TW202102482A - 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑 - Google Patents

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Abstract

揭示化合物I 、氘化衍生物、及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。亦揭示使用該等化合物治療囊腫纖維化之方法。

Description

囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
本揭示案提供囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)之調節劑、含有該等調節劑之醫藥組成物、包含投與該等調節劑的治療囊腫纖維化(CF)及經CFTR介導之病症的方法、及用於製備該等調節劑之方法。
CF為影響全世界約70,000位兒童及成人之隱性遺傳疾病。儘管在CF之治療方面取得進展，但尚無治癒。
在患有CF之患者中，內源性表現於呼吸上皮中之CFTR中之突變導致頂端陰離子分泌降低，從而導致離子轉運與流體轉運不平衡。所引起之陰離子轉運降低有助於增強黏液在肺中累積及增強最終會在CF患者中導致死亡之相伴微生物感染。除呼吸疾病之外，CF患者通常遭受若不治療則會導致死亡之胃腸問題及胰腺功能不全。此外，大多數患有CF之男性為不育的且在患有CF之女性之中，生育力降低。
對CFTR基因之序列分析已揭示多種致病性突變(Cutting, G. R.等人 (1990) Nature 346:366-369；Dean, M.等人 (1990) Cell 61:863:870；及Kerem, B-S.等人 (1989) Science 245:1073-1080；Kerem, B-S等人 (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今，已鑑別CF基因之多於2000種突變。CF突變列出於位於http://www.genet.sickkids.on.ca/app之「囊腫纖維化突變資料庫(Cystic Fibrosis Mutation Database)」中，該資料庫以全文引用之方式併入本文中。最普遍致病性突變為在CFTR胺基酸序列之位置508處之***酸缺失，且通常稱為F508del 突變。此突變發生在約90%之囊腫纖維化病例中且與嚴重疾病相關。
CFTR中殘基508之缺失阻止初生蛋白質恰當折疊。此導致突變蛋白質不能退出內質網(ER)且遷移至質膜。因此，存在於膜中之用於陰離子轉運的CFTR通道數目遠小於在表現野生型CFTR(亦即，不具有突變之CFTR)之細胞中觀測之數目。除遷移受損之外，突變亦導致通道閘控有缺陷。總之，膜中之通道數目降低及缺陷性閘控導致陰離子及流體跨越上皮之轉運降低。(Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727)。由於F508del突變而有缺陷之通道仍具有功能，儘管功能小於野生型CFTR通道。(Dalemans等人 (1991), Nature Lond. 354: 526-528；Pasyk及Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。除F508del之外，CFTR中之導致缺陷性遷移、合成及/或通道閘控之其他致病性突變可經上調或下調以改變陰離子分泌且減緩疾病進展及/或嚴重性。
CFTR為一種cAMP/ATP介導之陰離子通道，其表現於包括吸收性及分泌性上皮細胞之多種細胞類型中，在該等細胞類型中，其調控陰離子流跨越膜以及其他離子通道及蛋白質之活性。在上皮細胞中，CFTR正常起作用對於維持電解質在全身(包括呼吸及消化組織)轉運而言為關鍵的。CFTR係由編碼由跨膜域與核苷酸結合域之串聯重複組成之蛋白質的約1480個胺基酸構成，各跨膜域含有六個跨膜螺旋。兩個跨膜域係藉由具有調控通道活性及細胞遷移之多個磷酸化位點之較大極性調控(R)域加以連接。
氯離子轉運藉由存在於頂膜上之ENaC及CFTR與在細胞之底側表面上表現之Na+ -K+ -ATP酶泵及Cl- 通道的協調活性而發生。氯離子自腔側之次級主動轉運導致細胞內氯離子累積，該細胞內氯離子可接著經由Cl- 通道被動離開細胞，從而達成向量轉運。底側表面上之Na+ /2Cl- /K+ 共轉運體、Na+ -K+ -ATP酶泵及底側膜K+ 通道及腔側上之CFTR的排列協調氯離子經由腔側上之CFTR進行分泌。因為水本身可能永不經主動轉運，所以其跨越上皮之流動取決於藉由鈉及氯離子之整體流動產生之微小經上皮滲透梯度。
最近已鑑別許多CFTR調節化合物。然而，仍需要可治療CF及其他經CFTR介導之疾病以及具體地更嚴重形式之彼等疾病或減小其嚴重性的化合物。
因此，本揭露之一個態樣提供CFTR調節化合物(11R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己烷-5-基}-9-氧雜-2λ6 -硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九烷-1(17),4(19),5,7,14(18),15-己烯-2,2,13-三酮(化合物I )及其醫藥學上可接受之鹽及氘代衍生物。化合物I 之另一個名稱為(R)-16 -(2,6-二甲基苯基)-7-異丁基-6-(螺[2.3]己烷-5-基)-9-氧雜-3-硫雜-2,6-二氮雜-1(2,4)-嘧啶-4(1,3)-苯環九蕃(nonaphan)-5-酮3,3-二氧化物。化合物I 可經描繪為具有以下結構：
Figure 02_image004
I 。
化合物I 之示範性氘代衍生物包括以下化合物：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Ia ， Ib ，
Figure 02_image009
Figure 02_image011
Ic ，                  及                     Id 。
化合物I 及化合物I 之氘化衍生物的示範性鹽包括鉀鹽、鈉鹽及鈣鹽。
本揭露亦提供包含化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽中之至少一種的醫藥組成物。在一些實施例中，組成物可進一步包括至少一種額外活性醫藥成分及/或至少一種載劑。亦提供治療經CFTR介導之疾病CF的方法，其包含投與化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽中之至少一種。在一些實施例中，該方法可視情況包括投與一或多種額外活性醫藥成分。在一些實施例中，該一或多種額外活性醫藥成分為CFTR調節劑。在一些實施例中，該CFTR調節劑選自CFTR增效劑及CFTR校正劑。
本揭露亦提供治療經CFTR介導之疾病CF的方法，其包含向有需要之患者投與化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽中之至少一種與選自以下項之化合物中的一或多種的組合：(R )-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷羧醯胺(化合物II )：
Figure 02_image013
II ， N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧醯胺(化合物III )：
Figure 02_image015
III ， N-(2-(叔丁基)-5-羥基-4-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧醯胺(化合物III-d )：
Figure 02_image017
III-d ， 及3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)環丙烷羧醯胺)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物IV )：
Figure 02_image019
IV ， 及化合物II 、III 、III-d 、及IV 之醫藥學上可接受之鹽。
本申請案主張2019年4月3日申請之美國臨時申請案第62/828,699號之權益，該申請案之內容以全文引用之方式併入。定義
如本文所用，化合物I 之「氘化衍生物」係指具有與化合物I 相同之化學結構但其一或多個氫原子被氘原子置換之化合物。
如本文所用，「突變」可係指CFTR 基因或CFTR蛋白中之突變。「CFTR 基因突變」係指CFTR 基因之突變，且「CFTR蛋白突變」係指CFTR蛋白之突變。一般而言，遺傳缺陷或突變或基因核苷酸之改變導致自該基因轉譯之CFTR蛋白的突變或一或多個讀框轉移。
術語「F508del」係指在位置508處缺乏胺基酸***酸之突變體CFTR蛋白。
如本文所用，對於特定基因突變而言為「同型接合」之患者在兩個對偶基因上具有相同突變。
如本文所用，對於特定基因突變而言為「異型接合」之患者在一個對偶基因上具有此突變，而在另一對偶基因上具有不同突變。
如本文所用，術語「調節劑」係指增加生物化合物諸如蛋白之活性的化合物。舉例而言，CFTR調節劑為增加CFTR之活性的化合物。由CFTR調節劑引起之活性增加包括但不限於化合物校正、加強、穩定且/或擴增CFTR。
如本文所用，術語「CFTR校正劑」係指便於處理且遷移CFTR以增加細胞表面處CFTR之量的化合物。化合物I 、II 、及IV 、及其醫藥學上可接受之鹽及氘化衍生物為CFTR校正劑。
如本文所用，術語「CFTR增效劑」係指使位於細胞表面處之CFTR蛋白質之通道活性增加，從而導致離子轉運增強之化合物。化合物III 及III-d 為CFTR增效劑。
如本文所用，術語「活性醫藥成分」或「API」係指生物活性化合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本揭露之化合物的鹽形式，其中該鹽為無毒的。本揭露之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括由合適的無機及有機酸及鹼衍生之鹽。此項技術中熟知醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，S. M. Berge等人於J. Pharm. Sci. , 1977,66 , 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。
適合醫藥學上可接受之鹽為例如S. M. Berg等人 J. Pharm. Sci. , 1977,66 , 1-19中所揭示之彼等者。舉例而言，該文章之表1提供了以下醫藥學上可接受之鹽：表 1. 醫藥學上可接受之鹽
乙酸鹽 碘化物 苯乍生(Benzathine)
苯磺酸鹽 羥乙基磺酸鹽 氯普魯卡因
苯甲酸鹽 乳酸鹽 膽鹼
碳酸氫鹽 乳糖酸鹽 二乙醇胺
酒石酸氫鹽 蘋果酸鹽 乙二胺
溴化物 順丁烯二酸鹽 葡甲胺
依地酸鈣 扁桃酸鹽 普魯卡因
樟腦磺酸鹽 甲磺酸鹽 鋁
碳酸鹽 甲基溴化物 鈣
氯化物 甲基硝酸鹽 鋰
檸檬酸鹽 甲基硫酸鹽 錳
二鹽酸鹽 黏酸鹽 鉀
依地酸鹽 萘磺酸鹽 鈉
乙二磺酸鹽 硝酸鹽 鋅
依託酸鹽 雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(Embonate))   
乙磺酸鹽 泛酸鹽   
反丁烯二酸鹽 磷酸鹽/二磷酸鹽   
葡庚糖酸鹽 聚半乳糖醛酸鹽   
葡糖酸鹽 柳酸鹽   
麩胺酸鹽 硬脂酸鹽   
對羥乙醯胺基苯胂酸鹽(Glycollylarsanilate) 次乙酸鹽   
己基間苯二酸鹽(Hexylresorcinate) 丁二酸鹽   
海巴明(Hydrabamine) 硫酸鹽   
氫溴酸鹽 丹寧酸鹽   
鹽酸鹽 酒石酸鹽   
羥基萘甲酸鹽 氯茶鹼鹽(Teociate)   
   三乙基碘鹽   
由適當酸衍生之醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括：與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、或過氯酸形成之鹽；與有機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、或丙二酸形成之鹽；及藉由使用此項技術中所用之其他方法諸如離子交換所形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、及戊酸鹽。由適當鹼衍生之醫藥學上可接受之鹽的非限制性實例包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。本揭露亦設想本文所揭示之化合物之任何鹼性含氮基團的四級銨化。鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽之適合非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣、及鎂。醫藥學上可接受之鹽的其他非限制性實例包括銨、四級銨及使用平衡離子形成之胺陽離子，該等平衡離子諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根及芳基磺酸根。醫藥學上可接受之鹽的其他適合非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡萄糖胺鹽。
如本文所用，術語「非晶」係指固體物質在其分子之位置中不具有長程序。非晶固體通常為超冷液體，其中分子以隨機方式排列，使得不存在明確界定之排列，例如分子包裝及長程序。非晶固體通常為各向同性，亦即在所有方向上表現出類似特性且不具有確定熔點。舉例而言，非晶物質為在其X射線粉末繞射(XRPD)圖樣中不具有一或多個尖銳特徵結晶峰之固體物質(亦即，如藉由XRPD確定並非結晶)。實際上，一個或若干個寬峰(例如，鹵基)出現於其XRPD圖樣中。寬峰為非晶固體之特徵。關於非晶物質與結晶物質之XRPD之比較，參見US 2004/0006237。
術語「患者」及「個體」可互換使用且係指動物，包括人類。
術語「有效劑量」及「有效量」在本文中可互換使用且係指化合物對於投與該化合物之受試者產生所要效果(例如，改善CF或CF症狀、或減輕CF或CF症狀之嚴重性)的量。有效量之確切量將取決於治療目的，且將可由熟習此項技術者使用已知技術確定(參見例如Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。
如本文所用，術語「治療(treatment/treating)」及類似術語通常意指在個體中改善CF或其症狀、或減輕CF或其症狀之嚴重性、或延遲CF或其症狀之發作。如本文所用，「治療」包括但不限於以下項：個體生長增加、增重增加、肺部黏液減少、胰腺及/或肝功能改善、胸部感染減少、及/或咳嗽或呼吸短促減少。改善任何該等症狀或減輕其嚴重性可容易根據此項技術中已知之標準方法及技術評估。
如本文所用，術語「與...組合」當提及二或更多種化合物、劑、或額外活性醫藥成分時意指在彼此之前、同時或之後向患者投與二或更多種化合物、劑、或活性醫藥成分。在一些實施例中，本揭露之方法包括向有需要之患者投與選自化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物，且可視情況包括投與選自以下項之至少一種化合物： 化合物II ：
Figure 02_image021
II ， 化合物III ：
Figure 02_image023
III ， 化合物III-d ：
Figure 02_image025
III-d ，及 化合物IV ：
Figure 02_image027
IV ， 及化合物II 、III 、III-d 、及IV 之醫藥學上可接受之鹽。
化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽可獨立地每日一次、每日兩次、或每日三次投與，視情況與化合物II 、III 、III-d 、及IV 、及其醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物中之一或多種組合。在一些實施例中，選自化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物每日投與一次。在一些實施例中，選自化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物每日投與一次，視情況與化合物II 、III 、III-d 、IV 、及其醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物中之一或多種組合。
熟悉此項技藝者將認識到，當揭示「化合物或其醫藥學上可接受之鹽」的量時，該化合物之醫藥學上可接受之鹽形式的量為等同於該化合物之游離鹼之濃度的量。應注意該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽的所揭示量在本文中係基於其游離鹼形式。舉例而言，「10 mg選自化合物I 及其醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物」包括10 mg化合物I 及等同於10 mg化合物I 之濃度的化合物I 之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，選自化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物與選自化合物II 、化合物II 之氘化衍生物、或化合物II 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物組合投與。
在一些實施例中，選自化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物與選自化合物III 、化合物III 之氘化衍生物、及化合物III 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物組合投與。在一些實施例中，化合物III 之氘化衍生物為化合物III-d 。
在一些實施例中，選自化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物與選自化合物IV 、化合物IV 之氘化衍生物、及化合物IV 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物組合投與。
在一些實施例中，選自化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物與化合物II 或其醫藥學上可接受之鹽或氘化衍生物及選自化合物III 、化合物III 之氘化衍生物、或其醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物組合投與。在一些實施例中，化合物III 之氘化衍生物為化合物III-d 。
在一些實施例中，選自化合物I 、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物與選自化合物III 、化合物III 之氘化衍生物、及其醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物及選自化合物IV 、化合物IV 之氘化衍生物、及其醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物組合投與。在一些實施例中，化合物III 之氘化衍生物為化合物III-d 。
在一些實施例中，化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽中的任一種連同化合物II 、III 、III-d 、及IV 、及其氘化衍生物及醫藥學上可接受之鹽中的一或多種可以組合於單一醫藥組成物或單獨醫藥組成物中。此類醫藥組成物可每日一次或每日多次(諸如每日兩次)投與。在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含選自化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 及其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含選自化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物，選自化合物II 、化合物II 之氘化衍生物、及其醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含選自化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物，選自化合物III 、化合物III 之氘化衍生物、及其醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，化合物III 之氘化衍生物為化合物III-d 。
在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含選自化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 及其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物，選自化合物IV 、化合物IV 之氘化衍生物、及其醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含(a)選自化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物，(b)選自化合物II 及其醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物，(c)選自化合物III 、化合物III-d 、及其醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物，及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含(a)至少化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽，(b)選自化合物III 、化合物III-d 、及其醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物，(c)選自化合物IV 及其醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物，及(d)至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在上文或貫穿本說明書描述之任何實施例中，化合物I 之醫藥鹽可為鉀鹽。在上文或貫穿本說明書描述之任何實施例中，化合物I 之醫藥鹽可為鈉鹽。在上文或貫穿本說明書描述之任何實施例中，化合物I 之醫藥鹽可為鈣鹽。
在上文或貫穿本說明書描述之任何實施例中，化合物I 之氘化衍生物可選自：
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Ia ， Ib ，
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Ic ， 及                      Id 。
在一些實施例中，化合物I 之氘化衍生物為化合物Ia 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物I 之氘化衍生物為化合物Ib 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物I 之氘化衍生物為化合物Ic 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物I 之氘化衍生物為化合物Id 或其醫藥學上可接受之鹽。
上文所述之任何實施例可包含至少一種額外活性醫藥成分。在一些實施例中，該至少一種額外活性醫藥成分為CFTR調節劑。在一些實施例中，該至少一種額外活性醫藥成分為CFTR校正劑。在一些實施例中，該至少一種額外活性醫藥成分為CFTR增效劑。
在一些實施例中，該至少一種額外活性醫藥成分選自黏液分解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑、及消炎劑。
如上文所述，本文所揭示之醫藥組成物可包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。該至少一種醫藥學上可接受之載劑可選自佐劑及媒劑。如本文所用，該至少一種醫藥學上可接受之載劑包括任何及全部溶劑、稀釋劑、其他液體媒劑、分散助劑、懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、及潤滑劑、界面活性劑、崩解劑、及適於所要特定劑型之填充劑。Remington:The Science and Practice of Pharmacy , 第21版, 2005, 編者D. B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia以及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology , 編者J. Swarbrick及J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York揭示了用於調配醫藥組成物及其已知製備技術的各種載劑。除任何習知載劑與本揭露之化合物不相容，諸如產生任何不良生物效應或另外以有害方式與醫藥組成物之一或多種任何其他組分相互作用之外，預期其使用在本揭露之範疇內。適合醫藥學上可接受之載劑之非限制性實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、及山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽、及電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、及鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖)、澱粉(諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(諸如可可脂及栓劑蠟)、油(諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇(諸如丙二醇及聚乙二醇)、酯(諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、緩衝劑(諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁)、海藻酸、無熱原質水、等張生理食鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇、磷酸鹽緩衝溶液、無毒相容性潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)、界面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉)、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑、及抗氧化劑。
還應瞭解，本揭露之醫藥組成物，包括包含先前所述之任何組合的醫藥組成物，可用於組合療法中；亦即，該等組成物可與至少一種活性醫藥成分或醫療程序同時、在其之前、或在其之後投與。包含化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化衍生物之醫藥學上可接受之鹽且視情況包括上文所述之任何組合的醫藥組成物可用於治療CF。
對於化合物I 、化合物I 之氘化衍生物、及化合物I 或其氘化氧化物之醫藥學上可接受之鹽、化合物II 、化合物III 、化合物III-d 、化合物IV 、及其醫藥學上可接受之鹽，可使用此項技術中已知之任何適合醫藥組成物。化合物II 及其醫藥學上可接受之鹽的一些示範性醫藥組成物可見於WO 2011/119984、WO 2014/014841、及WO 2015/160787，該等專利皆以引用方式併入本文中。化合物III 及其醫藥學上可接受之鹽的一些示範性醫藥組成物可見於WO 2007/134279、WO 2010/019239、WO 2011/019413、WO 2012/027731、及WO 2013/130669，該等專利皆以引用方式併入本文中。化合物III-d 及其醫藥學上可接受之鹽的一些示範性醫藥組成物可見於WO 2017/053455及WO 2018/080591。化合物IV 及其醫藥學上可接受之鹽的一些示範性醫藥組成物可見於WO 2010/037066、WO 2011/127241、WO 2013/112804、及WO 2014/071122，該等專利皆以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥組成物為錠劑。在一些實施例中，錠劑適用於經口投與。
該等組合可用於治療由CFTR基因突變所引起之CF。
CFTR突變可影響CFTR數量，亦即在細胞表面處之CFTR通道的數目，或其可影響CFTR功能，亦即各通道打開且轉運離子之功能能力。影響CFTR量之突變包括引起缺陷性合成(I類缺陷)之突變、引起缺陷性處理及遷移(II類缺陷)之突變、引起CFTR合成減少(V類缺陷)之突變、及減小CFTR表面穩定性(VI類缺陷)之突變。影響CFTR功能之突變包括引起缺陷性閘控(III類缺陷)之突變及引起缺陷性傳導(IV類缺陷)之突變。一些CFTR突變表現出多種類別的特徵。
在一些實施例中，本文揭示了治療患者之CF、減輕其嚴重性、或對症治療該CF的方法，其包含向患者諸如人類投與有效量的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、或前述任一者之氘化類似物；或本揭露之醫藥組成物，其中該患者患有CF。在一些實施例中，患者具有F508del/最小功能(MF)基因型、F508del/F508del基因型(對於F508del突變為同型接合)、F508del/閘控基因型、或F508del/殘餘功能(RF)基因型。在一些實施例中，患者對於F508del突變為同型接合的。
如本文所用，「最小功能(MF)突變」係指與最小CFTR功能(幾乎無功能性CFTR蛋白)相關之CFTR基因突變且包括例如與CFTR通道打開及關閉之能力的嚴重缺陷(稱為缺陷性通道閘控或「閘控突變」)相關之突變；與CFTR之細胞加工及其至細胞表面之遞送的嚴重缺陷相關之突變；與無(或最小) CFTR合成相關之突變；及與通道傳導之嚴重缺陷相關之突變。
在一些實施例中，患者在一個對偶基因上具有F508del突變且在另一個對偶基因上具有選自表2之突變。表 2. CFTR 突變
突變            
Q2X L218X Q525X R792X E1104X
S4X Q220X G542X E822X W1145X
W19X Y275X G550X W882X R1158X
G27X C276X Q552X W846X R1162X
Q39X Q290X R553X Y849X S1196X
W57X G330X E585X R851X W1204X
E60X W401X G673X Q890X L1254X
R75X Q414X Q685X S912X S1255X
L88X S434X R709X Y913X W1282X
E92X S466X K710X Q1042X Q1313X
Q98X S489X Q715X W1089X Q1330X
Y122X Q493X L732X Y1092X E1371X
E193X W496X R764X W1098X Q1382X
W216X C524X R785X R1102X Q1411X
185+1G→T 711+5G→A 1717-8G→A 2622+1G→A 3121-1G→A
296+1G→A 712-1G→T 1717-1G→A 2790-1G→C 3500-2A→G
296+1G→T 1248+1G→A 1811+1G→C 3040G→C   (G970R) 3600+2insT
405+1G→A 1249-1G→A 1811+1.6kbA→G 3850-1G→A
405+3A→C 1341+1G→A 1811+1643G→T 3120G→A 4005+1G→A
406-1G→A 1525-2A→G 1812-1G→A 3120+1G→A 4374+1G→T
621+1G→T 1525-1G→A 1898+1G→A 3121-2A→G   
711+1G→T    1898+1G→C      
182delT 1078delT 1677delTA 2711delT 3737delA
306insA 1119delA 1782delA 2732insA 3791delC
306delTAGA 1138insG 1824delA 2869insG 3821delT
365-366insT 1154insTC 1833delT 2896insAG 3876delA
394delTT 1161delC 2043delG 2942insT 3878delG
442delA 1213delT 2143delT 2957delT 3905insT
444delA 1259insA 2183AA→G 3007delG 4016insT
457TAT→G 1288insTA 2184delA 3028delA 4021dupT
541delC 1343delG 2184insA 3171delC 4022insT
574delA 1471delA 2307insA 3171insC 4040delA
663delT 1497delGG 2347delG 3271delGG 4279insA
849delG 1548delG 2585delT 3349insT 4326delTC
935delA 1609del CA 2594delGT 3659delC   
CFTRdele1 CFTRdele16-17b 1461ins4
CFTRdele2 CFTRdele17a,17b 1924del7
CFTRdele2,3 CFTRdele17a-18 2055del9→A
CFTRdele2-4 CFTRdele19 2105-2117del13insAGAAA
CFTRdele3-10,14b-16 CFTRdele19-21 2372del8
CFTRdele4-7 CFTRdele21 2721del11
CFTRdele4-11 CFTRdele22-24 2991del32
CFTR50kbdel CFTRdele22,23 3667ins4
CFTRdup6b-10 124del23bp 4010del4
CFTRdele11 602del14 4209TGTT→AA
CFTRdele13,14a 852del22   
CFTRdele14b-17b 991del5   
A46D V520F Y569D N1303K  
G85E A559T L1065P      
R347P R560T R1066C      
L467P R560S L1077P      
I507del A561E M1101K      
              
在一些實施例中，本文所揭示之組成物可用於治療具有表現出殘餘CFTR活性之某些基因型的患者之CF或減輕其嚴重性。
在某些實施例中，本文所公開之組成物可用於治療具有某些臨床基因型之患者的CF、減輕其嚴重性、或對症治療該CF，該等基因型例如通常與上皮頂膜中之殘餘CFTR活性的量相關的輕度至中度臨床基因型。此類基因型包括表現出胰腺功能不全(pancreatic sufficiency)之患者。
在一些實施例中，本文所揭示之組成物可用於治療經診斷為患有胰腺功能不全(pancreatic sufficiency)、特發性胰腺炎、及先天雙側無輸精管、或輕度肺病之患者、減輕該患者之嚴重性、或對症治療該患者，其中該患者表現出殘餘CFTR活性。
在一些實施例中，本揭露涉及一種在活體外或活體內增大或誘導陰離子通道活性之方法，其包含使該通道與本文所揭示之組成物接觸。在一些實施例中，陰離子通道為氯離子通道或碳酸氫根通道。在一些實施例中，陰離子通道為氯離子通道。
所需醫藥組成物之精確量將在個體與個體之間不同，視個體之物種、年齡及一般狀況；疾病之嚴重性；特定藥劑；其投與模式及其類似因素而定。本解離之化合物可以劑量單位形式調配以便於達成劑量之投與及均一性。如本文所用之表述「劑量單位形式」係指適於欲治療患者之藥劑的物理個別單元。然而，應瞭解本揭露之化合物及組成物之總每日用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內決定。用於任何特定患者或生物體之特定有效劑量將取決於多種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重性；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；所用特定化合物之投藥時間、投藥途徑及***速率；治療之持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
在一些實施例中，本揭露亦涉及使用上述化合物之經同位素標記衍生物進行治療的方法，該等衍生物具有與本文所揭示之化合物相同的結構，除了其中一或多個原子已經原子質量或原子數不同於通常天然存在之原子的原子質量或原子數的一或多個原子置換(經同位素標記)。商業上可用且適用於本揭露之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、及36 Cl。
經同位素標記化合物及鹽可以多種有益方式使用。其可適用於藥物及/或各種類型之檢定，諸如受質組織分佈檢定。舉例而言，經氚(3 H)及/或碳14 (14 C)標記之化合物由於製備相對簡單且可偵測性優異而特別適用於各種類型之檢定，諸如受質組織分佈檢定。舉例而言，經氘(2 H)標記之化合物在治療上為有用的，其相對於未經2 H標記之化合物具有潛在治療性優點。一般而言，經氘(2 H)標記之化合物及鹽與未經同位素標記之彼等者相比可具有更高代謝穩定性，這是由於下文所述之動力學同位素作用。更高代謝穩定性直接轉換成增加的活體內半衰期或更低劑量，這可為期望的。經同位素標記之化合物及鹽通常可藉由進行合成方案及相關描述、本發明文本文件之實例部分及製備部分中所揭示之規程、由容易獲得之經同位素標記之反應物置換未經同位素標記之反應物來製備。
在一些實施例中，經同位素標記之化合物及鹽為經氘標記(經(2 H)標記)之化合物及鹽。在一些特定實施例中，經同位素標記之化合物及鹽為經氘標記的，其中該化合物中之一或多個氫原子已經氘置換。在化學結構種，氘經表示為「2 H」或「D」。
經氘標記之化合物及鹽可藉由一級動力學同位素作用操縱該化合物之氧化代謝。一級動力學同位素作用為由同位素核之交換引起之化學反應的速率改變，該改變由在此同位素交換之後共價鍵形成所必需之基態能量改變所引起。更重同位素之交換通常導致化學鍵之基態能量降低且因此引起速率限制性鍵斷裂減少。若在沿多產物反應之坐標的鞍點區中或附近出現鍵斷裂，則產物分佈比率可實質上改變。為了說明：若氘鍵合至不可交換位置處之碳原子，則kM/ kD = 2-7之比率差異為典型的。為了進一步討論，參見S. L. Harbeson及R. D. Tung,Deuterium In Drug Discovery and Development , Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417；及T.G. Gant 「Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug」 J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611，其相關部分以引用之方式獨立併入本文。
在本揭露之化合物中，未具體標明為特定同位素之任何原子意欲表示該原子之任何穩定的同位素。除非另有說明，否則當位置具體標明為「H」或「氫」時，將該位置理解為具有處於其天然豐度同位素組成之氫。
併入本揭露之經同位素標記化合物及鹽之一或多個同位素(例如，氘)的濃度可由同位素增濃因數限定。如本文所用，術語「同位素增濃因數」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。在一些實施例中，若本揭露之化合物中的取代基為經指示氘，則對於各指定氘原子，此類化合物具有至少3500 (在各指定氘原子處，併入52.5%氘)、至少4000 (併入60%氘)、至少4500 (併入67.5%氘)、至少5000 (併入75%氘)、至少5500 (併入82.5%氘)、至少6000 (併入90%氘)、至少6333.3 (併入95%氘)、至少6466.7 (併入97%氘)、至少6600 (併入99%氘)或至少6633.3 (併入99.5%氘)之同位素增濃因數。
當發現且開發治療劑時，熟悉此項技藝者試圖優化藥物動力學同時保持所要活體外特性。可以合理地確保具有較差藥物動力學特徵之許多化合物易於氧化代謝。
熟悉此項技藝者將理解化合物或活性代謝物上一或多個易代謝位置之氘化可導致與相應氫類似物相比一或多種優異DMPK特性得到改善同時保持生物活性。一或多種優異DMPK特性可對藥物產品之最佳吸收的暴露、半衰期、清除率、代謝、及/或甚至食物要求具有影響。氘化亦可改變在氘化化合物之其他非氘化位置處的代謝。
本揭露提供一種用於製備化合物I 之方法，其包含使化合物8 ：
Figure 02_image037
8 與化合物3 ：
Figure 02_image039
3 及鹼及偶合劑反應以產生化合物I 。
在一些實施例中，鹼為第三丁醇鈉。
在一些實施例中，偶合劑為HATU。
本揭露提供一種用於製備化合物I 之替代性方法，其包含： a) 使化合物8 及化合物3 與鹼反應，且隨後用HCl處理以產生化合物9 ：
Figure 02_image041
9 ；及 b) 使化合物9 與鹼及偶合劑反應以產生化合物I 。
在一些實施例中，步驟a)之鹼為第三丁醇鈉。
在一些實施例中，步驟b)之鹼為三乙胺。
在一些實施例中，偶合劑為HATU。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物8 之方法，其包含： a) 使化合物7 ：
Figure 02_image043
7 與3-氯磺醯基苯甲酸甲酯及第一鹼反應，隨後用第二鹼處理，進而用酸處理反應混合物以產生化合物8 。
在一些實施例中，第一鹼為第三戊醇鋰。
在一些實施例中，第二鹼為氫氧化鈉。
在一些實施例中，酸為HCl。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物7 之方法，其包含用鹼處理化合物7·HCl ：
Figure 02_image045
7·HCl 以產生化合物7 。
在一些實施例中，鹼為氫氧化鈉。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物7·HCl 之方法，其包含使化合物6 ：
Figure 02_image047
6 與HCl反應以產生化合物7 。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物6 之方法，其包含使化合物5 ：
Figure 02_image049
5 與2,6-二甲基苯基硼酸、過渡金屬催化劑、及鹼反應以產生化合物6 。
在一些實施例中，過渡金屬催化劑為Pd(dppf)Cl2 。
在一些實施例中，鹼為碳酸銫。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物5 之方法，其包含使化合物4 ：
Figure 02_image051
4 與Boc2 O及鹼反應以產生化合物5 。
在一些實施例中，鹼為DMAP。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物3 之方法：
Figure 02_image053
3 ， 其包含： a) 使化合物1 ：
Figure 02_image055
1 與化合物2 ：
Figure 02_image057
2 及還原劑反應以產生化合物3 。
在一些實施例中，還原劑為NaBH(OAc)3 。
本揭露提供一種用於製備化合物Ia 之方法，其包含使化合物20 ：
Figure 02_image059
20 與鹼及偶合劑反應以產生化合物Ia 。
在一些實施例中，鹼為DIEA。
在一些實施例中，偶合劑為HATU。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物20 之方法，其包含使化合物19 ：
Figure 02_image061
19 及化合物17 ：
Figure 02_image063
17 與還原劑反應以產生化合物20 。
在一些實施例中，還原劑為NaBH(OAc)3 。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物19 之方法，其包含使化合物18 ：
Figure 02_image065
18 與HCl反應以產生化合物19 。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物18 之方法，其包含： a) 使化合物8 ：
Figure 02_image067
8 與化合物1 ：
Figure 02_image068
1 及鹼反應，及 b) 使步驟a)之該產物與Boc2 O反應以產生化合物18 。
在一些實施例中，鹼為第三丁醇鈉。
本揭露提供一種用於製備化合物17 之方法，其包含使化合物16 ：
Figure 02_image070
16 與氧化劑反應以產生化合物17 。
在一些實施例中，氧化劑為CrO3 /吡啶。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物16 之方法，其包含使化合物15 ：
Figure 02_image072
15 與H2 及過渡金屬催化劑反應以產生化合物16 。
在一些實施例中，過渡金屬催化劑為碳載鈀。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物15 之方法，其包含使化合物14 ：
Figure 02_image074
14 與還原劑反應以產生化合物15 。
在一些實施例中，還原劑為Zn。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物14 之方法，其包含 a) 使化合物13 ：
Figure 02_image076
13 與磺醯氯及鹼反應，及 b) 使步驟a)之該產物與碘源反應以產生化合物14 。
在一些實施例中，磺醯氯為甲磺醯氯。
在一些實施例中，碘源為碘化鈉。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物13 之方法，其包含使化合物12 ：
Figure 02_image078
12 與還原劑反應以產生化合物13 。
在一些實施例中，還原劑為LiAlD4 。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物12 之方法，其包含使化合物11 ：
Figure 02_image080
11 與丙二酸二烷基酯及鹼反應以產生化合物12 。
在一些實施例中，丙二酸二烷基酯為丙二酸二異丙酯。
在一些實施例中，鹼為氫化鈉。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物11 之方法，其包含將化合物10 ：
Figure 02_image082
10 轉化成化合物11 。
在一些實施例中，使用CBr4 及Pph3 將化合物10 轉化成化合物11 。
本揭露提供一種用於製備化合物Ib 之方法，其包含使化合物22 ：
Figure 02_image084
22 與鹼及偶合劑反應以產生化合物Ib 。
在一些實施例中，鹼為DIEA。
在一些實施例中，偶合劑為HATU。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物22 之方法，其包含使化合物19 與化合物21 ：
Figure 02_image086
21 及還原劑反應以產生化合物22 。
在一些實施例中，還原劑為NaBD3 CN。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物21 之方法，其包含使化合物2 與鹼及氘源反應以產生化合物21 。
在一些實施例中，鹼為碳酸鉀。
在一些實施例中，氘源為D2 O。
本揭露提供一種用於製備化合物Ic 之方法，其包含使化合物23 ：
Figure 02_image088
23 與鹼、偶合劑反應以產生化合物Ic 。
在一些實施例中，鹼為DIEA。
在一些實施例中，偶合劑為HATU。
本揭露進一步提供一種用於製備23 之方法，其包含使化合物19 與化合物2 及還原劑反應以產生化合物23 。
在一些實施例中，還原劑為NaBD3 CN。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物Id 之方法：
Figure 02_image090
1d ， 其包含使化合物35 ：
Figure 02_image092
35 與鹼及偶合劑反應以產生化合物Id 。
在一些實施例中，鹼為DIEA。
在一些實施例中，偶合劑為COMU。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物35 之方法，其包含使化合物34 ：
Figure 02_image094
34 與化合物3·HCl ：
Figure 02_image096
3·HCl 及鹼反應以產生化合物35 。
在一些實施例中，鹼為第三丁醇鈉。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物34 之方法，其包含使化合物33 ：
Figure 02_image098
33 與鹼反應產生化合物34 。
在一些實施例中，鹼為氫氧化鈉。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物33 之方法，其包含使化合物32 ：
Figure 02_image100
32 與3-氯磺醯基苯甲酸甲酯及鹼反應以產生化合物33 。
在一些實施例中，鹼為第三戊醇鋰。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物32 之方法，其包含使化合物31 ：
Figure 02_image102
31 與酸反應以產生化合物32 。
在一些實施例中，酸為HCl。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物31 之方法，其包含使化合物5 ：
Figure 02_image104
5 與化合物30 ：
Figure 02_image106
30 及過渡金屬催化劑及鹼反應以產生化合物31 。
在一些實施例中，鹼為碳酸銫。
在一些實施例中，過渡金屬催化劑為Pd(dppf)Cl2 。
本揭露進一步提供一種用於製備30 之方法，其包含 a) 將化合物29 ：
Figure 02_image108
29 轉化成碘化鎂衍生物， b) 使步驟a)之該產物與硼酸三烷基酯反應，及 c) 使步驟b)之該產物與酸反應以產生化合物30 。
在一些實施例中，用Mg及I2 進行步驟a)。
在一些實施例中，硼酸三烷基酯為硼酸三甲酯。
在一些實施例中，酸為HCl。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物29 之方法，其包含使化合物28 ：
Figure 02_image110
28 與還原劑反應以產生化合物29 。
在一些實施例中，還原劑為LiAlD4 。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物28 之方法，其包含將化合物27 ：
Figure 02_image112
27 轉化成化合物28 。
在一些實施例中，使用CBr4 及PPh3 將化合物27 轉化成化合物28 。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物27 之方法，其包含使化合物26 ：
Figure 02_image114
26 與還原劑反應以產生化合物27 。
在一些實施例中，還原劑為LiAlD4 。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物26 之方法，其包含使化合物25 ：
Figure 02_image116
25 與鹼及偶合劑反應以產生化合物26 。
在一些實施例中，鹼為碳酸鉀。
在一些實施例中，烷化劑係碘甲烷。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物25 之方法，其包含使化合物24 ：
Figure 02_image118
24 與氧化劑反應以產生化合物25 。
在一些實施例中，該氧化劑為高錳酸鉀。
本揭露進一步提供一種用於製備化合物3·HCl 之方法，其包含用HCl處理化合物3 以產生化合物3·HCl 。
本揭露之示範性實施例包括： 1. 一種化合物，其選自化合物I ：
Figure 02_image120
I ， 化合物I 之氘化衍生物，及其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如實施例1之化合物，其中該化合物為化合物I 。 3. 如實施例1之化合物，其中該化合物I之氘化衍生物選自： 化合物Ia ：
Figure 02_image121
Ia ， 化合物Ib ；
Figure 02_image122
Ib ， 化合物Ic ：
Figure 02_image123
Ic ， 化合物Id ：
Figure 02_image124
Id ， 及其醫藥學上可接受之鹽。 4. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物為鉀鹽。 5. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物為鈉鹽。 6. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物為鈣鹽。 7. 一種治療經CFTR介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之如實施例1至6中任一項之化合物。 8. 如實施例7之方法，其中該經CFTR介導之病症為CF。 9. 如實施例7之方法，其中該化合物為化合物I 或其醫藥學上可接受之鹽。 10. 如實施例7至9中任一項之方法，其進一步包含投與一或多種選自以下項之化合物： 化合物II ：
Figure 02_image125
II ， 化合物III ：
Figure 02_image127
III ， 化合物III-d ：
Figure 02_image128
III-d ，及 化合物IV ：
Figure 02_image129
IV ， 及化合物II 、III 、III-d 、及IV 之醫藥學上可接受之鹽。 11. 如實施例10之方法，其包含投與化合物I 及化合物III 或化合物III-d 。 12. 如實施例10之方法，其包含投與化合物I 、化合物II 、及化合物III 或化合物III-d 。 13. 一種用於製備化合物I 之方法，其包含使化合物8 ：
Figure 02_image130
8 與化合物3 ：
Figure 02_image131
3 反應以產生化合物I 。 14. 一種用於 製備化合物I 之方法，其包含： a) 使化合物8 與化合物3 反應，且隨後用HCl處理以產生化合物9 ：
Figure 02_image132
9 ， 及 b) 將化合物9 轉化成化合物I 。 15. 如實施例13或14之方法，其中化合物8 通過以下項製備 a) 使化合物7 ：
Figure 02_image134
7 與3-氯磺醯基苯甲酸甲酯及第一鹼反應， b) 用第二鹼處理，及 c) 用HCl處理該反應混合物以產生化合物8 。 16. 如實施例15之方法，其中化合物7 藉由將化合物7·HCl ：
Figure 02_image135
7·HCl 轉化成化合物7 來製備。 17. 如實施例16之方法，其中化合物7·HCl 藉由將化合物6 ：
Figure 02_image136
6 轉化成化合物7·HCl 來製備。 18. 如實施例17之方法，其中化合物6 藉由使化合物5 ：
Figure 02_image137
5 與2,6-二甲基苯基硼酸反應以產生化合物6 來製備。 19. 如實施例18之方法，其中化合物5 藉由將化合物4 ：
Figure 02_image138
4 轉化成化合物5 來製備。 20. 如實施例13或14之方法，其中化合物3 ：
Figure 02_image140
3 藉由使化合物1 ：
Figure 02_image142
1 與化合物2 ：
Figure 02_image143
2 反應以產生化合物3 來製備。 21. 一種用於製備化合物Ia 之方法，其包含將化合物20 ：
Figure 02_image144
20 轉化成化合物Ia 。 22. 如實施例21之方法，其中化合物20 藉由使化合物19 ：
Figure 02_image146
19 及化合物17 ：
Figure 02_image147
17 反應以產生化合物20 來產生。 23. 如實施例22之方法，其中化合物19 藉由將化合物18 ：
Figure 02_image148
18 轉化成化合物19 來製備。 24. 如實施例23之方法，其中化合物18 通過以下項製備 a) 使化合物8 與化合物1 反應：
Figure 02_image149
1 b) 將步驟a)之產物轉化成化合物18 。 25. 如實施例22之方法，其中化合物17 藉由將化合物16 ：
Figure 02_image150
16 轉化成化合物17 來製備。 26. 如實施例25之方法，其中化合物16 藉由將化合物15 ：
Figure 02_image151
15 轉化成化合物16 來製備 。 27. 如實施例26之方法，其中化合物15 藉由將化合物14 ：
Figure 02_image152
14 轉化成化合物15 來製備。 28. 如實施例27之方法，其中化合物14 藉由將化合物13 ：
Figure 02_image153
13 轉化成化合物14 來製備。 29. 如實施例28之方法，其中化合物13 藉由將化合物12 ：
Figure 02_image155
12 轉化成化合物13 來製備。 30. 如實施例29之方法，其中化合物12 藉由使化合物11 ：
Figure 02_image156
11 與丙二酸二異丙酯反應以形成化合物12 來製備。 31. 如實施例30之方法，其中化合物11 藉由將化合物10 ：
Figure 02_image157
10 轉化成化合物11 來製備。 32. 一種用於製備化合物Ib 之方法，其包含將化合物22 ：
Figure 02_image158
22 轉化成化合物Ib 。 33. 如實施例32之方法，其中化合物22 藉由使化合物19 與化合物21 ：
Figure 02_image159
21 反應以產生化合物22 來製備。 34. 如實施例33之方法，其中化合物21 藉由將化合物2 轉化成化合物21 來製備。 35. 一種用於製備化合物Ic 之方法，其包含將化合物23 ：
Figure 02_image160
23 轉化成化合物Ic 。 36. 如實施例35之方法，其中化合物23 藉由使化合物19 與化合物2 反應以產生化合物23 來製備。 37. 一種用於製備化合物Id 之方法：
Figure 02_image161
1d ， 其包含將化合物35 ：
Figure 02_image162
35 轉化成化合物Id 。 38. 如實施例37之方法，其中化合物35 藉由使化合物34 ：
Figure 02_image163
34 與化合物3·HCl ：
Figure 02_image165
3·HCl 反應以產生化合物35 來製備。 39. 如實施例38之方法，其中化合物34 藉由將化合物33 ：
Figure 02_image167
33 轉化成化合物34 來製備。 40. 如實施例39之方法，其中化合物33 藉由使化合物32 ：
Figure 02_image168
32 與3-氯磺醯基苯甲酸甲酯反應以產生化合物33 來製備。 41. 如實施例40之方法，其中化合物32 藉由將化合物31 ：
Figure 02_image169
31 轉化成化合物32 來製備。 42. 如實施例41之方法，其中化合物31 藉由使化合物5 ：
Figure 02_image170
5 與化合物30 ：
Figure 02_image171
30 反應以產生化合物31 來製備。 43. 如實施例42之方法，其中化合物30 藉由將化合物29 ：
Figure 02_image172
29 轉化成化合物30 來製備。 44. 如實施例43之方法，其中化合物29 藉由將化合物28 ：
Figure 02_image173
28 轉化成化合物29 來製備。 45. 如實施例44之方法，其中化合物28 藉由將化合物27 ：
Figure 02_image174
27 轉化成化合物28 來製備。 46. 如實施例45之方法，其中化合物27 藉由將化合物26 ：
Figure 02_image175
26 轉化成化合物27 來製備。 47. 如實施例46之方法，其中化合物26 藉由將化合物25 ：
Figure 02_image176
25 轉化成化合物26 來製備。 48. 如實施例47之方法，其中化合物25 藉由將化合物24 ：
Figure 02_image177
24 轉化成化合物25 來製備。 49. 如實施例38之方法，其中化合物3·HCl 藉由用HCl處理化合物3 以產生化合物3·HCl 來製備。實例 縮寫 Boc酸酐((Boc)2 O)：二-第三丁基碳酸氫鈉 DCM：二氯甲烷 DIEA (DIPEA)：N,N-二異丙基乙胺 DMAP：4-二甲胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 HATU：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 COMU：(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-N-嗎啉基-碳+ 六氟磷酸鹽 MeOH：甲醇 THF：四氫呋喃 EtOAc：乙酸乙酯 Pd(dppf)Cl2 ：[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) MeTHF：2-甲基四氫呋喃一般 UPLC/HPLC 分析方法
LC 方法 A ： 使用由Waters (pn: 186002350)製成之Acquity UPLC BEH C18 管柱(50 × 2.1 mm, 1.7 μm粒子)及在3.0 min內1-99%流動相B之雙梯度運行進行分析性反相UPLC。流動相A = H2 O (0.05% CF3 CO2 H)。流動相B = CH3 CN (0.035 % CF3 CO2 H)。流速= 1.2 mL/min，注射體積= 1.5 μL，及管柱溫度= 60℃。
LC 方法 B ： Merck Millipore Chromolith SpeedROD C18 管柱(50 x 4.6 mm)及6 min內5% - 100%流動相B之雙梯度運行。流動相A =水(0.1% CF3 CO2 H)。流動相B =乙腈(0.1% CF3 CO2 H)。
LC 方法 C ： Merck Millipore Chromolith SpeedROD C18 管柱(50 x 4.6 mm)及12 min內5% - 100%流動相B之雙梯度運行。流動相A =水(0.1% CF3 CO2 H)。流動相B =乙腈(0.1% CF3 CO2 H)。實例 1 ： (11R)-6-(2,6- 二甲基苯基 )-11-(2- 甲基丙基 )-12-{ 螺 [2.3] 己烷 -5- 基 }-9- 氧雜 -2λ6 - 硫雜 -3,5,12,19- 四氮雜三環 [12.3.1.14,8] 十九烷 -1(17),4(19),5,7,14(18),15- 己烯 -2,2,13- 三酮 ( 化合物 I) 之合成 (2R)-4- 甲基 -2-( 螺 [2.3] 己烷 -5- 基胺基 ) 戊烷 -1- 醇 (3) 之合成
Figure 02_image178
在周圍溫度下攪拌螺[2.3]己烷-5-酮(100 g，1.040 mol)及(2R)-2-胺基-4-甲基-戊烷-1-醇(123.5 g，1.054 mol)於二氯乙烷(DCE) (1.5 L)中之混合物達1 h。向該混合物中分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(228 g，1.076 mol)。在環境溫度下攪拌混合物18 h。用HCl (1.1 L 2 M，2.200 mol)稀釋反應混合物直至pH為~1。分離水相且用HCl (600 mL 2 M，1.200 mol)萃取有機相。分離有機相且用NaOH (550 g 50%w/w, 6.875 mol)鹼化水層，提供~pH 12之溶液。用EtOAc (1 L)萃取混合物2X且用鹽水(150 mL)經合併之有機相，將其經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，以得到呈澄清油狀物之(2R)-4-甲基-2-(螺[2.3]己烷-5-基胺基)戊烷-1-醇(160.7 g，78%)。未經進一步純化即使用。ESI-MS m/z計算值197.17796，實測值198.2 (M+1)+ ；滯留時間：0.54分鐘(LC方法A)N- 第三丁氧基羰基 -N-(4,6- 二氯 - 嘧啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (5) 之合成
Figure 02_image180
向4,6-二氯嘧啶-2-胺(300 g，1.829 mol)於DCM (2.1 L)中之溶液中添加(Boc)2 O (838 g，3.840 mol)，隨後添加DMAP (5.6 g，45.84 mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物6 h。添加額外DMAP (5.6 g，45.84 mmol)且繼續反應以在周圍溫度下攪拌24 h。用水(2.1 L)稀釋混合物且分離有機相。用水(2.1 L)、2.1 L鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，經矽藻土過濾且在真空中濃縮，得到在漿液中具有淤泥之淡橙色油狀物。用~500 mL庚烷稀釋混合物且用M過濾器過濾。用250 mL庚烷洗滌沉澱(起始物質)。在真空中濃縮濾液，提供以來自先前實驗之固體接種且在靜置時結晶的濃稠橙色油狀物，以得到呈淡橙色硬固體之N-第三丁氧基羰基-N-(4,6-二氯嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(645 g，97%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.07 (s, 1H), 1.44 (s, 18H)。ESI-MS m/z計算值363.07526，實測值364.1 (M+1)+ ；滯留時間：2.12分鐘(LC方法A)。N- 第三丁氧基羰基 -N-[4- 氯 -6-(2,6- 二甲基 - 苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (6) 之合成
Figure 02_image182
使用前將所有溶劑脫氣。向N-第三丁氧基羰基-N-(4,6-二氯嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(88 g，241.6 mmol)之漿液中添加DME (704 mL)及水(176 mL)中之(2,6-二甲基苯基)硼酸(約36.24 g，241.6 mmol)及Cs2 CO3 (約196.8 g，604.0 mmol)。添加Pd(dppf)Cl2 (約8.839 g，12.08 mmol)且在N2 、80℃(回流)下劇烈攪拌混合物1 h (未保留起始物質)。使反應物冷卻至周圍溫度且用水(704 mL)稀釋。分離水相且用EtOAc (704 mL)萃取。用700 mL鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。在以0-30% EtOAc/己烷溶離之1500 g矽膠管柱上對粗產物進行層析。合併產物流份(以15% EtOAc溶離)且在真空中濃縮，得到呈澄清油狀物之N-第三丁氧基羰基-N-[4-氯-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯(81.3 g，78%)，其在靜置時結晶。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.38 (s, 18H)。ESI-MS m/z計算值433.17682，實測值434.1 (M+1)+ ；滯留時間：2.32分鐘(LC方法A)。4- 氯 -6-(2,6- 二甲基苯基 ) 嘧啶 -2- 胺 ( 鹽酸鹽 ) (7·HCl) 之合成
Figure 02_image184
將N-第三丁氧基羰基-N-[4-氯-6-(2,6-二甲基苯基) 嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(514.8 g，915.9 mmol)溶解於二氯甲烷(4 L)中。添加對-二噁烷(1 L, 4 mol)中之氯化氫且在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。藉由真空過濾收集所得沉澱且在真空中乾燥，以獲得呈白色固體(213.5 g，82%)之4-氯-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(213.5 g，64%)。1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.45-6.91 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 2.08 (s, 6H)。ESI-MS m/z計算值233.072，實測值234.1 (M+1)+ ；滯留時間：2.1分鐘(LC方法C)。4- 氯 -6-(2,6- 二甲基苯基 ) 嘧啶 -2- 胺 (7) 之合成
Figure 02_image186
將4-氯-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-胺 (鹽酸鹽) (166 g，614.5 mmol)及4-氯-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-胺(鹽酸鹽)(30 g，111.0 mmol)懸浮於DCM (2.5 L)中，用NaOH (725 mL 1 M, 725.0 mmol)處理且在周圍溫度下攪拌1 h。將混合物轉移至分液漏斗且使其靜置隔夜。分離DCM相且用DCM (2 x 500ml)萃取兩次具有不溶性物質之水相。將經合併棕色DCM相與硫酸鎂及木炭一起攪拌1 h，過濾，且將黃色溶液濃縮至~500 mL之體積。用庚烷(750 mL)稀釋溶液且在減壓、60℃下去除DCM以得到膏狀懸浮液。在周圍溫度下將其攪拌1 h，過濾，用冷庚烷洗滌且乾燥，以得到呈膏狀固體之4-氯-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-胺(157 g，91%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.28 - 7.14 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 2.06 (s, 6H)。ESI-MS m/z計算值233.07198，實測值234.0 (M+1)+ ；滯留時間：1.45分鐘(LC方法A)3-[[4- 氯 -6-(2,6- 二甲基苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺磺醯基 ] 苯甲酸 (8) 之合成
Figure 02_image188
將4-氯-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-胺(235 g，985.5 mmol)溶解於MeTHF (2.3 L)中且在攪拌及氮氣下在冷浴中冷卻。向***液中一次性添加3-氯磺醯基苯甲酸甲酯(347 g，1.479 mol)(似乎輕微吸熱)且在1.25 h內向冷淡黃色溶液中逐滴添加2-甲基-丁-2-醇(鋰鹽) (875 mL 3.1 M, 2.712 mol) (於庚烷中)(放熱，內部溫度自0℃至10℃)。移除冷浴且將綠色溶液在周圍溫度下攪拌4 h。向綠色溶液中添加冷HCl (2 L 1.5 M, 3.000 mol)，分離各相且將有機相用水(1 L)洗滌一次且用鹽水(500 mL)洗滌一次。將水相用MeTHF (350 mL)反萃取一次且合併有機相。將3-[[4-氯-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸甲酯之該黃色MeTHF溶液(ESI-MS m/z計算值431.07065，實測值432.0 (M+1)+ ；滯留時間：1.81分鐘)用NaOH (2.3 L 2 M, 4.600 mol)處理且在周圍溫度下攪拌1 h。分離各相且將NaOH相用MeTHF (2 x 500 mL)洗滌兩次且將經合併有機相用2M NaOH (1 x 250 mL)萃取一次。
將經合併NaOH相合併，在冷浴中攪拌且藉由添加HCl (416 mL 36 %w/w，4.929 mol)緩慢酸化，同時將內部溫度保持在10℃與20℃之間。在添加結束時(pH ~5-6)，藉由添加固體檸檬酸來將最終pH調節至2-3。將所形成之黃色黏性懸浮液在周圍溫度下攪拌隔夜以得到膏狀離散懸浮液。藉由過濾收集固體，用大量水洗滌且吸乾3 h。在減壓下在氮氣洩露、45℃-50℃下乾燥固體120 h。分離呈灰白色固體之3-[[4-氯-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(395 g，96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.44 (s, 1H), 12.46 (s, 1H), 8.48 - 8.39 (m, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 (s, 6H)。ESI-MS m/z計算值417.055，實測值418.0 (M+1)+ ；滯留時間：1.56分鐘。(LC方法A)。(11R)-6-(2,6- 二甲基苯基 )-11-(2- 甲基丙基 )-12-{ 螺 [2.3] 己烷 -5- 基 }-9- 氧雜 -2λ6 - 硫雜 -3,5,12,19- 四氮雜三環 [12.3.1.14,8] 十九烷 -1(17),4(19),5,7,14(18),15- 己烯 -2,2,13- 三酮 ( 化合物 I) 之合成
Figure 02_image190
將(2R)-4-甲基-2-(螺[2.3]己烷-5-基胺基)戊烷-1-醇(1.42 g，7.197 mmol)、3-[[4-氯-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(3.077 g，7.209 mmol)、第三丁醇鈉(2.731 g，28.42 mmol)合併於THF (25 mL)中且在周圍溫度下攪拌1 h (輕微放熱)。在1 h後，將反應混合物逐滴添加到HATU (5.436 g，14.30 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中。將反應物在周圍溫度下再攪拌16 h。將反應物蒸發至油狀物。將所得油狀物在乙酸乙酯(100 mL)與1M HCl溶液(100 mL)之間分配。分離有機物，用額外1M HCl (100 mL)洗滌，然後用鹽水(100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物且蒸發。
藉由以己烷中之0-80%乙酸乙酯溶離之矽膠層析法純化粗產物，以得到非晶(11R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己烷-5-基}-9-氧雜-2λ6 -硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九烷-1(17),4(19),5,7,14(18),15-己烯-2,2,13-三酮(1.73 g，42%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.07 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.23 - 1.83 (m, 8H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.56 - 0.41 (m, 4H), 0.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。ESI-MS m/z計算值560.2457，實測值561.4 (M+1)+ ；滯留時間：2.01分鐘(LC方法A)。 化合物 I 之替代性合成 3-[[4-(2,6- 二甲基苯基 )-6-[(2R)-4- 甲基 -2-( 螺 [2.3] 己烷 -5- 基胺基 ) 戊氧基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺磺醯基 ] 苯甲酸 ( 鹽酸鹽 ) (9) 之合成
Figure 02_image192
向(2R)-4-甲基-2-(螺[2.3]己烷-5-基胺基)戊烷-1-醇(52.26 g，264.9 mmol)及3-[[4-氯-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(103 g，242.8 mmol)於MeTHF (700 mL)中之溶液中分批添加第三丁醇鈉(93.4 g，971.9 mmol)，保持反應溫度＜40℃。該添加為放熱的且使用冷水浴及鹼之添加速率控制反應溫度。在周圍溫度下攪拌反應物2 h。通過緩慢添加HCl (1.2 L 1 M, 1.200 mol)淬滅反應物且攪拌5 min。使用MeTHF將混合物轉移至分液漏斗。分離水相且用250 mL MeTHF萃取。用500 mL鹽水洗滌經合併有機相，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將淡黃色固體用EtOAc (200 mL)漿化且攪拌1 h。使用M玻璃料收集固體且用10 mL EtOAc洗滌3X。將灰白色固體風乾且在真空中乾燥20 h以得到3-[[4-(2,6-二甲基苯基)-6-[(2R)-4-甲基-2-(螺[2.3]己烷-5-基胺基)戊氧基]嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽)(120 g，76%)。ESI-MS m/z計算值578.2563，實測值579.2 (M+1)+ ；滯留時間：1.02分鐘。(LC方法A)。(11R)-6-(2,6- 二甲基苯基 )-11-(2- 甲基丙基 )-12-{ 螺 [2.3] 己烷 -5- 基 }-9- 氧雜 -2λ6 - 硫雜 -3,5,12,19- 四氮雜三環 [12.3.1.14,8] 十九烷 -1(17),4(19),5,7,14(18),15- 己烯 -2,2,13- 三酮 ( 化合物 I) 之合成
Figure 02_image194
將3-[[4-(2,6-二甲基苯基)-6-[(2R)-4-甲基-2-(螺[2.3]己烷-5-基胺基)戊氧基]嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽)(4.41 g，7.169 mmol)及HATU (2.80 g，7.364 mmol)合併於DMF (100 mL)中且添加三乙胺(3.0 mL，21.52 mmol)。將反應物在周圍溫度下攪拌5 h。將反應混合物倒入水(150 mL)及HCl (35 mL 1 M, 35.00 mmol)之經攪拌溶液中。將混合物攪拌20 min且藉由過濾收集所得白色固體。將固體溶解於乙酸乙酯(100 mL)中且用1 M HCl (100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，然後經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由用己烷中之0-70%乙酸乙酯溶離之凝膠層析純化粗產物，以得到非晶(11R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己烷-5-基}-9-氧雜-2λ6 -硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九烷-1(17),4(19),5,7,14(18),15-己烯-2,2,13-三酮(2.94 g，73%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.07 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.91 (寬s, 1H), 7.68 (寬s, 2H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 10.7, 4.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.21 - 1.84 (m, 8H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 1H), 0.73 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.55 - 0.41 (m, 4H), 0.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z計算值560.2457，實測值561.5 (M+1)+ ；滯留時間：2.02分鐘(LC方法A)。
根據以下實例製備化合物I 之鹽。實例 2 ：化合物 I 之鉀鹽的合成
Figure 02_image196
將(11R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己烷-5-基}-9-氧雜-2λ6 -硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九烷-1(17),4(19),5,7,14(18),15-己烯-2,2,13-三酮(2 g，3.448 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中且在攪拌下用KOH (6.896 mL 0.5 M, 3.448 mmol) (於甲醇中)緩慢處理。將澄清溶液在周圍溫度下攪拌1 h，蒸發以得到玻璃且在室內真空下在氮氣洩露、50℃-55℃下乾燥16 h，以得到呈灰白色固體之非晶(11R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己烷-5-基}-9-氧雜-2λ6 -硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九烷-1(17),4(19),5,7,14(18),15-己烯-2,2,13-三酮(鉀鹽) (2.033 g，98%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.40 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.88 (dq, J = 11.1, 7.3, 5.5 Hz, 1H), 3.28 (dt, J = 14.5, 9.3 Hz, 2H), 2.07 (dt, J = 24.5, 9.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.58 (ddd, J = 14.0, 10.9, 2.8 Hz, 1H), 1.29 (ddt, J = 13.3, 6.9, 2.8 Hz, 1H), 1.17 (ddd, J = 13.7, 10.6, 2.9 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.52 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 2H), 0.50 - 0.40 (m, 2H), 0.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。實例 3 ：化合物 I 之鈉鹽的合成
Figure 02_image198
將(11R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己烷-5-基}-9-氧雜-2λ6 -硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九烷-1(17),4(19),5,7,14(18),15-己烯-2,2,13-三酮(2 g，3.448 mmol)懸浮於水(25 mL)中且在攪拌下用NaOH (3.448 mL 1 M, 3.448 mmol)緩慢處理。將懸浮液在周圍溫度下攪拌1.25 h以得到混濁溶液。將該混濁溶液經注射過濾器(0.2 µm)過濾至澄清且將澄清無色濾液凍乾兩日，以得到呈無色膨鬆固體之非晶(11R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己烷-5-基}-9-氧雜-2λ6 -硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九烷-1(17),4(19),5,7,14(18),15-己烯-2,2,13-三酮(鈉鹽) (2 g，99%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.40 (s, 1H), 7.78 (ddd, J = 5.6, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 4.16 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.89 (dq, J = 11.3, 7.5, 5.6 Hz, 1H), 3.28 (dt, J = 14.5, 9.3 Hz, 2H), 2.07 (dt, J = 24.7, 9.3 Hz, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.58 (td, J = 11.3, 10.8, 5.7 Hz, 1H), 1.28 (ddd, J = 9.6, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 1.17 (ddd, J = 13.6, 10.5, 2.8 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.52 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 2H), 0.50 - 0.41 (m, 2H), 0.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。實例 4 ：化合物 I 之鈣鹽的合成
Figure 02_image200
將(11R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己烷-5-基}-9-氧雜-2λ6 -硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九烷-1(17),4(19),5,7,14(18),15-己烯-2,2,13-三酮(鈉鹽)(500 mg，0.8566 mmol)於水(5 mL)中攪拌10 min，以得到澄清溶液。添加CaCl2 (46.8 mg，0.4217 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液，使得膠狀固體沉澱，以得到半固體物質。添加另一部分水(5 mL)且將懸浮液在周圍溫度下攪拌23 h。藉由過濾收集固體，用大量水(~3 x 5-10 mL)洗滌且在真空下在氮氣流、55℃-60℃下乾燥14 h，以得到呈灰白色固體之非晶(11R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己烷-5-基}-9-氧雜-2λ6 -硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九烷-1(17),4(19),5,7,14(18),15-己烯-2,2,13-三酮(鈣鹽(0.5)) (423 mg，85%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.40 (s, 1H), 7.78 (td, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 4.17 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.87 (dq, J = 11.1, 7.3, 5.4 Hz, 1H), 3.28 (dt, J = 14.2, 9.3 Hz, 2H), 2.07 (dt, J = 24.3, 9.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.95 (m, 6H), 1.59 (ddd, J = 14.0, 10.8, 2.8 Hz, 1H), 1.28 (tt, J = 6.4, 3.0 Hz, 1H), 1.17 (ddd, J = 13.6, 10.4, 2.8 Hz, 1H), 0.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.55 - 0.40 (m, 4H), 0.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 ESI-MS m/z計算值560.2457，實測值561.0 (M+1)+ ；滯留時間：2.1分鐘(LC方法A)。實例 5 ： (11R)-6-(2,6- 二甲基苯基 )-11-(2- 甲基丙基 )-12-[(1,1,2,2- 四氘 ) 螺 [2.3] 己烷 -5- 基 ]-9- 氧雜 -2λ6 - 硫雜 -3,5,12,19- 四氮雜三環 [12.3.1.14,8] 十九烷 -1(17),4(19),5,7,14(18),15- 己烯 -2,2,13- 三酮 ( 化合物 Ia) 之合成 [2- 溴 -1-( 溴甲基 ) 乙氧基 ] 甲基苯 (11) 之合成
Figure 02_image202
在氮氣氛、0℃下向2-苄氧基丙烷-1,3-二醇(24.3 g，129.36 mmol)於無水CH2 Cl2 (350 mL)中之溶液中添加Ph3 P (72.177 g，272.43 mmol)，隨後添加CBr4 (91.258 g，272.43 mmol) (一次性添加引起大量氣體生成)。將反應混合物在0℃攪拌2.5 h。向該反應混合物中添加水(150 mL)及二氯甲烷(600 mL)。分離有機層，將其經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。然後，添加己烷中之10%***(500 mL)，音波處理且過濾。將濾餅用己烷中之10%***(300 mL)洗滌。丟棄固體且在減壓下濃縮經合併濾液，以得到粗產物。藉由快速層析(裝載於CH2 Cl2 中) (330g SiO2 ，以己烷中之0%至4%***溶離)純化粗產物，以得到呈無色液體之[2-溴-1-(溴甲基)乙氧基]甲基苯(23.39 g，59%)。1 H NMR (500 Mhz, 氯仿-d) δ 7.49 - 7.30 (m, 5H), 4.70 (s, 2H), 3.83 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 5.2 Hz, 4H)。ESI-MS m/z計算值305.92548，未觀測到MS。滯留時間：5.47分鐘(LC方法C)。3- 苄氧基環丁烷 -1,1- 二羧酸二異丙酯 (12) 之合成
Figure 02_image204
在氬氣下將NaH (6.42 g，160.52 mmol，60%油懸浮液)懸浮於無水DMF (280 mL)中。逐滴添加無水DMF (20 mL)中之丙二酸二異丙酯(26.49 g，26.731 mL，139.33 mmol)之，同時保持溫度約20℃。在停止氣體逸出後，添加含有[2-溴-1-(溴甲基)乙氧基]-甲基苯(21.334 g，69.264 mmol)之無水DMF (20 mL)。將反應物混合物在140℃下攪拌26 h，之後使其冷卻至周圍溫度且倒入NH4 Cl飽和水溶液(500 mL)中以防止形成乳液。將該溶液用己烷(3 x 500 mL)萃取，用水(300 mL)、鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以去除己烷。藉由快速層析(裝載於己烷中) (330g SiO2 ，以己烷中之0至15%***溶離)純化所獲得粗產物，以得到呈無色液體之3-苄氧基環丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯(26.84 g，90%)。注意： 該產物含有22%丙二酸二異丙酯。1 H NMR (250 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 - 7.14 (m, 5H), 5.22 - 4.90 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.15 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 2H), 2.63 - 2.40 (m, 2H), 1.43 - 0.99 (m, 12H)。ESI-MS m/z計算值334.178，實測值335.3 (M+1)+ ；滯留時間：5.94分鐘(LC方法C)。[3- 苄氧基 -1-[ 二氘 ( 羥基 ) 甲基 ] 環丁基 ]- 二氘 - 甲醇 (13) 之合成
Figure 02_image206
在0℃下向3-苄氧基環丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯(26.84 g，62.604 mmol)於無水THF (250 mL)中之溶液中分批添加四氘化鋁鋰(6.11 g，145.55 mmol)。在完成添加後，將反應物在周圍溫度下攪拌2日，之後使其再冷卻至0℃。逐滴添加水(6.2 mL)，隨後添加15%氫氧化鈉水溶液(6.2 mL)及水(18.6 mL)。將所得溶液在周圍溫度下攪拌30 min，之後透過矽藻土過濾且用THF洗滌。使濾液在減壓下濃縮。
將所獲得殘餘物溶解於乙酸乙酯(450 mL)中，用水(100 mL x 3)及鹽水(100 mL)洗滌。分離有機層，且用***(3 × 150 mL)萃取水層。將經合併有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以得到粗白色固體。藉由快速層析(裝載於CH2 Cl2 中) (330 g SiO2 ，以己烷中之0%至50%丙酮溶離)純化粗產物，以得到呈白色固體之[3-苄氧基-1-[二氘(羥基)甲基]環丁基]-二氘-甲醇(9.95 g，68%)。1 H NMR (500 Mhz, 氯仿-d) δ 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 2.48 - 2.05 (m, 4H), 1.87 - 1.79 (m, 2H)。ESI-MS m/z計算值226.1507，實測值227.4 (M+1)+ ，滯留時間2.94分鐘(LC方法C)。[3,3- 雙 [ 二氘 ( 碘 ) 甲基 ] 環丁氧基 ]- 甲基苯 (14) 之合成
Figure 02_image208
向[3-苄氧基-1-[二氘(羥基)甲基]-環丁基]-二氘-甲醇(9.95 g，43.967 mmol)於無水CH2 Cl2 (420 mL)中之溶液中添加Et3 N (17.860 g，24.6 mL，176.50 mmol)，然後使其冷卻至0℃。逐滴添加甲磺醯氯(14.652 g，9.9 mL，127.91 mmol)，且將所得溶液在此溫度下攪拌2 h，之後用飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)淬滅。添加二氯甲烷(400 mL)；分離有機層，用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物置於高真空下，以得到呈淡黃色液體之雙甲磺酸鹽中間體。將雙甲磺酸鹽溶解於無水丙酮(300 mL)中，且添加NaI (49.08 g，327.43 mmol)。將反應溶液在50℃下加熱5天。過濾反應溶液且用丙酮洗滌。
使濾液在減壓下濃縮。向所獲得之殘餘物中添加***(800 mL)及10%亞硫酸鈉溶液(250 mL x 2)。分離有機溶液，將其經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速層析(裝載於CH2 Cl2 中) (330g SiO2 ，以己烷中之0%至5%***溶離)純化粗產物，以得到呈淡黃色油狀物之[3,3-雙[二氘(碘)甲基]環丁氧基]甲基苯(15.813 g，81%)。1 H NMR (500 Mhz, 氯仿-d) δ 7.42 – 7.28 (m, 5H), 4.42 (s, 2H), 3.93 (tt, J = 7.2, 6.1 Hz, 1H), 2.40 – 2.23 (m, 2H), 2.07 – 1.92 (m, 2H)。 ESI-MS m/z計算值445.9542，實測值464.3 (M+18)+ ；滯留時間：6.53分鐘(LC方法C)。5- 苄氧基 -1,1,2,2- 四氘 - 螺 [2.3] 己烷 (15) 之合成
Figure 02_image210
向[3,3-雙[二氘(碘)甲基]環丁氧基]-甲基苯(15.81 g，35.441 mmol)於乙醇(70 mL)及水(30 mL)之混合物中的溶液中添加Zn (9.96 g，152.32 mmol)。將所得溶液回流2 h。使反應溶液冷卻至周圍溫度，且然後用二氯甲烷(400 mL)及水(100 mL)稀釋。分離有機層，將其用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由快速層析(裝載於CH2 Cl2 中) (220g SiO2 ，以己烷中之0%至4%***溶離)純化粗產物，以得到呈無色液體之5-苄氧基-1,1,2,2-四氘-螺[2.3]己烷(6.77 g，94%)。1 H NMR (250 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 - 7.09 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 4.30 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 1.99 (m, 2H)。ESI-MS m/z計算值192.14522，未觀測到MS。滯留時間：5.62分鐘(LC方法C)。1,1,2,2- 四氘螺 [2.3] 己烷 -5- 醇 (16) 之合成
Figure 02_image212
向5-苄氧基-1,1,2,2-四氘-螺[2.3]己烷(6.58 g，34.219 mmol)於乙酸甲酯(35 mL)中之溶液中添加5% Pd/C (1.01g, 9.4907 mmol)，且將該混合物在氫氣氛下攪拌20 h。將另一5% Pd/C (0.51g, 4.7923 mmol)量添加到反應混合物中，且將其在氫氣氛下再攪拌20 h。過濾掉催化劑且用***(30 ml)沖洗。在大氣壓下緩慢蒸餾出溶劑。在真空(Bp20 = 72℃)下蒸餾殘餘物以得到呈澄清液體之1,1,2,2-四氘螺[2.3]己烷-5-醇(3.18 g，91%)。1 H NMR (250 MHz, CDCl3 ) δ 4.53 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.28 – 2.19 (m, 4H), 1.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H)。1,1,2,2- 四氘螺 [2.3] 己烷 -5- 酮 (17) 之合成
Figure 02_image214
藉由添加吡啶(95 mL)中之CrO3 (9.95 g，99.506 mmol)來獲得CrO3 /吡啶複合物。向該溶液中逐滴添加1,1,2,2-四氘螺[2.3]己烷-5-醇(3.16 g，30.929 mmol)於吡啶(35 mL)中之溶液。將該反應混合物在周圍溫度下攪拌21 h。在冷卻後，添加水(50 mL)且然後用***(200 mL x 3)萃取。將有機相用2N HCl水溶液洗滌，直至水相達到pH=4，然後用飽和NaHCO3 水溶液(200 mL)及水(200 mL)洗滌。在經硫酸鈉乾燥後，藉由在大氣壓下蒸餾來緩慢去除溶劑。蒸餾殘餘物(Bp14 = 40℃-43℃)以獲得1,1,2,2-四氘螺[2.3]己烷-5-酮(2.36 g，71%)。1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 3.16 (s, 4H)。3-[[4-[(2R)-2-( 第三丁氧基羰基胺基 )-4- 甲基 - 戊氧基 ]-6-(2,6- 二甲基苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺磺醯基 ] 苯甲酸 (18) 之合成
Figure 02_image216
在周圍溫度下在氮氣下向(2R)-2-胺基-4-甲基-戊烷-1-醇(12.419 g，105.97 mmol)於無水THF (200 mL)中之攪拌溶液中添加第三丁醇鈉(15.276 g，158.95 mmol)。將該反應混合物攪拌10 min且添加3-[[4-氯-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(22.14 g，52.983 mmol)。將反應混合物置於預先加熱至60℃之水浴中，且攪拌20 min。在冷卻至周圍溫度後，添加二碳酸二第三丁酯(69.381 g，317.90 mmol)且將反應混合物攪拌3 h。將反應物用飽和氯化銨水溶液(150 mL)淬滅。在真空下去除揮發物且將水層用10%檸檬酸水溶液酸化至pH ~3。將產物用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。用鹽水(80 mL)洗滌經合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮至之~250 mL殘餘體積。使產物沉澱到過量己烷(750 mL)中且藉由真空過濾收集。藉由使用己烷(0.15%乙酸緩衝液)中之0-40%丙酮(0.15%乙酸緩衝液)梯度進行矽膠層析來再純化所獲得之白色固體，以得到呈白色固體之3-[[4-[(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-戊氧基]-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(20.73 g，61%)。ESI-MS m/z計算值598.2461，實測值599.4 (M+1)+ ；滯留時間：5.85分鐘(LC方法C)。3-[[4-[(2R)-2- 胺基 -4- 甲基 - 戊氧基 ]-6-(2,6- 二甲基苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺磺醯基 ] 苯甲酸 ( 鹽酸鹽 )(19) 之合成
Figure 02_image218
在周圍溫度下向3-[[4-[(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-戊氧基]-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(20.73 g，34.624 mmol)於DCM (200 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (87 mL 1,4-二噁烷中之4 M溶液，346.24 mmol)。將反應混合物攪拌2 h。在真空下去除揮發物且將所獲得固體用***(150 mL)研磨。在去除揮發物後，在真空下乾燥該產物，以得到呈白色固體之3-[[4-[(2R)-2-胺基-4-甲基-戊氧基]-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽) (19.68 g，100%)。1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.56 - 8.27 (m, 4H), 8.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.42 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H, 與水重疊), 2.01 (s, 6H), 1.82 - 1.31 (m, 3H), 1.02 - 0.78 (m, 6H)。ESI-MS m/z計算值498.1937，實測值499.3 (M+1)+ ；滯留時間：1.63分鐘(LC方法B)。3-[[4-(2,6- 二甲基苯基 )-6-[(2R)-4- 甲基 -2-[(1,1,2,2- 四氘螺 [2.3] 己烷 -5- 基 ) 胺基 ] 戊氧基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺磺醯基 ]- 苯甲酸 ( 鹽酸鹽 ) (20) 之合成
Figure 02_image220
向4 mL小瓶中裝入3-[[4-[(2R)-2-胺基-4-甲基-戊氧基]-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽) (100 mg，0.1869 mmol)、1,1,2,2-四氘螺[2.3]己烷-5-酮(53 mg，0.5292 mmol)、無水DCM (0.30 mL)及乙醯氧基硼氫化鈉(鈉鹽) (133 mg，0.6275 mmol)。將小瓶用氮氣簡單淨化且將混合物在周圍溫度下攪拌1.5 h，此時LCMS展示87%轉化。添加更多硼氫化物(90 mg)且將混合物再攪拌30 min。添加少量甲醇且將混合物濃縮並溶解於DMSO (總最終體積3 mL)中。藉由使用水中之乙腈的梯度(在15 min內1%至99%)且使用HCl作為改性劑進行反相製備型HPLC (C18)來純化該混合物。收集純流份且蒸發溶劑，以得到呈白色固體之3-[[4-(2,6-二甲基苯基)-6-[(2R)-4-甲基-2-[(1,1,2,2-四氘螺[2.3]己烷-5-基)胺基]戊氧基]嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽) (93 mg，80%)。該產物(94.5%純，含有5.5% M+3 = 585.51雜質)不經任何進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS m/z計算值582.2814，實測值583.46 (M+1)+ ；滯留時間：1.27分鐘(LC方法A)。(11R)-6-(2,6- 二甲基苯基 )-11-(2- 甲基丙基 )-12-[(1,1,2,2- 四氘 ) 螺 [2.3] 己烷 -5- 基 ]-9- 氧雜 -2λ6 - 硫雜 -3,5,12,19- 四氮雜三環 [12.3.1.14,8] 十九烷 -1(17),4(19),5,7,14(18),15- 己烯 -2,2,13- 三酮 ( 化合物 Ia) 之合成
Figure 02_image222
在氮氣下向20 mL燒瓶中裝入HATU (157 mg，0.4129 mmol)、無水DMF (6 mL)及DIEA (0.15 mL，0.8612 mmol)。在4 min時段內透過注射器逐滴添加3-[[4-(2,6-二甲基苯基)-6-[(2R)-4-甲基-2-[(1,1,2,2-四氘螺[2.3]己烷-5-基)胺基]戊氧基]嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽) (93 mg，0.1502 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液。將混合物在周圍溫度下攪拌17 h。將混合物濃縮且用DMSO (2 mL)稀釋。透過Whatman 0.45 µM PTFE注射器濾盤顯微過濾該溶液且藉由使用水中之乙腈的梯度(在15 min內1%至99%)且使用HCl作為改性劑進行反相製備型HPLC (C18)來純化。蒸發得到殘餘物，將該殘餘物於DCM/己烷中研磨。蒸發溶劑，得到呈灰白色固體之(11R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-(2-甲基丙基)-12-[(1,1,2,2-四氘)螺[2.3]己烷-5-基]-9-氧雜-2λ6 -硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九烷-1(17),4(19),5,7,14(18),15-己烯-2,2,13-三酮(48 mg，54%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.01 (寬s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 10.7, 4.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 11.6Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.31 - 1.77 (m, 8H), 1.67 (t, J = 13.9, Hz, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 1H), 1.16 (ddd, J = 13.7, 10.4, 2.7 Hz, 1H), 0.73 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。ESI-MS m/z計算值564.2708，實測值565.46 (M+1)+ ；滯留時間：2.05分鐘(LC方法A)。
藉由使用Sciex三級四重儀器進行液相層析質譜來確定氘水準。將約0.1 mg/mL樣品溶解於MeOH中。將10 µL樣品以1 mL MeOH稀釋。將1 µL樣品注入到該儀器中。管柱：Phenomenex Synergy Fusion RP 4 µm, 80A 50x2 mm。流速：0.5 mL/min。梯度：在3.5 min內40% B至95% B。流動相A：水中之0.1%甲酸。B：乙腈。使用所選離子監測方法。該質譜儀在正電離模式下在ESI源之情況下操作。所監測之各離子的百分比如下：D4 ：98.52%，D3 ：1.45%，D2 ：0.00%，D1 ：0.02%；D0 ：0.02%。實例 6 ：化合物 Ia 之鉀鹽的合成
Figure 02_image224
將化合物Ia 溶解於甲醇中且在攪拌下用KOH (甲醇中之0.5 M)緩慢處理。將溶液在周圍溫度下攪拌1 h，蒸發且在室內真空下在氮氣洩露、50℃-55℃下乾燥16 h，以得到化合物Ia (鉀離子)。實例 7 ：化合物 Ia 之鈉鹽的合成
Figure 02_image226
將化合物Ia 懸浮於水中且在攪拌下用NaOH (1 M)緩慢處理。將懸浮液在周圍溫度下攪拌1.25 h。將該溶液在注射過濾器(0.2 µm)上過濾為澄清且將該澄清濾液凍乾兩日，以得到化合物Ia (鈉鹽)。實例 8 ：化合物 Ia 之鈣鹽的合成
Figure 02_image228
將化合物Ia (鈉鹽)在水中攪拌10 min。添加CaCl2 於水中之溶液。添加另一部分水且將懸浮液在周圍溫度下攪拌23 h。藉由過濾收集固體，用大量水洗滌，且在真空下在氮氣洩露、55℃-60℃下乾燥14 h，以得到化合物Ia (鈣鹽(0.5))。實例 9 ： (11R)-6-(2,6- 二甲基苯基 )-11- 異丁基 -2,2- 二側氧基 -12-(4,4,5,6,6- 五氘螺 [2.3] 己烷 -5- 基 )-9- 氧雜 -2λ6 - 硫雜 -3,5,12,19- 四氮雜三環 [12.3.1.14,8] 十九烷 -1(18),4,6,8(19),14,16- 己烯 -13- 酮 ( 化合物 Ib) 之合成 4,4,6,6- 四氘螺 [2.3] 己烷 -5- 酮 (21) 之合成
Figure 02_image230
將螺[2.3]己烷-5-酮(2.17 g，22.574 mmol)及碳酸鉀(8 g，57.885 mmol)於三甘醇二甲醚(24 mL)及D2 O (8 mL)中之混合物在70℃下攪拌24 h。在冷卻至周圍溫度後，將反應物用***(5 x 16 mL)萃取。將經合併醚層經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。在大氣壓下濃縮濾液以去除***，且然後將其在減壓(50-60 mBar，50℃至60℃)下蒸餾，以得到呈澄清液體之4,4,6,6-四氘螺[2.3]己烷-5-酮(1.07 g，13%)。
進行第二反應。將螺[2.3]己烷-5-酮(2 g，20.806 mmol)及碳酸鉀(7.0 g，50.649 mmol)於三甘醇二甲醚(21 mL)及D2 O (7 mL)中之混合物在70℃下攪拌24 h。在冷卻至周圍溫度後，將該溶液用***(5 x 14 mL)萃取。將經合併醚層經無水硫酸鈉乾燥。在大氣壓下移除醚。在真空(50-60 mbar，50℃-60℃)下蒸餾殘餘物，以得到呈澄清液體之4,4,6,6-四氘螺[2.3]己烷-5-醇(1.222 g，37%)。將兩批粗產物合併且使其經受另一個氘交換反應。
向粗4,4,6,6-四氘螺[2.3]己烷-5-酮(2.29 g，8.4601 mmol)於三甘醇二甲醚(6 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.9231 g，21.150 mmol)於D2 O (3 mL)之溶液。將反應混合物在70℃攪拌24 h。在冷卻至周圍溫度後，用***(3 x 10 mL)萃取反應物。將經合併醚層經無水硫酸鈉乾燥且在大氣壓下濃縮。向殘餘物中添加飽和亞硫酸氫鈉溶液(20 mL)，且將其攪拌1 h。將水層用***(3 x 20 mL)萃取。將有機層丟棄。將水層用10% NaOH (水溶液)鹼化，且然後將其用***(3 x 20 mL)萃取。藉由在1個大氣壓力下蒸餾去除醚，以提供4,4,6,6-四氘螺[2.3]己烷-5-酮(2.55 g，27%)於三甘醇二甲醚及***中之9.01%溶液。該三甘醇二甲醚溶液不經任何進一步純化即用於下一步驟。1 H NMR (250 MHz, 氯仿-d) δ 0.77 (d, J = 0.3 Hz, 4H)。3-[[4-(2,6- 二甲基苯基 )-6-[(2R)-4- 甲基 -2-[(4,4,5,6,6- 五氘螺 [2.3] 己烷 -5- 基 ) 胺基 ] 戊氧基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺磺醯基 ] 苯甲酸 ( 鹽酸鹽 ) (22) 之合成
Figure 02_image232
在氮氣下向4 mL小瓶中裝入3-[[4-[(2R)-2-胺基-4-甲基-戊氧基]-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽) (43 mg，0.08037 mmol)、4,4,6,6-四氘螺[2.3]己烷-5-酮(157 mg 9 %w/w，0.1411 mmol)(三甘醇二甲醚溶液中之9%純物質)、及氰基(三氘)硼氫化物(鈉鹽) (19 mg，0.2885 mmol)。用氮氣淨化該小瓶，加蓋且將所得懸浮液在周圍溫度下劇烈攪拌1 h 15 min。藉由添加氘化甲醇-d4 (1 mL，24.68 mmol)淬滅反應物。透過Whatman 0.45 µM PTFE注射器濾盤顯微過濾該溶液且藉由使用水中之乙腈的梯度(在15 min內1%至99%)且使用HCl作為改性劑進行反相製備型HPLC (C18)來純化。收集純流份且使用genevac蒸發溶劑，以得到3-[[4-(2,6-二甲基苯基)-6-[(2R)-4-甲基-2-[(4,4,5,6,6-五氘-螺[2.3]己烷-5-基)胺基]戊氧基]嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽) (24 mg，48%)。ESI-MS m/z計算值583.28766，實測值584.45 (M+1)+ ；滯留時間：1.26分鐘。亦可見d4產物之大量存在(M+H = 583) (LC方法A)。(11R)-6-(2,6- 二甲基苯基 )-11- 異丁基 -2,2- 二側氧基 -12-(4,4,5,6,6- 五氘螺 [2.3] 己烷 -5- 基 )-9- 氧雜 -2λ6 - 硫雜 -3,5,12,19- 四氮雜三環 [12.3.1.14,8] 十九烷 -1(18),4,6,8(19),14,16- 己烯 -13- 酮 ( 化合物 Ib) 之合成
Figure 02_image234
在氮氣下向100 mL燒瓶中裝入3-[[4-(2,6-二甲基苯基)-6-[(2R)-4-甲基-2-[(4,4,5,6,6-五氘螺[2.3]己烷-5-基)胺基]戊氧基]嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽) (24 mg，0.03870 mmol)、HATU (53 mg，0.1394 mmol)、無水DMF (2.5 mL)及DIEA (40 µL, 0.2296 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物2.5天。濃縮混合物且用DMSO (2 mL)稀釋。透過Whatman 0.45 µM PTFE注射器濾盤顯微過濾該溶液且藉由使用水中之乙腈的梯度(在15 min內1%至99%)且使用HCl作為改性劑進行反相製備型HPLC (C18)來純化。Genevac蒸發，得到呈灰白色固體之(11R)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-異丁基-2,2-二側氧基-12-(4,4,5,6,6-五氘螺[2.3]己烷-5-基)-9-氧雜-2λ6 -硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九烷-1(18),4,6,8(19),14,16-己烯-13-酮(4.2 mg，19%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.41 - 11.69 (寬m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.72 (td, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 2.25 - 1.85 (m, 6H), 1.66 (ddd, J = 14.0, 10.6, 2.8 Hz, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 1.15 (ddd, J = 13.8, 10.5, 2.8 Hz, 1H), 0.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.54 - 0.36 (m, 4H), 0.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。ESI-MS m/z計算值565.2771，實測值566.43 (M+1)+ ；滯留時間：2.04分鐘。(LC方法A)。
藉由使用Sciex三級四重儀器進行液相層析質譜來確定氘水準。將約0.1 mg/mL樣品溶解於MeOH中。將10 µL樣品以1 mL MeOH稀釋。將1 µL樣品注入到該儀器中。管柱：Phenomenex Synergy Fusion RP 4 µm, 80A 50x2 mm。流速：0.5 mL/min。梯度：在3.5 min內40% B至95% B。流動相A：含0.1%甲酸之水。B：乙腈。使用所選離子監測方法。該質譜儀在正電離模式下在ESI源之情況下操作。所監測之各離子的百分比如下：D5 ：58.66%，D4 ：34.01%，D3 ：6.81%，D2 ：0.47%，D1 ：0.03%；D0 ：0.02%。實例 10 ：化合物 Ib 之鉀鹽的合成
Figure 02_image236
將化合物Ib 溶解於甲醇中且在攪拌下用KOH (甲醇中之0.5 M)緩慢處理。將溶液在周圍溫度下攪拌1 h，蒸發且在室內真空下在氮氣洩露、50℃-55℃下乾燥16 h，以得到化合物Ib (鉀離子)。實例 11 ：化合物 Ib 之鈉鹽的合成
Figure 02_image238
將化合物Ib 懸浮於水中且在攪拌下用NaOH (1 M)緩慢處理。將懸浮液在周圍溫度下攪拌1.25 h。將該溶液在注射過濾器(0.2 µm)上過濾為澄清且將該澄清濾液凍乾兩日，以得到化合物Ib (鈉鹽)。實例 12 ：化合物 Ib 之鈣鹽的合成
Figure 02_image240
將化合物Ib (鈉鹽)在水中攪拌10 min。添加CaCl2 於水中之溶液。添加另一部分水且將懸浮液在周圍溫度下攪拌23 h。藉由過濾收集固體，用大量水洗滌，且在真空下在氮氣洩露、55℃-60℃下乾燥14 h，以得到化合物Ib (鈣鹽(0.5))。實例 13 ： (11R)-12-(5- 氘螺 [2.3] 己烷 -5- 基 )-6-(2,6- 二甲基苯基 )-11- 異丁基 -2,2- 二側氧基 -9- 氧雜 -2λ6 - 硫雜 -3,5,12,19- 四氮雜三環 [12.3.1.14,8] 十九烷 -1(18),4,6,8(19),14,16- 己烯 -13- 酮 ( 化合物 Ic) 之合成 3-[[4-[(2R)-2-[(5- 氘螺 [2.3] 己烷 -5- 基 ) 胺基 ]-4- 甲基 - 戊氧基 ]-6-(2,6- 二甲基苯基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺磺醯基 ] 苯甲酸 ( 鹽酸鹽 ) (23) 之合成
Figure 02_image242
向4 mL小瓶中裝入3-[[4-[(2R)-2-胺基-4-甲基-戊氧基]-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽) (99 mg，0.1850 mmol)、螺[2.3]己烷-5-酮(50 mg，0.5201 mmol)、無水DCM (0.30 mL)及氰基硼氘化鈉(36 mg，0.5466 mmol)。將小瓶用氮氣簡單淨化且將混合物(在開始時為稠厚懸浮液)在周圍溫度下劇烈攪拌2 h，此時LCMS展示約50%轉化。添加氘化甲醇-d4 (1 mL，24.62 mmol)且將混合物濃縮且溶解於DMSO (總最終體積3 mL)中。藉由使用水中之乙腈的梯度(在15 min內1%至99%)且使用HCl作為改性劑進行反相製備型HPLC (C18)來純化該混合物。收集純流份且蒸發溶劑，以得到呈白色固體之3-[[4-[(2R)-2-[(5-氘螺[2.3]己烷-5-基)胺基]-4-甲基-戊氧基]-6-(2,6-二甲基苯基)-嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽) (28 mg，25%)。ESI-MS m/z計算值579.2626，實測值580.42 (M+1)+ ；滯留時間：1.42分鐘(LC方法A)。(11R)-12-(5- 氘螺 [2.3] 己烷 -5- 基 )-6-(2,6- 二甲基苯基 )-11- 異丁基 -2,2- 二側氧基 -9- 氧雜 -2λ6 - 硫雜 -3,5,12,19- 四氮雜三環 [12.3.1.14,8] 十九烷 -1(18),4,6,8(19),14,16- 己烯 -13- 酮 ( 化合物 Ic) 之合成
Figure 02_image244
在氮氣下向20 mL燒瓶中裝入HATU (48 mg，0.1262 mmol)、無水DMF (2 mL)及DIEA (45 µL, 0.2584 mmol)。透過注射器逐滴添加3-[[4-[(2R)-2-[(5-氘螺[2.3]己烷-5-基)胺基]-4-甲基-戊氧基]-6-(2,6-二甲基苯基)嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽) (28 mg，0.04544 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液，且將混合物在周圍溫度下攪拌14 h。將混合物濃縮且用DMSO (2 mL)稀釋。透過Whatman 0.45 µM PTFE注射器濾盤顯微過濾該溶液且藉由使用水中之乙腈的梯度(在15 min內1%至99%)且使用HCl作為改性劑進行反相製備型HPLC (C18)來純化。蒸發得到殘餘物，將該殘餘物於DCM/己烷中研磨。蒸發溶劑，得到呈白色固體之(11R)-12-(5-氘螺[2.3]己烷-5-基)-6-(2,6-二甲基苯基)-11-異丁基-2,2-二側氧基-9-氧雜-2λ6 -硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環[12.3.1.14,8]十九烷-1(18),4,6,8(19),14,16-己烯-13-酮(11 mg，42%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.52 (寬m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.67 (br s, 2H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.37 (br s, 1H), 5.11 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 2H), 2.24 - 1.81 (m, 8H), 1.66 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.38 - 1.23 (m, 1H), 1.23 - 1.00 (m, 1H), 0.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.59 - 0.37 (m, 4H), 0.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。1 H NMR展示約95% D1 類似物及約5%未氘化類似物。ESI-MS m/z計算值561.252，實測值562.48 (M+1)+ ；滯留時間：2.07分鐘(LC方法A)。實例 14 ：化合物 Ic 之鉀鹽的合成
Figure 02_image246
將化合物Ic 溶解於甲醇中且在攪拌下用KOH (甲醇中之0.5 M)緩慢處理。將溶液在周圍溫度下攪拌1 h，蒸發且在室內真空下在氮氣洩露、50℃-55℃下乾燥16 h，以得到化合物Ic (鉀離子)。實例 15 ：化合物 Ic 之鈉鹽的合成
Figure 02_image248
將化合物Ic 懸浮於水中且在攪拌下用NaOH (1 M)緩慢處理。將懸浮液在周圍溫度下攪拌1.25 h。將該溶液在注射過濾器(0.2 µm)上過濾為澄清且將該澄清濾液凍乾兩日，以得到化合物Ic (鈉鹽)。實例 16 ：化合物 Ic 之鈣鹽的合成
Figure 02_image250
將化合物Ic (鈉鹽)在水中攪拌10 min。添加CaCl2 於水中之溶液。添加另一部分水且將懸浮液在周圍溫度下攪拌23 h。藉由過濾收集固體，用大量水洗滌，且在真空下在氮氣洩露、55℃-60℃下乾燥14 h，以得到化合物Ic (鈣鹽(0.5))。實例 17 ： (11R)-6-[2,6- 二 ( 三氘 ) 甲基苯基 ]-11-(2- 甲基丙基 )-12-{ 螺 [2.3] 己烷 -5- 基 }-9- 氧雜 -2λ6 - 硫雜 -3,5,12,19- 四氮雜三環 [12.3.1.14,8] 十九烷 -1(17),4(19),5,7,14(18),15- 己烯 -2,2,13- 三酮 ( 化合物 Id) 之合成 2- 溴苯 -1,3- 二羧酸 (25) 之合成
Figure 02_image252
在周圍溫度下向2-溴-1,3-二甲基-苯(35.25 g，190.48 mmol)於第三丁醇(150 mL)及水(150 mL)之混合物中之攪拌溶液中分批添加高錳酸鉀(61 g，385.99 mmol)。在完成添加後，將反應混合物加熱至85℃達3 h。在冷卻至周圍溫度後，添加另一部分高錳酸鉀(62 g，392.32 mmol)。隨後將反應混合物加熱至85℃達16 h。透過矽藻土墊熱過濾反應混合物，且用第三丁醇及水之1:1混合物(2 x 100 mL)洗滌濾餅。在真空下濃縮經合併濾液至~200 mL之殘餘體積且用濃硫酸酸化至pH ~1。將混合物冷卻至0℃且使其靜置2 h。藉由過濾收集沉澱產物，且用乙酸乙酯(2 x 80 mL)進一步萃取水性濾液。將經合併有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。合併所有產物流份，將其用己烷(2 x 100 mL)洗滌，且在真空下乾燥，以得到呈白色固體之2-溴苯-1,3-二羧酸(24.86 g，51%)。產物不經任何進一步純化即繼續至下一步驟。1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H)。 ESI-MS m/z計算值243.9371，實測值245.3 (M+1)+ ；滯留時間：1.63分鐘(LC方法C)。2- 溴苯 -1,3- 二羧酸二甲酯 (26) 之合成
Figure 02_image254
在周圍溫度下在氮氣下向2-溴苯-1,3-二羧酸(25.15 g，102.64 mmol)於無水DMF (250 mL)中之攪拌溶液中添加無水K2 CO3 (31.5 g，227.92 mmol)，隨後添加碘甲烷(32.376 g，14.2 mL，228.10 mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌24 h。將反應混合物倒入鹽水(750 mL)中，且用乙酸乙酯(3 x 250 mL)萃取該產物。將經合併有機層用鹽水(450 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到呈琥珀色油狀物之2-溴苯-1,3-二羧酸二甲酯(28.45 g，94%)。產物不經進一步純化即繼續至下一步驟。1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.91 - 7.74 (m, 2H), 7.70 - 7.52 (m, 1H), 3.88 (s, 6H)。ESI-MS m/z計算值271.9684，實測值273.4 (M+1)+ ；滯留時間：4.23分鐘(LC方法C)。[2- 溴 -3-[ 二氘 ( 羥基 ) 甲基 ] 苯基 ]- 二氘 - 甲醇 (27) 之合成
Figure 02_image256
在0℃下在氮氣下向氘化鋁鋰(200 mg，5.0044 mmol)於無水THF (3 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加2-溴苯-1,3-二羧酸二甲酯(585 mg，2.1422 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液。在完成添加後，將反應混合物在該溫度下攪拌1 h。將該反應混合物用THF (10 mL)稀釋且用標準Fieser方案淬滅。過濾出鹽且將其用THF (2 x 10 mL)洗滌。將經合併濾液在真空下濃縮，以得到呈白色固體之[2-溴-3-[二氘(羥基)甲基]苯基]-二氘-甲醇(416 mg，79%)。產物不經進一步純化即繼續至下一步驟。1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.44 - 7.39 (m, 3H), 5.37 (s, 2H)。ESI-MS m/z計算值220.0037，實測值203.3 (M+1-18)+ ；滯留時間：1.8分鐘(LC方法C)。2- 溴 -1,3- 雙 [ 溴 ( 二氘 ) 甲基 ] 苯 (28) 之合成
Figure 02_image258
在周圍溫度下在氮氣下向[2-溴-3-[二氘(羥基)甲基]苯基]-二氘-甲醇(12.56 g，56.811 mmol)於無水DCM (370 mL)中之攪拌懸浮液中添加四溴化碳(45.3 g，136.60 mmol)，隨後在15分鐘時段內分批添加三苯基膦(35.8 g，136.49 mmol)。在完成添加後，反應混合物變成均勻溶液且將其在該溫度下攪拌1 h。在真空下將反應混合物濃縮至~100 mL之殘餘體積且倒入***(600 mL)中。過濾出白色沉澱且用***(2 x 50 mL)洗滌。收集經合併濾液且在真空下濃縮至~100 mL之殘餘體積且倒入己烷(600 mL)中。過濾出白色沉澱且將其用己烷(2 x 100 mL)洗滌。收集經合併濾液，且在真空下濃縮。藉由使用己烷中之0-10%乙酸乙酯梯度進行凝膠層析來純化粗產物，以得到呈白色固體之2-溴-1,3-雙[溴(二氘)甲基]苯(15.56 g，71%)。1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H)。2- 溴 -1,3- 雙 ( 三氘甲基 ) 苯 (29) 之合成
Figure 02_image260
在0℃下在氮氣下向氘化鋁鋰(3.65 g，91.330 mmol)於無水THF (70 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加2-溴-1,3-雙[溴(二氘)甲基]苯(15.5 g，40.216 mmol)於無水THF (70 mL)中之溶液。在完成添加後，將反應混合物在該溫度下攪拌1 h。將該反應混合物用THF (100 mL)稀釋且用標準Fieser處理方案淬滅。過濾出鹽且將其用THF (2 x 50 mL)洗滌。在真空下濃縮經合併濾液。將殘餘物再溶解於己烷(200 mL)中，過濾且在真空下濃縮，得到呈淡黃色油狀物之2-溴-1,3-雙(三氘甲基)苯(5.58 g，68%)。產物不經進一步純化即繼續至下一步驟。1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.23 - 7.11 (m, 3H)。[2,6- 雙 ( 三氘甲基 ) 苯基 ] 硼酸 (30) 之合成
Figure 02_image262
在周圍溫度下在氮氣下向鎂旋屑(1.8 g，74.059 mmol)及碘(15 mg，0.0030 mL，0.0591 mmol)於無水THF (20 mL)中之攪拌懸浮液中緩慢添加2-溴-1,3-雙(三氘甲基)苯(9.89 g，46.578 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液。一旦開始，反應為放熱，且調整添加速率以保持反應溫度低於THF之沸點。在完成添加後，將反應混合物在65℃下攪拌1 h。使Grignard試劑之經製備溶液冷卻至周圍溫度且將其逐滴添加至硼酸三甲酯(24.232 g，26 mL，233.20 mmol)於在氮氣下冷卻至-78℃之無水THF (60 mL)中之溶液中。在完成添加後，將反應混合物在-78℃下攪拌3 h，然後使其升溫至周圍溫度且攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加HCl水溶液(95 mL 1 M, 95.000 mmol)。在完成添加後，使反應混合物升溫至周圍溫度且將其攪拌3 h。添加水(100 mL)且在真空下去除揮發物。將水層用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。將經合併有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。將所獲得殘餘物用己烷(100 ml)研磨。藉由過濾收集沉澱產物且在真空下乾燥，以得到呈白色固體之[2,6-雙(三氘甲基)苯基]硼酸(4.667 g，61%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (寬s, 2H), 7.06 (dd, J = 7.9, 7.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H)。N-[4-[2,6- 雙 ( 三氘甲基 ) 苯基 ]-6- 氯 - 嘧啶 -2- 基 ]-N- 第三丁氧基羰基 - 胺基甲酸第三丁酯 (31) 之合成
Figure 02_image264
在周圍溫度下將[2,6-雙(三氘甲基)苯基]硼酸(1.565 g，10.031 mmol)及N-第三丁氧基羰基-N-(4,6-二氯嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(5.48 g，15.046 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(30 mL)及水(10 mL)之混合物中之攪拌溶液用氮氣除氣30 min。在氮氣下，添加碳酸銫(8.18 g，25.106 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯鈀(II) (735 mg，1.0045 mmol)。將反應混合物加熱至80℃達3 h。在冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用水(120 mL)稀釋，且將產物用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。將經合併有機層用鹽水(50 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。藉由使用己烷中之0-10%***梯度進行矽膠層析來純化粗產物，以得到呈淡黃色油狀物之N-[4-[2,6-雙(三氘甲基)苯基]-6-氯-嘧啶-2-基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(3.6919 g，79%)。ESI-MS m/z計算值439.2145，實測值440.4 (M+1)+ ；滯留時間：7.48分鐘(LC方法C)。4-[2,6- 雙 ( 三氘甲基 ) 苯基 ]-6- 氯 - 嘧啶 -2- 胺 (32) 之合成
Figure 02_image266
在周圍溫度下向N-[4-[2,6-雙(三氘甲基)苯基]-6-氯-嘧啶-2-基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(3.66 g，8.3188 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (12 mL 4 M, 48.000 mmol)於1,4-二噁烷中之溶液。將反應混合物在該溫度下攪拌20 h。在真空下去除揮發物，將所獲得白色固體重懸浮於飽和NaHCO3 水溶液(150 mL)中且在周圍溫度下攪拌15 min。將產物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。將經合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到呈白色固體之4-[2,6-雙(三氘甲基)苯基]-6-氯-嘧啶-2-胺(1.842 g，87%)。ESI-MS m/z計算值239.1096，實測值240.3 (M+1)+ ；滯留時間：4.44分鐘(LC方法C)。3-[[4-[2,6- 雙 ( 三氘甲基 ) 苯基 ]-6- 氯 - 嘧啶 -2- 基 ] 胺磺醯基 ] 苯甲酸甲酯 (33) 之合成
Figure 02_image268
在0℃下在氮氣下向4-[2,6-雙(三氘甲基)苯基]-6-氯-嘧啶-2-胺 (1.8 g，7.5083 mmol)及3-氯磺醯基苯甲酸甲酯(2.64 g，11.250 mmol)於無水THF (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加第三戊醇鈉(3.2120 g，11 mL 40% w/w, 13.656 mmol)於庚烷中之溶液。在完成添加後，將反應混合物在該溫度下攪拌2 h。將該反應混合物用1 M HCl水溶液(120 mL)冷淬滅，然後使其升溫至周圍溫度且真空下去除揮發物。將產物用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。將經合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。藉由使用己烷中之0-20%乙酸乙酯梯度進行凝膠層析來純化粗產物，以得到呈白色固體之3-[[4-[2,6-雙(三氘-甲基)苯基]-6-氯-嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸甲酯(2.786 g，80%)。ESI-MS m/z計算值437.1083，實測值438.3 (M+1)+ ；滯留時間：5.95分鐘。 藉由使用LC方法C進行反相HPLC來確定最終純度。3-[[4-[2,6- 雙 ( 三氘甲基 ) 苯基 ]-6- 氯 - 嘧啶 -2- 基 ] 胺磺醯基 ] 苯甲酸 (34) 之合成
Figure 02_image270
在周圍溫度下向3-[[4-[2,6-雙(三氘甲基)苯基]-6-氯-嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸甲酯(2.751 g，6.2818 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH水溶液(26 mL 1 M, 26.000 mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌2 h。添加水(100 mL)，且在真空下去除揮發物。將殘餘水層用乙酸乙酯(1 x 100 mL)萃取，且丟棄有機層。將水層用2 M HCl水溶液酸化至pH ~1，且將產物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。將經合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以得到呈白色固體之3-[[4-[2,6-雙(三氘-甲基)苯基]-6-氯-嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(1.719 g，62%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.43 (s, 1H), 12.44 (s, 1H), 8.44 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H)。 ESI-MS m/z計算值423.0927，實測值424.0 (M+1)+ ；滯留時間：2.28分鐘(LC方法B)。3-[[4-[2,6- 雙 ( 三氘甲基 ) 苯基 ]-6-[(2R)-4- 甲基 -2-( 螺 [2.3] 己烷 -5- 基胺基 ) 戊氧基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 胺磺醯基 ] 苯甲酸 ( 鹽酸鹽 ) (35) 之合成
Figure 02_image272
在20 mL燒瓶中，在氮氣下裝入3-[[4-[2,6-雙(三氘甲基)苯基]-6-氯-嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(157 mg，0.3704 mmol)及(2R)-4-甲基-2-(螺[2.3]己烷-5-基胺基)戊烷-1-醇(鹽酸鹽) (90 mg，0.3850 mmol)與無水THF (2 mL) (懸浮液)。添加第三丁醇鈉(156 mg，1.623 mmol) (輕微放熱且固體溶解)。將該懸浮液在周圍溫度下攪拌5.5 h。使該混合物在乙酸乙酯(30 mL)與1M HCl水溶液(30 mL)及鹽水(20 mL)之間分配。在分離後，用EtOAc (2 x 30 ml)進一步萃取該水相。將經合併萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑，以得到粗物質。將該物質溶解於DMSO (4 mL)中。透過Whatman 0.45 µM PTFE注射器濾盤顯微過濾該溶液且藉由使用水中之乙腈的梯度(在15 min內1%至99%)且使用HCl作為改性劑進行反相製備型HPLC (C18)來純化。蒸發得到呈白色固體之3-[[4-[2,6-雙(三氘-甲基)苯基]-6-[(2R)-4-甲基-2-(螺[2.3]己烷-5-基胺基)戊氧基]嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽) (135 mg，59%)。 ESI-MS m/z計算值584.29395，實測值585.73 (M+1)+ ；滯留時間：1.22分鐘(LC方法A)。合成 (2R)-4- 甲基 -2-( 螺 [2.3] 己烷 -5- 基胺基 ) 戊烷 -1- 醇 ( 鹽酸鹽 ) (3·HCl)
Figure 02_image274
在冰/水浴中在20分鐘內將HCl (354 mL 4 M, 1.416 mol) (於二噁烷中之4 M)添加到(2R)-4-甲基-2-(螺[2.3]己烷-5-基胺基)戊烷-1-醇(254 g，1.287 mol)於***(2.286 L)中之攪拌(機械)溶液中，將內部溫度保持在10℃與22℃之間。在完成添加後，將溶液在周圍溫度下攪拌1.5 h。過濾出產物且用2000 mL***沖洗。按精確相同規模(使用總計508 g之胺基醇起始物質)再次重複該精確相同過程。在真空下在35℃下乾燥該產物隔夜且得到562.3 g. (2R)-4-甲基-2-(螺[2.3]己烷-5-基胺基)戊烷-1-醇(鹽酸鹽)(562.3 g，93%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.17 - 8.84 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.99 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 6H), 0.55 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.36 (m, 2H)。(11R)-6-[2,6- 二 ( 三氘 ) 甲基苯基 ]-11-(2- 甲基丙基 )-12-{ 螺 [2.3] 己烷 -5- 基 }-9- 氧雜 -2λ6 - 硫雜 -3,5,12,19- 四氮雜三環 [12.3.1.14,8] 十九烷 -1(17),4(19),5,7,14(18),15- 己烯 -2,2,13- 三酮 ( 化合物 Id) 之合成
Figure 02_image276
在氮氣下向20 mL燒瓶中裝入COMU (244 mg，0.5697 mmol)、無水DMF (8 mL)及DIEA (0.22 mL，1.263 mmol)。在3 min時段內透過注射器逐滴添加3-[[4-[2,6-雙(三氘甲基)苯基]-6-[(2R)-4-甲基-2-(螺[2.3]己烷-5-基胺基)戊氧基]嘧啶-2-基]胺磺醯基]苯甲酸(鹽酸鹽) (135 mg，0.2173 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液。將混合物在周圍溫度下攪拌17 h。將混合物濃縮且用DMSO (2 mL)稀釋。透過Whatman 0.45 µM PTFE注射器濾盤顯微過濾該溶液且藉由使用水中之乙腈的梯度(在15 min內1%至99%)且使用HCl作為改性劑進行反相製備型HPLC (C18)來純化。蒸發得到殘餘物，將該殘餘物於DCM/己烷中研磨。蒸發溶劑，得到呈灰白色固體之(11R)-6-[2,6-二(三氘)-甲基苯基]-11-(2-甲基丙基)-12-{螺[2.3]己烷-5-基}-9-氧雜-2λ6 -硫雜-3,5,12,19-四氮雜三環-[12.3.1.14,8]十九烷-1(17),4(19),5,7,14(18),15-己烯-2,2,13-三酮(73.4 mg，60%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.47 - 11.72 (寬m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 1H), 7.82 - 7.52 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.37 (br s, 1H), 5.12 (dd, J = 10.7, 4.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H，與水重疊), 2.09 (dt, J = 19.0, 9.4 Hz, 2H), 1.66 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.24 (br m, 1H), 1.15 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1H), 0.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.61 - 0.35 (m, 4H), 0.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z計算值566.2834，實測值567.69 (M+1)+ ；滯留時間：2.05分鐘(LC方法A)。
藉由使用單級四重儀器進行液相層析質譜來確定氘水準。將約0.1 mg/mL樣品溶解於MeOH中。將10 µL樣品以1 mL MeOH稀釋。將1 µL樣品注入到該儀器中。管柱：Agilent SB C18, 1.8 µm, 2.1 x 50 mm。流速：0.7 mL/min。梯度：在2.5 min內40% B至100% B。流動相A：含0.1%三氟乙酸之水。B：乙腈。使用所選離子監測方法。該質譜儀在正電離模式下在ESI源之情況下操作。所監測之各離子的百分比如下：D6 ：88.49%，D5 ：8.14%，D4 ：0.93%，D3 ：0.52%，D2 ：1.93%，D1 ：0.00%；D0 ：0.00%。實例 18 ：化合物 Id 之鉀鹽的合成
Figure 02_image278
將化合物Id 溶解於甲醇中且在攪拌下用KOH (甲醇中之0.5 M)緩慢處理。將溶液在周圍溫度下攪拌1 h，蒸發且在室內真空下在氮氣洩露、50℃-55℃下乾燥16 h，以得到化合物Id (鉀離子)。實例 19 ：化合物 Id 之鈉鹽的合成
Figure 02_image280
將化合物Id 懸浮於水中且在攪拌下用NaOH (1 M)緩慢處理。將懸浮液在周圍溫度下攪拌1.25 h。將該溶液在注射過濾器(0.2 µm)上過濾為澄清且將該澄清濾液凍乾兩日，以得到化合物Id (鈉鹽)。實例 20 ：化合物 Id 之鈣鹽的合成
Figure 02_image282
將化合物Id (鈉鹽)於水中攪拌10 min。添加CaCl2 於水中之溶液。添加另一部分水且將懸浮液在周圍溫度下攪拌23 h。藉由過濾收集固體，用大量水洗滌，且在真空下在氮氣洩露、55℃-60℃下乾燥14 h，以得到化合物Id (鈣鹽(0.5))。生物活性檢定 溶液
基礎培養基(ADF+++)由Advanced DMEM/Ham’s F12、2 mM Glutamax、10 mM HEPES、1 µg/ml青黴素/鏈黴素組成。
腸道腸狀維持培養基(Intestinal enteroid maintenance medium，IEMM)由ADF+++、1x B27補充劑、1x N2補充劑、1.25 mM N-乙醯基半胱胺酸、10 mM煙醯胺、50 ng/mL hEGF、10 nM胃泌素、1 µg/mL hR-脊椎蛋白-1、100 ng/mL hNoggin、TGF-b 1型抑制劑A-83-01、100 µg/mL Primocin、10 µM P38 MAPK抑制劑SB202190組成。
Bath 1緩衝液由1 mM MgCl2 、160 mM NaCl、4.5 mM KCl、10 mM HEPES、10 mM葡萄糖、2 mM CaCl2 組成。
無氯離子緩衝液由1 mM葡萄糖酸鎂、2 mM葡萄糖酸鈣、4.5 mM葡萄糖酸鉀、160 mM葡萄糖酸鈉、10 mM HEPES、10 mM葡萄糖組成。
Bath1染料溶液由Bath 1緩衝液、0.04% Pluronic F127、20 µM 甲基氧喏(Methyl Oxonol)、30 µM CaCCinh-A01、30 µM芝加哥天藍(Chicago Sky Blue)組成。
無氯離子染料溶液由無氯離子緩衝液、0.04% Pluronic F127、20 µM 甲基氧喏(Methyl Oxonol)、30 µM CaCCinh-A01、30 µM芝加哥天藍(Chicago Sky Blue)組成。
無氯離子染料刺激溶液由無氯離子染料溶液、10 µM佛司可林、100 µM IBMX、及300 nM化合物III 組成。 細胞培養
人類腸道上皮腸狀細胞獲得自Hubrecht Institute for Developmental Biology and Stem Cell Research, Utrecht, The Netherlands且在T燒瓶中如先前所述擴增(Dekkers JF、Wiegerinck CL、de Jonge HR、Bronsveld I、Janssens HM、de Winter-de Groot KM、Brandsma AM、de Jong NWM、Bijvelds MJC、Scholte BJ、Nieuwenhuis EES、van den Brink S、Clevers H、van der Ent CK、Middendorp S及M Beekman JM. A functional CFTR assay using primary cystic fibrosis intestinal organoids. Nat. Med. 2013 Jul;19(7):939-45。 腸狀細胞收穫及接種
在細胞回收溶液中回收細胞，藉由在4℃下在650 rpm下離心5 min來收集，使其重懸浮於TryPLE中且將其在37℃下溫育5 min。然後藉由在4℃下在650 rpm下離心5 min來收穫細胞且將其重懸浮於含有10 µM ROCK抑制劑(RI)之IEMM中。使細胞懸浮液穿過40 µm細胞過濾網且使其以1x106個細胞/mL重懸浮於含有10 µM RI之IEMM中。將細胞以5000個細胞/孔接種到多孔板中且在檢定前在37℃、95%濕度及5% CO2 下溫育隔夜。 膜電位染料檢定
將腸狀細胞與測試化合物一起在IEMM中在37℃、95%濕度及5% CO2 下培育18-24 h。在化合物培育後，使用FLIPR Tetra來利用膜電位染料檢定以在急性添加10 µM佛司可林及300 nM N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧醯胺之後直接量測測試化合物對經CFTR介導之氯離子轉運的效力及功效。簡言之，將細胞以Bath 1緩衝液洗滌5次。添加Bath 1染料溶液且將細胞在周圍溫度下溫育25 min。在染料溫育後，將細胞以無氯離子染料溶液洗滌3次。藉由添加無氯離子染料刺激溶液開始氯離子轉運且讀取螢光信號15 min。由對急性佛司可林及300 nM N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧醯胺刺激之螢光反應的AUC確定每種狀態之經CFTR介導的氯離子轉運。然後氯離子轉運經表示為在用1 µM (14S)-8-[3-(2-{二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基}乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-12,12-二甲基-2λ6 -硫雜-3,9,11,18,23-五氮雜四環[17.3.1.111,14.05,10]-二十四烷-1(22),5,7,9,19(23),20-己烯-2,2,4-三酮、3 µM ((R )-1-(2,2-二氟-苯并[d][1,3]二㗁呃-5-基)-N-(1-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷羧醯胺及300 nM急性N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧醯胺三重組合陽性對照處理之後的氯離子轉運百分比(%活性)。表3提供化合物I及化合物I 之示範性氘化衍生物之CFTR調節活性。表 3. 化合物 I 及化合物 I 之示範性氘化衍生物之 CFTR 調節活性。
化合物 化學結構 最大活性 EC50
化合物I
Figure 02_image284
 +++ +++
化合物Ia
Figure 02_image286
 +++ +++
化合物Ib
Figure 02_image288
 +++ +++
化合物Ic
Figure 02_image290
 +++ +++
化合物Id
Figure 02_image292
 +++ +++
最大活性：+++為＞60%；++為30%-60%；+為＜30%。EC50 ：+++為＜1 µM。其他實施例
先前論述僅揭露且描述本揭露之示範性實施例。熟習此項技術者將易於由此論述及隨附申請專利範圍認識到可在不脫離本揭露之如以下申請專利範圍中限定之精神及範疇下對本揭露作各種變化、修改及改變。
Figure 109111177-A0101-11-0002-3

Claims (49)

  1. 一種化合物，其選自化合物I ：
    Figure 03_image003
    I ， 化合物I 之氘化衍生物，及其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為化合物I 。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物I 之氘化衍生物選自： 化合物Ia ：
    Figure 03_image294
    Ia ， 化合物Ib ；
    Figure 03_image295
    Ib ， 化合物Ic ：
    Figure 03_image296
    Ic ， 化合物Id：
    Figure 03_image297
    Id ， 及其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為鉀鹽。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為鈉鹽。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物為鈣鹽。
  7. 一種治療經CFTR介導之病症之方法，其包含向有需要之患者投與有效量的如請求項1至6中任一項之化合物。
  8. 如請求項7之方法，其中該經CFTR介導之病症為CF。
  9. 如請求項7之方法，其中該化合物為化合物I 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項7至9中任一項之方法，其進一步包含投與一或多種選自以下項之化合物： 化合物II ：
    Figure 03_image298
    II ， 化合物III ：
    Figure 03_image299
    III ， 化合物III-d ：
    Figure 03_image300
    III-d ，及 化合物IV ：
    Figure 03_image301
    IV ， 及化合物II 、III 、III-d 、及IV 之醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之方法，其包含投與化合物I 及化合物III 或化合物III-d 。
  12. 如請求項10之方法，其包含投與化合物I 、化合物II 、及化合物III 或化合物III-d 。
  13. 一種用於製備化合物I 之方法，其包含使化合物8 ：
    Figure 03_image302
    8 與化合物3 ：
    Figure 03_image303
    3 反應以產生化合物I 。
  14. 一種用於製備化合物I 之方法，其包含： a) 使化合物8 與化合物3 反應，且隨後用HCl處理以產生化合物9 ：
    Figure 03_image304
    9 ， 及 b) 將化合物9 轉化成化合物I 。
  15. 如請求項13或14之方法，其中化合物8 通過以下項製備 a) 使化合物7 ：
    Figure 03_image305
    7 與3-氯磺醯基苯甲酸甲酯及第一鹼反應， b) 用第二鹼處理，及 c) 用HCl處理該反應混合物以產生化合物8 。
  16. 如請求項15之方法，其中化合物7 藉由將化合物7·HCl ：
    Figure 03_image307
    7·HCl 轉化成化合物7 來製備。
  17. 如請求項16之方法，其中化合物7·HCl 藉由將化合物6 ：
    Figure 03_image308
    6 轉化成化合物7·HCl 來製備。
  18. 如請求項17之方法，其中化合物6 藉由使化合物5 ：
    Figure 03_image309
    5 與2,6-二甲基苯基硼酸反應以產生化合物6 來製備。
  19. 如請求項18之方法，其中化合物5 藉由將化合物4 ：
    Figure 03_image310
    4 轉化成化合物5 來製備。
  20. 如請求項13或14之方法，其中化合物3 ：
    Figure 03_image311
    3 藉由使化合物1 ：
    Figure 03_image312
    1 與化合物2 ：
    Figure 03_image313
    2 反應以產生化合物3 來製備。
  21. 一種用於製備化合物Ia 之方法，其包含將化合物20 ：
    Figure 03_image314
    20 轉化成化合物Ia 。
  22. 如請求項21之方法，其中化合物20 藉由使化合物19 ：
    Figure 03_image315
    19 及化合物17 ：
    Figure 03_image316
    17 反應以產生化合物20 來製備。
  23. 如請求項22之方法，其中化合物19 藉由將化合物18 ：
    Figure 03_image317
    18 轉化成化合物19 來製備。
  24. 如請求項23之方法，其中化合物18 通過以下項製備 a) 使化合物8 與化合物1 反應：
    Figure 03_image318
    1 b) 將步驟a) 之產物轉化成化合物18 。
  25. 如請求項22之方法，其中化合物17 藉由將化合物16 ：
    Figure 03_image319
    16 轉化成化合物17 來製備。
  26. 如請求項25之方法，其中化合物16 藉由將化合物15 ：
    Figure 03_image320
    15 轉化成化合物16 來製備。
  27. 如請求項26之方法，其中化合物15 藉由將化合物14 ：
    Figure 03_image321
    14 轉化成化合物15 來製備。
  28. 如請求項27之方法，其中化合物14 藉由將化合物13 ：
    Figure 03_image322
    13 轉化成化合物14 來製備。
  29. 如請求項28之方法，其中化合物13 藉由將化合物12 ：
    Figure 03_image323
    12 轉化成化合物13 來製備。
  30. 如請求項29之方法，其中化合物12 藉由使化合物11 ：
    Figure 03_image324
    11 與丙二酸二異丙酯反應以形成化合物12 來製備。
  31. 如請求項30之方法，其中化合物11 藉由將化合物10 ：
    Figure 03_image325
    10 轉化成化合物11 來製備。
  32. 一種用於製備化合物Ib 之方法，其包含將化合物22 ：
    Figure 03_image326
    22 轉化成化合物Ib 。
  33. 如請求項32之方法，其中化合物22藉由使化合物19 與化合物21 ：
    Figure 03_image327
    21 反應以產生化合物22 來製備。
  34. 如請求項33之方法，其中化合物21 藉由將化合物2 轉化成化合物21 來製備。
  35. 一種用於製備化合物Ic 之方法，其包含將化合物23 ：
    Figure 03_image328
    23 轉化成化合物Ic 。
  36. 如請求項35之方法，其中化合物23 藉由使化合物19 與化合物2 反應以產生化合物23 來製備。
  37. 一種用於製備化合物Id 之方法：
    Figure 03_image329
    1d ， 其包含將化合物35 ：
    Figure 03_image330
    35 轉化成化合物Id 。
  38. 如請求項37之方法，其中化合物35 藉由使化合物34 ：
    Figure 03_image331
    34 與化合物3·HCl ：
    Figure 03_image332
    3·HCl 反應以產生化合物35 來製備。
  39. 如請求項38之方法，其中化合物34 藉由將化合物33 ：
    Figure 03_image333
    33 轉化成化合物34 來製備。
  40. 如請求項39之方法，其中化合物33 藉由使化合物32 ：
    Figure 03_image334
    32 與3-氯磺醯基苯甲酸甲酯反應以產生化合物33 來製備。
  41. 如請求項40之方法，其中化合物32 藉由將化合物31 ：
    Figure 03_image335
    31 轉化成化合物32 來製備。
  42. 如請求項41之方法，其中化合物31 藉由使化合物5 ：
    Figure 03_image336
    5 與化合物30 ：
    Figure 03_image337
    30 反應以產生化合物31 來製備。
  43. 如請求項42之方法，其中化合物30 藉由將化合物29 ：
    Figure 03_image338
    29 轉化成化合物30 來製備。
  44. 如請求項43之方法，其中化合物29 藉由將化合物28 ：
    Figure 03_image339
    28 轉化成化合物29 來製備。
  45. 如請求項44之方法，其中化合物28 藉由將化合物27 ：
    Figure 03_image340
    27 轉化成化合物28 來製備。
  46. 如請求項45之方法，其中化合物27 藉由將化合物26 ：
    Figure 03_image341
    26 轉化成化合物27 來製備。
  47. 如請求項46之方法，其中化合物26 藉由將化合物25 ：
    Figure 03_image342
    25 轉化成化合物26 來製備。
  48. 如請求項47之方法，其中化合物25 藉由將化合物24 ：
    Figure 03_image343
    24 轉化成化合物25 來製備。
  49. 如請求項38之方法，其中化合物3·HCl 藉由用HCl處理化合物3 以產生化合物3·HCl 來製備。
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