KR20220064366A - Cftr 조절제의 결정질 형태 - Google Patents
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Abstract
화합물 I의 결정질 형태:
(I),
이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 용매화물 및 수화물이 개시된다. 이를 포함하는 약학적 조성물, 이를 사용하여 낭성 섬유증을 치료하는 방법, 및 이를 제조하는 방법이 또한 개시된다.
이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 용매화물 및 수화물이 개시된다. 이를 포함하는 약학적 조성물, 이를 사용하여 낭성 섬유증을 치료하는 방법, 및 이를 제조하는 방법이 또한 개시된다.
Description
본 출원은 2019년 8월 14일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/886,565호 및 2020년 4월 27일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/015,903호의 이익을 주장하며, 이들의 개시 내용은 그 전체가 참조로서 통합된다.
낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR)의 조절제, 이들 조절제를 함유하는 약학적 조성물, 이들 조절제 및 조성물로 낭성 섬유증을 치료하는 방법, 및 조절제를 제조하는 방법이 본원에 개시된다.
낭성 섬유증(CF)은 전 세계적으로 약 70,000명의 아동과 성인에게 영향을 미치는 열성 유전 질환이다. CF 치료의 진전에도 불구하고, 치료법은 없다.
CF 환자의 경우, 호흡기 상피에서 내인성으로 발현된 CFTR의 돌연변이는 정단 음이온 분비를 감소시켜 이온 및 체액 수송의 불균형을 유발한다. 이로 인한 음이온 수송의 감소는 폐에서 점액 축적을 과도하게 만들고, CF 환자를 결국 사망에 이르게 하는 미생물 감염을 수반하는 데 기여한다. 호흡기 질환 이외에, CF 환자들은 일반적으로 위장 문제 및 췌장 기능 부전을 앓고 있으며, 치료하지 않고 방치하는 경우 사망에 이르게 된다. 또한, 남성 남성 섬유증 환자의 대부분은 불임이고, 여성 낭성 섬유증 환자들 가운데 생식력이 감소되는 경우도 있다.
CFTR 유전자의 서열 분석은 다양한 질병 유발 돌연변이를 밝혀냈다(Cutting, G. R. 등 (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. 등 (1990) Cell 61:863:870; 및 Kerem, B-S. 등 (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S 등 (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). 현재까지, CF 유전자에서 2000개가 넘는 돌연변이가 식별되었으며; 현재, CFTR2 데이터베이스에는 이들 식별된 돌연변이 중 412개에 대한 정보만이 포함되어 있고, 346개의 돌연변이를 질환 유발자로서 정의하기에 충분한 증거가 있다. 가장 흔한 질환 유발 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 508 위치에서의 페닐알라닌의 결실이며, 이는 일반적으로 F508del 돌연변이로서 지칭된다. 이러한 돌연변이는 낭성 섬유증 사례의 대략 많은 부분에서 발생하며 중증 질환과 관련이 있다.
CFTR에서 잔기 508의 결실은 초기 단백질의 올바른 접힘을 방해한다. 이는 돌연변이체 단백질이 소포체(ER)를 빠져나가 플라즈마 막으로 이동할 수 없게 한다. 그 결과, 막 내에 존재하는 음이온 수송을 위한 CFTR 채널의 수는 야생형 CFTR, 즉 돌연변이가 없는 CFTR을 발현하는 세포에서 관찰된 것보다 훨씬 더 적다. 이동의 제약 외에도, F508del 돌연변이는 채널 게이팅을 손상시킨다. 이와 함께, 막 내 채널 수의 감소 및 게이팅의 결함은 상피를 가로지르는 음이온 및 유체 수송의 감소를 초래한다. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). F508del 돌연변이로 인해 손상된 채널은 야생형 CFTR 채널보다 덜 기능적이지만 여전히 기능적이다. (Dalemans 등의 문헌[(1991), Nature Lond. 354: 526-528]; Pasyk 및 Foskett의 문헌[(1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50]). F508del 이외에, 수송, 합성, 및/또는 채널 게이팅을 손상시키는 CFTR에서의 다른 질환 유발 돌연변이는 상향 또는 하향 조절되어 음이온 분비를 변경시키고 질환 진행 및/또는 중증도를 변화시킬 수 있다.
CFTR은 흡수 및 분비 상피 세포를 포함하는 다양한 세포 유형에서 발현되는 cAMP/ATP-매개 음이온 채널이며, 이는 막을 가로지르는 음이온 플럭스뿐만 아니라 다른 이온 채널 및 단백질의 활성도 조절한다. 상피 세포에서, CFTR의 정상적인 기능은 호흡기 및 소화 조직을 포함하는, 전신에 걸쳐 전해질 수송을 유지하는 데 중요하다. CFTR은 각각 6개의 막관통 나선 및 뉴클레오티드 결합 도메인을 함유하는 막관통 도메인의 탠덤 반복체로 이루어진 단백질을 암호화하는 1480개의 아미노산으로 구성된다. 2개의 막관통 도메인은, 채널 활성 및 세포 수송을 조절하는 다수의 인산화 부위를 갖는 큰 극성 조절(R) 도메인에 의해 연결된다.
염화물 수송은 세포의 기저측 표면에서 발현된 정점 막 및 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl- 채널 상에 존재하는 ENaC(상피세포 나트륨 채널) 및 CFTR의 활성 조절에 의해 일어난다. 내강 측으로부터 염화물의 이차적 능동 수송은 세포내 염화물의 축적을 초래하는데, 이어서 이는 Cl- 채널을 통해 세포를 수동적으로 떠날 수 있고, 이는 벡터 수송을 초래한다. 기저측 표면 상의 Na+/2Cl-/K+ 공동수송체, Na+-K+-ATPase 펌프, 및 기저측 막 K+ 채널과 내강 측면 상의 CFTR의 배열은 내강 측면 상의 CFTR을 통해 염화물의 분비를 조정한다. 물은 아마도 스스로 능동적으로 운반되지 않기 때문에, 상피를 가로지르는 물의 흐름은 나트륨과 염화물의 벌크 흐름에 의해 생성된 작은 상피관통 삼투압 구배에 의존한다.
최근에 다수의 CFTR 조절 화합물이 식별되었다. 그러나, 낭성 섬유증 및 다른 CFTR 매개 질환, 및 특히 이들 질환의 보다 위중한 형태를 치료하거나 이들 질환의 중증도를 감소시킬 수 있는 화합물이 여전히 필요하다.
따라서, 본 개시의 일 양태는 CFTR 조절 화합물 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 I) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 화합물 I은 다음의 구조를 갖는 것으로서 예시될 수 있다:
화합물 I은 비정질(유리 형태) 고형분으로서, 그리고 비정질 칼슘, 나트륨 및 칼륨 염으로서 PCT 공개 번호 WO 2019/161078(본원에 참조로서 통합됨)에 처음 기술되었다.
결정질 형태는 활성 성분의 결정질 형태(들)의 조절이 바람직하거나 심지어 필요할 수 있는, 제약 산업에서의 관심 대상이다. 상이한 결정질 형태는 상이한 특성을 가질 수 있기 때문에, 고순도의 특정 결정질 형태를 갖는 화합물을 생산하기 위한 재현 가능한 공정은 약학적으로 사용되도록 의도된 화합물에 바람직할 수 있다. 예를 들어, 상이한 결정질 형태는 상이한 화학적, 물리적 및/또는 약학적 특성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 하나 이상의 결정질 형태는 WO 2019/161078에서 생산된 형태에 비해 더 높은 수준의 순도, 화학적 안정성 및/또는 물리적 안정성을 나타낼 수 있다. 특정 결정질 형태(예를 들어, 화합물 I의 결정질 유리 형태, 결정질 염, 결정질 염 용매화물, 및 결정질 염 수화물 형태("결정질 형태"로 통칭함))는 WO 2019/161078에서 생산된 형태보다 낮은 흡습성을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 개시의 결정질 형태는 WO 2019/161078에서 생산된 비정질 형태에 비해 약물 물질의 제조, 보관 및 취급 중에서의 이점을 제공할 수 있다. 따라서, 화합물 I의 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태는 CFTR 매개 질환의 치료를 위한 약물을 생산하는 데 특히 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 유리 형태이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 화합물 I(유리 형태) 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 화합물 I(유리 형태) 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 화합물 I(유리 형태) 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 화합물 I(유리 형태) 형태 D이다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 용매화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C이다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 수화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B(MeOH 포함)이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 D이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 E이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 형태 F이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 G이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 H이다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 수화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 D이다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 (순수) 형태 B이다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 D이다.
일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 암모니아 염 수화물 형태 A이다.
본 개시의 다른 양태는 본원에 개시된 임의의 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태로 화합물 I을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 조성물은 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분 및/또는 적어도 하나의 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 개시의 또 다른 양태는 CFTR-매개 질환 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 화합물 I을 본원에 개시된 임의의 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태로, 선택적으로 적어도 하나의 추가 성분(예컨대, 담체 또는 추가 활성제)을 포함하는 약학적 조성물의 일부로서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시의 또 다른 양태는 본원에 개시된 화합물 I의 결정질 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
일 구현예는, CFTR-매개 질환 낭성 섬유증을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태로서, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 I)을 단독으로 또는 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드(화합물 II), 및/또는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-히드록시페닐]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복스아미드(화합물 III) 또는 N-(2-(터트-부틸)-5-히드록시-4-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드(화합물 III-d)과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, CFTR-매개 질환 낭성 섬유증을 치료하는 방법은, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 하나의 화합물 I을, 화합물 III 또는 III-d 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산(화합물 IV)과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 하나의 화합물 I은 화합물 II 및 화합물 III과 동일한 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 하나의 화합물 I은 화합물 II 및 화합물 III-d와 동일한 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 하나의 화합물 I은 화합물 III 및 화합물 IV와 동일한 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 하나의 화합물 I은 화합물 III-d 및 화합물 IV와 동일한 조성물로 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 하나의 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 II 및/또는 화합물 III을 포함하는 별개의 조성물과 함께 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 하나의 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 II 및/또는 화합물 III-d를 포함하는 별개의 조성물과 함께 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 하나의 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 III 및 화합물 IV를 포함하는 별개의 조성물과 함께 공동 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 하나의 화합물 I을 포함하는 조성물은 화합물 III-d 및 화합물 IV를 포함하는 별개의 조성물과 함께 공동 투여된다.
도 1은 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 2는 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4는 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 7은 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 9는 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 10은 MeOH를 갖는 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 11은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 12는 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 13은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 14는 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 15는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 16은 결정질 화합물 I 형태 F의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 17은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 18은 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 19는 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 20은 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 21a 및 도 21b는 결정질 화합물 I 칼슘 염 IPA 용매화물의 XRPD 패턴을 제공한다. 도 21a는 화합물 I 칼슘 염 IPA 용매화물 형태 A의 습식 샘플을 나타낸다. 도 21b는 화합물 I 칼슘 염 IPA 용매화물 형태 B의 공기 건조 샘플을 나타낸다.
도 22a 및 도 22b는 결정질 화합물 I 칼슘 염 NPA 용매화물의 XRPD 패턴을 제공한다. 도 22a는 화합물 I 칼슘 염 NPA 용매화물 형태 A의 습식 샘플을 나타낸다. 도 22b는 화합물 I 칼슘 염 NPA 용매화물 형태 B의 공기 건조 샘플을 나타낸다.
도 23a 및 도 23b는 결정질 화합물 I 칼슘 염 2-BuOH 용매화물의 XRPD 패턴을 제공한다. 도 23a는 화합물 I 칼슘 염 2-BuOH 용매화물 형태 A의 습식 샘플을 나타낸다. 도 23b는 화합물 I 칼슘 염 2-BuOH 용매화물 형태 B의 공기 건조 샘플을 나타낸다.
도 24는 결정질 화합물 I 칼슘 염 아세톤 용매화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 25는 결정질 화합물 I 칼슘 염 DCM 용매화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 26은 화합물 I 칼슘 염 DCM 용매화물 형태 A의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 27은 결정질 화합물 I 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 28은 화합물 I 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 A의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 29는 결정질 화합물 I 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 30은 결정질 화합물 I 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 31은 화합물 I 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 A의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 32는 결정질 화합물 I 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 33은 결정질 화합물 I 칼슘 염 CPME 용매화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 34는 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 35는 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 36은 결정질 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 37은 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 38은 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 39는 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 40은 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 41은 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 42는 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 43은 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 44는 결정질 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 45는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 46은 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 47은 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 48은 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 49는 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 50은 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 51은 결정질 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(습식) 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 52는 결정질 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건조) 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 53은 결정질 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 4는 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 7은 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 9는 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 10은 MeOH를 갖는 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 11은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 12는 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 13은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 14는 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 15는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 16은 결정질 화합물 I 형태 F의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 17은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 18은 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 19는 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 20은 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 21a 및 도 21b는 결정질 화합물 I 칼슘 염 IPA 용매화물의 XRPD 패턴을 제공한다. 도 21a는 화합물 I 칼슘 염 IPA 용매화물 형태 A의 습식 샘플을 나타낸다. 도 21b는 화합물 I 칼슘 염 IPA 용매화물 형태 B의 공기 건조 샘플을 나타낸다.
도 22a 및 도 22b는 결정질 화합물 I 칼슘 염 NPA 용매화물의 XRPD 패턴을 제공한다. 도 22a는 화합물 I 칼슘 염 NPA 용매화물 형태 A의 습식 샘플을 나타낸다. 도 22b는 화합물 I 칼슘 염 NPA 용매화물 형태 B의 공기 건조 샘플을 나타낸다.
도 23a 및 도 23b는 결정질 화합물 I 칼슘 염 2-BuOH 용매화물의 XRPD 패턴을 제공한다. 도 23a는 화합물 I 칼슘 염 2-BuOH 용매화물 형태 A의 습식 샘플을 나타낸다. 도 23b는 화합물 I 칼슘 염 2-BuOH 용매화물 형태 B의 공기 건조 샘플을 나타낸다.
도 24는 결정질 화합물 I 칼슘 염 아세톤 용매화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 25는 결정질 화합물 I 칼슘 염 DCM 용매화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 26은 화합물 I 칼슘 염 DCM 용매화물 형태 A의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 27은 결정질 화합물 I 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 28은 화합물 I 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 A의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 29는 결정질 화합물 I 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 30은 결정질 화합물 I 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 31은 화합물 I 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 A의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 32는 결정질 화합물 I 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 33은 결정질 화합물 I 칼슘 염 CPME 용매화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 34는 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 35는 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 36은 결정질 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 37은 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 38은 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 39는 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 40은 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 41은 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 42는 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 43은 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 44는 결정질 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 45는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 46은 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 47은 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 48은 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 49는 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 50은 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 51은 결정질 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(습식) 형태 A의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 52는 결정질 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건조) 형태 B의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 53은 결정질 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B의 13C 고상 NMR 스펙트럼을 도시한다.
정의
본 개시 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, "화합물 I"은 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 지칭하며, 이는 다음의 구조식으로서 도시될 수 있다:
화합물 I은 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체가 풍부한(예를 들어, > 90% ee, > 95% ee, > 98% ee) 혼합물일 수 있다. 화합물 I은 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및/또는 수화물의 형태일 수 있다. 화합물 I 및 화합물 I의 제조 및 사용 방법은 WO 2019/161078에 개시되어 있으며, 이는 참조로서 본원에 통합된다.
본 개시 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, "화합물 II"는 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카르복스아미드를 지칭하며, 이는 다음의 구조식으로서 도시될 수 있다:
화합물 II는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 화합물 II 및 화합물 II의 제조 및 사용 방법은 WO 2010/053471, WO 2011/119984, 및 WO 2015/160787에 개시되어 있으며, 각각은 참조로서 본원에 통합된다.
본 개시 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, "화합물 III"은 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-히드록시페닐]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복스아미드(N-(5-히드록시-2,4-디-터트-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복스아미드로도 알려짐)를 지칭하며, 이는 다음의 구조식으로서 도시될 수 있다:
화합물 III은 또한 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 화합물 III 및 화합물 III의 제조 및 사용 방법은 WO 2006/002421, WO 2007/079139, 및 WO 2010/019239에 개시되어 있으며, 각각은 참조로서 본원에 통합된다.
일부 구현예에서, 화합물 III의 중수소화 유도체(화합물 III-d)가 본원에 개시된 조성물 및 방법에 사용된다. 화합물 III-d의 화학명은 N-(2-(터트-부틸)-5-히드록시-4-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카복스아미드이며, 이는 다음의 구조식으로서 도시될 수 있다:
화합물 III-d는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 화합물 III-d 및 화합물 III-d의 제조 및 사용 방법은 WO 2012/158885 및 WO 2014/078842에 개시되어 있으며, 이는 참조로서 본원에 통합된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "화합물 IV"는 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산을 지칭하며, 이는 다음의 구조식으로서 도시될 수 있다:
화합물 IV는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 화합물 IV 및 화합물 IV의 제조 및 사용 방법은 WO 2007/056341, WO 2009/073757, 및 WO 2009/076142에 개시되어 있으며, 이는 참조로서 본원에 통합된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CFTR"은 낭성 섬유증 막관통 전도 조절자를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CFTR 조절제" 및 "CFTR 조절 화합물"은 상호교환적으로 CFTR의 활성을 증가시키는 조성물을 지칭한다. CFTR 조절제에 의한 활성의 증가에는 CFTR을 교정, 강화, 안정화 및/또는 증폭시키는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CFTR 교정자(CFTR corrector)"는 CFTR의 가공 및 수송을 용이하게 하여 세포 표면에서 CFTR의 양을 증가시키는 화합물을 지칭한다. 본원에 개시된 화합물 I 및 II는 CFTR 교정자이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CFTR 강화제(CFTR potentiator)"는 세포 표면에 위치한 CFTR 단백질의 채널 활성을 증가시켜 이온 수송을 강화시키는 화합물을 지칭한다. 본원에 개시된 화합물 III 및 III-d는 CFTR 강화제이다. 화합물 I 및 다른 특정 CFTR 조절제의 조합에 대한 설명이 본원에서 제공될 때, 조합과 관련하여 "화합물 III 또는 III-d"는 화합물 III 또는 화합물 III-d 중 어느 하나만이 조합에 포함된다는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "활성 약학적 성분" 또는 "치료제(API)"는 생물학적으로 활성인 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 결정질 형태"는 화합물 I의 결정질 형태를 지칭하되, 화합물 I의 결정질 형태(예를 들어, 결정질 유리 형태, 결정질 염, 결정질 염 용매화물, 및 결정질 염 수화물)는 비독성이고 약학적 조성물에 사용하기에 적합하다.
용어 "환자(patient)" 및 "대상체(subject)"는 상호 교환적으로 사용되며 인간을 포함하는 동물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료(treatment, treating 등)"는 일반적으로 대상체에서 CF 또는 그의 하나 이상의 증상을 개선하는 것, 또는 CF 또는 그의 하나 이상의 증상의 중증도를 경감시키는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"는 다음을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다: 대상체의 성장 증가, 체중 증가, 폐에서의 점액 감소, 췌장 및/또는 간 기능 개선, 흉부 감염 감소, 및/또는 기침 또는 호흡곤란의 감소. 이들 증상 중 어느 하나의 중증도를 개선하거나 완화시키는 것은 당업계에 공지된 표준 방법 및 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 2개 이상의 화합물, 제제, 또는 추가 활성 약학적 성분을 지칭할 때의 용어 "병용(in combination with)"은 환자에게 2개 이상의 화합물, 제제, 또는 활성 약학적 성분을 서로에 대해 먼저, 동시에, 나중에 투여하는 것을 의미한다.
용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 투여량, 양, 또는 중량%와 관련하여 사용될 때, 명시된 투여량, 양, 또는 중량%의 값, 또는 명시된 투여량, 양, 또는 중량%로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자가 인식하는 투여량, 양, 또는 중량%의 범위를 포함한다. 용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 대한 허용 가능한 오차를 지칭할 수 있으며, 이는 값이 측정되거나 결정되는 방법에 따라 부분적으로 달라진다. 일부 구현예에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.5% 이내를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비정질(amorphous)"은 분자의 위치에서 긴 범위 순서를 갖지 않는 고형분 물질을 지칭한다. 비정질 고형분은 일반적으로 분자가 무작위 방식으로 배열되는 초냉방된 액체이므로, 잘 정의된 배열, 예를 들어 분자 패킹이 없고, 장거리 순서가 없다. 비정질 고형분은 일반적으로 등방성이고(즉, 모든 방향으로 유사한 특성을 나타냄), 명확한 융점을 갖지 않는다. 예를 들어, 비정질 물질은 이의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서 두드러지는 특징적 결정질 피크(들)를 갖지 않는 고형 물질이다(즉, XRPD에 의해 결정했을 때 결정질이 아님). 대신에, 이의 XRPD 패턴에서 하나 또는 여러 개의 넓은 피크(예를 들어, 할로)가 나타난다. 넓은 피크는 비정질 고형분의 특징이다. 비정질 물질과 결정질 물질의 XRPD의 비교는 US 2004/0006237을 참조한다. 일부 구현예에서, 고형분 물질은 비정질 화합물을 포함할 수 있고, 물질은, 예를 들어, XRPD 스펙트럼에서 예리한 특징적인 결정질 피크(들)의 결여를 특징으로 할 수 있다(즉, 물질은 XRPD로 결정 시, 결정질이 아니라 비정질임). 대신에, 그 물질의 XRPD 패턴에서 하나 또는 여러 개의 넓은 피크(예를 들어, 할로)가 나타날 수 있다. 비정질 물질과 결정질 물질의 XRPD의 비교는 US 2004/0006237을 참조한다. 비정질 화합물을 포함하는 고형분 물질은, 예를 들어, 순수 결정질 고형분의 용융 범위에 비해, 고형분 물질의 용융에 대한 더 넓은 온도 범위를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 고상 NMR과 같은 다른 기술이 또한 결정질 또는 비정질 형태를 특성화하는 데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "결정 형태", "결정질 형태" 및 "형태"는 결정 격자 내에 특정 분자 충진 배열을 갖는 결정 구조(또는 다형체)를 상호 교환적으로 지칭한다. 결정질 형태는, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, 및 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR)을 포함하는 하나 이상의 특성분석 기술에 의해 동정되고 서로 구별될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물 (I)의 결정질 형태 [X]" 및 "화합물 (I)의 결정질 형태 [C] 칼륨 염"은, 예를 들어, XRPD, 단결정 X-선 회절, 및 13C ssNMR을 포함하는 하나 이상의 특성분석 기술에 의해 서로 식별되고 구별될 수 있는 고유한 결정질 형태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 신규한 결정질 형태는 하나 이상의 특정된 2θ 값(°2θ)에서 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유리 형태"는 고상에서의 화합물의 비-이온화 버전을 지칭한다. 유리 형태의 예는 유리 염기 및 유리 산을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물(solvate)"은 본 개시의 화합물의 하나 이상의 분자, 및 결정 격자에 혼입된 용매(들)의 하나 이상의 분자를 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 포함하는 결정 형태를 지칭한다. 용매가 물일 때, 용매화물은 "수화물(hydrate)"로서 지칭된다.
일부 구현예에서, 고형분 물질은 결정질 고형분과 비정질 고형분의 혼합물을 포함할 수 있다. 비정질 화합물을 포함하는 고형분 물질은 또한, 예를 들어, 최대 30%의 결정질 고형분을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 비정질 화합물을 포함하도록 제조된 고형분 물질은 또한, 예를 들어, 최대 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 2%의 결정질 고형분을 함유할 수 있다. 고형분 물질이 결정질 고형분 및 비정질 고형분 혼합물을 함유하는 구현예에서, XRPD와 같은 특성분석 데이터는 결정질 고형분 및 비정질 고형분 모두의 지표를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 결정질 형태는 최대 30%의 비정질 화합물을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 제제는 최대 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 2%의 비정질 고형분을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 비정질(substantially amorphous)"은 분자의 위치에서 긴 범위 순서를 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않는 고형분 물질을 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 비정질 물질은 15% 미만의 결정화도(예를 들어, 10% 미만의 결정화도, 5% 미만의 결정화도, 또는 2% 미만의 결정화도)를 갖는다. 용어 "실질적으로 비정질"은, 결정도가 없는(0%) 물질을 지칭하는 설명자인 "비정질(amorphous)"을 포함한다는 것에도 주목한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 결정질"은 비정질 분자가 거의 없거나 전혀 없는 고형분 물질을 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 결정질 재료는 15% 미만의 비정질 분자(예를 들어, 10% 미만의 비정질 분자, 5% 미만의 비정질 분자, 또는 2% 미만의 비정질 분자)를 갖는다. 또한, 용어 "실질적으로 결정질"은 100% 결정질 형태인 물질을 지칭하는 설명자 "결정질"을 포함한다는 것에도 주목한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 결정질 형태는, 정량적 XRPD와 같은 당업계의 방법에 의해 결정했을 때, 결정질 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 90% 이상을 차지하는 경우, "실질적으로 순수"하다. 일부 구현예에서, 고형분 형태는, 고형분 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 95% 이상을 차지하는 경우, "실질적으로 순수"하다. 일부 구현예에서, 고형분 형태는, 고형분 형태가 중량 기준으로 샘플 내 모든 고형분 형태(들)의 합의 99% 이상을 차지하는 경우, "실질적으로 순수"하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "XRPD"는 X-선 분말 회절의 분석적 특성분석 방법을 지칭한다. 본원에 개시된 XRPD 패턴은 투과 또는 반사 기하학적 구조에 있어서의 주변 조건에서 회절계를 사용하여 기록되었다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "주변 조건(ambient condition)"은 실온, 개방 대기 조건, 및 조절되지 않은 습도 조건을 의미한다. 용어 "실온" 및 "주변 온도"는 15℃ 내지 30℃를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "X-선 분말 회절도", "X-선 분말 회절 패턴", "XRPD 패턴", "XRPD 스펙트럼"은 세포 좌표 상의 신호 강도에 대한 (가로 좌표 상의) 신호 위치를 도표화하는, 실험적으로 수득한 패턴을 상호 교환적으로 지칭한다. 비정질 물질의 경우, X-선 분말 회절도는 하나 이상의 넓은 신호를 포함할 수 있고; 결정질 물질의 경우, X-선 분말 회절도는 하나 이상의 신호를 포함할 수 있고, 이들 신호 각각은 ...도 2(°2θ)에서 측정했을 때의 이들의 각도 값에 의해 식별되며, "...도 2θ에서의 신호", "...의 [a] 2θ 값(들)에서의 신호" 및/또는 "...로부터 선택된 적어도 ...2θ값(들)에서의 신호"로서 표현될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "신호(signal)" 또는 "피크(peak)"는 계수(count)로서 측정된 강도가 국지적 최대인, XRPD 패턴의 지점을 지칭한다. 당업자는, XRPD 패턴 내의 하나 이상의 신호(또는 피크)가 중첩될 수 있고, 예를 들어 육안으로는 명백하지 않을 수 있음을 인식할 것이다. 실제로, 당업자는 당업계에서 인식된 일부 방법이 리트벨트 정제(Rietveld refinement)와 같은 패턴으로 신호가 존재하는지 여부를 결정할 수 있고 이에 적합하다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "...도 2θ)"는 X-선 분말 회절 실험(o 2θ)에서 측정하고 관찰했을 때의 X-선 반사 위치를 지칭한다.
측정된 각도 값의 반복성은 ± 0.2° 2θ의 범위 내에 있다. 즉, 각도 값은 인용된 각도 값 + 0.2도 2θ, 각도 값 - 0.2도 2θ, 또는 이들 2개의 단부 지점(각도 값 +0.2도 2θ 및 각도 값 -0.2도 2θ) 사이의 임의의 값일 수 있다.
용어 "신호 강도(signal intensities)" 및 "피크 강도(peak intensities)"는 주어진 X-선 분말 회절도 내의 상대 신호 강도를 상호 교환적으로 지칭한다. 상대 신호 또는 피크 강도에 영향을 미칠 수 있는 인자는 샘플 두께 및 바람직한 배향(예를 들어, 결정질 입자는 무작위로 분포되지 않음)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, X-선 분말 회절도는 2개의 회절도에서 신호의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중첩될 때 "[특정] 도면에 표시된 것과 실질적으로 유사하다". "실질적 유사도"를 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태라 할지라도 XRPD 회절도에서의 강도 및/또는 신호 위치에 있어서 변동이 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 XRPD 회절도(도 2θ)에서의 신호 최대값은 보고된 2θ 값±0.2도 값(당업계에서 인지된 편차)으로서 식별된다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 13C 고상 핵 자기 공명(ssNMR) 스펙트럼은 2개의 스펙트럼에서 신호의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 중첩될 때 "[특정] 도면에 표시된 것과 실질적으로 유사하다". "실질적 유사도"를 결정함에 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태라 할지라도 ssNMR 스펙트럼에서의 강도 및/또는 신호 위치에 있어서 변동이 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 ssNMR 스펙트럼의 화학적 이동(본원에서 언급된 백만불율(ppm) 단위)은 일반적으로 그 값이 보고된 값의 ±0.2 ppm 값(당업계에서 인지된 편차)으로 식별됨을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "... 2θ 값에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도"는 X-선 분말 회절 실험(o 2θ)에서 측정하고 관찰했을 때의 X-선 반사 위치를 포함하는 XRPD 패턴을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "DSC"는 시차주사 열량측정의 분석 방법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매"는 생성물이 적어도 부분적으로 용해될 수 있는 (생성물의 용해도 >1 g/l인) 임의의 액체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "분산물"은 분산상인 하나의 물질이 제2 물질(연속상 또는 비히클) 전체에 걸쳐 이산 단위로 분포되는 분산 시스템을 지칭한다. 분산상의 크기는 상당히 다양할 수 있다(예를 들어, 크기가 나노미터 단위에서 수 미크론 단위인 콜로이드 입자). 일반적으로, 분산상은 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고형분 분산물의 경우, 분산상과 연속상은 모두 고형분이다. 약학적 응용예에서, 고형분 분산물은 비정질 중합체(연속상) 내에 결정질 약물(분산상)을 포함하거나, 대안적으로 비정질 중합체(연속상) 내에 비정질 약물(분산상)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 고형분 분산물은 분산상을 구성하는 중합체 및 연속상을 구성하는 약물을 포함한다. 또는, 고형분 분산물은 분산상을 구성하는 약물 및 연속상을 구성하는 중합체를 포함한다.
화합물 I의 개시된 양은 이의 Ca 염을 기준으로 한다는 것을 주목한다. 당업자는 화합물 I의 양이 개시될 때, 화합물 I의 Ca 염의 농도와 동등하거나 생물학적으로 동등한 결정질 형태 화합물 I의 양을 또한 지칭한다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, "100 mg의 화합물 I"은 또한 100 mg의 화합물 I(유리 형태)을 지칭할 뿐만 아니라, 100 mg의 화합물 I Ca 염과 동등하거나 생물학적으로 동등한 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 양을 지칭하는 것으로 해석되어야 한다.
화합물 I(유리 형태) 결정질 형태 A
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 제공한다. 도 1은 실온에서 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태)은 실질적으로 순수한 결정질 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태)는 실질적으로 결정질 형태 A이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 이용한 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 9.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 11.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 14.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 22.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 9.2 ± 0.2도 2θ, 11.3 ± 0.2도 2θ, 14.0 ± 0.2도 2θ, 및 22.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 9.2 ± 0.2도 2θ, 11.3 ± 0.2도 2θ, 14.0 ± 0.2도 2θ, 및 22.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 2개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 9.2 ± 0.2도 2θ, 11.3 ± 0.2도 2θ, 14.0 ± 0.2도 2θ, 및 22.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 3개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 9.2 ± 0.2도 2θ, 11.3 ± 0.2도 2θ, 14.0 ± 0.2도 2θ, 및 22.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태) 형태 A는, (a) 9.2 ± 0.2도 2θ, 11.3 ± 0.2도 2θ, 14.0 ± 0.2도 2θ, 및/또는 22.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호(즉, 이 군으로부터의 하나 이상의 신호) 및 (b) 20.0 ± 0.2도 2θ, 23.1 ± 0.2도 2θ, 16.6 ± 0.2도 2θ, 및 23.3 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 (a) 9.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호, (b) 16.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (c) 20.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 (a) 9.2 ± 0.2도 2θ, 16.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 11.3 ± 0.2도 2θ, 14.0 ± 0.2도 2θ, 및/또는 22.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태) 형태 A는, (a) 9.2 ± 0.2도 2θ, 16.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호, (b) 11.3 ± 0.2도 2θ, 14.0 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 22.9 ± 0.2도 2θ, 23.1 ± 0.2도 2θ, 및 23.3 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태) 형태 A는, 9.2 ± 0.2도 2θ, 16.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.0 ± 0.2도 2θ, 11.3 ± 0.2도 2θ, 14.0 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 22.9 ± 0.2도 2θ, 23.1 ± 0.2도 2θ, 및 23.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 도 1과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) A는 163.2 ± 0.2 ppm, 130.2 ± 0.2 ppm, 104.6 ± 0.2 ppm, 103.9 ± 0.2 ppm, 58.3 ± 0.2 ppm, 49.7 ± 0.2 ppm, 43.3 ± 0.2 ppm, 및 37.0 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 그 이상의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 163.2 ± 0.2 ppm, 130.2 ± 0.2 ppm, 104.6 ± 0.2 ppm, 103.9 ± 0.2 ppm, 58.3 ± 0.2 ppm, 49.7 ± 0.2 ppm, 43.3 ± 0.2 ppm, 및 37.0 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 도 2와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 단사정계, P21 스페이스 그룹, 및 Kα 방사선(λ = 0.71073 Å) 및 (전하 결합 소자) CCD 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 298 K에서 측정된 다음의 유닛 셀 치수를 특징으로 한다:
본 발명의 다른 양태는 톨루엔 중 비정질 화합물 I을 결정화하고 진공 하에 건조시켜 화합물 I(유리 형태) 결정질 형태 A를 제공하는 것을 포함하는, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다.
화합물 I(유리 형태) 결정질 형태 B
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B를 제공한다. 도 3은 실온에서 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태)은 실질적으로 순수한 결정질 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태)는 실질적으로 결정질 형태 B이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 이용한 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 16.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 16.3 ± 0.2도 2θ 및 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 5.5 ± 0.2도 2θ, 16.3 ± 0.2도 2θ 및 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 (a) 5.5 ± 0.2도 2θ, 16.3 ± 0.2도 2θ, 및 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 10.8 ± 0.2도 2θ, 28.3 ± 0.2도 2θ, 및/또는 25.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 (a) 5.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 16.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 10.8 ± 0.2도 2θ, 28.3 ± 0.2도 2θ, 및/또는 25.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 5.5 ± 0.2도 2θ, 16.3 ± 0.2도 2θ, 17.7 ± 0.2도 2θ, 10.8 ± 0.2도 2θ, 28.3 ± 0.2도 2θ, 및 25.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 도 3과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 142.8 ± 0.2 ppm, 97.8 ± 0.2 ppm, 18.1 ± 0.2 ppm, 및 2.3 ± 0.2 ppm로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 (a) 142.8 ± 0.2 ppm, 97.8 ± 0.2 ppm, 18.1 ± 0.2 ppm, 및 2.3 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개 이상의 피크, 및 (b) 166.3 ± 0.2 ppm, 137.2 ± 0.2 ppm, 108.1 ± 0.2 ppm, 37.6 ± 0.2 ppm, 25.3 ± 0.2 ppm, 및 20.1 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 166.3 ± 0.2 ppm, 142.8 ± 0.2 ppm, 137.2 ± 0.2 ppm, 108.1 ± 0.2 ppm, 97.8 ± 0.2 ppm, 37.6 ± 0.2 ppm, 25.3 ± 0.2 ppm, 20.1 ± 0.2 ppm, 18.1 ± 0.2 ppm, 및 2.3 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 도 4와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는, 화합물 I(유리 형태) 형태 B를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은, 섭식 상태 모의 장액에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D를 교반하는 단계, 생성된 슬러리를 원심분리하는 단계, 액체를 제거하는 단계, 및 고형분을 공기 건조시켜 화합물 I(유리 형태) 결정질 형태 B를 제공하는 단계를 포함한다.
화합물 I(유리 형태) 결정질 형태 C
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 C를 제공한다. 도 5는 실온에서 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 C의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태)은 실질적으로 순수한 결정질 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태)는 실질적으로 결정질 형태 C이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 C는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 이용한 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 C는 6.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 C는 6.3 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ 및 20.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태) 형태 C는, (a) 6.3 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 15.5 ± 0.2도 2θ, 18.5 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 20.1 ± 0.2도 2θ, 23.8 ± 0.2도 2θ, 및 26.4 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태) 형태 C는, (a) 6.3 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 15.5 ± 0.2도 2θ, 18.5 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 20.1 ± 0.2도 2θ, 23.8 ± 0.2도 2θ, 및 26.4 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태) 형태 C는, 6.3 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 18.5 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 20.1 ± 0.2도 2θ, 20.4 ± 0.2도 2θ, 23.8 ± 0.2도 2θ, 및 26.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 C는 도 5와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I(유리 형태) 결정질 형태 C를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 이소프로필 알코올 (IPA)/H2O 중 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 25℃에서 교반하여 화합물 I(유리 형태) 결정질 형태 C를 제공하는 단계를 포함한다.
화합물 I(유리 형태) 결정질 형태 D
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D를 제공한다. 도 47은 실온에서 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태)은 실질적으로 순수한 결정질 형태 D이다. 일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태)는 실질적으로 결정질 형태 D이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 이용한 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 3.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 7.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 12.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 3.7 ± 0.2도 2θ, 7.4 ± 0.2도 2θ 및 12.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 3.7 ± 0.2도 2θ, 7.4 ± 0.2도 2θ 및 17.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 3.7 ± 0.2도 2θ, 7.4 ± 0.2도 2θ, 12.2 ± 0.2도 2θ, 및 17.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태) 형태 D는, (a) 3.7 ± 0.2도 2θ, 7.4 ± 0.2도 2θ, 및/또는 12.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호(즉, 이 군으로부터의 임의의 1개, 임의의 2개, 또는 3개의 모두의 신호) 및 (b) 7.3 ± 0.2도 2θ, 17.3 ± 0.2도 2θ, 및/또는 10.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I(유리 형태) 형태 D는, (a) 3.7 ± 0.2도 2θ, 7.4 ± 0.2도 2θ, 및/또는 12.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 17.3 ± 0.2도 2θ, 및/또는 10.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 3.7 ± 0.2도 2θ, 7.4 ± 0.2도 2θ, 12.2 ± 0.2도 2θ, 17.3 ± 0.2도 2θ, 및 10.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 도 47과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 164.6 ± 0.2 ppm, 149.6 ± 0.2 ppm, 135.7 ± 0.2 ppm, 38.9 ± 0.2 ppm, 27.6 ± 0.2 ppm, 및 15.7 ± 0.2 ppm로부터 선택된 2개 이상의 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 164.6 ± 0.2 ppm, 149.6 ± 0.2 ppm, 135.7 ± 0.2 ppm, 113.6 ± 0.2 ppm, 38.9 ± 0.2 ppm, 27.6 ± 0.2 ppm, 및 15.7 ± 0.2 ppm로부터 선택된 3개 이상의 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 164.6 ± 0.2 ppm, 149.6 ± 0.2 ppm, 135.7 ± 0.2 ppm, 113.6 ± 0.2 ppm, 38.9 ± 0.2 ppm, 27.6 ± 0.2 ppm, 및 15.7 ± 0.2 ppm로부터 선택된 4개 이상의 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 164.6 ± 0.2 ppm, 149.6 ± 0.2 ppm, 135.7 ± 0.2 ppm, 113.6 ± 0.2 ppm, 38.9 ± 0.2 ppm, 27.6 ± 0.2 ppm, 및 15.7 ± 0.2 ppm로부터 선택된 5개, 6개, 7개, 또는 8개의 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 도 48과 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 화합물 I(유리 형태)에 프로판올을 첨가하는 단계, 감압 하에 혼합물을 농축시키는 단계, 및 톨루엔을 사용하여 절차를 반복하는 단계를 포함한다.
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 제공한다. 도 6은 실온에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물은 실질적으로 결정질 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는, (a) 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 10.5 ± 0.2도 2θ, 및/또는 10.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 도 6과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 17.0 ± 0.2 ppm 또는 7.8 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 17.0 ± 0.2 ppm 및 7.8 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 (a) 17.0 ± 0.2 ppm 및 7.8 ± 0.2 ppm 중 하나 또는 둘 모두에서의 피크, 및 (b) 178.3 ± 0.2 ppm, 136.8 ± 0.2 ppm, 93.6 ± 0.2 ppm, 및 26.4 ± 0.2 ppm로부터 선택된 하나 이상의 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 (a) 17.0 ± 0.2 ppm 및 7.8 ± 0.2 ppm 중 하나 또는 둘 모두에서의 피크, 및 (b) 178.3 ± 0.2 ppm, 136.8 ± 0.2 ppm, 93.6 ± 0.2 ppm, 및 26.4 ± 0.2 ppm로부터 선택된 2개 이상의 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 (a) 17.0 ± 0.2 ppm 및 7.8 ± 0.2 ppm 중 하나 또는 둘 모두에서의 피크, 및 (b) 178.3 ± 0.2 ppm, 136.8 ± 0.2 ppm, 93.6 ± 0.2 ppm, 및 26.4 ± 0.2 ppm로부터 선택된 3개 이상의 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 178.3 ± 0.2 ppm, 136.8 ± 0.2 ppm, 93.6 ± 0.2 ppm, 26.4 ± 0.2 ppm, 17.0 ± 0.2 ppm, 및 7.8 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 도 7과 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 단사정계, C2 스페이스 그룹, 및 Cu Kα 방사선(λ = 1.5478 Å) 및 CCD 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음의 유닛 셀 치수를 특징으로 한다:
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 단사정계, C2 스페이스 그룹, 및 Kα 방사선(λ = 1.5478 Å) 및 CCD 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 298 K에서 측정된 다음의 유닛 셀 치수를 특징으로 한다:
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 화합물 I(유리 형태) 형태 A 및 Ca(OMe)2를 70℃에서 IPA/H2O로 충전하여 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 제공하는 단계를 포함한다.
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B
[0001]
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B를 제공한다. 도 8은 실온에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
[0002]
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물은 실질적으로 결정질 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
[0003]
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 13.1 ± 0.2도 2θ, 14.6 ± 0.2도 2θ, 및 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 12.2 ± 0.2도 2θ, 13.1 ± 0.2도 2θ, 14.6 ± 0.2도 2θ, 및 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는, (a) 12.2 ± 0.2도 2θ, 13.1 ± 0.2도 2θ, 14.6 ± 0.2도 2θ, 및 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 16.2 ± 0.2도 2θ, 20,4 ± 0.2도 2θ, 및 21.3 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
[0004]
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는, 12.2 ± 0.2도 2θ, 13.1 ± 0.2도 2θ, 14.6 ± 0.2도 2θ, 및 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 16.2 ± 0.2도 2θ, 18,1 ± 0.2도 2θ, 및 20.4 ± 0.2도 2θ, 및 21.3 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는, 12.2 ± 0.2도 2θ, 14.6 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 17.7 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 20,4 ± 0.2도 2θ, 및 21.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
[0005]
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 도 8과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
[0006]
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 119.6 ± 0.2 ppm 및/또는 48.7 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 (a) 119.6 ± 0.2 ppm 및/또는 48.7 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 164.7 ± 0.2 ppm, 148.9 ± 0.2 ppm, 114.3 ± 0.2 ppm, 97.7 ± 0.2 ppm, 및 25.9± 0.2 ppm로부터 선택된 하나 이상의 이상의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 (a) 119.6 ± 0.2 ppm 및/또는 48.7 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 164.7 ± 0.2 ppm, 148.9 ± 0.2 ppm, 114.3 ± 0.2 ppm, 97.7 ± 0.2 ppm, 및 25.9± 0.2 ppm로부터 선택된 2개 이상의 이상의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 (a) 119.6 ± 0.2 ppm 및/또는 48.7 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 164.7 ± 0.2 ppm, 148.9 ± 0.2 ppm, 114.3 ± 0.2 ppm, 97.7 ± 0.2 ppm, 및 25.9± 0.2 ppm로부터 선택된 3개 이상의 이상의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 119.6 ± 0.2 ppm, 48.7 ± 0.2 ppm, 164.7 ± 0.2 ppm, 148.9 ± 0.2 ppm, 114.3 ± 0.2 ppm, 97.7 ± 0.2 ppm, 및 25.9± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 (a) 175.8 ± 0.2 ppm, 119.6 ± 0.2 ppm, 48.7 ± 0.2 ppm, 24.4 ± 0.2 ppm, 및 22.5 ± 0.2 ppm로부터 선택된 하나 이상의 피크, 및 (b) 164.7 ± 0.2 ppm, 148.9 ± 0.2 ppm, 114.3 ± 0.2 ppm, 97.7 ± 0.2 ppm, 및 25.9± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
[0007]
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 도 9와 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 한다.
[0008]
일부 구현예에서, 동형 용매화물, 용매화물/수화물, 및 수화물은 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B와 동일한 XRPD 패턴을 공유한다. 용매는 MeOH, EtOH, IPA, 및/또는 물일 수 있다.
[0009]
일부 구현예에서, MeOH를 갖는 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B는 32.9 ± 0.2 ppm 및/또는 23.3 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, MeOH를 갖는 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B는 (a) 32.9 ± 0.2 ppm 및/또는 23.3 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 176.1 ± 0.2 ppm, 164.7 ± 0.2 ppm, 148.9 ± 0.2 ppm, 49.3 ± 0.2 ppm, 및 25.9 ± 0.2 ppm로부터 선택된 하나 이상의 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, MeOH를 갖는 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B는 (a) 32.9 ± 0.2 ppm 및 23.3 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 176.1 ± 0.2 ppm, 164.7 ± 0.2 ppm, 148.9 ± 0.2 ppm, 49.3 ± 0.2 ppm, 및 25.9 ± 0.2 ppm로부터 선택된 하나 이상의 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, MeOH를 갖는 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B는 32.9 ± 0.2 ppm 23.3 ± 0.2 ppm, 176.1 ± 0.2 ppm, 164.7 ± 0.2 ppm, 148.9 ± 0.2 ppm, 49.3 ± 0.2 ppm, 및 25.9 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
[0010]
일부 구현예에서, MeOH를 갖는 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B는 도 10과 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, MeOH를 갖는 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B는 단사정계, P21 스페이스 그룹, 및 Cu Kα 방사선(λ = 1.5478 Å) 및 CCD 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음의 유닛 셀 치수를 특징으로 한다:
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 EtOH/물 중의 화합물 I 칼슘 염을 슬러리화하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 MeOH를 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B에 첨가하는 단계를 포함하는, MeOH로 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B를 제조하는 방법을 제공한다.
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C를 제공한다. 도 11은 실온에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물은 실질적으로 결정질 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는 10.3 ± 0.2도 2θ, 15.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는 4.0 ± 0.2도 2θ, 10.3 ± 0.2도 2θ, 15.8 ± 0.2도 2θ 및 20.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는, (a) 4.0 ± 0.2도 2θ, 10.3 ± 0.2도 2θ, 15.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 13.3 ± 0.2도 2θ, 14,3 ± 0.2도 2θ, 및 19.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는, (a) 4.0 ± 0.2도 2θ, 10.3 ± 0.2도 2θ, 15.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 13.3 ± 0.2도 2θ, 14,3 ± 0.2도 2θ, 및 19.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는 4.0 ± 0.2도 2θ, 10.3 ± 0.2도 2θ, 13.3 ± 0.2도 2θ, 14.3 ± 0.2도 2θ, 15.8 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 20.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는 도 11과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는 115.7 ± 0.2 ppm, 65.9 ± 0.2 ppm, 52.7 ± 0.2 ppm, 및 21.4 ± 0.2 ppm로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는 115.7 ± 0.2 ppm, 65.9 ± 0.2 ppm, 52.7 ± 0.2 ppm, 및 21.4 ± 0.2 ppm로부터 선택된 2개 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는 115.7 ± 0.2 ppm, 65.9 ± 0.2 ppm, 52.7 ± 0.2 ppm, 및 21.4 ± 0.2 ppm로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는 115.7 ± 0.2 ppm, 65.9 ± 0.2 ppm, 52.7 ± 0.2 ppm, 및 21.4 ± 0.2 ppm로부터 선택된 4개 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는 115.7 ± 0.2 ppm, 65.9 ± 0.2 ppm, 52.7 ± 0.2 ppm, 및 21.4 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는, (a) 115.7 ± 0.2 ppm, 65.9 ± 0.2 ppm, 52.7 ± 0.2 ppm, 및 21.4 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 피크; 및 (b) 178.3 ± 0.2 ppm, 155.9 ± 0.2 ppm, 137.7 ± 0.2 ppm, 129.6 ± 0.2 ppm, 112.0 ± 0.2 ppm, 100.0 ± 0.2 ppm, 37.8 ± 0.2 ppm, 26.4 ± 0.2 ppm, 및 19.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는, (a) 115.7 ± 0.2 ppm, 96.0 ± 0.2 ppm, 65.9 ± 0.2 ppm, 52.7 ± 0.2 ppm, 및 21.4 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 피크; 및 (b) 178.3 ± 0.2 ppm, 155.9 ± 0.2 ppm, 137.7 ± 0.2 ppm, 129.6 ± 0.2 ppm, 112.0 ± 0.2 ppm, 100.0 ± 0.2 ppm, 37.8 ± 0.2 ppm, 26.4 ± 0.2 ppm, 및 19.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는 도 12와 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 DCM(10% 물) 중 칼슘 메톡시드(Ca((OMe)2)와 함께 교반하고 고형분을 단리하고 건조시키는 단계를 포함한다.
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D를 제공한다. 도 13은 실온에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물은 실질적으로 결정질 형태 D이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 6.1 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 및 22.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는, (a) 6.1 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 및 22.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 5.5 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.1 ± 0.2도 2θ, 23.0 ± 0.2도 2θ, 및 27.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는, (a) 6.1 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 및 22.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 5.5 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.1 ± 0.2도 2θ, 23.0 ± 0.2도 2θ, 및 27.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는, (a) 6.1 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 및 22.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 5.5 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.1 ± 0.2도 2θ, 23.0 ± 0.2도 2θ, 및 27.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 3개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는, (a) 6.1 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 및 22.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 5.5 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.1 ± 0.2도 2θ, 23.0 ± 0.2도 2θ, 및 27.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 4개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 6.1 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 22.8 ± 0.2도 2θ, 및 27.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는, 6.1 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 22.8 ± 0.2도 2θ, 및 27.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 도 13과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 179.8 ± 0.2 ppm, 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 120.9 ± 0.2 ppm, 55.2 ± 0.2 ppm, 44.3 ± 0.2 ppm, 35.0 ± 0.2 ppm, 및 1.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 179.8 ± 0.2 ppm, 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 120.9 ± 0.2 ppm, 55.2 ± 0.2 ppm, 44.3 ± 0.2 ppm, 35.0 ± 0.2 ppm, 및 1.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 179.8 ± 0.2 ppm, 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 120.9 ± 0.2 ppm, 55.2 ± 0.2 ppm, 44.3 ± 0.2 ppm, 35.0 ± 0.2 ppm, 및 1.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 179.8 ± 0.2 ppm, 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 120.9 ± 0.2 ppm, 55.2 ± 0.2 ppm, 44.3 ± 0.2 ppm, 35.0 ± 0.2 ppm, 및 1.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 4개 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 179.8 ± 0.2 ppm, 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 120.9 ± 0.2 ppm, 55.2 ± 0.2 ppm, 44.3 ± 0.2 ppm, 35.0 ± 0.2 ppm, 및 1.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 179.8 ± 0.2 ppm, 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 120.9 ± 0.2 ppm, 55.2 ± 0.2 ppm, 44.3 ± 0.2 ppm, 35.0 ± 0.2 ppm, 및 1.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 6개 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 및 35.0 ± 0.2 ppm로부터 선택된 하나 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 및 35.0 ± 0.2 ppm로부터 선택된 2개 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 및 35.0 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 (a) 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 및/또는 35.0 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 176.9 ± 0.2 ppm, 160.9 ± 0.2 ppm, 142.0 ± 0.2 ppm, 및/또는 98.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 (a) 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 및/또는 35.0 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 176.9 ± 0.2 ppm, 160.9 ± 0.2 ppm, 142.0 ± 0.2 ppm, 및 98.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 (a) 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 및 35.0 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 176.9 ± 0.2 ppm, 160.9 ± 0.2 ppm, 142.0 ± 0.2 ppm, 및/또는 98.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 35.0 ± 0.2 ppm, 176.9 ± 0.2 ppm, 160.9 ± 0.2 ppm, 142.0 ± 0.2 ppm, 및 98.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 도 14와 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 삼사정계, P1 스페이스 그룹, 및 Cu Kα 방사선(λ = 1.5478 Å) 및 상보형 금속 산화물 반도체(Complementary Metal-Oxide-Semiconductor, CMOS) 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음의 유닛 셀 치수를 특징으로 한다:
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 화합물 I 칼슘 염을 EtOH/물로 충전하고 65℃로 가열하는 단계를 포함한다.
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E를 제공한다. 도 15는 실온에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물은 실질적으로 결정질 형태 E이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E는 8.0 ± 0.2도 2θ, 12.0 ± 0.2도 2θ, 및 24.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E는 4.0 ± 0.2도 2θ, 8.0 ± 0.2도 2θ, 12.0 ± 0.2도 2θ, 및 24.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E는 4.0 ± 0.2도 2θ, 8.0 ± 0.2도 2θ, 12.0 ± 0.2도 2θ, 24.2 ± 0.2도 2θ, 및 28.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E는 도 15와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 화합물 I 칼슘 염을 EtOAc에서 고체 증기 확산시키는 단계를 포함한다.
화합물 I 형태 F
화합물 I 형태 F의 2개의 배치에 대한 원소 분석 데이터는 Ca 및 Na 둘 다의 존재를 나타냈으며, 이는 화합물 I 형태 F가 화합물 I의 혼합된 Ca-Na 염 또는 화합물 I Ca 염과 Na 염의 혼합물일 수 있음을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 발명은 화합물 I 결정질 형태 F를 제공한다. 도 16은 실온에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 F의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 형태 F는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I은 실질적으로 결정질 형태 F이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 형태 F는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 형태 F는 5.3 ± 0.2도 2θ, 7.5 ± 0.2도 2θ, 및 9.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 형태 F는 5.3 ± 0.2도 2θ, 9.1 ± 0.2도 2θ, 및 11.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 형태 F는 7.5 ± 0.2도 2θ, 9.1 ± 0.2도 2θ, 및 11.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 형태 F는 5.3 ± 0.2도 2θ, 7.5 ± 0.2도 2θ, 9.1 ± 0.2도 2θ, 및 11.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 형태 F는 5.3 ± 0.2도 2θ, 7.5 ± 0.2도 2θ, 9.1 ± 0.2도 2θ, 10.6 ± 0.2도 2θ, 및 11.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 형태 F는 도 16과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 형태 F는 다음을 특징으로 한다:
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G를 제공한다. 도 17은 실온에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물은 실질적으로 결정질 형태 G이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G는 5.9 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 및 26.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G는, (a) 5.9 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 및 26.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 6.0 ± 0.2도 2θ, 11.8 ± 0.2도 2θ, 11.9 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 14.7 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G는, 5.9 ± 0.2도 2θ, 6.0 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 11.8 ± 0.2도 2θ, 11.9 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 14.7 ± 0.2도 2θ, 및 26.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G는 도 17과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 EtOH:H2O(90:10) 중 화합물 I 수화물 형태 A의 용액을 급속 냉각시키는 단계를 포함한다.
화합물 I 칼슘 염 형태 H
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼슘 염 형태 H를 제공한다. 도 45는 실온에서 화합물 I 칼슘 염 형태 H의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I은 실질적으로 순수한 결정질 칼슘 염 형태 H이다. 일부 구현예에서, 화합물 I는 실질적으로 순수한 결정질 칼슘 염 형태 H이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 순수한 결정질 칼슘 염 형태 H는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 이용한 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 형태 H는 5.8 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 14.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 형태 H는, (a) 5.8 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 14.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 8.3 ± 0.2도 2θ, 12.0 ± 0.2도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 및 27.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 형태 H는 5.8 ± 0.2도 2θ, 12.0 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 14.5 ± 0.2도 2θ, 및 27.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H는 도 45와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 형태 H는 148.9 ± 0.2 ppm, 27.2 ± 0.2 ppm, 및 4.8 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 형태 H는 (a) 148.9 ± 0.2 ppm, 27.2 ± 0.2 ppm, 및 4.8 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 164.7 ± 0.2 ppm, 128.3 ± 0.2 ppm, 117.0 ± 0.2 ppm, 및 19.4 ± 0.2 ppm로부터 선택된 2개 이상의 이상의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 형태 H는 (a) 148.9 ± 0.2 ppm, 27.2 ± 0.2 ppm, 및 4.8 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 164.7 ± 0.2 ppm, 128.3 ± 0.2 ppm, 117.0 ± 0.2 ppm, 및 19.4 ± 0.2 ppm로부터 선택된 2개, 3개, 또는 4개의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 형태 H는 도 46과 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 형태 H는 삼사정계, P1 스페이스 그룹, 및 싱크로트론 방사선(0.7288 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 칼슘 염 형태 H를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 IPA/물 중의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B를 혼합하는 단계를 포함한다.
화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A를 제공한다. 도 18은 실온에서 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A는 4.1 ± 0.2도 2θ, 8.2 ± 0.2도 2θ, 및 17.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A는 (a) 4.1 ± 0.2도 2θ, 8.2 ± 0.2도 2θ 및 17.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 8.5 ± 0.2도 2θ, 및/또는 16.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A는 8.2 ± 0.2도 2θ, 8.5 ± 0.2도 2θ, 16.5 ± 0.2도 2θ, 및 17.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 2개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A는 8.2 ± 0.2도 2θ, 8.5 ± 0.2도 2θ, 16.5 ± 0.2도 2θ, 및 17.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A는, (a) 8.2 ± 0.2도 2θ, 8.5 ± 0.2도 2θ, 16.5 ± 0.2도 2θ, 및/또는 17.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 4.1 ± 0.2도 2θ, 4.8 ± 0.2도 2θ, 5.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.3 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A는 도 18에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 EtOH:H2O(85:15) 중 화합물 I 칼슘 염의 용액을 급속 냉각시키는 단계를 포함한다.
화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B를 제공한다. 도 19는 실온에서 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B는 15.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B는 (a) 15.4 ± 0.2도에서의 신호, 및 (b) 4.5 ± 0.2도 2θ, 및/또는 5.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B는 (a) 15.4 ± 0.2도에서의 신호, 및 (b) 4.5 ± 0.2도 2θ, 5.0 ± 0.2도 2θ, 및 20.3 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 2개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B는 4.5 ± 0.2도 2θ, 5.0 ± 0.2도 2θ, 15.4 ± 0.2도 2θ, 및 20.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B는 도 19에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 EtOH:n-헵탄(1:1) 중의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 0.2oC/분의 냉각 속도로 60℃ 내지 5℃의 온도 사이클을 거치는 단계를 포함한다.
화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C를 제공한다. 도 20은 실온에서 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C는 4.2 ± 0.2도 2θ, 5.0 ± 0.2도 2θ, 및 5.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C는 도 20에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 실온에서 EtOH:H2O(9:1)로 비정질 화합물 I 칼슘 염의 슬러리를 제조하는 단계를 포함한다.
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 제공한다. 도 34는 실온에서 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A는 5.4 ± 0.2도 2θ, 15.9 ± 0.2도 2θ, 및 17.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A는 (a) 5.4 ± 0.2도 2θ, 15.9 ± 0.2도 2θ, 및 17.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 15.3 ± 0.2도 2θ, 18.6 ± 0.2도 2θ, 21.3 ± 0.2도 2θ, 23.9 ± 0.2도 2θ, 20.0 ± 0.2도 2θ, 및 26.7 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개, 적어도 4개, 또는 적어도 5개에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A는, 5.4 ± 0.2도 2θ, 15.9 ± 0.2도 2θ, 17.6 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 18.6 ± 0.2도 2θ, 21.3 ± 0.2도 2θ, 23.9 ± 0.2도 2θ, 20.0 ± 0.2도 2θ, 및 26.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A는 도 34와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨염 수화물 형태 A는 177.0 ± 0.2 ppm, 159.6 ± 0.2 ppm, 138.5 ± 0.2 ppm, 107.0 ± 0.2 ppm, 96.4 ± 0.2 ppm, 38.3 ± 0.2 ppm, 및 28.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨염 수화물 형태 A는 177.0 ± 0.2 ppm, 159.6 ± 0.2 ppm, 138.5 ± 0.2 ppm, 107.0 ± 0.2 ppm, 96.4 ± 0.2 ppm, 38.3 ± 0.2 ppm, 및 28.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 2개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨염 수화물 형태 A는 177.0 ± 0.2 ppm, 159.6 ± 0.2 ppm, 138.5 ± 0.2 ppm, 107.0 ± 0.2 ppm, 96.4 ± 0.2 ppm, 38.3 ± 0.2 ppm, 및 28.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨염 수화물 형태 A는 177.0 ± 0.2 ppm, 159.6 ± 0.2 ppm, 138.5 ± 0.2 ppm, 107.0 ± 0.2 ppm, 96.4 ± 0.2 ppm, 38.3 ± 0.2 ppm, 및 28.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨염 수화물 형태 A는 177.0 ± 0.2 ppm, 159.6 ± 0.2 ppm, 138.5 ± 0.2 ppm, 107.0 ± 0.2 ppm, 96.4 ± 0.2 ppm, 38.3 ± 0.2 ppm, 및 28.9 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨염 수화물 형태 A는 177.0 ± 0.2 ppm, 159.6 ± 0.2 ppm, 138.5 ± 0.2 ppm, 107.0 ± 0.2 ppm, 96.4 ± 0.2 ppm, 38.3 ± 0.2 ppm, 및 28.9 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A는 도 35와 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A는 사방정계, P212121 스페이스 그룹, 및 싱크로트론 방사선(0.7288 Å)을 사용하는 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 실온에서 비정질 화합물 I 나트륨 염을 2주 동안 IPA/물과 혼합하는 단계를 포함한다.
화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B를 제공한다. 도 36은 실온에서 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B는 11.0 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B는 12.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B는 (a) 12.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 11.0 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 및/또는 20.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B는 11.0 ± 0.2도 2θ, 12.8 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B는 도 36과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 A를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 탈용매화/탈수화하는 단계를 포함한다.
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 제공한다. 도 37은 실온에서 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C는 6.1 ± 0.2도 2θ, 13.4 ± 0.2도 2θ, 및 19.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C는 4.5 ± 0.2도 2θ 및/또는 10.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C는 (a) 4.5 ± 0.2도 2θ 및/또는 10.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 6.1 ± 0.2도 2θ, 13.4 ± 0.2도 2θ, 및/또는 19.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C는 4.5 ± 0.2도 2θ, 6.1 ± 0.2도 2θ, 10.3 ± 0.2도 2θ, 13.4 ± 0.2도 2θ, 및 19.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C는 도 37과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 실온에서 화합물 I 비정질 나트륨 염을 ACN과 함께 교반하는 단계를 포함한다.
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D를 제공한다. 도 38은 실온에서 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D는 7.8 ± 0.2도 2θ, 18.5 ± 0.2도 2θ, 및 19.9 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D는 9.3 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 27.3 ± 0.2도 2θ, 및/또는 29.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D는 (a) 7.8 ± 0.2도 2θ, 18.5 ± 0.2도 2θ, 및 19.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 9.3 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및/또는 27.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D는 7.8 ± 0.2도 2θ, 9.3 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 18.5 ± 0.2도 2θ, 19.9 ± 0.2도 2θ, 및 27.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D는 도 38과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 80ºC 진공 하에 건조시키는 단계를 포함한다.
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E를 제공한다. 도 49는 실온에서 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는 4.3 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 14.9 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는 (a) 4.3 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 14.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 10.6 ± 0.2도 2θ, 11.7 ± 0.2도 2θ, 13.4 ± 0.2도 2θ, 14.1 ± 0.2도 2θ, 14.2 ± 0.2도 2θ, 17.3 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 18.8 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 20.0 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.3 ± 0.2도 2θ, 및 23.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는 (a) 4.3 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 14.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호; 및 (b) 10.6 ± 0.2도 2θ, 11.7 ± 0.2도 2θ, 13.4 ± 0.2도 2θ, 14.1 ± 0.2도 2θ, 14.2 ± 0.2도 2θ, 17.3 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 18.8 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 20.0 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.3 ± 0.2도 2θ, 및 23.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 4개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는 4.3 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 23.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는 도 49와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는, 165.2 ± 0.2 ppm, 155.4 ± 0.2 ppm, 142.7 ± 0.2 ppm, 128.4 ± 0.2 ppm, 121.3 ± 0.2 ppm, 101.0 ± 0.2 ppm, 93.1 ± 0.2 ppm, 69.5 ± 0.2 ppm, 62.6 ± 0.2 ppm, 55.2 ± 0.2 ppm, 50.6 ± 0.2 ppm, 50.0 ± 0.2 ppm, 21.1 ± 0.2 ppm, 17.2 ± 0.2 ppm, 7.2 ± 0.2 ppm, 및 2.1 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는, 165.2 ± 0.2 ppm, 155.4 ± 0.2 ppm, 142.7 ± 0.2 ppm, 128.4 ± 0.2 ppm, 121.3 ± 0.2 ppm, 101.0 ± 0.2 ppm, 93.1 ± 0.2 ppm, 69.5 ± 0.2 ppm, 62.6 ± 0.2 ppm, 55.2 ± 0.2 ppm, 50.6 ± 0.2 ppm, 50.0 ± 0.2 ppm, 21.1 ± 0.2 ppm, 17.2 ± 0.2 ppm, 7.2 ± 0.2 ppm, 및 2.1 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 또는 그 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는, 165.2 ± 0.2 ppm, 155.4 ± 0.2 ppm, 142.7 ± 0.2 ppm, 128.4 ± 0.2 ppm, 121.3 ± 0.2 ppm, 101.0 ± 0.2 ppm, 93.1 ± 0.2 ppm, 69.5 ± 0.2 ppm, 62.6 ± 0.2 ppm, 55.2 ± 0.2 ppm, 50.6 ± 0.2 ppm, 50.0 ± 0.2 ppm, 21.1 ± 0.2 ppm, 17.2 ± 0.2 ppm, 7.2 ± 0.2 ppm, 및 2.1 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는, 177.4 ± 0.2 ppm, 165.2 ± 0.2 ppm, 155.4 ± 0.2 ppm, 142.7 ± 0.2 ppm, 128.4 ± 0.2 ppm, 121.3 ± 0.2 ppm, 101.0 ± 0.2 ppm, 69.5 ± 0.2 ppm, 62.6 ± 0.2 ppm, 55.2 ± 0.2 ppm, 50.0 ± 0.2 ppm, 30.9 ± 0.2 ppm, 30.2 ± 0.2 ppm, 27.8 ± 0.2 ppm, 21.1 ± 0.2 ppm, 17.2 ± 0.2 ppm, 7.2 ± 0.2 ppm, 및 2.1 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는 도 50과 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는 사방정계, C2221 스페이스 그룹, 및 Cu Kα 방사선(λ = 1.54178 Å)이 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은, IPA 및 물 중 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 65℃에서 가열하는 단계, 혼합물을 45℃로 냉각하는 단계, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A 결정으로 시딩하는 단계, 혼합물을 20℃로 냉각하는 단계, 고형분을 수집한 다음 IPA:물(1:3 v:v)로 고형분을 세척하는 단계, 공기 건조하는 단계, 이어서 IPA, NaOH, 및 물을 고형분에 첨가하는 단계, 73℃로 가열하는 단계, 용액을 연마 필터링하는 단계, 58℃로 냉각하는 단계, 물을 첨가하는 단계, 40℃에서 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E 결정으로 시딩하는 단계, 5℃로 냉각하는 단계, 고형분을 수집하는 단계, 물 및 IPA의 혼합물로 고형분을 세척하는 단계, 및 40℃ 진공 하에 건조시켜 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E를 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 IPA/물 중 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 65℃에서 용해시키는 단계, 용액을 45℃까지 냉각하는 단계, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A와 형태 E의 혼합물로 시딩하는 단계, 물을 첨가하는 단계, 20℃로 냉각하는 단계, 고형분을 수집하는 단계, 물과 IPA의 혼합물로 고형분을 세척하는 단계, 및 진공 하에 건조시켜 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E를 제공하는 단계를 포함한다.
화합물 I 나트륨 염 IPA(습식) 용매화물 형태 A
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물 I 나트륨 염 IPA(습식) 용매화물 형태 A를 제공한다. 도 51은 실온에서 화합물 I 나트륨 염 IPA(습식) 용매화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(습식) 용매화물 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(습식) 용매화물 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(습식) 용매화물 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(습식) 용매화물 형태 A는 3.5 ± 0.2도 2θ 및/또는 3.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(습식) 용매화물 형태 A는 (a) 3.5 ± 0.2도 2θ 및/또는 3.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 9.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(습식) 용매화물 형태 A는 3.6 ± 0.2도 2θ, 3.5 ± 0.2도 2θ, 및 9.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(습식) 용매화물 형태 A는 도 51과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 나트륨 염 IPA(습식) 용매화물 형태 A를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 IPA 중 비정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 슬러리화하는 단계를 포함한다.
화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B
일부 구현예에서, 본 발명은 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B를 제공한다. 도 52는 실온에서 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B는 4.0 ± 0.2도 2θ 및 5.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B는, (a) 4.0 ± 0.2도 2θ, 및 5.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 7.9 ± 0.2도 2θ, 9.7 ± 0.2도 2θ, 11.0 ± 0.2도 2θ, 13.9 ± 0.2도 2θ, 18.5 ± 0.2도 2θ, 및 20.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B는, (a) 4.0 ± 0.2도 2θ, 및 5.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 7.9 ± 0.2도 2θ, 9.7 ± 0.2도 2θ, 11.0 ± 0.2도 2θ, 13.9 ± 0.2도 2θ, 18.5 ± 0.2도 2θ, 및 20.0 ± 0.2도 2θ 중 1개, 2개, 3개, 또는 4개에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B는 4.0 ± 0.2도 2θ, 7.9 ± 0.2도 2θ, 및 9.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B는 도 52와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B는, 180.3 ± 0.2 ppm, 178.7 ± 0.2 ppm, 164.7 ± 0.2 ppm, 135.9 ± 0.2 ppm, 127.0 ± 0.2 ppm, 117.0 ± 0.2 ppm, 105.4 ± 0.2 ppm, 95.5 ± 0.2 ppm, 94.4 ± 0.2 ppm, 68.9 ± 0.2 ppm, 67.6 ± 0.2 ppm, 64.1 ± 0.2 ppm, 59.5 ± 0.2 ppm, 54.5 ± 0.2 ppm, 53.6 ± 0.2 ppm, 32.7 ± 0.2 ppm, 24.6 ± 0.2 ppm, 20.2 ± 0.2 ppm, 5.1 ± 0.2 ppm, 3.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 적어도 하나의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B는, 180.3 ± 0.2 ppm, 178.7 ± 0.2 ppm, 164.7 ± 0.2 ppm, 135.9 ± 0.2 ppm, 127.0 ± 0.2 ppm, 117.0 ± 0.2 ppm, 105.4 ± 0.2 ppm, 95.5 ± 0.2 ppm, 94.4 ± 0.2 ppm, 68.9 ± 0.2 ppm, 67.6 ± 0.2 ppm, 64.1 ± 0.2 ppm, 59.5 ± 0.2 ppm, 54.5 ± 0.2 ppm, 53.6 ± 0.2 ppm, 32.7 ± 0.2 ppm, 24.6 ± 0.2 ppm, 20.2 ± 0.2 ppm, 5.1 ± 0.2 ppm, 3.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 그 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B는, 180.3 ± 0.2 ppm, 178.7 ± 0.2 ppm, 164.7 ± 0.2 ppm, 135.9 ± 0.2 ppm, 127.0 ± 0.2 ppm, 117.0 ± 0.2 ppm, 105.4 ± 0.2 ppm, 95.5 ± 0.2 ppm, 94.4 ± 0.2 ppm, 68.9 ± 0.2 ppm, 67.6 ± 0.2 ppm, 64.1 ± 0.2 ppm, 59.5 ± 0.2 ppm, 54.5 ± 0.2 ppm, 53.6 ± 0.2 ppm, 32.7 ± 0.2 ppm, 24.6 ± 0.2 ppm, 20.2 ± 0.2 ppm, 5.1 ± 0.2 ppm, 3.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B는, 180.3 ± 0.2 ppm, 178.7 ± 0.2 ppm, 164.7 ± 0.2 ppm, 135.9 ± 0.2 ppm, 127.0 ± 0.2 ppm, 117.0 ± 0.2 ppm, 105.4 ± 0.2 ppm, 95.5 ± 0.2 ppm, 94.4 ± 0.2 ppm, 67.6 ± 0.2 ppm, 59.5 ± 0.2 ppm, 53.6 ± 0.2 ppm, 32.7 ± 0.2 ppm, 27.2 ± 0.2 ppm, 24.6 ± 0.2 ppm, 및 3.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B는 도 53과 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 IPA 중 비정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 슬러리화하는 단계, 이이서 40ºC 진공 하에 건조시켜 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B를 제공하는 단계를 포함한다.
화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A를 제공한다. 도 39는 실온에서 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A는 10.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A는 10.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 및/또는 20.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A는 10.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 및 20.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A는 (a) 10.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 15.3 ± 0.2도 2θ, 20.4 ± 0.2도 2θ 및 29.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A는 10.7 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 20.4 ± 0.2도 2θ, 및 29.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A는 도 39와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 수소화칼륨/물과 반응시키는 단계, 및 60℃에서 실온까지 2회의 가열 및 냉각 사이클을 거치는 단계를 포함한다.
화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B를 제공한다. 도 40은 실온에서 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B는 4.7 ± 0.2도 2θ, 6.8 ± 0.2도 2θ, 및 21.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B는 4.7 ± 0.2도 2θ, 6.8 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 21.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B는 (a) 4.7 ± 0.2도 2θ, 6.8 ± 0.2도 2θ, 및 21.5 ± 0.2도 2θ, 및 (b) 14.8 ± 0.2도 2θ, 15.2 ± 0.2도 2θ, 16.1 ± 0.2도 2θ, 및 19.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B는 4.7 ± 0.2도 2θ, 6.8 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 15.2 ± 0.2도 2θ, 16.1 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 21.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B는 도 40과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 화합물 I의 비정질 칼륨 염과 ACN의 슬러리를 실온 및 이어서 60℃에서 제조하는 단계를 포함한다.
화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C를 제공한다. 도 41은 실온에서 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C는 4.8 ± 0.2도 2θ, 6.3 ± 0.2도 2θ, 및 14.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C는 4.8 ± 0.2도 2θ, 6.3 ± 0.2도 2θ, 14.2 ± 0.2도 2θ, 13.5 ± 0.2도 2θ, 및 27.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C는 (a) 6.3 ± 0.2도 2θ, 4.8 ± 0.2도 2θ, 14.2 ± 0.2도 2θ, 13.5 ± 0.2도 2θ, 및 27.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 19.0 ± 0.2도 2θ, 및/또는 15.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C는 6.3 ± 0.2도 2θ, 4.8 ± 0.2도 2θ, 14.2 ± 0.2도 2θ, 13.5 ± 0.2도 2θ, 27.1 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 15.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C는 도 41과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 실온에서 비정질 화합물 I 칼륨 염을 ACN과 함께 혼합하는 단계를 포함한다.
화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D를 제공한다. 도 42는 실온에서 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D는 4.4 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 및 13.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D는 (a) 4.4 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 및 13.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 8.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D는 4.4 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 13.1 ± 0.2도 2θ, 및 15,3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D는 (a) 4.4 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 13.1 ± 0.2도 2θ, 및 15.3 ± 0.2도 2θ, 및 (b) 7.0 ± 0.2도 2θ, 8.1 ± 0.2도 2θ, 및 21.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D는 4.4 ± 0.2도 2θ, 7.0 ± 0.2도 2θ, 8.1 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 13.1 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 및 21.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D는 도 42와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 실온에서 비정질 화합물 I 칼륨 염을 ACN과 함께 혼합하는 단계 및 29ºC 진공 하에 건조하는 단계를 포함한다.
화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A
일부 구현예에서, 본 발명은 결정질 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A를 제공한다. 도 44는 실온에서 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A의 X-선 분말 회절도를 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는 실질적으로 순수한 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는 실질적으로 결정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 갖는 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는 5.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는 15.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는 5.5 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 및/또는 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는 5.5 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 및 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는 (a) 5,5 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 및/또는 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 19.6 ± 0.2도 2θ, 20.9 ± 0.2도 2θ, 및 18.0 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는 (a) 5,5 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 및/또는 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 18.0 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 및/또는 20.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는 5.5 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 17.7 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는 도 44와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태는 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A를 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 비정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 물 중 수산화암모늄과 혼합하는 단계를 포함한다.
치료 방법
비정질 형태 또는 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나인 화합물 I은 CFTR 조절제로서 작용한다. 즉, 이는 체내에서 CFTR 활성을 조절한다. CFTR을 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 고통을 받는 개체는 CFTR 조절제를 투여 받음으로써 이점을 누릴 수 있다. CFTR 돌연변이는 CFTR의 양(세포 표면에 있는 CFTR 채널의 수)에 영향을 미치거나, CFTR 기능(이온을 개방하고 수송하는 각 채널의 기능적 능력)에 영향을 미칠 수 있다. CFTR 양에 영향을 미치는 돌연변이는, 합성 결함(클래스 I 결함)을 야기하는 돌연변이, 가공 및 수송 결함(클래스 II 결함)을 유발하는 돌연변이, CFTR의 합성 감소(클래스 V 결함)을 유발하는 돌연변이, 및 CFTR의 표면 안정성 감소(클래스 VI 결함)를 유발하는 돌연변이를 포함한다. CFTR 기능에 영향을 미치는 돌연변이는 게이팅 결함(클래스 III 결함)을 유발하는 돌연변이 및 전도도 결함(클래스 IV 결함)을 유발하는 돌연변이를 포함한다. 일부 CFTR 돌연변이는 다수의 클래스의 특성을 나타낸다. CFTR 유전자의 소정의 돌연변이는 낭성 섬유증을 초래한다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 환자에게서 낭성 섬유증을 치료하거나, 중증도를 완화시키거나, 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은, 화합물 I의 유효량을 비정질 고형분으로서 또는 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나로, 단독으로 또는 또 다른 CFTR 조절제와 같은 다른 활성 성분과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 F508del/최소 기능(MF) 유전자형, F508del/F508del 유전자형(F508del 돌연변이에 대해 동형접합성), F508del/게이팅 유전자형, 또는 F508del/잔존 기능(RF) 유전자형을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 이형접합성이고 F508del 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 N1303K 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
일부 구현예에서, 환자는 이형접합성이고 표 1로부터 선택된 하나의 대립유전자 상에 F508del 돌연변이를 갖고 다른 하나의 대립유전자 상에 돌연변이를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명은 환자에게서 낭성 섬유증을 치료하거나, 중증도를 완화시키거나, 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은, 화합물 I의 유효량을 결정질 유리 형태 화합물 I, 형태 A로서 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 결정질 유리 형태 화합물 I, 형태 B를 사용한다. 일부 구현예에서, 방법은 결정질 유리 형태 화합물 I, 형태 C를 사용한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 환자에게서 낭성 섬유증을 치료하거나, 중증도를 완화시키거나, 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은, 결정질 화합물 I의 유효량을 칼슘 염 수화물 형태로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 D이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 E이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 F이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 G이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 H이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 환자에게서 낭성 섬유증을 치료하거나, 중증도를 완화시키거나, 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은, 화합물 I의 결정질 형태의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 결정징 화합물 I은 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 환자에게서 낭성 섬유증을 치료하거나, 중증도를 완화시키거나, 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은, 화합물 I의 결정질 형태의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 D이다.
일부 구현예에서, 환자에게서 낭성 섬유증을 치료하거나, 중증도를 완화시키거나, 증상을 치료하는 방법은, 화합물 I의 결정질 형태의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 A이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 낭성 섬유증을 치료하거나, 중증도를 완화시키거나, 증상을 치료하는 방법에 사용되는 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 C이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 낭성 섬유증을 치료하거나, 중증도를 완화시키거나, 증상을 치료하는 방법에 사용되는 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 D이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 낭성 섬유증을 치료하거나, 중증도를 완화시키거나, 증상을 치료하는 방법에 사용되는 화합물 I의 결정질 형태는 암모니아 염 수화물 형태 A이다.
병용 요법
본원에 개시된 일 양태는 화합물 I을 CFTR 조절제를 포함하는 다른 약학적 활성제와 조합하여 낭성 섬유증 및 다른 CFTR 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 I은 비정질 형태이고, 예를 들어 CFTR 조절제와 같은 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분과 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분은, (a) 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 화합물 III 또는 화합물 III-d 및 화합물 III 또는 화합물 III-d의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 제공된 병용 요법은 비정질 화합물 I 및 화합물 II, (화합물 III 또는 III-d), 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 병용 요법은 비정질 화합물 I 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (화합물 III 또는 III-d), 화합물 IV, 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 화합물 III 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 화합물 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 화합물 II 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 화합물 III 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 화합물 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 조합하여 투여된다.
화합물 I(본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나), II, 및 III 또는 III-d, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 각각은 독립적으로 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 화합물 III 또는 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 화합물 III 또는 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 화합물 III 또는 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 화합물 III 또는 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 화합물 IV 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 화합물 III 또는 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 화합물 III 또는 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 화합물 IV 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 1일 1회 투여되고, 화합물 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 화합물 IV 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 1일 1회 투여되고, 화합물 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 5 mg 내지 100 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 5 mg, 10 mg, 또는 20 mg의 양으로 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I의 5 mg, 또는 10 mg은 1일 2회 투여된다.
화합물 I(본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나), II, (III 또는 III-d), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 단일 약학적 조성물 또는 별도의 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 1일 1회 또는 1일 다회(예를 들어, 1일 2회) 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 주어진 양의 API(예를 들어, 화합물 I, II, (III, III-d) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)가 1일 또는 매일 1회 또는 2회 투여된다는 것은, 주어진 양이 1일 1회 또는 2회 투여된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 50 mg의 화합물 II 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 1일 또는 매일 2회 투여된다는 문구는 50 mg의 화합물 II 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 등가량이 1일 2회 투여 당 투여될 수 있음을 의미한다(예를 들어, 50 mg의 화합물 II 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 등가량이 아침에 투여되고, 50 mg의 화합물 II 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 등가량이 저녁에 투여된다).
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 제1 약학적 조성물로 투여되고; 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 제2 약학적 조성물로 투여되고; 화합물 III 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 제3 약학적 조성물로 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 제1 약학적 조성물로 투여되고; 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 제2 약학적 조성물로 투여되고; 화합물 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 제3 약학적 조성물로 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 제1 약학적 조성물로 투여되고; 화합물 III 또는 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 제2 약학적 조성물로 투여되고; 화합물 IV 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 제3 약학적 조성물로 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 제1 약학적 조성물로 투여되고; 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 화합물 III 또는 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 제2 약학적 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 약학적 조성물은 전술한 화합물 III, III-d, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 일일 투여량의 절반을 포함하고, 전술한 화합물 III, III-d, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 다른 절반은 제3 약학적 조성물에 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 화합물 III, III-d, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 제1 약학적 조성물에 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 약학적 조성물은 1일 2회 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 약학적 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 약학적 조성물은 1일 1회 투여되고, 화합물 III만을 포함하는 제2 조성물은 1일 1회 투여된다.
당업계에 공지된 임의의 적합한 약학적 조성물은 화합물 I(본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나), 화합물 II, 화합물 III, 화합물 III-d, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 사용될 수 있다. 화합물 I 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 위한 일부 예시적인 약학적 조성물은 실시예에 기술된다. 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 위한 일부 예시적인 약학적 조성물은 WO 2011/119984, 및 WO 2014/014841에서 확인할 수 있으며, 이들 모두는 참조로서 본원에 통합된다. 화합물 III 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 일부 예시적인 약학적 조성물은 WO 2007/134279, WO 2010/019239, WO 2011/019413, WO 2012/027731, 및 WO 2013/130669에서 확인할 수 있고, 화합물 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 일부 예시적인 약학적 조성물은 US 8,865,902, US 9,181,192, US 9,512,079, WO 2017/053455, 및 WO 2018/080591에서 확인할 수 있으며, 이들 모두는 참조로서 본원에 통합된다. 화합물 IV 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 위한 일부 예시적인 약학적 조성물은 WO 2010/037066, WO 2011/127421, 및 WO 2014/071122에서 확인할 수 있으며, 이들 모두는 참조로서 본원에 통합된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 병용 요법에 사용된 화합물 I의 결정질 형태는 유리 형태 화합물 I, 형태 A이다. 일부 구현예에서, 병용 요법은 결정질 유리 형태 화합물 I, 형태 B를 사용한다. 일부 구현예에서, 병용 요법은 결정질 유리 형태 화합물 I, 형태 C를 사용한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 병용 요법에 사용된 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 D이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 E이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 F이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 G이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 H이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 병용 요법은 화합물 I의 결정질 형태를 사용하며, 여기에서 결정질 형태는 칼슘 염 용매화물이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 병용 요법은 화합물 I의 결정질 형태를 포함하며, 여기에서 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 D이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 병용 요법은 화합물 I의 결정질 형태를 포함하며, 여기에서 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 B이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 병용 요법에 사용되는 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 C이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 병용 요법에 사용되는 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 D이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 병용 요법에 사용되는 화합물 I의 결정질 형태는 암모니아 염 수화물 형태 A이다.
특정 결정질 형태의 배위 구조
특정 결정질 형태는 Ca 이온으로 배위된 화합물 I을 포함한다. 국소적 배위는 다음과 같이 도시된 화학 구조를 갖는다:
여기에서, R1 및 R2는 화합물 I의 나머지 부분이다.
각각의 경우, 적어도 2개의 원자가 화합물 I로부터의 2개의 산소 원자인 경우, 칼슘 이온은 6, 7 또는 8개의 원자에 의해 배위되며, 배위 구체의 다른 원자는 화합물 I 분자로부터의 다른 원자, 상이한 화합물 I 분자로부터의 원자, 물, 또는 알코올 용매를 포함할 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 다른 양태는 비정질 고형분, 또는 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나로서의 화합물 I을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 비정질 고형분, 또는 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나로서의 화합물 I을 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분과 조합하여 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분은 CFTR 조절제이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분은 CFTR 교정자이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분은 CFTR 강화제이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 비정질 고형분, 또는 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나로서의 화합물 I, 및 적어도 2개의 추가 활성 약학적 성분(이 중 하나는 CFTR 교정자이고 다른 하나는 CFTR 강화제임)을 포함한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분은 점액 용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 및 항염증제로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 비정질 고형분, 또는 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나로서의 화합물 I로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, (a) 5 mg 내지 20 mg의 화합물 I(화합물 I은 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나임), (b) 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 (c) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는, (a) 5 mg 내지 20 mg의 화합물 I(화합물 I은 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나임), (b) 화합물 III, III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 (c) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는, (a) 5 mg 내지 20 mg의 화합물 I(화합물 I은 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나임), (b) 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, (c) 화합물 III 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 (d) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는, (a) 5 mg 내지 20 mg의 화합물 I(화합물 I은 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나임), (b) 화합물 II 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, (c) 화합물 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 (d) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는, (a) 5 mg 내지 20 mg의 화합물 I(화합물 I은 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나임), (b) 화합물 III 또는 III-d 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, (c) 화합물 IV 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 (d) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 5 mg 내지 20 mg의 화합물 I을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기에서 화합물 I은 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나이고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 5 mg, 약 10 mg, 또는 약 20 mg의 화합물 I 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 (a) 5 mg 내지 20 mg의 화합물 I(화합물 I은 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나임)로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, (b) 50 mg 내지 100 mg의 화합물 II, 및 (c) 150 mg 내지 300 mg의 화합물 III 또는 50 mg 내지 150 mg의 화합물 III-d를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 (a) 5 mg 내지 20 mg의 화합물 I(화합물 I은 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나임), (b) 100 mg의 화합물 II, 및 (c) 150 mg의 화합물 III 또는 150 mg의 화합물 III-d를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 5 mg의 화합물 I을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기에서 화합물 I은 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나이고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 10 mg의 화합물 I을 포함하며, 여기에서 화합물 I은 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나이고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절제를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 20 mg의 화합물 I을 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기에서 화합물 I은 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나이고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 (a) 5 mg, 10 mg 또는 20 mg의 화합물 I(화합물 I은 본원에 개시된 약학적으로 허용 가능한 결정질 형태 중 어느 하나임), (b) 50 mg 또는 100 mg의 화합물 II, 및 (c) 150 mg 또는 300 mg의 화합물 III 또는 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 또는 150 mg의 화합물 III-d를 포함한다.
본원에 개시된 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 약학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 제제는 약학적으로 허용 가능한 필러, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물 중의 화합물 I의 결정질 형태는 유리 형태 화합물 I, 형태 A이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결정질 유리 형태 화합물 I, 형태 B를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결정질 유리 형태 화합물 I, 형태 C를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물 중의 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 D이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 E이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 F이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 G이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼슘 염 수화물 형태 H이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 화합물 I의 결정질 형태를 포함하며, 여기에서 결정질 형태는 칼슘 염 용매화물이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 결정징 화합물 I은 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 화합물 I의 결정질 형태를 포함하며, 여기에서 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 C이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 나트륨 염 수화물 형태 D이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 화합물 I의 결정질 형태를 포함하며, 여기에서 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 B이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물 중의 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 C이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물 중의 화합물 I의 결정질 형태는 칼륨 염 수화물 형태 D이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물 중의 화합물 I의 결정질 형태는 암모니아 염 수화물 형태 A이다.
본원에 기술된 약학적 조성물은 낭성 섬유증 및 다른 CFTR-매개 질환을 치료하는 데 유용하다.
전술한 바와 같이, 본원에 개시된 약학적 조성물은 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 보조제 및 비히클로부터 선택될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 경우, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 기타 액체 비히클, 분산 보조제, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제, 유화제, 보존제, 고형분 결합제, 및 윤활제를 포함한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21판, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York에는 약학적 조성물을 제형화하는데 사용된 다양한 담체, 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다. 임의의 종래 담체가, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나, 달리 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써 본 개시의 화합물과 호환되지 않는 경우를 제외하고, 이러한 종래 담체를 사용하는 것도 본 개시의 범위에 포함되는 것으로 본다. 약학적으로 허용 가능한 적절한 담체의 비제한적인 예는 이온 교환기, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예: 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예: 인산염, 글리신, 소르브산, 및 소르브산칼륨), 포화 식물성 지방산, 물, 염, 및 전해질(예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 및 아연 염)의 부분 글리세리드 혼합물, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 당류(예: 락토오스, 포도당, 및 수크로오스), 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로오스 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트), 분말 트라가칸스, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제(예: 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예: 올레산 에틸 및 라우린산 에틸), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열원이 없는 물, 등장성 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올, 인산염 완충액, 비독성의 호환 윤활제(예: 라우릴 황산 나트륨 및 스테아린산 마그네슘), 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제, 및 항산화제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
예시적인 구현예
1. 화합물 I(유리 형태)
(화합물 I)
여기에서, 화합물 I은 실질적으로 결정질인 형태 A임(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
2. 구현예 1에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 형태 A인, 화합물 I.
3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 9.2 ± 0.2도 2θ, 11.3 ± 0.2도 2θ, 14.0 ± 0.2도 2θ, 및/또는 22.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
4. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 9.2 ± 0.2도 2θ, 16.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
5. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 A는, (a) 9.2 ± 0.2도 2θ, 16.6 ± 0.2도 2θ, 및 20.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 11.3 ± 0.2도 2θ, 14.0 ± 0.2도 2θ, 22.9 ± 0.2도 2θ, 23.1 ± 0.2도 2θ, 및/또는 23.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
6. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 도 1과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 단사정계, P21 스페이스 그룹, 및 Kα 방사선(λ = 0.71073 Å)이 구비된 Bruker 회절계를 이용해 298 K에서 측정된 다음의 유닛 셀 치수를 특징으로 하는, 화합물 I(유리 형태) 형태 A:
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) A는 163.2 ± 0.2 ppm, 130.2 ± 0.2 ppm, 104.6 ± 0.2 ppm, 103.9 ± 0.2 ppm, 58.3 ± 0.2 ppm, 49.7 ± 0.2 ppm, 43.3 ± 0.2 ppm, 및 37.0 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 그 이상의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I(유리 형태) A.
9. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) A는 163.2 ± 0.2 ppm, 130.2 ± 0.2 ppm, 104.6 ± 0.2 ppm, 103.9 ± 0.2 ppm, 58.3 ± 0.2 ppm, 49.7 ± 0.2 ppm, 43.3 ± 0.2 ppm, 및 37.0 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I(유리 형태) A.
10. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) A는 도 2와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I(유리 형태) A.
11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 톨루엔 중 비정질 화합물 I을 결정화하는 단계 및 진공 하에 건조시켜 화합물 I(유리 형태) 결정질 형태 A를 제공하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 화합물 I(유리 형태) 형태 A.
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
13. 구현예 12에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. (a) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
14. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 A 또는 구현예 12 또는 구현예 13의 약학적 조성물.
15. 낭성 섬유증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 A 또는 구현예 12 또는 구현예 13의 조성물의 용도.
16. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 A 또는 구현예 12 또는 구현예 13의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
17. 구현예 14의 용도, 구현예 15의 용도, 또는 구현예 19의 방법에 있어서, 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 A는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
18. 구현예 17에 있어서, 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 A는,
a. (a) 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
(i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
19. 구현예 13 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 방법, 용도, 또는 화합물.
20. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물 I(유리 상태) 형태 A를 제조하는 방법으로서, 톨루엔 중 비정질 화합물 I을 결정화하는 단계 및 진공 하에 건조시켜 화합물 I(유리 형태) 결정질 형태 A를 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
21. 화합물 I은 실질적으로 결정질 형태 B인(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임), 화합물 I(유리 형태).
22. 구현예 21에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 형태 A인, 화합물 I.
23. 구현예 21 또는 구현예 22에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 16.3 ± 0.2도 2θ 및 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
24. 구현예 21 또는 구현예 22에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 (a) 16.3 ± 0.2도 2θ 및/또는 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 5.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
25. 구현예 21 또는 구현예 22에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 도 3과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
26. 구현예 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 142.8 ± 0.2 ppm, 97.8 ± 0.2 ppm, 18.1 ± 0.2 ppm, 및 2.3 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I.
27. 구현예 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 (a) 142.8 ± 0.2 ppm, 97.8 ± 0.2 ppm, 18.1 ± 0.2 ppm, 및 2.3 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 피크, 및 (b) 166.3 ± 0.2 ppm, 137.2 ± 0.2 ppm, 108.1 ± 0.2 ppm, 37.6 ± 0.2 ppm, 25.3 ± 0.2 ppm, 및 20.1 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I.
28. 구현예 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 142.8 ± 0.2 ppm, 108.1 ± 0.2 ppm, 97.8 ± 0.2 ppm, 37.6 ± 0.2 ppm, 18.1 ± 0.2 ppm, 및 2.3 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I.
29. 구현예 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 142.8 ± 0.2 ppm, 166.3 ± 0.2 ppm, 137.2 ± 0.2 ppm, 25.3 ± 0.2 ppm, 및 20.1 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I.
30. 구현예 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 B는 37.6 ± 0.2 ppm, 166.3 ± 0.2 ppm, 137.2 ± 0.2 ppm, 25.3 ± 0.2 ppm, 및 20.1 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I.
31. 구현예 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) B는 도 4와 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I.
32. 구현예 21 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 섭식 상태 모사 장액에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D를 교반하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 화합물 I(유리 형태) 형태 B.
33. 구현예 21 내지 31 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 B를 제조하는 방법으로서, 섭식 상태 모사 장액에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D를 교반하는 단계를 포함하는, 방법.
34. 구현예 21 내지 32 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 B를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
35. 구현예 34에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b.(i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
36. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 21 내지 32 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 B 또는 구현예 34 또는 구현예 35의 약학적 조성물.
37. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 21 내지 32 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 B 또는 구현예 34 또는 구현예 35의 약학적 조성물의 용도.
38. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 21 내지 32 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 B 또는 구현예 34 또는 구현예 35의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
39. 구현예 36의 용도, 구현예 37의 용도, 또는 구현예 38의 용도를 위한 화합물로서, 구현예 21 내지 32 중 어느 하나의 화합물 I은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
40. 구현예 35 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
41. 화합물 I은 실질적으로 결정질 형태 C인(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임), 화합물 I(유리 형태).
42. 구현예 41에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 형태 C인, 화합물 I.
43. 구현예 41 또는 구현예 42에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 C는 6.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
44. 구현예 41 또는 구현예 42에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 C는 6.3 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
45. 구현예 41 또는 구현예 42에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 C는, (a) 6.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호, (b) 14.8 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 18.5 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 20.1 ± 0.2도 2θ, 20.4 ± 0.2도 2θ, 23.8 ± 0.2도 2θ, 및 26.4 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 또는 그 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
46. 구현예 41 또는 구현예 42에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 C는 도 5와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
47. 구현예 41 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 25℃에서 IPA/H2O 중의 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 교반하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 화합물 I(유리 형태) 형태 C.
48. 구현예 41 내지 46 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 C를 제조하는 방법으로서, 25℃에서 IPA/H2O 중의 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 교반하는 단계를 포함하는, 방법.
49. 구현예 41 내지 47 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 C를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
50. 구현예 49에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
51. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 41 내지 47 중 어느 하나의 화합물 I 또는 구현예 49 또는 구현예 50의 약학적 조성물.
52. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 41 내지 47 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 C 또는 구현예 49 또는 구현예 50의 약학적 조성물의 용도.
53. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 41 내지 47 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 C 또는 구현예 49 또는 구현예 50의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
54. 구현예 51의 용도, 구현예 52의 용도, 또는 구현예 53의 방법에 있어서, 구현예 41 내지 47 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 C는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
55. 구현예 54에 있어서, 구현예 41 내지 47 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 C는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
56. 구현예 50 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
57. 화합물 I은 실질적으로 결정질 형태 D인(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임), 화합물 I(유리 형태).
58. 구현예 57에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 형태 D인, 화합물 I.
59. 구현예 57 또는 구현예 58에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 3.7 ± 0.2도 2θ, 7.4 ± 0.2도 2θ, 및/또는 12.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
60. 구현예 57 또는 구현예 58에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 3.7 ± 0.2도 2θ, 7.4 ± 0.2도 2θ, 및 17.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
61. 구현예 57 또는 구현예 58 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 도 47과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I.
62. 구현예 57 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) D는 164.6 ± 0.2 ppm, 149.6 ± 0.2 ppm, 135.7 ± 0.2 ppm, 113.6 ± 0.2 ppm, 63.0 ± 0.2 ppm, 38.9 ± 0.2 ppm, 27.6 ± 0.2 ppm, 및 15.7 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I.
63. 구현예 57 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) D는 도 48과 실질적으로 유사한 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I.
64. 구현예 57 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태)에 프로판올을 첨가하는 단계, 감압 하에 혼합물을 농축시키는 단계, 및 톨루엔을 사용하여 절차를 반복하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D.
65. 구현예 57 내지 63 중 어느 하나의 결정질 화합물 I(유리 형태) 형태 D를제조하는 방법으로서, 화합물 I(유리 형태)에 프로판올을 첨가하는 단계, 감압 하에 혼합물을 농축시키는 단계, 및 톨루엔을 사용하여 절차를 반복하는 단계를 포함하는, 방법.
66. 구현예 57 내지 64 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 D를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
67. 구현예 64에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
68. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 57 내지 64 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 D 또는 구현예 66 또는 구현예 67의 약학적 조성물.
69. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 57 내지 64 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 D 또는 구현예 66 또는 구현예 67의 약학적 조성물의 용도.
70. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 57 내지 64 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 D 또는 구현예 66 또는 구현예 67의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
71. 구현예 68의 용도, 구현예 69의 용도, 또는 구현예 70의 방법에 있어서, 구현예 57 내지 64 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 D는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
72. 구현예 71에 있어서, 구현예 57 내지 64 중 어느 하나의 화합물 I(유리 형태) 형태 D는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
73. 구현예 67 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
74. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태임).
75. 구현예 74에 있어서, 10% 미만이 비정질 형태인, 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
76. 구현예 74에 있어서, 5% 미만이 비정질 형태인, 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
77. 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
78. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
79. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, (a) 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 10.5 ± 0.2도 2θ, 10.6 ± 0.2도 2θ, 및 17.8 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
80. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, (a) 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 10.5 ± 0.2도 2θ, 10.6 ± 0.2도 2θ, 및 17.8 ± 0.2도 2θ 중 2개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
81. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, (a) 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 10.5 ± 0.2도 2θ, 10.6 ± 0.2도 2θ, 및 17.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
82. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, (a) 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 10.5 ± 0.2도 2θ, 10.6 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 및 25.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
83. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, (a) 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 10.5 ± 0.2도 2θ, 10.6 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 및 25.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
84. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, (a) 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 10.5 ± 0.2도 2θ, 10.6 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 및 25.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 3개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
85. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, (a) 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 10.5 ± 0.2도 2θ, 10.6 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 및 25.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 4개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
86. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, (a) 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 10.6 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 24.4 ± 0.2도 2θ, 및 25.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
87. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, (a) 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 10.6 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 24.4 ± 0.2도 2θ, 및 25.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
88. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, (a) 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 10.6 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 24.4 ± 0.2도 2θ, 및 25.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 3개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
89. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, (a) 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 10.6 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 24.4 ± 0.2도 2θ, 및 25.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 4개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
90. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, (a) 4.2 ± 0.2도 2θ, 18.0 ± 0.2도 2θ, 및 19.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 10.6 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 17.8 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 20.7 ± 0.2도 2θ, 24.4 ± 0.2도 2θ, 및 25.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 5개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
91. 구현예 74 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 도 6과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
92. 구현예 74 내지 91 중 어느 하나에 있어서, 단사정계, C2 스페이스 그룹, 및 Cu Kα 방사선(λ = 1.5478 Å)이 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음의 유닛 셀 치수를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A:
93. 구현예 74 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 단사정계, C2 스페이스 그룹, 및 Cu Kα 방사선(λ = 1.5478 Å) 및 CCD 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 298 K에서 측정된 다음의 유닛 셀 치수를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A:
94. 구현예 74 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 17.0 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
95. 구현예 74 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 7.8 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
96. 구현예 74 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 17.0 ± 0.2 ppm 및 7.8 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
97. 구현예 74 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (a) 17.0 ± 0.2 ppm에서의 피크 및/또는 7.8 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 178.3 ± 0.2 ppm, 136.8 ± 0.2 ppm, 93.6 ± 0.2 ppm, 및 26.4 ± 0.2 ppm로부터 선택된 하나 이상의 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
98. 구현예 74 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (a) 17.0 ± 0.2 ppm에서의 피크 및/또는 7.8 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 178.3 ± 0.2 ppm, 136.8 ± 0.2 ppm, 93.6 ± 0.2 ppm, 및 26.4 ± 0.2 ppm로부터 선택된 2개 이상의 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
99. 구현예 74 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (a) 17.0 ± 0.2 ppm에서의 피크 및/또는 7.8 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 178.3 ± 0.2 ppm, 136.8 ± 0.2 ppm, 93.6 ± 0.2 ppm, 및 26.4 ± 0.2 ppm로부터 선택된 3개 이상의 이상의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
100. 구현예 74 내지 93 중 어느 하나에 있어서, (a) 17.0 ± 0.2 ppm에서의 피크 및/또는 7.8 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 178.3 ± 0.2 ppm, 136.8 ± 0.2 ppm, 93.6 ± 0.2 ppm, 및 26.4 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
101. 구현예 74 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 17.0 ± 0.2 ppm, 7.8 ± 0.2 ppm, 178.3 ± 0.2 ppm, 136.8 ± 0.2 ppm, 93.6 ± 0.2 ppm, 및 26.4 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
102. 구현예 74 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 도 7과 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
103. 구현예 74 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 70℃에서 IPA/H2O로 화합물 I(유리 형태) 형태 A 및 Ca(OMe)2를 충전하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A.
104. 구현예 74 내지 102 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 제조하는 방법으로서, 70℃에서 IPA/H2O로 화합물 I(유리 형태) 형태 A 및 Ca(OMe)2를 충전하는 단계를 포함하는, 방법.
105. 구현예 74 내지 103 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 포함하는, 약학적 조성물.
106. 구현예 105에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
107. 구현예 105 또는 구현예 106에 있어서, 화합물 III 또는 화합물 III-d를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
108. 구현예 105 또는 구현예 106에 있어서, (a) 화합물 II 및 (b) 화합물 III 또는 화합물 III-d를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
109. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한, 구현예 74 내지 103 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A 또는 구현예 105 내지 108 중 어느 하나의 약학적 조성물.
110. 낭성 섬유증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 구현예 74 내지 103 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A 또는 구현예 105 내지 108 중 어느 하나의 조성물의 용도.
111. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 74 내지 103 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A 또는 구현예 105 내지 108 중 어느 하나의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
112. 구현예 111에 있어서, 구현예 74 내지 103 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 방법.
113. 구현예 112에 있어서, 구현예 74 내지 103 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 화합물 II 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 방법.
114. 구현예 112에 있어서, 구현예 74 내지 103 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 (a) 화합물 II 및 (b) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 방법.
115. 구현예 112에 있어서, 구현예 74 내지 103 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 (a) 화합물 IV 및 (b) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 방법.
116. 구현예 107, 108, 및 113 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 방법.
117. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
118. 구현예 117에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 칼슘 염 수화물 형태 B인, 화합물 I.
119. 구현예 117 또는 구현예 118에 있어서, 13.1 ± 0.2도 2θ, 14.6 ± 0.2도 2θ, 및 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B.
120. 구현예 117 또는 구현예 118에 있어서, (a) 12.2 ± 0.2도 2θ, 13.1 ± 0.2도 2θ, 14.6 ± 0.2도 2θ, 및 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 16.2 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 20.4 ± 0.2도 2θ, 및 21.3 ± 0.2도 2θ 중 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B.
121. 구현예 117 내지 118중 어느 하나에 있어서, 도 8과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B.
122. 구현예 117 내지 121 중 어느 하나에 있어서, 175.8 ± 0.2 ppm, 119.6 ± 0.2 ppm, 48.7 ± 0.2 ppm, 24.4 ± 0.2 ppm, 22.5 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B.
123. 구현예 117 내지 121 중 어느 하나에 있어서, (a) 175.8 ± 0.2 ppm, 119.6 ± 0.2 ppm, 48.7 ± 0.2 ppm, 24.4 ± 0.2 ppm, 및 22.5 ± 0.2 ppm 중 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 피크, 및 (b) 164.7 ± 0.2 ppm, 148.9 ± 0.2 ppm, 97.7 ± 0.2 ppm, 및 25.9 ± 0.2 ppm로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B.
124. 구현예 117 내지 121 중 어느 하나에 있어서, 도 9와 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B.
125. 32.9 ± 0.2 ppm 및/또는 23.3 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, MeOH를 갖는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B.
126. 구현예 125에 있어서, (a) 32.9 ± 0.2 ppm에서의 피크 및/또는 23.3 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 176.1 ± 0.2 ppm, 164.7 ± 0.2 ppm, 148.9 ± 0.2 ppm, 49.3 ± 0.2 ppm, 및 25.9± 0.2 ppm로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, MeOH를 갖는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B.
127. 구현예 125에 있어서, 도 10과 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 하는, MeOH를 갖는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B.
128. 구현예 125 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 단사정계, P21 스페이스 그룹, 및 Cu Kα 방사선(λ = 1.5478 Å) 및 CCD 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음의 유닛 셀 치수를 특징으로 하는, MeOH를 갖는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B:
129. 구현예 117 내지 125 중 어느 하나에 있어서, EtOH/물 중 화합물 I 칼슘 염, 또는 MeOH를 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B에 첨가하는 공정에 의해 제조된 구현예 126 내지 128 중 어느 하나의 MeOH를 갖는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B를 슬러리화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B.
130. 구현예 117 내지 125 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B를 제조하는 방법으로서, MeOH를 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B에 첨가하는 단계를 포함하는, EtOH/물 중 화합물 I 칼슘 염, 또는 구현예 126 내지 128 중 어느 하나의 MeOH를 갖는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B를 슬러리화하는 단계를 포함하는, 방법.
131. 구현예 117 내지 129 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B 또는 MeOH를 갖는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B를 포함하며, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
132. 구현예 131에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
133. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한, 구현예 117 내지 129 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B 또는 MeOH를 갖는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B, 또는 구현예 131 또는 구현예 132의 약학적 조성물.
134. 낭성 섬유증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 구현예 117 내지 129 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B 또는 MeOH를 갖는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B, 또는 구현예 131 또는 구현예 132의 약학적 조성물의 용도.
135. 낭성 섬유증을 치료하기 위한 방법으로서, 구현예 117 내지 129 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B 또는 MeOH를 갖는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B, 또는 구현예 131 또는 구현예 132의 약학적 조성물을 이를 필요로 하난 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
136. 구현예 133의 용도, 구현예 134의 용도, 또는 구현예 135의 방법에 있어서, 구현예 117 내지 129 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
137. 구현예 136에 있어서, 구현예 117 내지 129 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B 또는 MeOH를 갖는 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
138. 구현예 132 내지 137 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
139. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
140. 구현예 139에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 칼슘 염 수화물 형태 C인, 화합물 I.
141. 구현예 139 또는 구현예 140에 있어서, 10.3 ± 0.2도 2θ, 15.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C.
142. 구현예 139 또는 구현예 140에 있어서, (a) 4.0 ± 0.2도 2θ, 10.3 ± 0.2도 2θ, 15.8 ± 0.2도 2θ, 및 20.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 19.0 ± 0.2도 2θ, 14.3 ± 0.2도 2θ, 및 13.3 ± 0.2도 2θ 중 중 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C.
143. 구현예 139 내지 140중 어느 하나에 있어서, 도 11과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C.
144. 구현예 139 내지 143 중 어느 하나에 있어서, 115.7 ± 0.2 ppm, 65.9 ± 0.2 ppm, 52.7 ± 0.2 ppm, 및/또는 21.4 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C.
145. 구현예 139 내지 143 중 어느 하나에 있어서, (a) 115.7 ± 0.2 ppm, 65.9 ± 0.2 ppm, 52.7 ± 0.2 ppm, 및/또는 21.4 ± 0.2 ppm에서의 피크; 및 (b) 178.3 ± 0.2 ppm, 155.9 ± 0.2 ppm, 137.7 ± 0.2 ppm, 129.6 ± 0.2 ppm, 112.0 ± 0.2 ppm, 100.0 ± 0.2 ppm, 37.8 ± 0.2 ppm, 26.4 ± 0.2 ppm, 및/또는 19.9 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C.
146. 구현예 139 내지 140중 어느 하나에 있어서, 도 12와 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C.
147. 구현예 139 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 디클로로메탄 중 칼슘 메톡시드(10% 물)로 교반하는 단계 및 고형분을 단리 및 건조시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C.
148. 구현예 139 내지 146 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C를 제조하는 방법으로서, 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 디클로로메탄 중 칼슘 메톡시드(10% 물)로 교반하는 단계 및 고형분을 단리 및 건조시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
149. 구현예 139 내지 147 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
150. 구현예 149에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
151. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 139 내지 147 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C 또는 구현예 149 또는 구현예 150의 약학적 조성물.
152. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 139 내지 147 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C 또는 구현예 149 또는 구현예 150의 약학적 조성물의 용도.
153. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 117 내지 129 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C 또는 구현예 149 또는 구현예 150의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
154. 구현예 151의 용도, 구현예 152의 용도, 또는 구현예 153의 방법에 있어서, 구현예 139 내지 147 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
155. 구현예 154에 있어서, 구현예 139 내지 147 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
156. 구현예 150 내지 155 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
157. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태임).
158. 구현예 74에 있어서, 10% 미만이 비정질 형태인, 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
159. 구현예 74에 있어서, 5% 미만이 비정질 형태인, 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
160. 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
161. 구현예 157 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 6.1 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 및 22.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
162. 구현예 157 내지 160 중 어느 하나에 있어서, (a) 6.1 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 및 22.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 5.5 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.1 ± 0.2도 2θ, 23.0 ± 0.2도 2θ, 및 27.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
163. 구현예 157 내지 160 중 어느 하나에 있어서, (a) 6.1 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 및 22.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 5.5 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.1 ± 0.2도 2θ, 23.0 ± 0.2도 2θ, 및 27.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 2개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
164. 구현예 157 내지 160 중 어느 하나에 있어서, (a) 6.1 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 및 22.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 5.5 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.1 ± 0.2도 2θ, 23.0 ± 0.2도 2θ, 및 27.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 3개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
165. 구현예 157 내지 160 중 어느 하나에 있어서, (a) 6.1 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 및 22.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 5.5 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.1 ± 0.2도 2θ, 23.0 ± 0.2도 2θ, 및 27.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 4개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
166. 구현예 157 내지 160 중 어느 하나에 있어서, (a) 6.1 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 및 22.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 5.5 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.1 ± 0.2도 2θ, 23.0 ± 0.2도 2θ, 및 27.6 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 5개 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
167. 구현예 157 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 6.1 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 22.8 ± 0.2도 2θ, 및 27.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
168. 구현예 157 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 6.1 ± 0.2도 2θ, 15.5 ± 0.2도 2θ, 16.2 ± 0.2도 2θ, 19.7 ± 0.2도 2θ, 22.8 ± 0.2도 2θ, 및 27.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
169. 구현예 157 내지 160 중 어느 하나에 있어서, 도 13과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
170. 구현예 157 내지 169 중 어느 하나에 있어서, 삼사정계, P1 스페이스 그룹, 및 Cu Kα 방사선(λ = 1.5478 Å)이 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음의 유닛 셀 치수를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D:
171. 구현예 157 내지 170 중 어느 하나에 있어서, 130.2 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
172. 구현예 157 내지 170 중 어느 하나에 있어서, 125.6 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
173. 구현예 157 내지 170 중 어느 하나에 있어서, 35.0 ± 0.2 ppm에서 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
174. 구현예 157 내지 170 중 어느 하나에 있어서, 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 및/또는 35.0 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
175. 구현예 157 내지 170 중 어느 하나에 있어서, (a) 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 및/또는 35.0 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 176.9 ± 0.2 ppm, 160.9 ± 0.2 ppm, 142.0 ± 0.2 ppm, 및/또는 98.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
176. 구현예 157 내지 170 중 어느 하나에 있어서, (a) 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 및 35.0 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 176.9 ± 0.2 ppm, 160.9 ± 0.2 ppm, 142.0 ± 0.2 ppm, 및/또는 98.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
177. 구현예 157 내지 170 중 어느 하나에 있어서, (a) 130.2 ± 0.2 ppm, 125.6 ± 0.2 ppm, 및/또는 35.0 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 176.9 ± 0.2 ppm, 160.9 ± 0.2 ppm, 142.0 ± 0.2 ppm, 및 98.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
178. 구현예 157 내지 170 중 어느 하나에 있어서, (a) 35.0 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 176.9 ± 0.2 ppm, 160.9 ± 0.2 ppm, 142.0 ± 0.2 ppm, 및 98.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
179. 구현예 157 내지 170 중 어느 하나에 있어서, 도 14와 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
180. 구현예 157 내지 179 중 어느 하나에 있어서, EtOH/물로 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 충전하는 단계 및 65℃로 가열하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D.
181. 구현예 157 내지 179 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D를 제조하는 방법으로서, EtOH/물로 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 충전하는 단계 및 65℃로 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
182. 구현예 157 내지 180 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D를 포함하는, 약학적 조성물.
183. 구현예 182에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
184. 구현예 182 또는 구현예 183에 있어서, 화합물 III 또는 화합물 III-d를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
185. 구현예 182 또는 구현예 183에 있어서, (a) 화합물 II 및 (b) 화합물 III 또는 화합물 III-d를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
186. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한, 구현예 157 내지 180 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D 또는 구현예 182 내지 185 중 어느 하나의 약학적 조성물.
187. 낭성 섬유증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 구현예 157 내지 180 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D 또는 구현예 182 내지 185 중 어느 하나의 조성물의 용도.
188. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 157 내지 180 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D 또는 구현예 182 내지 185 중 어느 하나의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
189. 구현예 188에 있어서, 구현예 157 내지 180 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 방법.
190. 구현예 189에 있어서, 구현예 157 내지 180 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 화합물 II 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 방법.
191. 구현예 189에 있어서, 구현예 157 내지 180 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 (a) 화합물 II 및 (b) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 방법.
192. 구현예 189에 있어서, 구현예 157 내지 180 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 (a) 화합물 IV 및 (b) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 방법.
193. 구현예 184, 185, 및 190 내지 192 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 방법.
194. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
195. 구현예 194에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 칼슘 염 수화물 형태 E인, 화합물 I.
196. 구현예 194 또는 구현예 195에 있어서, 8.0 ± 0.2도 2θ, 12.0 ± 0.2도 2θ, 및 24.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E.
197. 구현예 194 또는 구현예 195에 있어서, (a) 8.0 ± 0.2도 2θ, 12.0 ± 0.2도 2θ, 및 24.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 4.0 ± 0.2도 2θ, 및/또는 28.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E.
198. 구현예 194 또는 구현예 195에 있어서, 8.0 ± 0.2도 2θ, 12.0 ± 0.2도 2θ, 24.2 ± 0.2도 2θ, 및 4.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E.
199. 구현예 194 내지 195 중 어느 하나에 있어서, 도 15와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E.
200. 구현예 195 내지 199 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 EtOAc에서 고체 증기 확산시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E.
201. 구현예 195 내지 199 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E를 제조하는 방법으로서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 EtOAc에서 고체 증기 확산시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
202. 구현예 195 내지 200 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
203. 구현예 202에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
204. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 195 내지 200 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E 또는 구현예 202 또는 구현예 203의 약학적 조성물.
205. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 195 내지 200 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E 또는 구현예 202 또는 구현예 203의 약학적 조성물의 용도.
206. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 195 내지 200 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E 또는 구현예 202 또는 구현예 203의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
207. 구현예 204의 용도, 구현예 205의 용도, 또는 구현예 206의 방법에 있어서, 구현예 195 내지 200 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
208. 구현예 207에 있어서, 구현예 195 내지 200 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
209. 구현예 203 내지 208 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
210. 실질적으로 결정질인 화합물 I 형태 F(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
211. 구현예 210에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 형태 F인, 화합물 I.
212. 구현예 210 또는 구현예 211에 있어서, 결정질 화합물 I 형태 F는 5.3 ± 0.2도 2θ, 7.5 ± 0.2도 2θ, 및 9.14 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 형태 F.
213. 구현예 210 또는 구현예 211에 있어서, (a) 5.3 ± 0.2도 2θ, 7.5 ± 0.2도 2θ, 및 9.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 10.6 ± 0.2도 2θ, 및/또는 11.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 형태 F.
214. 구현예 210 또는 구현예 211 중 어느 하나에 있어서, 도 16과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 형태 F.
215. 구현예 210 내지 214 중 어느 하나에 있어서, 실온에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 MEK와 혼합하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 형태 F.
216. 구현예 210 내지 214 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 형태 F를 제조하는 방법으로서, 실온에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 MEK와 혼합하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
217. 구현예 210 내지 215 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 형태 F를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
218. 구현예 217에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
219. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 210 내지 215 중 어느 하나의 화합물 I 형태 F 또는 구현예 217 또는 구현예 218의 약학적 조성물.
220. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 210 내지 215 중 어느 하나의 화합물 I 형태 F 또는 구현예 217 또는 구현예 218의 약학적 조성물의 용도.
221. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 210 내지 215 중 어느 하나의 화합물 I 형태 F 또는 구현예 217 또는 구현예 218의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
222. 구현예 219의 용도, 구현예 220의 용도, 또는 구현예 221의 방법에 있어서, 구현예 210 내지 215 중 어느 하나의 화합물 I 형태 F는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
223. 구현예 222에 있어서, 구현예 210 내지 215 중 어느 하나의 화합물 I 형태 F는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
224. 구현예 218 내지 223 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
225. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
226. 구현예 225에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 칼슘 염 수화물 형태 G인, 화합물 I.
227. 구현예 225 또는 구현예 226에 있어서, 5.9 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 및 26.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G.
228. 구현예 225 내지 226 중 어느 하나에 있어서, 도 17과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G.
229. 구현예 225 내지 228 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 EtOAc에서 고체 증기 확산시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G.
230. 구현예 225 내지 228 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G를 제조하는 방법으로서, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 EtOAc에서 고체 증기 확산시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
231. 구현예 225 내지 229 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
232. 구현예 231에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
233. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 225 내지 229 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G 또는 구현예 231 또는 구현예 232의 약학적 조성물.
234. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 225 내지 229 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G 또는 구현예 231 또는 구현예 232의 약학적 조성물의 용도.
235. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 225 내지 229 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G 또는 구현예 231 또는 구현예 232의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
236. 구현예 233의 용도, 구현예 234의 용도, 또는 구현예 235의 방법에 있어서, 구현예 225 내지 229 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
237. 구현예 236에 있어서, 구현예 225 내지 229 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
238. 구현예 232 내지 237 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
239. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
240. 구현예 239에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 칼슘 염 수화물 형태 H인, 화합물 I.
241. 구현예 239 또는 구현예 240에 있어서, 5.8 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 14.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H.
242. 구현예 239 또는 구현예 240에 있어서, (a) 5.8 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 14.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 8.3 ± 0.2도 2θ, 12.0 ± 0.2도 2θ, 19.5 ± 0.2도 2θ, 및 27.9 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I 칼슘 염 형태 H.
243. 구현예 239 내지 240 중 어느 하나에 있어서, 도 45와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H.
244. 구현예 239 내지 243 중 어느 하나에 있어서, 삼사정계, P1 스페이스 그룹, 및 싱크로트론 방사선(λ = 0.7288 Å)이 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음의 유닛 셀 치수를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H:
245. 구현예 239 내지 244 중 어느 하나에 있어서, 148.9 ± 0.2 ppm, 27.2 ± 0.2 ppm, 및 4.8 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H.
246. 구현예 239 내지 244 중 어느 하나에 있어서, (a) 148.9 ± 0.2 ppm, 27.2 ± 0.2 ppm, 및 4.8 ± 0.2 ppm에서의 피크, 및 (b) 164.7 ± 0.2 ppm, 128.3 ± 0.2 ppm, 117.0 ± 0.2 ppm, 및/또는 19.4 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H.
247. 구현예 239 내지 244 중 어느 하나에 있어서, 도 46과 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H.
248. 구현예 239 내지 244 중 어느 하나에 있어서, IPA/H2O 중에 화합물 I 칼슘 염 형태 A를 혼합하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H.
249. 구현예 239 내지 244 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H를 제조하는 방법으로서, IPA/H2O 중에 화합물 I 칼슘 염을 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
250. 구현예 239 내지 245 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
251. 구현예 250에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
252. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 239 내지 245 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H 또는 구현예 250 또는 구현예 251의 약학적 조성물.
253. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 239 내지 245 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H 또는 구현예 250 또는 구현예 251의 약학적 조성물의 용도.
254. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 239 내지 245 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H 또는 구현예 250 또는 구현예 251의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
255. 구현예 252의 용도, 구현예 253의 용도, 또는 구현예 254의 방법에 있어서, 구현예 239 내지 245 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
256. 구현예 255에 있어서, 구현예 239 내지 245 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 H는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
257. 구현예 251 내지 256 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
258. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
259. 구현예 258에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A인, 화합물 I.
260. 구현예 258 또는 구현예 259에 있어서, 4.1 ± 0.2도 2θ, 8.2 ± 0.2도 2θ, 및 17.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A.
261. 구현예 258 또는 구현예 259에 있어서, (a) 4.1 ± 0.2도 2θ, 8.2 ± 0.2도 2θ 및 17.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 8.5 ± 0.2도 2θ, 및/또는 16.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A.
262. 구현예 258 또는 구현예 259에 있어서, (a) 4.1 ± 0.2도 2θ, 8.2 ± 0.2도 2θ, 및 17.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 4.1 ± 0.2도 2θ, 4.8 ± 0.2도 2θ, 5.6 ± 0.2도 2θ, 8.5 ± 0.2도 2θ, 16.5 ± 0.2도 2θ, 및 20.3 ± 0.2도 2θ 중 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A.
263. 구현예 258 또는 구현예 259에 있어서, 도 18과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A.
264. 구현예 258 내지 263 중 어느 하나에 있어서, EtOH:H2O(85:15) 중 화합물 I 칼슘 염의 용액을 급속 냉각시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A.
265. 구현예 225 내지 228 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A를 제조하는 방법으로서, EtOH:H2O(85:15) 중 화합물 I 칼슘 염의 용액을 급속 냉각시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
266. 구현예 258 내지 264 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
267. 구현예 266에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
268. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 258 내지 264 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A 또는 구현예 266 또는 구현예 267의 약학적 조성물.
269. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 258 내지 264 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A 또는 구현예 266 또는 구현예 267의 약학적 조성물의 용도.
270. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 258 내지 264 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A 또는 구현예 266 또는 구현예 267의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
271. 구현예 268의 용도, 구현예 269의 용도, 또는 구현예 270의 방법에 있어서, 구현예 258 내지 264 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
272. 구현예 271에 있어서, 구현예 258 내지 264 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
273. 구현예 267 내지 272 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
274. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
275. 구현예 274에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B인, 화합물 I.
276. 구현예 274 또는 구현예 275에 있어서, 15.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B.
277. 구현예 274 또는 구현예 175에 있어서, 4.5 ± 0.2도 2θ, 5.0 ± 0.2도 2θ, 및 15.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B.
278. 구현예 274 또는 구현예 175에 있어서, 도 19와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B.
279. 구현예 274 내지 278 중 어느 하나에 있어서, EtOH:n-헵탄(1:1) 중의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 0.2oC/분의 냉각 속도로 60℃ 내지 5℃의 온도 사이클을 거치는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B.
280. 구현예 274 내지 278 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B를 제조하는 방법으로서, EtOH:n-헵탄(1:1) 중의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 0.2oC/분의 냉각 속도로 60℃ 내지 5℃의 온도 사이클을 거치는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
281. 구현예 274 내지 279 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
282. 구현예 281에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
283. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 274 내지 279 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B 또는 구현예 281 또는 구현예 282의 약학적 조성물.
284. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 274 내지 279 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B 또는 구현예 281 또는 구현예 282의 약학적 조성물의 용도.
285. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 274 내지 279 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B 또는 구현예 281 또는 구현예 282의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
286. 구현예 283의 용도, 구현예 284의 용도, 또는 구현예 285의 방법에 있어서, 구현예 274 내지 279 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
287. 구현예 286에 있어서, 구현예 274 내지 279 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
288. 구현예 282 내지 287 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
289. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
290. 구현예 289에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C인, 화합물 I.
291. 구현예 289 또는 구현예 290에 있어서, 4.2 ± 0.2도 2θ, 5.0 ± 0.2도 2θ, 및 5.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C.
292. 구현예 289 또는 구현예 290에 있어서, 도 20과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C.
293. 구현예 289 내지 292 중 어느 하나에 있어서, 실온에서 EtOH:H2O(9:1)로 비정질 화합물 I 칼슘 염의 슬러리를 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C.
294. 구현예 289 내지 292 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C를 제조하는 방법으로서, 실온에서 EtOH:H2O(9:1)로 비정질 화합물 I 칼슘 염의 슬러리를 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
295. 구현예 289 내지 293 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
296. 구현예 295에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
297. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 289 내지 293 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C 또는 구현예 295 또는 구현예 296의 약학적 조성물.
298. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 289 내지 293 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C 또는 구현예 295 또는 구현예 296의 약학적 조성물의 용도.
299. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 289 내지 293 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C 또는 구현예 295 또는 구현예 296의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
300. 구현예 297의 용도, 구현예 298의 용도, 또는 구현예 299의 방법에 있어서, 구현예 289 내지 293 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
301. 구현예 300에 있어서, 구현예 289 내지 293 중 어느 하나의 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
302. 구현예 296 내지 301 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
303. 실질적으로 결정질인 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
304. 구현예 303에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 나트륨 염 수화물 형태 A인, 화합물 I.
305. 구현예 303 또는 구현예 304에 있어서, 5.4 ± 0.2도 2θ, 15.9 ± 0.2도 2θ, 및 17.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A.
306. 구현예 303 또는 구현예 304에 있어서, (a) 5.4 ± 0.2도 2θ, 15.9 ± 0.2도 2θ, 및 17.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 15.3 ± 0.2도 2θ, 18.6 ± 0.2도 2θ, 20.0 ± 0.2도 2θ, 21.3 ± 0.2도 2θ, 23.9 ± 0.2도 2θ, 및/또는 26.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A.
307. 구현예 303 내지 304 중 어느 하나에 있어서, 도 34와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A.
308. 구현예 303 내지 307 중 어느 하나에 있어서, 177.0 ± 0.2 ppm, 159.6 ± 0.2 ppm, 138.5 ± 0.2 ppm, 107.0 ± 0.2 ppm, 96.4 ± 0.2 ppm, 38.3 ± 0.2 ppm, 및/또는 28.9 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A.
309. 구현예 303 내지 307 중 어느 하나에 있어서, 도 35와 실질적으로 유사한 13C ssNMR을 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A.
309(a). 구현예 303 내지 309 중 어느 하나에 있어서, 사방정계, P212121 스페이스 그룹, 및 싱크로트론 방사선(λ = 0.7288 Å)이 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음의 유닛 셀 치수를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A:
310. 구현예 303 내지 309 중 어느 하나에 있어서, 실온에서 비정질 화합물 I 나트륨 염을 2주 동안 IPA/물과 혼합하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A.
311. 구현예 303 내지 309 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 제조하는 방법으로서, 실온에서 비정질 화합물 I 나트륨 염을 2주 동안 IPA/물과 혼합하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
312. 구현예 303 내지 310 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
313. 구현예 312에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
314. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 303 내지 310 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A 또는 구현예 312 또는 구현예 313의 약학적 조성물.
315. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 303 내지 310 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A 또는 구현예 312 또는 구현예 313의 약학적 조성물의 용도.
316. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 303 내지 310 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A 또는 구현예 312 또는 구현예 313의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
317. 구현예 314의 용도, 구현예 315의 용도, 또는 구현예 316의 방법에 있어서, 구현예 303 내지 310 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
318. 구현예 317에 있어서, 구현예 303 내지 310 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
319. 구현예 313 내지 318 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
320. 실질적으로 결정질인 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
321. 구현예 320에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 나트륨 염 순수 형태 B인, 화합물 I.
322. 구현예 320 또는 구현예 321에 있어서, 11.0 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 및 20.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B.
323. 구현예 320 또는 구현예 321에 있어서, (a) 12.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 20.5 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 및/또는 11.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B.
324. 구현예 320 내지 321 중 어느 하나에 있어서, 도 36과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B.
325. 구현예 320 내지 324 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 탈용매화/탈수화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B.
326. 구현예 320 내지 324 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B를 제조하는 방법으로서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 탈용매화/탈수화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
327. 구현예 320 내지 325 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
328. 구현예 327에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
329. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 320 내지 325 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B 또는 구현예 327 또는 구현예 328의 약학적 조성물.
330. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 320 내지 325 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B 또는 구현예 327 또는 구현예 328의 약학적 조성물의 용도.
331. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 320 내지 325 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B 또는 구현예 327 또는 구현예 328의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
332. 구현예 329의 용도, 구현예 330의 용도, 또는 구현예 331의 방법에 있어서, 구현예 320 내지 325 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
333. 구현예 332에 있어서, 구현예 320 내지 325 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
334. 구현예 328 내지 333 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
335. 실질적으로 결정질인 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
336. 구현예 335에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 나트륨 염 수화물 형태 C인, 화합물 I.
337. 구현예 335 또는 구현예 336에 있어서, 6.1 ± 0.2도 2θ, 13.4 ± 0.2도 2θ, 및 19.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C.
338. 구현예 335 또는 구현예 336에 있어서, (a) 10.3 ± 0.2도 2θ 및/또는 4.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 19.2 ± 0.2도 2θ, 13.4 ± 0.2도 2θ, 및/또는 6.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C.
339. 구현예 335 또는 구현예 336에 있어서, 도 37과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C.
340. 구현예 335 내지 339 중 어느 하나에 있어서, 실온에서 화합물 I 비정질 나트륨 염을 ACN과 교반하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C.
341. 구현예 335 내지 339 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 제조하는 방법으로서, 실온에서 화합물 I 비정질 나트륨 염을 ACN과 교반하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
342. 구현예 335 내지 340 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
343. 구현예 342에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
344. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 335 내지 340 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C 또는 구현예 342 또는 구현예 343의 약학적 조성물.
345. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 335 내지 340 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C 또는 구현예 342 또는 구현예 343의 약학적 조성물의 용도.
346. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 335 내지 340 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C 또는 구현예 342 또는 구현예 343의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
347. 구현예 344의 용도, 구현예 345의 용도, 또는 구현예 346의 방법에 있어서, 구현예 335 내지 340 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
348. 구현예 347에 있어서, 구현예 335 내지 340 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
349. 구현예 343 내지 348 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
350. 실질적으로 결정질인 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
351. 구현예 350에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 나트륨 염 수화물 형태 D인, 화합물 I.
352. 구현예 350 또는 구현예 351에 있어서, 7.8 ± 0.2도 2θ, 18.5 ± 0.2도 2θ, 및 19.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D.
353. 구현예 350 또는 구현예 351에 있어서, (a) 7.8 ± 0.2도 2θ, 18.5 ± 0.2도 2θ, 및 19.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 9.3 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 및/또는 27.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D.
354. 구현예 350 또는 구현예 351에 있어서, 도 38과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D.
355. 구현예 350 내지 354 중 어느 하나에 있어서, 80ºC 진공 하에 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 건조시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D.
356. 구현예 350 내지 354 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D를 제조하는 방법으로서, 80ºC 진공 하에 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 건조시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
357. 구현예 350 내지 355 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
358. 구현예 357에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
359. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 350 내지 355 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D 또는 구현예 357 또는 구현예 358의 약학적 조성물.
360. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 350 내지 355 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D 또는 구현예 357 또는 구현예 358의 약학적 조성물의 용도.
361. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 350 내지 355 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D 또는 구현예 357 또는 구현예 358의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
362. 구현예 359의 용도, 구현예 360의 용도, 또는 구현예 361의 방법에 있어서, 구현예 350 내지 355 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
363. 구현예 362에 있어서, 구현예 350 내지 355 중 어느 하나의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
364. 구현예 358 내지 363 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
365. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
366. 구현예 365에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 칼륨 염 수화물 형태 A인, 화합물 I.
367. 구현예 365 또는 구현예 366에 있어서, 10.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A.
368. 구현예 365 또는 구현예 366에 있어서, (a) 10.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 15.3 ± 0.2도 2θ, 및/또는 20.4 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A.
369. 구현예 365 또는 구현예 366에 있어서, 도 39와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A.
370. 구현예 365 내지 구현예 369 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 수소화칼륨/물과 반응시키는 단계, 및 60℃에서 실온까지 2회의 가열 및 냉각 사이클을 거치는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A.
371. 구현예 365 내지 구현예 369 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A를 제조하는 방법으로서, 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 수소화칼륨/물과 반응시키는 단계, 및 60℃에서 실온까지 2회의 가열 및 냉각 사이클을 거치는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
372. 구현예 365 내지 370 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
373. 구현예 372에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
374. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 365 내지 370 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A 또는 구현예 372 또는 구현예 373의 약학적 조성물.
375. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 365 내지 370 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A 또는 구현예 372 또는 구현예 373의 약학적 조성물의 용도.
376. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 365 내지 370 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A 또는 구현예 372 또는 구현예 373의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
377. 구현예 374의 용도, 구현예 375의 용도, 또는 구현예 376의 방법에 있어서, 구현예 365 내지 370 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
378. 구현예 377에 있어서, 구현예 365 내지 370 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
379. 구현예 374 내지 378 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
380. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
381. 구현예 380에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 칼륨 염 수화물 형태 B인, 화합물 I.
382. 구현예 380 또는 구현예 381에 있어서, 14.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B.
383. 구현예 380 또는 구현예 381에 있어서, 4.7 ± 0.2도 2θ, 6.8 ± 0.2도 2θ, 및 21.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B.
384. 구현예 380 또는 구현예 381에 있어서, (a) 4.7 ± 0.2도 2θ, 6.8 ± 0.2도 2θ, 14.8 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 15.2 ± 0.2도 2θ, 16.1 ± 0.2도 2θ, 및/또는 19.0 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B.
385. 구현예 380 또는 구현예 381에 있어서, 도 40과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B.
386. 구현예 380 내지 385 중 어느 하나에 있어서, 실온 및 이후 60℃에서 ACN으로 화합물 I 비정질 칼륨 염의 슬러리를 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B.
387. 구현예 380 내지 385 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B를 제조하는 방법으로서, 실온 및 이후 60℃에서 ACN으로 화합물 I 비정질 칼륨 염의 슬러리를 제조하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
388. 구현예 380 내지 386 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
389. 구현예 388에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
390. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 380 내지 386 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B 또는 구현예 388 또는 구현예 389의 약학적 조성물.
391. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 380 내지 386 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B 또는 구현예 388 또는 구현예 389의 약학적 조성물의 용도.
392. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 380 내지 386 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B 또는 구현예 388 또는 구현예 389의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
393. 구현예 390의 용도, 구현예 391의 용도, 또는 구현예 392의 방법에 있어서, 구현예 380 내지 386 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
394. 구현예 393에 있어서, 구현예 380 내지 386 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
395. 구현예 389 내지 394 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
396. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
397. 구현예 396에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 칼륨 염 수화물 형태 C인, 화합물 I.
398. 구현예 396 또는 구현예 397에 있어서, 4.8 ± 0.2도 2θ, 6.3 ± 0.2도 2θ, 및 14.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C.
399. 구현예 396 또는 구현예 397에 있어서, (a) 4.8 ± 0.2도 2θ, 6.3 ± 0.2도 2θ, 및 14.2 ± 0.2도 2θ에서의 신호 및 (b) 13.5 ± 0.2도 2θ, 14.2 ± 0.2도 2θ, 15.8 ± 0.2도 2θ, 19.0 ± 0.2도 2θ, 및 27.1 ± 0.2도 2θ로부터 선택된 하나 이상의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C.
400. 구현예 396 또는 구현예 397에 있어서, 도 41과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C.
401. 구현예 396 내지 400 중 어느 하나에 있어서, 실온에서 비정질 화합물 I 칼륨 염을 ACN과 혼합하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C.
402. 구현예 396 내지 400 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C를 제조하는 방법으로서, 실온에서 비정질 화합물 I 칼륨 염을 ACN과 혼합하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
403. 구현예 396 내지 401 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
404. 구현예 403에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
405. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 396 내지 401 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C 또는 구현예 403 또는 구현예 404의 약학적 조성물.
406. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 396 내지 401 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C 또는 구현예 403 또는 구현예 404의 약학적 조성물의 용도.
407. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 396 내지 401 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C 또는 구현예 403 또는 구현예 404의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
408. 구현예 405의 용도, 구현예 406의 용도, 또는 구현예 407의 방법에 있어서, 구현예 396 내지 401 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
409. 구현예 408에 있어서, 구현예 396 내지 401 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
410. 구현예 404 내지 409 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
411. 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
412. 구현예 411에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 칼륨 염 수화물 형태 D인, 화합물 I.
413. 구현예 411 또는 구현예 412에 있어서, 4.4 ± 0.2도 2θ, 13.1 ± 0.2도 2θ, 및 15.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D.
414. 구현예 411 또는 구현예 412에 있어서, (a) 8.8 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 4.4 ± 0.2도 2θ, 13.1 ± 0.2도 2θ, 및 15.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D.
415. 구현예 411 또는 구현예 412에 있어서, (a) 4.4 ± 0.2도 2θ, 8.8 ± 0.2도 2θ, 13.1 ± 0.2도 2θ, 및 15.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 7.0 ± 0.2도 2θ, 8.1 ± 0.2도 2θ, 및/또는 21.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D.
416. 구현예 411 또는 구현예 412에 있어서, 도 42와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D.
417. 구현예 411 내지 416 중 어느 하나에 있어서, 실온에서 비정질 화합물 I 칼륨 염을 ACN과 혼합하는 단계 및 29ºC 진공 하에 건조시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D.
418. 구현예 411 내지 416 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D를 제조하는 방법으로서, 실온에서 비정질 화합물 I 칼륨 염을 ACN과 혼합하는 단계 및 29ºC 진공 하에 건조시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
419. 구현예 411 내지 417 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
420. 구현예 419에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
421. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 411 내지 417 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D 또는 구현예 419 또는 구현예 420의 약학적 조성물.
422. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 411 내지 417 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D 또는 구현예 419 또는 구현예 420의 약학적 조성물의 용도.
423. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 411 내지 417 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D 또는 구현예 419 또는 구현예 420의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
424. 구현예 421의 용도, 구현예 422의 용도, 또는 구현예 423의 방법에 있어서, 구현예 411 내지 417 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
425.구현예 408에 있어서, 구현예 411 내지 417 중 어느 하나의 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
426. 구현예 420 내지 425 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
427. 실질적으로 결정질인 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A(즉, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태임).
428. 구현예 427에 있어서, 화합물 I은 100% 결정질 암모니아 염 수화물 형태 A인, 화합물 I.
429. 구현예 427 또는 구현예 428에 있어서, 5.5 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 및/또는 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A.
430. 구현예 427 또는 구현예 428에 있어서, (a) 5,5 ± 0.2도 2θ, 15.3 ± 0.2도 2θ, 및/또는 17.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호, 및 (b) 18.0 ± 0.2도 2θ, 19.6 ± 0.2도 2θ, 및/또는 20.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A.
431. 구현예 427 또는 구현예 428에 있어서, 도 44와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A.
432. 구현예 427 내지 431 중 어느 하나에 있어서, 비정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 물 중 수산화암모늄과 혼합하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 결정질 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A.
433. 구현예 427 내지 431 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A를 제조하는 방법으로서, 비정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 물 중 수산화암모늄과 혼합하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 방법.
434. 구현예 427 내지 432 중 어느 하나의 결정질 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
435. 구현예 434에 있어서, 하나 이상의 추가 CFTR 조절 화합물은,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d인, 약학적 조성물.
436. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 구현예 427 내지 432 중 어느 하나의 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A 또는 구현예 434 또는 구현예 435의 약학적 조성물.
437. 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구현예 427 내지 432 중 어느 하나의 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A 또는 구현예 434 또는 구현예 435의 약학적 조성물의 용도.
438. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 427 내지 432 중 어느 하나의 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A 또는 구현예 434 또는 구현예 435의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
439. 구현예 436의 용도, 구현예 437의 용도, 또는 구현예 438의 방법에 있어서, 구현예 427 내지 432 중 어느 하나의 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물과 조합하여 투여되는, 화합물.
440. 구현예 439에 있어서, 구현예 427 내지 432 중 어느 하나의 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A는,
a. 화합물 III 또는 화합물 III-d;
b. (i) 화합물 II 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d; 또는,
c. (i) 화합물 IV 및 (ii) 화합물 III 또는 화합물 III-d와 조합하여 투여되는, 조성물, 용도, 또는 방법.
441. 구현예 435 내지 440 중 어느 하나에 있어서, 화합물 II 및/또는 화합물 III은 고형 분산액의 형태인, 조성물, 용도, 방법, 또는 화합물.
442. 실질적으로 결정질인 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E.
443. 구현예 442에 있어서, 4.3 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 14.9 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E.
444. 구현예 442 또는 구현예 443에 있어서,
(a) 4.3 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 14.9 ± 0.2도 2θ에서의
신호; 및
(b) 10.6 ± 0.2도 2θ, 11.7 ± 0.2도 2θ, 13.4 ± 0.2도 2θ, 14.1 ± 0.2도 2θ, 14.2 ± 0.2도 2θ, 17.3 ± 0.2도 2θ, 18.1 ± 0.2도 2θ, 18.8 ± 0.2도 2θ, 19.2 ± 0.2도 2θ, 20.0 ± 0.2도 2θ, 21.4 ± 0.2도 2θ, 21.5 ± 0.2도 2θ, 22.3 ± 0.2도 2θ, 및 23.1 ± 0.2도 2θ 중 1개, 2개, 3개, 또는 4개에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E.
445. 구현예 442에 있어서, 4.3 ± 0.2도 2θ, 13.0 ± 0.2도 2θ, 및 23.1 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E.
446. 구현예 442 내지 445 중 어느 하나에 있어서, 도 49와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E.
447. 구현예 442 내지 446 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는, 165.2 ± 0.2 ppm, 155.4 ± 0.2 ppm, 142.7 ± 0.2 ppm, 128.4 ± 0.2 ppm, 121.3 ± 0.2 ppm, 101.0 ± 0.2 ppm, 93.1 ± 0.2 ppm, 69.5 ± 0.2 ppm, 62.6 ± 0.2 ppm, 55.2 ± 0.2 ppm, 50.6 ± 0.2 ppm, 50.0 ± 0.2 ppm, 21.1 ± 0.2 ppm, 17.2 ± 0.2 ppm, 7.2 ± 0.2 ppm, 및 2.1 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 또는 그 이상의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E.
448. 구현예 442 내지 447 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는, 165.2 ± 0.2 ppm, 155.4 ± 0.2 ppm, 142.7 ± 0.2 ppm, 128.4 ± 0.2 ppm, 121.3 ± 0.2 ppm, 101.0 ± 0.2 ppm, 93.1 ± 0.2 ppm, 69.5 ± 0.2 ppm, 62.6 ± 0.2 ppm, 55.2 ± 0.2 ppm, 50.6 ± 0.2 ppm, 50.0 ± 0.2 ppm, 21.1 ± 0.2 ppm, 17.2 ± 0.2 ppm, 7.2 ± 0.2 ppm, 및 2.1 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E.
449. 구현예 442 내지 446 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는, 177.4 ± 0.2 ppm, 165.2 ± 0.2 ppm, 155.4 ± 0.2 ppm, 142.7 ± 0.2 ppm, 128.4 ± 0.2 ppm, 121.3 ± 0.2 ppm, 101.0 ± 0.2 ppm, 69.5 ± 0.2 ppm, 62.6 ± 0.2 ppm, 55.2 ± 0.2 ppm, 50.0 ± 0.2 ppm, 30.9 ± 0.2 ppm, 30.2 ± 0.2 ppm, 27.8 ± 0.2 ppm, 21.1 ± 0.2 ppm, 17.2 ± 0.2 ppm, 7.2 ± 0.2 ppm, 및 2.1 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E.
450. 구현예 442 내지 449 중 어느 하나에 있어서, 도 50과 실질적으로 유사한 13C 고상 핵 자기 공명 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E.
451. 구현예 442 내지 450 중 어느 하나에 있어서, 사방정계, C2221 스페이스 그룹, 및 Cu Kα 방사선(λ = 1.54178 Å)이 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서 측정된 다음 단위 셀 치수를 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E:
452. 구현예 442 내지 451 중 어느 하나에 있어서,
i. IPA 및 물 중에서 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 65℃에서 가열하는 단계,
ii. 상기 혼합물을 45℃로 냉각하는 단계,
iii. 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A 결정으로 시딩하는 단계,
iv. 상기 혼합물을 20℃로 냉각하는 단계,
v. 상기 고형분을 수집하는 단계,
vi. IPA:물(1:3 v:v)로 상기 고형분을 세척하고 공기 건조시키는 단계,
vii. IPA, NaOH, 및 물을 상기 고형분에 첨가하는 단계,
viii. 73℃로 가열하는 단계,
ix. 상기 용액을 연마 필터링하는 단계,
x. 58℃로 냉각하는 단계,
xi. 물을 첨가하는 단계,
xii. 40℃에서 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E 결정으로 시딩하는 단계,
xiii. 5℃로 냉각하는 단계,
xiv. 상기 고형분을 수집하는 단계,
xv. 물과 IPA의 혼합물로 상기 고형분을 세척하는 단계, 및
xvi. 40℃ 진공 하에 건조시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는,
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E.
453. 구현예 442 내지 451 중 어느 하나에 따른 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E를 제조하는 방법으로서, 방법은:
i. IPA 및 물 중에서 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 65℃에서 가열하는 단계,
ii. 상기 혼합물을 45℃로 냉각하는 단계,
iii. 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A 결정으로 시딩하는 단계,
iv. 상기 혼합물을 20℃로 냉각하는 단계,
v. 상기 고형분을 수집하는 단계,
vi. IPA:물(1:3 v:v)로 상기 고형분을 세척하고 공기 건조시키는 단계,
vii. IPA, NaOH, 및 물을 상기 고형분에 첨가하는 단계,
viii. 73℃로 가열하는 단계,
ix. 상기 용액을 연마 필터링하는 단계,
x. 58℃로 냉각하는 단계,
xi. 물을 첨가하는 단계,
xii. 40℃에서 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E 결정으로 시딩하는 단계,
xiii. 5℃로 냉각하는 단계,
xiv. 상기 고형분을 수집하는 단계,
xv. 물과 IPA의 혼합물로 상기 고형분을 세척하는 단계, 및
xvi. 40℃ 진공 하에 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
454. 구현예 442 내지 451 중 어느 하나에 있어서,
i. IPA/물 중에서 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 65℃에서 용해시키는 단계,
ii. 상기 용액을 45℃로 냉각하는 단계,
iii. 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A 및 형태 E의 혼합물로 시딩하는 단계,
iv. 물을 첨가하는 단계,
v. 20℃로 냉각하는 단계,
vi. 상기 고형분을 수집하는 단계,
vii. 물과 IPA의 혼합물로 상기 고형분을 세척하는 단계, 및
viii. 진공 하에 건조시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는,
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E.
455. 구현예 442 내지 451 중 어느 하나에 따른 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E를 제조하는 방법으로서, 방법은:
i. IPA/물 중에서 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 65℃에서 용해시키는 단계,
ii. 상기 용액을 45℃로 냉각하는 단계,
iii. 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A 및 형태 E의 혼합물로 시딩하는 단계,
iv. 물을 첨가하는 단계,
v. 20℃로 냉각하는 단계,
vi. 상기 고형분을 수집하는 단계,
vii. 물과 IPA의 혼합물로 상기 고형분을 세척하는 단계, 및
viii. 진공 하에 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
456. 실질적으로 결정질인 화합물 I 나트륨 염 IPA(습식) 용매화물 형태 A.
457. 구현예 456에 있어서, 3.5 ± 0.2도 2θ 및/또는 3.6 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(습식) 형태 A.
458. 구현예 456 또는 구현예 457에 있어서,
(a) 3.5 ± 0.2도 2θ, 및/또는 3.6 ± 0.2도 2θ에서의
신호; 및
(b) 9.5 ± 0.2도 2-θ에서의
신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(습식) 형태 A.
459. 구현예 456 내지 458 중 어느 하나에 있어서, 3.6 ± 0.2도 2θ, 3.5 ± 0.2도 2θ, 및 9.5 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(습식) 형태 A.
460. 구현예 456 내지 459 중 어느 하나에 있어서, 도 51과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(습식) 형태 A.
461. 구현예 456 내지 460 중 어느 하나에 있어서, IPA 중 비정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 슬러리화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(습식) 형태 A.
462. 구현예 456 내지 460 중 어느 하나에 따른 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(습식) 형태 A를 제조하는 방법으로서, IPA 중 비정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 슬러리화하는 단계를 포함하는, 방법.
463. 실질적으로 결정질인 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B.
464. 구현예 463에 있어서, 4.0 ± 0.2도 2θ 및 5.3 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B.
465. 구현예 463 또는 구현예 464에 있어서,
(a) 4.0 ± 0.2도 2θ, 및 5.3 ± 0.2도 2θ에서의
신호; 및
(b) 7.9 ± 0.2도 2θ, 9.7 ± 0.2도 2θ, 11.0 ± 0.2도 2θ, 13.9 ± 0.2도 2θ, 18.5 ± 0.2도 2θ, 및 20.0 ± 0.2도 2θ 중 1개, 2개, 3개, 또는 4개의
신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B.
466. 구현예 463에 있어서, 4.0 ± 0.2도 2θ, 7.9 ± 0.2도 2θ 및 9.7 ± 0.2도 2θ에서의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B.
467. 구현예 463 내지 466 중 어느 하나에 있어서, 도 52와 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B.
468. 구현예 463 내지 467 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B는, 180.3 ± 0.2 ppm, 178.7 ± 0.2 ppm, 164.7 ± 0.2 ppm, 135.9 ± 0.2 ppm, 127.0 ± 0.2 ppm, 117.0 ± 0.2 ppm, 105.4 ± 0.2 ppm, 95.5 ± 0.2 ppm, 94.4 ± 0.2 ppm, 68.9 ± 0.2 ppm, 67.6 ± 0.2 ppm, 64.1 ± 0.2 ppm, 59.5 ± 0.2 ppm, 54.5 ± 0.2 ppm, 53.6 ± 0.2 ppm, 32.7 ± 0.2 ppm, 24.6 ± 0.2 ppm, 20.2 ± 0.2 ppm, 5.1 ± 0.2 ppm, 3.6 ± 0.2 ppm으로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 또는 그 이상의 피크를 갖는 13C 고상 핵 자기 공명(13C ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B.
469. 구현예 463 내지 468 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B는, 180.3 ± 0.2 ppm, 178.7 ± 0.2 ppm, 164.7 ± 0.2 ppm, 135.9 ± 0.2 ppm, 127.0 ± 0.2 ppm, 117.0 ± 0.2 ppm, 105.4 ± 0.2 ppm, 95.5 ± 0.2 ppm, 94.4 ± 0.2 ppm, 68.9 ± 0.2 ppm, 67.6 ± 0.2 ppm, 64.1 ± 0.2 ppm, 59.5 ± 0.2 ppm, 54.5 ± 0.2 ppm, 53.6 ± 0.2 ppm, 32.7 ± 0.2 ppm, 24.6 ± 0.2 ppm, 20.2 ± 0.2 ppm, 5.1 ± 0.2 ppm, 3.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B.
470. 구현예 463 내지 467 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B는, 180.3 ± 0.2 ppm, 178.7 ± 0.2 ppm, 164.7 ± 0.2 ppm, 135.9 ± 0.2 ppm, 127.0 ± 0.2 ppm, 117.0 ± 0.2 ppm, 105.4 ± 0.2 ppm, 95.5 ± 0.2 ppm, 94.4 ± 0.2 ppm, 67.6 ± 0.2 ppm, 59.5 ± 0.2 ppm, 53.6 ± 0.2 ppm, 32.7 ± 0.2 ppm, 27.2 ± 0.2 ppm, 24.6 ± 0.2 ppm, 및 3.6 ± 0.2 ppm에서의 피크를 갖는 13C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B.
471. 구현예 463 내지 470 중 어느 하나에 있어서, 도 53과 실질적으로 유사한 13C 고상 핵 자기 공명 스펙트럼을 특징으로 하는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B.
472. 구현예 463 내지 471 중 어느 하나에 있어서, IPA 중 비정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 슬러리화하는 단계, 및 이어서 40ºC 진공 하에 건조시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B.
473. 구현예 463 내지 471 중 어느 하나에 따른 화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B를 제조하는 방법으로서, IPA 중 비정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 슬러리화하는 단계, 및 이어서 40ºC 진공 하에 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
화합물 및 형태를 제조하는 방법
일반 실험 절차
하기 실시예에 대한 특정 약어의 정의가 아래에 요약되어 있다.
화합물 II, III, III-d, 및 IV는 당업계에서 임의의 적절한 방법, 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2011/133751, WO 2011/133951, WO 2015/160787 및 미국 특허 제8,865,902호에 의해 제조될 수 있다.[0002]
고상 NMR 실험(모든 결정질 형태에 적용됨): Bruker-Biospin 4 mm HFX 프로브가 장착된 Bruker-Biospin 400 MHz 대구경 분광계를 사용하였다. 샘플을 4 mm 로터에 충진하고, 매직 앵글 스피닝(Magic Angle Spinning, MAS) 조건 하에, 12.5 kHz의 일반적인 회전 속도로 회전시켰다. 양성자 완화 시간을 1H MAS T1 포화 회복 완화 실험으로부터 추정하였으며, 13C 교차 편광(CP) MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하는 데 사용하였다. 탄소 CPMAS 실험의 CP 접촉 시간을 2 ms로 설정하였다. (50%에서 100%까지) 선형 경사를 갖는 CP 양성자 펄스를 사용하였다. 모든 스펙트럼은 자기장을 조정하여 아다만탄의 탄소 공명을 29.5 ppm으로 설정함으로써 외부적으로 참조되었다. TPPM15 양성자 분리 서열을 대략 100 kHz의 전계 강도로 사용하였다.
실시예에 기술된 화합물 I의 특정 결정질 형태는 비-약제학적 형태이지만, 이들은 다른 형태의 제조에 유용하다. 따라서, 본 발명의 일부 구현예는 결정질 화합물 I 칼슘 염 IPA 용매화물 형태 A(습식) 또는 형태 B(건식)를 제공한다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 NPA 용매화물 형태 A(습식) 또는 형태 B(건식)이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 2-BuOH 용매화물 형태 A(습식) 또는 형태 B(건식)이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 아세톤 용매화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 DCM 용매화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 A이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 B이다. 일부 구현예에서, 결정질 화합물 I은 칼슘 염 CPME 용매화물 형태 A이다.
실시예
실시예 1:
(14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 I)의 합성
달리 언급되지 않는 한, 시약 및 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
양성자 및 탄소 NMR 스펙트럼(실시예 1에 적용됨)은 각각 400 및 100 MHz의 1H 및 13C 공진 주파수에서 작동하는 Bruker Biospin DRX 400 MHz FTNMR 분광계 중 하나, 또는 300 MHz NMR 분광계 상에서 획득하였다. 각각 0.1834 및 0.9083 Hz/Pt의 디지털 해상도에서 20 Hz의 샘플 회전을 갖는 광대역 관찰(BBFO) 프로브를 사용하여 1차원 양성자 및 탄소 스펙트럼을 획득하였다. 모든 양성자 및 탄소 스펙트럼은 이전에 공개된 표준 펄스 서열 및 통상적인 프로세싱 파라미터를 사용하여 30℃에서 온도 대조군을 사용하여 획득하였다.
파트 A: 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산의 합성
단계 1: 7-(브로모메틸)디스피로[2.0.2.1]헵탄
1000 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각조, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 용기를 트리페닐포스핀(102.7 mL, 443.2 mmol) 및 디클로로메탄(1 L)을 질소 분위기 하에 채웠으며, 이는 투명한 무색 용액을 제공하였다. 교반을 개시하고 냉각조를 아세톤으로 충진하였다. -15℃의 포트(pot) 온도가 얻어질 때까지 냉각조에 드라이아이스를 나누어 첨가하였다. 첨가 깔때기를 디클로로메탄(220 mL, 10 mL/g) 중 브롬(22.82 mL, 443.0 mmol)의 용액으로 채우고, 이어서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 포트 온도를 -15℃로 유지하기 위해 드라이아이스를 첨가하는 동안 드라이아이스를 냉각조에 나누어 첨가하였다. 브롬의 첨가가 완료된 후, 연황색 현탁액을 -15℃에서 15분 동안 계속 교반하였고, 그 시점에서 현탁액을 -30℃까지 냉각시켰다. 첨가 깔때기를 디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 메탄올(50 g, 402.6 mmol), 피리딘(35.82 mL, 442.9 mmol) 및 디클로로메탄(250 mL, 5 mL/g)의 용액으로 채웠다. 그런 다음, 투명한 담황색 용액을 -30℃에서 포트 온도를 유지하면서 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 투명한 연황색 반응 혼합물을 -5℃의 포트 온도로 점진적으로 가온시킨 다음, -5℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 헥산(2000 mL)에 부어 침전물을 형성시켰다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 20 mm의 셀라이트 층을 갖는 유리 프릿 부크너(Buchner) 깔때기를 통해 여과하였다. 투명한 여과물을 감압 하(20oC의 수조 온도)에 농축시켜 약간의 침전물이 존재하는 황색 오일을 수득하였다. 오일을 약간의 헥산으로 희석하고, 실온에서 15분 동안 방치한 다음, 20 mm의 셀라이트 층을 갖는 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 투명한 여과물을 감압 하(20oC의 수조 온도)에 농축시켜 7-(브로모메틸)디스피로[2.0.2.1]헵탄(70 g, 93%)을 투명한 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.06 - 0.84 (m, 4H), 0.71 (ddd, J = 9.1, 5.1, 4.0 Hz, 2H), 0.54 (dddd, J = 8.6, 4.8, 3.8, 1.0 Hz, 2H).
단계 2: 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세토니트릴
1000 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 제2 용기로서 사용되는 냉각조, J-Kem 온도 프로브, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 용기를 질소 대기 하에 7-(브로모메틸)디스피로[2.0.2.1]헵탄(35 g, 187.1 mmol) 및 디메틸 설폭시드(245 mL)로 충진하여 투명한 호박색 용액을 수득하였다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 그런 다음, 용기에 시아나이드 나트륨(11.46 g, 233.8 mmol)을 고체로 한번에 채워 짙은 용액을 수득하고, 15분에 걸쳐 49℃까지 점진적으로 발열시켰다. 몇 분 후, 포트 온도가 감소하기 시작하였고, 혼합물을 실온에서 밤새(약 15시간) 계속 교반하였다. 짙은 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 포화 탄산나트륨 용액(500 mL)으로 급냉시킨 다음, 분리 깔때기로 옮기고 디에틸 에테르(500 mL)로 분리하였다. 유기물을 제거하고, 잔류 수성 물질을 디에틸 에테르(2 X 250 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 물(500 mL)로 세척하고, 황산나트륨(200 g) 상에서 건조시킨 다음, 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 투명한 호박색 여과물을 감압 하(20oC의 수조 온도)에 농축시켜 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세토니트릴(21 g, 84%)을 투명한 짙은 호박색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.02 - 0.88 (m, 4H), 0.79 - 0.70 (m, 2H), 0.66 - 0.55 (m, 2H).
단계 3: 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세트산
EtOH(32 mL) 중 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세토니트릴(2.1 g, 14.19 mmol)의 용액에 수산화나트륨(5.12 g, 128.0 mmol)에 이어서 물(13 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 교반하고 70℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 6 N 염산의 첨가로 pH = 1로 조절하고 (탁한 침전물을 생성함), 디에틸 에테르(3 X)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세트산(2.19 g, 99% 수율, 98% 순도)을 오렌지색 고형분으로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.91 (ddd, J = 9.0, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.81 (dddd, J = 8.9, 5.2, 3.9, 0.5 Hz, 2H), 0.69 (ddd, J = 8.9, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.56 - 0.44 (m, 2H).
단계 4: 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에탄올
얼음/수조에서 냉각시킨 테트라히드로푸란(33.71 mL)에 용해시킨 리튬 알루미늄 수소화물(827.4 mg, 902.3 μL, 21.80 mmol)에, 테트라히드로푸란(7.470 mL) 중 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세트산(2.552 g, 16.77 mmol)을 반응 온도를 20ºC 미만으로 유지하며 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 총 18시간 동안 교반하고, 주변 온도로 점진적으로 가온시켰다. 혼합물을 얼음/수조로 냉각시키고, 물(838.4 mg, 838.4 μL, 46.54 mmol), 이어서 수산화나트륨(5 M의 1.006 mL, 5.031 mmol), 물(2.493 g, 2.493 mL, 138.4 mmol)을 서서히 첨가하여 순차적으로 급냉시켜 백색의 과립 슬러리를 수득하고, 이를 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과된 고형분을 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과물을 약 300 mbar의 진공 하 30℃ 수조에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 약 300 mbar의 진공 하 30℃ 수조에서 농축시킨 다음, 진공 하에 약 30초 동안 농축시켜,
2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에탄올(2.318 g, 100%)을 수득하였고,이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.64 (s, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.31 (s, 1H), 0.82 (d, J = 14.0 Hz, 4H), 0.65 (s, 2H), 0.50 (d, J = 3.6 Hz, 2H).
단계 5:
터트-
부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-카복실레이트
테트라히드로푸란(36.78 mL) 중 터트-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트(2.942 g, 15.97 mmol) 및 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에탄올(2.318 g, 16.77 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(4.399 g, 16.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트(3.391 g, 3.302 mL, 16.77 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다(약한 발열이 관찰됨). 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 진공 하에서 제거하였다. 미정제 잔류물에 톨루엔(23.54 mL)을 첨가하고, 침전물이 점진적으로 결정화됨에 따라 혼합물을 밤새 교반하였다. 셀라이트로 슬러리화한 다음, 침전물을 여과하고 톨루엔(8.705 mL)으로 세척하고, 톨루엔(8.705 mL)으로 다시 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 100% 헥산으로부터 100% 에틸 아세트산으로의 얕은 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-카복실레이트(3.449 g, 71%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 304.17868, 확인된 값 305.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.82분 (LC 방법 A).
단계 6: 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-1H-피라졸
터트-부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-카복실레이트(5.304 g, 17.43 mmol)를 트리플루오로아세트산(29.81 g, 20.14 mL, 261.4 mmol)과 함께 디클로로메탄(53.04 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 120분 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산 나트륨 용액 사이에서 분리시키고 층을 분리시켰다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 2회 추가로 추출한 다음, 유기물을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일, 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-1H-피라졸(3.56 g, 100%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 204.12627, 확인된 값 205.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.59분 (LC 방법 A).
단계 7:
터트
-부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
터트-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트(4.322 g, 17.42 mmol), 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-1H-피라졸(3.559 g, 17.42 mmol) 및 탄산칼륨(2.891 g, 20.92 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드(71.18 mL)에서 합쳤다. 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(391.1 mg, 3.487 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(136.9 mL)로 희석하고 15분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고형분을 여과하고 물로 세척하였다. 고형분을 디클로로메탄에 용해시키고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 터트-부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트(5.69 g, 79%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.49 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 0.65 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 0.52 (d, J = 1.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 415.16626, 확인된 값 360.0 (M-tBu)+; 유지 시간: 2.09분 (LC 방법 B).
단계 8. 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
터트-부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트(5.85 g, 14.07 mmol)를 트리플루오로아세트산(16.26 mL, 211.1 mmol)과 함께 디클로로메탄(58.5 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 생성된 고형분에 에테르를 첨가한 다음 감압 하에 에테르를 제거하였다. 이러한 에테르로부터의 증발을 2회 더 반복하여 백색 고형분, 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(5.06 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H), 0.85 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 0.71 - 0.62 (m, 2H), 0.52 (d, J = 1.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 359.10367, 확인된 값 360.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.16분 (LC 방법 B).
파트 B:
터트-
부틸 (4
S
)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
단계 1: (
E
)-(2-옥소테트라히드로피란-3-일리덴)메탄올레이트(나트륨염)
5 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 용기를 질소 대기 하에 수소화 나트륨(60% w/w의 59.91 g, 1.498 mol)에 이어서 헵탄(1.5 L)을 충진하여 회색 현탁액을 수득하였다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 그런 다음, 용기를 주사기를 통해 첨가된 에틸 알코올(3.451 g, 74.91 mmol)로 충진하여 가스를 방출시켰다. 첨가 깔때기를 테트라히드로피란-2-온(150 g, 1.498 mol) 및 에틸 포르메이트(111 g, 1.50 mol)의 투명한 담황색 용액으로 충진시켰다. 용액을 1시간에 걸쳐 적가하여, 가스를 방출시키고 45℃까지 점진적인 발열을 초래하였다. 그런 다음, 생성된 짙은 백색 현탁액을 65℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 계속 교반하였다(약 10시간). 반응 혼합물을 질소 스트림 하에서 유리 프릿 부크너 깔때기(중간 다공성)를 통해 진공 여과하였다. 필터 케이크를 헵탄(2 X 250 mL)으로 치환 세척하고 몇 분 동안 당겼다. 약간의 헵탄있는 습식 케이크를 유리 트레이로 옮기고, 45℃의 진공 오븐에서 15시간 동안 건조시켜 원하는 생성물로서 백색 고형분(205 g, 1.36 mol, 91% 수율), (E)-(2-옥소테트라히드로피란-3-일리덴)메탄올레이트(나트륨 염)를 수득하였다.
단계 2: 3-메틸렌테트라히드로피란-2-온
5 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. (E)-(2-옥소테트라히드로피란-3-일리덴)메탄올레이트(나트륨염)(205 g, 1.366 mol)(205 g, 1.366 mol) 및 테트라히드로푸란(1640 mL)을 질소 분위기 하에 용기에 충진하여 백색 현탄액을 수득하였다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 그런 다음, 용기를 파라포름알데히드(136.6 g, 4.549 mol)를 고체로서 한 번에 충진하였다. 생성된 현탁액을 63℃까지 가열하고, 15시간 동안 상태를 유지시켰다. 가열 시, 반응 혼합물은 약간의 젤라틴화가 되었다. 백색 젤라틴성 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 테트라히드로푸란을 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트(1000 mL), 포화 염화나트륨(500 mL) 및 포화 탄산수소나트륨(500 mL)으로 분리 깔때기에서 분리하였다. 유기물을 제거하고, 잔류 수성 물질을 에틸 아세테이트(5 X 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 황산나트륨(500 g) 상에서 건조시킨 다음, 셀라이트의 20 mm 층을 갖는 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 진공 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(250 mL)로 치환 세척하였다. 투명한 여과물을 감압 하에 농축시켜 투명한 연황색 오일(135 g)을 원하는 미정제 생성물로서 수득하였다. 물질을 1시간에 걸쳐 100% 헥산에서 헥산 중 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 450 mL 분획을 수집하는 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피(액체 부하)로 정제하였다. 생성물을 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 TLC 분석으로 검출하고, UV 하에 가시화하였다. 생성물 분획을 합치고 감압 하에 농축시켜 투명한 무색 오일(132 g, 1.18 mol, NMR 측정시 16 wt%의 잔류 에틸 아세트산을 함유하는 72% 수율)을 원하는 생성물, 3-메틸렌테트라히드로피란-2-온으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 6.18 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 2.61 (ddt, J = 7.0, 6.3, 2.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H).
단계 3: 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라히드로푸란-2-온
5000 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 제2 용기로서 사용되는 냉각조, J-Kem 온도 프로브, 추가 깔대기, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 용기를 질소 대기 하에 2-니트로프로판(104.9 g, 1.177 mol)으로 충진하였다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 그런 다음, 용기를 순수 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(22.41 g, 147.2 mmol)으로 한 번에 충진하여, 투명한 연황색 용액을 수득하였다. 발열은 관찰되지 않았다. 첨가 깔때기를 아세토니트릴(1100 mL) 중 3-메틸렌테트라히드로피란-2-온(110 g, 981.0 mmol)의 용액으로 충진하고, 이를 1시간에 걸쳐 적가하여 투명한 연황색 용액을 수득하였으며, 이는 24℃까지 점진적인 발열을 초래하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 계속 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 나머지 잔류물을 디클로로메탄(1000 mL)에 용해시키고, 1 몰 구연산 용액/포화 염화나트륨 용액의 3:2 혼합물 500 mL로 분리하였다. 생성된 유기상은 투명한 담청색 용액이었고, 수성상은 약간 혼탁한 진한 담청색 용액이었다. 유기물을 제거하고, 잔류 수성 물질을 디크롤로메탄(300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 포화 염화나트륨 용액(300 mL)으로 세척하고, 황산나트륨(250 g) 상에서 건조시킨 다음, 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 약 200 mL의 부피로 농축시켰다. 투명한 담청색 디클로로메탄 용액을 메틸 터트-부틸 에테르(1500 mL)로 희석하고, 흐린 용액을 감압 하에 약 200 mL의 부피까지 농축시켜 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 메틸 터트-부틸 에테르(1500 mL)로 다시 희석하고, 감압 하에 약 250 mL의 부피까지 농축시켰다. 생성된 현탁액을 밤새(약 12시간) 실온에서 방치하였다. 진공 여과에 의해 유리 프릿 부크너 깔때기에 고형분을 수집하고, 필터 케이크를 차가운 메틸 터트-부틸 에테르(2 x150 mL)로 치환 세척한 다음, 30분 동안 당겼다. 물질을 45℃의 진공 오븐에서 5시간 동안 추가로 건조시켜 원하는 생성물, 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라히드로피란-2-온으로서 백색 고형분(160 g, 0.795 mol, 81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 4.34 (ddd, J = 11.1, 9.3, 4.3 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.44 (dddd, J = 12.8, 11.5, 8.1, 6.6 Hz, 1H).
단계 4: 3-(3-히드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
1000 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테플론 교반 막대, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브/제어기 및 고무 격막을 장착하였다. 용기를 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라히드로피란-2-온(25 g, 124.2 mmol) 및 에틸 알코올(375 mL)로 충진시켜 백색 현탁액을 수득하였다. 교반을 개시하고, 현탁액을 40℃로 10분 동안 가열하여 맑은 무색 용액을 수득하였다. 그런 다음, 용기에 가스 분산 튜브를 장착하고, 용액을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 그런 다음, 용기를 레이니 니켈(Rany Nickel)(8.019 g의 50% w/w, 68.31 mmol)로 충진한 다음, 용기에 격막을 장착하였다. 용기를 탈거하여 수소 대기 하에 두었다. 공정을 3사이클 동안 반복하였다. 그런 다음, 용기를 1기압 수소 하에 두고, 반응 혼합물을 60℃까지 점진적으로 가열하였다. 반응물을 60℃에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용기에 가스 분산 튜브를 장착하고, 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 20 mm의 셀라이트층이 포함된 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 진공 여과하였다. 필터 케이크를 옮겨 에탄올(2 x 100 mL)로 세척하고, 약간의 에틸 알코올로 젖을 때까지 당긴 다음, 물로 습윤시키고, 사용한 레이니 니켈 촉매를 물 속에서 폐기하였다. 맑은 옅은 호박색 여액을 감압 하에 농축시켜 맑은 점성이 있는 밝은 호박색 오일로 만들었다. 오일을 메틸 터트-부틸 에테르(1500 mL)로 희석하고, 흐린 용액을 감압 하에 약 150 mL의 부피까지 농축시켜 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 메틸 터트-부틸 에테르(1500 mL)로 다시 희석하고, 감압 하에 약 150 mL의 부피까지 농축시켰다. 생성된 현탁액을 밤새(약 12시간) 실온에서 방치하였다. 진공 여과에 의해 유리 프릿 부크너 깔때기에 고형분을 수집하고, 필터 케이크를 옮겨 차가운 메틸 터트-부틸 에테르(2 x 50 mL)로 세척한 다음, 30분 동안 당겼다. 물질을 45℃의 진공 오븐에서 3시간 동안 추가로 건조시켜 백색 고형분(19 g, 0.111 mol, 89% 수율)을 생성물 3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.63 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 (tdd, J = 9.8, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.72 (tdd, J = 9.6, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 1.52 - 1.32 (m, 3H), 1.28 - 1.03 (m, 7H).
단계 5: 3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로판-1-올
5 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 분위기 하에 용기에 수소화리튬 알루미늄 펠릿(19.39 g, 510.9 mmol)을 충진시켰다. 그런 다음, 용기를 테트라히드로푸란(500 mL, 20 mL/g)으로 채웠다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 20℃로 기록하였다. 혼합물을 펠릿이 용해되도록 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 회색 현탁액의 포트 온도를 24℃에서 기록하였다. 첨가 깔때기를 테트라히드로푸란(500 mL) 중 3-(3-히드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(25 g, 146.0 mmol)의 용액으로 채우고, 투명한 담황색 용액을 90분에 걸쳐 적가하였다. 균질성을 달성하도록 약간의 가열이 요구되었다. 첨가 완료 후, 생성된 회색 현탁액의 포트 온도를 24℃에서 기록하였다. 그런 다음, 혼합물을 65℃의 포트 온도로 가열하고, 72시간 동안 상태를 유지시켰다. 이 시점에서의 반응 혼합물의 분석은, 일부 잔여 출발 물질이 여전히 남아 있고 생성물 형성에 변화가 없음을 나타냈다. 이어서 이 시점에서 반응을 중단시켰다. 가열 맨틀을 제거하고 용기에 냉각조로 장착하였다. 분쇄된 얼음/물 냉각조를 사용해 현탁액을 0℃까지 냉각시킨 다음, 물(19.93 mL)을 매우 천천히 적가한 다음, 15 wt% 수산화나트륨 용액(19.93 mL)을 적가한 다음, 마지막으로 물(59.79 mL)을 적가하여 급냉시켰다. 생성된 백색 현탁액의 포트 온도를 5℃에서 기록하였다. 냉각조를 제거하고 용기에 가열 맨틀에 다시 장착하였다. 현탁액을 60℃로 가온시키고, 30분 동안 상태를 유지시켰다. 따뜻한 현탁액을 20 mm의 셀라이트 층이 포함된 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 진공 여과하였다. 그런 다음, 필터 케이크를 60℃ 테트라히드로푸란(2 x 250 mL)으로 치환 세척한 다음 30분 동안 당겼다. 투명한 여과물을 감압 하에 농축시켜 맑은 연황색 점성이 있는 오일(23.5 g, 0.149 mol, 99% 수율)을 원하는 생성물, 3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로판-1-올로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 3.37 (dt, J = 8.3, 6.4 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 1H), 2.04 (dt, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 1.50 - 1.24 (m, 5H), 1.11 - 0.94 (m, 7H).
단계 6:
터트
-부틸 4-(3-히드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각조, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 분위기 하에 용기에 3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로판-1-올(15 g, 95.39 mmol) 및 디클로로메탄(225 mL, 15 mL/g)으로 채워 투명한 연황색 용액을 만들었다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 냉각조를 분쇄된 얼음/물로 채우고, 포트 온도를 0℃로 낮추었다. 첨가 깔때기를 트리에틸아민(12.55 g, 124.0 mmol)으로 충전시키고, 후속적으로 5분에 걸쳐 순수하게 적가하였다. 발열은 관찰되지 않았다. 그런 다음, 디클로로메탄(225 mL)에 용해시킨 디-터트-부틸 디카보네이트(22.89 g, 104.9 mmol)를 첨가 깔때기에 채웠다. 그런 다음, 투명한 담황색 용액을 30분에 걸쳐 적가하였는데, 그 결과 적당한 기체가 발생하였다. 발열은 관찰되지 않았다. 냉각조를 제거하고, 생성된 투명한 연황색 용액을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 물(75 mL)로 분리하였다. 유기상을 제거하고 포화 염화나트륨 용액(75 mL)으로 세척하고, 황산나트륨(150 g)을 이용해 건조시킨 다음, 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 투명한 연황색 오일(30 g)을 원하는 미정제 생성물로서 수득하였다. 60분에 걸쳐 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메틸 알코올의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄과 함께 액체 로딩)로 물질을 정제하여 50 mL의 분획을 수집하였다. 원하는 생성물 분획을 합치고 감압 하에 농축시켜 터트-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(22 g, 0.0855 mol, 90% 수율)를 투명한 담황색 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.38 (td, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 6.6, 3.5 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 16.7, 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 14.2, 10.4 Hz, 17H), 1.24 (s, 3H).
단계 7:
터트
-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐 옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트
터트-부틸 4-(3-히드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(50.5 g, 196.22 mmol) 및 트리에틸아민(39.711 g, 54.698 mL, 392.44 mmol)을 디클로로메탄(500 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 얼음 수조에서 30분 동안 냉각시켰다. 염화 메실(24.725 g, 16.706 mL, 215.84 mmol)을 30분에 걸쳐 적가한 다음, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(200 mL)으로 반응물을 퀀칭시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 중탄산나트륨(200 mL) 및 물(2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 상을 버리고, 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 터트-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐 옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(64.2 g, 93%)를 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 335.1766, 확인된 값 336.4 (M+1)+; 유지 시간: 5.54분 (LC 방법 Q).
단계 8:
터트
-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
터트-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(64.2 g, 191.38 mmol)를 디옥산(650 mL)에 용해시킨 다음, 수산화암모늄(650 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃로 18시간 동안 가열하였다. 18시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 1M 수산화나트륨(200 mL)으로 희석한 다음, 디에틸 에테르(3 x 650 mL)로 추출하였다. 수성상을 버리고, 합쳐진 유기상을 물(2 x 200 mL)로 추출하였다. 수성상을 버리고, 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 터트-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(48.9 g, 95%)를 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 256.2151, 확인된 값 257.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.70분 (LC 방법 Q).
단계 9:
터트
-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
디메틸 설폭시드(75 mL) 중 터트-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8.91 g, 34.8 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(6.13 g, 34.8 mmol)에 탄산칼륨(4.91 g, 35.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 주변 온도로 냉각시키고, 4시간 동안 추가로 교반하였다(총 16시간). 반응 혼합물을 물(200 mL) 중 염산(35 mL의 1 M, 35.00 mmol)에 서서히 붓고(약간의 거품 생성) 아세트산에틸(250 mL)로 희석시켰다. 유기상을 분리하고 100 mL의 염수로 세척하였다. 황산나트륨을 이용해 유기상을 건조시키고, 셀라이트를 이용해 여과하고, 진공에서 농축시켜 암황색 오일을 수득하였다. 헥산 중 0% 내지 100%의 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하였다. 순수 분획(9.0 g)과 순수하기 않은 분획(3 g) 모두를 수집하였다. 헥산 중 0%~100% 아세트산에틸의 구배로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 순수하지 않은 분획을 정제하여, 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(총 10.0 g, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.79 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 18.0, 9.3 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 12.9, 10.6 Hz, 15H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 412.21442, 확인된 값 413.1 (M+1)+; 유지 시간: 2.34분 (LC 방법 D).
단계 10:
터트-
부틸 (4
S
)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
11.0분에 걸쳐 40% 메탄올/60% 이산화탄소 이동상의 구배, 및 70 mL/분의 유속(주입 부피 = 500 μL의 32 mg/mL 메탄올 중 용액)으로 용리하는 ChiralPak IG (250 x 21.2 mm column, 5μm particle size)를 사용하는 SFC 크로마토그래피에 의해 라세미 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(7 g, 16.97 mmol)를 키랄 분리하여, 처음으로 용리되는 피크로서, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(3.4481 g, 99%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 412.21442, 확인된 값 413.2 (M+1) + ; 유지 시간: 0.63분 (LC 방법 A).
파트 C: (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 I)의 합성
단계 1:
터트
-부틸 (4
S
)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
테트라히드로푸란(100 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(5.2 g, 14.45 mmol)의 용액에 카보닐 디이미다졸(2.8 g, 16.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 대기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란(15 mL) 중 터트-부틸(4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(6.0 g, 14.54 mmol)에 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(6.5 mL, 43.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 대기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(150 mL)로 희석하고, 혼합물을 수성 염산(6 M, 90.00 mmol의 15 mL)으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하고 유기상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 여과하고 진공 중에서 농축시켜 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 아세토니트릴로 슬러리화하고, 고형분을 중간 유리 프릿을 사용하여 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 미정제 오일을 아세토니트릴 및 일부 N-메틸-2-피롤리돈으로 희석시키고, 물 중 50% 내지 100% 아세토니트릴로 용리하는 415 g 역상 C18 컬럼 상에서 크로마토그래피 분석하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.5 g, 41%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 753.30756, 확인된 값 754.4 (M+1)+; 유지 시간: 3.79분 (LC 방법 D).
단계 2: 2-클로로-
N
-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복사미드(트리플루오로아세테이트 염)
디클로로메탄(30 mL) 및 톨루엔(15 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(5.9 g, 7.821 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(6.0 mL, 77.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 대기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수조 온도를 45℃로 설정하여 짙은 황색 오일을 수득하였다. 오일을 톨루엔(125 mL)으로 희석하고, 용매를 45℃로 설정된 수조 온도로 진공에서 제거하였다. 오일을 톨루엔으로 희석하고, 진공에서 용매를 제거하여, 점성 황색 오일, 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세테이트 염)(6.0 g, 100%)를 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. ESI-MS m/z 계산된 값 653.2551, 확인된 값 654.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.6분 (LC 방법 B).
단계 3: (14
S
)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 I)
NMP(140 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세테이트 염)(6.0 g, 7.810 mmol)의 용액에 탄산칼륨(5.3 g, 38.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 150℃에서 22시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(300 mL)에 첨가하여 회백색 고형 침전물을 수득하였다. 혼합물을 수성 염산(6 M, 72.00 mmol의 12 mL)으로 조심스럽게 산성화시켜 발포체 슬러리를 수득하였다. 중간 유리 프릿을 사용하는 여과로 고형분을 수집하였다. 습식 필터 케이크를 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시키고 200 mL의 염수로 세척하였다. 수성 상은 약간 혼탁하여 소량의 6 N 염산으로 산성화시키고 유기 상으로 복귀시켰다. 수성 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 아세토니트릴로 희석하고, 물 중 50% 내지 100% 아세토니트릴로 용리하는 415 g C18 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피 분석하였다. 생성물을 크림색 발포체로서 단리하였다. 발포체를 45℃ 진공 하에 48시간 동안 건조시켜 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥산-2,2,4-트리온(화합물 I)(3.32 g, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.31 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 4H), 0.69 - 0.61 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 617.27844, 확인된 값 618.4 (M+1)+; 유지 시간: 10.29분 (LC 방법 F).
화합물 I의 Ca2+, Na+, 및 K+ 염은: 화합물 I을 Ca(OCH3)2, Na(OCH3) 및 KOH와 각각 혼합하는 단계: 화합물 I(1 g) 및 메탄올(65 mL) 중 Ca(OCH3)2(83 mg)를 실온에서 30분 동안 혼합한 다음, 65℃에서 30분 동안 혼합하는 단계; MeOH(40 mL) 중 화합물 I(0.6 g(1 mmol))을 MeOH(250 mL(1 몰 당량)) 중 25 wt% Na(OCH3)와 60℃에서 20분 동안 혼합하는 단계; 및 아세톤(11 mL) 중 화합물 I(0.6 g)을 1 N KOH(1 몰 당량)와 50℃에서 1시간 동안 혼합하는 단계에 의해 제조된다. 생성된 고온 용액을 여과한 후, 여과물을 증발 건조시켜 원하는 비정질 염을 각각 수득하였다.
실시예 2: 화합물 I(유리 형태) 형태 A
반응기에 오버헤드 교반기, 환류 콘덴서, N2 버블 라인 및 유출구, 및 온도 프로브를 장착하였다. (14S)-8-브로모-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(120 g의 86% w/w IPAc [103.2 g (14S)-8-브로모-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온], 0.21 mol, 1 당량), 3-(2-(디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일)에톡시)-1H-피라졸(42.6 g, 0.21 mol, 1 당량), 325 메시 K2CO3(63.4 g, 0.46 mol, 2.2 당량), CuI (3.3 g, 17.2 mmol, 0.083 당량) 및 BuOAc(740 mL)의 혼합물을 반응기에 충진하였다. 혼합물을 대기 온도에서 교반하였다. 그런 다음, DMF(300 mL, 2.9 부피) 및 N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(14.6 g 또는 16.2 ml, 0.1 mol, 0.49 당량)을 반응기에 충진하고, 혼합물을 N2/진공/N2 사이클로 3회 퍼징하였다. 그런 다음, 혼합물을 120℃로 4시간 동안 가열한 다음, 대기 온도로 냉각시켰다. 10% w/v 옥살산(860 mL, 0.96 mol, 4.6 당량)을 적가하고, 혼합물을 적어도 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하여 현탁 고형분을 제거하였다. 제거된 고형분을 (2 x 120 mL)로 세척하였다. 여과물로부터의 층을 분리하였다. 유기층을 8% 수성 w/v 구연산삼나트륨(600 mL)으로 세척하였다. 필요한 경우, 염수를 첨가하여 상 분리를 도왔다. 유기층을 1:1 v/v 물/염수(400 mL)로 세척하였다. 유기층을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 IPAc(150 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 800 mL의 1-PrOH(7.8 부피)를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 이 단계를 한 번 더 반복하였다. 톨루엔(800 mL)을 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 이 단계를 1회 더 반복하여 농후한 슬러리를 수득하였다. 미정제 혼합물을 300 mL(2.9 부피)의 톨루엔 부피로 농축시켰다. 슬러리를 밤새 교반한 후, 톨루엔(2 x 100 mL, 0.97 부피)으로 고형분을 여과하고 세척하여 고형분을 수집하였다. 건조 시의 손실이 1.0% 이하가 될 때까지 50℃에서 질소 블리드를 이용해 진공 하에 고형분을 건조시켜 화합물 I을 백색/회백색 고형분(107.0 g, 83%, 94.5% (AUC) HPLC 순도)을 수득하였다.
재결정화:화합물 I 형태 A[22.2 g, 94.6% (AUC) 화합물 I 형태 A]를 톨루엔(440 mL, 화합물 I 형태 A를 기준으로 20 부피)에 현탁시키고 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 2시간 이상 동안 환류 상태로 유지한 후, 혼합물을 8시간에 걸쳐 대기 온도로 냉각시켰다. 슬러리를 대기 온도에서 밤새 교반한 후, 톨루엔(40 mL, 1.8 부피)으로 고형분을 여과 세척하여 고형분을 수집하였다. 건조 시의 손실이 1.0% 이하가 될 때까지 50℃에서 질소 블리드를 이용해 진공 하에 고형분을 건조시켜 화합물 I 형태 A를 백색/회백색 고형분(18.8 g, 84%, 96.8% (AUC) HPLC 순도)을 수득하였다.
제2 재결정화: 화합물 I 형태 A[17.5 g, 97.0% (AUC) 화합물 I 형태 A]를 톨루엔(350 mL, 화합물 I 형태 A를 기준으로 20 부피)에 현탁시키고 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 2시간 이상 동안 환류 상태로 유지한 후, 혼합물을 8시간에 걸쳐 대기 온도로 냉각시켰다. 슬러리를 대기 온도에서 밤새 교반한 후, 톨루엔(40 mL, 1.8 부피)으로 고형분을 여과 세척하여 고형분을 수집하였다. 건조 시의 손실이 1.0% 이하가 될 때까지 50℃에서 질소 블리드를 이용해 진공 하에 고형분을 건조시켜 화합물 I 형태 A(유리 형태)를 백색/회백색 고형분(15.7 g, 89%, 98.4% (AUC) HPLC 순도)을 수득하였다.
화합물 I 유리 형태 A는 대기 온도에서 ≤ 0.95인 수분 활성에서 가장 안정한 다형성 형태이다.
A. X-선 분말 회절
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 사용하여 실온의 반사 모드에서 XRPD 패턴을 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3° 2θ에서 40° 2θ까지 연속 모드에서 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. 화합물 I(유리 형태) 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 1에 제공되어 있고, XRPD 데이터는 아래 표 2에 요약되어 있다.
B. 단결정 설명
화합물 I(유리 형태) 형태 A 구조를 갖는 단결정을 아세톤/헵탄으로부터 성장시켰다. Mo Kα 방사선(λ = 0.71073 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 298K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 3에 요약되어 있다.
C. 고상 NMR
1. (화합물 I의 모든 결정질 형태에 적용되는) 고상 NMR 실험:
Bruker-Biospin 4 mm HFX 프로브가 장착된 Bruker-Biospin 400 MHz 대구경 분광계를 사용하였다. 샘플을 4 mm ZrO2 로터에 충진하고, 매직 앵글 스피닝(Magic Angle Spinning, MAS) 조건 하에, 일반적으로 12.5 kHz로 설정된 회전 속도로 회전시켰다. 13C 교차 편광(CP) MAS 실험의 적절한 재순환 지연을 설정하기 위해, 1H MAS T1 포화 회복 완화 실험을 사용해 양성자 완화 시간을 측정하였다. 탄소 CPMAS 실험의 CP 접촉 시간을 2 ms로 설정하였다. (50%에서 100%까지) 선형 경사를 갖는 CP 양성자 펄스를 사용하였다. 탄소 하르트만-한 정합(Hartmann-Hahn match)을 외부 기준 샘플(글리신)에 대해 최적화하였다. 대략 100 kHz의 전계 강도를 갖는 TPPM15 디커플링 서열을 사용하여 양성자 디커플링으로 탄소 스펙트럼을 기록하였다.
2. 화합물 I(유리 형태) 형태 A에 대한 고상 NMR
화합물 I(유리 형태) 형태 A에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 2에 제공되어 있고, 아래의 표 4에 요약되어 있다.
D. 시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Discovery 시차주사 열량계(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수행하였다. 기기를 인듐으로 교정하였다. 대략 1 내지 10 mg의 샘플을 하나의 구멍이 있는 뚜껑을 사용하여 압착된 밀봉 팬 내로 칭량하였다. DSC 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 스캔하였다. Trios Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)에 의해 데이터를 수집하고 분석하였다. 온도 변화도는 약 227℃에서 단일 용융 흡열 피크를 나타냈다.
실시예 3: 화합물 I(유리 형태) 형태 B
100 mg의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D를 5 mL의 FESSIF V2(Biorelevant로부터 구매한, 섭식 상태 모사 장액) 중 대기 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 슬러리를 원심분리하고 액체를 제거하였다. 고형분을 물로 2회 세척하고 공기 건조시켰다. 생성된 고형분은 화합물 I(유리 형태) 형태 B였다.
A. X-선 분말 회절
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 사용하여 실온의 반사 모드에서 XRPD 패턴을 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3° 2θ에서 40° 2θ까지 연속 모드에서 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. 화합물 I(유리 형태) 형태 B에 대한 XRPD 회절도가 도 3에 제공되어 있고, 표 5에 요약되어 있다.
B. 고상 NMR
화합물 I, 형태 B(유리 형태)에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 4에 제공되어 있고, 표 6에 요약되어 있다.
실시예 4: 화합물 I(유리 형태) 형태 C
화합물 I(유리 형태) 형태 C는 IPA/H2O(v/v, 75/25) 중 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 25℃에서 24시간 동안 교반시키는 단계로 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 화합물 I(유리 형태) 형태 C에 대한 XRPD 회절도가 도 5에 제공되어 있고, 표 7에 요약되어 있다.
실시예 5: 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 가장 동역학적으로 선호되는 칼슘 염 수화물 형태이며, 다른 칼슘 염 수화물 형태보다 높은 용해, 용해도 및 노출을 제공한다.
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A는 화합물 I(유리 형태) 형태 A의 0.2 mmol 및 Ca(OMe)2 건조 분말의 0.1 mmol을 약 45 mg/mL의 IPA로 충진하고, 약 10%의 물로 스파이크하여 70℃까지 가열함으로써 제조된다. 초기에, 모든 고형분이 용해된다. 5분 후, 백색 고형분이 침전되었다. 생성된 슬러리를 실온에서 4일 동안 교반하였다. 고형분을 진공 여과로 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A로서 단리하고, 40℃에서 진공 하에 밤새 건조시켰다(약 78% 단리 수율).
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 제조하는 대안적인 방법은 63 mL의 IPA 및 7 mL의 물로 충진된 10 g의 화합물 I(유리 형태 A)을 사용하였다. 슬러리를 55 내지 65℃로 가열하였다. 혼합물을 1.1당량의 NaOH로 충진하였다. 혼합물을 용액이 균질해질 때까지 교반하였다. 그런 다음, 용액을 25℃까지 냉각시키고, 0.1 g의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A로 시딩하였다. 슬러리를 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 45℃로 가열하였다. 슬러리를 0.1 g의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A로 시딩하였다. 0.55당량 CaCl2, 9 mL IPA, 및 1 mL의 물을 5시간에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 5시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시켰다. 생성된 고형분을 진공 여과로 수집하고, 생성된 습식 케이크를 50 mL의 물로 세척하였다. 세척된 습식 케이크를 1시간 동안 공기 건조시켰다. 공기 건조된 습식 케이크를 20시간 동안 약간의 질소 블리드를 이용해 45℃의 진공 오븐으로 옮기고, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A(8.5 g, 82% 단리된 수율)를 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 사용하여 실온의 반사 모드에서 XRPD 패턴을 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3° 2θ에서 40° 2θ까지 연속 모드에서 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 6에 제공되어 있고, 표 8에 요약되어 있다.
B. 단결정 설명
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A 구조를 갖는 결정체를 1 mg의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 디클로로에탄/에탄올의 90/10 혼합물 350 μL에 용해시켜 성장시킨 다음, 며칠에 걸쳐 펜탄으로 증기 확산시켰다. Cu Kα 방사선(λ = 1.5478 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K 및 298 K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 9에 요약되어 있다.
C. 고상 NMR
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 7에 제공되어 있고, 하기 표 10에 요약되어 있다.
D. 시차주사 열량측정 분석:
TA Instruments DSC Q2000을 사용하여 DSC 열분석도를 획득하였다. 샘플을 10℃/분으로 30℃에서 350℃로 가열하였다. 온도 변화도는 약 223℃에서 흡열 피크를 나타냈다.
실시예 6:
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B
25 g의 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 50 mL의 에탄올 및 100 mL의 물로 충진하였다. 슬러리를 55 내지 65℃로 가열하였다. 혼합물을 1.1당량의 NaOH로 충진하였다. 혼합물을 용액이 균질해질 때까지 교반하였다. 그런 다음, 용액을 25℃까지 냉각시키고, 0.25 g의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A로 시딩하였다. 슬러리를 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 45℃로 가열하였다. 슬러리를 0.1 g의 화합물 I 칼슘 염(형태는 중요하지 않음)으로 시딩하였다. 0.55 당량 CaCl2, 8 mL 에탄올 및 16 mL 물의 용액을 5시간에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 5시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시켰다. 생성된 고형분을 진공 여과로 수집하고 1시간 동안 공기 건조시켰다. 공기 건조된 습식 케이크를 20시간 동안 약간의 질소 블리드를 이용해 가열되지 않은 진공 오븐으로 옮기고, 21 g의 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B(81% 단리된 수율)를 수득하였다.
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B는 대기 온도에서의 물에서 가장 안정한 다형성 형태이다. 일부 구현예에서, 동형 용매화물, 용매화물/수화물, 및 수화물은 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B와 동일한 XRPD 패턴을 공유한다. 용매는 MeOH, EtOH, IPA, 및/또는 물과 같은 소 알코올일 수 있다.
A. X-선 분말 회절
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 사용하여 실온의 반사 모드에서 XRPD 패턴을 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3° 2θ에서 40° 2θ까지 연속 모드에서 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B에 대한 XRPD 회절도가 도 8에 제공되어 있고, 표 11에 요약되어 있다.
B. 단결정 설명
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B 구조를 갖는 결정체를 1 mg의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 끓는 메탄올/디클로로메탄의 80/20 혼합물 350 μL에 용해시켜 성장시킨 다음, 며칠에 걸쳐 냉각시켰다. Cu Kα 방사선(λ = 1.5478 Å) 및 CCD 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 12에 요약되어 있다.
C. 고상 NMR:
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 9에 제공되어 있고, 하기 표 13에 요약되어 있다.
D. 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B의
시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Discovery 시차주사 열량계(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수행하였다. 기기를 인듐으로 교정하였다. 대략 1 내지 10 mg의 샘플을 하나의 구멍이 있는 뚜껑을 사용하여 압착된 밀봉 팬 내로 칭량하였다. DSC 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 스캔하였다. Trios Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)에 의해 데이터를 수집하고 분석하였다. 온도 변화도는 약 61℃ 및 약 110℃에서 다수의 흡열 피크를 보여준다.
E. MeOH를 갖는 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B
MeOH를 갖는 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B를 공기 건조된 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B에 1 방울의 MeOH를 첨가하여 제조하였다. MeOH를 갖는 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B에 대한 고상 13C NMR 스펙트럼이 도 10에 제공되어 있고 표 14에 요약되어 있다.
F. MeOH를 갖는 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B의
시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Discovery 시차주사 열량계(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수행하였다. 기기를 인듐으로 교정하였다. 대략 1 내지 10 mg의 샘플을 하나의 구멍이 있는 뚜껑을 사용하여 압착된 밀봉 팬 내로 칭량하였다. DSC 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 스캔하였다. Trios Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)에 의해 데이터를 수집하고 분석하였다. 온도 변화도는 약 64℃ 및 약 113℃에서 다수의 흡열 피크를 보여준다.
실시예 7:
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C
직접 결정화 - 1 g의 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 40 mg/mL의 DCM 중 2/1 몰비의 칼슘 메톡시드(Ca(OMe)2) 고형분과 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날 약 10%의 물을 스파이크하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 1주 동안 교반하였다. 단리된 고형분은 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C였다.
비정질 칼슘 염으로부터의 전환 - 1 g의 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 둥근 플라스크에 충진하였다. Ca(OMe)2를 1:1 몰비로 첨가하였다. 그런 다음, 메탄올을 플라스크에 첨가하여 약 15 mg/mL의 화합물 I을 만들었다. 혼합물을 실온에서 30분 내지 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 고형분을 용해시켰다. 그런 다음, 용액을 60℃로 30분 동안 가열하여 나머지 고형분을 용해시켰다. 용액을 고온에서 진공 여과하고 회전 증발시켜 백색 내지 황백색의 비정질 화합물 I 칼슘 염을 수득하였다. 물질을 30℃에서 2 내지 3일 동안 추가로 진공 건조시켰다. 생성된 고형분은 화합물 I Ca 비정질 형태였다. 45 mg 화합물 I 비정질 칼슘 염을 실온에서 적어도 2.5주 동안 30 mg/mL의 DCM 중에서 교반하였다. 이 현탁액의 여과를 통해 단리된 고형분은 화합물 I 칼슘염 수화 물 형태 C였다.
A. X-선 분말 회절
분말 x-선 회절 측정은 실온에서 구리 방사선(1.54060 Å)이 구비된 PANalytical의 X-pert Pro 회절계를 사용하여 수행하였다. 입사 빔 광학계를 가변 발산 슬릿으로 구성하여 샘플 및 회절된 빔 측면 상에서 일정한 조명 길이를 보장하였다. 스캐닝 모드에서 측정된 2.12도 2θ의 활성 길이를 갖는 고속 선형 고상 검출기를 사용하였다. 분말 샘플을 제로 백그라운드 실리콘 홀더의 압입 영역 상에 충진하고, 더 나은 통계를 달성하기 위해 회전시켰다. 대칭 스캔은 0.017도의 단계 크기 및 15.5초의 스캔 단계 시간으로 4 내지 40도 2θ로부터 측정하였다. 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C에 대한 XRPD 회절도가 도 11에 제공되어 있고, 표 15에 요약되어 있다.
B. 고상 NMR:
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 12에 제공되어 있고, 하기 표 16에 요약되어 있다.
C. 시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Discovery 시차주사 열량계(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수행하였다. 기기를 인듐으로 교정하였다. 대략 1 내지 10 mg의 샘플을 하나의 구멍이 있는 뚜껑을 사용하여 압착된 밀봉 팬 내로 칭량하였다. DSC 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 스캔하였다. Trios Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)에 의해 데이터를 수집하고 분석하였다. 온도 변화도는 약 137℃ 및 약 203℃에서 다수의 흡열 피크를 보여준다.
실시예 8:
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 에탄올과 물의 혼합물과 같은 특정 조건 하에서 가장 안정한 형태의 칼슘 염 수화물이다.
대략 25 mg의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A에 0.5 mL의 EtOH:물 67:33 w/w를 충진하였다. 슬러리를 8일 동안 65℃로 가열하였다. 진공 여과로 수집된 생성된 고형분은 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D였다.
대안적으로, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 1080 mL IPA 및 120 mL 물로 충진된 89 g의 화합물 I 나트륨 수화물 형태 A로부터 제조하였다. 슬러리를 55 내지 65℃로 가열하였다. 슬러리를 18 g의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D 시드로 충진하였다. 슬러리를 0.55 당량 CaCl2, 81 mL IPA 및 9 mL 물의 용액으로서 5시간에 걸쳐 첨가하고 습식-밀링하였다. 습식 밀을 X-선 분말 회절이 슬러리가 모두 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D임을 확인할 때까지 실행하였다. 생성된 고형분을 진공 여과로 수집하고, 습식 케이크를 350 mL의 물로 세척하였다. 세척된 습식 케이크를 1시간 동안 공기 건조시켰다. 공기 건조된 습식 케이크를 20시간 동안 약간의 질소 블리드를 이용해 45℃의 진공 오븐으로 옮기고, 결정질 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D(83.15 g, 90.6% 단리된 수율)를 수득하였다.
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D는 대기 온도에서 60℃까지 물 활성 0.1 내지 0.95에서 IPA/물 중 가장 안정한 다형성 형태이다.
A. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-2 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온에서 반사 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 후면이 막힌 샘플 홀더에 배치하고 기기 내로 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 단계 당 0.0131303° 및 49.725초였다. 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D에 대한 XRPD 회절도가 도 13에 제공되어 있고, 표 17에 요약되어 있다.
B. 단결정 설명
에탄올/물 중의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D 시딩된 공정으로부터 결정체를 선택하였다. Rigaku MM007HF 회전 아노드에 의해 제공된 Cu Ka 방사선(l = 1.5478) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100 K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 18에 요약되어 있다.
C. 고상 NMR:
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 14에 제공되어 있고, 하기 표 19에 요약되어 있다.
D. 시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Discovery 시차주사 열량계(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수행하였다. 기기를 인듐으로 교정하였다. 대략 1 내지 10 mg의 샘플을 하나의 구멍이 있는 뚜껑을 사용하여 압착된 밀봉 팬 내로 칭량하였다. DSC 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 스캔하였다. Trios Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)에 의해 데이터를 수집하고 분석하였다. 온도 변화도는 약 182℃ 및 약 208℃에서 다수의 흡열 피크를 보여준다.
실시예 9:
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E
화합물 I 칼슘 형태 E는 EtOAc 중 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A의 고체 증기 확산을 통해 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 E에 대한 XRPD 회절도가 도 15에 제공되어 있고, 표 20에 요약되어 있다.
실시예 10:
화합물 I 형태 F
화합물 I 형태 F는 실온에서 MEK 중 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A의 슬러리화를 통해 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 화합물 I 형태 F에 대한 XRPD 회절도가 도 16에 제공되어 있고, 표 21에 요약되어 있다.
화합물 I 형태 F는 다음의 원소 분석 표를 특징으로 한다:
실시예 11:
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G
화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G는 EtOH:H2O(v:v, 90:10) 중 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A 용액의 급속 냉각을 통해 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 G에 대한 XRPD 회절도가 도 17에 제공되어 있고, 표 22에 요약되어 있다.
실시예 12:
화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A
화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A는 EtOH:H2O(85:15, v:v) 중 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A 용액을 50℃로부터 -20℃까지 즉시 급속 냉각하여 수득하였다.
A. X-선 분말 회절:
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 18에 제공되어 있고, 표 23에 요약되어 있다.
실시예 13:
화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B
화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B는 EtOH:n-헵탄(1:1, v:v) 중의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 0.2oC/분의 냉각 속도로 60℃ 내지 5℃의 온도 사이클을 거치는 단계를 통해 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B XRPD를 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 19에 제공되어 있고, 표 24에 요약되어 있다.
실시예 14:
화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C
화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C는 실온에서 EtOH/H2O(9:1, v:v) 중의 화합물 I 칼슘 염 비정질 형태의 슬러리화를 통해 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C에 대한 XRPD를 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 화합물 I 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C에 대한 XRPD 회절도가 도 20에 제공되어 있고, 표 25에 요약되어 있다.
실시예 15:
화합물 I 칼슘 염 IPA 용매화물
약 150 mg의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 칭량하여 4 mL 바이알에 넣었다. 3 mL의 IPA(약 50 mg/mL 화합물 I Ca)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 고형 화합물 I 칼슘 염 IPA 용매화물을 원심분리 여과를 통해 단리하였다.
A. X-선 분말 회절
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 사용하여 실온의 반사 모드에서 XRPD 패턴을 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3° 2θ에서 40° 2θ까지 연속 모드에서 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다.
이 물질은 불안정하다. X-선 분말 회절 패턴은 샘플이 건조되는 방법에 따라 다양하였다. 습식 화합물 I 칼슘 염 IPA 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 21a에 제공되어 있고, 표 26에 요약되어 있다. 공기 건조된 화합물 I 칼슘 염 IPA 용매화물 형태 B에 대한 XRPD 회절도가 도 21b에 제공되어 있고, 표 27에 요약되어 있다.
실시예 16:
화합물 I 칼슘 염 NPA 용매화물
약 45 mg의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 실온에서 약 0.5 mL의 NPA 중에서 교반하였다. 약 5 mg의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B 및 D 각각을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 13일 동안 교반하였다. 원심분리 여과를 통해 고형분을 단리하였다.
A. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 단계 당 0.0131303° 및 49초였다.
이 물질은 불안정하다. X-선 분말 회절 패턴은 샘플이 건조되는 방법에 따라 다양하였다. 습식 화합물 I 칼슘 염 NPA 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 22a에 제공되어 있고, 표 28에 요약되어 있다. 공기 건조된 화합물 I 칼슘 염 NPA 용매화물 형태 B에 대한 XRPD 회절도가 도 22b에 제공되어 있고, 표 29에 요약되어 있다.
실시예 17:
화합물 I 칼슘 염 2-BuOH 용매화물
50 mg의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 실온에서 4일 동안 1 mL의 2-부탄올 중에서 교반하여 화합물 I 칼슘 염 2-BuOH 용매화물을 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 단계 당 0.0131303° 및 49초였다.
이 물질은 불안정하다. X-선 분말 회절 패턴은 샘플이 건조되는 방법에 따라 다양하였다. 습식 화합물 I 칼슘 염 2-BuOH 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도는 도 23a에 도시되어 있고 표 30에 요약되어 있다. 공기 건조된 화합물 I 칼슘 염 2-BuOH 용매화물 형태 B에 대한 XRPD 회절도는 도 23b에 도시되어 있고 표 31에 요약되어 있다.
실시예 18:
화합물 I 칼슘 염 아세톤 용매화물 형태 A
화합물 I 칼슘 염 아세톤 용매화물 형태 A는 화합물 I 칼슘 염 비정질 형태를 아세톤 중 4℃에서 슬러리화함으로써 제조하였다. 이 물질은 매우 불안정했다. 공기 건조될 때, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C로 신속하게 건조된다.
A. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 단계 당 0.0131303° 및 49초였다. 화합물 I 칼슘 염 아세톤 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 24에 제공되어 있고, 표 32에 요약되어 있다.
실시예 19:
화합물 I 칼슘 염 DCM 용매화물
형태 A
화합물 I 칼슘 염 DCM 용매화물 형태 A를 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C에 DCM을 첨가하여 제조하였다. 이 물질은 매우 불안정하였다. 여과할 때, 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 C로 신속하게 건조된다.
A. X-선 분말 회절
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 사용하여 실온의 반사 모드에서 XRPD 패턴을 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3° 2θ에서 40° 2θ까지 연속 모드에서 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. 화합물 I 칼슘 염 DCM 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 25에 제공되어 있고, 표 33에 요약되어 있다.
B. 고상 NMR
화합물 I 칼슘 염 DCM 용매화물 형태 A에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 26에 제공되어 있고, 하기 표 34에 요약되어 있다.
실시예 20:
화합물 I 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 A
75 mg의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 실온에서 4일 동안 1 mL의 에틸렌 글리콜 중에서 교반하였다. 샘플을 원심분리 여과를 통해 단리한 다음, 3일에 걸쳐 60℃에서 건조시켜 화합물 I 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 A를 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 단계 당 0.0131303° 및 49초였다. 화합물 I 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 27에 제공되어 있고, 표 35에 요약되어 있다.
B. 고상 NMR
화합물 I 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 A에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 28에 제공되어 있고, 하기 표 36에 요약되어 있다.
실시예 21:
화합물 I 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 B
화합물 I 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 B는 80℃ 에틸렌 글리콜 중 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A의 슬러리화를 통해 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 화합물 I 칼슘 염 에틸렌 글리콜 용매화물 형태 B에 대한 XRPD 회절도가 도 29에 제공되어 있고, 표 37에 요약되어 있다.
실시예 22:
화합물 I 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 A
50 mg의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 실온에서 4일 동안 1 mL의 1,2-디메톡시에탄 중에서 교반하여 화합물 I 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 A을 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 단계 당 0.0131303° 및 49초였다. 화합물 I 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도는 도 30에 도시되어 있고 표 38에 요약되어 있다.
B. 고상 NMR
화합물 I 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 A에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 31에 제공되어 있고, 하기 표 39에 요약되어 있다.
실시예 23: 화합물 I 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 B
화합물 I 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 B는 실온에서 1,2-디메톡시에탄 중 화합물I 칼슘 염 수화물 형태 A의 슬러리화를 통해 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 화합물 I 칼슘 염 1,2-디메톡시에탄 용매화물 형태 B에 대한 XRPD 회절도는 도 32에 도시되어 있고 표 40에 요약되어 있다.
실시예 24:
화합물 I 칼슘 염 CPME 용매화물 형태 A
화합물 I 칼슘 염 시클로펜틸 메틸 에테르(CPME) 용매화물 형태 A를 실온에서 IPA/CPME(1:1, v/v) 중 화합물 I 칼슘 염 형태 A의 슬러리화를 통해 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 Panalytical X'Pert3 Powder XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 Panaltical Si 기준 표준 디스크에 대해 교정하였다. 화합물 I 칼슘 염 CPME 용매화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 33에 제공되어 있고, 표 41에 요약되어 있다.
실시예 25:
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A
약 60 mg의 화합물 I 나트륨 염 비정질 물질을 40 mg/mL의 IPA/물(용적 기준 물의 > 4%) 또는 ACN/물(용적 기준 물의 > 1%) 혼합물로 채우고, 2주 동안 실온에서 교반하였다. 고형분을 진공 여과로 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A로서 단리하고, 40℃ 진공 하에 주말 동안 건조시켰다.
대안적으로, 100 g의 화합물 I(유리 형태)을 400 mL의 IPA 및 400 mL의 물로 충진하였다. 슬러리를 55 내지 65℃로 가열하였다. 슬러리를 1.1 당량의 NaOH로 충진하였다. 혼합물을 용액이 균질해질 때까지 교반하였다. 그런 다음, 용액을 40℃까지 냉각시키고 1 g의 화합물 I Na 수화물 형태 A로 시딩하였다. 물(800 mL)을 5시간에 걸쳐 충진하였다. 생성된 슬러리를 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 5시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시켰다. 생성된 고형분을 진공 여과로 수집하고, 습식 케이크를 500 mL의 물로 세척하였다. 세척된 습식 케이크를 1시간 동안 공기 건조시켰다. 공기 건조된 습식 케이크를 20시간 동안 약간의 질소 블리드를 이용해 45℃의 진공 오븐으로 옮기고, 96.2 g의 결정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A(93% 단리된 수율)를 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 사용하여 실온의 반사 모드에서 XRPD 패턴을 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3° 2θ에서 40° 2θ까지 연속 모드에서 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 34에 제공되어 있고, 표 42에 요약되어 있다.
B. 단결정 설명
X-선 회절 데이터를, Advanced Light Source Lawrence Berkeley National Laboratory에서의 빔라인 12.2.1에 의해 제공되는, 싱크로트론 방사선(0.7288 Å) 및 CMOS 검출기를 사용하는 Bruker 회절계 상 100 K에서 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 43에 요약되어 있다.
C. 고상 NMR
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태에 대한 고상 13C NMR 스펙트럼(275K; CZ; 1H T1 = 5.4 s; D1 = 7s)이 도 35에 제공되어 있고, 표 44에 요약되어 있다.
D. 시차주사 열량측정 분석
TA Instruments DSC Q2000을 사용하여 DSC 열분석도를 획득하였다. 샘플을 10℃/분으로 30℃에서 350℃로 가열하였다. 온도 변화도는 약 108℃ 및 약 290℃에서 2개의 흡열 피크를 보여준다.
실시예 26:
화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B
화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B는 10oC/분 내지 306oC의 TGA 팬에서 약 10 mg의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 탈용매화/탈수화함으로써 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
분말 x-선 회절 측정은 실온에서 구리 방사선(1.54060 Å)이 구비된 PANalytical의 X-pert Pro 회절계를 사용하여 수행하였다. 입사 빔 광학계를 가변 발산 슬릿으로 구성하여 샘플 및 회절된 빔 측면 상에서 일정한 조명 길이를 보장하였다. 스캐닝 모드에서 측정된 2.12도 2θ의 활성 길이를 갖는 고속 선형 고상 검출기를 사용하였다. 분말 샘플을 제로 백그라운드 실리콘 홀더의 압입 영역 상에 충진하고, 더 나은 통계를 달성하기 위해 회전시켰다. 대칭 스캔은 0.017도의 단계 크기 및 15.5초의 스캔 단계 시간으로 4 내지 40도 2θ로부터 측정하였다. 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B에 대한 XRPD 회절도가 도 36에 제공되어 있고, 표 45에 요약되어 있다.
B. 시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Discovery 시차주사 열량계(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수행하였다. 기기를 인듐으로 교정하였다. 대략 1 내지 10 mg의 샘플을 하나의 구멍이 있는 뚜껑을 사용하여 압착된 밀봉 팬 내로 칭량하였다. DSC 샘플을 25℃에서 350℃까지 10℃/분의 가열 속도로 스캔하였다. Trios Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)에 의해 데이터를 수집하고 분석하였다. 온도 변화도는 약 338℃에서 흡열 피크를 나타냈다.
실시예 27:
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C
약 66 mg의 화합물 I 비정질 나트륨 염을 45 mg/mL의 ACN으로 충진시키고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 진공 여과로 고형분을 단리하고 공기 건조시켜 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
분말 x-선 회절 측정은 실온에서 구리 방사선(1.54060 Å)이 구비된 PANalytical의 X-pert Pro 회절계를 사용하여 수행하였다. 입사 빔 광학계를 가변 발산 슬릿으로 구성하여 샘플 및 회절된 빔 측면 상에서 일정한 조명 길이를 보장하였다. 스캐닝 모드에서 측정된 2.12도 2θ의 활성 길이를 갖는 고속 선형 고상 검출기를 사용하였다. 분말 샘플을 제로 백그라운드 실리콘 홀더의 압입 영역 상에 충진하고, 더 나은 통계를 달성하기 위해 회전시켰다. 대칭 스캔은 0.017도의 단계 크기 및 15.5초의 스캔 단계 시간으로 4 내지 40도 2θ로부터 측정하였다. 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C에 대한 XRPD 회절도가 도 37에 제공되어 있고, 표 46에 요약되어 있다.
B. 시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Discovery 시차주사 열량계(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수행하였다. 기기를 인듐으로 교정하였다. 대략 1 내지 10 mg의 샘플을 하나의 구멍이 있는 뚜껑을 사용하여 압착된 밀봉 팬 내로 칭량하였다. DSC 샘플을 25℃에서 350℃까지 10℃/분의 가열 속도로 스캔하였다. Trios Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)에 의해 데이터를 수집하고 분석하였다. 온도 변화도는 약 51℃, 약 339℃에서 흡열 피크, 301℃에서 발열 피크를 나타냈다.
실시예 28:
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D는 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 80℃ 진공 하에 밤새 진공 건조시킴으로써 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
분말 x-선 회절 측정은 실온에서 구리 방사선(1.54060 Å)이 구비된 PANalytical의 X-pert Pro 회절계를 사용하여 수행하였다. 입사 빔 광학계를 가변 발산 슬릿으로 구성하여 샘플 및 회절된 빔 측면 상에서 일정한 조명 길이를 보장하였다. 스캐닝 모드에서 측정된 2.12도 2θ의 활성 길이를 갖는 고속 선형 고상 검출기를 사용하였다. 분말 샘플을 제로 백그라운드 실리콘 홀더의 압입 영역 상에 충진하고, 더 나은 통계를 달성하기 위해 회전시켰다. 대칭 스캔은 0.017도의 단계 크기 및 15.5초의 스캔 단계 시간으로 4 내지 40도 2θ로부터 측정하였다. 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D에 대한 XRPD 회절도가 도 38에 제공되어 있고, 표 47에 요약되어 있다.
B. 시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Discovery 시차주사 열량계(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수행하였다. 기기를 인듐으로 교정하였다. 대략 1 내지 10 mg의 샘플을 하나의 구멍이 있는 뚜껑을 사용하여 압착된 밀봉 팬 내로 칭량하였다. DSC 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 스캔하였다. Trios Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)에 의해 데이터를 수집하고 분석하였다. 온도 변화도는 약 137℃ 및 약 203℃에서 다수의 흡열 피크를 보여준다.
실시예 29:
화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A
화합물 I 칼륨 수화물 형태 A는 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 물 중 0.1 N 수산화칼륨과 1:1 몰비로 반응시켜 수득하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 실온까지의 2사이클 동안 가열 및 냉각 사이클로 처리하고, 공기 냉각을 하고, 약 1주일 동안 실온에서 교반하였다.
A. X-선 분말 회절
분말 x-선 회절 측정은 실온에서 구리 방사선(1.54060 Å)이 구비된 PANalytical의 X-pert Pro 회절계를 사용하여 수행하였다. 입사 빔 광학계를 가변 발산 슬릿으로 구성하여 샘플 및 회절된 빔 측면 상에서 일정한 조명 길이를 보장하였다. 스캐닝 모드에서 측정된 2.12도 2θ의 활성 길이를 갖는 고속 선형 고상 검출기를 사용하였다. 분말 샘플을 제로 백그라운드 실리콘 홀더의 압입 영역 상에 충진하고, 더 나은 통계를 달성하기 위해 회전시켰다. 대칭 스캔은 0.017도의 단계 크기 및 15.5초의 스캔 단계 시간으로 4 내지 40도 2θ로부터 측정하였다. 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 39에 제공되어 있고, 표 48에 요약되어 있다.
B. 시차주사 열량측정 분석
DSC는 TA Discovery 시차주사 열량계(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수행하였다. 기기를 인듐으로 교정하였다. 대략 1 내지 10 mg의 샘플을 하나의 구멍이 있는 뚜껑을 사용하여 압착된 밀봉 팬 내로 칭량하였다. DSC 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 스캔하였다. Trios Analysis 소프트웨어(TA Instruments, New Castle, DE)에 의해 데이터를 수집하고 분석하였다. 온도 변화도는 약 75℃ 및 약 98℃에서 다수의 흡열 피크를 보여준다.
실시예 30: 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B
화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B는 실온에서 ACN 중의 비정질 화합물 I 칼륨 염을 3주 또는 4주 동안 슬러리화하고, 60℃에서 6시간 동안 계속 슬러리화함으로써 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
분말 x-선 회절 측정은 실온에서 구리 방사선(1.54060 Å)이 구비된 PANalytical의 X-pert Pro 회절계를 사용하여 수행하였다. 입사 빔 광학계를 가변 발산 슬릿으로 구성하여 샘플 및 회절된 빔 측면 상에서 일정한 조명 길이를 보장하였다. 스캐닝 모드에서 측정된 2.12도 2θ의 활성 길이를 갖는 고속 선형 고상 검출기를 사용하였다. 분말 샘플을 제로 백그라운드 실리콘 홀더의 압입 영역 상에 충진하고, 더 나은 통계를 달성하기 위해 회전시켰다. 대칭 스캔은 0.017도의 단계 크기 및 15.5초의 스캔 단계 시간으로 4 내지 40도 2θ로부터 측정하였다. 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B에 대한 XRPD 회절도가 도 40에 제공되어 있고, 표 49에 요약되어 있다.
실시예 31:
화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C 및 D
대략 1 g의 비정질 화합물 I 칼륨 염을 대기 온도에서 약 8.5 mL의 ACN 중에서 10일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하였다. 생성된 고형분은 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C였다. 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C를 진공 하에 약 29℃에서 건조시켰다. 생성된 고형분은 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D였다.
A. X-선 분말 회절
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 사용하여 실온의 반사 모드에서 XRPD 패턴을 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3° 2θ에서 40° 2θ까지 연속 모드에서 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C 및 D에 대한 XRPD 회절도가 도 41 및 도 42에 제공되어 있고, 표 50 및 표 51에 요약되어 있다.
B. 고상 NMR
화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 43에 제공되어 있고, 하기 표 52에 요약되어 있다.
실시예 32:
화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A
0.1 M 농도의 아세톤 중 화합물 I(유리 형태) 형태 A의 스톡 현탁액을 제조하고, 물 중 수산화암모늄과 1:1 몰비로 반응시켰다. 투명한 용액을 실온에서 2주 동안 교반하였다. 이를 통해 연갈색 고형분을 수득하였다.
A. X-선 분말 회절
분말 x-선 회절 측정은 실온에서 구리 방사선(1.54060 Å)이 구비된 PANalytical의 X-pert Pro 회절계를 사용하여 수행하였다. 입사 빔 광학계를 가변 발산 슬릿으로 구성하여 샘플 및 회절된 빔 측면 상에서 일정한 조명 길이를 보장하였다. 스캐닝 모드에서 측정된 2.12도 2θ의 활성 길이를 갖는 고속 선형 고상 검출기를 사용하였다. 분말 샘플을 제로 백그라운드 실리콘 홀더의 압입 영역 상에 충진하고, 더 나은 통계를 달성하기 위해 회전시켰다. 대칭 스캔은 0.017도의 단계 크기 및 15.5초의 스캔 단계 시간으로 4 내지 40도 2θ로부터 측정하였다. 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 44에 제공되어 있고, 표 53에 요약되어 있다.
실시예 33:
화합물 I 칼슘 염 형태 H
49.5 g의 화합물 I 나트륨 염을 222.75 mL의 에탄올 및 24.75 mL의 물로 충진하였다. 슬러리를 45℃로 가열하고 0.495 g의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A로 시딩하였다. 4.723 g의 염화칼슘, 4.26 mL의 에탄올 및 0.47 mL의 물의 용액을 4시간에 걸쳐 충진하였다. 슬러리를 45℃에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 진공 여과로 수집하였다. 습식 케이크를 약간의 질소 블리드를 사용하여 진공 오븐으로 옮겼다. 위에서 수득한 건조 생성물 5.12 g을 30 mL의 IPA 및 20 mL의 물로 충진하였다. 슬러리를 25℃로 가열하였다. 슬러리를 12시간 동안 교반하였다. 50 mL의 IPA를 5시간에 걸쳐 충진하였다. 슬러리를 6일 동안 교반시켰다. 1 mL의 슬러리를 별도의 바이알에 넣고 25℃에서 18일 동안 진탕시켰다. 그런 다음, 1 mL의 슬러리를 실온에서 보관하였고, 고형분은 화합물 I 칼슘염 형태 H를 함유한다.
A. X-선 분말 회절
Vantec-1 검출기가 구비된 Bruker Advance를 사용하여 실온의 반사 모드에서 XRPD 패턴을 획득하였다. 샘플을 규소 샘플 홀더를 이용해 3° 2θ에서 40° 2θ까지 연속 모드에서 분석하였으며, 단계 크기는 0.0144531°였고, 단계 당 시간은 0.25초였다. 샘플을 15 rpm으로 회전시켰다. 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A에 대한 XRPD 회절도가 도 45에 제공되어 있고, 표 54에 요약되어 있다.
B. 단결정 설명
X-선 회절 데이터를, Advanced Light Source Lawrence Berkeley National Laboratory에서의 빔라인 12.2.1에 의해 제공되는, 싱크로트론 방사선(0.7288 Å) 및 CMOS 검출기를 사용하는 Bruker 회절계 상 100 K에서 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 55에 요약되어 있다.
C. 고상 NMR
화합물 I 칼슘 염 형태 H에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 46에 제공되어 있고, 하기 표 56에 요약되어 있다.
D. 시차주사 열량측정 분석:
TA Instruments DSC Q2000을 사용하여 DSC 열분석도를 획득하였다. 샘플을 10℃/분으로 30℃에서 400℃로 가열하였다. 온도 변화도는 약 69℃ 및 약 113℃에서 흡열 피크를 보여준다.
실시예 34:
화합물 I(유리 형태) 형태 D
여과에 의해 카보닐 탄소 13C 표지된 화합물 I(유리 형태) 형태 D를 수득하여 현탁 반응 고형분을 제거하였다. 제거된 고형분을 이소프로필 아세테이트(2 x 30 mL)로 세척하였다. 여과물로부터의 층을 분리시켜, 래그(rag) 층에서 미세한 현탁 고형분을 수득하였다. 수성층을 폐기하였다. 유기층을 8% 수성 w/v 구연산삼나트륨(120 mL)으로 세척하였다. 염수(2 X 10 mL)를 첨가하여 상 분리를 도왔다. 수성층을 폐기하였다. 유기층을 1:1 v/v 물:염수(80 mL)로 세척하였다. 래크 층에서 미세한 현탁 고형분이 계속 남아있었다. 수성층을 폐기하였다. 유기층을 셀라이트 여과제의 패드를 통해 연마 여과하였다. 필터 패드를 이소프로필 아세테이트(30 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고 프로판올(180 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이 단계를 반복하였다. 톨루엔(180 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이 단계를 반복하여 60 mL의 톨루엔으로 추가로 농축시킨 두꺼운 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 밤새 교반한 후, 여과로 고형분을 수집하고 필터 케이크를 톨루엔(2 X 20 mL)으로 세척하였다. 건조 시의 손실이 1% 이하로 13.2 g(65% 단리된 수율)의 생성물을 백색 내지 황백색 고형분으로서 수득할 때까지, 50℃에서 질소 블리드로 진공 하에 고형분을 건조시켰다.
A. X-선 분말 회절
XRPD 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 단계 당 0.0131303° 및 49초였다. 화합물 I(유리 형태) 형태 D에 대한 XRPD 회절도가 도 47에 제공되어 있고, XRPD 데이터는 아래 표 57에 요약되어 있다.
B. 고상 NMR
화합물 I(유리 형태) 형태 D에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 48에 제공되어 있고, 아래의 표 58에 요약되어 있다.
실시예 35:
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E는 화합물 I 비정질 나트륨 염을 사용하여 수득한 것보다 더 높은 순도의 화합물 I 칼슘 염을 제공하며, 이는 HPLC 또는 ssNMR과 같은 분석 기술을 사용하여 확인할 수 있다.
1 g의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A, 5 mL의 IPA, 및 5 mL의 물을 50 mL의 이지맥스 용기에 충진하고 65℃까지 가열하였다. 생성된 용액을 45℃까지 20분 동안 냉각시켰다. 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A 시드 0.01 g을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 그런 다음 10 mL의 물을 5시간에 걸쳐 용기에 충진시켰다. 혼합물을 4시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시켰다. 침전된 고형분을 여과하고, 10 mL의 IPA:물 1:3 v:v로 필터 상에서 세척하고, 공기 건조시켰다. 최종 고형분은 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A 및 형태 E의 혼합물이었다.
약 522.3 g의 화합물 I 나트륨 염 수화물(형태 A 및 형태 E의 혼합물), 2.64 kg IPA, 43.5 g 2.0 M NaOH, 및 3.54 kg의 물을 10L 재킷형 랩 반응기에 충진하고 73℃로 가열하였다. 생성된 용액을 연마 여과하고 58℃까지 냉각시켰다. 6.18 kg의 물을 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 4.9 g의 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E 시드를 40℃에서 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간에 걸쳐 5℃까지 냉각시킨 다음 5℃에서 밤새 유지하였다. 침전된 고형분을 여과하고, 1.745 kg의 물 + 0.58 kg의 IPA의 혼합물로 세척한 다음, 40℃ 진공 하에 건조시켰다. 최종 고형분은 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E였다.
대안적인 제조
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A(20 g, 31.213 mmol, 1 당량)를 65℃에서 IPA/물 1:1(200 mL, 10부피)에 용해시켰다. 용액을 45℃까지 냉각시키고 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A 및 형태 E의 혼합물(200 mg, 1% w/w, 형태 A 및 E의 혼합물)로 시딩하였다. 그런 다음, 시딩된 균질한 용액을 5시간에 걸쳐 물(200 mL)로 충진하였다. 그런 다음, 용액을 5시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 고형분을 여과로 단리하고, 최소량의 IPA/물(1:3)로 세척하고, 일정한 중량에 도달할 때까지 진공 오븐에서 건조시켰다. 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E의 수율은 97.49%였다.
A. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 단계 당 0.0131303° 및 49초였다.
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E에 대한 XRPD 회절도가 도 49에 제공되어 있고, XRPD 데이터는 아래 표 59에 요약되어 있다.
B. 단결정 설명
Cu Kα 방사선(λ = 1.54178 Å) 및 CMOS 검출기가 구비된 Bruker 회절계를 이용해 100K에서의 X-선 회절 데이터를 획득하였다. SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 구조를 해석하고 정제하였으며, 결과는 아래 표 60에 요약되어 있다.
C. 고상 NMR
화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 50에 제공되어 있고, 하기 표 61에 요약되어 있다.
실시예 36:
화합물 I 나트륨 염 IPA 용매화물
약 200 mg의 비정질 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A에 2 mL의 IPA를 충진시켰다. 혼합물을 대기 온도에서 5일 동안 교반하였다. 생성된 고형분은 화합물 I 나트륨 IPA 용매화물이다. 용매화물은 불안정하고, 밤새 40℃에서 진공 건조 시 변한다.
A. X-선 분말 회절
X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼은, 밀봉된 튜브 공급원 및 PIXcel 1D Medipix-3 검출기(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)가 구비된 PANalytical Empyrean 시스템을 사용하여 실온의 투과 모드에서 기록하였다. X-선 발생기는 45 kV의 전압 및 40 mA의 전류에서 구리 방사(1.54060 Å)로 작동하였다. 분말 샘플을 마일라 필름이 있는 96웰 샘플 홀더 상에 배치하고 기기에 로딩하였다. 샘플을 약 3° 내지 약 40° 2θ의 범위에 걸쳐 스캔하였고, 단계 크기는 단계 당 0.0131303° 및 49초였다.
화합물 I 나트륨 염 IPA(습식) 용매화물 형태 A 및 화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B에 대한 XRPD 회절도가 도 51 및 도 52에 각각 제공되어 있고, XRPD 데이터가 하기 표 62 및 표 63에 각각 요약되어 있다.
화합물 I 나트륨 염 IPA(건식) 용매화물 형태 B에 대한 고상 13C NMR 데이터는 도 53에 제공되어 있고, 하기 표 64에 요약되어 있다.
실시예 37: 5 mg의 화합물 I을 함유하는 정제의 제조
미정질 셀룰로오스를 스테인리스 스틸 스크린(30 메시)에 통과시키고, 210.1 g을 10 L Bohle Bin에 충진하였다. 화합물 I를 스테인리스 스틸 스크린(30 메시)에 통과시키고, 210.0 g을 10 L Bohle Bin에 충진하였다. 빈을 밀봉하고, 성분을 32 RPM의 속도로 2분 동안 혼합하여 미정질 셀룰로오스/화합물 I 혼합물을 수득하였다. 미정질 셀룰로오스/화합물 I 블렌드를 스테인리스 스틸 용기 내로 배출시켰다. 다음의 물질을 스테인리스 스틸 30 메시 스크린을 통해 체에 거르고, 다음 순서로 10 L Bohle 빈에 첨가한다: 락토오스(대략 1022.2 g의 절반), 미정질 셀룰로오스(812 g의 절반), 미정질 셀룰로오스/화합물 I 블렌드, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트(210.1 g), 크로스카멜로오스 나트륨(133 g), 미정질 셀룰로오스(812 g의 절반 양으로부터 남은 절반 부분), 및 락토오스(1022.2 g의 절반 양으로부터 남은 절반 부분). 빈을 밀봉하고, 성분을 32 rpm의 속도로 18.5분 동안 혼합하였다. 스테아릴 푸마르산 나트륨 pruv®를 60 메시 스테인리스 스틸에 통과시키고, 53.1 g을 Bohle 빈에 충진하였다. 빈을 밀봉하고, 성분을 32 rpm의 속도로 4분 동안 혼합하였다. 빈의 균질성을 시험하였다. 혼합물을 피콜라 정제 프레스에 첨가하고, 67.0 mg의 중량을 갖는 정제로 압축하였다.
실시예 38:
생물활성 검정
용액
염기성 배지(ADF+++)는 Advanced DMEM/Ham's F12, 2 mM 글루타맥스, 10 mM HEPES, 1 μ/ml 페니실린/스트렙토마이신으로 구성하였다.
소장 오가노이드 유지 배지(Intestinal enteroid maintenance medium, IEMM)는 ADF+++, 1x B27 보충제, 1x N2 보충제, 1.25 mM N-아세틸 시스테인, 10 mM 니코틴아미드, 50 ng/mL hEGF, 10 nM 가스트린, 1 μg/mL hR-스폰딘-1, 100 ng/mL hNoggin, TGF-b 1형 억제제 A-83-01, 100 μg/mL 프로모신(Primocin), 10 μM P38 MAPK 억제제 SB202190으로 구성하였다.
조(bath) 1 완충액은 1 mM MgCl2, 160 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 10 mM HEPES, 10 mM 포도당, 2 mM CaCl2로 구성하였다.
염화물 무함유 완충액은 1 mM 글루콘산 마그네슘, 2 mM 글루콘산 칼슘, 4.5 mM 글루콘산 칼륨, 160 mM 글루콘산 나트륨, 10 mM HEPES, 10 mM 포도당으로 구성하였다.
조 1 염료 용액은 조 1 완충액, 0.04% 플루로닉 F127, 20 μM 메틸 옥소놀, 30 μM CaCCinh-A01, 30 μM 시카고 스카이 블루(Chicago Sky Blue)로 구성하였다.
염화물 무함유 염료 용액은 염화물 무함유 완충액, 0.04% 플루로닉 F127, 20 μM 메틸 옥소놀, 30 μM CaCCinh-A01, 30 μM 시카고 스카이 블루로 구성하였다.
염화물 무함유 염료 자극 용액은 염화물 무함유 염료 용액, 10 μM 포스콜린(forskolin), 100 μM IBMX, 및 300 nM 화합물 III으로 구성하였다.
세포 배양
인간 소장 상피 오가노이드 세포를 Hubrecht Institute for Developmental Bilogology and Stem Cell Research(Utrecht, The Netherlands)로부터 구입하고, 전술한 바와 같이 T-플라스크에서 증식시켰다[Dekkers JF, Wiegerinck CL, de Jonge HR, Bronsveld I, Janssens HM, de Winter-de Groot KM, Brandsma AM, de Jong NWM, Bijvelds MJC, Scholte BJ, Nieuwenhuis EES, van den Brink S, Clevers H, van der Ent CK, Middendorp S and M Beekman JM. 원발성 낭포성 섬유증 장 오르가노이드를 사용한 기능적 CFTR 분석은 Nat Med. 2013 Jul;19(7):939-45에 기술되어 있다.
장내 세포 채취 및 시딩
세포를 세포 회수 용액에서 회수하고, 650 rpm에서 4℃에서 5분 동안 원심분리하여 수집하고, TryPLE에서 재현탁하고, 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 세포를 650 rpm에서 4℃에서 5분 동안 원심분리하여 수집하고, 10 μM ROCK 억제제(RI)를 함유하는 IEMM에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 40 μm 세포 여과기에 통과시키고, 10 μM RI가 포함된 IEMM에서 1x106 세포/mL로 재현탁하였다. 검정에 앞서 세포를 5000 세포/웰로 다중-웰 플레이트에 시딩하고, 37℃ 95% 습도, 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
막 전위 염료 검정
오바노이드 세포(enteroid cell)를 시험 화합물과 함께 IEMM에서 18~24시간 동안 37℃ 95% 습도, 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 화합물을 인큐베이션한 후, FLIPR Tetra를 사용하여 막 전위 염료 검정을 사용하여, 10 μM 포스콜린 및 300 nM 화합물 III의 급성 첨가 후 CFTR-매개 염화물 수송에 대한 시험 화합물의 유효성 및 효능을 직접 측정하였다. 간략하게, 세포를 조 1 완충액 중에서 5회 세척하였다. 조 1 염료 용액을 첨가하고, 세포를 실온에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 염료 인큐베이션 후, 염화물 무함유 염료 용액에서 세포를 3회 세척하였다. 염화물 무함유 염료 자극 용액을 첨가하여 염화물 수송을 개시하고, 형광 신호를 15분 동안 판독하였다. 각 조건에 대한 CFTR-매개 염화물 수송은 급성 포스콜린 및 300 nM 화합물 III 자극에 대한 형광 반응의 AUC로부터 결정하였다. 그런 다음, 3 μM 화합물 I, 3 μM 화합물 II, 및 300 nM 급성 화합물 III 삼중 조합 대조군(% 활성)으로 처리한 후 염화물 수송을 염화물 수송의 백분율로서 표현하였다.
다음은 표 66의 데이터를 나타낸다:
최대 활성: +++는 >60%; ++는 30 내지 60%; +는 <30%임. EC50: +++는 <1 μM; ++는 1 내지 3 μM; +는 >3 μM; ND는 "결정되지 않음"임.
실시예 39: 화합물 I은 염화물 수송을 단독으로 증가시키고, F508del/F508del HBE 및 F508del/MF HBE 중 화합물 II 및/또는 화합물 III과 조합하여 증가시킴
3개체의 F508del 동형접합성 공여자 및 5개체의 F508del/MF 공여자(G542X, 3개체의 공여자; E585X, 1개체의 공여자; 3905InsT, 1개체의 공여자)로부터 유래된 HBE 세포에서 F508del CFTR-매개 염화물 수송을 측정하기 위해 우싱 챔버(Ussing chamber) 연구를 수행하였다. 양성 대조군으로서, 화합물 II/화합물 III과 조합된 최대 유효 농도의 N-(벤젠설포닐)-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-l-일]피리딘-3-카복사미드(WO 2018/064632 참조) 및 N-[(6-아미노-2-피리딜)설포닐]-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)-2-[(4S)-2,2,4-트리메틸피롤리딘-1-일]피리딘-3-카복사미드(WO 2016/057572 참조)를 각 실험에 포함시켰다.
이들 CF 세포주에서, CFTR-매개 염화물 수송은 CFTR 조절제가 없을 때 낮았으며, 이는 세포 표면에서 CFTR이 거의 없거나 전혀 없는 것과 일치한다. 화합물 I의 16 내지 24시간 동안 단독 처리는 F508del/F508del HBE 및 F508del/MF HBE 세포 둘 모두에서의 염화물 수송을 약간 증가시켰다. 화합물 I과 화합물 II의 조합은 화합물 I 단독과 비교했을 때 염화물 수송을 추가로 증가시켰으며, 이는 화합물 II/화합물 III과 유사하였다. 화합물 III의 첨가는 화합물 I의 존재 하에 또는 화합물 I/화합물 II와 조합하였을 때 염화물 수송을 강하게 강화시켰다. 시너지 분석은 화합물 I의 효과가 고정된 농도의 화합물 III 또는 화합물 II/화합물 III과는 매우 상승적이었고, 고정된 조합의 화합물 II와는 약간 상승적이었음을 나타냈다. 대부분의 화합물 I 농도에서, 화합물 I/화합물 II/화합물 III은 화합물 I/화합물 II 또는 화합물 I/화합물 III보다 염화물 수송을 증가시켰다. 그러나, 화합물 I/화합물 III 및 화합물 I/화합물 II/화합물 III의 효능은 각각의 EC90 값에서 유사하였다. 화합물 I/화합물 III 및 화합물 I/화합물 II/화합물 III에 대해 CFTR을 최대로 활성화하는 조건 하에서 각각의 EC90 값은 F508del/F508del HBE에서 0.848 μM 및 0.152 μM 및 F508del/MF HBE에서 1.15 μM 및 0.122 μM이었다.
수컷 동물에서 화합물 I의 단일 경구 투여 후, 화합물 I의 평균 t최대 값은 랫트에서 9시간, 개에서 4시간, 원숭이에서 3시간이었다. 평균 경구 생체이용률(F)은 랫트(76.9%), 개(49.7%), 원숭이(12.9%)에서 낮거나 중간 정도였다.
투여량이 증가함에 따라, 화합물 I의 전신 노출은 랫트 및 개에서 용량 비례적인 방식보다 더 많이 증가하였다. 투여량 정규화 노출은 수컷 랫트보다 암컷 랫트에서 더 높았다. 개에서, 화합물 I에 대한 전신 노출은 암수 모두에서 유사하였다. 랫트 및 개에서 28일 동안 화합물 I의 반복 경구 투여 후, 화합물 I 노출의 축적이 관찰되었다. 28일차에 화합물 I에 대한 전신 노출은 1일차에 비해 더 높았다(28일차/1일차 AUC024h 비율은 수컷 랫트에서 1.63 내지 2.70, 암컷 랫트에서 5.01 내지 8.26, 수컷 개에서 1.73 내지 2.64, 및 암컷 개에서 1.82 내지 2.23의 범위였음).
실시예 40:
화합물 I의 안전성 및 효능 연구
단일 요법으로서, 그리고 화합물 II 또는 화합물 III과의 삼중 조합의 일부로서, 적어도 1회 투여량의 연구 약물(화합물 I 또는 위약)에 노출된 코호트 A1 내지 A5의 37명의 대상체, 코호트 B의 33명의 대상체, 및 코호트 C의 17명의 대상체에 대해 진행 중인 임상 연구의 안전성 분석을 수행하였다. 화합물 I은 일반적으로 단일 요법에서 60 mg qd 및 화합물 II 및 화합물 III과의 삼중 조합에서 20 mg qd의 투여량까지 안전하고 내약성이 양호했다.
Claims (23)
- 실질적으로 결정질인 화합물 I로서,
(화합물 I)
상기 결정질 화합물 I은, 실질적으로 순수한 형태 A, 형태 B, 형태 C, 칼슘 염 수화물 형태 A, 칼슘 염 수화물 형태 B, 메탄올(MeOH)을 갖는 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B, 칼슘 염 수화물 형태 C, 칼슘 염 수화물 형태 D, 칼슘 염 수화물 형태 E, 형태 F, 칼슘 염 수화물 형태 G, 칼슘 염 형태 H, 칼슘 염 에탄올(EtOH) 용매화물 형태 A, 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 B, 칼슘 염 EtOH 용매화물 형태 C, 나트륨 염 수화물 형태 A, 나트륨 염 순수 형태 B, 나트륨 염 수화물 형태 C, 나트륨 염 수화물 형태 D, 나트륨 염 수화물 형태 E, 나트륨 염 이소프로판올(IPA) 용매화물(습식) 형태 A, 나트륨 염 IPA 용매화물(건식) 형태 B, 칼륨 염 수화물 형태 A, 칼륨 염 수화물 형태 B, 칼륨 염 수화물 형태 C, 칼륨 염 수화물 형태 D, 및 암모늄 염 수화물 형태 A로부터 선택되는, 실질적으로 결정질인 화합물 I. - 제1항에 있어서, 화합물 I의 15% 미만은 비정질 형태인, 실질적으로 결정질인 화합물 I.
- 제1항에 있어서, 화합물 I의 10% 미만은 비정질 형태인, 실질적으로 결정질인 화합물 I.
- 제1항에 있어서, 화합물 I의 5% 미만은 비정질 형태인, 실질적으로 결정질인 화합물 I.
- 제1항에 있어서, 화합물 I의 100%는 결정질인, 실질적으로 결정질인 화합물 I.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X-선 분말 회절도(XRPD)를 특징으로 하는, 실질적으로 결정질인 화합물 I.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 13C 고상 핵 자기 공명(13C ss NMR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 실질적으로 결정질인 화합물 I.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 결정 격자 파라미터를 특징으로 하는, 실질적으로 결정질인 화합물 I.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 결정질인 화합물 I을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 CFTR 조절 화합물은 CFTR 강화제인, 약학적 조성물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 적어도 하나의 추가 CFTR 조절 화합물은 CFTR 교정자인, 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 CFTR 조절 화합물은, (a) 화합물 II, (b) 화합물 III 또는 화합물 III-d, 및 (c) 화합물 IV로부터 선택되는, 약학적 조성물.
- 낭성 섬유증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 결정질 형태인 화합물 I의 용도.
- 제14항에 있어서, 의약은 하나 이상의 추가적인 CFTR 조절 화합물을 추가로 포함하는, 실질적으로 결정질인 화합물 I의 용도.
- 제14항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 CFTR 조절 화합물은 (a) 화합물 II, (b) 화합물 III 또는 화합물 III-d, 및 (c) 화합물 IV로부터 선택되는, 실질적으로 결정질인 화합물 I의 용도.
- 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 실질적으로 결정질인 화합물 I 또는 균체 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 실질적으로 결정질인 화합물 I은 하나 이상의 추가적인 CFTR 조절 화합물과 함께 투여되는, 낭성 섬유증을 치료하는 방법.
- 제18항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 CFTR 조절 화합물은, (a) 화합물 II, (b) 화합물 III 또는 화합물 III-d, 및 (c) 화합물 IV로부터 선택되는, 낭성 섬유증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 결정질인 화합물 I, 또는 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 실질적으로 결정질인 화합물 I은 하나 이상의 추가적인 CFTR 조절 화합물의 투여 이전, 이후, 또는 이와 동시에 투여되도록 제형화되는, 낭포성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 실질적으로 결정질인 화합물 I.
- 제21항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 CFTR 조절 화합물은 (a) 화합물 II, (b) 화합물 III 또는 화합물 III-d, 및 (c) 화합물 IV로부터 선택되는, 낭포성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 실질적으로 결정질인 화합물 I.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 결정질인 화합물 I을 제조하기 위한 방법으로서,
(a) 실질적으로 결정질인 화합물 I 형태 A를 제공하기 위해 톨루엔 중 비정질 화합물 I을 결정화하고 진공 하에 건조시키는 단계;
(b) 실질적으로 결정질인 화합물 I 형태 B를 제공하기 위해 섭식 상태 모의 장액에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 D를 교반하는 단계;
(c) 실질적으로 결정질인 화합물 I 형태 C를 제공하기 위해 25℃에서 IPA/H2O 중 화합물 I 형태 A를 교반하는 단계;
(d) 실질적으로 결정질인 화합물 I 형태 A를 제공하기 위해 70℃에서 화합물 I 형태 A 및 칼슘 메톡시드(Ca(OMe)2)를 IPA/H2O로 충전하는 단계;
(e) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B를 제공하기 위해 EtOH/물 중의 화합물 I 칼슘 염을 슬러리화하는 단계;
(f) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 수화물/용매화물 형태 B를 제공하기 위해 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 B에 MeOH를 첨가하는 단계;
(g) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 형태 C를 제공하기 위해 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 디클로로메탄 중 칼슘 메톡시드로 교반하고, 고형분을 단리 및 건조시키는 단계;
(h) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 형태 D를 제공하기 위해 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 EtOH/물로 충전하고 65℃로 가열하는 단계;
(i) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 형태 E를 제공하기 위해 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 EtOAc에서 고체 증기 확산시키는 단계;
(j) 실질적으로 결정질인 화합물 I 형태 F를 제공하기 위해 실온에서 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 MEK와 혼합하는 단계;
(k) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 형태 G를 제공하기 위해 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 EtOAc에서 고체 증기 확산시키는 단계;
(l) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 형태 H를 제공하기 위해 화합물 I 칼슘 염을 IPA/H2O에서 혼합하는 단계;
(m) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 EtOH 형태 A를 제공하기 위해 EtOH:H2O(85:15) 중의 화합물 I 칼슘 염의 용액을 급속 냉각시키는 단계;
(n) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 EtOH 형태 B를 제공하기 위해 EtOH:n-헵탄(1:1) 중의 화합물 I 칼슘 염 수화물 형태 A를 0.2oC/분의 냉각 속도로 60℃ 내지 5℃의 온도 사이클을 거치는 단계;
(o) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼슘 염 EtOH 형태 C를 제공하기 위해 실온에서 EtOH:H2O(9:1)로 비정질 화합물 I 칼슘 염을 슬러리화하는 단계;
(p) 실질적으로 결정질인 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 제공하기 위해 실온에서 비정질 화합물 I 나트륨 염을 IPA/물과 2주 동안 혼합하는 단계;
(q) 실질적으로 결정질인 화합물 I 나트륨 염 순수 형태 B를 제공하기 위해 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 탈용매화/탈수화하는 단계;
(r) 실질적으로 결정질인 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 제공하기 위해 실온에서 화합물 I 비정질 나트륨 염을 아세토니트릴(ACN)과 함께 교반하는 단계;
(s) 실질적으로 결정질인 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 D를 제공하기 위해 80℃ 진공 하에 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 C를 건조시키는 단계;
(t) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 A를 제공하기 위해 화합물 I 형태 A를 수소화칼륨/H2O와 반응시키고, 60℃에서 실온으로 가열 및 냉각하는 2회의 사이클을 거치는 단계;
(u) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 B를 제공하기 위해 실온에 이어서 60ºC에서 화합물 I 비정질 칼륨 염을 ACN과 함께 슬러리화하는 단계;
(v) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 C를 제공하기 위해 실온에서 비정질 화합물 I 칼륨 염을 ACN과 혼합하는 단계;
(w) 실질적으로 결정질인 화합물 I 칼륨 염 수화물 형태 D를 제공하기 위해 실온에서 비정질 화합물 I 칼륨 염을 ACN과 혼합하고 29℃ 진공 하에 건조시키는 단계;
(x) 실질적으로 결정질인 화합물 I 암모니아 염 수화물 형태 A를 제공하기 위해 비정질 화합물 I(유리 형태) 형태 A를 물 중 수산화암모늄과 혼합하는 단계; 또는
(y) 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E를 제공하기 위해
i. IPA 및 물 중에서 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A를 65℃에서 가열하는 단계,
ii. 상기 혼합물을 45℃로 냉각하는 단계,
iii. 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 A 결정으로 시딩하는 단계,
iv. 상기 혼합물을 20℃로 냉각하는 단계,
v. 상기 고형분을 수집하는 단계,
vi. IPA:물(1:3 v:v)로 상기 고형분을 세척하고 공기 건조시키는 단계,
vii. IPA, NaOH, 및 물을 상기 고형분에 첨가하는 단계,
viii. 73℃로 가열하는 단계,
ix. 상기 용액을 연마 필터링하는 단계,
x. 58℃로 냉각하는 단계,
xi. 물을 첨가하는 단계,
xii. 40℃에서 화합물 I 나트륨 염 수화물 형태 E 결정으로 시딩하는 단계,
xiii. 5℃로 냉각하는 단계,
xiv. 상기 고형분을 수집하는 단계,
xv. 물과 IPA의 혼합물로 상기 고형분을 세척하는 단계, 및
xvi. 40℃ 진공 하에 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
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