TW201700477A - 作爲ｐｄｅ１抑制劑之咪唑並吡酮 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了作為PDE1抑制劑之咪唑並吡□酮及其作為藥劑特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙之用途。

Description

作為PDE1抑制劑之咪唑並吡 酮
本發明提供了作為PDE1酶抑制劑之化合物及其作為藥劑之用途，特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙。本發明還提供了包括本發明之化合物的醫藥組成物以及使用本發明之化合物治療障礙之方法。
貫穿本申請案，不同出版物係以完整地引用。該等出版物的揭露藉由引用而特此結合在本申請案中，以便更加完整地描述本發明涉及的先前技術情況。
第二傳訊者環核苷酸(cN)、環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)在胞內信號轉導級聯中發揮重要作用，這係藉由調控cN-依賴性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP啟動的交換蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-閘控的陽離子通道。在神經元中，這包括cAMP-和cGMP-依賴性激酶的啟動和在突觸傳遞的敏銳調控以及神經元分化和存活中涉及的蛋白質的隨後磷酸化。cAMP和cGMP的胞內濃度由藉由環化酶的生物合成速率並且由藉由磷酸二酯酶(PDEs，EC 3.1.4.17)的降解速率嚴格調控。PDE係藉由3’-酯鍵的催化水解而失活cAMP/cGMP，從而形成失活的5’單磷酸的雙金屬水解酶。由於PDE提供了在細胞內降解環核苷酸cAMP和cGMP的僅有手段，所以PDE在環核苷酸信號轉導中發揮必不可少的作用。 PDE的催化活性在所有細胞中在一系列cN-濃度上提供了cN的分解，並且其變化的調控機制提供了與無數信號轉導通路的整合和串話。靶向特定PDE，以離散它們控制cN水平並且為多種cN信號小體(signalosome)塑造微環境的細胞內的區室(Sharron(沙龍)H.Francis(法蘭西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(傑基)D.Corbin(科爾賓)Physiol Rev(生理學評論)2011，91：651-690)。
在底物特異性的基礎上，PDE家族可以被分為三組：1)cAMP-特異性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-選擇性酶PDE5和PDE9；以及3)雙底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。
先前被命名為鈣調蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1係獨特的，因為它經由與四個Ca2+複合的鈣調蛋白(CaM，一種16kDa Ca2+-結合蛋白)而被Ca2+-依賴性地調控(關於評論，Sharron(沙龍)H.Francis(法蘭西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(傑基)D.Corbin(科爾賓)Physiol Rev(生理學評論)2011，91：651-690)。因此，這一家族代表環核苷酸與胞內Ca2+之間的一感興趣的調控連接。PDE1家族由三種基因編碼：PDE1A(定位在人類染色體2q32)、PDE1B(人類染色體位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它們具有可變啟動子並且藉由可變剪接而產生眾多蛋白質，該等蛋白質的區別在於其調控特性、底物親和力、特異性活性、CaM的啟動常數、組織分佈以及分子量。鑒定了超過10種人類同種型。它們的分子量在從58至86kDa/單體變化。N-末端調控結構域區分其對應的蛋白並且調節其生化功能，該N-末端調控域包含兩個Ca2+/CaM結合結構域和兩個磷酸化位點。PDE1係一雙底物PDE並且PDE1C-亞型針對 cAMP和cGMPs具有相等活性(Km1-3μM)，而亞型PDE1A和PDE1B對cGMP具有偏好(對cGMP的Km1-3μM並且對cAMP的Km10-30μM)。
PDE1亞型高度富集於腦中並且尤其定位於紋狀體(PDE1B)、海馬迴(PDE1A)和皮層(PDE1A)中並且這一定位跨物種是保守的(Amy Bernard(艾米．伯納德)等人Neuron(神經元)2012，73，1083-1099)。在皮質中，PDE1A主要存在於深皮質層5和6(輸出層)中，並且被用作深皮質層的特異性標記物。PDE1抑制劑增強第二傳訊者cN的水平，從而導致增強的神經元興奮性。
因此，PDE1係用於調控胞內信號轉導通路之治療靶標(較佳的是在神經系統中)並且PDE1抑制劑可以增強第二傳訊者cAMP/cGMP的水平，從而導致神經過程的調節並且導致神經元可塑性相關基因、神經營養因數以及神經保護分子的表現。該等神經元可塑性增強特性與突觸傳遞的調節一起使得PDE1抑制劑在許多神經和精神病症中成為作為治療劑的良好候選物。動物模型中的PDE1抑制劑評估(關於評論，參見例如Blokland(布勞克蘭德)等人Expert Opinion on Therapeutic Patents(治療專利專家意見)(2012)，22(4)，349-354；和Medina(梅迪納)，A.E.Frontiers in Neuropharmacology(神經藥理學前沿)(2011)，5(2月)，21)已經說明了PDE1抑制劑在神經障礙(像例如阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症)和在精神障礙(像例如注意力不足過動症(ADHD)、不寧腿症候群、抑鬱、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS))中的治療用途的潛力。還存在專利申請案，其聲稱PDE1抑制劑在可以藉由增強孕酮信號轉導而減輕的疾病方面(例如女性性功能障礙)是有用的。
WO 2013/053690 A1揭露了作為PDE9酶抑制劑的咪唑並吡酮。
本發明之化合物可以為神經退行性和/或精神障礙的當前市售治療提供替代方案，該等當前市售治療並非在所有患者中是有效的。因此，對替代性治療方法仍存在需要。
PDE1酶表現於中樞神經系統(CNS)中，使得這一基因家族成為用於治療精神和神經退行性障礙的新靶標的有吸引力的來源。
本發明之目的係提供作為PDE1抑制劑並且照此有用於治療神經退行性障礙和精神障礙的化合物。較佳的是，所述化合物作為PDE1抑制劑比作為PDE9抑制劑至少強十倍。
因此，本發明涉及具有式(I)之化合物
其中其中n係0或1；q係0或1；R1選自由以下各項組成之群組：苄基、二氫吲哚和5員雜芳基；其全部可以被選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素和C1-C3烷基； 或R1選自由以下各項組成之群組：包含4-6個碳原子和1-2個氮原子的飽和單環；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟和磺醯胺；或R1選自由以下各項組成之群組：包含4-6個碳原子的內醯胺；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基和氟；或R1選自由以下各項組成之群組：二環醚，如7-氧雜二環[2.2.1]庚烷；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基和氟；或R1選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基或甲氧基；或R1選自由以下各項組成之群組：啉、四氫呋喃-3-胺、六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯以及高啉(homomorpholine)；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-C8烷基、苯基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2係被一個或多個選自下組的取代基取代的苯基或吡啶，該組由以下各項組成：羥基、胺基、氰基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷氧基以及-NC(O)CH3；或 R2係可以被C1-C3烷基取代的5員雜芳基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、C1-C5烷基以及苯基；或R3選自由以下各項組成之群組：被C1-C3烷基取代一次或多次的苯基；被氟取代一次、兩次或三次的甲基；被氟取代一次、兩次或三次的乙基；R4係氫；及該等化合物的互變異構物和藥學上可接受的加成鹽；其條件係R2和R3不能同時是氫；其條件係具有式(I)之化合物不是以下三種化合物之一：咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，3-甲基-7-[[4-三氟甲氧基)苯基]甲基]；咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，7-丁基-3-甲基；和咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，3-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]；及其互變異構物和藥學上可接受的加成鹽、及其多晶型。
對化合物I的提及包括化合物I的游離鹼、化合物I的藥學上可接受的鹽(如化合物I的酸加成鹽)、化合物I的外消旋混合物、或化合物I的相應的鏡像異構物和/或旋光異構物以及化合物I的多晶或非結晶形式連同化合物I的互變異構形式。
本發明的實施方式
應用了以下符號：本發明之實施方式被標識為Ei，其中i係指明該實施方式的編號的整數。詳細說明具體實施方式(先前列出的實 施方式Ei)的實施方式Ei’被標識為Ei’(Ei)，例如E2(E1)表示“在實施方式E1的實施方式E2中”。
當實施方式為兩個實施方式的組合時，該符號類似地為Ei’’(Ei和Ei’)，例如E3(E2和E1)表示“在實施方式E2和E1任一者的實施方式E3中”。
當實施方式為兩個以上實施方式的組合時，該符號類似地為Ei’’’(Ei、Ei’和Ei’’)，例如E4(E1、E2和E3)表示“在實施方式E1、E2和E3任一者的實施方式E4中”。
在第一實施方式E1中，本發明涉及具有式(I)之化合物
其中n係0或1；q係0或1；R1選自由以下各項組成之群組：苄基、二氫吲哚和5員雜芳基；其全部可以被選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素和C1-C3烷基；或R1選自由以下各項組成之群組：包含4-6個碳原子和1-2個氮原子的飽和單環；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟和磺醯胺；或 R1選自由以下各項組成之群組：包含4-6個碳原子的內醯胺；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基和氟；或R1選自由以下各項組成之群組：二環醚，如7-氧雜二環[2.2.1]庚烷；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基和氟；或R1選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基或甲氧基；或R1選自由以下各項組成之群組：啉、四氫呋喃-3-胺、六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯以及高啉；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-C8烷基、苯基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2係被一個或多個選自下組的取代基取代的苯基或吡啶，該組由以下各項組成：羥基、胺基、氰基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷氧基以及-NC(O)CH3；或R2係可以被C1-C3烷基取代的5員雜芳基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、C1-C5烷基以及苯基；或R3選自由以下各項組成之群組：被C1-C3烷基取代一次或多次的苯基；被氟取代一次、兩次或三次的甲基；被氟取代一次、兩次或三次的乙基； R4係氫；及該等化合物的互變異構物和藥學上可接受的加成鹽；其條件係R2和R3不能同時是氫；其條件係具有式(I)之化合物不是以下三種化合物之一：咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，3-甲基-7-[[4-三氟甲氧基)苯基]甲基]；咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，7-丁基-3-甲基；和咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，3-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]。
E2(E1)
n係0或1；q係0或1；R1選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、苯基以及飽和單環C3-C8環烷基；或R2選自由以下各項組成之群組：被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次的苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C3烷基、鹵素以及苄基；R4係氫。
E3(E1或E2)R1係四氫哌喃基。
E4(E1或E2)R1係C1-C3烷基或C3-C5環烷基。
E5(E4)R1係丙基或環丙基
E6(E1至E5)R2係苯基。
E7(E1至E5)R2係被取代的苯基，其中該一個或多個取代基選自由以下各項組成之群組：氟、氯、甲基以及甲氧基。
E8(E1至E5)R2係飽和單環C3-C8環烷基。
E9(E1和E8)R2係飽和單環C5-C7環烷基。
E10(E1至E5)R2係C1-C3烷基。
E11(E1和E10)R2係甲基、乙基或異丙基
E12(E1至E11)R3係溴
E13(E1至E11)R3係甲基
E14(E1至E11)R3選自氫和甲基；並且R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、苯基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2係被一個或多個選自下組的取代基取代的苯基或吡啶，該組由以下各項組成：羥基、胺基、氰基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷氧基以及-NC(O)CH3；或R2係可以被C1-C3烷基取代的5員雜芳基。
E15(E1至E14)n係0。
E16(E1至E14)n係1。
E17(E1至E15)q係0。
E18(E1至E15)q係1。
E19(E1)，具有式(I)之化合物選自表1中所列出的呈游離鹼形式的化合物、其一種或多種互變異構物或其藥學上可接受的鹽。
E20(E1至E19)正如在“PDE1抑制測定”部分中所述確定 的，該化合物具有10微莫耳或更低、比如5微莫耳或更低、比如4微莫耳或更低、比如3微莫耳或更低、比如2微莫耳或更低、比如1微莫耳或更低、比如500nM或更低、比如400nM或更低、比如300nM或更低、比如200nM或更低、比如100nM或更低的PDE1A、PDE1B或PDE1C IC50值。
E21(E1)該化合物選自表1中所列出的化合物及其藥學上可接受的鹽。
E22(E1至E21)該化合物係比PDE9抑制劑強至少10倍的PDE1抑制劑，如比PDE9抑制劑強至少50倍的PDE1抑制劑或甚至PDE9抑制劑強至少100倍的PDE1抑制劑。
E23(E1至E22)該化合物用作藥劑。
E24(E1至E22)該化合物用於在注意力不足/過動症(ADHD)的治療中使用。
E25(E1至E22)一種醫藥組成物，包含治療有效量的如實施方式(E1)至(E22)中任一項所述的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
E26(E25)該醫藥組成物用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，或用於治療精神障礙，比如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病比如不寧腿症候群。
E27(E1至E22)如實施方式(E1)至(E22)中任一項所述之化合物，用於在治療選自下組的神經退行性障礙中使用，該組由以下各項 組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，或用於治療精神障礙比如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病比如不寧腿症候群。
E28(E1至E22)一種方法，該方法用於治療患有選自下組的神經退行性障礙的受試者，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，或用於治療精神障礙比如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS)或另一種腦部疾病像不寧腿症候群，該方法包括向所述受試者給予有效抑制PDE1量的具有式I的化合物。
E29(E1至E22)如實施方式(E1)至(E21)中任一項所述的化合物在製造以下藥劑中之用途，該藥劑用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，或者用於治療精神障礙，比如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS)或者另一種腦部疾病比如不寧腿症候群。
定義 PDE1酶
PDE1同工酶家包括眾多剪接變體PDE1同種型。它具有三種亞型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，該等亞型被進一步分為不同的同種型。在本發明的上下文中，除非另有說明，PDE1和PDE1酶係同義的並且是指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶、以及它們的同種型。
取代基
如在本發明的上下文中所使用，術語“鹵基”與“鹵素”可以互換使用並且是指氟、氯、溴或碘。
可用“-”(短橫線)或“到”互換地指示給定的範圍，例如術語“C1-C3烷基”等同於“C1到C3烷基”。
術語“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”係指具有一到八個碳原子(包括端值)的直鏈(即，不分支的)或分支的飽和烴。此類基團的實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正己基、正庚基以及正辛基。
術語飽和單環C3至C8環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基以及環辛基。
5員雜芳基被定義為包含至少一個選自氮、硫和氧的原子的5員芳香族環。
同分異構形式
在本發明之化合物包含一個或多個手性中心的情況下，除非另外說明，否則提及該等化合物的任一個將涵蓋鏡像異構物純的或非鏡像異構物純的化合物以及處於任何比例的鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物。
以上情況也適用於本發明之化合物包含超過兩個手性中心的情況。
PDE1抑制劑和PDE9抑制劑
在本發明的上下文中，如果達到三種PDE1同種型中的一種 或多種的IC50水平所需的量係10微莫耳或更低，較佳的是低於9微莫耳，比如8微莫耳或更低、比如7微莫耳或更低、比如6微莫耳或更低、比如5微莫耳或更低、比如4微莫耳或更低、比如3微莫耳或更低，更較佳的是2微莫耳或更低，比如1微莫耳或更低，特別是500nM或更低，則該化合物被視為PDE1抑制劑。在較佳的實施方式中，達到PDE1B的IC50水平所需的PDE1抑制劑的所需量係400nM或更低，比如300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，比如50nM或更低，例如25nM或更低。
在一個較佳的實施方式中，本發明之化合物作為PDE1抑制劑比作為PDE9抑制劑至少強十倍，即達到三種PDE1同種型中的一種或多種的IC50水平所需的該化合物的量比達到PDE9酶的IC50水平所需的同一化合物的量至少低十倍。
藥學上可接受的鹽
本發明還包括該等化合物的鹽，典型地是藥學上可接受的鹽。此類鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。
適合的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸以及類似物。適合的有機酸的代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲(pamoic) 酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、穀胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵代茶鹼，例如8-溴茶鹼以及類似物。藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽的另外的實例包括在Berge(貝爾熱)，S.M.等人，J.Pharm.Sci.(藥物科學雜誌)1977，66，2中列出的藥學上可接受的鹽，將其內容藉由引用特此結合。
此外，本發明之化合物能以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。通常，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式用於本發明的目的。
治療有效量
在此上下文中，術語化合物的“治療有效量”意指足以在包括給予所述化合物的治療性介入中治癒、緩解或部分阻滯給定疾病及其併發症的臨床表現的量。將足以實現以上的量定義為“治療有效量”。用於各目的的有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，確定適當劑量可以使用常規實驗，藉由構築值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。
在此上下文中，術語“治療(treatment和treating)”意指管理並護理患者用於抗擊病症(例如疾病或障礙)的目的。該術語意欲包括對患者所患的給定病症的治療的完整範圍，例如給予活性化合物以緩解症狀或併發症、以延遲疾病、障礙或病症的進展、以緩解或減輕症狀及併發症、和/或以治癒或消除疾病、障礙或病症以及以預防病症，其中將預防理解為管理並護理患者用於抗擊疾病、病症或障礙的目的並且包括給予活性 化合物以預防症狀或併發症的發作。然而，預防性(prophylactic，preventive)和治療性(治癒性)治療係本發明的兩個個別方面。欲治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。
醫藥組成物
本發明進一步提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包括治療有效量的具有式(I)之化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。本發明還提供了醫藥組成物，該醫藥組成物包括治療有效量的在於此的實驗部分揭露的具體化合物之一以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
本發明之化合物能以單劑量或多劑量形式單獨給予或與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合給予。根據本發明的醫藥組成物可以用藥學上可接受的載體或稀釋劑以及任何其他已知的佐劑和賦形劑根據常規技術配製，該等常規技術係例如在以下中揭露的技術：Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明頓：藥學科學與實踐)，第21版，Gennaro(熱納羅)編，Mack Publishing Co.(馬克出版公司)，伊斯頓，賓夕法尼亞，2005。
醫藥組成物可以被具體配製以藉由任何適合途徑給予，例如經口、經直腸、經鼻、經肺、局部(包括經頰和舌下)、經皮以及非經腸(包括皮下、肌內和靜脈內)途徑。將領會的是，該途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及活性成分。
用於經口給予的醫藥組成物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑以及顆粒劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，該等組成物可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或著它們可以被 配製以提供活性成分的控制釋放，例如持續或長久釋放。用於經口給予的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿以及酏劑。
用於非經腸給予的醫藥組成物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及欲在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中複水的無菌粉劑。其他適合的給予形式包括但不限於，栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片以及植入物。
典型的經口劑量範圍在每日約0.001mg/kg體重至約100mg/kg體重。典型的經口劑量範圍還在每日約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重。典型的經口劑量範圍進一步在每日約0.05mg/kg體重至約10mg/kg體重。經口劑量通常以每日一劑量或多劑量，通常一至三劑量給予。精確劑量將取決於給予頻率及模式，所治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，所治療的病症以及任何欲治療的伴隨疾病的性質及嚴重程度以及熟習該項技術者顯而易見的其他因素。
該等配製物還可以藉由熟習該項技術者已知的方法以單位劑型呈現。用於說明性目的，用於經口給予的典型單位劑型可以含有從約0.01mg至約1000mg、從約0.05mg至約500mg，或從約0.5mg至約200mg。
本發明還提供了用於製造醫藥組成物之方法，該方法包括將治療有效量的具有式(I)之化合物和至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑混合。在本發明的一個實施方式中，上述方法中所用的化合物係在於此的實驗部分中所揭露之具體化合物之一。
本發明之化合物通常以游離物質形式或以其藥學上可接受的鹽形式利用。一個實例係與游離鹼具有相同效用的化合物的酸加成鹽。 當具有式(I)之化合物含有游離鹼時，此類鹽以常規方式藉由用藥學上可接受的酸處理具有式(I)的游離鹼的溶液或懸浮液來製備。適合的有機酸及無機酸的代表性實例描述於上文。
對於非經腸給藥，可以採用具有式(I)之化合物在無菌水溶液、水性丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。必要時應該適當緩衝此類水溶液並且首先用足夠鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑變得等張。水溶液特別適於靜脈內、肌內、皮下及腹膜內給藥。可以使用熟習該項技術者已知的標準技術將具有式(I)之化合物容易地摻入已知的無菌水性介質中。
適合的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液以及不同有機溶劑。固體載體的實例包括乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、***膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級烷基醚。液體載體的實例包括但不限於，糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。類似地，該載體或稀釋劑可以包括單獨或與蠟混合的本領域中已知的任何持續釋放物質，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。藉由組合具有式(I)之化合物與藥學上可接受的載體而形成的醫藥組成物接著以多種適於所揭露的給予途徑的劑型容易地給予。該等配製物可以方便地藉由藥學領域已知的方法以單位劑型呈現。
適於經口給予的本發明的配製物能以不連續單位形式呈現，例如各自含有預定量的活性成分以及視情況適合的賦形劑的膠囊或片劑。此外，經口可用配製物可以呈粉劑或顆粒劑、水性或非水性液體中的溶液或懸浮液、或水包油或油包水液體乳液的形式。
若將固體載體用於經口給予，則該製劑可以被壓片、以粉劑 或丸粒形式置於硬明膠膠囊中或它可呈糖錠或錠劑形式。固體載體的量將廣泛變化，但將在每劑量單位從約25mg至約1g的範圍。若使用液體載體，則該製劑可以呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體(例如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
可以藉由本領域中的常規方法製備本發明的醫藥組成物。例如，可以如下製備片劑：混合活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑，並且隨後在常規壓片機中壓縮該混合物以製備片劑。佐劑或稀釋劑的實例包括：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠以及類似物。可以使用通常用於此類目的的任何其他佐劑或添加劑，例如著色劑、調味劑、防腐劑等，其條件係它們與活性成分相容。
障礙的治療
如上所提及，具有式(I)之化合物係PDE1酶抑制劑，並且照此有用於治療相關的神經和精神障礙。
因此，本發明提供了用於在治療可以為神經退行性障礙或精神障礙的腦部疾病中使用的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，以及含有這樣的化合物的醫藥組成物。在較佳的實施方式中，該神經退行性障礙選自由以下各項組成之群組：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症。在另一個較佳的實施方式中，該精神障礙選自由以下各項組成之群組：注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS)。其他腦部障礙可以是例如不寧腿症候群。
本發明提供了治療患有神經退行性障礙的哺乳動物(包括人 類)之方法，該神經退行性障礙選自由以下各項組成之群組：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物。
本發明進一步提供了治療哺乳動物(包括人類)中的神經退行性障礙之方法，該方法包括向所述哺乳動物給予一定量的有效抑制PDE1的具有式(I)之化合物。
本發明還提供了治療罹患精神障礙的受試者之方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有式(I)之化合物。根據本發明可以治療的精神障礙的實例包括注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS)。
本發明還提供了治療患有諸如不寧腿症候群的腦部障礙的受試者之方法。
此外，本發明針對具有式(I)之化合物在製造用於治療神經退行性障礙(如阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症)或用於治療精神障礙(如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS))的藥劑中的用途。
此外，本發明針對具有式(I)之化合物在製造用於治療諸如不寧腿症候群的腦部疾病的藥劑中之用途。
本發明還針對用作藥物的具有式(I)之化合物。在具體的實施方式中，具有式(I)之化合物用於治療神經退行性障礙(如阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症)或用於治療精神障礙(如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知 損傷(CIAS))或用於治療比如不寧腿症候群的腦部疾病。
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本發明之化合物
nd表示“未確定”
表1列出了本發明之化合物對PDE1的抑制之IC50值。IC50 值係指在指定的底物濃度下達到PDE1酶的50%抑制所需的化合物濃度(nM)。
對於某些化合物，PDE的抑制作為在某一濃度下的抑制%被列出。
出於比較目的，該表還列出了在10μM下PDE9的抑制%。
PDE1和PDE9測定描述於實驗部分中。
【實驗部分】 本發明化合物之製備
本發明的具有通式I的化合物可以如以下反應流程中所述的方法之一來製備。除非另外指示，否則在以下反應方案和討論中，R1-R4係如以上定義的。
一般方法：
方法1：
簡言之，本發明之化合物可以製備自可商購的(3-氯吡-2- 基)甲胺二鹽酸鹽V(CAS：867165-53-5)。使用鹼(示例但不限於三乙胺)和溶劑/溶劑混合物(如二甲基甲醯胺和二氯甲烷)，使(3-氯吡-2-基)甲胺二鹽酸鹽V與酸衍生物(示例但不限於醯基氯)在適於醯胺形成的條件下反應而產生醯胺IV。中間體III可以藉由用磷醯氯在溶劑(如二)中進行處理而製備自IV。將8-氯咪唑並[1,5-a]吡 III在標準水解條件下(示例但不限於鹽酸)在溶劑混合物(如水和1,4-二)中轉化為咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮II。化合物I係藉由使用鹼(示例但不限於碳酸鉀)在溶劑(如二甲基甲醯胺)中用烷基化試劑(示例但不限於烷基溴)進行處理而形成自咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮II。
方法2：
簡言之，本發明之化合物可以製備自可商購的5-胺基-3-甲氧基吡-2-甲腈X(CAS：1137478-55-7)。5-胺基-3-甲氧基吡-2-甲腈X與二碳酸二三級丁酯與催化劑(示例但不限於N,N-二甲基吡啶-4-胺)在溶劑(如二氯甲烷)中的反應給出吡 IX。在溶劑(如甲醇)中在氫氣氛下用 催化劑(示例但不限於雷氏鎳)氫化IX產生胺VIII。具有式VII之化合物可以藉由在溶劑(如二氯甲烷)中使用標準醯胺鍵形成條件(示例但不限於HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽))、鹼(示例但不限於三乙胺)，採用具有式VIII之化合物和羧酸來製備。可以使用標準脫保護條件(示例但不限於三氟乙酸)在溶劑(如二氯甲烷)中將受Boc保護的具有式VII之化合物脫保護為具有式VI之化合物。用亞硝酸異戊酯、碘化銅和二碘甲烷在溶劑(如四氫呋喃)中處理具有式VI之化合物而產生具有式V的化合物。可以將具有式V之化合物藉由用磷醯氯在溶劑(如1,4-二)中進行處理而轉化為具有式IV之咪唑並吡。具有式III的咪唑並吡可以使用標準交叉偶合反應條件(示例但不限於鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)交叉偶合反應)而製備自IV。用於該交叉偶合反應的此類條件示例但不限於使用：硼酸酯，碳酸鉀作為鹼，1,4-二和水的混合物作為溶劑並且[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)作為催化劑。具有式II之咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮藉由在溶劑混合物(如水和甲醇)中用酸(示例但不限於鹽酸)處理具有式III之化合物來製備。具有式I之咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮藉由使用鹼(示例但不限於碳酸鉀)在溶劑(如二甲基甲醯胺)中用烷基化試劑(示例但不限於烷基溴)對II進行烷基化來製備。
方法3：
簡言之，本發明之化合物可以製備自可商購的甲基1H-咪唑-5-甲酸酯VI(CAS：17325-26-7)。甲基1H-咪唑-5-甲酸酯VI與α-鹵化酮(示例但不限於α-氯酮)在鹼(示例但不限於碳酸鉀)的影響下在溶劑(如丙酮)中的反應產生咪唑V。在自由基引發劑(示例但不限於偶氮二異丁腈(AIBN))的存在下用溴化試劑(示例但不限於N-溴代琥珀醯亞胺(NBS))處理咪唑V而給出咪唑IV。具有式III之化合物藉由用乙酸銨在溶劑(如1,4-二)中處理咪唑IV而形成。具有式II之化合物可以使用標準交叉偶合反應條件(示例但不限於鈴木-宮浦交叉偶合反應)而製備自中間體III。用於該交叉偶合反應的此類條件示例但不限於使用：硼酸酯，碳酸鉀作為鹼，1,4-二和水的混合物作為溶劑並且Pd(dppf)Cl2作為催化劑。在一些實例中，R1包含不飽和碳-碳鍵，該鍵可以在熟習該項技術者已知的條件下藉由氫化作用被還原。具有式I的咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮藉由使用鹼(示例但不限於碳酸鉀)在溶劑(如二甲基甲醯胺)中用烷基化試劑(示例但不限於烷基溴)對II進行烷基化來製備。
方法4：
簡言之，本發明之化合物可以製備自可商購的2-氯-6-甲基吡 X(CAS：38557-71-0)。使2-氯-6-甲基吡 X與甲醇鈉在甲醇中反應而產生吡 IX。N-氧化物VIII可以藉由在溶劑(如乙酸)中用氧化劑(但不限於偏硼酸鈉和過氧化氫)進行處理而製備自IX。使用鹼(示例但不限於三乙胺)和溶劑/溶劑混合物(如乙腈)，使VIII與氰化物源(如氰化三甲基矽烷)和溴化鋅(II)反應而產生氰化物VII。在Boc-酐的存在下還原VII(但不限於雷氏鎳和氫)而產生胺基甲酸酯VI。胺V可以藉由使用但不限於三氟乙酸而從VI釋放。使用鹼(示例但不限於三乙胺)和溶劑/溶劑混合物(如二甲基甲醯胺和二氯甲烷)，使胺V與酸衍生物(示例但不限於醯基氯)在適於醯胺形成的條件下反應而產生醯胺IV。中間體III可以藉由用磷醯氯在溶劑(如二)中進行處理而製備自IV。將8-氯咪唑並[1,5-a]吡 III在標準水解條件下(示例但不限於鹽酸)在溶劑混合物(如水和1,4-二)中轉化為咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮II。化合物I係藉由使用鹼(示例但不 限於碳酸鉀)在溶劑(如二甲基甲醯胺)中用烷基化試劑(示例但不限於烷基溴)進行處理而形成自咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮II。
分析方法
使用以下鑒定的方法獲得分析型LC-MS數據。
方法1：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：XBridge ShieldRP18，5μm，50 x 2.1mm；柱溫：40C；溶劑系統：A=水/NH3*H2O(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在3.4分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法2：使用配備有大氣壓光電離離子源和島津(Shimadzu)LC-20AB系統的島津20 MS儀器。柱：MERCK，RP-18e 25-2mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9625：0375)和B=乙腈/三氟乙酸(99.981：0.019)；方法：線性梯度洗提，在0.7分鐘內，A：B=95：5至A：B=5：95，然後A：B=5：95持續0.4分鐘，然後線性梯度洗提至A：B95：5持續0.4分鐘並且恒定流速為1.5mL/min。
方法3：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：安捷倫TC-C18 5μm；2.1 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法4：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：安捷倫TC-C18 5μm；2.1 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法5：使用沃特斯(Waters)Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1 x 50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)和B=乙腈/水/三氟乙酸(94.965：5：0.035)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在1.0分鐘內至0：100並且流速為1.2mL/分鐘。
方法6：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1 x 50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/甲酸(99.9：0.1)和B=乙腈/水/甲酸(94.9：5：0.1)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在1.0分鐘內至0：100並且流速為1.2mL/分鐘。
方法7：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm；2.1 x 50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)和B=乙腈/水/三氟乙酸(94.965：5：0.035)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=98：02，在1.0分鐘內至0：100並且流速為1.2mL/min。
方法8：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。菲羅門(Phenomenex)Luna-C18，5μm；2.0 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法9：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：Xtimate C18 2.1 * 30mm，3um；2.0 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9996：0.0004)和B=乙腈/三氟乙酸(99.9998：0.0002)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=100：0，在3.0分鐘內至70：30並且流速 為0.8mL/min。
方法10：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：Xtimate C18 2.1 * 30mm，3um；2.0 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9996：0.0004)和B=乙腈/三氟乙酸(99.9998：0.0002)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=100：0，在1.5分鐘內至40：60並且流速為1.2mL/min。
方法11：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：沃特斯XBridge ShieldRP18，2.1 * 50mm，5μm；柱溫：40℃；溶劑系統：A=水/氨水(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A：B=95：5，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法12：使用具有ELS檢測器的安捷倫1100 LCMS系統。柱：YMC ODS-AQ 5μm；2.0 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在3.5分鐘內至5：95並且流速為0.8mL/min。
方法13：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。菲羅門Luna-C18，5μm；2.0 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法14：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：Xtimate C18 2.1 * 30mm，3um；2.0 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9996：0.0004)和B=乙腈/三氟乙酸(99.9998：0.0002)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=100：0，在6.0分鐘內至40：60並且流速 為0.8mL/min。
方法15：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：MERCK，RP-18e 25-2mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9996：0.0004)和B=乙腈/三氟乙酸(99.9998：0.0002)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=95：5，在0.7分鐘內至5：95並且流速為1.5mL/min。
方法16：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：Xtimate C18 2.1 * 30mm，3um；2.0 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9996：0.0004)和B=乙腈/三氟乙酸(99.9998：0.0002)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=100：0，在0.9分鐘內至40：60並且流速為1.2mL/min。
方法17：使用具有ELS檢測器的安捷倫(Agilent)1200 LCMS系統。菲羅門Luna-C18，5μm；2.0 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法18：使用具有ELS檢測器的安捷倫(Agilent)1200 LCMS系統。柱：沃特斯XBridge ShieldRP18，2.1 * 50mm，5μm；柱溫：40℃；溶劑系統：A=水/氨水(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A：B=85：15，在3.4分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法19：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1 x 50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/甲酸(99.9：0.1)和B=乙腈/水/甲酸(94.9：5：0.1)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=98：2，在1.0分鐘內至0.1：99.9並且流速為1.2mL/分鐘。
在具有大氣壓化學電離的PPE Sciex API 150EX儀器上進行製備型LC-MS純化。柱：具有5μm粒度的50 X 20mm YMC ODS-A；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)和B=乙腈/水/三氟乙酸(94.965：5：0.035)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=80：20，在7分鐘內至0：100並且流速為22.7mL/分鐘。藉由分流MS檢測進行分部收集。
在Thar 80儀器上進行製備型SFC。示例條件可以是但不限於：具有20μm粒度的柱AD 250 X 30mm；柱溫：38℃，流動相：超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3H2O)=45/55。
中間體：
N-((3-氯吡 -2-基)甲基)丁醯胺：
向二氯甲烷(50mL)和二甲基甲醯胺(10mL)中的(3-氯吡-2-基)甲胺(2.0g，14mmol)的冰***液中添加三乙胺(4.5g，45mmol)，隨後添加丁醯氯(2.0g，14mmol)。允許將反應加溫至室溫並攪拌1hr。將反應混合物用水淬滅並用二氯甲烷(2×250mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供N-((3-氯吡-2-基)甲基)丁醯胺2.4g(81%)。
8-氯-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡 ：
向1,4-二(20mL)中的N-((3-氯吡-2-基)甲基)丁醯胺 (2.4g，11mmol)的溶液中添加POCl3(3.44g，22.5mmol)。將混合物在100℃下攪拌2hr並且然後在冰浴上冷卻。小心地添加飽和水性NaHCO3並且將混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出8-氯-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡2g(63%)。
3-丙基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將1,4-二(10mL)和H2O(4mL)的混合物中的3-丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.51mmol)的溶液在100℃下攪拌2hr。將反應混合物在真空中濃縮並且將殘餘物用二氯甲烷(50mL)稀釋，用NaHCO3(水性)洗滌，然後用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出3-丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮50mg(55%)。
甲基1-(2-側氧基丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯：
將丙酮(400mL)中的甲基1H-咪唑-5-甲酸酯(20g，0.16mol)、1-氯丙-2-酮(22g，0.24mol)和碳酸鉀(44g，0.32mol)的混合物在30℃下攪拌12hr。將反應混合物在真空中濃縮，將殘餘物用乙酸乙酯(200mL)稀釋並用H2O(3×50mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以給出甲基1-(2-側氧基丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯10g(35%)。
甲基2-溴-1-(2-側氧基丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯：
將氯仿(100mL)中的甲基1-(2-側氧基丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯(10g，55mmol)、N-溴代琥珀醯亞胺(12.7g，71.4mmol)和偶氮二異丁腈(1.8g，11mmol)的混合物在50℃下攪拌12hr。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以給出甲基2-溴-1-(2-側氧基丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯13g(91%)。
3-溴-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將1,4-二(150mL)中的甲基2-溴-1-(2-側氧基丙基)-1H-咪唑-5-甲酸酯(14g，50mmol)和乙酸銨(16.5g，215mmol)的混合物在60℃下攪拌12hr。然後將混合物在90℃下再攪拌24hr。將反應混合物在真空中濃縮並且將殘餘物用乙酸乙酯(600mL)稀釋並用水(3×100mL)洗滌。將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以給出3-溴-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮4.8g(39%)。
3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將1,4-二(40mL)中的3-溴-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮(4.5g，20mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(dioxane)(4.97g，23.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.9g，3.95mmol)、碳酸鉀(5.5g，39mmol)和H2O(10mL)的混合物在100℃下攪拌12hr。將混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以給出3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮4.0g(88%)。
6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將四氫呋喃(15mL)中的3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(4.0g，17mmol)和10% Pd/C(300mg)的混合物在氫氣氛下在15℃下攪拌7hr。將反應混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮，以提供6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮3.5g(87%)。
三級丁基(5-氰基-6-甲氧基吡 -2-基)胺基甲酸酯：
將二氯甲烷(150mL)中的5-胺基-3-甲氧基吡-2-甲腈(4.70g，31.3mmol)、二碳酸二三級丁酯(8.9g，41mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(38mg，0.31mmol)的溶液在30℃下攪拌12hr。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以 提供三級丁基(5-氰基-6-甲氧基吡-2-基)胺基甲酸酯9.0g(80%)。
三級丁基(5-(胺基甲基)-6-甲氧基吡 -2-基)胺基甲酸酯：
將甲醇(100mL)中的三級丁基(5-氰基-6-甲氧基吡-2-基)胺基甲酸酯(9.0g，36mmol)、雷氏鎳40-60目(5g)和甲醇(2mL)中的飽和NH3在H2(45psi)下在30℃下攪拌12hr。將反應過濾並在真空中濃縮，以提供三級丁基(5-(胺基甲基)-6-甲氧基吡-2-基)胺基甲酸酯10g粗品。
三級丁基(6-甲氧基-5-((四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺基)甲基)吡 -2-基)胺基甲酸酯：
將二氯甲烷(120mL)中的三級丁基(5-(胺基甲基)-6-甲氧基吡-2-基)胺基甲酸酯(10.0g，31.5mmol)、四氫-2H-哌喃-4-甲酸(4.50g，34.6mmol)、三乙胺(6.37g，62.9mmol)和1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(13.2g，34.6mmol)的溶液在30℃下攪拌12hr。將反應混合物在真空中濃縮並且將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供三級丁基(6-甲氧基-5-((四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺基)甲基)吡-2-基)胺基甲酸酯8g(69.4%)。
N-((5-胺基-3-甲氧基吡 -2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺：
將二氯甲烷(40mL)中的三級丁基(6-甲氧基-5-((四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺基)甲基)吡-2-基)胺基甲酸酯(8g，21.8mmol)和三氟乙酸(40mL)的溶液在30℃下攪拌12hr。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(100mL)稀釋，並且用NaHCO3洗滌直到pH=8。將有機層用水(3×20mL)洗滌，乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以產生N-((5-胺基-3-甲氧基吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺4g(65.4%)。
N-((5-碘-3-甲氧基吡 -2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺：
將四氫呋喃(50mL)中的N-((5-胺基-3-甲氧基吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(2.40g，9.01mmol)、碘化銅(I)(1.72g，9.01mmol)、亞硝酸異戊酯(1.58g，13.5mmol)和二碘甲烷(2.41g，9.01mmol)的溶液在75℃下攪拌6hr。將混合物過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供N-((5-碘-3-甲氧基吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺2.20g(64.7%)。
6-碘-8-甲氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 ：
在0℃下，向1,4-二(60mL)中的N-((5-碘-3-甲氧基吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(2g，5.30mmol)的溶液中添加磷醯氯(8.13g，53.0mmol)。將反應在85℃下攪拌12hr。將混合物在真空中濃縮。 將殘餘物用二氯甲烷(100mL)和冰-水(60mL)稀釋，隨後用飽和水性NaHCO3(30mL)稀釋。將有機相分離並且將水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將合併的有機相合併，乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以產生6-碘-8-甲氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡500mg(23.6%)。
6-苄基-8-甲氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 ：
將1,4-二(15mL)中的6-碘-8-甲氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡(500mg，1.39mmol)、2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(911mg，4.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(51mg，0.07mmol)、K2CO3(577mg，4.18mmol)和H2O(3mL)的混合物在N2氣氛下在80℃下攪拌12hr。然後將它過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以產生6-苄基-8-甲氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡260mg(52%)。
6-苄基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將甲醇(20mL)中的6-苄基-8-甲氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡(320mg，0.990mmol)和2M水性HCl(8mL)的溶液在60℃下攪拌12hr。將溶液在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化 (使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以產生6-苄基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮230mg(68%)。
N-((3-氯吡 -2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺：
向無水DMF(20mL)中的(3-氯吡-2-基)甲胺二鹽酸鹽(3.8g，18mmol)的溶液中添加三乙胺(5.7g，56mmol)。將混合物冷卻至0℃，滴加四氫-2H-哌喃-4-碳醯氯(2.9g，19mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5hr。將反應混合物用水(50mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(用乙酸乙酯洗提)，以提供N-((3-氯吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺2.4g(54%)。
8-氯-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 ：
向無水1,4-二(20mL)中的N-((3-氯吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(2.5g，9.8mmol)的溶液中添加磷醯氯(3.4g，22mmol)。將反應在80℃下攪拌2hr。然後將溶液冷卻並傾倒進水(100mL)中，將pH藉由添加飽和水性K2CO3調節至8-9。將粗混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以產生8-氯-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡2.1g(90%)。
3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向1,4-二(20mL)中的8-氯-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡(2.1g，8.8mmol)的溶液中添加2M水性HCl(10mL)。將溶液在80℃下攪拌2hr。將混合物冷卻並且將pH藉由添加飽和水性K2CO3調節至8-9。將粗混合物在真空中濃縮並且將殘餘物溶解於甲醇(150mL)中並過濾。將濾液在真空中濃縮並且將殘餘物藉由快速層析純化(使用二氯甲烷和甲醇(10：1)的混合物)，以給出3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮1.6g(81%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 10.55(s,1H),7.63(s,1H),7.39(d,J=6.0Hz,1H),6.60(s,1H),3.91-3.88(m,2H),3.49-3.42(m,2H),3.34-3.29(m,1H),1.82-1.72(m,4H)。
LC-MS：(m/z)220.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.37分鐘
N-((3-氯吡 -2-基)甲基)環丙烷甲醯胺：
向無水DMF(20mL)中的(3-氯吡-2-基)甲胺二鹽酸鹽(4.0g，19mmol)的溶液中添加Et3N(1.9g，18.5mmol)。將混合物冷卻至0℃並且滴加環丙烷甲醯氯(2.3g，22mmol)。將反應在0℃下攪拌0.5hr。將反應混合物用水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(40mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物 藉由快速層析純化(用石油醚/乙酸乙酯2/1洗提)，以產生N-((3-氯吡-2-基)甲基)環丙烷甲醯胺3.3g(85%)。
8-氯-3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡 ：
向無水1,4-二(30mL)中的N-((3-氯吡-2-基)甲基)環丙烷甲醯胺(3.3g，15.6mmol)的溶液中添加磷醯氯(5.3g，35mmol)。將反應在80℃下攪拌2hr。然後將溶液在冰浴上冷卻並傾倒進水(50mL)中。將pH藉由添加飽和水性K2CO3調節至8-9。將混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚/乙酸乙酯3：1)，以產生8-氯-3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡2.4g(80%)。
3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向1,4-二(20mL)中的8-氯-3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡(2.5g，13mmol)的溶液中添加2M水性HCl(10mL)。將溶液在80℃下攪拌2hr。將混合物在冰浴上冷卻並且將pH藉由添加飽和水性K2CO3調節至8-9。將混合物在真空中濃縮並且將殘餘物溶解於甲醇(150mL)中並過濾。將濾液在真空中濃縮並且將殘餘物藉由快速層析純化(使用二氯甲烷/甲醇10/1)，以提供3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮1.9g(83%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 10.49(s,1H),7.54(s,1H),7.41(d,J=5.6 Hz,1H),6.61(d,J=5.6Hz,1H),2.29-2.24(m,1H),0.99-0.89(m,4H)。
LC-MS：(m/z)176.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.04分鐘
N-((5-溴-3-甲氧基吡 -2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺：
在0℃下，向40%水性HBr(33mL)中的N-((5-胺基-3-甲氧基吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(2.5g，9.4mmol)的攪拌溶液中添加H2O(100mL)中的NaNO2(972mg，14.09mmol)的溶液。攪拌1.5hr之後，添加CuBr(2.02g，14.1mmol)並且將混合物在70℃下攪拌1hr。將pH值藉由添加飽和水性NaHCO3調節至pH 8。將混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以產生N-((5-溴-3-甲氧基吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺800mg(25%)。
LC-MS：(m/z)331.8(MH+)tR(分鐘，方法2)=0.723分鐘
6-溴-8-甲氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 ：
在0℃下，向1,4-二(30mL)中的N-((5-溴-3-甲氧基吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(800mg，2.42mmol)的溶液中添加磷醯氯(3.8g，25mmol)。將混合物加熱至70℃並攪拌1hr。將混合物在真空中濃縮並且將殘餘物用二氯甲烷(100mL)和冰-水(60mL)稀釋。將pH值藉由添加飽和水性NaHCO3調節至pH 8。將有機相分離並且將水相用二氯 甲烷(3×30mL)萃取。將合併的有機相乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以產生6-溴-8-甲氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡500mg(66%)。
LC-MS：(m/z)313.7(MH+)tR(分鐘，方法2)=0.740分鐘
6-溴-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
在0℃下，向二氯甲烷(30mL)中的6-溴-8-甲氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡(200mg，0.641mmol)的溶液中添加三溴化硼(1.61g，6.41mmol)。將反應加溫至20℃並攪拌3hr。將溶液在0℃下用水(2mL)淬滅。將反應在真空中濃縮並且將殘餘物藉由快速層析純化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以產生6-溴-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮130mg(68%)。
LC-MS：(m/z)299.7(MH+)tR(分鐘，方法2)=0.730分鐘
2-甲氧基-6-甲基吡
向無水MeOH(240mL)中的2-氯-6-甲基吡(24g，186.7mmol)的懸浮液中添加NaOMe(12.1g，224mmol)。將混合物在60℃-70℃下攪拌16h。將混合物冷卻並過濾。將濾液在真空中濃縮，以給出呈黃色液體的2-甲氧基-6-甲基吡(22g，95%收率)。1H NMR(CDCl3布魯克(bruker)400MHz)：δ 7.98(s,1H),7.94(s,1H),3.91(s,3H),3.40(s,3H)。LC-MS：t R=1.47 min(方法14),m/z=124.8[M+H]+。
3-甲氧基-5-甲基吡 1-氧化物
向AcOH(150mL)中的2-甲氧基-6-甲基吡(21.3g，171.6mmol)的溶液中添加NaBO2.H2O2.3H2O(31.7g，205.9mmol)。將混合物在80℃下攪拌16h。將混合物在真空中濃縮並用2M水性NaOH(300mL)稀釋。將混合物用EtOAc(200mL * 4)萃取。將有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈淡黃色固體的3-甲氧基-5-甲基吡1-氧化物(14.4g，60%收率)。
3-甲氧基-5-甲基吡 -2-甲腈
向MeCN(200mL)中的3-甲氧基-5-甲基吡1-氧化物(10g，71.4mmol)的混合物中添加TMSCN(24.8g，249.8mmol)和TEA(36.1g，356.8mmol)、ZnBr2(32.1g，142.7mmol)。將混合物在85℃-90℃下攪拌16h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物用DCM(500mL)稀釋並過濾。將濾液用水(300mL)和鹽水(200mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(PE：EA=5：1)，以給出呈黃色固體的3-甲氧基-5-甲基吡-2-甲腈(4.1g，38%收率)。
三級丁基((3-甲氧基-5-甲基吡 -2-基)甲基)胺基甲酸酯
向MeOH(100mL)中的3-甲氧基-5-甲基吡-2-甲腈(6.22g，41.7mmol)的溶液中添加(Boc)2O(13.65g，62.6mmol)和雷氏鎳(2.0g)。將混合物在H2(45psi)下在20℃-25℃下攪拌16h。將混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(PE：EA=5：1)，以給出呈淡黃色固體的三級丁基((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)胺基甲酸酯(7.7g，72%收率)。
LC-MS：t R=0.70min(方法15),m/z=254.0[M+H]+。
(3-甲氧基-5-甲基吡 -2-基)甲胺
向THF(50mL)中的三級丁基((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)胺基甲酸酯(7.7g，30.3mmol)的溶液中添加TFA(20mL)。將混合物在80℃下攪拌2h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物用2M水性NaOH(200mL)稀釋，用DCM(100mL * 2)萃取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈黃色固體的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(2.5g，54%收率)。1H NMR(CDCl3布魯克400)：δ 7.90(s,1H),3.96(s,3H),3.93(s,2H),2.42(s,3H),1.69(s,2H)。
LC-MS：t R=0.73min(方法16),m/z=154.2[M+H]+。
本發明之化合物：
實例1
7-(3-氟苄基)-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向DMF(10mL)中的3-丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(1.2g，6.8mmol)的溶液中添加碳酸鉀(1.4g，10mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(1.54g，8.13mmol)。將混合物在60℃-70℃下攪拌2hr並且然後冷卻至室溫。向反應中添加水(75mL)並且將它用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化，以產生1.5g(78%)的7-(3-氟苄基)-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 7.70(s,1H),7.46-7.37(m,2H),7.17-7.09(m,3H),7.00(d,J=6.0Hz,1H),5.02(s,2H),2.83(t,2H),1.75-1.66(m,2H),0.91(t,3H)。
LC-MS：(m/z)286.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.19分鐘
實例2
6-苄基-7-(3-氟苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(6mL)中的6-苄基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，0.647mmol)、1-(溴甲基)-3-氟苯(159mg，840μmol)和碳酸鉀(179mg，1.29mmol)的混合物在60℃下攪拌12hr。將反 應混合物在真空中濃縮並且將殘餘物用二氯甲烷(20mL)稀釋並用水(3×5mL)洗滌。將合併的有機相乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化(用石油醚和乙酸乙酯1：2洗提)，以產生6-苄基-7-(3-氟苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮80mg(28%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.97(s,1 H),7.39-7.30(m,4 H),7.17(d,J=7.53Hz,2 H),6.94-6.92(m,2 H),6.83(d,J=9.54Hz,1 H),6.74(s,1 H),5.06(s.,2 H),4.12(d,J=12.05Hz,2 H),3.74(s,2 H),3.58-3.52(m,2 H),3.03-3.09(m,1 H),2.19-2.09(m,2 H),1.89(d,J=13.55Hz,2 H)。
LC-MS：(m/z)418.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.69分鐘
實例3
6-苄基-7-(環己基甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(10mL)中的6-苄基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(60mg，0.19mmol)、(溴甲基)環己烷(52mg，0.29mmol)和碳酸鉀(54mg，0.39mmol)的混合物在75℃下攪拌12hr。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(20mL)稀釋並用水(3×5mL)洗滌。將合併的有機相乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化(用石油醚和乙酸乙酯1：2洗提)，以產生6-苄基-7-(環己基甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮15mg(8.1%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.87(s,1 H),7.42-7.30(m,3 H),7.19(d,J=7.34Hz,2 H),6.65(s,1 H),4.11(d,J=11.25Hz,2 H),3.90(s,2 H),3.66(d,J=6.36Hz,2 H),3.54(t,J=10.76Hz,2 H),3.05-2.99(m,1 H),2.18-2.04(m,2 H),1.86(d,J=13.94Hz,2 H),1.63-1.77(m,7 H),1.18-1.15(m,2 H),1.04-1.01(m,2 H)。
LC-MS：(m/z)406.2(MH+)tR(分鐘，方法4)=2.38分鐘
實例4
7-(環己基甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(2mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(50mg，0.21mmol)、(溴甲基)環己烷(57mg，0.32mmol)和碳酸鉀(59mg，0.43mmol)的混合物在60℃下攪拌12hr。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(20mL)稀釋並用水(3×5mL)洗滌。將合併的有機相乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以產生7-(環己基甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮20mg(28%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.85(s,1 H),6.71(s,1 H),4.13(d,J=11.04Hz,2 H),3.78(d,J=7.03Hz,2 H),3.66-3.53(m,2 H),3.11-3.05(m,1 H),2.27(s,3 H),2.20-2.05(m,2 H),1.88(d,J=12.05Hz,2 H),1.80-1.64(m,6 H),1.25-1.13(m,3 H),1.12-0.99(m,2 H)。
LC-MS：(m/z)330.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.49分鐘
實例5
7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(2mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(50mg，0.21mmol)、1-(溴甲基)-3-氟苯(60mg，0.32mmol)和K2CO3(59mg，0.43mmol)的混合物在60℃下攪拌12hr。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(20mL)稀釋並用水(3×5mL)洗滌。將有機層乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮20mg(27%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.94(s,1 H),7.34-7.29(m,1 H),7.03-6.94(m,2 H),6.90(d,J=9.70Hz,1 H),6.77(s,1 H),5.23(s,2 H),4.14(d,J=10.14Hz,2 H),3.59(td,J=11.69,1.76Hz,2 H),3.15-3.05(m,1 H),2.18(s,3 H),2.17-2.08(m,2 H),1.90(d,J=13.45Hz,2 H)。
LC-MS：(m/z)342.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.34分鐘
實例6
3-環丙基-7-(3-氟苄基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向無水DMF(5mL)中的3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)- 酮(300mg，1.71mmol)的溶液中添加K2CO3(355mg，2.57mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(388mg，2.05mmol)。將混合物在65℃下攪拌16hr。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型-HPLC純化，以提供產生3-環丙基-7-(3-氟苄基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮280mg(58%)。
1H NMR(DMSO-d6瓦裡安(varian)400MHz)：δ 7.59-7.56(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.13-7.09(m,3H),6.98(d,J=6.0Hz,1H),4.98(s,2H),2.29-2.24(m,1H),1.00-0.90(m,4H)。
LC-MS：(m/z)284.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.23分鐘
實例7
7-(環戊基甲基)-3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向無水DMF(5mL)中的3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(300mg，1.71mmol)的溶液中添加K2CO3(355mg，2.57mmol)和(溴甲基)環戊烷(335mg，2.05mmol)。將反應在65℃下攪拌16hr。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以產生7-(環戊基甲基)-3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮210mg(47%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 7.53(s,1H),7.51(d,J=6.0Hz,1H),6.90(d,J=6.0Hz,1H),3.69(d,J=7.6Hz,2H),2.29-2.24(m,2H),1.58-1.45(m,6H),1.22-1.19(m,2H),1.00-0.89(m,4H)。
LC-MS：(m/z)258.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.24分鐘
實例8
7-(環己基甲基)-3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向無水DMF(5mL)中的3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(300mg，1.71mmol)的溶液中添加K2CO3(355mg，2.57mmol)和(溴甲基)環己烷(363mg，2.05mmol)。將反應在65℃下攪拌16hr。將反應混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以產生7-(環己基甲基)-3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮195mg(42%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 7.53-7.49(m,2H),6.84(d,J=6.0Hz,1H),3.59(d,J=7.6Hz,2H),2.27-2.25(m,1H),1.68-1.55(m,6H),1.10-0.89(m,9H)。
LC-MS：(m/z)272.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.40分鐘
實例9
7-(3-氟苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向無水DMF(5mL)中的3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，0.91mmol)的溶液中添加K2CO3(189mg，1.37mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(207mg，1.10mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌16hr。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以提供7-(3-氟苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮190mg(64%)。
1H NMR(DMSO-d6,400Mhz)：δ 7.68(s,1H),7.54(d,J=6.0Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.14-7.09(m,3H),6.99(d,J=6.0Hz,1H),4.99(s,2H), 3.91-3.88(m,2H),3.48-3.42(m,2H),3.30-3.29(m,1H),1.81-1.73(m,4H)。
LC-MS：(m/z)328.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.92分鐘
實例10
7-(環戊基甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向無水DMF(5mL)中的3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(400mg，1.82mmol)的溶液中添加K2CO3(503mg，3.64mmol)和(溴甲基)環戊烷(445mg，2.73mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌16hr。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以提供7-(環戊基甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮290mg(53%)。
1H NMR(DMSO-d6,400Mhz)：δ 7.62(s,1H),7.49(d,J=6.0Hz,1H),6.90(d,J=6.0Hz,1H),3.91-3.88(m,2H),3.69(d,J=7.6Hz,2H),3.48-3.43(m,2H),3.42-3.31(m,1H),2.27-2.24(m,1H),1.78-1.73(m,4H),1.58-1.44(m,6H),1.21-1.20(m,2H)。
LC-MS：(m/z)302.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.29分鐘
實例11
7-(環己基甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向無水DMF(5mL)中的3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(300mg，1.37mmol)的溶液中添加K2CO3(379mg，2.74mmol) 和(溴甲基)環己烷(364mg，2.06mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌16hr。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以產生7-(環己基甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮240mg(55%)。
1H NMR(DMSO-d6,400Mhz)：δ 7.62(s,1H),7.47(d,J=6.0Hz,1H),6.84(d,J=6.2Hz,1H),3.91-3.88(m,2H),3.60(d,J=7.2Hz,2H),3.48-3.42(m,2H),3.30-3.29(m,1H),1.78-1.52(m,10H),1.10-1.06(m,3H),0.93-0.91(m,2H)。
LC-MS：(m/z)316.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.44分鐘。
實例12
7-(環庚基甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向無水DMF(4mL)中的3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(300mg，1.37mmol)的溶液中添加K2CO3(568mg，4.11mmol)和環庚基甲基甲磺酸酯(565mg，2.74mmol)。將反應混合物在95℃下攪拌16hr。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以提供7-(環庚基甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮140mg(30%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 7.62(s,1H),6.48(d,J=5.6Hz,1H),6.87(d,J=6.0Hz,1H),3.91-3.88(m,2H),3.59(d,J=7.6Hz,2H),3.48-3.42(m,2H),3.31-3.26(m,1H),1.90-1.73(m,5H),1.57-1.43(m,10H),1.13-1.11(m,2H)。
LC-MS：(m/z)330.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.58分鐘
實例13
7-(環庚基甲基)-3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向無水DMF(4mL)中的3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(300mg，1.71mmol)的溶液中添加K2CO3(709mg，5.1mmol)和環庚基甲基甲磺酸酯(706mg，3.42mmol)。將反應混合物在95℃下攪拌16hr。將混合物過濾並且將濾液藉由製備型HPLC純化，以提供7-(環庚基甲基)-3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮115mg(24%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 7.55-7.52(m,2H),6.89(d,J=6.0Hz,1H),3.61(d,J=7.6Hz,2H),2.32-2.27(m,1H),1.91(brs,1H),1.91-1.02(m,12H),1.01-0.91(m,4H)。
LC-MS：(m/z)286.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.54分鐘。
實例14
7-(4-氯苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(2.0mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.429mmol)、1-(溴甲基)-4-氯苯(132mg，0.643mmol)和Cs2CO3(280mg，0.857mmol)的混合物在70℃下攪拌12hr。將反應混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純 化，以提供7-(4-氯苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮53mg(34%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.93(s,1H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.76(s,1H),5.20(s,2H),4.13(d,J=10.8Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),3.12-3.05(m,1H),2.18(s,3H),2.16-2.09(m,2H),1.89(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：(m/z)358.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.46分鐘
實例15
6-溴-7-(3-氟苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4--基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(2.0mL)中的6-溴-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.335mmol)、1-(溴甲基)-3-氟苯(95mg，0.50mmol)和K2CO3(93mg，0.67mmol)的混合物在60℃下攪拌12hr。將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出6-溴-7-(3-氟苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮30mg(22%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.95(s,1H),7.34-7.27(m,1H),7.18(s,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),7.03-6.99(m,2H),5.39(s,2H),4.13(d,J=12.0Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),3.11-3.05(m,1H),2.18-2.08(m,2H),1.88(d,J=14.0Hz,2H)。
LC-MS：(m/z)408.0(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.65分鐘
實例16
7-苄基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(1.0mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.429mmol)、(溴甲基)苯(110mg，0.643mmol)和K2CO3(119mg，0.857mmol)的混合物在60℃下攪拌3hr。將混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以產生7-苄基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮39mg(28%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.93(s,1H),7.35-7.29(m,3H),7.21(d,J=7.6Hz,2H),6.75(s,1H),5.25(s,2H),4.13(d,J=11.6Hz,2H),3.61-3.56(m,2H),3.13-3.06(m,1H),2.19(s,3H),2.15-2.08(m,2H),1.89(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：(m/z)324.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.25分鐘
實例17
7-(2-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(2.0mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.429mmol)、1-(溴甲基)-2-氟苯(122mg，0.643mmol)和Cs2CO3(279mg，0.857mmol)的混合物在70℃下攪拌1hr。將混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供7-(2-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)- 酮49mg(33%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.93(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.11-7.06(m,3H),6.77(s,1H),5.28(s,2H),4.13(d,J=10.4Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),3.12-3.07(m,1H),2.19(s,3H),2.16-2.10(m,2H),1.89(d,J=12.0Hz,2H)。
LC-MS：(m/z)342.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.30分鐘
實例18
7-(3-氯苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(1.0mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.429mmol)、1-(溴甲基)-3-氯苯(132mg，0.643mmol)和K2CO3(119mg，0.857mmol)的混合物在65℃下攪拌12hr。向混合物中添加Cs2CO3(280mg，0.857mmol)並且將反應在80℃下再攪拌1hr。將反應混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供7-(3-氯苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮49mg(32%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.92(s,1H),7.25-7.24(m,2H),7.16(s,1H),7.10-7.07(m,1H),6.75(s,1H),5.19(s,2H),4.11(d,J=10.4Hz,2H),3.60-3.54(m,2H),3.12-3.05(m,1H),2.16(s,3H),2.14-2.07(m,2H),1.87(d,J=12.0Hz,2H)。
LC-MS：(m/z)358.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.44分鐘
實例19
7-(2-氯苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(2.0mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.429mmol)、1-(溴甲基)-2-氯苯(132mg，0.643mmol)和Cs2CO3(279mg，0.857mmol)的混合物在80℃下攪拌12hr。將混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以產生7-(2-氯苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮55mg(36%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.95(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.25-7.20(m,2H),6.93(d,J=7.2Hz,1H),6.80(s,1H),5.32(s,2H),4.14(d,J=10.8Hz,2H),3.63-3.57(m,2H),3.14-3.07(m,1H),2.20-2.10(m,2H),2.13(s,3H),1.91(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：(m/z)358.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.46分鐘
實例20
7-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(1.0mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.429mmol)、1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(129mg，0.643mmol)和Cs2CO3(280mg，0.857mmol)的混合物在80℃下攪拌12hr。 將反應混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以產生7-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮68mg(45%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.92(s,1H),7.27-7.23(m,1H),6.82-6.77(m,2H),6.74(s,2H),5.21(s,2H),4.13(d,J=10.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.62-3.56(m,2H),3.12-3.08(m,1H),2.19(s,3H),2.19-2.10(m,2H),1.89(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：(m/z)354.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.28分鐘
實例21
6-甲基-7-(2-甲基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(2.0mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.429mmol)、1-(溴甲基)-2-甲基苯(119mg，0.643mmol)和K2CO3(119mg，0.857mmol)的混合物在60℃下攪拌12hr。向混合物中另外添加Cs2CO3(280mg，0.857mmol)並且將反應在70℃下再攪拌13hr。將反應混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供6-甲基-7-(2-甲基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮23mg(16%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.93(s,1H),7.21-7.12(m,3H),6.80(s,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),5.18(s,2H),4.15(d,J=10.8Hz,2H),3.63-3.57(m,2H), 3.15-3.09(m,1H),2.40(s,3H),2.20-2.13(m,2H),2.11(s,3H),1.92(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：(m/z)338.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.37分鐘
實例22
6-甲基-7-(4-甲基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(2.0mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.429mmol)、1-(溴甲基)-4-甲基苯(119mg，0.643mmol)和Cs2CO3(280mg，0.857mmol)的混合物在70℃下攪拌12hr。將混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供6-甲基-7-(4-甲基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮68mg(47%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.92(s,1H),7.14-7.09(m,4H),6.74(s,1H),5.20(s,2H),4.13(d,J=10.4Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),3.11-3.06(m,1H),2.32(s,3H),2.19(s,3H),2.19-2.08(m,2H),1.88(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：(m/z)338.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.41分鐘。
實例23
7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4--基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)- 酮：
將DMF(2.0mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.429mmol)、1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(129mg，0.643mmol)和Cs2CO3(280mg，0.857mmol)的混合物在70℃下攪拌12hr。將混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮60mg(39%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.93(s,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),6.73(s,1H),5.17(s,2H),4.13(d,J=10.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.58(t,J=12.0Hz,2H),3.11-3.05(m,1H),2.21(s,3H),2.18-2.08(m,2H),1.88(d,J=13.6Hz,2H)。
LC-MS：(m/z)354.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.26分鐘。
實例24
7-(4-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(2.0mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.429mmol)、1-(溴甲基)-4-氟苯(122mg，0.643mmol)和Cs2CO3(279mg，0.857mmol)的混合物在70℃下攪拌12hr。將混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以產生7-(4-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮30mg(21%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.93(s,1H),7.22-7.19(m,2H),7.04-7.00(m,2H),6.75(s,1H),5.20(s,2H),4.13(d,J=11.2Hz,2H),3.62-3.60(m,2H),3.17-3.06(m,1H),2.19(s,3H),2.14-2.08(m,2H),1.88(d,J=13.6Hz,2H)。
LC-MS：(m/z)342.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.30分鐘
實例25
6-甲基-7-(3-甲基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(1mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.429mmol)、1-(溴甲基)-3-甲基苯(119mg，0.643mmol)和Cs2CO3(280mg，0.857mmol)的混合物在80℃下攪拌12hr。將混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供6-甲基-7-(3-甲基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮62mg(43%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.93(s,1H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),7.02-6.98(m,2H),6.74(s,1H),5.21(s,2H),4.13(d,J=10.8Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),3.12-3.07(m,1H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),2.19-2.09(m,2H),1.89(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：(m/z)338.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.40分鐘。
實例26：
7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向DCM(6mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(150mg，0.98mmol)和4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸(212mg，1.5mmol)的溶液中添加HATU(670mg，1.8mmol)和Et3N(198mg，1.96mmol)。將混合物在20℃-25℃下攪拌1h。將混合物用DCM(50mL)稀釋，用水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(PE：EA=3：1)，以給出呈黃色固體的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(250mg，91%收率)。
步驟2：向二(5mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(300mg，1.07mmol)的溶液中添加POCl3(660mg，4.3mmol)。將溶液在80℃-90℃下攪拌3h。將混合物在真空中濃縮，用DCM(50mL)稀釋並且緩慢添加進水(30mL)中。將有機層用鹽水(20mL)洗滌並經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，以給出呈黃色固體的8-甲氧基-6-甲基-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡(250mg，89%收率)。
步驟3：向二(10mL)中的8-甲氧基-6-甲基-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡(200mg，0.77mmol)的溶液中添加 2M HCl(水性)(10mL)。將溶液在80℃-90℃下攪拌1h。將混合物冷卻並添加飽和水性NaHCO3(100mL)，用DCM(100ml * 2)萃取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈黃色固體的6-甲基-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(160mg，68%收率)。
LC-MS：t R=0.89min(方法10),m/z=248.3[M+H]+。
步驟4：向無水DMF(5mL)中的6-甲基-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，0.81mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(183mg，0.97mmol)的溶液中添加K2CO3(168mg，1.21mmol)。將混合物在60℃-70℃下攪拌16h。將混合物冷卻並用水(20mL)稀釋，用EtOAc(30mL * 2)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(PE：EA=1：2)，以給出呈灰白色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(90mg，31%收率)。
1H NMR(CDCl3布魯克400)：δ 7.94(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.02-6.91(m,4H),5.22(s,2H),3.85-3.80(m,2H),3.73-3.67(m,2H),2.45-2.41(m,2H),2.17(s,3H),1.86-1.79(m,2H),1.49(s,3H)。
LC-MS：t R=2.46min(方法3),m/z=356.2[M+H]+。
實例27：
4-(7-(3-氟苄基)-6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡 -3-基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈
步驟1：向DCM(6mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(100mg，0.65mmol)和4-氰基四氫-2H-哌喃-4-甲酸(152mg，0.98mmol)的溶液中添加HATU(447mg，1.18mmol)和Et3N(132mg，1.31mmol)。將混合物在20℃-25℃下攪拌1h。將混合物用DCM(30ml)稀釋，用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(PE：EA=1：1)，以給出呈白色固體的4-氰基-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(100mg，53%收率)。
LC-MS：t R=0.61min(方法2),m/z=290.9[M+H]+。
步驟2：向二(5mL)中的4-氰基-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(100mg，0.34mmol)的溶液中添加POCl3(330mg，2.15mmol)。將溶液在80℃-90℃下攪拌2h。將混合物冷卻並且緩慢添加進水(50mL)中，用EtOAc(30mL * 2)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈黃色固體的4-(8-甲氧基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-3-基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈(80mg，85%收率)。
步驟3：向二(4mL)中的4-(8-甲氧基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-3-基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈(80mg，0.29mmol)的溶液中添加2M HCl(水性)(2mL)。將溶液在80℃-90℃下攪拌2h。將混合物在真空中濃縮並添加飽和水性NaHCO3(50mL)。將混合物用DCM(50ml * 2)萃取。將 有機層用鹽水(20mL)洗滌並在真空中濃縮，以給出呈灰白色固體的4-(6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡-3-基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈(70mg，92%收率)。
LC-MS：t R=0.98min(方法10),m/z=259.2[M+H]+。
步驟4：向無水DMF(5mL)中的4-(6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡-3-基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈(70mg，0.27mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟-苯(77mg，0.41mmol)和K2CO3(75mg，0.54mmol)。將混合物在70℃-80℃下攪拌2h。將混合物冷卻並過濾。將濾液藉由製備型-HPLC純化(鹼)，以給出呈白色固體的4-(7-(3-氟苄基)-6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡-3-基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈(65mg，65%收率)。
1H NMR(CDCl3布魯克400)：δ 7.97(s,1H),7.34-7.31(m,1H),7.16(s,1H),7.02-6.92(m,3H),5.26(s,2H),4.13-4.10(m,2H),3.97-3.91(m,2H),2.50-2.43(m,2H),2.35-2.32(m,2H),2.24(s,3H)。
LC-MS：t R=2.69min(方法3),m/z=367.1[M+H]+。
實例28：
7-(3-氟苄基)-3-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向DMF(5mL)中的3-溴-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮(500mg，2.2mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(497mg，2.6mmol)的溶液中添加K2CO3(605mg，4.4mmol)。將混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物用水(20mL)稀釋並用EtOAc(10mL * 3)萃取。將合併的有機層用水(10mL * 2)洗滌；經Na2SO4乾燥並在真空下蒸發，以給出呈白色固體的3-溴-7-(3-氟苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(420mg，57%收率)。
步驟2：在-78℃下，向THF(10mL)中的3-溴-7-(3-氟苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，0.6mmol)的溶液中添加n-BuLi(0.31mL，0.77mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下，添加四氫-4H-哌喃-4-酮(77mg，0.77mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時。將混合物用飽和NH4Cl(0.5mL)淬滅並在真空下蒸發。將殘餘物溶解於DCM(20mL)中並用水(10mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並蒸發。將殘餘物用EtOAc(3mL)洗滌並過濾。將濾餅在真空下乾燥，以給出呈黃色固體的7-(3-氟苄基)-3-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，47%收率)。
步驟3：在0℃下，向THF(5mL)中的7-(3-氟苄基)-3-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(80mg，0.22mmol)的溶液中添加NaH(13.4mg，0.36mmol)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。在0℃下添加MeI(64mg，0.45mmol)。將混合物在20℃下攪拌11.5小時。將混合物用飽和NH4Cl(0.5mL)淬滅並在真空下蒸發。將殘餘物溶解於DCM(10mL)中並用水(4mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥並蒸發。將殘餘物藉由製備型-TLC(EtOAc)純化，以給出呈白色固體的7-(3- 氟苄基)-3-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(25mg，30%收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz TMS)：δ 7.93(s,1H),7.36(s,1H),7.31(dd,J=8.0Hz,J=14.0Hz,1H),7.03-6.92(m,3H),5.23(s,2H),3.91-3.80(m,4H),3.07(s,3H),2.38-2.31(m,2H),2.17(s,3H),2.14-2.10(m,2H)。
LC-MS：t R=2.73min(方法3),m/z=372.1[M+H]+。
實例29：
7-(3-氟苄基)-3-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向乾THF(5mL)中的3-溴-7-(3-氟苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，297.48μmol)的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，154.69uL)(2.5M，在正己烷中)。將混合物在-78℃下攪拌0.5h。然後將四氫-4H-哌喃-4-酮(45mg，446.22μmol)添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌2h。將混合物用飽和水性NH4Cl(2mL)淬滅。將混合物用DCM(20mL * 2)萃取。將合併的有機層用H2O(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物。將粗產物在矽膠上藉由快速層析純化(DCM中的1%~10% MeOH)，以給出呈黃色固體的7-(3-氟苄基)-3-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(40mg，38%收率)。
LC-MS：t R=0.671min(方法2),m/z=358.1[M+H]+。
步驟2：在0℃下，向乾DCM(4mL)中的7-(3-氟苄基)-3-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(40mg，111.9μmol)的溶液中添加DAST(28mg，167.9μmol)。將混合物在0℃下攪拌2h。TLC顯示反應完成。將水(10mL)加入混合物中。將混合物用DCM(20mL * 2)萃取。將合併的有機層用H2O(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物。將粗產物藉由製備型TLC純化(DCM/MeOH=10/1)，以給出呈白色固體的7-(3-氟苄基)-3-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(12.83mg，32%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.93(s,1H),7.34-7.28(m,1H),7.21(s,1H),7.01-6.98(m,2H),6.92(d,J=9.6Hz,1H),5.24(s,2H),4.00-3.89(m,4H),2.57-2.42(m,2H),2.23-2.18(m,5H)。
LC-MS：t R=2.753min(方法3),m/z=360.1[M+H]+。
實例30：
7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮，立體異構物1和2：
步驟1：向DCM(8mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(200mg，1.31mmol)的溶液中添加四氫-2H-哌喃-2-甲酸(255mg，1.96mmol)和HATU(894mg，2.35mmol)、Et3N(264mg，2.61mmol)。將溶液 在20℃-25℃下攪拌1h。將混合物用水(30mL)稀釋，用DCM(40mL * 2)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(PE：EA=1：1)，以給出呈無色油狀物的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺(250mg，72%收率)。LC-MS：t R=0.70min(方法2.M),m/z=266.2[M+H]+。
步驟2：向二(8mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺(250mg，0.94mmol)的溶液中添加POCl3(480mg，3.13mmol)。將溶液在90℃下攪拌2h。將混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘餘物用DCM(50mL)稀釋，用飽和水性NaHCO3(水性)(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈黃色固體的8-甲氧基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)咪唑並[1,5-a]吡(200mg，86%收率)。
步驟3：向二(8mL)中的8-甲氧基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)咪唑並[1,5-a]吡(270mg，1.09mmol)的溶液中添加2M HCl(水性)(4mL)。將溶液在90℃下攪拌1h。將混合物在真空中濃縮並添加飽和水性NaHCO3(50mL)。將混合物用DCM(50mL * 2)萃取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌並在真空中濃縮，以給出呈黃色油狀物的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，79%收率)。
步驟4：向無水DMF(10mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，0.86mmol)的溶液中添加K2CO3(237mg，1.71mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(243mg，1.29mmol)。將混合物在80℃下攪拌24h。將混合物冷卻並用水(100mL)稀釋，用EtOAc(50 mL * 3)萃取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈黃色油狀物的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(130mg，44%收率)。
步驟5：將7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(130mg，380.8μmol)藉由SFC純化。
獲得呈白色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1(35mg，27%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ 7.91(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.19(s,1H),6.98-6.94(m,2H),6.89(d,J=9.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.76(t,J=6.4Hz,1H),4.06(d,J=10.8Hz,1H),3.67(t,J=10.8Hz,1H),2.23(s,3H),2.17-2.05(m,3H),1.74-1.68(m,3H)。
LC-MS：t R=2.33min(方法3),m/z=342.1[M+H]+。SFC：t R=5.478min,ee%=99.90%。[α]D 20+16.00(c=0.10,CHCl3)。
獲得呈白色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2(33mg，收率：35%)。
1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ 7.92(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.19(s,1H),6.98-6.94(m,2H),6.89(d,J=9.2Hz,1H),5.23(s,2H),4.77(t,J=6.8Hz,1H),4.06(d,J=10.8Hz,1H),3.67(t,J=10.8Hz,1H),2.17(s,3H),2.12-2.02(m,3H),1.74-1.68(m,3H)。
LC-MS：t R=2.33min(方法3),m/z=342.1[M+H]+。SFC：t R=5.789min,ee%=98.92%。[α]D 20 -23.33(c=0.10,CHCl3)。
實例31：
7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮，立體異構物1和2：
步驟1：向乾DCM(10mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡 -2-基)甲胺(200mg，1.3mmol)的溶液中添加四氫呋喃-3-甲酸(228mg，2.0mmol)、Et3N(265mg，2.6mmol)和HATU(747mg，2.0mmol)。將混合物在15℃下攪拌16h。將水(10mL)加入混合物中。將有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物。將粗產物在矽膠上藉由快速層析純化(PE中的10%~100% EA)，以給出呈黃色油狀物的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)四氫呋喃-3-甲醯胺(200mg，61%收率)。
步驟2：向乾二(5mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)四氫呋喃-3-甲醯胺(300mg，1.19mmol)的溶液中添加POCl3(366mg，2.39mmol)。將混合物在90℃下加熱2h。將混合物冷卻至15℃並且藉由飽和水性NaHCO3調節至pH=8。將水層用DCM(20mL * 2)萃取。將合併的有機層用H2O(20ml)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈棕色油狀物的8-甲氧基-6-甲基-3-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡(300mg，粗品)。
步驟3：向二(5mL)中的8-甲氧基-6-甲基-3-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡(300mg，1.29mmol)的溶液中添加2N HCl(2mL)。將混合物在90℃下加熱1h。將混合物冷卻至15℃並用DCM(20mL * 2) 萃取。將合併的有機層用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈棕色油狀物的6-甲基-3-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(210mg，74%收率)。
步驟4：向乾DMF(5mL)中的6-甲基-3-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，912.24μmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟苯(259mg，1.37mmol)和K2CO3(252mg，1.82mmol)。將混合物在60℃下攪拌16h。將混合物濃縮並且將殘餘物溶解於DCM(20mL)和H2O(10mL)中。將水層用DCM(20mL * 2)萃取。將合併的有機層用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物。將粗產物在矽膠上藉由快速層析純化(PE中的10%~100% EA)，以給出呈黃色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(40mg，13%收率)。
步驟5：將7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(40mg，122.2μmol)藉由SF℃純化，以給出呈淡黃色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1(16.43mg，41%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.90(s,1H),7.31-7.28(m,1H),6.98-6.93(m,2H),6.89(d,J=9.2Hz,1H),6.79(s,1H),5.21(s,2H),4.19-4.17(m,1H),4.12-4.09(m,1H),4.05-3.95(m,2H),3.66-3.62(m,1H),2.40(q,J=7.2Hz,2H),2.16(s,3H)。LC-MS：t R=1.964min(方法3),m/z=328.0[M+H]+。SFC：t R=4.503min,ee%=99.76%；[α]D 20 +14.67(c=0.10,DCM)。
呈淡黃色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫呋喃-3-基)咪唑 並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2(15.58mg，38%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.90(s,1H),7.29-7.27(m,1H),6.98-6.92(m,2H),6.89(d,J=9.6Hz,1H),6.79(s,1H),5.21(s,2H),4.19(t,J=8.4Hz,1H),4.11-4.09(m,1H),4.05-4.03(m,1H),3.97-3.95(m,1H),3.66-3.62(m,1H),2.38(q,J=7.6Hz,2H),2.16(s,3H)。
LC-MS：t R=1.957min(方法3),m/z=328.0[M+H]+。SFC：t R=4.779min,ee%=95.984%；[α]D 20 -14.00(c=0.10,DCM)。
實例32：
7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(3-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮，立體異構物1和2：
步驟1：向DCM(6mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(200mg，1.3mmol)的溶液中添加3-甲基四氫呋喃-3-甲酸(255mg，1.9mmol)和HATU(894mg，2.4mmol)、Et3N(264mg，2.6mmol)。將溶液在20℃-25℃下攪拌1h。添加水(40ml)，並且將混合物用DCM(40ml * 2)萃取。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(PE：EA=1：1)，以給出呈無色液體的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-3-甲基四氫呋喃-3-甲醯胺(300mg，67%收率，78%純度)。
步驟2：向二(6mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2- 基)甲基)-3-甲基四氫呋喃-3-甲醯胺(400mg，1.5mmol)的溶液中添加POCl3(880mg，5.7mmol)。將溶液在80℃-90℃下攪拌2h。將混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘餘物用DCM(50mL)稀釋，用飽和水性NaHCO3(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈黃色固體的8-甲氧基-6-甲基-3-(3-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡(350mg，94%收率)。
步驟3：向二(8mL)中的8-甲氧基-6-甲基-3-(3-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡(300mg，1.2mmol)的溶液中添加2M HCl(水性)(4mL)。將溶液在80℃-90℃下攪拌1h。將混合物在真空中濃縮並添加飽和水性NaHCO3(50mL)。將混合物用DCM(50ml * 2)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌並在真空中濃縮，以給出呈黃色油狀物的6-甲基-3-(3-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(260mg，92%收率)。
步驟4：向無水DMF(10mL)中的6-甲基-3-(3-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(260mg，1.1mmol)的溶液中添加K2CO3(308mg，2.2mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(316mg，1.7mmol)。將混合物在70℃-80℃下攪拌2h。將混合物冷卻並用水(50mL)稀釋，用EtOAc(50mL * 2)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈黃色油狀物的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(3-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(160mg，42%收率)。
步驟5：將7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(3-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(160mg，0.47mmol)藉由SFC分離，以給出呈灰白色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(3-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮，立體異構物1(37mg，23%收率)。1H NMR(CDCl3布魯克400)：δ 7.88(s,1H),7.32-7.26(m,1H),6.94-6.82(m,4H),5.21(s,2H),4.33(d,J=8.8Hz,1H),4.07-4.04(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.87(d,J=8.8Hz,1H),2.62-2.57(m,1H),2.16(s,3H),2.14-2.09(m,1H),1.60(s,3H),.LC-MS：t R=2.47min(方法3),m/z=342.1[M+H]+。SFC： t R=4.91min,ee%=100.00%。[α]D 20=+5.0(c=0.10,MeOH)。
呈灰白色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(3-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2(44mg，27%收率)。
1H NMR(CDCl3布魯克400)：δ 7.82(s,1H),7.24-7.20(m,1H),6.94-6.82(m,4H),5.15(s,2H),4.27(d,J=8.8Hz,1H),4.01-3.99(m,1H),3.96-3.92(m,1H),3.81(d,J=8.8Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.10(s,3H),2.09-2.04(m,1H),1.54(s,3H)。
LC-MS：t R=2.47min(方法3),m/z=342.1[M+H]+。
SFC：t R=5.33min,ee%=98.94%。[α]D 20=-3.0(c=0.10,MeOH)。
實例33：
7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向DCM(2mL)中的1-甲基環丙烷-1-甲酸(500mg，4.99mmol)的溶液中添加(COCl)2(3.17g，24.95mmol)。將溶液在40℃下攪拌2h。將反應混合物在真空中濃縮，以給出呈黃色液體的1-甲基環丙烷-1-碳醯氯(500mg，85%收率)。
步驟2：將無水DCM(3mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(100mg，0.65mmol)的溶液冷卻至0℃。然後滴加無水DCM(2mL)中的1-甲基環丙烷-1-碳醯氯(100mg，0.85mmol)的溶液並在0℃下攪拌15min。將混合物用DCM(20mL)稀釋，用飽和水性NaHCO3(水性)(20mL)、鹽水(20mL)洗滌並經Na2SO4乾燥。將有機層在真空中濃縮，以給出呈黃色固體的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺(120mg，78%收率)。
LC-MS：t R=0.66min(方法2),m/z=236.1[M+H]+。
步驟3：向二(5mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺(120mg，0.51mmol)的溶液中添加POCl3(590mg，3.85mmol)。將溶液在80℃-90℃下攪拌2h。將混合物冷卻並且緩慢添加進水(50mL)中，用EtOAc(30mL * 2)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈黃色固體的8-甲氧基-6-甲基-3-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡(80mg，72%收率)。
步驟4：向二(5mL)中的8-甲氧基-6-甲基-3-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡(80mg，0.37mmol)的溶液中添加2M HCl(水性)(2mL)。將溶液在80℃-90℃下攪拌1h。將混合物在真空中濃縮並添加飽和水性NaHCO3(50mL)。將混合物用DCM(50ml * 2)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌並在真空中濃縮，以給出呈黃色固體的6-甲基-3-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(70mg，94%收率)。
步驟5：向無水DMF(4mL)中的6-甲基-3-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(70mg，0.34mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-3- 氟-苯(98mg，0.52mmol)和K2CO3(95mg，0.69mmol)。將混合物在70℃-80℃下攪拌1h。將混合物冷卻並過濾。將濾液藉由製備型-HPLC純化(鹼)，以給出呈白色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(1-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(35mg，32%收率)。
1H NMR(CDCl3布魯克400)：δ 7.84(s,1H),7.33-7.39(m,1H),7.01-6.89(m,4H),5.23(s,2H),2.20(s,3H),1.60(s,3H),1.11-1.09(m,2H),0.88-0.85(m,2H)。
LC-MS：t R=2.34min(方法3),m/z=312.1[M+H]+。
實例34：
3-(2,2-二氟環丙基)-7-(3-氟苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向DCM(5mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(100mg，0.65mmol)的溶液中添加2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(120mg，0.98mmol)和HATU(447mg，1.18mmol)、Et3N(132mg，1.31mmol)。將溶液在20℃-25℃下攪拌1h。將混合物用水(20mL)稀釋，用DCM(30mL * 2)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(PE：EA=1：1)，以給出呈黃色油狀物的2,2-二氟-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺(200mg，89%收率，75%純度)。
步驟2.向二(5mL)中的2,2-二氟-N-((3-甲氧基-5-甲基 吡-2-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺(200mg，0.58mmol，75%純度)的溶液中添加POCl3(1.12g，7.3mmol)。將溶液在90℃下攪拌2h。將混合物冷卻並在真空中濃縮。將殘餘物用DCM(50mL)稀釋，用飽和水性NaHCO3(水性)(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈黃色油狀物的3-(2,2-二氟環丙基)-8-甲氧基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡(120mg，86%收率)。
步驟3：向二(5mL)中的3-(2,2-二氟環丙基)-8-甲氧基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡(120mg，0.50mmol)的溶液中添加2M HCl(水性)(3mL)。將溶液在80℃下攪拌1h。將混合物在真空中濃縮並添加飽和水性NaHCO3(50mL)。將混合物用DCM(50mL * 2)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌並在真空中濃縮，以給出呈黃色固體的3-(2,2-二氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，89%收率)。
LC-MS：t R=0.94min(方法10),m/z=226.2[M+H]+。
步驟4：向無水DMF(5mL)中的3-(2,2-二氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，0.44mmol)的溶液中添加K2CO3(123mg，0.89mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(126mg，0.67mmol)。將混合物在80℃下攪拌2h。將混合物冷卻並過濾。將濾液藉由製備型-HPLC純化(鹼)，以給出呈白色固體的3-(2,2-二氟環丙基)-7-(3-氟苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(40mg，27%收率)。
1H NMR(CDCl3布魯克400)：δ 7.90(s,1H),7.30-7.28(m,1H),6.98-6.84(m,4H),5.28-5.16(m,2H),2.80-2.73(m,1H),2.38-2.37(m,1H),2.19(s,3H),2.05-2.04(m,1H)。
LC-MS：t R=2.67min(方法3),m/z=334.1[M+H]+。
實例35：
7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮，立體異構物1、2、3和4：
步驟1：向DCM(5mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(100mg，652.8μmol)和2-甲基環丙烷-1-甲酸(98mg，979.2μmol)的溶液中添加HATU(446.8mg，1.2mmol)和TEA(132.1mg，1.3mmol)。將混合物在24℃下攪拌16h。將混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(15mL)洗滌。將水層用DCM(2 * 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型-TLC純化(EA)，以給出呈白色固體的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺(150mg，95%收率)。
步驟2：向二(5mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺(150mg，637.5μmol)的溶液中添加POCl3(400mg，2.6mmol)。將混合物在90℃下攪拌2h。將混合物冷卻至25℃，用飽和水性NaHCO3中和並用EA(3 * 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈棕色固體的粗品8-甲氧基-6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡(130mg，94%收率)。將粗產物直接用於下一步驟。
步驟3：將二(5mL)和HCl(2M，2mL)中的8-甲氧 基-6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡(120mg，552.3μmol)的溶液在80℃下攪拌1h。將混合物冷卻至25℃，用飽和水性NaHCO3中和並用EA(3 * 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈棕色固體的粗品6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，89%收率)。將粗產物直接用於下一步驟。
步驟4：向DMF(5mL)中的6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，492.0μmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(139.5mg，738.0μmol)的溶液中添加K2CO3(136.0mg，984.1μmol)。將混合物在60℃-70℃下攪拌16h。將混合物冷卻至25℃，用水(15mL)稀釋，用EA(3 * 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由柱層析純化(洗提液為PE中的0%~50% EA)，以給出呈黃色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(80mg，52%收率)。
步驟5：將7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，321.2μmol)藉由SFC純化。
獲得呈白色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1(35mg，27%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ 7.83(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.00-6.94(m,2H),6.91-6.89(m,2H),5.23(s,2H),2.19(s,3H),1.59-1.55(m,1H),1.54-1.50(m,1H),1.35-1.30(m,1H),1.27(d,J=6.0Hz,3H),0.89-0.88(m,1H)。
LC-MS：t R=2.03min(方法3),m/z=312.1[M+H]+。SFC：t R=4.466min,ee%=100%。[α]D 20+29.33(c=0.10,CHCl3)。
獲得呈白色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2(26mg，26%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ 7.84(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.00-6.96(m,2H),6.90-6,89(m,2H),5.23(s,2H),2.19(s,3H),1.62-1.60(m,1H),1.55-1.53(m,1H),1.36-1.34(m,1H),1.27(d,J=5.6Hz,3H),0.91-0.89(m,1H)。LC-MS：t R=2.02min(方法3),m/z=312.1[M+H]+。SFC：t R=5.227min,ee%=100%。[α]D 20-15.00(c=0.10,CHCl3)。
獲得呈白色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物3(8.0mg，8%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ 7.89(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.01-6.91(m,4H),5.29(d,J=16.0Hz,1H),5.17(d,J=16.0Hz,1H),2.19(s,3H),2.01-1.97(m,1H),1.39-1.27(m,1H),1.23-1.20(m,2H),0.91(d,J=6.0Hz,3H)。
LC-MS：t R=1.98min(方法3),m/z=312.1[M+H]+。SFC：t R=6.995min,ee%=100%。[α]D 20+37.00(c=0.10,CHCl3)。
獲得呈白色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物4(9.0mg，9%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ 7.86(s,1H),7.29-7.26(m,1H),6.99-6.88(m,4H),5.27(d,J=16.0Hz,1H),5.15(d,J=16.0Hz,1H),2.17(s,3H),1.97-1.95(m,1H),1.58-1.53(m,1H),1.23-1.20(m,2H),0.91(d,J=6.0Hz,3H)。
LC-MS：t R=1.98min(方法3),m/z=312.1[M+H]+。SFC：t R=8.704min,ee%=100%。[α]D 20-66.67(c=0.10,CHCl3)。
實例36：
7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮，立體異構物1、2、3和4：
步驟1：向DCM(10mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(300mg，2.0mmol)、2-甲基四氫呋喃-3-甲酸(382.3mg，2.9mmol)的溶液中添加HATU(1.3g，3.5mmol)和TEA(396.4mg，3.9mmol)。將混合物在24℃下攪拌16h。將混合物用DCM(30mL)稀釋並用水(20mL)洗滌。將水層用DCM(2*30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由柱層析純化(PE中的0%~70% EA)，以給出呈白色固體的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-甲基四氫呋喃-3-甲醯胺(350mg，62%收率)。
步驟2：向二(5mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-甲基四氫呋喃-3-甲醯胺(350mg，1.3mmol)的溶液中添加POCl3(720mg，4.7mmol)。將混合物在90℃下攪拌2h。將混合物冷卻至25℃，用飽和水性NaHCO3中和並用EA(2*30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈棕色油狀物的粗品8-甲氧基-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡(320mg，粗品)。將粗品直接用於下一步驟。
步驟3：將二(5mL)和HCl(2M，2mL)中的8-甲氧基-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡(320mg，1.3μmol) 的溶液在80℃-90℃下攪拌21.5h。將混合物冷卻至25℃，用飽和水性NaHCO3中和，用DCM(3*30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈棕色固體的粗品6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(300mg，粗品)。將粗產物直接用於下一步驟。
步驟4：向DMF(8mL)中的6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(250mg，1.1mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟苯(303.9mg，1.6mmol)和K2CO3(296.2mg，2.1mmol)。將混合物在60℃-70℃下攪拌16h。將混合物冷卻至25℃並用水(15mL)稀釋，用EA(3*30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由柱層析純化(洗提液為PE中的0%~30% EA)，以給出呈黃色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(170mg，47%收率)。
步驟5：將7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(220mg，644.4μmol)藉由SFC純化。
獲得呈黃色油狀物的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1(20mg，9%收率)。
1H NMR(CDCl3布魯克_O_400MHz TMS)：δ 7.95(s,1H),7.34-7.28(m,1H),7.01-6.89(m,3H),6.79(s,1H),5.23(s,2H),4.35-4.30(m,1H),4.13-4.07(m,2H),3.12-3.06(m,1H),2.50-2.37(m,2H),2.19(s,3H),1.35(d,J=6.0Hz,3H.
LC-MS：t R=2.12min(方法3),m/z=342.1[M+H]+。
SFC：t R=4.812min,ee%=100%。[α]D 20-24.33(c=0.10,CHCl3)。
獲得呈白色固体的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2(10mg，5%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ7.93(s,1H),7.31-7.26(m,1H),6.99-6.87(m,3H),6.76(s,1H),5.21(s,2H),4.32-4.27(m,1H),4.10-4.04(m,2H),3.10-3.03(m,1H),2.48-2.35(m,2H),2.17(s,3H),1.33(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS：t R=2.07min(方法3),m/z=342.1[M+H]+。
SFC：t R=5.088min,ee%=97.86%。[α]D 20+10.33(c=0.10,CHCl3)。
獲得呈黃色油狀物的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物3(38.0mg，17%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ 7.95(s,1H),7.31-7.29(m,1H),7.01-6.89(m,3H),6.83(s,1H),5.29(d,J=16.4Hz,1H),5.17(d,J=16.4Hz,1H),4.35-4.28(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.71-3.67(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.44-2.40(m,1H),2.18(s,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS：t R=2.02min(方法3),m/z=342.1[M+H]+。SFC：t R=5.516min,ee%=100.00%。[α]D 20+46.33(c=0.10,CHCl3)。
獲得呈白色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物4(30.0mg，14%收率)。1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ 7.95(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.01-6.90(m,3H),6.83(s,1H),5.29(d,J=16.4Hz,1H),5.17(d,J=16.4Hz,1H),4.37-4.28(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.71-3.69(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.18(s,3H),0.90(d,J=6.8Hz,3H)。
LC-MS：t R=1.98min(方法3),m/z=342.1[M+H]+。SFC：t R=6.304min, ee%=99.44%。[α]D 20-47.00(c=0.10,CHCl3)。
實例37：
7-(3-氟苄基)-3-((1S,2S)-2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮，立體異構物1和2：
步驟1：將無水DCM(8mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺鹽酸鹽(400mg，2.1mmol)和Et3N(662mg，6.5mmol)的溶液冷卻至0℃，滴加2-氟環丙烷-1-碳醯氯(251mg，2.1mmol)並且將混合物在0℃下攪拌0.5h。將混合物用水(10mL)稀釋，用DCM(20mL*2)萃取。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由TLC純化(PE：EA=1：1)，以給出全部呈白色固體的(1S,2S)-2-氟-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺(200mg，40%收率)和(1S,2R)-2-氟-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺(200mg，40%收率)。
步驟2：向二(10mL)中的(1S,2S)-2-氟-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺(260mg，1.1mmol)的溶液中添加POCl3(500mg，3.3mmol)。將溶液在80℃-90℃下攪拌2h。將混合物在真空中濃縮並用NaHCO3(30mL)稀釋，用DCM(50mL*2)萃取。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈淡黃色固體的3-((1S,2S)-2-氟環丙基)-8-甲氧基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡(220mg，91%收 率)。
步驟3：將2N HCl(水性)(5mL)和二(10mL)中的3-((1S,2S)-2-氟環丙基)-8-甲氧基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡(220mg，994μmol)的溶液在80℃-90℃下攪拌1h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物用NaHCO3(水性)(30mL)稀釋，用DCM(30mL*3)萃取。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈淡黃色固體的3-((1S,2S)-2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，97%收率)。
步驟4：向無水DMF(10mL)中的3-((1S,2S)-2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，965μmol)的溶液中添加K2CO3(133mg，965μmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(274mg，1.5mmol)。將混合物在60℃-70℃下攪拌16h並在80℃下攪拌21h。將混合物冷卻並過濾並且將濾液藉由製備型-HPLC純化(鹼)，以給出呈白色固體的7-(3-氟苄基)-3-((1S,2S)-2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(80mg，26%收率)。
步驟5：將7-(3-氟苄基)-3-((1S,2S)-2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(80mg，253μmol)藉由SFC分離。
獲得呈白色固體的7-(3-氟苄基)-3-((1S,2S)-2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1(25mg，30%收率)。
1H NMR(CDCl3瓦裡安_H_400MHz TMS)：δ 7.92(s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.00-6.88(m,4H),5.29-5.15(m,2H),5.02-4.84(m,1H),2.18(s,3H),2.12-1.99(m,2H),1.44-1.25(m,1H)。
LC-MS：t R=2.00min(方法8),m/z=316.1[M+H]+。SFC：t R=6.53min,ee% =100%。[α]D 20-84.00(c=0.10,MeOH)。
獲得呈白色固體的7-(3-氟苄基)-3-((1S,2S)-2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2(15mg，18%收率)。1H NMR(CDCl3瓦裡安_H_400MHz TMS)：δ 7.93(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.00-6.90(m,4H),5.31-5.17(m,2H),5.04-4.86(m,1H),2.20(s,3H),2.12-2.00(m,2H),1.46-1.42(m,1H)。
LC-MS：t R=1.99min(方法8),m/z=316.1[M+H]+。SFC：t R=5.06min,ee%=100.00%。[α]D 20+75.00(c=0.10,MeOH)。
實例38：
7-(3-氟苄基)-3-((1S,2R)-2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮，立體異構物1和2：
步驟1：向二(10mL)中的(1S,2R)-2-氟-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)環丙烷-1-甲醯胺(280mg，1.1mmol)的溶液中添加POCl3(540mg，3.5mmol)。將溶液在80℃-90℃下攪拌2h。將混合物在真空中濃縮並用NaHCO3(30mL)稀釋，用DCM(50mL*2)萃取。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈淡黃色固體的3-((1S,2R)-2-氟環丙基)-8-甲氧基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡(240mg，93%收率)。
步驟2：將2N HCl(水性)(5mL)和二(10mL)中的 3-((1S,2R)-2-氟環丙基)-8-甲氧基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡(240mg，1.1mmol)的溶液在80℃-90℃下攪拌1h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物用NaHCO3(水性)(30mL)稀釋，用DCM(30mL*3)萃取。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出呈淡黃色固體的3-((1S,2R)-2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(220mg，98%收率)。
步驟3：向無水DMF(10mL)中的3-((1S,2R)-2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(220mg，1.1mmol)的溶液中添加K2CO3(293mg，2.1mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(300mg，1.6mmol)。將混合物在60℃-70℃下攪拌16h並在80℃下攪拌21h。將混合物冷卻並過濾並且將濾液藉由製備型-HPLC純化(鹼)，以給出全部呈白色固體的7-(3-氟苄基)-3-((1S,2R)-2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(250mg，77%收率)。
步驟4：將7-(3-氟苄基)-3-((1S,2R)-2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(250mg，793μmol)藉由SFC分離。
獲得呈白色固體的7-(3-氟苄基)-3-((1S,2R)-2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1(15mg，17%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ 7.81(s,1H),7.31-7.27(m,1H),6.98-6.86(m,4H),5.22(s,2H),5.01-4.84(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.19(s,3H),1.72-1.65(m,1H),1.58-1.55(m,1H)。
LC-MS：t R=2.24min(方法8),m/z=316.1[M+H]+。SFC：t R=2.83min,ee%=100.00%。[α]D 20+29.00(c=0.10,MeOH)。
獲得呈白色固體的7-(3-氟苄基)-3-((1S,2R)-2-氟環丙基)-6-甲 基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2(45mg，17%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ 7.81(s,1H),7.29-7.28(m,1H),6.98-6.86(m,4H),5.22(s,2H),5.01-4.84(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.19(s,3H),1.71-1.64(m,1H),1.59-1.54(m,1H)。
LC-MS：t R=2.23min(方法8),m/z=316.1[M+H]+。SFC：t R=3.69min,ee%=100.00%。[α]D 20-31.00(c=0.10,MeOH)。
實例39：
7-(4-環丙氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：在-78℃下向THF(20mL，無水的)中的1-溴-4-環丙氧基苯(900mg，4.22mmol)的溶液中添加n-BuLi(2.5M，2.6mL)並且在N2下在-78℃下攪拌2小時。然後，在-78℃下向其中滴加DMF(926mg，12.66mmol，無水的)並且將它攪拌2小時。將溶液在-78℃下用NH4Cl(水性，1mL)淬滅並在0℃下攪拌0.5小時。將混合物用EA(10mL)稀釋。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用EA(30mL)稀釋，用鹽水(3*15mL)洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出呈黃色液體的4-環丙氧基苯甲醛(700mg，粗品)。LC-MS：t R=0.800min(方法2),m/z=162.8[M+H]+。
步驟2：在0℃下向MeOH(15mL，無水的)中的4-環丙氧 基苯甲醛(700mg，粗品)的溶液中添加NaBH4(319mg，8.44mmol)並在0℃下攪拌1小時。將溶液用NH4Cl(水性，0.5mL)淬滅。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1，1/1)，以給出呈黃色固體的(4-環丙氧基苯基)甲醇(540mg，78%收率)。
步驟3：將無水DCM(10mL)中的(4-環丙氧基苯基)甲醇(500mg，3.1mmol)和Et3N(617mg，6.1mmol)的溶液冷卻至0℃，然後滴加MsCl(1.41g，12.3mmol)。將溶液在0℃下攪拌0.5h。將混合物用水(50mL)稀釋，用DCM(50mL*2)萃取。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供呈黃色液體的4-環丙氧基苄基甲磺酸酯(600mg，81%收率)。
步驟4：將DMF(6.0mL，無水的)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(250mg，1.07mmol)、4-環丙氧基苄基甲磺酸酯(311mg，1.28mmol)和Cs2CO3(698mg，2.14mmol)的混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1，0/1)，以給出呈白色固體的7-(4-環丙氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(320mg，77%收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz TMS)：δ 7.92(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.73(s,1H),5.17(s,2H),4.12(d,J=10.4Hz,2H),3.71-3.69(m,1H),3.67-3.55(m,2H),3.09-3.07(m,1H),2.21(s,3H),2.18-2.03(m,2H),1.88(d,J=13.2Hz,2H),0.79-0.71(m,4H)。
LC-MS：t R=2.154min(方法3),m/z=380.1[M+H]+。
實例40：
7-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮
將DMF(50mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(400mg，1.7mmol)、1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯(608mg，2.6mmol)、Cs2CO3(1.11g，3.4mmol)的混合物在60℃下攪拌12hr。將反應混合物濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(PE：EA=5：1~0：1)，以給出呈黃色油狀物的7-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(360mg，收率：52%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz TMS)：δ 7.91(s,1H),7.20(d,J=9.2Hz,2H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),6.73(s,1H),6.46(t,J=73.6Hz,1H),5.19(s,2H),4.11(d,J=10.8Hz,2H),3.56(td,J=12.0,2.0Hz,2H),3.10-3.04(m,1H),2.17-2.06(m,5H),1.86(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：t R=1.85min(方法3),m/z=390.1[M+H]+。
實例41：
6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(50mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(400mg，1.7mmol)、1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(654mg，2.6mmol)和Cs2CO3(1.11g，3.4mmol)的混合物在60℃下攪拌12h。將反應混合物濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(PE：EA=5：1~0：1)，以給出呈黃色油狀物的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(300mg，收率：41%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz TMS)：δ 7.91(s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.17-7.15(m,2H),6.74(s,1H),5.21(s,2H),4.11(d,J=10.4Hz,2H),3.56(td,J=11.2,2.0Hz,2H),3.10-3.04(m,1H),2.17-2.06(m,5H),1.86(d,J=13.6Hz,2H)。
LC-MS：t R=2.05min(方法3),m/z=408.1[M+H]+。
實例42：
7-(4-(環丙基甲氧基)苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：將DMF(10.0mL，無水的)中的4-羥基苯甲醛(1.0g，8.19mmol)、(溴甲基)環丙烷(1.33g，9.83mmol)和K2CO3(2.26g，16.38mmol)的混合物在20℃下攪拌12小時。將溶液用水(20mL)稀釋。將水相用乙酸乙酯(60mL*3)萃取。將合併的有機相用鹽水(20mL*1)洗 滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1，1/1)，以給出呈黃色液體的4-(環丙基甲氧基)苯甲醛(1.3g，87%收率)。
步驟2：將無水MeOH(30mL)中的4-(環丙基甲氧基)苯甲醛(1.3g，7.4mmol)的溶液冷卻0℃，然後添加NaBH4(558mg，14.8mmol)並且將混合物在0℃下攪拌1h。將混合物用飽和鹽水(水性)(50mL)淬滅，用EtOAc(50mL*2)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供呈白色固體的(4-(環丙基甲氧基)苯基)甲醇(1.21g，92%收率)。
步驟3.將DCM(10mL)中的(4-(環丙基甲氧基)苯基)甲醇(800mg，4.5mmol)和Et3N(907mg，9.0mmol)的溶液冷卻至0℃，然後滴加MsCl(617mg，5.4mmol)。將溶液在0℃下攪拌0.5h。將混合物用水(50mL)稀釋，用DCM(50mL*2)萃取。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供呈黃色液體的4-(環丙基甲氧基)苄基甲磺酸酯(760mg，66%收率)。
步驟4：將DMF(6mL，無水的)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(300mg，1.29mmol)、4-(環丙基甲氧基)苄基甲磺酸酯(429mg，1.68mmol)和Cs2CO3(841mg，2.58mmol)的混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1，0/1)，以給出呈白色固體的7-(4-(環丙基甲氧基)苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(360mg，68% 收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz TMS)：δ 7.92(s,1H),7.14(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=9.2Hz,2H),6.73(s,1H),5.16(s,2H),4.12(d,J=10.8Hz,2H),3.77(d,J=6.8Hz,2H),3.61-3.55(m,2H),3.10-3.04(m,1H),2.20-2.09(m,5H),1.88(d,J=13.2Hz,2H),1.27-1.24(m,1H),0.66-0.61(m,2H),0.35-0.33(m,2H)。
LC-MS：t R=2.238min(方法3),m/z=394.1[M+H]+。
實例43：
7-苄基-6-乙基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(3.0mL)中的6-乙基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，404μmol)、溴甲基苯(83mg，485.26μmol)和Cs2CO3(264mg，809μmol)的混合物在60℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並且將濾液濃縮。將殘餘物藉由HPLC純化，以給出呈白色固體的7-苄基-6-乙基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(56.0mg，41.0%收率)。
1H NMR(CDCl3瓦裡安400)：δ 7.91(s,1H),7.32-7.26(m,3H),7.22-7.15(m,2H),6.69(s,1H),5.25(s,2H),4.12(d,J=10.8Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),3.14-3.07(m,1H),2.53-2.48(m,2H),2.17-2.09(m,2H),1.89(d,J=13.2Hz,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。
LC-MS：t R=2.042min(方法3),m/z=338.2[M+H]+。
實例44：
6-乙基-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(5.0mL)中的6-乙基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，404μmol)、1-(溴甲基)-4-甲氧基-苯(98mg，485μmol)和Cs2CO3(264mg，809μmol)的混合物在60℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並且將濾液濃縮。將殘餘物藉由HPLC純化，以給出呈白色固體的6-乙基-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(65mg，42.3%收率)
1H NMR(CDCl3瓦裡安400)：δ 7.91(s,1H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),6.83(d,J=7.6Hz,2H),6.68(s,1H),5.18(s,2H),4.12(d,J=11.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.61-3.55(m,2H),3.12-3.07(m,1H),2.56-2.51(m,2H),2.16-2.08(m,2H),1.88(d,J=13.2Hz,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。
LC-MS：t R=2.050min(方法3),m/z=368.2[M+H]+。
實例45：
3-((6-甲基-8-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -7(8H)-基)甲基)苯甲腈：
將DMF(3mL)(無水的)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，428.69μmol)、3-(溴甲基)苯甲腈(126mg，643.03μmol)和Cs2CO3(279mg，857.38μmol)的混合物在70℃下攪拌6小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以提供呈白色固體的3-((6-甲基-8-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲基)苯甲腈(35mg，23%收率)。
1H NMR(CDCl3瓦裡安400)：δ 7.95(s,1H),7.59(d,J=6.8Hz,1H),7.51-7.45(m,3H),6.80(s,1H),5.25(s,2H),4.14(d,J=10.8Hz,2H),3.63-3.57(m,2H),3.14-3.08(m,1H),2.19-2.10(m,5H),1.91(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：t R=2.164min(方法3),m/z=349.1[M+H]+。
實例46：
4-((6-甲基-8-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -7(8H)-基)甲基)苯甲腈：
將DMF(3mL)(無水的)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，428.69μmol)、4-(溴甲基)苯甲腈(126mg，643.04μmol)和Cs2CO3(279mg，857.38μmol)的混合物在60℃下攪拌2小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層 析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1，1/5)，以提供呈白色固體的4-((6-甲基-8-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲基)苯甲腈(65mg，43%收率)。
1H NMR(CDCl3瓦裡安400)：δ 7.94(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),6.79(s,1H),5.28(s,2H),4.14(d,J=11.2Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),3.13-3.07(m,1H),2.19-2.09(m,5H),1.89(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：t R=2.160min(方法3),m/z=349.2[M+H]+。
實例47：
N-(4-((6-甲基-8-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -7(8H)-基)甲基)苯基)乙醯胺：
步驟1：將DMF(4mL)(無水的)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，857.38μmol)、1-(溴甲基)-4-硝基苯(278mg，1.29mmol)和Cs2CO3(559mg，1.71mmol)的混合物在60℃下攪拌2小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1。1/5)，以提供6-甲基-7-(4-硝基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(270mg，85%收率)。LC-MS：t R=0.612min(方法2),m/z=368.8[M+H]+。
步驟2：將H2O(10mL)中的6-甲基-7-(4-硝基苄基)-3-(四氫 -2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，542.90μmol)、Fe(152mg，2.71mmol)、NH4Cl(88mg，1.63mmol)和MeOH(10mL)的混合物在70℃下攪拌4小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，二氯甲烷/甲醇=1/0，15/1)，以提供呈黃色固體的7-(4-胺基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(170mg，93%收率)。LC-MS：t R=0.287min(方法2),m/z=338.9[M+H]+。
步驟3：將二(10mL)(無水的)中的7-(4-胺基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(120mg，354.61μmol)、乙醯基乙酸酯(60mg，588.65μmol)和TEA(144mg，1.42mmol)的混合物在90℃下攪拌6小時。將溶液用水(2mL)淬滅並在60℃下攪拌2小時。然後將它在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，二氯甲烷/甲醇=1/0，15/1)，以提供呈白色固體的N-(4-((6-甲基-8-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲基)苯基)乙醯胺(120mg，86.52%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.92(s,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.74(s,1H),5.19(s,2H),4.13(d,J=10.4Hz,2H),3.59(t,J=10.0Hz,2H),3.12-3.06(m,1H),2.19-2.09(m,8H),1.88(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：t R=1.593min(方法3),m/z=381.1[M+H]+。
實例48：
7-(4-氯-3-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，428.69μmol)的懸浮液中添加Cs2CO3(279mg，857.38μmol)和4-(溴甲基)-1-氯-2-甲氧基苯(151mg，643.04μmol)。將混合物用N2鼓泡2min並在60℃下加熱16h。將混合物濃縮。將DCM(30ml)添加至殘餘物中。將它過濾並且將濾餅用DCM(20mL)洗滌。將濾液濃縮並在矽膠上藉由快速層析純化(PE中的10%~100% EA)，以給出呈白色固體的7-(4-氯-3-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(99.01mg，60%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.93(s,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),6.85(d,J=1.6Hz,1H),6.75(s,1H),6.72-6.69(m,1H),5.17(s,2H),4.14-4.11(m,2H),3.86(s,3H),3.61-3.55(m,2H),3.10-3.06(m,1H),2.20(s,3H),2.18-2.11(m,2H),1.89-1.86(m,2H)。
LC-MS：t R=2.466min(方法3),m/z=388.1[M+H]+。
實例49：
7-(2-乙基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：在0℃下向DCM(5mL)(無水的)中的(2-乙基苯基)甲醇(500mg，3.67mmol)和TEA(742mg，7.34mmol)的溶液中添加MsCl(1.0g，8.73mmol)並在0℃下攪拌0.5小時。然後將它在20℃下再攪拌1小時。將混合物用水(0.5mL)淬滅，並用DCM(10mL)稀釋。向混合物中添加NaHCO3(水性)直到pH=8。將有機層用水(3*5mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出2-乙基苄基甲磺酸酯(600mg，粗品)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟2：將DMF(5mL)(無水的)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(150mg，643.03μmol)、2-乙基苄基甲磺酸酯(276mg)和Cs2CO3(419mg，1.29mmol)的混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以提供呈白色固體的7-(2-乙基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(90mg，40%收率)。
1H NMR(CDCl3瓦裡安400)：δ 7.93(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.14-7.10(m,1H),6.81-6.77(m,2H),5.25(s,2H),4.14(d,J=11.2Hz,2H),3.60(t,J=12.0Hz,2H),3.15-3.09(m,1H),2.78-2.72(m,2H),2.21-2.13(m,5H),1.91(d,J=13.6Hz,2H),1.31(t,J=7.6Hz,3H)。
LC-MS：t R=2.533min(方法3),m/z=352.2[M+H]+。
實例50：
7-(苯並[d][1,3]二氧呃-5-基甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向乾DMF(2mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，428.69μmol)的懸浮液中添加Cs2CO3(279mg，857.38μmol)和5-(溴甲基)苯並[d][1,3]二氧呃(138mg，643.04μmol)。將混合物用N2鼓泡2min並在60℃下加熱16h。將混合物濃縮。將DCM(30ml)添加至殘餘物中。將它過濾並且將濾餅用DCM(20mL)洗滌。將濾液濃縮並在矽膠上藉由快速層析純化(PE中的10%~100% EA)，以給出呈白色固體的7-(苯並[d][1,3]二氧呃-5-基甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(81.74mg，52%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.92(s,1H),6.76-6.69(m,4H),5.95-5.93(m,2H),5.13(s,2H),4.14-4.11(m,2H),3.61-3.55(m,2H),3.10-3.05(m,1H),2.21(s,3H),2.20-2.10(m,2H),1.90-1.86(m,2H)。
LC-MS：t R=2.245min(方法3),m/z=368.2[M+H]+。
實例51：
7-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將DMF(3mL)(無水的)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，428.69μmol)、4-(溴甲基)-2-氯-1-甲氧基苯(151mg，643.04μmol)和Cs2CO3(279mg，857.38μmol)的混合物在60℃下攪拌2小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1，0/1)，以提供呈白色固體的7-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(110mg，65%收率)。
1H NMR(CDCl3瓦裡安400)：δ 7.93(s,1H),7.24(d,J=0.8Hz,1H),7.12-7.10(m,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.75(s,1H),5.15(s,2H),4.13(d,J=10.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.62-3.56(m,2H),3.12-3.06(m,1H),2.20-2.09(m,5H),1.89(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：t R=2.414min(方法3),m/z=388.1[M+H]+。
實例52：
7-(4-胺基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將H2O(1mL)中的N-(4-((6-甲基-8-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲基)苯基)乙醯胺(100mg，262.85μmol)、NaOH(63mg，1.58mmol)和MeOH(1mL)的溶液在90℃下攪拌12小時。 向溶液中添加KHSO4(水性)直到pH=7並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型-TLC純化(SiO2，DCM：MeOH=10：1)，以提供呈白色固體的7-(4-胺基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(50mg，56%收率)。
1H NMR(CDCl3瓦裡安400)：δ 7.91(s,1H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.63(d,J=8.4Hz,2H),5.12(s,2H),4.13(d,J=12.0Hz,2H),3.67(brs,2H),3.61-3.55(m,4H),3.10-3.05(m,1H),2.21(s,3H),2.17-2.08(m,2H),1.88(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：t R=1.273min(方法3),m/z=339.1[M+H]+。
實例53：
7-(4-羥基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
在0℃下向DCM(32mL)中的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(2.0g，5.66mmol)的溶液添加BBr3(4.3g，16.98mmol)並在20℃下攪拌3小時。將溶液在0℃下用H2O(5mL)淬滅。將混合物在0℃下攪拌1小時並且然後向其中添加NaHCO3(飽和水性)直到pH=6。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用DCM(20mL)和MeOH(2mL)稀釋。然後將它過濾並且將濾液在真空下濃縮。在20℃下將殘餘物添加進KOH(60mL，2M，水性)中並在50℃下攪拌1小時。 向溶液中添加KHSO4(飽和水性)直到pH=6，將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，二氯甲烷/甲醇=1/0，15/1)，以提供呈白色固體的7-(4-羥基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(460mg，24%收率)。
1H NMR(DMSO瓦裡安_H_400MHz)：δ 9.39(s,1H),7.70(s,1H),7.46(s,1H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),6.70(d,J=8.4Hz,2H),5.06(s,2H),3.96-3.93(m,2H),3.52-3.45(m,2H),3.29-3.16(m,1H),2.15(s,3H),1.83-1.77(m,4H)。
LC-MS：t R=1.62min(方法8),m/z=340.1[M+H]+。
實例54：
6-乙基-7-(3-氟苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：將丙酮(20mL)中甲基1H-咪唑-5-甲酸酯(1.6g，12.69mmol)、1-溴丁-2-酮(2.0g，12.69mmol)和K2CO3(3.5g，25.37mmol)的混合物在40℃下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1，0/1)，以給出呈白色固體的甲基1-(2-側氧基丁基)-1H-咪唑-5-甲酸酯(750mg，30%收率)。
步驟2：將CHCl3(20mL)中的甲基1-(2-側氧基丁基)-1H-咪唑-5-甲酸酯(700mg，3.59mmol)、NBS(831mg，4.67mmol)和AIBN(118mg，718μmol)的混合物在50℃下攪拌12小時。將混合物在真空下 濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1，1/2)，以給出呈白色固體的甲基2-溴-1-(2-側氧基丁基)-1H-咪唑-5-甲酸酯(650mg，66%收率)。LC-MS：t R=0.585min(方法2),m/z=274.7[M+H]+
步驟3：將1,4-二(15mL)中的甲基2-溴-1-(2-側氧基丁基)-1H-咪唑-5-甲酸酯(650mg，2.36mmol)和NH4OAc(727.64mg，9.44mmol)的混合物在90℃下攪拌3天。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1，1/1)，以給出呈白色固體的3-溴-6-乙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(500mg，88%收率)。LC-MS：t R=0.542min(方法2),m/z=241.8[M+H]+
步驟4：將1,4-二(20mL)中的3-溴-6-乙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(500mg，2.07mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(522mg，2.48mmol)、K2CO3(572mg，4.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(303mg，414μmol)和H2O(5mL)的混合物在100℃下攪拌12小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，二氯甲烷/甲醇=1/0，15/1)，以給出呈棕色固體的3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-乙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(400mg，78.78%收率)。LC-MS：t R=0.430min(方法2),m/z=245.8[M+H]+
步驟5：將THF(15mL)中的3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-乙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(400mg，1.63mmol)和Pd/C(乾的，10% Pd， 20mg)的混合物在H2(15psi)下在15℃下攪拌4小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮，以提供呈白色固體的6-乙基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(300mg，74%收率)。LC-MS：t R=1.324min(方法9),m/z=248.0[M+H]+。
步驟6：將DMF(20mL)中的6-乙基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(300mg，1.21mmol)、1-(溴甲基)-3-氟苯(297mg，1.57mmol)和K2CO3(334mg，2.42mmol)的混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm,100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3/1，0/1)，以提供呈白色固體的6-乙基-7-(3-氟苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(150mg，34%收率)。
1H NMR(CDCl3瓦裡安400)：δ 7.94(s,1H),7.32-7.27(m,1H),6.98-6.94(m,2H),6.86(d,J=9.6Hz,1H),6.72(s,1H),5.25(s,2H),4.14(d,J=11.2Hz,2H),3.64-3.58(m,2H),3.15-3.09(m,1H),2.53-2.48(m,2H),2.18-2.13(m,2H),1.91(d,J=13.2Hz,2H),1.25(t,J=7.2Hz,2H)。
LC-MS：t R=2.475min(方法3),m/z=356.1[M+H]+。
實例55：
7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮，立體異構物1、2、3和4：
步驟1：向乾DCM(2mL)中的2-甲基四氫呋喃-3-甲酸(110mg，845.24μmol)的冷卻(0℃)溶液中滴加草醯二氯(107mg，845.24μmol)。然後添加一滴DMF並且將混合物在26℃下攪拌1h。將DCM(2mL)中的2-甲基四氫呋喃-3-碳醯氯(125.59mg，粗品)的淡黃色溶液直接用於下一步驟。
步驟2：向乾DCM(5mL)中的2-甲基四氫呋喃-3-碳醯氯(160mg，843.70μmol，HCl)的冷卻(0℃)溶液中滴加TEA(256mg，2.53mmol)和DCM(2mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(125mg，843.70μmol)。將混合物在26℃下攪拌1h。LCMS顯示反應完成。將水(5mL)加入混合物中。將混合物用DCM(30mL*2)萃取。將合併的有機層用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在矽膠上藉由快速層析純化(PE中的10%~50% EA)，以給出呈淡黃色油狀物的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-甲基四氫呋喃-3-甲醯胺(100mg，45%收率)。
步驟3：向乾二(5mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-甲基四氫呋喃-3-甲醯胺(150mg，565.38μmol)的溶液中添加POCl3(173mg，1.13mmol)。將混合物在80℃下加熱2h。將混合物冷卻至26℃並且將二(5mL)中的8-甲氧基-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡(139.81mg，粗品)的棕色溶液直接用於下一步驟。
步驟4：向二(5mL)中的8-甲氧基-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡(139.81mg，565.37μmol)的溶液中添加2N HCl(2M，2.01mL)。將混合物在80℃下加熱1h。將混合物冷卻至25℃， 藉由飽和水性NaHCO3調節至pH=7並用DCM(20mL*2)萃取。將合併的有機物用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈淡黃色固體的6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(131mg，粗品)。
步驟5：向乾DMF(5mL)中的6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(131mg，561.58μmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(169mg，842.37μmol)和Cs2CO3(366mg，1.12mmol)。將混合物在60℃下加熱16h。將混合物濃縮並且添加水(10mL)。將混合物用DCM(30mL*2)萃取。將合併的有機層用H2O(30mL*2)、鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由快速層析純化(PE中的10%~100% EA)，以給出呈黃色油狀物的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(90mg，45%收率)。
將7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，282.95μmol)藉由SFC純化。
獲得呈白色固體的立體異構物1：(9.43mg，9%收率)。
1H NMR(CDCl3400MHz TMS)：δ 7.92(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.74(s,1H),5.16(s,2H),4.30-4.26(m,1H),4.12-4.04(m,2H),3.78(s,3H),3.09-3.03(m,1H),2.46-2.34(m,2H),2.20(s,3H),1.32(d,J=6.0Hz,3H)。
LC-MS：t R=2.074min(方法13),m/z=354.1[M+H]+。SFC：t R=5.177min,ee%=100%。[α]D 20-26.00(c=0.10,DCM)。
獲得呈白色固體的立體異構物2：(7.32mg，7%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ 7.92(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.73(s,1H),5.16(s,2H),4.30-4.26(m,1H),4.10-4.02(m,2H),3.78(s,3H),3.09-3.03(m,1H),2.44-2.35(m,2H),2.20(s,3H),1.32(d,J=6.0Hz,3H)。
LC-MS：t R=2.072min(方法13),m/z=354.1[M+H]+。SFC：t R=5.458min,ee%=99.7%。[α]D 20+24.00(c=0.10,DCM)。
獲得呈黃色固體的立體異構物3：(39.7mg，40%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ 7.92(s,1H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.78(s,1H),5.22-5.10(m,2H),4.31-4.26(m,2H),3.88-3.82(m,1H),3.77(s,3H),3.70-3.60(m,1H),2.71-2.67(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.19(s,3H),0.87(d,J=4.4Hz,3H)。
LC-MS：t R=1.983min(方法13),m/z=354.1[M+H]+。SFC：t R=5.932min,ee%=98.75%。[α]D 20+48.00(c=0.10,DCM)。
獲得呈白色固體的立體異構物4：(26.41mg，26%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz TMS)：δ 7.92(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.78(s,1H),5.22-5.09(m,2H),4.32-4.26(m,2H),3.87-3.85(m,1H),3.77(s,3H),3.68-3.64(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.42-2.37(m,1H),2.19(s,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS：t R=1.983min(方法13),m/z=354.1[M+H]+。SFC：t R=6.570min,ee%=99.6%。[α]D 20-64.00(c=0.10,DCM)。
實例56：
7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
在0℃下經10min向THF(10mL)中的3-溴-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(500mg，1.44mmol，1當量)的溶液中添加Ni(dppp)Cl2(327.83mg，604.80μmol，0.42當量)，然後在-78℃下持續10min。在0℃下滴加丙基溴化鎂(1M，3mL，2.08當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1.5小時。將反應藉由飽和NH4Cl水溶液(5mL)淬滅。將殘餘物藉由二氧化矽柱層析純化(梯度：含有1% TEA的PE中的0~50 EtOAc)，以給出220mg的粗產物。將粗產物藉由製備型-TLC純化兩次(梯度：PE：EtOAc=1：1與1% TEA)。將殘餘物用己烷(3mL)洗滌並過濾並且將濾餅在真空下乾燥，以給出呈白色固體的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(82mg，18%收率)。
1HNMR(CDCl3,400MHz TMS)：δ 7.90(s,1H),7.16(d,J=8.8,2H),6.85(d,J=8.8,2H),6.68(s,1H),5.17(s,2H),3.78(s,3H),2.82(t,J=7.2,2H),2.19(s,3H),1.90-1.81(m,2H),1.03(t,J=7.2,3H)。
LC-MS：tR=1.927min(方法13),m/z=312.1[M+H]+。
實例57：
7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向小瓶中添加DMF(9440mg，10ml，129mmol)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，0.857mmol)、5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(162mg，1.029mmol)、碳酸銫(559mg，1.715mmol)和碘化鈉(154mg，1.029mmol)。將反應在70℃下攪拌過夜。向反應中添加乙酸乙酯，並且將它過濾和濃縮。將反應在矽膠上藉由層析純化，以獲得收率為42%的7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(127mg，0.358mmol)。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 8.06(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),7.91(d,J=0.6Hz,1H),7.55(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.74(t,J=1.1Hz,1H),6.71(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.12(m,2H),3.91(s,3H),3.58(td,J=11.7,2.2Hz,2H),3.07(tt,J=11.4,3.9Hz,1H),2.25(d,J=1.2Hz,3H),2.12(dtd,J=13.7,11.6,4.3Hz,2H),1.87(ddd,J=13.5,4.2,2.1Hz,2H)。
LC-MS：t R=0.38min(方法6),m/z=355.2[M+H]+。
實例58：
6,7-二甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向DMSO(2mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並 [1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，428.69μmol，1當量)的溶液中添加Cs2CO3(139.68mg，428.69μmol，1當量)和甲基碘(121.70mg，857.38μmol，53.38uL，2當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將反應混合物用H2O(25mL)稀釋並用DCM(50mL*2)萃取。將合併的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型-TLC純化(EA)。獲得呈白色固體的6,7-二甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(73mg，68%收率，98%純度)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.87(s,1H),6.76(s,1H),4.13(d,J=11.2Hz,2H),3.59(t,J=11.2Hz,2H),3.46(s,3H),3.11-3.05(m,1H),2.28(s,3H),2.16-2.08(m,2H),1.88(d,J=14.0Hz,2H)。
LC-MS：t R=1.300min(方法13),m/z=248.1[M+H]+。
實例59：
7-乙基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向無水DMF(2mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，428.69μmol，1當量)的溶液中添加K2CO3(118.50mg，857.38μmol，2當量)和碘乙烷(133.72mg，857.38μmol，68.57uL，2當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以除去DMF。將殘餘物用H2O(20mL)稀釋並用EA(40mL*2)萃取。 將合併的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。獲得呈白色固體的7-乙基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(40mg，34%收率，96%純度)。
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ 7.85(s,1H),6.73(s,1H),4.12(d,J=10.8Hz,2H),4.03-3.99(m,2H),3.58(t,J=10.8Hz,2H),3.10-3.04(m,1H),2.30(s,3H),2.16-2.07(m,2H),1.87(d,J=13.2Hz,2H),1.29(t,J=6.8Hz,3H)。
LC-MS：t R=1.490min(方法11),m/z=262.1[M+H]+。
實例60：
6-甲基-7-丙基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向無水DMF(2mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，428.69μmol，1當量)的溶液中添加K2CO3(118.50mg，857.38μmol，2當量)和1-溴丙烷(105.45mg，857.38μmol，78.11uL，2當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以除去DMF。將殘餘物用H2O(20mL)稀釋並用EA(40mL*2)萃取。將合併的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型-TLC純化(EA)。獲得呈白色固體的6-甲基-7-丙基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(45mg，37%收率，98%純度)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.85(s,1H),6.72(s,1H),4.12(d,J=10.4Hz,2H),3.88(t,J=8.0Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),3.10-3.07(m,1H),2.28(s,3H),2.14-2.09(m,2H),1.87(d,J=13.2Hz,2H),1.73-1.67(m,2H),1.00(t,J=7.2Hz,3H)。
LC-MS：t R=1.666min(方法11),m/z=276.1[M+H]+。
實例61：
7-異丙基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向無水DMF(4mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(350mg，1.50mmol，1當量)的溶液中添加Cs2CO3(977.73mg，3mmol，2當量)和2-碘丙烷(510.11mg，3mmol，300.06uL，2當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以除去DMF。將殘餘物用H2O(15mL)稀釋並用EtOAc(40mL*2)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型-TLC純化(EA)。獲得呈白色固體的7-異丙基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(68mg，16%收率，96%純度)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.81(s,1H),6.67(s,1H),4.40(m,1H),4.12(d,J=11.6Hz,2H),3.58(t,J=11.3Hz,2H),3.09-3.03(m,1H),2.27(s,3H), 2.14-2.06(m,2H),1.86(d,J=13.2Hz,2H),1.62-1.61(m,6H)。
LC-MS：t R=1.576min(方法13),m/z=276.1[M+H]+。
實例62：
7-異戊基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向無水DMF(2mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，428.69μmol，1當量)的溶液中添加K2CO3(118.50mg，857.38μmol，2當量)和1-溴-3-甲基丁烷(129.50mg，857.38μmol，107.92uL，2當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以除去DMF。將殘餘物用H2O(20mL)稀釋並用EtOAc(40mL*2)萃取。將合併的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型-TLC純化(EA)。獲得呈白色固體的7-異戊基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(65mg，50%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.84(s,1H),6.73(s,1H),4.12(d,J=10.4Hz,2H),3.93(t,J=8.0Hz,2H),3.61-3.55(m,2H),3.08-3.04(m,1H),2.28(s,3H),2.10-2.09(m,2H),1.87(d,J=14.0Hz,2H),1.74-1.69(m,1H),1.56-1.52(m,2H),1.00-0.98(m,6H)。
LC-MS：t R=1.968min(方法13),m/z=304.2[M+H]+。
實例63：
7-(環戊基甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向DMSO(2mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(150mg，0.64mmol)和(溴甲基)環戊烷(157mg，0.96mmol)的混合物中添加Cs2CO3(419mg，1.29mmol)。將混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物用水(10mL)稀釋並用DCM(5mL*3)萃取。將合併的有機層用水(5mL*2)洗滌並經Na2SO4乾燥。將有機層在真空下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC純化(EA)，以給出呈白色固體的7-(環戊基甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(95mg，46%收率)。1HNMR(CDCl3,400MHz TMS)：δ 7.85(s,1H),6.72(s,1H),4.14-4.11(m,2H),3.91(d,J=7.6Hz,2H),3.61-3.56(m,2H),3.12-3.05(m,1H),2.29(s,3H),2.27-2.25(m,1H),2.14-2.10(m,2H),1.90-1.86(m,2H),1.71-1.54(m,6H),1.34-1.32(m,2H)。
LC-MS：tR=1.98min(方法13),m/z=316.2[M+H]+。
實例64：
2-((6-甲基-8-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -7(8H)-基)甲基)苯甲腈：
將DMF(3.0mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100mg，428.69μmol)、2-(溴甲基)苯甲腈(126mg，643.04μmol)和Cs2CO3(279mg，857.38μmol)的混合物在70℃下攪拌6小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(柱高：250mm，直徑：100mm，100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=10/1，0/1)，以提供呈白色固體的2-((6-甲基-8-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲基)苯甲腈(92mg，59%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.96(s,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=7.2Hz,1H),7.40(t,J=7.2Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.80(s,1H),5.45(s,2H),4.14(d,J=12.0Hz,2H),3.63-3.57(m,2H),3.14-3.08(m,1H),2.20-2.09(m,5H),1.90(d,J=13.2Hz,2H)。
LC-MS：t R=2.202mim(方法3),m/z=349.1[M+H]+。
實例65：
7-(環庚基甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：在0℃下，向THF(40mL)中的環庚烷甲酸(500mg，3.52mmol)的溶液中分部分地添加LiAlH4(401mg，10.56mmol)。將混合物在65℃下攪拌3h。將反應用H2O(0.4mL)和10% NaOH(0.4mL，水性)淬滅。向混合物中添加Na2SO4(5g)。將混合物過濾。將濾液濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析純化，以給出呈無色油狀物的環庚基甲醇(383mg，85%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 3.43(d,J=6.4Hz,2H),1.80-1.62(m,5H),1.56-1.40(m,4H),1.31(br,s,1H),1.84(s,3H),1.10-1.22(m,2H)。
步驟2：在0℃下向DCM(5mL)中的環庚基甲醇(313mg，2.44mmol)和TEA(494mg，4.88mmol)的溶液中添加MsCl(490mg，4.28mmol)並且將它在20℃下攪拌40min。將溶液用NaHCO3(飽和水性，5mL*4)、水(5mL*2)、鹽水(3mL)洗滌並且然後經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈無色油狀物的環庚基甲基甲磺酸酯(381mg，粗品)，將其不經進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟3：向DMF(3mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(150mg，643.03μmol)和環庚基甲基甲磺酸酯(159mg，771.64μmol)的溶液中添加Cs2CO3(419mg，1.29mmol)。將混合物在60℃下攪拌6小時。將混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(5mL*2)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析純化並且然後藉由製備型-HPLC(鹼性條件)純化，以給出呈白色 固體的7-(環庚基甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(25.15mg，11%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.84(s,1H),6.71(s,1H),4.12(d,J=5.2Hz,2H),3.77(d,J=3.6Hz,2H),3.65-3.52(m,2H),3.15-3.02(m,1H),2.26(s,3H),2.17-2.07(m,2H),2.07-2.98(m,1H),1.87(d,J=6.6Hz,2H),1.63-1.75(m,4H),1.55-1.62(m,2H),1.54-1.45(m,2H),1.44-1.33(m,2H),1.30-1.18(m,2H)。
LC-MS：tR=2.227min(方法13),m/z=344.2[M+H]+。
實例66：
6-甲基-7-((4-甲基環己基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮，順式和反式：
步驟1：向無水DCM(20mL)中的(4-甲基環己基)甲醇(400mg，3.12mmol，1當量)的溶液中添加TEA(631.40mg，6.24mmol，864.93uL，2當量)。在0℃下向混合物中滴加甲磺醯氯(464.61mg，4.06mmol，313.93uL，1.30當量)並且將它在0℃下攪拌1h。將反應混合物用水(5mL*3)、鹽水(3mL)洗滌，乾燥並濃縮。獲得呈黃色油狀物的(4-甲基環己基)甲基甲磺酸酯(700mg，粗品)。
步驟2：向無水DMF(6mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃 -4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(260mg，1.11mmol，1當量)和(4-甲基環己基)甲基甲磺酸酯(572.48mg，2.78mmol，2.50當量)的溶液中添加Cs2CO3(723.32mg，2.22mmol，2當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以除去DMF。將殘餘物用H2O(3mL)稀釋並用DCM(10mL*2)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型-TLC純化(SiO2，EA)。獲得呈無色油狀物的6-甲基-7-((4-甲基環己基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(175mg，45%收率，99%純度)。
反式-6-甲基-7-((-4-甲基環己基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將6-甲基-7-((4-甲基環己基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(160mg，465.85μmol，1當量)藉由SFC純化，以給出呈白色固體的6-甲基-7-(((反式)-4-甲基環己基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(60mg，37%收率，98%純度)。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.84(s,1H),6.71(s,1H),4.12(d,J=10.8Hz,2H),3.79-3.77(m,2H),3.61-3.55(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.26(s,3H),2.14-2.07(m,2H),1.88(d,J=10.8Hz,2H),1.69-1.67(m,5H),1.34-1.32(m,2H),1.11-1.09(m,2H)0.91-0.86(m,4H)。
LC-MS：t R=2.256min(方法13),m/z=344.2[M+H]+。順/反=0/100。
順式-6-甲基-7-((-4-甲基環己基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
呈白色固體的6-甲基-7-(((順式)-4-甲基環己基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(90mg，54%收率，96%純度)。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.85(s,1H),6.72(s,1H),4.12(d,J=10.8Hz,2H),3.89-3.87(m,2H),3.61-3.55(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.28(s,3H),2.14-2.11(m,2H),1.87(d,J=14.4Hz,2H),1.50-1.40(m,8H),0.97-0.95(m,3H)。
LC-MS：t R=2.240min(方法13),m/z=344.2[M+H]+。順/反=99.57/0.43
實例67：
7-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向乾DMF(5mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(60mg，257.21μmol，1當量)的溶液中添加((順式)-4-甲氧基環己基)甲基甲磺酸酯(74.33mg，334.38μmol，1.30當量)和Cs2CO3 (167.61mg，514.43μmol，2當量)。將混合物在60℃下加熱16h。將混合物濃縮。添加DCM(20mL)和H2O(10mL)。將混合物用DCM(20mL)萃取。將有機層用H2O(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化(DCM/MeOH=20/1)，以給出呈淡黃色固體的7-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(15mg，16%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.83(s,1H),6.69(s,1H),4.10(d,J=11.2Hz,2H),3.75(d,J=7.2Hz,2H),3.56(t,J=11.2Hz,2H),3.42(m,1H),3.29(s,3H),3.11-3.03(m,1H),2.24(s,3H),2.15-2.06(m,2H),1.94-1.84(m,5H),1.44-1.37(m,6H)。
LC-MS：t R=1.887min(方法13),m/z=360.2[M+H]+。SFC-MS：t R=2.349min，順：反=100：0。
實例68：
7-(((反式)-4-甲氧基環己基)甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向乾DMF(5mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(60mg，257.21μmol，1當量)的溶液中添加((反式)-4-甲氧基環己基)甲基甲磺酸酯(74.33mg，334.37μmol，1.30當量)和Cs2CO3(167.61mg，514.42μmol，2當量)。將混合物在60℃下加熱16h。將混合 物濃縮。添加DCM(20mL)和H2O(10mL)。將混合物用DCM(20mL)萃取。將有機層用H2O(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化(DCM/MeOH=20/1)，以給出呈白色固體的7-(((反式)-4-甲氧基環己基)甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(35mg，38%收率)。
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ 7.84(s,1H),6.71(s,1H),4.11(d,J=10.4Hz,2H),3.79(d,J=5.6Hz,2H),3.57(t,J=10.0Hz,2H),3.33(s,3H),3.10-3.05(m,2H),2.26(s,3H),2.15-2.07(m,4H),1.88-1.84(m,2H),1.75-1.71(m,3H),1.15-1.11(m,4H)。
LC-MS：t R=1.831min(方法13),m/z=360.2[M+H]+。SFC-MS： t R=2.664min，反：順=99.324：0.676。
實例69：
7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向DCM(5mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺鹽酸鹽(150mg，791μmol，1當量)和3-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸(125mg，870μmol，1.10當量)的溶液中添加HATU(451mg，1.19mmol，1.50當量)和DIEA(204mg，1.58mmol，276.28uL，2當量)。將混合物在25℃下攪拌18小時。將混合物濃縮。將粗產物藉由快速層析純化(用PE：EtOAc =3：1~2：1)。獲得呈白色固體的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(220mg，780μmol，99%收率)。
步驟2：向二(8mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-3-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(220mg，788μmol，1當量)的溶液中添加POCl3(242mg，1.58mmol，146.38uL，2當量)。將混合物在80℃下攪拌2hr。將混合物濃縮。將呈棕色油狀物的粗產物6-甲基-3-(3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8-醇(223.48mg，粗品，HCl)不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟3：向DMF(5mL)中的6-甲基-3-(3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8-醇(170mg，599μmol，1當量，HCl)的溶液中添加Cs2CO3(585.61mg，1.80mmol，3當量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(113mg，719μmol，97.91uL，1.20當量)。將混合物在60℃下攪拌18小時。將反應混合物過濾，並且將濾液濃縮。將粗混合物藉由製備型-HPLC純化兩次(鹼)。並且將所得固體藉由製備型-TLC純化(用PE：EtOAc=0：1)。獲得呈白色固體的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(76mg，207μmol，35%收率)。
1H NMR，非鏡像異構物的混合物(CDCl3瓦裡安400)：δ 7.96-7.94(m,1H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),6.86(d,J=8.0Hz,2H),6.76(s,0.73H),6.71(s,0.28H),5.22-5.12(m,2H),4.17-4.01(m,2H),3.79(s,3H),3.55-3.49(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.66-2.64(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.21(s,3H),2.13-2.10(m,1H),1.78-1.61(m,1H),0.87(d,J=7.2Hz,1H),0.71(d,J=6.8Hz,2H)。
LC-MS：t R=2.370min(方法11),m/z=368.1[M+H]+。
實例70：
外消旋7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-((1R,2R,4S)-2-甲基-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向乾DCM(5mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺鹽酸鹽(150mg，791μmol，1當量)的溶液中添加TEA(240.12mg，2.37mmol，328.93uL，3當量)、外消旋(1R,2S,4S)-2-甲基-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(123.53mg，791μmol，1當量)和HATU(360.90mg，949μmol，1.20當量)。將混合物在15℃下攪拌16h。添加H2O(5mL)並且將混合物用DCM(20mL*2)萃取。將合併的有機層用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由快速層析純化(PE中的0%~50% EA)，以給出呈淡黃色油狀物的外消旋(1R,2S,4S)-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-甲基-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(200mg，87%收率)。
步驟2：向乾二(5mL)中的外消旋(1R,2S,4S)-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-甲基-7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺(150mg，515μmol，1當量)的溶液中添加POCl3(157.89mg，1.03mmol，95.69uL，2當量)。將混合物在80℃下加熱2h。將混合物冷卻至15℃並傾倒進水(5mL)中。將混合物藉由飽和水性NaHCO3調節至pH 8並用DCM(20mL*2)萃取。將合併的有機物用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾 燥，過濾並濃縮，以給出呈黃色油狀物的外消旋6-甲基-3-((1R,2R,4S)-2-甲基-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-8-醇(120mg，粗品)。
步驟3：向乾DMF(5mL)中的外消旋6-甲基-3-((1R,2R,4S)-2-甲基-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-8-醇(100mg，386μmol，1當量)的溶液中添加PMB-Cl(72.48mg，463μmol，63.03uL，1.20當量)和Cs2CO3(251.31mg，771.30μmol，2當量)。將混合物在60℃下加熱2h。將混合物濃縮。添加DCM(20mL)和H2O(10mL)。將混合物用DCM(20mL)萃取。將有機層用H2O(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化(鹼)，以給出呈白色固體的外消旋7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-((1R,2R,4S)-2-甲基-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(40mg，27%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.87(s,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),6.69(s,1H),5.23-5.07(m,2H),4.67(d,J=4.8Hz,2H),3.78(s,3H),2.71(d,J=12.0Hz,1H),2.20(s,3H),1.90-1.86(m,1H),1.70-1.66(m,2H),1.57(s,3H),1.39-1.37(m,1H),1.25-1.22(m,1H)。
LC-MS：t R=2.228min(方法13),m/z=380.2[M+H]+。
實例71：
(S)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1-苯基乙基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向DCM(10mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基) 甲胺鹽酸鹽(300mg，1.58mmol，1當量，HCl)和(S)-2-苯基丙酸(261mg，1.74mmol，237.27uL，1.10當量)的溶液中添加TEA(399.70mg，3.95mmol，547.53uL，2.50當量)和HATU(901.15mg，2.37mmol，1.50當量)。將混合物在15℃攪拌12小時。藉由LCMS和TLC(PE：EA=3：1)監測反應。將水(50mL)添加至溶液中。將混合物用DCM(50mL*2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析純化(洗提液為0~20%乙酸乙酯/石油醚)。獲得呈無色油狀物的(S)-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-苯基丙醯胺(450mg，1.56mmol，99%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.81(s,1H),7.24-7.37(m,5H),6.74(s,1H),4.37-4.52(m,2H),3.92(s,3H),3.67(q,J=7.1Hz,1H),2.40(s,3H),1.56(d,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：向二(10mL)中的(S)-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-苯基丙醯胺(450mg，1.58mmol，1當量)的溶液中添加POCl3(484.52mg，3.16mmol，293.65uL，2當量)。將混合物在90℃攪拌12小時。藉由LCMS和TLC(PE：EA=0：1)監測反應。LC-MS顯示剩下0%的起始材料。在LC-MS上顯示出兩個新峰並且檢測到49%的希望的化合物。將反應混合物在減壓下濃縮以除去二。將殘餘物在0℃下藉由添加H2O(50mL)淬滅，藉由添加NaHCO3(飽和水性，10mL)鹼化並且然後用EtOAc(50mL*2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析純化(洗提液為0~100%乙酸乙酯/石油醚)。獲得呈黃色油狀物的(S)-6-甲基 -3-(1-苯基乙基)咪唑並[1,5-a]吡-8-醇(128mg，505μmol，32%收率)。
步驟3：向DMF(10mL)中的(S)-6-甲基-3-(1-苯基乙基)咪唑並[1,5-a]吡-8-醇(128mg，505μmol，1當量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(94.97mg，606μmol，82.58uL，1.20當量)的溶液中添加Cs2CO3(329.29mg，1.01mmol，2當量)。將混合物在60℃攪拌3小時。藉由LCMS和HPLC監測反應。LC-MS顯示剩下6%的起始材料。在LC-MS上顯示出若干新峰並且檢測到72%的希望的化合物。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將藉由製備型-HPLC(鹼性條件)純化的殘餘物進一步藉由SFC純化。獲得呈白色固體的(S)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1-苯基乙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(76.40mg，203μmol，40%收率)。
1H NMR(CDCl3布魯克_O_400MHz)：δ 7.98(s,1H),7.17-7.31(m,5H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.46(s,1H),5.10(dd,J=15.6Hz,2H),4.26(q,J=7.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.05(s,3H),1.81(d,J=7.6Hz,3H)。
LC-MS：t R=2.218min(方法17),m/z=374.2[M+H]+。SFC：t R =1.641min,ee%=100%,[α]D 20=-51.4(c=0.11,MeOH)。
實例72：
(R)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1-苯基乙基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向DCM(10mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺鹽酸鹽(200mg，1.05mmol，1當量)和(S)-2-苯基丙酸(190.05mg，1.27 mmol，172.77uL，1.20當量)的溶液中添加TEA(266.79mg，2.64mmol，365.47uL，2.50當量)和HATU(601.50mg，1.58mmol，1.50當量)。將混合物在15℃攪拌12小時。藉由LCMS和TLC(庚烷：AcOEt=3：1)監測反應。將水(50mL)添加至溶液中。將混合物用DCM(50mL*2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析純化(洗提液為0~20%乙酸乙酯/石油醚)。獲得呈無色油狀物的(R)-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-苯基丙醯胺(300mg，1.02mmol，97%收率)。
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ 7.81(s,1H),7.24-7.37(m,5H),6.75(s,1H),4.37-4.52(m,2H),3.91(s,3H),3.67(q,J=7.2Hz,1H),2.40(s,3H),1.56(d,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：向二(10mL)中的(R)-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-苯基丙醯胺(450mg，1.58mmol，1當量)的溶液中添加POCl3(726.78mg，4.74mmol，440.48uL，3當量)。將混合物在90℃攪拌12小時。藉由LCMS和TLC(庚烷：AcOEt=0：1)監測反應。LC-MS顯示剩下0%的起始材料。在LC-MS上顯示出若干新峰並且檢測到80%的希望的化合物。將反應混合物在減壓下濃縮以除去二。將殘餘物在0℃下藉由添加H2O(50mL)淬滅，藉由添加NaHCO3(飽和水性，10mL)鹼化並且然後用EtOAc(50mL*2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析純化(洗提液為0~100%乙酸乙酯/石油醚)。獲得呈黃色固體的(R)-6-甲基-3-(1-苯基乙基)咪唑並[1,5-a]吡-8-醇(150mg，592μmol，37%收率)。
步驟3：向DMF(5mL)中的(R)-6-甲基-3-(1-苯基乙基)咪唑並[1,5-a]吡-8-醇(100mg，395μmol，1當量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(74.19mg，474μmol，64.52uL，1.20當量)的溶液中添加Cs2CO3(257.26mg，790μmol，2當量)。將混合物在60℃攪拌3小時。藉由LCMS和HPLC監測反應。LC-MS顯示剩下0%的起始材料。在LC-MS上顯示出若干新峰並且檢測到78%的希望的化合物。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型-HPLC(鹼性條件)純化。獲得呈白色固體的(R)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1-苯基乙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(140.10mg，375μmol，95%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.98(s,1H),7.17-7.32(m,5H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.46(s,1H),5.10(dd,J=16.0Hz,2H),4.26(q,J=7.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.05(s,3H),1.81(d,J=6.8Hz,3H)。
LC-MS：t R=2.184min(方法18),m/z=374.1[M+H]+。SFC：t R =1.324min,ee%=97.804%,[α]D 20=+50.7(c=0.11,MeOH)。
實例73：
3-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向乾DCM(5mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺鹽酸鹽(150mg，791μmol，1當量，HCl)的溶液中添加1,4-二甲基哌 啶-4-甲酸鹽酸鹽(168.51mg，870μmol，1.10當量，HCl)、TEA(240.11mg，2.37mmol，328.92uL，3當量)和HATU(360.90mg，949μmol，1.20當量)。將混合物在15℃下攪拌16h。將混合物濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化(DCM/MeOH=10/1)，以給出呈黃色油狀物的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-1,4-二甲基哌啶-4-甲醯胺(150mg，65%收率)。
步驟2：向二(5mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-1,4-二甲基哌啶-4-甲醯胺(100mg，342μmol，1當量)的溶液中添加POCl3(104.88mg，684μmol，63.57uL，2當量)。將混合物在80℃下加熱4h。將混合物冷卻至15℃並傾倒進水(5mL)中。將混合物藉由飽和水性NaHCO3調節至pH 8並濃縮。將DCM(20mL)中的10% MeOH添加至殘餘物中並過濾，將濾液濃縮，以給出呈棕色固體的3-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8-醇(90mg，粗品)。
步驟3：向乾DMF(2mL)中的3-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8-醇(60mg，230μmol，1當量)的溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(54.14mg，346μmol，47.08uL，1.50當量)和Cs2CO3(150.19mg，461μmol，2當量)。將混合物在60℃下加熱2h。將混合物濃縮。添加DCM(20mL)和H2O(10mL)。將混合物用DCM(20mL)萃取。將有機層用H2O(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化(鹼)，以給出呈白色固體的3-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(20mg，23%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.92(s,1H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),6.94(s,1H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),5.15(s,2H),3.78(s,3H),2.58-2.56(m,2H), 2.49-2.45(m,2H),2.38-2.35(m,2H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),1.86-1.80(m,2H),1.42(s,3H)。
LC-MS：t R=1.747min(方法13),m/z=381.2[M+H]+。
實例74：
3-(6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向DCM(5mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(200mg，1.05mmol，1當量，HCl)和6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-甲酸(206.46mg，1.05mmol，1當量)的溶液中添加HATU(479.09mg，1.26mmol，1.20當量)和DIEA(407.11mg，3.15mmol，550.14uL，3當量)。將混合物在18℃攪拌16小時。將混合物用H2O(20mL)洗滌並用DCM(20mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈黃色固體的6-氯-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲醯胺(312mg，864μmol，82%收率)。
步驟2：向二(10mL)中的6-氯-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲醯胺(0.262g，1當量)的溶液中添加POCl3(363.22mg，2.37mmol，220.13uL，3當量)。將混合物在80℃攪拌3小時。將混合物藉由H2O(20mL)淬滅並且藉由飽和水性NaHCO3調節pH>7。將混合物用DCM(25mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並 在真空下濃縮。獲得呈棕色固體的3-(6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(236mg，粗品)並且將其直接用於下一步驟。
步驟3：向DMF(12mL)中的3-(6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(236mg，787μmol，1當量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(147.96mg，945μmol，1.20當量)的溶液中添加Cs2CO3(513.05mg，1.57mmol，2當量)。將混合物在60℃攪拌2.5小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用H2O(15mL)淬滅並用DCM(20mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型_HPLC純化(鹼)。獲得呈黃色溶液的3-(6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(99.44mg，237μmol，30%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.93(s,1H),7.30-7.18(m,4H),6.98(s,1H),6.88(d,J=8.8HZ,2H),6.64(s,1H),5.18(s,2H),4.71(t,J=8.4HZ 1H),3.79(s,3H),3.16-3.13(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.64-2.61(m,1H),2.52-2.49(m,1H),2.17(s,3H)。LC-MS：t R=2.358min(方法17),m/z=420.1[M+H]+。
實例75：
7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向THF(4mL)和H2O(2mL)中的乙基3-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸酯(200mg，1.17mmol，1當量)的溶液中添加LiOH.H2O (147.06mg，3.50mmol，3當量)。將混合物在20℃下攪拌16h。將混合物藉由1M HCl酸化至pH=2並用EA(20mL*3)萃取。將合併的有機層用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈無色油狀物的3-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(100mg，60%收率)。
步驟2：向乾DCM(2mL)中的3-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(100mg，699μmol，1當量)的冷卻(0℃)溶液中添加草醯二氯(97.54mg，768μmol，67.27uL，1.10當量)並且添加一滴乾DMF。將混合物在20℃下攪拌1h。將乾DCM(2mL)中的3-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-碳醯氯(112.89mg，粗品)的無色溶液直接用於下一步驟。
步驟3：向乾DCM(3mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(120mg，633μmol，1當量，HCl)的冷卻(0℃)溶液中添加TEA(192.09mg，1.90mmol，263.14uL，3當量)並滴加乾DCM(2mL)中的3-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-碳醯氯(112.48mg，696μmol，1.10當量)的溶液。將混合物在20℃下攪拌1h。添加H2O(5mL)並且將混合物用DCM(20mL*2)萃取。將合併的有機層用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化(DCM/MeOH=10/1)，以給出呈無色油狀物的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺(75mg，42%收率)。
步驟4：將伊頓試劑(甲磺酸中的7.7wt%五氧化二磷溶液)(2mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-3-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲醯胺(100mg，359μmol，1當量)的溶液在60℃下加熱16h。將混合物冷卻至15℃並傾倒進冰(5g)中。將混合物藉由7M NH3/MeOH調節至pH =8並濃縮。將DCM(20mL)中的10% MeOH添加至殘餘物中並過濾，將濾液濃縮，以給出呈淡黃色固體的4-(8-羥基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-3-基)-4-甲基吡咯啶-2-酮(100mg，粗品)。
步驟5：向乾DMF(5mL)中的4-(8-羥基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-3-基)-4-甲基吡咯啶-2-酮(100mg，406μmol，1當量)的溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(76.31mg，487μmol，66.36uL，1.20當量)和Cs2CO3(264.61mg，812μmol，2當量)。將混合物在60℃下加熱2h。將混合物濃縮。添加DCM(20mL)和H2O(10mL)。將混合物用DCM(20mL)萃取。將有機層用H2O(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將混合物藉由製備型HPLC純化(鹼)，以給出呈白色固體的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(40mg，27%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.87(s,1H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.65(s,1H),5.93(brs,1H),5.16(s,2H),4.25(d,J=9.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.53(d,J=10.4Hz,1H),3.00(d,J=16.8Hz,1H),2.57(d,J=16.4Hz,1H),2.20(s,3H),1.63(s,3H)。
LC-MS：t R=1.764min(方法11),m/z=367.1[M+H]+。
實例76：
3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：在0℃下，向DCM(5mL)中的3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸(115mg，870μmol，1當量)的溶液中添加草醯二氯(121.49mg，957μmol，83.79uL，1.10當量)，隨後添加一滴DMF。將混合物在20℃下攪拌1小時。將混合物直接用於下一步驟。將DCM(5mL)中的3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯氯(131mg，粗品)直接用於下一步驟。
步驟2：向DCM(10mL)中的3-甲氧基-2,2-二甲基丙醯氯(150mg，791μmol，1當量，HCl)和TEA(120.06mg，1.19mmol，164.46uL，1.50當量)的溶液中添加DCM(5mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(131.03mg，870μmol，1.10當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。將混合物用H2O(20mL)淬滅並用DCM(15mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈淡黃色固體的3-甲氧基-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2,2-二甲基丙醯胺(142mg，522μmol，66%收率)。
步驟3：向二(5mL)中的3-甲氧基-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2,2-二甲基丙醯胺(102mg，382μmol，1當量)的溶液中添加POCl3(117.01mg，763μmol，70.92uL，2當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物用H2O(20mL)淬滅並用DCM(20mL*3)萃取。將合併的有機物用Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈黃色固體的3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(45mg，191μmol，50%收率)。
步驟4：向DMF(5mL)中的3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(62mg，264μmol，1當量)和1-(氯甲基)-4- 甲氧基苯(49.52mg，316μmol，43.06uL，1.20當量)的溶液中添加Cs2CO3(171.72mg，527μmol，2當量)。將混合物在60℃攪拌3小時。將混合物用H2O(20mL)洗滌並用DCM(20mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型-HPLC(鹼性)純化。獲得呈淡藍色固體的3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(25.15mg，71μmol，27%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.91(s,1H),7.20-7.17(m,3H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),5.15(s,2H),3.79(s,3H),3.59(s,2H),3.35(s,3H),2.18(s,3H),1.52(s,6H)。
LC-MS：t R=2.050min(方法13),m/z=356.1[M+H]+。
實例77：
3-異丙基-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向無水DCM(5mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺鹽酸鹽(150mg，791μmol，1當量，HCl)、Et3N(176.08mg，1.74mmol，241.21uL，2.20當量)的冷(0℃)溶液中添加異丁醯氯(92.71mg，870μmol，90.89uL，1.10當量)。將溶液在0℃下攪拌0.5h。TLC顯示反應完成。將混合物用水(20mL)稀釋，用DCM(20mL*2)萃取。將有機層用鹽水(20ml)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。獲得呈黃色固體的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)異丁醯胺(160mg，717μmol，91%收率)。
步驟2：向二(5mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)異丁醯胺(160mg，717μmol，1當量)的溶液中添加POCl3(219.76mg，1.43mmol，133.19uL，2當量)。將混合物在90℃下攪拌1h。LCMS顯示出45%的希望的產物並且剩下30%的起始材料。所以將反應混合物在90℃下再攪拌1h。TLC顯示反應完成。將混合物在真空中濃縮。獲得呈深色油狀物的3-異丙基-8-甲氧基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡(130mg，633μmol，88%收率)。
步驟3：將2M HCl(水性)(4mL)和二(8mL)中的3-異丙基-8-甲氧基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡(130mg，633.34μmol，1當量)的溶液在90℃下攪拌2h。TLC顯示反應完成。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析純化(DCM：MeOH=10：1)。獲得呈白色固體的3-異丙基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(120mg，628μmol，99%收率)。
步驟4：向DMF(8mL)中的3-異丙基-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(120mg，628μmol，1當量)的溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(PMB-Cl)(117.93mg，753μmol，102.55uL，1.20當量)和Cs2CO3(306.69mg，941μmol，1.50當量)。將混合物在60℃下攪拌16h。LCMS顯示反應完成。將混合物過濾。將濾液藉由製備型-HPLC純化(鹼)。獲得呈白色固體的3-異丙基-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(90mg，287μmol，46%收率)。
1H NMR(CDCl3布魯克400)：δ 7.90(s,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.71(s,1H),5.16(s,2H),3.78(s,2H),3.18-3.11(m,1H),2.19(s,3H),1.41-1.79(d,J=7.2Hz,6H)。
LC-MS：t R=1.92min(方法13),m/z=312.1[M+H]+。
實例78：
6-甲基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向小瓶中添加DMF(1837mg，1946μl，25.1mmol)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(30mg，0.129mmol)、碳酸銫(84mg，0.257mmol)、4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(22.78mg，0.154mmol)和碘化鈉(23.13mg，0.154mmol)。將反應加熱至70℃，並攪拌過夜。將混合物過濾並蒸發並且隨後在矽膠上進行層析分析，以獲得粗產物。在製備型LCMS上進行最終純化提供了收率為10%的6-甲基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(3.9mg，0.013mmol)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(s,1H),7.63(m,1H),7.30(m,1H),5.17(s,2H),3.99(t,J=3.3Hz,1H),3.97(t,J=3.1Hz,1H),3.49(m,3H),2.61(s,3H),2.36(d,J=1.2Hz,3H),1.83(m,4H)。
LC-MS：t R=0.39min(方法5),m/z=344.9[M+H]+。
實例79：
6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(噻吩-3-基甲基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向小瓶中添加DMF(1837mg，1946μl，25.1mmol)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(30mg，0.129mmol)、碳酸銫(84mg，0.257mmol)、3-(氯甲基)噻吩(20.47mg，0.154mmol)和碘化鈉(23.13mg，0.154mmol)。將反應加熱至70℃，並攪拌過夜。將混合物過濾並蒸發並且隨後在矽膠上進行層析分析，以獲得粗產物。在製備型LCMS上進行最終純化提供了收率為25%的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(噻吩-3-基甲基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(10mg，0.0324mmol)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 8.21(s,1H),7.66(m,1H),7.53(dd,J=5.0,2.9Hz,1H),7.35(dq,J=2.2,1.0Hz,1H),7.05(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),5.17(s,2H),3.98(dt,J=11.4,3.4Hz,2H),3.49(m,3H),2.26(d,J=1.2Hz,3H),1.84(m,4H)。
LC-MS：t R=0.45min(方法5),m/z=329.9[M+H]+。
實例80：
6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(噻唑-4-基甲基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向小瓶中添加DMF(1837mg，1946μl，25.1mmol)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(30mg，0.129mmol)、碳酸銫(147mg，0.450mmol)、4-(氯甲基)噻唑鹽酸鹽(26.2mg，0.154mmol)和碘化鈉(23.13mg，0.154mmol)。將反應加熱至70℃，並攪拌過夜。將混合物過濾並蒸發並且隨後在矽膠上進行層析分析，以獲得粗產物。在製備型LCMS上進行最終純化提供了收率為12%的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(噻唑-4-基甲基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(7mg，0.0153mmol)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 9.07(d,J=1.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.63(m,1H),7.57(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),5.27(s,2H),3.97(dt,J=11.3,3.3Hz,2H),3.48(m,3H),2.36(d,J=1.2Hz,3H),1.84(m,4H)。
LC-MS：t R=0.34min(方法5),m/z=331.0[M+H]+。
實例81：
7-((3,5-二甲基異 唑-4-基)甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向小瓶中添加DMF(1531mg，1621μl，20.94mmol)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(25mg，0.107mmol)、碳酸銫(69.8mg，0.214mmol)、4-(氯甲基)-3,5-二甲基異唑(18.72mg，0.129mmol)和碘化鈉(19.28mg，0.129mmol)。將反應加熱至70℃， 並攪拌過夜。將混合物過濾並蒸發並且隨後在矽膠上進行層析分析，以獲得粗產物。在製備型LCMS上進行最終純化提供了收率為23%的7-((3,5-二甲基異唑-4-基)甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(11mg，0.0243mmol)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(s,1H),7.63(m,1H),5.00(s,2H),3.97(dt,J=11.3,3.3Hz,2H),3.46(m,3H),2.27(s,3H),2.24(d,J=1.2Hz,3H),2.08(s,3H),1.82(dd,J=7.8,3.5Hz,4H)。
LC-MS：t R=0.38min(方法5),m/z=343.0[M+H]+。
實例82：
6-甲基-7-((5-甲基異 唑-3-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向小瓶中添加DMF(1531mg，1621μl，20.94mmol)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(25mg，0.107mmol)、碳酸銫(69.8mg，0.214mmol)、3-(氯甲基)-5-甲基異唑(33.8mg，0.129mmol，50%)和碘化鈉(19.28mg，0.129mmol)。將反應加熱至70℃，並攪拌過夜。將混合物過濾並蒸發並且隨後在矽膠上進行層析分析，以獲得粗產物。在製備型LCMS上進行最終純化提供了收率為18%的6-甲基-7-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(9mg，0.0194mmol)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(s,1H),7.60(m,1H),6.19(q,J=0.8Hz,1H),5.18(s,2H),3.97(dt,J=11.3,3.4Hz,2H),3.45(m,3H),2.37(d,J=0.9Hz,3H),2.27(d,J=1.2Hz,3H),1.86-1.79(m,4H)。
LC-MS：t R=0.38min(方法5),m/z=328.9[M+H]+。
實例83：
6-甲基-7-((3-甲基異 唑-5-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向小瓶中添加DMF(1531mg，1621μl，20.94mmol)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(25mg，0.107mmol)、碳酸銫(69.8mg，0.214mmol)、5-(氯甲基)-3-甲基異唑(16.92mg，0.129mmol)和碘化鈉(19.28mg，0.129mmol)。將反應加熱至70℃，並攪拌過夜。將混合物過濾並蒸發並且隨後在矽膠上進行層析分析，以獲得粗產物。在製備型LCMS上進行最終純化提供了收率為29%的6-甲基-7-((3-甲基異唑-5-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a1]吡-8(7H)-酮(14mg，0.0313mmol)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(s,1H),7.70(m,1H),6.31(s,1H),5.29(m,2H),3.98(dt,J=11.4,3.5Hz,2H),3.49(m,3H),2.32(d,J=1.2Hz,3H),2.19(s,3H),1.85(m,4H)。
LC-MS：t R=0.37min(方法5),m/z=328.9[M+H]+。
實例84：
3-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向DCM(10mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(200mg，1.05mmol，1當量，HCl)和2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸(166.83mg，1.05mmol，1當量)的溶液中添加HATU(481.20mg，1.27mmol，1.20當量)和DIEA(408.90mg，3.16mmol，552.57uL，3當量)。將混合物在18℃攪拌16小時。將混合物用H2O(20mL)洗滌並用DCM(20mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈白色固體的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(300mg，948μmol，90%收率)。
步驟2：向二(10mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(280mg，954μmol，1當量)的溶液中添加POCl3(292.69mg，1.91mmol，177.39uL，2當量)。將混合物在80℃攪拌2小時。將混合物用H2O(20mL)洗滌並用DCM(20mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈黃色固體的3-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(249mg，粗品)。
步驟3：向DMF(10mL)中的3-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4- 基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，765μmol，1當量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(155.82mg，995μmol，135.49uL，1.30當量)的溶液中添加Cs2CO3(498.73mg，1.53mmol，2當量)。將混合物在60℃攪拌4小時。將混合物在真空下濃縮。將混合物用H2O(20mL)洗滌並用DCM(15mL*3)萃取。將合併的有機物用H2O(40mL*3)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化(鹼)，以給出獲得呈白色固體的3-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(48mg，126μmol，16%收率)。
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ 7.91(s,1H),7.16(d,J=8.4HZ,2H),6.85(d,J=8.4HZ,2H),6.73(s,2H),5.17(s,2H),3.79(s,3H),3.67-3.63(m,2H),3.14-3.08(m,1H),2.21(s,3H),1.90-1.87(m,3H),1.75-1.62(m,2H),1.28(d,J=6.0HZ,6H)。
LC-MS：t R=2.133min(方法17),m/z=382.1[M+H]+。
實例85：
7-(環己基甲基)-6-甲基-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向DMF(20mL)中的3-溴-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮(1g，4.39mmol，1當量)和Cs2CO3(2.86g，8.78mmol，2當量)的溶液中添加(溴甲基)環己烷(1.55g，8.78mmol，1.22mL，2當量)。將混合物在60℃下攪拌18小時。將反應混合物過濾並且將濾液濃縮。將粗 混合物藉由快速層析純化(用PE：EtOAc=5：1~3：1)。獲得呈黃色固體的3-溴-7-(環己基甲基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(1g，3.02mmol，69%收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz TMS)：δ 7.86(s,1H),6.80(s,1H),3.79(d,J=7.2Hz,2H),2.29(s,3H),1.75-1.66(m,6H),1.22-1.04(m,5H)。
LC-MS：t R=0.791min(方法15),m/z=325.9[M+H]+。
步驟2：在N2氣氛下，向二(4mL)和H2O(1mL)中的3-溴-7-(環己基甲基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，616.87μmol，1當量)和(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧硼戊環(155.49mg，925.31μmol，1.50當量)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(90.27mg，123μmol，0.20當量)和Cs2CO3(401.97mg，1.23mmol，2當量)。將混合物在MW下在90℃下攪拌1hr。LCMS顯示檢測到~15%希望的產物，並且剩下~36%反應物1。將混合物在MW下在100℃下再攪拌1hr。添加水(50mL)並且將混合物用EtOAc(50mL*3)萃取，將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。將粗混合物藉由快速層析純化(用PE：EtOAc=1：1)。獲得呈棕色油狀物的(E)-7-(環己基甲基)-6-甲基-3-(丙-1-烯-1-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(150mg，504.59μmol，82%收率)。
步驟3：在N2下，向EtOAc(30mL)中的(E)-7-(環己基甲基)-6-甲基-3-(丙-1-烯-1-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(150mg，526μmol，1當量)的溶液中添加Pd-C(10%，40mg，濕的)。將懸浮液在真空下脫氣並用H2吹掃若干次。將混合物在H2(15psi)下在25℃下攪拌18小時。將混合物過濾並且將殘餘物用EtOAc(20mL*2)洗滌。將合併的有機層濃縮。將殘 餘物藉由製備型HPLC純化(鹼)，以給出獲得呈黃色油狀物的7-(環己基甲基)-6-甲基-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(95.50mg，321μmol，61%收率)。
1H NMR(400MHz TMS)：δ 7.83(s,1H),6.66(s,1H),3.78(d,J=7.2Hz,2H),2.81(t,J=7.6Hz,2H),2.26(s,3H),1.86-1.84(m,2H),1.76-1.67(m,6H),1.19-1.17(m,3H),1.05-1.01(m,5H)。
LC-MS：t R=1.68min(方法17),m/z=288.3[M+H]+。
實例86：
3-(2-羥基丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：在0℃下，將NaH(2.64g，66mmol，60%純度，2.20當量)添加至DMF(30mL)中的2-羥基-2-甲基丙酸(3.12g，30mmol，1當量)中。將混合物在20℃下攪拌30min。在20℃下將(溴甲基)苯(10.26g，60mmol，7.13mL，2當量)添加至反應混合物中並在20℃下攪拌16小時。將混合物藉由H2O(30mL)淬滅並且藉由HCl(1M)調節pH=7。將混合物用EA(30mL*3)萃取。將合併的有機物藉由H2O(20mL)和鹽水洗滌。將殘餘物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。1H NMR顯示化合物係希望的產物。獲得呈淡黃色油狀物的苄基2-(苄氧基)-2-甲基丙酸酯(3.98g，14mmol，47%收率)。
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ 7.40-7.32(m,10H),5.24(s,2H),4.48(s,2H), 1.58(s,6H)。
步驟2：向H2O(20mL)、THF(20mL)和MeOH(20mL)中的苄基2-(苄氧基)-2-甲基丙酸酯(2g，7.03mmol，1當量)的溶液中添加NaOH(1.12g，27.98mmol，3.98當量)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將混合物藉由水性HCl(1M)調節pH=2並用DCM(10mL*3)萃取。將合併的有機物在真空下濃縮。將殘餘物用水性NaOH(1M，5mL)洗滌並用DCM(15mL*3)萃取。將水溶液藉由水性HCl(1M)調節pH=2並用DCM(10mL*3)萃取。將合併的有機物用H2O(15mL*2)和鹽水洗滌。將混合物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈淡黃色油狀物的2-(苄氧基)-2-甲基丙酸(1.36g，7mmol，100%收率)。
步驟3：向DCM(10mL)中的2-(苄氧基)-2-甲基丙酸(500mg，2.64mmol，1當量，HCl)的溶液中添加DIEA(1.02g，7.92mmol，1.38mL，3當量)。向混合物中添加(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺鹽酸鹽(512.77mg，2.64mmol，1當量)和HATU(1.20g，3.17mmol，1.20當量)。將混合物在18℃下攪拌16小時。將混合物用H2O(20mL)洗滌並用DCM(20mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈淡黃色固體的2-(苄氧基)-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-甲基丙醯胺(617mg，1.75mmol，66%收率)。
步驟4：向二(20mL)中的2-(苄氧基)-N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-甲基丙醯胺(1.40g，4.25mmol，1當量)的溶液中添加POCl3(1.30g，8.50mmol，789.88uL，2當量)。將混合物在80℃攪拌2小時。將混合物用H2O(15mL)淬滅並且藉由飽和水性NaHCO3調節pH> 7。將混合物用DCM(20mL*3)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈黃色固體的3-(2-(苄氧基)丙-2-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(375mg，1.26mmol，30%收率)。
步驟5：向DMF(10mL)中的3-(2-(苄氧基)丙-2-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(264mg，887.84μmol，1當量)的溶液中添加Cs2CO3(578.55mg，1.78mmol，2當量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(180.76mg，1.15mmol，157.18uL，1.30當量)。將混合物在60℃攪拌4小時。將混合物在真空下濃縮。將混合物用H2O(25mL)洗滌並用DCM(20mL)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈黃色固體的3-(2-(苄氧基)丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(445mg，998μmol，64%收率)。
步驟6：向MeOH(60mL)中的3-(2-(苄氧基)丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(345mg，826μmol，1當量)的溶液中添加Pd/C(10%，濕的)(40mg)。將混合物在H2壓(30psi)下攪拌。將混合物在18℃攪拌8小時。將混合物過濾。將過濾的溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由TLC純化(PE：EA=1：1)。獲得呈白色固體的3-(2-羥基丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(98mg，292μmol，35%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.86(s,1H),7.47(s,1H),7.17(d,J=12Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),5.17(s,2H),3.79(s,3H),2.216-2.192(m,4H),1.76(s,3H)。
LC-MS：t R=1.906min(方法13),m/z=328.2[M+H]+。
實例87：
3-(2-氟丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
在-78℃下，向DCM(10ml)中的3-(2-羥基丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(75mg，229.09μmol，1當量)的溶液中添加DAST(40.62mg，252μmol，33.30uL，1.10當量)。將混合物在18℃攪拌2小時。將混合物用H2O(10mL)淬滅並用DCM(15mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物用TLC純化(PE：EA=1：1)。獲得呈白色固體的3-(2-氟丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(68mg，206μmol，64%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.89(s,1H),7.19-7.16(m,3H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),5.18(s,2H),3.79(s,3H),2.20(s,3H),1.91(s,3H),1.86(s,3H)。
LC-MS：t R=1.906min(方法13),m/z=328.2[M+H]+。
實例88：
7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(7-側氧基氮雜環庚烷-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向DCM(45mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基) 甲胺(500mg，2.64mmol，1當量，HCl)和7-側氧基氮雜環庚烷-4-甲酸(456.42mg，2.90mmol，1.10當量)的溶液中添加HATU(1.20g，3.17mmol，1.20當量)和DIEA(1.02g，7.92mmol，1.38mL，3當量)。將混合物在18℃下攪拌16小時。將混合物用H2O(30mL)淬滅並用DCM(25mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈淡黃色固體的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-7-側氧基氮雜環庚烷-4-甲醯胺(493mg，1.58mmol，60%收率)。
步驟2：將N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-7-側氧基氮雜環庚烷-4-甲醯胺(463mg，1.58mmol，1當量)添加至伊頓試劑(甲磺酸中的7.7wt%五氧化二磷溶液)(3.04g，12.77mmol，2mL，8.08當量)中。將混合物在60℃攪拌7小時。將混合物添加至冰(30g)中。將混合物藉由NH3(MeOH)調節pH>7。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用DCM：MeOH=10：1洗滌。將混合物過濾。將過濾的溶液在真空下濃縮。獲得呈黃色固體的6-甲基-3-(7-側氧基氮雜環庚烷-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(45mg，165.83μmol，11%收率)。
1H NMR(MeOD 400MHz)：δ 7.77(s,1H),7.23(s,2H),3.49-3.39(m,3H),2.83-2.79(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.19(s,3H),2.11-2.09(m,2H),1.93-1.86(m,2H)。
步驟3：向DMF(3mL)中的6-甲基-3-(7-側氧基氮雜環庚烷-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(45mg，173μmol，1當量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(32.49mg，207μmol，28.25uL，1.20當量)的溶液中添加Cs2CO3(112.66mg，346μmol，2當量)。將混合物在60℃攪拌2小時。將 混合物用H2O(10mL)洗滌並用DCM(15mL*3)萃取。將合併的有機物用水(30mL*3)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由TLC純化(DCM：MeOH=10：1)。獲得呈白色固體的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(7-側氧基氮雜環庚烷-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(12mg，32μmol，18%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.89(s,1H),7.15(d,J=8.8HZ,2H),6.84(d,J=8.4HZ,2H),6.70(s,1H),6.36(brs,1H),5.16(s,2H),5.16(s,2H),3.77(s,3H),3.62-3.49(m,1H),3.42-3.30(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.21(s,3H),2.10-2.01(m,4H)。
LC-MS：t R=1.748min(方法13),m/z=381.2[M+H]+。
實例89：
7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(5-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向DCM(10mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(200mg，1.05mmol，1當量，HCl)和5-甲基四氫呋喃-3-甲酸(137.25mg，1.05mmol，1當量)的溶液中添加HATU(481.20mg，1.27mmol，1.20當量)和DIEA(408.90mg，3.16mmol，552.57uL，3當量)。將混合物在18℃攪拌16小時。將混合物用H2O(20mL)洗滌並用DCM(20mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈黃色固體的 N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-5-甲基四氫呋喃-3-甲醯胺(211mg，795μmol，76%收率)。
步驟2：向二(5mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-5-甲基四氫呋喃-3-甲醯胺(191mg，720μmol，1當量)的溶液中添加POCl3(220.77mg，1.44mmol，133.80uL，2當量)。將混合物在80℃攪拌3小時。將混合物用H2O(20mL)洗滌並用DCM(20mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈黃色油狀物的6-甲基-3-(5-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(167mg，粗品)。
步驟3：向DMF(10mL)中的6-甲基-3-(5-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(138mg，592μmol，1當量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(120.44mg，769μmol，1.30當量)的溶液中添加Cs2CO3(385.50mg，1.18mmol，2當量)。將混合物在60℃攪拌4小時。將混合物在真空下濃縮。將混合物用H2O(20mL)洗滌並用DCM(15mL*3)萃取。將合併的有機物用H2O(40mL*3)、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型-HPLC純化(鹼)。獲得呈黃色固體的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(5-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(10mg，28.30μmol，5%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.90(s,1H),7.16(d,J=8.4HZ,2H),6.87-6.82(m,3H),5.17(s,2H),4.19-4.14(m,3H),3.79-3.71(m,4H),2.54-2.47(m,1H),2.20(s,3H),2.04-1.96(m,1H),1.40(s,J=6.0HZ,3H)。
LC-MS：t R=2.036min(方法13),m/z=354.2[M+H]+。
實例90：
7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向乾DMF(5mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(150mg，791μmol，1當量，HCl)的溶液中添加TEA(240.12mg，2.37mmol，328.93uL，3當量)、2-(4-甲基噻唑-2-基)丙酸鈉(152.82mg，791μmol，1當量)和HATU(360.90mg，949μmol，1.20當量)。將混合物在15℃下攪拌16h。將混合物濃縮。添加H2O(5mL)並且將混合物用DCM(20mL*2)萃取。將合併的有機層用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由快速層析純化(PE中的0%~50% EA)，以給出呈黃色油狀物的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)丙醯胺(210mg，87%收率)。
步驟2：向乾二(5mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)-2-(4-甲基噻唑-2-基)丙醯胺(200mg，653μmol，1當量)的溶液中添加POCl3(200.18mg，1.31mmol，121.32uL，2當量)。將混合物在80℃下加熱4h。將混合物冷卻至15℃並傾倒進水(5mL)中。將混合物藉由飽和水性NaHCO3調節至pH 8並用DCM(20mL*2)萃取。將合併的有機物用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈黃色固體的6-甲基-3-(1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡-8-醇(160mg，粗品)。
步驟3：向乾DMF(5mL)中的6-甲基-3-(1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡-8-醇(180mg，656μmol，1當量)的溶液中添加PMB-Cl(123.31mg，787μmol，107.22uL，1.20當量)和Cs2CO3(427.55mg，1.31mmol，2當量)。將混合物在60℃下加熱2h。將混合物濃縮。添加DCM(20mL)和H2O(10mL)。將混合物用DCM(20mL)萃取。將有機層用H2O(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化(鹼)，以給出呈白色固體的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(30mg，12%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.95(s,1H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.91(s,1H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),6.79(s,1H),5.19-5.06(m,2H),4.76(q,J=7.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.41(s,3H),2.14(s,3H),1.92(d,J=7.2Hz,1H)。
LC-MS：t R=2.532min(方法11),m/z=395.1[M+H]+。
實例91：
3-(7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡 -3-基)-3-甲基吡咯啶-1-磺醯胺：
步驟1：向DCM(10mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(200mg，1.05mmol，1當量，HCl)和1-((苄氧基)羰基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸(304.10mg，1.16mmol，1.10當量)的溶液中添加HATU(479.09mg，1.26mmol，1.20當量)和DIEA(407.11mg，3.15mmol，550.15uL，3當量)。 將混合物在18℃攪拌16小時。將混合物用H2O(30mL)淬滅並用DCM(25mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈黃色油狀物的苄基3-(((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)胺甲醯基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸酯(420mg，1.01mmol，96%收率)。
步驟2：向二(15mL)中的苄基3-(((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)胺甲醯基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸酯(390mg，979μmol，1當量)的溶液中添加POCl3(300.16mg，1.96mmol，181.92uL，2當量)。將混合物在80℃攪拌3小時。將溶液用H2O(20mL)淬滅並用DCM(20mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈淡黃色固體的苄基3-甲基-3-(6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-1-甲酸酯(170mg，423μmol，43%收率)。
步驟3：向MeOH(200mL)中的苄基3-甲基-3-(6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-1-甲酸酯(290mg，791μmol，1當量)和二碳酸二三級丁酯(207.28mg，950μmol，218.19uL，1.20當量)的溶液中添加Pd/C(10%，濕的)(140mg)。將懸浮液在真空下脫氣並用H2吹掃若干次。將混合物在H2(30psi)下在25℃下攪拌5小時。將混合物過濾。將過濾的溶液在真空下濃縮。獲得呈白色固體的三級丁基3-甲基-3-(6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-1-甲酸酯(204mg，614μmol，78%收率)。
步驟4：向DMF(15mL)中的三級丁基3-甲基-3-(6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡-3-基)吡咯啶-1-甲酸酯(274mg，824μmol，1當量)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(154.91mg，989μmol，134.70uL，1.20 當量)的溶液中添加Cs2CO3(537.15mg，1.65mmol，2當量)。將混合物在80℃攪拌14小時。將混合物在真空下濃縮。將混合物用H2O(15mL)洗滌並用DCM(15mL*3)萃取。將合併的有機物用H2O(30mL*2)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。獲得呈淡黃色固體的三級丁基3-(7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡-3-基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸酯(291mg，537μmol，65%收率)。
步驟5：向EA(4mL)中的三級丁基3-(7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡-3-基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸酯(288mg，636μmol，1當量)的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，4mL，25.14當量)。將混合物在18℃攪拌4小時。將混合物在真空下濃縮。獲得呈白色固體的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基吡咯啶-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(247mg，粗品，HCl)。將產物直接用於下一步驟。
步驟6：向二(20mL)中的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基吡咯啶-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(250mg，709μmol，1當量)和硫酸二醯胺(81.81mg，851μmol，50.81uL，1.20當量)的溶液中添加DIEA(183.36mg，1.42mmol，248uL，2當量)。將混合物在100℃攪拌24小時。將混合物用H2O(20mL)淬滅並用DCM(20mL*3)萃取。將合併的有機物經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型-HPLC純化(鹼)。獲得呈淡黃色固體的3-(7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡-3-基)-3-甲基吡咯啶-1-磺醯胺(13.90mg，32μmol，5%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.91(s,1H),7.16(d,J=8.4HZ,2H),7.85(s, 1H),7.18(d,J=8.0HZ,2H),6.88-6.82(m,3H),5.17(s,2H),4.79(m,1H),4.30(d,J=10.4HZ,1H),3.79(s,3H),3.52-3.47(m,2H),3.26-3.20(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.23-2.17(m,5H),1.65-1.59(m,4H)。
LC-MS：t R=2.055min(方法13),m/z=432.2[M+H]+。
實例92：
6-(環戊基甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
在-78℃下，將6-(溴甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(250mg，0.439mmol)溶解於THF(20ml)中。添加環戊基溴化鎂(0.9ml，1.800mmol，2莫耳，在醚中)並且允許將反應加溫至室溫過夜。LCMS顯示僅有較少轉化並且再次將反應冷卻並且添加環戊基溴化鎂(0.9ml，1.800mmol，2莫耳，在酮中)。1小時之後，將反應加溫至室溫。兩小時之後，LCMS顯示存在產物。將反應混合物用飽和NH4Cl淬滅，用AcOEt萃取並且將有機物用鹽水洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將混合物經由製備型HPLC純化並且分離出作為TFA鹽的11%收率的6-(環戊基甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(26mg，0.049mmol)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 13.26(bs,1H),8.14(s,1H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),6.88(m,3H),5.21(s,2H),4.16(d,J=11.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.60(t,J =11.8Hz,2H),3.46(t,J=12.4Hz,1H),2.74(s,1H),2.57(d,J=7.0Hz,2H),2.25-2.07(m,2H),1.90(m,4H),1.65(m,4H),1.23(dt,J=13.2,7.1Hz,2H)。
LC-MS：t R=0.69min(方法5),m/z=422.0[M+H]+。
實例93：
7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3- 啉代咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向DMSO(5mL)中的3-溴-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(300mg，0.86mmol)和啉(150mg，1.72mmol)的混合物中添加CsF(261mg，1.72mmol)和K2CO3(238mg，1.72mmol)。將混合物在100℃攪拌24小時。將混合物用水(20mL)稀釋並用DCM(10mL*3)萃取。將合併的有機層用水(10mL*2)洗滌；經Na2SO4乾燥並在真空下蒸發。將殘餘物藉由製備型-TLC純化(EA)，以給出呈黃色固體的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-啉代咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(18mg，6%收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz TMS)：δ 7.76(s,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.63(s,1H),5.15(s,2H),3.89(t,J=4.8Hz,4H),3.79(s,3H),3.21(t,J=4.8Hz,4H),2.18(s,3H)。
LC-MS：t R=2.03min(方法13),m/z=355.1[M+H]+。
實例94：
7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將3-溴-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(60mg，0.172mmol)和四氫呋喃-3-胺(0.04ml，0.465mmol)在NMP(2ml，20.78mmol)和DIPEA(0.23ml，1.317mmol)中混合。
將反應在微波爐中在250℃下加熱4小時。
嘗試將反應在矽膠上和經由製備型HPLC純化，但是都沒有提供純產物。最後使用製備型TLC(乙酸乙酯中的10% EtOH)給出收率為3%的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(2mg，0.005mmol)。
1H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6 )δ 8.50(m,NH),7.68(s,1H),7.31(s,1H)7.22(d,J=7.1Hz,2H),6.88(d,J=7.1Hz,2H),4.87(m,1H),4.35(d,J=14Hz,2H),4.11(m,1H),4.02(m,1H),3.92(m,1H),3.86(m,1H),3.71(s,3H),2.60(m,1H),2.5(m,1H)2.31(s,3H)。
LC-MS：t R=0.54min(方法19),m/z=355.2[M+H]+。
實例95：
(R)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基 啉代)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將3-溴-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(80mg，0.230mmol)和(R)-3-甲基啉(34.7mg，0.039ml，0.343mmol)在NMP(2.0ml，20.78mmol)中混合並且添加DIPEA(0.2ml，1.145mmol)。
將反應在微波爐中在250℃下加熱6.5小時。
將反應直接藉由製備型HPLC純化，以給出收率為10%的(R)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基啉代)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(10mg，0.024mmol)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.00(s,1H),7.18(d,J=7.1Hz,2H),6.90(d,J=7.1Hz,,2H),6.79(s,1H),5.23(d,J=14.0Hz,1H),5.13(d,J=15.7Hz,1H),3.94(m,1H),3.85(m,1H),3.81(s,3H),3.60(m,1H),3.48(dd,J=11.7,7.9Hz,1H),3.32(t,J=10.3Hz,1H),3.22(d,J=12.2Hz,1H),2.28(d,J=1.6Hz,3H),1.29(td,J=7.1,1.6Hz,1H),1.00(dd,J=6.4,1.5Hz,3H)。
LC-MS：t R=0.65min(方法7),m/z=369.1[M+H]+。
實例96：
(S)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基 啉代)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將3-溴-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮 (80mg，0.230mmol)和(S)-3-甲基啉(0.039ml，0.343mmol)在NMP(2.0ml，20.78mmol)和DIPEA(148mg，0.2ml，1.145mmol)中混合。
將反應在微波爐中在250℃下加熱6.5小時。將反應直接藉由製備型HPLC純化，以給出收率為12%的(S)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基啉代)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(10mg，0.028mmol)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.00(s,1H),7.18(d,J=7.1Hz,2H),6.90(d,J=7.1Hz,,2H),6.79(s,1H),5.23(d,J=14.0Hz,1H),5.13(d,J=15.7Hz,1H),3.94(m,1H),3.85(m,1H),3.81(s,3H),3.60(m,1H),3.48(dd,J=11.7,7.9Hz,1H),3.32(t,J=10.3Hz,1H),3.22(d,J=12.2Hz,1H),2.28(d,J=1.6Hz,3H),1.29(td,J=7.1,1.6Hz,1H),1.00(dd,J=6.4,1.5Hz,3H)。
LC-MS：t R=0.65min(方法7),m/z=369.1[M+H]+。
實例97：
下面分離並鑒定了作為來自實例96的副產物。
7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
以產生作為副產物的收率為42%的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(27mg，0.095mmol)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.88(s,1H),8.10(s,1H),7.16(d,J=7.6Hz,3H),6.90(m,2H),5.21(s,2H),3.81(d,J=1.6Hz,3H),2.29(s,3H)。
LC-MS：t R=0.51min(方法7),m/z=270.1[M+H]+。
實例98：
7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
將3-溴-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(149mg，0.428mmol)和1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽(100mg，0.727mmol)在NMP(2.2ml，22.86mmol)和DIPEA(296mg，0.4ml，2.290mmol)中混合。將反應在250℃下加熱3小時，LCMS顯示起始材料全部轉化。
將反應直接經由製備型HPLC純化，以提供收率為17%的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(27mg，0.073mmol)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.84(s,1H),7.14(m,2H),6.87(m,2H),6.64(s,1H),5.13(s,2H),3.93(m,2H),3.88(m,2H),3.80(d,J=1.7Hz,3H),3.73(m,4H),2.22(s,3H),2.09(m,2H)。
LC-MS：t R=0.56min(方法7),m/z=369.1[M+H]+。
實例99：
3-(2,2-二甲基 啉代)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
向DMSO(5mL)中的3-溴-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(500mg，1.44mmol)和2,2-二甲基啉(331mg，2.88mmol)的混合物中添加CsF(328mg，2.88mmol)和K2CO3(299mg，2.88mmol)。將混合物在100℃攪拌24小時。將混合物用水(20mL)稀釋並用DCM(10mL*3)萃取。將合併的有機層用水(10mL*2)洗滌；經Na2SO4乾燥並在真空下蒸發。將殘餘物藉由製備型TLC純化(EA)，以給出呈白色固體的3-(2,2-二甲基啉代)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(15mg，3%收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz TMS)：δ 7.75(s,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.60(s,1H),5.15(s,2H),3.93(t,J=4.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.16(t,J=4.8Hz,2H),2.98(s,2H),2.18(s,3H),1.37(s,6H)。
LC-MS：t R=2.26min(方法13),m/z=383.1[M+H]+。
實例100：
7-(3-氟苄基)-3-(六氫-4H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮，立體異構物1和2：
步驟1：向DMF(50mL)中的3-溴-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(3g，13.16mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(2.99g，15.79mmol)的溶液中添加K2CO3(3.64g，26.32mmol)。將混合物在60℃攪拌12小時。將混合物用水(100mL)稀釋並用EtOAc(50mL*3)萃取。將合併的有機 層用水(50mL*2)洗滌；經Na2SO4乾燥並在真空下蒸發。將殘餘物用EtOAc(10mL)洗滌並過濾。將濾餅在真空下乾燥，以給出呈白色固體的3-溴-7-(3-氟苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(2g，45%收率)。
步驟2：向DMSO(20mL)中的3-溴-7-(3-氟苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(1.2g，3.57mmol)和六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯(0.5草酸鹽)(678mg，4.28mmol)的混合物中添加CsF(542mg，3.57mmol)和K2CO3(1.23g，8.92mmol)。將混合物在120℃攪拌72小時。將混合物用水(100mL)稀釋並用DCM(50mL*3)萃取。將合併的有機層用水(50mL*2)洗滌；經Na2SO4乾燥並在真空下蒸發。將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以給出呈無色液體的化合物3(200mg，15%收率)。
步驟3：將7-(3-氟苄基)-3-(六氫-4H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(200mg，0.54mmol)藉由SFC純化，以給出呈白色固體的立體異構物1(48mg)。
1H NMR(CDCl3,400MHz TMS)：δ 7.74(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.01-6.89(m,3H),6.73(s,1H),5.19(s,2H),4.72-4.66(m,2H),3.92-3.86(m,2H),3.75-3.73(m,1H),3.50-3.47(m,1H),2.16-2.09(m,6H),1.91-1.86(m,1H)。
LC-MS：t R=1.90min(方法12),m/z=369.1[M+H]+。SFC-MS：t R=4.44min,ee%=100.00%。[α]D 20+133.00(c=0.10,DCM)。
呈白色固體的立體異構物2(32mg)。
1H NMR(CDCl3,400MHz TMS)：δ 7.74(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.01-6.89(m,3H),6.73(s,1H),5.19(s,2H),4.74-4.67(m,2H),3.92-3.87(m,2H),3.75-3.72(m,1H),3.50-3.47(m,1H),2.16-2.09(m,6H),1.91-1.86(m,1H)。
LC-MS：t R=1.89min(方法12),m/z=369.1[M+H]+。SFC-MS：t R=5.71min,ee%=100.00%。[α]D 20-82.00(c=0.10,DCM)。
實例101：
7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
在0℃下經10min向THF(10mL)中的3-溴-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(500mg，1.44mmol，1當量)的溶液中添加Ni(dppp)Cl2(327.83mg，604.80umol，0.42當量)，然後在-78℃下持續10min。在0℃下滴加丙基溴化鎂(1M，3mL，2.08當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1.5小時。將反應藉由飽和NH4Cl水溶液(5mL)淬滅。將殘餘物藉由柱層析純化(梯度：含有1% TEA的PE中的0~50 EtOAc)，以給出220mg的粗產物。將粗產物藉由製備型-TLC純化兩次(梯度：PE：EtOAc=1：1與1% TEA)。將殘餘物用己烷(3mL)洗滌並過濾並且將濾餅在真空下乾燥，以給出呈白色固體的7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(82mg，76%收率)。
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.90(s,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.68(s,1H),5.17(s,2H),3.78(s,3H),2.82(t,J=7.2Hz,2H),2.19(s,3H),1.90-1.81(m,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。
LC-MS：t R=1.927min(方法13),m/z=312.1[M+H]+。
實例102：
7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮：
步驟1：向DCM(10mL)中的(3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲胺(150mg，979.2μmol)、四氫-2H-哌喃-3-甲酸(127.4mg，979.2μmol)的溶液中添加HATU(670.2mg，1.8mmol)和TEA(198.2mg，1.9mmol)。將混合物在25℃下攪拌16h。將混合物用水(15mL)稀釋，用DCM(3*30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型-TLC純化(EA/MeOH=20/1)，以給出獲得呈黃色固體的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲醯胺(130mg，50%收率)。
步驟2：向二(3mL)中的N-((3-甲氧基-5-甲基吡-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲醯胺(130mg，490.0μmol)的溶液中添加POCl3(1.28g，490.0μmol)。將混合物在80℃下攪拌3h。將混合物冷卻至25℃並濃縮。將殘餘物藉由飽和水性NaHCO3中和，用EA(2*20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出獲得呈棕色固體的粗品8-甲氧基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡(120mg，99%收率)。將粗品直接用於下一步驟。
步驟3：向二(3mL)中的8-甲氧基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡(120mg，485.3μmol)的溶液中添加HCl(2M，3mL)。將混合物在80℃下攪拌3h。將混合物冷卻至25℃並濃縮，用飽和 水性NaHCO3中和，用DCM(3*30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出獲得呈棕色固體的粗品6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(110mg，97%收率)。將粗產物直接用於下一步驟。
步驟4：向DMF(5mL)中的6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(100.0mg，428.7μmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(121.6mg，643.0μmol)的溶液中添加K2CO3(118.5mg，857.4μmol)。將混合物在80℃下攪拌2h。將混合物冷卻至25℃並用水(20mL)稀釋，用EA(3*30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型-TLC純化(PE/EA=1/1)，以給出獲得呈棕色油狀物的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(80mg，54%收率)。
將7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮(80mg，234.3μmol)藉由SFC純化。
獲得呈白色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1(26mg，33%收率)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.92(s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.00-6.89(m,3H),6.81(s,1H),5.23(s,2H),4.11-4.03(m,2H),3.69(t,J=11.2Hz,1H),3.57-3.53(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.18-2.11(m,5H),1.85-1.79(m,2H)。LC-MS：t R=2.06min(方法3),m/z=342.1[M+H]+。SFC：t R=5.286min,ee%=99.84%。αD 20=-3.00(c=0.10,CHCl3)。
獲得呈白色固體的7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-3- 基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2(28mg，收率：35%)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.92(s,1H),7.31-7.27(m,1H),7.00-6.89(m,3H),6.81(s,1H),5.22(s,2H),4.11-4.03(m,2H),3.68(t,J=11.2Hz,1H),3.57-3.53(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.18-2.11(m,5H),1.84-1.78(m,2H)。LC-MS：t R=2.06min(方法3),m/z=342.2[M+H]+。SFC：t R=6.404min,ee%=99.58%。αD 20=+3.00(c=0.10,CHCl3)。
體外測試
PDE1抑制測定
如下進行PDE1A、PDE1B和PDE1C測定：在60μL樣品中進行該等測定，該等樣品包含固定量的PDE1酶1(足夠轉化20%-25%的環核苷酸底物)、緩衝液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02% Tween20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚標記的cAMP以及變化量的抑制劑。藉由添加環狀核苷酸底物來起始反應，並且在經由與20μL(0.2mg)矽酸釔SPA珠粒(珀金埃爾默公司(PerkinElmer))混合來終止之前，允許反應在室溫下進行1h。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板計數之前允許珠粒在黑暗中沈降1h。所測量的信號被轉化為相對於未被抑制的對照物(100%)的活性並且使用XlFit(型號205，IDBS)來計算IC50值。
PDE9抑制測定
例如，PDE9測定可如下進行：在含有固定量相關PDE酶(足以轉化20%-25%環狀核苷酸底物)、緩衝液(50mM HEPES7.6；10 mM MgCl2；0.02%吐溫20)、0.1mg/ml BSA、225pCi 3H標記的環狀核苷酸底物、氚標記的cAMP(至最終濃度為5nM)以及變化量的抑制劑的60μL樣品中進行 該測定。藉由添加環狀核苷酸底物來起始反應，並且在經由與15μL 8mg/mL矽酸釔SPA珠粒(Amersham公司)混合來終止之前，允許反應在室溫下進行一小時(hr)。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板進行計數之前，允許珠粒在黑暗中沈降一小時(hr)。所測量的信號可以被轉化為相對於未被抑制的對照物(100%)的活性並且可以使用EXCEL的Xlfit擴展來計算IC50值。
在本發明的上下文中，在包含足夠轉化20%-25%的10nM 3H-cAMP的PDE9和變化量的抑制劑的60uL測定緩衝液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02% Tween20)中進行該測定。在孵育1hr後，藉由添加15uL 8mg/mL矽酸釔SPA珠粒(Amersham公司)來終止反應。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板計數之前允許珠粒在黑暗中沈降1小時。

Claims (15)

  1. 一種根據式(I)之化合物， 其中n係0或1；q係0或1；R1選自由以下各項組成之群組：苄基、二氫吲哚和5員雜芳基；其全部可以被選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵素和C1-C3烷基；或R1選自由以下各項組成之群組：包含4-6個碳原子和1-2個氮原子的飽和單環；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟和磺醯胺；或R1選自由以下各項組成之群組：包含4-6個碳原子的內醯胺；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基和氟；或R1選自由以下各項組成之群組：二環醚，如7-氧雜二環[2.2.1]庚烷；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基和氟；或R1選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環 C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基或甲氧基；或R1選自由以下各項組成之群組：啉、四氫呋喃-3-胺、六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯以及高啉；其全部可以被一個或多個選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：C1-C3烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-C8烷基、苯基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2係被一個或多個選自下組的取代基取代的苯基或吡啶，該組由以下各項組成：羥基、胺基、氰基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷氧基以及-NC(O)CH3；或R2係可以被C1-C3烷基取代的5員雜芳基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素、C1-C5烷基以及苯基；或R3選自由以下各項組成之群組：被C1-C3烷基取代一次或多次的苯基；被氟取代一次、兩次或三次的甲基；被氟取代一次、兩次或三次的乙基；R4係氫；以及該化合物的互變異構物和藥學上可接受的加成鹽；其條件係R2和R3不能同時是氫；其條件係具有式(I)之化合物不是以下三種化合物之一： 咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮,3-甲基-7-[[4-三氟甲氧基)苯基]甲基]；咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮,7-丁基-3-甲基；和咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮,3-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、苯基以及飽和單環C3-C8環烷基；或R2選自由以下各項組成之群組：被選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C3烷基、鹵素以及苄基；R4係氫。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1係C1-C3烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1選自四氫呋喃基和四氫哌喃基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1係C3-C5環烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2係C1-C3烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2係苯基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2係被選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項組成：氟、氯、甲基以及甲氧基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2係飽和單環C5-C7環烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3選自氫、甲基、苄基以及溴。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3選自氫和甲基；並且其中R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、苯基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基以及四氫哌喃基；或R2係被一個或多個選自下組的取代基取代的苯基或吡啶，該組由以下各項組成：羥基、胺基、氰基、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷氧基以及-NC(O)CH3；或R2係可以被C1-C3烷基取代的5員雜芳基。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：7-(3-氟苄基)-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-苄基-7-(3-氟苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-苄基-7-(環己基甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(環己基甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；3-環丙基-7-(3-氟苄基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮； 7-(環戊基甲基)-3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(環己基甲基)-3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(環戊基甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(環己基甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(環庚基甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(環庚基甲基)-3-環丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-氯苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-溴-7-(3-氟苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-苄基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(2-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(3-氯苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(2-氯苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(3-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-甲基-7-(2-甲基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮； 6-甲基-7-(4-甲基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-甲基-7-(3-甲基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；4-(7-(3-氟苄基)-6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡-3-基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈；7-(3-氟苄基)-3-(4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-3-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1； 7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(3-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(3-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2；7-((3-氟環己基)甲基)-6-甲基-3-(1-甲基環丙基)-1,8a-二氫-3H-212-咪唑並[3,4-a]吡-8(7H)-酮；3-(2,2-二氟環丙基)-7-(3-氟苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物3；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基環丙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物4；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡 -8(7H)-酮，立體異構物3；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物4；7-(3-氟苄基)-3-(2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1；7-(3-氟苄基)-3-(2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2；7-(3-氟苄基)-3-(2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物3；7-(3-氟苄基)-3-(2-氟環丙基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物4；7-(4-環丙氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-(二氟甲氧基)苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-(環丙基甲氧基)苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-苄基-6-乙基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-乙基-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮； 3-((6-甲基-8-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲基)苯甲腈；4-((6-甲基-8-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲基)苯甲腈；N-(4-((6-甲基-8-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲基)苯基)乙醯胺；7-(苯並[d][1,3]二氧呃-5-基甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(2-乙基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(苯並[d][1,3]二氧呃-5-基甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-胺基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-羥基苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-乙基-7-(3-氟苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮,7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1； 7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物3；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(2-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物4；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6,7-二甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-乙基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-甲基-7-丙基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-異丙基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-異戊基-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(環戊基甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；2-((6-甲基-8-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-7(8H)-基)甲基)苯甲腈；7-(環庚基甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-甲基-7-(((反式)-4-甲基環己基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮； 6-甲基-7-(((順式)-4-甲基環己基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(((順式)-4-甲氧基環己基)甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(((反式)-4-甲氧基環己基)甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-((1R,2R,4S)-2-甲基-7-氧雜二環[2.2.1]庚-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；(S)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1-苯基乙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；(R)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1-苯基乙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；3-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；3-(6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮； 3-異丙基-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-甲基-7-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(噻吩-3-基甲基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(噻唑-4-基甲基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-((3,5-二甲基異唑-4-基)甲基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-甲基-7-((5-甲基異唑-3-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；6-甲基-7-((3-甲基異唑-5-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；3-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(環己基甲基)-6-甲基-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；3-(2-羥基丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；3-(2-氟丙-2-基)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(7-側氧基氮雜環庚烷-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮； 7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(5-甲基四氫呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1-(4-甲基噻唑-2-基)乙基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；3-(7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫咪唑並[1,5-a]吡-3-基)-3-甲基吡咯啶-1-磺醯胺；6-(環戊基甲基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；3-(啉代)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-((四氫呋喃-3-基)胺基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；(R)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基啉代)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；(S)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(3-甲基啉代)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；3-(2,2-二甲基啉代)-7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-3-(六氫-4H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，異構物1； 7-(3-氟苄基)-3-(六氫-4H-呋喃並[3,2-b]吡咯-4-基)-6-甲基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，異構物2；7-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-3-丙基咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物1；7-(3-氟苄基)-6-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-3-基)咪唑並[1,5-a]吡-8(7H)-酮，立體異構物2；以及該等化合物中任一項的藥學上可接受的鹽。
  13. 一種用作藥劑之如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物。
  14. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含治療有效量的如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
  15. 一種用於以下用途之如申請專利範圍第1-12項中任一項所述之化合物，其用於治療選自由以下各項組成之群組之神經退行性障礙：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症；或用於治療精神障礙比如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神***症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
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