TWI768550B - 作為dna-pk抑制劑的嘧啶并吡咯類螺環化合物及其衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種DNA-PK抑制劑,具體關於一種式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,及其在製備DNA-PK抑制劑相關藥物中的應用。
Description
本發明要求申請日為2019年11月22日的中國專利申請201911154894.9的優先權、申請日為2020年3月23日的中國專利申請202010209359.5的優先權、申請日為2020年11月12日的中國專利申請202011258837.8的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明關於DNA-PK抑制劑,具體關於式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,及其在製備DNA-PK抑制劑相關藥物中的應用。
DNA斷裂尤其是雙鏈斷裂(DSBs)是一種極為嚴重的損傷,會造成遺傳物質的丟失、基因重組,從而導致癌症或細胞死亡。真核細胞進化出了多種機制來應對DNA雙鏈斷裂造成的嚴重威脅,這便是DNA損傷反應機制(DDR),主要包括DNA損傷的檢測、訊息傳導以及損傷修復。DNA雙鏈斷裂修復主要包括同源末端連接(HR)修復和非同源末端連接(NHEJ)修復。在高等真核生物中,主要以優先地在早期G1/S期期間使用的NHEJ修復為主要機制。DDR初期損傷因子如MRN等會檢測識別損傷位點,募集膦酯醯肌醇激酶家族成員(ATM、ATR、DNA-PK),磷酸化H2AX促進γH2AX形成,引導下游訊息傳導並募集相關蛋白完成受損DNA的修復。
DNA依賴性蛋白激酶催化亞單位(DNA-PK catalytic subunit, DNA-PKcs),屬於磷酸肌醇-3-激酶相關蛋白(PI3K-related kinase,PIKK)家族,主要針對DNA雙鏈斷裂的非同源末端連接(NHEJ)修復,是DNA損傷修復的重要成員。DNA雙鏈損傷修復時,Ku70/Ku80異源二聚體通過一個預先形成的通道特異性地連接到雙鏈損傷處,識別雙鏈斷裂並與斷裂端分別結合,然後以ATP依賴的方式沿DNA鏈分別向兩端滑動一段距離,形成KU-DNA複合物並招募DNA-PKcs到雙鏈斷裂處與之結合,隨後Ku二聚體向內移動,活化DNA-PKcs並使其自身磷酸化,最後,磷酸化的DNA-PKcs引導損傷訊息傳導並招募DNA末端加工相關蛋白如PNKP、XRCC4、XLF、Pol X和DNA連接酶IV等參與完成雙鏈斷裂修復。
目前,腫瘤治療中常用的DNA損傷性化療藥物(如博來黴素,拓撲異構酶II抑制劑如依託泊苷(Etoposide)和多柔比星(Doxorubicin))和放療發揮作用的主要機制就是造成DNA分子的致死性的雙鏈斷裂,進而誘導腫瘤細胞的死亡。研究表明,經過放化療治療的腫瘤組織中均發現DNA-PK的高表現,而DNA-PKcs活性的增加在一定程度上增強了受損DNA的修復,阻止了腫瘤細胞死亡,導致了對放化療產生耐受。此外,放化療治療後腫瘤組織中存活的細胞往往是對治療不敏感的高DNA-PKcs活性細胞,這也是療效不好和預後差的原因。通過與放化療藥物聯用,DNA-PK抑制劑可以抑制DNA-PKcs活性,從而大大減少腫瘤DNA修復,誘導細胞進入凋亡過程,達到更佳的治療效果。
ATM在同源末端鏈接(HR)修復中起到重要作用,當腫瘤細胞因缺陷缺乏ATM時,DNA斷裂修復會更加依賴於DNA-PKcs主導的NHEJ修復以使其存活。因此,DNA-PK抑制劑同樣可以作為單一藥物在具有其他DNA修復途徑缺陷時的腫瘤中發揮治療效果。
本發明的DNA-PK小分子抑制劑,不僅可以作為單一藥物在具有其他DNA修復途徑缺陷時的腫瘤中發揮治療效果。也可以通過與放化療藥物聯用,增強腫瘤組織對放化療的敏感性,克服耐藥問題,增強對多種實體瘤和血液瘤的抑制作用。此類化合物具有良好的活性,並表現出了優異的效果和作用,具有廣闊的前景。
本發明提供了式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中,
R5
和R6
與它們共同相連的碳原子形成或;為單鍵時,E1
選自-O-、-S-、-C(=O)-、-S(O)2
-、-C(R1
)(R2
)-、-N(R3
)-和;為雙鍵時,E1
選自-C(R1
)-;
R1
和R2
各自獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、I、C1-3
烷氧基和C1-3
烷基,所述C1-3
烷氧基和C1-3
烷基任選被1、2或3個Ra
取代;
或者,R1
和R2
與它們共同連接的碳原子一起組成環丙基、環丁基和氧雜環丁基;
R3
選自C1-3
烷基-C(=O)-和C1-3
烷基,所述C1-3
烷基-C(=O)-和C1-3
烷基任選被1、2或3個Rb
取代;
R4
選自C1-3
烷氧基;
n選自0、1和2,條件是當E1
選自-C(R1
)(R2
)-,且R1
和R2
均選自H時,n不為0;
m選自1、2和3;
X1
、X2
、X3
、X4
和 X5
分別獨立地選自N、C和CH,條件是至多X1
、X2
、X3
、X4
和 X5
中的三個為N,且由X1
、X2
、X3
、X4
和 X5
所形成的環為芳香性環;
X6
選自CH 和N;
Y1
選自F、Cl、 Br、I、環丙基和-C1-3
烷基,所述C1-3
烷基任選被OH或1、2或3個Ra
取代;
Y2
選自環丙基和C1-3
烷基,所述C1-3
烷基任選被1、2 、3、4 或5 個F取代;
Ra
和Rb
各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I。
本發明的一些方案中,式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽選自式(III-1)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中,X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、Y1
、Y2
、E1
和n如本發明所定義。
本發明的一些方案中,式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽選自式(III-2)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中,X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、Y1
、Y2
和m如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述X1
、X3
和X4
選自N,X2
選自CH,X5
選自C,X6
選自CH和N;本發明的一些方案中,上述X1
、X2
和X4
選自N,X3
選自CH,X5
選自C,X6
選自CH;本發明的一些方案中,上述X1
、X3
和X5
選自N,X2
選自CH,X4
選自C,X6
選自CH;本發明的一些方案中,上述X1
和X4
選自N,X2
和X3
選自CH,X5
選自C,X6
選自CH和N;其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述Y1
選自F、Cl、環丙基、CH3
、CH2
OH、CFH2
、CF2
H和CF3
;本發明的一些方案中,上述Y2
選自環丙基、CH3
、CFH2
、CF2
H和CF3
;其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,為單鍵,E1
選自-O-、-S-、-C(=O)-、-S(O)2
-、-C(R1
)(R2
)-、-N(R3
)-和,R1
、R2
、R3
和R4
如本發明所定義;本發明的一些方案中,E1
選自-O-、-C(R1
)(R2
)-、-N(R3
)-和,R1
、R2
、R3
和R4
如本發明所定義;其他變量也如本發明所定義。
本發明的一些方案中,為單鍵,E1
選自-O-、-S-、-C(=O)-、-S(O)2
-、-C(R1
)(R2
)-、-N(R3
)-和,R1
和R2
各自獨立地選自H、OH、F、Cl、C1-3
烷氧基和C1-3
烷基,所述C1-3
烷氧基和C1-3
烷基任選被1、2或3個H 或F取代;R3
選自C1-3
烷基-C(=O)-和C1-3
烷基,所述C1-3
烷基-C(=O)-和C1-3
烷基任選被1、2或3個H 或F取代;R4
選自C1-3
烷氧基;本發明的一些方案中,E1
選自-O-、-C(R1
)(R2
)-、-N(R3
)-和,R1
和R2
各自獨立地選自H、OH、F、Cl、C1-3
烷氧基和C1-3
烷基,所述C1-3
烷氧基和C1-3
烷基任選被1、2或3個H或F取代,R3
選自C1-3
烷基-C(=O)-和C1-3
烷基,所述C1-3
烷基-C(=O)-和C1-3
烷基任選被1、2或3個H 或F取代;R4
選自C1-3
烷氧基;其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,為雙鍵,E1
選自-C(R1
)-,R1
選自H、F、Cl、Br、I、C1-3
烷氧基和C1-3
烷基,所述C1-3
烷氧基和C1-3
烷基任選被1、2或3個Ra
取代,Ra
如本發明所定義;本發明的一些方案中,為雙鍵,E1
選自-C(R1
)-,R1
選自H、F和C1-3
烷基, C1-3
烷基任選被1、2或3個H 或F取代;其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,n為1;本發明的一些方案中,n為2;其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R1
和R2
各自獨立地選自H、OH、F、CH3
、CF3
和CH3
O-,其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R1
和R2
各自獨立地選自H、F、CH3
和CH3
O-,其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述Rb
選自H和F,其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R3
選自CH3
、CH3
CH2
和CH3
C(=O)-,所述CH3
、CH3
CH2
和CH3
C(=O)-任選被1、2或3個Rb
取代,其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R3
選自CH3
、CF3
CH2
和 CH3
C(=O)-,其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中,上述R4
選自CH3
O-,其他變量如本發明所定義。
本發明還有一些方案由上述變量任意組合而來。
本發明的一些方案中,上述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備DNA-PK抑制劑相關藥物上的應用。
本發明的一些方案中,上述DNA-PK抑制劑相關藥物作為單一藥物在具有其他DNA修復途徑缺陷時的腫瘤中發揮治療效果。
本發明的一些方案中,上述DNA-PK抑制劑相關藥物通過與放化療藥物聯用,增強對實體瘤和血液瘤的抑制作用。
本發明化合物作為一類DNA-PK抑制劑,展示了顯著的DNA-PK激酶抑制活性。PK結果顯示,本發明化合物展現了較低的清除率和較高的藥物暴露量,體內藥代動力學性質優良,是很好的可開發口服給藥的分子。
除非另有說明,本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的,而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時,意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」,是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言,它們在可靠的醫學判斷的範圍之內,適用於與人類和動物的組織接觸使用,而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症,與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽,由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽,所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸,碳酸氫根,磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等;以及有機酸鹽,所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸;還包括胺基酸(如精胺酸等)的鹽,以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團,從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下,這樣的鹽的製備方法是:在水或有機溶劑或兩者的混合物中,經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構物形式。本發明設想所有的這類化合物,包括順式和反式異構物、(-)-和(+)-對映體、(R
)-和(S
)-對映體、非對映異構物、(D
)-異構物、(L
)-異構物,及其外消旋混合物和其他混合物,例如對映異構物或非對映體富集的混合物,所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構物以及它們的混合物,均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明,術語「對映異構物」或者「旋光異構物」是指互為鏡像關係的立體異構物。
除非另有說明,術語「順反異構物」或者「幾何異構物」系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明,術語「非對映異構物」是指分子具有兩個或多個手性中心,並且分子間為非鏡像的關係的立體異構物。
除非另有說明,「(+)」表示右旋,「(-)」表示左旋,「(±)」表示外消旋。
除非另有說明,用楔形實線鍵()和楔形虛線鍵()表示一個立體中心的絕對構型,用直形實線鍵()和直形虛線鍵()表示立體中心的相對構型,用波浪線()表示楔形實線鍵()或楔形虛線鍵(),或用波浪線()表示直形實線鍵()或直形虛線鍵()。
除非另有說明,術語「富含一種異構物」、「異構物富集」、「富含一種對映體」或者「對映體富集」指其中一種異構物或對映體的含量小於100%,並且,該異構物或對映體的含量大於等於60%,或者大於等於70%,或者大於等於80%,或者大於等於90%,或者大於等於95%,或者大於等於96%,或者大於等於97%,或者大於等於98%,或者大於等於99%,或者大於等於99.5%,或者大於等於99.6%,或者大於等於99.7%,或者大於等於99.8%,或者大於等於99.9%。
除非另有說明,術語「異構物過量」或「對映體過量」指兩種異構物或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如,其中一種異構物或對映體的含量為90%,另一種異構物或對映體的含量為10%,則異構物或對映體過量(ee值)為80%。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R
)-和(S
)-異構物以及D
和L
異構物。如果想得到本發明某化合物的一種對映體,可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備,其中將所得非對映體混合物分離,並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構物。或者,當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時,與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構物的鹽,然後通過本領域所習知的常規方法進行非對映異構物拆分,然後回收得到純的對映體。此外,對映異構物和非對映異構物的分離通常是通過使用色譜法完成的,所述色譜法採用手性固定相,並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素標記化合物,比如氚(3
H),碘-125(125
I)或C-14(14
C)。又例如,可用重氫取代氫形成氘代藥物,氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固,相比於未氘化藥物,氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換,無論放射性與否,都包括在本發明的範圍之內。
術語「被取代」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代,可以包括重氫和氫的變體,只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧(即=O)時,意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代」是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有規定,取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時,其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此,例如,如果一個基團被0-2個R所取代,則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代,並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外,取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時,比如-(CRR)0
-,表示該連接基團為單鍵。
當一個取代基數量為0時,表示該取代基是不存在的,比如-A-(R)0
表示該結構實際上是-A。
當一個取代基為空缺時,表示該取代基是不存在的,比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。
當其中一個變量選自單鍵時,表示其連接的兩個基團直接相連,比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩一個以上原子時,這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合,例如,結構單元或表示其取代基R可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時,這種取代基可以通過其任何原子相鍵合,例如,吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向,其連接方向是任意的,例如,中連接基團L為-M-W-,此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環B構成,也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A和環B構成。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定,當某一基團具有一個或多個可連接位點時,該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的,且可連接位點存在H原子時,則連接化學鍵時,該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵()、直形虛線鍵()、或波浪線()表示。例如-OCH3
中的直形實線鍵表示通過該基團中的氧原子與其他基團相連;中的直形虛線鍵表示通過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連;中的波浪線表示通過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連;表示該呱啶基上的任意可連接位點可以通過1個化學鍵與其他基團相連,至少包括、、、這4種連接方式,即使-N-上畫出了H原子,但是仍包括這種連接方式的基團,只是在連接1個化學鍵時,該位點的的H會對應減少1個變成相應的一價呱啶基。
除非另有規定,環上原子的數目通常被定義為環的元數,例如,「5-7元環」是指環繞排列5-7個原子的「環」。
除非另有規定,術語「C1-3
烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C1-3
烷基包括C1-2
和C2-3
烷基等;其可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。C1-3
烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括n
-丙基和異丙基)等。
除非另有規定,術語「C1-3
烷氧基」表示通過一個氧原子連接到分子的其餘部分的那些包含1至3個碳原子的烷基基團。所述C1-3
烷氧基包括C1-2
、C2-3
、C3
和C2
烷氧基等。C1-3
烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基 (包括正丙氧基和異丙氧基)等。
除非另有規定,Cn-n+m
或Cn
-Cn+m
包括n至n+m個碳的任何一種具體情況,例如C1-12
包括C1
、C2
、C3
、C4
、C5
、C6
、C7
、C8
、C9
、C10
、C11
、和C12
,也包括n至n+m中的任何一個範圍,例如C1-12
包括C1-3
、C1-6
、C1-9
、C3-6
、C3-9
、C3-12
、C6-9
、C6-12
、和C9-12
等;同理,n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個,例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環,也包括n至n+m中的任何一個範圍,例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、6-7元環、6-8元環、和6-10元環等。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知的多種合成方法來製備,包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式,優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域中具通常知識者所熟知的常規方法來確認結構,如果本發明涉及化合物的絕對構型,則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線繞射法(SXRD),把培養出的單晶用Bruker D8 venture繞射儀收集繞射強度數據,光源為CuKα輻射,掃描方式:φ/掃描,收集相關數據後,進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構,便可以確證絕對構型。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
本發明採用下述縮略詞:eq代表當量;DMSO代表二甲基亞碸,EDTA代表乙二胺四乙酸,DNA代表去氧核糖核酸,ATP代表三磷酸腺苷;PEG代表聚乙二醇;Balb/c代表小鼠品系。
化合物依據本發明所屬技術領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名,市售化合物採用供應商目錄名稱。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明進行詳細描述,但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明,其中也公開了其具體實施例方式,對本發明所屬技術領域中具通常知識者而言,在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
第一步
0℃下,向化合物1a(2.30 g, 15 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(80 mL)溶液中加入鈉氫(0.78 g, 19.5 mmol, 60%純度, 1.3eq
),並在0℃下攪拌0.5小時,隨後加入碘甲烷(2.66 g, 18.74 mmol, 1.17 mL, 1.25eq
),加畢,反應液於15℃反應1.5小時。反應完全後,0℃下向反應液中加入水100 mL淬滅,乙酸乙酯(200 mL*3)萃取,飽和食鹽水80 mL洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品1b。MS:m/z
. 167.8 [M+H]+
。
第二步
向化合物1b(2.51 g, 15 mmol, 1eq
)的叔丁醇(90 mL)和水(30 mL)的混合溶液中加入N
-溴代丁二醯亞胺 (8.01 g, 45 mmol, 3eq
),在15℃下反應2 小時。反應完全後,反應液加入水70 mL稀釋,用乙酸乙酯(100 mL*3) 萃取,飽和食鹽水50 mL洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮所得殘留物,經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:2)純化得化合物1c。MS:m/z
. 263.8 [M+H-Br+2]。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.23 (s, 1H), 3.34 (s, 3H)。
第三步
向化合物1c(1.71 g, 4 mmol, 80%純度, 1eq
)的四氫呋喃(50 mL)溶液中依次加入鋅粉(5.23 g, 80 mmol, 20eq
)和乙酸(4.80 g, 80 mmol, 4.58 mL, 20eq
),反應液於15℃下反應1小時。反應完全後,反應液加入水100 mL稀釋,用乙酸乙酯(100 mL*3) 萃取,飽和食鹽水50 mL洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 3:1)純化得化合物1d。
第四步
向化合物1d(0.11 g, 0.6 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(12 mL)溶液中依次加入碳酸銫(0.782 g, 2.4 mmol, 4eq
)和二(2-碘乙基)醚(0.782 g, 2.4 mmol, 4eq
),加畢,在60℃下反應6小時。反應完全後,反應液加入水30 mL稀釋,用乙酸乙酯(30 mL*3) 萃取,飽和食鹽水10 mL洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:1)純化得化合物1e
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.08 (s, 1H), 4.04-4.23 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 1.95-2.06 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H)。
第五步
將化合物1e (76.1 mg, 300 µmol, 1eq
),化合物1f (53.3 mg, 360 µmol, 1.2eq
),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(54.4 mg, 60 µmol, 0.2eq
) 和碳酸銫(146.6 mg, 450 µmol, 1.5eq
)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環10 mL並在100℃下反應8 小時。反應完全後,反應液經矽藻土過濾,濾液減壓濃縮得到粗品,經製備高效液相色譜( Welch Xtimate C18 150*30mm*5µm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈];乙腈%: 13%-43%,8分鐘)純化得化合物1。MS:m/z
366.2 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.83-4.05 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H)。
第一步
向化合物1d(146.8 mg, 0.8 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中依次加入2b(518.31 mg, 1.6 mmol, 2eq
)和碳酸銫(1.04 g, 3.2 mmol, 4eq
),加畢,在60℃下反應12小時。反應完全後,向反應液中加入水30 mL稀釋,並用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取,飽和食鹽水20 mL洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:2)純化得化合物2c。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.03 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.85-2.02 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.56-1.66 (m, 2H)。
第二步
將化合物2c (100 mg, 397.28 µmol, 1eq
) ,化合物1f(70.6 mg, 476.74 µmol, 1.2eq
),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (72.0 mg, 79.46 µmol, 0.2eq
) 和碳酸銫(258.9 mg, 794.56 µmol, 2eq
)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環15 mL並在100℃下反應12小時。反應完全後,經矽藻土過濾,濾液減壓濃縮得粗品,經製備高效液相色譜(Welch Xtimate C18 150*30mm*5µm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈];乙腈%: 33%-53%,8分鐘)純化得化合物2。MS:m/z
. 364.2 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H)。
第一步
0度下,向化合物3a(0.83 g, 6.19 mmol, 1eq
)的四氫呋喃(30 mL)溶液中依次加入咪唑(0.926 g, 13.61 mmol, 2.2eq
),三苯基膦(3.25 g, 12.37 mmol, 2eq
)和單質碘(3.14 g, 12.37 mmol, 2eq
),反應液先於0℃下反應1小時,然後於15℃下反應5小時。反應完全後,向其中加入飽和硫代硫酸鈉溶液20 mL淬滅,用乙酸乙酯(50 mL*3) 萃取,飽和食鹽水30 mL洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:4)純化得化合物3b。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 3.42 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 4H), 1.94-2.12 (m, 4H)。
第二步
向化合物1d(0.138 g, 0.75 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(25 mL)溶液中依次加入碳酸銫(0.977 g, 3 mmol, 4eq
)和化合物3b(0.796 g, 4 mmol, 3eq
),加畢,於50℃反應6小時。反應完全後,反應液加入水50 mL稀釋,用乙酸乙酯(50 mL*3) 萃取,飽和食鹽水30 mL洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:3)純化得化合物3d。MS:m/z
281.8 [M+H]+
。
第三步
將化合物3d (140.9 mg, 500 µmol, 1eq
),化合物1f (74.1 mg, 500 µmol, 1eq
),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (90.7 mg, 100 µmol, 0.2eq
) 和碳酸銫(244.4 mg, 750 µmol, 1.5eq
)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環20 mL並在100℃下反應8小時。反應完全後,反應液經矽藻土過濾,濾液減壓濃縮得到粗品,經製備高效液相色譜(Welch Xtimate C18 150*30mm*5µm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈];乙腈%: 25%-45%,8分鐘)純化得化合物3(Ultimate XB-C18 3.0*50mm, 3µm;乙腈%: 0%-60%,10 分鐘;保留時間3.86 min),化合物4(Ultimate XB-C18 3.0*50mm, 3µm;乙腈%: 0%-60%,10 分鐘;保留時間3.93 min)。
化合物3:
MS:m/z
394.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.88-2.06 (m, 4H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H)。
化合物4:
MS:m/z
394.4 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.12-2.14 (m, 2H), 1.81-1.97 (m, 4H), 1.44-1.54 (m, 2H)。
第一步
0℃下,向化合物5a(21.51 g, 100 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(120 mL)溶液中加入鈉氫(6.0 g, 150 mmol, 60%純度, 1.5eq
)並在0℃下攪拌0.5小時,隨後加入化合物5b(9.13 g, 120 mmol, 1.2eq
),加畢,反應液於15℃反應11.5小時。反應完全後,0℃下向反應液中加入水100 mL淬滅,乙酸乙酯(150 mL*3)萃取,飽和食鹽水50 mL洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:1)純化得化合物5c。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.18-7.29 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.71 (t,J
=5.52 Hz, 2H), 3.53-3.64 (m, 6H), 2.46 (br s, 1H), 1.77 (quin,J
=5.71 Hz, 2H)。
第二步
化合物5c(8.41 g, 40 mmol, 1eq
)的乙醇(80 mL)溶液抽換氮氣三次,向其中加入Pd/C (1 g,10%純度),在一個大氣壓氫氣下,反應先於15℃下反應4小時後又在70℃下反應4小時。反應完全後,反應液經矽藻土過濾,濾液減壓濃縮得化合物5d。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 3.77 (t,J
=5.65 Hz, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.66 (t,J
=5.77 Hz, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 2.50-2.83 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H)。
第三步
0度下,向化合物5d(2.4 g, 20 mmol, 1eq
)的四氫呋喃(80 mL)溶液中依次加入咪唑(3.0 g, 44 mmol, 2.2eq
),三苯基膦(10.49 g, 40 mmol, 2eq
)和單質碘(10.15 g, 40 mmol, 2eq
),反應液先於0℃下反應1小時,然後於15℃下反應3小時。反應完全後,反應液加入飽和硫代硫酸鈉溶液20 mL淬滅,用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取,飽和食鹽水50 mL洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:9)純化得化合物5e。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 3.70 (t,J
=6.65 Hz, 2H), 3.55 (t,J
=5.77 Hz, 2H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 2.05 (quin,J
=6.21 Hz, 2H)。
第四步
向化合物1d(0.202 g, 1.1 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(25 mL)溶液中依次加入碳酸銫(1.43 g, 4.4 mmol, 4eq
)和化合物5e(1.12 g, 3.3 mmol, 3eq
),加畢,在50℃反應6小時。反應完全後,反應液加入水50 mL稀釋,用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取,飽和食鹽水30 mL洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:2)純化得化合物5g。MS:m/z
267.8 [M+H]+
。
第五步
將化合物5g(53.5 mg, 200 µmol, 1eq
),化合物1f(35.6 mg, 240 µmol, 1.2eq
),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(36.3 mg, 40 µmol, 0.2eq
)和碳酸銫(97.8 mg, 300 µmol, 1.5eq
)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環8 mL並在100℃下反應8小時。反應完全後,反應液經矽藻土過濾,濾液減壓濃縮得到粗品,經製備高效液相色譜(Welch Xtimate C18 150*30mm*5µm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈];乙腈%: 17%-37%,8分鐘)純化得化合物5。MS:m/z
380.3 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.79 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.04 (t,J
=4.64 Hz, 2H), 3.80-3.99 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.00-2.16 (m, 6H)。
第一步
0℃下,向化合物6a(20 g, 190.23 mmol, 18.35 mL, 1eq
)的無水二氯甲烷(200 mL)溶液中依次加入三乙胺(115.50 g, 1.14 mol, 158.87 mL, 6eq
)和對甲苯磺醯氯(362.67 g, 1.90 mol, 10eq
),加畢在25℃下反應60小時。反應完全後,減壓濃縮得粗品,經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:1)純化得化合物6b。MS:m/z
. 568.0 [M+H]+
。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d 6
) δ ppm 7.74 (d,J
=8.3 Hz, 4H), 7.58 (d,J
=8.3 Hz, 2H), 7.49 (d,J
=8.0 Hz, 4H), 7.37 (d,J
=8.3 Hz, 2H), 4.01 (t,J
=5.9 Hz, 4H), 3.30 (t,J
=5.9 Hz, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.39 (s, 3H)。
第二步
向化合物6b(10 g, 17.62 mmol, 1eq
)的丙酮(100 mL)溶液中加入碘化鈉(13.20 g, 88.08 mmol, 5eq
),在70℃下反應20小時。反應完全後,減壓濃縮得粗品,經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:4)純化得化合物6c。MS:m/z
479.7 [M+H]+
。
第三步
向化合物1d(345.5 mg, 1.88 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(75 mL)溶液中加入碳酸銫(2.45 g, 7.53 mmol, 4eq
)和化合物6c(2.70 g, 5.65 mmol, 3eq
),在50℃下反應15小時。反應完全後,減壓濃縮得粗品,經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 4:1)純化得化合物6e。MS:m/z
407.0 [M+H]+
。
第四步
將化合物6e(265.9 mg, 653.50 µmol, 1eq
),化合物1f(116.2 mg, 784.20 µmol, 1.2eq
),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(118.5 mg, 130.70 µmol, 0.2eq
) 和碳酸銫(425.9 mg, 1.31 mmol, 2eq
)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環52 mL並在100℃下反應20 小時。反應完全後,減壓濃縮得粗品,經矽膠柱層析(純乙酸乙酯)純化得化合物6g。MS:m/z
519.1 [M+H]+
。
第五步
將化合物6g (89.3 mg, 172.20 µmol, 1eq
) 溶於溴化氫的乙酸溶液(5 mL, 33%),隨後滴加苯酚(105.3 mg, 1.12 mmol, 98.45 µL, 6.5eq
),在30℃下反應5.5小時。反應完全後,減壓濃縮得粗品,經製備高效液相色譜(Welch Xtimate C18 150*30mm*5µm;流動相:[水(0.225%甲酸)-乙腈];乙腈%: 0%-30%,8分鐘)純化得化合物6h。MS:m/z
365.2 [M+H]+
。
第六步
在0℃下,向化合物6h (16 mg, 43.91 µmol, 1eq
)的無水四氫呋喃(2 mL)溶液中依次加入三乙胺(13.3 mg, 131.72 µmol, 18.33 µL, 3eq
)和乙酸酐(5.4 mg, 52.69 µmol, 4.93 µL, 1.2eq
),隨後反應液在30℃下攪拌2小時。反應完全後,減壓濃縮得粗品,經製備高效液相色譜(Welch Xtimate C18 150*30mm*5µm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈];乙腈%: 18%-28%,8分鐘)純化得化合物化合物6。MS:m/z
407.2 [M+H]+
。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d 6
) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.06-3.60 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.87-1.66 (m, 4H)。
向化合物6h (100 mg, 274.42 µmol, 1eq
)的無水甲醇(4 mL)溶液中加入乙酸(49.4 mg, 823.26 µmol, 47.08 µL, 3eq
)和多聚甲醛(41.2 mg, 1.37 mmol, 5eq
),在25℃下反應1小時,再將氰基硼氫化鈉(34.5 mg, 548.84 µmol, 2eq
)加入到反應體系中,在25℃下反應17小時。反應完全後,加入飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL)進行淬滅,減壓濃縮得粗品,經製備高效液相色譜(Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3µm;流動相: [水(10mM 碳酸氫鈉)-乙腈];乙腈%: 15%-25%,9.5分鐘)純化得化合物7。MS:m/z
379.2 [M+H]+
;
1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ ppm 9.75 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.88 (s, 4H), 2.51 (d,J
=18.4 Hz, 6H), 2.05 (s, 2H), 1.94 (s, 2H)。
向化合物6h (100 mg, 274.42 µmol, 1eq
)的乙腈(5 mL)溶液中加入化合物8a(76.4 mg, 329.31 µmol, 47.47 µL, 1.2eq
)和三乙胺(55.5 mg, 548.84 µmol, 76.39 µL, 2eq
),加畢在25℃下反應6小時。反應完全後,減壓濃縮得粗品,經製備薄層色譜(二氯甲烷:甲醇= 20:1) 純化得化合物8。MS:m/z
447.2 [M+H]+
;
1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ ppm 9.77 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.04-3.22 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.06 (ddd,J
=4.0, 8.7, 13.2 Hz, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H)。
第一步
向化合物1d(0.101 g, 0.55 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(8 mL)溶液中依次加入碳酸銫(0.717 g, 2.2 mmol, 4eq
),碘化鈉(82.4 mg, 0.55 mmol, 1eq
)和化合物9b(0.256 g, 1.65 mmol, 3eq
),加畢,反應液於50℃反應12小時。反應完全後,反應液加入水20 mL稀釋,用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取,飽和食鹽水20 mL洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:1)純化得化合物9c。MS:m/z
. 266.0 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.14 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.89-2.94 (m, 2H) 2.75-2.82 (m, 2H) 2.23-2.32 (m, 2H) 2.12-2.21 (m, 2H)。
第二步
向化合物9c(159.4 mg, 0.6 mmol, 1eq
)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入二乙胺基三氟化硫(0.290 g, 1.8 mmol, 3eq
),加畢在20℃下反應12小時。反應完全後,反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液30 mL淬滅,用乙酸乙酯(30 mL*3) 萃取,飽和食鹽水10 mL洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:1.5)純化得化合物9d。MS:m/z
287.9 [M+H]+
。
第三步
將化合物9d (77.7 mg, 270 µmol, 1eq
),化合物1f (48.6 mg, 324 µmol, 1.2eq
),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (49.0 mg, 54 µmol, 0.2eq
) 和碳酸銫(132 mg, 405 µmol, 1.5eq
)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環10 mL並在100℃下反應8 小時。反應完全後,反應液經矽藻土過濾,濾液減壓濃縮得到粗品,經製備高效液相色譜(Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3µm;流動相: [水(10mM 碳酸氫鈉)-乙腈];乙腈%: 30%-60%,9.5分鐘)。)純化得化合物9和化合物10。
化合物9:
MS:m/z
400.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35-2.48 (m, 4H), 2.06-2.15 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H)。
化合物10:
MS:m/z
380.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.46-2.54 (m, 4H), 2.13-2.31 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H)。
第一步
0℃下,向化合物11a(10 g, 49.94 mmol, 9.52 mL, 1eq
)的無水四氫呋喃(200 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(5.69 g, 149.83 mmol, 3eq
),加畢,反應液轉移至30℃下反應3小時。反應完全後,加入四氫呋喃(200 mL)稀釋並冷卻至0℃,向反應液中依次加入水(5.7 mL),20% 氫氧化鈉溶液(5.7 mL),水(17 mL),隨後在室溫下攪拌30分鐘,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物11b。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 3.73 (d,J
=5.2 Hz, 4H), 2.62 (t,J
=5.2 Hz, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 4H)。
第二步
0℃下,向咪唑(31.88 g, 468.33 mmol, 8eq
)和三苯基膦(61.42 g, 234.16 mmol, 4eq
)的二氯甲烷(300 mL)溶液中加入單質碘(59.43 g, 234.16 mmol, 47.17 mL, 4eq
)。加畢,在0℃下反應1小時,隨後加入化合物11b(6.8 g, 58.54 mmol, 1eq
)的二氯甲烷(10 mL)溶液。加畢,反應液轉移至30℃下反應2小時。反應完全後,反應液加水(300 mL)稀釋,二氯甲烷(300 mL*2)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析(純石油醚)純化得化合物11c。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 3.53 (s, 4H), 1.90-2.00 (m, 4H), 1.75-1.85 (m, 2H)。
第三步
向化合物11c(5 g, 14.88 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(30 mL)溶液中加入氰化鉀(4.15 g, 63.73 mmol, 2.73 mL, 4.28eq
),加畢,在80℃下反應16小時。反應完全後,將反應液冷卻至室溫,加水(100 mL) 稀釋,用乙酸乙酯(80 mL*3)萃取,依次用水(80 mL*3)洗滌和飽和食鹽水(80 mL*2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物11d。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 2.65 (s, 4H), 2.10-2.20 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 2H)。
第四步
向化合物11d(2 g, 14.91 mmol, 1eq
)中加入濃鹽酸(10 mL),加畢,在100℃下反應16小時。反應完全後,將反應液冷卻至30℃,過濾,濾餅乾燥得化合物11e。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 12.04 (br s, 2H), 2.55-2.60 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H)。
第五步
0℃下,向化合物11e(1.8 g, 10.45 mmol, 9.52 mL, 1eq
)的無水四氫呋喃(200 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(1.59 g, 41.82 mmol, 4eq
),加畢,反應液轉移至30℃反應3小時。反應完全後,加四氫呋喃(200 mL)稀釋。將反應液冷卻至0℃,依次加入水(1.6 mL),20%氫氧化鈉溶液(1.6 mL),水(5 mL),加畢於室溫攪拌30分鐘,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物11f。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) :δ ppm 3.65-3.75 (m, 4H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 8H)。
第六步
0℃下,向咪唑(5.29 g, 77.66 mmol, 8eq
)和三苯基膦(10.19 g, 38.83 mmol, 4eq
)的二氯甲烷(50 mL)溶液中加入單質碘(9.86 g, 38.83 mmol, 7.82 mL, 4eq
)。加畢在0℃下反應1小時。隨後向反應液中加入化合物11f(1.4 g, 9.71 mmol, 1eq
),加畢轉移至30℃下反應2小時。反應完全後,加水(40 mL)稀釋,二氯甲烷(20 mL*2)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析(純石油醚)純化得化合物11g。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ ppm 3.00-3.10 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 4H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 4H)。
第七步
向化合物1d(150 mg, 817.02 µmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中依次加入化合物11g(594.8 mg, 1.63 mmol, 2eq
) 和碳酸銫(532.4 mg, 1.63 mmol, 2eq
),加畢,在100℃下反應16小時。反應完全後,反應液冷卻至30℃,加水(30 mL)稀釋,用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取,依次用水(50 mL *3)和飽和食鹽水(30 mL*2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品,粗品用薄層製備色譜純化(甲醇:二氯甲烷= 1:10)得化合物11i。
MS:m/z
. 291.9 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 8.01 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 8H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H)。
第八步
向化合物11i(80 mg, 274.18 µmol, 1eq
)的二氧六環(2 mL)溶液中依次加入化合物1f(48.8 mg, 329.02 µmol, 1.2eq
),碳酸銫(134.0 mg, 411.28 µmol, 1.5eq
)和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (49.7 mg, 54.84 µmol, 0.2eq
), 加畢反應液置換3次氮氣並在氮氣保護下於100℃反應3小時。反應完全後,冷卻至30℃,用乙酸乙酯(20 mL)稀釋,矽藻土過濾,乙酸乙酯洗滌,所得濾液減壓濃縮得粗品,經薄層製備色譜(純乙酸乙酯)純化得化合物11。MS:m/z
404.3 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
):δ ppm 9.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 6H), 1.60-1.80 (m, 6H)。
第一步
在0℃下,向無水四氫呋喃(50 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(2.37 g, 62.43 mmol, 2eq
),後將化合物12a(5 g, 31.22 mmol, 1eq
)溶解在無水四氫呋喃(25 mL)溶液,緩慢滴加至反應體系中,加畢,反應液先於25℃下反應3.5小時,後於 80℃下反應13小時。反應完全後,反應液冷卻至至室溫,向反應體系中加入水(2.4 mL)和15% 氫氧化鈉水溶液(2.4 mL)攪拌15 分鐘,接著再加入水(7.2 mL)繼續攪拌15 min,淬滅完全後加入無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得化合物12b。
1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ ppm 3.75 (t,J
=7.2 Hz, 4H), 1.60 (t,J
=7.2 Hz, 4H), 1.36-1.20 (m, 2H), 0.97 (s, 6H)。
第二步
在0℃下,將化合物12b(4.58 g, 34.64 mmol, 1eq
)緩慢加入到咪唑(18.87 g, 277.16 mmol, 8eq
),三苯基膦(36.35 g, 138.58 mmol, 4eq
)和碘(35.17 g, 138.58 mmol, 27.91 mL, 4eq
)的無水二氯甲烷(180 mL)混合溶液中,反應液先在0℃下反應1小時,隨後在30℃下反應3小時。反應完全後,向反應體系中加入飽和硫代硫酸鈉(20 mL)進行淬滅,用乙酸乙酯150 mL(50 mL*3)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓並經矽膠柱層析(純石油醚)純化得化合物12c。
1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ ppm 3.18-3.11 (m, 4H), 1.99-1.87 (m, 4H), 0.92 (s, 6H)。
第三步
向化合物1d(200 mg, 1.09 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(33 mL)溶液中加入碳酸銫(1.77 g, 5.45 mmol, 5eq
)和化合物12c(1.15 g, 3.27 mmol, 3eq
),在100℃下反應9小時。反應完全後,反應液減壓濃縮,用水(10 mL)稀釋,乙酸乙酯(30 mL*3)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:2)純化得化合物12e。MS:m/z
279.9 [M+H]+
。
第四步
將化合物12e(136 mg, 486.12 µmol, 1eq
),化合物1f(64.8 mg, 437.51 µmol, 0.9eq
),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(88.1 mg, 97.22 µmol, 0.2eq
)和碳酸銫(316.8 mg, 972.25 µmol, 2eq
)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環3 mL並在100℃下反應16小時。反應完全後,經矽藻土過濾,濾液減壓濃縮得粗品,經製備高效液相色譜(Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3µm;流動相: [水(10mM 碳酸氫銨)-乙腈];乙腈%: 33%-63%,9.5分鐘)純化得化合物12。MS:m/z
392.3 [M+H]+
。
1
H NMR (400MHz, CDCl3
) δ ppm 9.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.95 (br d,J
=9.0 Hz, 2H), 1.83 (br s, 2H), 1.68 (br s, 4H), 1.09 (br s, 6H)。
第一步
在0℃,氮氣保護下,向鈉氫(3.60 g, 90.00 mmol, 60% 純度, 3eq
)的四氫呋喃(40 mL)溶液中緩慢滴加化合物13b(16.82 g, 105.00 mmol, 15.87 mL, 3.5eq
),加畢反應液轉至20℃下攪拌0.5小時。隨後向反應液中滴加四叔丁基氯化銨(3.34 g, 12.00 mmol, 3.36 mL, 0.4eq
)和化合物13a(4.26 g, 30 mmol, 1eq
),反應液於20℃繼續攪拌18小時。反應完全後,向反應液中緩慢加入水80 mL萃滅,用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取,飽和食鹽水50 mL洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品,經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:3)純化得化合物13c。MS:m/z
. 302.9 [M+H]+
。
第二步
向化合物13c(7 g, 23.15 mmol, 1eq
)的二甲基亞碸(70 mL)和水(0.7 mL)的混合溶液中加入氯化鈉 (2.71 g, 46.31 mmol, 2eq
),加畢,在160℃下反應5小時。反應完全後,向反應液中加水(50 mL)稀釋,乙酸乙酯(50 mL)萃取,飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品,經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:2)純化得化合物13d。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 4.55 (s, 4H), 4.14 (q,J
=7.2 Hz, 4H), 2.91 (s, 4H), 1.25 (t,J
=7.2 Hz, 6H)。
第三步
-20℃下,向化合物13d(921.0 mg, 4 mmol, 1eq
)的無水四氫呋喃(20 mL)溶液中緩慢加入四氫鋰鋁(455.4 mg, 12.00 mmol, 3eq
),加畢轉至20℃下反應2小時。反應完全後,0℃下加水(0.5 mL)萃滅,二氯甲烷(20 mL)稀釋後,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得到粗品化合物13e。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ: 4.50 (s, 4H), 3.79 (t,J
=6.0 Hz, 4H), 2.07 (t,J
=6.0 Hz 4H), 1.90 (br s, 2H)。
第四步
0℃下,向化合物13e(50 mg, 342.04 µmol, 1eq
)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入三乙胺(138.4 mg, 1.37 mmol, 190.43 µL, 4eq
)和甲基磺醯氯(117.5 mg, 1.02 mmol, 79 µL,3eq
),加畢在20℃下反應1小時。反應完全後,加水(20 mL)稀釋,用二氯甲烷(20 mL)萃取,飽和食鹽水(10 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得到粗品化合物13f。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ: 4.49 (s, 4H), 4.35 (t,J
=6.0 Hz, 4H ), 3.03 (s, 6H), 2.26 (t,J
=6.0 Hz, 4H)。
第五步
向化合物13f(190 mg, 628.38 µmol, 1eq
)的丙酮(6 mL)溶液中加入碘化鈉(470.9 mg, 3.14 mmol, 5eq
),加畢在60℃下反應10小時。反應完全後,反應液過濾,濾液用乙酸乙酯(50 mL)稀釋,用水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:2)純化得化合物13g。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 4.45 (s, 4H), 3.17(t,J
=8.0 Hz, 4H ), 2.35 (t,J
=8.0 Hz, 4H)。
第六步
向化合物13g (358.8 mg, 980.42 µmol, 3eq
)和化合物1d (60 mg, 326.81 µmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中加入碳酸銫(425.9 mg, 1.31 mmol, 4eq
),加畢在50℃下反應12 小時。反應完全後,加水(30 mL)稀釋,用乙酸乙酯(30 mL)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經矽膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 1:1)純化得化合物13i。MS:m/z
293.9 [M+H]+
。
第七步
將化合物13i (32 mg, 108.94 µmol, 1eq
),化合物1f (19.4 mg, 130.72 µmol, 1.2eq
),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(19.7 mg, 21.79 µmol, 0.2eq
)和碳酸銫(71.0 mg, 217.87 µmol, 2eq
)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入二氧六環2 mL和水(0.2 mL)並在100℃下反應1小時。反應完全後,矽藻土過濾,濾液減壓濃縮得粗品,經製備高效液相色譜(Welch Xtimate C18 100*40mm*3µm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈];乙腈%: 13%-43%,8分鐘)純化得化合物13。MS:m/z
406.3 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ: 9.72 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.56-4.58 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.26-2.30 (m, 4H), 1.81-1.86(m, 2H), 1.67-1.72(m, 2H)。
第一步
向化合物9c(100 mg, 376.37 µmol, 1eq
)的二氧六環(5 mL)溶液中依次加入化合物1f(61.3 mg, 414.01 µmol, 1.1eq
),碳酸銫(183.9 mg, 564.56 µmol, 1.5eq
)和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (68.2 mg, 75.27 µmol, 0.2eq
),加畢,反應液置換3次氮氣並在氮氣保護下於100℃反應3小時。反應完全後,冷卻至30℃,用乙酸乙酯(20 mL)稀釋,矽藻土過濾,乙酸乙酯洗滌,所得濾液減壓濃縮得粗品,經薄層製備色譜(純乙酸乙酯)純化得化合物14c。MS:m/z
378.0 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.85-2.95 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H)。
第二步
向化合物14c(45 mg, 119.24 µmol, 1eq
)的吡啶(1 mL)溶液中加入甲氧基胺鹽酸鹽(14.9 mg, 178.86 µmol, 13.58 µL, 1.5eq
),加畢在25℃下反應10小時。反應完全後,加水(30 mL)稀釋,用乙酸乙酯(20 mL)萃取,依次用1 M鹽酸(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品,經薄層製備色譜(純乙酸乙酯)純化得化合物14。MS:m/z
407.2 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ ppm 9.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.85-2.15 (m, 4H)。
第一步
0℃下,向咪唑(10.67 g, 156.66 mmol, 8eq
)和三苯基膦(20.55 g, 78.33 mmol, 4eq
)的二氯甲烷(140 mL)溶液中加入單質碘(19.88 g, 78.33 mmol, 4eq
)。加畢在0℃下反應1小時。隨後在0℃下加入化合物15a(2 g, 19.58 mmol, 1eq
)的二氯甲烷(10 mL)溶液。加畢在30℃下反應2小時。反應完全後,反應液加水(100 mL)稀釋,用二氯甲烷(50 mL*2)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1)純化得化合物15b。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 3.29 (s, 4H), 0.97 (s, 4H)。
第二步
向化合物15b(5.55 g, 17.24 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(40 mL)溶液中加入氰化鉀(3.37 g, 51.54 mmol, 3eq
),加畢在80℃下反應16小時。反應完全後,冷卻至室溫,加水(300 mL) 稀釋,用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取,依次用水(200 mL)和飽和食鹽水(200 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得化合物15c。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 2.57 (s, 4H), 0.81 (m, 4H)。
第三步
向化合物15c(200 mg, 1.66 mmol, 1eq
)的無水甲醇(13 mL)溶液中加入濃硫酸(10.3 g, 105.06 mmol, 5.6 mL),加畢在60℃下反應16小時。反應完全後,冷卻至室溫,將反應液倒入冰水,用乙酸乙酯(200 mL*2)萃取,依次用水(100 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物15d。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 3.68 (s, 6H), 2.42 (s, 4H), 0.55 (s, 4 H)。
第四步
0℃下,向化合物15d(0.3 g, 1.18 mmol, 1eq
)的四氫呋喃(15 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(1.33 g, 35.02 mmol, 4eq
),加畢在25℃反應16小時。反應完全後,反應液冷卻至0℃,依次加入水(1.33 mL),20% 氫氧化鈉溶液(1.33 mL),水(4 mL),加畢室溫下攪拌30分鐘,過濾,所得濾液經減壓濃縮得化合物15e。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ ppm 4.31 (br t,J
=4.69 Hz, 2H), 3.42-3.49 (m, 4H), 1.34-1.40 (m, 4H), 0.21 (s, 4H)。
第五步
0℃下,向咪唑(4.56 g, 66.98 mmol, 8eq
)和三苯基膦(8.78 g, 33.49 mmol, 4eq
)的二氯甲烷(70 mL)溶液中加入單質碘(8.50 g, 33.49 mmol, 4eq
)。加畢在0℃下反應1小時。隨後加入化合物15e(1.09 g, 8.37 mmol, 1eq
)的二氯甲烷(4 mL)溶液,加畢在30℃下反應2小時。反應完全後,加水(200 mL)稀釋,用二氯甲烷(100 mL)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1)純化得化合物15f。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ ppm 3.22-3.28 (t,J
=8 Hz, 4H) 1.75-1.83 (t,J
=8 Hz, 4H) 0.38 (s, 4H)。
第六步
向化合物15f(0.364 g, 1.99 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(15 mL)溶液中依次加入化合物1d (1.39 g, 3.97 mmol, 2eq
)和碳酸銫(1.4 g, 5.96 mmol, 3eq
),加畢在100℃下反應16小時。反應完全後,冷卻至室溫,加水稀釋,用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取,依次用水(200 mL)和飽和食鹽水(200 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物15h。MS:m/z
. 277.9 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.04 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.88-1.97 (m, 4H), 1.24-1.28 (m, 4H), 0.29-0.45 (m, 4H)。
第七步
向化合物15h(205.9 mg, 741.32 mmol, 1eq
)的二氧六環(2 mL)溶液中依次加入化合物1f(109.8 mg, 741.32 µmol, 1eq
),碳酸銫(362.3 mg,1.11mmol, 1.5eq
)和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (134.4 mg,148.26 µmol, 0.2eq
),加畢反應液置換3次氮氣並在氮氣保護下於100℃反應3小時。反應完全後,冷卻至室溫,矽藻土過濾,乙酸乙酯(50 mL)洗滌,所得濾液減壓濃縮得粗品,經製備高效液相色譜 (WelchXtimateC18 100*40mm*3µm;流動相: [水(0.225%甲酸)-乙腈];B(乙腈)%: 40%-50%,8分鐘)純化得化合物15。MS:m/z
390.3 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.89-2.10 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H), 0.32-0.49 (m, 4H)。
第一步
30℃下,向化合物1d(200 mg, 1.09 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(3 mL)溶液中依次加入化合物16b (409 mg, 2.18 mmol, 2eq
) 和碳酸鉀(376.39 mg, 2.72 mmol, 2.5eq
),加畢在80 ℃下反應2小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,用水(20 mL)稀釋,乙酸乙酯(20 mL*3)萃取。合併有機相,用水(20 mL*3)和飽和食鹽水(20 mL*2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜純化(乙酸乙酯:石油醚= 1:1)得化合物16c。MS:m/z
. 209.9 [M+H]+
。
第二步
向化合物16c(20 mg, 95.41 µmol, 1eq
)的二氧六環(1 mL)溶液中加入化合物1f(14.14 mg, 95.41 µmol, 1eq
),碳酸銫(46.63 mg, 143.11 µmol, 1.5eq
)和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (17.03 mg, 19.08 µmol, 0.2eq
),置換氮氣三次並在氮氣保護下於100℃反應3小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,用乙酸乙酯(20 mL)稀釋,墊矽藻土過濾,乙酸乙酯洗滌,所得濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜(乙酸乙酯:石油醚= 1:0 )純化得化合物16。MS:m/z
322.2 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.70 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 4H)。
第一步
向化合物1d(100 mg, 544.68 µmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中依次加入化合物17b (337.61 mg, 1.09 mmol, 2eq
) 和碳酸銫(532.40 mg, 1.63 mmol, 3eq
),在80℃下反應16小時。反應完全後,冷卻至室溫,用水(20 mL)稀釋反應液,乙酸乙酯40 mL(20 mL*2)萃取。合併有機相,用水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品。經薄層製備色譜純化(乙酸乙酯:石油醚= 1:2)得化合物17c。MS:m/z
. 237.8 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.00 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.00-2.16 (m, 8H)。
第二步
化合物17c(32 mg, 134.63 µmol, 1eq
),化合物1f(19.95 mg, 134.63 µmol, 1eq
),碳酸銫(65.80 mg, 201.95 µmol, 1.5eq
)和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (24.41 mg, 26.93 µmol, 0.2eq
)的二氧六環(3 mL)溶液在氮氣保護下換氣三次,然後在氮氣保護下100℃下反應3小時。反應完全後,反應液冷卻到20℃,墊矽藻土過濾,乙酸乙酯(10 mL)洗滌濾餅,所得濾液減壓濃縮得粗品,經薄層製備色譜(二氯甲烷:甲醇= 20:1 )純化得化合物17。MS:m/z
350.2 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.99-2.19 (m, 8H)。
第一步
0℃下,向化合物18a(4.81 g, 30 mmol, 1eq
)的四氫呋喃(15 mL)溶液中加入鈉氫(1.2 g, 30 mmol, 1eq
, 60%純度),加畢反應液於0℃下反應0.5小時,隨後向反應液中加入化合物18b(5.04 g, 30 mmol, 1eq
),加畢於20℃下反應2小時。反應完全後,向反應液中加入水(20 mL)淬滅,用乙酸乙酯90 mL (30 mL*3)萃取,飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮並經快速柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:4)純化得化合物18c。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 4.12-4.29 (m, 6H), 3.77 (d,J
=5.63 Hz, 1H), 3.60-3.72 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 9H)。
第二步
向化合物18c(4.92 g, 15 mmol, 1eq
)的二甲基亞碸(13 mL)和水(0.8 mL)混合溶液中加入氯化鋰(635.91 mg, 15 mmol, 1eq
),加畢反應液在160℃反應3小時。反應完全後,反應液加入水(50 mL)稀釋,用乙酸乙酯90 mL (30 mL*3)萃取,飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮並經快速柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:4)純化得化合物18d。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 4.16 (q,J
=7.13 Hz, 4H), 3.21-3.37 (m, 1H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 1.26 (t,J
=7.13 Hz, 6H)。
第三步
0℃下,向化合物18d(1.41 g, 5.5 mmol, 1eq
)的四氫呋喃(20 mL)溶液中加入四氫鋰鋁(313.12 mg, 8.25 mmol, 1.5eq
),加畢反應液在20℃反應4小時。反應完全後,反應液於0℃下依次加入水(0.35 mL),20%氫氧化鈉(0.35 mL),水(1.05 mL),加畢轉到20℃攪拌0.5小時,隨後加入無水硫酸鈉並繼續攪拌0.5小時。過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物18e。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 3.70-3.90 (m, 4H), 2.43-2.60 (m, 1H), 2.22 (br s, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H)。
第四步
0℃下,向化合物18e(0.912 g, 5.3 mmol, 1eq
)的四氫呋喃(20 mL)溶液中依次加入咪唑(0.794 g, 11.66 mmol, 2.2eq
),三苯基膦(2.78 g, 10.6 mmol, 2eq
)和單質碘(2.69 g, 10.6 mmol, 2eq
),反應液先於0℃下反應1小時,然後於20℃下反應4小時。反應完全後,向反應液中加入飽和硫代硫酸鈉溶液(30 mL)淬滅,用乙酸乙酯200 mL (100 mL*2) 萃取,飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮並經快速柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:4)純化得化合物18f。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 3.16-3.34 (m, 4H), 2.34-2.47 (m, 1H), 2.22 (dq,J
=14.56, 7.11 Hz, 2H), 1.95 (dq,J
=14.37, 7.13 Hz, 2H)。
第五步
向化合物1d(0.202 g, 1.1 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(20 mL)溶液中依次加入碳酸銫(1.08 g, 3.3 mmol, 3eq
)和化合物18f(0.862 g, 2.2 mmol, 2eq
),在80℃反應6小時。反應完全後,反應液加入水(25 mL)稀釋,用乙酸乙酯150 mL (50 mL*3)萃取,飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮並經快速柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物18h和19h。
18h:( Rf值0.6,乙酸乙酯:石油醚= 1:1), MS: m/z 319.9 [M+H]+
;
1H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.04 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.17-2.28 (m, 2H), 1.91-2.10 (m, 5H), 1.76-1.89 (m, 2H)。
19h:(Rf值0.4,乙酸乙酯:石油醚= 1:1),MS: m/z 319.9 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.09 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.18-2.32 (m, 3H), 1.92-2.01 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H)。
第六步
將化合物18h (25.58 mg, 80 µmol, 1eq
),化合物1f (10.67 mg, 72 µmol, 0.9eq
),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (14.5 mg, 16 µmol, 0.2eq
)和碳酸銫(39.10 mg, 120 µmol, 1.5eq
)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環(2 mL)並在100℃下反應3小時。反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)和薄層製備色譜(甲醇:二氯甲烷= 1:15)純化得化合物18。MS:m/z
432.2 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.22-2.35 (m, 3H), 1.85-1.99 (m, 6H)
將化合物19h (25.58 mg, 80 µmol, 1eq
) ,化合物18i (10.67 mg, 72 µmol, 0.9eq
),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(14.5 mg, 16 µmol, 0.2eq
)和碳酸銫(39.10 mg, 120 µmol, 1.5eq
)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環(2 mL)並在100℃下反應3小時。反應完全後,反應液減壓濃縮並經柱層析(甲醇:二氯甲烷= 0:1~1:9)和薄層製備色譜(甲醇:二氯甲烷= 1:15)純化得化合物19。MS:m/z
432.3 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.61 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.19-2.31 (m, 3H), 1.91-2.04 (m, 4H), 1.71-1.82 (m, 2H)。
第一步
向化合物1d (200 mg, 1.09 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中依次加入碳酸銫(1.42 g, 4.36 mmol, 4eq
),碘化鈉(163.29 mg, 1.09 mmol, 1eq
)和化合物9b(506.62 mg, 3.27 mmol, 3eq
),加畢在60℃下反應14小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,加水稀釋反應液,用乙酸乙酯100 mL(50 mL*2)萃取,合併有機相,依次用水(100 mL),飽和食鹽水(100 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物9c。MS:m/z
. 266.1 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.14 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H)。
第二步
向化合物9c(76 mg, 286.04 µmol, 1eq
)的二氧六環(2 mL)溶液中加入化合物1f(33.91mg, 228.83 µmol, 0.8eq
),碳酸銫(139.8 mg, 429.06 µmol, 1.5eq
)和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (51.86 mg, 57.21 µmol, 0.2eq
),氮氣保護下換氣三次,隨後於100℃下反應3小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,矽藻土過濾,並用乙酸乙酯(50 mL)洗滌,所得濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜(二氯甲烷:甲醇= 20:1)純化得化合物20。MS:m/z
378.1 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85-2.93 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.25-2.33(m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H)。
第一步
0℃下,向化合物20 (30 mg, 79.49µmol, 1eq
) 的甲醇溶液 ( 5mL)中加入硼氫化鈉(3.01 mg, 79.49 µmol , 1eq
),加畢在20℃下反應1小時。反應完全後,向反應液中滴加飽和氯化銨溶液(2 mL)淬滅反應,乙酸乙酯30 mL(10 mL*3)萃取,合併有機相,用水(50 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經超臨界流體色譜(DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm*5µm);流動相:[0.1%胺水/乙醇];(0.1%胺水/乙醇)%: 45%-45%, min)純化得化合物21 (保留時間5.288分)和化合物22 (保留時間5.826分)。
化合物21:MS:m/z
380.3 [M+H]+ 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 10.13 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.80-4.04 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.17-2.27 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H)。
化合物22:MS:m/z
380.3 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) 2.16-2.25 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 4H), 1.75-1.83 (m, 2H)。
第一步
0℃下,向化合物23a(2.5 g, 16.25 mmol, 1eq
)的四氫呋喃(100 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(2.53 g, 66.60 mmol, 4eq
),加畢在20℃反應16小時。反應完全後,加四氫呋喃(100 mL)稀釋,將反應液冷卻到0℃,向反應液中依次加入水(2.5 mL),20% NaOH溶液(2.5 mL),水(7.5 mL),室溫攪拌30 min。過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物23b。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 3.70-3.80 (m, 4H), 2.72-2.80 (m, 4H), 2.47 (br s, 2H)。
第二步
0℃下,向咪唑(3.12 g, 45.83 mmol, 8eq
)和三苯基磷(6.01 g, 22.92 mmol, 4eq
)的二氯甲烷(300 mL)溶液中加入單質碘(5.82 g, 22.92 mmol, 4eq
),加畢在0℃下反應1小時。隨後於0℃下加入化合物23b(0.7 g, 5.73 mmol, 1eq
),加畢在20℃下反應14小時。反應完全後,反應液加水(400 mL)稀釋,二氯甲烷(100 mL*2)萃取,合併有機相,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1)純化得化合物23c。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 3.26 (t,J
=8.0 Hz, 4H), 2.99 (t,J
=8.0 Hz, 4H)。
第三步
向化合物1d(100 mg, 544.68 µmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中依次加入化合物23c (372.54 mg, 1.09 mmol, 2eq
) 和碳酸銫(532.40 mg, 1.63 mmol, 3eq
),加畢在60℃下反應16小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,加水(10 mL)稀釋,用乙酸乙酯(20 mL*3)。合併有機相,用水(20 mL*3)和飽和食鹽水(20mL*2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜(乙酸乙酯:石油醚= 1:1)純化得化合物23e。MS:m/z
. 269.9 [M+H]+
。
第四步
向化合物23e(25 mg, 92.68 µmol, 1eq
)的二氧六環(2 mL)溶液中依次加入化合物1f(13.73 mg, 92.68 µmol, 1.0eq
),碳酸銫(45.3 mg, 139.02 µmol, 1.5eq
)和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (16.8 mg, 18.54 µmol, 0.2eq
),置換三次氮氣,隨後在氮氣保護下於100℃下反應3小時。反應完全後,冷卻至室溫,加乙酸乙酯(20 mL)稀釋,墊矽藻土過濾,乙酸乙酯洗滌濾餅,所得濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜(乙酸乙酯:石油醚= 1:0)純化得化合物23。MS:m/z
382.1 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.78 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H)。
第一步
向化合物24a(1 g, 6.49 mmol, 1eq
)的甲苯(30 mL)溶液中加入吡啶(1.03 g, 12.97 mmol, 2eq
)和氯化亞碸(4.63 g, 36.91 mmol, 6eq
),加畢在110℃反應3小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,加水(40 mL),用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取,合併有機相,飽和食鹽水(30 mL* 2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得粗品化合物24b。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 3.93 (t,J
=6.8 Hz, 4H), 3.54 (t,J
=6.8 Hz, 4H)。
第二步
25℃下,向化合物1d(200 mg, 1.09 mmol, 1eq
)的N,N
-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中依次加入化合物24b (416.3 mg, 2.18 mmol, 2eq
) , 碘化鈉(163.3 mg, 1.09 mmol, 2eq
) 和碳酸銫(709.8 mg, 2.18 mmol, 2eq
),加畢在80℃下反應16小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,加水(10 mL)稀釋,用乙酸乙酯(10 mL*3)萃取。合併有機相,用水(10 mL*3)和飽和食鹽水(20 mL* 2)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜(甲醇:二氯甲烷= 1:10)純化得化合物24d。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 8.15 (s, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H)。
第三步
向化合物24d(70 mg, 231.98 µmol, 1eq
)的二氧六環(2 mL)溶液中加入化合物1f(34.37 mg, 231.98 µmol, 1.1eq
),碳酸銫(113.38.00 mg, 347.97 µmol, 1.5eq
)和甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (42.06 mg, 46.4 µmol, 0.2eq
), 置換三次氮氣,隨後在氮氣保護下於100℃反應3小時。反應完全後,反應液冷卻至室溫,加乙酸乙酯(20 mL)稀釋,墊矽藻土過濾,乙酸乙酯洗滌濾餅,所得濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜(甲醇:二氯甲烷= 1:15, 三次)純化得化合物24。MS:m/z
414.2 [M+H]+
;
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ ppm 9.72 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.45-3.60 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 4H)。
第一步
向化合物20(100 mg, 264.97 µmol, 1eq
) 的叔丁醇(10 mL)溶液中加入叔丁醇鉀(74.33 mg, 662.43 µmol, 2.5eq
) 和三甲基碘化亞碸(145.78 mg, 662.43 µmol, 2.5 eq),加畢於60℃反應4h。反應完全後,反應液加入乙酸乙酯(30 mL)稀釋,過濾,濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜(二氯甲烷:甲醇= 15:1)純化的粗品化合物。經超臨界流體色譜(柱子: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10µm);流動相: [0.1%胺水的乙醇]; 0.1%胺水/乙醇%: 50%-50%)純化得化合物25(保留時間4.225分鐘)和26 (保留時間4.619分鐘)。
化合物25:MS:m/z
406.2 [M+H]+ 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.31 (br d,J
=9.88 Hz, 1H), 3.89-3.97 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H)。
化合物26:MS:m/z
406.2 [M+H]+ 1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50-7.64 (m, 1H), 4.31 (br d,J
=9.76 Hz, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H)。
第一步
-60℃下,向化合物9c (600 mg, 2.26 mmol, 1eq
)的四氫呋喃(60 mL)溶液中滴加甲基溴化鎂(6.78 mmol, 3 mol/L, 2.26 mL, 3eq
),加畢在-60℃下反應1小時,反應完全後,反應液加飽和氯化銨(5 mL)溶液淬滅,反應液減壓濃縮,加入水(15 mL)稀釋,乙酸乙酯(30 mL*3)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經柱層析(乙酸乙酯:石油醚= 0:1~1:1)純化得化合物27a,MS:m/z
281.9 [M+H]+
第二步
向化合物27a (406 mg, 1.44 mmol, 1eq
) 的無水四氫呋喃 (20 mL) 中分批加入氫化鈉 (172.93 mg, 4.32 mmol, 60% 含量, 3eq
),置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向反應瓶中加入碘甲烷 (613.63 mg, 4.32 mmol, 3eq
) 並在80℃下反應4小時。反應完全後,冷卻至室溫,加入水 (5 mL)淬滅反應,反應液減壓濃縮,加入水(20 mL)稀釋,乙酸乙酯(50 mL*3)萃取,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮並經薄層製備色譜(乙酸乙酯:石油醚= 1:1)純化得化合物27b(Rf=0.50,乙酸乙酯:石油醚= 1:1,MS:m/z
295.9 [M+H]+
)和27c(Rf=0.45,乙酸乙酯:石油醚= 1:1,MS:m/z
295.9 [M+H]+
)。
第三步
向化合物27b (30 mg, 101.43 µmol, 1eq
) ,化合物1f (13.53 mg, 91.29 µmol, 0.9eq
),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (18.39 mg, 20.29 µmol, 0.2eq
) 和碳酸銫(49.57 mg, 152.15 µmol, 1.5eq
)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環(2 mL)並在100℃下反應1.5小時。反應完全後,反應液減壓濃縮,經薄層製備色譜(先後經二氯甲烷:甲醇= 20:1和乙酸乙酯:石油醚= 1:0)純化得化合物27,MS:m/z
408.2 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.83 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.02-2.18 (m, 4H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.28 (s, 3H)。
將化合物27c (30 mg, 101.43 µmol, 1 eq) ,化合物1f (13.53 mg, 91.29 µmol, 0.9 eq),甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (18.39 mg, 20.29 µmol, 0.2eq
) 和碳酸銫(49.57 mg, 152.15 µmol, 1.5eq
)置於反應瓶並抽換三次氮氣,隨後向混合物中加入無水二氧六環(2 mL)並在100 ℃下反應1.5小時。反應完全後,反應液減壓濃縮,經薄層製備色譜(先後經二氯甲烷:甲醇= 20:1和乙酸乙酯:石油醚= 1:0)純化得化合物28,MS:m/z
408.1 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 9.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.19-2.31 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.28 (s, 3H)。
生物測試數據:
實驗例1:DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)抑制活性篩選實驗
本實驗測試於 Eurofins
實驗材料及方法:
人源DNA-PK; Mg / ATP; GST-cMyc-p53;乙二胺四乙酸(EDTA); Ser15抗體; ATP: 10 µM。
實驗方法(Eurofins Pharma Discovery Service):
將DNA-PK(h)在含有50nM GST-cMyc-p53和Mg / ATP(根據需要的濃度)的測定緩衝液中溫育。通過添加Mg / ATP混合物引發反應。在室溫下溫育30分鐘後,加入含有EDTA的終止溶液終止反應。最後,添加檢測緩衝液(含有標記的抗GST單株抗體和針對磷酸化p53的銪標記的抗磷酸Ser15抗體)。然後以時間分辨螢光模式讀板,並根據公式HTRF = 10000×(Em665nm / Em620nm)測定均勻時間分辨螢光(HTRF)訊息。
測試結果:
實驗結果見表1:
表1 DNA-PK激酶活性測試結果
供試品 | DNA-PK激酶抑制活性 IC50 (nM) |
化合物1 | 39 |
化合物2 | 6 |
化合物3 | 10 |
化合物4 | 4 |
化合物5 | 16 |
化合物6 | 6 |
化合物7 | 25 |
化合物8 | 4 |
化合物9 | 3 |
化合物10 | 7 |
化合物11 | 1 |
化合物12 | 1 |
化合物13 | 6 |
化合物14 | 11 |
化合物15 | 4 |
化合物16 | 39 |
化合物17 | 7 |
化合物18 | 4 |
化合物19 | 7 |
化合物20 | 15 |
化合物21 | 11 |
化合物22 | 11 |
化合物23 | 8 |
化合物24 | 84 |
化合物25 | 6 |
化合物26 | 3 |
化合物27 | 10 |
化合物28 | 3 |
結論:本發明化合物具有顯著的DNA-PK激酶抑制活性。
實驗例2:藥代動力學評價
1. 實驗方法
受試化合物與10%二甲基亞碸/50%聚乙二醇200/40%水混合,渦旋並超聲,製備得到0.08mg/mL近似澄清溶液,微孔濾膜過濾後備用。選取18至20克的Balb/c雄性小鼠,靜脈注射給予候選化合物溶液,劑量為0.4 mg/kg。受試化合物與10%二甲基亞碸/50%聚乙二醇200/40%水混合,渦旋並超聲,製備得到0.2 mg/mL近似澄清溶液,微孔濾膜過濾後備用。選取18至20克的Balb/c雄性小鼠,口服給予候選化合物溶液,劑量為2 mg/kg。收集一定時間的全血,製備得到血漿,以LC-MS/MS 方法分析藥物濃度,並用Phoenix WinNonlin軟體(美國Pharsight公司)計算藥代參數。
各參數定義:
IV: 靜脈注射給藥;PO:口服給藥;C0
:靜脈注射後瞬時的需要濃度;Cmax
:給藥後出現的血藥濃度最高值;Tmax
:給藥後達到藥峰濃度所需的時間;T1/2
:血藥濃度下降一半所需的時間;Vdss
:表觀分佈容積,指藥物在體內達到動態平衡時體內藥量與血藥濃度的比例常數。Cl:清除率,指單位時間從體內清除的藥物表觀分佈容積數;Tlast
:最後一個檢測點的時間;AUC0-last
:藥時曲線下面積,指血藥濃度曲線對時間軸所包圍的面積;F:藥物被吸收進入血液循環的速度和程度的一種量度,是評價藥物吸收程度的重要指標。
實驗結果見表2。
表2實施例化合物血漿中的PK測試結果
「--」是指未測試或未獲得數據。
參數 | C0 (nM) | Cmax (nM) | Tmax (h) | T1/2 (h) | Vdss (L/kg) | Cl (mL/min/kg) | Tlast (h) | AUC0-last (nM.h) | F (%) | |
化合物9 | IV (0.4 mg/kg) | 871 | -- | -- | 0.241 | 1.07 | 53.4 | 2 | 311 | -- |
PO (2 mg/kg) | -- | 1077 | 0.5 | 0.479 | -- | -- | 4 | 1158 | 74.5 | |
化合物11 | IV (0.4 mg/kg) | 1253 | -- | -- | 0.242 | 0.855 | 47.2 | 2 | 349 | -- |
PO (2 mg/kg) | -- | 1215 | 0.5 | 0.493 | -- | -- | 4 | 1286 | 73.7 | |
化合物12 | IV (0.4 mg/kg) | 1276 | -- | -- | 0.203 | 0.794 | 45.8 | 1 | 358 | -- |
PO (2 mg/kg) | -- | 1855 | 0.5 | 0.492 | -- | -- | 4 | 2036 | 114 | |
化合物15 | IV (0.4 mg/kg) | 1233 | -- | -- | 0.253 | 0.853 | 37.6 | 2 | 454 | -- |
PO (2 mg/kg) | -- | 1640 | 0.25 | 0.997 | -- | -- | 8 | 1882 | 83 |
結論:本發明化合物展現了較低的清除率和較高的藥物暴露量,具有較好的體內藥物代謝動力學性質。
無
無
Claims (24)
- 一種式(III)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,
- 如請求項1-3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中X1、X3和X4選自N,X2選自CH,X5選自C,X6選自CH和N;或者,X1、X2和X4選自N,X3選自CH,X5選自C,X6選自CH;或者,X1、X3和X5選自N,X2選自CH,X4選自C,X6選自CH;或者,X1和X4選自N,X2和X3選自CH,X5選自C,X6選自CH和N。
- 如請求項1-3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y1選自F、Cl、環丙基、CH3、CH2OH、CFH2、CF2H和CF3;Y2選自環丙基、CH3、CFH2、CF2H和CF3。
- 如請求項8所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R1和R2各自獨立地選自H、OH、F、Cl、C1-3烷氧基和C1-3烷基,所述C1-3烷氧基和C1-3烷基任選被1、2或3個H或F取代;R3選自C1-3烷基-C(=O)-和C1-3烷基,所述C1-3烷基-C(=O)-和C1-3烷基任選被1、2或3個H或F取代;R4選自C1-3烷氧基。
- 如請求項8所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R1和R2各自獨立地選自H、OH、F、CH3、CF3和CH3O-。
- 如請求項8所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R3選自CH3、CH3CH2和CH3C(=O)-,所述CH3、CH3CH2和CH3C(=O)-任選被1、2或3個Rb取代,Rb如請求項1所定義。
- 如請求項15所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R3選自CH3、CF3CH2和CH3C(=O)-。
- 如請求項8所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R4選自CH3O-。
- 一種如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備DNA-PK抑制劑相關藥物上的應用。
- 如請求項22所述之應用,其中所述DNA-PK抑制劑相關藥物作為單一藥物在具有其他DNA修復途徑缺陷時的腫瘤中發揮治療效果。
- 如請求項22所述之應用,其中所述DNA-PK抑制劑相關藥物通過與放化療藥物聯用,增強對實體瘤和血液瘤的抑制作用。
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