JP2009536969A - Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド組成物 - Google Patents

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Abstract

本明細書中、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１）を含む医薬組成物、およびかかる組成物の使用方法を記載する。

Description

優先権の主張
本出願は、２００６年５月１２日出願の、米国特許出願番号第６０／７９９，７９５号に対してＵＳＣ ３５ §１１９（ｅ）の利益を主張し、その内容全体は引用により本明細書中に包含される。
発明の技術分野
本発明は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの医薬組成物およびその使用方法に関する。
発明の背景
嚢胞性線維性膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）は、吸収性および分泌性上皮細胞を含む、様々な細胞型で発現されるｃＡＭＰ／ＡＴＰ−仲介陰イオンチャンネルであり、そこで膜を通過する陰イオンの流速、ならびに他のイオンチャンネルおよびタンパク質の活性が調節される。上皮細胞では、ＣＦＴＲの正常な機能が、呼吸器および消化組織を含む体全体への電解質輸送の維持にとって非常に重要である。ＣＦＴＲは、各々６個の貫膜へリックスを含む貫膜ドメインおよびヌクレオチド結合ドメインの縦列反復からなるタンパク質をコード化する約１４８０個のアミノ酸により構成される。２つの貫膜ドメインは、チャンネル活性および細胞輸送機構を調節する複数のリン酸化部位をもつ大きな極性調節性（Ｒ）−ドメインにより結合されている。
ＣＦＴＲをコード化する遺伝子は既に同定および配列決定されている（Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382−386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358−362、Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066−1073参照）。この遺伝子の欠損が、ＣＦＴＲにおいて突然変異を誘発し、最も多い、ヒトにとっては致命的遺伝疾患である、嚢胞性線維症（“ＣＦ”）を引き起こす。嚢胞性線維症は、合衆国では幼児２５００名に約１名の割合で発生する。合衆国一般集団内では、その悪影響が見受けられない形で、１０００万名ぐらいまでの人々が単一コピーの欠損遺伝子をもつ。対照的に、２コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、慢性肺疾患を含め、衰弱をもたらす致命的なＣＦの影響を被っている。
嚢胞性線維症の患者では、呼吸器上皮で内因的に発現されるＣＦＴＲの突然変異により、イオンおよび体液輸送において不均衡を誘発する頂端側（apical）の陰イオン分泌の減少がもたらされる。その陰イオン輸送の減少は、肺における粘液蓄積の増大およびそれに付随する微生物感染の一因となり、最終的にＣＦ患者の死を招くことになる。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、消化器の問題および膵臓機能不全を有するのが典型的であり、未処置で放置した場合、死亡することになる。さらに、嚢胞性線維症の男性の大多数は生殖能力が無く、嚢胞性線維症の女性では生殖能力が低下している。２コピーのＣＦ関連遺伝子の深刻な影響とは対照的に、単一コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラおよび下痢による脱水症に対して増大した耐性を呈することから、集団内における比較的高頻度のＣＦ遺伝子が説明されると考えられる。
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列解析により、病因となる様々な突然変異が明らかにされている（Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366−369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B−S. et al. (1989) Science 245:1073−1080; Kerem, B−S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447−8451）。現在までのところ、ＣＦ遺伝子では１０００を越える病因となる突然変異が同定されている（http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/）。最も優勢な突然変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、一般的にはΔＦ５０８−ＣＦＴＲと称される。この突然変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％で起こり、重篤な疾患と関連している。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失により、形成されつつあるタンパク質の正確な折りたたみが妨げられる。この結果、変異タンパク質がＥＲを出て、原形質膜へ輸送されることが不可能となる。結果として、膜に存在するチャンネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞で観察されるものより遥かに少なくなる。損なわれた輸送機構に加えて、該突然変異はチャンネル開閉にも欠陥をもたらす。まとめて考えると、膜におけるチャンネル数の減少および欠陥のある開閉により、上皮を通る陰イオン輸送は減少し、イオンおよび体液輸送の欠陥を招くことになる。（Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709−2727）。しかしながら、本発明は、膜における減少数のΔＦ５０８−ＣＦＴＲが、野生型ＣＦＴＲより少ないが、機能的であることを示している（Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526−528; Denning et al., 前出; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347−50）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送機構、合成および／またはチャンネル開閉に欠陥をもたらすＣＦＴＲにおける他の病因変異は、上方または下方制御されることにより、陰イオン分泌を改変し、病気の進行および／または重症度を緩和し得る。
ＣＦＴＲは陰イオンに加えて様々な分子を輸送するが、この役割（陰イオンの輸送）が、上皮を通ってイオンおよび水を輸送する重要な機構における一要素を表すことは明らかである。他の要素には、上皮Ｎａ＋チャンネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび基底側膜Ｋ＋チャンネルが含まれ、これらは細胞への塩化物の取込に関与している。
これらの要素が一緒に作用して、細胞内におけるそれらの選択的発現および局在性により上皮を通って方向性をもつ輸送を達成する。塩化物吸収は、頂端側膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲの協調活性および細胞の基底膜側表面で発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよびＣｌ−チャンネルにより行われる。管腔側からの塩化物の二次性能動輸送により、細胞内塩化物の蓄積が促され、次いでＣｌ−チャンネルにより受動的に細胞から離されることにより、ベクトル輸送となり得る。Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび基底膜側表面での基底膜Ｋ＋チャンネルおよび管腔側でのＣＦＴＲの配置を調和させることにより、管腔側でＣＦＴＲを介した塩化物の分泌を促す。水はそれ自体能動輸送されないと思われるため、上皮を通るその流れは、ナトリウムおよび塩化物の大きな流れにより生じた小さな経上皮浸透圧勾配に左右される。
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲでの突然変異により直接誘発されるわけではない他の疾患、例えば分泌性疾患およびＣＦＴＲが仲介する他のタンパク質フォールディング疾患にも有益であり得る。これらには、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、角膜乾燥症、およびシェーグレン症候群が含まれるが、これらに限定されない。ＣＯＰＤは、進行性であり、完全には可逆性ではない気流制限を特徴とする。気流制限は、粘液過剰分泌、気腫および細気管支炎に起因する。変異体または野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、ＣＯＰＤに共通する粘液過剰分泌および損なわれた粘液繊毛クリアランスについて可能性のある処置をもたらす。具体的には、ＣＦＴＲを通る陰イオン分泌の増加によって、気道表面液への体液輸送が促されることにより、粘液を水和し、毛様体周囲（periciliary）液の粘稠度を最適化し得る。これにより、粘液繊毛クリアランスは向上し、ＣＯＰＤと関係する症状は軽減される。角膜乾燥症は、涙液産生量低下および異常な涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロフィールを特徴とする。角膜乾燥症には多くの原因があり、そのいくつかは、年齢、レーシック眼科手術、関節炎、薬物療法、化学的熱傷／熱傷、アレルギー、ならびに例えば嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などの疾患である。ＣＦＴＲを介した陰イオン分泌の増加により、角膜内皮細胞および眼の周囲の分泌腺からの液体輸送が促され、角膜水和作用を高めることになる。これは、角膜乾燥症に伴う症状を軽減する一助となり得る。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣、および消化管を含む体中の水分産生腺（moisture−producing gland）を攻撃する自己免疫疾患である。症状には、眼、口腔および膣の乾燥、ならびに肺疾患が含まれる。この疾患はまた、リウマチ性関節炎、全身性狼瘡（systemic lupus）、全身性硬化症および多発性筋炎（polymypositis）／皮膚筋炎とも関連している。欠陥のあるタンパク質輸送は、処置の選択範囲が限られた疾患を誘発すると考えられている。ＣＦＴＲ活性の調節剤は、疾患に冒された様々な臓器を水和し、随伴症状の向上を促し得る。
上記で検討したところによると、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失により、形成されつつあるタンパク質の正確な折りたたみが阻止され、その結果、この変異タンパク質がＥＲを出て、原形質膜へ輸送されることが不可能になると考えられている。結果として、原形質膜に存在する成熟タンパク質の量は不十分となり、上皮組織内での塩化物輸送は著しく低下する。事実、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体の欠陥ＥＲプロセッシングというこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけでなく、広範囲の他の単発的および遺伝的疾患の根本要因であることが示されている。ＥＲ機構が機能不全に陥り得る２つの過程は、分解に至るタンパク質のＥＲ輸送へのカップリングの喪失によるか、またはこれらの欠損／ミスフォールディングタンパク質のＥＲ蓄積によるものである［Aridor M et al., Nature Med., 5(7), 745−751(1999);Shastry,B.S.,et al., Neurochem.International,43, 1−7(2003);Rutishauser,J.et al., Swiss Med Wkly, 132, 211−222(2002);Morello,JP et al., TIPS, 21, 466−469(2000);Bross P.,et al., Human Mut.,14, 186−198(1999)］。前者のクラスのＥＲ機能不全に伴う疾患は、嚢胞性線維症（上記のミスフォールディングΔＦ５０８−ＣＦＴＲに起因）、遺伝性気腫（ａ１−抗トリプシンに起因；非Ｐｉｚ変異型）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質異常症、例えば家族性コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症病、例えばアイセル病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症（ライゾソームプロセッシング酵素に起因）、サンドホッフ／テイ−サックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因）、クリグラー−ナジャーII型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−トランスフェラーゼに起因）、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリン受容体に起因）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体に起因）、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因）、黒色腫（チロシナーゼに起因）である。後者のクラスのＥＲ機能不全に伴う疾患は、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫（α１−抗トリプシンに起因（ＰｉＺ変異型））、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症（Ｉ、II、ＩＶ型プロコラーゲンに起因）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンに起因）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンに起因）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性(neurophyseal)ＤＩ（バソプレッシンホルモン／Ｖ２−受容体に起因）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩに起因）、シャルコー−マリー−トゥース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２に起因）、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、若干のポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、並びに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠損に起因）、ファブリー病（ライゾソーム性α−ガラクトシダーゼＡに起因）およびストロイスラー−シャインカー症候群（Ｐｒｐプロセッシング欠損に起因）である。
ＣＦＴＲ活性の上方制御に加えて、ＣＦＴＲ調節剤による陰イオン分泌の低下は、分泌性下痢の処置に有益であり得、上皮水分輸送は、分泌促進剤活性化塩化物輸送の結果として劇的に増大される。この機構は、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激を伴う。
下痢には多くの原因があるが、過度の塩化物輸送から生じる下痢性疾患の主たる結果は全部に共通しており、脱水症、アシドーシス、成長障害および死が含まれる。
急性および慢性下痢は、世界の多くの地域における主たる医学的問題を代表するものである。下痢は、栄養失調における重大因子であると共に５歳未満の子供における第一の死因である（死者５００万名／年）。
分泌性下痢はまた、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者においては危険な状態である。毎年先進国から開発途上国への１６００万人の旅行者が下痢を発症し、下痢の症例の重症度および数は、旅行した国および地域によって変わる。
白痢（scours）としても公知の、家畜およびペット、例えばウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌの下痢は、これらの動物の主たる死因である。下痢は、主たる過渡期、例えば離乳または身体的動き、ならびに様々な細菌またはウイルス感染症に応答して起こり得、一般的には動物において最初の数時間以内に起こり死に至る。
下痢の最も一般的な病原菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する腸毒素産生性エシェリキア・コリ(E.coli)（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的ウイルス病因には、ロタウイルスおよびコロナウイルスがある。他の感染源には、特にクリプトスポリジウム(cryptosporidium)、ランブル鞭毛虫(giardia lamblia)およびサルモネラ(salmonella)などがある。
ロタウイルス感染の症状には、水様便の***、脱水症および衰弱がある。コロナウイルスは、生まれたての動物ではさらに深刻な疾患を誘発し、ロタウイルス感染よりも死亡率は高い。しかしながら、多くの場合、若年動物は、一時に２種以上のウイルスまたはウイルスと細菌性微生物の組合せに感染し得る。このことによって、病気の重症度は劇的に増大する。
従って、哺乳動物の細胞膜でＣＦＴＲ活性を調節するのに使用され得るＣＦＴＲ活性の調節剤の医薬組成物が必要とされている。
かかる医薬組成物を用いたＣＦＴＲ仲介疾患の処置方法が必要とされている。
発明の概要
本発明は、下記の構造：

を有する、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（以下、“化合物１”）に関する。
化合物１の医薬組成物は、様々なＣＦＴＲ仲介疾患の処置または重篤度の軽減に有用である。
発明の詳しい説明
一態様によると、本発明は、
（ｉ）Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）適当な液体ＰＥＧ；および
（ｉｉｉ）所望により、適当な増粘剤
を含む、医薬組成物を提供する。
本明細書で用いる語句“適当な液体ＰＥＧ”は、環境温度で液体形態であり、医薬組成物に用いられ得る、ポリエチレングリコールポリマーを意味する。かかる適当なポリエチレングリコールは、当技術分野でよく知られている；例えば、引用により本明細書中に包含される、http://www.medicinescomplete.com/mc/excipients/currentを参照。例示的ＰＥＧには、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００などのような低分子量ＰＥＧがある。用語“ＰＥＧ”に続く数は、特定のポリマーの平均分子量を示す。例えば、ＰＥＧ４００は、そこに含まれるポリマーの平均分子量が約４００であるポリエチレングリコールポリマーである。
一態様において、該適当な液体ＰＥＧは、約２００ないし約６００の平均分子量を有する。別の態様において、該適当な液体ＰＥＧは、ＰＥＧ４００（例えば、約３８０ないし約４２０ｇ／ｍｏｌの分子量を有するＰＥＧ）である。
別の態様において、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容される塩；プロピレングリコール；および所望により、適当な増粘剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、適当な増粘剤を含む。一態様において、適当な増粘剤は、ＰＥＧに可溶性のポリマーである。かかる適当な増粘剤は、当技術分野でよく知られており、例えば、ポリビニルピロリジン（以下、“ＰＶＰ”）である。ＰＶＰは、約１０ないし約１２０の範囲のＫ値で表される、水のそれと比較した水溶液中の粘性により特徴付けられる（接尾に、例えば、ＰＶＰ Ｋ２０と示される）。例えば、http://www.medicinescomplete.com/mc/excipients/currentを参照。本発明に有用なＰＶＰの態様は、約９０以下のＫ値を有する。かかる態様の例は、ＰＶＰ Ｋ３０である。
一態様において、本発明は、
（ｉ）Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）ＰＥＧ４００；および
（ｉｉｉ）ＰＶＰ Ｋ３０
を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、該Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドが、約０．０１％ｗ／ｗないし約６．５％ｗ／ｗの量で存在する医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、該ＰＥＧが約８７．５％ｗ／ｗないし約９９．９９％ｗ／ｗの量で存在する医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、該ＰＶＰ Ｋ３０が、０％ｗ／ｗないし約６％ｗ／ｗの量で存在する医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＰＥＧ４００（例えば、約９７．８ないし約９８．０％ｗ／ｗ、例えば約９７．８８％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（例えば、約１．９ないし約２．１％ｗ／ｗ、例えば約２．０％ｗ／ｗ）、および化合物１（例えば、約０．１０ないし約０．１５％ｗ／ｗ、例えば約０．１３％ｗ／ｗ）を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＰＥＧ４００（例えば、約９７．５ないし約９８．０％ｗ／ｗ、例えば約９７．７５％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（例えば、約１．８ないし約２．２％ｗ／ｗ、例えば約２．０％ｗ／ｗ）、および化合物１（例えば、約０．２ないし約０．３％ｗ／ｗ、例えば約０．２５％ｗ／ｗ）を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＰＥＧ４００（例えば、約９７．２ないし約９７．８、例えば約９７．５０％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（例えば、約１．８ないし約２．２％ｗ／ｗ、例えば約２．０％ｗ／ｗ）、および化合物１（例えば、約０．４ないし約０．６％ｗ／ｗ、例えば約０．５０％ｗ／ｗ）を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＰＥＧ４００（例えば、約９６．５ないし約９７．５％ｗ／ｗ、例えば約９７．０％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（例えば、約１．８ないし約２．２％ｗ／ｗ、例えば約２．０％ｗ／ｗ）、および化合物１（例えば、約０．９ないし約１．１％ｗ／ｗ、例えば約１．０％ｗ／ｗ）を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＰＥＧ４００（例えば、約９６．６０ないし約９６．６５％ｗ／ｗ、例えば約９６．６３％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（例えば、約１．８ないし約２．２％ｗ／ｗ、例えば約２．０％ｗ／ｗ）、および化合物１（例えば、約１．３０ないし約１．４５％ｗ／ｗ、例えば約１．３８％ｗ／ｗ）を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＰＥＧ４００（例えば、約９６．０ないし約９６．３％ｗ／ｗ、例えば約９６．１２％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（例えば、約１．８ないし約２．０％ｗ／ｗ、例えば約２．０％ｗ／ｗ）、および化合物１（例えば、約１．８ないし約２．２％ｗ／ｗ、例えば約１．８８％ｗ／ｗ）を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＰＥＧ４００（例えば、約９５．５ないし約９６．０％ｗ／ｗ、例えば約９５．７５％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（例えば、約１．８ないし約２．２％ｗ／ｗ、例えば約２．０％ｗ／ｗ）、および化合物１（例えば、約２．０ないし約２．５％ｗ／ｗ、例えば約２．２５％ｗ／ｗ）を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＰＥＧ４００（例えば、約９５ないし約９６％ｗ／ｗ、例えば約９５．５％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（例えば、約１．８ないし約２．２％ｗ／ｗ、例えば約２．０％ｗ／ｗ）、および化合物１（例えば、約２．３ないし約２．７％ｗ／ｗ、例えば約２．５０％ｗ／ｗ）を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＰＥＧ４００（例えば、約９４．５ないし約９４．８、例えば約９４．６３％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（例えば、約１．８ないし約２．２％ｗ／ｗ、例えば約２．０％ｗ／ｗ）、および化合物１（例えば、約３．５ないし約４．０％ｗ／ｗ、例えば約３．３８％ｗ／ｗ）を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＰＥＧ４００（例えば、約９３．５ないし約９４．５％ｗ／ｗ、例えば約９４．０％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（例えば、約１．８ないし約２．２％ｗ／ｗ、例えば約２．０％ｗ／ｗ）、および化合物１（例えば、約３．７ないし約４．３％ｗ／ｗ、例えば約４．０％ｗ／ｗ）を含む医薬組成物を提供する。
一態様において、本発明は、
（ｉ）Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（化合物１）またはその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）適当なＰＥＧ脂質；および
（ｉｉｉ）ＰＶＰ
を含む医薬組成物を提供する。
ある態様において、ＰＥＧ脂質は、平均分子量約４００ないし約６００を有し、例えばＰＥＧ４００である。ある態様において、ＰＶＰは、ＰＶＰ Ｋ３０である。
別の態様によれば、本発明の医薬組成物は、治療的有効量の化合物１を含む。語句“治療的有効量”は、下記の何れかの疾患、状態または障害の処置または重篤度の軽減に有効な量である。
他に特記しない限り、本明細書に示す構造はまた、該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、ならびに(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体を含むことも意図する。故に、本発明化合物の１個の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に特記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は本発明の範囲内である。例えば、化合物１は、互変異性体：

として存在し得る。他に特記しない限り、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、１個以上の水素原子が重水素またはトリチウムに置換されるか、または１個以上の炭素原子が１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素に置換される式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールのプローブとして、または改善した治療プロフィールを有する化合物として有用である。
使用法、製剤法および投与法
薬学的に許容される組成物
本発明の別の局面において、薬学的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルをさらに含む。任意の態様において、これらの組成物は、所望によりさらに１種以上の追加的治療剤を含んでいてもよい。
また、本発明の任意の化合物は、処置のために遊離形で存在し得るか、または適当なとき、その薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとして存在し得ることも理解され得る。本発明に従い、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、それを必要とする患者への投与により、直接的または間接的に、他に本明細書に記載の化合物、またはその代謝物もしくは残基を提供できる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、かかるエステルの塩、または何らかの他の付加物もしくは誘導体を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いる用語“薬学的に許容される塩”は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症性刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織との接触に用いるのに適し、適当な有利点／リスク比に相応する塩を意味する。“薬学的に許容される塩”は、レシピエントへの投与により、本発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残基を直接的または間接的に提供できる、本発明の化合物の全ての非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。
本発明化合物の薬学的に許容される塩には、適当な無機および有機酸ならびに塩基由来のものが含まれる。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるアミノ基の塩、または当技術分野で用いられる他の方法を用いて形成される塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適当な塩基由来の塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまた、本発明の化合物の何れかの塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水もしくは油−可溶性または分散性生成物を、そのような四級化により得ることができる。典型的アルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適当なとき、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のような、対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
一態様において、本発明は、患者におけるＣＦＴＲ仲介疾患、状態または障害の処置方法であって、患者に本発明の医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明で用いる“ＣＦＴＲ仲介疾患”は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質異常症、例えば家族性コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばアイセル病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性(neurophyseal)ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、並びに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症およびシェーグレン病から選択される疾患である。
別の態様によれば、本発明は、嚢胞性線維症の処置方法であって、該哺乳動物に本発明の医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
任意の態様において、本発明の医薬組成物は、呼吸器および非呼吸器上皮の頂端部膜において残留ＣＦＴＲ活性を呈する患者における嚢胞性線維症の処置または重篤度の軽減に有用である。上皮表面での残留ＣＦＴＲ活性の存在は、当技術分野における公知方法、例えば標準電気生理学的、生化学的または組織化学的技術を用いて容易に検出され得る。かかる方法は、インビボもしくはエクスビボ電気生理学的技術、汗もしくは唾液Ｃｌ−濃度の測定、またはエクスビボ生化学的もしくは組織化学的技術を用いて細胞表面密度をモニターすることによりＣＦＴＲ活性を同定するものである。上記方法を用いると、残留ＣＦＴＲ活性は、異なる様々な突然変異について異型接合性または同型接合性である患者、例えば最も一般的な突然変異、ΔＦ５０８について同型接合性または異型接合性である患者から容易に検出され得る。
一態様において、本発明の薬学的に許容される組成物は、残留ＣＦＴＲ活性を呈する任意の遺伝子型、例えばクラスIII突然変異群（損なわれた調節または開閉）、クラスＩＶ突然変異群（改変された伝導性）、またはクラスＶ突然変異群（合成低下）に含まれる患者において嚢胞性線維症を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有用である（Lee R.Choo−Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I,II,III,IV,and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy;Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521−529, 2000）。残留ＣＦＴＲ活性を呈する他の患者遺伝子型は、これらのクラスの一つに同型接合性であるか、またはクラスＩ突然変異群、クラスＩＩ突然変異群、または分類されない突然変異群を含む、他のクラスの突然変異群と異型接合性である患者を含む。
一態様において、本発明の薬学的に許容される組成物は、ある種の臨床遺伝子型、例えば、典型的には上皮の頂端側膜における残留ＣＦＴＲ活性の量と相関関係を有する中程度〜軽度臨床遺伝子型に含まれる患者において嚢胞性線維症を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有用である。かかる遺伝子型は、膵臓機能不全を呈する患者または特発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度の肺疾患を有すると診断された患者を含む。
本発明の医薬組成物において必要とされる化合物１の正確な量は、対象の種、年齢および全般的状態、感染症の重篤度、特定の薬剤、その投与方法などにより対象間で異なり得る。本発明の化合物は、好ましくは、投与し易く、投与量の均一性が保たれる単位用量形態で処方される。本明細書で用いる“単位用量形態”の語は、処置される患者に適当な薬剤の物理的に独立した単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日投与量は、信頼できる医学的判断の範囲内で、担当医により決定され得る。特定の患者または生物に特異的な有効投与量レベルは、処置されるべき障害および障害の重篤度；使用される特定化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事療法；投与時間、投与経路、および使用される特定化合物の***速度；処置の持続時間；使用される特定化合物と併用または同時使用される薬剤、および医学分野で公知の同様の因子を含む様々な因子により変動し得る。本明細書で用いる用語“患者”は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり、対象の体重１ｋｇ当たり、約０.０１ｍｇないし約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約２５ｍｇの用量レベルで１日１回以上、経口投与され得る。
本発明の医薬組成物は、当技術分野で常用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物をさらに含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、風味剤および香料を含み得る。
本発明の医薬組成物を、併用療法に用いることができ、すなわちそれらを、１種以上の他の所望の治療剤または医学的処置と同時に、または先行して、または後続して投与し得ることも理解され得る。併用レジメンで用いる治療（治療剤または処置法）の特定組合せでは、所望の治療剤および／または処置法の適合性および達成すべき所望の治療効果を考慮すべきである。また、用いる治療剤は、同じ障害について所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の医薬組成物は、同じ障害の処置に使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、またはそれらは異なる効果（例えば、副作用の制御）を達成し得る。本明細書で用いる、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される追加的治療剤は、“処置する疾患または状態に適当である”ものとして知られている。
一態様において、該追加的薬剤は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲ調節剤、または栄養剤から選択される。
本発明の組成物中に存在する追加的治療剤の量は、唯一の有効成分としてその治療剤を含む組成物において通常投与され得る量を超えることはない。好ましくは、本明細書で開示している組成物における追加的治療剤の量は、唯一の治療的活性成分としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％ないし１００％の範囲である。
化合物１のＸ線粉末回折である。 化合物１の１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 化合物１のＤＳＣトレースである。
本明細書に記載の発明についてさらに理解を深められるように、下記に実施例を記載する。これらの実施例は、単に説明を目的としており、いかなる方法によっても本発明を限定するものとみなすべきではない。
実施例
方法および材料
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータを、５０位置の自動サンプラーを備えるTA Instrument Q1000を用いて収集した。エネルギーおよび温度較正基準はインジウムであった。サンプルを、２０℃ないし３５０℃まで、１０℃／分の速度で加熱した。３０ｍｌ／分で窒素パージして、サンプルを維持した。
０．５ないし４ｍｇのサンプルを用い、全てのサンプルをピンホールを有するアルミニウム箔に入れる。
ＮＭＲ
全てのスペクトルを自動サンプラーを備えるBruker 400MHzを用いて収集した。サンプルは、他に特記しない限りｄ６−ＤＭＳＯで調製した。
ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）
Bruker AXS C2 GADDS 回折計
サンプルのＸ線粉末回折パターンを、Ｃｕ Ｋα照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）を用いるBruker AXS C2 GADDS 回折計、自動サンプル位置決定のための、自動化ＸＹＺステージのレーザービデオ顕微鏡、ならびにHiStar２次元検出装置で入手した。Ｘ線光学は、０．３ｍｍのピンホール・コリメータを備える単一のゲーベル多層膜鏡からなる。
ビーム発散、すなわちサンプルのＸ線ビームの有効径は、約４ｍｍであった。θ−θ連続スキャンモードは、３．２−２９．８℃の有効な２θ範囲を与える、検出器からサンプルまでの距離が２０ｃｍで用いた。サンプルの典型的な暴露時間は、１２０秒であり得る。
サンプルを環境条件下で操作し、粉砕することなく得られる粉末を用いる平坦なプレート標本として調製した。約１−２ｍｇのサンプルを、ガラススライド上で軽く圧縮して、平坦な表面が得られた。サンプルを非周囲条件下で操作し、シリコン・ウエハー上に熱伝導率化合物を用いてマウントした。その後、サンプルを約２０℃／分で適当な温度まで加熱し、次いで、約１分間等温に維持し、その後データ収集を開始した。
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（化合物１）の合成：
２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル
アニリン（２５．６ｇ、０．２７５ｍｏｌ）およびジエチル２−（エトキシメチレン）マロン酸塩（６２．４ｇ、０．２８８ｍｏｌ）の混合物を、２時間、１４０−１５０℃で加熱した。該混合物を室温まで冷却し、減圧下で乾燥させて、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステルを固体として得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。1H NMR (DMSO−d6) δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (d, J＝13.6 Hz, 1H), 7.36−7.39 (m, 2H), 7.13−7.17 (m, 3H), 4.17−4.33 (m, 4H), 1.18−1.40 (m, 6H)。
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
機械的スターラーバーを備える１Ｌの三口フラスコに、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル（２６．３ｇ、０．１００ｍｏｌ）、ポリリン酸（２７０ｇ）および塩化ホスホリル（７５０ｇ）を入れた。混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを、淡褐色固体として得た（１５．２ｇ、７０％）。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）中に懸濁し、２時間、還流温度で撹拌した。冷却後、混合物をろ過し、ろ液を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿をろ過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を淡白色固体として得た（１０．５ｇ、９２％）。1H NMR (DMSO−d6) δ 15.34 (s, 1 H), 13.42 (s, 1 H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H)。
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステル・メチルエステル
クロロギ酸メチル（５８ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で０℃まで冷却した、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（１０３．２ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３９ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を一晩撹拌しながら室温まで温め、次いで１０％酢酸エチル−ヘキサン（〜４Ｌ）を溶離剤として用いてシリカゲル（約１Ｌ）を通してろ過した。合わせたろ液を濃縮して、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステル・メチルエステルを黄色油状物として得た（１３２ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.35 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J＝8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H)。
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステル・メチルエステルおよび炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステル・メチルエステル
氷水浴中で冷却した、濃硫酸（２ｍＬ）中、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステル・メチルエステルの撹拌混合物（４．７６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）に、硫酸（２ｍＬ）および硝酸（２ｍＬ）の冷却混合物を添加した。反応温度が５０℃を超えないようにゆっくり添加した。反応物を室温まで温めながら２時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水に添加し、ジエチルエーテル中に抽出した。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステル・メチルエステルおよび炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステル・メチルエステルの混合物を淡黄色固体として得て（４．２８ｇ）、それを次工程に直接用いた。
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノールおよび２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール
炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステル・メチルエステルおよび炭酸２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステル・メチルエステルの混合物（４．２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中に溶解し、その後、ＫＯＨ（２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃ＨＣｌの添加により酸性（ｐＨ２−３）とし、水とジエチルエーテルの間に分配させた。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０−５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．３１ｇ、２工程で２９％）および２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノールを得た。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール： 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H)。
５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール
エタノール（７５ｍＬ）中、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１．８６ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．８６ｇ）の還流溶液に、活性炭Ｐｄ−５重量％（９００ｍｇ）を添加した。反応混合物を２時間、還流温度で撹拌し、室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。該セライトをメタノールで洗浄し、合わせたろ液を濃縮して、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを灰色固体として得た（１．６６ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2), 1.27 (m, 18H)；ＨＰＬＣ保持時間２．７２分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分泳動；ＥＳＩ−ＭＳ ２２２．４ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３５．５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（８５．７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（６３．０ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）を環境温度で添加した。混合物を均一にし、１０分間撹拌し、その後、５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（５０．０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を環境温度で一晩撹拌した。混合物は反応中に均一になった。全ての酸が消費された後（ＬＣ−ＭＳ分析、ＭＨ＋１９０、１．７１分）、溶媒を真空下で除去した。ＥｔＯＨを添加し、オレンジ色固体物質をスラリーとして得た。混合物を、rotovapor（浴温度６５℃）で１５分間、該系を真空下に置くことなく撹拌した。混合物をろ過し、捕捉された固体をヘキサンで洗浄して、ＥｔＯＨ結晶である白色固体を得た。Ｅｔ２Ｏを、スラリーが形成されるまで上記で得られた物質に添加した。混合物を、rotovapor（浴温度２５℃）で１５分間、該系を真空下に置くことなく撹拌した。混合物をろ過し、固体を捕捉した。この方法を全５回行った。５回目の沈殿後に得られた固体を真空下に一晩放置して、８ Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを白色粉末状固体として得た（３８ｇ、５２％）。
ＨＰＬＣ保持時間３．４５分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ、５分泳動；1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.88 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (dd, J＝8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.83−7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.54−7.50 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H)；ＥＳＩ−ＭＳ ３９３．３ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１の特徴的データを下記に記載する：
化合物１のＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。
化合物１の１Ｈ ＮＭＲデータを図２に示す。
化合物１のＤＳＣトレースを図３に示す。
医薬組成物の製造
材料：
・製剤用のガラス瓶（テフロン製の線入り蓋を有する２５０ｃｃの琥珀色ガラス）
・用量確認サンプル用のガラス瓶（テフロン製の線入り蓋を有する３０ｃｃの琥珀色ガラス）
・温度探針を有する撹拌プレート（探針が洗浄されたのを確認する）
・新しい磁性スターラーバー
・賦形剤および活性成分を調剤するためのスパチュラ。
工程１：２５０ｃｃの琥珀色ガラス瓶を洗浄し、スターラーバーを該瓶に加え、該瓶、スターラーバー、ラベルおよび蓋の風袋を記録しする。ラベルとスターラーバーを含む瓶の風袋を記録する。
工程２：瓶中に目的量のＰＥＧ４００を分配し、正確に計量する。撹拌プレート上に瓶を置き、液体の表面で小さな渦を形成するように撹拌する（〜３００−５００ｒｐｍまたは必要に応じて）。深さ〜１ｃｍまでの液体に洗浄した温度探針を挿入し、ヒーターの設定を４０℃まで上げる。アルミホイルで瓶の開口部を覆う。４０＋／−５℃でＰＥＧ４００を安定化させる。
工程３：必要量のＰＶＰ Ｋ３０を分配し、前記の撹拌ＰＥＧ４００に添加する。ゆっくりと（〜２−３分かけて）ＰＶＰを添加し、粒子を分散させる。粒子が凝集すると、溶解に時間が掛かり得る。ホイルで瓶の開口部を覆い、４０＋／−５℃で混合物の撹拌を継続する。前記混合物を、ＰＶＰが完全に溶解したかどうかを決定するため、小さい移動用ピペットを用いて１０分後にサンプリングすべきである。前記撹拌溶液もまた、大きな非溶解凝集塊を調べるべきである。溶液が透明であるとき、次工程に進む。非溶解ポリマーが残存するとき、撹拌を継続する。全３０分の最大撹拌時間で、１０分毎に溶解を検査する。完全な溶解が観察されるとき、次工程に進む。完全な溶解が、ＰＶＰ添加後３０分以内に観察されないとき、製剤を終了し、材料を廃棄し、そして初めから製剤を開始する。
工程４：必要量の化合物１を分配し、撹拌したＰＥＧ／ＰＶＰ溶液にゆっくりと添加する。ホイルで瓶の開口部を覆い、４０＋／−５℃で混合物の撹拌を継続する。前記混合物を、化合物１が完全に溶解したかどうかを決定するため、小さい移動用ピペットを用いて３０分後にサンプリングすべきである。溶液が３０分後に透明であるとき、次工程に進む。非溶解化合物１が残存するとき、撹拌を継続する。化合物１の添加後、３００分（５時間）の最大撹拌時間で、３０分毎に溶解を検査する。完全な溶解が、化合物１添加後３００分（５時間）以内に観察されないとき、製剤を終了し、材料を廃棄し、そして初めから製剤を開始する。
化合物１の溶解が完了すると、撹拌プレートから取り外して瓶に蓋をする。該製剤を、投薬まで室温で維持すべきであり、製造から２４時間以内に投与されるべきである。ＶＸ−７７０の沈殿が観察されるとき、溶液を投与してはならない。
上記の方法を用いて、下記の表Ａの１０種の医薬組成物を製造する：

Claims (24)

  1. （ｉ）Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；
    （ｉｉ）適当な液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；および
    （ｉｉｉ）所望により、適当な増粘剤
    を含む、医薬組成物。
  2. 該適当な増粘剤がＰＶＰである、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 該ＰＶＰが約３０以下のＫ値を有する、請求項２記載の医薬組成物。
  4. 該ＰＶＰがＫ値３０を有する、請求項３記載の医薬組成物。
  5. 該適当な液体ＰＥＧが、約２００ないし約６００の平均分子量を有する、請求項１−４のいずれか一項記載の医薬組成物。
  6. 該適当な液体ＰＥＧが、約４００の平均分子量を有する、請求項５記載の医薬組成物。
  7. （ｉｖ）Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド；
    （ｖ）ＰＥＧ４００；および
    （ｖｉ）ＰＶＰ Ｋ３０
    を含む、請求項１−６のいずれか一項記載の医薬組成物。
  8. 該Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドが、約０．０１％ｗ／ｗないし約６．５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１−７のいずれか一項記載の医薬組成物。
  9. 該ＰＥＧが、約８７．５％ｗ／ｗないし約９９．９９％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１−８のいずれか一項記載の医薬組成物。
  10. 該ポビドンが、０％ｗ／ｗないし約６％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１−９のいずれか一項記載の医薬組成物。
  11. 該組成物が、ＰＥＧ４００（９７．８８％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（２．０％ｗ／ｗ）、およびＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（０．１３％ｗ／ｗ）を含む、請求項１−１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
  12. 該組成物が、ＰＥＧ４００（９７．７５％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（２．０％ｗ／ｗ）、およびＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（０．２５％ｗ／ｗ）を含む、請求項１−１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
  13. 該組成物が、ＰＥＧ４００（９７．５％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（２．０％ｗ／ｗ）、およびＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（０．５％ｗ／ｗ）を含む、請求項１−１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
  14. 該組成物が、ＰＥＧ４００（９７．０％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（２．０％ｗ／ｗ）、およびＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１．０％ｗ／ｗ）を含む、請求項１−１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
  15. 該組成物が、ＰＥＧ４００（９６．６３％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（２．０％ｗ／ｗ）、およびＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１．３８％ｗ／ｗ）を含む、請求項１−１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
  16. 該組成物が、ＰＥＧ４００（９６．１３％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（２．０％ｗ／ｗ）、およびＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（１．８８％ｗ／ｗ）を含む、請求項１−１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
  17. 該組成物が、ＰＥＧ４００（９５．７５％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（２．０％ｗ／ｗ）、およびＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２．２５％ｗ／ｗ）を含む、請求項１−１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
  18. 該組成物が、ＰＥＧ４００（９５．５％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（２．０％ｗ／ｗ）、およびＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（２．５％ｗ／ｗ）を含む、請求項１−１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
  19. 該組成物が、ＰＥＧ４００（９４．６３％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（２．０％ｗ／ｗ）、およびＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（３．３８％ｗ／ｗ）を含む、請求項１−１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
  20. 該組成物が、ＰＥＧ４００（９４．０％ｗ／ｗ）、ＰＶＰ Ｋ３０（２．０％ｗ／ｗ）、およびＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（４．０％ｗ／ｗ）を含む、請求項１−１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
  21. 患者におけるＣＦＴＲ仲介疾患の処置方法であって、該患者に請求項１−２０のいずれか一項記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
  22. 該疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質異常症、例えば家族性コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、リソソーム蓄積症病、例えばアイセル病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性(neurophyseal)ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、若干のポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、並びに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症およびシェーグレン病から選択される、請求項２１記載の方法。
  23. 該疾患が嚢胞性線維症である、請求項２２記載の方法。
  24. 該医薬組成物が、それを必要とする患者に１日１回投与される、請求項２１−２３のいずれか一項記載の方法。
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