TW201837045A - 胺基-***并吡啶化合物及其在治療癌症中之用途 - Google Patents

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Abstract

本說明書總體上涉及具有式 (I) 之化合物：
Figure TW201837045A_A0001
(I)及其藥學上可接受的鹽，其中R1 和R2 具有本文所定義含義中任一者。本說明書還涉及此類化合物及其鹽用於治療或預防DNA-PK介導的疾病、包括癌症之用途。本說明書還涉及包含此類化合物和鹽之藥物組成物；包含此類化合物和鹽之套組；生產此類化合物和鹽之方法；在此類化合物和鹽的生產中有用的中間體；並且涉及使用此類化合物和鹽治療DNA-PK介導的疾病、包括癌症之方法。

Description

胺基-***并吡啶化合物及其在治療癌症中之用途
本說明書總體上涉及經取代的胺基-***并吡啶化合物及其藥學上可接受的鹽。該等化合物及其藥學上可接受的鹽選擇性地調節依賴DNA的蛋白激酶（“DNA-PK”），並且因此本說明書還涉及此類化合物及其鹽治療或預防DNA-PK介導的疾病（包括癌症）之用途。本說明書進一步涉及經取代的胺基-***并吡啶化合物的化合物及其藥學上可接受的鹽之晶型；包含此類化合物和鹽之藥物組成物；包含此類化合物和鹽之套組（kit）；生產此類化合物和鹽之方法；在此類化合物和鹽的生產中有用的中間體；並且涉及使用此類化合物和鹽治療DNA-PK介導的疾病（包括癌症）之方法。
DNA-PK係由催化亞基DNA-PKcs和Ku蛋白（Ku70/Ku80）的異二聚體組成的核絲胺酸/羥丁胺酸蛋白激酶複合物。DNA-PK在DNA雙股斷裂（DSB）的修復、用於維持基因組完整性、以及V(D)J重組的過程中起著至關重要的作用，導致分別在B細胞和T細胞上發現的抗體/免疫球蛋白和T細胞受體的高度多樣性指令。DNA-PK還已經涉及一系列其他生物學過程，包括染色質結構的調節、端粒維持、轉錄調節、以及對複製應激的響應（Smith和Jackson，1999；Goodwin和Knudsen，2014）。
DNA DSB被認為是細胞能夠遭遇的最致命的損傷。為了對抗由DNA DSB造成的嚴重威脅，真核細胞已經進化出若干種機制來介導它們的修復。在高等真核生物中，主要機制係DNA非同源末端連接（NHEJ）。這係一容易出錯的DSB修復途徑，涉及在細胞週期的所有期中發生的DSB的破裂末端的直接連接，並且優先地在早期G1/S期（其中沒有模板姐妹染色單體可用）期間使用（Hartlerode和Scully，2009）。這與DSB修復的第二個主要途徑相反，當未毀壞的姐妹染色單體可用時，同源重組（HR）主要發生在細胞週期的G2/M期（San Filippo等人，2008）。用於DSB修復的NHEJ或HR的選擇的其他機制沒有完全定義，儘管平的、最低限度處理的DNA末端由NHEJ修復，而HR發生需要3'末端切除（Symington和Gautier，2011）。末端切除由BRCA1和53BP1的相互作用控制，其中53BP1藉由抑制末端切除來支持NHEJ（Escribano-Diaz等人，2013）。
NHEJ係藉由環狀Ku70/Ku80異二聚體識別和結合斷裂的DNA末端，然後藉由其與Ku和DNA的相互作用募集DNA-PKcs而開始。DNA-PKcs的募集促進了Ku異二聚體向DNA雙股體中的移動，使得DNA-PKcs可用作斷裂DNA末端的系鏈（tether）並防止外切核酸酶之降解（Yoo和Dynan，1999）。與DNA結合促進DNA-PKcs催化活性的激活。也許DNA-PK最重要的底物係激酶亞基本身，因為自磷酸化對於調控DNA末端加工、酶失活和複雜的解離至關重要（Chan等人，2002）。最具特徵的自磷酸化位點係Ser2056和Thr2609（Douglas等人，2002）。DNA-PKcs磷酸化並改變在廣泛範圍的介導NHEJ的底物（包括Artemis、Ku70、Ku80和DNA連接酶4）的活性（Neal和Meek，2011）；它還使組蛋白變體H2AX（γH2AX）上的Ser139磷酸化；這係DNA雙股斷裂的熟知的標記（An等人，2010）。
雙股斷裂可以經由在代謝期間產生活性氧物質或經由免疫系統中的發育性V(D)J重組內生地產生，以及藉由電離輻射、放射性藥物如博來黴素（bleomycin）、以及拓撲異構酶II抑制劑如依託泊苷（etoposide）和多柔比星（doxorubicin）外生地產生。因此，DNA-PK抑制劑可能會增加該等藥劑的致死性。DNA-PK抑制劑也可以作為單一藥劑在腫瘤中有效，所述腫瘤具有由其他DNA修復途徑（如HR和錯配修復）中的缺陷導致的高內源性水平的DNA損傷。例如，已經示出DNA-PK抑制劑作為抗ATM缺陷性淋巴瘤的單一藥劑係有效的（Riabinska等人，2013）。ATM在HR修復中很重要，並且當癌細胞缺乏ATM時，細胞對NHEJ“上癮”以使其生存。DNA-PK和MSH3之間的合成致死相互作用也已被證實（Deitlein等人，2014）。DNA-PK係蛋白激酶的磷脂醯肌醇3-激酶相關激酶（PIKK）家族之成員，並且老一代DNA-PK抑制劑（如NU7026、NU7441、KU-0060648和CC-115）已經遭受針對其他PIKK家族成員的差的選擇性。然而，該等化合物已經證明靶向DNA-PK的治療潛力與DNA-PK蛋白的已知作用機制一致。例如，NU7026和KU-0060648可以增強拓撲異構酶II抑制劑的細胞毒性（Willmore等人，2004；Munck等人，2012），並且NU7441增強了乳癌模型中電離輻射之作用（Ciszewski等人，2014）。DNA-PK抑制劑在腫瘤學中的其他應用可以包括靶向具有高水平複製應激的腫瘤（Lin等人，2014；Ashley等人，2014；Buisson等人，2015），或者作為單一療法，或者與其他藥劑（如Wee1、ATR或CHK抑制劑）組合，或者與***癌（Goodwin等人，2013）和乳癌（Medunjanin等人，2010）中的內分泌藥劑聯合治療。
因此，需要具有選擇性、展示良好的生體可用率並適於給藥的DNA-PK抑制劑。
簡言之，本說明書部分地描述了具有式 (I) 之化合物： (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中：R1 係環己基、四氫呋喃基或氧雜環己烷基環，其各自視情況被選自羥基、甲氧基和甲基的一個或多個基團取代；並且R2 係氫或甲基。
本說明書還部分地描述了包含具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組成物。
本說明書還部分地描述了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
本說明書還部分地描述了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用。
本說明書還部分地描述了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於生產治療癌症的藥物。
本說明書還部分地描述了用於在需要此類治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向所述溫血動物給予治療有效量的具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的許多實施方式在整個說明書中詳細描述，並且對於本領域有技術的讀者而言將是明顯的。本發明不被解釋為受限於其任何具體的一個或多個實施方式。
在第一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物： (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中：R1 係環己基、四氫呋喃基或氧雜環己烷基環，其各自視情況被選自羥基、甲氧基和甲基的一個或多個基團取代，並且R2 係氫或甲基。
術語“環己基環”係指包含六個碳原子並且沒有雜原子的碳環。如以下顯示，1-甲氧基環己-4-基基團和4-甲氧基環己-1-基基團具有相同結構。
順式-1-甲氧基-環己-4-基基團等同於順式-4-甲氧基-環己-1-基，並具有以下結構：相同的慣例適用於其他環己基基團，例如1-羥基環己-4-基基團和4-羥基環己-1-基基團。
術語“四氫呋喃基環”包括四氫呋喃-3-基，其結構在下文示出。四氫呋喃-3-基
術語“氧雜環己烷基環”包括氧雜環己烷-3-基和氧雜環己烷-4-基基團，其結構在下文示出。氧雜環己烷-4-基 氧雜環己烷-3-基
在以上結構中，虛線指示相關基團的鍵合位置。
氧雜環己烷基環還可以稱為四氫哌喃基環。相似地，氧雜環己烷-4-基環可以稱作四氫哌喃-4-基環，並且氧雜環己烷-3-基環可以稱作四氫哌喃-3-基環。
在使用術語“視情況”的情況下，意圖為隨後的特徵可以存在或可以不存在。因此，使用術語“視情況”包括特徵存在的情況、以及還有特徵不存在的情況。例如，基團“視情況被一個甲氧基基團取代”包括具有和不具有甲氧基取代基的基團。
術語“取代的”意指在指定基團上的一個或多個氫（例如1個或2個氫，或可替代地1個氫）被指示的一個或多個取代基（例如1個或2個取代基，或可替代地1個取代基）替代，其條件係具有取代基的任何一個或多個原子保持允許的化合價。取代基組合僅涵蓋穩定的化合物以及穩定的合成中間體。“穩定的”意指相關化合物或中間體足夠穩健地被分離，並且具有作為合成中間體或作為具有潛在治療效用的試劑之效用。如果基團未被描述為“經取代的”或“視情況經取代的”，則應視為未經取代的（即，在指定基團上的氫都尚未被替代）。
術語“藥學上可接受的”用於指定物件（例如鹽、劑型、稀釋劑或載體）係適合在患者中使用的。藥學上可接受的鹽的實例清單可以發現於：Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use [藥用鹽手冊：性質、選擇和使用]，P. H. Stahl和C. G. Wermuth編輯，Weinheim/Zürich：Wiley-VCH出版社/VHCA，2002。具有式(I) 之化合物的適合的藥學上可接受的鹽例如是酸加成鹽。在技術人員已知的條件下，具有式(I) 之化合物的酸加成鹽可以藉由使該化合物與適合的無機酸或有機酸接觸來形成。酸加成鹽例如可以使用選自下組的無機酸來形成，該組由以下組成：鹽酸、氫溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成鹽還可以使用選自下組的有機酸來形成，該組由以下組成：三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及對甲苯磺酸。
因此，在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係三氟乙酸鹽、甲酸鹽或甲磺酸鹽。在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學 上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係三氟乙酸鹽或甲磺酸鹽。在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係甲磺酸鹽。在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係單-甲磺酸鹽，即具有式(I) 之化合物對甲磺酸的化學計量係1 : 1。
另一個實施方式提供了本文所述的任何實施方式（例如如申請專利範圍第1項所述之實施方式），其條件係選自實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12以及13組成的組中的一個或多個具體的實例（例如一個、兩個或三個具體的實例）單獨地被放棄。
另一個實施方式提供了本文所述的任何實施方式（例如如申請專利範圍第1項所述之實施方式），其條件係選自實例1、2、3、4、5、6、7、8、9以及10組成的組中的一個或多個具體的實例（例如一個、兩個或三個具體的實例）單獨地被放棄。
式(I) 中的可變基團的一些值如下。該等值可以與任何定義、申請專利範圍（例如申請專利範圍第1項）、或本文所定義的實施方式組合使用以提供另外的實施方式。 a)R1 係環己基環，該環己基環視情況被選自羥基、甲氧基和甲基的一個或多個基團取代，或者R1 係四氫呋喃基或氧雜環己烷基環。 b)R1 係環己基環，該環己基環視情況被選自羥基、甲氧基和甲基的一個或多個基團取代。 c)R1 係四氫呋喃基或氧雜環己烷基環。 d)R1 係環己基環，該環丁基視情況被一個羥基或甲氧基基團取代。 e)R1 係環己基環，該環丁基視情況被羥基和甲基基團取代。 f)R1 係1-甲氧基-環己-4-基、1-羥基-環己-4-基、1-羥基-1-甲基己基-4-基或1-羥基-4-甲基-環己-4-基。 g)R1 係1-甲氧基-環己-4-基、1-羥基-環己-4-基或1-羥基-1-甲基-環己-4-基。 h)R1 係1-羥基-1-甲基-環己-4-基。 i)R1 係順式-1-羥基-1-甲基-環己-4-基。 j)R1 係順式-1-甲氧基-環丁-4-基或順式-1-羥基-環己-4-基。 k)R1 係順式-1-羥基-環己-4-基。l)R1 係環氧丙烷基環。 m)R1 係氧雜環丁烷-3-基。 n)R1 係環己基環。 o)R1 係四氫呋喃基環。 p)R1 係四氫呋喃-3-基。 q)R1 係氧雜環己烷基環。 r)R1 係氧雜環己烷-3-基。 s)R1 係氧雜環己烷-4-基。 t)R2 係氫。 u)R2 係甲基。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組： 9-((1r,4r)-4-羥基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1s,4s)-4-羥基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-((2,7-二甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； (S)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-3-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； (R)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-3-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； (S)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫呋喃-3-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1s,4s)-4-羥基-1-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；以及 9-環己基-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組： 7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；以及 9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組： 7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；以及 9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。 在一個實施方式中，提供具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
在一個實施方式中，提供具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係9-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
在一個實施方式中，提供具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物係9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
本說明書中描述的化合物和鹽能以溶劑化形式和非溶劑化形式存在。例如，溶劑化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其可替代的數量。本發明涵蓋具有式(I) 之化合物的所有該等溶劑化和非溶劑化形式，具體地是該等形式具有DNA-PK抑制性活性的程度，如例如使用本文所描述的測試測量的。
本說明書所描述的該等化合物和鹽的原子可以作為它們的同位素存在。本發明涵蓋具有式 (I) 的所有化合物，其中原子被其同位素中的一個或多個替代（例如具有式(I) 之化合物，其中一個或多個碳原子係11 C或13 C碳同位素，或其中一個或多個氫原子係2 H或3 H同位素，或其中一個或多個氮原子係15 N同位素，或其中一個或多個氧原子係17 O或18 O同位素）。
本說明書中所描述的化合物和鹽可以借助一個或多個不對稱碳原子而以光學活性形式或外消旋形式存在。本發明包括具有式(I) 之化合物的任何光學活性形式或外消旋形式，所述形式具有DNA-PK抑制性活性，如例如使用本文所描述的測試測量的。光學活性形式的合成可以藉由本領域中熟知的有機化學標準技術進行，例如藉由使用光學活性物質合成或藉由拆分外消旋形式。
因此，在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物、或其藥學上可接受的鹽，其係鏡像異構物過量（%ee）≥ 95%、≥ 98%或 ≥ 99%的單一光學異構物。在一個實施方式中，單一光學異構物以鏡像異構物過量（%ee）≥ 99%存在。
一些具有式(I) 之化合物可以是結晶並且可以具有不只一種晶型。應當理解本揭露涵蓋任何晶型或非晶型，或其混合物，它們形成在DNA-PK抑制性活性中擁有的特性。已經熟知如何藉由在下文中描述的標準試驗來測定結晶或非晶態形式的療效。
已經公知的結晶材料可以使用常規技術進行分析，比如，例如，X射線粉末繞射（下文稱作XRPD）分析和差示掃描量熱法（下文稱作DSC）。
作為實例，已經鑒定實例3的化合物7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮展示結晶度和晶型（型A）。
因此，在另外的方面，提供型A的化合物A（實例3，7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮）。
根據本揭露，提供了化合物A的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於約2-θ = 7.6°的至少一個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物A的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於約2-θ = 18.7°的至少一個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物A的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於約2-θ = 7.6°和18.7°的至少兩個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物A的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於約2-θ = 7.6°、9.3°、11.7°、14.3°、15.1°、18.7°、23.2°、24.7°、26.4°和27.2°的特定峰。
根據本揭露，提供了化合物A的晶型（型A），其具有與圖1中所示的XRPD圖實質上相同的XRPD圖。
根據本揭露，提供了化合物A的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於2-θ = 7.6°正或負0.2° 2-θ的至少一個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物A的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於2-θ = 18.7°正或負0.2° 2-θ的至少一個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物A的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於2-θ = 7.6°和18.7°的至少兩個特定峰，其中所述值可以是正或負0.2° 2-θ。
根據本揭露，提供了化合物A的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於2-θ = 7.6°、9.3°、11.7°、14.3°、15.1°、18.7°、23.2°、24.7°、26.4°和27.2°的特定峰，其中所述值可以是正或負0.2° 2-θ。
化合物A（型A）的DSC分析顯示具有從約261.8°C正或負0.5°C開始的熔融吸熱以及處於約262.7°C正或負0.5°C的峰值（圖2）。
已經鑒定實例10的化合物9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮展示結晶度和晶型（型A）。
因此，在另外的方面，提供型A的化合物B（實例10，9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮）。
根據本揭露，提供了化合物B的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於約2-θ = 8.8°的至少一個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物B的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於約2-θ = 12.7°的至少一個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物B的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於約2-θ = 8.8°和12.7°的至少兩個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物B的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一個XRPD圖,該XRPD圖具有處於約2-θ = 5.1°、8.8°、10.3°、12.7°、13.0°、13.8°、14.8°、16.5°、23.8°和24.2°的特定峰。
根據本揭露，提供了化合物B的晶型（型A），其具有與圖3中所示的X-射線粉末繞射圖實質上相同的XRPD圖。
根據本揭露，提供了化合物B的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於2-θ = 8.8°正或負0.2° 2-θ的至少一個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物B的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於2-θ = 12.7°正或負0.2° 2-θ的至少一個特定峰。
根據本揭露，提供了化合物B的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於2-θ = 8.8°和12.7°的至少兩個特定峰，其中所述值可以是正或負0.2° 2-θ。
根據本揭露，提供了化合物B的晶型（型A），其如使用CuKα輻射測量，具有一XRPD圖，該XRPD圖具有處於2-θ = 5.1°、8.8°、10.3°、12.7°、13.0°、13.8°、14.8°、16.5°、23.8°和24.2°的特定峰，其中所述值可以是正或負0.2° 2-θ。
化合物B（型A）的DSC分析顯示具有從約235.6°C正或負0.5°C開始的熔融吸熱以及處於約236.9°C 正或負0.5°C的峰值（圖4）。
當陳述本揭露涉及化合物A或化合物B的型A的晶型時，結晶度合宜地大於約60%，更合宜地大於約80%，較佳的是大於約90%並且更較佳的是大於約95%。最較佳的是，結晶度大於約98%。
將理解的是XRPD圖的2-θ值從一台機器到另一台機器或從一個樣品到另一個樣品可以輕微變化，因此該等引證的值並不被解釋為是絕對的。
已知可以獲得取決於測量條件（比如，所用設備或機器）而具有一個或多個測量誤差的XRPD圖。具體來說，總體上已知XRPD圖的強度可以波動，取決於測量條件。因此應當被理解的是，本揭露的化合物A（型A）和化合物B（型A）不局限於提供與圖1和3中所示XRPD圖相同的XRPD圖的晶體，並且提供與圖1和3中所示的那些實質上相同的XRPD圖的任何晶體落入本揭露的範圍內。XRPD的領域的技術人員能夠判斷XRPD圖的實質一致性。
XRPD領域的技術人員將意識到峰的相對強度可以被例如大小超過30微米並且非統一長寬比的顆粒影響，這可以影響樣品的分析。熟習該項技術者也應當理解，反射位置可以受樣品在繞射計中所處的確切高度和繞射計的零點校正影響。樣品的表面平面性也可以具有細微影響。因此，所呈現的繞射圖數據不應視為絕對值。Jenkins, R和Snyder, R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry [X射線粉末繞射測定法的介紹]’，約翰·威利父子公司（John Wiley & Sons）1996；Bunn, C.W.（1948），Chemical Crystallography [化學晶體學]，倫敦克拉倫登出版社（Clarendon Press, London）；Klug, H. P.和Alexander, L. E.（1974），X-Ray Diffraction Procedures[X射線繞射程序]）。
通常，X射線粉末繞射圖中的繞射角的測量誤差大約係正或負0.2° 2-θ，並且當考慮示於表1和3中的XRPD圖時和當閱讀表A和B時，這樣的測量誤差程度應該予以考慮。此外，應理解強度可能波動，其取決於實驗條件和樣品製備（較佳的是取向）。
具有式(I) 之化合物例如可以藉由具有式 (II) 之化合物： (II) 或其鹽（其中R1 係如本文的任何實施方式中所定義的，或其保護的形式，並且X 係離去基團（例如鹵素原子，如氯原子））與具有式 (III) 之化合物： (III) 或其鹽反應來製備。該反應在適合的溶劑（例如1,4-二㗁）中，在鹼（例如碳酸銫）的存在下，並且視情況在適合的催化劑（例如第3代Brettphos）的存在下，在適合的溫度（例如在約80°C-100°C的範圍的溫度）下便利地進行。
因此具有式 (II) 或(III) 之化合物及其鹽在具有式(I) 之化合物的製備中作為中間體係有用的，並且提供了另一個實施方式。在一個實施方式中，提供了具有具有式 (II) 之化合物或其鹽，其中：R1 係環己基、四氫呋喃基或氧雜環己烷基環，其各自視情況被選自羥基、甲氧基和甲基的一個或多個基團取代； 並且X 係離去基團。
在一個實施方式中，X 係鹵素原子或三氟甲磺酸鹽基團。在一個實施方式中，X 係氯原子。
在具有式 (II) 或(III) 之化合物或其鹽被提及的任何實施方式中，要理解的是此類鹽不必是藥學上可接受的鹽。具有式 (II) 或(III) 之化合物的適合的鹽例如是酸加成鹽。具有式 (II) 或(III) 之化合物的酸加成鹽可以藉由在技術人員已知的條件下使該化合物與適合的無機酸或有機酸接觸來形成。酸加成鹽例如可以使用選自下組的無機酸來形成，該組由以下組成：鹽酸、氫溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成鹽還可以使用選自下組的有機酸來形成，該組由以下組成：三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及對甲苯磺酸。
因此，在一個實施方式中，提供了具有式 (II) 或(III) 之化合物或其鹽，其中該鹽係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
具有式 (II) 之化合物例如可以藉由具有式 (IV) 之化合物： (IV) （其中R1 係如本文任何實施方式中所定義的，並且X1 係離去基團（例如碘原子、溴原子、或氯原子或三氟甲磺酸鹽基團）與甲基化劑反應來製備。適合的甲基化劑包括甲基碘、DMF-DMA。
具有式 (IV) 之化合物可以例如藉由將具有式 (V) 之化合物： (V) （其中R1 係如本文的任何實施方式中所定義的；RA 係氫；並且X1 係離去基團（例如碘原子、溴原子、氯原子或三氟甲磺酸鹽基團）與二苯基磷醯基疊氮化物（DPPA）反應來製備。該反應可以在熟習該項技術者熟知的標準條件下進行，例如DPPA、三乙胺、THF、回流。
因此具有式 (IV) 和(V) 之化合物在具有式(I) 之化合物的製備中作為中間體係有用的，並且提供了另一個實施方式。
具有式 (IV) 和(V) 之化合物可以藉由與實例部分所示的那些相似的方法來製備。
具有式 (III) 之化合物例如可以藉由具有式 (VI) 之化合物： (VI) 與還原劑反應來製備。適合的還原劑包括10% Pd/C和氫、10% Pd/C和甲酸銨、鐵/氯化銨。
具有式 (VI) 之化合物例如可以藉由將具有式 (VII) 之化合物： (VII) 與環化作用試劑反應來製備。適合的環化作用試劑包括三氟乙酸酐。
具有式 (VII) 之化合物例如可以藉由將具有式 (VIII) 之化合物： (VIII) 與鹽酸羥胺反應來製備。
具有式 (VIII) 之化合物例如可以將具有式 (IX) 之化合物： (IX) 與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反應來製備。
應理解的是本發明化合物中的該等不同環取代基中的某些可以將藉由標準芳香取代反應引入或在以上提及的該等方法之前或緊隨其後藉由常規官能團修飾產生，並且照原樣包括在本發明的方法的方面中。例如，藉由標準芳族取代反應或藉由常規官能團修飾，具有式(I) 之化合物可以轉化為另外的具有式(I) 之化合物。此類反應和修飾包括，例如，藉由芳香族取代反應、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。用於此類規程的試劑和反應條件係在化學領域熟知的。芳香取代反應的具體實例包括使用濃硝酸引入硝基基團，使用例如醯鹵以及路易士酸（如三氯化鋁）在夫里德耳-夸夫特條件下引入醯基基團；使用烷基鹵化物以及路易士酸（如三氯化鋁）在夫里德耳-夸夫特條件下引入烷基基團；以及鹵素基團的引入。修飾的具體實例包括例如藉由用鎳催化劑催化氫化或用鐵在鹽酸存在下同時加熱處理而還原硝基基團為胺基基團；氧化烷硫基為烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。
還將會瞭解的是在此提及的一些反應中可能有必要/令人希望的是保護化合物中的任何敏感基團。其中保護係必要的或令人希望的情況以及用於保護的適當方法係熟習該項技術者已知的。常規保護基團可以根據標準實踐使用（出於說明，參見T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis [有機合成中的保護基團]，約翰·威利父子出版公司（John Wiley and Sons），1991）。因此，如果反應物包括基團，例如胺基、羧基或羥基，可能所希望的是在此處所提及的某些反應中保護該基團。
具有式(I) 、(II) 和(III) 之化合物，以及用來製備該等的中間體可以藉由與實例部分所示的那些相似的方法來製備。 生物學測定
使用以下測定來測量在此描述的該等化合物的效果：a）DNAPK酶效價測定；b）DNAPK細胞效價測定。在測定的描述中，通常： i. 使用以下縮寫：DMSO = 二甲基亞碸；DTT = 二硫蘇糖醇；EDTA = 乙二胺四乙酸、TR-FRET = 時間分辨螢光共振能量傳遞、ATP = 三磷酸腺苷、DTT = 二硫蘇糖醇、DNA = 去氧核糖核酸、HEPES = (2-羥乙基)-1-哌乙烷磺酸 ii. IC50 值係抑制50%生物活性的測試化合物的濃度。 測定a)：DNAPK酶效價測定（DNA-PK酶）
藉由TR-FRET測量轉化為磷酸化的產物的螢光標記的肽底物來確定化合物針對DNAPK的抑制性活性。螢光加標記的肽底物購自賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific）。使用Echo 555（Labcyte Inc.公司，森尼維耳市（Sunnyvale），加利福尼亞），從溶解在DMSO中的化合物的10 mM原料產生具有100 μM最高濃度的12點半對數化合物濃度 - 響應曲線。所有測定均在白色Greiner 1536孔低容量板（Greiner Bio-One公司，英國）中，以3 μL的總反應體積和1%（v/v）最終DMSO濃度進行。將酶和底物分別添加至化合物板中並且在室溫下孵育。然後藉由添加3 μL的終止緩衝液將該激酶反應淬滅。使用BMG Pherastar讀取終止的測定板。使用Genedata Screener®軟體（Genedata, Inc.公司，巴塞爾，瑞士）計算IC50 值。
藉由離子交換從HeLa細胞萃取物中純化全長人DNAPK蛋白。最初，將DNAPK蛋白與化合物在室溫在反應緩衝液（50 mM Hepes pH 7.5，0.01% Brij-35，10 mM MgCl2 ，1 mM EGTA，1 mM DTT，2 μg/ml小牛胸腺DNA）中孵育30分鐘。然後藉由添加ATP和螢光加標記的肽底物（螢光素-EPPLSQEAFADLWKK，賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific））將該反應引發。40分鐘之後，藉由添加3 μL的終止緩衝液（20 mM Tris pH 7.5，0.02%疊氮化鈉，0.01% Nonidet-P40，20 μm EDTA，4 nM Tb 抗-磷酸-p53 [Ser15]抗體）將該激酶反應（18 μM ATP，35 pM DNAPK，1.6 μM肽底物）淬滅。將該反應孵育一個另外的小時並且將該等板在BMG Pherastar上讀取。
分析數據並使用Genedata Screener®軟體（Genedata, Inc.公司，巴塞爾，瑞士）計算IC50值。pIC50 值計算為在測量響應中減少50%所需的化合物的莫耳濃度的負對數。 b) DNAPK細胞效價測定（DNA-PK細胞）
使用Echo 555聲學分配器（Labcyte Inc™），將化合物或DMSO（二甲亞碸）從包含100% (v/v) DMSO或100% DMSO中10 mM化合物的來源板直接分配進細胞測定板。將10 mM化合物原料使用固定-尖96-頭安捷倫V製備型液體處理器（fixed-tip 96-head Agilent VPrep liquid handler）（加利福尼亞聖克拉拉安捷倫科技公司（Agilent Technologies））以1 : 100稀釋以給出四種中間體稀釋液（10 mM、100 µM、1 µM、10 nM）。然後由Echo使用此1 : 100中間體稀釋液板來將化合物和DMSO直接分配至具有12點劑量範圍（30、10、3.125、1.25、0.3、0.1、0.03125、0.0125、0.003、0.001、0.0003125、0.00003 µM）的細胞板來計算化合物IC50 值，其中測定中總DMSO濃度係0.3%（v/v）。
在A549細胞系中進行DNAPK細胞ELISA測定。將A549細胞在細胞培養基中培養，該細胞培養基由MEM-F12（最低必需培養基F12希格瑪公司（Sigma）#D6421）、10%（v/v）胎牛血清和1%（v/v）200 mM L-穀胺醯胺組成。收穫之後，將細胞分配至黑色384-孔Costar板（#3712，康寧公司（Corning））以給出40 ul細胞培養基總體積中每孔15,000個細胞，並且在旋轉培養箱中在37°C、90%相對濕度以及5% CO2 下孵育過夜。Greiner 781077所有黑色高結合384-孔酶標板用在PBS/A中的0.5 ug/ml DNAPK抗體（Abcam #ab1832）塗覆，在4°C下過夜。在第二天，將Greiner 酶標板用PBS-T洗滌3x，並且在用PBS-T再次洗滌3x之前用3% BSA/PBS封閉約2h。
使用Labcyte Echo 555聲學分配器將測試化合物和參比對照組直接計量加入至細胞板。在接受輻射劑量的8 Gy（XRAD 320，工作臺高度65）之前，將該等細胞板在37°C下孵育1 h。在去除細胞培養基之前，將該等細胞孵育另外的1 h。將裂解緩衝液（用添加蛋白酶抑制劑混合物片劑，羅氏公司（Roche）# 04 693 116 001和磷酸酶抑制劑片劑，羅氏公司（Roche）#04906837001實驗室內部製備）按25 µl/孔分配中，並且將該等板在4°C下孵育30 min。使用CyBio Felix液體處理平臺將細胞裂解物（20 µl/孔）轉移至DNAPK抗體-塗覆的酶標板，並且將酶標板在4°C下孵育過夜。
在第二天，酶標板用PBS-T洗滌3x，並且用實驗室內部pS2056-DNAPK抗體（0.5 µg/ml，在3% BSA/PBS中）按20 µl/孔分配。在用PBS-T洗滌3x之前，將板在室溫（RT）用抗體孵育2 h。將山羊抗兔HRP第二抗體（1 : 2000稀釋於3% BSA/PBS中；細胞傳訊#7074）按20 µl/孔分配，並且在用PBS-T洗滌3x之前，將板在RT孵育1 h。
將QuantaBlu工作底物溶液（賽默科技公司（Thermo Scientific）#15169，根據製造商的說明書製備）按20 µl/孔分配，並且在用套組內提供的QuantaBlu終止溶液（賽默科技公司（Thermo Scientific）#15169）的另外的20 µl/孔分配之前，將板在RT孵育1 h。使用PerkinElmer EnVision讀板儀來確定單個孔的螢光強度。
分析數據並使用Genedata Screener®軟體（Genedata, Inc.公司，巴塞爾，瑞士）計算IC50 值。pIC50 值計算為在測量響應中減少50%所需的化合物的莫耳濃度的負對數。 c) TTK酶測定
化合物針對TTK的抑制性活性在LanthaScreen® Eu激酶結合測定中確定，該測定藉由賽默科技公司（Thermo Scientific）作為其SelectScreen®生物化學激酶序型分析服務（Biochemical Kinase Profiling Service）的一部分運行。LanthaScreen® Eu激酶結合測定格式使用Alexa Fluor®軛合物或“示蹤物”與激酶的結合，這藉由添加Eu-標記的抗標記抗體檢測。將示蹤物和抗體結合至激酶導致高度的FRET，而用激酶抑制劑置換示蹤物導致FRET的損失。在該測定中測量的FRET的度用於確定化合物的結合。
從溶解在DMSO中的化合物的10 mM原料產生具有10 μM最高濃度的10點三倍稀釋化合物濃度 - 響應曲線。所有測定均在白色低容量Greiner 384-孔板（目錄#784207，格瑞納公司（Greiner））中以16 μL的總反應體積和1%（v/v）最終DMSO濃度進行。將3.84 μL激酶緩衝液（50 mM HEPES pH 7.5，0.01% BRIJ-35，10 mM MgCl2 ，1 mM EGTA）、8 μL 2x激酶/抗體混合物（最終濃度5 nM TTK，2 nM Eu-抗-GST，在激酶緩衝液中製備）和4 μL 4x AlexaFluor®標記的示蹤溶液（最終濃度30 nM 示蹤物236，在激酶緩衝液中製備）分別添加至化合物板中，放置在平板搖床上持續30 sec，並且然後在室溫孵育60 min。然後使用螢光讀板儀來讀取板。使用XLfit軟體（IDBS Ltd，薩里郡（Surrey），英國）計算IC50 值，該曲線擬合至模型編號205（S形劑量反應模型）。 d) 極光-A、極光-B、JAK1、JAK2、JAK3酶測定
化合物針對AURKA、AURKB、JAK1、JAK2和JAK3的抑制性活性在Z’-LYTE®測定中確定，該測定藉由賽默科技公司（Thermo Scientific）作為其SelectScreen®生物化學激酶序型分析服務（Biochemical Kinase Profiling Service）的一部分運行。Z´-LYTE®生物化學測定格式採用基於螢光的偶聯的酶格式，並且其基於磷酸化的和非磷酸化的肽對蛋白水解切割的差異敏感性。將該肽底物用兩個螢光團（每個末端一個，其組成FRET對）標記。在初反應中，激酶將ATP的γ-磷酸鹽轉化為合成FRET-肽中的單個的絡胺酸、絲胺酸或羥丁胺酸殘基。在二級反應中，位點特異性蛋白酶識別並切割非磷酸化的FRET-肽。FRET-肽的磷酸化藉由顯影劑抑制切割。切割破壞在FRET-肽上的供體（即香豆素）和受體（即螢光素）螢光團之間的FRET，而未切割的磷酸化FRET-肽維持FRET。在400 nm激發供體螢光團後計算供體發射與受體發射的比率（發射率）的比率方法用於定量反應進程。切割的和未切割的FRET-肽兩者對螢光信號有貢獻，並因此對發射率有貢獻。TFRET-肽的磷酸化程度可以從發射率計算。如果FRET-肽係磷酸化的（即，無激酶抑制），則該發射率將保持很低，並且如果該FRET-肽係非磷酸化的（即，激酶抑制），則該發射率將是高的。
從溶解在DMSO中的化合物的10 mM原料產生具有10 μM最高濃度的10點三倍稀釋化合物濃度 - 響應曲線。所有測定均在黑色、非結合、低容量Corning 384-孔板（目錄#4514，康寧公司（Corning））中以10 μL的總反應體積和1%（v/v）最終DMSO濃度進行。將2.4 μL激酶緩衝液（50 mM HEPES pH 7.5，0.01% BRIJ-35，10 mM MgCl2 ，1 mM EGTA）、5 μL 2x肽/激酶混合物（下麵詳述每種激酶）、和2.5 μL 4x ATP溶液（在激酶緩衝液中製備）分別添加至化合物板中，放置在平板搖床上持續30 sec，並且然後在室溫孵育60 min。然後將該激酶反應藉由添加5 μL的顯影劑（賽默飛世爾科技公司（ThermoFisher Scientific）所有權）淬滅。將測定板在平板搖床上放置30 sec，在室溫孵育60 min，並且然後使用螢光讀板儀讀取。使用XLfit軟體（IDBS Ltd，薩里郡（Surrey），英國）計算IC50 值，該曲線擬合至模型編號205（S形劑量反應模型）。
極光 A （ AurA ）： 2X AURKA（極光A）/Ser/Thr 01（賽默飛世爾科技公司（ThermoFisher Scientific）所有權）混合物在50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA中製備。最終10 µL激酶反應由在50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA中的15 nM AURKA（極光A）、2 µM Ser/Thr 01和10 µM ATP（Km app）組成。在1小時激酶反應孵育之後，添加5 µL的1 : 4096稀釋的顯影劑。
極光 B （ AurB ）： 2X AURKB（極光B）/Ser/Thr 01（賽默飛世爾科技公司（ThermoFisher Scientific）所有權）混合物在50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA中製備。最終10 µL激酶反應由在50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA中的23 nM AURKB（極光B）、2 µM Ser/Thr 01和75 µM ATP（Km app，測量為81 µM ATP）組成。在1小時激酶反應孵育之後，添加5 µL的1 : 4096稀釋的顯影劑。
JAK1 ：2X JAK1/Tyr 06（賽默飛世爾科技公司（ThermoFisher Scientific）所有權）混合物在50 mM HEPES pH 6.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA、0.02% NaN3中製備。最終10 µL激酶反應由在50 mM HEPES pH 7.0、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA、0.01% NaN3中的74 nM JAK1、2 µM Tyr 06和75 µM ATP（Km app測量為87 µM ATP）組成。在1小時激酶反應孵育之後，添加5 µL的1 : 128稀釋的顯影劑。
JAK2 ：2X JAK2/Tyr 06（賽默飛世爾科技公司（ThermoFisher Scientific）所有權）混合物在50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA中製備。最終10 µL激酶反應由在50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA中的0.27 nM JAK2、2 µM Tyr 06和25 µM ATP（Km app測量為31 µM ATP）組成。在1小時激酶反應孵育之後，添加5 µL的1 : 128稀釋的顯影劑。
JAK3 ：2X JAK3/Tyr 06（賽默飛世爾科技公司（ThermoFisher Scientific）所有權）混合物在50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA中製備。最終10 µL激酶反應由在50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA中的2.4 nM JAK3、2 µM Tyr 06和10 µM ATP（Km app測量為14 µM ATP）組成。在1小時激酶反應孵育之後，添加5 µL的1 : 128稀釋的顯影劑。 e) 小鼠異種移植模型-奧拉帕尼組合
將雌性重症聯合免疫缺陷小鼠（scid mice）皮下移植ATM無效咽癌細胞系FaDu ATM KO的5百萬個細胞，以確定DNA-PK抑制劑及其與奧拉帕尼組合的體內抗腫瘤活性。
當腫瘤達到290 mm3 的體積時，將動物初始隨機分為15隻動物的組，並且開始治療。該腫瘤模型具有50%的腫瘤丟失率，其中由於其腫瘤的自發性潰瘍，預計每組高達8隻動物從研究分析中損失。每天兩次給動物口服具有式 (I) 之化合物，兩個口服劑量分開8 h。在第一天給藥的具有式 (I) 之化合物1 h之後，每天給藥奧拉帕尼。藉由卡尺每週測量腫瘤三次，並且使用用公式[長度 x 寬度2 ]/2計算的腫瘤體積，其中長度和寬度分別是腫瘤的最長的和最短的直徑。將奧拉帕尼配製於10%（w/v）DMSO/10%（w/v）HP-b-CD（Kleptose ）、80%水中，以用作注射溶液。具有式(I) 之化合物配製在0.5%（w/v）羥丙基甲基纖維素（HPMC）、0.1%（v/v）吐溫80中。
測定e) 中的測試實例3的結果在圖5中顯示。“qd”意指每天一次劑量。“bid”意指每天兩次劑量。 f) 細胞生長測定 - 與ATR或ATM抑制劑組合的體外活性
使用細胞生長測定來確定具有式 (I) 之化合物以及其與ATR（AZD6738）和ATM（AZD0156）抑制劑的組合的體外活性。
FaDu咽癌細胞系在補充有10%胎牛血清和1% GlutaMAX（賽默飛世爾公司（Thermo Fisher））的無酚紅RPMI培養基（希格瑪公司（Sigma））中常規培養。培養物保持在37°C，具有5% CO2 的潮濕空氣中。使用TryLE Express溶液（賽默飛世爾公司（Thermo Fisher））分離細胞，並且將細胞以500個細胞/孔放入兩個384孔平底平板（格瑞納公司（Greiner），目錄號781090）中的70 μl培養基中。在測試板中，在第二天（第0天），用實施方式3（3 μM）、AZD6738（1 μM）、AZD0156（0.3 μM）、抑制劑化合物的組合抑或載體以適當體積作為對照實驗，使用Echo 555液體處理器（Liquid Handler）（Labcyte）處理細胞。所有抑制劑在100% DMSO載體中重構。
使用SYTOX Green核酸染色（賽默飛世爾公司（Thermo Fisher），目錄號S7020）確定細胞數。將細胞與5 μl SYTOX Green溶液（1 : 2500，在Tris緩衝鹽溶液和5 mM EDTA中）在室溫在黑暗中孵育1.5小時，並且使用Acumen高含量成像儀（TTP LabTech公司）對死細胞數進行定量。在室溫下，在黑暗中，，在Acumen上用10 μl皂苷溶液（0.25%，在Tris緩衝鹽水和5 mM EDTA中）孵育16小時後，定量總細胞數。
使用GeneData Screener（測定分析儀（Assay Analyzer））軟體分析數據。簡言之，藉由從總細胞數中減去死細胞數來計算活細胞數。活細胞數相對於第0天的細胞數進行標準化。響應於抑制劑處理的細胞生長（%活性）藉由將數據擬合至相對於對照實驗的0-200%範圍來確定，其中0%代表相對於對照沒有變化，100%代表總細胞生長抑制並且200%代表總細胞死亡。數據繪製為三個獨立實驗的平均%活性 ± SD。
測定f) 中的測試實例3的結果在圖6和圖7中顯示。
該等實例在測定a) b) c) 和 d) 中測試並且觀察到以下數據。以下報導的pIC50值係至少2個實驗的的計算的平均結果。
從測量的數據可以看出，該等實例係針對該等具體靶標 - TTK、JAK1、JAK2、JAK3、極光A、極光B的選擇性的DNA-PK抑制劑。比較該等酶pIC50值表明，實例具有從DNA-PK至顯示的其他靶標的選擇性的 ＞ 3個對數單位。這等於IC50值之間的選擇性 ＞ 1000倍。
可以在可以藉由本領域已知的技術測量的另外的生物或物理特性的基礎上進一步選擇化合物，並且該等技術可以用於評估或選擇用於治療性或預防性應用的化合物。
作為其DNA-PK抑制性活性的結果，預期具有式(I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽在療法中有用。
我們已經發現具有式(I) 之化合物擁有有效的抗腫瘤活性，據信它係藉由抑制DNA-PK獲得的。
因此，本發明的化合物作為抗腫瘤劑係有價值的。確切地說，本說明書的化合物具有在抑制和/或治療實體腫瘤和/或液體腫瘤疾病方面作為抗增殖性、抗凋亡和/或抗侵襲性藥劑的價值。確切地說，預期本發明的化合物在預防或治療對抑制DNA-PK敏感的那些腫瘤中是有用的。此外，預期本發明的化合物在預防或治療由DNA-PK單獨地或部分地介導的那些腫瘤中是有用的。因此該等化合物可用於在需要這種治療的溫血動物中產生DNA-PK酶抑制作用。
如本文所述的，DNA-PK的抑制劑應對治療增殖性疾病（如癌症並具體的實體腫瘤，如癌和肉瘤和白血病和惡性淋巴增殖性疾病）有治療價值，並具體的用於治療例如乳癌、結腸癌、肺癌（包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌和支氣管肺泡癌）和***癌，以及治療膽管、骨、膀胱、頭頸、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巢、胰腺、皮膚、睾丸、甲狀腺、子宮、子宮頸和外陰的癌症，以及治療白血病[包括慢性淋巴性白血病（CLL）、急性淋巴性白血病（ALL）和慢性粒細胞白血病（CML）]、多發性骨髓瘤和淋巴瘤。
因此，在患者中有用的治療癌症的抗癌症效果包括但不限於抗腫瘤效果、應答率、疾病進展時間和存活率。本發明的治療方法的抗腫瘤效果包括但不限於，腫瘤生長的抑制、腫瘤生長延遲、腫瘤的消退、腫瘤的縮小、停止治療時腫瘤再生長的時間增加、疾病進展的放緩。抗癌症效果包括預防性治療連同存在的疾病的治療。
DNA-PK抑制劑或其藥學上可接受的鹽也可以有用地用於治療患有癌症的患者，該等癌症包括但不限於：血液的惡性腫瘤如白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤（如霍奇金氏疾病、非霍奇金淋巴瘤（包括套細胞淋巴瘤））、和骨髓增生異常綜合症，以及還有實體瘤及其轉移如乳癌、肺癌（非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、鱗狀細胞癌）、子宮內膜癌，中樞神經系統腫瘤如神經膠質瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、多形性成膠質細胞瘤、混合性膠質瘤、成神經管細胞瘤、成視網膜細胞瘤、成神經細胞瘤、生殖細胞瘤和畸胎瘤，胃腸道的癌症如胃癌、食道癌、肝（hepatocellular、liver）癌、膽管細胞癌、結腸和直腸癌、小腸癌、胰腺癌，皮膚癌如黑色素瘤（具體的轉移性黑素瘤），甲狀腺癌，頭頸的癌症和唾液腺癌，***癌，睾丸癌、卵巢癌，子宮頸癌，子宮癌，外陰癌，膀胱癌，腎癌（包括腎細胞癌、透明細胞和腎嗜酸細胞瘤），鱗狀細胞癌，肉瘤如骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、Ewing氏肉瘤、胃腸道間質瘤（GIST）、卡波西肉瘤 ，以及兒科癌症如橫紋肌肉瘤和成神經細胞瘤。在提及“癌症”的情況下，其包括非轉移性癌症以及轉移性癌症兩者，使得治療癌症涉及治療原發性腫瘤和腫瘤轉移兩者。
“DNA-PK抑制活性”係指作為對具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的存在下的直接或間接響應，DNA-PK的活性相對於在不存在具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽下DNA-PK激酶的活性降低。此類活性的降低可以由於具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與DNA-PK的直接相互作用，或由於具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種反過來影響DNA-PK活性的其他因素相互作用。例如，具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可以藉由直接與DNA-PK結合、藉由（直接或間接）引起另一因素降低DNA-PK活性、或藉由（直接或間接）降低存在於細胞或有機體中DNA-PK的量來降低DNA-PK。
術語“療法”旨在具有其正常的含義：處理疾病，以便完全或部分緩解其症狀的一種、一些或全部，或以便針對潛在病理進行糾正或補償。術語“療法”還包括“預防”，除非有相反的具體指示。術語“治療的”和“治療地”應以相應的方式被解釋。
術語“預防”旨在具有其正常的含義，並包括防止疾病發展的初級預防和繼發性預防，其中該疾病已經發展並且患者被暫時或永久保護對抗疾病的加重或惡化，或者對抗與疾病相關的新症狀的發展。
術語“治療”（treatment）與“療法”（therapy）同義地使用。類似地，術語“治療”（treat）可視為“施加療法”（applying therapy），其中“療法”（therapy）係如本文所定義的。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於藥物的生產的用途。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，用於在治療由DNA-PK介導的疾病中使用。在一個實施方式中，所述由DNA-PK介導的疾病係癌症。在一個實施方式中，所述癌症選自由以下各項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、乳癌、***癌、膀胱癌、肝細胞癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌。在一個實施方式中，所述癌症選自由以下各項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌以及肺癌。在一個實施方式中，所述癌症係結腸直腸癌。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用。
在一個實施方式中，提供具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在生產用於治療由DNA-PK介導的疾病的藥物中的用途。在一個實施方式中，所述由DNA-PK介導的疾病係癌症。在一個實施方式中，所述癌症選自由以下各項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、乳癌、***癌、膀胱癌、肝細胞癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌。在一個實施方式中，所述癌症選自由以下各項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌以及肺癌。在一個實施方式中，所述癌症係結腸直腸癌。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於生產治療癌症的藥物的用途。
在一個實施方式中，提供了用於治療其中DNA-PK的抑制在需要這種治療的溫血動物中是有益的疾病的方法，該方法包括向所述溫血動物給予治療有效量的具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，所述疾病係癌症。在一個實施方式中，所述癌症選自由以下各項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、乳癌、***癌、膀胱癌、肝細胞癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌。在一個實施方式中，所述癌症選自由以下各項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌以及肺癌。在一個實施方式中，所述癌症係結腸直腸癌。
術語“治療有效量”係指如在本文的任何實施方式中所描述的具有式(I) 之化合物的量，該量有效地在受試者中提供“療法”，或在受試者中有效地“治療”疾病或失調。在癌症的情況下，如在以上“療法”、“治療”和“預防”的定義中所述的，治療有效量可以在受試者中引起任何可觀察的或可測量的變化。例如，該有效量可以降低癌或腫瘤細胞的數量；降低總體腫瘤大小；抑制或停止腫瘤細胞浸潤至外周器官，例如包括軟組織和骨；抑制和停止腫瘤轉移；抑制和停止腫瘤生長；在某種程度上緩解與癌症相關的症狀中的一種或多種；降低發病率和死亡率；提高生命品質；或該等作用的組合。有效量可以是足以減少響應於DNA-PK活性的抑制的疾病的症狀的量。對於癌症療法，例如可以藉由評估存活期、疾病進展時間（TTP）、應答率（RR）、響應期、和/或生命品質來測定體內療效。如由熟習該項技術者所認可的，有效量可以取決於給予途徑、賦形劑的使用、以及與其他藥劑共同使用而改變。例如，在使用聯合療法的情況下，在動物患者中，對於治療靶向的失調，當聯合時，本說明書中所描述的具有式(I) 之化合物或藥學上可接受的鹽的量和其他一種或多種藥學上有活性的藥劑的量係共同有效的。在該背景下，如果它們在組合時足以降低如以上所述的響應於DNA-PK活性抑制的疾病的症狀，組合的量係“治療有效量”的。典型地，熟習該項技術者可以藉由例如從針對具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的、本說明書中所描述的劑量範圍開始，以及從其他一種或多種藥學上有活性的化合物的一個或多個批准的或另外公開的劑量範圍開始，來確定此類量。 “溫血動物”包括例如人類。
在一個實施方式中，提供了用於在需要這種治療的溫血動物中治療癌症的方法，該方法包括向所述溫血動物給予治療有效量的具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，所述癌症選自由以下各項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、乳癌、***癌、膀胱癌、肝細胞癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌。在一個實施方式中，所述癌症選自由以下各項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌以及肺癌。在一個實施方式中，所述癌症係結腸直腸癌。
在癌症以一般意義被提及的任何實施方式中，所述癌症可以選自由以下各項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、乳癌、***癌、膀胱癌、肝細胞癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌。所述癌症還可以選自由以下各項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌以及肺癌。
在癌症以一般意義被提及的任何實施方式中，可以採用以下實施方式： 在一個實施方式中，該癌症係結腸直腸癌。 在一個實施方式中，該癌症係惡性膠質瘤。 在一個實施方式中，該癌症係胃癌。 在一個實施方式中，該癌症係食道癌。 在一個實施方式中，該癌症係卵巢癌。 在一個實施方式中，該癌症係子宮內膜癌。 在一個實施方式中，該癌症係子宮頸癌。 在一個實施方式中，該癌症係彌漫性大B細胞淋巴瘤。 在一個實施方式中，該癌症係慢性淋巴細胞性白血病。 在一個實施方式中，該癌症係急性髓性白血病。 在一個實施方式中，該癌症係頭頸部鱗狀細胞癌。 在一個實施方式中，該癌症係乳癌。 在一個實施方式中，該癌症係三陰性乳癌。 在一個實施方式中，癌症係***癌。 在一個實施方式中，該癌症係膀胱癌。 “三陰性乳癌”係不表現***受體、孕酮受體和Her2/neu的該等基因的任何乳癌。 在一個實施方式中，該癌症係肝細胞癌。 在一個實施方式中，該癌症係肺癌。 在一個實施方式中，該肺癌係小細胞肺癌。 在一個實施方式中，該肺癌係非小細胞肺癌。 在一個實施方式中，該癌症係轉移性癌症。 在一個實施方式中，該轉移性癌症包括中樞神經系統的轉移。 在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括腦轉移。 在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括柔腦膜轉移。
當癌症擴散到腦膜（覆蓋腦和脊髓的組織層）時，“柔腦膜轉移”發生。轉移可以藉由血液擴散至腦膜，或它們可以從腦轉移開始行進，該腦轉移由流經腦膜的腦脊髓液（CSF）運載。 在一個實施方式中，該癌症係非轉移性癌症。
在本說明書中所描述的抗癌治療可以作為單一療法係有用的，或者除了給予具有式(I) 之化合物以外，還可以包括常規手術、放射療法或化學療法；或此類另外的療法的組合。這種常規手術、放射療法或化學療法可以與具有式(I) 之化合物同時地、順序地或分別地施用，以進行治療。
放射療法可以包括以下類別的療法中的一種或多種： i. 使用電磁輻射的外部放射療法，和使用電磁輻射的術中放射療法； ii. 內部放射療法或近距離放射療法；包括間質性放射療法或腔內放射療法；或 iii. 全身放射療法，包括但不限於碘131和鍶89。
因此，在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、和放射療法，用於在癌症的治療中使用。在一個實施方式中，該癌症係NSCLC、SCLC、膀胱癌、***癌、食管癌、頭頸癌、或乳癌。在一個實施方式中，該癌症係惡性膠質瘤。在一個實施方式中，該癌症係轉移性癌症。在一個實施方式中，該轉移性癌症包括中樞神經系統的轉移。在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括腦轉移。在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括柔腦膜轉移。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與放射療法被組合給予。在一個實施方式中，該癌症係NSCLC、SCLC、膀胱癌、***癌、食道癌、頭頸癌、或乳癌。在一個實施方式中，該癌症係惡性膠質瘤。在一個實施方式中，該癌症係轉移性癌症。在一個實施方式中，該轉移性癌症包括中樞神經系統的轉移。在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括腦轉移。在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括柔腦膜轉移。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、和放射療法，用於在癌症的的治療中同時、分別或順序使用。在一個實施方式中，該癌症選自惡性膠質瘤、肺癌（例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌）、乳癌（例如三陰性乳癌）、***癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道癌、宮頸癌以及子宮內膜癌。在一個實施方式中，該癌症係惡性膠質瘤。在一個實施方式中，該癌症係轉移性癌症。在一個實施方式中，該轉移性癌症包括中樞神經系統的轉移。在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括腦轉移。在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括柔腦膜轉移。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與放射療法被同時地、分別地或順序地給予。在一個實施方式中，該癌症選自惡性膠質瘤、肺癌（例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌）、乳癌（例如三陰性乳癌）、***癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道癌、宮頸癌以及子宮內膜癌。在一個實施方式中，該癌症係惡性膠質瘤。在一個實施方式中，該癌症係轉移性癌症。在一個實施方式中，該轉移性癌症包括中樞神經系統的轉移。在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括腦轉移。在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括柔腦膜轉移。
在一個實施方式中，提供了在需要這種治療的溫血動物中治療癌症的方法，該方法包括向所述溫血動物給予具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和放射療法，其中具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、和放射療法在產生抗癌作用方面是共同有效的。在一個實施方式中，該癌症選自惡性膠質瘤、肺癌（例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌）、乳癌（例如三陰性乳癌）、***癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食道癌、宮頸癌以及子宮內膜癌。在一個實施方式中，該癌症係惡性膠質瘤。在一個實施方式中，該癌症係轉移性癌症。在一個實施方式中，該轉移性癌症包括中樞神經系統的轉移。在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括腦轉移。在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括柔腦膜轉移。
在一個實施方式中，提供了在需要這種治療的溫血動物中治療癌症的方法，該方法包括向所述溫血動物給予具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽並且同時地、分開地或順序地給予放射療法，其中具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、和放射療法在產生抗癌作用方面係共同有效的。在一個實施方式中，該癌症係惡性膠質瘤。在一個實施方式中，該癌症係轉移性癌症。在一個實施方式中，該轉移性癌症包括中樞神經系統的轉移。在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括腦轉移。在一個實施方式中，該中樞神經系統的轉移包括柔腦膜轉移。
在任何實施方式中，該放射療法選自由以下各項組成之群組：列於以上點（i）-（iii）下的一種或多種類別的放射療法。
化學療法可以包括以下類別的抗腫瘤物質中的一種或多種： i. 抗腫瘤劑及其組合，如DNA烷基化劑（例如順鉑、奧沙利鉑（oxaliplatin）、卡鉑、環磷醯胺、氮芥樣異環磷醯胺、苯達莫司汀（bendamustin）、美法侖（melphalan）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、白消安（busulphan）、替莫唑胺（temozolamide）以及亞硝基脲像卡莫司汀（carmustine））；抗代謝物（例如吉西他濱（gemcitabine）和抗葉酸劑，如氟嘧啶類，像5-氟尿嘧啶和替加氟（tegafur）、雷替曲塞（raltitrexed）、甲胺蝶呤（methotrexate）、阿糖胞苷（cytosine arabinoside）、以及羥基脲）；抗腫瘤抗生素（例如蒽環類，像阿黴素（adriamycin）、博萊黴素、多柔比星（doxorubicin）、脂質體多柔比星、吡柔比星（pirarubicin）、道諾黴素（daunomycin）、戊柔比星（valrubicin）、表柔比星（epirubicin）、伊達比星（idarubicin）、絲裂黴素-C、更生黴素（dactinomycin）、胺柔比星（amrubicin）以及光輝黴素（mithramycin））；抗有絲***劑（例如長春花生物鹼類，像長春新鹼（vincristine）、長春鹼（vinblastine）、去乙醯長春醯胺（vindesine）和長春瑞濱（vinorelbine），以及紫杉烷類，像泰素（taxol）和多西他賽（taxotere）和保羅激酶（polokinase）抑制劑）；和拓撲異構酶抑制劑（例如表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin）類，像依託泊苷（etoposide）和替尼泊苷（teniposide）、安吖啶（amsacrine）、伊立替康（irinotecan）、拓撲替康（topotecan）以及喜樹鹼（camptothecin））；DNA修復機制的抑制劑，如CHK激酶；ATM抑制劑（如AZD0156和AZD1390）；聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制劑（PARP抑制劑，包括奧拉帕尼（olaparib））；和Hsp90抑制劑，如坦螺旋黴素（tanespimycin）和瑞他黴素（retaspimycin）、ATR激酶的抑制劑（例如AZD6738）；和WEE1激酶的抑制劑（如AZD1775/MK-1775）； ia. 抗腫瘤劑及其組合，如DNA烷基化劑（例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥樣異環磷醯胺、苯達莫司汀、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺（temozolamide）以及亞硝基脲像卡莫司汀）；抗代謝物（例如吉西他濱和抗葉酸劑，如氟嘧啶類，像5氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲胺蝶呤、阿糖胞苷、以及羥基脲）；抗腫瘤抗生素（例如蒽環類，像阿黴素（adriamycin）、博萊黴素、多柔比星（doxorubicin）、脂質體多柔比星、吡柔比星、道諾黴素、戊柔比星、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素-C、更生黴素、胺柔比星以及光輝黴素）；抗有絲***劑（例如長春花生物鹼類，像長春新鹼、長春鹼、去乙醯長春醯胺和長春瑞濱，以及紫杉烷類，像泰素和多西他賽和保羅激酶（polokinase）抑制劑）；和拓撲異構酶抑制劑（例如表鬼臼毒素類，像依託泊苷和替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓撲替康以及喜樹鹼）；DNA修復機制的抑制劑，如CHK激酶；ATM抑制劑（如AZD0156）；聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制劑（PARP抑制劑，包括奧拉帕尼（olaparib））；和Hsp90抑制劑，如坦螺旋黴素（tanespimycin）和瑞他黴素（retaspimycin）、ATR激酶的抑制劑（例如AZD6738）；和WEE1激酶的抑制劑（如AZD1775/MK-1775）； ii. 抗血管生成劑，如抑制血管內皮生長因子的那些，例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗（）和例如VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑如凡德他尼（vandetanib）（ZD6474）、索拉非尼（sorafenib）、瓦他拉尼（vatalanib）（PTK787）、舒尼替尼（sunitinib）（SU11248）、阿西替尼（axitinib）（AG-013736）、帕唑帕尼（pazopanib）（GW 786034）以及西地尼布（cediranib）（AZD2171）；如在國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856以及WO 98/13354中揭露的那些化合物；和藉由其他機理工作的化合物（例如利諾胺（linomide）、整合素（integrin）avb3功能的抑制劑和血管抑素）、或血管生成素及其受體（Tie-1和Tie-2）的抑制劑、PDGF的抑制劑、δ-樣配位基的抑制劑（DLL-4）； iii. 免疫治療方法，包括例如體外和體內方法以提高患者腫瘤細胞的免疫原性，如用細胞介素如白細胞介素2、白細胞介素4或粒性白細胞-巨噬細胞集落刺激因子轉染；減少T細胞無反應性或調節性T細胞功能之方法；增強對腫瘤的T細胞應答之方法，如CTLA4（例如易普利姆瑪和曲美木單抗）、B7H1、PD-1（例如BMS-936558或AMP-514）、PD-L1（例如MEDI4736（德瓦魯單抗（durvalumab）））的阻斷抗體和CD137的激動劑抗體；使用轉染的免疫細胞如細胞介素轉染的樹突狀細胞之方法；使用細胞介素轉染的腫瘤細胞系之方法，使用腫瘤相關抗原的抗體，和耗盡靶細胞類型的抗體（例如未綴合的抗CD20抗體，如利妥昔單抗（Rituximab）、放射性標記的抗CD20抗體托西莫（Bexxar）和澤娃靈（Zevalin）、以及抗CD54抗體坎帕斯（Campath））的方法；使用抗獨特型抗體的方法；增強自然殺傷細胞功能之方法；和利用抗體-毒素偶聯物（例如，抗CD33抗體麥羅塔（Mylotarg））之方法；免疫毒素，如moxetumomab pasudotox；Toll樣受體7或toll樣受體9的激動劑； iv. 功效增強劑，如亞葉酸。
因此，在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症的治療中使用。在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與另外的抗腫瘤物質被組合給予。在一個實施方式中，有一種另外的抗腫瘤物質。在一個實施方式中，有兩種另外的抗腫瘤物質。在一個實施方式中，存在三種或更多種另外的抗腫瘤物質。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症的治療中同時、分別或順序使用。在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與另外的抗腫瘤物質被同時地、分別地或順序地給予。
在一個實施方式中，提供了在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向所述溫血動物給予具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種另外的抗腫瘤物質，其中具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質的量在產生抗癌作用方面是共同有效的。
在一個實施方式中，提供了在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向所述溫血動物給予具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，並且向所述溫血動物同時地、分開地或順序地給予至少一種另外的抗腫瘤物質，其中具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質的量在產生抗癌作用方面是共同有效的。
在任何實施方式中，該另外的抗腫瘤物質選自由以下各項組成之群組：列於以上點（i）-（iv）下的一種或多種類別的抗腫瘤物質。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種抗腫瘤劑，用於在癌症的治療中使用。在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種抗腫瘤劑被組合給予。在一個實施方式中，該抗腫瘤劑選自在以上點（i）中的抗腫瘤劑的列表。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種抗腫瘤劑，用於在癌症的治療中同時、分別或順序使用。在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種抗腫瘤劑被同時地、分別地或順序地給予。在一個實施方式中，該抗腫瘤劑選自在以上點（i）中的抗腫瘤劑的列表。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症的治療中使用，該抗腫瘤物質選自由以下各項組成之群組：順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、戊柔比星、伊達比星、阿黴素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、胺柔比星、表柔比星、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素、奧拉帕尼、MEDI4736（德瓦魯單抗）、AZD1775、AZD6738、AZD1390和AZD0156。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症的治療中使用，該抗腫瘤物質選自由以下各項組成之群組：順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、戊柔比星、伊達比星、阿黴素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、胺柔比星、表柔比星、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素、奧拉帕尼、MEDI4736（德瓦魯單抗）、AZD1775以及AZD6738。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症的治療中使用，該抗腫瘤物質選自由以下各項組成之群組：順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、阿黴素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、胺柔比星、表柔比星、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素、奧拉帕尼、AZD1775、AZD6738、AZD1390和AZD0156。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症的治療中使用，該抗腫瘤物質選自由以下各項組成之群組：順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、阿黴素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、胺柔比星、表柔比星、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素、奧拉帕尼、AZD1775以及AZD6738。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及奧拉帕尼，用於在癌症的治療中使用。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及AZD6738，用於在癌症的治療中使用。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及AZD0156，用於在癌症的治療中使用。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與至少一種另外的抗腫瘤物質被組合給予，該抗腫瘤物質選自由以下各項組成之群組：順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、戊柔比星、伊達比星、阿黴素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、胺柔比星、表柔比星、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素、奧拉帕尼、MEDI4736（德瓦魯單抗）、AZD1775、AZD6738、AZD1390以及AZD0156。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與至少一種另外的抗腫瘤物質被組合給予，該抗腫瘤物質選自由以下各項組成之群組：順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、戊柔比星、伊達比星、阿黴素、吡柔比星、伊立替康、托泊替康、胺柔比星、表柔比星、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素、奧拉帕尼、MEDI4736（德瓦魯單抗）、AZD1775以及AZD6738。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與奧拉帕尼被組合給予。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與AZD6738被組合給予。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與AZD0156被組合給予。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症的治療中使用，該抗腫瘤物質選自由以下各項組成之群組：阿黴素、伊立替康、托泊替康、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素以及奧拉帕尼。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與至少一種另外的抗腫瘤物質被組合給予，該抗腫瘤物質選自由以下各項組成之群組：阿黴素、伊立替康、托泊替康、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素以及奧拉帕尼。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症的治療中使用，該抗腫瘤物質選自由以下各項組成之群組：阿黴素、伊立替康、托泊替康、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖以及博萊黴素。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與至少一種另外的抗腫瘤物質被組合給予，該抗腫瘤物質選自由以下各項組成之群組：阿黴素、伊立替康、托泊替康、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖以及博萊黴素。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與至少一種另外的抗腫瘤物質被組合給予，該抗腫瘤物質選自由以下各項組成之群組：阿黴素、吡柔比星、胺柔比星以及博萊黴素。在一個實施方式中，該癌症係急性髓性白血病。在一個實施方式中，該癌症係乳癌（例如三陰性乳癌）。在一個實施方式中，該癌症係肝細胞癌。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及伊立替康，用於在癌症的治療中使用。在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與伊立替康被組合給予。在一個實施方式中，該癌症係結腸直腸癌。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及FOLFIRI，用於在癌症的治療中使用。在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與FOLFIRI被組合給予。在一個實施方式中，該癌症係結腸直腸癌。
FOLFIRI係包含亞葉酸、5-氟尿嘧啶以及伊立替康的組合的給藥方案。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及R-CHOP，用於在癌症的治療中使用。在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與R-CHOP被組合給予。在一個實施方式中，該癌症係非霍奇金淋巴瘤。
R-CHOP係涉及利妥昔單抗、環磷醯胺、羥基柔紅黴素（鹽酸多柔比星）、onvavin（長春新鹼）和潑尼松龍（prednisolon）的組合的給藥方案。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與奧拉帕尼被組合給予。在一個實施方式中，該癌症係胃癌。
在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與托泊替康被組合給予。在一個實施方式中，該癌症係小細胞肺癌。在一個實施方式中，提供了具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中將具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與免疫療法組合給予。在一個實施方式中，該免疫療法係列於以上點（iii）下的該等藥劑中的一種或多種。在一個實施方式中，該免疫療法係抗-PD-L1抗體（例如MEDI4736（德瓦魯單抗））。
在一個實施方式中，提供了包含具有式(I) 之化合物以及至少一種另外的抗腫瘤物質的藥物組成物。在一個實施方式中，該藥物組成物還包含至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。在一個實施方式中，該抗腫瘤物質係抗腫瘤劑。
在一個實施方式中，提供了包含具有式(I) 之化合物以及至少一種另外的抗腫瘤物質的藥物組成物，用於在癌症的治療中使用。在一個實施方式中，該藥物組成物還包含至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。在一個實施方式中，該抗腫瘤物質係抗腫瘤劑。
根據另一個實施方式，提供了套組，該套組包含： a）處於第一單位劑型的、具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽； b）處於另外的單位劑型的又另外的抗腫瘤物質； c）包含所述第一單位劑型和另外的單位劑型的容器裝置；以及視情況 d）使用說明書。在一個實施方式中，該抗腫瘤物質包括抗腫瘤劑。
在抗腫瘤劑被提及的任何實施方式中，該抗腫瘤劑係列於以上點（i）下的該等藥劑中的一種或多種。
具有式(I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可以作為藥物組成物被給予，該等藥物組成物包含一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體。
因此，在一個實施方式中，提供了包含具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組成物。
該等組成物可處於適合於以下的形式：口服使用（例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑），局部使用（例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或者水性或油性溶液或懸浮液），藉由吸入給予（例如作為細碎粉末或液體氣霧劑），藉由吹入給予（例如作為細碎粉末），或腸胃外給予（例如作為用於靜脈內、皮下、或肌內給藥的無菌水性或油性溶液），或作為用於直腸給藥的栓劑。可以藉由本領域熟知的常規程序使用常規藥物賦形劑來獲得該等組成物。因此，旨在口服使用的組成物可以包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
在一個實施方式中，提供了包含具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組成物，用於在療法中使用。
在一個實施方式中，提供了包含具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組成物，用於在癌症的治療中使用。在一個實施方式中，所述癌症選自由以下各項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌。在一個實施方式中，所述癌症選自由以下各項組成之群組：結腸直腸癌、惡性膠質瘤、胃癌、卵巢癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、頭頸部鱗狀細胞癌以及肺癌。在一個實施方式中，所述癌症係結腸直腸癌。
具有式(I) 之化合物通常以2.5-5000 mg/m2 動物體面積，或約0.05-100 mg/ kg的單位劑量給予溫血-動物，並且這通常提供治療有效-劑量。單位劑型如片劑或膠囊劑通常包含例如0.1-250 mg的活性成分。每日劑量將必然取決於所治療的宿主、具體的給予途徑、共給予的任何療法、以及正在治療的疾病的嚴重性而變化。因此，治療任何具體患者的執業醫生可以確定最佳劑量。 [實例]
藉由以下實例說明各種實施方式。本發明不被解釋為受限於該等實例。
除非另有說明，起始材料係可商購的。所有溶劑和商業試劑均為實驗室級別，並且按收到的原樣使用。
在實例的製備期間，通常： (i) 除非另行說明，否則在室溫（rt）（即在17°C到25°C範圍內）下和在如N2 和Ar的惰性氣體的氣氛下進行操作； (ii) 通常，反應過程之後接著係通常與質譜儀（LCMS）偶聯的薄層層析法（TLC）和/或分析型高效液相層析（HPLC或UPLC）。給出的反應時間不一定是可以達到的最小值； (iii) 在必要的時候，將有機溶液用無水MgSO4 或Na2 SO4 乾燥，使用傳統的相分離技術或藉由使用如 (xiii) 中描述的SCX進行工作程序，藉由在真空中的旋轉蒸發或在Genevac HT4/EZ2或Biotage V10中進行蒸發； (iv) 在存在的情況下，產量不一定是可達到的最大值，並且在必要的時候，如果需要更大量的反應產物，則重複反應； (v) 一般而言，具有式 (I) 的最終產物的結構藉由核磁共振（NMR）和/或質譜技術確認；使用偶聯至需要正離子和負離子數據兩者的沃特斯公司（Waters）單四極質譜儀的沃特斯（Waters）Acquity UPLC獲得電灑質譜數據，並且通常，僅報導涉及親本結構的離子；使用Bruker AV500分光儀（在500 MHz的場強下操作）、Bruker AV400（在400 MHz操作）抑或Bruker AV300（在300 MHz操作）在δ角（delta scale）上測量質子NMR化學位移值。除非另有說明，在500 MHz在d6-二甲亞碸中獲得NMR光譜。使用以下縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；qn，五重峰；(vi) 除非另有說明，包含不對稱的碳院子和/或硫原子的化合物未經拆分； (vii) 中間體不一定是完全純化的，但是藉由TLC、分析HPLC/UPLC、和/或NMR分析和/或質譜評估其結構和純度； (viii) 除非另有說明，在Merck Kieselgel二氧化矽（Art. 9385）上或在反相二氧化矽（Fluka矽膠90 C18）上或在Silicycle筒（40 μm-63 μm二氧化矽、4 g至330 g重量）上或在Grace resolv筒（4 g - 120 g）上或在RediSep Rf 1.5快速柱上或在RediSep Rf高性能Gold快速柱（150 g - 415 g重量）上或在RediSepRf Gold C18反相柱（20 μm - 40 μm二氧化矽）上,使用Isco CombiFlash Companion系統或類似系統手動地或自動化進行快速柱層析法（fcc）； (ix) 典型地使用沃特斯（Waters）XSelect CSH C18柱（5 μm二氧化矽、30 mm直徑、100 mm長度），使用漸減地極性混合物作為洗提液,例如[包含0.1%甲酸或0.3%-5%水性氫氧化銨（d = 0.91）]作為溶劑A並且乙腈作為溶劑B，在C18反相二氧化矽上進行製備型反相HPLC（RP HPLC）；典型的程序將如下：溶劑梯度經10分鐘-20分鐘，在每分鐘40 mL-50 mL,從溶劑A和B的95 : 5混合物分別至溶劑A和B的5 : 95混合物（或按情況而定可替代的比率）。 (x) 使用以下分析UPLC方法：一般而言，使用具有1 mL/分鐘的流速的反相C18二氧化矽，並且藉由電灑質譜以及藉由記錄220 nm-320 nm的波長範圍的UV吸收進行檢測。使用具有2.1 x 50 mm尺寸和1.7微米顆粒尺寸的沃特斯（Waters）XSelect CSH C18柱在CSH C18反相二氧化矽上進行分析UPLC。採用漸減地極性混合物作為洗提液，例如水（包含0.1%甲酸或0.1%氨）作為溶劑A以及乙腈作為B的漸減地極性混合物進行梯度分析。典型的2分鐘分析UPLC方法將採用溶液梯度經1.3分鐘，在每分鐘大約1 mL，從溶劑A和B的97 : 3混合物分別至溶劑A和B的3 : 97混合物。 (xi) 當某些化合物作為酸加成鹽（例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽）獲得時，鹽的化學計量基於化合物中鹼性基團的數量和性質，例如藉由元素分析數據通常不能確定鹽的精確化學計量； (xii) 當反應係指使用微波時，使用以下微波反應器之一：Biotage引發劑、個人化學Emrys優化器（Personal Chemistry Emrys Optimizer）、個人化學Smithcreator（Personal Chemistry Smithcreator）或CEM探測器； (xiii) 藉由強陽離子交換（SCX）層析法，使用Isolute SPE快速SCX-2或SCX-3柱（國際吸著劑技術有限公司（International Sorbent Technology Limited），中格拉摩根（Mid Glamorgan），英國）對化合物進行純化； (xiv) 進行以下製備型手性HPLC方法，使用Gilson GX-281 HPLC和DAICEL CHIRALPAK IC（2 x 25 cm，5 um）或DAICEL CHIRALPAK IF（2 x 25 cm，5 um）；一般而言，在10 ml/分鐘-350 ml/分鐘之間的流速，並且藉由在254 nm的典型波長的UV吸收進行檢測。使用約1 mg/ml-100 mg/ml的樣品濃度，在適合的溶劑混合物中，用在0.5 ml-10 ml之間的注射體積，以及10分鐘-150分鐘的執行時間，以及25°C-35°C的典型的烘箱溫度； (xv) 進行以下分析手性HPLC方法，使用Shimadzu UFLC和Daicel CHIRALPAK IC-3（50 x 4.6 mm 3 um）或Daicel CHIRALPAK IF-3（50 x 4.6 mm 3 um）；一般而言，1 ml/分鐘的流速，並且藉由在254 nm的典型波長的UV吸收進行檢測。使用約1 mg/ml的樣品濃度，在適合的溶劑（如EtOH）中，用約10 µl的注射體積，以及10分鐘-60分鐘之間的執行時間，以及25°C-35°C的典型的烘箱溫度； (xvi) 使用以下製備型手性超臨界流體層析（SFC）方法：一般而言，約70 ml/分鐘的流速，並且藉由在254 nm的典型波長的UV吸收進行檢測。使用約100 mg/ml的樣品濃度，在適合的溶劑（如MeOH）中，用約0.5 ml的注射體積，以及10分鐘-150分鐘之間的執行時間，以及25°C-35°C的典型的烘箱溫度； (xvii) 一般而言，使用ACD名稱ChemDraw Ultra（CambridgeSoft）、Biovia Draw 2016或Open Eye OEChem 2.0.2的”結構到名稱”部分命名實例和中間體化合物； (xviii) 除了以上提到的名稱以外，還使用了以下縮寫： 中間體 1 ： (E)-N,N- 二甲基 -N'-(4- 甲基 -5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 甲脒
在rt下，將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺（26.0 mL，196 mmol）添加至在甲苯（100 mL）中的4-甲基-5-硝基吡啶-2-胺（10.0 g，65.3 mmol）中。將該反應混合物在回流下加熱2 h並且允許該反應混合物冷卻至rt。將該反應混合物濃縮以得到呈黃色固體的標題化合物（13.5 g，99%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.53 (3H, d), 3.06 (3H, d), 3.17 (3H, s), 6.79 - 6.84 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.88 (1H, s)；m/z MH+ 209。
在rt下，將鹽酸羥胺（9.01 g，130 mmol）添加至在MeOH（100 mL）中的(E)-N,N-二甲基-N'-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲脒（13.5 g，64.8 mmol）中。將該反應混合物在回流下加熱1 h，並且然後允許冷卻至rt。將該反應混合物在EtOAc（200 mL）和水（100 mL）之間分配。分離有機層並且用飽和鹽水（50 mL）洗滌，穿過相分離濾紙並且濃縮以得到呈黃色固體的標題化合物（11.9 g，94%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.52 (3H, s), 7.06 (1H, s), 7.89 (1H, d), 8.89 (1H, s), 10.10 (1H, d), 10.53 (1H, s)；m/z MH+ 197。中間體 3 ： 7- 甲基 -6- 硝基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶
在0°C下，將2,2,2-三氟乙酸酐（10.1 mL，72.8 mmol）添加至在THF（100 mL）中的(E)-N-羥基-N'-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲脒（11.9 g，60.7 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌18 h並且然後濃縮。將所得粗混合物藉由fcc，用在庚烷中的0-100% EtOAc洗提進行純化以得到不純的淡橙色固體。將此固體從庚烷 : EtOAc重結晶，過濾並且在真空中乾燥，然後吸收進EtOAc（100 mL）中，用0.1 M水性HCl（50 mL）、水（50 mL）和飽和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層穿過相分離濾紙並且在真空中濃縮以得到標題化合物（3.42 g，32%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.67 (3H, s), 7.88 - 8.01 (1H, m), 8.73 (1H, s), 9.97 (1H, s)；m/z MH+ 179。中間體 4 ： 7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 胺
在rt下，將Pd/C（10%，濕支持物）（0.409 g，3.84 mmol）添加至在乙醇（150 mL）中的7-甲基-6-硝基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶（3.42 g，19.2 mmol）和甲酸銨（6.05 g，96.0 mmol）中。將該反應混合物在回流下加熱2 h。允許該反應混合物冷卻至rt，過濾並且濃縮以得到呈淡棕色固體的標題化合物（2.60 g，91%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.26 (3H, s), 5.00 (2H, s), 7.47 (1H, s), 8.10 (2H, d)。中間體 5 ： 2,7- 二甲基 -6- 硝基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶
將在甲苯（5 mL）中的2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶（1499 mg，8.68 mmol）、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺（500 mg，4.34 mmol）和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（1.51 mL，8.68 mmol）的混合物放置在密封的管中並且在140°C加熱2天。允許反應混合物冷卻至rt並且在真空中濃縮。粗材料藉由fcc，在庚烷中0至100% EtOAc的洗提梯度進行純化以得到標題化合物（275 mg，33%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.51 (3H, s), 2.64 (3H, s), 7.78 (1H, s), 9.83 (1H, s)；m/z MH+ 193。中間體 6 ： 2,7- 二甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 胺
將水（2.32 mL）添加至在EtOH（13.9 mL）中的2,7-二甲基-6-硝基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶（312 mg，1.62 mmol）、鐵（544 mg，9.74 mmol）和鹽酸氨（60.8 mg，1.14 mmol）的攪拌的混合物中，並且將所得漿料加熱至90°C持續2 h。將冷卻的反應混合物載入在10 g SCX柱上，用MeOH洗滌，然後用1M NH3 /MeOH洗提以得到粗產物。將該粗產物藉由fcc，在DCM中0至5% MeOH的洗提梯度進行純化，以得到呈淡黃色固體的標題化合物（108 mg，41%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.90 (2H, s), 7.33 (1H, s), 8.00 (1H, s)；m/z MH+ 163。中間體 7 ： (1r,4r)-4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環己胺（反式 -4-{[ 二甲基 (2- 甲基 -2- 丙烷基 ) 矽基 ] 氧基 } 環己胺）
將咪唑（29.6 g，434 mmol）添加至在DCM（200 mL）中的(反式)-4-胺基環己醇（20 g，174 mmol）中。分批添加TBDMS-Cl（39.3 g，260 mmol）並且將該反應混合物在rt下攪拌18 h。將該反應混合物蒸發至乾燥並再溶解於EtOAc（200 mL）中，並依次用水（100 mL）、2 M水性NaOH（100 mL）、水（100 mL）和飽和鹽水（100 mL）洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且將溶劑在真空中去除。將該粗產物藉由fcc，在DCM中0至10% 1 M甲醇氨洗提梯度進行純化，以得到呈暗金色油的標題化合物（30 g，75%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 0.05 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.05 - 1.22 (2H, m), 1.26 - 1.43 (2H, m), 1.44 - 1.76 (1H, br s) 1.76 - 1.81 (4H, m), 1.82 - 2.29 (1H, br s), 2.67 (1H, tt), 3.51 - 3.63 (1H, m)。中間體 8 ： N-((1r,4r)-4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環己基 )-2- 氯 -5- 硝基嘧啶 -4- 胺（ 2- 氯 -N-( 反式 -4-{[ 二甲基 (2- 甲基 -2- 丙烷基 ) 矽基 ] 氧基 } 環己基 )-5- 硝基 -4- 嘧啶胺）
2,4-二氯-5-硝基嘧啶（20 g，103 mmol）溶解在DCM（400 mL）中,冷卻至-78°C。添加DIPEA（35.9 mL，206 mmol），隨後滴加溶解在DCM（50 mL）中的(1r,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己胺（23.7 g，103 mmol）。將該反應混合物在-78°C攪拌30分鐘然後在rt下攪拌18 h。將該反應混合物依次用水（200 mL）和飽和鹽水（200 mL）洗滌。將有機層藉由相分離濾紙過濾並且將溶劑在真空中去除，並且將殘餘物在EtOAc : 庚烷（約1 : 1）中研磨，並且將所得固體過濾出並且乾燥以得到呈淡橙色固體的標題化合物（32.0 g，80%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 0.07 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.36 - 1.48 (2H, m), 1.49 - 1.6 (2H, m), 1.84 - 1.96 (2H, m), 2.06 - 2.19 (2H, m), 3.70 (1H, td), 4.17 - 4.3 (1H, m), 8.30 (1H, d), 9.03 (1H, s)；m/z MH+ 387。中間體 9 ： N4-((1r,4r)-4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環己基 )-2- 氯嘧啶 -4,5- 二胺（ 2- 氯 -N~4~-( 反式 -4-{[ 二甲基 (2- 甲基 -2- 丙烷基 ) 矽基 ] 氧基 } 環己基 )-4,5- 嘧啶二胺）
在rt下，在氮下，將鉑（10%，在碳上）（0.207 g，1.06 mmol）添加至在EtOAc（100 mL）中的N-((1r,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺（8.20 g，21.2 mmol）中。將該反應混合物用氫吹掃並且在rt下攪拌18 h。將該反應混合物過濾，用EtOAc洗滌並將溶劑在真空中去除以得到標題化合物（7.40 g，98%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 0.05 (6H, d), 0.89 (9H, d), 1.2 - 1.32 (2H, m), 1.51 (2H, tdd), 1.87 (2H, dd), 2.06 - 2.15 (2H, m), 2.91 (2H, br s), 3.63 (1H, ddd), 3.99 (1H, dtd), 4.90 (1H, d), 7.59 (1H, s)；m/z MH+ 357。中間體 10 ： 9-((1r,4r)-4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環己基 )-2- 氯 -7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮（ 2- 氯 -9-( 反式 -4-{[ 二甲基 (2- 甲基 -2- 丙烷基 ) 矽基 ] 氧基 } 環己基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮）
在rt下，將在EtOAc（400 mL）中的N4-((1r,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-氯嘧啶-4,5-二胺（21.8 g，61.1 mmol）放置在燒瓶中。添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮（15.84 g，97.71 mmol）並且將該反應混合物在70°C下攪拌2 h。將大致一半的溶劑在真空中去除並且將該溶液在冰上冷卻30分鐘。將所得固體過濾出並且乾燥以得到呈淡棕色固體的標題化合物（10.2 g，44%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.45 - 1.56 (2H, m), 1.81 (2H, d), 2.01 (2H, d), 2.45 (2H, qd), 3.75 (1H, ddd), 4.35 (1H, tt), 8.10 (1H, s) NH未觀察；m/z MH+ 383。中間體 11 ： 9-((1r,4r)-4-( 三級丁基二甲基矽基氧基 ) 環己基 )-2- 氯 -7- 甲基 -7H- 嘌呤 -8(9H)- 酮（ 2- 氯 -9-( 反式 -4-{[ 二甲基 (2- 甲基 -2- 丙烷基 ) 矽基 ] 氧基 } 環己基 )-7- 甲基 -7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮）
在rt下，將氫化鈉（60%）（2.26 g，56.4 mmol）分批添加至在DMF（150 mL）中的9-((1r,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-氯-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（14.4 g，37.6 mmol）中。將該反應混合物攪拌30分鐘，在冰上冷卻並且然後滴加碘甲烷（3.92 mL，62.7 mmol）。將該反應混合物在rt下攪拌1 h。將該反應混合物用EtOAc（500 mL）稀釋，並依次用水（3 x 200 mL）和飽和鹽水（200 mL）洗滌。將有機層藉由相分離濾紙過濾並且將溶劑在真空中去除以得到呈淺棕色固體的標題化合物（10.4 g，67%）；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) 0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.44 - 1.54 (2H, m), 1.78 (2H, d), 1.99 (2H, d), 2.43 (2H, qd), 3.43 (3H, s), 3.74 (1H, ddd), 4.36 (1H, tt), 7.98 (1H, s)；m/z MH+ 397。中間體 12 ： 9-((1r,4r)-4-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環己基 )-7- 甲基 -2-((7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮（ 9-( 反式 -4-{[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 } 環己基 )-7- 甲基 -2-[(7- 甲基 [1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 ]-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮）
將碳酸銫（328 mg，1.01 mmol）添加至在1,4-二㗁（4 mL）中的9-((1r,4r)-4-(三級丁基二甲基矽基氧基)環己基)-2-氯-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-酮（200 mg，0.50 mmol）和7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺（112 mg，0.76 mmol）中。將該反應脫氣並且添加Brettphos預目錄號G3（Brettphos precat G3）（45.7 mg，0.05 mmol）。將該反應混合物在100°C下攪拌18 h。反應在約60%轉換停滯。添加另外的10%催化劑並且在100°C下攪拌2 h。將該反應混合物冷卻至rt，用EtOAc（10 mL）稀釋，過濾並且濃縮至乾燥。將該粗產物藉由fcc，在DCM中0至10% MeOH洗提梯度進行純化，以得到呈棕色固體的標題化合物（190 mg，74%）；m/z MH+ 509。實例 1 ： 9-((1r,4r)-4- 羥基環己基 )-7- 甲基 -2-((7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在rt下，將濃鹽酸（0.011 mL，0.37 mmol）添加至在EtOH（5 mL）中的9-((1r,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（190 mg，0.37 mmol）中。將該反應混合物在回流下攪拌1 h，然後藉由製備型反相HPLC進行純化。將所得不純的產物在MeCN中研磨，過濾並且乾燥以得到呈灰白色固體的標題化合物（55 mg，37%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO) 1.17 - 1.34 (2H, m), 1.68 (2H, d), 1.90 (2H, d), 2.21 - 2.33 (2H, m), 2.39 (3H, d), 3.28 (3H, s), 3.35 - 3.46 (1H, m), 4.11 (1H, ddt), 4.61 (1H, d), 7.63 - 7.71 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.61 (1H, s), 9.15 (1H, s)；m/z MH+ 395。中間體 13 ： 2- 氯 -4-[( 順式 -4- 羥基環己基 ) 胺基 ] 嘧啶 -5- 甲酸乙基酯
在rt下,在空氣下，將碳酸鉀（78 g，565 mmol）添加至在乙腈（700 mL）中的乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯（50.0 g，226 mmol）和順式-4-胺基環己醇鹽酸鹽（34.3 g，226 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌16 h。將該混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮。將沈澱藉由過濾收集，用MeCN（100 mL）洗滌並且在真空下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（41.0 g，61%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.32 (3H, t), 1.42 - 1.58 (2H, m), 1.60 - 1.75 (6H, m), 3.66 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.33 (2H, q), 4.57 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.63 (1H, s)；m/z MH+ 300。中間體 14 ： 2- 氯 -4-[( 順式 -4- 羥基環己基 ) 胺基 ] 嘧啶 -5- 甲酸
在rt下，9在空氣下，將LiOH（9.75 g，407 mmol）添加至在THF（400 mL）和水（400 mL）中的乙基2-氯-4-[(順式-4-羥基環己基)胺基]嘧啶-5-甲酸酯（61.0 g，204 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌16 h。將該混合物在減壓下濃縮並且用2 M水性HCl調節至pH = 2。將沈澱藉由過濾收集，用水（500 mL）洗滌並且在真空下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（52 g，94%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.51 (2H, d), 1.58 - 1.75 (6H, m), 3.63 - 3.69 (1H, m), 4.00 - 4.07 (1H, m), 4.56 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.69 (1H, d), 13.82 (1H, s)；m/z MH+ 272。中間體 15 ： 2- 氯 -9-((1s,4s)-4- 羥基環己基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在rt下，在空氣下，將三乙胺（28.2 mL，202 mmol）添加至在乙腈（550 mL）中的2-氯-4-[(順式-4-羥基環己基)胺基]嘧啶-5-甲酸（55.0 g，202 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌15分鐘。添加DPPA（55.7 g，202 mmol）。將該反應混合物在rt下攪拌30分鐘並且然後在90°C下攪拌6 h。將該反應混合物傾倒進水（4 L）中。將沈澱藉由過濾收集，用水（1 L）洗滌，並且在真空下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（34.9 g，64%）；m/z MH+ 269。中間體 16 ： 2- 氯 -9-((1s,4s)-4- 羥基環己基 )-7- 甲基 -7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在rt下，將碘甲烷（31.7 g，223 mmol）添加至在THF（300 mL）和水（150 mL）中的2-氯-9-((1s,4s)-4-羥基環己基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（30.0 g，112 mmol）、NaOH（22.3 g，558 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌16 h。將該反應混合物在真空中濃縮。將沈澱藉由過濾收集，用水（250 mL）洗滌並且在真空下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（24.0 g，76%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.43 - 1.61 (4H, m), 1.79 (2H, d), 2.54 - 2.68 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.87 (1H, s), 4.15 - 4.21 (1H, m), 4.46 (1H, d), 8.34 (1H, s)；m/z MH+ 283。實例 2 ： 9-((1s,4s)-4- 羥基環己基 )-7- 甲基 -2-((7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在氮下，將Brettphos預目錄號G3（64.1 mg，0.07 mmol）添加至在1,4-二㗁（3 mL）中的2-氯-9-((1s,4s)-4-羥基環己基)-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（100 mg，0.35 mmol）、7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺（62.9 mg，0.42 mmol）和碳酸銫（230 mg，0.71 mmol）中。將該反應混合物在100°C下攪拌16 h。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化以得到呈白色固體的標題化合物（102 mg，73%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.41 - 1.57 (4H, m), 1.74 - 1.85 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.58 - 2.74 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.84 - 3.91 (1H, m), 4.11 - 4.24 (1H, m), 4.34 (1H, d), 7.69 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.61 (1H, s), 9.13 (1H, s)；m/z MH+ 395。中間體 17 ： 2- 氯 -4-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙基酯
將碳酸鉀（62.5 g，452 mmol）添加至在乙腈（1000 mL）中的乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯（40 g，181 mmol）和四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽（24.9 g，181 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌16 h。將沈澱藉由過濾收集，用THF（750 mL）洗滌並且將有機層在減壓下去除。將該粗產物藉由fcc，在DCM中0至2% THF洗提梯度進行純化，以得到呈淡黃色固體的標題化合物（37.7 g，73%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.32 (3H, t), 1.54 - 1.63 (2H, m), 1.85 - 1.89 (2H, m), 3.46 (2H, td), 3.85 (2H, dt), 4.19 (1H, dtt), 4.31 (2H, q), 8.34 (1H, d), 8.64 (1H, s)；m/z MH+ 286。中間體 18 ： 2- 氯 -4-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸
將LiOH（13.1 g，547 mmol）在水（800 mL）中的溶液添加至乙基 2-氯-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-5-甲酸酯（78.2 g，273 mmol）在THF（800 mL）中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在rt下攪拌3 h。將有機層在減壓下去除。將該反應混合物用2 M水性HCl酸化。將沈澱藉由過濾收集，用水（500 mL）洗滌並且在真空下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（66.4 g，92%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.5 - 1.63 (2H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 3.47 (2H, td), 3.85 (2H, dt), 4.08 - 4.26 (1H, m), 8.57 (1H, dd), 8.60 (1H, s), 13.76 (1H, s)；m/z MH+ 258。中間體 19 ： 2- 氯 -9-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
將三乙胺（25.4 g，251 mmol）添加至在DMA（330 mL）中的2-氯-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-5-甲酸（64.8 g，251 mmol）和DPPA（69.2 g，251 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌1 h，然後在120°C下攪拌16 h。將該反應混合物傾倒進冰（2 L）中，將沈澱藉由過濾收集，用水（400 mL）洗滌並且在真空下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（44.8 g，70%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.66 - 1.70 (2H, m), 2.43 (2H, td), 3.45 (2H, t), 3.97 (2H, dd), 4.42 (1H, tt), 8.14 (1H, s), 11.65 (1H, s)；m/z MH+ 255。中間體 20 ： 2- 氯 -7- 甲基 -9-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
將NaOH（31.0 g，776 mmol）在水（80 mL）中的溶液添加至2-氯-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（39.5 g，155 mmol）和MeI（48.5 mL，776 mmol）在THF（720 mL）中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在rt下攪拌16 h。將有機層在減壓下去除。將該反應混合物用水稀釋。將沈澱藉由過濾收集，用水（300 mL）洗滌並且在真空下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（32.5 g，69%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.67-1.71 (2H, m), 2.39 - 2.48 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.46 (2H, td), 3.97 (2H, dd), 4.45 (1H, tt), 8.37 (1H, s)；m/z MH+ 269。實例 3 ： 7- 甲基 -2-((7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-9-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
將碳酸銫（24.3 g，74.4 mmol）添加至在1,4-二㗁（200 mL）中的2-氯-7-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（10.0 g，37.2 mmol）和7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺（5.51 g，37.2 mmol）中。添加Brettphos預目錄號G3（1.69 g，1.86 mmol）並且將所得懸浮液在100°C下用力地攪拌1 h。添加另外的1%的催化劑並攪拌另外的30分鐘。將該反應混合物冷卻至rt，過濾並且將該固體用在DCM（100 mL）中的10% MeOH洗滌。取出濾液並且將溶劑在真空中去除。將所得粗產物藉由fcc，用在DCM中的0-10% MeOH洗提進行純化，然後從MeOH和DCM重結晶以得到呈膏狀固體的標題化合物（7.59 g，54%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.63 - 1.72 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.52 - 2.58 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.42 (2H, t), 3.97 (2H, dd), 4.42 (1H, tt), 7.70 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.11 (1H, s)；m/z MH+ 381。 型A
將該最終產物7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮藉由XRPD和DSC進行分析，並發現是結晶的。材料樣品的XRPD產生如圖1所示的繞射圖案。7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（型A）由在7.6°和18.7°的2θ值的至少一個峰表徵，使用CuKα輻射測量。十個最顯著的XRPD峰在表A中示出。 表A：對於7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（型A）的十個最突出的XRPD峰 實例 4 ： 2-((2,7- 二甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-7- 甲基 -9-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在rt下，將碳酸銫（388 mg，1.19 mmol）一次性添加至在1,4-二㗁（5 mL）中的2-氯-7-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（160 mg，0.60 mmol）和2,7-二甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺（97 mg，0.60 mmol）中，並且藉由鼓泡的氮穿過該混合物持續5分鐘進行脫氣。添加Brettphos預目錄號G3（54.0 mg，0.06 mmol），並且將該反應在100°C下加熱2 h。將該混合物用DCM稀釋並且過濾。將有機層蒸發並且將殘餘物藉由fcc，在DCM中0至5% MeOH洗提梯度進行純化，然後藉由用MeCN研磨以得到呈膏狀固體的標題化合物（125 mg，53%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.69 - 1.79 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.76 (2H, qd), 3.41 (3H, s), 3.55 (2H, t), 4.14 (2H, dd), 4.55 (1H, tt), 6.60 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.87 (1H, s), 9.60 (1H, s)；m/z MH+ 395。中間體 21 ： 2- 氯 -4-((4- 氧代環己基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙基酯
在0°C下經2分鐘的時段，將DIPEA（8.38 mL，48.0 mmol）滴加至在乙腈（200 mL）中的2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙基酯（8.84 g，40 mmol）和4-胺基環己-1-酮鹽酸鹽（5.98 g，40.0 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌16 h。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由fcc，用在DCM中的0 - 5% EtOAc洗提進行純化，以得到呈白色固體的標題化合物（6.13 g，52%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.41 (3H, t), 1.84 - 1.97 (2H, m), 2.28 - 2.41 (2H, m), 2.44 - 2.62 (4H, m), 4.38 (2H, q), 4.53 - 4.66 (1H, m), 8.55 (1H, d), 8.72 (1H, s)；m/z MH+ 298。中間體 22 ： 2- 氯 -4-((4- 氧代環己基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸
在0°C下，將LiOH（0.981 g，41.0 mmol）一次性添加至在THF中的（50 mL）和水（50 mL）中的2-氯-4-((4-氧代環己基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙基酯（6.10 g，20.5 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌16 h。將有機溶劑在減壓下去除。將該反應混合物用2M水性HCl酸化。將沈澱藉由過濾收集，用水（20 mL）洗滌並且在真空中乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（3.50 g，63%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.79 - 1.93 (2H, m), 2.11 - 2.31 (4H, m), 2.50 - 2.63 (2H, m), 4.37 - 4.51 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.70 (1H, d), 13.90 (1H, s)；m/z MH+ 270。中間體 23 ： 2- 氯 -9-(4- 氧代環己基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在rt下，將疊氮磷酸二苯酯（2.80 mL，13.0 mmol）一次性添加至在THF（70 mL）中的2-氯-4-((4-氧代環己基)胺基)嘧啶-5-甲酸（3.5 g，13.0 mmol）和Et3 N（1.81 mL，13.0 mmol）中。將該反應混合物在80°C下攪拌16 h。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由fcc，用在DCM中0 - 40% EtOAc洗提進行純化，以得到呈白色固體的標題化合物（2.00 g，58%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.03 - 2.13 (2H, m), 2.25 - 2.36 (2H, m), 2.51 - 2.65 (2H, m), 2.65 - 2.77 (2H, m), 4.72 - 4.85 (1H, m), 8.15 (1H, s), 11.68 (1H, s)；m/z MH+ 267。中間體 24 ： 2- 氯 -7- 甲基 -9-(4- 氧代環己基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在0°C下，將NaH（0.420 g，10.5 mmol）一次性添加至在DMF（50 mL）中的2-氯-9-(4-氧代環己基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（2.8 g，10.5 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌30分鐘。添加MeI（1.97 mL，31.5 mmol）並且將該反應混合物在rt下攪拌16 h。將該反應混合物傾倒進水（150 mL）中，並且將沈澱藉由過濾收集，用水（50 mL）洗滌並且在真空中乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（1.80 g，61%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.03 - 2.14 (2H, m), 2.26 - 2.36 (2H, m), 2.53 - 2.65 (2H, m), 2.65 - 2.78 (2H, m), 3.37 (3H, s), 4.76 - 4.89 (1H, m), 8.38 (1H, s)；m/z MH+ 281。中間體 25 ： 2- 氯 -9-(4- 羥基環己基 )-7- 甲基 -7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
將NaBH4 （121 mg，3.21 mmol）添加至在MeOH（15 mL）中的2-氯-7-甲基-9-(4-氧代環己基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（900 mg，3.21 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌4小時。將該反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且用水（100 mL）洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並且蒸發以得到呈白色固體的順式和反式異構物的未知的混合物的標題化合物（800 mg，88%）；1 H NMR (主要異構物) (300 MHz, CDCl3 ) 0.83 - 0.90 (1H, m), 1.42 - 1.52 (2H, m), 1.78 - 1.87 (2H, m), 2.11 - 2.17 (2H, m), 2.41 - 2.58 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.78 - 3.87 (1H, m), 4.33 - 4.44 (1H, m), 8.02 (1H, s)；m/z MH+ 283。中間體 26 ： 2- 氯 -9-((1s,4s)-4- 甲氧基環己基 )-7- 甲基 -7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在0°C下，將NaH（113 mg，2.83 mmol）添加至在THF（15 mL）中的2-氯-9-(4-羥基環己基)-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（800 mg，2,83 mmol）中。將該混合物在rt下攪拌1 h。添加MeI（0.531 mL，8.49 mmol）。將該反應混合物在rt下攪拌5 h。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化以得到呈白色固體的2-氯-9-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（220 mg，26%）和呈白色固體的標題化合物（60 mg，0.202 mmol, 7%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.46 - 1.59 (4H, m), 1.95 - 2.05 (2H, m), 2.37 - 2.48 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.40 - 3.45 (1H, m), 4.22 (1H, tt), 8.34 (1H, s)；m/z MH+ 297。實例 5 ： 9-((1s,4s)-4- 甲氧基環己基 )-7- 甲基 -2-((7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在氮下，將Brettphos預目錄號G3（14 mg，0.02 mmol）和2-二環己基膦-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-二苯基（7.9 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁（2 mL）中的2-氯-9-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（50 mg，0.17 mmol）、7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺（25.0 mg，0.17 mmol）和碳酸銫（110 mg，0.34 mmol）中。將該反應混合物在100°C下攪拌4 h。將該粗產物藉由製備型HPLC以進行純化得到呈白色固體的標題化合物（0.054 g，78%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.36 - 1.50 (4H, m), 1.90 - 1.99 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.38 - 2.50 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.35 - 3.38 (1H, m), 4.10 - 4.23 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.02 (1H, s)；m/z MH+ 409。中間體 27 ： 2- 氯 -4-((4- 甲氧基環己基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙基酯
在0°C下，將DIPEA（3.24 mL，18.58 mmol）添加至在乙腈（80 mL）中的2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙基酯（3.42 g，15.5 mmol）和4-甲氧基環己-1-胺（2.0 g，15.5 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌16 h。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由fcc，用在石油醚中的0 - 5% EtOAc洗提進行純化，以得到呈白色固體的標題化合物（3.60 g，74%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.26 - 1.50 (4H, m), 1.38 (3H, t), 2.02 - 2.18 (4H, m), 3.15 - 3.27 (1H, m), 3.37 (3H, s), 4.04 - 4.18 (1H, m), 4.35 (2H, q), 8.34 (1H, d), 8.66 (1H, s)；m/z MH+ 314。中間體 28 ： 2- 氯 -4-((4- 甲氧基環己基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸
在0°C下，將LiOH（0.549 g，22.95 mmol）添加至在THF（25 mL）和水（25 mL）中的乙基2-氯-4-((4-甲氧基環己基)胺基)嘧啶-5-甲酸酯（3.6 g，11.5 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌16 h。將有機溶劑在減壓下去除並且將該混合物用2 M 水性HCl酸化。將所得沈澱藉由過濾收集，用水（20 mL）洗滌並且在真空中乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（3.10 g，95%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 1.19 - 1.49 (4H, m), 1.91 - 2.04 (4H, m), 3.14 - 3.20 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.85 - 4.02 (1H, m), 8.51 (1H, d), 8.59 (1H, s), 13.8 (1H, s)；m/z MH+ 286。中間體 29 ： 2- 氯 -9-(4- 甲氧基環己基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在rt下，將疊氮磷酸二苯酯（2.34 mL，10.9 mmol）添加至在THF（50 mL）中的2-氯-4-((4-甲氧基環己基)胺基)嘧啶-5-甲酸（3.1 g，10.9 mmol）和Et3 N（1.51 mL，10.9 mmol）中。將該反應混合物在80°C下攪拌16 h。將該反應混合物用水稀釋。將沈澱藉由過濾收集，用水（150 mL）洗滌並且在真空下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（2.50 g，82%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 1.21 - 1.35 (2H, m), 1.79 (2H, dd), 2.13 (2H, dd), 2.15 - 2.35 (2H, m), 3.15 - 3.25 (1H, m), 3.28 (3H, s), 4.09 - 4.26 (1H, m), 8.13 (1H, s), 11.64 (1H, s)；m/z MH+ 283。中間體 30 ： 2- 氯 -9-(4- 甲氧基環己基 )-7- 甲基 -7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在0°C下，在空氣下，將NaH（0.240 g，6.01 mmol）添加至在DMF（25 mL）中的2-氯-9-(4-甲氧基環己基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（1.7 g，6.01 mmol）中。將該反應混合物在0°C下攪拌30分鐘。添加MeI（1.13 mL，18.0 mmol）。將該反應混合物在rt下攪拌5 h。將該反應混合物用水稀釋。將沈澱藉由過濾收集，用水（75 mL）洗滌並且在真空中乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（1.33 g，75%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 1.17 - 1.37 (2H, m), 1.79 (2H, dd), 2.10 (2H, dd), 2.17 - 2.36 (2H, m), 3.15 - 3.24 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.35 (3H, s), 4.12 - 4.29 (1H, m), 8.35 (1H, s)；m/z MH+ 297。實例 6 ： 9-((1r,4r)-4- 甲氧基環己基 )-7- 甲基 -2-((7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在氮下，將Brettphos預目錄號G3（45,8 mg，0,05 mmol）添加至在1,4-二㗁（4 mL）中的2-氯-9-(4-甲氧基環己基)-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（150 mg，0.51 mmol）、7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺（74.9 mg，0.51 mmol）和碳酸銫（329 mg，1.01 mmol）中。將該反應混合物在100°C下攪拌16 h。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化以得到呈白色固體的標題化合物（136 mg，66%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.21 (2H, qd), 1.75 (2H, dd), 2.07 (2H, dd), 2.30 (2H, qd), 2.41 (3H, s), 3.11 (1H, tt), 3.24 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.10 - 4.23 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.21 (1H, s)；m/z MH+ 409。中間體 31 ：乙基 2- 氯 -4-[[(3S )- 四氫哌喃 -3- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -5- 甲酸酯
在0°C下,經5分鐘的時段,在空氣下，將在MeCN（10 mL）中的(3S )-四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽（1.99 g，14.5 mmol）滴加至在MeCN（60 mL）中的DIPEA（6.30 mL，36.2 mmol）和乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯（3.2 g，14.5 mmol）的混合物中。將該反應混合物攪拌4 h，隨著冰浴融化,允許緩慢地升溫至rt。將該反應混合物在rt下攪拌18 h。將該反應混合物蒸發至乾燥以去除MeCN，用EtOAc（100 mL）稀釋，並且用水然後是飽和鹽水洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且蒸發以得到粗產物。將該粗產物藉由fcc，用在庚烷中0 - 40% EtOAc洗提進行純化以得到呈黃色油的標題化合物（3.24 g，78%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.32 (3H, t), 1.49 - 1.6 (1H, m), 1.63 - 1.79 (2H, m), 1.83 - 1.94 (1H, m), 3.48 (1H, dd), 3.54 - 3.65 (2H, m), 3.74 (1H, dd), 4.08 - 4.19 (1H, m), 4.33 (2H, q), 8.57 (1H, d), 8.64 (1H, s)；m/z [M-H]- 284。中間體 32 ： 2- 氯 -4-[[(3S)- 四氫哌喃 -3- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -5- 甲酸
在0°C下，將氫氧化鋰水合物（0.933 g，22.23 mmol）一次性添加至在THF（20 mL）和水（20 mL）中的2-氯-4-[[(3S)-四氫哌喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲酸乙基酯（3.24 g，11.1 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌16 h。將有機溶劑在真空中去除。將該反應混合物用2 M 水性HCl酸化。將沈澱藉由過濾收集，用水（50 mL）洗滌並且在真空下風乾過夜。將所得白色固體在真空中在50°C下進一步乾燥24 h以得到呈白色固體的標題化合物（2.40 g，84%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.55 (1H, dq), 1.61 - 1.77 (2H, m), 1.85 - 1.95 (1H, m), 3.45 (1H, dd), 3.59 (2H, t), 3.75 (1H, dd), 4.06 - 4.16 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.76 (1H, d), 13.62 (1H, s)；m/z MH+ 258。中間體 33 ： (S)-2- 氯 -9-( 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在rt下，將疊氮磷酸二苯酯（2.00 mL，9.29 mmol）一次性添加至2-氯-4-[[(3S)-四氫哌喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲酸（2.40 g，9.29 mmol）和三乙胺（1.30 mL，9.29 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中。將該反應混合物在80°C下攪拌24 h。允許該反應混合物冷卻然後傾倒進水（40 mL）中。在真空中去除THF導致在水中形成白色沈澱，將其在真空下過濾出，用水洗滌，在真空下風乾2 h，然後在真空中在50°C下乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（1.84 g，78%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.61 - 1.82 (2H, m), 1.88 - 1.99 (1H, m), 2.40 - 2.49 (1H, m), 3.3 - 3.37 (1H, m), 3.78 - 3.93 (3H, m), 4.2 - 4.32 (1H, m), 8.13 (1H, s), 11.63 (1H, s)；m/z MH+ 255。中間體 34 ： 2- 氯 -7- 甲基 -9-[(3S)- 四氫哌喃 -3- 基 ] 嘌呤 -8- 酮
在0°C下，將氫化鈉（60%）（0.434 g，10.9 mmol）分批添加至在DMF（25 mL）中的(S)-2-氯-9-(四氫-2H-哌喃-3-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（1.84 g，7.24 mmol）中。將該反應混合物攪拌30分鐘，然後滴加碘甲烷（1.36 mL，21.7 mmol）。將該反應混合物在0°C下攪拌1 h。將該反應混合物用水（50 mL）淬滅並且將所得沈澱過濾出並且在真空中乾燥以得到呈膏狀固體的標題化合物（1.62 g，83%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.64 - 1.82 (2H, m), 1.90 - 1.98 (1H, m), 2.41 - 2.48 (1H, m), 3.32 - 3.38 (4H, m), 3.79 - 3.91 (3H, m), 4.25 - 4.34 (1H, m), 8.35 (1H, s)；m/z MH+ 269實例 7 ： (S)-7- 甲基 -2-((7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-9-( 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
將碳酸銫（303 mg，0.93 mmol）添加至在1,4-二㗁（4 mL）中的2-氯-7-甲基-9-[(3S)-四氫哌喃-3-基]嘌呤-8-酮（125 mg，0.47 mmol）和7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺（68.9 mg，0.47 mmol）中。將該反應脫氣，並且添加Brettphos預目錄號G3（42.2 mg，0.05 mmol），並且將該反應混合物在100°C下攪拌2 h。將該反應冷卻至rt並且濃縮。將固體再溶解在DCM中，並且通過矽藻土過濾。將濾液藉由fcc，用在DCM中0 - 8% MeOH洗提進行純化，並且將所得沈澱固體用***研磨，過濾並且在真空中乾燥以得到呈橙色固體的標題化合物（110 mg，62%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.62 - 1.74 (2H, m), 1.89 (1H, d), 2.41 (3H, s), 2.42 - 2.47 (1H, m), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.76 - 3.86 (2H, m), 3.92 (1H, t), 4.22 - 4.32 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.18 (1H, s)；m/z MH+ 381。中間體 35 ： 2- 氯 -4-[[(3R)- 四氫哌喃 -3- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -5- 甲酸乙基酯
在0°C下，經5分鐘的時段,在空氣下，將在乙腈（5 mL）中的(R)-四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽（1.00 g，7.27 mmol）滴加至在乙腈（30 mL）中的DIPEA（3.16 mL，18.2 mmol）和乙基2,4-二氯嘧啶-5-甲酸酯（1.61 g，7.27 mmol）的混合物中。將所得懸浮液攪拌4 h，允許緩慢地升溫至rt並且在rt下攪拌過夜。將該反應混合物蒸發至乾燥以去除MeCN，用EtOAc（100 mL）稀釋，並且用水然後是飽和鹽水洗滌。將該有機層經MgSO4 乾燥、過濾並且蒸發。將所得粗產物藉由fcc，在庚烷中0至50% EtOAc洗提梯度進行純化，以得到呈黃色油的標題化合物（0.936 g，45%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.33 (3H, t), 1.57 (1H, dt), 1.71 (2H, dtd), 1.91 (1H, ddt), 3.48 (1H, dd), 3.55 - 3.66 (2H, m), 3.75 (1H, dd), 4.11 - 4.2 (1H, m), 4.33 (2H, q), 8.58 (1H, d), 8.65 (1H, s)；m/z MH+ 286。中間體 36 ： 2- 氯 -4-[[(3R)- 四氫哌喃 -3- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -5- 甲酸
在rt下，將氫氧化鋰水合物（276 mg，6.57 mmol）一次性添加至在THF（1.23 mL）和水（4.10 mL）中的乙基2-氯-4-[[(3R)-四氫哌喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲酸酯（939 mg，3.29 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌30分鐘。將有機溶劑在減壓下去除。將該反應混合物用2 M 水性HCl酸化。將所得白色固體過濾以得到呈白色固體的標題化合物（806 mg，95%），將其在真空中在45°C下乾燥過夜；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.56 (1H, dq), 1.70 (2H, ddt), 1.91 (1H, ddt), 3.46 (1H, dd), 3.60 (2H, t), 3.76 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.77 (1H, d)；m/z MH+ 258。中間體 37 ： 2- 氯 -9-[(3R)- 四氫哌喃 -3- 基 ]-7H- 嘌呤 -8- 酮
在rt下，將疊氮磷酸二苯酯（0.674 mL，3.13 mmol）一次性添加至2-氯-4-[[(3R)-四氫哌喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲酸（806 mg，3.13 mmol）和三乙胺（0.436 mL，3.13 mmol）在THF（17.3 mL）中的溶液中。將該反應混合物在80°C下攪拌24 h，然後允許冷卻並且傾倒進水（20 mL）中。將THF在真空中去除導致在水中形成白色沈澱。將沈澱藉由過濾收集並且在真空中乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（565 mg，71%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.64 - 1.83 (2H, m), 1.93 (1H, d), 2.42 - 2.49 (1H, m), 3.35 (1H, dd), 3.8 - 3.92 (3H, m), 4.21 - 4.36 (1H, m), 8.13 (1H, s), 11.6 (1H, s)；m/z MH+ 255。中間體 38 ： 2- 氯 -7- 甲基 -9-[(3R)- 四氫哌喃 -3- 基 ] 嘌呤 -8- 酮
在0°C下，將氫化鈉（60%）（133 mg，3.33 mmol）分批添加至在DMF（5.13 mL）中的2-氯-9-[(3R)-四氫哌喃-3-基]-7H-嘌呤-8-酮（565 mg，2.22 mmol）中。將該反應混合物攪拌30分鐘然後滴加碘甲烷（416 µL，6.66 mmol）。將該反應混合物在冰浴溫度攪拌1 h。將該反應混合物用水（50 mL）淬滅並且將所得沈澱過濾出並且乾燥過夜以得到呈白色固體的標題化合物（535 mg，90%），將其直接用於下個步驟；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.73 (2H, dddd), 1.94 (1H, d), 2.41 - 2.49 (1H, m), 3.34 - 3.38 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.81 - 3.92 (3H, m), 4.24 - 4.36 (1H, m), 8.36 (1H, s)；m/z MH+ 269。實例 8 ： (R)-7- 甲基 -2-((7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-9-( 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在rt下，將碳酸銫（364 mg，1.12 mmol）一次性添加至在1,4-二㗁（5 mL）中的7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺（83 mg，0.56 mmol）和2-氯-7-甲基-9-[(3R)-四氫哌喃-3-基]嘌呤-8-酮（150 mg，0.56 mmol）中，並且藉由鼓泡的氮穿過該混合物持續5分鐘脫氣。添加Brettphos預目錄號G3（51 mg，0.06 mmol），並且將該反應在100°C下加熱2 h。將該混合物用DCM稀釋並且過濾。將DCM層蒸發並且將殘餘物藉由fcc，在DCM中0至5% MeOH洗提梯度進行純化，然後用MeCN研磨，過濾並且在真空中乾燥以得到呈膏狀固體的標題化合物（92 mg，43%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.59 - 1.77 (2H, m), 1.90 (1H, d), 2.41 (3H, s), 2.43 - 2.49 (1H, m), 3.25 (1H, td), 3.31 (3H, s), 3.76 - 3.88 (2H, m), 3.92 (1H, t), 4.27 (1H, ddt), 7.72 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.19 (1H, s)；m/z MH+ 381。中間體 39 ： 2- 氯 -9-(4- 羥基 -4- 甲基環己基 )-7- 甲基 -7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在0°C下，在氮下，將甲基溴化鎂（3M, 0.89 mL，2.67 mmol）添加至在THF（10 mL）中的2-氯-7-甲基-9-(4-氧代環己基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（500 mg，1.78 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌4 h。將溶劑在減壓下去除。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化以得到呈白色固體的標題化合物（400 mg，76%）（非鏡像異構物的混合物）；1 H NMR (主要非鏡像異構物) (300 MHz, CDCl3 ) 1.30 (3H, s), 1.47 (1H, s), 1.51 - 1.74 (4H, m), 1.76 - 92 (2H, m), 2.62 - 2.83 (2H, m), 3.44 (3H, s), 4.26 - 4.50 (1H, m), 8.01 (1H, s)；m/z MH+ 297。實例 9 ： 9-((1r,4r)-4- 羥基 -4- 甲基環己基 )-7- 甲基 -2-((7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮和 實例 10 ： 9-((1s,4s)-4- 羥基 -4- 甲基環己基 )-7- 甲基 -2-((7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮 實例9 實例10
在氮下，將Brettphos預目錄號G3（169 mg，0.20 mmol）和2-二環己基膦-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-二苯基（94 mg，0.20 mmol）添加至在1,4-二㗁（5 mL）中的2-氯-9-(4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（300 mg，1.01 mmol）、7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺（180 mg，1.21 mmol）和碳酸銫（659 mg，2.02 mmol）中。將該反應混合物在100°C下攪拌5 h。將該粗產物藉由製備型HPLC進行純化以得到呈白色固體的9-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（73 mg，18%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 0.66 (3H, s), 1.33 - 1.45 (2H, m), 1.45 - 1.57 (4H, m), 2.11 - 2.27 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.99 - 4.13 (1H, m), 4.33 (1H, s), 7.71 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.97 (1H, s)；m/z MH+ 409；和呈白色固體的9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（190 mg，46%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.15 (3H, s), 1.34 - 1.51 (4H, m), 1.66 (2H, d), 2.39 (3H, s), 2.57 - 2.73 (2H, m), 3.29 (3H, s), 4.04 (1H, s), 4.08 - 4.21 (1H, m), 7.70 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.14 (1H, s)；m/z MH+ 409。 型A
將該最終產物9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮藉由XRPD和DSC進行分析，並發現是結晶的。材料的樣品的XRPD產生如圖3所示的繞射圖案。將9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（型A）藉由在8.8°和12.7°的2θ值的至少一個峰表徵，使用CuKα輻射測量。十個最顯著的XRPD峰在表B中示出。 表B：對於9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（型A）的十個主要突出XRPD峰。 中間體 40 ： 2- 氯 -4-[[(3S )- 四氫呋喃 -3- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -5- 甲酸乙基酯
在0°C下，經2 min的時段，將DIPEA（4.74 mL，27.1 mmol）滴加至在乙腈（100 mL）中的2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙基酯（5 g，22.6 mmol）和(S )-四氫呋喃-3-胺（1.97 g，22.6 mmol）中。允許該反應混合物升溫至rt，然後在rt下攪拌16 h並且在真空中濃縮。將所得粗產物藉由fcc，在石油醚中0至5% EtOAc洗提梯度進行純化，以得到呈白色固體的標題化合物（4.60 g，75%）；1 H NMR (400 MHz , DMSO) 1.32 (3H, t), 1.83 - 1.95 (1H, m), 2.21 - 2.35 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.69 - 3.92 (3H, m), 4.27 - 4.37 (2H, m), 4.57 - 4.68 (1H, m), 8.44 (1H, d), 8.63 (1H, s)；m/z MH+ 272。中間體 41 ： 2- 氯 -4-[[(3S )- 四氫呋喃 -3- 基 ] 胺基 ] 嘧啶 -5- 甲酸
在0°C下，將LiOH（0.811 g，33.9 mmol）一次性添加至在THF（50 mL）和水（25 mL）中的乙基2-氯-4-[[(3S )-四氫呋喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲酸酯（4.60 g，16.93 mmol）中。允許該反應混合物升溫至rt，在rt下攪拌2 h，在真空中部分地濃縮並且用2 M 水性HCl酸化。將所得沈澱藉由過濾分離，用水（20 mL）洗滌並且在真空中乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（3.50 g，85%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.81 - 1.93 (1H, m), 2.21 - 2.35 (1H, m), 3.60 - 3.68 (1H, m), 3.69 - 3.94 (3H, m), 4.56 - 4.68 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.65 (1H, s) 13.84 (1H, s)；m/z MH+ 244。中間體 42 ： 2- 氯 -9-[(3S )- 四氫 -3- 呋喃基 ]-7,9- 二氫 -8H - 嘌呤 -8- 酮
在rt下，將疊氮磷酸二苯酯（3.10 mL，14.37 mmol）一次性添加至在THF（100 mL）中的2-氯-4-[[(3S )-四氫呋喃-3-基]胺基]嘧啶-5-甲酸（3.5 g，14.4 mmol）和Et3 N（2.00 mL，14.4 mmol）中。將該反應混合物在80°C下加熱2天。將溶劑在減壓下去除。將所得粗產物藉由fcc，在石油醚中0至50% EtOAc洗提梯度進行純化，以得到呈白色固體的標題化合物（3.20 g，93%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.16 - 2.32 (1H, m), 2.35 - 2.48 (1H, m), 3.81 - 3.92 (2H, m), 3.97 (1H, t), 4.10 (1H, q), 4.91 - 5.03 (1H, m), 8.14 (1H, s), 11.66 (1H, s)；m/z MH+ 241。中間體 43 ： 2- 氯 -7- 甲基 -9-[(3S )- 四氫 -3- 呋喃基 ]-7,9- 二氫 -8H - 嘌呤 -8- 酮
在0°C下，將NaH（0.532 g，13.30 mmol）一次性添加至在DMF（30 mL）中的2-氯-9-[(3S)-四氫-3-呋喃基]-7,9-二氫-8H -嘌呤-8-酮（3.2 g，13.30 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌30 min。添加MeI（2.49 mL，39.9 mmol）。將該反應混合物在rt下攪拌16 h，然後用水（5 mL）淬滅並且在真空中濃縮。將該粗產物藉由fcc，在石油醚中0至40% EtOAc洗提梯度進行純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（2.90 g，86%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 2.18 - 2.32 (1H, m), 2.35 - 2.48 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.82 - 3.94 (2H, m), 3.98 (1H, t), 4.11 (1H, q), 4.95 - 5.07 (1H, m), 8.36 (1H, s)；m/z MH+ 255。實例 11 ： (S)-7- 甲基 -2-((7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-9-( 四氫呋喃 -3- 基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
將RuPhos Pd（13.96 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁（1 mL）中的2-氯-7-甲基-9-[(3S )-四氫-3-呋喃基]-7,9-二氫-8H -嘌呤-8-酮（85 mg，0.33 mmol）、7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺（49.5 mg，0.33 mmol）、RuPhos（15.57 mg，0.03 mmol）和Cs2 CO3 （326 mg，1.00 mmol）中。將該反應混合物在100°C下攪拌16 h，然後允許冷卻至rt並且在真空中濃縮。將所得粗產物藉由快速C18層析法，在具有0.1%甲酸的水中0至55% MeOH洗提梯度進行純化，以得到呈白色固體的標題化合物（87 mg，71%）；1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) 2.30 - 2.40 (1H, m), 2.47 - 2.55 (1H, m), 2.51 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.87 (1H, q), 4.00 - 4.14 (2H, m), 4.20 (1H, q), 5.02 - 5.30 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.43 (1H, s), NH質子未觀察；m/z MH+ 367。中間體 44 ： 2- 氯 -4-((4- 羥基 -1- 甲基環己基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙基酯
在0°C下經5 min，將DIPEA（4.28 mL，24.5 mmol）滴加至在乙腈（40 mL）中的2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙基酯（2.46 g，11.1 mmol）和4-胺基-4-甲基-環己醇鹽酸鹽（2.00 g，11.1 mmol）中。允許該反應混合物升溫至rt，然後在rt下攪拌6 h並且在真空中濃縮，用EtOAc（300 mL）稀釋並且用飽和鹽水（100 mL x 2）洗滌。分離有機層並且經MgSO4 乾燥並且在真空中濃縮。將所得粗產物藉由fcc，在正庚烷中0至20% EtOAc洗提梯度進行純化，以得到呈淡黃色膠狀的標題化合物（2.82 g，81%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.36 - 1.44 (3H, m), 1.44 - 1.58 (6H, m), 1.57 - 1.71 (1H, m), 1.72 - 2.13 (3H, m), 2.41 - 2.54 (2H, m), 3.63 - 3.75 (1H, m), 4.36 (2H, q), 8.52 - 8.59 (1H, m), 8.67 (1H, d)；m/z MH+ 314。中間體 45 ： 2- 氯 -4-((4- 羥基 -1- 甲基環己基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸
在0°C下，將LiOH（0.43 g，17.97 mmol）一次性添加至在THF（25 mL）和水（25 mL）中的2-氯-4-((4-羥基-1-甲基環己基)胺基)嘧啶-5-甲酸乙基酯（2.82 g，8.99 mmol）中。允許該反應混合物升溫至rt並且在rt下攪拌5 h，然後在真空中部分地濃縮並且用2 M 水性HCl酸化。將所得沈澱藉由過濾分離，用水（20 mL）洗滌並且在真空中乾燥以得到呈白色固體的標題化合物（2.17 g，85%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.18 - 1.32 (2H, m), 1.34 - 1.52 (2H, m), 1.43 (3H, s), 1.52 - 1.79 (2H, m), 2.21 - 2.30 (2H, m), 3.37 - 3.49 (1H, m), 4.55 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.74 (1H, s), 13.85 (1H, s)；m/z MH+ 286。中間體 46 ： 2- 氯 -9-(4- 羥基 -1- 甲基環己基 )-7,9- 二氫 -8H - 嘌呤 -8- 酮
在rt下，將疊氮磷酸二苯酯（1.64 mL，7.59 mmol）一次性添加至在THF（20 mL）中的2-氯-4-((4-羥基-1-甲基環己基)胺基)嘧啶-5-甲酸（2.17 g，7.59 mmol）和Et3 N（1.06 mL，7.59 mmol）中。將該反應混合物在80°C下加熱2天，然後在真空中濃縮。將所得粗產物藉由fcc，在DCM中0至50% EtOAc洗提梯度進行純化，以得到呈白色固體的標題化合物（1.79 g，83%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.09 - 1.25 (2H, m), 1.34 (3H, s), 1.36 - 1.64 (2H, m), 1.65 - 1.77 (2H, m), 3.17 (2H, d), 3.41 - 3.57 (1H, m), 4.07 - 4.15 (1H, m), 8.10 (1H, d), 11.61 (1H, s)；m/z MH+ 283。中間體 47 和 48 ： 2- 氯 -9-((1s ,4s )-4- 羥基 -1- 甲基環己基 )-7- 甲基 -7,9- 二氫 -8H - 嘌呤 -8- 酮和 2- 氯 -9-((1r ,4r )-4- 羥基 -1- 甲基環己基 )-7- 甲基 -7,9- 二氫 -8H - 嘌呤 -8- 酮
在rt下，將NaOH（1.27 g，31.66 mmol）在水（24 mL）中的溶液添加至在DCM（40 mL）中的2-氯-9-(4-羥基-1-甲基環己基)-7,9-二氫-8H -嘌呤-8-酮（1.79 g，6.33 mmol）、碘甲烷（1.97 mL，31.66 mmol）和四丁基銨溴化物（0.204 g，0.63 mmol）攪拌的混合物中。將該反應混合物在rt下攪拌16 h，然後用DCM（3 x 50 mL）萃取。將合併的有機層經MgSO4 乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將所得粗產物藉由fcc，在DCM中0至40% EtOAc洗提梯度進行純化，以得到標題化合物：
呈白色固體的次要產物2-氯-9-((1s ,4s )-4-羥基-1-甲基環己基)-7-甲基-7,9-二氫-8H -嘌呤-8-酮（0.26 g，14%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.66 (3H, s), 1.67 - 1.85 (4H, m), 2.19 - 2.31 (2H, m), 2.91 - 3.02 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.89 - 3.99 (1H, m), 7.99 (1H, s), 一個可交換質子未觀察；m/z MH+ 297。
呈白色固體的主要產物2-氯-9-((1r ,4r )-4-羥基-1-甲基環己基)-7-甲基-7,9-二氫-8H -嘌呤-8-酮（1.44 g，77%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.42 - 1.50 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.58 - 1.88 (2H, m), 1.88 - 2.00 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.52 - 3.63 (2H, m), 3.72 - 3.84 (1H, m), 7.99 (1H, s), 一個可交換質子未觀察；m/z MH+ 297。實例 12 ： 9-((1s,4s)-4- 羥基 -1- 甲基環己基 )-7- 甲基 -2-((7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
將RuPhos Pd（5.64 mg，6.74 µmol）添加至在1,4-二㗁（4 mL）中的2-氯-9-((1s ,4s )-4-羥基-1-甲基環己基)-7-甲基-7,9-二氫-8H -嘌呤-8-酮（40 mg，0.13 mmol）、7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺（22 mg，0.15 mmol）、Cs2 CO3 （132 mg，0.40 mmol）和RuPhos（6.3 mg，0.01 mmol）中。將該反應混合物在100°C下攪拌3 h，允許冷卻至rt並且在真空中濃縮。將該粗產物藉由快速C18-快速層析法，在具有0.1%甲酸的水洗提液中的0至90% MeOH洗提梯度進行純化，然後藉由製備型HPLC進一步純化以得到呈白色固體的標題化合物（20 mg，36%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO) 1.34 - 1.43 (2H, m), 1.43 (3H, s), 1.50 - 1.58 (2H, m), 1.96 (2H, t), 2.38 (3H, s), 2.78 - 2.83 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.60 - 3.61 (1H, m), 4.40 (1H, d), 7.70 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.55 (1H, s), 9.04 (1H, s)；m/z MH+ 409。中間體 49 ： 2- 氯 -4-( 環己基胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸乙基酯
在0°C下，經5 min的時段在空氣下，將在乙腈（30 mL）中的環己胺（4.92 mL，43.0 mmol）滴加至在乙腈（200 mL）中的DIPEA（11.2 mL，64.5 mmol）和2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙基酯（9.5 g，43.0 mmol）的混合物中。將該反應混合物在0°C下攪拌4 h，隨著冰浴融化允許緩慢地升溫至室溫。將該反應混合物在真空中濃縮，用EtOAc（200 mL）稀釋，並且用水（75 mL）和飽和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥並且在真空中濃縮。將所得粗產物藉由fcc，在庚烷中0至50% EtOAc洗提梯度進行純化，以得到呈無色油的標題化合物（8.84 g，73%），將其靜置固化；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 1.24 - 1.35 (3H, m), 1.38 (3H, t), 1.38 -1.51 (2H, m), 1.63 (1H, dt), 1.75 (2H, dq), 1.92 - 2.02 (2H, m), 4.06 - 4.21 (1H, m), 4.35 (2H, q), 8.36 (1H, d), 8.64 (1H, s)；m/z : MH+ 284。中間體 50 ： 2- 氯 -4-( 環己基胺基 ) 嘧啶 -5- 甲酸
在0°C下，將氫氧化鋰水合物（2.61 g，62.3 mmol）一次性添加至在THF（50 mL）和水（50 mL）中的2-氯-4-(環己基胺基)嘧啶-5-甲酸乙基酯（8.84 g，31.2 mmol）中。將該反應混合物在rt下攪拌16 h，然後在真空中部分地濃縮，並且用2 M 水性HCl酸化。將所得沈澱藉由過濾收集，用水（50 mL）洗滌並且在真空中在50°C下乾燥2天以得到呈白色固體的標題化合物（7.58 g，95%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.18 - 1.45 (5H, m), 1.52 - 1.62 (1H, m), 1.64 - 1.73 (2H, m), 1.83 - 1.95 (2H, m), 3.91 - 4.04 (1H, m), 8.54 - 8.6 (2H, m), 13.74 (1H, s)；m/z : MH+ 256。中間體 51 ： 2- 氯 -9- 環己基 -7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在rt下，將疊氮磷酸二苯酯（6.39 mL，29.6 mmol）一次性添加至2-氯-4-(環己基胺基)嘧啶-5-甲酸（7.58 g，29.6 mmol）和三乙胺（4.1 mL，29.6 mmol）在THF（150 mL）中的溶液中。將該反應混合物在80°C下攪拌26 h。允許該反應混合物冷卻至rt然後傾倒進水（80 mL）中，並且將所得混合物在真空中部分地濃縮。將所得沈澱藉由過濾收集，用水洗滌並且乾燥，在真空中在50°C下過夜以得到呈白色固體的標題化合物（7.69 g，103%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.12 - 1.27 (1H, m), 1.36 (2H, qd), 1.63 - 1.7 (1H, m), 1.71 - 1.79 (2H, m), 1.79 - 1.88 (2H, m), 2.18 (2H, qd), 4.14 (1H, tt), 8.11 (1H, s), 11.57 (1H, s)；m/z MH+ 253。中間體 52 ： 2- 氯 -9- 環己基 -7- 甲基 -7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在0°C下，將氫化鈉（60%）（0.261 g，6.53 mmol）分批添加至在DMF（10 mL）中的2-氯-9-環己基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（1.1 g，4.35 mmol）中。將該反應混合物攪拌30 min，然後滴加碘甲烷（0.817 mL，13.16 mmol）。將該反應混合物在0°C下攪拌1 h，然後用水（50 mL）淬滅並且將所得沈澱沈澱藉由過濾收集並且在真空中乾燥過夜以得到呈膏狀固體的標題化合物（1.08 g，93%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.21 (1H, ddd), 1.38 (2H, tdd), 1.65 (1H, d), 1.74 (2H, d), 1.83 (2H, d), 2.09 - 2.26 (2H, m), 3.30 (3H, s), 4.18 (1H, tt), 8.34 (1H, s)；m/z MH+ 267。實例 13 ： 9- 環己基 -7- 甲基 -2-((7- 甲基 -[1,2,4] ***并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基 )-7,9- 二氫 -8H- 嘌呤 -8- 酮
在rt下，將碳酸銫（733 mg，2.25 mmol）一次性添加至在1,4-二㗁（8 mL）中的2-氯-9-環己基-7-甲基-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（300 mg，1.12 mmol）和7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-胺（167 mg，1.12 mmol）中。將該反應藉由鼓泡的氮穿過該混合物持續5 min脫氣。添加Brettphos預目錄號G3（102 mg，0.11 mmol），並且將該反應在100°C下加熱2 h。將該混合物用DCM稀釋並且過濾。將濾液在真空中濃縮並且將殘餘物藉由fcc，在DCM中0至5% MeOH洗提梯度進行純化，然後藉由用MeCN研磨進一步純化，並且在真空中在45°C下乾燥過夜以得到呈膏狀固體的標題化合物（233 mg，55%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO) 1.16 (1H, q), 1.33 (2H, q), 1.62 (1H, d), 1.71 (2H, d), 1.80 (2H, d), 2.14 - 2.3 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.31 (3H, s), 4.16 (1H, ddd), 7.71 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.20 (1H, s)；m/z MH+ 379。 參考文獻 An J et al. DNA-PKcs plays a dominant role in the regulation of H2AX phosphorylation in response to DNA damage and cell cycle progression.BMC Mol Biol 2010; 11: 18 Ashley AK.DNA-PK phosphorylation of RPA32 Ser4/Ser8 regulates replication stress checkpoint activation, fork restart, homologous recombination and mitotic catastrophe.DNA Repair 2014; 21: 131-139 Buisson R et al. Distinct but concerted roles of ATR, DNA-PK and Chk1 in countering replication stress during S phase.Molecular Cell 2015; 59: 1011-1024 Chan DW et al. Autophosphorylation of the DNA-dependent protein kinase catalytic subunit is required for rejoining of DNA double-strand breaks.Genes Dev 2002; 16: 2333-2338 Ciszewski WM et al. DNA-PK inhibition by NU7441 sensitizes breast cancer cells to ionizing radiation and doxorubicin.Breast Cancer Res Treat 2014; 143: 47-55 Deitlein F et al. A functional cancer genomics screen identifies a druggable synthetic lethal interaction between MSH3 and PRKDC.Cancer Discovery 2014; 4: 592-605 Douglas P et al. Identification of in vitro and in vivo phosphorylation sites in the catalytic subunit of the DNA dependent protein kinase.Biochem J 2002; 368: 243-251 Escribano-Diaz C.et a. A cell cycle dependentregulatory cicuit composed of 53BP1-RIF1 and BRCA1-CtIP controls DNA reapir pathway choice.Mol Cell 2013; 49: 872-883 Goodwin JF and Knudsen KE.Beyond DNA repair: DNA-PK function in cancer.Cancer Discovery 2014; 4: 1126-1139 Goodwin JF et al. A hormone-DNA repair circuit governs the response to genotoxic insult.Cancer Discovery 2013; 3: 1254-1271 Hartlerode AJ and Scully R. Mechanisms of double-strand break repair in somatic mammalian cells.Biochem J 2009; 423: 157-168 Lin Y-F et al. DNA-PKcs is required to maintain stability of Chk1 and claspin for optimal replication stress response.Nucleic Acids Res 2014; 42: 4463-4473 Medunjanin S et al. Interaction of the double strand break repair kinase DNA-PK and estrogen receptor alpha.Mol Biol Cell 2010; 21: 1620-1628 Munck JM et al. Chemosensitization of cancer cells by KU-0060648, a dual inhibitor of DNA-PK and PI-3K.Mol Cancer Ther 2012; 11: 1789-1798 Neal JA and Meek K. Choosing the right path: does DNA-PK help make the decision? Mutat Res 2011; 711: 73-86 Riabinska A et al. Therapeutic targeting of a robust non-oncogene addiction to PRKDC in ATM-defective tumors.Science Translational Medicine 2013; 189: 189ra78 San Filippo J et al. Mechanism of ukaryotic homologous recombination.Annu Rev Biochem 2008; 77: 229-257 Smith GCM and Jackson SP.The DNA dependent protein kinase.Genes and Development 1999; 13: 916-934 Symington LS and Gautier J. Double strand break end resection and repair pathway choice.Annu Rev Genet 2011; 45: 247-271 Willmore E et al. A novel DNA-dependent protein kinase inhibitor, NU7026, potentiates the cytotoxicity of topoisomerase II poisons used in the treatment of leukemia Blood 2004; 103: 4659-4665 Yoo S and Dynan WS.Geometry of a complex formed by double strand break repair proteins at a single DNA end: recruitment of DNA-PKcs induces inward translocation of Ku protein.Nucleic Acids Res 1999; 27: 4679-4686
圖1顯示對於7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（化合物A，實例3）的型A之XRPD。
圖2顯示對於7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（化合物A，實例3）的型A之DSC。
圖3顯示對於9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（化合物B，實例10）的型A之XRPD。
圖4顯示對於9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（化合物B，實例10）的型A之DSC。
圖5顯示在小鼠異種移植模型中藉由7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（化合物A，實例3）與奧拉帕尼（Olaparib）組合之腫瘤生長抑制。
圖6顯示7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（化合物A，實例3）與AZD6738（ATR抑制劑）組合之體外活性。
圖7顯示7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮（化合物A，實例3）與AZD0156（ATM抑制劑）組合之體外活性。

Claims (19)

  1. 一種具有式(I) 之化合物： (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中：R1 係環己基、四氫呋喃基或氧雜環己烷基環，其各自視情況被選自羥基、甲氧基和甲基的一個或多個基團取代；並且R2 係氫或甲基。
  2. 如在申請專利範圍第1項所述之具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 係氧雜環己烷基。
  3. 如在申請專利範圍第2項所述之具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 係氧雜環己烷-4-基。
  4. 如在申請專利範圍第1項所述之具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 係環己基。
  5. 如在申請專利範圍第4項所述之具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 係1-羥基-1-甲基-環己-4-基。
  6. 如在以上申請專利範圍中任一項所述之具有式(I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係氫。
  7. 如在申請專利範圍第1項所述之具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組： 9-((1r,4r)-4-羥基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1s,4s)-4-羥基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 2-((2,7-二甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； (S)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-3-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； (R)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-3-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； (S)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫呋喃-3-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1s,4s)-4-羥基-1-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；以及 9-環己基-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
  8. 如在申請專利範圍第1項所述之具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組： 7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮； 9-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮；以及 9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
  9. 一種如在申請專利範圍第8項所述之具有式(I) 的結晶化合物，其中該化合物係7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
  10. 一種如在申請專利範圍第9項所述之具有式(I) 的結晶化合物，其中該化合物具有如使用CuKα輻射測量的實質上如圖1所示之XRPD圖。
  11. 一種如在申請專利範圍第8項所述之具有式(I) 的結晶化合物，其中該化合物係9-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
  12. 一種如在申請專利範圍第11項所述之具有式(I) 的結晶化合物，其中該化合物具有如使用CuKα輻射測量的實質上如圖3所示之XRPD圖。
  13. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如在申請專利範圍第1至12項中任一項所述之具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。
  14. 一種如在申請專利範圍第1至12項中任一項所述之具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
  15. 一種如在申請專利範圍第1至12項中任一項所述之具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用。
  16. 一種如在申請專利範圍第1至12項中任一項所述之具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如在申請專利範圍第15項所述之癌症的治療中使用，其中將該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與放射療法組合給予。
  17. 一種如在申請專利範圍第1至12項中任一項所述之具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如在申請專利範圍第15項所述之癌症的治療中使用，其中將該具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與至少一種選自下組的另外的抗腫瘤物質組合給予，該組由以下各項組成：順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、戊柔比星、伊達比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓撲替康、胺柔比星、表柔比星、依託泊苷、絲裂黴素、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、博萊黴素、奧拉帕尼、MEDI4736（德瓦魯單抗）、AZD1775、AZD6738、AZD1390和AZD0156。
  18. 一種如在申請專利範圍第1至12項中任一項所述之具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於生產治療癌症的藥物之用途。
  19. 一種用於在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向所述溫血動物給予治療有效量的如在申請專利範圍第1至12項中任一項所述之具有式(I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
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