TW202134234A - 雷帕黴素類似物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供化合物、其組合物及其使用方法。

Description

雷帕黴素類似物及其用途
本發明係關於適用於調節mTORC1活性之化合物及方法。本發明亦提供包含所提供之本發明化合物的醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療多種病症之方法。
mTOR錯合物1 (mTORC1)藉由促進許多合成代謝過程(包括蛋白質、脂質及胞器之生物合成)且藉由限制諸如自體吞噬之分解代謝過程而積極調節細胞生長及增殖。關於mTORC1功能之許多知識來自細菌巨環內酯雷帕黴素(rapamycin)之使用。在進入細胞後，雷帕黴素結合至12 kDa之FK506-結合蛋白(FKBP12)且與mTOR之FKBP12-雷帕黴素結合域(FRB)相互作用，由此抑制mTORC1功能(Guertin, D.A. & Sabatini, D.M. Cancer Cell 12(1): 9-22 (2007))。與其對mTORC1之作用相對比，FKBP12-雷帕黴素無法與mTOR錯合物2(mTORC2)物理上相互作用或急性抑制mTOR錯合物2 (Janinto, E.等人, Nat. Cell Bio., 6(11): 1122-8 (2004); Sarbassov, D.D.等人, Curr. Biol. 14(14): 1296-302 (2004))。基於此等觀測結果，mTORC1及mTORC2已分別表徵為雷帕黴素敏感型及雷帕黴素不敏感型錯合物。然而，此範式可能並不完全精確，因為在一些情況下，慢性雷帕黴素治療可藉由阻斷其組裝而抑制mTORC2活性(Sarbassov, D.D.等人, Mol. Cell, 22(2): 159-68 (2006))。另外，近期報導表明重要的mTORC1功能為對雷帕黴素引起之抑制具有抗性(Choo, A.Y.等人, Proc. Natl. Acad. Sci., 105(45): 17414-9 (2008)；Feldman, M.E.等人, PLoS Biol., 7(2):e38 (2009); Garcia-Martinez, J.M.等人, Biochem J., 421(1): 29-42 (2009); Thoreen, C.C.等人, J. Biol. Chem., 284(12): 8023-32 (2009))。因此，mTORC1之選擇性抑制將使得能夠治療涉及蛋白質合成及細胞代謝之失調之疾病。此外，對調節mTORC1活化路徑之此詳細理解將允許發現藉由調節mTORC1在其功能範圍中之活性來調節異常疾病進程之新策略。
許多疾病與由如上文所描述之事件觸發之異常細胞反應相關。此等疾病包括但不限於自體免疫疾病、發炎疾病、骨骼疾病、代謝疾病、神經及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症及哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及激素相關疾病。
雷帕黴素錯合物1 (mTORC1)之機理目標為感測多種多樣的環境線索，諸如生長因子、細胞應力及養分及能階之主要生長調節劑。在活化時，mTORC1使受質磷酸化，增強合成代謝過程，諸如mRNA轉譯及脂質合成，且限制分解代謝過程，諸如自體吞噬。mTORC1失調發生於廣泛範圍之疾病中，包括糖尿病、癲癇、神經退化、免疫反應、抑止性骨胳肌肉生長及尤其癌症(Howell, J.J.等人, Biochem. Soc. Trans., 41: 906-12 (2013); Kim, S.G.等人, Molecular and cells, 35(6): 463-73 (2013); Laplante, M. & Sabatini, D.M., Cell, 149(2): 274-93 (2012))。
雷帕黴素最初作為產自於來自複活節島土壤樣品的吸水鏈黴菌(Streptomyces hygroscopicus )之抗真菌代謝物被發現。隨後，發現雷帕黴素在哺乳動物細胞中具有免疫抑止及抗增殖特性，從而引發人們對鑑別雷帕黴素之作用模式的興趣。雷帕黴素顯示為S6K1磷酸化之強力抑制劑。同時，在酵母及動物細胞中鑑別雷帕黴素靶蛋白(TOR)。雷帕黴素與12 kDa FK506-結合蛋白(FKBP12)形成功能增強型錯合物，且此錯合物結合哺乳動物TOR(mTOR，亦稱為機理TOR)錯合物1(mTORC1)且具體言之充當其之異位抑制劑。
對mTOR之生物化學分析及遺傳分析已表明，mTOR存在於兩種功能上不同之錯合物中。mTORC1之核心組分由mTOR、哺乳動物sec-13致死蛋白8 (mLST8)及TOR之調節相關蛋白(Raptor)組成。其他組分包括含有DEP域之mTOR相互作用蛋白(DEPTOR)及富含脯胺酸之Akt受質40 kDa (PRAS40)。
mTOR錯合物2 (mTORC2)核心由mTOR、mTOR之雷帕黴素不敏感型伴侶(Rictor)、應激活化蛋白激肽-相互作用蛋白1 (mSIN1)及mLST8構成。觀測到之蛋白質與rictor 1/2 (protor 1/2)及DEPTOR為另外調節組分。S6激酶1 (S6K1)及真核抑制因子eIF4E結合蛋白1 (4E-BP1)為mTORC1之兩個充分表徵之受質，而AKT為mTORC2之充分表徵之受質(Li, J.等人, Cell Met., 19(3):373-9 (2014))。
由於FKBP12-雷帕黴素不結合至mTORC2，最初認為雷帕黴素僅抑制mTORC1 (Sarbassov, D.D.等人, Curr. Biol., 14(14): 1296-302 (2004))。然而，在2006年，顯示雷帕黴素抑止mTORC2之組裝及功能且抑制pAkt (Sarbassov, D.D.等人, Molecular Cell, 22(2): 159-68 (2006))。在多個細胞株中比較雷帕黴素對Akt之S473(mTORC2受質)及S6K1之T389(mTORC1受質)進行磷酸化的效應。在PC3、HEK-293T、HeLa及H460細胞中，使用雷帕黴素之1或24小時處理抑制了S6K1磷酸化，與mTORC1之抑制一致。由雷帕黴素選擇性抑制S6K1應導致Akt磷酸化增加，且實際上此為HeLa細胞中所報導之內容。然而，在PC3細胞中，藥物大大減少了Akt磷酸化，表明雷帕黴素在此細胞株中並非選擇性的。在HEK-293T細胞中觀測到對pAKT之部分抑制。在約三分之一細胞株中，雷帕黴素引起了對Akt磷酸化之強或部分抑制，而藥物在其他細胞株中並未影響或增加Akt磷酸化。在包括內皮細胞及肌肉細胞之原代及未轉型細胞株中亦觀測到在24小時之後對pAKT的抑制。亦顯示雷帕黴素活體內抑制pAkt，如每日用藥物處理1週之小鼠之胸腺、脂肪組織、心臟及肺臟中之Akt磷酸化已減少。此等發現表明，藉由雷帕黴素抑制Akt磷酸化係常見的且在正常細胞株、癌細胞株以及活體內發生。
由Sarbassov等人得出結論，雷帕黴素及其類似物(CCI 779、RAD001(亦稱為依維莫司(Everolimus))、AP23573)可抑制mTORC2在某些細胞株及組織中之功能。雷帕黴素介導之對Akt之抑制可有助於解釋藥物之副作用。舉例而言，雷帕黴素強烈抑制脂肪組織中之Akt磷酸化，該組織為其中胰島素刺激之Akt活性在抑止脂肪分解中起重要作用的組織類型。由雷帕黴素抑制脂肪細胞中之Akt即使在胰島素存在下也可允許脂肪溶解保持較高，導致肝臟可使用之自由脂肪酸在血漿中積聚以生成三甘油酯，從而提供針對用雷帕黴素處理之患者中通常可見的高脂血症之分子機制。
Pereira等人(Mol Cell Endocrinol., 355(1): 96-105 (2012))探索雷帕黴素對脂肪細胞中葡萄糖吸收及胰島素信號傳導蛋白的效應，該脂肪細胞係經由人類供體中之脂肪活檢所獲得。在治療濃度(0.01 μM)下，雷帕黴素減少AKT (PKB) Ser473磷酸化且經由減弱之胰島素信號傳導而減少了人類脂肪細胞中之葡萄糖吸收。
Lamming等人(Science., 335(6076): 1638-1643 (2012))表明雷帕黴素破壞了活體內mTORC2且mTORC2為胰島素介導之抑止肝葡糖新生所需。
類似結果示於人類中。Di Paolo等人公開人類中之類似發現(JASN, 17(8): 2236-2244 (2006))。其研究之主要目標為確定長期暴露於雷帕黴素而對AKT活化之影響，鑒於AKT活化在細胞生長及存活之調節中以及對養分及生長因子之細胞反應中的關鍵作用。此等人發現mTOR抑制與基礎及胰島素誘導之AKT磷酸化之顯著下調相關。AKT主要負責胰島素之許多代謝作用，且因此此等人得出結論，AKT活化之抑制與腎移植受體中胰島素抗性之增加顯著相關。
Kennedy等人最近評述mTORC1及mTORC2在代謝及老化中之作用(Cell Metab., 23(6): 990-1003 (2016))。
已出人意料地發現，所提供之化合物抑制mTORC1，但在較長時段(例如8小時、24小時、30小時及48小時)內並不影響mTORC2(如藉由其對pAKT之影響所量測)。此新穎活性係基於雷帕黴素及其類似物之C-7位置處存在一個足夠大的基團。如雷帕黴素中所見，此位置處之小取代基(諸如OMe、OEt、OBn)在24小時時並不賦予對mTORC2之選擇性。中等長度基團(諸如OCH2 CH2 OH或OCH2 CH2 CH2 OH)在24小時內顯示出對mTORC2之部分選擇性，但仍顯示出一定程度之抑制。相比之下，更大基團，諸如本發明之彼等基團(例如I - 19 )提供對mTORC2之顯著選擇性，如量測對pAKT之影響。
此取代基之位置對於所觀測到之選擇性亦為關鍵的。舉例而言，在位置43處引入較大取代基不會產生本申請案中所主張之此獨特選擇性概況。
出於清晰之目的，雷帕黴素之結構在下文中再現，其中C-7及C-43位置被標註。
Figure 02_image003
雷帕黴素
在一些實施例中，本發明提供新穎雷帕黴素類似物，其為如藉由pS6K所量測之強效mTORC1抑制劑。與雷帕黴素及依維莫司不同，此等化合物在較長時間點(例如24小時及48小時)不會抑制pAKT。與雷帕黴素相比，此等化合物亦顯示經改善之溶解度及改良之藥物動力學。
本發明中用作mTORC1抑制劑之化合物之活性可活體外、活體內或在細胞株中分析。活體外分析包括測定對mTORC1之抑制的分析。用於分析本發明中用作mTORC1抑制劑之化合物之詳細條件為一般熟習此項技術者所熟知。該等方法詳細描述於Liu等人, Cancer Research, 73(8): 2574-86 (2013)及Liu等人, J. Biological Chemistry 287(13): 9742-52 (2012)。
現已發現，本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物作為mTORC1抑制劑。此等化合物具有以下通式I ：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R、R1 、R2 、R3 、R3 ' 、R4 、R5 、R5 ' 、R6 、L1 、L2 、X1 及X2 中之各者如本文所定義及描述。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療多種與mTORC1相關之疾病、病症或病況。該等疾病、病症或病況包括本文所描述之彼等疾病、病症或病況。
本申請案主張2019年12月5日申請之美國臨時申請案第62/944,166號之權益，該申請案之內容以引用之方式併入本文中。 1.本發明之某些實施例的整體描述：
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 為共價鍵或C1 - 30 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈中之1-10個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-Cy1 -、-O-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CF2 -、-P(O)(R)-、-Si(R)2 -、-Si(OR)(R)-或-NR-； 各-Cy1 -獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員伸雜芳基； 各R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或 同一原子上之兩個R基團與其***原子結合在一起形成4-7員飽和、部分不飽和或芳基環，其中除了該等R基團所連接之同一原子以外，另具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子； L2 為C1 - 6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈中之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-Cy1 -置換； R1 為氫、鹵素、-OR、-CN、-NO2 、-NR2 或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環， 其中-L1 -R1 結合在一起並不形成-OMe； R2 為
Figure 02_image009
， 其中m為0、1、2、3或4； R3 為氫、鹵素；-OR或-OSiR3 ； R3 ' 為氫， 或R3 與R3 ' 結合在一起形成=O或=S； R4 為氫或選自C1 - 6 脂族基之視情況經取代之基團； R5 及R5 ' 各自為氫或結合在一起形成=O； R6 為氫、-OMe或鹵素；及 X1 及X2 各自獨立地為-CH2 -、-S-或-S(O)-， 其中X1 及X2 中之至少一者為-CH2 -， 其限制條件為該化合物不為表 2 中之化合物。
在某些實施例中，本發明提供一種除選自以下之彼等化合物以外之式I化合物：
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image015
Figure 02_image017
。 2.化合物及定義：
本發明化合物包括在本文中一般描述，且藉由本文所揭示之類別、子類及種類進一步說明之彼等化合物。如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，根據Periodic Table of the Elements, CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編: Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「脂族」或「脂族基」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元的直鏈(亦即未分支)或分支鏈之經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環烴或雙環烴(在本文中亦稱作「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其具有單個連至分子其餘部分之連接點。除非另外指定，否則脂族基含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在再其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環C3 -C6 烴，其具有單個連至分子其餘部分之連接點。適合脂族基包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合體，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括：氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR+ (如在N經取代之吡咯啶基中))。
如本文所用，術語「不飽和」意謂一個部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「二價C1 - 8 (或C1 - 6 )飽和或不飽和、直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即-(CH2 )n -，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子由取代基置換之聚亞甲基。適合取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之彼等取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基置換。適合取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之彼等取代基。
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大部分的一部分，如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中使用之術語「芳基」係指具有總共五至十四個環成員之單環或雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似基團之芳環系統，其可帶有一或多個取代基。如本文中所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環稠合至一或多個非芳環中之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨或作為較大部分之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳-」(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；具有6、10或14個在環狀陣列中共用之π電子；且除碳原子以外具有一至五個雜原子的基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲𠯤基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H -喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b ]-1,4-㗁 𠯤-3(4H )-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基基團」或「雜芳族基」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環」可互換使用且係指穩定的5員至7員單環或7員至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個如上文所定義之雜原子。當參考雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或+ NR (如在N 取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、二氮呯基、㗁氮呯基、噻環氮己三烯基、嗎啉基及
Figure 109142952-A0304-12-01
啶基。術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環(heterocyclyl ring)」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分(heterocyclic moiety)」及「雜環基團(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如二氫吲哚基、3H -吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所描述，本發明化合物可含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」意謂指定部分中之一或多個氫經適合取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每個可取代位置處具有適合取代基，且當任何給定結構中之多於一個位置可經多於一個選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基之組合較佳為引起穩定或化學上可行之化合物形成的彼等取代基組合。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質上改變。
「視情況經取代」基團之可取代碳原子之適合之單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2 )0 - 4 R°；-(CH2 )0 - 4 OR°；-O(CH2 )0 - 4 Ro ，-O-(CH2 )0 - 4 C(O)OR°；-(CH2 )0 - 4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0 - 4 SR°；-(CH2 )0 - 4 Ph，其可經R°取代；-(CH2 )0 - 4 O(CH2 )0 - 1 Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH2 )0 - 4 O(CH2 )0 - 1 -吡啶基，其可經R°取代；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0 - 4 N(R°)2 ；-(CH2 )0 - 4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0 - 4 N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；-(CH2 )0 - 4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2 )0 - 4 C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2 )0 - 4 C(O)OR°；-(CH2 )0 - 4 C(O)SR°；-(CH2 )0 - 4 C(O)OSiR°3 ；-(CH2 )0 - 4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0 - 4 SR-，SC(S)SR°；-(CH2 )0 - 4 SC(O)R°；-(CH2 )0 - 4 C(O)NR°2 ；-C(S)NR°2 ；-C(S)SR°；-SC(S)SR°，-(CH2 )0 - 4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0 - 4 SSR°；-(CH2 )0 - 4 S(O)2 R°；-(CH2 )0 - 4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0 - 4 OS(O)2 R°；-S(O)2 NR°2 ；-(CH2 )0 - 4 S(O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2 ；-P(O)2 R°；-P(O)R°2 ；-OP(O)R°2 ；-OP(O)(OR°)2 ；SiR°3 ；-(C1 - 4 直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ；或-(C1 - 4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 ，其中各R°可如下所定義地經取代且獨立地為氫、C1 - 6 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph、-CH2 -(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或不管以上定義，兩個單獨出現之R°與其介入原子結合在一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下所定義地經取代。
在R°(或由使兩個單獨出現之R°與其介入原子結合在一起所形成之環)上之適合單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2 )0 - 2 R● 、-(鹵基R● )、-(CH2 )0 - 2 OH、-(CH2 )0 - 2 OR● 、-(CH2 )0 - 2 CH(OR● )2 ；-O(南基R● )、-CN、-N3 、-(CH2 )0 - 2 C(O)R● 、-(CH2 )0 - 2 C(O)OH、-(CH2 )0 - 2 C(O)OR● 、-(CH2 )0 - 2 SR● 、-(CH2 )0 - 2 SH、-(CH2 )0 - 2 NH2 、-(CH2 )0 - 2 NHR● 、-(CH2 )0 - 2 NR● 2 、-NO2 、-SiR● 3 、-OSiR● 3 、-C(O)SR● 、-(C1 - 4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR● 或-SSR● ，其中各R● 未經取代或在前面存在「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1 - 4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適合二價取代基包括=O及=S。
在「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2 - 3 O-或-S(C(R* 2 ))2 - 3 S-，其中各單獨出現之R*係選自氫、可如下所定義地經取代之C1 - 6 脂族基，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」之基團之鄰接可取代碳之適合二價取代基包括：-O(CR* 2 )2 - 3 O-，其中各單獨出現之R* 係選自氫、可如下所定義地經取代之C1 - 6 脂族基，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R*之脂族基團上之適合取代基包括鹵素、-R● 、-(鹵基R● )、-OH、-OR● 、-O(鹵基R● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR● 、-NH2 、-NHR● 、-NR● 2 或-NO2 ，其中各R● 未經取代或在前面存在「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1 - 4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團的可取代氮上之適合取代基包括-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中各R† 獨立地為氫、可如下所定義地經取代之C1 - 6 脂族基、未經取代之-OPh，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或不管以上定義，兩個單獨出現之R† 與其介入原子結合在一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R† 之脂族基團上之適合取代基獨立地為鹵素、-R● 、-(鹵基R● )、-OH、-OR● 、-O(鹵基R● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR● 、-NH2 、-NHR● 、-NR● 2 或-NO2 ，其中各R● 未經取代或在前面存在「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1 - 4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽(borate)、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包含鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳數烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽之相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。
除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構))形式；例如各不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構體及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構)混合物係在本發明之範疇內。除非另外說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。另外，除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，包括氫由氘或氚替換或碳由13 C或14 C增濃之碳替換、具有本發明結構之化合物係在本發明之範疇內。該等化合物適用作例如分析工具、生物分析中之探針或根據本發明之治療劑。
如本文所用，術語「可量測親和力」及「可量測地抑制」意謂包含本發明化合物或其組合物及mTORC1之樣品與包含mTORC1而不存在該化合物或其組合物之等效樣品之間的mTORC1活性中之可量測變化。 3.例示性實施例之描述：
如上文所描述，在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 為共價鍵或C1 - 30 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈中之1-10個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-Cy1 -、-O-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CF2 -、-P(O)(R)-、-Si(R)2 -、-Si(OR)(R)-或-NR-； 各-Cy1 -獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員伸雜芳基； 各R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或 同一原子上之兩個R基團與其***原子結合在一起形成4-7員飽和、部分不飽和或芳基環，其中除了該等R基團所連接之同一原子以外，另具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子； L2 為C1 - 6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈中之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-Cy1 -置換； R1 為氫、鹵素、-OR、-CN、-NO2 、-NR2 或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環， 其中-L1 -R1 結合在一起並不形成-OMe； R2 為
Figure 02_image021
， 其中m為0、1、2、3或4； R3 為氫、鹵素；-OR或-OSiR3 ； R3 ' 為氫， 或R3 與R3 ' 結合在一起形成=O或=S； R4 為氫或選自C1 - 6 脂族基之視情況經取代之基團； R5 及R5 ' 各自為氫或結合在一起形成=O； R6 為氫、-OMe或鹵素；及 X1 及X2 各自獨立地為-CH2 -、-S-或-S(O)-， 其中X1 及X2 中之至少一者為-CH2 -； 或其醫藥學上可接受之鹽，其限制條件為該化合物不為來自表 2 之化合物。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中立體化學如下文所示，藉此提供式I - a - 1 或式I - a - 2 化合物：
Figure 02_image023
.或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R3 ' 、R4 、R5 、R5 ' 、R6 、L1 、L2 、X1 及X2 中之各者如本文所定義及描述，且其限制條件為該化合物不為來自表 2 之化合物。
應瞭解，在本說明書通篇中所敍述之術語「雷帕黴素」及其結構意欲涵蓋雷帕黴素及其類似物。
本文中所敍述之雷帕黴素類似物(亦即雷帕黴素類似物(rapalog))用於例證說明且並不意欲限制本發明。
如上文所定義，L1 為共價鍵或C1 - 30 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈中之1-10個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-Cy1 -、-O-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CF2 -、-P(O)(R)-、-Si(R)2 -、-Si(OR)(R)-或-NR-。
在一些實施例中，L1 為共價鍵。在一些實施例中，L1 為C1 - 30 二價直鏈飽和烴鏈，其中該鏈中之1-10個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-Cy1 -、-O-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CF2 -、-P(O)(R)-、-Si(R)2 -、-Si(OR)(R)-或-NR-。
在一些實施例中，L1 為-O-。在一些實施例中，L1 為-NH-。在一些實施例中，L1 為-O-CH2 -。在一些實施例中，L1 為-O-(CH2 )2 -。在一些實施例中，L1 為-O-(CH2 )3 -。在一些實施例中，L1 為-O-(CH2 )4 -。在一些實施例中，L1 為-O-(CH2 )5 -。在一些實施例中，L1 為-O-(CH2 )2 -O-。在一些實施例中，L1 為-O-(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -。在一些實施例中，L1 為-NH-CH2 -。在一些實施例中，L1 為-NH-C(O)-。在一些實施例中，L1 為-NH-C(O)O-。在一些實施例中，L1 為-NH-SO2 -。在一些實施例中，L1 為-NH-SO2 -(CH2 )2 -。在一些實施例中，L1 為-NH-SO2 -(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -。在一些實施例中，L1 為-O-(CH2 )2 -SO2 -(CH2 )2 -。在一些實施例中，L1 為-O-(CH2 )2 -SO2 -(CH2 )2 -SO2 -。在一些實施例中，L1 為-O-(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -。在一些實施例中，L1 為
Figure 02_image025
。
在一些實施例中，L1 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義，各-Cy1 -獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員伸雜芳基。
在一些實施例中，各-Cy1 -獨立地為視情況經取代之二價伸苯基。在一些實施例中，各-Cy1 -獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy1 -獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy1 -獨立地為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員伸雜芳基。
在一些實施例中，-Cy1 -係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義，各R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或同一原子上之兩個R基團與其***原子結合在一起形成4-7員飽和、部分不飽和或芳基環，其具有0-3個除該原子以外的獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。
在一些實施例中，各R獨立地為氫。在一些實施例中，各R為視情況經取代之C1 - 6 脂族基。在一些實施例中，各R為視情況經取代之3-8員飽和單環碳環。在一些實施例中，各R為視情況經取代之3-8員部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，各R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，各R為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和雜環。在一些實施例中，各R為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員部分不飽和雜環。在一些實施例中，各R為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳基環。在一些實施例中，同一原子上之兩個R基團與其***原子結合在一起形成4-7員芳基環，其具有0-3個除該等基團所連接之原子以外的獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。在一些實施例中，同一原子上之兩個R基團與其***原子結合在一起形成4-7員部分不飽和環，其具有0-3個除該等基團所連接之氮原子以外的獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。
在一些實施例中，各R係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義，L2 為C1 - 6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈中之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-Cy1 -置換。
在一些實施例中，L2 為C1 - 6 二價直鏈飽和烴鏈，其中該鏈中之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-Cy1 -置換。在一些實施例中，L2 為C1 - 6 二價分支鏈飽和烴鏈，其中該鏈中之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-Cy1 -置換。
在一些實施例中，L2 為
Figure 02_image027
。
在一些實施例中，L2 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義，R1 為氫、鹵素、-OR、-CN、-NO2 、-NR2 或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環，其中-L1 -R1 結合在一起並不形成-OMe。
在一些實施例中，R1 為氫。在一些實施例中，R1 為鹵素。在一些實施例中，R1 為-OR，其中-L1 -R1 結合在一起並不形成-OMe。在一些實施例中，R1 為-CN。在一些實施例中，R1 為-NO2 。在一些實施例中，R1 為-NR2 。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之C1 - 6 脂族基，其中-L1 -R1 結合在一起並不形成-OMe。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之3-8員飽和單環碳環。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之3-8員部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之8-10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R1 為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-8員飽和單環雜環。在一些實施例中，R1 為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-8員部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R1 為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之7-10員飽和雙環雜環。在一些實施例中，R1 為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之7-10員部分不飽和雙環雜環。在一些實施例中，R1 為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員單環雜芳環。在一些實施例中，R1 為具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環雜芳環。
在一些實施例中，R1 為-OMe。在一些實施例中，R1 為-(CH2 )2 -OH。在一些實施例中，R1 為-CH2 CF3 。在一些實施例中，R1 為-(CH2 )2 -OMe。在一些實施例中，R1 為-SO2 -NH2 。在一些實施例中，R1 為-C(O)NH2 。在一些實施例中，R1 為-C(O)NMe2 。在一些實施例中，R1 為-OC(O)NHMe。在一些實施例中，R1 為-CO2 H。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image029
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image031
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image033
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image035
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image037
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image039
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image041
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image043
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image045
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image047
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image049
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image051
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image053
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image055
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image057
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image059
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image061
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image063
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image065
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image067
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image069
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image071
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image073
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image075
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image077
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image079
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image081
。
在一些實施例中，R1 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義，R2 為
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
，其中m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，R2 為R。在一些實施例中，R2 為甲基。在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image089
。在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image091
。在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image093
。在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image095
。在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image097
。在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image099
。
在一些實施例中，R2 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義，R3 為氫、鹵素；-OR或-OSiR3 。
在一些實施例中，R3 為氫。在一些實施例中，R3 為鹵素。在一些實施例中，R3 為-OR。在一些實施例中，R3 為-OMe。在一些實施例中，R3 為-OSiR3 。
在一些實施例中，R3 為-OH。
在一些實施例中，R3 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義，R3 ' 為氫或R3 與R3 ' 結合在一起形成=O或=S。
在一些實施例中，R3 ' 為氫。在一些實施例中，R3 與R3 ' 結合在一起形成=O。在一些實施例中，R3 與R3 ' 結合在一起形成=S。
在一些實施例中，R3 ' 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義，R4 為氫或選自C1 - 6 脂族基之視情況經取代之基團。
在一些實施例中，R4 為氫。在一些實施例中，R4 為選自C1 - 6 脂族基之視情況經取代之基團。
在一些實施例中，R4 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義，R5 及R5 ' 各自為氫或結合在一起形成=O。
在一些實施例中，R5 及R5 ' 各自為氫。在一些實施例中，R5 與R5 ' 結合在一起形成=O。
在一些實施例中，R5 及R5 ' 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義，R6 為氫、-OMe或鹵素。
在一些實施例中，R6 為氫。在一些實施例中，R6 為-OMe。在一些實施例中，R6 為鹵素。
在一些實施例中，R6 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
如上文所定義，X1 及X2 各自獨立地為-CH2 -、-S-或-S(O)-，其中X1 及X2 中之至少一者為-CH2 -。
在一些實施例中，X1 為-CH2 -。在一些實施例中，X1 為-S-。在一些實施例中，X1 為-S(O)-
在一些實施例中，X2 為-CH2 -。在一些實施例中，X2 為-S-。在一些實施例中，X2 為-S(O)-。
在一些實施例中，X1 及X2 係選自以下表 1 中所描繪之彼等。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image101
且立體化學如下文所示，藉此提供式I - b - 1 或I - b - 2 化合物：
Figure 02_image103
Figure 02_image105
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R、R1 、R3 、R3 ' 、R4 、R5 、R5 ' 、R6 、L1 、L2 、X1 、X2 及m中之各者如本文所定義及描述，其限制條件為該化合物不為來自表 2 之化合物。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image107
，R3 為-OH，R3 ' 為氫，R6 為Me，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - c - 1 或I - c - 2 化合物：
Figure 02_image109
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R、R1 、R4 、R5 、R5 ' 、L1 、L2 及m中之各者如本文所定義及描述，其限制條件為該化合物不為來自表 2 之化合物。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image111
，R3 為-OH，R3 ' 為氫，R6 為Me，L2 為Cy1 ，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - d - 1 或I - d - 2 化合物：
Figure 02_image113
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R、R1 、R4 、R5 、R5 ' 、L1 、Cy1 、X1 、X2 及m中之各者如本文所定義及描述，其限制條件為該化合物不為來自表 2 之化合物。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image115
，R6 為Me，L2 為
Figure 02_image117
且立體化學如下文所示，藉此提供式I - e - 1 或I - e - 2 化合物：
Figure 02_image119
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R、R1 、R3 、R3 ' 、R4 、R5 、R5 ' 、L1 、X1 、X2 及m中之各者如本文所定義及描述，其限制條件為該化合物不為來自表 2 之化合物。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image121
，R6 為Me，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，L2 為
Figure 02_image123
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - f - 1 或I - f - 2 化合物：
Figure 02_image125
Figure 02_image127
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 、R4 、R5 、R5 ' 及L1 中之各者如本文所定義及描述，其限制條件為該化合物不為來自表 2 之化合物。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image129
， X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，R5 及R5 ' 為=O，L2 為
Figure 02_image131
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - g - 1 或I - g - 2 化合物：
Figure 02_image133
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 、R6 及L1 中之各者如本文所定義及描述，其限制條件為該化合物不為來自表 2 之化合物。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image135
，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，R5 及R5 ' 為=O，L2 為
Figure 02_image137
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - h - 1 或I - h - 2 化合物：
Figure 02_image139
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 、R6 及L1 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為H，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，R5 及R5 ' 為=O，L2 為
Figure 02_image141
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - h - 1 或I - h - 2 化合物：
Figure 02_image143
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 、R6 及L1 中之各者如本文所定義及描述，其限制條件為該化合物不為來自表 2 之化合物。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image145
，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，R4 為Me，R5 及R5 ' 為=O，L2 為
Figure 02_image147
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - i - 1 或I - i - 2 化合物：
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 及R6 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為H，X1 為CH2 -，X2 為CH2 -，R4 為Me，R5及R5'為=O，L2為
Figure 02_image153
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - j - 1 或I - j - 2 化合物：
Figure 02_image155
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 及R6 中之各者如本文所定義及描述，其限制條件為該化合物不為來自表 2 之化合物。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image157
且立體化學如下文所示，藉此提供式I - k - 1 或I - k - 2 化合物：
Figure 02_image159
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 、R4 、R5 、R5 ' 、R6 、L1 、L2 、X1 及X2 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image161
，R3 為-OH，R3 ' 為氫，R6 為-OMe，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - l - 1 或I - l - 2 化合物：
Figure 02_image163
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R4 、R5 、R5 ' 、L1 及L2 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image165
，R3 為-OH，R3 ' 為氫，R6 為-OMe，L2 為Cy1 ，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - m - 1 或I - m - 2 化合物：
Figure 02_image167
Figure 02_image169
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R4 、R5 、R5 ' 、L1 、Cy1 、X1 及X2 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image171
，R3 為-OH，R3 ' 為氫，R6 為-OMe，L2 為
Figure 02_image173
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - n - 1 或I - n - 2 化合物：
Figure 02_image175
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 、R4 、R5 、R5 ' 、L1 、X1 及X2 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image177
，R6 為-OMe，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，L2 為
Figure 02_image179
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - o - 1 或I - o - 2 化合物：
Figure 02_image181
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 、R4 、R5 、R5 ' 及L1 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image183
，R4 為Me，R5 及R5 ' 為=O，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，L2 為
Figure 02_image185
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - p - 1 或I - p - 2 化合物：
Figure 02_image187
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 、R6 及L1 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image189
，R4 為Me，R5 及R5 ' 為=O，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，L2 為
Figure 02_image191
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - q - 1 或I - q - 2 化合物：
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 及R6 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image197
且立體化學如下文所示，藉此提供式I - r - 1 或I - r - 2 化合物：
Figure 02_image199
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 、R4 、R5 、R5 ' 、R6 、L1 、L2 、X1 及X2 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image201
， R3 為-OH，R3 ' 為氫，R6 為-OMe，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - s - 1 或I - s - 2 化合物：
Figure 02_image203
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R4 、R5 、R5 ' 、L1 及L2 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image205
，R3 為-OH，R3 ' 為氫，R6 為-OMe，L2 為Cy1 ，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - t - 1 或I - t - 2 化合物：
Figure 02_image207
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R4 、R5 、R5 ' 、L1 、Cy1 、X1 及X2 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image209
，R6 為-OMe，L2 為
Figure 02_image211
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - u - 1 或I - u - 2 化合物：
Figure 02_image213
Figure 02_image215
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 、R4 、R5 、R5 ' 、L1 、X1 及X2 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image217
，R6 為-OMe，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，L2 為Cy1 ，L2 為
Figure 02_image219
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - v - 1 或I - v - 2 化合物：
Figure 02_image221
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 、R4 、R5 、R5 ' 及L1 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image223
，R4 為Me，R5 及R5 ' 為=O，R6 為-OMe，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，L2 為
Figure 02_image225
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - w - 1 或I - w - 2 化合物：
Figure 02_image227
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 、R6 及L1 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R2 為
Figure 02_image229
，R4 為Me，R5 及R5 ' 為=O，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，L1 為共價鍵，L2 為
Figure 02_image231
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - x - 1 或I - x - 2 化合物：
Figure 02_image233
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、R3 ' 及R6 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R3 為-OMe，R3 ' 為氫且立體化學如下文所示，藉此提供式I - y - 1 、I - y - 2 或I - y - 3 化合物：
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R4 、R5 、R5 ' 、R6 、L1 、L2 、X1 及X2 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中R3 為-OMe，R3 ' 為氫，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，R5 及R5 ' 為=O，L2 為
Figure 02_image239
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - y - 4 、I - y - 5 或I - y - 6 化合物：
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R、R1 、R2 、R4 、R6 、L1 及m中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中L1 為-NH-SO2 -且立體化學如下文所示，藉此提供式I - z - 1 、I - z - 2 或I - z - 3 化合物：
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R3 ' 、R4 、R5 、R5 ' 、R6 、L1 、L2 、X1 及X2 中之各者如本文所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供式I 化合物，其中L1 為-NH-SO2 -，X1 為-CH2 -，X2 為-CH2 -，R5 及R5 ' 為=O，L2 為
Figure 02_image249
，且立體化學如下文所示，藉此提供式I - z - 4 、I - z - 5 或I - z - 6 化合物：
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R3 ' 、R4 及R6 中之各者如本文所定義及描述。
雷帕黴素以品牌名Rapamune® 出售(通用名稱，西羅莫司(sirolimus))且因其抗增殖及免疫抑止活性而被熟知。雷帕黴素經FDA批准用於預防移植排斥反應及用於塗佈血管內支架以避免發生再狹窄。除雷帕黴素之所記載之益處以外，亦熟知雷帕黴素係與許多嚴重副作用相關。該等副作用包括葡萄糖耐受性降低且胰島素敏感性下降之糖尿病樣症狀。另外，已報告雷帕黴素會活化Akt信號傳導路徑(包括Akt及ERK之活化)藉此增加患者患有癌症之風險。
如本文所用，片語「單獨雷帕黴素」意欲將本發明化合物與雷帕黴素或其類似物(諸如依維莫司)作為替代物進行比較。
在一些實施例中，所提供之式I 化合物比單獨雷帕黴素更奏效。
在一些實施例中，所提供之式I - a - 1 化合物比單獨雷帕黴素更奏效。
在一些實施例中，所提供之式I - a - 2 化合物比單獨雷帕黴素更奏效。
在一些實施例中，所提供之式I 化合物在向患者投與時產生的副作用嚴重程度比投與雷帕黴素時產生的副作用嚴重程度更少及/或更小。
在一些實施例中，所提供之式I - a - 1 化合物在向患者投與時產生的副作用嚴重程度比投與雷帕黴素時產生的副作用嚴重程度更少及/或更小。
在一些實施例中，所提供之式I - a - 2 化合物在向患者投與時產生的副作用嚴重程度比投與雷帕黴素時產生的副作用嚴重程度更少及/或更小。
本發明之例示性化合物闡述於以下表 1 中。 表1.例示性化合物
Figure 02_image255
Figure 02_image257
Figure 02_image259
Figure 02_image261
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Figure 02_image301
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Figure 02_image307
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Figure 02_image323
Figure 02_image325
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Figure 02_image329
Figure 02_image331
Figure 02_image333
Figure 02_image335
Figure 02_image337
Figure 02_image339
Figure 02_image341
Figure 02_image343
Figure 02_image345
Figure 02_image347
Figure 02_image349
Figure 02_image351
Figure 02_image353
Figure 02_image355
Figure 02_image357
Figure 02_image359
在一些實施例中，本發明提供以上表 1 中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。應瞭解，本發明亦提供以上表 1 中所闡述之化合物作為C7位置處之外消旋混合物，或其醫藥學上可接受之鹽。此外，應瞭解，以上表 1 中所闡述之化合物作為C7羥基位置處之外消旋混合物可藉由多種方法，例如對掌性層析而分離成非對映異構體。表 2 .
Figure 02_image361
Figure 02_image363
Figure 02_image365
Figure 02_image367
Figure 02_image369
4.用途，調配及投與 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中之化合物之量為可以有效達成可量測到抑制生物樣品或患者中之mTORC1時之量。在某些實施例中，本發明組合物中之化合物之量為可以有效達成可量測到抑制生物樣品或患者中之mTORC1時之量。在某些實施例中，本發明組合物經調配用於投與需要該組合物之患者。在一些實施例中，本發明組合物經調配用於經口投與患者。
如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物性脂肪酸之部份甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
本發明組合物可經口、非經腸、吸入性噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經***或藉助於植入式貯器投與。如本文中所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術，使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油常用作溶劑或懸浮介質。
為此，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤指其聚氧乙基化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以可接受之任何口服劑型經口投與，該劑型包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於口服使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
可替代地，本發明之醫藥學上可接受之組成物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。用於此等區域或器官中之每一者的適合的局部調配物易於製備。
低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適合的灌腸劑調配物實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用而言，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合的軟膏形式。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。可替代地，所提供之醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合的洗劑或乳膏形式調配。適合之載劑包括但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用而言，所提供之醫藥學上可接受之組合物可在存在或不存在防腐劑(諸如氯苄烷銨)之情況下，於等張pH值經調節之無菌生理食鹽水中調配為微米尺寸化懸浮液，或較佳於等張pH值經調節之無菌生理食鹽水中調配為溶液。可替代地，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入劑來投與。該等組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他合適的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。
最佳地，調配本發明之醫藥學上可接受之組合物以用於經口投與。該等調配物可與食物一起或不一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型的組合物的本發明化合物的量將視所治療的宿主、特定投與模式而變化。較佳地，應調配所提供之組合物以使得可向接受此等組合物之患者投與0.01-100 mg/kg體重/天之間的劑量的抑制劑。
亦應理解，用於任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、***率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病的嚴重程度。組合物中之本發明化合物之量亦視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
如本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、減輕如本文所描述的疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，可在已出現一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，治療可在不存在症狀之情況下投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
所提供之化合物為mTORC1之抑制劑且因此適用於治療與mTORC1活性相關之一或多種病症。因此，在某些實施例中，本發明提供一種用於治療mTORC1介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
如本文所用，術語「mTORC1介導之」病症、疾病及/或如本文所用之病況意謂其中已知mTORC1起作用之任何疾病或其他有害病況。因此，本發明之另一實施例係關於治療其中已知mTORC1起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。在某些實施例中，mTORC1介導之病症、疾病及/或病況係選自由Matt Kaeberlin, Scientifica, 第2013卷, 文章ID 849186所描述之彼等。
本文所描述之方法包括用於治療受試者中之癌症的方法。如在此情形下所用，「治療」意謂改善或改良癌症之至少一種症狀或臨床參數。舉例而言，治療可引起腫瘤大小或生長率減小。在所有受試者中，治療無需治癒癌症或引起100%時間之緩解。
如本文所用，術語「癌症」係指細胞具有自主生長能力，亦即以細胞生長激增為特徵之異常狀態或狀況。該術語意欲包括所有類型之癌生長或致癌過程、轉移性組織或惡性轉化細胞、組織或器官(與組織病理學類型或侵襲階段無關)。如本文所用，術語「腫瘤」係指癌細胞，例如癌細胞之腫塊。
可使用本文所描述之方法治療或診斷之癌症包括各種器官系統(諸如影響肺、***、甲狀腺、淋巴、胃腸道及生殖泌尿道)之惡性腫瘤，以及腺癌，該等腺癌包括諸如大部分結腸癌、腎細胞癌、***癌及/或睪丸腫瘤、肺之非小細胞癌、小腸癌及食道癌的惡性腫瘤。
在一些實施例中，本文所描述之方法用於治療或診斷受試者中之癌。術語「癌」為此項技術公認的且係指上皮組織或內分泌組織之惡性腫瘤，包括呼吸系統癌、胃腸道系統癌、泌尿生殖系統癌、睪丸癌、乳癌、***癌、內分泌系統癌及黑色素瘤。在一些實施例中，癌症為腎癌或黑色素瘤。例示性癌包括由子宮頸、肺、***、***、頭頸部、結腸及卵巢組織形成之彼等癌。該術語亦包括癌肉瘤，舉例而言，其包括由癌組織及肉瘤組織構成的惡性腫瘤。「腺癌」係指衍生自腺體組織或其中腫瘤細胞形成可識別之腺體結構的癌。
術語「肉瘤」為此項技術中公認的且係指間葉細胞衍生之惡性腫瘤。
在一些實施例中，藉由本文所描述之方法治療之癌症為相對於正常組織或相同組織之其他癌症，具有增加之mTORC1含量或增加之mTORC1表現或活性之癌症；此項技術中已知且本文所描述之方法可用於鑑別彼等癌症。在一些實施例中，該等方法包括獲得包含癌症細胞之樣品，測定樣品中之mTORC1活性及投與如本文所描述之治療劑(例如所提供之mTORC1抑制劑)。在一些實施例中，癌症為本文中所示之具有增加之mTORC1活性水準之癌症。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療一或多種病症、疾病及/或病況之方法，其中病症、疾病或病況包括但不限於細胞增生性病症。細胞增生性病症
本發明之特徵在於藉由抑制mTORC1活性來診斷及預後細胞增生性病症(例如癌症)並且治療此等病症的方法及組合物。本文所描述之細胞增生性病症包括例如癌症、肥胖及增生依賴性疾病。該等病症可使用此項技術中已知之方法診斷。癌症
癌症包括但不限於白血病(例如急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓細胞性白血病、急性骨髓母細胞性白血病、急性前髓細胞性白血病、急性骨髓單核細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、真性紅血球增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏病)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、重鏈病及實體腫瘤，諸如肉瘤及癌瘤(例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、***肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、***癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓質癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤)。在一些實施例中，癌症為黑色素瘤或乳癌。纖維化疾病
特發性肺纖維化(IPF)。PI3K路徑在纖維化病灶(IPF中之主要病變)中活化。mTOR激酶抑制劑GSK2126458減少在IPF衍生之肺纖維母細胞中PI3K路徑信號傳導及功能性反應，且mTOR抑制減少IPF患者模型中之膠原蛋白表現。在肺纖維化之博萊黴素(bleomycin)模型中，雷帕黴素治療具有抗纖維化作用，且雷帕黴素亦藉由活體外纖維母細胞減少α-平滑肌肌動蛋白及纖維結合蛋白之表現。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療特發性肺纖維化(IPF) (參見Mercer, P.F.等人. , Thorax., 71(8): 701-11 (2016); Patel, A. S.等人, PLoS One, 7(7): e41394 (2012))因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之特發性肺纖維化(IPF)的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
腎臟纖維化。mTORC1在肌纖維母細胞(腎臟纖維化中之主要病原性細胞類型)中活化。在腎臟纖維化(UUO)之鼠類模型中用雷帕黴素抑制mTOR，會減弱纖維化標記物之表現及小管間質性損害。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療腎臟纖維化(參見Jiang, L.等人, J Am Soc Nephrol, 24(7): 1114-26 (2013); Wu, M.J.等人,  Kidney International, 69(11): 2029-36 (2006); Chen, G.等人, PLoS One, 7(3): e33626 (2012); Liu, C.F.等人, Clin Invest Med, 37(34): E142-53 (2014))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之腎臟纖維化的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療硬皮病(參見Mitra, A.等人, J Invest Dermatol. 135(11): 2873-6 (2015))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之硬皮病的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療肥厚性疤痕及瘢痕瘤疾病(參見Syed, F.等人, Am J Pathol. 181(5): 1642-58 (2012))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之肥厚性疤痕及瘢痕瘤疾病的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療心臟纖維化(參見Yano, T.等人, J Mol Cell Cardiol. 91: 6-9 (2016))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之心臟纖維化的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。其他增生性疾病
其他增生性疾病包括例如肥胖症、良性***增生、牛皮癬、異常角質化、淋巴增生病症(例如其中存在淋巴系統之細胞異常增殖的病症)、慢性類風濕性關節炎、動脈硬化、血管再狹窄及糖尿病性視網膜病變。以引用之方式併入本文中之增生性疾病包括美國專利第5,639,600號及第7,087,648號中所描述之彼等疾病。其他病症
其他病症包括溶酶體貯積病，包括但不限於龐貝氏病(Pompe disease)、高歇氏病(Gaucher disease)、黏多糖病、多種硫酸酯酶缺乏症；神經退化性疾病，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington's disease)、α1-抗胰蛋白酶缺乏症及脊延髓肌肉萎縮症。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療哮喘(參見Hua, W.等人, Respirology, 20(7): 1055-65 (2015))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之哮喘的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療溶酶體貯積病(參見Sardiello, M., Annals of the New York Academy of Sciences, 1371(1): 3-14 (2016); Awad, O.等人, Hum Mol Genet. 24(20): 5775-88 (2015); Spampanato, C.等人, EMBO Mol Med., 5(5): 691-706 (2013); Medina, D.L.等人, Dev Cell., 21(3): 421-30 (2011))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之溶酶體貯積病的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療帕金森氏病(參見Decressac, M.等人, Proc Natl Acad Sci U S A., 110(19):E1817-26 (2013))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之帕金森氏病的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療阿茲海默氏病(參見Polito, V.A.等人, EMBO Mol Med. 6(9):1142-60 (2014))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之阿茲海默氏病的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療亨汀頓氏舞蹈症(參見Tsunemi, T.等人, Sci Transl Med., 4(142): 142ra97 (2012))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之亨汀頓氏舞蹈症的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症(參見Pastore, N.等人, EMBO Mol Med., 5(3): 397-412 (2013))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之α1抗胰蛋白酶缺乏症的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療脊延髓肌肉萎縮症(參見Cortes, C.J.等人, Nat Neurosci., 17(9): 1180-9 (2014))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之脊延髓肌肉萎縮症的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療X脆折症候群(FXS)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、癲癇、局灶性皮質發育不良(FCD)、半側巨腦症(HME)、不同病灶之家族性局灶性癲癇(FFEV)、顳葉癲癇(TLE)、癲癇發作、神經退化性疾病、唐氏症候群(Down syndrome)、雷特氏症候群(Rett syndrome，RTS)或與mTOR信號傳導在大腦中之活化或過度活化相關之疾病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之X脆折症候群(FXS)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之肌肉萎縮性側索硬化(ALS)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之癲癇的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之局灶性皮質發育不良(FCD)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之半側巨腦症(HME)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之不同病灶之家族性局灶性癲癇(FFEV)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之顳葉癲癇(TLE)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之癲癇發作的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之神經退化性疾病的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之唐氏症候群的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之雷特氏症候群(RTS)的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之與mTOR信號傳導在大腦中之活化或過度活化相關之疾病的方法，其包含投與本發明化合物或其醫藥學上之鹽。
在一些實施例中，本發明化合物結合至FKBP12以形成錯合物。在一些實施例中，本發明化合物與FKBP12之間的錯合物與mTOR之FK506-雷帕黴素結合域相互作用。
在一些實施例中，本發明化合物結合FKBP12且干擾FRAP與FKBP12之間的蛋白質-蛋白質相互作用。在一些實施例中，本發明化合物之R1 基團與FRAP及FKBP12兩者相互作用。
本發明提供作為mTORC1活性抑制劑且顯示出如藉由pS6K抑制(mTORC1活性之量測)及pAKT活化(mTORC2活性之量測)所量測相對於mTORC2的選擇性抑制mTORC1的化合物。在一些實施例中，所提供之化合物相對於mTORC2選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，所提供之化合物不可量測地抑制mTORC2。在一些實施例中，所提供之化合物之pAKT活化IC50 ＞10 μM。在一些實施例中，所提供之化合物相對於mTORC2以＞10倍選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，所提供之化合物相對於mTORC2以＞20倍選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，所提供之化合物相對於mTORC2以＞50倍選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，所提供之化合物相對於mTORC2以＞100倍選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，所提供之化合物相對於mTORC2以＞150倍選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，所提供之化合物相對於mTORC2以＞200倍選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，所提供之化合物相對於mTORC2以＞500倍選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，所提供之化合物相對於mTORC2以＞1,000倍選擇性抑制mTORC1。
在一些實施例中，在慢性治療或曝露之後，所提供之化合物相對於mTORC2選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，在治療或曝露約24小時之後，所提供之化合物相對於mTORC2選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，在治療或曝露約36小時之後，所提供之化合物相對於mTORC2選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，在治療或曝露約48小時之後，所提供之化合物相對於mTORC2選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，在治療或曝露約72小時之後，所提供之化合物相對於mTORC2選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，在治療或曝露約96小時之後，所提供之化合物相對於mTORC2選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，在治療或曝露約120小時之後，所提供之化合物相對於mTORC2選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，在治療或曝露約144小時之後，所提供之化合物相對於mTORC2選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，在治療或曝露約一週之後，所提供之化合物相對於mTORC2選擇性抑制mTORC1。在一些實施例中，在治療或曝露超過約一週之後，所提供之化合物相對於mTORC2選擇性抑制mTORC1。
在一些實施例中，所提供之化合物的免疫抑止性低於現存雷帕黴素類似物。在一些實施例中，所提供之化合物的免疫抑止性低於雷帕黴素。在一些實施例中，所提供之化合物的免疫抑止性低於依維莫司。在一些實施例中，所提供之化合物的免疫抑止性低於替西羅莫司(temsirolimus)。在一些實施例中，所提供之化合物的免疫抑止性低於地磷莫司(ridaforolimus)。在一些實施例中，所提供之化合物的免疫抑止性低於烏米莫司(umirolimus)。
在一些實施例中，所提供之化合物抑止干擾素γ (IFN-γ)的產生低於雷帕黴素類似物。在一些實施例中，所提供之化合物抑止IFN-γ的產生低於雷帕黴素。在一些實施例中，所提供之化合物抑止IFN-γ的產生低於依維莫司。在一些實施例中，所提供之化合物抑止IFN-γ的產生低於替西羅莫司。在一些實施例中，所提供之化合物抑止IFN-γ的產生低於地磷莫司。在一些實施例中，所提供之化合物抑止IFN-γ的產生低於烏米莫司。
在一些實施例中，所提供之化合物減少纖維化生物標記物在已受損之組織中之表現。在一些實施例中，所提供之化合物減少膠原蛋白I (COL1A2 )在已受損之組織中之表現。在一些實施例中，所提供之化合物減少膠原蛋白III (COL3A1 )在已受損之組織中之表現。在一些實施例中，所提供之化合物減少纖維結合蛋白(FN1 )在已受損之組織中之表現。
在一些實施例中，所提供之化合物減少免疫細胞浸潤受損組織之傾向。在一些實施例中，所提供之化合物減少巨噬細胞浸潤受損組織之傾向。
在一些實施例中，所提供之化合物誘導的葡萄糖耐受性低於雷帕黴素類似物。在一些實施例中，所提供之化合物誘導的葡萄糖耐受性低於雷帕黴素。在一些實施例中，所提供之化合物誘導的葡萄糖耐受性低於依維莫司。在一些實施例中，所提供之化合物誘導的葡萄糖耐受性低於替西羅莫司。在一些實施例中，所提供之化合物誘導的葡萄糖耐受性低於地磷莫司。在一些實施例中，所提供之化合物誘導的葡萄糖耐受性低於烏米莫司。在一些實施例中，所提供之化合物誘導的葡萄糖耐受性並未顯著超過單獨的安慰劑或媒劑。
因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療與mTORC1相關之病症的方法，其包含向患者投與抑制mTORC1之化合物，其中該化合物並不抑制mTORC2。該等化合物可用於其中雷帕黴素及雷帕黴素類似物在動物模型中或人類疾病背景下表明益處之征狀。該等征狀包括：
治療代謝疾病 ( 2 型糖尿病中之肥胖症及胰島素抗性 ) 。對mTORC1路徑之抑制使酵母菌、蠅及小鼠之壽命延長，且熱量限制改良壽命及胰島素敏感性。已提出基礎機制藉由調節mTORC1活化來起作用。已顯示出雷帕黴素誘導之胰島素抗性由抑制mTORC2而介導，且預測選擇性mTORC1抑制劑改良胰島素敏感性及葡萄糖穩態。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療代謝疾病(2型糖尿病中之肥胖症及胰島素抗性)(參見Yu, Z.等人, J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 70(4), 410-20 (2015); Fok, W.C.等人, Aging Cell 13 (2): 311-9 (2014); Shum, M.等人, Diabetologia, 59(3):592-603 (2016); Lamming, D.W.等人. , Science 335(6076): 1638-43 (2012))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之代謝疾病(2型糖尿病中之肥胖症及胰島素抗性)的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
神經纖維瘤 。神經纖維瘤1型(NF1)係由NF1基因中之突變引起。其蛋白質產物亦即神經纖維瘤蛋白充當腫瘤抑制因子且最終產生mTOR之組成型上調。已顯示mTOR抑制劑在NF1相關蔓狀神經纖維瘤中減小腫瘤大小且誘導抗增殖作用。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療神經纖維瘤(參見Franz, D.N.等人, Curr Neurol Neurosci Rep., 12(3): 294-301 (2012); Varin, J.等人, Oncotarget., 7: 35753-67 (2016))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之神經纖維瘤的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
心肌病及骨胳肌肉失養症 ， Emery - Dreifuss 二氏肌肉失養症 ( Emery - Dreifuss muscular dystrophy ) 模型 ( LMNA -/- ) 。 LMNA之突變導致若干人類疾病，包括肢帶肌肉失養症(LGMD1B)、Emery - Dreifuss 二氏肌肉失養症 (EDMD2/3)、擴張型心肌病(DCM)及傳導系統疾病(CMD1A)、脂質營養不良、恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)及哈欽森-吉爾福德氏早衰症候群(Hutchinson-Gilford progeria syndrome，HGPS)。Lmna-/- 小鼠具有較高mTORC1活性且在Lmna-/- 小鼠中用雷帕黴素之短期處理使得mTORC1信號傳導降低，心臟及骨胳肌肉功能改善且存活率增強約50%。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療心肌病及骨胳肌肉失養症(參見Ramos, F.等人, Sci Transl Med., 4(144): 144ra103 (2012); Bonne, G. & Quijano-Roy, S., Handb Clin Neurol., 113: 1367-76 (2013))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之心肌病及骨胳肌肉失養症的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
萊氏症候群 ( Leigh syndrome ) 。Ndufs4基因敲除(KO)小鼠用作萊氏症候群之模型且展現mTORC1之過度活化及代謝缺陷。藉由雷帕黴素延長之壽命治療Ndufs4 KO小鼠，改善與此疾病相關之代謝及神經缺陷。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療萊氏症候群(參見Johnson, S.C.等人, Science, 342(6165): 1524-8 (2013))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之萊氏症候群的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
腫瘤學 。已顯示藉由雷帕黴素類似物之抑制mTOR在鼠類癌症模型及癌症患者中具有抗腫瘤活性。敏感型癌症類型之實例包括但不限於肝細胞癌、乳癌、套細胞淋巴瘤、肺癌、結節性硬化症及***平滑肌肌瘤病。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療癌症及致癌性病症(參見Ilagan, E. & manning, B.D., Trends Cancer, 2(5): 241-51 (2016))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之癌症及致癌性病症的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
非酒精性脂肪變性肝炎 ( NASH ) 。本發明提供誘導自體吞噬以清除經降解之細胞質蛋白質之抑制劑，且NASH疾病之特徵在於肝臟中之脂質沈積物、炎症及纖維化。對mTORC1路徑之抑制誘導自體吞噬及下調SREBP-1以降低脂質生物合成從而減少脂質儲存。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)(參見Puri, P. & Chandra, A., J Clin Exp Hepatol, 4(1): 51-9 (2014))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
結節性硬化症 ( TSC ) 及***平滑肌肌瘤病 ( LAM ) 。mTOR調節失敗對於遺傳性病症結節性硬化症(TSC)及相關肺病、***平滑肌肌瘤病(LAM)之發病機制至關重要。兩種疾病均由TSC1或TSC2之突變引起，從而導致mTORC1下游信號傳導之不當活性。TSC患者在包括大腦之許多器官中出現非惡性腫瘤，而LAM患者，大部分女性則在某些器官或組織(尤其肺、淋巴結及腎臟)中積聚異常、肌肉樣細胞。雷帕黴素類似物、依維莫司及西羅莫司目前已由美國FDA批准用於分別治療TSC及LAM二者。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療結節性硬化症及***平滑肌肌瘤病(參見Wander, S.A.等人, J. Clin. Invest., 121(4): 1231-41 (2011); Taveira-DaSilva, A.M. & Moss, J., J. Clin Epidemiol., 7: 249-57 (2015))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之結節性硬化症及***平滑肌肌瘤病的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
衰老及老化疾病 。雷帕黴素抑止哺乳動物TORC1錯合物，其調節轉譯且延長不同物種(包括小鼠)之壽命。顯示雷帕黴素抑制衰老細胞之促炎性表型。當衰老細胞隨年齡增長而積聚，衰老相關之分泌表型(SASP)可能破壞組織且造成包括癌症之年齡相關之病變。對mTOR之抑制抑止了衰老細胞對炎性細胞介素之分泌。雷帕黴素降低細胞介素含量(包括IL6)且抑止膜結合之細胞介素IL1A之轉譯。降低之IL1A減小NF-κB轉錄活性，其控制SASP。因此，mTORC1抑制劑可藉由抑止衰老相關之炎症來改善包括晚年癌症之年齡相關之病變。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療衰老及老化疾病(參見Laberge, R.M.等人, Nature Cell Biology, 17(8): 1049-61 (2015); Nacarelli, T.等人, Free Radic Biol Med., 95: 133-54 (2016))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之衰老及老化疾病的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
1 型糖尿病及 2 型糖尿病之糖尿病性腎病變及腎臟相關併發症 。糖尿病性腎病變為1型及2型糖尿病之腎臟併發症，影響高達幾乎40%患有糖尿病之人群。高葡萄糖含量迫使腎臟過度運行以過濾血液，從而導致腎臟損害。研究表明，mTOR路徑在患有糖尿病神經病變之患者中高度活化且可在因慢性高葡萄糖所致之病理性變化及腎功能障礙中起一定作用。此外，mTOR抑制可減弱高胰島素血症。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療1型糖尿病及2型糖尿病之糖尿病性腎病變或腎臟相關併發症(參見Mori, H.等人, Biochem. Res. Commun. 384(4): 471-5 (2009))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之1型糖尿病及2型糖尿病之糖尿病性腎病變或腎臟相關併發症的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
多囊性腎病 。多囊性腎病(PKD)之特徵在於最終會導致腎衰竭之破壞性腎臟囊腫之發展及積聚。PKD可為常染色體顯性(ADPKD)或隱性(ARPKD)。已在ADPKD及ARPKD中觀測到功能異常mTOR信號傳導路徑。因此，mTORC1路徑之標準化可改善囊腫之發展及疾病進程。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療PKD(參見Torres, V.E.等人, Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 5(7): 1312-29 (2010))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之PKD的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。在一些實施例中，PKD為常染色體顯性。在一些實施例中，PKD為常染色體隱性。
局灶區段性腎小球硬化 ( FSGS ) 及其他與腎臟硬化相關之疾病 。FSGS為美國中引起末期腎病(ESRD)之最常見原發性腎小球病症。隨著疾病進展，鮑氏囊(Bowman's capsule)中之足細胞與其覆蓋之腎小球基底膜的表面積不匹配。研究已顯示，足細胞大小控制由mTOR調節且mTOR活化促成疾病進展。此外，已顯示組成型mTORC1活化造成小鼠基因敲低實驗中之FSGS樣病變。因此，mTORC1抑制可藉由標準化或增加自體吞噬活性來改善(FSGS)或與腎臟硬化相關之其他疾病。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療FSGS或其他與腎臟硬化相關之疾病(參見Zschiedrich, S.等人, J. Am. Soc. Nephrol. 28(7): 2144-57 (2017))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之FSGS或其他與腎臟硬化相關之疾病的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
年齡相關性黃斑變性 。年齡相關性黃斑變性(AMD)為由黃斑中之感光體死亡表徵之失明的主要原因。可能之AMD進展機制包括導致蛋白質沈積及細胞器功能異常之氧化應激，從而導致視網膜色素上皮肥大、反分化及最終萎縮。mTOR牽涉到視網膜色素上皮之反分化。因此，mTORC1抑制可藉由阻斷肥大及反分化來改善AMD。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療年齡相關性黃斑變性(參見Kolosova, N.G.等人, Am. J. Path. 181(2): 472-7 (2012)及Zhen, C. & Vollrath, D., Aging 3(4): 346-47 (2011))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之年齡相關性黃斑變性的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
糖尿病性黃斑水腫 。糖尿病性黃斑水腫(DME)為患有糖尿病之個人失明之主要原因，影響大約35%患有糖尿病之人群。研究表明，DME之發病機制為涉及多種細胞介素及趨化介素之炎性疾病。慢性炎症及氧化應激可導致DME進展。因此，對mTORC1之抑制可藉由減少發炎反應改善DME症狀及進展。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療DME (參見Okamoto, T.等人, PLOS ONE, (11)(1): e0146517, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146517 (2016))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之DME的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
糖尿病性視網膜病變 。糖尿病性視網膜病變(DR)為占成年人失明約5%之常見眼病，且與慢性高血糖症及胰島素信號傳導路徑缺陷相關。DR患者因由於慢性高血糖症引起之炎症、反應性氧物種及內質網應激而經歷視網膜血管及神經元持久損傷。顯著地，已顯示出雷帕黴素可阻斷胰島素誘導之低氧誘導因子-1 (HIF-1)之作用及視網膜細胞衰老，且誘導自體吞噬，且可有益於促進初生血管之細胞凋亡及防止血管生成。因此，抑制mTORC1可藉由減少炎症及抑制病原性信號傳導路徑來改善DR症狀及進展。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療DR (參見Di Rosa, M.等人, Curr. Neuropharmacol. 14(8): 810-25 (2016))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之DR的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
青光眼 。青光眼為與老化及較高眼內壓相關之常見光學神經病變，且為不可逆失明之主要原因。研究表明，mTOR依賴性自吞噬作用之調節異常可為疾病進展中之因素。因此，對mTORC1之抑制可藉由標準化或增加自體吞噬來減緩青光眼之進展或對其改善。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療青光眼(參見Porter, K.等人, Biochim. Biophys. Acta. 1852(3): 379-85 (2014))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之青光眼的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
復原免疫功能 。已顯示出mTORC1抑制會降低CD4+ 及CD8+ T淋巴細胞中之程式性死亡-1(PD-1)受體之表現，從而促進T細胞信號傳導。因此，mTORC1抑制可藉由改善適應性免疫反應而恢復免疫功能。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於恢復免疫功能(參見Mannick, J.B.等人, Sci. Trans. Med. 6(268): ppra179 (2014))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種恢復有需要之患者之免疫功能的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
呼吸道及 / 或泌尿道感染之治療 。mTORC1抑制可藉由抗病毒基因表現及反應之上調來減少感染。因此，mTORC1抑制可增強患者之免疫系統防禦呼吸道及/或泌尿道感染之能力。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療呼吸及/或泌尿道感染。(參見Mannick, J.B.等人, Sci. Trans. Med. 10(449): eaaq1564 (2018))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種恢復有需要之患者之免疫功能的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
心臟衰竭 。mTORC1活性對心臟肥大響應於應激至關重要，但可因梗塞後心臟重塑而導致心臟紊亂。對mTORC1之抑制會降低響應於壓力過載而引起之心臟重塑及心臟衰竭。因此，對mTORC1之抑制可降低已罹患心肌損害之患者中之心臟衰竭。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療心臟衰竭(參見Sciarretta, S.等人 , Circ. Res. 122(3): 489-505 (2018))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之心臟衰竭的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
骨關節炎 。骨關節炎(OA)為引起軟骨缺失及關節炎症之慢性退化性疾病。mTOR可在膠原蛋白穩態及轉換及軟骨重塑中起重要作用。因此，抑制mTORC1可藉由標準化軟骨轉換來減緩骨關節炎症狀之進展或對其改善。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療骨關節炎(參見Pal, B.等人, Drugs R&D, 15(1): 27-36 (2017)))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之骨關節炎的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
肺動脈高血壓 。肺動脈高血壓(PAH)為與肺部血管阻力增加相關之進行性致命疾病。肺動脈平滑肌細胞增殖及遷移牽涉到動脈壁增厚之進展，從而使血管收縮惡化。因此，對mTORC1之抑制可藉由降低血管重塑來緩解PAH。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療PAH (參見Ma, X.等人, Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 25(2): 206-11 (2017))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之PAH的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
慢性阻塞性肺病 。自體吞噬減少會導致蛋白質及其他細胞材料之積聚，該等細胞材料會加速患有慢性阻塞性肺病(COPD)之患者中之細胞衰老。因此，對mTORC1之抑制可藉由標準化或增加自體吞噬來減緩COPD症狀之進展或對其改善。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療COPD (參見Fujii, S.等人, Oncoimmunology 1(5): 630-41 (2012))。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之COPD的方法，其包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
mTORC抑制可為有益的其他治療征狀為：心血管疾病(急性冠狀動脈症候群)、利用溶離血管支架之冠狀動脈閉塞、多囊腎病及與囊腫形成或囊腫生成相關之腎病)、神經纖維瘤、與TSC1及/或TSC2突變相關之癲癇、多囊肝、先天性厚甲症、X脆折症候群、弗里德賴希共濟失調(Friedrich ataxia)、珀茨-傑格斯症候群(Peutz-Jeghers syndrome)、眼病(包括新生血管性年齡相關性黃斑變性、葡萄膜炎、糖尿病性黃斑水腫)、纖維母細胞生長(包括肺纖維化、腎功能衰竭/纖維化、代謝症候群)、免疫系統疾病(包括免疫性衰老、狼瘡性腎炎、慢性免疫性血小板減少症、多發性硬化症)、癌症(包括淋巴瘤、與TSC1/2突變相關之腫瘤、與TSC1/2突變相關之血管肌脂瘤、乳癌、肝細胞癌、白血病、神經膠質瘤、腺樣囊性癌)、衰老、自閉症及血管類風濕性關節炎。
在一些實施例中，抑制mTORC1活性之方法用於治療心血管疾病(急性冠狀動脈症候群)、利用溶離血管支架之冠狀動脈閉塞、多囊腎病、神經纖維瘤、與TSC1及/或TSC2突變相關之癲癇、多囊肝、先天性厚甲症、X脆折症候群、弗里德賴希共濟失調、珀茨-傑格斯症候群、眼病(包括新生血管性年齡相關性黃斑變性、葡萄膜炎、糖尿病性黃斑水腫)、纖維母細胞生長(包括肺纖維化、腎功能衰竭/纖維化、代謝症候群)、免疫系統疾病(包括免疫性衰老、狼瘡性腎炎、慢性免疫性血小板減少症、多發性硬化症)、癌症(包括淋巴瘤、與TSC1/2突變相關之腫瘤、與TSC1/2突變相關之血管肌脂瘤、乳癌、肝細胞癌、白血病、神經膠質瘤、腺樣囊性癌)、衰老、自閉症及血管類風濕性關節炎。
因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者中以下疾病的方法：心血管疾病(急性冠狀動脈症候群)、利用溶離血管支架之冠狀動脈閉塞、多囊腎病、神經纖維瘤、與TSC1及/或TSC2突變相關之癲癇、多囊肝、先天性厚甲症、x脆折症候群、弗里德賴希共濟失調、珀茨-傑格斯症候群、眼病(包括新生血管性年齡相關性黃斑變性、葡萄膜炎、糖尿病性黃斑水腫)、纖維母細胞生長(包括肺纖維化、腎功能衰竭/纖維化、代謝症候群)、免疫系統疾病(包括免疫性衰老、狼瘡性腎炎、慢性免疫性血小板減少症、多發性硬化症)、癌症(包括淋巴瘤、與TSC1/2突變相關之腫瘤、與TSC1/2突變相關之血管肌脂瘤、乳癌、肝細胞癌、白血病、神經膠質瘤、腺樣囊性癌)、衰老、自閉症及血管類風濕性關節炎，該方法包含向該患者投與所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之感染之嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、***內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰，以口用或鼻用噴霧形式或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明化合物可以每天受試者體重約0.01 mg/kg至約50 mg/kg及較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg之劑量水準經口或非經腸一天投與一或多次以獲得所需治療效果。
用於經口投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有：此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。另外，脂肪酸(諸如油酸)用於製備可注射劑。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為了延長本發明化合物之效果，常常需要減緩自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體大小及結晶形式而定。可替代地，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成非經腸投與之化合物形式之延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製成可注射儲槽形式。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射儲槽式調配物亦可藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳劑中來製備。
用於經直腸或經***投與之組合物較佳為可藉由將本發明化合物與適合非刺激賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇)混合而製備之栓劑；或在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或***腔中熔化且釋放活性化合物的栓劑蠟。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下混合：(a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；(b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及***膠；(c)保濕劑，諸如甘油；(d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(e)阻溶液，諸如石蠟；(f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；(g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及(i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用賦形劑，諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。
活性化合物亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起呈微囊封形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混雜。如通常實踐，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑混雜。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇內。另外，本發明涵蓋經皮貼片之用途，該等經皮貼片具有向身體受控遞送化合物之附加優勢。可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製成該等劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
如本文所用之術語「生物樣品」包括但不限於細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、***、淚液或其他體液或其提取物。
在其他實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者之mTORC1介導之病症的方法，其包含向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。該等病症詳細描述於本文中。
視待治療之特定病況或疾病而定，通常經投與以治療該病況之額外治療劑亦可存在於本發明組合物中。如本文所用，通常經投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑被稱為「適於所治療之疾病或病況」。
本發明之化合物亦可有利地與其他抗增生化合物組合使用。該等抗增生化合物包括但不限於芳香酶抑制劑；抗***；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘發細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；高那瑞林性腺釋素促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性腫瘤之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal® )；驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之潘他米丁(pentamidine)/氯丙𠯤；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸。如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係關於一種抑制***產生，例如基質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及***之化合物。該術語包括但不限於類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅谷亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦係以商標名Aromasin™銷售。福美司坦以商標名Lentaron™銷售。法屈唑係以商標名Afema™銷售。阿那曲唑係以商標名Arimidex™銷售。來曲唑係以商標名Femara™或Femar™銷售。胺魯米特以商標名Orimeten™銷售。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如***腫瘤。
如本文所用之術語「抗***」係關於在***受體層面上拮抗***效應之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬係以商標名Nolvadex™銷售。鹽酸雷洛昔芬係以商標名Evista™銷售。氟維司群可以商標名Faslodex™投與。包含作為抗***之化學治療劑的本發明組合尤其適用於治療***受體陽性腫瘤，諸如***腫瘤。
如本文所用，術語「抗雄激素」係關於任何能夠抑制雄激素之生物效應之物質，且包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex™)。如本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括但不限於阿倍瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商標名Zoladex™投與。
如本文所用之術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括但不限於拓樸替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148。伊立替康可例如以其銷售形式，例如以商標Camptosar™銷售之形式投與。拓朴替康係以商標名Hycamptin™銷售。
如本文所用之術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環黴素，諸如小紅莓(doxorubicin)(包括脂質調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(anthraquinones mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)及鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。依託泊苷係以商標名Etopophos™銷售。替尼泊苷係以商標名VM 26-Bristol銷售。小紅莓係以商標名Acriblastin™或Adriamycin™銷售。表柔比星係以商標名Farmorubicin™銷售。艾達黴素係以商標名Zavedos™銷售。米托蒽醌係以商標名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係關於微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管聚合抑制劑，包括但不限於紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇；長春花生物鹼，諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商標名Taxol™銷售。多烯紫杉醇係以商標名Taxotere™銷售。硫酸長春鹼係以商標名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼係以商標名Farmistin™銷售。
如本文所用之術語「烷化劑」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea) (BCNU或Gliadel)。環磷醯胺係以商標名Cyclostin™銷售。異環磷醯胺係以商標名Holoxan™銷售。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係關於抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。此化合物包括但不限於辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他濱係以商標名Xeloda™銷售。吉西他濱係以商標名Gemzar™銷售。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑(carboplatin)、順-鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧賽力鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其銷售形式，例如以商標CARBOPLAT™銷售之形式投與。奧賽力鉑可例如以其銷售形式，例如以商標Eloxatin™銷售之形式投與。
如本文所用之術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性、或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括但不限於蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR之活性的化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I (IGF-IR)之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性的化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性的化合物或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域的抗體；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物或肝配蛋白B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶之活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶(其為PDGFR家族之部分)之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體之活性的化合物，諸如靶向降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物之活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib) (AMN107)、PD180970、AG957、NSC 680410、來自ParkeDavis之PD173955或達沙替尼(dasatinib) (BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C (PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶Raf家族之成員，MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族之成員及/或週期蛋白依賴型激酶家族(CDK)之成員之活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697 (P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑(包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™))或酪胺酸磷酸化抑制劑(諸如酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490；酪胺酸磷酸化抑制劑B44；酪胺酸磷酸化抑制劑B44 (+)對映異構體；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556、AG957及阿達弗斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯，NSC 680410，阿達弗斯汀))之活性的化合物；l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(作為同二聚體或異二聚體之EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性的化合物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族之成員(諸如EGF受體，ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合至EGF或EGF相關配位體(CP 358774、ZD 1839、ZM 105180)的化合物、蛋白質或抗體；曲妥珠單抗(Herceptin™)、西妥昔單抗(Erbitux™)、艾瑞莎(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，及7H -吡咯并-[2,3-d ]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met之活性的化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性的化合物，或靶向c-Met之細胞外域或結合至HGF之抗體，n)靶向、降低或抑制一或多種JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)之激酶活性的化合物，包括但不限於PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及盧利替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)之激酶活性的化合物，包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利塞(buparlisib)、皮克特利塞(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達托利塞(dactolisib)、XL-147、XL-765及伊德利塞(idelalisib)；及q)靶向、降低或抑制刺蝟蛋白(hedgehog protein)(Hh)或平滑受體(SMO)路徑之信號傳導效應的化合物，包括但不限於環巴胺、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926(薩瑞德吉(saridegib))。
如本文所用之術語「PI3K抑制劑」包括但不限於對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制活性之化合物，該等酶包括但不限於PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。適用於本發明之PI3K抑制劑之實例包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利塞、皮克特利塞、PF-4691502、BYL-719、達托利塞、XL-147、XL-765及伊德利塞。
如本文所用之術語「Bcl-2抑制劑」包括但不限於對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括但不限於ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)之pan-Bcl-2抑制劑、薑黃素(curcumin)(及其類似物)、雙Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense) (G3139)、HA14-1(及其類似物；參見WO 2008/118802)、納維克拉(navitoclax) (及其類似物，參見美國專利第7,390,799號)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧巴克拉(obatoclax) (及其類似物，參見WO2004/106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)及維奈托克(venetoclax)。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
如本文所用之術語「BTK抑制劑」包括但不限於對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於AVL-292及依魯替尼(ibrutinib)。
如本文所用之術語「SYK抑制劑」包括但不限於對脾酪胺酸激酶(spleen tyrosine kinase；SYK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況之其他實例可見於WO 2008/039218及WO 2011/090760中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
SYK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況之其他實例可見於WO 2003/063794、WO 2005/007623及WO 2006/078846中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況之其他實例可見於WO 2004/019973、WO 2004/089925、WO 2007/016176、美國專利第8,138,347號、WO 2002/088112、WO 2007/084786、WO 2007/129161、WO 2006/122806、WO 2005/113554及WO 2007/044729中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
JAK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況之其他實例可見於WO 2009/114512、WO 2008/109943、WO 2007/053452、WO 2000/142246及WO 2007/070514中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另一種與蛋白質或脂質激酶抑制不相關的針對其活性之機制的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(Thalomid™)及TNP-470。
適用於與本發明化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括但不限於硼替佐米(bortezomib)、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate；EGCG)、鹽孢菌素A、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物係例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括但不限於視黃酸、α-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚或α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括但不限於Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(Celebrex™)、羅非昔布(rofecoxib)(Vioxx™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸(諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸)、魯米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用之術語「雙膦酸鹽」包括但不限於依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸係以商標名Didronel™銷售。氯膦酸係以商標名Bonefos™銷售。替魯膦酸係以商標名Skelid™銷售。帕米膦酸係以商標名Aredia™銷售。阿侖膦酸係以商標名Fosamax™銷售。伊班膦酸係以商標名Bondranat™銷售。利塞膦酸係以商標名Actonel™銷售。唑來膦酸係以商標名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係關於抑制哺乳動物雷帕黴素標靶(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(Rapamune®)、依維莫司(CerticanTM )、CCI-779及ABT578。
如本文所用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、減少或抑制硫酸肝素之降解之化合物。該術語包括但不限於PI-88。如本文所用之術語「生物反應調節劑」係關於淋巴介質或干擾素。
如本文所用之術語「Ras致癌同功異型物(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性的化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor)」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所用之術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物包括但不限於苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括但不限於硼替佐米(Velcade™)及MLN 341。
如本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括但不限於膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用類似物馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、普啉司他(prinomastat) (AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用之術語「用於治療血液科惡性腫瘤之化合物」包括但不限於FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用之術語「HSP90抑制劑」包括但不限於靶向、降低或抑制HSP90固有ATP酶(ATPase)活性，經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)(格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。
如本文所用之術語「抗增生性抗體」包括但不限於曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin™)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan® )、PRO64553 (抗-CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及只要展現所需生物活性之抗體片段。
為治療急性骨髓白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。特定言之，本發明化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他適用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、艾達黴素、卡鉑及PKC412組合投與。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，嘧啶類似物，其為脫氧胞苷之2' -α-羥基核糖(***糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向、降低或抑制組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑(諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA))活性之化合物抑制稱為組蛋白脫乙醯基酶之酶的活性。特定HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (以前的FR901228)、曲古黴素A (Trichostatin A)及美國專利第6,552,065號中揭示之化合物，包括但不限於N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H -吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H -吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用之生長抑素(somatostatin)受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制生長抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞損傷方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射提供於但不限於輻射療法形式且為此項技術中已知的(參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita等人編, 第4版, 第1卷, 第248-275頁(1993))。
亦包括EDG黏合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用之術語「EDG黏合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑止劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括但不限於氟達拉賓(fludarabine)及/或胞嘧啶***糖苷(ara-C)、6-硫代鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抗ALL)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H -異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括VEGF之彼等化合物、蛋白或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤或其醫藥學上可接受之鹽；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤丁二酸鹽；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme) (RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin™)。
如本文所用，光動力療法係指使用某些被稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括使用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物之治療。
如本文所用之血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可體松(hydrocortisone)、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮(17-hydroxyprogesterone)、皮質酮(corticosterone)、脫氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睾酮(testosterone)、雌酮及***(dexamethasone)。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如氟輕松(fluocinolone)及***之化合物。
其他化學治療化合物包括但不限於植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴介質或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
以編碼數字、類屬或商標名標識之活性化合物的結構可自現行版標準概要「默克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如Patents International (例如IMS World Publications)獲得。
本發明化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供之化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對放射療法展現不良靈敏性之腫瘤。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用的形式為本發明化合物及一或多種其他治療化合物的固定組合或交錯或彼此獨立地投與，或固定組合與一或多種其他治療化合物的組合投與。此外或另外，本發明化合物可與化學療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術介入或其組合進行組合投與，尤其用於腫瘤療法。如上文所描述，在其他治療策略之背景下，長期療法同樣可能，輔助療法亦可能。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至為化學預防療法(例如對處於風險下之患者)。
彼等其他藥劑可作為多次給藥方案之一部分與含有本發明化合物之組合物個別投與。可替代地，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合成單一組合物。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。
如本文所用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與另一治療劑以個別單位劑型同時或依次投與或以單一單位劑型一起投與。因此，本發明提供一種包含本發明化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑材料組合產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑(在包含如上文所描述之額外治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明組合物以使得可投與劑量介於0.01-100 mg/kg體重/天之間的本發明化合物。
在包含額外治療劑的彼等組合物中，彼額外治療劑及本發明化合物可協同作用。因此，該等組合物中之額外治療劑之量將小於僅利用彼治療劑之單一療法中所需之量。在該等組合物中，可投與劑量介於0.01-1,000 μg/kg體重/天之間的額外治療劑。
存在於本發明組合物中之額外治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物投與的量。本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳將在佔通常存在於包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。
在一些實施例中，與本發明化合物組合投與之額外治療劑為另一mTOR抑制劑。在一些實施例中，額外mTOR抑制劑藉由結合mTOR之催化活性位點來抑制mTOR。該等額外mTOR抑制劑之實例包括：達托利塞(dactolisib)、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌口并-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c ]喹啉-2-酮(WO 2006/122806)、維塞替布(vistusertib) (AZD2014；WO 2009/153597)；AZD8055 (WO 2009/153597；XL388 (美國專利申請公開案2010/0305093)；賽泮替布(sapanisertib) (MLN0128；INK128；WO 2015/051043)；DS3078；阿托昔布(apitolisib) (GDC0980；WO 2008/070740)；奧米昔布(omipalisib) (GSK-2126458；WO 2008/14446)；NVP-BGT226 (Chang, K.Y.等人Clin. Cancer Res. 17(22): 7116-26 (2011))；沃塔昔布(voxtalisib) (XL765；SAR245409；WO 2007/044813)；PF04691502 (WO 2008/032162)；吉達昔布(gedatolisib) (PF05212384；PKI-587；WO 2009/143313)；SF1126 (WO 2004/089925)；GSK1059615 (WO 2007/136940)；BI-860585；OSI 027 (WO 2007/061737)；VS 5584 (WO 2010/114484)；CC-223 (WO 2010/062571)；DCBCI-0901 (Lee, Y.E.等人, Mol. Canc. Thera. 12(11 Suppl): Abstract nr C270 (2013)):)；LY3023414 (WO 2012/097039)；P529 (WO 2007/133249)；帕努昔布(panulisib) (P7170；WO 2012/007926)；DS-7423 (Kashiyama, T.等人, PLoS One 9(2): e87220 (2014))；PWT33567甲磺酸鹽(VCD-597；WO 2010/110685)；ME-344 (NV-128；Navarro, P.等人, Cell Rep. 15(12):2705-18 (2016))；ABTL0812 (WO 2010/106211)；WYE-132；EXEL-3885 (Eur J Cancer Suppl. 6(12): Abst 322 (2008))；EXEL-4431 (Eur J Cancer Suppl. 6(12): Abst 322 (2008))；AR-mTOR-26 (101st Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 17-21, Washington, D.C.) 2010, Abst 4484)；NV-128 (A.B. Alvero等人, Mol Cancer Ther. 10(8): 1385-93 (2011))；鹽黴素(salinomycin) (VS-507；Gupta, P.B.等人, Cell 138(4): 645-59 (2009))；BN-107；BN-108；WAY-600；WYE-687；WYE-354 (Yu, K.等人, Cancer Res. 69(15): 6232-40 (2009))；Ku-063794 (Garcia-Martinez, J.M.等人, Biochem. J. 421(1): 29-42 (2009))；托克尼布(torkinib) (PP242；Apsel, B.等人, Nat. Chem. Biol. 4(11): 691-99 (2008))；PP30；CZ415 (REF)；INK1069；EXEL-2044；EXEL-7518；SB2158；SB2280；AR-mTOR-1 (Wallace, E.M.等人, Mol. Canc. Thera. 8(12 Suppl): Abst. B267 (2009))。
本文中提及任何特定額外mTOR抑制劑亦包含其任何醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體、溶劑合物、水合物及多晶型物。
本發明化合物或其醫藥組合物亦可併入用於包覆可植入醫學裝置(諸如假肢、人工瓣膜、血管移植物、血管支架及導管)的組合物中。血管支架例如已用於克服血管再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。然而，使用血管支架或其他可植入裝置之患者具有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等非所需效應。用本發明化合物包覆之可植入裝置為本發明之另一實施例。例證說明
如以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下通用程序來製備化合物。應瞭解，儘管一般方法描繪本發明之某些化合物之合成，但以下一般方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所描述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類(亦參見Luengo, J.I.等人, Chem. Biol., 2(7): 471-81 (1995);及Grinfeld, A.A.等人, Tet. Lett., 35(37): 6835-38 (1994))。
實驗部分中所用之縮寫清單。 Cs2 CO3 ：碳酸銫 CH3 CN：乙腈 DCM：二氯甲烷 DMAP:二甲基胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲亞碸 EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 ESI：電噴霧電離 EtOAc：乙酸乙酯 Et2 O：二*** EtOH：乙醇 h：小時 HCl：氯化氫 HF：氟化氫 HND-8：酸性離子交換樹脂(例如大孔樹脂(Amberlyst)) H2 O：水 HPLC：高效液相層析 K2 CO3 ：碳酸鉀 MeOH：甲醇 min：分鐘 MgSO4 ：硫酸鎂 mL：毫升 mM：毫莫耳濃度 mmol：毫莫耳 MS：質譜 N2 ：氮氣 NaHCO3 ：碳酸氫鈉 NaOH：氫氧化鈉 Na2 SO3 ：亞硫酸鈉 Na2 SO4 ：硫酸鈉 NH3 ：氨 NH4 Cl：氯化銨 NMR：核磁共振 ℃：攝氏度 POCl3 ：*** prep-HPLC：製備型高效液相層析 PE：石油醚 p-TsOH：對甲苯磺酸 rt：室溫 TASF：參(二甲胺基)鋶二氟三甲基矽酸鹽 TEA：三乙胺 TFA：三氟乙酸 THF：四氫呋喃實例 1 ： 合成胺基甲酸 2 - 羥基乙基 N -[( 21E , 23E , 25E , 26E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 40S , 41R , 42R , 52R )- 41 , 52 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 42 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 43 , 44 - 六甲基 - 45 , 46 , 47 , 48 , 49 - 五側氧基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 54 - 三氮雜環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 43 ), 26 ( 44 )- 四烯 - 39 - 基 ] 酯 ( I - 1 )
Figure 02_image371
步驟 1 ： 胺基甲酸 2 - 羥乙酯 ： 將1,3-二氧雜環戊-2-酮(10 g，113.56 mmol)溶解於H2 O(75 mL)中，且在0℃下添加NH3 於水中之溶液(159 g，1.14 mol，3:1)。在20℃下攪拌混合物20 h，接著真空濃縮，得到呈無色油狀物狀之胺基甲酸2-羥乙酯(11.5 g，96%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 128.0 [M+Na]+ ;1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6):δ 6.46 (s, 2H, NH), 4.71 (t,J = 5.4 Hz, 1H, OH), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.52 (dd,J = 10.6, 5.3 Hz, 2H)。
步驟 2 ： 胺基甲酸 2 -[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧乙酯 ： 在0℃下於N2 下向胺基甲酸2-羥乙酯(2 g，19 mmol)、咪唑(3.37 g，49.5 mmol)及DMAP(465 mg，3.8 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中逐滴添加第三丁基-氯-二甲基-矽烷(3.73 g，4.6 mL)於DMF (10 mL)中。在室溫下攪拌反應物24 h，接著用EtOAc (10 mL)及水(100 mL)稀釋。將所得混合物用EtOAc(60 mL×2)及石油醚(30 mL)萃取，且將合併之有機層用水(100 mL×3)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且加以濃縮。經由矽膠層析純化殘餘物(10%-20%EtOAc之PE溶液)，得到呈白色固體狀之胺基甲酸2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧乙酯(2.69 g，64%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 4.92 (s, 2H), 4.11 (dd,J = 7.3, 2.5 Hz, 2H), 3.79 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
步驟 3 ： 胺基甲酸 2 -[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧乙基 N -[( 26E , 28E , 30E , 31E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 45S , 46R , 47R , 57R )- 46 , 57 - 二羥基 - 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 35 , 36 , 37 , 38 , 48 , 49 - 六甲基 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 五側氧基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 60 - 三氮雜環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 48 ), 31 ( 49 )- 四烯 - 44 - 基 ] 酯 ： 在0℃下於N2 下向雷帕黴素(0.5 g，0.55 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(0.47 g，2.73 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10 min。添加胺基甲酸2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧乙酯(2.4 g，10.94 mmol)且在25℃下繼續攪拌6 h。將混合物傾入飽和NaHCO3 (40 mL)中，且用EtOAc (40 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析純化殘餘物(5%至65% EtOAc之石油醚溶液)，得到呈淡黃色油狀物狀之粗製胺基甲酸2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧乙基N-[(26E,28E,30E,31E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,45S,46R,47R,57R)-46,57-二羥基-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47-甲氧基-35,36,37,38,48,49-六甲基-50,51,52,53,54-五側氧基-70,71-二氧雜-60-三氮雜環三十六烷-26,28,30(48),31(49)-四烯-44-基]酯(0.22 g，37%產率)。LC-MS (EI+ , m/z): 1123.6 [M+Na]+ , RT=2.17, 254nm下。
步驟 4 ： 胺基甲酸 2 - 羥基乙基 N -[( 21E , 23E , 25E , 26E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 40S , 41R , 42R , 52R )- 41 , 52 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 42 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 43 , 44 - 六甲基 - 45 , 46 , 47 , 48 , 49 - 五側氧基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 54 - 三氮雜環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 43 ), 26 ( 44 )- 四烯 - 39 - 基 ] 酯 ( I - 1 ) ： 向胺基甲酸2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧乙基N-[(26E,28E,30E,31E, 35R,36S,37R,38R,40S,42S,45S,46R,47R,57R)-46,57-二羥基-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47-甲氧基-35,36,37,38,48,49-六甲基-50,51,52,53,54-五側氧基-70,71-二氧雜-60-三氮雜環三十六烷-26,28,30(48),31(49)-四烯-44-基]酯(0.45 g，0.41 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TEA•3HF (0.74 g，4.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20 h，接著傾入冰冷飽和NaHCO3 (20 mL)中且用EtOAc (20 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析純化殘餘物(60%CH3 CN之水溶液)，得到呈白色固體狀之I - 1 (45 mg，11%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1009.5 [M+Na]+ ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.25-5.91 (m, 4H), 5.30-5.00 (m, 5H), 4.30-3.73 (m, 9H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 8H), 3.00-2.83 (m, 2H), 2.66-2.48 (m, 4H), 2.19-1.92 (m, 5H), 1.79-1.56 (m, 20H), 1.34-1.14 (m, 4H), 1.14-0.78 (m, 18H), 0.52-0.49 (m, 1H)。實例 2 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 42S , 44S , 45S , 46R , 47R , 57R )- 46 , 57 - 二羥基 - 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 44 -[ 2 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - yl ) 乙氧基 ]- 69 , 70 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 48 ), 28 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 3 )
Figure 02_image373
步驟 1 ： 合成 3 -( 2 - 硝乙基 ) 四氫呋喃 - 2 - 酮 ： 在0℃下於氮氣下向3-亞甲基四氫呋喃-2-酮(15 g，152.91 mmol)於硝基甲烷(57 mL)中之溶液中逐滴添加1,1,3,3-四甲基胍(1.76 g，15.29 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌18 h，接著冷卻且用0.5 M HCl水溶液淬滅至pH 4。將混合物接著用EtOAc(100 mL×3)萃取且使合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到不經進一步純化即使用之3-(2-硝乙基)四氫呋喃-2-酮(20 g，82%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 160.1 [M+H]+ , 182.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.69 - 4.49 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 2.57-2.32 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 1H), 1.93 (td,J = 20.4, 9.7 Hz, 2H)。
步驟 2 ： 合成 3 -( 2 - 羥乙基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮 ： 向3-(2-硝乙基)四氫呋喃-2-酮(10 g，62.84 mmol)於乙醇(80 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(3.7 g)且在50℃下於氫氣下攪拌混合物8 h。接著過濾反應物，濃縮且經由矽膠層析(MeOH:DCM=1:20至1:5)純化，得到呈濃稠油狀物狀之3-(2-羥乙基)吡咯啶-2-酮(1.7 g，21%)。ESI-MS (EI+ , m/z): 130.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56 (s, 1H), 4.54 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.63 (dq,J = 12.2, 8.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 1H)。
步驟 3 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 42S , 45S , 46R , 47R , 57R )- 46 , 57 - 二羥基 - 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 44 -[ 2 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 乙氧基 ]- 69 , 70 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 48 ), 28 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ： 在-40℃下於N2 下向依維莫司(0.5 g，0.52 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TFA (1.60 mL)。在相同溫度下攪拌此混合物10分鐘，接著添加3-(2-羥乙基)吡咯啶-2-酮(0.27 g，2.09 mmol)且在-40℃下攪拌混合物1.5 h。反應物用飽和NaHCO3 (水溶液)淬滅，用DCM(60 mL)稀釋且將有機層用水(60 mL)、鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(60%於H2 O中之CH3 CN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(23E,25E,27E,28E,34R,35S,36R,37R,39S,42S,45S,46R,47R,57R)-46,57-二羥基-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47-甲氧基-34,35,36,37,48,49-六甲基-44-[2-(2-側氧基吡咯啶-3-基)乙氧基]-69,70-二氧雜-59-氮雜三環三十六烷-23,25,27(48),28(49)-四烯-50,51,53,54,55-戊酮(80 mg，14%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1077.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.33-5.96 (m, 4H), 5.41-5.11 (m, 4H), 4.76 (d,J = 20Hz, 1H), 4.43-3.87 (m, 5H), 3.79-3.51 (m, 5H), 3.36-3.27 (m, 9H), 3.14-2.49 (m, 7H), 2.22-1.92 (m, 6H), 1.75-1.55 (m, 21H), 1.40-1.14 (m, 9H), 0.99-0.81 (m, 18H), 0.56 (q,J = 12Hz, 1H)。
步驟 4 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 42S , 44S , 45S , 46R , 47R , 57R )- 46 , 57 - 二羥基 - 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 44 -[ 2 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 乙氧基 ]- 69 , 70 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 48 ), 28 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 3 ) ： 經由對掌性HPLC分離146 mg外消旋混合物，得到呈白色固體狀之I - 3 (64 mg，44%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：2.5 cm I.D.×25 cm L，10 μm 注射劑：11 mL 移動相：己烷/EtOH=70/30 (V/V) 流速：60 mL/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-3: ESI-MS (EI+, m/z): 1077.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.46 - 5.99 (m, 4H), 5.53 - 5.11 (m, 4H), 4.86 - 4.55 (m, 1H), 4.23 (d,J = 14.5 Hz, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 3.89 - 3.47 (m, 6H), 3.44 - 2.96 (m, 13H), 2.94 - 2.41 (m, 5H), 2.37 - 1.94 (m, 6H), 1.92 - 1.67 (m, 15H), 1.56 - 1.13 (m, 13H), 1.10 - 0.77 (m, 18H), 0.71 - 0.54 (m, 1H)。實例 3 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 42S , 45S , 46R , 47R , 57R )- 46 , 57 - 二羥基 - 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 44 -[ 2 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 乙氧基 ]- 69 , 70 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 48 ), 28 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 5 )
Figure 02_image375
步驟 1 ： 合成 3 -( 2 - 硝乙基 ) 四氫呋喃 - 2 - 酮 ： 在0℃下於氮氣下，向3-亞甲基四氫呋喃-2-酮(15 g，152.9 mmol)於硝基甲烷(65.33 g，1.07 mol)中之溶液中逐滴添加1,1,3,3-四甲基胍(1.76 g，15.29 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌18 h，接著冷卻，用0.5 M HCl水溶液淬滅至pH 4，接著用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機層且使其經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，獲得3-(2-硝乙基)四氫呋喃-2-酮(20 g，82%產率)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS (EI+ , m/z): 160.1 [M+H]+ , 182.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.69 - 4.49 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 2.57-2.32 (m, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 1H), 1.93 (td,J = 20.4, 9.7 Hz, 2H)。
步驟 2 ： 合成 3 -( 2 - 羥乙基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮 ： 在50℃下於氫氣下攪拌3-(2-硝乙基)四氫呋喃-2-酮(10 g，62.84 mmol)及阮尼鎳(3.7 g)於乙醇(80 mL)中之混合物8h，接著過濾且濃縮。經由矽膠層析(MeOH:DCM=1:20至1:5)純化殘餘物，得到呈濃稠油狀物狀之3-(2-羥乙基)吡咯啶-2-酮(1.7 g，21%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 130.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56 (s, 1H), 4.54 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.32 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.63 (dq,J = 12.2, 8.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 1H)。
步驟 3 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 42S , 45S , 46R , 47R , 57R )- 46 , 57 - 二羥基 - 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 44 -[ 2 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 乙氧基 ]- 69 , 70 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 48 ), 28 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 5 ) ： 在-40℃下於N2 下向依維莫司(0.5 g，0.52 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TFA (1.6 mL)。攪拌10 min後，添加3-(2-羥乙基)吡咯啶-2-酮(0.27 g，2.09 mmol)且攪拌反應物1.5 h，接著用飽和NaHCO3 (水溶液)淬滅，用DCM (60 mL)稀釋，且將有機層用水(60 mL)、鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析(C18，60%於H2 O中之CH3 CN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之I - 5 (80 mg，14%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1077.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.33-5.96 (m, 4H), 5.41-5.11 (m, 4H), 4.76 (d,J = 20Hz, 1H), 4.43-3.87 (m, 5H), 3.79-3.51 (m, 5H), 3.36-3.27 (m, 9H), 3.14-2.49 (m, 7H), 2.22-1.92 (m, 6H), 1.75-1.55 (m, 21H), 1.40-1.14 (m, 9H), 0.99-0.81 (m, 18H), 0.56 (q,J = 12Hz, 1H)。實例 4 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 44S , 46R , 47R , 56R )- 46 , 56 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 43 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 48 ), 28 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 14 ) 、 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43R , 44S , 46R , 47R , 56R )- 46 , 56 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 43 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 48 ), 28 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 8 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43S , 44S , 46R , 47R , 56R )- 46 , 56 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 43 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 48 ), 28 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 9 )
Figure 02_image377
步驟 1 ： 合成 3 -( 2 -( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ) 氧雜環丁烷 ： 向氧雜環丁-3-醇(1 g，13.5 mmol)及2-溴乙氧基甲基苯(2.9 g，13.5 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中逐份緩慢地添加氫化鈉(648 mg，27 mmol)。在0℃下攪拌所得溶液2 h，接著升溫至室溫及攪拌16 h。藉由添加50 mL NH4 Cl(飽和水溶液)淬滅反應物且用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併有機層且在真空下濃縮。經由矽膠層析(DCM:MeOH=9:1)純化殘餘物，獲得呈固體狀之3-(2-苯甲氧基乙氧基)氧雜環丁烷(404 mg，14.4%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 231.3 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.33 (m,J = 3.3 Hz, 4H), 7.28 (m,J = 4.5, 3.6 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 6.3, 5.7 Hz, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 3.57 (dd,J = 11.0, 5.1 Hz, 4H)。
步驟 2 ： 合成 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙醇 ： 向3-(2-苯甲氧基乙氧基)氧雜環丁烷(0.4 g，1.94 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.206 g)。於H2 下將所得混合物加熱至60℃且攪拌16 h。冷卻後，過濾反應物且在減壓下移除溶劑，獲得呈無色油狀物狀之2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙醇(200 mg，87.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.76 (dd,J = 6.8, 5.9 Hz, 2H), 4.64 - 4.59 (dd, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 3.72 (dd,J = 9.3, 5.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.44 (t,J = 5.8 Hz, 1H)。
步驟 3 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 44S , 46R , 47R , 56R )- 46 , 56 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 43 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 48 ), 28 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 14 ) ： 將依維莫司(1 g，1.04 mmol)及2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙醇(2.47 g，20.87 mmol)之混合物溶解於THF (8 mL) 中且加熱至50℃。添加HND-8 (0.2 g) (20 wt%產率)且在50℃下攪拌反應物5 h。過濾混合物，用EtOAc(20 mL)洗滌。將有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析(C18，CH3 CN:H2 O=50:50至70:\30)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(23E,25E,27E,28E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,44S,46R,47R,56R)-46,56-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47-甲氧基-34,35,36,37,48,49-六甲基-43-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-67,68-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-23,25,27(48),28(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(0.1 g，9%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1066.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.33-5.79 (m, 4H), 5.49-5.09 (m, 4H), 4.73 (d,J = 20Hz, 1H), 4.20-3.92 (m, 2H), 3.69-3.52 (m, 12H), 3.37-3.26 (m, 9H), 3.13-2.98 (m, 8H), 2.81-2.53 (m, 3H), 2.24-1.92 (m, 6H), 1.80-1.54 (m, 14H), 1.42-1.16 (m, 9H), 1.03-0.83 (m, 16H), 0.65 (q,J = 11.6Hz, 1H)。
步驟 4 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43R , 44S , 46R , 47R , 56R )- 46 , 56 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 43 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 48 ), 28 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 8 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43S , 44S , 46R , 47R , 56R )- 46 , 56 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 43 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 48 ), 28 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 9 ) ： 經由製備型對掌性HPLC純化140 mg之(23E,25E,27E,28E,34R,35S,36R,37R, 39S,41S,44S,46R,47R,56R)-46,56-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47-甲氧基-34,35,36,37,48,49-六甲基-43-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-67,68-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-23,25,27(48),28(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮且經由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0.5)再純化所得差向異構體，得到均呈白色固體狀之I - 8 (21 mg，15%產率)及I - 9 (22 mg，15%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L 溶液濃度：1.3 mg/ml 注射劑:10 mL 移動相：己烷/EtOH=50/50 (v/v) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-8: ESI-MS (EI+ , m/z): 1066.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.41 - 5.85 (m, 4H), 5.63 - 5.06 (m, 5H), 4.20 (dd,J = 44.7, 10.2 Hz, 3H), 3.99 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 3.88 - 2.95 (m, 24H), 2.91 - 1.91 (m, 10H), 1.90 - 1.69 (m, 15H), 1.54 - 1.18 (m, 8H), 1.00 (ddt,J = 31.2, 24.0, 6.7 Hz, 18H), 0.81-0.62 (m, 1H)。
I-9: ESI-MS (EI+ , m/z): 1066.3 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.25 (dtd,J = 44.9, 14.9, 10.1 Hz, 3H), 5.90 (dd,J = 29.4, 10.4 Hz, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 5.41 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.27 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 5.15 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 18.6 Hz, 1H), 4.17 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.64 (m, 12H), 3.59 (dd,J = 15.9, 7.0 Hz, 3H), 3.48 - 3.27 (m, 12H), 3.14 (ddt,J = 15.6, 10.1, 4.8 Hz, 4H), 2.91 - 2.64 (m, 2H), 2.57 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.19 (m, 2H), 2.01 (dd,J = 43.7, 31.2 Hz, 6H), 1.83 - 1.67 (m, 8H), 1.50 (dd,J = 23.1, 11.8 Hz, 5H), 1.36 - 1.17 (m, 9H), 1.14 - 0.80 (m, 18H), 0.71 (q,J = 11.6Hz, 1H)。
實例 5 ： 合成 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 36R , 37S , 38R , 39R , 42S , 44S , 47S , 48R , 49R , 58R )- 46 -( 環己基甲氧基 )- 48 , 58 - 二羥基 - 47 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 49 - 甲氧基 - 36 , 37 , 38 , 39 , 50 , 51 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 50 ), 31 ( 51 )- 四烯 - 52 , 53 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 10 )
Figure 02_image379
在0℃下於N2 下向依維莫司(0.5 g，0.52 mmol)及環己基甲醇(0.89 g，7.83 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中添加p -TsOH (0.46 g，2.61 mmol)。使混合物升溫至35℃且攪拌3 h，接著傾入冰冷的飽和NaHCO3 中且用EtOAc (35 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(C18，80 g，CH3 CN:H2 O=78:22)純化所得殘餘物，得到呈淺白色固體狀之I - 10 (0.11 g，20%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1062.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.47 - 5.78 (m, 4H), 5.63 - 5.07 (m, 4H), 4.75 (s, 1H), 4.34 - 3.99 (m, 2H), 3.83 - 3.53 (m, 6H), 3.50 - 3.25 (m, 9H), 3.24 - 3.02 (m, 4H), 2.86 - 2.45 (m, 3H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 1.92 (m, 4H), 1.85 - 1.64 (m, 16H), 1.56 - 1.37 (m, 7H), 1.31 - 0.81 (m, 29H), 0.76 - 0.60 (m, 1H)。實例 6 ： 合成 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 43S , 46S , 47R , 48R , 57R )- 47 , 57 - 二羥基 - 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 35 , 36 , 37 , 38 , 49 , 50 - 六甲基 - 45 -( 四氫哌喃 - 2 - 基甲氧基 )- 68 , 69 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 49 ), 30 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 11 )
Figure 02_image381
在0℃下於N2 下向依維莫司(1 g，1.04 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加於甲苯(10 mL)中之對甲苯磺酸(0.9 g，5.22 mmol)。攪拌反應物10 min，接著添加四氫哌喃-2-基甲醇(3.64 g，31.31 mmol)且在25℃下攪拌混合物3h。反應物用EtOAc (30 mL)稀釋，傾入至飽和冰冷NaHCO3 (水溶液，40 mL)中且用EtOAc (30 mL)萃取。將合併之有機層用水(30 mL×2)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析(C18，CH3 CN:H2 O=60:40)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之I - 11 (106 mg，9.7%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1064.3 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.32-5.86 (m, 4H), 5.56-5.12 (m, 4H), 4.71 (d,J = 20Hz, 1H), 4.37-3.92 (m, 4H), 3.71-3.50 (m, 6H), 3.37-3.24 (m, 11H), 3.13-3.02 (m, 4H), 2.83-2.52 (m, 4H), 2.28-1.94 (m, 8H), 1.76-1.44 (m, 24H), 1.26-1.08 (m, 24H), 0.65 (q,J = 12Hz, 1H)。實例 7 ：合成 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 48S , 49R , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 47 -( 2 - 苯氧基乙氧基 )- 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 12 ) 、 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 47R , 48S , 49R , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 47 -( 2 - 苯氧基乙氧基 )- 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 6 ) 及 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 47S , 48S , 49R , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 47 -( 2 - 苯氧基乙氧基 )- 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 7 )
Figure 02_image383
步驟 1 ：合成 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 48S , 49R , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 47 -( 2 - 苯氧基乙氧基 )- 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 12 ) ： 在0℃下向依維莫司(0.5 g，0.52 mmol)於THF (10 mL)中之經脫氣溶液中添加4-甲基苯磺酸(89.9 mg，0.52 mmol)及2-苯氧基乙醇(1.44 g，10.44 mmol)且在0℃下於N2 下攪拌此混合物0.5 h，接著在23℃下攪拌4 h。將混合物傾入飽和NaHCO3 (40 mL)中且用EtOAc (30 mL)萃取。將有機層用水(30 mL×2)、鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在室溫下於減壓下濃縮。經由矽膠層析(PE:EtOAc=50%至純EtOAc)純化殘餘物且接著藉由逆相層析(C18，CH3 CN:H2 O=75:25)純化，得到呈白色固體狀之I - 12 (100 mg，18%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1086.3 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.02 - 6.83 (m, 2H), 6.27 (m,J = 35.4, 24.7, 15.0, 10.1 Hz, 3H), 5.96 (d,J = 24.2, 11.2 Hz, 1H), 5.66 - 5.38 (m, 2H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 5.19 (dd,J = 22.2, 9.5 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 20.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09 (ddd,J = 25.7, 19.5, 4.9 Hz, 3H), 3.91 - 3.63 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 3.53 - 3.24 (m, 9H), 3.20 (s, 2H), 3.10 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.81 - 2.62 (m, 2H), 2.46 (dd,J = 108.6, 8.4 Hz, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.82 (d,J = 10.7 Hz, 8H), 1.73 (d,J = 20.8 Hz, 8H), 1.56 - 1.17 (m, 11H), 1.22 - 0.79 (m, 18H), 0.71 (d,J = 11.6 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 合成 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 47R , 48S , 49R , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 47 -( 2 - 苯氧基乙氧基 )- 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 6 ) 及 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 47S , 48S , 49R , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 47 -( 2 - 苯氧基乙氧基 )- 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 7 ) ： 經由製備型對掌性HPLC純化94 mg之(26E,28E,30E,31E,38R,39S,40R,41R,43S,45S,48S,49R,50R,59R)-49,59-二羥基-48-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-50-甲氧基-38,39,40,41,51,52-六甲基-47-(2-苯氧基乙氧基)-69,70-二氧雜-60-氮雜三環三十六烷-26,28,30(51),31(52)-四烯-53,54,55,56,57-戊酮且經由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0.6)純化所得差向異構體，得到均呈白色固體狀之I - 6 (12 mg，13%產率)及I - 7 (11 mg，12%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：2.5 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：0.5 mg/ml，呈移動相 注射劑：18 ml 移動相：己烷/EtOH=60/40 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-6: ESI-MS (EI+ , m/z): 1086.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (dd,J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 7.10 (ddd,J = 18.1, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 19.8, 7.6 Hz, 1H), 6.44 - 5.74 (m, 4H), 5.55 - 4.84 (m, 5H), 4.34 - 2.90 (m, 28H), 2.73 - 1.86 (m, 12H), 1.80 - 1.47 (m, 16H), 1.40 - 0.56 (m, 19H)。
I-7: ESI-MS (EI+ , m/z): 1086.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.24 (d,J = 33.9 Hz, 2H), 6.96 - 6.76 (m, 3H), 6.37 - 5.79 (m, 4H), 5.54 - 4.96 (m, 5H), 4.68 (s, 1H), 4.18 - 3.90 (m, 4H), 3.88 - 3.18 (m, 20H), 3.17 - 2.90 (m, 3H), 2.84 - 2.44 (m, 3H), 2.33 - 1.79 (m, 9H), 1.53 (ddd,J = 70.2, 22.3, 10.6 Hz, 16H), 1.05 - 0.71 (m, 18H), 0.71 - 0.53 (m, 1H)。實例 8 ： 合成 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 36R , 37S , 38R , 39R , 42S , 44S , 47S , 48R , 49R , 58R )- 48 , 58 - 二羥基 - 47 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 49 - 甲氧基 - 36 , 37 , 38 , 39 , 50 , 51 - 六甲基 - 46 -( 2 - 四氫哌喃 - 4 - 基氧基乙氧基 )- 69 , 70 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 50 ), 30 ( 51 )- 四烯 - 52 , 53 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 13 )
Figure 02_image385
步驟 1 ： 合成 4 -( 2 - 苯甲氧基乙氧基 ) 四氫哌喃 ： 向四氫哌喃-4-醇(5 g，48.96 mmol)及2-溴乙氧基甲基苯(21.06 g，97.91 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中分數批添加氫化鈉(2.94 g，122.39 mmol)。在0℃下攪拌所得溶液2 h，接著升溫至室溫且攪拌16 h。反應物藉由添加50 mL NH4 Cl (飽和水溶液)淬滅，用EtOAc (50 mL×2)萃取，且合併有機層且在真空下濃縮。經由矽膠層析(PE:EtOAc=8:1)純化殘餘物，得到呈固體狀之4-(2-苯甲氧基乙氧基)四氫哌喃(5 g，43.2%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 259.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.35 (d,J = 4.3 Hz, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.95 (dt,J = 11.5, 4.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 4H), 3.53 (td,J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.61 (dtd,J = 13.4, 9.5, 4.1 Hz, 2H)。
步驟 2 ： 合成 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙醇 ： 向4-(2-苯甲氧基乙氧基)四氫哌喃(1 g，4.23 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.45 g)。在60℃下於H2 下攪拌所得溶液16 h，接著冷卻且經由短矽藻土塞(celite plug)過濾。濃縮濾液，獲得呈無色油狀物之2-四氫哌喃-4-基氧基乙醇(516 mg，83.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.94 (t,J = 4.3 Hz, 1H), 3.91 (t,J = 4.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.56 (dd,J = 5.8, 3.5 Hz, 2H), 3.51 (td,J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 3.45 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 3.42 (dd,J = 4.5, 2.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.58 (dtd,J = 13.4, 9.5, 4.1 Hz, 2H)。
步驟 3 ：合成 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 36R , 37S , 38R , 39R , 42S , 44S , 47S , 48R , 49R , 58R )- 48 , 58 - 二羥基 - 47 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 49 - 甲氧基 - 36 , 37 , 38 , 39 , 50 , 51 - 六甲基 - 46 -( 2 - 四氫哌喃 - 4 - 基氧基乙氧基 )- 69 , 70 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 50 ), 30 ( 51 )- 四烯 - 52 , 53 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 13 ) ： 將依維莫司(1 g，1.04 mmol)及2-四氫哌喃-4-基氧基乙醇(3.05 g，20.87 mmol)之混合物於N2 下溶解於THF (10 mL)中及加熱至50℃。攪拌HND-8 (0.2 g)及反應物5 h，過濾且濃縮。藉由逆相層析(C18，CH3 CN:H2 O=65:35)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之I - 13 (0.2 g，17.9%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1094.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.51-6.11 (m, 4H), 5.73-5.14 (m, 5H), 4.71-4.21 (m, 3H), 3.96-3.60 (m, 13H), 3.42-3.09 (m, 14H), 2.72-2.29 (m, 8H), 2.07-2.00 (m, 4H), 1.99-1.50 (m, 22H), 1.28-0.84 (m, 18H), 0.72-0.58 (m, 1H)。
實例 9 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 43S , 45S , 46S , 47R , 48R , 58R )- 47 , 58 - 二羥基 - 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 35 , 36 , 37 , 38 , 49 , 50 - 六甲基 - 45 -[ 3 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 丙氧基 ]- 70 , 71 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 15 )
Figure 02_image387
步驟 1 ： 3 - 亞甲基四氫哌喃 - 2 - 酮 ： 於N2 下向氫化鈉(4.39 g，109.87 mmol，60%純度)於Et2 O (100 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加絕對EtOH (0.64 mL，11 mmol)。使混合物升溫至回流且經40分鐘緩慢添加甲酸乙酯(8.88 g，119.86 mmol)及四氫哌喃-2-酮(10 g，99.88 mmol)。將反應物在40℃下攪拌1小時，接著冷卻至室溫。所得固體經由過濾而收集，用Et2 O洗滌且在真空下乾燥。接著於N2 下將固體溶解於THF (200 mL)中且添加多聚甲醛(15 g，499.42 mmol)。使混合物在78℃下回流1h，接著冷卻至室溫。在0℃下添加K2 CO3 飽和水溶液(30 mL)以淬滅反應物。在減壓下移除THF且藉由Et2 O (20 mL×3)萃取所得混合物水溶液。將合併之有機層用水(30 mL)、鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(PE:EtOAc=4%至20%)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之3-亞甲基四氫哌喃-2-酮(2.3 g，21%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 113.2 [M+H]+ 。1 HNMR (400MHz, CDCl3 ):δ 6.42(s, 1H), 5.57(s, 1H), 4.386(t,J = 4.4Hz, 2H), 2.674(t,J = 7.8Hz, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H)。
步驟 2 ： 3 -( 2 - 硝乙基 ) 四氫哌喃 - 2 - 酮 ： 在0℃下於氮氣下向3-亞甲基四氫哌喃-2-酮(3 g，26.76 mmol)於硝基甲烷(14.3 mL)中之溶液中逐滴添加1,1,3,3-四甲基胍(0.31 g，2.68 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物18 h，接著冷卻至室溫，用0.5 M HCl水溶液淬滅以將pH調節至4。將混合物用EtOAc (150 mL×3)萃取且使合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(丙酮:PE=1:5)純化殘餘物，得到3-(2-硝乙基)四氫哌喃-2-酮(1.5 g，32%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 174.1 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 3 -( 3 - 羥丙基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮 ： 向3-(2-硝乙基)四氫哌喃-2-酮(1.5 g，8.66 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(0.51 g)且在50℃下於H2 下攪拌混合物8 h。過濾反應物，濃縮且接著經由矽膠層析純化，接著經由逆相層析純化，得到3-(3-羥丙基)吡咯啶-2-酮(0.35 g，28%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 144.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) :δ 6.65(s, 1H), 3.65(t, J=6.0Hz, 2H), 3.36-3.35(m, 2H), 3.04(s, 1H), 2.45-2.37(m, 1H), 2.34-2.26(m, 1H), 1.93-1.76(m, 2H), 1.71-1.59(m, 2H), 1.53-1.44(m, 1H)。
步驟 4 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 43S , 46S , 47R , 48R , 58R )- 47 , 58 - 二羥基 - 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 35 , 36 , 37 , 38 , 49 , 50 - 六甲基 - 45 -[ 3 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 丙氧基 ]- 70 , 71 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 54 , 55 , 56 - 戊酮： 在-40℃下於N2 下向依維莫司(0.4 g，0.42 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (1.9 g，16.7 mmol)。在攪拌10分鐘之後，添加3-(3-羥丙基)吡咯啶-2-酮(0.24 g，1.67 mmol)。在-40℃下攪拌混合物1.5 h，接著用冰冷飽和NaHCO3 (水溶液)淬滅且用DCM (60 mL)稀釋。將有機層用水(60 mL)、鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(60%於H2O中之CH3CN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(23E,25E,27E,28E,35R,36S,37R,38R,40S,43S,46S,47R,48R,58R)-47,58-二羥基-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-35,36,37,38,49,50-六甲基-45-[3-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙氧基]-70,71-二氧雜-60-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,54,55,56-戊酮(66 mg，15 %產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1092.3 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) :δ 6.32-6.12(m, 4H), 5.58-5.10(m,5H), 4.61(s,1H), 4.33-3.91(m, 3H), 3.84-3.49(m, 6H), 3.48-3.25(m, 11H), 3.24-2.94(m, 4H), 2.86-2.40(m, 2H), 2.39-1.89(m, 4H), 1.88-1.63(m, 11H), 1.37-1.12(m, 13H), 1.11-0.80 (m, 25H), 0.79-0.55(m, 3H)。
步驟 5 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 43S , 45S , 46S , 47R , 48R , 58R )- 47 , 58 - 二羥基 - 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 35 , 36 , 37 , 38 , 49 , 50 - 六甲基 - 45 -[ 3 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 丙氧基 ]- 70 , 71 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 15 ) ： 經由對掌性HPLC分離90 mg外消旋混合物，得到I - 15 (19 mg)。
對掌性分離方法： HPLC設備：Shimadzu LC-20AT CP-HPLC-09 管柱：CHIRALPAK IC (IC00CD-NA012) 管柱大小：0.46 cm I.D.×15 cm L 注射劑：20.0 µL 移動相：己烷/EtOH=60/40 (V/V) 流速：1.0 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-15: ESI-MS (EI+ , m/z): 1092.3 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.46 - 6.03 (m, 4H), 5.61 - 5.12 (m, 5H), 4.66 - 4.44 (m, 1H), 4.38 - 4.13 (m, 2H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.68 (qdd,J = 21.0, 20.3, 9.2 Hz, 6H), 3.47 - 2.98 (m, 12H), 2.92 - 2.39 (m, 5H), 2.35 - 1.93 (m, 6H), 1.90 - 1.69 (m, 10H), 1.55 - 1.15 (m, 20H), 1.12 - 0.81 (m, 18H), 0.61 (q,J = 23.9, 12.1 Hz, 1H)。實例 10 ： 合成 N -[( 22E , 24E , 26E , 27E , 31R , 32S , 33R , 34R , 36S , 38S , 41S , 42R , 43R , 52R )- 42 , 52 - 二羥基 - 41 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 43 - 甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 44 , 45 - 六甲基 - 46 , 47 , 48 , 49 , 50 - 五側氧基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 54 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 44 ), 27 ( 45 )- 四烯 - 40 - 基 ]- 2 - 甲氧基 - 乙磺醯胺 ( I - 16 )
Figure 02_image389
步驟 1 ： 合成 2 - 甲氧基乙烷 - 1 - 磺酸鈉 ： 將1-溴-2-甲氧基-乙烷(5 g，35.97 mmol)及Na2 SO3 (4.76 g，37.77 mmol)於H2 O (50 mL)中之溶液在100℃下攪拌16 h。將溶液冷卻至室溫，濃縮且接著用Et2 O (20 mL)研磨，得到呈白色固體狀之2-甲氧基乙基磺醯氧基鈉(9 g，93%產率)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6):δ 3.57-3.54 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H)。
步驟 2 ： 合成 2 - 甲氧基乙烷 - 1 - 磺醯氯 ： 在110℃下攪拌2-甲氧基乙基磺醯氧基鈉(1 g，6.17 mmol)於POCl3 (5 mL)中之溶液3 h，接著在室溫下攪拌16 h。濃縮溶液，接著用冰水(30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之2-甲氧基乙烷磺醯氯(0.4 g，40%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 4.06-3.92 (m, 4H), 3.43 (s, 3H)。
步驟 3 ： 合成 2 - 甲氧基乙烷 - 1 - 磺胺 ： 在室溫下攪拌2-甲氧基乙烷磺醯氯(4.5 g，28.37 mmol)於NH3 - H2 O (3 mL)中之溶液16 h。溶液藉由凍乾濃縮，接著溶解於DCM (30 mL)中，過濾且濃縮。經由逆相層析(5%CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈褐色油狀物之2-甲氧基乙磺醯胺(1.8 g，46%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 5.04 (s, 2H), 3.86 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H)。
步驟 4 ：合成 N -[( 22E , 24E , 26E , 27E , 31R , 32S , 33R , 34R , 36S , 38S , 41S , 42R , 43R , 52R )- 42 , 52 - 二羥基 - 41 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 43 - 甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 44 , 45 - 六甲基 - 46 , 47 , 48 , 49 , 50 - 五側氧基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 54 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 44 ), 27 ( 45 )- 四烯 - 40 - 基 ]- 2 - 甲氧基 - 乙磺醯胺 ( I - 16 ) ： 於氬氣下在-40℃下向雷帕黴素(0.4 g，0.44 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.25 g，2.19 mmol)。接著添加2-甲氧基乙磺醯胺(0.61 g，4.38 mmol)。所得混合物在-10℃下攪拌2 h，接著用冰冷NaHCO3 (20 mL)水溶液淬滅且用DCM (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析(80%於H2 O中之CH3 CN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之I - 16 (0.16 g，36%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1043.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 6.40-5.97 (m, 4H), 5.69-5.13 (m, 4H), 4.62-3.46 (m, 8H), 3.48-3.33 (m, 12H), 3.29-3.04 (m, 4H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.86-2.50 (m, 4H), 2.42-1.85 (m, 12H),1.63-1.19 (m, 15H),  1.48-0.83 (m, 18H), 0.71-0.61 (m,1H)。實例 11 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 39S , 40S , 45R , 46R , 55R )- 39 -[[( 3R , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 47 , 48 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 18 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 39R , 40S , 45R , 46R , 55R )- 39 -[[( 3R , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 47 , 48 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 17 )
Figure 02_image391
步驟 1 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 40S , 45R , 46R , 55R )- 39 -[[( 3R , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 47 , 48 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮： 在氬氣氛圍下將雷帕黴素(0.5 g，0.55 mmol)及(3R,3aR,6R,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(1.20 g，8.20 mmol)於THF (10 mL)中之溶液加熱至50℃。添加HND-8 (70 mg)及在相同溫度下攪拌混合物6h。冷卻且過濾反應物，濃縮濾液且經由逆相層析(58% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(23E,25E,27E,28E,30R,31S,32R,33R,35S,37S,40S,45R,46R,55R)-39-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羥基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-45,55-二羥基-40-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-30,31,32,33,47,48-六甲基-68,69-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(30 mg，5%產率)。
步驟 2 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 39S , 40S , 45R , 46R , 55R )- 39 -[[( 3R , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 47 , 48 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 18 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 39R , 40S , 45R , 46R , 55R )- 39 -[[( 3R , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 47 , 48 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 17 ) ： 經由對掌性HPLC分離300 mg外消旋混合物且接著藉由矽膠層析(PE:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:1.2)進一步純化，得到呈白色固體狀之I - 18 (39 mg)及I - 17 (38 mg)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5 cm I.D.×25 cm L，10 μm 注射劑：2 mg/mL，呈移動相 移動相：己烷/EtOH=40/60 (V/V) 流速：60 mL/min 波長：UV 254 nm 溫度：38℃
I-18: ESI-MS (EI+, m/z): 1050.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.33 (dq,J = 29.2, 14.7 Hz, 2H), 6.20 - 6.08 (m, 1H), 5.97 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.61 - 5.03 (m, 4H), 4.88 (s, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.33 - 4.04 (m, 3H), 3.99 - 3.76 (m, 5H), 3.72 - 3.53 (m, 4H), 3.50 - 3.25 (m, 10H), 2.97 - 2.53 (m, 6H), 2.18 (ddd,J = 88.0, 52.8, 10.5 Hz, 8H), 1.82 - 1.65 (m, 10H), 1.50 - 1.18 (m, 10H), 1.15 - 0.80 (m, 18H), 0.73 - 0.60 (m, 1H)。
I-17: ESI-MS (EI+, m/z): 1050.2 [M+ Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.57 - 5.91 (m, 4H), 5.81 - 5.01 (m, 4H), 4.61 - 3.50 (m, 12H), 3.49 - 3.11 (m, 13H), 3.01 - 2.48 (m, 5H), 2.42 - 1.85 (m, 3H), 1.45 - 0.60 (m, 44H)。實例 12 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 39S , 40S , 45R , 46R , 55R )- 39 -[[( 3S , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 47 , 48 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 21 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 39R , 40S , 45R , 46R , 55R )- 39 -[[( 3S , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 47 , 48 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 20 )
Figure 02_image393
步驟 1 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 40S , 45R , 46R , 55R )- 39 -[[( 3S , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 47 , 48 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮： 在氬氣氛圍下將雷帕黴素(1 g，1.09 mmol)及(3S,3aR,6R,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(2.4 g，16.41 mmol)於THF (20 mL)中之溶液加熱至50℃。接著添加HND-8 (130 mg)且在相同溫度下攪拌混合物6h。將反應物冷卻至室溫、過濾，濃縮濾液且經由逆相層析(58% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(23E,25E,27E,28E,30R,31S,32R,33R,35S,37S,40S,45R,46R,55R)-39-[[(3S,3aR,6R,6aR)-3-羥基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-45,55-二羥基-40-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-30,31,32,33,47,48-六甲基-68,69-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(0.111 g，10%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1050.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.40 - 6.06 (m, 3H), 5.93 (dd,J = 29.4, 10.0 Hz, 1H), 5.59 - 5.08 (m, 4H), 5.00 (s, 1H), 4.60 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.13 (m, 4H), 3.84 (ddt,J = 15.2, 9.5, 7.4 Hz, 5H), 3.68 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.27 (m, 11H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.50 (m, 4H), 2.38 - 1.91 (m, 6H), 1.86 - 1.69 (m, 13H), 1.53 - 1.19 (m, 10H), 1.18 - 0.80 (m, 18H), 0.67 (q,J = 12.0, 24.0 Hz, 1H)。
步驟 2 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 39S , 40S , 45R , 46R , 55R )- 39 -[[( 3S , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 47 , 48 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 21 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 39R , 40S , 45R , 46R , 55R )- 39 -[[( 3S , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 47 , 48 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 20 ) ： 將400 mg外消旋混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(PE:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0.9)進一步純化，以提供呈白色固體狀之I - 21 (110 mg)及I - 20 (30 mg)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5 cm I.D.×25 cm L，10 μm 注射劑：2.7 mg/mL，呈移動相 移動相：己烷/EtOH=50/50 (V/V) 流速：60 mL/min 波長：UV 254 nm 溫度：38℃
I-21: ESI-MS (EI+, m/z): 1050.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.40 - 6.24 (m, 2H), 6.23 - 6.08 (m, 1H), 5.93 (dd,J = 36.7, 10.2 Hz, 1H), 5.54 (dd,J = 15.1, 9.0 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 5.29 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 5.16 (dt,J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.60 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 3H), 3.98 - 3.74 (m, 6H), 3.67 (s, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.48 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 8H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.57 (m, 4H), 2.33 (d,J = 14.2 Hz, 2H), 2.10 (t,J = 9.7 Hz, 1H), 1.99 (d,J = 13.0 Hz, 3H), 1.87 - 1.66 (m, 10H), 1.63 - 1.18 (m, 13H), 1.17 - 0.82 (m, 18H), 0.71 - 0.62 (m, 1H)。
I-20: ESI-MS (EI+, m/z): 1050.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.52 - 5.87 (m, 4H), 5.58 - 4.98 (m, 5H), 4.67 - 3.58 (m, 9H), 3.55 - 3.14 (m, 12H), 3.00 - 2.45 (m, 5H), 2.34 - 1.93 (m, 4H), 1.87 - 1.64 (m, 12H), 1.47 - 1.12 (m, 15H), 1.10 - 0.80 (m, 18H), 0.66 (d,J = 12.3 Hz, 1H)。實例 13 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42S , 43S , 44R , 45R , 54R )- 44 , 54 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 42 -[ 3 -( 1 , 2 , 4 - *** - 4 - 基 ) 丙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 46 ), 28 ( 47 )- 四烯 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 戊酮 ( I - 23 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42R , 43S , 44R , 45R , 54R )- 44 , 54 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 42 -[ 3 -( 1 , 2 , 4 - *** - 4 - 基 ) 丙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 46 ), 28 ( 47 )- 四烯 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 戊酮 ( I - 22 )
Figure 02_image395
步驟 1 ： 合成 3 -( 1 , 2 , 4 - *** - 4 - 基 ) 丙 - 1 - 醇 ： 在回流下加熱甲醯肼(10 g，166.51 mmol)及二乙氧基甲氧基乙烷(29.61 g，199.82 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液2 h，接著逐滴添加3-胺基丙-1-醇(12.51 g，166.51 mmol)且使混合物回流另外4 h。隨後在真空下移除溶劑以提供油狀物，其藉由逆相層析(CH3 CN:H2 O=1:9)純化，得到呈粉紅油狀物之3-(1,2,4-***-4-基)丙-1-醇(13.2 g，62%)。ESI-MS (EI+, m/z): 128.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 2H), 4.70 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.09 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.17 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H)。
步驟 2 ： 合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 43S , 44R , 45R , 54R )- 44 , 54 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 42 -[ 4 -( 3 - 羥丙基 )- 1 , 2 , 4 - *** - 1 - 鎓 - 1 - 基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 46 ), 28 ( 47 )- 四烯 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 戊酮： 於N2 下在-30℃下向雷帕黴素(1.0 g，1.09 mmol)於DCM (30 mL)及3-(1,2,4-***-4-基)丙-1-醇(692 mg，5.45 mmol)中之溶液中添加TFA (2.2 mL)。將所得溶液攪拌1 h，接著用DCM (30 mL)及冰冷飽和NaHCO3 水溶液稀釋。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(CH3 CN:H2 O=4:6)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(23E,25E,27E,28E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,43S,44R,45R,54R)-44,54-二羥基-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45-甲氧基-33,34,35,36,46,47-六甲基-42-[3-(1,2,4-***-4-基)丙氧基]-67,68-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(46),28(47)-四烯-48,49,50,51,52-戊酮(65 mg)。ESI-MS (EI+, m/z): 1009.1 [M+H]+ , 1031.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.26 - 7.98 (m, 2H), 6.47 - 5.82 (m, 4H), 5.54-5.04 (m, 4H), 4.36 - 3.98 (m, 3H), 3.92-3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.12 (m, 12H), 3.00-2.43 (m, 6H), 2.41-1.64 (m, 19H), 1.53-1.17 (m, 13H), 1.13 - 0.80 (m, 18H), 0.74 - 0.60 (m, 1H)。
步驟 3 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42S , 43S , 44R , 45R , 54R )- 44 , 54 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 42 -[ 3 -( 1 , 2 , 4 - *** - 4 - 基 ) 丙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 46 ), 28 ( 47 )- 四烯 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 戊酮 ( I - 23 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42R , 43S , 44R , 45R , 54R )- 44 , 54 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 42 -[ 3 -( 1 , 2 , 4 - *** - 4 - 基 ) 丙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 46 ), 28 ( 47 )- 四烯 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 戊酮 ( I - 22 ) ： 125 mg外消旋混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(PE：DCM：EtOAc：MeOH= 3:3:1:0.5) 進一步純化，得到呈白色固體狀之I - 23 (28 mg，22%產率)及呈白色固體狀之I - 22 (24 mg, 19%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5 cm I.D.×25 cm L，10 μm 注射劑：13 mg/mL，呈移動相 移動相：EtOH 流速：60 mL/min 波長：UV 214 nm 溫度：35℃
I-23: ESI-MS (EI+, m/z): 1009.4 [M+H]+ , 1031.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 - 8.08 (m, 2H), 6.44 - 5.82 (m, 4H), 5.61 - 5.04 (m, 4H), 5.01 - 4.69 (m, 1H), 4.15 (ddd,J = 29.3, 23.0, 20.5 Hz, 4H), 3.95 - 3.48 (m, 3H), 3.47 - 3.12 (m, 11H), 3.06 - 2.46 (m, 5H), 2.38 - 1.70 (m, 18H), 1.57 - 1.17 (m, 13H), 1.15 - 0.79 (m, 18H), 0.65 (dt,J = 26.2, 13.1 Hz, 1H)。
I-22: ESI-MS (EI+, m/z): 1009.4 [M+H]+ , 1031.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.23 - 7.92 (m, 1H), 6.22 (dddd,J = 55.2, 44.5, 20.3, 8.5 Hz, 4H), 5.35 (ddd,J = 78.4, 45.8, 16.7 Hz, 5H), 4.34 - 3.55 (m, 5H), 3.53 - 3.10 (m, 12H), 3.05 - 2.84 (m, 4H), 2.79 - 2.47 (m, 3H), 2.23 (dd,J = 22.9, 15.3 Hz, 4H), 2.10 - 1.71 (m, 15H), 1.49 - 1.14 (m, 11H), 1.09 - 0.76 (m, 18H), 0.63 (q,J = 12.0, 24.0 Hz, 1H)。實例 14 ：合成 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 48S , 49S , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 46 -[ 2 - 甲氧基 - 4 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ]- 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 24 )
Figure 02_image397
步驟 1 ：合成 1 - 甲氧基 - 3 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 苯 ： 在80℃下攪拌3-甲氧基苯酚(1.00 g，8.06 mmol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.34 g，9.67 mmol)及Cs2 CO3 (5.25 g，16.11 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物16 h。反應混合物用HCl (10 mL，於水中之1N)稀釋，且接著用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc:PE：0-35%)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之1-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(1 g，68%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ):183.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ：合成 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 48S , 49S , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 46 -[ 2 - 甲氧基 - 4 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ]- 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 24 ) ： 向28-差向雷帕黴素(0.2 g，0.22 mmol)、1-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(0.2 g，1.09 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HND-8 (60 mg)且在25℃下攪拌混合物18 h。過濾且濃縮反應混合物，且藉由逆相層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(26E,28E,30E,31E,38R,39S,40R,41R,43S,45S,48S,49S,50R,59R)-49,59-二羥基-48-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-50-甲氧基-46-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-38,39,40,41,51,52-六甲基-69,70-二氧雜-60-氮雜三環三十六烷-26,28,30(51),31(52)-四烯-53,54,55,56,57-戊酮(0.1 g，45%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ):1086.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.13 - 6.86 (m, 1H), 6.60 - 5.87 (m, 6H), 5.51 - 5.07 (m, 4H), 4.33 - 3.55 (m, 13H), 3.58 - 3.09 (m, 15H), 3.02 - 2.60 (m, 5H), 2.49 - 2.06 (m, 6H), 2.04 - 1.88 (m, 5H), 1.60 - 1.24 (m, 12H), 1.18 - 0.64 (m, 22H)。實例 15 ：合成 ( 22E , 24E , 26E , 27E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 45S , 46R , 47R , 56R )- 46 , 56 - 二羥基 - 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 44 -[ 2 -( 2 - 甲氧基 乙基磺醯基 ) 乙氧基 ]- 35 , 36 , 37 , 38 , 48 , 49 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 48 ), 27 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 25 )
Figure 02_image399
在50℃下向依維莫司(0.3 g，0.31 mmol)及2-(2-甲氧基乙基磺醯基)乙醇(0.53 g，3.13 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加HND-8 (30 mg)。在50℃下攪拌混合物8小時，接著用NaHCO3 水溶液(20 mL)處理且用EtOAc (2×20 mL)萃取。濃縮合併之有機層且使殘餘物經由逆相層析(CH3 CN:H2 O=6.8:3.2)純化，得到呈白色固體狀之I - 25 (22 mg，6.4%產率)。LC-MS (EI+ , m/z): 1117.1 [M+Na]+ ;1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 5.94-6.47 (m, 4H), 5.12-5.73 (m, 4H), 3.95-4.44 (m, 3H), 3.53-3.91 (m, 10H), 3.31-3.49 (m, 15H), 3.04-3.30 (m, 3H), 2.53-2.82 (m, 3H), 1.95-2.42 (m, 6H), 1.68-1.92 (m, 13H), 1.18-1.55 (m, 10H), 0.83-1.17 (m, 18H), 0.66-0.79 (m, 1H)。實例 16 ：合成 ( 22E , 24E , 26E , 27E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 43S , 44R , 45R , 54R )- 44 , 54 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 42 -[ 2 -( 2 - 甲氧基 乙基磺醯基 ) 乙氧基 ]- 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 46 ), 27 ( 47 )- 四烯 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 戊酮 ( I - 26 )
Figure 02_image401
步驟 1 ： 2 -[ 2 -[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧乙基磺醯基 ] 乙醇 ： 在0℃下向2-(2-羥乙基磺醯基)乙醇(0.67 g，4.37 mmol，89.3 mL)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加第三丁基-氯-二苯基-矽烷(0.6 g，2.18 mmol，0.56 mL)。在20℃下攪拌反應混合物18小時，接著用EtOAc及水萃取。濃縮合併之有機層且藉由矽膠層析(EtOAc:PE=1:1)純化，得到呈白色固體狀之2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧乙基磺醯基]乙醇(0.62 g，72%產率)。LC-MS (EI+ , m/z): 415.0 [M+Na]+ ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.73 - 7.57 (m, 4H), 7.53 - 7.36 (m, 6H), 4.12 (ddd, J = 14.2, 7.1, 3.7 Hz, 4H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.07 (s, 9H)。
步驟 2 ： 第三丁基 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙基磺醯基 ) 乙氧基 ]- 二苯基 - 矽烷 ： 在0℃下向2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧乙基磺醯基]乙醇(1.42 g，3.62 mmol)及N1,N1,N8,N8-四甲基萘-1,8-二胺(5.43 g，25.32 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸甲酯(2.37 g，14.47 mmol)。在50℃下將混合物攪拌18小時，接著濃縮，用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (2×30 mL)萃取。濃縮合併之有機層，接著經由矽膠層析(PE:EtOAc=3:1)純化，得到呈黃色固體狀之第三丁基-[2-(2-甲氧基乙基磺醯基)乙氧基]-二苯基-矽烷(1.2 g，82%產率)。LC-MS (EI+ , m/z): 429.0 [M+Na]+ ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 4H), 7.49 - 7.33 (m, 6H), 4.08 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.06 (s, 9H)。
步驟 3 ： 2 -( 2 - 甲氧基乙基磺醯基 ) 乙醇 ： 向氯化氫溶液(3 M於MeOH中，10 mL)中添加第三丁基-[2-(2-甲氧基乙基磺醯基)乙氧基]-二苯基-矽烷(1.2 g，2.95 mmol)。在25℃下攪拌混合物18 h，接著濃縮，用NaHCO3 水溶液(20 mL)處理且用EtOAc (3×20 mL)萃取。濃縮合併之有機層，接著經由矽膠層析(DCM:MeOH=8:1)純化，得到呈黃色油狀物之2-(2-甲氧基乙基磺醯基)乙醇(0.24 g，48%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.11 (dd, J = 10.4, 5.5 Hz, 2H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.38-3.29 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H)。步驟 4 ： ( 22E , 24E , 26E , 27E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 43S , 44R , 45R , 54R )- 44 , 54 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 42 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙基磺醯基 ) 乙氧基 ]- 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 46 ), 27 ( 47 )- 四烯 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 戊酮 ( I - 26 ) ： 在0℃下向雷帕黴素(0.3 g，0.33 mmol)、2-(2-甲氧基乙基磺醯基)乙醇(0.55 g，3.28 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(0.28 g，1.64 mmol)。在28℃下攪拌所得混合物5 h，接著用NaHCO3 水溶液(20 mL)處理且用EtOAc (2×20 mL)萃取。濃縮合併之有機層，接著經由逆相層析(CH3 CN:H2 O=7:3)純化，得到粗產物，其接著經由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=0~100%)純化，得到呈黃色固體狀之I - 26 (34 mg，10%產率)。LC-MS (EI+ , m/z): 1072.4 [M+Na]+ , 在254 nm, RT= 2.182;1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 5.91-6.41 (m, 4H), 5.06-5.69 (m, 5H), 4.07-4.35 (m, 1H), 3.77-3.89 (m, 4H), 3.65-3.77 (m, 2H), 3.52-3.64 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 5H), 3.10-3.37 (m, 7H), 2.87-3.01 (m, 2H), 2.50-2.79 (m, 5H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 2H), 1.93-2.06 (m, 4H), 1.64-1.84 (m, 15H), 1.21-1.49 (m, 10H), 1.05-1.16 (m, 4H), 0.83-1.03 (m, 13H), 0.63-0.76 (m, 1H)。實例 17 ： 合成 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43S , 44S , 45R , 46R , 55R )- 45 , 55 - 二羥基 - 43 -[ 2 -[ 2 -( 2 - 羥乙基磺醯基 ) 乙磺醯基 ] 乙氧基 ]- 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 47 ), 26 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 65 ) 及 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43R , 44S , 45R , 46R , 55R )- 45 , 55 - 二羥基 - 43 -[ 2 -[ 2 -( 2 - 羥乙基磺醯基 ) 乙磺醯基 ] 乙氧基 ]- 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 47 ), 26 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 27 )
Figure 02_image403
步驟 1 ： 合成 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39R , 41S , 44S , 45R , 46R , 55S )- 45 , 55 - 二羥基 - 43 -[ 2 -[ 2 -( 2 - 羥乙基氫硫基 ) 乙基硫基 ] 乙氧基 ]- 44 -[( 1S )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 47 ), 26 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮： 在15℃下向雷帕黴素(1 g，1.09 mmol)及2-[2-(2-羥乙基氫硫基)乙基硫基]乙醇(1.99 g，10.94 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸單水合物(0.62 g，3.28 mmol)。將所得混合物在15℃下攪拌17 h，接著用EtOAc (100 mL)稀釋且使用飽和NaHCO3 水溶液(約50 mL)將pH調節至9。在真空中濃縮有機層且經由逆相層析(CH3 CN:H2 O=6:4)純化殘餘物。藉由凍乾移除溶劑，得到呈黃色固體狀之(21E ,23E ,25E ,26E ,34R ,35S ,36R ,37R ,39R ,41S ,44S ,45R ,46R ,55S )-45,55-二羥基-43-[2-[2-(2-羥乙基氫硫基)乙基硫基]乙氧基]-44-[(1S )-2-[(1S ,3R ,4R )-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-66,67-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-21,23,25(47),26(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(0.15 g，12)。ESI-MS (EI+ ,m/z ):1086.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.39-5.95 (m, 4H), 5.54-5.19 (m, 4H), 4.81-4.17 (m, 2H), 3.96-3.73 (m, 4H), 3.59-3.14 (m, 12H), 2.96-2.55 (m, 14H), 2.35-1.87 (m, 6H), 1.81-1.59 (m, 13H), 1.53-1.13 (m, 11H), 1.16-0.84 (m, 18H), 0.71-0.63 (m, 1H)。
步驟 2 ：合成 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39R , 41S , 44S , 45R , 46R , 55S )- 45 , 55 - 二羥基 - 43 -[ 2 -[ 2 -( 2 - 羥乙基磺醯基 ) 乙磺醯基 ] 乙氧基 ]- 44 -[( 1S )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 47 ), 26 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ： 在0℃下向(21E,23E,25E,26E,34R,35S,36R,37R,39R,41S,44S,45R,46R,55S)-45,55-二羥基-43-[2-[2-(2-羥乙基硫基)乙基硫基]乙氧基]-44-[(1S)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-66,67-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-21,23,25(47),26(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(0.17 g，0.16 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(0.4 g，0.64 mmol)。使所得混合物升溫至10℃，接著攪拌5 h。過濾反應混合物且藉由逆相層析(5-60%CH3 CN之水溶液)純化濾液。藉由凍乾移除溶劑，得到呈白色固體狀之(21E,23E,25E,26E,34R,35S,36R,37R,39R,41S,44S,45R,46R,55S)-45,55-二羥基-43-[2-[2-(2-羥乙基磺醯基)乙磺醯基]乙氧基]-44-[(1S)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-70,71-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-21,23,25(47),26(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(0.03 g，17%)。ESI-MS (EI+ ,m/z ):1150.8 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.40 - 5.90 (m, 4H), 5.57 - 5.08 (m, 5H), 4.14 (s, 4H), 3.68 (tdd,J = 37.6, 33.2, 11.6 Hz, 11H), 3.48 - 3.13 (m, 20H), 2.95 (s, 2H), 2.68 (dd,J = 36.4, 30.5 Hz, 5H), 2.37 - 1.70 (m, 12H), 1.31 (dd,J = 78.6, 46.8 Hz, 7H), 1.13 - 0.81 (m, 18H), 0.67 (d,J = 11.9 Hz, 1H)。
步驟 3 ：合成 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43S , 44S , 45R , 46R , 55R )- 45 , 55 - 二羥基 - 43 -[ 2 -[ 2 -( 2 - 羥乙 基磺醯基 ) 乙磺醯基 ] 乙氧基 ]- 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 47 ), 26 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 65 ) 及 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43R , 44S , 45R , 46R , 55R )- 45 , 55 - 二羥基 - 43 -[ 2 -[ 2 -( 2 - 羥乙 基磺醯基 ) 乙磺醯基 ] 乙氧基 ]- 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 47 ), 26 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 27 ) ： 經由對掌性HPLC分離170 mg之(21E,23E,25E,26E,34R,35S,36R,37R,39R,41S,44S,45R,46R,55S)-45,55-二羥基-43-[2-[2-(2-羥乙基磺醯基)乙磺醯基]乙氧基]-44-[(1S)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-70,71-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-21,23,25(47),26(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮，得到呈白色固體狀之I - 65 (43 mg)及呈白色固體狀之I - 27 (39 mg)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：2.5 cm I.D.×25 cm L，5 μm 注射劑：0.7 mg/mL，呈移動相 注射劑：15 ml 移動相：EtOH 流速：15 mL/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-65: ESI-MS (EI+, m/z):1150.3 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.32 (td, J = 24.8, 14.8 Hz, 2H), 6.13 (dd, J = 14.9, 9.9 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 22.1, 10.3 Hz, 1H), 5.56 - 5.31 (m, 2H), 5.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 3H), 3.92 - 3.49 (m, 11H), 3.44 - 3.17 (m, 15H), 2.93 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.50 (m, 5H), 2.36 - 2.17 (m, 2H), 2.01 (ddd, J = 21.5, 18.0, 9.0 Hz, 5H), 1.84 - 1.65 (m, 11H), 1.49 - 1.16 (m, 12H), 1.14 - 0.82 (m, 14H), 0.66 (dd, J = 23.8, 12.0 Hz, 1H)。
I-27: ESI-MS (EI+ ,m/z ):1150.3 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.70 - 5.90 (m, 4H), 5.65-5.06 (m, 5H), 4.27-4.04 (m, 4H), 3.98 - 3.51 (m, 9H), 3.47-3.09 (m, 20H), 2.99-2.48 (m, 7H), 2.39 - 1.94 (m, 5H), 1.49 - 1.15 (m, 16H), 1.13 - 0.80 (m, 18H), 0.75-0.65 (m, 1H)。實例 18 ：合成 4 -[[( 21E , 23E , 25E , 26E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42S , 43S , 44R , 45R , 55R )- 44 , 55 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 46 ), 26 ( 47 )- 四烯 - 42 - 基 ] 氧基 ] 丁醯胺 ( I - 29 ) 及 4 -[[( 21E , 23E , 25E , 26E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42R , 43S , 44R , 45R , 55R )- 44 , 55 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 46 ), 26 ( 47 )- 四烯 - 42 - 基 ] 氧基 ] 丁醯胺 ( I - 28 )
Figure 02_image405
步驟 1 ： 合成 4 - 羥基丁醯胺 ： 在25℃下攪拌四氫呋喃-2-酮(20 g，232.32 mmol)於25%氨水(13 M，53.61 mL)中之溶液18 hr，接著在真空中濃縮。冷凍粗產物，得到呈灰白色固體狀之4-羥基丁醯胺(23.1 g，96%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 104.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ):δ 7.35 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.39 (t,J = 6.4Hz, 2H), 2.10 (t,J = 7.6Hz, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H)。
步驟 2 ： 合成 N -( 4 - 羥基丁醯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ： 在0℃下將氫化鈉(6.05 g，252.13 mmol)逐份添加至4-羥基丁醯胺(13 g，126.07 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中。當添加二-二碳酸第三丁酯(30.27 g，138.67 mmol)時，接著在20℃下攪拌混合物30 min。將所得混合物在20℃下再攪拌2 h，接著傾入冰冷水(300 mL)中且用EtOAc (250 mL)萃取。將有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，且接著藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析(PE:丙酮=2:1)純化，得到N-(4-羥基丁醯基)胺基甲酸第三丁酯(12.4 g，48%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 226.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 5.58 (s, 2H), 4.13 (t,J = 6.0Hz, 2H), 2.36 (t,J = 7.6Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.49 (s, 1H)。
步驟 3 ： 合成 N -[ 4 -[[( 24E , 26E , 28E , 29E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 46S , 47R , 48R , 59R )- 47 , 59 - 二羥基 - 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 五側氧基 - 73 , 74 - 二氧雜 - 62 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 49 ), 29 ( 50 )- 四烯 - 45 - 基 ] 氧基 ] 丁醯基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ： 在20℃下攪拌依維莫司(1 g，1.04 mmol)及N-(4-羥基丁醯基)胺基甲酸第三丁酯(2.12 g，10.44 mmol)於THF (25 mL)中之溶液10 min。添加p -TsOH (0.9 g，5.22 mmol)且於N下在30℃下攪拌反應物18 h。將混合物傾入冰冷飽和NaHCO3 水溶液(60 mL)中，用DCM (100 mL)萃取且將有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(75% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到N-[4-[[(24E,26E,28E,29E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,46S,47R,48R,59R)-47,59-二羥基-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-36,37,38,39,49,50-六甲基-51,52,53,54,55-五側氧基-73,74-二氧雜-62-氮雜三環三十六烷-24,26,28(49),29(50)-四烯-45-基]氧基]丁醯基]胺基甲酸第三丁酯(0.4 g，34%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1151.2 [M+Na]+ 。
步驟 4 ：合成 4 -[[( 21E , 23E , 25E , 26E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 43S , 44R , 45R , 55R )- 44 , 55 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 46 ), 26 ( 47 )- 四烯 - 42 - 基 ] 氧基 ] 丁醯胺 ： 在20℃下於N2 下向N-[4-[[(24E,26E,28E,29E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,46S,47R,48R,59R)-47,59-二羥基-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-36,37,38,39,49,50-六甲基-51,52,53,54,55-五側氧基-73,74-二氧雜-62-氮雜三環三十六烷-24,26,28(49),29(50)-四烯-45-基]氧基]丁醯基]胺基甲酸第三丁酯(0.4 g，0.36 mmol)於CH3 CN (6 mL)中之溶液中添加HCl (0.5 N於水中，6 mL)。將混合物在50℃下攪拌18 h，接著用NaHCO3 水溶液(15 mL)及EtOAc (50 mL)淬滅，且用水(50 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(55%CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-[[(21E,23E,25E,26E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,43S,44R,45R,55R)-44,55-二羥基-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45-甲氧基-33,34,35,36,46,47-六甲基-48,49,50,51,52-五側氧基-67,68-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-21,23,25(46),26(47)-四烯-42-基]氧基]丁醯胺(0.05 g，0.05 mmo，13%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1052.6 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.46-5.96 (m, 4H), 5.65-5.09 (m, 5H), 4.53-4.14 (m, 3H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.83-3.54 (m, 13H), 3.41-3.31 (m, 6H), 3.25-3.01 (m, 6H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.84-2.47 (m, 4H), 2.45-2.15 (m, 7H), 2.14-1.52 (m, 12H), 1.50-0.78 (m, 20H), 0.76-0.54 (m, 6H)。
步驟 5 ：合成 4 -[[( 21E , 23E , 25E , 26E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42S , 43S , 44R , 45R , 55R )- 44 , 55 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 46 ), 26 ( 47 )- 四烯 - 42 - 基 ] 氧基 ] 丁醯胺 ( I - 29 ) 及 4 -[[( 21E , 23E , 25E , 26E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42R , 43S , 44R , 45R , 55R )- 44 , 55 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 46 ), 26 ( 47 )- 四烯 - 42 - 基 ] 氧基 ] 丁醯胺 ( I - 28 ) ： 120 mg外消旋混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(PE:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0.8)進一步純化，得到呈白色固體狀之I - 29 (16 mg)及呈淡黃色固體狀之I - 28 (12 mg)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：2.5 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：0.9 mg/ml，呈移動相 注射劑：15 ml 移動相：己烷/EtOH=60/40 (V/V) 流速：25 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-29 : ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1029.1 [M+H]+ , 1051.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.42 - 5.95 (m, 4H), 5.45 - 5.09 (m, 5H), 4.37 (d,J = 99.3 Hz, 2H), 3.96 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 3.69 (t,J = 42.9 Hz, 9H), 3.26 (dd,J = 125.9, 47.1 Hz, 17H), 2.69 - 2.50 (m, 2H), 2.45 - 2.14 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.92 - 1.69 (m, 10H), 1.34 (d,J = 71.6 Hz, 11H), 1.11 - 0.79 (m, 18H), 0.70 (d,J = 12.5 Hz, 1H)。
I-28 : ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1029.0 [M+H]+ , 1051.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.47 - 5.74 (m, 4H), 5.62-5.01 (m, 5H), 4.62-4.15 (m, 3H), 3.78-3.52 (m, 11H), 3.50 - 3.02 (m, 21H), 2.85-2.49 (m, 4H), 2.42 - 1.96 (m, 11H), 1.43 - 0.51 (m, 29H)。實例 19 ： 合成 4 -[[( 21E , 23E , 25E , 26E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 43S , 44R , 45R , 55R )- 44 , 55 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 46 ), 26 ( 47 )- 四烯 - 42 - 基 ] 氧基 ] 丁酸 ( I - 30 )
Figure 02_image407
步驟 1 ： 合成 2 - 三甲基矽烷基乙基 4 - 苯甲氧基丁酸酯 ： 在10℃下將4-苯甲氧基丁酸(5 g，25.74 mmol)、2-三甲基矽烷基乙醇(3.35 g，28.32 mmol)、EDCI(5.43 g，28.32 mmol)及DMAP(0.315g，2.57 mmol)於DCM(70 mL)中之溶液攪拌18 h。將混合物用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌，經乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(8%乙酸乙酯之石油醚溶液)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之2-三甲基矽烷基乙基4-苯甲氧基丁酸酯(5.8 g，76%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40 - 7.16 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 4.21 - 3.99 (m, 2H), 3.47 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.03 - 0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
步驟 2 ： 合成 2 - 三甲基矽烷基乙基 4 - 羥基丁酸酯 ： 在35℃下於H2 下攪拌2-三甲基矽烷基乙基4-苯甲氧基丁酸酯(7.2 g，24.45 mmol)及Pd/C(2.5 g)於CH3 OH (50 mL)中之混合物18 h。過濾混合物，接著在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之2-三甲基矽烷基乙基4-羥基丁酸酯(4.1 g，82%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ):227.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.13 (ddd,J = 13.5, 8.7, 5.3 Hz, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 2.38 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 1.84 (qd,J = 6.7, 4.5 Hz, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.01 - -0.02 (m, 9H)。
步驟 3 ： 合成 2 - 三甲基矽烷基乙基 4 -[[( 24E , 26E , 28E , 29E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 48S , 49R , 50R , 60R )- 49 , 60 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 五側氧基 - 71 , 72 - 二氧雜 - 61 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 51 ), 29 ( 52 )- 四烯 - 47 - 基 ] 氧基 ] 丁酸酯 ： 在氬氣下將依維莫司(0.5 g，0.52 mmol)、2-三甲基矽烷基乙基4-羥基丁酸酯(2.13 g，10.44 mmol)於THF (15 mL)中之溶液加熱至50℃，接著添加HND-8 (50 mg，0.52 mmol)。在50℃下攪拌混合物6 h，接著過濾且在真空中濃縮。藉由逆相層析(CH3 CN:H2 O=82:18)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-三甲基矽烷基乙基4-[[(24E,26E,28E,29E,38R,39S,40R,41R,43S,45S,48S,49R,50R,60R)-49,60-二羥基-48-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-50-甲氧基-38,39,40,41,51,52-六甲基-53,54,55,56,57-五側氧基-71,72-二氧雜-61-氮雜三環三十六烷-24,26,28(51),29(52)-四烯-47-基]氧基]丁酸酯(0.105 g，18%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1152.3 [M+Na]+ 。
步驟 4 ：合成 4 -[[( 21E , 23E , 25E , 26E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 43S , 44R , 45R , 55R )- 44 , 55 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 46 ), 26 ( 47 )- 四烯 - 42 - 基 ] 氧基 ] 丁酸 ( I - 30 ) ： 在0℃下向2-三甲基矽烷基乙基4-[[(24E,26E,28E,29E,38R,39S,40R,41R,43S,45S,48S,49R,50R,60R)-49,60-二羥基-48-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-50-甲氧基-38,39,40,41,51,52-六甲基-53,54,55,56,57-五側氧基-71,72-二氧雜-61-氮雜三環三十六烷-24,26,28(51),29(52)-四烯-47-基]氧基]丁酸酯(0.097 g，0.086 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TASF (22.4 mg，0.086 mmol)。將混合物在0℃下再攪拌1.5 h，接著用NH4 Cl淬滅，傾入水中且用EtOAc (25 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，接著濃縮且經由逆相層析(0%~100%於H2 O中之CH3 CN)純化，得到呈白色固體狀之I - 30 (0.01 g，11%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1052.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.79 - 6.65 (m, 1H), 6.46 - 5.86 (m, 5H), 5.39 (d,J = 37.1 Hz, 2H), 4.36 (d,J = 98.4 Hz, 3H), 3.68 (t,J = 38.5 Hz, 10H), 3.45 - 3.03 (m, 15H), 2.88 - 2.17 (m, 8H), 2.02 (s, 8H), 1.83 - 1.39 (m, 10H), 1.35 - 1.11 (m, 6H), 1.08 - 0.72 (m, 19H)。實例 20 ：合成 ( 22E , 24E , 26E , 27E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 43S , 44S , 45R , 54R )- 44 , 54 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 42 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙基硫基 ]- 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 64 , 65 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 46 ), 27 ( 47 )- 四烯 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 戊酮 ( I - 31 )
Figure 02_image409
步驟 1 ： 合成 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙基 4 - 甲基苯磺酸酯 ： 在0℃下向2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(10 g，83.23 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(5.99 g，149.82 mmol)於H2 O (100 mL)中，且攪拌混合物0.5 h。接著添加含4-甲基苯磺醯氯(30.15 g，158.14 mmol)之THF (160 mL)且攪拌混合物1 h。使反應物升溫至室溫且再攪拌1小時，接著用Et2 O (400 mL)萃取且將有機層用1 M NaOH水溶液(100 mL)、水(100 mL×2)洗滌且經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc:PE=1:4)純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(2-甲氧基乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(17.6 g，77%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.80 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 2H), 3.58 (dd,J = 5.6, 3.5 Hz, 2H), 3.48 (dd,J = 5.6, 3.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。
步驟 2 ： 合成 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙硫醇 ： 向2-(2-甲氧基乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(2 g，4.59 mmol)、EtOH (4 mL)及硫脲(0.37 g，4.82 mmol)之混合物中添加蒸餾H2 O (0.3 mL)且使反應物回流3 h。添加氫氧化鈉(0.28 g，6.89 mmol)於蒸餾H2 O (5 mL)中之溶液，且使混合物回流3.75 h。將反應混合物濃縮至2 mL，用蒸餾H2 O (4 mL)稀釋，經濃縮HCl (37%於水中)中和，用CH2 Cl2 (25 mL×2)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，獲得呈透明液體狀之2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫醇(0.11 g，18%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.62 - 3.54 (m, 4H), 3.51 (dd,J = 5.7, 3.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.66 (dt,J = 8.2, 6.5 Hz, 2H), 1.54 (t,J = 8.2 Hz, 1H)。
步驟 3 ：合成 ( 22E , 24E , 26E , 27E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 43S , 44S , 45R , 54R )- 44 , 54 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 42 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙基硫基 ]- 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 64 , 65 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 46 ), 27 ( 47 )- 四烯 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 戊酮 ( I - 31 ) ： 在25℃下攪拌2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫醇(0.745 g，5.47 mmol)、28-差向-雷帕黴素(0.5 g，0.547 mmol)及4-甲基苯磺酸(0.52 g，2.73 mmol)於THF (10 mL)中之溶液16 h，接著傾入冰冷NaHCO3 水溶液(50 mL)中及用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析(70% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之I - 31 (0.12 g，21%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1039.9 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.48 - 5.88 (m, 4H), 5.76 - 5.01 (m, 11H), 4.82 - 4.64 (m, 1H), 4.38 (dd,J = 64.1, 49.6 Hz, 3H), 4.05 - 3.81 (m, 5H), 3.71 - 3.49 (m, 15H), 3.49 - 3.28 (m, 23H), 3.18 - 2.81 (m, 7H), 2.84 - 2.47 (m, 11H), 2.46 - 2.18 (m, 7H), 2.06 (dd,J = 58.1, 22.9 Hz, 9H), 1.75 (ddd,J = 10.7, 8.6, 6.8 Hz, 29H), 1.49 - 1.20 (m, 14H), 1.12 - 0.99 (m, 13H), 0.98 - 0.84 (m, 18H), 0.75 - 0.61 (m, 2H)。實例 21 ：合成 胺基甲酸 2 -( 2 - 羥乙氧基 ) 乙基 N -[( 21E , 23E , 25E , 26E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 42S , 43R , 44R , 54R )- 43 , 54 - 二羥基 - 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 44 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 45 , 46 - 六甲基 - 47 , 48 , 49 , 50 , 51 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 45 ), 26 ( 46 )- 四烯 - 41 - 基 ] 酯 ( I - 32 )
Figure 02_image411
步驟 1 ： 合成 2 -( 2 -( 第三丁基二苯基矽烷氧基 ) 乙氧基 ) 乙醇 ： 在0℃下將2-(2-羥乙氧基)乙醇(8.83 g，83.23 mmol)於吡啶(6.73 mL，83.23 mmol)中之溶液中添加第三丁基-氯-二苯基-矽烷(3.56 mL，13.87 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物隔夜，接著傾入水(300 mL)中且用EtOAc (200 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層且經由矽膠層析(EtOAc:PE=2:3)純化，得到呈濃稠油狀物之2-(2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)乙氧基)乙醇(3.77 g，79%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 7.70-7.67 (m, 4H), 7.43-7.26 (m, 6H), 3.83-3.69 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 4H), 1.07-1.04 (m, 9H)。
步驟 2 ： 合成碳酸 2 -( 2 -( 第三丁基二苯基矽烷氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 4 - 硝基苯酯 ： 在0℃下於N2 下向2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]乙醇(1 g，2.9 mmol)及N,N-二乙基乙胺(1.01 mL，7.26 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加氯甲酸(4-硝基苯基)酯(1.35 g，6.68 mmol)，使所得混合物升溫至室溫且攪拌1 h。反應混合物不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS (EI+, m/z): 531.9 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 合成胺基甲酸 2 -( 2 -( 第三丁基二苯基矽烷氧基 ) 乙氧基 ) 乙酯 ： 在0℃下攪拌碳酸2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]乙基(4-硝基苯基)酯(7.4 g，14.52 mmol)於氨(7 M，62.23 mL)中之溶液10 min，接著在25℃下攪拌2 h。反應混合物用水(100 mL)淬滅，接著在真空中濃縮。殘餘物用DCM (50 mL×3)萃取且將合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用25% EtOAc之PE溶液溶離，得到呈黃色油狀物之胺基甲酸2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]乙酯(5.5 g，98%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 410.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.75 - 7.62 (m, 4H), 7.47 - 7.32 (m, 6H), 4.76 (s, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.81 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.60 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H)。
步驟 4 ：合成 胺基甲酸 2 -[ 2 -[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧基乙氧基 ] 乙基 N -[( 34E , 36E , 38E , 39E , 47R , 48S , 49R , 50R , 52S , 54S , 57S , 58R , 59R , 69R )- 58 , 69 - 二羥基 - 57 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 59 - 甲氧基 - 47 , 48 , 49 , 50 , 60 , 61 - 六甲基 - 62 , 63 , 64 , 65 , 66 - 五側氧基 - 82 , 83 - 二氧雜 - 72 - 氮雜三環三十六烷 - 34 , 36 , 38 ( 60 ), 39 ( 61 )- 四烯 - 56 - 基 ] 酯 ： 在-50℃下於N2 下向雷帕黴素(1 g，1.09 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中緩慢逐滴添加TFA (3.11 g，27.26 mmol)。攪拌混合物20 min，接著在-40℃下將胺基甲酸2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]乙酯(8.48 g，21.88 mmol)於20 mL DCM中之溶液逐滴添加至反應混合物中。使反應物升溫至0℃且攪拌3 h。添加飽和NaHCO3 (水溶液)以將pH調節至7且用DCM (60 mL×1)萃取混合物。將有機層用鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用80% EtOAc之PE溶液溶離，接著藉由逆相層析純化，用80%CH3 CN之水溶液溶離，得到呈白色固體狀之胺基甲酸2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]乙基N-[(34E,36E,38E,39E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,57S,58R,59R,69R)-58,69-二羥基-57-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-59-甲氧基-47,48,49,50,60,61-六甲基-62,63,64,65,66-五側氧基-82,83-二氧雜-72-氮雜三環三十六烷-34,36,38(60),39(61)-四烯-56-基]酯(0.37 g，27%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1293.2 [M+Na]+ 。
步驟 5 ：合成 胺基甲酸 2 -( 2 - 羥乙氧基 乙基 N -[( 21E , 23E , 25E , 26E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 42S , 43R , 44R , 54R )- 43 , 54 - 二羥基 - 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 44 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 45 , 46 - 六甲基 - 47 , 48 , 49 , 50 , 51 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 45 ), 26 ( 46 )- 四烯 - 41 - 基 ] 酯 ( I - 32 ) ： 向胺基甲酸2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]乙基N-[(34E,36E,38E,39E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,57S,58R,59R,69R)-58,69-二羥基-57-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-59-甲氧基-47,48,49,50,60,61-六甲基-62,63,64,65,66-五側氧基-82,83-二氧雜-72-氮雜三環三十六烷-34,36,38(60),39(61)-四烯-56-基]酯(0.63 g，0.5 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加HF•吡啶(5.62 g，39.7 mmol)。接著在室溫下攪拌反應物16 h。添加飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)以將pH調節至7且用DCM (50 mL×2)萃取此反應物。將合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物經由逆相層析純化，用50% CH3 CN之水溶液溶離，獲得呈白色固體狀之I - 32 (0.15 g，29%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1054.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.38-5.99 (m, 4 H) , 5.55-5.50 (m, 5H) ,4.49-4.21 (m, 4H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.89-3.49(m, 8H), 3.42-3.41(m, 8H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.77-2.46(m, 4H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.79-1.61 (m, 26H), 1.54-1.17 (m, 9 H), 1.15-0.86 (m, 18H), 0.68-0.61 (m, 1H)。
實例 22 ：合成 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 48S , 49S , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 47 -[[ 3 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]- 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 33 )
Figure 02_image413
步驟 1 ： 合成 ( 4 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ) 甲醇 ： 在25℃下將3-甲氧苯酚(0.2 g，1.61 mmol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.27 g，1.93 mmol)及Cs2 CO3 (1.05 g，3.22 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液攪拌16 h，接著用HCl (10 mL，1 N於水中)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相層析純化，獲得呈無色油狀物之1-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(0.18 g，61%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 183.1 [M+H]+ 。
步驟 2 ：合成 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 48S , 49S , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 47 -[[ 3 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]- 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 33 ) ： 在25℃下向28-差向雷帕黴素(0.2 g，0.22 mmol)及[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇(0.08 g，0.44 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HND-8(20 mg)。在25℃下攪拌混合物18 h，接著過濾且用NaHCO3 水溶液(10 mL)處理濾液且用DCM (10 mL×2)萃取。濃縮合併之有機層且藉由逆相層析(含CH3 CN之水：0-70%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之I - 33 (52 mg，22%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1087 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.19 (dt,J = 17.1, 8.6 Hz, 2H), 6.99 - 6.81 (m, 2H), 6.62 - 6.40 (m, 2H),6.26 - 6.12 (m, 2H), 5.63 - 5.29 (m, 2H), 5.10 - 4.96 (m, 2H), 4.93 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.3Hz, 1H), 4.25 (t,J = 13.2 Hz, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 4H), 3.83 (dt,J = 39.7, 18.3 Hz, 2H), 3.78 - 3.58 (m,2H), 3.29 (dd,J = 10.2, 3.4 Hz, 8H), 3.18 (d,J = 8.9 Hz, 6H), 3.03 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.87 - 2.66 (m,4H), 2.35 (dd,J = 25.4, 17.2 Hz, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.68 (dd,J = 14.6, 10.0 Hz, 9H),1.61 - 1.48 (m, 7H), 1.24 (s, 5H), 1.13 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 1.04 - 1.00 (m, 3H), 0.85 (dd,J = 8.8,6Hz, 6H), 0.75 (dd,J = 11.5, 5.3 Hz, 4H), 0.56 (d,J = 11.6 Hz, 1H)。
實例 23 ：合成 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 43S , 44R , 45R , 54R )- 44 , 54 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 42 -( 5 - 羥戊氧基 )- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 46 ), 26 ( 47 )- 四烯 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 戊酮 ( I - 34 ) 及 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42S , 43S , 44R , 45R , 54R )- 44 , 54 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 42 -( 5 - 羥戊氧基 )- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 46 ), 26 ( 47 )- 四烯 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 戊酮 ( I - 35 )
Figure 02_image415
步驟 1 ：合成 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 43S , 44R , 45R , 54R )- 44 , 54 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 42 -( 5 - 羥戊氧基 )- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 46 ), 26 ( 47 )- 四烯 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 戊酮 ( I - 34 ) ： 向雷帕黴素(0.5 g，0.55 mol)於THF (10 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(0.52 g，2.73 mmol)及戊烷-1,5-二醇(3 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h，接著傾入冷NaHCO3 水溶液中且用EtOAc萃取。將有機層濃縮，接著藉由逆相層析(C18，CH3 CN:H2 O為10%至72%)純化，得到呈白色固體狀之I - 34 (0.15 g，28%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ):1008.0 [M+Na]+ ;1 HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.42 - 5.82 (m, 4H), 5.58 - 5.37 (m, 2H), 5.32 - 5.02 (m, 2H), 4.78 (t, J = 25.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.08 (m, 1H), 4.00 - 3.53 (m, 5H), 3.53 - 3.05 (m, 12H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.77 - 2.51 (m, 3H), 2.48 - 2.23 (m, 2H), 2.15 - 1.89 (m, 4H), 1.89 - 1.16 (m, 32H), 1.15 - 0.78 (m, 18H), 0.65 (dt, J = 24.1, 12.0 Hz, 1H)。
步驟 2 ： ( 21E , 23E , 25E , 26E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42S , 43S , 44R , 45R , 54R )- 44 , 54 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 42 -( 5 - 羥戊氧基 )- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 46 ), 26 ( 47 )- 四烯 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 戊酮 ( I - 35 ) ： 將190 mg外消旋混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0至3:3:1:1.3)進一步純化，得到呈白色固體狀之I - 35 (8.6 mg，4.5%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：10 mg/ml，呈移動相 注射劑：5 ml 移動相：己烷/EtOH=60/40 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-35: ESI-MS (EI+, m/z): 1008.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.42 - 5.82 (m, 4H), 5.57 - 5.02 (m, 5H), 4.79 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.93 - 3.53 (m, 6H), 3.48 - 3.27 (m, 11H), 3.10 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.52 (m, 5H), 2.37 - 1.91 (m, 7H), 1.90 - 1.64 (m, 12H), 1.50 - 1.16 (m, 15H), 1.16 - 0.80 (m, 18H), 0.72 - 0.60 (m, 1H)。實例 24 ：合成 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 31R , 32S , 33R , 34R , 36S , 38S , 40S , 41S , 42S , 43R , 52R )- 42 , 52 - 二羥基 - 41 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 40 -( 3 - 羥丙氧基 )- 43 - 甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 44 , 45 - 六甲基 - 63 , 64 - 二氧雜 - 53 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 44 ), 26 ( 45 )- 四烯 - 46 , 47 , 48 , 49 , 50 - 戊酮 ( I - 36 )
Figure 02_image417
步驟 1 ：合成 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 31R , 32S , 33R , 34R , 35S , 38S , 40S , 42R , 43R , 52R )- 42 , 52 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 2R , 3R )- 3 - 羥基 - 2 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 39 -( 3 - 羥丙氧基 )- 43 - 甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 44 , 45 - 六甲基 - 63 , 64 - 二氧雜 - 53 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 44 ), 26 ( 45 )- 四烯 - 46 , 47 , 48 , 49 , 50 - 戊酮： 向雷帕黴素(0.5 g，0.55 mmol)、丙烷-1,3-二醇(13.13 g，172.48 mmol)於THF (37.5 mL)中之溶液中添加p -TsOH (0.47 g，2.74 mmol)且將所得混合物在20℃下攪拌2 h，接著傾入冰冷NaHCO3 水溶液(100 mL) 中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，接著濃縮，且將殘餘物經由逆相層析(CH3 CN/water=7:3)純化，得到呈白色固體狀之(21E,23E,25E,26E,31R,32S,33R,34R,35S,38S,40S,42R,43R,52R)-42,52-二羥基-40-[(1R)-2-[(1S,2R,3R)-3-羥基-2-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-39-(3-羥丙氧基)-43-甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-63,64-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-21,23,25(44),26(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮(0.15 g，29%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 980.3 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.58 - 5.84 (m, 4H), 5.72 - 4.83 (m, 4H), 4.65 - 4.06 (m, 2H), 4.03 - 3.63 (m, 5H), 3.62 - 3.05 (m, 12H), 3.03 - 2.40 (m, 6H), 2.42 - 1.91 (m, 7H), 1.89 - 1.56 (m, 17H), 1.53 - 1.27 (m, 6H), 1.25 - 0.76 (m, 19H), 0.62 (m, 1H)。
步驟 2 ：合成 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 31R , 32S , 33R , 34R , 36S , 38S , 40S , 41S , 42S , 43R , 52R )- 42 , 52 - 二羥基 - 41 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 40 -( 3 - 羥丙氧基 )- 43 - 甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 44 , 45 - 六甲基 - 63 , 64 - 二氧雜 - 53 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 44 ), 26 ( 45 )- 四烯 - 46 , 47 , 48 , 49 , 50 - 戊酮： 將500 mg外消旋混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0至3:3:1:0.8)進一步純化，獲得呈白色固體狀之I - 36 (50 mg，10%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：10 mg/ml，呈移動相 注射劑：5 ml 移動相：己烷/EtOH=60/40 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-36: ESI-MS (EI+, m/z): 980.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.42 - 5.87 (m, 4H), 5.35 (ddt,J = 108.4, 52.7, 28.7 Hz, 5H), 4.88 (s, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 3.93 - 3.63 (m, 5H), 3.62 - 3.07 (m, 15H), 3.01 - 2.49 (m, 6H), 2.44 - 1.92 (m, 9H), 1.88 - 1.69 (m, 8H), 1.53 - 1.18 (m, 10H), 1.16 - 0.80 (m, 18H), 0.64 (q,J = 12.0, 24.0 Hz, 1H)。實例 25 ：合成 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 44R , 46S , 47R , 48R , 57R )- 44 -( 2 , 4 - 二甲氧基苯基 )- 47 , 57 - 二羥基 - 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 49 ), 31 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 37 ) 及 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 44S , 46S , 47R , 48R , 57R )- 44 -( 2 , 4 - 二甲氧基苯基 )- 47 , 57 - 二羥基 - 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 49 ), 31 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 38 )
Figure 02_image419
在-40℃下於N2 下向雷帕黴素(0.2 g，0.22 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (0.24 mL)。將反應物攪拌10 min，接著添加1,3-二甲氧基苯(0.15 g，1.09 mmol)且在-40℃下攪拌所得溶液1 h，接著傾入EtOAc (30 mL)及冰冷NaHCO3 水溶液(50 mL)之混合物中。將有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經由逆相層析(70% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈白色固體狀之I - 37 (0.05 g，22.4%產率)及I - 38 (0.1 g，45%產率)。
I-37: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1042.0[M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.03 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 - 6.17 (m, 5H), 5.83 - 5.67 (m, 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.42 - 5.15 (m, 3H), 4.12 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 4.02 (dd,J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.56 (m, 13H), 3.49 - 3.23 (m, 12H), 3.00 - 2.76 (m, 2H), 2.66 (dd,J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 2.29 (ddd,J = 42.8, 14.5, 7.7 Hz, 2H), 2.15 - 1.88 (m, 9H), 1.71 - 1.23 (m, 13H), 1.23 - 0.79 (m, 18H), 0.66 (q,J = 12.0, 24.0 Hz,1H)。
I-38: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1042.1[M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.99 - 6.87 (m, 1H), 6.52 - 5.96 (m, 6H), 5.55 - 5.11 (m, 4H), 4.36 - 4.12 (m, 2H), 3.95 - 3.66 (m, 8H), 3.61 - 3.05 (m, 11H), 2.97 - 2.53 (m, 4H), 2.48 - 2.07 (m, 4H), 2.02 - 1.42 (m, 20H), 1.39 - 1.18 (m, 6H), 1.12 - 0.80 (m, 18H), 0.65 (q,J = 12.0, 24.0 Hz, 1H)。
實例 26 ：合成 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 44S , 45R , 46R , 55R )- 45 , 55 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 43 -[ 2 -( 2 - 羥乙基磺醯基 ) 乙氧基 ]- 46 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 47 ), 26 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 39 )
Figure 02_image421
在0℃下向2-(2-羥乙基磺醯基)乙醇(0.4 g，2.61 mmol)及依維莫司(0.25 g，0.26 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(0.22 g，1.3 mmol)且在25℃下於N2 下攪拌所得混合物3 h。接著將反應物傾入冰冷NaHCO3 水溶液中且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，接著乾燥，濃縮且經由逆相層析(CH3 CN/H2 O=62:38)純化，得到呈白色固體狀之I - 39 (40 mg，14%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1102.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.46 - 5.91 (m, 4H), 5.62 - 5.06 (m, 4H), 4.97 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 4.18 (dd,J = 28.5, 23.3 Hz, 4H), 3.98 - 3.52 (m, 9H), 3.50 - 2.98 (m, 17H), 2.90 (s, 1H), 2.65 (ddd,J = 22.8, 16.7, 8.6 Hz, 3H), 2.44 - 1.90 (m, 6H), 1.88 - 1.67 (m, 11H), 1.53 - 1.15 (m, 10H), 1.15 - 0.63 (m, 19H)。實例 27 ：合成 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 42S , 43R , 44R , 53R )- 43 , 53 - 二羥基 - 41 -[ 2 -( 2 - 羥乙基磺醯基 ) 乙氧基 ]- 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 44 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 45 , 46 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 54 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 45 ), 26 ( 46 )- 四烯 - 47 , 48 , 49 , 50 , 51 - 戊酮 ( I - 40 )
Figure 02_image423
向雷帕黴素(0.2 g，0.22 mmol)及4-甲基苯磺酸(0.21 g，1.09 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加2-(2-羥乙基磺醯基)乙醇(0.34 g，2.19 mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌3 h，接著傾入冰冷NaHCO3 水溶液(50 mL)中，用EtOAc (50 mL×2)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著藉由逆相層析(CH3 CN/H2 O=65:35)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之I - 40 (40 mg，17.6%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1058.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 - 5.91 (m, 4H), 5.63 - 5.11 (m, 4H), 4.95 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 27.0, 21.4 Hz, 4H), 3.98 - 3.51 (m, 5H), 3.48 - 3.13 (m, 14H), 3.03 - 2.52 (m, 6H), 2.38 - 1.90 (m, 7H), 1.90 - 1.67 (m, 11H), 1.54 - 1.17 (m, 10H), 1.14 - 0.79 (m, 18H), 0.71-0.63 (m, 1H)。
實例 28 ：合成 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 48S , 49S , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 47 -[[ 3 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]- 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 41 )
Figure 02_image425
步驟 1 ： [ 3 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ] 甲醇 ： 在90℃下攪拌3-(羥基甲基)苯酚(2 g，16.11 mmol，1.72 mL)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(2.69 g，19.33 mmol，1.82 mL)及Cs2 CO3 (7.87 g，24.17 mmol)於CH3 CN (10 mL)中之混合物18 h。接著將反應混合物濃縮且經由矽膠層析(DCM:MeOH=10:1)純化，得到呈黃色油狀物之[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇(2.02 g，69%產率)。LC-MS (EI+ , m/z): 183.1 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.26 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 4.65 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.90 (s, 1H)。
步驟 2 ： ( 22E , 24E , 26E , 27E , 29R , 30S , 31R , 32R , 34S , 36S , 38S , 39S , 40S , 41R , 50R )- 40 , 50 - 二羥基 - 39 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 38 , 41 - 二甲氧基 - 29 , 30 , 31 , 32 , 42 , 43 - 六甲基 - 60 , 61 - 二氧雜 - 51 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 42 ), 27 ( 43 )- 四烯 - 44 , 45 , 46 , 47 , 48 - 戊酮。 在室溫下向雷帕黴素(2 g，2.19 mmol)於DCM (140 mL)中之溶液中逐滴添加Ti(OiPr)4 (1.87 g，6.56 mmol，1.94 mL)。反應混合物變成淡黃色。30分鐘後，將溶液傾入含有1N HCl及EtOAc之異質混合物的分液漏斗中。將有機層依次用飽和NaHCO3 水溶液、H2 O、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。所得殘餘物經由矽膠層析(DCM:MeOH=15:1)純化，得到呈黃色固體狀之粗產物(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40S,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(1.82 g，91%產率)。LC-MS (EI+ , m/z): 937.1 [M+Na]+ 。
步驟 3 ： ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 48S , 49S , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 47 -[[ 3 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]- 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮： 在-45℃下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40S,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(0.3 g，0.33 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.75 g，6.56 mmol，0.5 mL)且將混合物攪拌10分鐘。添加含[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇(0.12 g，0.66 mmol)之DCM (2 mL)且在-45℃下攪拌混合物1 h。將反應物用NaHCO3 水溶液(50 mL)處理且用DCM (2×30 mL)萃取。濃縮合併之有機層且經由矽膠層析(DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物以提供粗產物，其藉由逆相層析(CH3 CN:H2 O=7.5:2.5)進一步純化，得到呈白色固體狀之I - 41 (31 mg，9%產率)。LC-MS (EI+ , m/z): 1087.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.22-7.27 (m, 1H), 6.81-7.07 (m, 3H), 5.93-6.45 (m, 4H), 5.12-5.68 (m, 4H), 4.08-4.66 (m, 5H), 3.57-4.02 (m, 5H), 3.33-3.50 (m, 13H), 3.06-3.32 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 2H), 2.50-2.78 (m, 3H), 1.88-2.41 (m, 4H), 1.66-1.82 (m, 10H),  1.18-1.47 (m, 10H), 0.79-1.16 (m, 22H), 0.61-0.75 (m, 1H)。實例 29 ：合成 N -[( 22E , 24E , 26E , 27E , 29R , 30S , 31R , 32R , 34S , 36S , 39S , 40R , 41R , 51R )- 40 , 51 - 二羥基 - 39 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 41 - 甲氧基 - 29 , 30 , 31 , 32 , 42 , 43 - 六甲基 - 44 , 45 , 46 , 47 , 48 - 五側氧基 - 63 , 64 - 二氧雜 - 53 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 42 ), 27 ( 43 )- 四烯 - 38 - 基 ] 胺基甲酸甲酯 ( I - 42 ) 、 N -[( 22E , 24E , 26E , 27E , 29R , 30S , 31R , 32R , 34S , 36S , 38R , 39S , 40R , 41R , 51R )- 40 , 51 - 二羥基 - 39 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 41 - 甲氧基 - 29 , 30 , 31 , 32 , 42 , 43 - 六甲基 - 44 , 45 , 46 , 47 , 48 - 五側氧基 - 63 , 64 - 二氧雜 - 53 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 42 ), 27 ( 43 )- 四烯 - 38 - 基 ] 胺基甲酸甲酯 ( I - 43 ) 及 N -[( 22E , 24E , 26E , 27E , 29R , 30S , 31R , 32R , 34S , 36S , 38S , 39S , 40R , 41R , 51R )- 40 , 51 - 二羥基 - 39 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 41 - 甲氧基 - 29 , 30 , 31 , 32 , 42 , 43 - 六甲基 - 44 , 45 , 46 , 47 , 48 - 五側氧基 - 63 , 64 - 二氧雜 - 53 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 42 ), 27 ( 43 )- 四烯 - 38 - 基 ] 胺基甲酸 甲 酯 ( I - 44 )
Figure 02_image427
步驟 1 ：合成 N -[( 22E , 24E , 26E , 27E , 29R , 30S , 31R , 32R , 34S , 36S , 39S , 40R , 41R , 51R )- 40 , 51 - 二羥基 - 39 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 41 - 甲氧基 - 29 , 30 , 31 , 32 , 42 , 43 - 六甲基 - 44 , 45 , 46 , 47 , 48 - 五側氧基 - 63 , 64 - 二氧雜 - 53 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 42 ), 27 ( 43 )- 四烯 - 38 - 基 ] 胺基甲酸甲酯 ( I - 42 ) ： 在氬氣氛圍下將雷帕黴素(0.5 g，0.55 mmol)及胺基甲酸酯(0.62 g，8.2 mmol)溶解於環丁碸(10 mL)中。將混合物加熱至50℃且添加HND-8 (0.1 g)。在50℃下將混合物再攪拌3 h，接著用EtOAc (20 mL)稀釋且傾入水(40 mL)中。將有機層用水(50 mL×5)、鹽水(30 mL)洗滌，接著經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物經由逆相層析(65%CH3 CN之水溶液)純化，獲得呈白色固體狀之I - 42 (0.24 g，45%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 979.5 [M+Na]+ ;1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 6.29-5.95 (m, 4H), 5.33-5.05 (m,4H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.33-3.25 (m, 8H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.44-1.92 (m, 7H), 1.73-1.48 (m,20H), 1.42-1.15 (m, 8H), 0.99-0.82 (m, 16H), 0.60-0.54 (m, 1H)。
步驟 2 ：合成 N -[( 22E , 24E , 26E , 27E , 29R , 30S , 31R , 32R , 34S , 36S , 38S , 39S , 40R , 41R , 51R )- 40 , 51 - 二羥基 - 39 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 41 - 甲氧基 - 29 , 30 , 31 , 32 , 42 , 43 - 六甲基 - 44 , 45 , 46 , 47 , 48 - 五側氧基 - 63 , 64 - 二氧雜 - 53 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 42 ), 27 ( 43 )- 四烯 - 38 - 基 ] 胺基甲酸甲酯 ( I - 43 ) 及 N -[( 22E , 24E , 26E , 27E , 29R , 30S , 31R , 32R , 34S , 36S , 38R , 39S , 40R , 41R , 51R )- 40 , 51 - 二羥基 - 39 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 41 - 甲氧基 - 29 , 30 , 31 , 32 , 42 , 43 - 六甲基 - 44 , 45 , 46 , 47 , 48 - 五側氧基 - 63 , 64 - 二氧雜 - 53 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 42 ), 27 ( 43 )- 四烯 - 38 - 基 ] 胺基甲酸甲酯 ( I - 44 ) ： 將0.2 g N-[(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,39S,40R, 41R,51R)-40,51-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-41-甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-44,45,46,47,48-五側氧基-63,64-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-38-基]胺基甲酸甲酯經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH為3:3:1:0至3:3:1:0.5)純化，得到呈白色固體狀之I - 43 (37 mg，18%產率)及I - 44 (53 mg，26%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：2 mg/ml，呈移動相 注射劑：10 ml 移動相：己烷/EtOH=60/40 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-43 : ESI-MS (EI+ ,m/z ): 979.0 [M+Na]+ ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.42 - 5.90 (m, 4H), 5.61 - 4.89 (m, 5H), 4.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.10 (m, 3H), 3.91 - 3.16 (m, 16H), 2.97 - 2.53 (m, 5H), 2.39 - 1.69 (m, 16H), 1.52 - 1.17 (m, 11H), 1.16 - 0.78 (m, 18H), 0.66 (q,J = 15.0, 25.0 Hz, 1H)。
I-44 : ESI-MS (EI+ ,m/z ): 979.0 [M+Na]+ ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.41 - 5.97 (m, 4H), 5.37 (dd,J = 16.7, 9.8 Hz, 2H), 5.18 (dd,J = 55.6, 4.4 Hz, 2H), 4.87 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.16 (m, 3H), 3.98 (dd,J = 21.3, 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.42 - 3.21 (m, 9H), 3.06 - 2.87 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 2.25 (dd,J = 27.6, 10.2 Hz, 2H), 2.19 - 1.94 (m, 7H), 1.67 - 1.13 (m, 19H), 1.11 - 0.78 (m, 18H), 0.63 (q,J = 15.0, 25.0 Hz, 1H)。實例 30 ：合成 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 37R , 38S , 39R , 40R , 42S , 44S , 45S , 47S , 48R , 49R , 58R )- 48 , 58 - 二羥基 - 45 -[ 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 2 - 甲氧基 - 苯基 ]- 47 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 49 - 甲氧基 - 37 , 38 , 39 , 40 , 50 , 51 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 50 ), 30 ( 51 )- 四烯 - 52 , 53 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 66 ) 及 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 37R , 38S , 39R , 40R , 42S , 44S , 45R , 47S , 48R , 49R , 58R )- 48 , 58 - 二羥基 - 45 -[ 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 2 - 甲氧基 - 苯基 ]- 47 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 49 - 甲氧基 - 37 , 38 , 39 , 40 , 50 , 51 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 50 ), 30 ( 51 )- 四烯 - 52 , 53 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 67 ) ：
Figure 02_image429
步驟1：2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙醇。在0℃下向乙二醇(54.16 g，872.65 mmol)於吡啶(47.13 g，595.84 mmol)中之溶液中添加第三丁基-氯-二苯基-矽烷(30 g，109.15 mmol)，在室溫下攪拌所得溶液1 h，接著傾入2 M HCl水溶液(600 mL)中且用EtOAc (500毫升×2)萃取。將有機層用水(500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且經由矽膠層析(EtOAc:PE=1:8)純化所得物質，得到呈無色液體狀之標題化合物(23.42 g，69%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 323.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.74 - 7.63 (m, 4H), 7.47 - 7.34 (m, 6H), 3.77 (dd,J = 5.6, 3.7 Hz, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 1.07 (s, 9H)。
步驟2：第三丁基-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基]-二苯基-矽烷：在25℃下向3-甲氧基苯酚(3 g，24.17 mmol)及2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙醇(14.52 g，48.33 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加DIAD (6.35 g，31.42 mmol)及PPh3 (8.24 g，31.42 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物5 h。接著將混合物傾入冰冷飽和NaHCO3 (60 mL)中且用EtOAc (100 ml)萃取。將有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，接著經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，獲得粗物質。該粗物質經由矽膠層析(PE:丙酮=9:1)純化，得到呈無色液體狀之標題化合物(5.0 g，51%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 407.0 [M+H]+ , 429.0 [M+Na]+ 。
步驟3：(38E,40E,42E,43E,52R,53S,54R,55R,57S,59S,62S,63R,64R,73R)-60-[4-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-2-甲氧基-苯基]-63,73-二羥基-62-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-64-甲氧基-52,53,54,55,65,66-六甲基-84,85-二氧雜-75-氮雜三環三十六烷-38,40,42(65),43(66)-四烯-67,68,69,70,71-戊酮。在-40℃下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(1 g，1.09 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.25 g，10.94 mmol)。在-40℃下攪拌混合物10分鐘。添加含第三丁基-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基]-二苯基-矽烷(1.33 g，3.28 mmol)之DCM (0.5 mL)且在-40℃下攪拌混合物2 h。將混合物用NaHCO3 水溶液(40 mL)處理且用EtOAc (30 mL×2)萃取。濃縮合併之有機層且經由逆相層析(80% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.7 g，50%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1311.9 [M+Na]+ 。
步驟4：(25E,27E,29E,30E,37R,38S,39R,40R,42S,44S,47S,48R,49R,58R)-48,58-二羥基-45-[4-(2-羥乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-47-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-49-甲氧基-37,38,39,40,50,51-六甲基-69,70-二氧雜-59-氮雜三環三十六烷-25,27,29(50),30(51)-四烯-52,53,54,55,56-戊酮。向(38E,40E,42E,43E,52R,53S,54R,55R,57S,59S,62S,63R,64R,73R)-60-[4-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-2-甲氧基-苯基]-63,73-二羥基-62-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-64-甲氧基-52,53,54,55,65,66-六甲基-84,85-二氧雜-75-氮雜三環三十六烷-38,40,42(65),43(66)-四烯-67, 68, 69, 70, 71-戊酮(700 mg，0.54 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HF∙Py (1.10 g，11.11 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1 h，接著用NaHCO3 水溶液(40 mL)處理且用EtOAc (30 mL×2)萃取。濃縮合併之有機層且經由逆相層析(80% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 66 ：82.1 mg，14%)及(I - 67 ：92.6 mg，16%)。
I-66: ESI-MS (EI+, m/z): 1072.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.92 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.02 (m, 6H), 5.47 - 5.12 (m, 4H), 4.38 - 4.16 (m, 2H), 4.06 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (d,J = 21.6 Hz, 4H), 3.44 - 3.31 (m, 9H), 3.28 - 3.05 (m, 2H), 2.77 (dd,J = 68.2, 57.9 Hz, 4H), 2.49 - 1.92 (m, 8H), 1.90 - 1.59 (m, 11H), 1.48-1.19 (m, 8H), 1.15 - 0.79 (m, 22H), 0.65 (d,J = 12.0 Hz, 1H)。
I-67: ESI-MS (EI+, m/z): 1072.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.12 - 6.85 (m, 1H), 6.51 - 5.97 (m, 6H), 5.59 - 5.05 (m, 4H), 4.35 - 3.47 (m, 13H), 3.35 (dt,J = 54.4, 26.5 Hz, 10H), 3.06 - 2.21 (m, 8H), 2.15 - 1.66 (m, 12H), 1.52 - 1.18 (m, 12H), 1.15 - 0.80 (m, 20H), 0.66 (d,J = 11.6 Hz, 1H)。實例 31 ：合成 胺基甲酸 2 -[[( 22E , 24E , 26E , 27E , 31R , 32S , 33R , 34R , 36S , 38S , 41S , 42R , 43R , 53R )- 42 , 53 - 二羥基 - 41 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 43 - 甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 44 , 45 - 六甲基 - 46 , 47 , 48 , 49 , 50 - 五側氧基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 44 ), 27 ( 45 )- 四烯 - 40 - 基 ] 氧基 ] 乙基 N - 甲酯 ( I - 68 ) 、 胺基甲酸 2 -[[( 22E , 24E , 26E , 27E , 31R , 32S , 33R , 34R , 36S , 38S , 40S , 41S , 42R , 43R , 53R )- 42 , 53 - 二羥基 - 41 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 43 - 甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 44 , 45 - 六甲基 - 46 , 47 , 48 , 49 , 50 - 五側氧基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 44 ), 27 ( 45 )- 四烯 - 40 - 基 ] 氧基 ] 乙基 N - 甲酯 ( I - 81 ) 及胺基甲酸 2 -[[( 22E , 24E , 26E , 27E , 31R , 32S , 33R , 34R , 36S , 38S , 40R , 41S , 42R , 43R , 53R )- 42 , 53 - 二羥基 - 41 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 43 - 甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 44 , 45 - 六甲基 - 46 , 47 , 48 , 49 , 50 - 五側氧基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 44 ), 27 ( 45 )- 四烯 - 40 - 基 ] 氧基 ] 乙基 N - 甲酯 ( I - 83 ) ：
Figure 02_image431
步驟1：胺基甲酸2-羥基乙基N-甲酯。向1,3-二氧雜環戊-2-酮(17 g，193.05 mmol)於H2 O (100 ml)中之溶液中添加甲胺(22 g，212.35 mmol)且將所得溶液在25℃下攪拌12 h。用EtOAc (200 mL×2)萃取反應混合物，接著冷凍乾燥水層，得到呈無色油狀物之標題化合物(18 g，78%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 120.1 [M+H]+ 。
步驟2：胺基甲酸2-[[(22E,24E,26E,27E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,41S,42R,43R,53R)-42,53-二羥基-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-43-甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-46,47,48,49,50-五側氧基-65,66-二氧雜-55-氮雜三環三十六烷-22,24,26(44),27(45)-四烯-40-基]氧基]乙基N-甲酯(I-68)。將雷帕黴素(1 g，1.09 mmol)溶解於THF (20 mL)中，接著在0℃下添加HND-8 (80 mg，1.09 mmol)及胺基甲酸2-羥乙基N-甲酯(2.61 g，21.88 mmol)。在25℃下攪拌混合物16 h，接著用EtOAc (30 mL)萃取，用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物經由逆相層析(50%至70%CH3 CN之H2 O溶液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(178 mg，16%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1023. [M+Na]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.14 (dddd, J = 56.2, 40.8, 20.7, 10.8 Hz, 4H), 5.56 - 5.05 (m, 4H), 5.02 -4.35 (m, 2H), 4.11 (ddd, J = 45.3, 40.1, 19.5 Hz, 4H), 3.70 (ddd, J = 78.1, 46.8, 35.4 Hz, 3H), 3.33 (ddd,J = 48.5, 24.9, 20.0 Hz, 11H), 2.96 - 2.52 (m, 8H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.99 (d, J = 41.7 Hz, 8H), 1.81 -1.58 (m, 16H), 1.25 (d, J = 24.1 Hz, 6H), 1.04 - 0.85 (m, 15H), 0.64 (d, J = 11.9 Hz, 1H)。
步驟3：胺基甲酸2-[[(22E,24E,26E,27E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,53R)-42,53-二羥基-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-43-甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-46,47,48,49,50-五側氧基-65,66-二氧雜-55-氮雜三環三十六烷-22,24,26(44),27(45)-四烯-40-基]氧基]乙基N-甲酯(I-81)及胺基甲酸2-[[(22E,24E,26E,27E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40R,41S,42R,43R,53R)-42,53-二羥基-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-43-甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-46,47,48,49,50-五側氧基-65,66-二氧雜-55-氮雜三環三十六烷-22,24,26(44),27(45)-四烯-40-基]氧基]乙基N-甲酯(I-83)。將173 mg外消旋體經由對掌性HPLC分離，且接著藉由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0.4)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 81 ：18.9 mg，11%產率)及(I - 83 ：21.7 mg，13%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：0.8 mg/ml，呈移動相 注射劑：16 ml 移動相：己烷/EtOH=50/50 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-81: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1023.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.42 - 6.06 (m, 3H), 5.92 (dd,J = 31.9, 10.7 Hz, 1H), 5.58 - 5.05 (m, 4H), 4.72 (d,J = 33.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.03 (m, 3H), 3.76 (ddd,J = 31.6, 25.3, 21.3 Hz, 3H), 3.60 - 3.24 (m, 13H), 2.98 - 2.54 (m, 8H), 2.38 - 1.87 (m, 7H), 1.84 - 1.65 (m, 11H), 1.53 - 1.18 (m, 11H), 1.16 - 0.82 (m, 18 H), 0.71-0.54 (m, 1H)。
I-83: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1023.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.52 - 5.84 (m, 4H), 5.61 - 5.08 (m, 4H), 5.05 - 4.82 (m, 1H), 4.59 - 4.02 (m, 4H), 3.95 - 3.59 (m, 4H), 3.51 - 3.16 (m, 9H), 2.92 (dd,J = 13.5, 6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.53 (m, 5H), 2.51 - 2.16 (m, 5H), 2.14 - 1.92 (m, 4H), 1.65 (dt,J = 28.0, 15.6 Hz, 13H), 1.52 - 1.22 (m, 10H), 1.16 - 0.80 (m, 18H), 0.71-0.55 (m, 1H)。實例 32 ：合成 5 -[[( 21E , 23E , 25E , 26E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 44S , 45R , 46R , 56R )- 45 , 56 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 五側氧基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 47 ), 26 ( 48 )- 四烯 - 43 - 基 ] 氧基 ] 戊醯胺 ( I - 69 ) 、 5 -[[( 21E , 23E , 25E , 26E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43S , 44S , 45R , 46R , 56R )- 45 , 56 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 五側氧基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 47 ), 26 ( 48 )- 四烯 - 43 - 基 ] 氧基 ] 戊醯胺 ( I - 79 ) 及 5 -[[( 21E , 23E , 25E , 26E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43R , 44S , 45R , 46R , 56R )- 45 , 56 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 五側氧基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 47 ), 26 ( 48 )- 四烯 - 43 - 基 ] 氧基 ] 戊醯胺 ( I - 80 ) ：
Figure 02_image433
步驟1N -[5-[[(24E,26E,28E,29E,37R,38S,39R,40R,42S,44S,47S,48R,49R,60R)-48,60-二羥基-47-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-49-甲氧基-37,38,39,40,50,51-六甲基-52,53,54,55,56-五側氧基-74,75-二氧雜-63-氮雜三環三十六烷-24,26,28(50),29(51)-四烯-46-基]氧基]戊醯基]胺基甲酸第三丁酯。在0℃下於N2 下向(22E,24E,26E,27E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-42,52-二羥基-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-40,43-二甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-62,63-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-22,24,26(44),27(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮(3 g，3.13 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加p -TsOH (5 g，29.04 mmol)及N-(5-羥基戊醯基)胺基甲酸第三丁酯(6.8 g，31.3 mmol)。將所得混合物在0℃下於N2 下攪拌0.5 h，接著升溫至30℃攪拌16 hr。將反應物用冰冷NaHCO3 (40 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL×2)萃取，用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相管柱層析(60% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(370 mg，10%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1165.1 [M+Na]+ 。
步驟2：5-[[(21E,23E,25E,26E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,44S,45R,46R,56R)-45,56-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-49,50,51,52,53-五側氧基-68,69-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-21,23,25(47),26(48)-四烯-43-基]氧基]戊醯胺(I - 69 )。在0℃下向N -[5-[[(24E,26E,28E,29E,37R,38S,39R,40R,42S,44S,47S,48R,49R,60R)-48,60-二羥基-47-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-49-甲氧基-37,38,39,40,50,51-六甲基-52,53,54,55,56-五側氧基-74,75-二氧雜-63-氮雜三環三十六烷-24,26,28(50),29(51)-四烯-46-基]氧基]戊醯基]胺基甲酸第三丁酯(440 mg，0.38 mmol)於CH3 CN (8 mL)中之經攪拌溶液中添加H2 SO4 (8 mL，2M於水中)。將溶液在室溫下攪拌16 h，接著用冰冷NaHCO3 (40 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL×2)萃取，用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相管柱層析(60% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 69 ：70 mg，17%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1065.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 6.39-6 (m, 4H), 5.41-5.12 (m, 4H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.79-3.48 (m, 8H), 3.50-2.92 (m, 15H), 2.72-1.93 (m, 11H), 1.73-1.37 (m, 13H),1.41-0.80 (m, 31H), 0.79-0.67 (m,1H)。
步驟3：5-[[(21E,23E,25E,26E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43S,44S,45R,46R,56R)-45,56-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-49,50,51,52,53-五側氧基-68,69-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-21,23,25(47),26(48)-四烯-43-基]氧基]戊醯胺(I - 79 )及5-[[(21E,23E,25E,26E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43R,44S,45R,46R,56R)-45,56-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-49,50,51,52,53-五側氧基-68,69-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-21,23,25(47),26(48)-四烯-43-基]氧基]戊醯胺(I - 80 )。將129 mg混合物經由對掌性HPLC分離，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 79 ：28 mg，22%產率)及(I - 80 ： 20 mg，16%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：1.2 mg/ml，呈移動相 注射劑：10 ml 移動相：己烷/EtOH=60/40 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-79: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1043.2 [M+H]+ , 1065.2[M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.46 - 5.96 (m, 4H), 5.46 - 5.08 (m, 5H), 4.72 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.73 (ddd,J = 62.4, 34.2, 13.2 Hz, 8H), 3.26 (dd,J = 125.6, 53.7 Hz, 10H), 2.75 - 2.47 (m, 2H), 2.36 - 1.94 (m, 9H), 1.75 (d,J = 13.1 Hz, 12H), 1.50 - 1.20 (m, 19H), 1.17 - 0.80 (m, 18 H), 0.72-0.63 (m, 1H)。
I-80: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1065.2[M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.41-5.93 (m, 4H), 5.43-5.15 (m, 5H), 4.07 (s, 1H), 3.87 - 2.99 (m, 23H), 2.96 - 2.48 (m, 4H), 2.40 - 1.73 (m, 14H), 1.47 - 1.19 (m, 20H), 1.16 - 0.79 (m, 18H), 0.72-0.62 (m, 1H)。實例 33 ：合成 N -[( 22E , 24E , 26E , 27E , 31R , 32S , 33R , 34R , 36S , 38S , 40S , 41S , 42R , 43R , 52R )- 42 , 52 - 二羥基 - 41 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 43 - 甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 44 , 45 - 六甲基 - 46 , 47 , 48 , 49 , 50 - 五側氧基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 54 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 44 ), 27 ( 45 )- 四烯 - 40 - 基 ]- 2 - 甲氧基 - 乙磺醯胺 ( I - 70 ) 及 N -[( 22E , 24E , 26E , 27E , 31R , 32S , 33R , 34R , 36S , 38S , 40R , 41S , 42R , 43R , 52R )- 42 , 52 - 二羥基 - 41 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 43 - 甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 44 , 45 - 六甲基 - 46 , 47 , 48 , 49 , 50 - 五側氧基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 54 - 氮雜三環三十六烷 - 22 , 24 , 26 ( 44 ), 27 ( 45 )- 四烯 - 40 - 基 ]- 2 - 甲氧基 - 乙磺醯胺 ( I - 71 ) ：
Figure 02_image435
步驟1：2-甲氧基乙烷-1-磺酸鈉。將1-溴-2-甲氧基-乙烷(5 g，35.97 mmol)及Na2 SO3 (4.76 g，37.77 mmol)於H2 O (50 mL)中之溶液在100℃下攪拌16 h。將溶液冷卻至室溫，濃縮且用Et2 O (20 mL)研磨，得到呈白色固體狀之2-甲氧基乙基磺醯氧基鈉(9 g，93%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.55 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.72 (d,J = 10.8, 2H)。
步驟2：2-甲氧基乙烷-1-磺醯氯。將2-甲氧基乙基磺醯氧基鈉(1 g，6.17 mmol)於POCl3 (5 mL)中之溶液在110℃下攪拌3 h，接著在室溫下攪拌16 h。將溶液濃縮且添加冰水(30 mL)。將此混合物用EtOAc (50 mL)萃取，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之2-甲氧基乙烷磺醯氯(0.4 g，40%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 4.06-3.92 (m, 4H), 3.43 (s, 3H)。
步驟3：2-甲氧基乙烷-1-磺胺。將2-甲氧基乙烷磺醯氯(4.5 g，28.37 mmol)於NH3 ∙H2 O (3 mL)中之溶液在室溫下攪拌16 h。藉由凍乾來濃縮溶液。將所得物質溶解於DCM (30 mL)中，過濾且濃縮，接著經由逆相層析(5% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈褐色油狀物之2-甲氧基乙磺醯胺(1.8 g，45.6%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 5.04 (s, 2H), 3.86 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H)。
步驟4：N -[(22E,24E,26E,27E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,41S,42R,43R,52R)-42,52-二羥基-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-43-甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-46,47,48,49,50-五側氧基-65,66-二氧雜-54-氮雜三環三十六烷-22,24,26(44),27(45)-四烯-40-基]-2-甲氧基-乙磺醯胺。在-40℃下於氬氣下向雷帕黴素(400 mg，0.44 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (250 mg，2.19 mmol)，5 min之後，添加2-甲氧基乙磺醯胺(609 mg，4.38 mmol)。將所得混合物在-10℃下於N2 下攪拌2 h，接著用冰冷NaHCO3 (20 mL)水溶液淬滅，用DCM (50 mL×2)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相管柱層析(80% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(160 mg，36%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1043.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 6.40-5.97 (m, 4H), 5.69-5.13 (m, 4H), 4.62-3.46 (m, 8H), 3.48-3.33 (m, 12H), 3.29-3.04 (m, 4H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.86-2.50 (m, 4H), 2.42-1.85 (m, 12H),1.63-1.19 (m, 15H),  1.48-0.83 (m, 18H), 0.71-0.61 (m,1H)。
步驟5：N-[(22E,24E,26E,27E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-42,52-二羥基-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-43-甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-46,47,48,49,50-五側氧基-65,66-二氧雜-54-氮雜三環三十六烷-22,24,26(44),27(45)-四烯-40-基]-2-甲氧基-乙磺醯胺(I - 71 )及N-[(22E,24E,26E,27E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40R,41S,42R,43R,52R)-42,52-二羥基-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-43-甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-46,47,48,49,50-五側氧基-65,66-二氧雜-54-氮雜三環三十六烷-22,24,26(44),27(45)-四烯-40-基]-2-甲氧基-乙磺醯胺(I - 72 )：將300 mg混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH= 3:3:1:0.35)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 71 ： 33 mg，11%產率)及(I - 72 ： 78 mg，26%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25cm L，10 μm 移動相：己烷/EtOH=50/50 (V/V) 流速：20 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-71: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1043.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.37 - 5.82 (m, 4H), 5.60 - 5.01 (m, 5H), 4.44 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 - 3.89 (m, 3H), 3.82 - 3.47 (m, 5H), 3.47 - 2.95 (m, 15H), 2.92 - 2.51 (m, 5H), 2.30 - 1.61 (m, 15H), 1.52 - 1.14 (m, 12H), 1.11 - 0.75 (m, 18H), 0.60 (dd,J = 23.7, 11.9 Hz, 1H)。
I-72: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1043.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.47 - 5.95 (m, 4H), 5.60 - 5.09 (m, 5H), 4.50 - 3.97 (m, 4H), 3.88 - 3.61 (m, 4H), 3.50 - 3.10 (m, 17H), 3.08 - 2.51 (m, 8H), 2.40 - 1.73 (m, 10H), 1.33 (tdd,J = 22.8, 15.8, 11.1 Hz, 13H), 1.16 - 0.81 (m, 18H), 0.66 (dd,J = 23.7, 11.9 Hz, 1H)。實例 34 ：合成 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 46S , 48S , 49R , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 46 -[ 2 - 甲氧基 - 4 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ]- 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 72 ) 及 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 46R , 48S , 49R , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 46 -[ 2 - 甲氧基 - 4 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ]- 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 73 ) ：
Figure 02_image437
步驟1：1-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯。向3-甲氧基苯酚(1 g，8.06 mmol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.34 g，9.67 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (5.25 g，16.11 mmol)且在80℃下攪拌所得混合物16 h。將反應混合物接著用HCl (1M)稀釋且用EtOAc (20 ml×3)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析用EtOAc:PE (0-35%)之梯度純化殘餘物，得到呈無色油狀物之1-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(1 g，68%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 183.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 6.55 - 6.43 (m, 3H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 5H), 3.42 (s, 3H)。
步驟2：(26E,28E,30E,31E,38R,39S,40R,41R,43S,45S,48S,49R,50R,59R)-49,59-二羥基-48-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-50-甲氧基-46-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-38,39,40,41,51,52-六甲基-69,70-二氧雜-60-氮雜三環三十六烷-26,28,30(51),31(52)-四烯-53,54,55,56,57-戊酮。在-45℃下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(300 mg，0.328 mmol)及1-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(300 mg，1.64 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(187 mg，1.64 mmol)。將混合物在-45℃下攪拌2 h，接著傾入冰冷NaHCO3 (水溶液)中且用EtOAc (20 mL)萃取，用水(20 mL)、鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著經由逆相層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(150 mg，43%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1086.1 [M+Na]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 6.82 (m, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 1H), 6.35 - 6.20 (m, 1H), 6.19 - 5.97 (m, 2H), 5.52 - 5.10 (m, 4H), 4.38 - 3.89 (m, 5H), 3.80 - 3.60 (m, 6H),3.59 - 3 (m, 14H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.50 - 2.19 (m, 3H), 2.18 -1.60 (m, 19H), 1.53 - 1.13 (m, 12H), 1.12 - 0.99 (m, 6H), 0.98 - 0.80 (m, 11H), 0.73 - 0.61 (m, 1H)。
步驟3：(26E,28E,30E,31E,38R,39S,40R,41R,43S,45S,46S,48S,49R,50R,59R)-49,59-二羥基-48-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-50-甲氧基-46-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-38,39,40,41,51,52-六甲基-69,70-二氧雜-60-氮雜三環三十六烷-26,28,30(51),31(52)-四烯-53,54,55,56,57-戊酮(I - 72 )及(26E,28E,30E,31E,38R,39S,40R,41R,43S,45S,46R,48S,49R,50R,59R)-49,59-二羥基-48-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-50-甲氧基-46-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-38,39,40,41,51,52-六甲基-69,70-二氧雜-60-氮雜三環三十六烷-26,28,30(51),31(52)-四烯-53,54,55,56,57-戊酮(I - 73 )。將268 mg混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH為3:3:1:0至3:3:1:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 72 ：57.5 mg，22%產率)及(I - 73 ：44.3 mg，17%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 移動相：己烷/EtOH=50/50 (V/V) 流速：20 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-72: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1086.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.13 - 6.82 (m, 1H), 6.55 - 6.02 (m, 6H), 5.46 - 5.08 (m, 4H), 4.52 - 4.01 (m, 5H), 3.98 - 3.61 (m, 8H), 3.58 - 3.19 (m, 13H), 3.02 - 2.51 (m, 5H), 2.49 - 1.92 (m, 7H), 1.89 - 1.48 (m, 11H), 1.48-1.21 (m, 10H), 1.09 - 0.82 (m, 18H), 0.71-0.59 (m, 1H)。
I-73: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1086.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.12 - 6.84 (m, 1H), 6.56 - 5.94 (m, 6H), 5.52 - 5.12 (m, 4H), 4.38 - 4.01 (m, 4H), 3.98 - 3.62 (m, 8H), 3.60 - 3.20 (m, 14H), 2.97 - 2.57 (m, 5H), 2.51 - 1.70 (m, 12H), 1.55 - 1.18 (m, 16H), 1.14 - 0.78 (m, 18H), 0.73-0.62 (m, 1H)。實例 35 ：合成 4 -[[( 21E , 23E , 25E , 26E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43S , 44S , 45R , 46R , 55R )- 45 , 55 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 五側氧基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 47 ), 26 ( 48 )- 四烯 - 43 - 基 ] 氧基 ] 丁烷 - 1 - 磺胺 ( I - 74 ) 及 4 -[[( 21E , 23E , 25E , 26E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43R , 44S , 45R , 46R , 55R )- 45 , 55 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 五側氧基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 47 ), 26 ( 48 )- 四烯 - 43 - 基 ] 氧基 ] 丁烷 - 1 - 磺胺 ( I - 75 ) ：
Figure 02_image439
步驟1：4-[[(21E,23E,25E,26E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,44S,45R,46R,55R)-45,55-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-49,50,51,52,53-五側氧基-68,69-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-21,23,25(47),26(48)-四烯-43-基]氧基]丁烷-1-磺胺。在-45℃下於N2 下向(22E,24E,26E,27E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-42,52-二羥基-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-40,43-二甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-62,63-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-22,24,26(44),27(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮(1 g，1.04 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中逐滴添加2,2,2-三氟乙酸(2 mL, 26.1 mmol)。添加完成時，將混合物再攪拌10-20 min，接著在-45℃下將N-(4-羥丁基磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(2.64 g，10.44 mmol) (懸浮於80 mL DCM中)逐滴添加至反應混合物中。使所得混合物升溫至0℃，攪拌1 h，接著藉由添加飽和NaHCO3 水溶液淬滅且在0℃下用DCM (100 mL)萃取。將有機層用鹽水(80 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮濾液。經由逆相層析(用63% CH3 CN之水溶液溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.27 g，24%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1101.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40-6.05 (m, 4 H) , 5.49-5.17 (m, 4H) ,4.66 (s, 1H), 4.24-3.98 (m, 2H), 3.97-3.52 (m, 7H), 3.43-3.33 (m, 10H), 3.23-2.99 (m, 3 H), 2.94-2.05 (m, 10H), 2.05-2 (m, 4H), 1.81-1.62 (m, 21H), 1.57-1.14 (m, 11H), 1.07-0.83 (m, 18H), 0.72-0.60 (m, 1 H)。
步驟2：4-[[(21E,23E,25E,26E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43S,44S,45R,46R,55R)-45,55-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-49,50,51,52,53-五側氧基-68,69-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-21,23,25(47),26(48)-四烯-43-基]氧基]丁烷-1-磺胺(I - 74 )及4-[[(21E,23E,25E,26E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43R,44S,45R,46R,55R)-45,55-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-49,50,51,52,53-五側氧基-68,69-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-21,23,25(47),26(48)-四烯-43-基]氧基]丁烷-1-磺胺(I - 75 )。將245 mg混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH為3:3:1:0至3:3:1:1)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(I - 74 ：91 mg，37%產率)及(I - 75 ： 25.3 mg，10%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：12 mg/ml，呈移動相 移動相：己烷/EtOH=70/30 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：38℃
I-74: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1101.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.48 - 6.02 (m, 4H), 5.60 - 5.11 (m, 4H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 4.07 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.45 - 2.99 (m, 12H), 2.95 - 2.43 (m, 5H), 2.38 - 1.95 (m, 9H), 1.90 - 1.58 (m, 16H), 1.52 - 1.17 (m, 11H), 1.13 - 0.82 (m, 18H), 0.70 - 0.57 (m, 1H)。
I-75: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1101.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.45 - 6.01 (m, 4H), 5.50 - 5.14 (m, 4H), 4.24-3.82 (m, 4H), 3.88 - 3.49 (m, 2H), 3.49 - 3.17 (m, 11H), 3.04 - 2.42 (m, 7H), 2.35 - 1.57 (m, 26H), 1.52 - 1.19 (m, 13H), 1.15 - 0.80 (m, 18H), 0.66 - 0.43 (m, 1H)。實例 36 ：合成 4 -[[( 23E , 25E , 27E , 28E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 43S , 44R , 45R , 55R )- 44 , 55 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 46 ), 28 ( 47 )- 四烯 - 42 - 基 ] 氧基 ]- N , N - 二甲基 - 丁醯胺 ( I - 76 ) 、 4 -[[( 23E , 25E , 27E , 28E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42S , 43S , 44R , 45R , 55R )- 44 , 55 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 46 ), 28 ( 47 )- 四烯 - 42 - 基 ] 氧基 ]- N , N - 二甲基 - 丁醯胺 ( I - 84 ) 及 4 -[[( 23E , 25E , 27E , 28E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42R , 43S , 44R , 45R , 55R )- 44 , 55 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 46 , 47 - 六甲基 - 48 , 49 , 50 , 51 , 52 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 46 ), 28 ( 47 )- 四烯 - 42 - 基 ] 氧基 ]- N , N - 二甲基 - 丁醯胺 ( I - 85 ) ：
Figure 02_image441
步驟1：4-[[(23E,25E,27E,28E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,43S,44R,45R,55R)-44,55-二羥基-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45-甲氧基-33,34,35,36,46,47-六甲基-48,49,50,51,52-五側氧基-67,68-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-23,25,27(46),28(47)-四烯-42-基]氧基]-N ,N -二甲基-丁醯胺(I - 76 )。在-40℃下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(600 mg，0.66 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (740 mg，6.49 mmol)。在-40℃下於氬氣下攪拌溶液10 min，接著添加4-羥基-N,N-二甲基-丁醯胺(430 mg，3.28 mmol)。將反應混合物在-10℃下攪拌3 h，接著用冰冷NaHCO3 (60 mL)水溶液淬滅，用DCM (100 mL×2)萃取，用鹽水(60 mL)洗滌，過濾且濃縮。經由逆相管柱層析(62% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[[(23E,25E,27E,28E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,43S,44R,45R,55R)-44,55-二羥基-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45-甲氧基-33,34,35,36,46,47-六甲基-48,49,50,51,52-五側氧基-67,68-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-23,25,27(46),28(47)-四烯-42-基]氧基]-N,N-二甲基-丁醯胺(120 mg，18%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1035.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 6.39-5.93 (m, 4H), 5.63-5.39 (m, 2H), 5.27-5.11 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.01-3.54 (m, 3H), 3.47-3.12 (m, 12H), 3.03-2.89 (m, 7H), 2.87-2.30 (m, 9H), 2.17-1.81 (m, 6H), 1.73-1.55 (m, 12H), 1.53-1.11 (m, 11H), 1.10-0.81 (m, 17H), 0.72-0.60 (m, 1H)。
步驟2：4-[[(23E,25E,27E,28E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,42S,43S,44R,45R,55R)-44,55-二羥基-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45-甲氧基-33,34,35,36,46,47-六甲基-48,49,50,51,52-五側氧基-67,68-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-23,25,27(46),28(47)-四烯-42-基]氧基]-N,N-二甲基-丁醯胺(I - 84 )及4-[[(23E,25E,27E,28E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,42R,43S,44R,45R,55R)-44,55-二羥基-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45-甲氧基-33,34,35,36,46,47-六甲基-48,49,50,51,52-五側氧基-67,68-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-23,25,27(46),28(47)-四烯-42-基]氧基]-N,N-二甲基-丁醯胺(I - 85 )。將235 mg之I - 76 經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(PE:DCM:EtOAc:MeOH為3:3:1:0至3:3:1:0.3)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(I - 84 ： 72 mg，30.6%產率)及(I - 85 ： 40 mg，17%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：2.9 mg/ml，呈移動相 注射劑：18 mL 移動相：己烷/EtOH=40/60 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 214 nm 溫度：38℃
I-84: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1035.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.41 - 6.05 (m, 3H), 5.91 (dd,J = 36.6, 10.9 Hz, 1H), 5.57 - 5.09 (m, 4H), 4.75 (s, 1H), 4.18 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.56 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.24 (m, 11H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 7H), 2.76 - 2.52 (m, 4H), 2.46 - 2.26 (m, 4H), 2.14 - 1.66 (m, 14H), 1.51 - 1.19 (m, 14H), 1.15 - 0.83 (m, 18H), 0.66 (dt,J = 19.9, 9.8 Hz, 1H)。
I-85: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1035.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.44 - 5.97 (m, 4H), 5.61 (dd,J = 15.0, 8.1 Hz, 1H), 5.50 - 5.09 (m, 4H), 4.33 - 4.12 (m, 2H), 3.98 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.17 (m, 11H), 3.08 - 2.80 (m, 8H), 2.65-2.37 (m, 8H), 2.10 (ddd,J = 45.6, 22.4, 8.0 Hz, 4H), 1.90 - 1.65 (m, 11H), 1.48 - 1.22 (m, 13H), 1.19 - 0.83 (m, 18H), 0.78 - 0.56 (m, 1H)。實例 37 ：合成 N -[( 21E , 23E , 25E , 26E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 40S , 41R , 42R , 51R )- 41 , 51 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 42 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 43 , 44 - 六甲基 - 45 , 46 , 47 , 48 , 49 - 五側氧基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 53 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 43 ), 26 ( 44 )- 四烯 - 39 - 基 ]- 2 - 羥基 - 乙磺醯胺 ( I - 77 ) 、 N -[( 21E , 23E , 25E , 26E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 39S , 40S , 41R , 42R , 51R )- 41 , 51 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 42 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 43 , 44 - 六甲基 - 45 , 46 , 47 , 48 , 49 - 五側氧基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 53 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 43 ), 26 ( 44 )- 四烯 - 39 - 基 ]- 2 - 羥基 - 乙磺醯胺 ( I - 87 ) 及 N -[( 21E , 23E , 25E , 26E , 30R , 31S , 32R , 33R , 35S , 37S , 39R , 40S , 41R , 42R , 51R )- 41 , 51 - 二羥基 - 40 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 42 - 甲氧基 - 30 , 31 , 32 , 33 , 43 , 44 - 六甲基 - 45 , 46 , 47 , 48 , 49 - 五側氧基 - 65 , 66 - 二氧雜 - 53 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 43 ), 26 ( 44 )- 四烯 - 39 - 基 ]- 2 - 羥基 - 乙磺醯胺 ( I - 88 ) ：
Figure 02_image443
步驟1：2-羥基乙磺醯胺。使2-胺基乙磺醯胺(5 g，31.13 mmol)及亞硝酸鈉(2.26 g，32.69 mmol)於H2 O(37.5 mL)中之混合物回流，直至不再觀察到氣體逸出。接著冷卻透明黃色溶液並在真空中濃縮，得到呈濃稠油狀物之2-羥基乙磺醯胺(3.5 g，90%產率)。1 H NMR (500 MHz, MeOD-d 4 ) δ 5 (s, 3H), 4.13 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.46 (t, 2H)。
步驟2：2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙磺醯胺。在0℃下向2-羥基乙磺醯胺(1 g，7.99 mmol)於吡啶(1.26 g，15.98 mmol)中之溶液中添加第三丁基-氯-二苯基-矽烷(2.31 g，8.39 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2 h，接著傾入水(80 mL)中且用EtOAc (40 mL×2)萃取。將有機層用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(EtOAc:PE=1:2)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙磺醯胺(1.2 g，41.3%產率)。1 HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68- 7.61(m, 4H), 7.52- 7.42(m, 6H), 6.84(s, 2H), 4(t,J = 10.0 Hz, 2H), 3.30 (t,J = 10.0 Hz, 2H), 1 (s, 9H)。
步驟3：2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]]氧基-N-[(34E,36E,38E,39E,45R,46S,47R,48R,50S,52S,55S,56R,57R,66R)-56,66-二羥基-55-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-57-甲氧基-45,46,47,48,58,59-六甲基-60,61,62,63,64-五側氧基-80,81-二氧雜-69-氮雜三環三十六烷-34,36,38(58),39(59)-四烯-54-基]乙磺醯胺。將(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(200 mg，218.78 umol)、2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙磺醯胺(398 mg，1.09 mmol)及三氟乙酸(748 mg，6.56 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物在-30℃下攪拌3 h，接著傾入冰冷NaHCO3 水溶液(50 mL)中，用EtOAc (50 mL×2)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(85% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(146 mg，54%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1268.2 [M+Na]+ 。
步驟4：N-[(21E,23E,25E,26E,30R,31S,32R,33R,35S,37S,40S,41R,42R,51R)-41,51-二羥基-40-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-42-甲氧基-30,31,32,33,43,44-六甲基-45,46,47,48,49-五側氧基-65,66-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-21,23,25(43),26(44)-四烯-39-基]-2-羥基-乙磺醯胺(I - 77 )。將2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-N-[(34E,36E,38E,39E,45R,46S,47R,48R,50S,52S,55S,56R,57R,66R)-56,66-二羥基-55-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-57-甲氧基-45,46,47,48,58,59-六甲基-60,61,62,63,64-五側氧基-80,81-二氧雜-69-氮雜三環三十六烷-34,36,38(58),39(59)-四烯-54-基]乙磺醯胺(256 mg，205.51 umol)及Py·HF (331 mg，2.06 mmol)於THF (6 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物濃縮接著經由逆相層析(70% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(126 mg，61%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1029.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.41 - 6.19 (m, 2H), 6.17 - 5.86 (m, 2H), 5.64 - 5.05 (m, 4H), 4.06 (ddd, 4H), 3.88 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.29 (m, 8H), 3.30 - 3.02 (m, 3H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.60 (m, 4H), 2.36 - 1.88 (m, 7H), 1.88 - 1.46 (m, 26H), 1.37 (ddd,  Hz, 5H), 1.29 - 1.16 (m, 4H), 1.13 (dt,  3H), 1.05 (dd, 4H), 0.98 (dd, 4H), 0.95 - 0.85 (m, 4H), 0.66 (d, 1H)。
步驟5：N-[(21E,23E,25E,26E,30R,31S,32R,33R,35S,37S,39S,40S,41R,42R,51R)-41,51-二羥基-40-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-42-甲氧基-30,31,32,33,43,44-六甲基-45,46,47,48,49-五側氧基-65,66-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-21,23,25(43),26(44)-四烯-39-基]-2-羥基-乙磺醯胺(I - 87 )及N-[(21E,23E,25E,26E,30R,31S,32R,33R,35S,37S,39R,40S,41R,42R,51R)-41,51-二羥基-40-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-42-甲氧基-30,31,32,33,43,44-六甲基-45,46,47,48,49-五側氧基-65,66-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-21,23,25(43),26(44)-四烯-39-基]-2-羥基-乙磺醯胺(I - 88 )。將125 mg混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(PE:DCM:EtOAc:MeOH為3:3:1:0至3:3:1:0.5)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(I - 87 ：39 mg，31%產率)及(I - 88 ：42 mg，34%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：2.5 mg/mL，呈移動相 注射劑：5 mL 移動相：己烷/EtOH=50/50 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-87: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1029.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.42 - 6.23 (m, 2H), 6.13 (dd,J = 15.1, 10.2 Hz, 1H), 6 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.65 - 5.06 (m, 5H), 4.62 (s, 1H), 4.16 (t,J = 15.6 Hz, 2H), 3.99 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 3.78 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.29 (m, 9H), 3.12 (dtd,J = 19.9, 14.4, 5.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.49 (m, 6H), 2.40 - 1.81 (m, 11H), 1.68 - 1.51 (m, 10H), 1.45 - 1.13 (m, 12H), 1.09 - 0.83 (m, 14H), 0.67 (dd,J = 23.6, 11.8 Hz, 1H)。
I-88: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1029.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.45 - 5.85 (m, 4H), 5.56 - 5.08 (m, 4H), 4.41 - 3.95 (m, 5H), 3.82 (dd,J = 34.9, 5.5 Hz, 1H), 3.60 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.15 (m, 10H), 3.05 - 2.85 (m, 2H), 2.80 - 2.57 (m, 5H), 2.36 - 1.67 (m, 16H), 1.55 - 1.17 (m, 15H), 1.16 - 0.85 (m, 18H), 0.67 (dd,J = 23.8, 11.9 Hz, 1H)。實例 38 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 42S , 44S , 45S , 46R , 47R , 57R )- 46 , 57 - 二羥基 - 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 44 -[ 2 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 3 - 基 ) 乙氧基 ]- 69 , 70 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 48 ), 28 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 78 )
Figure 02_image445
步驟1：(23E,25E,27E,28E,34R,35S,36R,37R,39S,42S,45S,46R,47R,57R)-46,57-二羥基-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47-甲氧基-34,35,36,37,48,49-六甲基-44-[2-(2-側氧基吡咯啶-3-基)乙氧基]-69,70-二氧雜-59-氮雜三環三十六烷-23,25,27(48),28(49)-四烯-50,51,53,54,55-戊酮。在-50℃下於N2 下向(22E,24E,26E,27E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-42,52-二羥基-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-40,43-二甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-62,63-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-22,24,26(44),27(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮(0.5 g，0.52 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加CF3 COOH (1.78 g，15.65 mmol)。攪拌10分鐘之後，添加3-(2-羥乙基)吡咯啶-2-酮(1.68 g，13.05 mmol) (溶解於DCM中)且在-40℃下攪拌混合物1 h。將反應物藉由在-30℃下添加飽和NaHCO3 水溶液淬滅，接著用DCM (100 mL)萃取。將有機層用水(60 mL×2)、鹽水(60 mL×2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(60%CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.07 g，13%產率)。
步驟2：(23E,25E,27E,28E,34R,35S,36R,37R,39S,42S,44S,45S,46R,47R,57R)-46,57-二羥基-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47-甲氧基-34,35,36,37,48,49-六甲基-44-[2-(2-側氧基吡咯啶-3-基)乙氧基]-69,70-二氧雜-59-氮雜三環三十六烷-23,25,27(48),28(49)-四烯-50,51,53,54,55-戊酮(I - 78 )。將3 g混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(PE:DCM:EtOAc:MeOH為3:3:1:0至3:3:1:0.5)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 78 ：1 g，28%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：8.2 mg/ml，呈移動相 注射劑：25 mL 移動相：己烷/EtOH=60/40 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-78: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1077.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.43 - 6.01 (m, 4H), 5.52 - 5.13 (m, 4H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.98 (dt,J = 25.2, 16.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.52 (m, 5H), 3.47 - 3.14 (m, 12H), 3.13 - 2.40 (m, 6H), 2.38 - 1.95 (m, 5H), 1.90 - 1.71 (m, 13H), 1.60 - 1.15 (m, 15H), 1.14 - 0.78 (m, 22H), 0.73 - 0.53 (m, 1H)。實例 39 ：合成 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 46S , 47R , 48R , 57R )- 47 , 57 - 二羥基 - 45 -[[ 5 -( 2 - 羥乙氧基 )- 2 - 吡啶基 ] 甲氧基 ]- 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 49 ), 29 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 82 ) 、 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 45S , 46S , 47R , 48R , 57R )- 47 , 57 - 二羥基 - 45 -[[ 5 -( 2 - 羥乙氧基 )- 2 - 吡啶基 ] 甲氧基 ]- 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 49 ), 29 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 90 ) 及 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 45R , 46S , 47R , 48R , 57R )- 47 , 57 - 二羥基 - 45 -[[ 5 -( 2 - 羥乙氧基 )- 2 - 吡啶基 ] 甲氧基 ]- 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 49 ), 29 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 91 )
Figure 02_image447
步驟1：5-羥基吡啶-2-甲酸甲酯。在0℃下向5-羥基吡啶-2-羧酸(10 g，71.89 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2 (17.11 g，143.77 mmol)。將混合物在80℃下攪拌18 h，接著濃縮且經由矽膠層析(DCM:MeOH=10:1)純化，得到呈黃色油狀物之5-羥基吡啶-2-甲酸甲酯(9.3 g，85%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 154.1 [M+H]+ 。
步驟2：5-[2-第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]吡啶-2-甲酸甲酯。在0℃下向5-羥基吡啶-2-甲酸甲酯(8 g，52.24 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NaH (3.13 g，78.36 mmol，60%純度)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加2-溴乙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(18.75 g，78.36 mmol)且在80℃下攪拌反應物18 h。將反應混合物用H2 O (100 mL)處理，用EtOAc (60 mL×2)萃取且濃縮合併之有機層。將殘餘物藉由矽膠層析(PE:EtOAc=2:1)純化，得到呈白色固體狀之5-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]吡啶-2-甲酸酯(6.1 g，38%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 312.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.07 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 3.97 - 3.84 (m, 5H), 0.80 (s, 9H), -0 (s, 6H)。
步驟3：[5-[2-第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-2-吡啶基]甲醇。在0℃下向5-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(6.1 g，19.59 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加LAH (1 M，29.38 mL)。在25℃下攪拌反應物1 h，接著用Na2 SO4 ∙10H2 O (20 g)處理且在室溫下攪拌1 h。將混合物過濾，用EtOAc (30 mL)洗滌且濃縮。藉由矽膠層析(PE:EtOAc=1:2)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之[5-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-2-吡啶基]甲醇(1.86 g，34%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 284.0 [M+H]+ 。
步驟4：(29E,31E,33E,34E,41R,42S,43R,44R,46S,48S,51S,52R,53R,62R)-50-[[5-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-2-吡啶基]甲氧基]-52,62-二羥基-51-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-53-甲氧基-41,42,43,44,54,55-六甲基-74,75-二氧雜-65-氮雜三環三十六烷-29,31,33(54),34(55)-四烯-56,57,58,59,60-戊酮。在-45℃下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(2 g，2.19 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(2.49 g，21.88 mmol)。在-45℃下攪拌混合物10分鐘。添加含[5-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-2-吡啶基]甲醇(1.86 g，6.56 mmol)之DCM (0.5 mL)且將混合物在-45℃下攪拌2 h。將反應物用NaHCO3 水溶液(60 mL)處理，用EtOAc (50 mL×2)萃取且濃縮合併之有機層。藉由逆相層析(95% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(350 mg，14%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1188.9 [M+Na]+ 。
步驟5：(24E,26E,28E,29E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,46S,47R,48R,57R)-47,57-二羥基-45-[[5-(2-羥乙氧基)-2-吡啶基]甲氧基]-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-36,37,38,39,49,50-六甲基-69,70-二氧雜-59-氮雜三環三十六烷-24,26,28(49),29(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 82 )。向(29E,31E,33E,34E,41R,42S,43R,44R,46S,48S,51S,52R,53R,62R)-50-[[5-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-2-吡啶基]甲氧基]-52,62-二羥基-51-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-53-甲氧基-41,42,43,44,54,55-六甲基-74,75-二氧雜-65-氮雜三環三十六烷-29,31,33(54),34(55)-四烯-56,57,58,59,60-戊酮(350 mg，0.3 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TEA∙3HF (484 mg，3 mmol)。將混合物在22℃下攪拌2 h，接著用NaHCO3 水溶液(30 mL)處理，用EtOAc (20 mL×2)萃取且濃縮合併之有機層。藉由逆相層析(65% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，63%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1073.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.50 - 5.85 (m, 4H), 5.78 - 5.32 (m, 4H), 5.20 (d, J = 32.3 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 23.2, 12.1 Hz, 1H), 4.21 (ddd, J = 25.9, 10.9, 6.8 Hz, 5H), 4 (s, 4H), 3.45 - 3.19 (m, 11H), 2.88 (d, J = 34.9 Hz, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 2H), 1.99 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 10H), 1.31 (d, J = 63.1 Hz, 8H), 0.99 (qdd, J = 31.4, 24.4, 12.2 Hz, 20H), 0.66 (d, J = 11.9 Hz, 1H)。
步驟6：(24E,26E,28E,29E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,45S,46S,47R,48R,57R)-47,57-二羥基-45-[[5-(2-羥乙氧基)-2-吡啶基]甲氧基]-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-36,37,38,39,49,50-六甲基-69,70-二氧雜-59-氮雜三環三十六烷-24,26,28(49),29(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 90 )及(24E,26E,28E,29E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,45R,46S,47R,48R,57R)-47,57-二羥基-45-[[5-(2-羥乙氧基)-2-吡啶基]甲氧基]-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-36,37,38,39,49,50-六甲基-69,70-二氧雜-59-氮雜三環三十六烷-24,26,28(49),29(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 91 )。將200 mg混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(PE:DCM:EtOAc:MeOH為3:3:1:0至3:3:1:0.5)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 90 ： 20 mg，10%產率)及(I - 90 ： 42 mg，21%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：2 mg/mL，呈移動相 注射劑：18 mL 移動相：己烷/EtOH=50/50 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：38℃
I-90: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1051.1[M+H]+ . 1074.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.24 (dd,J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.26 (dddd,J = 34.3, 25.3, 14.9, 10.5 Hz, 3H), 5.94 (dd,J = 33.9, 10.3 Hz, 1H), 5.36 (dddd,J = 51.1, 16.3, 12.7, 7.4 Hz, 5H), 4.90 (s, 1H), 4.48 (dd,J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.07 (m, 4H), 4.02 - 3.83 (m, 4H), 3.70 (dd,J = 25.5, 6.2 Hz, 1H), 3.53 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.27 (m, 10H), 2.99 - 2.53 (m, 5H), 2.36 - 1.91 (m, 9H), 1.82 - 1.67 (m, 9H), 1.57 - 1.18 (m, 10H), 1.15 - 0.79 (m, 18H), 0.66 (dd,J = 23.7, 11.9 Hz, 1H)。
I-91: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1051.1[M+H]+ . 1074.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 4H), 6.50 - 5.88 (m, 4H), 5.77 - 5.07 (m, 5H), 4.65 - 3.81 (m, 8H), 3.44 - 3.19 (m, 10H), 3 - 2.43 (m, 5H), 2.39 - 1.94 (m, 9H), 1.90 - 1.73 (m, 9H), 1.55 - 1.21 (m, 12H), 1.17 - 0.79 (m, 18H), 0.74 - 0.56 (m, 1H)。實例 40 ：合成 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 29R , 30S , 31R , 32R , 34S , 36S , 39S , 44R , 45R , 55R )- 44 , 55 - 二羥基 - 39 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 29 , 30 , 31 , 32 , 47 , 48 - 六甲基 - 38 -[[( 2R , 3S , 4S , 5R )- 3 , 4 , 5 , 6 - 四羥基四氫哌喃 - 2 - 基 ] 甲氧基 ]- 69 , 70 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 47 ), 26 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 86 )
Figure 02_image449
步驟1：三甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-肆(三甲基矽烷氧基)四氫哌喃-2-基]甲氧基]矽烷。在0℃下向(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2,3,4,5-四醇(4 g，22.2 mmol)及N,N-二乙基乙胺(12.36 g，122.12 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液中添加TMSCl (13.19 g，122.12 mmol)。將混合物在20℃下攪拌4 h，接著用己烷(150 mL)處理且用H2 O (100 mL×3)洗滌。將有機層濃縮，得到呈黃色油狀物之三甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-肆(三甲基矽烷氧基)四氫哌喃-2-基]甲氧基]矽烷(11.5 g, 96%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.31 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 0.08 - -0.07 (m, 45H)。
步驟2：[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-肆(三甲基矽烷氧基)四氫哌喃-2-基]甲醇。向三甲基-[[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-肆(三甲基矽烷氧基)四氫哌喃-2-基]甲氧基]矽烷(5 g，9.24 mmol)於MeOH (20 mL)及DCM (20 mL)中之溶液中添加乙酸銨(1.42 g，18.48 mmol)。將混合物在20℃下攪拌18 h。將反應物濃縮，用正己烷(100 mL)處理且用H2 O (50 mL×2)洗滌。濃縮有機層且經由矽膠管柱層析(PE:EtOAc=15:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-肆(三甲基矽烷氧基)四氫哌喃-2-基]甲醇(2.7 g，62%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 491.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.86 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.48 (m, 4H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 3.19 (dd,J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 1.59 (dd,J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 0.08 - -0.08 (m, 36H)。
步驟3：(21E,23E,25E,26E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,39S,44R,45R,55R)-44,55-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45-甲氧基-29,30,31,32,47,48-六甲基-38-[[(2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羥基四氫哌喃-2-基]甲氧基]-69,70-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-21,23,25(47),26(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(I - 86 )。在-45℃下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(0.5 g，0.55 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.62 g，5.47 mmol)。在-45℃下攪拌混合物10分鐘。添加含[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5,6-肆(三甲基矽烷氧基)四氫哌喃-2-基]甲醇(769 mg，1.64 mmol)之DCM (0.5 mL)且將混合物在-45℃下攪拌2 h。將反應物用NaHCO3 水溶液(30 mL)處理，用EtOAc (20 mL×2)萃取且濃縮合併之有機層。經由逆相層析(60% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(35 mg，6%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1084.5 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.50 - 5.92 (m, 4H), 5.70 - 5 (m, 4H), 4.69 - 4.11 (m, 3H), 4.07 - 3.73 (m, 3H), 3.40 (ddd, J = 31.4, 19.8, 7.0 Hz, 16H), 2.71 (dd, J = 90.1, 59.0 Hz, 3H), 2.40 - 1.90 (m, 9H), 1.85 - 1.54 (m, 13H), 1.52 - 1.22 (m, 8H), 1.21 - 0.77 (m, 22H), 0.73 - 0.56 (m, 1H)。實例 41 ：合成 N -[( 21E , 23E , 25E , 26E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 42S , 43R , 44R , 53R )- 43 , 53 - 二羥基 - 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 44 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 45 , 46 - 六甲基 - 47 , 48 , 49 , 50 , 51 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 45 ), 26 ( 46 )- 四烯 - 41 - 基 ]- 2 -( 2 - 羥乙氧基 ) 乙磺醯胺 ( I - 89 ) 、 N -[( 21E , 23E , 25E , 26E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 41S , 42S , 43R , 44R , 53R )- 43 , 53 - 二羥基 - 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 44 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 45 , 46 - 六甲基 - 47 , 48 , 49 , 50 , 51 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 45 ), 26 ( 46 )- 四烯 - 41 - 基 ]- 2 -( 2 - 羥乙氧基 ) 乙磺醯胺 ( I - 95 ) 及 N -[( 21E , 23E , 25E , 26E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 41R , 42S , 43R , 44R , 53R )- 43 , 53 - 二羥基 - 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 44 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 45 , 46 - 六甲基 - 47 , 48 , 49 , 50 , 51 - 五側氧基 - 67 , 68 - 二氧雜 - 55 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 45 ), 26 ( 46 )- 四烯 - 41 - 基 ]- 2 -( 2 - 羥乙氧基 ) 乙磺醯胺 ( I - 96 )
Figure 02_image451
步驟1：((2-(2-溴乙氧基)乙氧基)甲基)苯。在0℃下將CBr4 (1.69 g，5.1 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液逐滴添加至2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙醇(1 g，5.1 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。接著在0℃下向反應混合物中添加PPh3 溶液(1.34 g，5.1 mmol)且在室溫下攪拌16 h。濃縮反應物且經由矽膠層析(23% EtOAc之PE溶液)純化殘餘物，得到呈透明油狀物之2-(2-溴乙氧基)乙氧基甲基苯(950 mg，72%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 282.9 [M+Na]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 7.35-7.26 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 3.82 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.48 (t,J = 6.5 Hz, 2H)。
步驟2：2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙基磺醯氧基鈉。將2-(2-溴乙氧基)乙氧基甲基苯(8.5 g，32.8 mmol)及Na2 SO3 (4.34 g，34.44 mmol)於H2 O (80 mL)中之溶液在100℃下攪拌16 h，接著冷卻並濃縮。將殘餘物經由逆相管柱層析(100%水)純化，得到呈白色固體狀之2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙基磺醯氧基鈉(7.4 g，80%產率)。1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ):δ 7.36-7.26 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.53 (s,4H), 2.73-2.69 (m, 2H)。
步驟3：2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙磺醯氯。在室溫下攪拌2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙磺酸(3 g，11.52 mmol)於SOCl2 (25 mL)及DMF (1 mL)中之溶液2 h。將溶液濃縮，傾入冰水中且用EtOAc (100 mL)萃取。將有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙磺醯氯(2 g，62%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 300.9 [M+Na]+ 。
步驟4：2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙磺醯胺。將2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙磺醯氯(2.0 g，7.17 mmol)於氫氧化銨(50 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。濃縮混合物且經由逆相管柱層析(26% CH3 CN之水溶液)純化所得殘餘物，得到呈透明油狀物之2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙磺醯胺(1.4 g，75%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 7.37-7.27 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.96 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m,4H), 3.32 (t,J = 5.2 Hz, 2H)。
步驟5：2-(2-羥乙氧基)乙磺醯胺。在室溫下在H2 氛圍下攪拌2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙磺醯胺(4.9 g，18.90 mmol)及Pd/C (2.45 g)於MeOH (200 mL)中之溶液3 h。接著過濾反應物且濃縮，得到呈透明油狀物之2-(2-羥乙氧基)乙磺醯胺(3 g，94%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ):δ 6.75 (s, 2H), 4.69 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 3.77 (t,J = 6.8 Hz, 2H),   3.52-3.48 (m, 2H), 3.46-3.43 (m. 2H), 3.24 (t,J = 6.8 Hz, 2H)。
步驟6：2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]乙磺醯胺。在0℃下向2-(2-羥乙氧基)乙磺醯胺(3.3 g，19.5 mmol)於DMF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加TBDPSCl (2.72 g，23.4 mmol)及咪唑(2.66 g，39 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h，接著傾入水(50 mL)中且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用水(50 mL×3)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(50% EtOAc之PE溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]乙磺醯胺(6.75 g，85%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 430.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 7.67-7.65 (m, 4H), 7.44-7.38 (m,6H), 4.83 (s, 2H), 3.95 (t,J = 5.0 Hz, 2H), 3.82 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 3.60 (t,J = 4.5 Hz, 2H), 3.31 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H)。
步驟7：2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-N -[(34E,36E,38E,39E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,57S,58R,59R,68R)-58,68-二羥基-57-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-59-甲氧基-47,48,49,50,60,61-六甲基-62,63,64,65,66-五側氧基-82,83-二氧雜-71-氮雜三環三十六烷-34,36,38(60),39(61)-四烯-56-基]乙磺醯胺。於氬氣下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(1 g，1.09 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(999 mg，8.75 mmol)，之後5 min後，添加2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙基-(2-胺磺醯基乙基)氧鎓(1.34 g，3.28 mmol)。在-20℃下於氬氣下攪拌所得混合物3 h，接著藉由冰冷NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅且用DCM (80 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相管柱層析(80% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.38 g，27%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1313.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 7.67-7.66 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 6H), 6.36-5.95 (m, 4H), 5.61-5.05 (m, 4H), 4.64-3.47 (m, 12H), 3.41-3.22 (m, 14H), 2.97-2.55 (m, 8H), 2.34-1.96 (m, 8H), 1.83-1.67 (m, 12H), 1.06-0.81 (m, 31H), 0.74-0.61 (m, 1H)。
步驟8：N -[(21E,23E,25E,26E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,42S,43R,44R,53R)-43,53-二羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-44-甲氧基-32,33,34,35,45,46-六甲基-47,48,49,50,51-五側氧基-67,68-二氧雜-55-氮雜三環三十六烷-21,23,25(45),26(46)-四烯-41-基]-2-(2-羥乙氧基)乙磺醯胺(I - 89 )。在0℃下向2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-N -[(34E,36E,38E,39E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,57S,58R,59R,68R)-58,68-二羥基-57-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-59-甲氧基-47,48,49,50,60,61-六甲基-62,63,64,65,66-五側氧基-82,83-二氧雜-71-氮雜三環三十六烷-34,36,38(60),39(61)-四烯-56-基]乙磺醯胺(373 mg，0.28 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加氟化氫吡啶(287 mg，2.89 mmol)。將溶液在0℃下攪拌3 h，接著升溫至室溫隔夜。將反應物接著用冰冷NaHCO3 水溶液(40 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相管柱層析(60% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(180 mg，59%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1073.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 6.38-5.97 (m, 4H), 5.61-5.14 (m, 4H), 4.24-3.01 (m, 23H), 2.95-2.52 (m, 7H), 2.29-1.87 (m, 7H), 1.85-1.52 (m, 16H), 1.49-1.31 (m, 5H), 1.28-0.83 (m, 19H), 0.70-0.63 (m, 1H)。
步驟9：N-[(21E,23E,25E,26E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41S,42S,43R,44R,53R)-43,53-二羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-44-甲氧基-32,33,34,35,45,46-六甲基-47,48,49,50,51-五側氧基-67,68-二氧雜-55-氮雜三環三十六烷-21,23,25(45),26(46)-四烯-41-基]-2-(2-羥乙氧基)乙磺醯胺(I - 95 )及N-[(21E,23E,25E,26E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41R,42S,43R,44R,53R)-43,53-二羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-44-甲氧基-32,33,34,35,45,46-六甲基-47,48,49,50,51-五側氧基-67,68-二氧雜-55-氮雜三環三十六烷-21,23,25(45),26(46)-四烯-41-基]-2-(2-羥乙氧基)乙磺醯胺(I - 96 )。將280 mg混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(PE:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0.6)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 95 ： 69.3 mg，25%產率)及(I - 96 ： 53.2 mg，19%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：2.6 mg/ml，呈移動相 注射劑：20 ml 移動相：己烷/EtOH=50/50 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-95: ESI-MS (EI+, m/z): 1073.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.46 - 6.07 (m, 3H), 5.98 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 5.66 - 5.07 (m, 5H), 4.28 - 4.01 (m, 2H), 3.93 - 3.54 (m, 10H), 3.52 - 3.30 (m, 9H), 3.27 - 2.58 (m, 8H), 2.42 - 1.70 (m, 18H), 1.57 - 1.22 (m, 11H), 1.20 - 0.81 (m, 18H), 0.67 (dd,J = 23.7, 11.9 Hz, 1H)。
I-96: ESI-MS (EI+, m/z): 1073.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.42-6.12 (m, 4H), 5.56 - 5.14 (m, 5H), 4.61 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 46.2 Hz, 3H), 3.97 - 3.56 (m, 9H), 3.51 - 3.19 (m, 11H), 3.17 - 2.48 (m, 8H), 2.43 - 1.73 (m, 11H), 1.50 - 1.18 (m, 15H), 1.16 - 0.83 (m, 18H), 0.69-0.65 (m, 1H)。實例 42 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 46S , 47R , 48R , 57R )- 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 二甲基磷醯氧基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 , 57 - 二羥基 - 45 -[ 2 -[ 2 -( 2 - 羥乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]- 48 - 甲氧基 - 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 68 , 69 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 92 )
Figure 02_image453
步驟1：(24E,26E,28E,29E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-二甲基磷醯氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-42,52-二羥基-40,43-二甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-62,63-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-24,26,28(44),29(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮。在0℃下於N2 下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(0.5 g，0.547 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液中添加2,6-二第三丁基-4-甲基-吡啶(0.84 g，4.09 mmol)，之後立即添加[氯(甲基)磷醯基]甲烷(0.308 g，2.73 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物3.5 h，接著用20 ml EtOAc稀釋且傾入EtOAc (100 mL)及冰冷水性飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)之混合物中。將有機層用冰冷1N HCl水溶液(100 mL)洗滌，用飽和水性NaHCO3 水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(MeOH:DCM:EtOAc:PE=1:10:3:3)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.5 g，92%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1012.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.48 - 5.82 (m, 4H), 5.58 - 5.05 (m, 4H), 4.79 (d,J = 15.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.95 - 3.54 (m, 4H), 3.50 - 3.28 (m, 9H), 3.27 - 3.10 (m, 4H), 3.08 - 2.54 (m, 5H), 2.40 - 1.78 (m, 12H), 1.71 - 1.45 (m, 13H), 1.43 - 1.20 (m, 8H), 1.15 - 0.81 (m, 18H), 0.80 - 0.63 (m, 1H)。
步驟2：(23E,25E,27E,28E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,46S,47R,48R,57R)-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-二甲基磷醯氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47,57-二羥基-45-[2-[2-(2-羥乙氧基)乙氧基]乙氧基]-48-甲氧基-36,37,38,39,49,50-六甲基-68,69-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 92 )。在50℃下於N2 下向(24E,26E,28E,29E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-二甲基磷醯氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-42,52-二羥基-40,43-二甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-62,63-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-24,26,28(44),29(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮(0.2 g，0.202 mmol)及2-[2-(2-羥乙氧基)乙氧基]乙醇(0.6 g，4.04 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加HND-8 (35 mg，0.202 mmol)且在此溫度下攪拌所得溶液18 h。將反應物過濾且濃縮，接著將殘餘物經由逆相層析(68% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(I - 92 ：50 mg，22%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1130.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.46 - 5.86 (m, 4H), 5.65 - 5.03 (m, 4H), 4.19-3.89 (m, 4H), 3.84 - 3.19 (m, 27H), 3.11 - 2.49 (m, 6H), 2.44 - 1.87 (m, 10H), 1.85 - 1.30 (m, 20H), 1.25 - 0.82 (m, 18H), 0.78 - 0.58 (m, 1H)。實例 43 ：合成 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 48S , 49R , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 47 -[[ 3 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ] 甲胺基 ]- 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 61 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 93 )
Figure 02_image455
步驟1：3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈。在75℃下攪拌3-羥基苯甲腈(20 g，167.9 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(25.67 g，184.69 mmol)及K2 CO3 (46.34 g，335.79 mmol)於CH3 CN (200 mL)中之混合物18 h。將反應物過濾、濃縮且經由矽膠層析(EtOAc:PE=1:15)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(28.3 g，84%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 178.0 [M+H]+ 。
步驟2：(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲胺。在0℃下將氫化鋰鋁(1 M，191.65 mL)添加至3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(28.3 g，159.71 mmol)中且將混合物在30℃下攪拌1 h。接著添加Na2 SO4 ∙10H2 O (50 g)且在室溫下攪拌反應物1h。過濾混合物，用EtOAc (200 ml)洗滌且在真空下濃縮。經由矽膠層析(DCM:CH3 OH=15:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲胺(9.9 g，34%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 182.2 [M+H]+ 。
步驟3：3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯。在室溫下向[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲胺(9.9 g，54.63 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加三乙胺(8.29 g，81.94 mmol)及(Boc)2 O (14.31 g, 65.55 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌3 h。藉由添加水淬滅反應混合物且用DCM萃取。將有機層用水(40 mL×2)及鹽水(40 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。經由矽膠層析(DCM:CH3 OH=15:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之N-丁基[[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(7.5 g，26.66 mmol，49%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 304.0 [M+Na]+ 。
步驟4：N-[(29E,31E,33E,34E,41R,42S,43R,44R,46S,48S,51S,52R,53R,63R)-52,63-二羥基-51-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-53-甲氧基-41,42,43,44,54,55-六甲基-56,57,58,59,60-五側氧基-76,77-二氧雜-65-氮雜三環三十六烷-29,31,33(54),34(55)-四烯-50-基]-N-[[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯。在-50℃下將TFA (4.49 g，39.38 mmol)添加至(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(3 g，3.28 mmol)於DCM (180 mL)中之溶液。在相同溫度下攪拌混合物10分鐘。接著經0.5 h緩慢添加含N-[[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(18.47 g，65.63 mmol)之DCM (10 mL)(分成兩批)且在-40℃下再攪拌混合物0.5 h。藉由在-30℃下添加飽和NaHCO3 水溶液淬滅混合物。接著使混合物升溫至室溫且用DCM (150 mL)萃取。將有機層用水(150 mL×2)及鹽水(150 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮濾液。藉由逆相層析(用80% CH3 CN之水溶液溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.15 g，4%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1185.2 [M+Na]+ 。
步驟5：(26E,28E,30E,31E,38R,39S,40R,41R,43S,45S,48S,49R,50R,59R)-49,59-二羥基-48-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-50-甲氧基-47-[[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲胺基]-38,39,40,41,51,52-六甲基-70,71-二氧雜-61-氮雜三環三十六烷-26,28,30(51),31(52)-四烯-53,54,55,56,57-戊酮(I - 93 )。將N-[(29E,31E,33E,34E,41R,42S,43R,44R,46S,48S,51S,52R,53R,63R)-52,63-二羥基-51-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-53-甲氧基-41,42,43,44,54,55-六甲基-56,57,58,59,60-五側氧基-76,77-二氧雜-65-氮雜三環三十六烷-29,31,33(54),34(55)-四烯-50-基]-N-[[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(0.2 g，0.17 mmol)於H2 SO4 (0.17 mmol，3 mL，2M)及CH3 CN (9 mL)中之溶液在30℃下攪拌12 h，接著在0℃下添加飽和NaHCO3 水溶液以將pH調節至8。將混合物用EtOAc (30 mL)萃取且將有機層用水(20 mL×2)及鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮濾液。將殘餘物經由矽膠層析(用0-100% EtOAc之PE溶液，接著藉由0-20% MeOH之DCM溶液溶離)純化，接著經由逆相層析用46%CH3 CN之水溶液(含有0.01% HCOOH)溶離再純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.015 g，8%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1063.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.04-6.80 (m, 4H), 6.42-6.08 (m, 4H) , 5.58-5.14 (m, 5H) ,4.33-3.95 (m, 5H), 3.92-3.51 (m, 4H), 3.45-3.34(m, 18H), 3.09-2.891(m, 3H), 2.84-2.46 (m, 4H), 2.13-1.50 (m, 41H), 1.50-1.19 (m, 23H), 1.15-0.78 (m, 26H), 1.75-0.61 (m, 1H)。實例 44 ：合成 ( 26E , 28E , 30E , 31E , 38R , 39S , 40R , 41R , 43S , 45S , 48S , 49R , 50R , 59R )- 49 , 59 - 二羥基 - 48 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 50 - 甲氧基 - 47 -[[ 4 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 苯基 ] 甲胺基 ]- 38 , 39 , 40 , 41 , 51 , 52 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 61 - 氮雜三環三十六烷 - 26 , 28 , 30 ( 51 ), 31 ( 52 )- 四烯 - 53 , 54 , 55 , 56 , 57 - 戊酮 ( I - 94 )
Figure 02_image457
步驟1：4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈。將4-羥基苯甲腈(5 g，41.97 mmol)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(7 g，50.37 mmol)及Cs2 CO3 (20.51 g，62.96 mmol)於CH3 CN (50 mL)中之混合物在90℃下攪拌18 h。將混合物用水(80 mL)處理，用EtOAc (50 mL×2)萃取。濃縮合併之有機層。經由矽膠管柱層析(PE:EtOAc=7:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(7.2 g，97%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 178.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (dd,J = 9.2, 2.1 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 3.89 - 3.67 (m, 2H), 3.45 (s, 3H)。
步驟2：[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲胺。在0℃下將LAH (1 M，75.62 mL)添加至4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(6.7 g，37.81 mmol)中。接著將反應物在30℃下攪拌1 h。添加Na2 SO4 ∙10H2 O (5 g)且在室溫下攪拌反應物1 h。將混合物過濾，用EtOAc (50 mL)洗滌且將濾液濃縮。經由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=8:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲胺(5 g，73%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.64 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 3.30 (s, 3H)。
步驟3：N-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯。向[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲胺(4.3 g，23.73 mmol)及TEA (2.88 g，28.47 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加碳酸第三丁氧基羰基第三丁酯(5.70 g，26.10 mmol)。將混合物在22℃下攪拌18 h，接著濃縮且經由矽膠管柱層析(PE:EtOAc=4:1)純化，得到呈黃色油狀物之N-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(2.3 g，34.5%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 304.1 [M+Na]+ 。
步驟4：N-[(29E,31E,33E,34E,41R,42S,43R,44R,46S,48S,51S,52R,53R,63R)-52,63-二羥基-51-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-53-甲氧基-41,42,43,44,54,55-六甲基-56,57,58,59,60-五側氧基-76,77-二氧雜-65-氮雜三環三十六烷-29,31,33(54),34(55)-四烯-50-基]-N-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯。在-40℃下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(0.5 g，0.547 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.62 g，5.47 mmol)。在-40℃下攪拌混合物10分鐘。添加含N-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(1.54 g，5.47 mmol)之DCM (2 mL)且在-40℃下攪拌混合物2 h。將混合物用NaHCO3 水溶液(40 mL)處理，用EtOAc (30 mL×2)萃取，且濃縮合併之有機層。經由逆相層析(90% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.1 g，16%產率)。LC-MS (EI+ , m/z): 1186.2 [M+Na]+ 。
步驟5：(26E,28E,30E,31E,38R,39S,40R,41R,43S,45S,48S,49R,50R,59R)-49,59-二羥基-48-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-50-甲氧基-47-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲胺基]-38,39,40,41,51,52-六甲基-70,71-二氧雜-61-氮雜三環三十六烷-26,28,30(51),31(52)-四烯-53,54,55,56,57-戊酮(I - 94 )。在20℃下向N-[(29E,31E,33E,34E,41R,42S,43R,44R,46S,48S,51S,52R,53R,63R)-52,63-二羥基-51-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-53-甲氧基-41,42,43,44,54,55-六甲基-56,57,58,59,60-五側氧基-76,77-二氧雜-65-氮雜三環三十六烷-29,31,33(54),34(55)-四烯-50-基]-N-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(60 mg，0.05 mmol)於CH3 CN (2 mL)中之溶液中添加H2 SO4 (2 M，600 uL)。將反應物在20℃下攪拌18 h且接著在35℃下攪拌5 h。將混合物用NaHCO3 水溶液(20 mL)處理，用EtOAc (20 mL×2)萃取，且濃縮合併之有機層。經由逆相層析(45% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5 mg，9%產率)。LC-MS (EI+, m/z): 1063.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.16-7.28 (m, 2H), 6.85-6.93 (m, 2H), 6.06-6.53 (m, 4H), 5.05-5.64 (m, 4H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.02-4.20 (m, 3H), 3.71-3.82 (m, 3H), 3.12-3.51 (m, 17 H), 2.86-3.03 (m, 2H), 2.46-2.85 (m, 4H), 1.93-2.16 (m, 8H), 1.52-1.91 (m, 15H), 1.10-1.43 (m, 8H), 0.83-1.11 (m, 16H), 0.62-0.77 (m, 1H)。實例 45 ：合成 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 37R , 38S , 39R , 40R , 42S , 44S , 47S , 48R , 49R , 58R )- 48 , 58 - 二羥基 - 47 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 49 - 甲氧基 - 45 -[ 3 - 甲氧基 - 5 -( 2 - 甲氧基乙氧基 )- 2 - 吡啶基 ]- 37 , 38 , 39 , 40 , 50 , 51 - 六甲基 - 69 , 70 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 50 ), 30 ( 51 )- 四烯 - 52 , 53 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 97 )
Figure 02_image459
步驟1：3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶。向5-甲氧基吡啶-3-醇(1 g，7.99 mmol，4.39 mL)、1-溴-2-甲氧基-乙烷(1.67 g，11.99 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.21 g，15.98 mmol)且將混合物在60 ℃下攪拌16 h。將反應物用水(20 ml)洗滌且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析用0-80%之EtOAc:PE之梯度純化殘餘物，得到呈淡褐色油狀物之3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(300 mg，21%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 184.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.03 - 7.90 (m, 2H), 6.80 (t,J = 2.3 Hz, 1H), 4.16 (dd,J = 5.3, 3.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.46 (s, 3H)。
步驟2：(25E,27E,29E,30E,37R,38S,39R,40R,42S,44S,47S,48R,49R,58R)-48,58-二羥基-47-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-49-甲氧基-45-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-37,38,39,40,50,51-六甲基-69,70-二氧雜-60-氮雜三環三十六烷-25,27,29(50),30(51)-四烯-52,53,54,55,56-戊酮(I - 97 )。在-20℃下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(0.5 g，0.547 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.62 g，5.47 mmol)及3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(1 g，5.47 mmol)。將反應物在-20℃下再攪拌2 h。將混合物傾入冰冷飽和NaHCO3 溶液中且用EtOAc (10 mL)萃取。將有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(20% MeOH之DCM溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 97 ： 52 mg，9%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1065.1 [M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.43 - 7.87 (m, 2H), 7.78-7.50 (m, 1H), 6.52 - 6.01 (m, 4H), 5.72-4.95 (m, 5H), 4.60 - 3.71 (m, 12H), 3.63 - 3.15 (m, 21H), 3.05-2.48 (m, 5H), 2.43 - 1.81 (m, 10H), 1.64 - 1.20 (m, 9H), 1.12 - 0.53 (m, 19H)。實例 46 ：合成 ( 28E , 30E , 32E , 33E , 36R , 37S , 38R , 39R , 42S , 44S , 47S , 48R , 49R , 58R )- 48 , 58 - 二羥基 - 47 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 49 - 甲氧基 - 36 , 37 , 38 , 39 , 50 , 51 - 六甲基 - 46 -[( 1 - 噠 𠯤 - 3 - 基 - 4 - 哌啶基 ) 氧基 ]- 71 , 72 - 二氧雜 - 62 - 氮雜三環三十六烷 - 28 , 30 , 32 ( 50 ), 33 ( 51 )- 四烯 - 52 , 53 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 98 )
Figure 02_image461
在-50℃下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(1 g，1.09 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加TFA (2.49 g，21.88 mmol)。在相同溫度下攪拌混合物10分鐘。接著添加含1-噠𠯤-3-基哌啶-4-醇(2.35 g，13.13 mmol)之DCM (20 mL)且攪拌混合物2 h，同時緩慢升溫至10℃。藉由在0℃下添加飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，接著用DCM (50 mL)萃取。將有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經由矽膠層析(用30% DCM之MeOH溶液溶離)純化，接著經由逆相層析(用35%CH3 CN之水溶液溶離)再純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(73 mg，6%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1061.1[M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.13-9.02 (m, 1H), 8.24-8.06 (m, 1H), 7.87-7.52 (m, 1H), 6.47-6.07 (m, 4H), 5.66-5.09 (m, 5H) ,4.31-3.69 (m, 6H), 3.60-3.15 (m, 12H), 2.98-2.54 (m, 5H), 2.51-1.97 (m, 20H), 1.86-1.58 (m, 19H), 1.55-1.20 (m, 9H), 1.17-0.79 (m, 20H), 0.71-0.57 (m, 1H)。實例 47 ：合成 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 45S , 46R , 47R , 56R )- 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 二甲基磷醯氧基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 , 56 - 二羥基 - 47 - 甲氧基 - 44 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 35 , 36 , 37 , 38 , 48 , 49 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 48 ), 29 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 99 )
Figure 02_image463
步驟1：(24E,26E,28E,29E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-二甲基磷醯氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-42,52-二羥基-40,43-二甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-62,63-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-24,26,28(44),29(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮。在0℃下於N2 下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(0.5 g，0.547 mmol)及2,6-二第三丁基-4-甲基-吡啶(0.84 g，4.09 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液中添加[氯(甲基)磷醯基]甲烷(0.308 g，2.73 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。將反應物在0℃下攪拌3.5 h，接著用EtOAc (20 ml)稀釋且傾入飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)及EtOAc (100 mL)之冰冷混合物中。將有機層用冰冷1N HCl水溶液(100 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(MeOH:DCM:EtOAc:PE=1:10:3:3)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.5 g，92%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1012.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.48 - 5.82 (m, 4H), 5.58 - 5.05 (m, 4H), 4.79 (d,J = 15.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.95 - 3.54 (m, 4H), 3.50 - 3.28 (m, 9H), 3.27 - 3.10 (m, 4H), 3.08 - 2.54 (m, 5H), 2.40 - 1.78 (m, 12H), 1.71 - 1.45 (m, 13H), 1.43 - 1.20 (m, 8H), 1.15 - 0.81 (m, 18H), 0.80 - 0.63 (m, 1H)。
步驟2：(24E,26E,28E,29E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,45S,46R,47R,56R)-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-二甲基磷醯氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46,56-二羥基-47-甲氧基-44-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-35,36,37,38,48,49-六甲基-66,67-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-24,26,28(48),29(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 99 )。在50℃下於N2 下向(24E,26E,28E,29E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-二甲基磷醯氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-42,52-二羥基-40,43-二甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-62,63-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-24,26,28(44),29(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮(0.4 g，0.404 mmol)及2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0.97 g，8.08 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加HND-8 (60 mg)。將反應物在此溫度下攪拌18 h，接著過濾，濃縮且經由逆相層析(75% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，21%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1100.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.45 - 5.84 (m, 4H), 5.63 - 5.08 (m, 4H), 4.34 - 3.99 (m, 3H), 3.92 - 3.14 (m, 22H), 3.10 - 2.43 (m, 5H), 2.42 - 1.72 (m, 15H), 1.57 - 1.23 (m, 17H), 1.22 - 0.61 (m, 22H)。實例 48 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 42S , 47R , 48R , 57R )- 41 -[ 2 -[[( 3S , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 47 , 57 - 二羥基 - 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 49 , 50 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 100 ) 、 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 41S , 42S , 47R , 48R , 57R )- 41 -[ 2 -[[( 3S , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 47 , 57 - 二羥基 - 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 49 , 50 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 103 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 41R , 42S , 47R , 48R , 57R )- 41 -[ 2 -[[( 3S , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 47 , 57 - 二羥基 - 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 49 , 50 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 115 )
Figure 02_image465
步驟1：硝酸[(3R,3aS,6S,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]酯。在0℃下向硝酸[(3S,3aR,6R,6aS)-3-羥基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]酯(10 g，52.32 mmol)及咪唑(5.34 g，78.48 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加第三丁基-氯-二苯基-矽烷(14.38 g，52.32 mmol)。將混合物在20℃下攪拌18 h。將反應物用H2 O (300 mL)處理且用EtOAc (200 mL×2)萃取。濃縮合併之有機層。將殘餘物用MeOH (30 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之硝酸[(3R,3aS,6S,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]酯(17.4 g，77%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 451.9 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 - 7.57 (m, 4H), 7.49 - 7.32 (m, 6H), 5.30 (td,J = 5.5, 3.5 Hz, 1H), 5.03 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 3H), 3.69 (dd,J = 9.8, 3.0 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H)。
步驟2：(3R,3aR,6S,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇。將硝酸[(3R,3aS,6S,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]酯(17.4 g，40.51 mmol)及Pd/C (2 g)於MeOH (150 mL)中之混合物在20℃下於H2 下攪拌18 h。將反應物過濾且用MeOH (30 mL)洗滌。將濾液濃縮，得到呈無色油狀物之(3R,3aR,6S,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(15 g，96%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 407.0 [M+Na]+ 。
步驟3：[(3R,3aR,6S,6aS)-3-(2-苯甲氧基乙氧基)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基-第三丁基-二苯基-矽烷。向(3R,3aR,6S,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(2 g，5.20 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (0.31 g，7.8 mmol，60%純度)。在20℃下攪拌混合物30分鐘。添加2-溴乙氧基甲基苯(1.34 g，6.24 mmol)且在20℃下再攪拌混合物3 h。將反應物接著用H2 O (100 mL)處理且用EtOAc (80 mL×2)萃取。濃縮合併之有機層。藉由逆相層析(95% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之[(3R,3aR,6S,6aS)-3-(2-苯甲氧基乙氧基)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基-第三丁基-二苯基-矽烷(0.8 g，30%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 519.2 [M+H]+ 。
步驟4：2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]乙醇。將[(3R,3aR,6S,6aS)-3-(2-苯甲氧基乙氧基)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基-第三丁基-二苯基-矽烷(800 mg，1.54 mmol)及Pd/C (100 mg)於MeOH (15 mL)中之混合物在20℃下於H2 下攪拌48 h。將反應物過濾且用MeOH (10 mL)洗滌。將濾液濃縮且將殘餘物經由矽膠層析(PE:EtOAc=1:2)純化，得到呈無色油狀物之2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]乙醇(430 mg，65%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 451.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.63 (ddd,J = 7.9, 5.0, 1.5 Hz, 4H), 7.47 - 7.33 (m, 6H), 4.75 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 4.44 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.09 - 4 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 5H), 3.47 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 1.07 (d,J = 6.3 Hz, 9H)。
步驟5：(36E,38E,40E,41E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,57S,62R,63R,72R)-56-[2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]乙氧基]-62,72-二羥基-57-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-63-甲氧基-47,48,49,50,64,65-六甲基-85,86-二氧雜-74-氮雜三環三十六烷-36,38,40(64),41(65)-四烯-66,67,68,69,70-戊酮。在-40℃下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(1 g，1.09 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.25 g，10.94 mmol)。在-40℃下攪拌混合物10分鐘。添加含2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]乙醇(2.34 g，5.47 mmol)之DCM (2 mL)且將混合物在-40℃下再攪拌2 h。將混合物用NaHCO3 水溶液(40 mL)處理且用EtOAc (30 mL×2)萃取。濃縮合併之有機層且經由逆相層析(95% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.4 g，28%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1334.2 [M+Na]+ 。
步驟6：(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,42S,47R,48R,57R)-41-[2-[[(3S,3aR,6R,6aR)-3-羥基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]乙氧基]-47,57-二羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-32,33,34,35,49,50-六甲基-70,71-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 100 )。在0℃下向(36E,38E,40E,41E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,57S,62R,63R,72R)-56-[2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]乙氧基]-62,72-二羥基-57-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-63-甲氧基-47,48,49,50,64,65-六甲基-85,86-二氧雜-74-氮雜三環三十六烷-36,38,40(64),41(65)-四烯-66,67,68,69,70-戊酮(0.4 g，0.3 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加乙酸(82.5 mg，1.37 mmol)及TBAF (1 M，458 uL)。在20℃下攪拌混合物18 h。將混合物用EtOAc (50 mL)處理，接著用NaHCO3 (50 mL)及水(50 mL×5)洗滌。濃縮有機層且經由逆相層析(50% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.12 g，37%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1094.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 5.87-6.42 (m, 4H), 5.09-5.59 (m, 4H), 4.39-4.82 (m, 3H), 4.05-4.40 (m, 4H), 3.83-4.05 (m, 4H), 3.47-3.83 (m, 6H), 3.25-3.47 (m, 10H), 2.84-3.01 (m, 2H), 2.53-2.82 (m, 4H), 2.24-2.42 (m, 2H), 1.87-2.18 (m, 5H), 1.68-1.85 (m, 10H), 1.55-1.65 (m, 3H), 1.12-1.55 (m, 11H), 0.83-1.17 (m, 16H), 0.59-0.74 (m, 1H)。
步驟7：(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41S,42S,47R,48R,57R)-41-[2-[[(3S,3aR,6R,6aR)-3-羥基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]乙氧基]-47,57-二羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-32,33,34,35,49,50-六甲基-70,71-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 103 )及(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41R,42S,47R,48R,57R)-41-[2-[[(3S,3aR,6R,6aR)-3-羥基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]乙氧基]-47,57-二羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-32,33,34,35,49,50-六甲基-70,71-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 115 )。將150 mg混合物經由對掌性HPLC分離，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 103 ： 69 mg，46%產率)及(I - 115 ： 33 mg，22%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：1.6 mg/ml，呈移動相 注射劑：5 ml 移動相：己烷/EtOH=40/60 (V/V) 流速：30 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-103: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1094.5 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.40-6.10 (m, 3H), 5.92 (dd,J = 37.7, 10.9 Hz, 1H), 5.56 - 5.39 (m, 2H), 5.27 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 5.13 (t,J = 11.7 Hz, 1H), 4.71 (dd,J = 22.3, 17.9 Hz, 2H), 4.44 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.19 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.10 (dd,J = 11.8, 7.2 Hz, 1H), 4 - 3.84 (m, 4H), 3.83 - 3.46 (m, 7H), 3.45 - 3.23 (m, 11H), 2.99 - 2.54 (m, 5H), 2.41 - 1.85 (m, 8H), 1.82 - 1.70 (m, 7H), 1.53 - 1.18 (m, 14H), 1.15 - 0.81 (m, 18H), 0.71-0.62 (m, 1H)。
I-115: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1094.6 [M+Na]+ 。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.45 - 5.84 (m, 4H), 5.57-5.11 (m, 5H), 4.77 - 3.15 (m, 19H), 3.02 - 1.92 (m, 14H), 1.88 - 1.66 (m, 14H), 1.57 - 1.21 (m, 13H), 1.11 - 0.86 (m, 18H), 0.77 - 0.56 (m, 2H)。實例 49 ：合成 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 45S , 46R , 47R , 58R )- 44 -[ 2 -[[( 7R , 8aS )- 1 , 4 - 二側氧基 - 2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡咯并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 46 , 58 - 二羥基 - 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 48 , 49 - 六甲基 - 72 , 73 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 48 ), 29 ( 49 )- 四烯 - 50 , 52 , 53 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 101 ) ：
Figure 02_image467
步驟1：三氟甲烷磺酸2-苯甲氧基乙酯。在0℃下於N2 下向2-苯甲氧基乙醇(20 g，131.41 mmol)及DIEA (25.48 g，197.12 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加Tf2 O (40.78 g，144.56 mmol)且在0℃下攪拌反應物2 h。將混合物接著用DCM (150 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 (150 mL)、水(150 mL)及鹽水(150 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色油狀物之三氟甲烷磺酸2-苯甲氧基乙酯(35 g，94%產率)。此不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.38-7.29 (m, 5H), 4.65 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.78 (t,J = 4.4 Hz, 2H)。
步驟2：O1-第三丁基O2-甲基(2S, 4R)-4-(2-苯甲氧基乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯。將O1-第三丁基O2-甲基(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯(15 g，61.16 mmol)、三氟甲烷磺酸2-苯甲氧基乙酯(34.77 g，122.31 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(23.71 g，183.47 mmol)於甲苯(120 mL)中之溶液在70℃下攪拌16 h。將反應混合物接著濃縮且經由矽膠層析(30% EtOAc之PE溶液)純化，接著經由逆相層析(60% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈透明油狀物之1-(第三丁基)2-甲基(2S,4R)-4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯(4.3 g，28%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 402.0 [M+Na]+ 。
步驟3：將(2S, 4 R)-1-(2-胺基乙醯基)-4-(2-苯甲氧基乙氧基)吡咯啶-2-甲酸酯。向1-(第三丁基)2-甲基(2S,4R)-4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸甲酯(4.2 g，9.62 mmol)添加至含氯化氫之二㗁烷(4M，33.6 g，921.54 mmol)中且將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應物濃縮，得到(2S, 4R)-1-(2-胺基乙醯基)-4-(2-苯甲氧基乙氧基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(3.2 g，99%產率)，其不經進一步純化即使用。ESI-MS (EI+, m/z): 280.0 [M+H]+ 。
步驟4：(2S, 4R)-4-(2-苯甲氧基乙氧基)-1-[2-(第三丁氧基羰胺基)乙醯基]吡咯啶-2-甲酸甲酯。將2-(第三丁氧基羰胺基)乙酸(1.7 g，9.7 mmol)、(2S,4R)-4-(2-苯甲氧基乙氧基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(4.6 g，14.56 mmol)、N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(3.14 g，24.26 mmol)及[二甲胺基(***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基銨六氟磷酸酯(4.06 g，10.67 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。接著將反應混合物傾入水(50 mL)中且用DCM (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用H2 O(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析(50% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈透明油狀物之(2S,4R)-4-(2-苯甲氧基乙氧基)-1-[2-(第三丁氧基羰胺基)乙醯基]吡咯啶-2-甲酸甲酯(4.2 g，99%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 437.0 [M+H]+ 。
步驟5：(2S, 4R)-1-(2胺基乙醯基)-4-(2-苯甲氧基乙氧基)吡咯啶-2-甲酸甲酯。將(2S,4R)-4-(2-苯甲氧基乙氧基)-1-[2-(第三丁氧基羰胺基)乙醯基]吡咯啶-2-甲酸甲酯(4.2 g，9.62 mmol)於氯化氫於二㗁烷(4M，16 g，438.83 mmol)中之溶液在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮，得到(2S,4R)-1-(2-胺基乙醯基)-4-(2-苯甲氧基乙氧基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(3.2 g，99%產率)，其不經進一步純化即使用。ESI-MS (EI+, m/z): 337.0 [M+H]+ 。
步驟6：(7R,8aS)-7-(2-苯甲氧基乙氧基)-2,3,6,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮。向(2S, 4R)-1-(2-胺基乙醯基)-4-(2-苯甲氧基乙氧基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(3.3 g，9.81 mmol)於MeOH (5 mL)中之經攪拌溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.22 g，9.47 mmol)且將混合物在室溫下攪拌3 h。將反應物濃縮且經由矽膠層析(15% MeOH之DCM溶液)純化，接著經由逆相層析(30% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈透明油狀物之(7R,8aS)-7-(2-苯甲氧基乙氧基)-2,3,6,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(2.24 g，75%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 305.0 [M+H]+ 。
步驟7：(7R,8aS)-7-(2-羥乙氧基)-2,3,6,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮。向(7R,8aS)-7-(2-苯甲氧基乙氧基)-2,3,6,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(2.2 g，7.23 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.1 g)且在室溫下於H2 下攪拌混合物3 h。將反應物過濾且濃縮，得到呈透明油狀物之(7R,8aS)-7-(2-羥乙氧基)-2,3,6,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(1.4 g，90%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 215.1 [M+H]+ 。
步驟8：(24E,26E,28E,29E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,45S,46R,47R,58R)-44-[2-[[(7R,8aS)-1,4-二側氧基-2,3,6,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-7-基]氧基]乙氧基]-46,58-二羥基-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47-甲氧基-33,34,35,36,48,49-六甲基-72,73-二氧雜-60-氮雜三環三十六烷-24,26,28(48),29(49)-四烯-50,52,53,55,56-戊酮(I - 101 )。在-40℃下於氬氣下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(600 mg，0.66 mmol)於DCM (7 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (748 mg，6.56 mmol)。10 min後，添加(7R,8aS)-7-(2-羥乙氧基)-2,3,6,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(984 mg，4.59 mmol)。將反應混合物在-10℃至室溫下攪拌5 h，接著用冰冷NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅，接著用DCM (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(52% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，11%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1118.5 [M+Na]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 6.40-5.92 (m, 4H), 5.51-5.12 (m, 4H), 4.54-2.99 (m, 25H), 3.06-1.85 (m, 15H), 1.78-1.68 (m, 11H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.50-0.84 (m, 27H), 0.78-0.59 (m,1H)。實例 50 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 44S , 45R , 46R , 57R )- 43 -[ 2 -[[( 6R , 7aS )- 1 , 3 - 二側氧基 - 5 , 6 , 7 , 7a - 四氫吡咯并 [ 1 , 2 - c ] 咪唑 l - 6 - 基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 45 , 57 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 47 , 48 - 六甲基 - 71 , 72 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 101 ) 、 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 43S , 44S , 45R , 46R , 57R )- 43 -[ 2 -[[( 6R , 7aS )- 1 , 3 - 二側氧基 - 5 , 6 , 7 , 7a - 四氫吡咯并 [ 1 , 2 - c ] 咪唑 - 6 - 基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 45 , 57 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 47 , 48 - 六甲基 - 71 , 72 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 105 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 43R , 44S , 45R , 46R , 57R )- 43 -[ 2 -[[( 6R , 7aS )- 1 , 3 - 二側氧基 - 5 , 6 , 7 , 7a - 四氫吡咯并 [ 1 , 2 - c ] 咪唑 - 6 - 基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 45 , 57 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 47 , 48 - 六甲基 - 71 , 72 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 113 )
Figure 02_image469
步驟1：(2S, 4R)-4-(2-(苯甲氧基)乙氧基)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸。在0℃下向(2S,4R)-1-第三丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸(20 g，86.49 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加氫化鈉(9.69 g，242.17 mmol, 60%純度)及NaI (1.43 g，9.51 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h，接著添加2-溴乙氧基甲基苯(21.39 g，99.46 mmol，15.73 mL)且在室溫下再持續攪拌16 h。藉由在0℃下添加水(50 mL)之後添加6 N HCl來淬滅反應物以調節pH=4。將混合物用EtOAc (100 mL×3)萃取且將合併之有機層用水(100 mL×3)及鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(用50% EtOAc之PE溶液溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(2S,4R)-4-(2-苯甲氧基乙氧基)-1-第三丁氧基羰基-吡咯啶-2-羧酸(12.7 g，34.75 mmol，40%產率)。ESI-MS (EI+,m/z ): 388.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.36-7.26 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 4.42-4.46 (t, J =7.2 Hz, 0.5H), 4.37-4.33 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H), 4.15-4.11 (m,1H), 3.64-3.53 (m, 6H), 2.46-2.40 (m, 0.5H), 2.32-2.29 (m,1H), 2.14-2.07 (m,0.5H), 1.47-1.41 (t, J = 21.6Hz, 9H)。
步驟2：碳酸2-(2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基) 乙氧基)乙基4-硝基苯酯。在0℃下向2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]乙醇(1 g，2.9 mmol)及TEA (0.73 g，7.26 mmol)於DCM (15 mL)之中溶液中添加(4-硝基苯基)氯甲酸酯(1.35 g，6.68 mmol)。使混合物升溫至室溫且於N2 下攪拌1 h。反應溶液不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 266.1 [M+H]+ 。
步驟3：(6R,7aS)-6-(2-(苯甲氧基)乙氧基)四氫-1H-吡咯并[1, 2-c]咪唑-1,3(2H)-二酮。向(2S,4R)-4-(2-苯甲氧基乙氧基)吡咯啶-2-羧酸(11.5 g，38.11 mmol)於水(120 mL)中之溶液中添加氰酸鉀(6.18 g，76.22 mmol)。將所得溶液在95℃下攪拌16 h，接著冷卻至室溫。添加1N HCl (120 mL)且在95℃下攪拌反應物5 h。冷卻後，用EtOAc (200 mL×3)萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(用70% EtOAc之PE溶液溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(6R,7aS)-6-(2-苯甲氧基乙氧基)-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3-二酮(5.4 g，49%產率)。ESI-MS (EI+,m/z ): 291.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.36 (s, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.85 (dd,J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 4H), 3.28 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 2.42 (dd,J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H)。
步驟4：(6R,7aS)-6-(2-羥乙氧基)四氫-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3(2H)-二酮於N2 下向(6R,7aS)-6-(2-苯甲氧基乙氧基)-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3-二酮(5.4 g，18.60 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.2 g，10%純度)。在25℃下於H2 下接著攪拌混合物16 h。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之(6R,7aS)-6-(2-羥乙氧基)-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3-二酮(3.2 g，15.98 mmol，86%產率)。ESI-MS (EI+,m/z ): 201.1[M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 10.77 (s, 1H), 4.63-4.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 4H), 3.03 (d,J = 12Hz, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H)。
步驟5：(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,44S,45R,46R,57R)-43-[2-[[(6R,7aS)-1,3-二側氧基-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]氧基]乙氧基]-45,57-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-32,33,34,35,47,48-六甲基-71,72-二氧雜-59-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,53,54-戊酮(I - 101 )。在20℃下於N2 下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(1 g，1.09 mmol)及(6R,7aS)-6-(2-羥乙氧基)-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3-二酮(3.28 g，16.41 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加p -TsOH水合物(1.04 g，5.47 mmol)。將混合物在20℃下攪拌18 h，接著用EtOAc稀釋。添加飽和NaHCO3 水溶液以將pH調節至8且用EtOAc (80 mL)萃取混合物。將有機層用水(80 mL×2)、鹽水(80 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析(60% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.125 g，11%產率)。ESI-MS (EI+,m/z ): 1105.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.81 (s, 1H), 6.44-6.09 (m, 4 H) , 5.50-4.93 (m, 5H) ,4.63-4.62 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.33-3.24 (m, 5H), 3.20-3.02 (m, 6H), 2.67-2.86 (m, 3H), 2.41-1.96 (m, 6H), 1.92-1.84 (m, 3 H), 1.84-1.38 (m, 15H), 1.28-1.11 (m, 9H), 1.07-0.91 (m, 7H), 0.88-0.72 (m, 11H), 0.64-0.56 (m, 1H)。
步驟6：(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,43S,44S,45R,46R,57R)-43-[2-[[(6R,7aS)-1,3-二側氧基-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]氧基]乙氧基]-45,57-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-32,33,34,35,47,48-六甲基-71,72-二氧雜-59-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,53,54-戊酮(I-105 )及(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,43R,44S,45R,46R,57R)-43-[2-[[(6R,7aS)-1,3-二側氧基-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]氧基]乙氧基]-45,57-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-32,33,34,35,47,48-六甲基-71,72-二氧雜-59-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,53,54-戊酮(I-113 )。將150 mg混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH為3:3:1:0至3:3:1:0.6)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(I-105 ： 36 mg，24%產率)及(I-113 ： 20 mg，13%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：1.5 mg/ml，呈移動相 注射劑：5 ml 移動相：己烷/EtOH=40/60 (V/V) 流速：20 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-105: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1104.5 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 640-6.11 (m, 3H), 5.93 (dd,J = 33.4, 10.7 Hz, 1H), 5.55 - 5.06 (m, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.53 - 4.07 (m, 4H), 3.97 - 3.67 (m, 4H), 3.63 - 3.22 (m, 16H), 2.98-2.51 (m, 5H), 2.47 - 2.18 (m, 3H), 2.14 - 1.86 (m, 5H), 1.81-1.69 (m, 8H), 1.53 - 1.17 (m, 14H), 1.15 - 0.81 (m, 18H), 0.71-0.62 (m, 1H)。
I-113: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1104.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.43 - 5.95 (m, 4H), 5.56 - 5.07 (m, 4H), 4.58 - 3.99 (m, 6H), 3.93 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.17 (m, 16H), 3.04 - 2.63 (m, 5H), 2.59 - 2.26 (m, 4H), 2.21 - 1.97 (m, 4H), 1.89 - 1.65 (m, 12H), 1.55 - 1.19 (m, 11H), 1.15 - 0.81 (m, 18H), 0.77 - 0.55 (m, 1H)。實例 51 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 42S , 47R , 48R , 57R )- 41 -[ 2 -[[( 3R , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 47 , 57 - 二羥基 - 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 49 , 50 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 102 ) 、 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 41S , 42S , 47R , 48R , 57R )- 41 -[ 2 -[[( 3R , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 47 , 57 - 二羥基 - 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 49 , 50 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 108 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 41R , 42S , 47R , 48R , 57R )- 41 -[ 2 -[[( 3R , 3aR , 6R , 6aR )- 3 - 羥基 - 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]- 47 , 57 - 二羥基 - 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 49 , 50 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 112 )
Figure 02_image471
步驟1：(3R,3aR,6R,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇。向(3R,3aR,6R,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(10 g，68.43 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加咪唑(5.82 g，85.53 mmol)及第三丁基-氯-二苯基-矽烷(15.67 g，57.02 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h，接著傾入EtOAc及H2 O之混合物中。將有機層濃縮且經由矽膠層析(PE:EtOAc=2:1)純化，得到呈濃稠油狀物之(3R,3aR,6R,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(11.2 g，51%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 407.0 [M+Na]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.80 - 7.62 (m, 4H), 7.48 - 7.33 (m, 6H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 3H), 4.01 (dd,J = 9.4, 6.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 2.93 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 1.07 (d,J = 12.1 Hz, 9H)。
步驟2：[(3R,3aR,6R,6aS)-3-(2-苯甲氧基乙氧基)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基-第三丁基-二苯基-矽烷。將(3R,3aR,6R,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(10 g，26 mmol)在0℃下添加至氫化鈉(1.25 g，52 mmol)及碘化鉀(4.32 g，26 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物且在此溫度下攪拌1 h。接著緩慢添加2-溴乙氧基甲基苯(6.71 g，31.21 mmol)。將反應物在室溫下攪拌16 h，接著用EtOAc稀釋且用水(30 mL×2)洗滌。將有機相經Na2 SO4 乾燥，濃縮且經由逆相層析(60% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈無色膠狀物之[(3R,3aR,6R,6aS)-3-(2-苯甲氧基乙氧基)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基-第三丁基-二苯基-矽烷(3.8 g，28%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 541.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.74 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 7.66 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (t,J = 7.1 Hz, 4H), 7.33 (d,J = 4.4 Hz, 4H), 4.56 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 4.37 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 4.09 (dd,J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 4.05 (dd,J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.75 (dd,J = 9.2, 7.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 4H), 1.08 (s, 9H)。
步驟3：2-[[(3R,3aR,6R,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]乙醇。向[(3R,3aR,6R,6aS)-3-(2-苯甲氧基乙氧基)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基-第三丁基-二苯基-矽烷(240 mg，0.46 mmol)於CH3 OH (10 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(130 mg)且將反應混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌16 h。將反應物過濾，濃縮且經由矽膠層析(PE:EtOAc=4:1)純化，得到呈濃稠油狀物之2-[[(3R,3aR,6R,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]乙醇(130 mg，66%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 451.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 4.39 (q,J = 4.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 4.10 (dd,J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 4.01 (ddd,J = 8.4, 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 8H), 1.08 (s, 9H)。
步驟4：(36E,38E,40E,41E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,57S,62R,63R,72R)-56-[2-[[(3R,3aR,6R,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]乙氧基]-62,72-二羥基-57-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-63-甲氧基-47,48,49,50,64,65-六甲基-85,86-二氧雜-74-氮雜三環三十六烷-36,38,40(64),41(65)-四烯-66,67,68,69,70-戊酮。在-40℃下於N2 下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(0.5 g，0.547 mmol)及2-[[(3R,3aR,6R,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]乙醇(4.69 g，10.94 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.25 g，10.94 mmol)。將混合物在-30℃下攪拌2 h，接著用EtOAc稀釋且用NaHCO3 洗滌兩次。將有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且經由逆相層析(80%含CH3 CN之水溶液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.2 g，28%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1332.9 [M+Na]+ 。
步驟5：(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,42S,47R,48R,57R)-41-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羥基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]乙氧基]-47,57-二羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-32,33,34,35,49,50-六甲基-70,71-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 102 )。在0℃下向(36E,38E,40E,41E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,57S,62R,63R,72R)-56-[2-[[(3R,3aR,6R,6aS)-6-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]乙氧基]-62,72-二羥基-57-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-63-甲氧基-47,48,49,50,64,65-六甲基-85,86-二氧雜-74-氮雜三環三十六烷-36,38,40(64),41(65)-四烯-66,67,68,69,70-戊酮(0.3 g，0.23 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加乙酸(62 mg，1.03 mmol)及TBAF (1 M，343.32 uL)。將混合物在20℃下攪拌2 h，接著用EtOAc (50 mL)稀釋，用NaHCO3 水溶液(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌。將有機層濃縮接著經由逆相層析(55% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，20%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ):1094.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 5.87-6.42 (m, 4H), 5.09-5.59 (m, 4H), 4.49-4.82 (m, 3H), 3.95-4.34 (m, 6H), 3.47-3.94 (m, 9H), 3.25-3.47 (m, 10H), 2.84-3.01 (m, 2H), 2.53-2.82 (m, 3H), 2.24-2.42 (m, 2H), 1.87-2.18 (m, 5H), 1.68-1.85 (m, 12H), 1.12-1.55 (m, 13H), 0.83-1.17 (m, 16H), 0.59-0.74 (m, 1H)。
步驟6：(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41S,42S,47R,48R,57R)-41-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羥基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]乙氧基]-47,57-二羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-32,33,34,35,49,50-六甲基-70,71-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 108 )及(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41R,42S,47R,48R,57R)-41-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羥基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]乙氧基]-47,57-二羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-32,33,34,35,49,50-六甲基-70,71-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 112 )。將158 mg混合物混合物經由對掌性HPLC分離且接著經由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH為3:3:1:0至3:3:1:0.6)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 108 ：67.7 mg，43%產率)及(I - 112 ： 13.3 mg，8%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：1.6 mg/ml，呈移動相 注射劑：5 ml 移動相：己烷/EtOH=40/60 (V/V) 流速：20 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-108: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1094.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.42 - 6.09 (m, 3H), 5.92 (dd,J = 38.1, 10.7 Hz, 1H), 5.47 (ddd,J = 34.5, 19.7, 9.5 Hz, 2H), 5.27 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 5.14 (dt,J = 27.7, 6.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.53 (dt,J = 15.8, 5.1 Hz, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.96 (dd,J = 9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 5H), 3.65 - 3.47 (m, 3H), 3.46 - 3.26 (m, 11H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.81 - 2.50 (m, 4H), 2.34 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 2.14 - 1.87 (m, 5H), 1.82 - 1.55 (m, 13H), 1.54 - 1.17 (m, 10H), 1.16 - 0.83 (m, 18H), 0.72 - 0.57 (m, 1H)。
I-112: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1094.5 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.43 - 5.95 (m, 4H), 5.76 - 5.07 (m, 5H), 4.69 (s, 1H), 4.55 (ddt,J = 33.5, 28.1, 9.7 Hz, 3H), 4.33 - 3.47 (m, 16H), 3.45 - 3.28 (m, 10H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.02 - 2.82 (m, 3H), 2.76 - 2.43 (m, 4H), 2.39 - 1.69 (m, 12H), 1.55-1.22 (m, 10H), 1.17 - 0.81 (m, 18H), 0.74-0.61 (m, 1H)。實例 52 ：合成 ( 28E , 30E , 32E , 33E , 38R , 39S , 40R , 41R , 44S , 46S , 49S , 50R , 51R , 60R )- 50 , 60 - 二羥基 - 49 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 51 - 甲氧基 - 38 , 39 , 40 , 41 , 52 , 53 - 六甲基 - 48 -[ 2 -[( 1 - 嘧啶 - 2 - 基 - 4 - 哌啶基 ) 氧基 ] 乙氧基 ]- 73 , 74 - 二氧雜 - 64 - 氮雜三環三十六烷 - 28 , 30 , 32 ( 52 ), 33 ( 53 )- 四烯 - 54 , 55 , 56 , 57 , 58 - 戊酮 ( I - 104 ) ：
Figure 02_image473
步驟1：1-嘧啶-2-基哌啶-4-醇。在25℃下向哌啶-4-醇(5 g，49.43 mmol)及2-氯嘧啶(5.66 g，49.43 mmol)於CH3 CN (50 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(19.17 g，148.30 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌18 h，接著用H2 O (50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將有機層合併且濃縮。經由矽膠層析(EtOAc:PE=2:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之1-嘧啶-2-基哌啶-4-醇(8.6 g，97%產率)。1 H NMR (500 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.27 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 6.52 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 4.37 (dt,J = 13.6, 4.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.23 (ddd,J = 13.4, 10.3, 3.1 Hz, 2H), 1.87 (ddd,J = 12.6, 7.4, 3.6 Hz, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 2H)。
步驟2：三氟甲烷磺酸2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙酯。在0℃下於N2 下向2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙醇(15 g，49.92 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(19.36 g，149.77 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加Tf2 O (16.90 g，59.91 mmol)且將混合物在0℃下攪拌2 h。將混合物用DCM (50 mL)稀釋，用NaHCO3 (150 mL)、水(150 mL)及鹽水(150 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色油狀物之三氟甲烷磺酸2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙酯(20 g，93%產率)。此產物未經進一步純化即使用。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 7.64 - 7.34 (m, 3H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 1.08 (d, J = 8.7 Hz, 5H)。
步驟3：第三丁基-二苯基-[2-[(1-嘧啶-2-基-4-哌啶基)氧基]乙氧基]矽烷。向1-嘧啶-2-基哌啶-4-醇(208 mg，1.16 mmol)及三氟甲烷磺酸2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙酯(0.5 g，1.16 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(450 mg，3.48 mmol)且將反應物在60℃下攪拌16 h。將反應物接著用H2 O (20 mL)稀釋且用EtOAc (40mL×3)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(EtOAc:PE=1:2)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之第三丁基-二苯基-[2-[(1-嘧啶-2-基-4-哌啶基)氧基]乙氧基]矽烷(150 mg，28%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 462.0 [M+H]+ 。
步驟4：2-[(1-嘧啶-2-基-4-哌啶基)氧基]乙醇。在室溫下向第三丁基-二苯基-[2-[(1-嘧啶-2-基-4-哌啶基)氧基]乙氧基]矽烷(3 g，6.5 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加Py∙HF (1.93 g，19.49 mmol)且將反應物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用H2 O (50mL)稀釋，用EtOAc (50mL×2)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(40% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-[(1-嘧啶-2-基-4-哌啶基)氧基]乙醇(1 g，69%產率)。1 HNMR (400 MHz, D2 O) δ 8.19 (dd,J = 4.9, 1.3 Hz, 2H), 6.58 (dd,J = 6.9, 3.1 Hz, 1H), 4.04 (d,J =13.7 Hz, 2H), 3.79 - 3.49 (m, 5H), 3.11 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 2H), 1.37 (d,J = 9.7 Hz, 2H)。 步驟5：(28E,30E,32E,33E,38R,39S,40R,41R,44S,46S,49S,50R,51R,60R)-50,60-二羥基-49-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-51-甲氧基-38,39,40,41,52,53-六甲基-48-[2-[(1-嘧啶-2-基-4-哌啶基)氧基]乙氧基]-73,74-二氧雜-64-氮雜三環三十六烷-28,30,32(52),33(53)-四烯-54,55,56,57,58-戊酮(I - 104 )。在室溫下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(200 mg，0.2 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(188 mg，1.09 mmol)且使反應物緩慢升溫至60℃並攪拌16 h，接著濃縮且經由逆相層析(75% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(45 mg，19%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1105.2 [M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 6.52 - 5.91 (m, 7H), 5.64 - 5.06 (m, 7H), 4.77 -3.71 (m, 9H), 3.64 - 3.55 (m, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 9H), 2.68 (ddd,J = 54.3, 23.6, 7.4 Hz, 8H), 2.37 - 2.18(m, 3H), 1.95 (dd,J = 25.1, 10.9 Hz, 7H), 1.75 - 1.70 (m, 11H), 1.46 (s, 5H), 1.25 (s, 5H), 1.05 - 0.91 (m, 15H), 0.65 (d,J = 11.5 Hz, 1H)。實例 53 ：合成 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 31R , 32S , 33R , 34R , 36S , 38S , 43S , 44R , 45R , 56R )- 42 -[[( 7R , 8aS )- 1 , 4 - 二側氧基 - 2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡咯并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 基 ] 氧基 ]- 44 , 56 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 46 , 47 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 46 ), 29 ( 47 )- 四烯 - 48 , 50 , 51 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 156 ) 、 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 31R , 32S , 33R , 34R , 36S , 38S , 42S , 43S , 44R , 45R , 56R )- 42 -[[( 7R , 8aS )- 1 , 4 - 二側氧基 - 2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡咯并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 基 ] 氧基 ]- 44 , 56 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 46 , 47 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 46 ), 29 ( 47 )- 四烯 - 48 , 50 , 51 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 106 ) 及 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 31R , 32S , 33R , 34R , 36S , 38S , 42R , 43S , 44R , 45R , 56R )- 42 -[[( 7R , 8aS )- 1 , 4 - 二側氧基 - 2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 8a - 六氫吡咯并 [ 1 , 2 - a ] 吡 𠯤 - 7 - 基 ] 氧基 ]- 44 , 56 - 二羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 - 甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 46 , 47 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 46 ), 29 ( 47 )- 四烯 - 48 , 50 , 51 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 114 ) 。
Figure 02_image475
步驟1：(2S, 4R)-1-[2-(第三丁氧基羰胺基)乙醯基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸甲酯。將(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯(10 g，55.06 mmol)、2-(第三丁氧基羰胺基)乙酸(9.65 g，55.06 mmol)、EDCI (11.6 g，60.57 mmol)、1-羥基苯并***(9.67 g，71.58 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(35.58 g，275.3 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液在15℃下攪拌18 h。用H2 O(100 mL×2)洗滌反應物，接著濃縮合併之有機層。經由矽膠層析(DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈透明油狀物之(2S,4R)-1-[2-(第三丁氧基羰胺基)乙醯基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸甲酯(9 g，54%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 325.0 [M+Na]+ 。
步驟2：(2S, 4R)-1-(2-胺基乙醯基)-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸甲酯。將(2S,4R)-1-[2-(第三丁氧基羰胺基)乙醯基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸甲酯(9 g，29.77 mmol)於HCl於MeOH (4 M，37.21 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應物，且殘餘物未經進一步純化即使用。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 203.1 [M+H]+ 。
步驟3：(7R,8aS)-7-羥基-2,3,6,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮。向(2S,4R)-1-(2-胺基乙醯基)-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸甲酯(6 g，29.67 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(3.83 g，29.67 mmol，5.17 mL)，之後添加DIPEA (5 mL)，且將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應物濃縮接著再溶解於DCM中，經冷卻接著過濾，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之(7R,8aS)-7-羥基-2,3,6,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(4 g，79%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 170.9 [M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.42 - 4.21 (m, 2H), 4.04 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.20 (t,J = 11.7 Hz, 1H), 2.05 (dd,J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H)。
步驟4：(24E,26E,28E,29E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,43S,44R,45R,56R)-42-[[(7R,8aS)-1,4-二側氧基-2,3,6,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-7-基]氧基]-44,56-二羥基-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45-甲氧基-31,32,33,34,46,47-六甲基-70,71-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-24,26,28(46),29(47)-四烯-48,50,51,53,54-戊酮(I - 156 )。在-40℃下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(250 mg，0.27 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加2, 2, 2-三氟乙酸(312 mg，2.73 mmol)。在-40℃下攪拌混合物10分鐘。添加含(7R,8aS)-7-羥基-2,3,6,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4-二酮(233 mg，1.37 mmol)之DCM (3 mL)且將混合物在-40℃下攪拌5 h。將反應物接著用NaHCO3 水溶液(30 mL)處理且用EtOAc (30 mL×2)萃取。濃縮合併之有機層且經由逆相層析(55% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(15 mg，5%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1074.7 [M+Na]+ 。1 HNMR (400MHz, CDCl3 ):δ 8.11-8.17 (m, 1H), 6.08-6.57 (m, 4H), 4.90-5.52 (m, 4H), 4.58-4.65 (m, 1H), 3.84-4.30 (m, 6H), 3.43-3.67 (m, 3H), 3.08-3.33 (m, 9H), 2.65-2.88 (m, 3H), 1.83-2.43 (m, 8H), 1.47-1.80 (m, 14H), 1.08-1.46 (m, 9H), 0.66-1.08 (m, 18H), 0.52-0.65 (m, 1H)。
步驟5：(24E,26E,28E,29E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,42S,43S,44R,45R,56R)-42-[[(7R,8aS)-1,4-二側氧基-2,3,6,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-7-基]氧基]-44,56-二羥基-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45-甲氧基-31,32,33,34,46,47-六甲基-70,71-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-24,26,28(46),29(47)-四烯-48,50,51,53,54-戊酮(I - 106 )及(24E,26E,28E,29E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,42R,43S,44R,45R,56R)-42-[[(7R,8aS)-1,4-二側氧基-2,3,6,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-7-基]氧基]-44,56-二羥基-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45-甲氧基-31,32,33,34,46,47-六甲基-70,71-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-24,26,28(46),29(47)-四烯-48,50,51,53,54-戊酮(I - 114 )。取146 mg混合物經由對掌性HPLC分離，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 106 ： 26.3 mg，18%產率)及(I - 114 ： 18.1 mg，12%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：1.4 mg/ml，呈移動相 注射劑：10 ml 移動相：EtOH=100% 流速：14 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-106: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1074.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.41 - 5.89 (m, 5H), 5.64 - 4.88 (m, 5H), 4.49 - 3.56 (m, 11H), 3.52 - 3.26 (m, 11H), 3.01 - 2.54 (m, 5H), 2.42 - 1.72 (m, 16H), 1.38 (ddd,J = 65.4, 25.5, 11.4 Hz, 13H), 1.16 - 0.79 (m, 19H), 0.72-0.63 (m, 1H)。
I-114: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1074.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.43 - 5.95 (m, 5H), 5.80 - 5.66 (m, 1H), 5.49 (dd,J = 28.7, 10.0 Hz, 1H), 5.27 (dd,J = 30.2, 26.1 Hz, 2H), 4.45 (dd,J = 26.5, 20.1 Hz, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.18 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.48 (m, 6H), 3.33 (ddd,J = 24.0, 21.0, 10.3 Hz, 9H), 2.90 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.49 (m, 4H), 2.45 - 1.88 (m, 7H), 1.74 (dd,J = 33.3, 9.6 Hz, 10H), 1.39 (ddd,J = 59.4, 35.0, 10.8 Hz, 13H), 1.21 - 0.85 (m, 18H), 0.71-0.61 (m, 1H)。實例 54 ：合成 ( 28E , 30E , 32E , 33E , 36R , 37S , 38R , 39R , 42S , 44S , 46S , 47S , 48R , 49R , 58R )- 48 , 58 - 二羥基 - 47 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 49 - 甲氧基 - 36 , 37 , 38 , 39 , 50 , 51 - 六甲基 - 46 -[( 1 - 嘧啶 - 2 - 基 - 4 - 哌啶基 ) 氧基 ]- 71 , 72 - 二氧雜 - 62 - 氮雜三環三十六烷 - 28 , 30 , 32 ( 50 ), 33 ( 51 )- 四烯 - 52 , 53 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 107 ) 及 ( 28E , 30E , 32E , 33E , 36R , 37S , 38R , 39R , 42S , 44S , 46R , 47S , 48R , 49R , 58R )- 48 , 58 - 二羥基 - 47 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 49 - 甲氧基 - 36 , 37 , 38 , 39 , 50 , 51 - 六甲基 - 46 -[( 1 - 嘧啶 - 2 - 基 - 4 - 哌啶基 ) 氧基 ]- 71 , 72 - 二氧雜 - 62 - 氮雜三環三十六烷 - 28 , 30 , 32 ( 50 ), 33 ( 51 )- 四烯 - 52 , 53 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 112 )
Figure 02_image477
步驟1：(28E,30E,32E,33E,36R,37S,38R,39R,42S,44S,47S,48R,49R,58R)-48,58-二羥基-47-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-49-甲氧基-36,37,38,39,50,51-六甲基-46-[(1-嘧啶-2-基-4-哌啶基)氧基]-71,72-二氧雜-62-氮雜三環三十六烷-28,30,32(50),33(51)-四烯-52,53,54,55,56-戊酮。在-40℃下於N2下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(300 mg，0.33 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加CF3 COOH (748 mg，6.56 mmol)及1-嘧啶-2-基哌啶-4-醇(471 mg，2.63 mmol)。經6 h使混合物緩慢升溫至15℃。將反應物傾入冰冷NaHCO3 水溶液中且用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由逆相層析(70% CH3 CN之水溶液)、接著經由矽膠層析(MeOH:DCM=1:20)、接著經由製備型TLC純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，8%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1061.2 [M+H]+ 。
步驟2：(28E,30E,32E,33E,36R,37S,38R,39R,42S,44S,46S,47S,48R,49R,58R)-48,58-二羥基-47-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-49-甲氧基-36,37,38,39,50,51-六甲基-46-[(1-嘧啶-2-基-4-哌啶基)氧基]-71,72-二氧雜-62-氮雜三環三十六烷-28,30,32(50),33(51)-四烯-52,53,54,55,56-戊酮(I - 107 )及(28E,30E,32E,33E,36R,37S,38R,39R,42S,44S,46R,47S,48R,49R,58R)-48,58-二羥基-47-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-49-甲氧基-36,37,38,39,50,51-六甲基-46-[(1-嘧啶-2-基-4-哌啶基)氧基]-71,72-二氧雜-62-氮雜三環三十六烷-28,30,32(50),33(51)-四烯-52,53,54,55,56-戊酮(I - 112 )。將130 mg混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH為3:3:1:0至3:3:1:0.7)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(I - 107 ：32.9 mg，25%產率)及(I - 112 ：23.1 mg，18%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：1.3 mg/ml，呈移動相 注射劑：5 ml 移動相：己烷/EtOH=50/50 (V/V) 流速：20 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-107: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1061.6 [M+H]+ , 1083.6 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.39 - 8.19 (m, 2H), 6.52 - 6.08 (m, 4H), 5.93 (dd,J = 34.3, 10.7 Hz, 1H), 5.55 - 5.03 (m, 4H), 4.36 - 4.13 (m, 3H), 4.02 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (dd,J = 10.9, 6.1 Hz, 1H), 3.58 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.20 (m, 13H), 2.97 - 2.53 (m, 5H), 2.25-1.88 (m, 7H), 1.84 - 1.57 (m, 16H), 1.55-1.18 (m, 10H), 1.16 - 0.83 (m, 18H), 0.71-0.63 (m, 1H)。
I-112: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1061.6 [M+H]+ , 1083.6 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (t,J = 4.2 Hz, 2H), 6.53 - 5.88 (m, 5H), 5.77 - 5.02 (m, 4H), 4.38 - 3.81 (m, 6H), 3.61 - 3.03 (m, 13H), 2.97 - 1.94 (m, 12H), 1.92 - 1.58 (m, 17H), 1.57 - 1.19 (m, 10H), 1.18 - 0.81 (m, 18H), 0.75-0.61 (m, 1H)。實例 55 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 41S , 42S , 47R , 48R , 57R )- 41 -[[( 3S , 3aR , 6R , 6aR )- 3 -( 2 - 羥乙氧基 )- 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 47 , 57 - 二羥基 - 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 49 , 50 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 109 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 41R , 42S , 47R , 48R , 57R )- 41 -[[( 3S , 3aR , 6R , 6aR )- 3 -( 2 - 羥乙氧基 )- 2 , 3 , 3a , 5 , 6 , 6a - 六氫呋喃并 [ 3 , 2 - b ] 呋喃 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 47 , 57 - 二羥基 - 42 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 48 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 49 , 50 - 六甲基 - 70 , 71 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 110 )
Figure 02_image479
步驟1：三氟甲烷磺酸2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙酯。將2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙醇(1.1 g，3.66 mmol)及DIEA (710 mg，5.49 mmol)於DCM (240 mL)中之溶液於N2 下冷卻至0℃。添加Tf2 O (1.14 g，4.03 mmol)且將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應物用DCM (150 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 (150 mL)、水(150 mL)及鹽水(150 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色油狀物之三氟甲烷磺酸2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙酯(1.4 g，88%產率)。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 7.67-7.65 (m, 4H), 7.45-7.38 (m, 6H), 4.56 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.90 (t,J = 4.4 Hz, 2H)。
步驟2：硝酸[(3S,3aR,6R,6aS)-3-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]酯。將硝酸[(3S,3aR,6R,6aS)-3-羥基-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]酯(7 g，36.62 mmol)、三氟甲烷磺酸2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙酯(47.52 g，109.87 mmol)及N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(23.67 g，183.11 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液在60℃下攪拌16 h。將反應物用EtOAc (100 mL)稀釋且用H2 O (80 mL)及鹽水(80 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(70% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之硝酸[(3S,3aR,6R,6aS)-3-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]酯(1.6 g，9%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 496.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 7.67-7.66 (m, 4H), 7.44-7.36 (m, 6H), 5.30 (q,J = 2.5 Hz, 1H), 4.88 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 4.5 Hz, 1H),4.06-3.95 (m, 3H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 1.05 (s, 9H)。
步驟3：(3R,3aR,6S,6aR)-6-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇：向硝酸[(3S,3aR,6R,6aS)-3-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]酯(1.6 g，3.38 mmol)於MeOH (150 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.8 g)且將反應物在20℃下於H2 下攪拌16 h。將混合物接著過濾，濃縮且經由逆相層析(60% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈透明油狀物之(3R,3aR,6S,6aR)-6-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(1.0 g，69%產率) 。ESI-MS (EI+, m/z): 451.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):δ 7.68-7.67(m, 4H), 7.44-7.36 (m, 6H), 4.56 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (q,J = 5.5 Hz, 1H),4.07-4.02 (m, 2H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.65 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H)。
步驟4：合成(36E,38E,40E,41E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,57S,62R,63R,72R)-56-[[(3S,3aR,6R,6aR)-3-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-62,72-二羥基-57-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-63-甲氧基-47,48,49,50,64,65-六甲基-85,86-二氧雜-74-氮雜三環三十六烷-36,38,40(64),41(65)-四烯-66,67,68,69,70-戊酮。在-40℃下於氬氣下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(0.5 g，0.55 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(0.499 g，4.38 mmol)。在-40℃下攪拌溶液10 min，接著添加(3R,3aR,6S,6aR)-6-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(586 mg，1.37 mmol)。將反應混合物在-10℃下於氬氣下攪拌5 h，接著用冰冷NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅且用DCM (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(100% CH3 CN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，10%產率)及呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，14%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1332.2 [M+Na]+ 。
步驟5：(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41S,42S,47R,48R,57R)-41-[[(3S,3aR,6R,6aR)-3-(2-羥乙氧基)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-47,57-二羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-32,33,34,35,49,50-六甲基-70,71-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 109 )及(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41R,42S,47R,48R,57R)-41-[[(3S,3aR,6R,6aR)-3-(2-羥乙氧基)-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-47,57-二羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-48-甲氧基-32,33,34,35,49,50-六甲基-70,71-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 110 )。在0℃下向(36E,38E,40E,41E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,56S,57S,62R,63R,72R)-56-[[(3S,3aR,6R,6aR)-3-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-62,72-二羥基-57-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-63-甲氧基-47,48,49,50,64,65-六甲基-85,86-二氧雜-74-氮雜三環三十六烷-36,38,40(64),41(65)-四烯-66,67,68,69,70-戊酮(170 mg，0.13 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加Py∙HF (129 mg，1.3 mmol)。將反應物在10℃下攪拌3 h，接著在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHCO3 溶液(80 mL)，接著用EtOAc (60 mL)萃取混合物。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥且濃縮。經由逆相層析(48% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 109 ： 29.2 mg，21%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1094.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 6.42-5.95 (m, 4H), 5.57-5.14 (m, 4H), 4.50-4.15 (m, 4H), 4.01-3.28 (m, 23H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.79-2.51 (m, 4H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.18-1.88 (m, 6H), 1.78-1.72 (m, 6H), 1.64-1.31 (m, 12H), 1.28-0.79 (m, 21H), 0.72-0.66 (m, 1H)。在0℃下向(36E,38E,40E,41E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,56R,57S,62R,63R,72R)-56-[[(3S,3aR,6R,6aR)-3-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-62,72-二羥基-57-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-63-甲氧基-47,48,49,50,64,65-六甲基-85,86-二氧雜-74-氮雜三環三十六烷-36,38,40(64),41(65)-四烯-66,67,68,69,70-戊酮(200 mg，0.153 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Py∙HF (151 mg，1.53 mmol，2 mL)。將溶液在10℃下攪拌3 h，接著在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHCO3 溶液(80 mL)，接著用EtOAc (60 mL)萃取混合物。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥且濃縮。經由逆相層析(50% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 110 ： 45.7 mg，28%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1118.5 [M+Na]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 6.37-5.97 (m, 4H), 5.78-5.05 (m, 4H), 4.71-4.56 (m, 2H), 4.44-3.44 (m, 15H), 3.41-3.28 (m, 10H), 3.04-2.81 (m, 3H), 2.72-2.51 (m, 5H), 2.40-1.96 (m, 7H), 1.92-1.79 (m, 7H), 1.49-1.15 (m,13H), 1.12-0.88 (m, 18H), 0.76-0.62 (m,1H)。實例 56 ：合成 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 31R , 32S , 33R , 34R , 36S , 38S , 40S , 41S , 42R , 43R , 52R )- 41 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 52 - 羥基 - 40 , 42 , 43 - 三甲氧基 - 31 , 32 , 33 , 34 , 44 , 45 - 六甲基 - 60 , 61 - 二氧雜 - 53 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 44 ), 29 ( 45 )- 四烯 - 46 , 47 , 48 , 49 , 50 - 戊酮 ( 中間產物 A ) 、 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 45S , 46R , 47R , 56R )- 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 56 - 羥基 - 46 , 47 - 二甲氧基 - 44 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 35 , 36 , 37 , 38 , 48 , 49 - 六甲基 - 64 , 65 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 48 ), 29 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 116 ) 、 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 44S , 45S , 46R , 47R , 56R )- 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 56 - 羥基 - 46 , 47 - 二甲氧基 - 44 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 35 , 36 , 37 , 38 , 48 , 49 - 六甲基 - 64 , 65 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 48 ), 29 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 118 ) 及 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 44R , 45S , 46R , 47R , 56R )- 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 56 - 羥基 - 46 , 47 - 二甲氧基 - 44 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 35 , 36 , 37 , 38 , 48 , 49 - 六甲基 - 64 , 65 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 48 ), 29 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 119 )
Figure 02_image481
步驟1：(24E,26E,28E,29E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-52-羥基-40,42,43-三甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-60,61-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-24,26,28(44),29(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮(中間產物A)。向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(200 mg，0.22 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加質子海綿(938 mg，4.38 mmol)及三氟甲烷磺酸甲酯(539 mg，3.28 mmol)。將混合物在50℃下攪拌6 h。冷卻後，將反應物濃縮且經由矽膠層析、接著經由逆相層析(85% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，24%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 964.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.50 - 5.80 (m, 4H), 5.62 (ddd,J = 22.9, 14.5, 7.9 Hz, 1H), 5.32 (dt,J = 11.6, 7.7 Hz, 2H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.95 - 3.54 (m, 5H), 3.50 - 3.33 (m, 7H), 3.32 - 3.21 (m, 3H), 3.18 - 2.92 (m, 8H), 2.83 - 2.48 (m, 3H), 2.25 (dd,J = 30.1, 10.7 Hz, 2H), 2.02 (ddd,J = 34.0, 26.3, 9.6 Hz, 4H), 1.88 - 1.56 (m, 14H), 1.51 - 1.16 (m, 9H), 1.15 - 0.82 (m, 18H), 0.79-0.68 (m, 1H)。
步驟2：(24E,26E,28E,29E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,45S,46R,47R,56R)-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-46,47-二甲氧基-44-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-35,36,37,38,48,49-六甲基-64,65-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-24,26,28(48),29(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 116 )。在50℃下於N2 下向(24E,26E,28E,29E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-52-羥基-40,42,43-三甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-60,61-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-24,26,28(44),29(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮(170 mg，180.42 umol)及2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(434 mg，3.61 mmol)於環丁碸(5 mL)中之溶液中添加HND-8 (35 mg)且將混合物在50℃下攪拌3 h。將反應物過濾，濃縮且經由逆相層析(85% CH3 CN之水溶液)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(65 mg，35%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1052.5 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.46 - 5.81 (m, 4H), 5.74 - 5.03 (m, 4H), 4.68 - 4.15 (m, 2H), 3.99 - 3.52 (m, 11H), 3.50 - 3.22 (m, 16H), 3.21 - 2.98 (m, 6H), 2.94 - 2.44 (m, 3H), 2.37 - 1.89 (m, 7H), 1.86 - 1.69 (m, 7H), 1.52 - 1.24 (m, 9H), 1.22 - 0.84 (m, 21H), 0.74 (dd,J = 22.3, 10.9 Hz, 1H)。
步驟3：(24E,26E,28E,29E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,44S,45S,46R,47R,56R)-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-46,47-二甲氧基-44-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-35,36,37,38,48,49-六甲基-64,65-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-24,26,28(48),29(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 118 )及(24E,26E,28E,29E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,44R,45S,46R,47R,56R)-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-46,47-二甲氧基-44-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-35,36,37,38,48,49-六甲基-64,65-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-24,26,28(48),29(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 119 )。將130 mg混合物經由對掌性HPLC分離且接著藉由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH為3:3:1:0至3:3:1:0.4)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 118 ： 45 mg，35%產率)及(I - 119 ： 40 mg，31%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：1.4 mg/ml，呈移動相 注射劑：15 ml 移動相：己烷/EtOH=50/50 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-118: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1052.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.51 - 5.82 (m, 4H), 5.76 - 5.03 (m, 4H), 4.51 (dd,J = 56.0, 27.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.06 (m, 1H), 4 - 3.20 (m, 26H), 3.19 - 2.98 (m, 5H), 2.88 - 2.48 (m, 3H), 2.40 - 1.85 (m, 7H), 1.82 - 1.65 (m, 11H), 1.38 (ddd,J = 37.8, 31.6, 21.3 Hz, 10H), 1.21 - 0.83 (m, 18H), 0.79-0.68 (m, 1H)。
I-119: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1052.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.52-5.81 (m, 4H), 5.77 - 5.04 (m, 5H), 4.70 - 4.14 (m, 2H), 4.01 - 2.97 (m, 31H), 2.64 (dd,J = 50.7, 36.3 Hz, 3H), 2.42 - 1.68 (m, 16H), 1.50 - 0.61 (m, 30H)。實例 57 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 44S , 45R , 46R , 57R )- 43 -[[( 7aS )- 2 -( 2 - 羥乙基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 5 , 6 , 7 , 7a - 四氫吡咯并 [ 1 , 2 - c ] 咪唑 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 45 , 57 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 47 , 48 - 六甲基 - 72 , 73 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 117 ) 、 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 43S , 44S , 45R , 46R , 57R )- 43 -[[( 6R , 7aS )- 2 -( 2 - 羥乙基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 5 , 6 , 7 , 7a - 四氫吡咯并 [ 1 , 2 - c ] 咪唑 - 6 - 基 ] 氧基 ]- 45 , 57 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 47 , 48 - 六甲基 - 72 , 73 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 123 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 32R , 33S , 34R , 35R , 37S , 39S , 43R , 44S , 45R , 46R , 57R )- 43 -[[( 6R , 7aS )- 2 -( 2 - 羥乙基 )- 1 , 3 - 二側氧基 - 5 , 6 , 7 , 7a - 四氫吡咯并 [ 1 , 2 - c ] 咪唑 l - 6 - 基 ] 氧基 ]- 45 , 57 - 二羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 - 甲氧基 - 32 , 33 , 34 , 35 , 47 , 48 - 六甲基 - 72 , 73 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 124 )
Figure 02_image483
步驟1：(2-溴乙氧基)(第三丁基)二苯基矽烷。在0℃下向2-溴乙醇(50 g，400 mmol)於DMF(120 mL)中之溶液中添加第三丁基-氯-二苯基-矽烷(131.97 g，480 mmol)及TEA (121.46 g，1.20 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h，接著用200 mL EtOAc稀釋且用H2 O及鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(PE:EtOAc=99:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之2-溴乙氧基-第三丁基-二苯基-矽烷(15.7 g，11%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 280.0 [M+H]+ 。
步驟2：(2S, 4R)-4-(苯甲氧基)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸。在0℃下向(2S,4R)-1-第三丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-羧酸(20 g，86.49 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加氫化鈉(9.69 g，242.17 mmol，60%純度)。在0℃下於N2 下攪拌混合物0.5 h，接著添加溴甲基苯(19.23 g，112.43 mmol)且在室溫下再繼續攪拌16 h。在0℃下藉由添加水(50 mL)淬滅反應物，接著添加6 M HCl以將pH調節至4。將混合物用EtOAc (100 mL×3)萃取且將合併之有機層用水(100 mL×3)及鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(用50% EtOAc之PE溶液溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(2S,4R)-4-苯甲氧基-1-第三丁氧基羰基-吡咯啶-2-羧酸(4 g，14%產率)。ESI-MS (EI+,m/z ): 344.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 8.43-8.62 (br, 1H), 7.37-7.28 (m, 5H), 4.56-4.35 (m, 3H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.75-3.51 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 0.5H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 0.5H), 1.45 (d, J = 21.6Hz, 9H)。
步驟3：(2S, 4R)-4-(苯甲氧基)吡咯啶-2-羧酸氫氯化物。將(2S,4R)-4-苯甲氧基-1-第三丁氧基羰基-吡咯啶-2-羧酸(6.7 g，20.85 mmol)於HCl於二㗁烷(4 M，36.57 mL)中之溶液在25℃下攪拌16 h。將反應混合物在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之(2S,4R)-4-苯甲氧基吡咯啶-2-羧酸(5.3 g，99%產率)。該產物不經進一步純化即使用。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 222 [M+H]+ 。
步驟4：(6R,7aS)-6-(苯甲氧基)四氫-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3(2H)-二酮將(2S,4R)-4-苯甲氧基吡咯啶-2-羧酸(5.3 g，23.95 mmol，HCl鹽)及氰酸鉀(3.89 g，47.91 mmol)於水(50 mL)中之溶液在95℃下攪拌4 h。將反應物冷卻至室溫且添加1 M HCl (120 mL)。將反應物接著在95℃下再攪拌5 h。將反應混合物用EtOAc (100 mL×3)萃取，且將合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經由矽膠層析(用65% EtOAc之PE溶液溶離)、接著藉由逆相層析(用具有0.01% HCOOH之35% CH3 CN之水溶液溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.5 g，42%產率)。ESI-MS (EI+,m/z ): 247.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (s, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 5H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 3.87 (dd,J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 3.33 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.45 (dd,J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.78 (ddd,J = 13.3, 10.8, 5.1 Hz, 2H)。
步驟5：(6R, 7aS)-6-(苯甲氧基)-2-(2-(第三丁基(二苯基)矽烷基氧基)乙基)四氫-1H-吡咯并[1, 2-c]咪唑-1,3(2H)-二酮。向(6R,7aS)-6-苯甲氧基-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3-二酮(0.5 g，2.03 mmol)及2-溴乙氧基-第三丁基-二苯基-矽烷(1.48 g，4.06 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.42 g，3.05 mmol)。將混合物在100℃下於N2 下攪拌2 h，接著冷卻至室溫且藉由添加水淬滅。將混合物用EtOAc (50 mL×2)萃取且將合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(用20% EtOAc之PE溶液溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.88 g，82%產率)。ESI-MS (EI+,m/z ): 551.0[M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.65-7.62 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 8H), 7.32-7.29 (m, 3H), 4.55-4.47 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 3H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.01 (s, 9H)。
步驟6：(6R,7aS)-2-(2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基)乙基)6-羥基四氫-1H-吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3(2H)-二酮。於N2 下向(6R,7aS)-6-苯甲氧基-2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙基]-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3-二酮(0.8 g，1.51 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加鈀/碳(1.84 g，1.73 mmol)及氯化氫(4 M，756.55 uL)。在30℃下於H2 下攪拌混合物18 h。將反應物過濾且濃縮。藉由逆相層析(用65% CH3 CN之水溶液溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.55 g，83%產率)。ESI-MS (EI+,m/z ): 461.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.58 (d,J = 6.7 Hz, 4H), 7.50 - 7.31 (m, 6H), 5.31 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.32 (dd,J = 10.5, 6.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.64 (dd,J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 3.53 (dd,J = 17.2, 11.7 Hz, 2H), 3.01 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 1.99 (dd,J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 0.95 (s, 9H)。
步驟7：(36E,38E,40E,41E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,59S,60R,61R,72R)-58-[[(6R,7aS)-2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙基]-1,3-二側氧基-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]氧基]-60,72-二羥基-59-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-61-甲氧基-47,48,49,50,62,63-六甲基-87,88-二氧雜-74-氮雜三環三十六烷-36,38,40(62),41(63)-四烯-64,65,66,68,69-戊酮。在-45℃下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(1.1 g，1.1 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加TFA (2.74 g，24.07 mmol)。將反應物在相同溫度下攪拌10分鐘，接著添加含(6R,7aS)-2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙基]-6-羥基-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-1,3-二酮(2.7 g，5.68 mmol)之DCM (20 mL)且經1 h使混合物升溫至-20℃。將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液(60 mL)淬滅且用DCM (60 mL)萃取。將有機層用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(用95% CH3 CN之水溶液溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(185 mg，12%)。ESI-MS (EI+, m/z): P1:1343.2[M+Na]+ . P2:1343.1 [M+Na]+ 。
步驟8：(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,44S,45R,46R,57R)-43-[[(7aS)-2-(2-羥乙基)-1,3-二側氧基-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]氧基]-45,57-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-32,33,34,35,47,48-六甲基-72,73-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,53,54-戊酮(I-117 )。向(36E,38E,40E,41E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,59S,60R,61R,72R)-58-[[(7aS)-2-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙基]-1,3-二側氧基-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]氧基]-60,72-二羥基-59-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-61-甲氧基-47,48,49,50,62,63-六甲基-87,88-二氧雜-74-氮雜三環三十六烷-36,38,40(62),41(63)-四烯-64,65,66,68,69-戊酮(0.35 g，0.265 mmol)於THF (35 mL)中之溶液中添加氟化氫吡啶(2.1 g，14.84 mmol)且將所得溶液在室溫下攪拌4h。將飽和NaHCO3 水溶液添加至反應物中，使pH達到7且用DCM (120 mL)萃取混合物。將有機層用鹽水(100 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由製備型HPLC (用60% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.12 g，42%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1104.1 [M+Na]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.28-5.88 (m, 4 H) , 5.50-4.82 (m, 5H) ,4.34-4.05 (m, 4H), 3.84-3.52 (m, 9H), 3.34-3.18 (m, 10H), 3.14-3.10(m, 1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.70-2.47(m, 5H), 2.32-2.05 (m, 5H), 1.95-1.91 (m, 3H), 1.67-1.46 (m, 26H), 1.34-1.13 (m, 17 H), 1.16-0.73 (m, 22H), 0.65-0.55 (m, 1H)。
步驟9：(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,43S,44S,45R,46R,57R)-43-[[(6R,7aS)-2-(2-羥乙基)-1,3-二側氧基-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]氧基]-45,57-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-32,33,34,35,47,48-六甲基-72,73-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,53,54-戊酮(I-123 )及(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,43R,44S,45R,46R,57R)-43-[[(6R,7aS)-2-(2-羥乙基)-1,3-二側氧基-5,6,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基]氧基]-45,57-二羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46-甲氧基-32,33,34,35,47,48-六甲基-72,73-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,53,54-戊酮(I-124 )。將110 mg混合物經由對掌性HPLC分離且接著經由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH為3:3:1:0至3:3:1:0.6)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(I- 123 ： 35 mg，32%產率)及(I- 124 ： 26 mg，24%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：1.2 mg/ml，呈移動相 注射劑：15 ml 移動相：己烷/EtOH=30/70 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-123: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1104.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.41 - 6.25 (m, 2H), 6.19 - 6.08 (m, 1H), 6.03 - 5.88 (m, 1H), 5.60 - 5.24 (m, 3H), 5.10 (dt,J = 43.0, 5.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.37 - 4.11 (m, 4H), 3.90 - 3.57 (m, 9H), 3.52 - 3.27 (m, 10H), 3.19 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 3.04 - 2.47 (m, 7H), 2.42 - 1.78 (m, 11H), 1.68 - 1.21 (m, 17H), 1.16 - 0.78 (m, 18H), 0.76 - 0.55 (m, 1H)。
I-124: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1104.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.50 - 5.88 (m, 4H), 5.77 - 5.09 (m, 4H), 4.54 - 4.04 (m, 5H), 3.97 - 3.56 (m, 8H), 3.53 - 3.15 (m, 11H), 2.68 (ddd,J = 59.1, 24.7, 11.3 Hz, 8H), 2.44 - 1.94 (m, 7H), 1.91-1.62 (m, 10H), 1.53 - 1.28 (m, 11H), 1.15 - 0.81 (m, 18H), 0.79 - 0.52 (m, 1H)。實例 58 ：合成 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 46S , 47R , 48R , 57R )- 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 二甲基磷醯氧基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 57 - 羥基 - 47 , 48 - 二甲氧基 - 45 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 49 ), 30 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 120 ) 、 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 45S , 46S , 47R , 48R , 57R )- 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 二甲基磷醯氧基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 57 - 羥基 - 47 , 48 - 二甲氧基 - 45 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 49 ), 30 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 125 ) 及 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 45R , 46S , 47R , 48R , 57R )- 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 二甲基磷醯氧基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 57 - 羥基 - 47 , 48 - 二甲氧基 - 45 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 49 ), 30 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 126 )
Figure 02_image485
步驟1：(27E,29E,31E,32E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43S,44S,45R,46R,55R)-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45,55-二羥基-43,46-二甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-65,66-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-27,29,31(47),32(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮。在室溫下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(2 g，2.19 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加咪唑(298 mg，4.38 mmol)，之後立即添加第三丁基-氯-二甲基-矽烷溶液(495 mg，3.28 mmol)。將混合物在20℃下攪拌5 h，接著傾入冰冷飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)及Et2 O:石油醚(300 mL，2:1)中。將有機層用飽和NH4 Cl溶液(100 mL)、水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(10%至50%之EtOAc之PE溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.85 g，82%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1050.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.44 - 5.83 (m, 4H), 5.60 - 5.07 (m, 4H), 4.32 - 4.04 (m, 2H), 3.79 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.70 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 3.65 (dd,J = 9.8, 5.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 8H), 3.13 (s, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.73 (dd,J = 16.8, 5.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 2.33 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 4H), 1.89 - 1.40 (m, 19H), 1.38 - 1.02 (m, 15H), 1.02 - 0.76 (m, 18H), 0.69 (s, 1H), 0.05 (dd,J = 8.2, 5.1 Hz, 6H)。
步驟2：(27E,29E,31E,32E,38R,39S,40R,41R,43S,45S,48S,49R,50R,59R)-48-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-49,59-二羥基-50-甲氧基-47-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-38,39,40,41,51,52-六甲基-69,70-二氧雜-61-氮雜三環三十六烷-27,29,31(51),32(52)-四烯-53,54,55,56,57-戊酮。在50℃下於N2 下向(27E,29E,31E,32E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43S,44S,45R,46R,55R)-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45,55-二羥基-43,46-二甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-65,66-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-27,29,31(47),32(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(1.7 g，1.65 mmol)及2-(2-甲氧基乙氧基乙醇(3.97 g，33.06 mmol)於環丁碸(20 mL)中之溶液中添加HND-8 (255 mg)。將反應物在50℃下攪拌2 h，接著傾入水中且用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(50% EtOAc之PE溶液)且接著藉由逆相層析(85%CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(950 mg，52%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1138.2 [M+Na]+ 。
步驟3：(28E,30E,32E,33E,39R,40S,41R,42R,44S,46S,49S,50R,51R,60R)-49-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-60-羥基-50,51-二甲氧基-48-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-39,40,41,42,52,53-六甲基-69,70-二氧雜-62-氮雜三環三十六烷-28,30,32(52),33(53)-四烯-54,55,56,57,58-戊酮。向(27E,29E,31E,32E,38R,39S,40R,41R,43S,45S,48S,49R,50R,59R)-48-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-49,59-二羥基-50-甲氧基-47-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-38,39,40,41,51,52-六甲基-69,70-二氧雜-61-氮雜三環三十六烷-27,29,31(51),32(52)-四烯-53,54,55,56,57-戊酮(0.5 g，0.448 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加N1,N1,N8,N8-四甲基萘-1,8-二胺(1.92 g，8.96 mmol)及三氟甲烷磺酸甲酯(1.10 g，6.72 mmol)。將反應物在50℃下攪拌3 h，接著過濾且濃縮。經由矽膠層析(用0%至50%之EtOAc之PE溶液溶離)及逆相層析(0%至100%之含CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(160 mg，32%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1152.2 [M+Na]+ 。
步驟4：(23E,25E,27E,28E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,44S,45R,46R,55R)-55-羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45,46-二甲氧基-43-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-34,35,36,37,47,48-六甲基-64,65-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮。在0℃下向(28E,30E,32E,33E,39R,40S,41R,42R,44S,46S,49S,50R,51R,60R)-49-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-60-羥基-50,51-di甲氧基-48-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-39,40,41,42,52,53-六甲基-69,70-二氧雜-62-氮雜三環三十六烷-28,30,32(52),33(53)-四烯-54,55,56,57,58-戊酮(580 mg，0.513 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Py∙HF (2.54 g，25.65 mmol)。將反應物在室溫下攪拌3 h，接著用DCM及NaHCO3 水溶液稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(75% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，39%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1038.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.49 - 5.79 (m, 4H), 5.69 - 5.03 (m, 4H), 4.62 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4 - 3.07 (m, 28H), 3.02 - 2.47 (m, 6H), 2.41 - 1.68 (m, 16H), 1.54 - 1.21 (m, 11H), 1.17 - 0.82 (m, 18H), 0.79 - 0.55 (m, 1H)。
步驟5：(25E,27E,29E,30E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,46S,47R,48R,57R)-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-二甲基磷醯氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-57-羥基-47,48-二甲氧基-45-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-36,37,38,39,49,50-六甲基-66,67-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-25,27,29(49),30(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 120 )。在0℃下向(23E,25E,27E,28E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,44S,45R,46R,55R)-55-羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45,46-二甲氧基-43-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-34,35,36,37,47,48-六甲基-64,65-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(180 mg，0.177 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶(273 mg，1.33 mmol)及二甲基膦醯氯(100 mg，0.89 mmol，溶解於0.5 mL DCM中)。將所得溶液在0℃下攪拌3.5 h，接著用EtOAc稀釋，用NaHCO3 、水及鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(含CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(90 mg，47%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1114.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.49 - 5.81 (m, 4H), 5.74 - 4.96 (m, 4H), 4.67 - 4.03 (m, 2H), 4 - 3.01 (m, 29H), 2.99 - 2.46 (m, 4H), 2.44 - 1.73 (m, 17H), 1.59 - 1.22 (m, 15H), 1.19 - 0.83 (m, 18H), 0.82 - 0.59 (m, 1H)。
步驟6：(25E,27E,29E,30E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,45S,46S,47R,48R,57R)-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-二甲基磷醯氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-57-羥基-47,48-二甲氧基-45-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-36,37,38,39,49,50-六甲基-66,67-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-25,27,29(49),30(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 125 )及(25E,27E,29E,30E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,45R,46S,47R,48R,57R)-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-二甲基磷醯氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-57-羥基-47,48-二甲氧基-45-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-36,37,38,39,49,50-六甲基-66,67-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-25,27,29(49),30(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 126 )。將125 mg混合物經由對掌性HPLC分離且接著經由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH為3:3:1:0至3:3:1:0.3)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(I - 125 ： 25 mg，20%產率)及(I - 126 ： 15 mg，12%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：1.2 mg/ml，呈移動相 注射劑：10 ml 移動相：己烷/EtOH=40/60 (V/V) 流速：25 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-125: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1114.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.41 - 6.01 (m, 3H), 5.87 (dd,J = 83.6, 10.7 Hz, 1H), 5.57 - 5.40 (m, 1H), 5.38 - 4.97 (m, 3H), 4.57 (s, 1H), 4.02 (d,J = 20.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.62 (m, 3H), 3.61 - 2.94 (m, 26H), 2.78 - 2.40 (m, 3H), 2.29-1.79 (m, 9H), 1.60 - 1.38 (m, 15H), 1.36 - 1.11 (m, 9H), 1.08 - 0.76 (m, 18H), 0.75 - 0.64 (m, 1H)。
I-126: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1114.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.48 - 5.79 (m, 4H), 5.63 - 5.02 (m, 4H), 4.56 (d,J = 62.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.09 (m, 28H), 3.01 - 2.49 (m, 5H), 2.40 - 1.72 (m, 18H), 1.54 - 1.19 (m, 14H), 1.18 - 0.81 (m, 19H), 0.78 - 0.59 (m, 1H)。實例 59 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43S , 44S , 45R , 46R , 55R )- 55 - 羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 , 46 - 二甲氧基 - 43 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 64 , 65 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 121 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43R , 44S , 45R , 46R , 55R )- 55 - 羥基 - 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 , 46 - 二甲氧基 - 43 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 64 , 65 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 122 )
Figure 02_image487
步驟1：(23E,25E,27E,28E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43S,44S,45R,46R,55R)-55-羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45,46-二甲氧基-43-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-34,35,36,37,47,48-六甲基-64,65-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(I - 121 )及(23E,25E,27E,28E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43R,44S,45R,46R,55R)-55-羥基-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45,46-二甲氧基-43-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-34,35,36,37,47,48-六甲基-64,65-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(I - 122 )。將116 mg混合物經由對掌性HPLC分離，且接著經由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0.4)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(I - 121 ： 40 mg，35%產率)及(I - 122 ： 35 mg，30%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：0.7 mg/ml，呈移動相 注射劑：18 ml 移動相：己烷/EtOH=60/40 (V/V) 流速：60 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-121: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1038.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.46 - 5.81 (m, 4H), 5.75 - 5.02 (m, 4H), 4.61 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.21 (m, 25H), 3.21 - 3.06 (m, 3H), 3.01 - 2.50 (m, 5H), 2.41 - 1.68 (m, 14H), 1.63 - 1.19 (m, 14H), 1.17 - 0.82 (m, 18H), 0.77-0.64 (m, 1H)。
I-122: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1038.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.62 - 5.87 (m, 4H), 5.77 - 5.02 (m, 4H), 4.72 - 4.27 (m, 1H), 3.99 - 3.06 (m, 28H), 3 - 2.47 (m, 6H), 2.43 - 1.70 (m, 15H), 1.52 - 1.20 (m, 12H), 1.18 - 0.79 (m, 18H), 0.69 (d,J = 11.7 Hz, 1H)。實例 60 ：合成 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43S , 44S , 46R , 47R , 56R )- 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 56 - 羥基 - 46 , 47 - 二甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 43 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 65 , 66 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 48 ), 30 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 127 ) 、 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43S , 44S , 46R , 47R , 56R )- 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 56 - 羥基 - 46 , 47 - 二甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 43 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 65 , 66 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 48 ), 30 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 130 ) 及 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43R , 44S , 46R , 47R , 56R )- 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 56 - 羥基 - 46 , 47 - 二甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 43 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 65 , 66 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 48 ), 30 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 131 )
Figure 02_image489
步驟1：(25E,27E,29E,30E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43S,44S,46R,47R,56R)-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-46,47-二甲氧基-34,35,36,37,48,49-六甲基-43-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-65,66-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-25,27,29(48),30(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 127 )。在50℃下於N2 下向中間產物A (0.05 g，0.05 mmol)及2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙醇(125 mg，1.06 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HND-8 (0.02 g)。將反應混合物在50℃下攪拌16 h。冷卻後，將反應物過濾，濃縮且經由逆相層析(用80% CH3 CN之水溶液溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.019 g，35%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1050.1 [M+Na]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.44-5.98 (m, 4H), 5.69-5.01 (m, 4H), 4.66-4.27 (m, 2H), 3.89-3.56 (m, 9H), 3.44-3.31 (m, 10H), 3.28-3.21 (m, 3H), 3.07-2.96 (m, 7H), 2.95-2.51(m, 4H), 2.34-1.82(m, 7H), 1.77-1.48 (m, 27H), 1.44-1.22(m, 8H), 1.20-1.01 (m, 13H), 1.01-0.88 (m, 8H), 0.85-0.65 (m, 2H)。
步驟2：(25E,27E,29E,30E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43S,44S,46R,47R,56R)-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-46,47-二甲氧基-34,35,36,37,48,49-六甲基-43-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-65,66-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-25,27,29(48),30(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 130 ) 及(25E,27E,29E,30E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43R,44S,46R,47R,56R)-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-46,47-二甲氧基-34,35,36,37,48,49-六甲基-43-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-65,66-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-25,27,29(48),30(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 131 )。將140 mg混合物經由對掌性HPLC分離，獲得呈白色固體狀之標題化合物(I - 130 ： 36.6 mg，26%產率)及(I - 131 ： 17.2 mg，12%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：2 mg/ml，呈移動相 注射劑：5 ml 移動相：己烷/EtOH=70/30 (V/V) 流速：30 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：38℃
I-130: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1049.8 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.47 - 5.80 (m, 4H), 5.75-5.50 (m, 1H), 5.49 - 5.04 (m, 3H), 4.69-4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.11 (m, 1H), 3.91 - 3.50 (m, 10H), 3.48 - 2.99 (m, 19H), 2.79-2.51 (m, 2H), 2.38 - 1.85 (m, 7H), 1.83 - 1.58 (m, 12H), 1.53 - 1.17 (m, 10H), 1.14 - 0.84 (m, 18H), 0.75 (d,J = 10.9 Hz, 1H)。
I-131: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1049.8 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.60 - 5.70 (m, 4H), 5.66 - 5.01 (m, 4H), 4.72 - 4.14 (m, 2H), 4.10 - 3.50 (m, 9H), 3.49 - 2.98 (m, 18H), 2.59 (dd,J = 79.6, 49.4 Hz, 3H), 2.40 - 1.64 (m, 19H), 1.52 - 1.20 (m, 10H), 1.19 - 0.65 (m, 20H)。實例 61 ：合成 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 45S , 46R , 47R , 56R )- 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 56 - 羥基 - 46 , 47 - 二甲氧基 - 44 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙基磺醯基 ) 乙氧基 ]- 35 , 36 , 37 , 38 , 48 , 49 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 48 ), 29 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 128 ) 、 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 44S , 45S , 46R , 47R , 56R )- 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 56 - 羥基 - 46 , 47 - 二甲氧基 - 44 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙基磺醯基 ) 乙氧基 ]- 35 , 36 , 37 , 38 , 48 , 49 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 48 ), 29 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 134 ) 及 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 44R , 45S , 46R , 47R , 56R )- 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 56 - 羥基 - 46 , 47 - 二甲氧基 - 44 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙基磺醯基 ) 乙氧基 ]- 35 , 36 , 37 , 38 , 48 , 49 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 48 ), 29 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 135 ) 。
Figure 02_image491
步驟1：(24E,26E,28E,29E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,45S,46R,47R,56R)-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-46,47-二甲氧基-44-[2-(2-甲氧基乙基磺醯基)乙氧基]-35,36,37,38,48,49-六甲基-66,67-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-24,26,28(48),29(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 128 )。在0℃下向中間產物A(150 mg，0.16 mmol)及2-(2-甲氧基乙基磺醯基)乙醇(268 mg，1.59 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HND-8 (50 mg)。將混合物在50℃下攪拌10 h，接著藉由添加飽和NaHCO3 (水溶液)(20 mL)淬滅且在0℃下用EtOAc (30 mL)萃取。將有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(85% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(44 mg，25.6%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1100.0 [M+Na]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.50-5.96 (m, 4H), 5.80-5.02 (m, 4H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.76-4.39 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.75-3.53(m, 4H), 3.45-3.10 (m, 17H), 3.09-2.85(m,3H), 2.81-2.48 (m, 3H), 2.35-1.85 (m, 7H), 1.76-1.57 (m, 21H), 1.39-1.22 (m, 5H), 1.17-0.83 (m, 18H), 0.79-0.66 (m, 1H)。
步驟2：(24E,26E,28E,29E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,44S,45S,46R,47R,56R)-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-46,47-二甲氧基-44-[2-(2-甲氧基乙基磺醯基)乙氧基]-35,36,37,38,48,49-六甲基-66,67-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-24,26,28(48),29(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 134 )及(24E,26E,28E,29E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,44R,45S,46R,47R,56R)-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-46,47-二甲氧基-44-[2-(2-甲氧基乙基磺醯基)乙氧基]-35,36,37,38,48,49-六甲基-66,67-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-24,26,28(48),29(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 135 )。將140 mg混合物經由對掌性HPLC分離，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 134 ： 18 mg，20%產率)及(I - 135 ： 26 mg，29%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：2.5 mg/ml，呈移動相 注射劑：8 ml 移動相：己烷/EtOH=50/50 (V/V) 流速：40 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-134: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1099.7 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.48 - 5.83 (m, 4H), 5.56 (dd,J = 14.8, 8.1 Hz, 1H), 5.49 - 5.02 (m, 3H), 4.75 (s, 1H), 3.91 - 3.51 (m, 9H), 3.46 - 3.18 (m, 18H), 3.16 - 2.98 (m, 6H), 2.96 - 2.45 (m, 3H), 2.38 - 1.66 (m, 17H), 1.54 - 1.16 (m, 13H), 1.25-0.65 (m, 19H)。
I-135: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1100.0 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.65 - 5.86 (m, 4H), 5.75-5.02 (m, 5H), 4.81 - 4.31 (m, 2H), 4.08 - 2.99 (m, 34H), 2.97-2.49 (m, 4H), 2.45 - 1.65 (m, 17H), 1.51 - 0.53 (m, 25H)。實例 62 ：合成 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 45S , 46R , 47R , 56R )- 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 56 - 羥基 - 46 , 47 - 二甲氧基 - 35 , 36 , 37 , 38 , 48 , 49 - 六甲基 - 44 -[ 3 -( 1 , 2 , 4 - *** - 4 - 基 ) 丙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 60 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 48 ), 30 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 129 )
Figure 02_image493
步驟1：3-(1,2,4-***-4-基)丙-1-醇。將甲醯肼(10 g，166.51 mmol)及二乙氧基甲氧基乙烷(29.61 g，199.82 mmol)於甲醇(200 mL)中之混合物加熱至回流持續2 h，接著逐滴添加3-胺基丙-1-醇(12.51 g，166.51 mmol)且將混合物在回流下保持再持續4 h。將反應物冷卻，濃縮且經由逆相層析(10% CH3 CN之水溶液)純化且接著經由矽膠層析(DCM:CH3 OH=12:1)純化，得到呈淺粉紅色固體狀之3-(1,2,4-***-4-基)丙-1-醇(20.6 g，97%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 128.1 [M+H]+ , T = 0.189 min。1 H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 8.49 (s, 2H), 4.18 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2 - 1.90 (m, 2H)。
步驟2：(25E,27E,29E,30E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,45S,46R,47R,56R)-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-46,47-二甲氧基-35,36,37,38,48,49-六甲基-44-[3-(1,2,4-***-4-基)丙氧基]-67,68-二氧雜-60-氮雜三環三十六烷-25,27,29(48),30(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 129 )。向中間產物A (330 mg，350.24 umol)及TFA (479 mg，4.20 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加3-(1,2,4-***-4-基)丙-1-醇(223 mg，1.75 mmol)且將反應物在-30℃下攪拌3 h。添加飽和NaHCO3水溶液，接著將有機層用水(2×)、鹽水洗滌，接著加以濃縮。經由逆相層析繼而矽膠層析(MeOH:DCM=1:15)純化殘餘物，得到標題化合物(60 mg，16.5%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1038.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.36 - 7.82 (m, 1H), 6.49 - 5.92 (m, 4H), 5.75 - 4.96 (m, 5H), 4.51 - 3.92 (m, 2H), 3.64 (ddd,J = 34.7, 33.2, 24.8 Hz, 4H), 3.48 - 3.20 (m, 11H), 3.08 (dd,J = 38.8, 18.3 Hz, 7H), 2.92 - 2.42 (m, 5H), 2.25 (dd,J = 76.9, 68.3 Hz, 8H), 1.94 - 1.46 (m, 19H), 1.44 - 0.96 (m, 20H), 0.96 - 0.62 (m, 9H)。實例 63 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 46S , 47R , 48R , 57R )- 57 - 羥基 - 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 , 48 - 二甲氧基 - 45 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 132 ) 、 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 45S , 46S , 47R , 48R , 57R )- 57 - 羥基 - 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 , 48 - 二甲氧基 - 45 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 138 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 45R , 46S , 47R , 48R , 57R )- 57 - 羥基 - 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 , 48 - 二甲氧基 - 45 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 139 )
Figure 02_image495
步驟1：(36E,38E,40E,41E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,56S,57S,58R,59R,68R)-57-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-68-羥基-56,58,59-三甲氧基-47,48,49,50,60,61-六甲基-77,78-二氧雜-70-氮雜三環三十六烷-36,38,40(60),41(61)-四烯-62,63,64,65,66-戊酮。在室溫下於N2 下向(35E,37E,39E,40E,46R,47S,48R,49R,51S,53S,55S,56S,57R,58R,67R)-56-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-57,67-二羥基-55,58-二甲氧基-46,47,48,49,59,60-六甲基-77,78-二氧雜-69-氮雜三環三十六烷-35,37,39(59),40(60)-四烯-61,62,63,64,65-戊酮(1.8 g，1.5 mmol)及1,8-雙(二甲胺基)萘(6.45 g，30.08 mmol)於甲苯(40 mL)中之懸浮液中逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(3.70 g，22.56 mmol)。接著將反應物加熱至50℃持續5 h。冷卻後，將混合物藉由添加水(50 mL)淬滅且在0℃下用EtOAc (50 mL)萃取。將有機層用水(50 mL×3)及鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(PE:EtOAc=3:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(700 mg，38%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1232.2 [M+Na]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70-7.68(m, 4H), 7.43-7.26(m, 6H), 6.40-5.87 (m, 4H), 5.68-5.07 (m, 4H), 4.67 (s, 1H), 4.48-4.13 (m, 1H), 3.81-3.57 (m, 7H), 3.47-3.33(m, 5H), 3.20-3.08 (m, 7H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.71-2.50 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.09-1.97(m, 3H), 1.70-1.66 (m, 6H), 1.61-1.58(m, 11H), 1.38-1.20 (m, 10H), 1.15-1.10 (m, 5H), 1.09-1.05(m, 10H), 0.98-0.73(m, 13H), 0.71-0.66 (m, 1H)。
步驟2：(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41S,42S,43R,44R,53R)-53-羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-41,43,44-三甲氧基-32,33,34,35,45,46-六甲基-62,63-二氧雜-54-氮雜三環三十六烷-23,25,27(45),28(46)-四烯-47,48,49,50,51-戊酮。在0℃下向(36E,38E,40E,41E,47R,48S,49R,50R,52S,54S,56S,57S,58R,59R,68R)-57-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙氧基]-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-68-羥基-56,58,59-三甲氧基-47,48,49,50,60,61-六甲基-77,78-二氧雜-70-氮雜三環三十六烷-36,38,40(60),41(61)-四烯-62,63,64,65,66-戊酮(700 mg，0.578 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加Py∙HF (457 mg，5.78 mmol)。將混合物在30℃下攪拌3 h，接著藉由添加飽和NaHCO3 (水溶液)(20 mL)淬滅且在0℃下用EtOAc (30 mL)萃取。將有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(PE:丙酮=3:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(250 mg，45%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 995.0 [M+Na]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ6.48-6.01 (m, 4H), 5.71-5.08 (m, 4H), 4.68 (s, 1H), 4.50-4.08 (m, 1H),  3.83-3.55 (m, 7H), 3.45-3.08 (m, 17H), 3-2.51 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.16-1.97(m, 3H), 1.75-1.58(m, 15H), 1.30-1.24 (m, 6H), 1.15-1.10 (m, 5H), 0.98-0.82(m, 17H), 0.78-0.68 (m, 1H)。
步驟3：(23E,25E,27E,28E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,46S,47R,48R,57R)-57-羥基-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47,48-二甲氧基-45-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-36,37,38,39,49,50-六甲基-66,67-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 132 )。在0℃下向(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41S,42S,43R,44R,53R)-53-羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-41,43,44-三甲氧基-32,33,34,35,45,46-六甲基-62,63-二氧雜-54-氮雜三環三十六烷-23,25,27(45),28(46)-四烯-47,48,49,50,51-戊酮(250 mg，0.257 mmol)及2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(618 mg，5.14 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加HND-8 (80 mg)。將混合物在50℃下攪拌4 h，接著藉由添加飽和NaHCO3 (20 mL)淬滅且在0℃下用EtOAc (30 mL)萃取。將有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且將濾液濃縮。經由逆相層析(85% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(120 mg，44%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1082.8 [M+Na]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ6.42-5.98 (m, 4H), 5.85-5.08 (m, 4H), 4.72-4.65 (m, 1H),  4.51-4.10(m, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 7H), 3.40-3.06(m, 17H), 2.71-2.46(m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.15-1.88(m, 3H), 1.75-1.58(m, 21H), 1.42-1.30 (m, 5H), 1.19-1(m,13H), 0.97-0.82(m, 10H), 0.78-0.68 (m, 1H)。
步驟4：(23E,25E,27E,28E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,45S,46S,47R,48R,57R)-57-羥基-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47,48-二甲氧基-45-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-36,37,38,39,49,50-六甲基-66,67-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 138 )及(23E,25E,27E,28E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,45R,46S,47R,48R,57R)-57-羥基-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47,48-二甲氧基-45-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-36,37,38,39,49,50-六甲基-66,67-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 139 )。將140 mg混合物經由對掌性HPLC分離，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 138 : 30 mg，30%產率)及(I - 139 : 30 mg，30%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：4 mg/ml，呈移動相 注射劑：5 ml 移動相：己烷/EtOH=70/30 (V/V) 流速：30 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：38℃
I-138: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1081.7 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.52 - 6.10 (m, 3H), 5.96 (dd,J = 62.3, 11.6 Hz, 1H), 5.62 (ddd,J = 40.8, 14.6, 7.8 Hz, 1H), 5.24 (ddd,J = 66.7, 18.2, 10.9 Hz, 3H), 4.68 (s, 1H), 3.93 - 3.52 (m, 9H), 3.51 - 3.03 (m, 17H), 3.01 - 2.49 (m, 3H), 2.40 - 1.63 (m, 24H), 1.53 - 1.18 (m, 12H), 1.18 - 0.81 (m, 18H), 0.78-0.62 (m, 1H)。
I-139: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1081.7 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.56 - 5.81 (m, 4H), 5.75-5.15 (m, 4H), 4.01 - 3.51 (m, 16H), 3.51 - 3.06 (m, 20H), 2.85 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 1.64 (m, 18H), 1.47 - 1.19 (m, 10H), 1.17 - 0.61 (m, 19H)。實例 64 ：合成 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 37R , 38S , 39R , 40R , 42S , 44S , 47S , 48R , 49R , 58R )- 58 - 羥基 - 48 , 49 - 二甲氧基 - 46 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 47 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 - 甲氧基 - 4 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 37 , 38 , 39 , 40 , 50 , 51 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 50 ), 29 ( 51 )- 四烯 - 52 , 53 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 133 ) 及 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 37R , 38S , 39R , 40R , 42S , 44S , 46S , 47S , 48R , 49R , 58R )- 58 - 羥基 - 48 , 49 - 二甲氧基 - 46 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 47 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 - 甲氧基 - 4 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 37 , 38 , 39 , 40 , 50 , 51 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 50 ), 29 ( 51 )- 四烯 - 52 , 53 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 151 ) 。
Figure 02_image497
步驟1：(24E,26E,28E,29E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-52-羥基-40,42,43-三甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-60,61-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-24,26,28(44),29(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮。在室溫下於N2 下向(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41S,42S,43R,44R,53R)-43,53-二羥基-41,44-二甲氧基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基]-1-甲基-乙基]-32,33,34,35,45,46-六甲基-62,63-二氧雜-54-氮雜三環三十六烷-23,25,27(45),28(46)-四烯-47,48,49,50,51-戊酮(1.4 g，1.44 mmol)及1, 8-雙(二甲胺基)萘(4.63 g，21.6 mmol)於甲苯(24 mL)中之懸浮液中逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(2.36 g，14.4 mmol，1.58 mL)。接著將反應混合物加熱至50℃持續3 h，過濾且將濾液用EtOAc (60 mL)稀釋，用飽和NH4 Cl(水溶液)(60 mL×2)、水(60 mL)及鹽水(60 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經由矽膠層析(PE:EtOAc=7:3)及用80% CH3 CN之水溶液溶離之逆相層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.22 g，15.5%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1009.5 [M+Na]+ 。
步驟2：(24E,26E,28E,29E,37R,38S,39R,40R,42S,44S,47S,48R,49R,58R)-58-羥基-48,49-二甲氧基-46-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-47-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基]-1-甲基-乙基]-37,38,39,40,50,51-六甲基-66,67-二氧雜-59-氮雜三環三十六烷-24,26,28(50),29(51)-四烯-52,53,54,55,56-戊酮(I - 133 )。在50℃下於N2 下向(24E,26E,28E,29E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,42S,43S,44R,45R,54R)-54-羥基-42,44,45-三甲氧基-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基]-1-甲基-乙基]-33,34,35,36,46,47-六甲基-62,63-二氧雜-55-氮雜三環三十六烷-24,26,28(46),29(47)-四烯-48,49,50,51,52-戊酮(0.1 g，0.01 mmol)及2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(244 mg，2.03 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加HND-8 (0.04 g)。將反應混合物在50℃下攪拌20 h，接著經冷卻且過濾。將濾液在0℃下用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL)萃取。將有機層用水(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經由矽膠層析(EtOAc:PE=4:1)、接著藉由用65% CH3 CN之水溶液溶離之逆相層析純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.065 g，60%產率)。ESI-MS (EI+,m/z ): 1095.8 [M+Na]+ 。1 HNMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.43-5.84 (m, 4H), 5.72-5.06 (m, 4H), 4.84-4.17 (m, 2H), 3.96-3.73 (m, 4H), 3.70-3.52 (m, 10H), 3.50-3.43 (m, 4H), 3.41-3.30 (m, 8H), 3.29-3.20 (m, 3H), 3.18-2.99 (m, 5H), 2.96-2.50(m, 4H), 2.35-2.14 (m, 3H), 2.05-1.84(m, 5H), 1.80-1.56 (m, 21H), 1.55-1.23 (m, 10H), 1.16-1 (m, 11H), 0.97-0.84 (m, 9H), 0.81-0.69 (m, 1H)。
步驟3：(24E,26E,28E,29E,37R,38S,39R,40R,42S,44S,46S,47S,48R,49R,58R)-58-羥基-48,49-二甲氧基-46-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-47-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基]-1-甲基-乙基]-37,38,39,40,50,51-六甲基-66,67-二氧雜-59-氮雜三環三十六烷-24,26,28(50),29(51)-四烯-52,53,54,55,56-戊酮(I - 151 )。將50 mg混合物經由對掌性HPLC分離且接著經由矽膠層析(PE:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0.2)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(13 mg，26%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：0.55 mg/ml，呈移動相 注射劑：15 ml 移動相：己烷/EtOH=70/30 (V/V) 流速：30 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：38℃
I-151: ESI-MS (EI+,m/z ): 1095.8 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.44 - 5.72 (m, 4H), 5.72-4.98 (m, 4H), 3.96 - 3.14 (m, 32H), 3.05 (d,J = 7.9 Hz, 5H), 2.76 - 2.42 (m, 3H), 2.37 - 1.57 (m, 22H), 1.46 - 1.17 (m, 16H), 1.14 - 0.77 (m, 18H), 0.73-0.61 (m, 1H)。實例 65 ：合成 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 37R , 38S , 39R , 40R , 42S , 44S , 47S , 48R , 49R , 58R )- 47 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 58 - 羥基 - 48 , 49 - 二甲氧基 - 46 -[ 2 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]- 37 , 38 , 39 , 40 , 50 , 51 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 59 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 50 ), 29 ( 51 )- 四烯 - 52 , 53 , 54 , 55 , 56 - 戊酮 ( I - 136 )
Figure 02_image499
在50℃下於N2 下向(24E,26E,28E,29E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-52-羥基-40,42,43-三甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-60,61-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-24,26,28(44),29(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮(200 mg，0.212 mmol)及2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(349 mg，2.12 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HND-8 (50 mg)。將反應物在50℃下再攪拌15 h，接著用EtOAc稀釋且過濾。將有機濾液用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(EtOAc:PE=1:0.8)及逆相層析(85% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(40 mg，18%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1095.8 [M+Na]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.60 - 5.79 (m, 4H), 5.76 - 5.06 (m, 4H), 3.93 - 2.97 (m, 33H), 2.92 - 2.49 (m, 3H), 2.47 - 1.75 (m, 22H), 1.51 - 0.63 (m, 29H)。實例 66 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 44S , 45R , 46R , 55R )- 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 46 - 甲氧基 - 43 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 64 , 65 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 137 ) 、 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43S , 44S , 45R , 46R , 55R )- 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 46 - 甲氧基 - 43 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 64 , 65 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 141 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 43R , 44S , 45R , 46R , 55R )- 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 46 - 甲氧基 - 43 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]- 34 , 35 , 36 , 37 , 47 , 48 - 六甲基 - 64 , 65 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 47 ), 28 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 142 ) 。
Figure 02_image501
步驟1：(25E,27E,29E,30E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41S,42S,43R,44R,53R)-53-羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-41,44-二甲氧基-32,33,34,35,45,46-六甲基-43-三甲基矽烷氧基-62,63-二氧雜-54-氮雜三環三十六烷-25,27,29(45),30(46)-四烯-47,48,49,50,51-戊酮。在0℃下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(5 g，5.47 mmol)於EtOAc (30 mL)中之溶液中添加咪唑(2.98 g，43.76 mmol)及氯(三甲基)矽烷(4.75 g，43.76 mmol)。將混合物在室溫下攪拌0.5 h，接著用逐滴添加之冰浴H2 SO4 (22 mL)冷卻。將反應物接著在0℃下攪拌1.5 h，藉由水淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(EtOAc:PE=1:2)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.2 g，78%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1008.6 [M+Na]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.42-6.03 (m, 4H), 5.59-5.54 (m, 1H), 5.31-5.03 (m, 3H), 4.72-4.71 (d,J =0.8Hz, 1H), 3.86-3.64 (m, 4H), 3.43-3.12 (m, 12H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 3H), 2.41-2.08 (m, 4H), 2-1.96 (m, 3H), 1.83-1.53 (m, 17H), 1.49-1.28 (m, 7H), 1.13-0.85 (m, 17H), 0.73-0.64 (m, 1H), 0.01 (s, 9H)。
步驟2：(26E,28E,30E,31E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,42S,43S,44R,45R,54R)-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-54-羥基-42,45-二甲氧基-33,34,35,36,46,47-六甲基-44-三甲基矽烷氧基-62,63-二氧雜-55-氮雜三環三十六烷-26,28,30(46),31(47)-四烯-48,49,50,51,52-戊酮。在室溫下向(25E,27E,29E,30E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41S,42S,43R,44R,53R)-53-羥基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-41,44-二甲氧基-32,33,34,35,45,46-六甲基-43-三甲基矽烷氧基-62,63-二氧雜-54-氮雜三環三十六烷-25,27,29(45),30(46)-四烯-47,48,49,50,51-戊酮(2 g，2.03 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加質子海綿(5.21 g，24.33 mmol)及四氟硼酸三甲基氧鎓(3 g，20.28 mmol)。將混合物在0℃下攪拌3 h，接著傾入冰冷飽和NaHCO3 (50 mL)中，用水(50 mL×3)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(PE:EtOAc=3:1)純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(400 mg，20%產率)。ESI MS (EI+ , m/z): 1022.6 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.45-6.03 (m, 4H), 5.60-5.55 (m, 1H), 5.30-5.02 (m, 3H), 4.72-4.71 (d,J = 0.8Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.88-3.61 (m, 4H), 3.43-3.13 (m, 12H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.64-2.19 (m, 4H), 2.16-1.89 (m, 4H), 1.78-1.53 (m, 18H), 1.39-1.12 (m, 8H), 1.11-1.02 (m, 10H), 0.96-0.84 (m, 7H), 0.80-0.69 (m, 1H), 0.01 (s, 9H)。
步驟3：(23E,25E,27E,28E,30R,31S,32R,33R,35S,37S,39S,40S,41R,42R,51R)-40-[(1R)-2-[(1S,3R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-41,51-二羥基-39,42-二甲氧基-30,31,32,33,43,44-六甲基-60,61-二氧雜-52-氮雜三環三十六烷-23,25,27(43),28(44)-四烯-45,46,47,48,49-戊酮(中間產物B)。在0℃下向(26E,28E,30E,31E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,42S,43S,44R,45R,54R)-43-[(1R)-2-[(1S,3R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-54-羥基-42,45-二甲氧基-33,34,35,36,46,47-六甲基-44-三甲基矽烷氧基-62,63-二氧雜-55-氮雜三環三十六烷-26,28,30(46),31(47)-四烯-48,49,50,51,52-戊酮(1.2 g，1.20 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加H2 SO4 (10 mL)。將反應物在0℃下攪拌2 h，接著用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(80% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.45 g，40.4%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 950.6 [M+Na]+ 。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.41-5.95 (m, 4H), 5.57-5.15 (m, 4H), 4.81 (s, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 3.90-3.56 (m, 4H), 3.45-3.30 (m, 11H), 3.18-3.12 (m, 3H), 3.06-2.85 (m, 2H), 2.90-2.56 (m, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.12-1.90 (m, 4H), 1.88-1.55 (m, 17H), 1.53-1.25 (m, 7H), 1.25-0.82 (m, 17H), 0.76-0.65 (m, 1H)。
步驟4：(23E,25E,27E,28E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,44S,45R,46R,55R)-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-45,55-二羥基-46-甲氧基-43-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-34,35,36,37,47,48-六甲基-64,65-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(I - 137 )。在20℃下向(23E,25E,27E,28E,30R,31S,32R,33R,35S,37S,39S,40S,41R,42R,51R)-40-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-41,51-二羥基-39,42-二甲氧基-30,31,32,33,43,44-六甲基-60,61-二氧雜-52-氮雜三環三十六烷-23,25,27(43),28(44)-四烯-45,46,47,48,49-戊酮(200 mg，0.22 mmol)及2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(518 mg，4.31 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HND-8 (80 mg)。將混合物在50℃下攪拌4 h，接著用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅且在0℃下用EtOAc (30 mL)萃取。將有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(85% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(140 mg，64%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1038.6 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.40-5.96 (m, 4H), 5.58-5.14 (m, 4H), 4.83-4.75 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.59-4.13 (m, 2H), 4.01-3.71 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 6H), 3.45-3.31 (m, 13H), 3.29-2.97 (m, 4H), 2.93-2.42 (m, 4H), 2.41-2.25 (m, 2H), 2.18-1.91 (m, 4H), 1.71-1.57 (m, 17H), 1.55-1.43 (m, 3H), 1.25-1.12 (m, 4H), 1.10-0.83 (m, 18H), 0.79-0.66 (m, 1H)。
步驟5：(23E,25E,27E,28E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43S,44S,45R,46R,55R)-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-45,55-二羥基-46-甲氧基-43-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-34,35,36,37,47,48-六甲基-64,65-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(I - 141 )及(23E,25E,27E,28E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43R,44S,45R,46R,55R)-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-45,55-二羥基-46-甲氧基-43-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-34,35,36,37,47,48-六甲基-64,65-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-23,25,27(47),28(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(I - 142 )。將200 mg混合物經由對掌性HPLC分離，且接著經由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0.5)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 141 ： 45 mg，23%產率)及(I - 142 ： 38 mg，19%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：5 mg/ml，呈移動相 注射劑：3 ml 移動相：己烷/EtOH=70/30 (V/V) 流速：30 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：38℃
I-141: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1037.8 [M+Na]+ 。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.41 - 6.09 (m, 3H), 5.91 (dd,J = 41.4, 10.9 Hz, 1H), 5.48 (ddd,J = 34.3, 19.9, 9.4 Hz, 2H), 5.19 (ddd,J = 19.1, 14.4, 7.3 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.19 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.52 (m, 10H), 3.50 - 3.25 (m, 18H), 3.04 (dt,J = 10.2, 6.5 Hz, 2H), 2.88 - 2.52 (m, 3H), 2.39 - 1.87 (m, 8H), 1.84 - 1.68 (m, 9H), 1.55 - 1.11 (m, 10H), 1.10 - 0.81 (m, 18H), 0.72 (dt,J = 21.2, 10.8 Hz, 1H)。
I-142: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1037.8 [M+Na]+ 。1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.44 - 5.90 (m, 4H), 5.71 - 5.09 (m, 4H), 4.28 (s, 1H), 4.03 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.46 (m, 8H), 3.46 - 3.17 (m, 15H), 3.09 - 2.42 (m, 7H), 2.41 - 1.67 (m, 19H), 1.57 - 1.20 (m, 10H), 1.19 - 0.82 (m, 18H), 0.76- 0.64 (m, 1H)。實例 67 ：合成 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 43S , 45R , 46R , 55R )- 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 46 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 47 , 48 - 六甲基 - 42 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 65 , 66 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 47 ), 29 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 140 ) 、 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42S , 43S , 45R , 46R , 55R )- 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 46 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 47 , 48 - 六甲基 - 42 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 65 , 66 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 47 ), 29 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 145 ) 及 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42R , 43S , 45R , 46R , 55R )- 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 , 55 - 二羥基 - 46 - 甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 47 , 48 - 六甲基 - 42 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 65 , 66 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 47 ), 29 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 146 ) 。
Figure 02_image503
步驟1：(24E,26E,28E,29E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,43S,45R,46R,55R)-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-45,55-二羥基-46-甲氧基-33,34,35,36,47,48-六甲基-42-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-65,66-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-24,26,28(47),29(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(I - 140 )。在50℃下向中間產物B (200 mg，0.22 mmol)及2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙醇(509 mg，4.31 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HND-8 (80 mg)。將混合物在50℃下攪拌14 h，接著用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅且在0℃下用EtOAc (30 mL)萃取。將有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且將濾液濃縮。經由逆相(85% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，9%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1036.5 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.39-5.96 (m, 4H), 5.56-5.14 (m, 4H), 4.83-4.75 (d, J= 16Hz, 1H), 4.59-4.39 (m, 1H), 4.31-3.95 (m, 2H), 3.92-3.66(m, 7H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.47-3.31 (m, 13H), 3.29-2.97 (m, 5H), 2.93-2.53 (m, 3H), 2.41-2.25 (m, 2H), 2.18-1.91(m, 4H), 1.71-1.56 (m, 14H), 1.55-1.43 (m, 3H), 1.25-1.12 (m, 4H), 1.10-0.83(m, 17H), 0.79-0.66 (m, 1H)。
步驟2：(24E,26E,28E,29E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,42S,43S,45R,46R,55R)-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-45,55-二羥基-46-甲氧基-33,34,35,36,47,48-六甲基-42-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-65,66-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-24,26,28(47),29(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(I - 145 )及(24E,26E,28E,29E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,42R,43S,45R,46R,55R)-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-45,55-二羥基-46-甲氧基-33,34,35,36,47,48-六甲基-42-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-65,66-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-24,26,28(47),29(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(I - 146 )。將95 mg混合物經由對掌性HPLC分離，且接著經由矽膠層析(PE:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0.5)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 145 ： 35 mg，37%產率)及(I - 146 ： 20 mg，21%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：3 mg/ml，呈移動相 注射劑：5 ml 移動相：己烷/EtOH=60/40 (V/V) 流速：30 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-145: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1035.7 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.43 - 6.06 (m, 3H), 5.90 (dd,J = 37.6, 10.2 Hz, 1H), 5.59 - 5.09 (m, 4H), 4.79 (d,J = 22.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.91 - 3.52 (m, 10H), 3.51 - 3.29 (m, 15H), 3.28 - 2.93 (m, 4H), 2.90 - 2.54 (m, 3H), 2.41 - 1.86 (m, 8H), 1.83 - 1.63 (m, 8H), 1.55 - 1.17 (m, 10H), 1.15 - 0.80 (m, 18H), 0.78-0.65 (m, 1H)。
I-146: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1035.7 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.43 - 5.75 (m, 4H), 5.69 - 4.86 (m, 5H), 4.09 (ddd,J = 46.0, 21.7, 9.5 Hz, 3H), 3.88 - 3.57 (m, 7H), 3.54 - 3.10 (m, 15H), 3.10 - 2.28 (m, 9H), 2.20 - 1.59 (m, 25H), 1.17 - 0.51 (m, 19H).實例 68 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 46S , 47R , 48R , 57R )- 57 - 羥基 - 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 , 48 - 二甲氧基 - 45 -[ 2 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]- 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 143 ) ：
Figure 02_image505
步驟1：(27E,29E,31E,32E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43S,44S,45R,46R,55R)-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45,55-二羥基-43,46-二甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-65,66-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-27,29,31(47),32(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮。在室溫下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(2 g，2.19 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加咪唑(596 mg，8.75 mmol)及第三丁基-氯-二甲基-矽烷(989 mg，6.56 mmol)。將反應物在20℃下攪拌5 h，接著傾入冰冷飽和NH4 Cl水溶液(40 mL)及Et2 O:PE (60 mL，2:1)中。將有機層用飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(10%至50% 之EtOAc之PE溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.5 g，67%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1049.8 [M+Na]+ 。
步驟2：(28E,30E,32E,33E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,44S,45S,46R,47R,56R)-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-44,46,47-三甲氧基-35,36,37,38,48,49-六甲基-65,66-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-28,30,32(48),33(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮。在室溫下於N2 下向(27E,29E,31E,32E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43S,44S,45R,46R,55R)-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45,55-二羥基-43,46-二甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-65,66-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-27,29,31(47),32(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(600 mg，0.58 mmol)及1,8-雙(二甲胺基)萘(1.5 g，7 mmol)於甲苯(20 mL)中之懸浮液中逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(957 mg，5.83 mmol)。完成後，將混合物加熱至50℃持續6 h，接著經冷卻且過濾。將濾液濃縮且經由矽膠層析(EtOAc:PE=4:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(240 mg，40%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1063.8 [M+Na]+ 。
步驟3：(23E,25E,27E,28E,30R,31S,32R,33R,35S,37S,39S,40S,41R,42R,51R)-51-羥基-40-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-39,41,42-三甲氧基-30,31,32,33,43,44-六甲基-60,61-二氧雜-52-氮雜三環三十六烷-23,25,27(43),28(44)-四烯-45,46,47,48,49-戊酮。在0℃下向(28E,30E,32E,33E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,44S,45S,46R,47R,56R)-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-44,46,47-三甲氧基-35,36,37,38,48,49-六甲基-65,66-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-28,30,32(48),33(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(240 mg，0.23 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加氟化氫吡啶(2.28 g，23 mmol，2 mL)。將此反應物在45℃下攪拌5 h，接著用DCM及NaHCO3 水溶液稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(78% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(105 mg，49%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 949.7 [M+Na]+ 。
步驟4：(23E,25E,27E,28E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,46S,47R,48R,57R)-57-羥基-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47,48-二甲氧基-45-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-36,37,38,39,49,50-六甲基-66,67-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 143 )。在0℃下於氮氣下向(23E,25E,27E,28E,30R,31S,32R,33R,35S,37S,39S,40S,41R,42R,51R)-51-羥基-40-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-39,41,42-三甲氧基-30,31,32,33,43,44-六甲基-60,61-二氧雜-52-氮雜三環三十六烷-23,25,27(43),28(44)-四烯-45,46,47,48,49-戊酮(150 mg，0.16 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇(265 mg，1.62 mmol)及HND-8 (300 mg)且將混合物在50℃下攪拌8 h。將反應混合物過濾，濃縮且經由逆相層析(用80% CH3 CN之水溶液溶離)且接著藉由製備型TLC(石油醚:乙酸乙酯=1:2)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(36.5 mg，21%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1035.8 [M+Na]+ 。1 HNMR (500MHz, CDCl3 ):1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.59 - 5.88 (m, 3H), 5.85 - 4.93 (m, 4H), 4.72 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.52 (m, 8H), 3.50 - 3.30 (m, 8H), 3.29 - 3.03 (m, 5H), 3.03 - 2.47 (m, 5H), 2.45 - 1.89 (m, 6H), 1.90 - 1.52 (m, 21H), 1.32 (ddd,J = 28.1, 22.9, 5.8 Hz, 9H), 1.19 - 0.78 (m, 14H), 0.69 (d,J = 12.0 Hz, 1H)。實例 69 ：合成 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 43S , 45R , 46R , 55R )- 55 - 羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 , 46 - 二甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 47 , 48 - 六甲基 - 42 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 65 , 66 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 47 ), 29 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 144 ) 及 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 33R , 34S , 35R , 36R , 38S , 40S , 42S , 43S , 45R , 46R , 55R )- 55 - 羥基 - 43 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 羥基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 45 , 46 - 二甲氧基 - 33 , 34 , 35 , 36 , 47 , 48 - 六甲基 - 42 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 65 , 66 - 二氧雜 - 56 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 47 ), 29 ( 48 )- 四烯 - 49 , 50 , 51 , 52 , 53 - 戊酮 ( I - 148 ) 。
Figure 02_image507
步驟1：(27E,29E,31E,32E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43S,44S,45R,46R,55R)-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45,55-二羥基-43,46-二甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-65,66-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-27,29,31(47),32(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮。在室溫下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(2 g，2.19 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加咪唑(0.6 g，8.75 mmol)及第三丁基-氯-二甲基-矽烷(0.99 g，6.56 mmol)。將反應物在20℃下攪拌5 h，接著傾入冰冷飽和NH4 Cl水溶液(40 mL)及Et2 O:PE (60 mL，2:1)中。將有機層用飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)洗滌，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(10%至50%之EtOAc之PE溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.5 g，67%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1049.8 [M+Na]+ 。
步驟2：(28E,30E,32E,33E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,44S,45S,46R,47R,56R)-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-44,46,47-三甲氧基-35,36,37,38,48,49-六甲基-65,66-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-28,30,32(48),33(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮：在室溫下於N2 下向(27E,29E,31E,32E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,43S,44S,45R,46R,55R)-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45,55-二羥基-43,46-二甲氧基-34,35,36,37,47,48-六甲基-65,66-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-27,29,31(47),32(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(600 mg，0.58 mmol)及1,8-雙(二甲胺基)萘(1.5 g，7 mmol)於甲苯(20 mL)中之懸浮液中逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(0.96 g，5.83 mmol)。將反應物接著加熱至50℃持續6 h，經冷卻且過濾。將濾液濃縮且經由矽膠層析(EtOAc:PE=4:1)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(285 mg，47%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1063.8 [M+Na]+ 。
步驟3：(23E,25E,27E,28E,30R,31S,32R,33R,35S,37S,39S,40S,41R,42R,51R)-51-羥基-40-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-39,41,42-三甲氧基-30,31,32,33,43,44-六甲基-60,61-二氧雜-52-氮雜三環三十六烷-23,25,27(43),28(44)-四烯-45,46,47,48,49-戊酮。在0℃下向(28E,30E,32E,33E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,44S,45S,46R,47R,56R)-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-56-羥基-44,46,47-三甲氧基-35,36,37,38,48,49-六甲基-65,66-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-28,30,32(48),33(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(240 mg，0.23 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫氟化吡啶(2.28 g，23 mmol)。將反應物在45℃下攪拌5 h，接著用DCM及NaHCO3 水溶液稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(85% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(104 mg，49%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 949.7 [M+Na]+ .
步驟4：(24E,26E,28E,29E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,43S,45R,46R,55R)-55-羥基-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45,46-二甲氧基-33,34,35,36,47,48-六甲基-42-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-65,66-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-24,26,28(47),29(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(I - 144 )。在0℃下於氮氣下向(23E,25E,27E,28E,30R,31S,32R,33R,35S,37S,39S,40S,41R,42R,51R)-51-羥基-40-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-39,41,42-三甲氧基-30,31,32,33,43,44-六甲基-60,61-二氧雜-52-氮雜三環三十六烷-23,25,27(43),28(44)-四烯-45,46,47,48,49-戊酮(312 mg，0.34 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙醇(397 mg，3.36 mmol)及HND-8 (624 mg)。將反應物在50℃下攪拌5 h，接著經冷卻，濃縮，且經由用80%CH3 CN之水溶液溶離之逆相層析且藉由製備型TLC (PE:EtOAc=1:2)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，9%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1035.8 [M+Na]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ):1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.57 - 5.90 (m, 3H), 5.71 - 5 (m, 3H), 4.72 - 4.10 (m, 1H), 3.91 - 3.52 (m, 7H), 3.38 (dd,J = 22.8, 12.9 Hz, 5H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 3H), 3 - 2.46 (m, 4H), 2.15 (dd,J = 97.2, 37.0 Hz, 5H), 1.85 - 1.53 (m, 23H), 1.52 - 1.21 (m, 9H), 1.19 - 0.82 (m, 14H), 0.69 (d,J = 11.9 Hz, 1H)。
步驟5：(24E,26E,28E,29E,33R,34S,35R,36R,38S,40S,42S,43S,45R,46R,55R)-55-羥基-43-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-45,46-二甲氧基-33,34,35,36,47,48-六甲基-42-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-65,66-二氧雜-56-氮雜三環三十六烷-24,26,28(47),29(48)-四烯-49,50,51,52,53-戊酮(I - 148 )。將85 mg混合物經由對掌性HPLC分離且接著經由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0.3)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，29%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：0.3 mg/ml，呈移動相 注射劑：3 ml 移動相：己烷/EtOH=70/30 (V/V) 流速：25 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-148: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1036.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.44 - 5.80 (m, 4H), 5.65 - 5.01 (m, 4H), 4.64 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.52 (m, 11H), 3.47 - 3.02 (m, 16H), 3.02 - 2.46 (m, 5H), 2.43 - 1.85 (m, 8H), 1.83 - 1.64 (m, 9H), 1.46 - 1.19 (m, 10H), 1.16 - 0.83 (m, 18H), 0.79 - 0.59 (m, 1H)。實例 70 ：合成 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 46S , 47R , 48R , 57R )- 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 , 57 - 二羥基 - 48 - 甲氧基 - 45 -[ 2 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]- 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 147 ) 、 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 45S , 46S , 47R , 48R , 57R )- 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 , 57 - 二羥基 - 48 - 甲氧基 - 45 -[ 2 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]- 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 149 ) 及 ( 23E , 25E , 27E , 28E , 36R , 37S , 38R , 39R , 41S , 43S , 45R , 46S , 47R , 48R , 57R )- 46 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 , 4 - 二甲氧基環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 , 57 - 二羥基 - 48 - 甲氧基 - 45 -[ 2 -[ 2 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]- 36 , 37 , 38 , 39 , 49 , 50 - 六甲基 - 66 , 67 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 23 , 25 , 27 ( 49 ), 28 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 150 ) 。
Figure 02_image509
步驟1：(23E,25E,27E,28E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,46S,47R,48R,57R)-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-47,57-二羥基-48-甲氧基-45-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-36,37,38,39,49,50-六甲基-66,67-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 147 )。在50℃下向中間產物B (200 mg，0.2 mol)及2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(0.71 g，4.31 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HND-8 (60 mg)。將反應物在50℃下攪拌4 h，接著用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬滅且在0℃下用EtOAc (30 mL)萃取。將有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(80% CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(31 mg，14%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1082.6 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.39-5.95 (m, 4H), 5.56-5.14 (m, 4H), 4.77 (s, 1H), 4.31-3.98 (m, 2H),3.92-3.72(m, 2H), 3.70-3.51 (m, 10H), 3.49-3.21 (m, 17H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.78-2.42 (m, 3H), 2.41-2.22 (m, 2H), 2.18-2(m, 3H), 1.65-1.56 (m, 17H), 1.55-1.43 (m, 3H), 1.25-1.12 (m, 4H), 1.10-0.83(m, 18H), 0.79-0.66 (m, 1H)。
步驟2：(23E,25E,27E,28E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,45S,46S,47R,48R,57R)-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-47,57-二羥基-48-甲氧基-45-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-36,37,38,39,49,50-六甲基-66,67-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 149 )及 (23E,25E,27E,28E,36R,37S,38R,39R,41S,43S,45R,46S,47R,48R,57R)-46-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3,4-二甲氧基環己基]-1-甲基-乙基]-47,57-二羥基-48-甲氧基-45-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-36,37,38,39,49,50-六甲基-66,67-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-23,25,27(49),28(50)-四烯-51,52,53,54,55-戊酮(I - 150 )。將200 mg混合物經由對掌性HPLC分離，且接著經由矽膠層析(己烷:DCM:EtOAc:MeOH=3:3:1:0.3)純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(I - 149 ： 55 mg，28%產率)及(I - 150 ： 23 mg，12%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L，10 μm 樣品溶液：1 mg/ml，呈移動相 注射劑：10 ml 移動相：己烷/EtOH=60/40 (V/V) 流速：30 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-149: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1081.9 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.42-6.08 (m, 3H), 5.91 (dd,J = 33.4, 10.7 Hz, 1H), 5.55-5.39 (m, 2H), 5.32 - 5.09 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.19 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.52 (m, 14H), 3.50 - 3.23 (m, 16H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.92 - 2.53 (m, 3H), 2.40 - 1.87 (m, 7H), 1.84 - 1.57 (m, 12H), 1.54 - 1.18 (m, 10H), 1.15 - 0.82 (m, 18H), 0.73 (dd,J = 23.1, 12.1 Hz, 1H)。
I-150: ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1081.9 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.48 - 5.80 (m, 4H), 5.74 - 5.10 (m, 4H), 4.70 (s, 1H), 4.20 (dd,J = 51.2, 9.1 Hz, 2H), 3.99 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.18 (m, 27H), 3.11 - 1.96 (m, 13H), 1.93 - 1.73 (m, 8H), 1.57 - 1.20 (m, 13H), 1.19 - 0.82 (m, 19H), 0.69 (dd,J = 23.4, 11.8 Hz, 1H)。實例 71 ：合成 ( 25E , 27E , 29E , 30E , 34R , 35S , 36R , 37R , 39S , 41S , 44S , 46R , 47R , 56R )- 44 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 - 二甲基磷醯氧基 - 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 46 , 56 - 二羥基 - 47 - 甲氧基 - 34 , 35 , 36 , 37 , 48 , 49 - 六甲基 - 43 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 57 - 氮雜三環三十六烷 - 25 , 27 , 29 ( 48 ), 30 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 152 )
Figure 02_image511
步驟1：(24E,26E,28E,29E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-二甲基磷醯氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-42,52-二羥基-40,43-二甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-62,63-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-24,26,28(44),29(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮。在0℃下於N2 下向(22E,24E,26E,27E,29R,30S,31R,32R,34S,36S,38S,39S,40R,41R,50R)-40,50-二羥基-39-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-38,41-二甲氧基-29,30,31,32,42,43-六甲基-60,61-二氧雜-51-氮雜三環三十六烷-22,24,26(42),27(43)-四烯-44,45,46,47,48-戊酮(0.5 g，0.547 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液中添加含2,6-二第三丁基-4-甲基-吡啶(840 mg，4.09 mmol)及[氯(甲基)磷醯基]甲烷(308 mg，2.73 mmol)之DCM (1 mL)。將混合物在0℃下攪拌3.5 h，接著用20 ml EtOAc稀釋且傾入飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)及EtOAc (100 mL) 之冰冷混合物中。將有機層用冰冷1N HCl水溶液(100 mL)洗滌，用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(MeOH:DCM:EtOAc:PE=1:10:3:3)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.5 g，92%產率)。ESI-MS (EI+ ,m/z ): 1012.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.48 - 5.82 (m, 4H), 5.58 - 5.05 (m, 4H), 4.79 (d,J = 15.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.95 - 3.54 (m, 4H), 3.50 - 3.28 (m, 9H), 3.27 - 3.10 (m, 4H), 3.08 - 2.54 (m, 5H), 2.40 - 1.78 (m, 12H), 1.71 - 1.45 (m, 13H), 1.43 - 1.20 (m, 8H), 1.15 - 0.81 (m, 18H), 0.80 - 0.63 (m, 1H)。
步驟2：(25E,27E,29E,30E,34R,35S,36R,37R,39S,41S,44S,46R,47R,56R)-44-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-二甲基磷醯氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-46,56-二羥基-47-甲氧基-34,35,36,37,48,49-六甲基-43-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙氧基]-67,68-二氧雜-57-氮雜三環三十六烷-25,27,29(48),30(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 152 )。在25℃下於氬氣下向(24E,26E,28E,29E,31R,32S,33R,34R,36S,38S,40S,41S,42R,43R,52R)-41-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-二甲基磷醯氧基-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-42,52-二羥基-40,43-二甲氧基-31,32,33,34,44,45-六甲基-62,63-二氧雜-53-氮雜三環三十六烷-24,26,28(44),29(45)-四烯-46,47,48,49,50-戊酮(170 mg，0.17 mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(163 mg，858.41 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙醇(203 mg，1.72 mmol)。將反應物在此溫度下攪拌6 h，接著傾入冰水中且用NaHCO3 水溶液、水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析(75%CH3 CN之水溶液)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，16%產率)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1098.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.48 - 5.83 (m, 4H), 5.58-5.05 (m, 4H), 4.35 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.51 (m, 7H), 3.51 - 2.99 (m, 15H), 2.95-2.45 (m, 3H), 2.40 - 1.67 (m, 15H), 1.55-1.21 (m, 21H), 1.17 - 0.65 (m, 19H)。實例 72 ：合成 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 45S , 46R , 47R , 56R )- 46 , 56 - 二羥基 - 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 35 , 36 , 37 , 38 , 48 , 49 - 六甲基 - 44 -[ 2 -[ 2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 48 ), 26 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 157 ) 、 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 44S , 45S , 46R , 47R , 56R )- 46 , 56 - 二羥基 - 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 35 , 36 , 37 , 38 , 48 , 49 - 六甲基 - 44 -[ 2 -[ 2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟 乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 48 ), 26 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 153 ) 及 ( 21E , 23E , 25E , 26E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 44R , 45S , 46R , 47R , 56R )- 46 , 56 - 二羥基 - 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 4 -( 2 - 羥乙氧基 )- 3 - 甲氧基 - 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 47 - 甲氧基 - 35 , 36 , 37 , 38 , 48 , 49 - 六甲基 - 44 -[ 2 -[ 2 -( 2 , 2 , 2 - 三氟乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 21 , 23 , 25 ( 48 ), 26 ( 49 )- 四烯 - 50 , 51 , 52 , 53 , 54 - 戊酮 ( I - 154 ) 。
Figure 02_image513
步驟1：合成2-[2-(2, 2, 2-三氟乙氧基)乙氧基] 乙氧基甲基苯。在0℃下於N2 下向氫化鈉(12.49 g，520.5 mmol)於DMF (150 mL)中之混合物中添加含2-(2, 2, 2-三氟乙氧基)乙醇(5 g，34.7 mmol)之DMF (10 mL)。將混合物在0℃下攪拌1 h，接著逐滴添加2-溴乙氧基甲基苯(18.66 g，86.75 mmol)。將反應物在室溫下攪拌20 h，接著用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (80 mL)萃取。將有機層用水(50 mL×3)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(PE:EtOAc=25:1至20:1)純化殘餘物，得到呈無色液體之2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]乙氧基甲基苯(8.1 g，84%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 3.90 (q,J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (dd,J = 5.6, 3.5 Hz, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 6H)。
步驟2：合成2-[2-(2, 2, 2-三氟乙氧基) 乙氧基]。向2-[2-(2, 2, 2-三氟乙氧基) 乙氧基] 乙氧基甲基苯(0.5 g，1.80 mmol)於CH3 OH (10 mL)中之混合物中添加Pd/C (0.44 g)。將反應物在室溫下於H2 下攪拌20 h，接著過濾，濃縮且經由矽膠層析(DCMCH3 OH=50:1)純化，得到呈無色油狀物之2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]乙醇(0.30 g，89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 3.91 (q,J = 8.7 Hz, 2H), 3.80 (dd,J = 5.6, 3.4 Hz, 2H), 3.75 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 3.70 (dd,J = 5.5, 3.5 Hz, 2H), 3.62 (dd,J = 5.2, 3.9 Hz, 2H), 2.23 (t,J = 5.7 Hz, 1H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 , (三氟甲基)苯作為標準品)δ - 74.33 (t,J = 8.8 Hz)。
步驟3：合成(21E,23E,25E,26E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,45S,46R,47R,56R)-46,56-二羥基-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47-甲氧基-35,36,37,38,48,49-六甲基-44-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]乙氧基]-67,68-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-21,23,25(48),26(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 157 )。在0℃下於N2 下向依維莫司(0.5 g，0.52 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(0.45 g，2.61 mmol)及2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]乙醇(0.98 g，5.22 mmol)。將反應物在0℃下攪拌0.5 h，接著在23℃下攪拌6 h。將溶液傾入飽和NaHCO3 水溶液(40 mL)中且用EtOAc (30 mL)萃取。將有機層用水(30 mL×2)、鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由逆相層析(CH3 CN:H2 O為0%至70%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.08 g，14%)。ESI-MS (EI+ , m/z): 1136.5 [M+Na]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ 6.44-5.88 (m, 4H), 5.73-5.06 (m, 4H), 4.52-4.32 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.71-3.51 (m, 6H), 3.42-3.21 (m, 16H), 3.13-2.98 (m, 4H), 2.63-2.42 (m, 4H), 2.32-2.14 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 3H), 1.86-1.55 (m, 16H), 1.44-1.35 (m, 4H), 1.24-1.15 (m, 5H), 1.06-0.78 (m, 17H), 0.65-0.51 (m, 1H)。
步驟4：合成(21E,23E,25E,26E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,44S,45S,46R,47R,56R)-46,56-二羥基-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47-甲氧基-35,36,37,38,48,49-六甲基-44-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]乙氧基]-67,68-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-21,23,25(48),26(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 153 )及(21E,23E,25E,26E,35R,36S,37R,38R,40S,42S,44R,45S,46R,47R,56R)-46,56-二羥基-45-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基-環己基]-1-甲基-乙基]-47-甲氧基-35,36,37,38,48,49-六甲基-44-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]乙氧基]-67,68-二氧雜-58-氮雜三環三十六烷-21,23,25(48),26(49)-四烯-50,51,52,53,54-戊酮(I - 154 )。將100 mg混合物經由對掌性HPLC分離，得到呈白色固體狀之標題化合物(I - 153 ： 14.3 mg，14%產率)及(I - 154 ：10.4 mg，10%產率)。
對掌性分離方法： 管柱：CHIRALPAK IC 管柱大小：5.0 cm I.D.×25 cm L 溶液濃度：2.4 mg/ml 注射劑：5 ml 移動相：己烷/EtOH=70/30 (V/V) 流速：30 ml/min 波長：UV 254 nm 溫度：35℃
I-153: ESI-MS (EI+ , m/z): 1136.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.42 - 6.06 (m, 3H), 5.92 (dd, J = 30.3, 10.3 Hz, 1H), 5.56 - 5.06 (m, 5H), 4.74 (s, 1H), 4.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.51 (m, 12H), 3.49 - 3.25 (m, 11H), 3.22 - 3.03 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 16.6, 5.5 Hz, 2H), 2.57 (dd, J = 17.0, 6.5 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.85 (m, 5H), 1.69 (dd, J = 35.2, 8.9 Hz, 10H), 1.47 (dd, J = 20.5, 13.6 Hz, 5H), 1.26 (s, 7H), 1.15 - 0.81 (m, 18H), 0.71 (dd, J = 23.9, 12.0 Hz, 1H)。
I-154: ESI-MS (EI+ , m/z): 1136.4 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.46 - 5.90 (m, 4H), 5.74 - 5.09 (m, 5H), 4.20 (dd,J = 40.4, 12.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.01 (m, 28H), 2.93 - 1.69 (m, 25H), 1.55 - 1.20 (m, 11H), 1.16 - 0.82 (m, 18H), 0.79 - 0.54 (m, 1H)。實例 73 ：合成 ( 24E , 26E , 28E , 29E , 35R , 36S , 37R , 38R , 40S , 42S , 45S , 47R , 48R , 57R )- 47 , 57 - 二羥基 - 48 - 甲氧基 - 45 -[( 1R )- 2 -[( 1S , 3R , 4R )- 3 - 甲氧基 - 4 -( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 環己基 ]- 1 - 甲基 - 乙基 ]- 35 , 36 , 37 , 38 , 49 , 50 - 六甲基 - 44 -[ 2 -( 氧雜環丁 - 3 - 基氧基 ) 乙氧基 ]- 67 , 68 - 二氧雜 - 58 - 氮雜三環三十六烷 - 24 , 26 , 28 ( 49 ), 29 ( 50 )- 四烯 - 51 , 52 , 53 , 54 , 55 - 戊酮 ( I - 155 ) 。
Figure 02_image515
在50℃下於N2 下向(23E,25E,27E,28E,32R,33S,34R,35R,37S,39S,41S,42S,43R,44R,53R)-43,53-二羥基-41,44-二甲氧基-42-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)環己基]-1-甲基-乙基]-32,33,34,35,45,46-六甲基-62,63-二氧雜-54-氮雜三環三十六烷-23,25,27(45),28(46)-四烯-47,48,49,50,51-戊酮(0.2 g，0.2 mmol)及2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙醇(0.8 g，6.77 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加HND-8 (0.09 g)。將反應物在50℃下攪拌18 h，接著經冷卻，過濾，在0℃下傾入飽和NaHCO3 水溶液(4 mL)中且用EA (30 mL)萃取。將有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。經由矽膠層析(EtOAc 100%)及逆相層析(用60% CH3 CN之水溶液溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.015 g，7%產率)。ESI-MS (EI+, m/z): 1080.6 [M+Na]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.39-5.93 (m, 4H), 5.66-4.76 (m, 5H), 4.31-3.96 (m, 2H), 3.84-3.67 (m, 9H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.46-3.28 (m, 12H), 3.26-2.96 (m, 5H), 2.86-2.55 (m, 3H), 2.35-2.19 (m, 2H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.77-1.54 (m, 24H), 1.55-1.20 (m, 11H), 1.14-0.79 (m, 18H), 0.80-0.65 (m, 1H).實例 74 ： AlphaLISA Ultra pS6K1 分析
分析方案： 1.     在Corning 3701培養盤中接種MCF-7細胞且培育20~24小時。12,000~16,000個細胞將接種於每孔36 µL培養基中。 2.     用新製培養基更換該培養基且再培育2小時。 3.     藉由HAMILTON將12 µL (4×)化合物添加至細胞培養盤中。最終DMSO濃度為0.5%。培育90分鐘。 4.     藉由HAMILTON抽吸38 µL，每孔置放10 µL。 5.     使用HAMILTON添加10 µL 2×裂解緩衝液；孔之總容積為20 µL。使細胞震盪30 min。藉由塑膠箔覆蓋培養盤且在-80℃下儲存培養盤直至分析。 6.     在室溫下解凍細胞裂解物且轉移10 μL裂解物至分析培養盤(Optiplate-384)。 7.     將5 μL受體珠粒添加至分析培養盤中且培育2小時 8.     添加5 μL供體珠粒且培育2小時 9.     藉由EnSpire多模式盤式讀取器計數該培養盤 表2：關鍵試劑/供應商
試劑 / 物質 供應商 目錄號 批次號
MCF-7 ATCC HTB-22 5105360
DMEM Invitrogen 12430-054 1677193
FBS Invitrogen 10099-141 1660516
0.25%胰蛋白酶-EDTA Invitrogen 25200-072 1638603
384孔培養盤，經處理之組織培養物 Corning CLS3701 29214010
Corning 384孔儲存培養盤 Corning CLS3656 29514036
Torin1 Selleck S2827 01
OptiPlate-384，白色不透光384孔微型培養盤 PerkinElmer 6007299 8210-14501
AlphaLISA SureFire Ultra p-p70 S6激酶(Thr389)分析套組 PerkinElmer ALSU-PP70-A10K U0381
實例 75 ： AlphaLISA Ultra pAKT 分析
分析方案： 1.     將MCF-7細胞置於Corning 3701培養盤中且培育20~24小時。16,000~20,000個細胞將接種於每孔36 µL培養基中。 2.     用新製培養基更換該培養基且再培育90分鐘。 3.     藉由HAMILTON將12 µL (4×)化合物添加至細胞培養盤中。最終DMSO濃度為0.5%。培育2小時。 4.     藉由HAMILTON抽吸38 µL，每孔置放10 µL。 5.     使用HAMILTON添加10 µL 2×裂解緩衝液；孔之總容積為20 µL。使細胞震盪30 min。藉由塑膠箔覆蓋培養盤且在-80℃下儲存培養盤直至分析。 6.     在室溫下解凍細胞裂解物且轉移10 μL裂解物至分析培養盤(Optiplate-384)。 7.     將5 μL受體珠粒添加至分析培養盤中且培育2小時 8.     添加5 μL供體珠粒且培育2小時 9.     藉由EnSpire多模式盤式讀取器計數該培養盤 表3：關鍵試劑/供應商
試劑 / 物質 供應商 目錄號 批次號
MCF-7 ATCC HTB-22 5105360
DMEM Invitrogen 12430-054 1677193
FBS Invitrogen 10099-141 1660516
0.25%胰蛋白酶-EDTA Invitrogen 25200-072 1638603
384孔培養盤，經處理之組織培養物 Corning CLS3701 29214010
Corning 384孔儲存培養盤 Corning CLS3656 29514036
Torin1 Selleck S2827 01
OptiPlate-384，白色不透光384孔微型培養盤 PerkinElmer 6007299 8210-14501
AlphaLISA SureFire Ultra p-Akt 1/2/3 (Ser473)分析套組 PerkinElmer ALSU-PAKT-B10K U0329
實例 76 ： 在 24 及 48 小時時間點之基於西方墨點法之 pS6K1 及 pAKT 分析
分析方案： 1.     以每孔500,000個PC3細胞對六孔培養盤進行接種且培育20~24小時。 2.     將化合物添加至細胞培養盤中。培育24至48小時。 4.     將培養盤置放於冰上且經由抽吸移除培養基。將該等孔用1 mL 1×PBS洗滌且接著完全吸出。 5.     添加110 μL 1% Triton裂解緩衝液且劇烈刮擦各孔。 6.     將細胞勻漿轉移至冰上之1.5 mL埃彭道夫管(eppendorf tube)中且在4℃下以10,000 rpm短暫離心10分鐘。 7.     使用Bradford分析對所得細胞裂解物之蛋白質濃度進行定量且將樣品經由西方墨點法在具有1×MES緩衝液之4-12% Bis/Tris凝膠上進行分析。 8.     將凝膠在50V下轉移至膜上持續100分鐘，用Odyssey阻斷緩衝液阻斷30分鐘，接著與初級抗體(pS6K1 T389兔或pAkt S473兔)一起在4℃下在旋轉器上培育隔夜。 9.     用TBS-T洗滌膜3次，每次洗滌之間培育5分鐘，接著與二級抗體(LiCor IRDye 800驢抗兔)一起培育至少30分鐘。 10.   用TBS-T洗滌膜3次，每次洗滌之間培育5分鐘。 11.   接著在室溫下用PBS培育凝膠5分鐘，接著使用Li-Cor顯影。
代表性西方墨點法之結果概述於圖 1 中。將PC3細胞用依維莫司(0.1 μM、0.01 μM及0.001 μM)或I - 9 (1 μM、0.1 μM、0.01 μM及0.001 μM)處理24小時。墨點顯示在24小時時針對依維莫司及I - 9 二者之pS6K1減少，指示mTORC1路徑受到抑制。重要地，I - 9 在24小時時並未降低pAkt之含量。相比之下，依維莫司展現對S6K1磷酸化(S473 )之抑制，指示mTORC2路徑抑制。
額外代表性西方墨點法之結果及其中所評估之化合物概述於圖 2 中。所採用之方法實質上類似於上文所描述之方法。在PC3細胞中評估各化合物。可使用之額外細胞株包括Jurkat細胞、野生型小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)細胞、結節性硬化症2 (TSC2)陰性(TSC -/-) MEF細胞及結節性硬化症2 (TSC2)陽性(TSC +/+) MEF細胞。細胞與本發明化合物一起培育多個時段(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、90分鐘、24小時或48小時)，且根據已知方法(諸如本文所描述之彼等方法)進行評估。
表 4 顯示所選擇之本發明化合物在pS6K1及pAKT分析中之抑制活性(IC50 )及其在100 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之溶解性。化合物編號對應於表 1 中之化合物編號。
相對於mTORC2選擇性抑制mTORC1且保留選擇性達至少24小時之本發明化合物係藉由表 4 之「24 h時之mTORC1選擇性」欄中之「是」指示。在24 h時不具選擇性之化合物係藉由表 4 之「24 h時之mTORC1選擇性」欄中之「否」指示。部分保留相對於mTORC2對mTORC1進行抑制之選擇性的化合物係藉由表 4 之「24 h時之mTORC1選擇性」欄中之「部分」指示。
表示為「A」之化合物展現低於0.1 nM之IC50 (x＜0.1 nM)。表示為「B」之化合物展現大於或等於0.1 nM且小於1 nM之IC50 (0.1 nM≤x＜1.0 nM)。表示為「C」之化合物展現大於或等於1.0 nM且小於10 nM之IC50 (1.0 nM≤x＜10 nM)。表示為「D」之化合物展現大於或等於10 nM且小於100 nM之IC50 (10 nM≤x＜100 nM)。表示為「E」之化合物展現大於或等於100 nM之IC50 (100 nM≤x)。 表4.例示性化合物之分析資料
I-# 90 min 下之MCF7 中之pS6K1 ( IC50 ) 24 h 時 之 mTORC1 選擇性
I-5 A -
I-6 C -
I-7 C 是
I-8 C -
I-9 B 是
I-10 C -
I-11 A -
I-12 B -
I-13 C -
I-14 B -
I-24 C -
I-25 B -
I-26 B -
I-27 D -
I-28 D -
I-30 E -
I-31 C -
I-32 C -
I-33 C -
I-34 B -
I-35 B 是
I-36 B 是
I-37 E -
I-38 D -
圖 1 示出在用依維莫司或本發明化合物(I - 9 )處理PC3細胞24小時之後進行的西方墨點法。染色指示依維莫司對mTORC1路徑之強力抑制及I - 9 對mTORC1路徑之適中之濃度依賴性抑制。明顯地，此等結果表明本發明化合物並不抑制mTORC2，如缺乏Akt磷酸化抑制所表明。
圖 2 示出在用依維莫司或本發明化合物(I - 3 、I - 15 、I - 48 及I - 65 )處理PC3細胞24小時之後進行的西方墨點法。染色指示依維莫司對mTORC1路徑之強力抑制及I - 3 、I - 15 、I - 48 及I - 65 同時對mTORC1路徑之強力抑制。明顯地，此等結果表明本發明化合物並不抑制mTORC2，如缺乏Akt磷酸化抑制所表明。
Figure 109142952-A0101-11-0001-1

Claims (20)

  1. 一種式I 化合物：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L1 為共價鍵或C1 - 30 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈中之1-10個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-Cy1 -、-O-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CF2 -、-P(O)(R)-、-Si(R)2 -、-Si(OR)(R)-或-NR-； 各-Cy1 -獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員伸雜芳基； 各R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或 同一原子上之兩個R基團與其***原子結合在一起形成4-7員飽和、部分不飽和或芳基環，其中除了該等R基團所連接之同一原子以外，另具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子； L2 為C1 - 6 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈中之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經-Cy1 -置換； R1 為氫、鹵素、-OR、-CN、-NO2 、-NR2 或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7-10員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環， 其中-L1 -R1 結合在一起並不形成-OMe； R2 為
    Figure 03_image518
    ， 其中m為0、1、2、3或4； R3 為氫、鹵素；-OR或-OSiR3 ； R3 ' 為氫， 或R3 與R3 ' 結合在一起形成=O或=S； R4 為氫或選自C1 - 6 脂族基之視情況經取代之基團； R5 及R5 ' 各自為氫或結合在一起形成=O； R6 為氫、-OMe或鹵素；及 X1 及X2 各自獨立地為-CH2 -、-S-或-S(O)-， 其中X1 及X2 中之至少一者為-CH2 -， 其限制條件為該化合物不為：
    Figure 03_image520
    Figure 03_image522
    Figure 03_image524
    Figure 03_image526
    。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自下式中之任一者：
    Figure 03_image528
    Figure 03_image530
    Figure 03_image532
    Figure 03_image534
    Figure 03_image536
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中L1 為C1 - 30 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈中之1-10個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-Cy1 -、-O-、-S-、-S(O)2 -、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-CF2 -、-P(O)(R)-、-Si(R)2 -、-Si(OR)(R)或-NR-。
  4. 如請求項1之化合物，其中L1 係選自-O-、-NH-、-O-CH2 -、-O-(CH2 )2 -、-O-(CH2 )3 -、-O-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )5 -、-O-(CH2 )2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -、-NH-CH2 -、-NH-C(O)-、-NH-C(O)O-、-NH-SO2 -、-NH-SO2 -(CH2 )2 -、-NH-SO2 -(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -、-O-(CH2 )2 -SO2 -(CH2 )2 -、-O-(CH2 )2 -SO2 -(CH2 )2 -SO2 -、-O-(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -O-(CH2 )2 -及
    Figure 03_image538
    。
  5. 如請求項1之化合物，其中L1 為共價鍵。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中各R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或同一氮原子上之兩個R基團與其***原子結合在一起形成4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，其中除了該等R基團所連接之氮原子以外，另具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R1 係選自氫、鹵素、-OR、-CN、-NO2 或選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環；及具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1 係選自氫、鹵素、-OR及-NR2 。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1 係選自以下的視情況經取代之基團：C1 - 6 脂族基；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳環；及具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳環。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1 係選自-OMe、-(CH2 )2 -OH、-(CH2 )2 -OMe、-SO2 -NH2 、-C(O)NH2 、-C(O)NMe2 、-OC(O)NHMe、-CO2 H、
    Figure 03_image540
    Figure 03_image542
    Figure 03_image544
    .
    Figure 03_image546
    Figure 03_image548
    Figure 03_image550
    。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中該化合物係選自表 1 中所描繪之彼等化合物。
  12. 一種醫藥學上可接受之組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物，及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  13. 一種治療有需要之患者之mTORC介導之疾病、病症或病況的方法，其包含向該患者投與如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥組合物。
  14. 如請求項13中任一項之方法，其進一步包含投與額外治療劑與該化合物之組合。
  15. 如請求項13之方法，其中該mTORC介導之疾病、病症或病況係選自糖尿病性腎病變、1型糖尿病及2型糖尿病之腎相關性併發症、常染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)、常染色體隱性多囊性腎病(ARPKD)、與囊腫形成或囊腫生成有關之腎病、局灶區段性腎小球硬化(FSGS)及其他與腎硬化有關之疾病、核纖層病、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變、青光眼、年齡相關性視網膜疾病、免疫系統老化、呼吸道感染、泌尿道感染、心臟衰竭、骨關節炎、肺動脈高血壓(PAH)及慢性阻塞性肺病(COPD)。
  16. 如請求項13之方法，其中該mTORC介導之疾病、病症或病況係選自X脆折症候群(FXS)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、癲癇、局灶性皮質發育不良(FCD)、半側巨腦症(HME)、不同病灶之家族性局灶性癲癇(FFEV)、顳葉癲癇(TLE)、癲癇發作、神經退化性疾病、唐氏症候群(Down syndrome)、雷特氏症候群(Rett syndrome，RTS)、及與mTOR信號傳導在大腦中之活化或過度活化相關之疾病。
  17. 一種如請求項1至11之化合物或其醫藥組合物之用途，其用於製造供用於治療有需要之患者之mTORC介導之疾病、病症或病況之藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其進一步包含額外治療劑與該化合物之組合。
  19. 如請求項17之用途，其中該mTORC介導之疾病、病症或病況係選自糖尿病性腎病變、1型糖尿病及2型糖尿病之腎相關性併發症、常染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)、常染色體隱性多囊性腎病(ARPKD)、與囊腫形成或囊腫生成有關之腎病、局灶區段性腎小球硬化(FSGS)及其他與腎硬化有關之疾病、核纖層病、年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網膜病變、青光眼、年齡相關性視網膜疾病、免疫系統老化、呼吸道感染、泌尿道感染、心臟衰竭、骨關節炎、肺動脈高血壓(PAH)及慢性阻塞性肺病(COPD)。
  20. 如請求項17之用途，其中該mTORC介導之疾病、病症或病況係選自X脆折症候群(FXS)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、癲癇、局灶性皮質發育不良(FCD)、半側巨腦症(HME)、不同病灶之家族性局灶性癲癇(FFEV)、顳葉癲癇(TLE)、癲癇發作、神經退化性疾病、唐氏症候群、雷特氏症候群(RTS)、及與mTOR信號傳導在大腦中之活化或過度活化相關的疾病。
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