其包含與SEQ ID NO：7之胺基酸序列具有至少90%、至少95%或至少99%序列同一性之胺基酸序列；(b)輕鏈變異(VL)域，其包含與SEQ ID NO：8之胺基酸序列具有至少90%、至少95%或至少99%同一性之胺基酸序列；或(c)如(a)中之VH域和如(b)中之VL域。
29. 如請求項28所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該VH域包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列。
30. 如請求項28所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該VH域包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列。
31. 如請求項28所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該VH域包含SEQ ID NO：7之胺基酸序列且該VL域包含SEQ ID NO：8之胺基酸序列。
32. 如請求項27-31中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該抗體包含：(a)重鏈，其包含SEQ ID NO：9之胺基酸序列；及(b)輕鏈，其包含SEQ ID NO：10之胺基酸序列。
33. 如請求項27-31中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該抗體包含：(a)重鏈，其包含SEQ ID NO：11之胺基酸序列；及(b)輕鏈，其包含SEQ ID NO：10之胺基酸序列。
34. 如請求項27-33中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該C1D1為300mg IV。
35. 如請求項27-33中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該C1D1為450mg IV。
36. 如請求項27-33中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該C1D1為750mg SC。
37. 如請求項27-33中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該C1D1為900mg IV。
38. 如請求項27-33中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該C1D1為1350mg IV。
39. 如請求項27-33中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該C1D1為1800mg IV。
40. 如請求項27-33中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該C1D1為3600mg IV。
41. 如請求項27-40中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該投藥周期進一步包含該抗類胰蛋白酶β抗體之第二劑量(C1D2)和第三劑量(C1D3)，其中，該C1D2和該C1D3各自等於該C1D1。
42. 如請求項41所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該投藥周期之劑量係每四週(q4w)投予該受試者。
43. 如請求項41或42所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該投藥周期的長度約為57天。
44. 如請求項43所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該C1D1係在該投藥周期的第1天投予，該C1D2係在該投藥周期的第29天投予，且該C1D3係在投藥周期的第57天投予。
45. 如請求項41-44中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該投藥方案由一個投藥周期組成。
46. 一種抗類胰蛋白酶β抗體，其用於治療患有氣喘的患者，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體用於以包含投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包含每四週(q4w)將1800mg之該抗類胰蛋白酶β抗體IV投予該患者，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列六個CDR：

    (a)CDR-H1，其包含DYGMV(SEQ ID NO：1)之胺基酸序列；

    (b)CDR-H2，其包含FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)之胺基酸序列；

    (c)CDR-H3，其包含RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)之胺基酸序列；

    (d)CDR-L1，其包含SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)之胺基酸序列；

    (e)CDR-L2，其包含RTSDLAS(SEQ ID NO：5)之胺基酸序列；以及

    (f)CDR-L3，其包含QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)之胺基酸序列。
47. 如請求項27-46中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該氣喘為中度氣喘、重度氣喘、過敏性氣喘或異位性氣喘。
48. 如請求項47所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該重度氣喘係儘管接受標準照護療法仍未被控制住。
49. 如請求項27-48中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該氣喘為中度至重度氣喘。
50. 如請求項27-49中任一項所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該患者每天接受吸入性皮質類固醇療法並接受下列控制型藥物的至少一者：LABA、白三烯調節物質、LAMA或長效茶鹼製劑。
51. 如請求項50所述之抗類胰蛋白酶β抗體，其中，該白三烯調節物質為LTM或LTRA。
52. 一種抗類胰蛋白酶β抗體用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中，該藥物用於以包含投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包含選自300mg IV、450mg IV、750mg SC、900mg IV、1350mg IV、1800mg IV或3600mg IV的該抗類胰蛋白酶β抗體之第一劑量(C1D1)，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列六個CDR：

    (a)CDR-H1，其包含DYGMV(SEQ ID NO：1)之胺基酸序列；

    (b)CDR-H2，其包含FISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)之胺基酸序列；

    (c)CDR-H3，其包含RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)之胺基酸序列；

    (d)CDR-L1，其包含SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)之胺基酸序列；

    (e)CDR-L2，其包含RTSDLAS(SEQ ID NO：5)之胺基酸序列；以及

    (f)CDR-L3，其包含QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)之胺基酸序列。
53. 一種抗類胰蛋白酶β抗體用於製造供治療患有氣喘的患者的藥物之用途，其中，該藥物用於以包含投藥周期之投藥方案來投予患有氣喘的患者，其中，該投藥周期包含每四週(q4w)將1800mg之該抗類胰蛋白酶β抗體IV投予該患者，其中，該抗類胰蛋白酶β抗體包含下列六個CDR：

    (a)CDR-H1，其包含DYGMV(SEQ ID NO：1)之胺基酸序列；

    (b)CDR-H2，其包含EISSGSSTVYYADTMKG(SEQ ID NO：2)之胺基酸序列；

    (c)CDR-H3，其包含RNYDDWYFDV(SEQ ID NO：3)之胺基酸序列；

    (d)CDR-L1，其包含SASSSVTYMY(SEQ ID NO：4)之胺基酸序列；

    (e)CDR-L2，其包含RTSDLAS(SEQ ID NO：5)之胺基酸序列；以及

    (f)CDR-L3，其包含QHYHSYPLT(SEQ ID NO：6)之胺基酸序列。

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