JP6082397B2 - マクロ環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤 - Google Patents

マクロ環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP6082397B2
JP6082397B2 JP2014532498A JP2014532498A JP6082397B2 JP 6082397 B2 JP6082397 B2 JP 6082397B2 JP 2014532498 A JP2014532498 A JP 2014532498A JP 2014532498 A JP2014532498 A JP 2014532498A JP 6082397 B2 JP6082397 B2 JP 6082397B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
het
halo
optionally
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2014532498A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014528405A (ja
Inventor
ジャン・ホフラック
ペトラ・ブロム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ONCODESIGN SA
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
ONCODESIGN SA
Ipsen Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ONCODESIGN SA, Ipsen Pharma SAS filed Critical ONCODESIGN SA
Publication of JP2014528405A publication Critical patent/JP2014528405A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6082397B2 publication Critical patent/JP6082397B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/504—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D515/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D515/18—Bridged systems

Description

本発明は、キナーゼ阻害剤として、特に、ＬＲＲＫ２（ロイシンリッチ反復キナーゼ２）の阻害剤として作用する新規のマクロ環状化合物及び該化合物を含有する組成物に関する。さらに、本発明は、開示された化合物の調製方法、並びに例えば、特に、パーキンソン病及びアルツハイマー病を含む神経学的疾患（障害）などの、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性によって特徴付けられる疾患の治療及び／又は診断のための医薬又は診断薬としての、それらの使用方法を提供する。
パーキンソン病は、中枢神経系の変性疾患（障害）である。それは、中脳のドーパミン作動性ニューロンの死によって生じる。この疾患の初期段階において、最も明白な症状は、震え、動作緩慢、及び歩行困難などの、動作に関するものである。後に、認知的及び行動的問題も生じ、この疾患の進行した段階においては、認知症がよく見られる。パーキンソン病は、散発性であると一般に考えられているが、過去１０年間、ＬＲＲＫ２（ロイシンリッチ反復キナーゼ２）遺伝子の少数の突然変異が、パーキンソン病と関連付けられている（ＷＯ２００６０６８４９２号及びＷＯ２００６０４５３９２号）。ダーダリンとしても知られているＬＲＲＫ２は、特に、脳において、しかし、全身の他の組織においても、混合系統のキナーゼ活性を有するロイシンリッチ反復キナーゼファミリーのメンバーである。研究者により、遅発性パーキンソン病を有する家系において２０を超えるＬＲＲＫ２突然変異が同定されている。例えば、Ｇ２０１９Ｓ突然変異は、常染色体優性パーキンソニズムと共分離し（ｃｏ−ｓｅｇｒｅｇａｔｅ）、ヨーロッパの家族性パーキンソン病症例の約６％及び散発性パーキンソン病症例の３％を占める。Ｇ２０１９Ｓ突然変異は、高度に保存されたキナーゼドメイン中に生じ、したがって、Ｇ２０１９Ｓ突然変異は、キナーゼ活性に影響を及ぼし得ると仮定されている（ＷＯ２００６０６８４９２号）。さらに、第二の残基Ｒ１４４１におけるアミノ酸置換もパーキンソン病と関連付けられており、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を上昇させることも示されている。トランスジェニックマウスモデルにおける突然変異体ＬＲＲＫ２タンパク質Ｒ１４４１Ｇの過剰発現（Ｌｉ，Ｙ ｅｔ ａｌ．２００９，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２：８２６−８２８）は、パーキンソン病の症状、及びドーパミン放出の低下と関連付けられており、ＬＲＲＫ２の阻害剤が、ドーパミン放出を正に調節し、ドーパミンレベルの低下を特徴とする状態、例えば、薬物中毒と関連する禁断症状／再発；タウオパチー病、例えば、アルツハイマー病、嗜銀性顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症；遺伝性前頭側頭認知症；及びパーキンソン病の治療における潜在的有用性を有する可能性もあることを示唆している。ＬＲＲＫ２の２つのさらなる突然変異は、臨床的に、軽度認知障害からアルツハイマー病への移行と関連付けられている（ＷＯ２００７１４９７９号）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤が認知症及び関連神経変性疾患（障害）の治療に有用であり得るという証拠をさらに提供している。
したがって、ＬＲＲＫ２キナーゼの薬理学的阻害は、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの神経変性障害のメカニズムに基づく治療に対する魅力的な戦略である。したがって、ＬＲＲＫ２キナーゼの阻害剤として作用する化合物及び該化合物を含む組成物を提供することが本発明の目的であった。
これまで、いくつかの（非マクロ環状）ピラゾロピリミジンが、ニューロン障害、特に、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の治療のために提案されてきた（例えば、ＥＰ１９０８７６４号、ＵＳ６１９４４１０号、ＥＰ１３５４８８４号、ＥＰ０７２９７５８号、及びＵＳ６１９４４１０号を参照されたい）。しかしながら、該参考文献に開示された化合物はどれも、ＬＲＲＫ２阻害活性を有することが示されなかった。
さらに、最近開発されたＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤、特に、ニューロン障害の治療用のものは、マクロ環状ピラゾロピリミジン部分を含んでいない（例えば、ＷＯ２００９１２７６５２号、ＷＯ２０１１０３８５７２号を参照されたい）。
それにもかかわらず、ニューロン障害の治療用のＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤を設計及び開発することが引き続き必要である。本発明者らは、本発明によるマクロ環状ピラゾロピリミジン及び医薬として許容される組成物が、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性と関連するいくつかのニューロン疾患（障害）の治療に有用であることを見出した。
本発明者らは、驚くべきことに、本明細書に記載のマクロ環状化合物が、キナーゼ阻害剤、特に、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤として作用することを見出した。
第一の目的において、本発明は、式Ｉの化合物
或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、
式中、
Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｓ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｓ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ）−Ｒ39−、−（ＳＯ2）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される。
特に、本発明は、式Ｉの化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、式中、
Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｓ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｓ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；ここで、Ｘ1が−Ｏ−ＣＨ2−であるとき、Ｒ5は−Ｈではなく；
Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルＣ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ）Ｒ39−、−（ＳＯ2）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される。
より具体的には、本発明は、式Ｉの化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、式中、
Ａ1はＮであり、及びＡ2はＣであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｓ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ）Ｒ39−、−（ＳＯ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々、Ｃである。
より具体的には、本発明は、式Ｉの化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、式中、
Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、及び−ＣＮから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ＯＨで任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ4は−ＮＲ17Ｒ18であり；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35であり；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ34、及びＲ35は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｘ1は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−Ｃ1-6アルキルで任意に及び独立に置換されており；
Ｘ2は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ6は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；
Ｈｅｔ5は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、１〜３個の−Ｃ1-6アルキルで任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される。
より具体的には、本発明は、式Ｉの化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、式中、
Ａ1はＮであり、及びＡ2はＣであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は、各々、−Ｈであり；
Ｒ6は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ＮＲ25Ｒ26で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ25及びＲ26は、各々独立に、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ31及びＲ32は、各々、−Ｈであり、
Ｘ1は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；
Ｘ2は−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−であり；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−及び−ＮＲ6−から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々、Ｃである。
より具体的には、本発明は、以下のもの
を含むリストから選択される化合物を提供する。
特に、本発明による化合物について、ピラゾロピリミジン部分は、式Ｉに示されている付番に従って、位置Ｚ1もしくはＺ2でアリールもしくはヘテロアリール部分に連結されており、及び／又はＲ1は、式Ｉに示されている付番に従って、位置Ｚ3、Ｚ4、もしくはＺ5でアリールもしくはヘテロアリール部分に連結されている。
本発明による化合物を含む（医薬）組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。特に、本発明による化合物及び組成物は、ヒト又は動物用医薬としての使用に好適である。
本発明による化合物及び組成物は、キナーゼ、特に、ＬＲＲＫ２キナーゼの活性を阻害するのに好適であり、アルツハイマー病又はパーキンソン病などの神経学的疾患（障害）の治療及び／又は予防に使用することができる。
最後の目的において、本発明は、アルツハイマー病又はパーキンソン病などの神経学的疾患（障害）の予防及び／又は治療のための方法であって；それを必要とする対象に、本発明による化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
１μＭの化合物の存在下におけるＬＲＲＫ１の自己リン酸化（平均＋／−ＳＤ、Ｎ＝３）。 １μＭの化合物の存在下におけるＬＲＲＫ１の細胞内リン酸化状態（平均＋／−ＳＤ、Ｎ＝３）。 １μＭの化合物の存在下におけるＬＲＲＫ２の細胞内リン酸化状態（平均＋／−ＳＤ、Ｎ＝４）。
本発明を以下さらに説明する。以下の文章において、本発明の様々な態様をより詳細に定義する。そのように定義される各々の態様は、反対のことが明確に示されない限り、任意の他の１つ又は複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であると示されている任意の特徴は、好ましい又は有利であると示されている任意の他の１つ又は複数の特徴と組み合わせることができる。
文脈上、そうでないとする指示がない限り、アステリスクは、図示された一価又は二価ラジカルが、それが関連し、かつラジカルがその一部を形成する構造に接続されている点を示すために本明細書において使用される。
既に上で記載されているように、第一の態様において、本発明は、式Ｉの化合物
或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、
式中、
Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｓ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｓ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ）−Ｒ39−、−（ＳＯ2）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される。
別途示されない限り、上記のラジカルは全て、双方向に読むことができる。例えば、Ｂが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−であるとき、−（Ｃ＝Ｏ）−はＸ2に結合し、−ＮＲ5−はＸ1に結合している。或いは、−（Ｃ＝Ｏ）−はＸ1に結合し、−ＮＲ5−はＸ1に結合している。
例えば、Ｂが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−であるとき、ラジカルのいわゆる「左辺」は、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、「右辺」は−ＮＲ5−である。
好ましくは、Ｂは、Ｂの可能値の左辺（すなわち、特に、−（Ｃ＝Ｎ）Ｒ39由来の−（Ｃ＝Ｎ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5由来の−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5由来の−（Ｃ＝Ｓ）、−ＣＨＲ8−由来の−ＣＨ、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7、ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、及びＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−由来の−ＮＲ5、−ＳＯ2−ＮＲ5由来の−ＳＯ2）がＸ1に結合しているようなものである。或いは、Ｂは、Ｂの可能値の右辺（すなわち、特に、−（Ｃ＝Ｎ）Ｒ39由来の（Ｒ39）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5、−ＳＯ2−ＮＲ5、及び−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5由来の（ＮＲ5）−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7及び−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7由来の（ＮＲ7）−、ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−及びＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−由来のＯ−、−ＣＨＲ8−由来のＲ8−）がＸ1に結合しているようなものである。
好ましくは、Ｘ1は、Ｘ1の可能値の左辺（すなわち、特に、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル由来の−Ｏ、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル由来の−Ｓ、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）及び−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル由来の−ＮＲ3、−ＳＯ2−ＮＲ3由来の−ＳＯ2）が、Ｚ1−Ｚ5アリール又はヘテロアリール部分に結合しているようなものである。或いは、Ｘ1は、Ｘ1の可能値の右辺（すなわち、特に、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、及び−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル由来の（Ｃ1-6アルキル）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）由来の−（Ｃ＝Ｏ）、−ＳＯ2−ＮＲ3由来の（ＮＲ3）−）が、Ｚ1−Ｚ5アリール又はヘテロアリール部分に結合しているようなものである。
好ましくは、Ｘ2は、Ｘ2の可能値の左辺（すなわち、特に、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル由来の−Ｏ、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル由来の−Ｓ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2由来の−（Ｃ＝Ｏ）、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル由来の−ＮＲ2、−ＳＯ2−ＮＲ2由来の−ＳＯ2）が、ピラゾロピリミジン部分に結合しているようなものである。或いは、Ｘ2は、Ｘ2の可能値の右辺（すなわち、特に、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、及び−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル由来の（Ｃ1-6アルキル）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2及び−ＳＯ2−ＮＲ2由来の（ＮＲ2）−）が、ピラゾロピリミジン部分に結合しているようなものである。
別途規定されない限り、同じ原理が、本発明の全てのラジカルに適用される。
本発明の化合物を記載する場合、使用される用語は、文脈上、そうでないとする指示がない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。
「アルキル」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、完全飽和炭化水素ラジカルを指す。通常、本発明のアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、線状又は分岐状であることができ、かつ本明細書に示されている通りに置換されることができる。本明細書において炭素原子の後に下付き文字が使用される場合、その下付き文字は、指名された基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えば、Ｃ1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子のアルキルを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル並びにその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル）；ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体である。Ｃ1-Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する全ての線状、分岐状、又は環状アルキル基を含み、したがって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル並びにその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル）；ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、並びにシクロヘキシルを含む。
「任意に置換されたアルキル」という用語は、任意の利用可能な結合点において１以上の置換基（例えば、１〜３個の置換基、例えば、１、２、もしくは３個の置換基、又は１〜２個の置換基）で任意に置換されたアルキル基を指す。そのような置換基の非限定的な例は、−ハロ、−ＯＨ、一級及び二級アミド、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、アリールなどを含む。
「シクロアルキル」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、環状アルキル基、すなわち、環状構造を有する一価、飽和、又は不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、環状構造を有する全ての飽和又は部分飽和（１つ又は２つの二重結合を含有する）炭化水素基を含む。シクロアルキル基は、環中に３個以上の炭素原子を含むことができ、通常、本発明によれば、３〜６個の原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
定義されているアルキル基が、二価である、すなわち、２つの他の基への結合のための２つの単結合を有する場合、それらは、「アルキレン」基と呼ばれる。アルキレン基の非限定的な例は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、及びヘキサメチレンを含む。
通常、本発明のアルキレン基は、好ましくは、そのアルキル対応物と同数の炭素原子を含む。アルキレン又はシクロアルキレンビラジカルが存在する場合、それがその一部を形成する分子構造に対する接続性は、共通の炭素原子又は異なる炭素原子を介するものであってもよい。本発明のアステリスク体系を適用してこれを説明すると、Ｃ3アルキレン基は、例えば、*−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−*、*−ＣＨ（−ＣＨ2ＣＨ3）−*、又は*−ＣＨ2ＣＨ（−ＣＨ3）−*であることができる。同様に、Ｃ3シクロアルキレン基は、
であることができる。
本明細書で使用される「ヘテロ環」という用語は、それ自体又は別の基の一部として、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する非芳香族、完全飽和、又は部分不飽和環状基（例えば、３〜６員単環式環系）を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有することができる。任意に置換されたヘテロ環式は、置換アルキルについて上で定義されているものから選択される、任意に１以上の置換基（例えば、１〜４個の置換基、又は例えば、１、２、３、もしくは４個）を有するヘテロ環式を指す。
例示的なヘテロ環基は、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、クロメニル、イソクロマニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フタラジニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル、２，２，４−ピペリドニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−オキソシニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、及びモルホリニル；特に、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルを含む。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一の環（すなわち、フェニル）を有する多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指す。アリールは、本明細書に列挙された炭素環式系の部分的に水素化された誘導体を含むことも意図される。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−又は６−テトラリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−アズレニル、１−又は２−ナフチル、１−、２−、又は３−インデニル、１−、２−、又は９−アントリル、１−、２−、３−、４−、又は５−アセナフチレニル、３−、４−、又は５−アセナフテニル、１−、２−、３−、４−、又は１０−フェナントリル、１−又は２−ペンタレニル、１−、２−、３−、又は４−フルオレニル、４−又は５−インダニル、５−、６−、７−、又は８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル（ｃｙｌｃｏｈｅｐｔｅｎｙｌ）、及び１−、２−、３−、４−、又は５−ピレニル；特に、フェニルを含む。
アリール環は、１以上の置換基で任意に置換されることができる。「任意に置換されたアリール」は、置換アルキルについて上で定義されているものから選択される、任意の利用可能な結合点において任意に１以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、例えば、１、２、３、又は４個）を有するアリールを指す。
アリール基中の炭素原子がヘテロ原子で置換される場合、得られる環は、本明細書においてヘテロアリール環と呼ばれる。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、それ自体又は別の基の一部として、１以上の炭素原子が、酸素、窒素、又は硫黄原子で置換されることができる５〜６個の炭素原子芳香族環を指すが、これらに限定されない。そのようなヘテロアリールの非限定的な例は：ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，３−ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソキサゾリル、２，１−ベンズイソキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、７−アザインドリル、６−アザインドリル、５−アザインドリル、４−アザインドリルを含む。
「任意に置換されたヘテロアリール」は、置換アルキルについて上で定義されているものから選択される、任意に１以上の置換基（例えば、１〜４個の置換基、例えば、１、２、３、又は４個）を有するヘテロアリールを指す。
基又は基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、及びこれらの任意の好適な同位体の総称である。
「置換された」という用語が本発明で使用されるときはいつでも、「置換された」を使用する表現において示される原子上の１以上の水素が、示された原子の通常の原子価を超えないという条件で、示された基からの選択で置き換えられていること、並びに置換が、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、並びに治療剤及び／又は診断剤への製剤化に耐えるのに十分に頑健である化合物をもたらすことを示すことが意図される。
基が任意に置換され得る場合、そのような基は、１回以上、好ましくは、１回、２回、又は３回置換されることができる。置換基は、置換アルキルについて上で定義されているものから選択されることができる。
本明細書で使用されるように、「で各々任意に置換されたアルキル、アリール、もしくはシクロアルキル」、又は「で任意に置換されたアルキル、アリール、もしくはシクロアルキル」などの用語は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたシクロアルキルを指す。
より一般的に、上記のことから、本発明の化合物が、限定されないが、幾何異性体、立体配座異性体、Ｅ／Ｚ−異性体、立体化学異性体（すなわち、エナンチオマー及びジアステレオ異性体）、並びに本発明の化合物中に存在する環の異なる位置上の同じ置換基の存在に対応する異性体を含む、様々な異性体及び／又は互変異性体の形態で存在し得ることが当業者には明らかであろう。そのようなあり得る異性体、互変異性体、及びこれらの混合物は全て、本発明の範囲内に含まれる。
さらに、本発明は、１以上の原子が、天然で最も一般に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、式（Ｉ）の化合物と同一である同位体標識された化合物及び塩を含む。式（Ｉ）の化合物に取り込ませることができる同位体の例は、3Ｈ、11Ｃ、13Ｎ、14Ｃ、15Ｏ、及び18Ｆなどの、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体である。そのような同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。例えば、11Ｃ及び18Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用である。ＰＥＴは、脳の画像化において有用である。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、通常、すぐに入手可能な非同位体標識試薬を同位体標識試薬と置換することによって、以下に開示された手順を実行することにより調製することができる。
本発明で使用されるときはいつでも、「本発明の化合物」という用語又は同様の用語は、一般式Ｉの化合物及びその任意のサブグループを含むことが意図される。この用語は、表１に示す化合物、それらの誘導体、Ｎ−酸化物、塩、溶媒和物、水和物、立体異性形態、ラセミ混合物、互変異性形態、光学異性体、類似体、プロドラッグ、エステル、及び代謝体、並びにそれらの四級化窒素類似体も指す。該化合物のＮ−酸化物形態は、１個又は数個の窒素原子が酸化されて、いわゆるＮ−酸化物となる化合物を含むことが意図される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数の指示物を含む。例として、「１つの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、１つの化合物又は２以上の化合物を意味する。
上記の用語及び本明細書で使用される他の用語は、当業者に十分に理解されている。
好ましくは、式Ｉの化合物は、
Ａ1及びＡ2が、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；Ａ2がＣであるとき、Ａ1はＮであるように、上で定義されている。
より好ましくは、Ａ1はＮであり、Ａ2はＣである。或いは、Ａ2はＮであり、Ａ1はＣである。
好ましくは、Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されている。
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、及び−ＣＮから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ＯＨで任意に及び独立に置換されている。
さらにより好ましくは、Ｒ1は−Ｈである。
好ましくは、Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されている。
より好ましくは、Ｒ2は、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されている。
さらにより好ましくは、Ｒ2はＨである。
好ましくは、Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されている。
より好ましくは、Ｒ3は、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択される。
さらにより好ましくは、Ｒ3はＨである。
好ましくは、Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択される。
より好ましくは、Ｒ4は−ＮＲ17Ｒ18である。
好ましくは、Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されている。
より好ましくは、Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されている。
さらにより好ましくは、Ｒ5及びＲ7は、各々、−Ｈである。
好ましくは、Ｒ6は、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｓ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｓ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されている。
より好ましくは、Ｒ6は、−ＳＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されている。
さらにより好ましくは、Ｒ6は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ＮＲ25Ｒ26で任意に及び独立に置換されている。
好ましくは、Ｒ8は、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34-（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択される。
より好ましくは、Ｒ8は−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35である。
好ましくは、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されている。
より好ましくは、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ34、及びＲ35は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択される。
さらにより好ましくは、Ｒ25及びＲ26は、各々独立に、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；及びＲ31及びＲ32は、各々、−Ｈである。
好ましくは、Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されている。
より好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3-から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−Ｃ1-6アルキルで任意に及び独立に置換されている。
さらにより好ましくは、Ｘ1は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択される。
好ましくは、Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されている。
より好ましくは、Ｘ2は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択される。
さらにより好ましくは、Ｘ2は−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−である。
好ましくは、Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ）−Ｒ39−、−（ＳＯ2）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択される。
より好ましくは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択される。
さらにより好ましくは、Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、及び−ＮＲ6−から選択される。
好ましくは、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されている。
より好ましくは、Ａｒ6は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環である。
好ましくは、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されている。
より好ましくは、Ｈｅｔ5は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、１〜３個の−Ｃ1-6アルキルで任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されている。
好ましくは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される。
より好ましくは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々、Ｃである。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、
式中、以下のうちの１つ又は複数が適用され、
Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｓ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｓ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ）−Ｒ39−、−（ＳＯ2）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される。
別の特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、式中、以下のうちの１つ又は複数が適用され、
Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、及び−ＣＮから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ＯＨで任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ4は−ＮＲ17Ｒ18であり；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35であり；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ34、及びＲ35は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｘ1は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−Ｃ1-6アルキルで任意に及び独立に置換されており；
Ｘ2は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ6は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；
Ｈｅｔ5は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、１〜３個の−Ｃ1-6アルキルで任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される。
また別の特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するものであり、式中、以下のうちの１つ又は複数が適用される：
Ａ1はＮであり、及びＡ2はＣであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は、各々、−Ｈであり；
Ｒ6は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ＮＲ25Ｒ26で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ25及びＲ26は、各々独立に、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ31及びＲ32は、各々、−Ｈであり、
Ｘ1は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；
Ｘ2は−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−であり；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−及び−ＮＲ6−から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々、Ｃである。
特に、本明細書で使用されるＸ1及びＸ2は、それらが結合しているラジカルと一緒に、マクロ環状ピラゾロピリミジン化合物を形成するビラジカルを表す。該ビラジカルは、マクロ環状ピラゾロピリミジンにおいて両方の方向のどちらかで存在することができるが、好ましくは、下に記載するような方向で存在しており：
式Ｉに関して：
Ｘ1は、*−Ｃ1-6アルキル−、*−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、*−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、*−（Ｃ＝Ｏ）−、*−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、*−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、*−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、*−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、*−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−*を含むリストから選択され、ここで、該ビラジカルは、好ましくは、*を介してアリール又はヘテロアリール部分に結合しており；
Ｘ2は、*−Ｃ1-6アルキル−、*−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、*−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、*−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−*、*−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、*−ＮＲ2-、−ＳＯ2−ＮＲ2−*から選択され；該ビラジカルは、好ましくは、*を介してピラゾロピリミジン部分に結合している。
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、式中、
Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｓ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｓ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；ここで、Ｘ1が−Ｏ−ＣＨ2−であるとき、Ｒ5は−Ｈではなく；
Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルＣ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ）Ｒ39−、−（ＳＯ2）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、式中、
Ａ1はＮであり、及びＡ2はＣであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｓ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ）Ｒ39−、−（ＳＯ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々、Ｃである。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、式中、
Ａ1はＮであり、及びＡ2はＣであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｓ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ）Ｒ39−、−（ＳＯ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々、Ｃである。
別の特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、式中、
Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、及び−ＣＮから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ＯＨで任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ4は−ＮＲ17Ｒ18であり；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35であり；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ34、及びＲ35は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｘ1は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−Ｃ1-6アルキルで任意に及び独立に置換されており；
Ｘ2は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ6は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；
Ｈｅｔ5は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、１〜３個の−Ｃ1-6アルキルで任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される。
別の特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、式中、
Ａ1はＮであり、及びＡ2はＣであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は、各々、−Ｈであり；
Ｒ6は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ＮＲ25Ｒ26で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ25及びＲ26は、各々独立に、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ31及びＲ32は、各々、−Ｈであり、
Ｘ1は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；
Ｘ2は−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−であり；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−及び−ＮＲ6−から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々、Ｃである。
具体的な実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物
或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、式中、
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35であり；
Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ31、及びＲ32は、各々独立に、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され、
Ｒ35は−Ｃ3-6シクロアルキルであり、
Ｈｅｔ5は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、１〜３個の−Ｃ1-6アルキルで任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されている。
別の具体的な実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物
或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、式中、
Ｒ3は、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ5は−Ｈであり；
Ｒ6は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、及び−ＯＣ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ＯＣ1-6アルキルで任意に及び独立に置換されており、
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−及び−ＮＲ6−から選択される。
別の具体的な実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物
或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供するものであり、式中、
Ｒ3は、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ5は−Ｈであり；
Ｒ6は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル及び−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＣ1-6アルキル及び−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており、
Ｒ25及びＲ26は、各々、−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−及び−ＮＲ6−から選択される。
また別の特定の実施形態において、本発明は、以下のもの：
を含むリストから選択される化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物を提供する。
特に、本発明は、以下のもの
を含むリストから選択される化合物を提供する。
特に、本発明による化合物において、ピラゾロピリミジン部分は、式Ｉに示されている付番に従って、位置Ｚ1又はＺ2でアリール又はヘテロアリール部分に連結されている。さらに、本発明による化合物のＲ1は、好ましくは、式Ｉに示されている付番に従って、位置Ｚ3、Ｚ4、又はＺ5でアリール又はヘテロアリール部分に連結されている。
本発明の化合物を以下の実施例に示された反応スキームに従って調製することができるが、当業者であれば、これらが本発明に関して単に例示的なものであること、及び本発明の化合物が、有機化学の当業者によって一般に使用されるいくつかの標準的な合成プロセスのいずれかによって調製されることができることを理解するであろう。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤として使用するための、より具体的には、ＬＲＲＫ２キナーゼを阻害するための、ヒト又は動物用医薬において有用である。
本発明は、特に、限定されないが、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの神経学的疾患（障害）の予防及び／又は治療のための、ヒト又は動物用医薬としての、先に本明細書で定義された化合物の使用、又は該化合物を含む組成物の使用をさらに提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、限定されないが、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの神経学的疾患（障害）の予防及び／又は治療における、先に本明細書で定義された化合物の使用、又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
本発明は、限定されないが、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの神経学的疾患（障害）の予防及び／又は治療において使用するための、先に本明細書で定義された化合物、又は該化合物を含む組成物をさらに提供する。
本発明のさらなる実施形態を、以下、本明細書において、番号を付けたステートメントの形態で詳述する：
１．式Ｉの化合物
或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物
（式中、
Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｓ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル −（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｓ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3-から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ）Ｒ39−、−（ＳＯ2）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される）。
２．ステートメント１に規定された化合物
（式中、
Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｓ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル −（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｓ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3-から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；ここで、Ｘ1が−Ｏ−ＣＨ3−であるとき、Ｒ5は−Ｈではなく；
Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルＣ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ）Ｒ39−、−（ＳＯ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される）。
３．ステートメント１に規定された化合物
（式中、
Ａ1はＮであり、及びＡ2はＣであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｓ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｒ8は、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ）Ｒ39−、−（ＳＯ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々、Ｃである）。
４．ステートメント１による化合物
（式中、
Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4から選択され；
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−Ｏ−Ｃ1-6アルキルで任意に及び独立に置換されており；
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ4は−ＮＲ17Ｒ18であり；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に及び独立に置換されており；
Ｒ6は、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており、
Ｒ8は−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35であり；
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ34、Ｒ35は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；
Ｘ1は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；
Ｘ2は、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され、
Ｈｅｔ5は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、１〜３個の−Ｃ1-6アルキルで任意に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
Ａｒ6は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される）。
５．ステートメント１に規定された化合物
（式中、
Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；Ａ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
Ｒ1及びＲ2は−Ｈであり；
Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ6は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）2−ＯＨから選択され；
Ｘ1は−Ｏ−Ｃ1-3アルキル−であり；ここで、Ｘ1は−Ｏ−ＣＨ3−であるとき、Ｒ5は−Ｈではなく；
Ｘ2は−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−であり；
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7、−ＳＯ2−ＮＲ5、−ＮＲ6−から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々、Ｃである）。
６．ピラゾロピリミジン部分が、式Ｉに示されている付番に従って、位置Ｚ1又はＺ2でアリール又はヘテロアリール部分に連結されている、ステートメント１〜５のいずれか１つにおいて定義された化合物。
７．Ｒ1が、式Ｉに示されている付番に従って、位置Ｚ3、Ｚ4、又はＺ5でアリール又はヘテロアリール部分に連結されている、ステートメント１〜６のいずれか１つにおいて定義された化合物。
８．ヒト又は動物用医薬として使用するための、ステートメント１〜７のいずれか１つにおいて定義された化合物。
９．パーキンソン病又はアルツハイマー病などの神経学的障害の予防、治療、及び／又は診断用の薬剤の製造におけるステートメント１〜７のいずれか１つにおいて定義された化合物の使用。
１０．ヒト又は動物用医薬として使用するのに好適な、ステートメント１〜７のいずれか１つにおいて定義された化合物を含む医薬組成物。
１１．キナーゼ；特に、ＬＲＲＫ２キナーゼの活性を阻害するのに好適な、ステートメント１〜７のいずれか１つにおいて定義された化合物、又はステートメント１０において定義された組成物の使用。
１２．パーキンソン病又はアルツハイマー病などの神経学的障害の予防、治療、及び／又は診断のための、ステートメント１〜７のいずれか１つにおいて定義された化合物、又はステートメント１０において定義された組成物の使用。
１３．パーキンソン病又はアルツハイマー病などの神経学的障害の予防及び／又は治療方法であって；それを必要とする対象に、ステートメント１〜７のいずれか１つによる化合物、又はステートメント１０において定義された組成物を投与することを含む、方法。
治療方法
式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤であり、したがって、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症及び血管性認知症を含む）、加齢に関連する記憶機能障害、軽度認知障害、嗜銀性顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上まひ、遺伝性前頭側頭認知症及び染色体１７に連鎖するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、薬物中毒と関連する禁断症状／再発、Ｌ−ドーパ誘導性運動障害を含む神経学的障害、並びに腎癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療において潜在的に有用であると考えられる。
本発明との関連において、パーキンソン病の治療は、特発性パーキンソン病及び家族性パーキンソン病の治療を指す。一実施形態において、家族性パーキンソン病は、Ｇ２０１９Ｓ突然変異又はＲ１４４１Ｇ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。パーキンソン病の治療は、対症的であってもよく、又は疾患修飾的であってもよい。一実施形態において、パーキンソン病の治療は、対症療法を指す。本発明の化合物は、家族歴、嗅覚障害、便秘、認知障害、歩行、又は分子技術、生化学的技術、免疫学的技術、もしくは画像化技術から得られる疾患進行の生物学的指標などの、疾患進行と関連する１以上のわずかな特徴によって重篤なパーキンソニズムに進行しやすいと認定された患者を治療するのに有用でもあり得る。これとの関連において、治療は、対症的又は疾患修飾的であってもよい。
本発明との関連において、アルツハイマー病の治療は、特発性アルツハイマー病及び家族性アルツハイマー病の治療を指す。アルツハイマー病の治療は、対症的であってもよく、又は疾患修飾的であってもよい。一実施形態において、アルツハイマー病の治療は、対症療法を指す。
同様に、認知症（レビー小体型認知症及び血管性認知症を含む）、加齢に関連する記憶機能障害、軽度認知障害、嗜銀性顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上まひ、遺伝性前頭側頭認知症及び染色体１７に連鎖するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、並びに腎癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、並びに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療は、対症的又は疾患修飾的であってもよい。一実施形態において、認知症（レビー小体型認知症及び血管性認知症を含む）、加齢に関連する記憶機能障害、軽度認知障害、嗜銀性顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上まひ、遺伝性前頭側頭認知症及び染色体１７に連鎖するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、並びに腎癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、並びに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療は、対症療法を指す。
本発明との関連において、薬物中毒と関連する禁断症状／再発及びＬ−ドーパ誘導性運動障害の治療は、対症療法を指す。
したがって、本発明は、限定されないが、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの神経学的疾患（障害）の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義されている治療的有効量の化合物又は組成物を投与することを含む、方法をさらに提供する。本発明の方法は、例えば、患者にとっての最適な治療方針の選択、個々の患者を特定の治療レジメンで治療するときの成功の可能性の予測、疾患進行の評価、治療効力のモニタリング、個々の患者の予後の決定、及び個体が特定の療法から利益を受ける傾向の評価を含む、種々の状況において利用することができる。
本発明において、特定の好ましさは、下記のＬＲＲＫ２の阻害アッセイにおいて、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ50値でキナーゼ活性を阻害する式Ｉの化合物又はその任意のサブグループに対して示される。
該阻害は、インビトロ及び／又はインビボで達成されることができ、インビボで達成される場合、好ましくは、上で定義されているように、選択的な様式で達成される。
本明細書で使用される「ＬＲＲＫ２キナーゼ媒介性状態」又は「疾患」という用語は、ＬＲＫＫ２キナーゼが役割を果たすことが知られている任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。「ＬＲＲＫ２キナーゼ媒介性状態」又は「疾患」という用語は、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤による治療によって緩和される疾患又は状態も意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＬＲＲＫ２キナーゼが役割を果たすことが知られている１以上の疾患を治療すること、又はその重症度を軽減することに関する。
医薬としての使用のために、本発明の化合物は、遊離酸もしくは遊離塩基として、並びに／或いは医薬として許容される酸付加塩及び／又は塩基付加塩の形態（例えば、無毒な有機もしくは無機の酸もしくは塩基とともに得られる）、水和物、溶媒和物、及び／又は錯体の形態、並びに／或いはエステルなどのプロドラッグ又はプレドラッグの形態で使用することができる。本明細書で使用されるように、別途明記されない限り、「溶媒和物」という用語は、好適な無機溶媒（例えば、水和物）、又は有機溶媒、例えば、限定されないが、アルコール、ケトン、エステルなどとともに、本発明の化合物によって形成され得る任意の組合せを含む。そのような塩、水和物、溶媒和物など、及びこれらの調製は、当業者に明らかであり；例えば、ＵＳ−Ａ−６，３７２，７７８号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８６号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８７号、及びＵＳ−Ａ−６，３７２，７３３号に記載の塩、水和物、溶媒和物などを参照されたい。
本発明による化合物の医薬として許容される塩、すなわち、水溶性、油溶性、又は分散性生成物の形態の塩は、例えば、無機又は有機の酸又は塩基から形成される従来の無毒な塩又は四級アンモニウム塩を含む。そのような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩、有機塩基を有する塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンなどを有する塩を含む。さらに、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、及び塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、及び臭化ブチル、並びにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、及びヨウ化ブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルのような硫酸ジアルキル；並びに硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、及び塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、及び臭化ステアリル、並びにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、及びヨウ化ステアリル、臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどのような作用物質とともに四級化されていてもよい。他の医薬として許容される塩は、硫酸塩エタノール付加物及び硫酸塩を含む。
通常、医薬としての使用のために、本発明の化合物は、少なくとも１つの本発明の化合物並びに少なくとも１つの医薬として許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤、及び／又はアジュバント、並びに任意に１以上のさらなる医薬活性化合物を含む医薬調製物又は医薬組成物として製剤化することができる。
非限定的な例によって、そのような製剤は、経口投与に、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下注射、又は静脈内注入によるもの）に、吸入による、皮膚パッチによる、インプラントによる、坐剤による投与などに好適な形態であることができる。そのような好適な投与形態−これは、投与様式に応じて、固体、半固体、又は液体であり得る−並びに方法、及びその調製において使用するための担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には明らかであり；例えば、ＵＳ−Ａ−６，３７２，７７８号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８６号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８７号、及びＵＳ−Ａ−６，３７２，７３３号、並びにレミントンの医薬科学の最新版などの標準的なハンドブックを再度参照されたい。
そのような調製物の好ましいが、非限定的ないくつかの例は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、点眼剤、ボーラスとしての投与のための及び／又は連続投与のための滅菌注射溶液及び滅菌包装粉末（これは、通常、使用前に再構成される）を含み、これらは、そのような製剤にそれ自体好適である担体、賦形剤、及び希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、及び鉱油、又はこれらの好適な混合物とともに製剤化することができる。製剤は、他の医薬活性物質（これは、本発明の化合物との相乗効果をもたらす場合もあるし、もたらさない場合もある）並びに医薬製剤中で一般に使用される他の物質、例えば、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、流量調整剤、離型剤などを任意に含有することができる。組成物は、例えば、リポソーム又は天然ゲルもしくは合成ポリマーに基づく親水性ポリマーマトリックスを用いて、その中に含まれる活性化合物（複数可）の急速放出、持続放出、又は遅延放出を提供するように製剤化することもできる。本発明による医薬組成物の化合物の溶解度及び／又は安定性を高めるために、α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリン又はこれらの誘導体を利用することが有利であり得る。化合物をシクロデキストリン又はその誘導体と組み合わせて製剤化する興味深い方法は、ＥＰ−Ａ−７２１，３３１号に記載されている。特に、本発明は、有効量の本発明による化合物を医薬として許容されるシクロデキストリンとともに含む医薬組成物を包含する。
さらに、アルコールなどの共溶媒は、化合物の溶解度及び／又は安定性を改善することができる。水性組成物の調製において、本発明の化合物の塩の添加は、その水溶性の増大のために、より好適であり得る。
局所投与のために、化合物は、スプレー、軟膏、もしくは経皮パッチの形態、又は局所、経皮、及び／もしくは皮内投与用の別の好適な形態で有利に使用することができる。
より具体的には、組成物は、本発明の化合物の固体分散及び１以上の医薬として許容される水溶性ポリマーからなる治療的有効量の粒子を含む医薬製剤中に製剤化することができる。
「固体分散」という用語は、少なくとも２つの成分を含む（液体状態又は気体状態とは対照的なものとしての）固体状態の系を定義するものであり、ここで、１つの成分は、１つ又は複数の他の成分の全体にわたっておおよそ均一に分散している。該成分の分散が、系が、全体にわたって化学的及び物理的に均一もしくは均質であるか、又は熱力学で定義されるような１つの相からなるようなものであるとき、そのような固体分散は、「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、好ましい物理系であるが、それは、その中の成分が、通常、それらが投与される生物体にとってすぐに生物学的に利用可能なものであるからである。
さらに、表面改質剤が、１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するのに十分な量で、その表面に吸着しているナノ粒子の形態で化合物を製剤化することが好都合である場合がある。好適な表面改質剤は、好ましくは、既知の有機及び無機の医薬賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤は、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、及び界面活性剤を含む。好ましい表面改質剤は、非イオン性及びアニオン性界面活性剤を含む。
本発明による化合物を製剤化するまた別の興味深い方法は、化合物を親水性ポリマーに取り込ませる医薬組成物、及びこの混合物をコートフィルムとして多くの小さいビーズに塗布し、それにより、好都合に製造することができ、かつ経口投与用の医薬剤形を調製するのに好適である良好なバイオアベイラビリティを有する組成物を生じさせることを含む。ビーズ中のコアとして使用するのに好適な材料は、マニホールドであり、ただし、該材料は、医薬として許容されるものであり、かつ適切な寸法及び硬度を有する。そのような材料の例は、ポリマー、無機物質、有機物質、並びにサッカリド及びその誘導体である。
調製物は、それ自体公知の様式で調製することができ、この様式は、通常、少なくとも１つの本発明による化合物を、１以上の医薬として許容される担体と、望ましい場合、他の医薬活性化合物と組み合わせて、必要な場合、無菌条件下で混合することを含む。ＵＳ−Ａ−６，３７２，７７８号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８６号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８７号、及びＵＳ−Ａ−６，３７２，７３３号、並びに上記のさらなる従来技術、並びにレミントンの医薬科学の最新版などの標準的なハンドブックを再度参照されたい。
本発明の医薬調製物は、好ましくは単位剤形であり、例えば、ボックス、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル中に、又は任意の他の好適な単回用量もしくは複数回用量ホルダーもしくは容器（これらは、適切に表示されていてもよい）中に；任意に製品情報及び／又は使用方法を含む１以上の小冊子とともに、好適に包装することができる。通常、そのような単位投薬量は、１〜１０００ｍｇ、通常、５〜５００ｍｇの少なくとも１つの本発明の化合物、例えば、単位投薬量当たり、約１０、２５、５０、１００、２００、３００、又は４００ｍｇを含有する。
化合物は、主に、使用される具体的な調製物及び治療又は予防されるべき状態に応じて、経口、直腸、眼球、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、又は鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与することができ、経口及び静脈内投与が、通常、好ましい。少なくとも１つの本発明の化合物は、通常、「有効量」で投与され、この「有効量」は、好適に投与されたときに、それが投与される個体において望ましい治療効果又は予防効果を達成するのに十分である式の化合物又はその任意のサブグループの任意の量を意味する。通常、予防又は治療されるべき状態、及び投与経路に応じて、そのような有効量は、通常、１日に患者のキログラム体重日当たり、０．０１〜１０００ｍｇ、より多くの場合、１日に患者のキログラム体重日当たり、０．１〜５００ｍｇ、例えば、１〜２５０ｍｇ、例えば、約５、１０、２０、５０、１００、１５０、２００、又は２５０ｍｇであり、これは、単回１日用量として、１回以上の１日用量に分けて、又は例えば、点滴を用いて、本質的に連続的に投与することができる。投与されるべき量、投与経路、及びさらなる治療レジメンは、患者の年齢、性別、及び全身状態、並びに治療されるべき疾患／症状の性質及び重症度などの因子に応じて、治療を行なう臨床医によって決定されることができる。ＵＳ−Ａ−６，３７２，７７８号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８６号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８７号、及びＵＳ−Ａ−６，３７２，７３３号、並びに上記のさらなる従来技術、並びにレミントンの医薬科学の最新版などの標準的なハンドブックを再度参照されたい。
本発明の方法に従って、該医薬組成物は、治療期間中の異なる時間に別々に、又は分割されたもしくは単一の組合せ形態で同時に、投与することができる。したがって、本発明は、全てのそのような同時又は交互治療のレジメンを包含するものとして理解されるべきであり、「投与する」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。
経口投与形態については、本発明の組成物を、賦形剤、安定化剤、又は不活性希釈剤などの好適な添加物と混合し、慣習的方法によって、錠剤、コート錠、硬カプセル剤、水溶液、アルコール溶液、油性溶液などの好適な投与形態にすることができる。好適な不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、又はデンプン、特に、トウモロコシデンプンである。この場合、調製は、乾燥顆粒と湿潤顆粒の両方として実施することができる。好適な油性賦形剤又は溶媒は、植物油又は動物油、例えば、ヒマワリ油又はタラの肝油である。水溶液又はアルコール溶液用の好適な溶媒は、水、エタノール、糖溶液、又はこれらの混合物である。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールもまた、他の投与形態用のさらなる補助剤として有用である。速放錠として、これらの組成物は、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びラクトース、並びに／又は当技術分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、及び滑沢剤を含有することができる。
鼻エアロゾル又は吸入によって投与される場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製することができ、また、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製することができる。エアロゾル又はスプレーの形態での投与のための好適な医薬製剤は、例えば、本発明の化合物の液剤、懸濁剤、もしくは乳剤、又はエタノールもしくは水などの医薬として許容される溶媒、又はそのような溶媒の混合物中のそれらの生理的に許容される塩である。必要な場合、製剤は、他の医薬補助剤、例えば、界面活性剤、乳化剤、及び安定化剤、並びに高圧ガスをさらに含有することもできる。
皮下投与のために、本発明による化合物を、望ましい場合、慣習的物質、したがって、例えば、可溶化剤、乳化剤、又はさらなる補助剤とともに、液剤、懸濁剤、又は乳剤にする。本発明の化合物を凍結乾燥させ、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射又は注入用調製物の製造に使用することもできる。好適な溶媒は、例えば、水、生理食塩水溶液、又はアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロールであり、さらに、糖溶液、例えば、グルコース又はマンニトール溶液、又はその代わりに、記載された様々な溶媒の混合物でもある。注射用液剤又は懸濁剤は、好適な無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、もしくは等張塩化ナトリウム溶液、又は好適な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えば、合成モノグリセリドもしくはジグリセリドを含む滅菌された無刺激性の固定油、及びオレイン酸を含む脂肪酸を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる。
坐剤の形態で直腸に投与される場合、これらの製剤は、本発明による化合物を、常温では固体であるが、直腸腔で液化及び／又は溶解して、薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤、例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールと混合することによって調製することができる。
好ましい実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、経口的に又は非経口的に使用される。
次に、本発明を以下の合成的及び生物学的実施例によって説明するが、これらは、本発明の範囲を決して限定するものではない。
実施例
Ａ．化合物の合成及び物理化学特性
本発明の化合物は、有機化学の分野の専門家によって一般に使用されるいくつかの標準的な合成プロセスのいずれかによって調製することができる。化合物は、通常、市販されているか、又は当業者には明白な標準的な手段によって調製されるかのいずれかの出発材料から調製される。
一般的スキーム：
一般に、式（Ｉ）の化合物を、下記のスキーム１に示すように調製することができ、この場合、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は式（ＩＩ）のイミダゾ［２，１−ｆ］ピリダジンを、式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって、式（ＩＶ）の化合物に変換し、これを、その後、式（Ｖ）の（ヘテロ−）アリールと反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成させる。その後、望ましい場合、環化の前に、式（ＶＩ）の化合物を任意に脱保護して、式（ＶＩＩ）の化合物を形成させることができる。式（ＶＩＩ）の化合物を一般式（Ｉ）の化合物に任意に変換することができる。
上記のスキームにおいて：
ＬＧ1及びＬＧ2は、各々独立に、好適な脱離基又は官能基を表し；
Ｘ3及びＸ4は、それらが結合している官能性部分とともに、（脱保護後の）反応によって、式Ｉにおいて定義されているようなＸ1とともに生成される非保護又は保護官能基を表し；
Ｅは、（ヘテロ−）アリール基とスキャフォールドの間の直接結合を形成させるために使用することができる好適な官能基を表す。
Ｄは、Ｂなどの官能基、又はさらなる反応及び／もしくは脱保護によって、式Ｉにおいて定義されているようなＢなどの官能基を生成させる保護官能基を表す。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との上記の反応において、脱離基ＬＧ1及びＬＧ2は、有利には、塩素又は臭素基などのハロ基である。反応は、置換によって、例えば、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物とともに、アセトニトリルなどの有機溶媒中、高温、例えば、還流下で、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基で処理することにより、影響を受けることがある。
式（ＩＩＩ）の化合物は、様々な選択的保護及び脱保護工程を通して得ることができる。保護反応は、例えば、イソインドリン−１，３−ジオンを、トルエンなどの溶媒中、高温で、例えば、還流しながら用いて達成することができるか、又はそれは、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物を、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、室温で用いることによって達成することができるか、又はそれは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及びトリエチルアミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温で用いて達成することができる。脱保護反応は、例えば、ヒドラジンを、エタノールなどの溶媒中、高温、例えば、還流下で用いて、従来の様式で達成することができる。
式（ＩＶ）の化合物は、従来の様式で、例えば、塩基性条件で、例えば、トリエチルアミン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、還流下などの高温で用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物で処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基などの好適な保護基で任意に保護することができる。
得られる化合物（ＩＶ）と式（Ｖ）の（ヘテロ−）アリール化合物との反応は、鈴木条件下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、及び三塩基性リン酸カリウムを、１，４−ジオキサン／水などの溶媒混合物中、高温、例えば、８０℃で用いて、（ヘテロ−）アリール化合物のボロン酸Ｅ又はボロン酸エステルＥ誘導体のカップリングによって有利に達成される。
得られる式（ＶＩ）の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基を除去することができ、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリルエーテル基を親遊離ヒドロキシ基に変換することができる。そのような脱保護は、従来の様式で、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムを、１，４−ジオキサン中、室温で用いて達成することができる。
式（ＶＩ）の化合物の環化は、例えば、光延条件下で、例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びトリフェニルホスフィンを、２−メチル−１，４−ジオキサン及びトルエンなどの溶媒混合物中、９０℃などの高温で用いて達成することができる。
得られる式（ＶＩＩ）の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基を除去することができ、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基をもとの遊離アミノ基に変換することができる。そのような脱保護は、従来の様式で、例えば、酸性条件下での処理によって、例えば、４Ｎ塩酸溶液を、メタノール中、室温で用いて達成することができる。
脱保護化合物を任意に処理して、式（Ｉ）のアミド化合物を形成させることができる。反応は、塩化アシル及びトリエチルアミンなどの塩基で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、室温で処理することによって有利に達成することができる。反応は、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及びジイソプロピルエチルアミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば、室温で用いて達成することもできる。
化合物１、４、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２０、２５、及び２９は、スキーム１に記載の合成に従って調製することができる。
式（Ｉ）の化合物を、下記の一般的スキーム２に示すように調製することもでき、この場合、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は式（ＩＩ）のイミダゾ［２，１−ｆ］ピリダジンを、式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応によって、式（ＩＸ）の化合物に変換し、これを、その後、式（Ｖ）の（ヘテロ−）アリールと反応させて、式（Ｘ）の化合物を形成させる。式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を生じさせることができる。その後、望ましい場合、環化の前に、式（ＸＩＩ）の化合物を任意に脱保護して、式（ＶＩＩ）の化合物を形成させることができる。式（ＶＩＩ）の化合物を一般式（Ｉ）の化合物に任意に変換することができる。
下記のスキーム２において：
ＬＧ1及びＬＧ2は、各々独立に、好適な脱離基又は官能基を表し；
Ｘ4及びＸ5は、それらが結合している官能性部分とともに、（脱保護後の）反応によって、式Ｉにおいて定義されているようなＸ1とともに生成される非保護又は保護官能基を表し；
Ｅは、（ヘテロ−）アリール基とスキャフォールドの間の直接結合を形成させるために使用することができる好適な官能基を表す。
Ｇ及びＪは、さらなる反応及び／又は脱保護によって、Ｄなどの官能基を生成させる官能基又は保護官能基を表し；
Ｄは、Ｂなどの官能基、又はさらなる反応及び／もしくは脱保護によって、式Ｉにおいて定義されているようなＢなどの官能基を生成させる保護官能基を表す。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との上記の反応において、脱離基ＬＧ1及びＬＧ2は、有利には、塩素又は臭素基などのハロ基である。反応は、置換によって、例えば、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物とともに、アセトニトリルなどの有機溶媒中、高温、例えば、還流下で、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基で処理することにより、影響を受けることがある。
式（ＶＩＩＩ）及び（ＸＩ）の化合物は、市販で得ることができるか、又は様々な選択的保護及び脱保護工程を通して得ることができる。
得られる式（ＩＸ）の化合物は、従来の様式で、例えば、塩基性条件で、例えば、トリエチルアミン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、還流下などの高温で用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物で処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基などの好適な保護基で任意に保護することができる。
得られる化合物（ＩＸ）と式（Ｖ）の（ヘテロ−）アリール化合物との反応は、鈴木条件下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、及び三塩基性リン酸カリウムを、１，４−ジオキサン／水などの溶媒混合物中、高温、例えば、８０℃で用いて、（ヘテロ−）アリール化合物のボロン酸Ｅ又はボロン酸エステルＥ誘導体のカップリングによって有利に達成される。
得られる式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応は、ウィリアムソン条件下で、炭酸カリウムなどの塩基を、アセトニトリルなどの溶媒中、還流下などの高温で用いて、有利に達成することができる。この反応は、光延条件下で、例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びトリフェニルホスフィンを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、９０℃などの高温で達成することもできる。
得られる式（ＸＩＩ）の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基を除去することができ、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基をもとの遊離アミノ基に変換することができ、例えば、エステル基をもとの遊離のカルボン酸基に変換することができる。そのような脱保護は、従来の様式で、例えば、酸性条件下での処理によって、例えば、６Ｎ塩酸水溶液を、アセトニトリルなどの溶媒中、高温、例えば、６０℃で用いるか、又はトリフルオロ酢酸などの酸を、ジクロロメタンなどの溶媒中、例えば、室温で用いて、達成することができる。
式（ＸＩＩ）の化合物の環化は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば、室温での、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンによる処理により、達成することができる。
得られる式（ＶＩＩ）の化合物を任意に処理して、式（Ｉ）の化合物を形成させることができる。
化合物２、３、９、１８、及び２７は、スキーム２に記載の合成に従って調製することができる。
式（Ｉ）の化合物を、下記の一般的スキーム３に示すように調製することもでき、この場合、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は式（ＩＩ）のイミダゾ［２，１−ｆ］ピリダジンを、式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応によって、式（ＩＸ）の化合物に変換する。式（ＩＸ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物に任意に変換することができ、これを、その後、式（ＸＩＶ）の（ヘテロ−）アリールと反応させて、式（ＸＶ）の化合物を形成させる。その後、望ましい場合、環化の前に、式（ＸＶ）の化合物を任意に脱保護して、式（ＶＩＩ）の化合物を形成させる。式（ＶＩＩ）の化合物を一般式（Ｉ）の化合物に任意に変換することができる。
上記のスキームにおいて：
ＬＧ1及びＬＧ2は、各々独立に、好適な脱離基又は官能基を表し；
Ｅは、（ヘテロ−）アリール基とスキャフォールドの間の直接結合を形成させるために使用することができる好適な官能基を表す。
Ｇは、さらなる反応及び／又は脱保護によって、Ｋなどの官能基を生成させる好適な官能基又は保護官能基を表し；
Ｋ及びＬは、さらなる反応及び／又は脱保護によって、Ｄなどの官能基を生成させる官能基又は保護官能基を表し；
Ｄは、Ｂなどの官能基、又はさらなる反応及び／もしくは脱保護によって、式Ｉにおいて定義されているようなＢなどの官能基を生成させる保護官能基を表す。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との上記の反応において、脱離基ＬＧ1及びＬＧ2は、有利には、塩素又は臭素基などのハロ基である。反応は、置換によって、例えば、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物とともに、アセトニトリルなどの有機溶媒中、高温、例えば、還流下で、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基で処理することにより、影響を受けることがある。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販で得ることができるか、又は様々な選択的保護及び脱保護工程を通して得ることができる。
式（ＩＸ）の化合物は、例えば、４Ｎ塩酸溶液などの酸性条件を、メタノール中、室温で用いて、脱保護することができる。
得られる脱保護化合物は、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃から室温に至る温度で、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンと反応させることができる。
得られる化合物は、従来の様式で、例えば、塩基性条件で、例えば、トリエチルアミン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、還流下などの高温で用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物で処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基などの好適な保護基で任意に保護することができる。
式（ＩＸ）の化合物は、例えば、ヨードメタン及び炭酸セシウムを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温などの温度で用いて任意にアルキル化することができる。
ニトロベンゼンスルホニルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば、室温での、チオフェノール及び炭酸セシウムによる処理により、任意に除去することができる。
得られる化合物は、従来の様式で、例えば、塩基性条件で、例えば、トリエチルアミン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、還流下などの高温で用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物で処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基などの好適な保護基で任意に保護することができる。
式（ＸＩＶ）のボロン酸エステルは、例えば、ウィリアムソン反応によって、例えば、炭酸カリウムを、アセトニトリルなどの溶媒中、例えば、室温で用い、次いで、例えば、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、例えば、８０℃などの高温でのビス（ピナコラート）ジボロン、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び酢酸カリウムによる処理によりボロン化することによって得ることができる。所望のボロン酸エステルを得るために、いくつかの中間体工程を必要とすることがある。
式（ＸＩＩＩ）を有する化合物と式（ＸＩＶ）の（ヘテロ−）アリール化合物との反応は、鈴木条件下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、及び三塩基性リン酸カリウムを、１，４−ジオキサン／水などの溶媒混合物中、高温、例えば、８０℃で用いて、有利に達成される。
得られる式（ＸＶ）の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基を除去することができ、、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基をもとの遊離アミノ基に変換することができ、例えば、エステル基をもとの遊離のカルボン酸基に変換することができる。そのような脱保護は、従来の様式で、例えば、酸性条件下での処理により、例えば、６Ｎ塩酸水溶液を、アセトニトリルなどの溶媒中、高温、例えば、６０℃で用いて達成することができる。
式（ＸＶ）の化合物の環化は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば、室温での、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンによる処理により達成することができる。
得られる式（ＶＩＩ）の化合物を任意に処理して、式（Ｉ）の化合物を形成させることができる。
化合物５及び７は、スキーム３に記載の合成に従って調製することができる。
式（Ｉ）の化合物を、下記の一般的スキーム４に示すように調製することもでき、この場合、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は式（ＩＩ）のイミダゾ［２，１−ｆ］ピリダジンを、式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応によって、式（ＩＸ）の化合物に変換し、これを、その後、式（Ｖ）の（ヘテロ−）アリールと反応させて、式（Ｘ）の化合物を形成させる。式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物を生じさせることができる。その後、望ましい場合、環化の前に、式（ＸＶＩ）の化合物を任意に脱保護して、式（ＶＩＩ）の化合物を形成させることができる。式（ＶＩＩ）の化合物を一般式（Ｉ）の化合物に任意に変換することができる。
上記のスキームにおいて：
ＬＧ1及びＬＧ2は、各々独立に、好適な脱離基又は官能基を表し；
Ｘ4及びＸ5は、それらが結合している官能性部分とともに、（脱保護後の）反応によって、式Ｉにおいて定義されているようなＸ1とともに生成される非保護又は保護官能基を表し；
Ｅは、（ヘテロ−）アリール基とスキャフォールドの間の直接結合を形成させるために使用することができる好適な官能基を表す。
Ｇ及びＪは、さらなる反応及び／又は脱保護によって、Ｄなどの官能基を生成させる官能基又は保護官能基を表し；
Ｄは、Ｂなどの官能基、又はさらなる反応及び／もしくは脱保護によって、式Ｉにおいて定義されているようなＢなどの官能基を生成させる保護官能基を表す。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との上記の反応において、脱離基ＬＧ1及びＬＧ2は、有利には、塩素又は臭素基などのハロ基である。反応は、置換によって、例えば、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物とともに、アセトニトリルなどの有機溶媒中、高温、例えば、還流下で、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基で処理することにより、影響を受けることがある。
式（ＶＩＩＩ）及び（ＸＩ）の化合物は、市販で得ることができるか、又は様々な選択的保護及び脱保護工程を通して得ることができる。
得られる式（ＩＸ）の化合物は、従来の様式で、例えば、塩基性条件で、例えば、トリエチルアミン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、還流下などの高温で用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物で処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基などの好適な保護基で任意に保護することができる。
得られる化合物（ＩＸ）と式（Ｖ）の（ヘテロ−）アリール化合物との反応は、鈴木条件下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、及び三塩基性リン酸カリウムを、１，４−ジオキサン／水などの溶媒混合物中、高温、例えば、８０℃で用いて、（ヘテロ−）アリール化合物のボロン酸Ｅ又はボロン酸エステルＥ誘導体のカップリングによって有利に達成される。
得られる式（Ｘ）の化合物は、従来の様式で、例えば、アセトニトリルなどの溶媒中、８０℃などの高温での、臭化ベンジルによる処理により、ベンジル基などの好適な保護基で任意に保護することができる。
式（ＩＸ）の化合物は、例えば、４Ｎ塩酸溶液などの酸性条件を、メタノール中、室温で用いて脱保護することができる。
得られる式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応は、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの試薬を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、室温などの温度で用いて、有利に達成することができる。
得られる式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応は、塩化スルホニルなどの試薬及びトリエチルアミンなどの塩基を、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温などの温度で用いて、有利に達成することもできる。
得られる式（ＸＶＩ）の化合物は、従来の様式で、例えば、塩基性条件で、例えば、トリエチルアミン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、還流下などの高温で用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物で処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基などの好適な保護基で任意に保護することができる。
得られる式（ＸＶＩ）の化合物を任意に処理して、１Ｎ三臭化ホウ素溶液を、ジクロロメタンなどの溶媒中、例えば、室温で用いて、又は活性炭上のパラジウムを、水素雰囲気下、テトラヒドロフラン／メタノールなどの溶媒混合物中、例えば、室温で用いることによって除去することができるベンジル基などの任意の所望の保護基を除去することができる。
式（ＶＸＩ）の化合物の環化は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、例えば、５０℃又は９０℃などの高温での、炭酸セシウム、ヨウ化カリウム、及びヨウ化テトラブチルアンモニウムによる処理により、達成することができる。
得られる式（ＶＩＩ）の化合物を任意に処理して、式（Ｉ）の化合物を形成させることができる。
化合物６、８、１７、１９、２１、２２、２３、２４、２６、及び２８は、スキーム４に記載の合成に従って調製することができる。
上記の一般的プロセスは、式（Ｉ）の化合物の調製を記載している以下の具体的なプロセスによって説明される。
実験パート
実施例に記載されている化合物を得る際、別途示されない限り、以下の実験プロトコルに従った。
別途明記されない限り、反応混合物を、室温で磁気撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、それらを、通常、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムなどの乾燥剤上で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、それらを、通常、ロータリーエバポレーターで、減圧下で濃縮した。
逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製されたいくつかの化合物について、使用された方法は、以下に記載されている（ＨＰＬＣ法Ａによる化合物手順に示されている）。必要な場合、これらの方法は、分離のためのより最適な結果を得るために、当業者によって若干調整されることができる。
ＨＰＬＣ法Ａ
粗生成物は、Ｇｉｌｓｏｎ ＵＮＩＰＯＩＮＴソフトウェアによって操作されるＧｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣシステムを用いて、逆相ＨＰＬＣで精製された。
精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａカラム（長さ１００ｍｍ×内径２１．２ｍｍ；５μｍ粒子）で、室温で、２０．０ｍＬ／分の一定流速で実施された。勾配溶出は、３２％（２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）／６８％（アセトニトリル−メタノール１：１）〜４％（２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）／９６％（アセトニトリル−メタノール１：１）で、２０分で実施された。ＵＶ検出器は、化合物について観察される最大吸光度の波長に対応する２２６ｎｍに設定された。
化合物の調製：
実施例１
実施例１を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体１の調製
トルエン（４２０ｍｌ）中の２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール（１４．５６ｇ、１３９．８０ｍｍｏｌ）及びイソインドリン−１，３−ジオン（２０．１６ｇ、１３７．００ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝２３５、ＲＴ＝０．１８１分
中間体２の調製
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３１．０ｇ、２０５．５ｍｍｏｌ）を、中間体１（３２．０ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８．０ｍｌ、２７４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１１ｍｌ）懸濁液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン（３×）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１６．６ｇの中間体２（３５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３４９、ＲＴ＝０．７２８分
中間体３の調製
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（４．３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５６ｍｌ）中の中間体２（６．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及びブライン（３×）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。中間体３を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
収量：６．０ｇの中間体３（７２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３４９（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝２．１８５分
中間体４の調製
中間体３（６．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（１．２ｍｌ、４０．１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。中間体４を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
収量：３．８ｇの中間体４（８９％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３１９、ＲＴ＝０．９４８分
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエンを、中間体４をスキャフォールドへのカップリングに、及び（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を鈴木カップリングに用いて中間体７を得るように記載されているのと同様の合成手順に従って調製した。閉環を、光延条件を用いるＴＢＤＭＳ脱保護の後に達成した。非保護７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ−［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエンを酸性条件下でのＢｏｃ脱保護の後に得た。
実施例１の調製
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０８μｌ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を５分間撹拌し、その後、シクロプロパンカルボニルクロリド（６０μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール中で粉砕化すると、所望の生成物が得られた。
収量：１５６ｍｇの実施例１（７２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３６４、ＲＴ＝１．０５９分
実施例２
実施例２を一般的スキーム２に従って調製する。
中間体５の調製
アセトニトリル（６５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（４．２２ｍｌ、２６．８９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍｌ、２５．８１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：４．９１ｇの中間体５（６４％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３５６、ＲＴ＝１．０３５分
中間体６の調製
テトラヒドロフラン（４１ｍｌ）中の中間体５（４．９１ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（３．３１ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９ｍｌ、２０．６８ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０８４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：４．３７ｇの中間体６（６９％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４５６、ＲＴ＝１．６０２分
中間体７の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、２６ｍｌ）の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体６（４．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．５７ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（９．３１ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：３．９８ｇの中間体７（９７％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４７０、ＲＴ＝１．０６０分
中間体８の調製
エチル４−ブロモブタノエート（０．８ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を中間体７（１．７５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１ｍｌ）懸濁液に添加した。混合物を一晩還流し、冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：２．１ｇの中間体８（９７％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５８４、ＲＴ＝１．９８６分
中間体９の調製
中間体８（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４２ｍｌ）に溶解させ、６Ｎ塩酸（１２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷却後、得られた固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。中間体５を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
収量：１．３ｇの中間体９（８６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３５６、ＲＴ＝０．５１５分
実施例２の調製
中間体８（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６ｍｌ）溶液を、Ｍａｒｌｏｗ蠕動ポンプを用いて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３ｍｌ）溶液に１時間かけてゆっくりと添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温でもう１時間撹拌した。混合物をメタノール中の７Ｎアンモニアでクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：２１２ｍｇの実施例２（４５％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３３８、ＲＴ＝２．２６６分
実施例３
実施例３を一般的スキーム２に従って調製する。
中間体１０の調製
アセトニトリル（３９ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエート（２．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．７ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：４．０ｇの中間体１０（９１％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３４１、ＲＴ＝０．９１８分
中間体１１の調製
テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の中間体１０（４．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（３．２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：４．９ｇの中間体１１（９５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４４１、ＲＴ＝１．８６３分
中間体１２の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、７ｍｌ）中の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体１１（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（２．６ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．０ｇの中間体１２（１００％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４５５、ＲＴ＝１．１４９分
中間体１３の調製
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８５７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の中間体１２（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（０．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ））、及びトリフェニルホスフィン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．２ｇの中間体１３（１００％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４９８（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝２．１４４分
中間体１４の調製
中間体１３（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンで処理し、溶媒を減圧下で除去した（３×）。中間体２０を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３４２、ＲＴ＝０．４１６分
実施例３の調製
中間体１４（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）溶液を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．６ｍｌ、６０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に３時間かけてゆっくりと添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温でもう１時間撹拌した。混合物をアンモニアの水溶液（２５％）でクエンチし、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンを添加した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル及びメタノールで洗浄した。
収量：１５０ｍｇの実施例３（２３％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３２４、ＲＴ＝２．２８５分
実施例４
実施例４を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体１５の調製
Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（５７６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン（４２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−３−オキソ−プロパン酸（１７０μｌ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８７μｌ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：２７０ｍｇの中間体１５（５２％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４１０、ＲＴ＝１．０５１分
中間体１６の調製
水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を中間体１５（２７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）懸濁液に添加した。混合物を３０分間還流し、メタノール（１ｍｌ）を注意深く添加した。混合物を１時間還流した。反応が終了した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１６３ｍｇの中間体１６（６７％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３６８、ＲＴ＝０．６８１分
中間体１７の調製
純度を高めるために、中間体１６をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとして保護し、これをＨＰＬＣで精製した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍｌ）中の中間体１６（１６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１２２μｌ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した（３×）。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：７５ｍｇの中間体１７（３５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４８２、ＲＴ＝１．７８５分
実施例４の調製
中間体１７（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を酢酸／テトラヒドロフラン／水（３：１：１、０．５ｍｌ）に懸濁させ、混合物を室温で６時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：６３ｍｇの実施例４（９５％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３６８、ＲＴ＝２，４３３分
実施例５
実施例５を一般的スキーム３に従って調製する。
中間体１８の調製
中間体６（２．４５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（２１ｍｌ）中の４Ｎ塩酸に溶解させた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。中間体１８を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
収量：２．１２ｇの中間体１８（９４％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝２５６、ＲＴ＝０．２５５分
中間体１９の調製
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．５７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を、０℃で、窒素雰囲気下で、中間体１８（２．１２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１２ｍｌ、２２．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９ｍｌ）溶液に少しずつ添加した。反応混合物を１時間撹拌して、それを室温に至らせておいた。粗反応混合物をブラインに注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。中間体１９を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
収量：２．６７ｇの中間体１９（９４％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４４３、ＲＴ＝０．９７９分
中間体２０の調製
テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）中の中間体１９（２．６ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（１．３５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９８０μｌ、７．０７ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：３．０６ｇの中間体２０（９６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５４３、ＲＴ＝１．４０７分
中間体２１の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）中の中間体２０（３．０ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．６１ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨードメタン（５２０μｌ、８．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。中間体２１を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
収量：３．０ｇの中間体２１（９７％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５５５、ＲＴ＝１．６５０分
中間体２２の調製
中間体２１（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．５２ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）に懸濁させた。チオフェノール（６６０μｌ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３７２、ＲＴ＝０．６６７分
中間体２３の調製
テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中の中間体２２（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（１．７７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．５ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．８２ｇの中間体２３（２工程かけて７１％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４７２、ＲＴ＝１．８１２分
中間体２４の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．２８ｍｌ、８．６７ｍｍｏｌ）を３−ブロモフェノール（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７ｍｌ）懸濁液に添加した。混合物を１時間還流し、冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。中間体２４を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３０９（ＭＷ＋Ｎａ）、ＲＴ＝１．５７７分
中間体２５の調製
１，４−ジオキサン（１７ｍｌ）を、窒素ガスをその中に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体２４（１．６６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．４７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．１３５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．３２ｇの中間体２５（２工程かけて６８％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３５７（ＭＷ＋Ｎａ）、ＲＴ＝１．８０６分
中間体２６の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、７ｍｌ）の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体２２（１．７２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、中間体２５（１．２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（３．８８ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．７８ｇの中間体２６（８１％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５９８、ＲＴ＝２．１３１分
中間体２７の調製
中間体２６（１．７８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、６Ｎ水性塩酸（１２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。中間体２７を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３４２、ＲＴ＝０．４４２分
実施例５の調製
中間体２７（１．１２５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍｌ、８．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液を、Ｍａｒｌｏｗ蠕動ポンプを用いて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２．４９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６４ｍｌ、２０．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液に１時間かけてゆっくりと添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温でもう１時間撹拌した。混合物をアンモニアの水溶液（２５％）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンを添加した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：５１２ｍｇの実施例５（５３％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３２４、ＲＴ＝２．０９７分
実施例６
実施例６を一般的スキーム４に従って調製する。
中間体２８の調製
臭化ベンジル（０．５３ｍｌ、４．４７ｍｍｏｌ）を中間体７（２．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍｌ）懸濁液に添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。中間体２８を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
収量：２．４ｇの中間体２８（１００％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５６０、ＲＴ＝２．１２５分
中間体２９の調製
中間体２８（２．４ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍｌ）中の４Ｎ塩酸に溶解させた。混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。中間体２９を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３６０、ＲＴ＝０．７２９分
中間体３０の調製
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３１ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）及び中間体２９（０．７９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（６．６ｍｌ）（＋数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．６１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、２−ベンジルオキシエタンアミン（０．９９８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌した。反応が終了したとき、酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．０６５ｇの中間体３０（９０％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５３７、ＲＴ＝１．０３５分
中間体３１の調製
中間体３０（１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．６ｍｌ）に懸濁させ、氷浴で冷却した。三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液、３．７２ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ヒドロキシル及びブロモ誘導体の混合物が得られた。反応混合物を氷浴で冷却し、メタノールを添加した。生成物が完全に可溶化されるまでジクロロメタンを添加し、混合物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
実施例６の調製
炭酸セシウム（３．０３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２０ｍｌ）に懸濁させ、５０℃に加熱した。中間体３１（７８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を３時間かけて滴加した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を冷却しながら減圧下で除去した。
収量：７ｍｇの実施例５（１％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３３９、ＲＴ＝１．５２８分
実施例７
実施例７を一般的スキーム３に従って調製する。
中間体３２の調製
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（２．８２ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１９ｍｌ）中の中間体６（２．３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６３ｍｌ、１６．１３ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．６５ｇの中間体３２（４６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５５６〜５５８、ＲＴ＝２．０９４分
中間体３３の調製
アセトニトリル（９１ｍｌ）中の３−ブロモフェノール（５．２６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン−１−オール（６．６０ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１４．７１ｇ、１０６．４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。中間体３３を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝２３１〜２３３、ＲＴ＝０．９６７分
中間体３４の調製
中間体３３（７．０２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のアセトン（９１ｍｌ）溶液に、水及び硫酸（１４．９ｍｌ；２：１）の混合物を０℃で添加し、混合物を数分間撹拌した。その後、酸化クロム（ＶＩ）（１２．１６ｍｌ、１２１．６０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を２−プロパノール（５ｍｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝イオン化なし、ＲＴ＝０．２０８分
中間体３５の調製
中間体３４（７．４５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のエタノール撹拌溶液に、０℃で、硫酸（１．６２ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を滴加した。混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルを添加した。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。中間体３５を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
収量：８．２８ｇの中間体３５（１００％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝２７３〜２７５、ＲＴ＝１．３６２分
中間体３６の調製
１，４−ジオキサン（４４ｍｌ）を、窒素ガスをその中に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体３５（４．０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．４６ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４．３１ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：３．０３ｇの中間体３６（６５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３２１、ＲＴ＝１．５９１分
中間体３７の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、７ｍｌ）の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体３２（１．５５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、中間体３６（１．１６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（２．９５ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．７８ｇの中間体３７（９５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝６７０、ＲＴ＝２．２４７分
中間体３８の調製
中間体３７（１．７８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶解させ、６Ｎ水性塩酸（１２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。中間体３８を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３４２、ＲＴ＝０．４７０分
実施例７の調製
中間体３８（１．００５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ、７．９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６７ｍｌ）溶液を、Ｍａｒｌｏｗ蠕動ポンプを用いて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２．２２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２５ｍｌ、１８．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８３ｍｌ）溶液に１時間かけてゆっくりと添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温でもう１時間撹拌した。混合物をアンモニアの水溶液（２５％）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを添加した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１２０ｍｇの実施例７（２工程かけて１４％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３３９、ＲＴ＝２．２７５分
実施例８
実施例８を一般的スキーム４に従って調製する。
中間体３９の調製
トリエチルアミン（１．７８ｍｌ、１２．８７ｍｍｏｌ）及び３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．７９ｍｌ、６．４４ｍｍｏｌ）を中間体３８（１．７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（０．２６ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終了するまで室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを添加した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝５００、ＲＴ＝１．００３分
中間体４０の調製
中間体３９（２．１４５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（２．０６ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７８ｍｌ、１２．８７ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）に溶解させた。混合物を密封管中で６時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを添加した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．２７ｇの中間体４０（２工程かけて４２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝７００、ＲＴ＝２．２５２分
中間体４１の調製
中間体４０（０．７２０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。さらなるＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）及びメタノール（５ｍｌ）を添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温で６６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残渣をジクロロメタン、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１００ｍｇの中間体４１（１６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝６１０、ＲＴ＝１．０３４分
実施例８の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中の中間体４１（０．２１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（０．５５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に滴加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを添加した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。別の精製を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）を用いて実施した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：３５ｍｇの実施例８（２８％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３７４、ＲＴ＝２．５９０分
実施例９
実施例９の調製
実施例９を一般的スキーム１に従って調製する。
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（０．１５ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、３−フルオロプロパン酸（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６９ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３６ｍｌ）に溶解させた。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（０．２０５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：２０ｍｇの実施例９（１２％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３７０、ＲＴ＝２．９１７分
実施例１０の調製
実施例１０
実施例１０を一般的スキーム１に従って調製する。
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（０．１５ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３５ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（５７ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノールを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１２３ｍｇの実施例１０（７４％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３６７、ＲＴ＝２．９３９分
実施例１１
実施例１１の調製
実施例１１を一般的スキーム１に従って調製する。
７−オキサ−１０，１４，１８，１９，２２−ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１８，２１｝］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１９−ヘプタエン塩酸塩を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］カルバメートをスキャフォールドへのカップリングに、及び（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を鈴木カップリングに用いて中間体７を得るように記載されているのと同様の合成手順に従って調製した。閉環を、光延条件を用いるＴＢＤＭＳ脱保護の後に達成した。非保護７−オキサ−１０，１４，１８，１９，２２−ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１８，２１｝］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１９−ヘプタエン塩酸塩を酸性条件下でのＢｏｃ脱保護の後に得た。
エチルカルボノクロリデート（１００μｌ、１．０１ｍｍｏｌ）を、０℃で、７−オキサ−１０，１４，１８，１９，２２−ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１８，２１｝］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１９−ヘプタエン塩酸塩（３５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４９μｌ、２．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：２１２ｍｇの実施例１１（５５％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３８２、ＲＴ＝３．４１４分
実施例１２
実施例１２の調製
実施例１２を一般的スキーム１に従って調製する。
２−ブロモアセトアミド（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５８ｍｌ）懸濁液に添加した。懸濁液を還流下で２時間撹拌した。２−ブロモアセトアミド（６５ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をメタノール／Ｈ２Ｏ（１：１）中で撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノール、エーテルで洗浄し、熱いメタノール／ジクロロメタン（４：１）から再結晶化させた。生成物をジクロロメタン／メタノール（４：１、２２５ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（１５μｌ、０．４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、真空下で乾燥させた。
収量：１４６ｍｇの実施例１２（７１％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３５３、ＲＴ＝１．８８９分
実施例１３
実施例１３の調製
実施例１３を一般的スキーム１に従って調製する。
塩化メタンスルホニル（４５μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６９μｌ、１．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５８ｍｌ）溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。塩化メタンスルホニル（１２μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。メタノールを添加した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１５５ｍｇの実施例１３（７９％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３７４、ＲＴ＝３．０１１分
実施例１４
実施例１４の調製
実施例１４を一般的スキーム１に従って調製する。
７−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−７，１０，１３，１７，１８，２１−ヘキサアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエンを、中間体４をスキャフォールドへのカップリングに、及び（（３−アミノフェニル）ボロン酸を鈴木カップリングに用いて中間体７を得るように記載されているのと同様の合成手順に従って調製した。鈴木カップリング後、アニリンＮＨを、古典的条件下、塩化ノシルで保護した。閉環を、光延条件を用いるＴＢＤＭＳ脱保護の後に達成した。Ｂｏｃ非保護７−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−７，１０，１３，１７，１８，２１−ヘキサアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエンを酸性条件下でのＢｏｃ脱保護の後に得た。
中間体４２の調製
７−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−７，１０，１３，１７，１８，２１−ヘキサアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（４９５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３４μｌ、２．４０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２．８８ｍｌ）中で撹拌した。塩化プロパノイル（９０μｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。別の量の塩化プロパノイル（９μｌ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でもう１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、沈殿物をメタノール中で粉砕化した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。
収量：４１７ｍｇの中間体４２（８１％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５３６、ＲＴ＝０．８７７分
実施例１４の調製
中間体４２（４１７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３４ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（１００μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１９７ｍｇの実施例１４（７２％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３５１、ＲＴ＝２．７００分
実施例１５
実施例１５の調製
実施例１５を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体４３の調製
７−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−７，１０，１３，１７，１８，２１−ヘキサアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（６００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロパン酸（１２０μｌ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９４μｌ、２．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（５１６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：５５８ｍｇの中間体４３（８５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５８０、ＲＴ＝０．８５８分
実施例１５の調製
実施例１５を一般的スキーム１に従って調製する。
炭酸セシウム（６２６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（１２０μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させ、混合物を室温で１０分間撹拌した。中間体４３（５５８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：２５８ｍｇの実施例１５（６８％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３９５、ＲＴ＝１．９１０分
実施例１６
実施例１６の調製
実施例１６を一般的スキーム１に従って調製する。
実施例１５（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及び氷酢酸（３２μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１７６ｍｇの実施例１６（７７％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４０９、ＲＴ＝２．２２４分
実施例１７
実施例１７の調製
実施例１７を一般的スキーム１に従って調製する。
テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６１６μｌ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物をジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（２２０ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。１−（２−フルオロエチル）ピペラジン塩酸塩（２２９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で６３時間及び１１０℃で２４時間撹拌した。ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタン／メタノール（４：１、５２０μｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（４８μｌ、０．１９１ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、真空下で乾燥させた。
収量：８４ｍｇの実施例１７（１９％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４５４、ＲＴ＝２．０３２分
実施例１８
実施例１８の調製
実施例１８を一般的スキーム１に従って調製する。
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロパン酸（５４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１３μｌ、１．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１０ｍｌ）に溶解させた。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノールを添加した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１６７ｍｇの実施例１８（８３％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３８２、ＲＴ＝２．８１３分
実施例１９
実施例１９の調製
実施例１９を一般的スキーム１に従って調製する。
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１３μｌ、１．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１０ｍｌ）に溶解させた。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。メタノールを添加し、沈殿物を濾過した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：６４ｍｇの実施例１９（３１％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３８９、ＲＴ＝３．２０８分
実施例２０
実施例２０の調製
実施例２０を一般的スキーム１に従って調製する。
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１２８ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、オキサゾール−４−カルボン酸（４８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０μｌ、１．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１６ｍｌ）に溶解させた。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノールを添加した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１２５ｍｇの実施例２０（８３％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３９１、ＲＴ＝２．９８８分
実施例２１
実施例２１の調製
実施例２１を一般的スキーム１に従って調製する。
シクロプロパンスルホニルクロリド（８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６９μｌ、１．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５８ｍｌ）溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。シクロプロパンスルホニルクロリド（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。メタノールを添加した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１２５ｍｇの実施例２１（５９％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４００、ＲＴ＝３．２８８分
実施例２２
実施例２２の調製
実施例２２を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体４４の調製
７−［（２−ニトロベンゼン）スルホニル］−７，１０，１３，１７，１８，２１−ヘキサアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（３１５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１１μｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５．００ｍｌ）中で５分間撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド（６０μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１９０ｍｇの中間体４４（５７％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５４８、ＲＴ＝０．９２１分
実施例２２の調製
チオフェノール（４０μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に懸濁させ、室温で１５分間撹拌した。中間体４３（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：８２ｍｇの実施例２２（６５％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３６３、ＲＴ＝２．７４０分
実施例２３
実施例２３の調製
実施例２３を一般的スキーム１に従って調製する。
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ酢酸塩酸塩（９０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８４μｌ、２．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８０ｍｌ）に溶解させた。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノールを添加した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。生成物をジクロロメタン／メタノール（４：１、１００ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（９０μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１５５ｍｇの実施例２３（７５％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４２３、ＲＴ＝１．９４２分
実施例２４
実施例２４の調製
実施例２４を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体４５の調製
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）酢酸（７９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２４μｌ、１．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１３ｍｌ）に溶解させた。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノールを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、熱いメタノール／ジクロロメタン（４：１）から再結晶化させた。
収量：１２２ｍｇの中間体４５（６９％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４２７、ＲＴ＝３．４１２分
実施例２４の調製
中間体４４（１１９ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１，０２ｍｌ、０．２５５ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ中で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、真空下で乾燥させた。
収量：１０１ｍｇの実施例２４（９８％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３６７、ＲＴ＝１．８７５分
実施例２５
実施例２５の調製
実施例２５を一般的スキーム１に従って調製する。
尿素（２９ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を、７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．１３ｍｌ）溶液に添加した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノールを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、熱いメタノール／ジクロロメタン（４：１）から再結晶化させた。
収量：９８ｍｇの実施例２５（７７％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３３９、ＲＴ＝２．４１２分
実施例２６
実施例２６の調製
実施例２６を一般的スキーム１に従って調製する。
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ酢酸塩酸塩（９０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８４μｌ、２．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８０ｍｌ）に溶解させた。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノールを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。生成物をジクロロメタン／メタノール（４：１、２００ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（８４μｌ、０．３６８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１４２ｍｇの実施例２６（６７％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４３６、ＲＴ＝１．９３０分
実施例２７
実施例２７の調製
実施例２７を一般的スキーム１に従って調製する。
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、３−ピロリジン−１−イルプロパン酸塩酸塩（７５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２１μｌ、１．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５０ｍｌ）に溶解させた。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノールを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。生成物をジクロロメタン／メタノール（４：１、２００ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（６５μｌ、０．２５９ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：９１ｍｇの実施例２７（５３％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４２１、ＲＴ＝２．０５０分
実施例２８
実施例２８の調製
実施例２８を一般的スキーム１に従って調製する。
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノプロパン酸塩酸塩（５１ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５５μｌ、１．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２０ｍｌ）に溶解させた。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノールを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、熱いメタノール／ジクロロメタン（４：１）から再結晶化させた。化合物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタン／メタノール（４：１、４０ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（６９μｌ、０．２７６ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１０２ｍｇの実施例２８（７９％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３９５、ＲＴ＝１．９７７分
実施例２９
実施例２９の調製
実施例２９を一般的スキーム１に従って調製する。
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン−５−カルボニトリルを、中間体４をスキャフォールドへのカップリングに、及び２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを鈴木カップリングに用いて中間体７を得るように記載されているのと同様の合成手順に従って調製した。閉環を、光延条件を用いるＴＢＤＭＳ脱保護の後に達成した。
Ｂｏｃ非保護７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン−５−カルボニトリルを酸性条件下でのＢｏｃ脱保護の後に得た。
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン−５−カルボニトリル塩酸塩（５８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９８μｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（４．８９ｍｌ）中で５分間撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド（１６０μｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：２２０ｍｇの実施例２９（３５％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３８９、ＲＴ＝３．０５６分
実施例３０
実施例３０の調製
実施例３０を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体４６の調製
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１２．０ｇ、５９．０４ｍｍｏｌ）及び３−ベンジルオキシプロパン−１−アミン（１１．９１ｇ、５９．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３６０ｍｌ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．４７ｍｌ、２１２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２分間撹拌した。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２６．８７ｇ、７０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、２つの層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３５１、ＲＴ＝２．９３０分
中間体４７の調製
中間体４６（４．０ｇ、１１，４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３４ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンで洗浄した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収量：３．２ｇの中間体４７（９８％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝２５１、ＲＴ＝０．２４１分
中間体４８の調製
アセトニトリル（２５．８ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．００ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、中間体４７（２．３７ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８５ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で一晩撹拌した。別の量の中間体４６（６４６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下でさらに３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：２．３ｇの中間体４８（６０％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４４６、ＲＴ＝０．８２５分
中間体４９の調製
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（１．１８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の中間体４８（２．３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７８６μｌ、５．６７ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３３％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：２．４３ｇの中間体４９（８６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４４７（−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．１１７分
中間体５０の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、１３．３５ｍｌ）の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体４９（２．４３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．６４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（４．７１７ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．９１ｇの中間体５０（７７％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５６０、ＲＴ＝１．１４１分
中間体５１の調製
中間体５０（１．９１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（６５ｍｌ）に溶解させ、パラジウム（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残渣をメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：６４１ｍｇの中間体５１（４０％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４７０、ＲＴ＝０．８０３分
中間体５２の調製
中間体５１（４４１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５６０μｌ、２．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を、トリフェニルホスフィン（７４０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７５ｍｌ／ｍｍｏｌの中間体５０）に、９０℃で３時間かけて同時に添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜８０％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：２４０ｍｇの中間体５２（５７％）
実施例３０の調製
中間体５２（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５９ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１８２ｍｇの実施例３０（９８％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３５２、ＲＴ＝２．６１２分
実施例３１
実施例３１の調製
実施例３１を一般的スキーム２に従って調製する。
中間体５３の調製
中間体７（１．６２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモアセテート（４９０ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（９５４ｍｇ、６，９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．３５ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３３％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．３１７ｇの中間体５３（７０％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４４２（−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．１６６分
中間体５４の調製
中間体５３（１．３１７ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．２９ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。カルボン酸が得られた。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３２８（カルボン酸）
中間体５５の調製
アセトン（２６０μｌ、３．５２ｍｍｏｌ）を、中間体５４（１．００、２．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８１２μｌ、５．８６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン：メタノール（１：１、８．７９ｍｌ）溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（８１２ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を添加し、化合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１２７ｍｇの中間体５５（１１％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３７０、ＲＴ＝０．４０２分
実施例３１の調製
中間体５５（１２７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）懸濁液を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（３９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４７μｌ、２．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：３１ｍｇの実施例３１（２６％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３５３、ＲＴ＝２．５０７分
実施例３２
実施例３２の調製
実施例３２を一般的スキーム１に従って調製する。
８，１１，１４，１８，１９，２２−ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１８，２１｝］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１５（２２），１６，１９−ヘプタエン−７−オンを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アミノエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル］カルバメートをスキャフォールドへのカップリングに、及び３−ボロノ（ｂｏｒｏｎｏ）安息香酸を鈴木カップリングに用いて中間体７を得るように記載されているのと同様の合成手順に従って調製した。閉環を、ＨＢＴＵ条件を用いるＢｏｃ脱保護の後に達成した。
８，１１，１４，１８，１９，２２−ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１８，２１｝］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１５（２２），１６，１９−ヘプタエン−７−オン（１２０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６３μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１．１２ｍｌ）中で５分間撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド（４０μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノールを添加した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
収量：１０２ｍｇの実施例３２（７０％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３９１、ＲＴ＝２．４１０分
実施例３３
実施例３３の調製
実施例３３を一般的スキーム２に従って調製する。
中間体５６の調製
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．１２４ｇ、５．０７３ｍｍｏｌ）を、０℃で、窒素雰囲気下で、中間体５４（１．２７７ｇ、３．３８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６４６ｍｌ、１１．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．１５ｍｌ）溶液に少しずつ添加した。反応混合物を１時間撹拌し、それを室温に至らせておいた。酢酸エチルを添加し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．５６８ｇの中間体５６（８８％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５２７、ＲＴ＝０．８３７分
中間体５７の調製
中間体５６（１．４６８ｇ、２．７８８ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエタノール（８３８μｌ、８．３６４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．８２８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．３６ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１，３８２ｍｌ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で９０分間撹拌した。さらなる２−ジメチルアミノエタノール（８３．８μｌ、０．８３６ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３８．２μｌ、０．６９７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１８２．８ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。生成物をジエチルエーテルで洗浄した。
収量：１．０７８ｇの中間体５７（６５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５９８、ＲＴ＝０．２８３分
中間体５８の調製
中間体５７（１．０２８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．１６ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（１．１２１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（２１１μｌ、２．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水酸化ナトリウム（２０６ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）及び水（０．８６ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：６３２ｍｇの中間体５８（９２％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３９９、ＲＴ＝１．４１０分
実施例３３の調製
中間体５８（５８３ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４４ｍｌ）溶液を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．６６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４９１ｍｌ、８．７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０２ｍｌ）溶液に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノールを添加した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。生成物（１２０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（４：１、５０ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（９０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１２２ｍｇの実施例３３（７７％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３８１、ＲＴ＝１．６０３分
実施例３４
実施例３４の調製
実施例３４を一般的スキーム４に従って調製する。
中間体５９の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、２０ｍｌ）の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体２１（１．３８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４４０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（２．６３ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．２１ｇの中間体５９（８６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５６９、ＲＴ＝１．０４６分
中間体６０の調製
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３９０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を中間体５９（１．２１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４２μｌ、３．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液に添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン（３×）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．１０ｇの中間体６０（７６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５８３（−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．５２７分
中間体６１の調製
炭酸セシウム（１．０４９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（２００μｌ、１．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４２ｍｌ）に懸濁させ、混合物を室温で１５分間撹拌した。中間体６０（１．１０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４２ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：３１０ｍｇの中間体６１（３９％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４９８、ＲＴ＝１．０３８分
中間体６２の調製
３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（８０μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を中間体６１（３１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１２μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝６３９、ＲＴ＝１．５２３分
中間体６３の調製
フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を中間体６２（３９６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８６ｍｌ）溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水（３×）及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５２５、ＲＴ＝１．０２２分
中間体６４の調製
中間体６３（３２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液に９０℃で１時間かけて滴加した。固体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブライン（２×）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１２２ｍｇの中間体６４（３工程かけて４０％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４８８、ＲＴ＝１．０６１分
実施例３４の調製
中間体６４（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中の２Ｎ ＨＣｌに溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに懸濁させ、メタノール（０．５ｍｌ）中の７Ｎアンモニアを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕化し、生成物を減圧下で乾燥させた。
収量：７４ｍｇの実施例３４（７６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３８８、ＲＴ＝２．８８７分
実施例３５
実施例３５の調製
実施例３５を一般的スキーム１に従って調製する。
ジメチル（２−｛７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン−１３−イル｝エチル）アミンを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−Ｎ−［２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）エチル］カルバメートをスキャフォールドへのカップリングに、及び（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を鈴木カップリングに用いて中間体７を得るように記載されているのと同様の合成手順に従って調製した。閉環を、光延条件を用いるＴＢＤＭＳ脱保護の後に達成した。非保護ジメチル（２−｛７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン−１３−イル｝エチル）アミンを酸性条件下でのＢｏｃ脱保護の後に得た。
ジメチル（２−｛７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン−１３−イル｝エチル）アミン（１９７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４０μｌ、２．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド（５０μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕化し、生成物を減圧下で乾燥させた。
収量：７０ｍｇの実施例３５（３３％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４３５、ＲＴ＝２．２６５分
実施例３６
実施例３６の調製
実施例３６を一般的スキーム２に従って調製する。
中間体６５の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、３０ｍｌ）の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体６（２．２７７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．０５ｇ、６．４８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１９１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（５．２９６ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４６９、ＲＴ＝０．９４５分
中間体６６の調製
中間体６５（１．２０９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモアセテート（２４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５３５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．７４ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．２８１ｇの中間体６６（９２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５４１、ＲＴ＝１．１２２分
中間体６７の調製
テトラヒドロフラン／メタノール／水混合物（２：２：１、１４．２ｍｌ）中の中間体６６（１．２７８ｇ、２．３６４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１１０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、２回蒸発させた。残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５２７、ＲＴ＝０．９８３分
中間体６８の調製
中間体６７（７７１ｍｇ、２．３６４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．０９ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、２回蒸発させた。残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３２７、ＲＴ＝０．２７５分
実施例３６の調製
中間体６８（７７３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１ｍｌ）溶液を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２．７０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．０９２ｍｌ、７１．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６６ｍｌ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。２５％アンモニア水溶液（２．５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：３１ｍｇの実施例３６（２６％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３０９、ＲＴ＝１．７５７分
実施例３７
実施例３７を一般的スキーム１に従って調製する。
実施例３７の調製
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），−１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８９μｌ、１．３６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１．３６ｍｌ）に溶解させ、混合物を室温で５分間撹拌した。２−フルオロアセチルクロリド（４０μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。さらなる２−フルオロアセチルクロリド（７μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノールを添加した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：８３ｍｇの実施例３７（５２％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３５６、ＲＴ＝２．７９０分
実施例３８
実施例３８の調製
実施例３８を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体６９の調製
アセトニトリル（１９．３ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、中間体４（２．２６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２９ｍｌ、１９．３５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜５５％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：２．７ｇの中間体６９（８１％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４１５（−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．３９５分
中間体７０の調製
中間体６９（２．７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（１．２６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８８５μｌ、６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５．７５ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。別の量のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。中間体３を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２５％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：３．２ｇの中間体７０（９９％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５１５（−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．６２５分
中間体７１の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、３０ｍｌ）の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体７０（３．１０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、［３−（アミノメチル）フェニル］ボロン酸塩酸塩（１．４２ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１９１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（５．３４ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８５℃で７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：２．５３ｇの中間体７１（７８％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝６４１、ＲＴ＝０．９２８分
中間体７２の調製
３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、０℃で、窒素雰囲気下で、中間体７１（３７０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４２μｌ、１．７４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．７４ｍｌ）溶液に少しずつ添加した。反応混合物を２時間撹拌し、それを室温に至らせておいた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：３８０ｍｇの中間体７２（７９％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝７２６（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．５４９分
中間体７３の調製
中間体７２（３８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．３８ｍｌ）中、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝６１２（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．１２１分
中間体７４の調製
中間体７３（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５．７ｍｌ）溶液及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍｌ）溶液を、トリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（２１ｍｌ）溶液に、９０℃で同時に添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝６９４、ＲＴ＝１．３７４分
中間体７５の調製
中間体７４（３４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．４７ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。
収量：２０６ｍｇの中間体７５（８０％）
中間体７６の調製
シクロプロパンカルボニルクロリド（４０μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で、中間体７５（２０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７１μｌ、１．９５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．１７ｍｌ）溶液に滴加した。混合物を１時間撹拌し、それを室温に至らせておいた。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンを添加した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
収量：２２０ｍｇの実施例７６（１００％）
実施例３８の調製
チオフェノール（５０μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に懸濁させ、混合物を室温で１５分間撹拌した。中間体７６（２２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水及び１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタン／メタノール（４：１、１０ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（２０μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：ＨＣｌ塩としての１８ｍｇの実施例３８（１１％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３７７、ＲＴ＝１．６８５分
実施例３９
実施例３９の調製
実施例３９を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体７７の調製
塩化アセチル（３０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で、中間体７５（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６４μｌ、１．９０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に滴加した。混合物を１時間撹拌し、それを室温に至らせておいた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。
収量：２０５ｍｇの中間体７７（１００％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５３６、ＲＴ＝０．９７６分
実施例３９の調製
チオフェノール（５０μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁させ、混合物を室温で１０分間撹拌した。中間体７７（２０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、有機層を水及び１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタンで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。生成物をジクロロメタン／メタノール（４：１、２５ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させた。
収量：ＨＣｌ塩としての４２ｍｇの実施例３９（２９％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３５１、ＲＴ＝１．０７３分
実施例４０
実施例４０の調製
実施例４０を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体７８の調製
２−メチルプロパノイルクロリド（５０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で、中間体７５（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６４μｌ、１．９０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に滴加した。混合物を１時間撹拌し、それを室温に至らせておいた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。
収量：２１５ｍｇの中間体７８（１００％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５６４、ＲＴ＝０．９７７分
実施例４０の調製
チオフェノール（５０μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁させ、混合物を室温で１０分間撹拌した。中間体７８（２１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、有機層を水及び１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタンで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。生成物をジクロロメタン／メタノール（４：１、２５ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させた。
収量：ＨＣｌ塩としての３７ｍｇの実施例４０（２３％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３７９、ＲＴ＝１．９１１分
実施例４１
実施例４１の調製
実施例４１を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体７９の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の中間体７５（２０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロパン酸（４０μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２３μｌ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンを添加した。有機層を水、１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜６％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：２１０ｍｇの中間体７９（９５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５８０、ＲＴ＝０．８９７分
実施例４１の調製
チオフェノール（４０μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁させた。中間体７９（２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、有機層を水及び１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をメタノール（０．５７ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させた。
収量：ＨＣｌ塩としての２８ｍｇの実施例４１（１８％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３９５、ＲＴ＝１．１３８分
実施例４２
実施例４２の調製
実施例４２を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体８０の調製
塩化ブタノイル（５０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で、中間体７５（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６４μｌ、１．９０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に滴加した。混合物を１時間撹拌し、それを室温に至らせておいた。溶媒を減圧下で除去した。生成物をメタノールで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：２１５ｍｇの実施例８０（１００％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５６４、ＲＴ＝０．９８０分
実施例４２の調製
チオフェノール（３９０μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６３０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に懸濁させ、混合物を７０℃で３０分間撹拌した。中間体８０（２１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水酸化ナトリウム（４５６ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた油状物をジエチルエーテルと共蒸発させた（３×）。生成物を減圧下で乾燥させた。
収量：ＨＣｌ塩としての８ｍｇの実施例４２（５％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３７９、ＲＴ＝１．３０７分
実施例４３
実施例４３の調製
実施例４３を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体８１の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の中間体７５（２０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノプロパン酸（５０μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２３μｌ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンを添加した。有機層を水、１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜６％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１９６ｍｇの中間体８１（８７％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５９３、ＲＴ＝０．６９６分
実施例４３の調製
チオフェノール（４０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に懸濁させた。中間体８１（１９６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：３０ｍｇの実施例４３（２２％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４０８、ＲＴ＝０．７３３分
実施例４４
実施例４４の調製
実施例４４を一般的スキーム２に従って調製する。
中間体８２の調製
アセトニトリル（２５．８ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノアセテート塩酸塩（２．１６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５１ｍｌ、４３．０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜６７％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１．７２ｇの中間体８２（７０％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝２８６、ＲＴ＝２．４０２分
中間体８３の調製
テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）中の中間体８２（１．７２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（１．３８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２２μｌ、６．６３ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１．９ｇの中間体８３（８２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３８６、ＲＴ＝０．９９８分
中間体８４の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、３０ｍｌ）の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体８３（１．９０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．０２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（５．２３ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８０℃で１６時間撹拌した。さらなる（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．５１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（９３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１．４８ｇの中間体８４（７５％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３９９、ＲＴ＝３．４６２分
中間体８５の調製
中間体８４（８００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（４９０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（９４９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７１３μｌ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：９００ｍｇの中間体８５（８１％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝５７８（ＭＷ＋Ｎａ）、ＲＴ＝４．３８４分
中間体８６の調製
テトラヒドロフラン／メタノール／水混合物（２：２：１、４．８６ｍｌ）中の中間体８５（０．９００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（７０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４４２（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．１００分
中間体８７の調製
中間体８６（８７７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物中で撹拌し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をトルエンで処理し、溶媒を減圧下で除去した。中間体８７を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３４２、ＲＴ＝１．５７３分
実施例４４の調製
中間体８７（５５３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍｌ）懸濁液を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．８４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２４４ｍｌ、２４．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。アンモニア水溶液を添加し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１１５ｍｇの実施例４４（２２％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３２４、ＲＴ＝１．０７１分
実施例４５
実施例４５の調製
実施例４５を一般的スキーム２に従って調製する。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、実施例３３（２９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３１ｍｌ）溶液に添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（５７μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で９０分間撹拌した。水を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン／メタノール（４：１、４５ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（８０μｌ、０．３１ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：ＨＣｌ塩としての１０１ｍｇの実施例４５（３０％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３９５、ＲＴ＝１．２２５分
実施例４６
実施例４６の調製
実施例４６を一般的スキーム２に従って調製する。
中間体８８の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、１６．５５ｍｌ）の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体６（２．５１８ｇ、５．５１８ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．０７６ｇ、７．１７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（２１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（５．８５６ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：２．３６６ｇの中間体８８（８９％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４８２、ＲＴ＝１．１８６分
中間体８９の調製
中間体８８（２．１７０ｇ、４．７９７ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（１．６７ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０３９ｍｌ、１１．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、１，２−ジクロロエタン／メタノール（１：１，１４．３９ｍｌ）の混合物中、室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５４１ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。さらなるメチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（６７０ｍｇ、４．７９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６３ｍｌ、９．５９４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０１６ｇ、４．７９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用い（０％〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）、その後、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いる（５０：１〜９：１メタノールの勾配溶出）シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：２．１７０ｇの中間体８９（８０％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５６９、ＲＴ＝０．７４３分
中間体９０の調製
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を、０℃で、窒素雰囲気下、中間体８９（１．０２２ｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６２４μｌ、４．４９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５．３９ｍｌ）溶液に少しずつ添加した。反応混合物を２時間撹拌し、それを室温に至らせておいた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜８０％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝７７５（ＭＷ＋Ｎａ）、ＲＴ＝１．２４０分
中間体９１の調製
６Ｎ ＨＣｌ溶液（１２ｍｌ／ｍｍｏｌ、２２ｍｌ）を中間体８９（１．３７３ｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ／ｍｍｏｌ、２２ｍｌ）溶液に添加した。混合物を、密封管中、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、２回蒸発させた。残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
中間体９２の調製
中間体９１（１．０４８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍｌ）溶液を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２．０７ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．２８６ｍｌ、５４．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２７ｍｌ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０：１〜９：１メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５２２、ＲＴ＝０．７９３分
実施例４６の調製
チオフェノール（２２０μｌ、２．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５７７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、中間体９２（９２３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。生成物をジクロロメタン／メタノール（４：１、２０ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（８０μｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：ＨＣｌ塩としての９６ｍｇの実施例４６（１５％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３３７、ＲＴ＝０．９９８分
実施例４７
実施例４７の調製
実施例４７を一般的スキーム２に従って調製する。
実施例４６（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％、１０μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン中、室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタン／メタノール（４：１、３０ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（６０μｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：ＨＣｌ塩としての８０ｍｇの実施例４７（７０％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３５１、ＲＴ＝１．０３６分
実施例４８
実施例４８の調製
実施例４８を一般的スキーム２に従って調製する。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６５ｍｌ）中の実施例３６（１７０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨードメタン（３０μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタン／メタノール（４：１、４０ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（６０μｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：ＨＣｌ塩としての６９ｍｇの実施例４８（３５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３２３、ＲＴ＝１．６０５分
実施例４９
実施例４９の調製
実施例４９を一般的スキーム２に従って調製する。
中間体９３の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、２００ｍｌ）の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体５（７．５０ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）、（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（６．３５ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（４８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（２２ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：５．５３ｇの中間体９３（６９％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３８２、ＲＴ＝０．８８２分
中間体９４の調製
１，２−ジクロロエタン（１０５ｍｌ）中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．００ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を、中間体９３（２．７０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｒ）−２−アミノプロパノエート塩酸塩（０．９９ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９８１ｍｌ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：３．０１ｇの中間体９４（７１％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４６９、ＲＴ＝０．５３２分
中間体９５の調製
６Ｎ ＨＣｌ溶液（１２ｍｌ／ｍｍｏｌ、３５ｍｌ）を、中間体９４（２．７０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ／ｍｍｏｌ、３５ｍｌ）溶液に添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３５５、ＲＴ＝０．２０４分
実施例４９の調製
中間体９５（２．２５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０６ｍｌ、５７．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（２．０７ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０６ｍｌ、５７．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に滴加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。メタノール中の７Ｎアンモニア溶液を添加した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をアセトニトリルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：２９２ｍｇの実施例４９（１５％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３３７、ＲＴ＝１．０９０分
実施例５０
実施例５０の調製
中間体９６の調製
１３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエンを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］カルバメートをスキャフォールドへのカップリングに、及び（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を鈴木カップリングに用いて中間体７を得るように記載されているのと同様の合成手順に従って調製した。閉環を、光延条件を用いるＴＢＤＭＳ脱保護の後に達成した。非保護１３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエンを酸性条件下でのＢｏｃ脱保護の後に得た。
シクロプロパンカルボニルクロリド（１０μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を１３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に添加した。混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４９８、ＲＴ＝１．１０９分
実施例５０の調製
中間体９６（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びパラジウム（０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（１：１、１０ｍｌ））懸濁液を水素雰囲気下で２日間撹拌した。固体をセライト上での濾過により除去した。濾液の溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１２ｍｇの実施例５０（４２％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４０８、ＲＴ＝２．２４７分
実施例５１
実施例５１の調製
実施例５１を一般的スキーム２に従って調製する。
実施例５１は、還元アミノ化工程において、メチル（２Ｓ）−２−アミノプロパノエート塩酸塩をメチル（２Ｒ）−２−アミノプロパノエート塩酸塩の代わりに使用したことを除き、実施例４９を得るために使用された手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ法２ 実施例５１：ＭＨ+＝３３７、ＲＴ＝１．０７４分
実施例５２
実施例５２の調製
実施例５２を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体９７の調製
中間体５２（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３４ｍｌ）に溶解させた。混合物を室温で１５分間撹拌し、ヨードメタン（６０μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘプタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、及びジクロロメタン：メタノール（９：１）（２０％〜１００％の酢酸エチル及び５０％〜１００％のジクロロメタン：メタノール９：１）を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１４７ｍｇの中間体９７（４０％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３６６（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝０．７３９分
実施例５２の調製
中間体９２（１４７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液に溶解させた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をジエチルエーテルで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：２５ｍｇの実施例５２（２１％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３６６、ＲＴ＝２．２１０分
実施例５３
実施例５３の調製
実施例５３を一般的スキーム１に従って調製する。
５−メトキシ−７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエンを、中間体４をスキャフォールドへのカップリングに、及び（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）ボロン酸を鈴木カップリングに用いて中間体７を得るように記載されているのと同様の合成手順に従って調製した。閉環を、光延条件を用いるＴＢＤＭＳ脱保護の後に達成した。非保護５−メトキシ−７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエンを酸性条件下でのＢｏｃ脱保護の後に得た。
５−メトキシ−７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６７μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（０．９６ｍｌ）中で撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド（４０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をメタノールで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：４４ｍｇの実施例５３（３５％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３９４、ＲＴ＝２．９０８分
実施例５４
実施例５４の調製
実施例５４を一般的スキーム４に従って調製する。
７，１０，１３，１７，１８，２１−ヘキサアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン−８−オンを、中間体９５及び［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ボロン酸を鈴木カップリングに用いて実施例５４を得るように記載されているのと同様の合成手順に従って調製した。閉環を、Ｂｏｃ脱保護及びＨＢＴＵ条件を用いるメチル２−ブロモアセテートとの反応の後に達成した。チオフェノールを用いるノシル脱保護の後、非保護７，１０，１３，１７，１８，２１−ヘキサアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン−８−オンを得た。
７，１０，１３，１７，１８，２１−ヘキサアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン−８−オン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２４０μｌ）中で撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド（１０μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をメタノールで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を熱いメタノール／ジクロロメタン（４：１）中で再結晶化させた。
収量：１２ｍｇの実施例５４（４０％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３７７、ＲＴ＝２．３３１分
実施例５５
実施例５５の調製
実施例５５を一般的スキーム２に従って調製する。
中間体９８の調製
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．０３２ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．５０ｇ、６．４５２ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９．３６ｍｌ）溶液に添加した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４．５２ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水を添加した。混合物を５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１．３７６ｍｇの中間体９８（５７％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３７２、ＲＴ＝０．９２８分
中間体９９の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、２１ｍｌ）の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体９８（１．３２ｇ、３．５５６ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）ボロン酸（６１０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（３．７７８ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％〜６６％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１．１１５ｇの中間体９９（８２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３８４、ＲＴ＝０．７２９分
中間体１００の調製
ピリジン（２１９μｌ、２．７１ｍｍｏｌ）を中間体９９（１．０４ｇ、２．７１２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン−２，５−ジオン（５４０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．１４ｍｌ）懸濁液に添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を１ＮＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
中間体１０１の調製
中間体１００（１．３１１ｇ、２．７１２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８．１４ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ中、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、蒸発させた（２ｘ）。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３８４、ＲＴ＝０．３５２分
実施例５５の調製
中間体１０１（１．０６２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９１ｍｌ、７．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．０３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．１８３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）溶液に１時間かけて滴加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。
収量：７６ｍｇの実施例５６（８％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３６６、ＲＴ＝２．１５８分
実施例５６
実施例５６の調製
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン−４−カルボキサミド塩酸塩を、中間体４をスキャフォールドへのカップリングに、及び（３−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸を鈴木カップリングに用いて中間体７を得るように記載されているのと同様の合成手順に従って調製した。閉環を、光延条件を用いるＴＢＤＭＳ脱保護の後に達成した。フェニル環上のメチルエステルを、鹸化、及びその後の、塩化アンモニウムをＨＢＴＵカップリング条件下で用いるアミド形成により、カルボキサミドに変換した。非保護７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン−４−カルボキサミド塩酸塩を酸性条件下でのＢｏｃ脱保護の後に得た。
７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１４（２１），１５，１８−ヘプタエン−４−カルボキサミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１１μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（０．９６ｍｌ）中で撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド（４０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。さらなるシクロプロパンカルボニルクロリド（１５μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：３１ｍｇの実施例５６（２４％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４０７、ＲＴ＝２．２７６分
実施例５７
実施例５７の調製
実施例５７を一般的スキーム１に従って調製する。
実施例５７を、実施例９を得るために実施されたアミド結合形成において、副生成物として得た。
収量：１２５ｍｇの実施例５７
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３５０、ＲＴ＝２．９１５分
実施例５８
実施例５８の調製
実施例５８を一般的スキーム１に従って調製する。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の実施例１４（１１７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。ヨードメタン（２０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１９時間撹拌した。さらなる炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃でさらに１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１４ｍｇの実施例５８（１２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３６５、ＲＴ＝３．０６０分
実施例５９
実施例５９の調製
実施例５９を一般的スキーム２に従って調製する。
実施例５９を、光延反応にｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバメートを使用することを除き、実施例４４を得るために適用された手順に従って調製した。閉環を以下の手順に従って達成した。２−［［３−［３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］アミノ］酢酸（１５２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍｌ）溶液をＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（４７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９５μｌ、６．０１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：４４ｍｇの実施例５９（３０％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３５４、ＲＴ＝２．２１８分
実施例６０
実施例６０の調製
実施例６０を一般的スキーム２に従って調製する。
実施例６０を、光延反応にｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ヒドロキシブチル）カルバメートを使用することを除き、実施例４４を得るために適用される手順と同様の手順に従って調製した。閉環を以下の手順に従って達成した。２−［［３−［３−（４−アミノブトキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］アミノ］酢酸（１３１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）溶液をＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（４２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１７μｌ、５．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：２４ｍｇの実施例６０（１９％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３３８、ＲＴ＝２．４２５分
実施例６１
実施例６１の調製
実施例６１を一般的スキーム３に従って調製する。
中間体１０２の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、６．３９ｍｌ）の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］プロピル］カルバメート（１．００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸（７１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（２．２６ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。メチルエステル及びカルボン酸の混合物を得た。２つの化合物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）で分離した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。カルボン酸を次の工程で使用した。
収量：７３５ｇの中間体１０２（６５％）
中間体１０３の調製
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を中間体１０２（６３１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルメタンジイミン（２８０μｌ、１．８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：５６８ｍｇの実施例１０３（９０％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４２７（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．０９５分
中間体１０４の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９４ｍｌ）中の中間体１０３（５１８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモアセテート（１４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄した。有機相中の沈殿物を濾過した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。メタノールを添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させた。２つの沈殿物を合わせた。
収量：０．３３７ｍｇの中間体１０４（５７％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５９９、ＲＴ＝１．０５３分
中間体１０５の調製
中間体１０４（２８７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン、メタノール、及び水（２：２：１、１．４４ｍｌ）の混合物に懸濁させた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５８５、ＲＴ＝０．９３６分
中間体１０６の調製
中間体１０５（３２７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１．６８ｍｌ）溶液中、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、減圧下で除去した。生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３８５、ＲＴ＝０．２８６分
実施例６１の調製
中間体１０６（１６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（４６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０１２μｌ、６．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍｌ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：４０ｍｇの実施例６１（２７％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３６７、ＲＴ＝１．７７１分
実施例６２
実施例６２の調製
実施例６２を一般的スキーム４に従って調製する。
中間体１０７の調製
ｎ−ブタノール（３８．７ｍｌ）中の３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｆ］ピリダジン（３．００ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）、ベンジルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート塩酸塩（１１．９０ｇ、５１．６０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．５２ｍｌ、７７．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、１５０℃で７２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：２．７０ｇの中間体１０７（５４％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３９１、ＲＴ＝０．６５０分
中間体１０８の調製
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（７６０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を中間体１０７（１．１３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．７０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：８４０ｍｇの中間体１０８（５９％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝４９０、ＲＴ＝１．０６２分
中間体１０９の調製
中間体１０８（８４０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（３５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（１．８０ｇ、５当量）を、１，４−ジオキサン及び水の混合物（３：１、５．１３ｍｌ）に溶解させ、混合物を、窒素ガスをバブリングさせることにより脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素ガス下、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタンで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：７４０ｇの中間体１０９（８６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５０４、ＲＴ＝０．９４８分
中間体１１０の調製
中間体１０９をメタノール及びテトラヒドロフランの混合物（３：１、３０ｍｌ）に溶解させ、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気し、パラジウム（１６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。反応混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３７０、ＲＴ＝０．４５１分
中間体１１１の調製
中間体１１０（４６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（１００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２８μｌ、１．８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７５ｍｌ）に溶解させた。Ｏ−（ベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（５６９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１５０ｍｇの中間体１１１（２８％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４２８、ＲＴ＝０．５８６分
中間体１１２の調製
全ての溶液を、窒素ガスをこれらの溶液に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体１１１（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１０μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を、トリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍｌ／ｍｍｏｌの中間体１１１）溶液に９０℃で２時間かけて同時に添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。さらなるトリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１０μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１５ｍｇの中間体１１２（１０％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４１０、ＲＴ＝２．４３２分
実施例６２の調製
中間体１１２（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２００μｌ）溶液中、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１０ｍｇの実施例６２（８１％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３１０、ＲＴ＝１．１６８分
実施例６３
実施例６３の調製
実施例６３を一般的スキーム２に従って調製する。
実施例６３を、鈴木カップリングに（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）ボロン酸を使用することを除き、実施例３を得るために適用される手順と同様の手順に従って調製した。閉環を以下の手順に従って達成した。３−［［３−［３−（２−アミノエトキシ）−５−フルオロ−フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］アミノ］プロパン酸（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９ｍｌ）溶液を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０４μｌ、１．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍｌ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：５ｍｇの実施例６３（１８％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３４２、ＲＴ＝２．５５６分
実施例６４
実施例６４の調製
実施例６４を一般的スキーム１に従って調製する。
中間体１１３の調製
中間体１１３を、（３−ヒドロキシ−５−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸を鈴木カップリングに使用したことを除き、１０，１３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７−オキサ−１０，１３，１７，１８，２１−ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１∧｛２，６｝．０∧｛１７，２０｝］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１４（２１），１５，１８−ヘプタエン−１０，１３−ジカルボキシレートを得るために適用された同様の手順に従って調製する。閉環を以下の手順に従って達成した。メチル３−［５−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−５−ヒドロキシ−ベンゾエート（８．９４６ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９．３１ｍｌ、４６．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を、トリフェニルホスフィン（１２．３１５ｇ、４６．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、９０℃で３時間かけて同時に添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：７．６９８ｍｇの中間体１１３（８９％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５５４、ＲＴ＝１．４７０分
中間体１１４の調製
テトラヒドロフラン／メタノール／水混合物（２：２：１、４０ｍｌ）中の中間体１１３（２．００ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（４５０ｍｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を５０℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、１Ｎ ＨＣｌを添加して、溶液をｐＨ５〜６に酸性化した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４４０、ＲＴ＝０．８６０分
中間体１１５の調製
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を中間体１１４（１．１２３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（７．６８ｍｌ）溶液に添加した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルメタンジイミン（５９８μｌ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝５５７、ＲＴ＝１．１９０分
中間体１１６の調製
水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、０℃で、中間体１１５（１．４２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（７．６８ｍｌ）懸濁液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でもう１時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：３５７ｍｇの中間体１１６（３３％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４２６、ＲＴ＝０．７９２分
中間体１１７の調製
中間体１１６（４８２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ中、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、減圧下で除去した。生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３６２、ＲＴ＝１．３９１分
中間体１１８の調製
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、中間体１１７（３５８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４１μｌ、３．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９７ｍｌ）溶液に少しずつ添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４１μｌ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：３５６ｍｇの中間体１１８（８２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４４０、ＲＴ＝０．８２３分
中間体１１９の調製
乾燥テトラヒドロフラン（２．４３ｍｌ）中の中間体１１８（３５６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７０μｌ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、シクロプロパンカルボニルクロリド（８０μｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：３４３ｍｇの中間体１１９（８３％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝５０８、ＲＴ＝４．６０８分
実施例６４の調製
フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．４８ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）及び中間体１１９（２２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３２ｍｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１５８ｍｇの実施例６４（９１％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３９４、ＲＴ＝２．４２６分
実施例６５
実施例６５の調製
実施例６５を一般的スキーム１に従って調製する。
１，２−ジクロロエタン（０．４２ｍｌ）中の実施例３８（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％溶液、５．４μｌ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物をジクロロメタン及びメタノールの混合物（９：１）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：２８ｍｇの実施例６５（５１％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３９１、ＲＴ＝０．３１４分
実施例６６
実施例６６の調製
実施例６６を一般的スキーム２に従って調製する。
中間体１２０の調製
２−アミノエタノール（５７０μｌ、９．４６ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．００ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８０３ｍｌ、１０．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５．８０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：２．１０ｇの中間体１２０（９５％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝２５８、ＲＴ＝０．３８６分
中間体１２１の調製
中間体１２０（２．１０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４．５１ｍｌ）溶液に、ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（１．９９ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
収量：２．２６ｇの中間体１２１（７９％）
中間体１２２の調製
３−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシプロパン−１−アミン（１．０８ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を、中間体１２１（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１７μｌ、３．１３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．５５ｍｌ）懸濁液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．１６ｇの中間体１２２（８６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４７２、ＲＴ＝１．１５６分
中間体１２３の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、２５ｍｌ）の混合物を、窒素ガスを混合物に通してバブリングさせることにより脱気した。中間体１２２（１．１６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４４０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（２．６０ｇ、５当量）を添加し、混合物を、窒素ガス下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．１０ｇの中間体１２３（９２％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４８６、ＲＴ＝１．１１８分
中間体１２４の調製
フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３．４０ｍｌ、３．３９ｍｍｏｌ）を中間体１２３（１．１０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．７８ｍｌ）溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水（３×）及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３７２、ＲＴ＝０．４５９分
実施例６６の調製
中間体１２４（４０８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６５０μｌ、３．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を、２時間かけて、トリフェニルホスフィン（８６６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍｌ／ｍｍｏｌの中間体１２４）溶液に９０℃で同時に添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。生成物をメタノールで粉砕化し、濾過し、減圧下で乾燥させた。
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３５４、ＲＴ＝２．７８５分
実施例６７
実施例６７の調製
実施例６７を一般的スキーム２に従って調製する。
中間体１２５の調製
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．５５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、メチル３−（２−メトキシエチルアミノ）プロパノエート（１．０８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３９４ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを添加した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜７０％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．０５ｇの中間体１２５（４４％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３５８、ＲＴ＝１．０７２分
中間体１２６の調製
１，４−ジオキサン及び水（３：１、７．９２ｍｌ）の混合物を、窒素ガスをバブリングさせることにより脱気した。中間体１２５（９４３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４７０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（３．４０ｇ、５当量）の反応混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルを添加した。有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。カルボン酸が得られた。
収量：４８４ｍｇの中間体１２６（５１％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝３５７、ＲＴ＝０．６００分
中間体１２７の調製
硫酸（８０μｌ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で中間体１２６（５３８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．５３ｍｌ）溶液に滴加した。反応混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。カルボン酸が得られた。
収量：３３８ｍｇの中間体１２７（６０％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３７１、ＲＴ＝２．８３９分
中間体１２８の調製
中間体１２７（２７１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５．８４ｍｌ）に懸濁させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２７４μｌ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。さらなるｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２７４μｌ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜９０％酢酸エチルの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：２１１ｍｇの中間体１２８（５６％）
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５１４、ＲＴ＝１．８７３分
中間体１２９の調製
水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、１．０５ｍｌ）混合物中の中間体１２８（１７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、２回蒸発させた。残渣を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝５００、ＲＴ＝０．８９０分
中間体１３０の調製
中間体１２９（１７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌ中、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを添加し、減圧下で除去した。生成物を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ法１：ＭＨ+＝４００、ＲＴ＝０．４７１分
実施例６７の調製
中間体１３０（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍｌ）溶液を、３０分間かけて、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１７μｌ、５．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液に滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン及びメタノールを溶離剤として用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％メタノールの勾配溶出）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）でさらに精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１５ｍｇの実施例６７（１１％）
ＬＣＭＳ法２：ＭＨ+＝３８２、ＲＴ＝２．５４８分
表１の化合物を上記の手順の１つとの類推によって調製した。







化合物の同定
融点
本発明の化合物の融点の決定のために、以下の方法を使用した。
融点法
いくつかの化合物について、融点（ｍ．ｐ．）を、オープンキャピラリー管中、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２装置で決定した。融点を、１０℃／分の勾配を用いて、５０℃〜３００℃の範囲の温度で測定した。融点値をデジタル表示装置から読取り、修正しなかった。
ＬＣＭＳ
ＬＣＭＳによる本発明の化合物の特徴付けのために、以下の方法を使用した。
一般的手順ＬＣＭＳ
分析は全て、デガッサー、オートサンプラー、サーモスタットカラムコンパートメント、及びダイオードアレイ検出器を備えた二相ポンプからなるＡｇｉｌｅｎｔ １２９０シリーズ液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システムと接続されたＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０シリーズＬＣ／ＭＳＤ四重極を用いて実施した。質量分析計（ＭＳ）は、大気圧エレクトロスプレーイオン化（ＡＰＩ−ＥＳ）源を用いてポジティブイオンモードで操作した。キャピラリー電圧を３０００Ｖに設定し、フラグメンター電圧を７０Ｖに設定し、四重極温度を１００℃に維持した。乾燥ガス流量及び温度値は、それぞれ、１２．０Ｌ／分及び３５０℃とした。窒素を、ネブライザーガスとして、３５ｐｓｉｇの圧力で用いた。データの獲得は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアで実施した。
ＬＣＭＳ法１
一般的手順ＬＣＭＳ１に加えて：分析を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（長さ５０ｍｍ×内径２．１ｍｍ；１．７μｍ粒子）で、６０℃で、１．５ｍＬ／分の流速にして実施した。勾配溶出を、９０％（水＋０．１％ギ酸）／１０％アセトニトリルから１０％（水＋０．１％ギ酸）／９０％アセトニトリルまで、１．５０分で実施し、その後、最終的な移動相組成をさらに０．４０分間保持した。標準注入容量は、２μＬとした。獲得範囲を、ＵＶ−ＰＤＡ検出器については２５４ｎｍに、及びＭＳ検出器については８０〜８００ｍ／ｚに設定した。
ＬＣＭＳ法２
一般的手順ＬＣＭＳ１に加えて：分析を、ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＱ Ｃ１８カラム（長さ５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ；３μｍ粒子）で、３５℃で、２．６ｍＬ／分の流速にして実施した。勾配溶出を、９５％（水＋０．１％ギ酸）／５％アセトニトリルから５％（水＋０．１％ギ酸）／９５％アセトニトリルまで、４．８０分で実施し、その後、最終的な移動相組成をさらに１．００分間保持した。標準注入容量は、２μＬとした。獲得範囲を、ＵＶ−ＰＤＡ検出器については１９０〜４００ｎｍに、及びＭＳ検出器については１００〜１４００ｍ／ｚに設定した。
Ｂ．キナーゼ活性アッセイ
ＬＲＲＫ２及びＬＲＲＫ１キナーゼの阻害を、インビトロでのペプチドに基づくキナーゼアッセイにおいて、ＬＲＲＫ２及びＬＲＲＫ１組換えタンパク質を用いて評価した。
プロトコル１
組換えＬＲＲＫ２タンパク質の発現及び精製
ＬＲＲＫ２タンパク質をＤａｎｉｅｌｓら（（２０１１）Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ １１６、３０４−３１５．）に記載の通りに調製する。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ポリエチレンイミンを用いて、ｐＣＨＭＷＳ−３×ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ２プラスミドでトランスフェクトし、４８〜７２時間後、溶解バッファー（Ｔｒｉｓ ２０ｍＭ ｐＨ７．５、ＮａＣｌ １５０ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、Ｔｒｉｔｏｎ １％、グリセロール１０％、プロテアーゼ阻害剤カクテル）中で溶解させる。溶解物を２０，０００ｇで１０分間の遠心分離により清澄化し、アガロースビーズに結合した正常マウスＩｇＧとともにインキュベートして、アガロース又はマウスＩｇＧに非特異的に結合するタンパク質を除去する。ＩｇＧビーズスラリーの除去後、溶解物をアガロースビーズに結合したｆｌａｇＭ２とともに３〜１８時間インキュベートする。ビーズを洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ ２５ｍＭ ｐＨ７．５、ＮａＣｌ ４００ｍＭ、Ｔｒｉｔｏｎ １％）で４回洗浄し、キナーゼバッファー（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ２５ｍＭ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０，０２％ｔｒｉｔｏｎ、５ｍＭ β−グリセロホスフェート、０．１ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4）中ですすぐ。タンパク質を１００μｇ／ｍｌの３×ｆｌａｇペプチドを含む５容量のキナーゼバッファー中で溶出させる。親和性樹脂に結合した精製タンパク質を用いるアッセイのために、別途示されない限り、親和性ビーズを等容量のキナーゼバッファーに再懸濁させる。純度及び濃度をＳＤＳ−ＰＡＧＥ（３〜８％ｔｒｉｓ−アセテートＳＤＳゲル）及びクマシーブリリアントブルー染色又は銀染色で評価する。或いは、切断型ＬＲＲＫ２酵素（ＧＳＴタグ化されたアミノ酸９７０−２５２７のＬＲＲＫ２）及び切断型ＬＲＲＫ２−Ｇ２０１９Ｓ（ＧＳＴタグ化されたアミノ酸９７０−２５２７のＬＲＲＫ２−Ｇ２０１９Ｓ）を使用する。
キナーゼアッセイＬＲＲＫ２
ｌｒｒｋｔｉｄｅリン酸化のために、組換えＬＲＲＫ２を、４０μｌ反応液当たり６μＣｉの32Ｐ−ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２００μＭのｌｒｒｋｔｉｄｅ、１０μＭのＡＴＰ、及び化合物又は溶媒とともに、３０℃で３０分間インキュベートする。化合物を１０μＭ〜１０ｐＭの濃度で試験し；キナーゼ反応液中のＤＭＳＯの最終的な量は１％とする。反応を停止させ、Ｐ８１ホスホセルロース紙にスポットし、７５ｍＭリン酸中で、４×１０分洗浄する。Ｌｒｒｋｔｉｄｅリン酸化レベルをオートラジオグラフィーで測定する。キナーゼアッセイを各々の条件について３つ１組で実施する。
ＬＲＲＫｔｉｄｅリン酸化レベルを化合物濃度の対数に対してプロットし、阻害曲線をフィッティングさせ、この曲線からＩＣ５０値が導出される。
プロトコル２
ラジオメトリックタンパク質キナーゼアッセイ（33ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）活性アッセイ）をキナーゼ活性の測定に使用する。アッセイは全て、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製の９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（商標）中、５０μｌの反応容量で実施する。反応カクテルを、以下の順序で、４工程でピペッティングする：
１０μｌの非放射性ＡＴＰ溶液（Ｈ２Ｏ中）
２５μｌのアッセイバッファー／［γ−33Ｐ］−ＡＴＰ混合物
１０％ＤＭＳＯ中の５μｌの試験試料
１０μｌの酵素／基質混合物
アッセイは、７０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ ｐＨ７．５、３ｍＭ ＭｇＣｌ2、３ｍＭ ＭｎＣｌ2、３μＭ Ｎａ−オルトバナデート、１．２ｍＭ ＤＴＴ、ＡＴＰ（０．３μＭ）、［γ−33Ｐ］−ＡＴＰ（１ウェル当たり約４×１００５ｃｐｍ）、タンパク質キナーゼ（７．３ｎＭ）、及び基質（ＧＳＫ３（１４−２７）、１．０μｇ／５０μｌ）を含む。
キナーゼは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手する。
反応カクテルを３０℃で６０分間インキュベートした。反応を５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ3ＰＯ4で停止させ、プレートを吸引し、２００μｌの０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで２回洗浄した。33Ｐｉの取込み（「ｃｐｍ」のカウント）をマイクロプレートシンチレーションカウンターで決定した。
化合物
化合物を１０ｍＭになるまでＤＭＳＯに溶解させる。必要な場合、溶液を超音波浴で超音波処理する。化合物を分注し、−２０℃で保存する。
表４は、上記のキナーゼアッセイを用いて得られる、本発明による化合物のＩＣ50値を示す。

＋は、＞１μＭのＩＣ５０を示し、＋＋は、１００ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０を示し、＋＋＋は、＜１００ｎＭのＩＣ５０を示す。
Ｎ／Ａは、入手不能を示す。
組換えＬＲＲＫ１タンパク質の発現及び精製
ＬＲＲＫ１タンパク質を、Ｄａｎｉｅｌｓら（（２０１１） Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ １１６，３０４−３１５．）によって本質的に記載されているように調製する。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ポリエチレンイミンを用いて、ｐＣＨＭＷＳ−３×ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ１プラスミドでトランスフェクトし、４８〜７２時間後、溶解バッファー（Ｔｒｉｓ ２０ｍＭ ｐＨ７．５、ＮａＣｌ １５０ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、Ｔｒｉｔｏｎ １％、グリセロール１０％、プロテアーゼ阻害剤カクテル）中で溶解させる。溶解物を２０，０００ｇで１０分間の遠心分離で清澄化し、アガロースビーズに結合した正常マウスＩｇＧとともにインキュベートして、アガロース又はマウスＩｇＧに非特異的に結合するタンパク質を除去する。ＩｇＧビーズスラリーの除去後、溶解物を、アガロースビーズに結合したｆｌａｇＭ２とともに、３〜１８時間インキュベートする。ビーズを洗浄バッファー（Ｔｒｉｓ ２５ｍＭ ｐＨ７．５、ＮａＣｌ ４００ｍＭ、Ｔｒｉｔｏｎ １％）で４回洗浄し、キナーゼバッファー（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ２５ｍＭ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．０２％ｔｒｉｔｏｎ、５ｍＭβ−グリセロホスフェート、０．１ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4）中ですすぐ。タンパク質を、１００μｇ／ｍｌの３×ｆｌａｇペプチドを含む５容量のキナーゼバッファー中で溶出させる。純度及び濃度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（３〜８％ｔｒｉｓ−アセテートＳＤＳゲル；）及びクマシーブリリアントブルー染色又は銀染色で評価する。
キナーゼアッセイＬＲＲＫ１
自己リン酸化をアッセイするために、組換えＬＲＲＫ１を、４０μｌの反応液当たり６μＣｉの32Ｐ−ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、１０μＭのＡＴＰ、及び１μＭの化合物又は溶媒とともに、３０℃で３０分間インキュベートする。ＳＤＳローディングバッファーを添加することにより、反応を終了させる。試料をプレキャストＴｒｉｓ−アセテート３〜８％ゲル又はＴｒｉｓ−グリシン４〜２０％ゲル上に充填し、フッ化ポリビニリデンメンブレンに転写する。取り込まれた32Ｐ−ＡＴＰを、Ｓｔｏｒｍ ８４０リン光プレートスキャナーを用いて、オートラジオグラフィーで検出する。同じメンブレンをウマ抗ＬＲＲＫ２キナーゼドメイン抗体中のＤＲ４Ａ／３ＥＤＤでプロービングして、ＬＲＲＫ１の存在を確認する。ブロットオートラジオグラム上のバンド及び免疫反応性のデンシトメトリー解析を、Ａｉｄａアナライザーｖ１．０（Ｒａｙｔｅｓｔ、Ｓｔｒａｕｂｅｎｈａｒｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）又はＩｍａｇｅＪソフトウェア（ＮＩＨ、ＵＳＡ）を用いて実施する。自己リン酸化レベルを、免疫反応性レベルと比べたオートラジオグラフィーシグナルの比として計算する。
ＬＲＲＫ１の自己リン酸化アッセイの結果を図１に示す。
細胞内のＬＲＲＫ１及びＬＲＲＫ２リン酸化レベルに対する効果
無傷細胞の標識のために、ＬＲＲＫ１又はＬＲＲＫ２をＨＥＫ２９３Ｔ細胞で発現させる。細胞を、リン酸塩を含まないＤＭＥＭ中で２回すすぎ、その後、リン酸塩を含まないＤＭＥＭ中、３７℃で、５μＣｉ／ｃｍ2のオルトリン酸塩−Ｐ32で代謝標識する。４〜８時間標識した後、細胞を１μＭの化合物又は溶媒で２時間処理する。その後、処理細胞を溶解させ、ＬＲＲＫ１又はＬＲＲＫ２を、ｆｌａｇ−Ｍ２アガロースビーズを用いて免疫沈降させる。免疫沈降したタンパク質を３〜８％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分離し、ｐｖｄｆメンブレンに対してブロットする。メンブレンを自己リン酸化アッセイについて上で記載した通りに処理する。全ての条件を３つ１組で試験し、結果を図２及び３に示す。

Claims (14)

  1. 式Ｉの化合物、或いはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、塩、水和物、Ｎ−酸化物、又は溶媒和物
    （式中、
    Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
    Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
    Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ6は、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｓ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ8は、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
    Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｒ39）−、−（ＳＯ2）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
    Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており； ただし、Ｒ19及びＲ20は、各々独立に、以下から選択され：−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は、５−又は６−員の単環式ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有するもの； ただし、各上記Ｃ1-6アルキルは任意かつ独立に、以下から選択された１〜３個の置換基によって置換されており： −ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、５−又は６−員の単環式ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有するもの、及び５−又は６−員の芳香族ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含むもの；
    Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており； ただし、Ｒ21及びＲ22は、各々独立に、以下から選択され：−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は、５−又は６−員の単環式ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含むもの； ただし、各上記Ｃ1-6アルキルは任意かつ独立に、以下から選択された１〜３個の置換基によって置換されており： −ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、５−又は６−員の単環式ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有するもの、及び５−又は６−員の芳香族ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含むもの；
    Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される）。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
    Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
    Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ6は、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｓ）−Ａｒ6、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ8は、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
    Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；ここで、Ｘ1が−Ｏ−ＣＨ2−であるとき、Ｒ5は−Ｈではなく；
    Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝ＮＲ 39）−、−（ＳＯ2）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
    Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており； ただし、Ｒ19及びＲ20は、各々独立に、以下から選択され：−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は、５−又は６−員の単環式ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有するもの； ただし、各上記Ｃ1-6アルキルは任意かつ独立に、以下から選択された１〜３個の置換基によって置換されており： −ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、５−又は６−員の単環式ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有するもの、及び５−又は６−員の芳香族ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含むもの；
    Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており； ただし、Ｒ21及びＲ22は、各々独立に、以下から選択され：−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は、５−又は６−員の単環式ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含むもの； ただし、各上記Ｃ1-6アルキルは任意かつ独立に、以下から選択された１〜３個の置換基によって置換されており： −ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、５−又は６−員の単環式ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有するもの、及び５−又は６−員の芳香族ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含むもの；
    Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される、化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ａ1はＮであり、及びＡ2はＣであり；
    Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ2は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ3は、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ2、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ29Ｒ30、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2、−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ4は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18、−Ｈｅｔ4から選択され；
    Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−Ａｒ1、−Ｃ3-6シクロアルキル、−ＳＯ2−Ａｒ3、−ＳＯ2、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ6は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ33（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｓ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ8は、−ＮＲ36−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35、−ＮＲ34−（ＳＯ２）−Ｒ35、−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ35、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ34Ｒ35から選択され；
    Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、及びＲ40は、各々独立に、−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ6、−Ａｒ5から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｘ1は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ37Ｒ38から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｘ2は、−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ39Ｒ40から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝ＮＲ 39）−、−（ＳＯ２）−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｓ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
    Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、及びＡｒ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；該Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、及びＡｒ5の各々は、−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており； ただし、Ｒ19及びＲ20は、各々独立に、以下から選択され：−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は、５−又は６−員の単環式ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有するもの； ただし、各上記Ｃ1-6アルキルは任意かつ独立に、以下から選択された１〜３個の置換基によって置換されており： −ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、５−又は６−員の単環式ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有するもの、及び５−又は６−員の芳香族ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含むもの；
    Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、及びＨｅｔ6は、各々独立に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており； ただし、Ｒ21及びＲ22は、各々独立に、以下から選択され：−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキル、又は、５−又は６−員の単環式ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含むもの； ただし、各上記Ｃ1-6アルキルは任意かつ独立に、以下から選択された１〜３個の置換基によって置換されており： −ハロ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、５−又は６−員の単環式ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有するもの、及び５−又は６−員の芳香族ヘテロ環であってＯ、Ｎ及びＳから選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含むもの；
    Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々、Ｃである、化合物。
  4. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ａ1及びＡ2は、Ｃ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣであるとき、Ａ2はＮであり；及びＡ2がＣであるとき、Ａ1はＮであり；
    Ｒ1は、−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ4、及び−ＣＮから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ＯＨで任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ2は、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ3は、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
    Ｒ4は−ＮＲ17Ｒ18であり；
    Ｒ5及びＲ7は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ6は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−ＳＯ2−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈｅｔ5、−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ6から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5、−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ8は−ＮＲ34−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ35であり；
    Ｒ13、Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ34、及びＲ35は、各々独立に、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；
    Ｘ1は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＳＯ2−ＮＲ3−から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−Ｃ1-6アルキルで任意に及び独立に置換されており；
    Ｘ2は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；
    Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ7−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＮＲ6−、−ＮＲ5−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨＲ8−から選択され；
    Ａｒ6は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員芳香族ヘテロ環であり；
    Ｈｅｔ5は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５又は６員単環式ヘテロ環であり、ここで、各々のヘテロ環は、１〜３個の−Ｃ1-6アルキルで任意に及び独立に置換されており；該−Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ハロで任意に置換されており；
    Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々独立に、Ｃ及びＮから選択される、化合物。
  5. 請求項１に記載の化合物であって、
    Ａ1はＮであり、及びＡ2はＣであり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は、各々、−Ｈであり；
    Ｒ6は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ3-5シクロアルキル、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ31Ｒ32から選択され；ここで、該Ｃ1-6アルキルの各々は、１〜３個の−ＮＲ25Ｒ26で任意に及び独立に置換されており；
    Ｒ25及びＲ26は、各々独立に、−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
    Ｒ31及びＲ32は、各々、−Ｈであり、
    Ｘ1は、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；
    Ｘ2は−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−であり；
    Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ5−及び−ＮＲ6−から選択され；
    Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、及びＺ5は、各々、Ｃである、化合物。
  6. 以下の：
    を含むリストから選択される化合物。
  7. ピラゾロピリミジン部分が、式Ｉに示されている付番に従って、位置Ｚ1又はＺ2でアリール又はヘテロアリール部分に連結されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ1が、式Ｉに示されている付番に従って、位置Ｚ3、Ｚ4、又はＺ5でアリール又はヘテロアリール部分に連結されている、請求項１〜５及び７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ヒト又は動物用医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. パーキンソン病又はアルツハイマー病などの神経学的疾患の予防、治療、及び／又は診断のための薬剤の製造における請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  11. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
  12. キナーゼ；特に、ＬＲＲＫ２キナーゼの活性の阻害において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の組成物。
  13. パーキンソン病又はアルツハイマー病などの神経学的疾患の予防、治療、及び／又は診断における使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の組成物。
  14. パーキンソン病又はアルツハイマー病などの神経学的疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって；請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１１に記載の組成物を含む、医薬。
JP2014532498A 2011-09-30 2012-09-28 マクロ環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤 Expired - Fee Related JP6082397B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP2011/067086 2011-09-30
EP2011067086 2011-09-30
PCT/IB2012/002318 WO2013046029A1 (en) 2011-09-30 2012-09-28 Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014528405A JP2014528405A (ja) 2014-10-27
JP6082397B2 true JP6082397B2 (ja) 2017-02-15

Family

ID=47326223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014532498A Expired - Fee Related JP6082397B2 (ja) 2011-09-30 2012-09-28 マクロ環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9096609B2 (ja)
EP (1) EP2760453B1 (ja)
JP (1) JP6082397B2 (ja)
KR (1) KR20140095477A (ja)
CN (1) CN104023728B (ja)
AU (1) AU2012314035B2 (ja)
BR (1) BR112014007654A8 (ja)
CA (1) CA2850350A1 (ja)
DK (1) DK2760453T3 (ja)
ES (1) ES2583477T3 (ja)
HK (1) HK1199838A1 (ja)
HU (1) HUE029728T2 (ja)
MX (1) MX342177B (ja)
PL (1) PL2760453T3 (ja)
PT (1) PT2760453T (ja)
RU (1) RU2622104C2 (ja)
UA (1) UA113186C2 (ja)
WO (1) WO2013046029A1 (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013045653A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Oncodesign S.A. Macrocyclic flt3 kinase inhibitors
CN105732639A (zh) 2012-06-29 2016-07-06 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的4-(取代的氨基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶类
CA2906257A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Oncodesign S.A. Macrocyclic rip2 kinase inhibitors
WO2014140313A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Oncodesign S.A. Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
CN105143232A (zh) * 2013-03-15 2015-12-09 益普生制药股份有限公司 大环的lrrk2激酶抑制剂
CN105164136B (zh) * 2013-05-06 2017-12-22 默克专利股份公司 作为激酶抑制剂的大环化合物
JP6487921B2 (ja) 2013-12-17 2019-03-20 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規の３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
WO2015136073A1 (en) * 2014-03-14 2015-09-17 Oncodesign Sa Macrocyclic tgf-br2 kinase inhibitors
WO2016007540A2 (en) 2014-07-10 2016-01-14 The J. David Gladstone Institutes Compositions and methods for treating dengue virus infection
ES2717510T3 (es) * 2014-09-17 2019-06-21 Oncodesign Sa Inhibidores macrocíclicos de cinasa LRRK2
MX2017003469A (es) 2014-09-17 2017-05-08 Oncodesign Sa Inhibidores macrociclicos de cinasa rip2.
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
KR102161364B1 (ko) 2015-09-14 2020-09-29 화이자 인코포레이티드 LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
JP2019527230A (ja) * 2016-07-28 2019-09-26 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｕｒｎｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 大環状キナーゼ阻害剤
JP6728503B2 (ja) 2017-02-24 2020-07-22 テグ−キョンプク メディカル イノベーション ファウンデーション 血液脳関門を通過することができる化合物を有効成分として含有する脳腫瘍の予防または治療用薬学的組成物
JP2020526543A (ja) * 2017-07-14 2020-08-31 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ ロイシンリッチリピートキナーゼ２の阻害剤
CN110627812B (zh) 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
JP2022505987A (ja) 2018-10-22 2022-01-14 エスカー セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
CR20220561A (es) * 2020-05-06 2023-02-17 Servier Lab Nuevos inhibidores macrocíclicos de la quinasa de lrrk2
EP4308570A1 (en) * 2021-03-18 2024-01-24 Les Laboratoires Servier Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
WO2023073013A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-04 H. Lundbeck A/S Lrrk2 inhibitors
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus
CN117425660A (zh) * 2022-05-18 2024-01-19 上海翊石医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物及其中间体、药物组合物和用途
WO2023224894A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Merck Sharp & Dohme Llc Macrocycles as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DK0721331T3 (da) 1993-10-01 2002-02-11 Astrazeneca Ab Fremgangsmåde
EP0729758A3 (en) 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases
US6043358A (en) 1995-11-01 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
PT915880E (pt) 1996-07-24 2007-12-31 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azol triazinas e pirimidinas
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6194410B1 (en) 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
CN1274690C (zh) 2000-12-28 2006-09-13 小野药品工业株式会社 三杂环化合物和包括其作为活性组分的药物
DE10239042A1 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE602004012891T2 (de) * 2003-12-18 2009-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- und pyrimidopyrimidinderivate als anti-proliferative mittel
CA2584489C (en) 2004-10-21 2014-07-22 Gsf-Forschungszentrum Fur Umwelt Und Gesundheit Gmbh Kaspp (lrrke) gene, its production and use for the detection and treatment of neurodegenerative disorders
NO323175B1 (no) 2004-12-23 2007-01-15 Jan O Aasly Framgangsmate for a pavise en mutasjon som forarsaker arvelig parkinsonisme
FI123725B (fi) 2005-08-01 2013-10-15 Reijo Viljanen Menetelmä sahalaitteen terän jännittämiseksi ja ohjaamiseksi sekä ohjaus- ja jännityslaitteet
DE102005042742A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7750000B2 (en) * 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
US8153632B2 (en) * 2005-11-16 2012-04-10 S*Bio Pte Ltd. Oxygen linked pyrimidine derivatives
CA2667487C (en) * 2006-11-06 2017-04-04 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008060248A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer
US8101595B2 (en) * 2006-12-20 2012-01-24 Istituto di Ricerche di Biologia Molecolare P. Angletti SpA Antiviral indoles
US7732434B2 (en) * 2007-04-20 2010-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic acyl guanidines as beta-secretase inhibitors
AU2008281849B2 (en) * 2007-07-27 2013-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
ES2424982T3 (es) * 2008-03-10 2013-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-Aril-2-anilino-pirimidinas como inhibidores de cinasas PLK
DE102008019146A1 (de) 2008-04-16 2009-11-05 Airbus Deutschland Gmbh Enteisungssystem für ein Flugzeug
RU2011142182A (ru) * 2009-03-19 2013-04-27 Медикал Рисерч Каунсил Текнолоджи Соединения
US8318764B2 (en) * 2009-09-21 2012-11-27 Roche Palo Alto Llc Macrocyclic inhibitors of JAK
EP2483254B1 (en) 2009-09-29 2014-08-13 Glaxo Group Limited Novel compounds
MX349366B (es) * 2011-05-19 2017-07-26 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Compuestos novedosos.
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
WO2013045653A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Oncodesign S.A. Macrocyclic flt3 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
UA113186C2 (xx) 2016-12-26
HUE029728T2 (en) 2017-03-28
MX2014003557A (es) 2014-11-26
KR20140095477A (ko) 2014-08-01
PT2760453T (pt) 2016-08-02
RU2014117515A (ru) 2015-11-10
EP2760453A1 (en) 2014-08-06
CN104023728B (zh) 2016-11-02
US9370520B2 (en) 2016-06-21
BR112014007654A2 (pt) 2018-04-17
AU2012314035B2 (en) 2016-12-15
US20150290198A1 (en) 2015-10-15
BR112014007654A8 (pt) 2018-06-12
PL2760453T3 (pl) 2016-11-30
JP2014528405A (ja) 2014-10-27
MX342177B (es) 2016-09-20
HK1199838A1 (en) 2015-07-24
US20140206683A1 (en) 2014-07-24
CN104023728A (zh) 2014-09-03
RU2622104C2 (ru) 2017-06-13
AU2012314035A1 (en) 2014-05-15
EP2760453B1 (en) 2016-05-25
DK2760453T3 (en) 2016-08-15
WO2013046029A1 (en) 2013-04-04
US9096609B2 (en) 2015-08-04
CA2850350A1 (en) 2013-04-04
ES2583477T3 (es) 2016-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6082397B2 (ja) マクロ環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤
JP6046728B2 (ja) 大環状ｆｌｔ３キナーゼ阻害剤
EP3194405B1 (en) Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
JP2023521321A (ja) 疾患の治療用のホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤
DK2970333T3 (en) MACROCYCLIC LRRK2 KINase INHIBITORS
US11292791B2 (en) Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/P300 inhibitors
WO2014140313A1 (en) Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
TW202134234A (zh) 雷帕黴素類似物及其用途
KR20150133765A (ko) 거대고리 rip2 키나제 억제제
KR20200090637A (ko) 피롤로피리딘 유도체 및 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에서의 사용을 위한 이의 용도
KR102563829B1 (ko) 거대고리 rip2 키나아제 억제제
AU2023209945A1 (en) Wee1 inhibitor, preparation therefor, and use thereof
EP2968326A1 (en) Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150928

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160428

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160517

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160816

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160906

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161205

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170104

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170120

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6082397

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees