ES2735422T3 - Imidazopirazinonas como inhibidores de PDE1 - Google Patents

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Lars Rasmussen
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Mikkel Jessing
Paulo Vital
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Abstract

Un compuesto de conformidad con la fórmula (I)**Fórmula** donde n es 0 o 1; q es 0 o 1; R1 se selecciona del grupo que consiste de bencilo, indanilo, indolina y heteroarilos de 5 miembros; todos ellos pueden ser sustituidos con un sustituyen seleccionado del grupo que consiste de halógeno y alquilo C1- C3; o R1 se selecciona del grupo que consiste de anillos monocíclicos saturados que contienen entre 4 y 6 átomos de carbono y entre 1 y 2 átomos de nitrógeno; todos ellos pueden ser sustituidos una o más veces por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, flúor y sulfonamida; o R1 se selecciona del grupo que consiste de lactámicos que contienen entre 4 y 6 átomos de carbono; todos ellos pueden ser sustituidos, una o más veces, por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo y flúor; y R1 se selecciona del grupo que consiste de éteres bicíclicos, como por ejemplo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano; todos ellos pueden ser sustituidos, una o más veces, por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo y flúor; o R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos ellos se pueden sustituir, una o más veces, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, flúor, hidroxi, ciano o metoxi; o R1 es alquilo C1-C3 lineal o ramificado, que se sustituye con un sustituyente seleccionado de fenilo y heteroarilo de 5 miembros, donde dicho heteroarilo de 5 miembros se puede sustituir con uno o más alquilos C1-C3; o R1 se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tetrahidrofurano-3-amina, hexahidro-2H-furo[3,2- b]pirrol y homomorfolina; todos ellos se pueden sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C8 lineal o ramificado, fenilo, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; o R2 es fenilo o piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, amino, ciano, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, cicloalcoxi C3-C5, cicloalquilo C3-C5 metoxi, fluoroalcoxi C1-C3 y -NC(O)CH3; o R2 es un heteroarilo de 5 miembros que se puede sustituir con uno o más alquilo C1-C3; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C5 y fenilo; o R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo sustituido una o más veces con alquilo C1-C3; metilo sustituido una, dos o tres veces con flúor; etilo sustituido una, dos o tres veces con flúor; R4 es hidrógeno; y tautómeros y sales de adición farmacéuticamente aceptables de ellos.

Description

DESCRIPCIÓN
Imidazopirazinonas como inhibidores de PDE1
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima PDE1 y su uso como un medicamento, en particular para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y trastornos psiquiátricos. La presente invención también brinda composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención, para uso en métodos para tratar trastornos con el uso de los compuestos de la invención.
Antecedentes de la invención
Los nucleótidos cíclicos como segundos mensajeros (cNs), el adenosín monofosfato cíclico (cAMP) y el guanosín monofosfato cíclico (cGMP) juegan un rol principal en la cascada de transducción de señales intracelulares, mediante la regulación de las proteínas quinasas dependientes de cN (PKA y PKG), EPAC (proteína de intercambio activada por cAMP), fosfoproteína fosfatasas, y/o canales de cationes cerrados con cN. En las neuronas, esto incluye la activación de las quinasas dependientes de cAMP y cGMP y la posterior fosforilación de proteínas involucradas en la regulación aguda de la transmisión sináptica así como la diferenciación y supervivencia neuronal. Las concentraciones intracelulares de cAMP y cGMP están estrictamente reguladas por la velocidad de biosíntesis de ciclasas y por la velocidad de degradación por fosfodiesterasas (PDE, EC 3.1.4.17). Las PDE son hidrolasas bimetálicas que inactivan cAMP/cGMP por hidrólisis catalítica del enlace 3'-éster, y forman el 5'-monofosfato inactivo. Como las PDE brindan el único medio de degradación de los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP en las células, las PDE juegan un rol fundamental en la señalización del nucleótido cíclico. Las actividades catalíticas de las PDE prevén la degradación de cN en un espectro de concentración de cN en todas las células y sus diferentes mecanismos regulatorios prevén la integración y la interferencia con un sinfín de vías de señalización. PDE particulares son blanco de compartimentos con células donde controlan el nivel de cN y esculpen microambientes para una variedad de señalosomas (Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, y Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690).
Sobre la base de la especificidad del sustrato, las familias de PDE se pueden dividir en tres grupos: 1) las PDE cAMP-específicas que incluyen PDE4, PDE7 u PDE8, 2) las enzimas selectivas de cGMP PDE5 y PDE9 y 3) las PDE de sustrato doble, PDE1, PDE2, PDE3 así como también, PDE10 y PDE11.
La PDE estimulada con calmodulina previamente nombrada (CaM-PDE), PDE1, es única dado que es Ca2+ dependiente regulada vía calmodulina (CaM, una proteína 16 kDa Ca2+-vinculante) con un complejo de cuatro Ca2+ (para revisión, Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, y Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690). Por lo tanto, PDE1 representa un enlace regulatorio interesante entre nucleótidos cíclicos y Ca2+ intracelular. La familia de PDE1 está codificada por tres genes: La PDE1A (reflejada en el cromosoma 2q32, la PDE1B (ubicación en el cromosoma humano, hcl: 12q13) y la PDE1C (hcl: 7p14.3). Tienen promotores alternativos y dan lugar a una multitud de proteínas mediante el empalme alternativo que difiere en sus propiedades regulatorias, afinidades del sustrato, actividades específicas, constantes de activación para CaM, distribución del tejido y pesos moleculares. Se identifican más de 10 isoformas humanas. Sus pesos moleculares varían entre 58 y 86 kDA por monómero. El dominio regulador de N-terminal que contiene dos dominios vinculantes de Ca2+/CaM y dos sitios de fosforilación diferencian sus proteínas correspondientes y modulan sus funciones bioquímicas. PDE1 es una PDE de sustrato doble y un subtipo de PDE1C tiene actividad equivalente hacia cAMP y cGMP (Km = 1-3 j M), mientras que los subtipos PDe1a y PDe1b tienen preferencia por cGMP (Km para cGMP “ 1-3 j M y para cAMP “ 10-30 j M).
Los subtipos de PDE1 se ven altamente enriquecidos en el cerebro y se ubican especialmente en el estrato (PDE1B), en el hipocampo (PDE1A) y en la corteza (PDE1A) y esta ubicación se conserva a través de las especies (Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099). En la corteza, la PDE1A está presente principalmente en las capas corticales profundas 5 y 6 (capas de salida) y se utilizan como un marcador de especificidad para las capas corticales profundas. Los inhibidores de la PDE1 mejoran los niveles de los cN como segundos mensajeros y esto deriva en una mejor excitabilidad neuronal.
Por lo tanto, la PDE1 es un objetivo terapéutico para la regulación de las vías de señalización intracelular, preferentemente en el sistema nervioso y los inhibidores de la PDE1 pueden mejorar los niveles de cAMP/cGMP como segundos mensajeros lo que deriva en la modulación de los procesos neuronales y la expresión de los genes relacionados con la plasticidad, los factores neurotróficos y las moléculas neuroprotectores. Estas propiedades de mejora de la plasticidad neuronal junto con la modulación de la transmisión sináptica convierten a los inhibidores de la PDE1 en buenos candidatos como agentes terapéuticos en muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos. La evaluación de los inhibidores de la PDE1 en modelos de animales (para las revisiones, véase por ejemplo, Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22(4), 349-354; and Medina, A. E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5(Feb.), 21) ha sugerido el potencial para el uso terapéutico de los inhibidores de la PDE1 en trastornos neurológicos, como por ejemplo, enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington y en trastornos psiquiátricos, como por ejemplo, trastorno hiperactivo de déficit de atención (TDAH), síndrome de la pierna inquieta, depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS). También han habido solicitudes de patente que reivindican que los inhibidores de la PDE1 son útiles en enfermedades que pueden verse aliviadas con la mejora de la señalización de la progesterona como por ejemplo, la disfunción sexual femenina (por ejemplo, WO 2008/070095).
WO 2013/053690 A1 divulga imidazopirazinonas que son inhibidores de la enzima PDE9.
Los compuestos de la invención pueden ofrecer alternativas a los tratamientos actualmente comercializados para los trastornos neurodegenerativos y/o psiquiátricos, tratamientos que son eficaces en todos los pacientes. Por lo tanto, existe una necesidad de métodos alternativos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas.
Compendio de la invención
Las enzimas PDE1 se expresan en el Sistema Nervioso Central (CNS), lo que hace que esta familia de genes sea una fuente atractiva de nuevos objetivos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos.
El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que son inhibidores de la PDE1, y como tales, son útiles para tratar trastornos neurodegenerativos y trastornos psiquiátricos. Preferentemente, dichos compuestos son al menos diez veces más fuertes como inhibidores de la PDE1 que los inhibidores de la PDE9 para evitar efectos potencialmente indeseables asociados con la inhibición de PDE9.
Por lo tanto, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
donde
n es 0 o 1;
q es 0 o 1;
R1 se selecciona del grupo que consiste de bencilo, indanilo, indolina y heteroarilos de 5 miembros; todos ellos pueden ser sustituidos con un sustituyen seleccionado del grupo que consiste de halógeno y alquilo C1-C3 ; o
R1 se selecciona del grupo que consiste de anillos monocíclicos saturados que contienen entre 4 y 6 átomos de carbono y entre 1 y 2 átomos de nitrógeno; todos ellos pueden ser sustituidos una o más veces por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, flúor y sulfonamida; o R1 se selecciona del grupo que consiste de lactámicos que contienen entre 4 y 6 átomos de carbono; todos ellos pueden ser sustituidos, una o más veces, por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo y flúor; y
R1 se selecciona del grupo que consiste de éteres bicíclicos, como por ejemplo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano; todos ellos pueden ser sustituidos, una o más veces, por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo y flúor; o
R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C-i-Ca lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos ellos se pueden sustituir, una o más veces, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, flúor, hidroxi, ciano o metoxi; o
R1 es alquilo C1-C3 lineal o ramificado, que se sustituye con un sustituyente seleccionado de fenilo y heteroarilo de 5 miembros, donde dicho heteroarilo de 5 miembros se puede sustituir con uno o más alquilos C1 -C3 ; o
R1 se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tetrahidrofurano-3-amina, hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol y homomorfolina; todos ellos se pueden sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1 -C8 lineal o ramificado, fenilo, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; o R2 es fenilo o piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, amino, ciano, halógeno, alquilo C1-C3 , alcoxi C1 -C3 , cicloalcoxi C3-C5 , cicloalquilo C3-C5 metoxi, fluoroalcoxi C1 -C3 y -NC(O)CH3; o
R2 es un heteroarilo de 5 miembros que se puede sustituir una o más veces con alquilo C1-C3 ;
R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1 -C5, cicloalquilo C3-C5 y fenilo; o
R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo sustituido una o más veces con alquilo C1-C3 ; metilo sustituido una, dos o tres veces con flúor; etilo sustituido una, dos o tres veces con flúor;
R4 es hidrógeno;
y tautómeros y sales de adición farmacéuticamente aceptables de ellos;
La referencia al Compuesto I incluye la base libre del Compuesto I, sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto I, como por ejemplo, sales de adición ácida del Compuesto I, mezclas racémicas del Compuesto I, o el enantiómero correspondiente y/o el isómero óptico del Compuesto I y formas polimorfas y amorfas del Compuesto I así como formas tautoméricas del Compuesto I. Asimismo, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas y en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas a los efectos de la invención.
En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de conformidad con la fórmula (I) para uso en terapia.
En una realización, la invención se relaciona con un compuesto de conformidad con la fórmula (I) para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno hiperactivo de déficit de atención (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad celebra, como por ejemplo, el síndrome de la pierna inquieta.
En una realización, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la fórmula (I), y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención se relaciona con compuestos para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno hiperactivo de déficit de atención (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad cerebral, como por ejemplo, el síndrome de la pierna inquieta, donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula (I) a un paciente que lo necesita.
Descripción detallada de la invención
Realizaciones de la invención
Se aplica la siguiente anotación: se identifica una realización de la invención como Ei, donde i es un número entero que indica el número de la realización. Una realización Ei que especifica una realización específica, una realización Ei, previamente enumerada, se identifica como Ei'(Ei), por ejemplo, E2(E1) significa «en una realización E2 de la realización E1».
Donde una realización es una combinación de dos realizaciones, la anotación es, de manera similar, Ei"(Ei' y Ei), por ejemplo, E3(E2 y E1) significa "en una realización E3 de cualquiera de las realizaciones E2 y E1».
Donde una realización es una combinación de más de dos realizaciones, la anotación es, de manera similar, Ei'" (Ei, Ei' y Ei"), por ejemplo, E4(E1, E2 y E3) significa "en una realización E4 de cualquiera de las realizaciones E1, E2 y E3"
En una primera realización E1, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I)
(i)
donde
n es 0 o 1;
q es 0 o 1;
R1 se selecciona del grupo que consiste de bencilo, indanilo, indolina y heteroarilos de 5 miembros; todos ellos pueden ser sustituidos con un sustituyen seleccionado del grupo que consiste de halógeno y alquilo C1-C3 ; o
R1 se selecciona del grupo que consiste de anillos monocíclicos saturados que contienen entre 4 y 6 átomos de carbono y entre 1 y 2 átomos de nitrógeno; todos ellos pueden ser sustituidos una o más veces por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, flúor y sulfonamida; o R1 se selecciona del grupo que consiste de lactámicos que contienen entre 4 y 6 átomos de carbono; todos ellos pueden ser sustituidos, una o más veces, por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo y flúor; y
R1 se selecciona del grupo que consiste de éteres bicíclicos, como por ejemplo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano; todos ellos pueden ser sustituidos, una o más veces, por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo y flúor; o
R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; todos ellos se pueden sustituir, una o más veces, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, flúor, hidroxi, ciano o metoxi; o R1 es alquilo C1-C3 lineal o ramificado, que se sustituye con un sustituyente seleccionado de fenilo y heteroarilo de 5 miembros, donde dicho heteroarilo de 5 miembros se puede sustituir con uno o más alquilos C1 -C3 ; o
R1 se selecciona del grupo que consiste de morfolina, tetrahidrofurano-3-amina, hexahidro-2H-furo[3,2-b]pirrol y homomorfolina; todos ellos se pueden sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1 -C8 lineal o ramificado, fenilo, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; o R2 es fenilo o piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, amino, ciano, halógeno, alquilo C1-C3 , alcoxi C1 -C3 , cicloalcoxi C3-C5 , cicloalquilo C3-C5 metoxi, fluoroalcoxi C1 -C3 y -NC(O)CH3; o
R2 es un heteroarilo de 5 miembros que se puede sustituir con uno o más alquilo C1-C3;
R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1 -C5, cicloalquilo C3-C5 y fenilo; o
R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo sustituido una o más veces con alquilo C1-C3 ; metilo sustituido una, dos o tres veces con flúor; etilo sustituido una, dos o tres veces con flúor;
R4 es hidrógeno;
y tautómeros y sales de adición farmacéuticamente aceptables de ellos;
E2(E1)
n es 0 o 1;
q es 0 o 1;
R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; o
R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1 -C8 lineal o ramificado, fenilo, y cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado; o
R2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo sustituido, una o más veces, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C3 y metoxi;
R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C3, halógeno.
R4 es hidrógeno.
E3(E1 o E2) R1 es tetrahidropiranilo.
E4(E1 o E2) R1 es alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C5.
E5(E4) R1 es propilo o ciclopropilo.
E6(E1 a E5) R2 es fenilo.
E7(E1 a E5) R2 es fenilo sustituido, donde uno o más sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de flúor, cloro, metilo y metoxi.
E8(E1 a E5) R2 es cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado.
E9(E1 y E8) R2 es cicloalquilo C5-C7 monocíclico saturado.
E10(E1 a E5) R2 es alquilo C1-C3.
E11(E1 y E10) R2 es metilo, etilo o isopropilo
E12(E1 a E11) R3 es bromo
E13(E1 a E11) R3 es metilo
E14(E1 a E1)
E15(E1 a E14) n es 0.
E16(E1 a E14) n es 1.
E17(E1 a E15) q es 0
E18(E1 a E15) q es 1
E19(E1), el compuesto de fórmula (I), se selecciona entre los compuestos enumerados en la Tabla 1, en la forma de la base libre, uno o más tautómeros de estos, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. E20(E1 a E19), el compuesto tiene un valor IC50 para PDE1A, PDE1B o PDE1C determinado como se describe en la sección «ensayo de inhibición de la PDE1» de 10 micromolares o menos, como por ejemplo, 5 micromolares o menos, como por ejemplo 4 micromolares o menos, como por ejemplo, 3 micromolares o menos, como por ejemplo, 2 micromolares o menos, como por ejemplo, 1 micromolar o menos, como por ejemplo 500 nM o menos, como por ejemplo 400 nM o menos, como por ejemplo, 300 nM, como por ejemplo 200 nM o menos, como por ejemplo 100 nM o menos.
E21(E1), el compuesto se selecciona de los compuestos enumerados en la Tabla 1, y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
E22(E1 a E21), el compuesto es un inhibidor de la PDE1 al menos 10 veces más fuerte que los inhibidores de la PDE9, incluso un inhibidor de la PDE1 al menos 50 veces más fuerte que los inhibidores de la PDE9 o incluso un inhibidor de la PDE1 al menos 100 veces más fuerte que los inhibidores de la PDE9.
E23(E1 a E22), el compuesto es para uso como un medicamento.
E24(E1 a E22), el compuesto es para uso en el tratamiento del trastorno hiperactivo de déficit de atención (TDAH).
E25(E1 a E22), una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de las realizaciones (E1) a (E22), y uno o más portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
E26(E25), la composición farmacéutica se utiliza para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno hiperactivo de déficit de atención(TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad cerebral, como por ejemplo, el síndrome de la pierna inquieta.
E27(E1 a E22), un compuesto de cualquiera de las realizaciones (E1) a (E22) para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno hiperactivo de déficit de atención(TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad cerebral, como por ejemplo, el síndrome de la pierna inquieta.
E28(E1 a E22), un método para el tratamiento de un sujeto que sufre un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno hiperactivo de déficit de atención (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad cerebral, como por ejemplo, el síndrome de la pierna inquieta, donde el método comprende la administración, a dicho sujeto, de una cantidad de un compuesto de fórmula I efectiva para la inhibición de la PDE1.
E29 (E1 a E22) uso de un compuesto de cualquiera de las realizaciones (E1) a (E21) en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, seleccionado del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno hiperactivo de déficit de atención (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS) u otra enfermedad celebra, como por ejemplo, el síndrome de la pierna inquieta.
Definiciones
Enzimas PDE1
La familia de la isoenzima PDE1 incluye varias isoformas de PDE1 de la variante de empalme. Tiene tres subtipos, PDE1A, PDE1B, y PDE1C, que se dividen en varias isoformas. En el contexto de la presente invención, PDE1 y las enzimas PDE1 son sinónimos y se refieren a las enzimas PDE1A, PDE1B y PDE1C, así como también a sus isoformas salvo que se especifique lo contrario.
Sustituyentes
Como se utiliza en el contexto de la presente invención, los términos «halo» y «halógeno» se utilizan indistintamente y se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
Un intervalo determinado se puede indicar, indistintamente con "-" (guión) o "a", por ejemplo, el término "alquilo C1 -C3" es equivalente a "alquilo C1 a C3".
Los términos "alquilo C1-C3", "alquilo C1-C4", "alquilo C1 -C5", "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C7 » y "alquilo C1 -C8 " se refieren a un hidrocarburo saturado lineal (es decir, no ramificado) o ramificado que tiene entre uno y ocho átomos de carbono, inclusive. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, a modo no taxativo, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, n-heptilo y n-octilo.
El término cicloalquilo C3-C8 monocíclico saturado se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término cicloalquilo C3-C5 se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
El término "alcoxi C1-C3 " se refiere a una porción de la fórmula -OR', donde R' indica alquilo C1 -C3 como se definió anteriormente. El término "cicloalcoxi C3-C5" se refiere a una porción de la fórmula -OR', donde R' indica cicloalquilo C3-C5 como se definió anteriormente. El término "cicloalquil C3-C5 metoxi" se refiere a una porción de la fórmula -OCH2 R', donde R' indica cicloalquilo C3-C5 como se definió anteriormente. Fluoroalcoxi C1-C3 se refiere a un alcoxi C1 -C3 sustituido con uno o más de flúor.
Los heteroarilos de 5 miembros se definen como anillos aromáticos de 5 miembros que contienen al menos un átomo seleccionado de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos incluyen, a modo no taxativo, tiazol, tiofeno e isoxazol.
El término «lactámicos que contienen entre 4 y 6 átomos de carbono» se refiere a pirrolidin-2-ona, piperidin-2-ona, o azepan-2-ona.
Formas isoméricas
Donde los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, la referencia a cualquiera de los compuestos cubrirá, salvo que se especifique lo contrario, al compuesto enantioméricamente o diastereoméricamente puro, así como mezclas de enantiómeros o diastereómeros en cualquier relación.
Lo anterior también aplica donde los compuestos de la invención contienen más de dos centros quirales.
Inhibidores de la PDE1 e inhibidores de la PDE9
En el contexto de la presente invención, se considera que un compuesto es un inhibidor de la PDE1 si la cantidad necesaria para alcanzar el nivel IC50 de una o más de las tres isoformas de PDE1 es 10 micromolares o menos, preferentemente menos que 9 micromolares, como por ejemplo, 8 micromolares o menos, como por ejemplo 7 micromolares o menos, como por ejemplo, 6 micromolares o menos, como por ejemplo, 5 micromolares o menos, como por ejemplo 4 micromolares o menos, como por ejemplo 3 micromolares o menos, más preferentemente, 2 micromolares o menos, como por ejemplo 1 micromolares o menos, en particular 500 nM o menos. En realizaciones preferidas, el monto necesario del inhibidor de PDE1 necesario para alcanzar el nivel IC50 de PDE1B es 400 nM o menos, como, por ejemplo, 300 nM o menos, 200 nM o menos, 100 nM o menos, o incluso, 80 nM o menos, como, por ejemplo, 50 nM o menos, por ejemplo 25 nM o menos.
En una realización preferida, los compuestos de la presente invención son al menos 10 veces más fuertes como inhibidores de la PDE1 que los inhibidores de la PDE9, es decir, la cantidad del compuesto necesario para alcanzar el nivel IC50 de una o más de las tres isoformas de PDE1 es al menos diez veces menos que la cantidad del mismo compuesto necesario para alcanzar el nivel IC50 de la enzima PDE9.
Sales farmacéuticamente aceptables
La presente invención también comprende sales de los compuestos, típicamente, sales farmacéuticamente aceptables. Dichas sales incluyen sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida incluyen sales de ácidos inorgánicos, así como de ácidos orgánicos.
Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos hidroclóricos, hidrobrómicos, hidroiódicos, fosfóricos, sulfúricos, sulfámicos, nítricos y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metano sulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetileno salicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ácidos teofilina acéticos, así como 8-haloteofiinas, por ejemplo, 8-bromoteofilina y similares. Otros ejemplos de sales de adición ácida inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, cuyos contenidos se incorporan a la presente a modo de referencia.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables como, por ejemplo, agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas a los efectos de la invención.
Cantidad terapéuticamente efectiva
En el presente contexto, el término «cantidad terapéuticamente efectiva» de un compuesto significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener, parcialmente, las manifestaciones clínicas de una enfermedad determinada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dicho compuesto. Una cantidad adecuada para cumplir con esto se define como «cantidad terapéuticamente efectiva». Las cantidades efectivas para cada fin dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como también del peso y el estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosis adecuada se puede lograr utilizando experimentación de rutina, mediante la construcción de un matriz de valores y la prueba de diferentes puntos en la matriz. Todo ello se encuentra dentro del conocimiento habitual de un médico capacitado.
En el presente contexto, el término «tratamiento» y «tratar» significa el tratamiento y el cuidado de un paciente para combatir un trastorno, como, por ejemplo, una enfermedad o un trastorno. El término pretende incluir todo el espectro de tratamientos para un trastorno determinado que un paciente sufre, como por ejemplo la administración de un compuesto activo para aliviar los síntomas o las complicaciones, demorar el avance de la enfermedad, el trastorno o la afección, aliviar los síntomas y las complicaciones, y/o curar o eliminar la enfermedad, el trastorno o la condición, así como también evitar el trastorno, donde se entiende que la prevención es el manejo y el cuidado de un paciente para combatir la enfermedad, la afección o el trastorno e incluye la administración de compuestos activos para prevenir el comienzo de los síntomas o las complicaciones. Igualmente, los tratamientos profilácticos (preventivos) y terapéuticos (curativos) son dos aspectos independientes de la invención. El paciente que se debe tratar es preferentemente un mamífero, en particular un ser humano.
Composiciones farmacéuticas
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos específicos divulgados en la Sección experimental en la presente invención y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o dosis múltiples. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención se pueden formular con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como también con otros adyuvantes y excipientes conocidos de conformidad con técnicas convencionales como las divulgadas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2005.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para la administración por una vía adecuada como, por ejemplo, la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (que incluye bucal y sublingual), transdérmica y parenteral (que incluye la vía subcutánea, intramuscular o intravenosa). Se entenderá que la vía dependerá de la condición general y la edad del sujeto que se debe tratar, la naturaleza de la afección que se debe tratar y el ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas de dosificación sólidas, como, por ejemplo, cápsulas, tabletas, caramelos, píldoras, pastillas, polvos y gránulos. De corresponder, las composiciones se pueden preparar con revestimientos como, por ejemplo, revestimientos entéricos o se pueden formular como para brindar una liberación controlada del ingrediente activo, como, por ejemplo, una liberación sostenida o prolongada de conformidad con los métodos bien conocidos en la técnica. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires.
Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables, acuosas y no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones, así como también polvos estériles que se deben reconstituir en soluciones inyectables estériles o dispersiones antes del uso. Otras formas de administración adecuada incluyen, a modo no taxativo, supositorios, pulverizadores, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos e implantes.
Las dosificaciones orales típicas oscilan entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones orales típicas oscilan entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones orales típicas oscilan entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones orales se suelen administrar en una o más dosificaciones, típicamente, una a tres dosificaciones por día. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el género, la edad, el peso y la condición general del sujeto tratado, la naturaleza y gravedad de la afección tratada y cualquier enfermedad concomitante que se debe tratar y otros factores evidentes para los entendidos en la técnica.
Las formulaciones también se pueden presentar en una forma de dosificación por unidad mediante métodos conocidos por los entendidos en la técnica. A los efectos ilustrativos, una forma de dosificación por unidad típica para la administración oral puede contener entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1000 mg, entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 500 mg o entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 200 mg.
La presente invención también proporciona un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) y al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una realización de la presente invención, el compuesto utilizado en el proceso anteriormente mencionado es uno de los compuestos específicos divulgados en la Sección experimental en la presente.
Los compuestos de esta invención se utilizan generalmente como la sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de esta. Un ejemplo es una sal de adición ácida de un compuesto que tiene la misma utilidad que una base libre. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene una base libre, tales sales se preparan de manera convencional al tratar una solución o suspensión de una base libre de fórmula (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados se describieron anteriormente.
Para una administración parenteral, se puede emplear soluciones de los compuestos de fórmula (I) en una solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso o aceite de sésamo o maní. Dichas soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido se debe hacer isotónico en primer lugar, con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los compuestos de fórmula (I) pueden incorporarse fácilmente en medios acuosos estériles conocidos usando técnicas estándar conocidas por los entendidos en la técnica.
Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y alquil éteres de celulosa inferiores. Los ejemplos de portadores líquidos incluyen, a modo no taxativo, jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. De forma similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, como, por ejemplo, monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando los compuestos de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable se administran fácilmente en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las vías de administración descritas. Las formulaciones se pueden presentar, convenientemente, en una forma de dosificación por unidad mediante métodos conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y opcionalmente un excipiente adecuado. Además, las formulaciones disponibles por vía oral pueden estar en forma de polvo o gránulos, una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite.
Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación puede comprimirse, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo, o puede estar en forma de una pastilla. La cantidad de portador sólido variará ampliamente, pero oscilará entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Si se usa un portador líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, una emulsión, una cápsula de gelatina blanda o un líquido inyectable estéril, como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por métodos convencionales de la técnica. Por ejemplo, las tabletas se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y, posteriormente, comprimiendo la mezcla en una máquina convencional de preparación de tabletas. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se puede usar cualquier otro adyuvante o aditivo usado habitualmente para tales fines, como colorantes, saborizantes, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
TRATAMIENTO DE TRASTORNOS (los métodos para el tratamiento del cuerpo humano o animal no forman parte de la invención).
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la enzima PDE1 y, como tales, son útiles para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados.
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de éste, así como una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto, para uso en el tratamiento de otra enfermedad cerebral que podría ser un trastorno neurodegenerativo o un trastorno psiquiátrico. En una realización preferida, el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. En otra realización preferida, el trastorno psiquiátrico se selecciona del grupo que consiste en trastorno hiperactivo de déficit de atención (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS). Otras enfermedades cerebrales podrían ser, por ejemplo, síndrome de la pierna inquieta.
La presente invención proporciona compuestos para uso en un método para tratar mamíferos, que incluyen un ser humano, que sufre de un trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).
Esta invención proporciona compuestos para uso en un método para tratar un trastorno neurodegenerativo en un mamífero, que incluye un ser humano, donde el método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en la inhibición de la PDE1.
Esta invención proporciona compuestos para uso en un método para tratar un sujeto que sufre de un trastorno psiquiátrico, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I). Los ejemplos de trastornos psiquiátricos que se pueden tratar de conformidad con la presente invención incluyen trastorno hiperactivo de déficit de atención (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS).
Esta invención también proporciona compuestos para uso en un método para tratar un sujeto que sufre de otro trastorno cerebral como el síndrome de la pierna inquieta.
Asimismo, la invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno hiperactivo de déficit de atención (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS).
La invención también está dirigida al uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de otra enfermedad cerebral, como, por ejemplo, el síndrome de la pierna inquieta. La invención también está dirigida a un compuesto de fórmula (I) para uso como un medicamento. En una realización específica, el compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington o para el tratamiento de un trastorno psiquiátrico como el trastorno hiperactivo de déficit de atención (TDAH), depresión, ansiedad, narcolepsia, deterioro cognitivo y deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS) o para el tratamiento de otra enfermedad cerebral, como por ejemplo, el síndrome de la pierna inquieta.
El uso de los ejemplos, o de lenguaje ejemplar (que incluye, «por ejemplo», «p.ej.», y «como tal») en la presente memoria descriptiva pretende meramente clarificar la invención y no presenta ninguna limitación al alcance de la invención salvo que se indique lo contrario.
La cita y la incorporación de documentos de patente en la presente se realiza por conveniencia únicamente, y no refleja ninguna visión de la validez, la patentabilidad y/o exigibilidad de dichos documentos.
(Los ejemplos 1, 6 a 13, y 66 a 68 no forman parte de la invención).
Compuestos de la invención
Tabla 1: Compuestos de la invención
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“sd” significa sin determinar
La Tabla 1 enumera el valor IC50 para la inhibición de la PDE1 mediante los compuestos de la invención. El valor IC50 se refiere a la concentración (nM) del compuesto que debe alcanzar una inhibición del 50% de la enzima PDE1 a una concentración específica del sustrato.
Para algunos compuestos, la inhibición de la PDE se enumera como un % de inhibición en determinada concentración.
A los efectos comparativos, la tabla también enumera el % de inhibición de la PDE9 a 10 pM.
Los ensayos de PDE1 y PDE9 se describen en la sección experimental.
Sección experimental
Preparación de los compuestos de la invención
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante los métodos descritos a continuación, junto con los métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones que son conocidas para los entendidos en la técnica. Los materiales de inicio utilizados en la presente están disponibles a nivel comercial o se pueden preparar mediante métodos de rutina conocidos en la técnica, como aquellos métodos descritos en los libros de referencia estándar "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII" (publicado por Wiley-Interscience, ISSN: 1934-4783). Los métodos preferidos incluyen, a modo no taxativo, aquellos descritos a continuación.
Los esquemas son representativos de métodos útiles en la síntesis de los compuestos de la presente invención. No restringen el alcance de la invención de manera alguna. Salvo que se indique lo contrario, en los esquemas de reacción y en la discusión que sigue, R1-R4 son como se define en la reivindicación 1.
Métodos generales:
Método 1:
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En resumen, los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de dihidrocloruro de (3-cloropirazin-2-il)metanamina V (CAS: 867165-53-5). La reacción de dihidrocloruro de (3-cloropirazin-2-il)metanamina V con un derivado ácido ejemplificado, a modo no taxativo, por un cloruro ácido en condiciones adecuadas para la formación de amida, utilizando una base ejemplificada, a modo no taxativo, por trietilamina y un disolvente / mezcla de disolvente como dimetilformamia y diclorometano genera amida IV. El intermedio III se puede preparar a partir de IV mediante el tratamiento con cloruro de fosforilo en un disolvente como dioxano. La 8-cloroimidazo[1,5-a]pirazina III se convierte en imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona II en condiciones de hidrólisis estándar ejemplificadas mediante, a modo no taxativo, ácido hidroclórico en una mezcla de disolvente como agua y 1,4-dioxano. El compuesto I se forma a partir de imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona II mediante el tratamiento con un reactivo alquilante ejemplificado, a modo no taxativo, en un bromuro de alquilo utilizando una base ejemplificada, a modo no taxativo, en carbonato de potasio en un disolvente como dimetilformamida.
Método 2:
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En resumen, los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de 5-amino-3-metoxipirazina-2-carbonitrilo V (CAS: 1137478-55-7). La reacción de 5-amino-3-metoxipirazina-2-carbonitrilo X con dicarbonato de di-tert-butilo y un catalizador ejemplificado, a modo no taxativo, en N,N-dimetilpiridina-4-amina en un disolvente como diclorometano genera pirazina IX. La hidrogenación de IX con un catalizador ejemplificado, a modo no taxativo, en Níquel Raney en una atmósfera de hidrógeno en un disolvente como metanol genera amina VIII. Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar con compuestos de fórmula VIII y un ácido carboxílico utilizando condiciones de formación de un enlace amida estándar ejemplificados, a modo no taxativo, en hexafluorofosfato de HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinio3-óxio), una base, ejemplificada, a modo no taxativo, en trietilamina en un disolvente como diclorometano. Los compuestos protegidos con Boc de fórmula VII se pueden desproteger en compuestos de fórmula VI utilizando condiciones de desprotección estándar ejemplificadas, a modo no taxativo, en ácido trifluoroacético en un disolvente como diclorometano. El tratamiento de compuestos de fórmula VI con nitruro de isoamilo, yoruro de cobre y diyodometano en un disolvente como tetrahidrofurano genera compuestos de fórmula V. Los compuestos de fórmula V se pueden convertir en imidazopirazinas de fórmula IV mediante el tratamiento con cloruro de fosforilo en un disolvente como 1,4-dioxano. Las imidazopirazinas de fórmula III se preparan a partir de IV utilizando condiciones de reacción de acoplamiento cruzado estándar ejemplificadas, a modo no taxativo, por una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura. Dichas condiciones para la reacción de acoplamiento cruzado se ejemplifican, a modo no taxativo, mediante el uso de un éster de ácido borónico, carbonato de potasio como la base, una mezcla de 1,4-dioxano y agua como el disolvente y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio((II) (Pd(dppf)Ch) como el catalizador. Las imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-onas de fórmula II se preparan mediante el tratamiento de compuestos de fórmula III con un ácido ejemplificado, a modo no taxativo, en ácido hidroclórico en una mezcla de disolventes como agua y metanol. Las imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-onas de fórmula I se preparan mediante la alquilación de II con un reactivo alquilante ejemplificado, a modo no taxativo, en un bromuro de alquilo utilizando una base ejemplificada, a modo no taxativo, por carbonato de potasio en un disolvente como dimetilformamida.
Método 3:
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En resumen, los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de 1H-imidazol-5-carboxilato de metilo VI (CAS: 17325-26-7). La reacción de 1H-imidazol-5-carboxilato de metilo VI con una cetona a-halogenada ejemplificada, a modo no taxativo, en una a-cloroacetona, bajo la influencia de una base ejemplificada, a modo no taxativo, en carbonato de potasio en un disolvente como acetona genera imidazol V. El tratamiento de imidazol V con un reactivo de bromado ejemplificado, a modo no taxativo, N-bromosuccinimida (NBS) en presencia de un iniciador radical ejemplificado, a modo no taxativo, por azobisisobutironitrilo (AIBN) genera imidazol IV. Los compuestos de fórmula III se forman mediante el tratamiento de imidazol IV con acetato de amonio en un disolvente como 1,4-dioxano. Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar a partir del intermedio III utilizando condiciones de reacción de acoplamiento cruzado estándar ejemplificadas, a modo no taxativo, por una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura. Dichas condiciones para la reacción de acoplamiento cruzado se ejemplifican, a modo no taxativo, mediante el uso de un éster de ácido borónico, carbonato de potasio como la base, una mezcla de 1,4-dioxano y agua como el disolvente y (Pd(dppf)Ch) como el catalizador. En algunos ejemplos, R-icontiene un enlace carbono-carbono no saturado que se puede reducir mediante hidrogenación en condiciones conocidas por los entendidos en la técnica. Las imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-onas de fórmula I se preparan mediante la alquilación con un reactivo alquilante ejemplificado, a modo no taxativo, en un bromuro de alquilo utilizando una base ejemplificada, a modo no taxativo, en carbonato de potasio en un disolvente como dimetilformamida.
Método 4:
Figure imgf000020_0002
En resumen, los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de 2-cloro -6-metoxipirazina X disponible comercialmente (CAS: 38557-71-0). La reacción de 2-doro-6-metNpirazina X con metóxido de sodio en metanol genera pirazina IX. El N-óxido VIII se puede preparar a partir de IX, mediante el tratamiento con un oxidante, que no se limita a metaborato de sodio y peróxido de hidrógeno, en un disolvente como ácido acético. La reacción de VIII con una fuente de cianuro, como cianuro de trimetilsililo y bromuro de zinc(II), utilizando una base ejemplificada, a modo no taxativo, por trietilamina y un disolvente/mezcla de disolvente como acetonitrilo genera cianuro VII. La reducción de VII no limitada al níquel Raney e hidrógeno, en presencia de anhídrido de Boc, produce carbamato VI. La amina V se puede liberar mediante el uso de ácido trifluoro acético a partir de VI. La reacción de amina V con un derivado ácido ejemplificado, a modo no taxativo, por un cloruro ácido en condiciones adecuadas para la formación de amida, utilizando una base ejemplificada, a modo no taxativo, por trietilamina y un disolvente / mezcla de disolvente como dimetilformamida y diclorometano genera amida IV. El intermedio III se puede preparar a partir de IV mediante el tratamiento con cloruro de fosforilo en un disolvente como dioxano. La 8-cloroimidazo[1,5-a]pirazina III se convierte en imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona II en condiciones de hidrólisis estándar ejemplificadas mediante, a modo no taxativo, ácido hidroclórico en una mezcla de disolvente como agua y 1,4-dioxano. El compuesto I se forma a partir de imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona II mediante el tratamiento con un reactivo alquilante ejemplificado, a modo no taxativo, en un bromuro de alquilo utilizando una base ejemplificada, a modo no taxativo, en carbonato de potasio en un disolvente como dimetilformamida.
Métodos analíticos
Los datos analíticos LC-MS se obtuvieron utilizando los métodos identificados a continuación.
Método 1: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con un detector ELS. Columna: XBridge ShieldRP18, 5pm, 50x2.1mm; Temperatura de la columna: 40 °C; Sistema del disolvente: A = agua/NH3*H2O (99,95:0,05) and B = acetonitrilo; Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 99:1 a 0:100 en 3,4 minutos y un caudal de 0,8 mL/min.
Método 2: Se utilizó un instrumento Shimadzu 20 MS equipado con una fuente iónica de fotoionización a presión atmosférica y un sistema LC-20AB de Shimadzu. Columna: MERCK, RP-18e 25-2mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema del disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9625,0375) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,981:0,019); Método: Una elución de gradiente lineal A:B = 95:5 a A:B=5:95 en 0,7 minutos, posteriormente, A:B=5:95 durante 0,4 minutos, luego con una elución de gradiente lineal en A:B 95:5 durante 0,4 minutos con un caudal constante de 1,5 mL/min.
Método 3: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con un detector ELS. Columna: Agilent TC-C185 pm; 2,1x50mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema del disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 99:1 a 0:100 en 4,0 minutos y un caudal de 0,8 mL/min.
Método 4: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con un detector ELS. Columna: Agilent TC-C185 pm; 2,1x50mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema del disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 90:10 a 0:100 en 4,0 minutos y un caudal de 0,8 mL/min.
Método 5: Se utilizó Waters Acquity UPLC-MS Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7pm; 2,1x50mm; Temperatura de la columna: 60 °C; Sistema del disolvente: A = / agua/ácido trifluoroacético (99,965:0,035) y B = acetonitrilo /agua/ácido trifluoroacético (94,965:5:0,035); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 90:10 a 0:100 en 1,0 minutos y un caudal de 1,2 mL/min.
Método 6: Se utilizó Waters Acquity UPLC-MS Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7pm; 2,1x50mm; Temperatura de la columna: 60 °C; Sistema del disolvente: A = / agua/ácido fórmico (99,9:0,1) y B = acetonitrilo /agua/ácido fórmico (94,9:5:0,1); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 90:10 a 0:100 en 1,0 minutos y un caudal de 1,2 mL/min.
Método 7: Se utilizó Waters Acquity UPLC-MS Columna: Acquity UPLC HSS T3 C18 1,8pm; 2,1x50mm; Temperatura de la columna: 60 °C; Sistema del disolvente: A = / agua/ácido trifluoroacético (99,965:0,035) y B = acetonitrilo /agua/ácido trifluoroacético (94,965:5:0,035); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 98:02 a 0:100 en 1,0 minutos y un caudal de 1,2 mL/min.
Método 8: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con un detector ELS. Phenomenex Luna-C18, 5pm; 2,0x50mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema del disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 99:1 a 0:100 en 4,0 minutos y un caudal de 0,8 mL/min.
Método 9: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con un detector ELS. Columna: Xtimate C18 2,1*30mm,3um; 2,0x50mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema del disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9996:0,0004) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,9998:0,0002); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 100:0 a 70:30 en 3,0 minutos y un caudal de 0,8 mL/min.
Método 10: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con un detector ELS. Columna: Xtimate C18 2,1*30mm,3um; 2,0x50mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema del disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9996:0,0004) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,9998:0,0002); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 100:0 a 40:60 en 1,5 minutos y un caudal de 1,2 mL/min.
Método 11: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con un detector ELS. Columna: Waters XBridge Sh¡eldRP18,2.1*50mm,5|jm; Temperatura de la columna: 40 °C; Sistema del disolvente: A = agua/amoníaco (99,95:0,05) y B = acetonitrilo; Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 95:5 a 0:100 en 4,0 minutos y un caudal de 0,8 mL/min.
Método 12: Se utilizó un sistema Agilent 1100 LCMS con un detector ELS. Columna: YMC ODS-AQ 5 jm ; 2,0x50mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema del disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 99:1 a 5:95 en 3,5 minutos y un caudal de 0,8 mL/min.
Método 13: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con un detector ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 jm ; 2,0x50mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema del disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 99:1 a 0:100 en 4,0 minutos y un caudal de 0,8 mL/min.
Método 14: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con un detector ELS. Columna: Xtimate C18 2,1*30mm,3um; 2,0x50mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema del disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9996:0,0004) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,9998:0,0002); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 100:0 a 40:60 en 6,0 minutos y un caudal de 0,8 mL/min. Método 15: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con un detector ELS. Columna: MERCK, RP-18e 25-2mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema del disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9996:0,0004) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,9998:0,0002); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 95:5 a 5:95 en 0,7 minutos y un caudal de 1,5 mL/min.
Método 16: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con un detector ELS. Columna: Xtimate C18 2,1*30mm,3um; 2,0x50mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema del disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9996:0,0004) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,9998:0,0002); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 100:0 a 40:60 en 0,9 minutos y un caudal de 1,2 mL/min.
Método 17: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con un detector ELS. Phenomenex Luna-C18, 5 jm ; 2,0x50mm; Temperatura de la columna: 50 °C; Sistema del disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99,9:0,1) y B = acetonitrilo /ácido trifluoroacético (99,95:0,05); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 90:10 a 0:100 en 4,0 minutos y un caudal de 0,8 mL/min.
Método 18: Se utilizó un sistema Agilent 1200 LCMS con un detector ELS. Columna: Waters XBridge ShieldRP18,2.1*50mm,5jm; Temperatura de la columna: 40 °C; Sistema del disolvente: A = agua/amoníaco (99,95:0,05) y B = acetonitrilo; Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 85:15 a 0:100 en 3,4 minutos y un caudal de 0,8 mL/min.
Método 19: Se utilizó Waters Acquity UPLC-MS Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7jm; 2,1x50mm; Temperatura de la columna: 60 °C; Sistema del disolvente: A = / agua/ácido fórmico (99,9:0,1) y B = acetonitrilo /agua/ácido fórmico (94,9:5:0,1); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 98:2 a 0,1:99,9 en 1,0 minutos y un caudal de 1,2 mL/min.
Se realizó una purificación LC-MS preparativa en un instrumento PE Sciex API 150EX con una ionización química a presión atmosférica. Columna: 50 X 20 mm de YMC ODS-A con una granulometría de 5 jm ; sistema disolvente: A = / agua/ácido trifluoroacético (99,965:0,035) y B = acetonitrilo /agua/ácido trifluoroacético (94,965:5:0,035); Método: Elución lineal del gradiente con A:B = 80:20 a 0:100 en 7 minutos y un caudal de 22,7 mL/min. La recolección de la fracción se realizó mediante una detención MS de flujo dividido.
Se realizó SFC preparativo en un instrumento Thar 80. Las condiciones ejemplificadas pueden ser, a modo no taxativo: Columna AD de 250 X 30mm con una granulometría de 20 jm ; Temperatura de la columna: 38°C, fase móvil: CO2/ EtOH(0,2%NHaH2O) supercrítico =45/55.
Intermediarios:
N-((3-cloropirazm-2-il)metil)butiramida:
Figure imgf000022_0001
A una solución enfriada a hielo de (3-cloropirazin-2-il)metanamina (2,0 g, 14 mmol) en diclorometano (50 mL) y dimetilformamida (10mL) se agregó trietilamina (4,5 g, 45 mmol), seguido de cloruro de butirilo (2,0 g, 14 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (2x250 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar W-((3-cloropirazin-2-il)metil)butiramida 2,4 g (81%).
8-Cloro-3-propilimidazo[1,5-a]pirazina:
Figure imgf000023_0001
A una solución de W-((3-cloropirazin-2-il)metil)butiramida (2,4 g, 11 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se agregó POCla (3,44 g, 22,5 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 2 hrs y posteriormente se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cuidadosamente NaHCOa ac. saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (2*50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar 8-cloro-3-propilimidazo[1,5-a]pirazina 2 g (63%).
3-Propilimidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Figure imgf000023_0002
Una solución de 3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 0,51 mmol) en Una mezcla de 1,4-dioxano (10 mL) y H2O (4mL) se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con diclorometano (50 mL), se lavó con NaHCOa (ac.), posteriormente salmuera, se secó sobre Na2SO4y se concentraron al vacío para proporcionar 3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona 50 mg (55%).
1-(2-oxopropN)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo:
Figure imgf000023_0003
Una mezcla de 1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (20 g, 0,16 mol), 1-cloropropan-2-ona (22 g, 0,24 mol), y carbonato de potasio (44 g, 0,32 mol) en acetona (400 mL) se agitó a 30°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con H2O (3*50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar 1-(2-oxopropil)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo 10 g (35%).
2-bromo-1-(2-oxopropN)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo:
Figure imgf000023_0004
Una mezcla de 1-(2-oxopropil)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (10 g, 55 mmol), A/-bromosuccinimida (12,7 g, 71,4 mmol) y azobisisobutironitrilo (1,8 g, 11 mmol) en cloroformo (100 mL) se agitó a 50°C durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar 2-bromo-1-(2-oxopropil)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo 13 g (91%).
3-Bromo-6-metiMmidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Figure imgf000024_0001
Una mezcla de 2-bromo-1-(2-oxoprop¡l)-1H-im¡dazol-5-carbox¡lato de metilo (14 g, 50 mmol) y acetato de amonio (16,5 g, 215 mmol) en 1,4-dioxano (150 mL) se agitó a 60°C durante 12 horas. La mezcla se agitó a 90°C durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (600 mL) y se lavó con agua (3*100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con anhidro Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar 3-bromo-6-met¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona 4,8 g (39%).
3-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-M)-6-metiMmidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Figure imgf000024_0002
Una mezcla de 3-bromo-6-met¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona (4,5 g, 20 mmol), 2-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,97 g, 23,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2,9 g, 3,95 mmol), carbonato de potasio (5,5 g, 39 mmol) y H2O (10 mL) en 1,4-dioxano (40 mL) se agitó a 100°C durante 12 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de diclorometano y metanol para proporcionar 3-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-6-met¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona 4,0 g (88%).
6-MetM-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Figure imgf000024_0003
Una mezcla de 3-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-6-met¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona (4,0 g, 17 mmol) y 10% Pd/C (300 mg) en tetrahidrofurán (15 mL) se agitó a 15° C durante 7 hrs bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 6-met¡l-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona 3,5 g (87%).
(5-ciano-6-metoxipirazin-2-il)carbamato de terc-butilo:
Figure imgf000024_0004
Una solución de 5-am¡no-3-metox¡p¡raz¡na-2-carbon¡tr¡lo (4,70 g, 31,3 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (8,9 g, 41 mmol), AA-dimetilpiridin^-amina (38 mg, 0,31 mmol) en diclorometano (150 mL) se agitó a 30°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar (5-ciano-6-metoxipirazin-2-il)carbamato de terc-butilo 9,0 g (80%).
(5-(aminometil)-6-metoxipirazin-2-il)carbamato de terc-butilo:
Figure imgf000025_0001
Una mezcla de (5-ciano-6-metoxipirazin-2-il)carbamato de terc-butilo (9,0 g, 36 mmol), tamiz Raney Ni 40-60 (5 g) y NH3 sat. en metanol (2 mL) en metanol (100 mL) se agitó a 30°C durante 12 hrs bajo H2 (45 psi). La reacción se filtró y se concentró al vacío para proporcionar carbamato de (5-(aminometil)-6-metoxipirazin-2-il) terc-butilo 10 g, lo suficientemente puro para utilizar en la siguiente etapa.
(6-metoxi-5-((tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)metil)pirazm-2-il)carbamato de terc-butilo:
Figure imgf000025_0002
Una solución de (5-(aminometil)-6-metoxipirazin-2-il)carbamato de terc-butilo (10,0 g, 31,5 mmol), ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (4,50 g, 34,6 mmol), trietilamina (6,37 g, 62,9 mmol) y 3-óxido de hexafluoro fosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (13,2 g, 34,6 mmol) en diclorometano (120 mL) se agitó a 30°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar (6-metoxi-5-((tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)metil)pirazin-2-il)carbamato de terc-butilo 8 g (69,4%).
W-((5-Ammo-3-metoxipirazm-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida:
Figure imgf000025_0003
Una solución de (6-metoxi-5-((tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)metil)pirazin-2-il)carbamato de terc-butilo (8 g, 21,8 mmol) y ácido trifluoroacético (40 mL) en diclorometano(40 mL) se agitó a 30°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano (100 mL), y se lavó con NaHCO3 hasta llegar a un pH=8, la capa orgánica se lavó con agua (3*20 mL), se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar N-((5-amino-3-metoxipirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida 4 g (65,4%).
W-((5-yodo-3-metoxipirazm-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida:
Figure imgf000025_0004
Una solución de N-((5-amino-3-metoxipirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (2,40 g, 9,01 mmol), cobre(I)yoduro (1,72 g, 9,01 mmol), nitrito de isoamilo (1,58 g, 13,5 mmol) y diiodometano (2,41 g, 9,01 mmol) en tetrahidrofurán (50 mL) se agitó a 75°C durante 6 horas. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar N-((5-yodo-3-metoxipirazin-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida 2,20 g (64,7%).
6-yodo-8-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazma:
Figure imgf000026_0001
A una solución de W-((5-yodo-3-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxam¡da (2 g, 5,30 mmol) en 1,4-dioxano (60 mL) se agregó cloruro de fosfor¡lo (8,13 g, 53,0 mmol) a 0°C. La reacc¡ón se ag¡tó a 85°C durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con d¡clorometano (100 mL) y h¡elo-agua (60 mL), segu¡do de NaHCO3 acuoso saturado (30 mL). La fase orgán¡ca se separó y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano (3*20 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se comb¡naron, se secaron y concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da ut¡l¡zando un grad¡ente de éter de petróleo y acetato de et¡lo para proporc¡onar 6-yodo-8-metox¡-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡na 500 mg (23,6%).
6-Bencil-8-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazma:
Figure imgf000026_0002
Una mezcla de 6-yodo-8-metox¡-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡na (500 mg, 1,39 mmol), 2-benc¡l-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (911 mg, 4,18 mmol), Pd(dppf)Cl2 (51 mg, 0,07 mmol), K2CO3 (577 mg, 4,18 mmol) y H2O (3 mL) en 1,4-d¡oxano (15 mL) se ag¡tó a 80°C durante 12 hrs bajo una atmósfera de N2, Poster¡ormente se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da ut¡l¡zando un grad¡ente de éter de petróleo y acetato de et¡lo para proporc¡onar 6-benc¡l-8-metox¡-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡na 260 mg (52%).
6-Bencil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Figure imgf000026_0003
Una soluc¡ón de 6-benc¡l-8-metox¡-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡na (320 mg, 0,990 mmol) y HCl 2M ac. (8 mL) en metanol (20 mL) se ag¡tó a 60°C durante 12 horas. La soluc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da ut¡l¡zando un grad¡ente de éter de petróleo y acetato de et¡lo para proporc¡onar 6-benc¡l-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona 230 mg (68%).
N-((3-cloropirazm-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida:
Figure imgf000026_0004
A una soluc¡ón de d¡h¡drocloruro de (3-clorop¡raz¡n-2-¡l)metanam¡na (3,8 g, 18 mmol) en DMF anh¡dro (20 mL) se agregó tr¡et¡lam¡na (5,7g, 56 mmol). La mezcla se enfr¡ó a 0°C, cloruro de tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbon¡lo (2,9 g, 19 mmol) se agregó por goteo. La mezcla se ag¡tó a 0°C durante 0,5 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de et¡lo (3*80 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da eluyendo con acetato de etilo para proporcionar A/-((3-clorop¡raz¡n-2-¡l)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxam¡da 2,4 g (54%).
8-Cloro-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡razma:
Figure imgf000027_0001
A una solución de W-((3-clorop¡raz¡n-2-¡l)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxam¡da (2,5 g, 9,8 mmol) en anhidro 1,4-dioxano (20 mL) se agregó cloruro de fosforilo (3,4 g, 22 mmol). La reacción se agitó a 80°C durante 2 horas. Posteriormente, la solución se enfrió y se vertió en agua (100 mL), pH se ajustó a 8-9 mediante la adición de acuoso saturado K2CO3, la mezcla bruta se extrajo con acetato de etilo (2*100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando un gradiente de éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar 8-cloro-3-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡razina 2,1 g (90%).
3-(Tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡razm-8(7H)-ona:
Figure imgf000027_0002
A una solución de 8-cloro-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡razina (2,1 g, 8,8 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se agregó HCl 2 M ac. (10 mL). La solución se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió y pH se ajustó a 8-9 mediante la adición de acuoso saturado K2CO3 La mezcla bruta se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol (150 mL) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando una mezcla de diclorometano y metanol (10:1) para proporcionar 3-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)¡midazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona 1,6 g (81%).1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 510,55 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,91-3,88 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,34-3,29 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 4H).LC-MS: (m/z) 220,1 (MH+) tR (minutos, método 3) = 1,37 minutos
N-((3-Clorop¡razm-2-¡l)met¡l)c¡clopropanocarboxam¡da:
Figure imgf000027_0003
A una solución de dihidrocloruro de (3-cloropiraz¡n-2-¡l)metanam¡na (4,0 g, 19 mmol) en DMF anhidro (20 mL) se agregó Et3N (1,9 g, 18,5 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y cloruro de ciclopropanocarbonilo (2,3 g, 22 mmol) se agregó por goteo. La reacción se agitó a 0°C durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con acetato de etilo (2*100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo 2/1 para proporcionar W-((3-clorop¡raz¡n-2-¡l)met¡l)c¡clopropanocarboxam¡da 3,3 g (85%).
8-Cloro-3-c¡cloprop¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡na:
A una solución de A/-((3-clorop¡raz¡n-2-¡l)met¡l)c¡clopropanocarboxam¡da (3,3 g, 15,6 mmol) en anhidro 1,4-dioxano (30 mL) se agregó cloruro de fosfor¡lo (5,3 g, 35 mmol). La reacdón se ag¡tó a 80°C durante 2 horas. Posteriormente, la soluc¡ón se enfr¡ó en un baño de h¡elo y se vert¡ó en agua (50 mL). El pH se ajustó a 8-9 med¡ante la ad¡c¡ón de acuoso saturado K2CO3, la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (2*50 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da ut¡l¡zando éter de petróleo/acetato de et¡lo 3:1 para proporc¡onar 8-cloro-3-c¡cloprop¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡na 2,4 g (80%).
3-Cidopropilimidazo[1,5-a]pirazm-8(7ft)-ona:
Figure imgf000028_0001
A una soluc¡ón de 8-cloro-3-c¡cloprop¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡na (2,5 g, 13 mmol) en 1,4-d¡oxano (20 mL) se agregó HCl 2 M ac. (10 mL). La soluc¡ón se ag¡tó a 80°C durante 2hrs. La mezcla se enfr¡ó en un baño de h¡elo y el pH se ajustó a 8-9 med¡ante la ad¡c¡ón de K2CO3 acuoso saturado, la mezcla se concentró al vacío y el res¡duo se d¡solv¡ó en metanol (150 mL) y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da ut¡l¡zando d¡clorometano/metanol 10/1) para proporc¡onar 3-c¡cloprop¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona 1,9 g (83%).1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 510,49 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,29-2,24 (m, 1H), 0,99-0,89 (m, 4H).LC-MS: (m/z) 176,1 (MH+) tR (m¡nutos, método 1) = 1,04 m¡nutos
W-((5-Bromo-3-metoxipirazm-2-il)metil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida:
Figure imgf000028_0002
Una soluc¡ón de NaNO2 (972 mg, 14,09 mmol) en H2O (100 mL) se agregó a una soluc¡ón ag¡tada de A/-((5-am¡no-3-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxam¡da (2,5 g, 9,4 mmol) en HBr 40% ac. (33 mL) a 0°C. Después de ag¡tarse durante 1,5 hrs, se agregó CuBr (2,02 g, 14,1 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 70°C durante 1 hora. El valor del pH se ajustó hasta un pH de 8 med¡ante la ad¡c¡ón de NaHCO3 acuoso saturado, la mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da ut¡l¡zando un grad¡ente de éter de petróleo y acetato de et¡lo para proporc¡onar A/-((5-bromo-3-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxam¡da 800 mg (25%).LC-MS: (m/z) 331,8 (MH+) tR (m¡nutos, método 2) = 0,723 m¡nutos
6-Bromo-8-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazma:
Figure imgf000028_0003
A una soluc¡ón de W-((5-bromo-3-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)met¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxam¡da (800 mg, 2,42 mmol) en 1,4-d¡oxano (30 mL) se agregó cloruro de fosfor¡lo (3,8 g, 25 mmol) a 0°C. La mezcla se calentó hasta 70°C y se ag¡tó durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y el res¡duo se d¡luyó con d¡clorometano (100 mL) y h¡elo-agua (60 mL). El valor del pH se ajustó hasta un pH de 8 med¡ante la ad¡c¡ón de NaHCO3 acuoso saturado, la fase orgán¡ca se separó y la fase acuosa se extrajo con d¡clorometano (3x30 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da ut¡l¡zando un grad¡ente de d¡clorometano y metanol para proporc¡onar 6-bromo-8-metox¡-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡na 500 mg (66%).LC-MS: (m/z) 313,7 (Mh+) tR (m¡nutos, método 2) = 0,740 m¡nutos
6-Bromo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Figure imgf000029_0001
A una solución de 6-bromo-8-metox¡-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡na (200 mg, 0,641 mmol) en diclorometano (30 mL) se agregó tr¡bromuro de boro (1,6l g, 6,41 mmol) a 0°C. La reacc¡ón se calentó hasta 20°C y se ag¡tó durante 3 horas. La soluc¡ón se ¡nact¡vó con agua (2 mL) a 0°C. La reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da ut¡l¡zando un grad¡ente de d¡clorometano y metanol para proporc¡onar 6-bromo-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona 130 mg (68%).LC-MS: (m/z) 299,7 (MH+) tR (m¡nutos, método 2) = 0,730 m¡nutos
2-metoxi-6-metilpirazina
Figure imgf000029_0002
A una suspens¡ón de 2-cloro-6-met¡lp¡raz¡na (24 g, 186,7 mmol) en anh¡dro MeOH (240 mL) se agregó NaOMe (12,1 g, 224 mmol). La mezcla se ag¡tó a 60-70°C durante 16 horas. La mezcla se enfr¡ó y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró al vacío para proporc¡onar 2-metox¡-6-met¡lp¡raz¡na (22 g, 95% de rend¡m¡ento). 1H Nm R (CDCl3400 MHz): 57,98 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,40 (s, 3H). LC-MS: ír = 1,47 m¡n (método 14), m/z = 124,8 [M H]+.
1-óxido de 3-metoxi-5-metilpirazina
Figure imgf000029_0003
A una soluc¡ón de 2-metox¡-6-met¡lp¡raz¡na (21,3 g, 171,6 mmol) en AcOH (150 mL) se agregó NaBO2-H2O2-3H2O (31,7 g, 205,9 mmol). La mezcla se ag¡tó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y se d¡luyó con NaOH 2 M ac. (300 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL * 4). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporc¡onar 1-óx¡do de 3-metox¡-5-met¡lp¡raz¡na (14,4 g, 60% de rend¡m¡ento).
3-metoxi-5-metilpirazina-2-carbonitrilo
Figure imgf000029_0004
A una mezcla de 1-óx¡do de 3-metox¡-5-met¡lp¡raz¡na (10 g, 71,4 mmol) en MeCN (200 mL) se agregó TMSCN (24,8 g, 249,8 mmol) y tr¡et¡lam¡na (36,1 g, 356,8 mmol), ZnBr2 (32,1 g, 142,7 mmol). La mezcla se ag¡tó a 85-90°C durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con DCM (500 mL) y se f¡ltró. El f¡ltrado se lavó con agua (300 mL) y salmuera (200 mL). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de gel de síl¡ce (éter de petróleo:acetato de et¡lo=5:1) para proporc¡onar 3-metox¡-5-met¡lp¡raz¡na-2-carbon¡tr¡lo (4,1 g, 38% de rend¡m¡ento).
((3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000030_0001
A una solución de 3-metoxi-5-metilpirazina-2-carbonitrilo (6,22 g, 41,7 mmol) en MeOH (100 mL) se agregó (Boc)2O (13,65 g, 62,6 mmol) y Raney Ni (2,0 g). La mezcla se agitó a 20-25°C bajo H2 (45 psi) durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=5:1) para proporcionar ((3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (7,7 g, 72% de rendimiento).LC-MS: tR = 0,70 min (método 15), m/z = 254,0 [M H]+.
(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metanamina
Figure imgf000030_0002
A una solución de ((3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (7,7 g, 30,3 mmol) en THF (50 mL) se agregó TFA (20 mL). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con NaOH 2 M ac. (200 mL), se extrajo con DCM (100 mL * 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar (3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (2,5 g, 54% de rendimiento).1H NMR (CDCM 00 MHz): 57,90 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,69 (s, 2H).LC-MS: tR = 0,73 min(método 16), m/z = 154,2 [M H]+.
Compuestos de la invención: (Ejemplos 1,6-13,66-68 no forman parte de la invención).
Ejemplo 1
Figure imgf000030_0003
7-(3-FluorobencM)-3-propiNmidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
A una solución de 3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (1,2 g, 6,8 mmol) en DMF (10 mL) se agregó carbonato de potasio (1,4 g, 10 mmol) y 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (1,54 g, 8,13 mmol). La mezcla se agitó a 60-70°C durante 2 hrs y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. a la reacción se agregó agua (75 mL) y esta se extrajo con acetato de etilo (2*50mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 1,5 g (78%) de 7-(3-fluorobencil)-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 57,70 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,17-7,09 (m, 3H), 7,00 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,75-1,66 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).LC-MS: (m/z) 286,1 (MH+) tR (minutos, método 3) = 2,19 minutos
Ejemplo 2
Figure imgf000030_0004
6-BencN-7-(3-fluorobencM)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Una mezcla de 6-benc¡l-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona (200 mg, 0,647 mmol), 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (159 mg, 840 pmol) y carbonato de potas¡o (179 mg, 1,29 mmol) en DMF (6 mL) se ag¡tó a 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se d¡luyó con d¡clorometano (20 mL) y se lavó con agua (3*5 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante TLC preparat¡va, eluyendo con éter de petróleo y acetato de et¡lo 1:2, para proporc¡onar 6-benc¡l-7-(3-fluorobenc¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona 80 mg (28%).1H NMR (CDCla, 400 MHz): 57,97 (s, 1 H), 7,39-7,30 (m, 4 H), 7,17 (d, J=7,53 Hz, 2 H), 6,94-6,92 (m, 2 H), 6,83 (d, J=9,54 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 5,06 (s., 2 H), 4,12 (d, J=12,05 Hz, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,58 - 3,52 (m, 2 H), 3,03 - 3,09 (m, 1 H), 2,19 -2,09 (m, 2 H), 1,89 (d, J=13,55 Hz, 2 H).LC-MS: (m/z) 418,2 (MH+) tR (m¡nutos, método 3) = 2,69 m¡nutos
Ejemplo 3
Figure imgf000031_0001
6-BencN-7-(ciclohexNmetM)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Una mezcla de 6-benc¡l-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona (60 mg, 0,19 mmol), (bromomet¡l)c¡clohexano (52 mg, 0,29 mmol) y carbonato de potas¡o (54 mg, 0,39 mmol) en DMF (10 mL) se ag¡tó a 75°C durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con d¡clorometano (20 mL) y se lavó con agua (3*5 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante TLC preparat¡va, eluyendo con éter de petróleo y acetato de et¡lo 1:2, para proporc¡onar 6-benc¡l-7-(c¡clohex¡lmet¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona 15 mg (8,1%).1H Nm R (CDCl3, 400 MHz): 87,87 (s, 1 H), 7,42-7,30 (m, 3 H), 7,19 (d, J=7,34 Hz, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 4,11 (d, J=11,25 Hz, 2 H), 3,90 (s, 2 H), 3,66 (d, J=6,36 Hz, 2 H), 3,54 (t, J=10,76 Hz, 2 H), 3,05-2,99 (m, 1 H), 2,18 - 2,04 (m, 2 H), 1,86 (d, J=13,94 Hz, 2 H), 1,63 - 1,77 (m, 7 H), 1,18-1,15 (m, 2 H), 1,04-1,01 (m, 2 H).LC-MS: (m/z) 406,2 (MH+) tR (m¡nutos, método 4) = 2,38 m¡nutos
Ejemplo 4
Figure imgf000031_0002
7-(CiclohexNmetM)-6-metN-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Una mezcla de 6-met¡l-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona (50 mg, 0,21 mmol), (bromomet¡l)c¡clohexano (57 mg, 0,32 mmol) y carbonato de potas¡o (59 mg, 0,43 mmol) en DMF (2 mL) se ag¡tó a 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con d¡clorometano (20 mL) y se lavó con agua (3*5 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante LC-MS preparat¡va para proporc¡onar 7-(c¡clohex¡lmet¡l)-6-met¡l-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona 20 mg (28%),1H NMR (CDCla , 400 MHz): 8 7,85 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 4,13 (d, J=11,04 Hz, 2 H), 3,78 (d, J=7,03 Hz, 2 H), 3,66-3,53 (m, 2 H), 3,11-3,05 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,20-2,05 (m, 2 H), 1,88 (d, J=12,05 Hz, 2 H), 1,80-1,64 (m, 6 H), 1,25-1,13 (m, 3 H), 1,12-0,99 (m, 2 H).LC-MS: (m/z) 330,2 (MH+) tR (m¡nutos, método 3) = 2,49 m¡nutos
Ejemplo 5
Figure imgf000032_0001
7-(3-FluorobencM)-6-met¡l-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-N)¡m¡dazo[1,5-a]p¡razm-8(7H)-ona:
Una mezcla de 6-met¡l-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona (50 mg, 0,21 mmol), 1-(bromomet¡l)-3-fluorobenceno (60 mg, 0,32 mmol) y K2CO3 (59 mg, 0,43 mmol) en DMF (2 mL) se ag¡tó a 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con d¡clorometano (20 mL) y se lavó con agua (3*5 mL). La capa orgán¡ca se secó y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante LC-MS preparat¡va para proporc¡onar 7-(3-fluorobenc¡l)-6-met¡l-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona 20 mg (27%).1H NMR (CDCla, 400 MHz): 87,94 (s, 1 H), 7,34-7,29 (m, 1 H), 7,03-6,94 (m, 2 H), 6,90 (d, J=9,70 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 4,14 (d, J=10,14 Hz, 2 H), 3,59 (td, J=11,69, 1,76 Hz, 2 H), 3,15-3,05 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,17-2,08 (m, 2 H), 1,90 (d, J=13,45 Hz, 2 H).LC-MS: (m/z) 342,2 (MH+) tR (m¡nutos, método 3) = 2,34 m¡nutos
Ejemplo 6
Figure imgf000032_0002
3-C¡cloprop¡l-7-(3-fluorobencM)¡m¡dazo[1,5-a]p¡razm-8(7W)-ona:
A una soluc¡ón de 3-c¡cloprop¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona (300 mg, 1,71 mmol) en DMF anh¡dro (5 mL) se agregó K2CO3 (355 mg, 2,57 mmol) y 1-(bromomet¡l)-3-fluorobenceno (388 mg, 2,05 mmol). La mezcla se ag¡tó a 65°C durante 16 horas. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparativa para proporc¡onar 3-c¡cloprop¡l-7-(3-fluorobenc¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona 280 mg (58%).1H NMR (DMSO-d6400 MHz): 87,59-7,56 (m, 2H), 7,36­ 7,33 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 3H), 6,98 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,29-2,24 (m, 1H), 1,00-0,90 (m, 4H).LC-MS: (m/z) 284,1 (MH+ ) tR (m¡nutos, método 3) = 2,23 m¡nutos
Ejemplo 7
Figure imgf000032_0003
7-(C¡clopentilmetM)-3-c¡cloprop¡Mm¡dazo[1,5-a]p¡razm-8(7H)-ona:
A una soluc¡ón de 3-c¡cloprop¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H-ona (300 mg, 1,71 mmol) en DMF anh¡dro (5 mL) se agregó K2CO3 (355 mg, 2,57 mmol) y (bromomet¡l)c¡clopentano (335 mg, 2,05 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 65°C durante 16 horas. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se pur¡f¡có med¡ante LC-MS preparativa para proporc¡onar 7-(c¡clopent¡lmet¡l)-3-c¡cloprop¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona 210 mg (47%).1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 87,53 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29-2,24 (m, 2H), 1,58-1,45 (m, 6H), 1,22-1,19 (m, 2H), 1,00-0,89 (m, 4H).LC-MS: (m/z) 258,2 (MH+ ) tR (m¡nutos, método 3) = 2,24 m¡nutos
Ejemplo 8
Figure imgf000033_0001
7-(C¡clohex¡lmet¡l)-3-c¡cloprop¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡razm-8(7H)-ona:
A u n a s o l u c ió n d e 3 - c ¡ c l o p r o p ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 300 m g , 1, 71 m m o l) e n D M F a n h id r o ( 5 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 355 m g , 2 , 57 m m o l) y ( b r o m o m e t i l ) d d o h e x a n o ( 363 m g , 2 , 05 m m o l) . L a r e a c c i ó n s e a g it ó a 6 5 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f ilt r ó y e l f i l t r a d o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( c ¡ c l o h e x ¡ l m e t ¡ l ) - 3 - c ¡ c l o p r o p ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 195 m g ( 4 2 % ) .1 H N M R ( D M s O - d 6, 400 M H z ) : 8 7 , 53 - 7 , 49 ( m , 2 H ) , 6 , 84 (d , J = 6 , 0 H z , 1 H ) , 3 , 59 (d , J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 2 , 27 - 2 , 25 ( m , 1 H ) , 1, 68 - 1, 5 5 ( m , 6 H ) , 1, 10 - 0 , 89 ( m , 9 H ) . L C -M S : (m /z) 272 , 2 ( M H ) tR ( m in u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 40 m in u t o s
Ejemplo 9
Figure imgf000033_0002
7-(3-Fluorobenc¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡razm-8(7W)-ona:
A u n a s o l u c i ó n d e 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 200 m g , 0 , 91 m m o l) e n D M F a n h id r o ( 5 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 189 m g , 1, 37 m m o l) y 1 -( b r o m o m e t i l ) - 3 - f l u o r o b e n c e n o ( 207 m g , 1, 10 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i lt r a d o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 190 m g ( 6 4 % ) .1 H N m R ( D M S O - d 6, 400 M h z ) : 8 7 , 68 ( s , 1 H ) , 7 , 54 ( d , J = 6 , 0 H z , 1 H ) , 7 , 36 - 7 , 33 ( m , 1 H ) , 7 , 14 - 7 , 0 9 ( m , 3 H ) , 6 , 99 (d , J = 6 ,0 H z , 1 H ) , 4 , 99 ( s , 2 H ) , 3 , 91 - 3 , 88 ( m , 2 H ) , 3 , 48 - 3 , 42 ( m , 2 H ) , 3 , 30 - 3 , 29 ( m , 1 H ) , 1, 8 1 - 1, 73 ( m , 4 H ) . L C - M S : (m /z) 328 , 1 ( M H ) tR ( m in u t o s , m é t o d o 1 ) = 1, 9 2 m in u t o s
Ejemplo 10
Figure imgf000033_0003
7-(C¡clopent¡lmet¡l)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡razm-8(7H)-ona:
A u n a s o l u c i ó n d e 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 400 m g , 1, 8 2 m m o l) e n D M F a n h id r o ( 5 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 503 m g , 3 , 64 m m o l) y ( b r o m o m e t i l ) c ic l o p e n t a n o ( 445 m g , 2 , 73 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i l t r a d o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( c ¡ c l o p e n t ¡ l m e t ¡ l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 290 m g ( 5 3 % ) .1 H N m R ( D M S O - d 6, 400 M h z ) : 8 7 , 62 ( s , 1 H ) , 7 , 49 (d , J = 6 , 0 H z , 1 H ) , 6 , 90 (d , J = 6 , 0 H z , 1 H ) , 3 , 91 - 3 , 88 ( m , 2 H ) , 3 , 69 (d , J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 3 , 48 - 3 , 43 ( m , 2 H ) , 3 , 4 2 - 3 , 31 ( m , 1 H ) , 2 , 27 - 2 , 24 ( m , 1 H ) , 1, 7 8 - 1, 7 3 ( m , 4 H ) , 1, 5 8 - 1, 4 4 ( m , 6 H ) , 1, 2 1 - 1, 20 ( m , 2 H ) . L C - M S : (m /z) 302 , 2 ( M H ) tR ( m in u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 29 m in u t o s
Ejemplo 11
Figure imgf000034_0001
7-(Ciclohexilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
A u n a s o l u c i ó n d e 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 300 m g , 1, 37 m m o l) e n D M F a n h id r o ( 5 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 379 m g , 2 , 74 m m o l) y ( b r o m o m e t i l ) c ic l o h e x a n o ( 364 m g , 2 , 06 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i lt r a d o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( c ¡ c l o h e x ¡ l m e t ¡ l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 240 m g ( 5 5 % ) .1 H N M R ( D M S O - d a , 400 M h z ) : 5 7 , 62 ( s , 1 H ) , 7 , 47 ( d , J = 6 , 0 H z , 1 H ) , 6 , 84 ( d , J = 6 , 2 H z , 1 H ) , 3 , 91 - 3 , 8 8 ( m , 2 H ) , 3 , 60 ( d , J = 7 , 2 H z , 2 H ) , 3 , 48 - 3 , 42 ( m , 2 H ) , 3 , 30 - 3 , 29 ( m , 1 H ) , 1, 78 - 1, 5 2 ( m , 10 H ) , 1, 10 - 1, 0 6 ( m , 3 H ) , 0 , 93 - 0 , 91 ( m , 2 H ) . L C - M S : (m /z) 316 , 2 ( M H ) t R ( m in u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 44 m in u t o s .
Ejemplo 12
Figure imgf000034_0002
7-(Cicloheptilmetil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
A u n a s o l u c i ó n d e 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 300 m g , 1, 37 m m o l) e n D M F a n h id r o (4 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 568 m g , 4 , 11 m m o l) y m e t a n o s u l f o n a t o d e c ic lo h e p t i l m e t i lo ( 565 m g , 2 , 74 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g it ó a 9 5 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i lt r a d o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( c ¡ c l o h e p t ¡ l m e t i l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 140 m g ( 3 0 % ) .1 H N M R ( D M S O - d 6, 400 M H z ) : 5 7 , 62 ( s , 1 H ) , 6 , 48 ( d , J = 5 , 6 H z , 1 H ) , 6 , 87 ( d , J = 6 , 0 H z , 1 H ) , 3 , 91 - 3 , 88 ( m , 2 H ) , 3 , 59 ( d , J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 3 , 48 - 3 , 42 ( m , 2 H ) , 3 , 31 - 3 , 26 ( m , 1 H ) , 1, 90 - 1, 73 ( m , 5 H ) , 1, 57 - 1, 4 3 ( m , 10 H ) , 1, 13 - 1, 11 ( m , 2 H ) . L C - M S : (m /z) 330 , 2 ( M H ) t R ( m in u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 58 m in u t o s
Ejemplo 13
Figure imgf000034_0003
7-(Cicloheptilmetil)-3-ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
A u n a s o l u c ió n d e 3 - c i c l o p r o p ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 300 m g , 1, 71 m m o l) e n D M F a n h id r o (4 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 709 m g , 5 , 1 m m o l) y m e t a n o s u l f o n a t o d e c ic lo h e p t i l m e t i lo ( 706 m g , 3 , 42 m m o l) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g it ó a 9 5 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt ró y e l f i lt r a d o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( c ¡ c l o h e p t i l m e t ¡ l ) - 3 - c ¡ c l o p r o p ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 115 m g ( 24 % ) .1 H N M R ( D M S O - d 6, 400 M H z ) : 5 7 , 55 ­ 7 , 52 ( m , 2 H ) , 6 , 89 ( d , J = 6 , 0 H z , 1 H ) , 3 , 61 ( d , J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 2 , 32 - 2 , 27 ( m , 1 H ) , 1, 91 ( b r s , 1 H ) , 1, 9 1 - 1, 0 2 ( m , 12 H ) , 1 , 0 1 - 0 , 9 1 ( m , 4 H ) . L C - M S : (m /z) 28 6 , 2 (Mh +) t R ( m in u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 5 4 m in u t o s .
Ejemplo 14
Figure imgf000035_0001
7-(4-Clorobencil)-6-metil-3-(tetrahidro-2W-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 429 m m o l) , 1 ­ ( b r o m o m e t i l ) - 4 - c l o r o b e n c e n o ( 132 m g , 0 , 643 m m o l) y C s 2C O 3 ( 280 m g , 0 , 857 m m o l) e n D M F ( 2 , 0 m L ) s e a g it ó a 70 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f ilt r ó y e l f i lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C -M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 4 - c l o r o b e n c ¡ l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 53 m g ( 3 4 % ) .1 H N M R ( C D C h , 400 M H z ) : 5 7 , 93 ( s , 1 H ) , 7 , 30 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 7 , 16 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 6 , 76 ( s , 1 H ) , 5 , 20 ( s , 2 H ) , 4 , 13 ( d , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 62 - 3 , 56 ( m , 2 H ) , 3 , 12 - 3 , 05 ( m , 1 H ) , 2 , 18 ( s , 3 H ) , 2 , 16 - 2 , 09 ( m , 2 H ) , 1, 89 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) . L C - M S : (m/z) 358 , 1 ( M H ) tR ( m in u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 46 m in u t o s
Ejemplo 15
Figure imgf000035_0002
6-Bromo-7-(3-fluorobencil)-3-(tetrahidro-2W-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - b r o m o - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 335 m m o l) , 1 ­ ( b r o m o m e t i l ) - 3 - f l u o r o b e n c e n o ( 95 m g , 0 , 5 0 m m o l) y K 2C O 3 ( 93 m g , 0 , 6 7 m m o l) e n d Mf ( 2 , 0 m L ) s e a g it ó a 6 0 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 6 - b r o m o - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a 30 m g ( 22 % ) .1 H N M R ( C D C l 3, 400 M H z ) : 5 7 , 95 ( s , 1 H ) , 7 , 34 - 7 , 2 7 ( m , 1 H ) , 7 , 18 ( s , 1 H ) , 7 , 11 (d , J = 7 , 6 H z , 1 H ) , 7 , 03 - 6 , 99 ( m , 2 H ) , 5 , 39 ( s , 2 H ) , 4 , 13 ( d , J = 12 , 0 H z , 2 H ) , 3 , 62 - 3 , 56 ( m , 2 H ) , 3 , 11 - 3 , 05 ( m , 1 H ) , 2 , 18 - 2 , 08 ( m , 2 H ) , 1, 88 (d , J = 14 , 0 H z , 2H).Lc -m S: (m /z) 4 0 8 , 0 (Mh +) tR ( m in u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 6 5 m in u t o s
Ejemplo 16
Figure imgf000035_0003
7-Bencil-6-metil-3-(tetrahidro-2tf-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7tf)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 429 m m o l) , ( b r o m o m e t i l ) b e n c e n o ( 110 m g , 0 , 643 m m o l) y K 2C O 3 ( 119 m g , 0 , 857 m m o l) e n d M f ( 1, 0 m L ) s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 - b e n c i l - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 39 m g ( 28 % ) .1 H N M R ( c D c h , 400 M H z ) : 5 7 , 93 ( s , 1 H ) , 7 , 35 - 7 , 29 ( m , 3 H ) , 7 , 21 ( d , J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 6 , 75 ( s , 1 H ) , 5 , 25 ( s , 2 H ) , 4 , 13 ( d , J = 11, 6 H z , 2 H ) , 3 , 61 - 3 , 56 ( m , 2 H ) , 3 , 13 - 3 , 06 ( m , 1 H ) , 2 , 19 ( s , 3 H ) , 2 , 15 - 2 , 08 ( m , 2 H ) , 1, 89 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) . L C - M S : (m /z) 324 , 2 ( M H ) t R ( m in u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 25 m in u t o s
Ejemplo 17
Figure imgf000036_0001
7-(2-FluorobencM)-6-metN-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 429 m m o l) , 1 ­ ( b r o m o m e t ¡ l ) - 2 - f l u o r o b e n c e n o ( 122 m g , 0 , 643 m m o l) y C s 2C O 3 ( 279 m g , 0 , 857 m m o l) e n D M F ( 2 , 0 m L ) s e a g it ó a 70 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e f ¡lt r ó y e l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e L C - M S p r e p a r a t ¡ v a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 2 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 49 m g ( 3 3 % ) .1 H N M R ( C D C l 3, 400 M H z ) : 8 7 , 93 ( s , 1 H ) , 7 , 27 - 7 , 23 ( m , 1 H ) , 7 , 11 - 7 , 06 ( m , 3 H ) , 6 , 77 ( s , 1 H ) , 5 , 28 ( s , 2 H ) , 4 , 13 (d , J = 10 , 4 H z , 2 H ) , 3 , 62 - 3 , 56 ( m , 2 H ) , 3 , 12 - 3 , 07 ( m , 1 H ) , 2 , 19 ( s , 3 H ) , 2 , 16 - 2 , 10 ( m , 2 H ) , 1, 89 (d , J = 12 , 0 H z , 2 H ) . L C - M S : ( m / z ) 342 , 1 ( M H ) tR ( m ¡ n u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 30 m ¡ n u t o s
Ejemplo 18
Figure imgf000036_0002
7-(3-Clorobencil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 429 m m o l) , 1 ­ ( b r o m o m e t ¡ l ) - 3 - c l o r o b e n c e n o ( 132 m g , 0 , 643 m m o l) y K 2C O 3 ( 119 m g , 0 , 857 m m o l) e n D M F ( 1, 0 m L ) s e a g ¡t ó a 6 5 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . a la m e z c l a s e a g r e g ó C s 2C O 3 ( 280 m g , 0 , 857 m m o l) y la r e a c c ¡ ó n s e a g ¡t ó a 80 ° C d u r a n t e o t r a h o r a . L a m e z c l a d e r e a c c ¡ ó n s e f ¡lt r ó y e l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e L C - M S p r e p a r a t ¡ v a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 3 - c l o r o b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 49 m g ( 3 2 % ) .1 H N M R ( C D C l a , 400 M H z ) : 8 7 , 92 ( s , 1 H ) , 7 , 25 - 7 , 24 ( m , 2 H ) , 7 , 16 ( s , 1 H ) , 7 , 10 - 7 , 07 ( m , 1 H ) , 6 , 75 ( s , 1 H ) , 5 , 19 ( s , 2 H ) , 4 , 11 ( d , J = 10 , 4 H z , 2 H ) , 3 , 60 - 3 , 54 ( m , 2 H ) , 3 , 12 - 3 , 0 5 ( m , 1 H ) , 2 , 16 ( s , 3 H ) , 2 , 14 - 2 , 0 7 ( m , 2 H ) , 1, 87 (d , J = 12 , 0 H z , 2 H ) . L C - M S : ( m / z ) 358 , 1 ( M H ) tR ( m ¡ n u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 44 m ¡ n u t o s
Ejemplo 19
Figure imgf000036_0003
7-(2-ClorobencM)-6-metN-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 429 m m o l) , 1 -( b r o m o m e t ¡ l ) - 2 - c l o r o b e n c e n o ( 13 2 m g , 0 , 643 m m o l) y C s 2C O 3 ( 279 m g , 0 , 857 m m o l) e n D M F ( 2 , 0 m L ) s e a g ¡t ó a 80 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e f ¡lt r ó y e l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 2 - c l o r o b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 55 m g ( 3 6 % ) .1 H N M R ( C D C l a , 400 M H z ) : 8 7 , 95 ( s , 1 H ) , 7 , 42 - 7 , 40 ( m , 1 H ) , 7 , 25 - 7 , 20 ( m , 2 H ) , 6 , 93 (d , J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 6 , 80 ( s , 1 H ) , 5 , 32 ( s , 2 H ) , 4 , 14 (d , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 63 - 3 , 57 ( m , 2 H ) , 3 , 14 - 3 , 0 7 ( m , 1 H ) , 2 , 20 - 2 , 10 ( m , 2 H ) , 2 , 13 ( s , 3 H ) , 1, 91 (d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) . L C - M S : (m /z) 358 , 1 ( M H ) tR ( m ¡ n u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 46 m ¡ n u t o s
Ejemplo 20
Figure imgf000037_0001
7-(3-MetoxibencM)-6-metN-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 429 m m o l) , 1 ­ ( b r o m o m e t ¡ l ) - 3 - m e t o x ¡ b e n c e n o ( 129 m g , 0 , 643 m m o l) y C s 2C O 3 ( 280 m g , 0 , 857 m m o l) e n D M F ( 1, 0 m L ) s e a g it ó a 8 0 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c ¡ ó n s e f ¡ltró y e l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e L C - M S p r e p a r a t ¡ v a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 3 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n -8 ( 7 H ) - o n a 68 m g ( 4 5 % ) .1 H N M R ( C D C l 3, 400 M H z ) : 8 7 , 92 ( s , 1 H ) , 7 , 27 - 7 , 23 ( m , 1 H ) , 6 , 82 - 6 , 77 ( m , 2 H ) , 6 , 74 ( s , 2 H ) , 5 , 21 ( s , 2 H ) , 4 , 13 ( d , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 78 ( s , 3 H ) , 3 , 62 - 3 , 56 ( m , 2 H ) , 3 , 12 - 3 , 08 ( m , 1 H ) , 2 , 19 ( s , 3 H ) , 2 , 19 -2 , 10 ( m , 2 H ) , 1, 89 (d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) . L C - M S : ( m / z ) 354 , 2 ( M H ) tR ( m ¡ n u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 28 m ¡n u t o s Ejemplo 21
Figure imgf000037_0002
6-MetM-7-(2-metMbencM)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 429 m m o l) , 1 ­ ( b r o m o m e t ¡ l ) - 2 - m e t ¡ l b e n c e n o ( 119 m g , 0 , 643 m m o l) y K 2C O 3 ( 119 m g , 0 , 857 m m o l) e n D M F ( 2 , 0 m L ) s e a g ¡t ó a 60 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . a la m e z c l a s e a g r e g ó C s 2C O 3 a d ¡ c ¡ o n a l ( 280 m g , 0 , 86 m m o l) y la r e a c c ¡ ó n s e a g ¡t ó a 70 ° C d u r a n t e o t r a s 13 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c ¡ ó n s e f ¡ lt r ó y e l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e L C -M S p r e p a r a t ¡ v a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 6 - m e t ¡ l - 7 -( 2 - m e t ¡ l b e n c ¡ l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 23 m g ( 16 % ) .1 H N M R ( C D C h , 400 M H z ) : 8 7 , 93 ( s , 1 H ) , 7 , 21 - 7 , 12 ( m , 3 H ) , 6 , 80 ( s , 1 H ) , 6 , 78 (d , J = 7 , 6 H z , 1 H ) , 5 , 18 ( s , 2 H ) , 4 , 15 ( d , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 63 - 3 , 57 ( m , 2 H ) , 3 , 15 - 3 , 09 ( m , 1 H ) , 2 , 40 ( s , 3 H ) , 2 , 20 - 2 , 13 ( m , 2 H ) , 2 , 11 ( s , 3 H ) , 1, 9 2 (d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) . L C - M S : (m /z) 338 , 2 ( M H ) tR ( m ¡ n u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 37 m ¡ n u t o s
Ejemplo 22
Figure imgf000037_0003
6-MetM-7-(4-metMbencM)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 429 m m o l) , 1 -( b r o m o m e t ¡ l ) - 4 - m e t ¡ l b e n c e n o ( 119 m g , 0 , 643 m m o l) y C s 2C O 3 ( 280 m g , 0 , 857 m m o l) e n D M F ( 2 , 0 m L ) s e a g ¡t ó a 70 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e f ¡lt r ó y e l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 6 - m e t ¡ l - 7 -( 4 - m e t ¡ l b e n c ¡ l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 68 m g ( 4 7 % ) .1 H N M R ( C D C h , 400 M H z ) : 8 7 , 92 ( s , 1 H ) , 7 , 14 - 7 , 09 ( m , 4 H ) , 6 , 74 ( s , 1 H ) , 5 , 20 ( s , 2 H ) , 4 , 13 ( d , J = 10 , 4 H z , 2 H ) , 3 , 62 - 3 , 56 ( m , 2 H ) , 3 , 11 - 3 , 06 ( m , 1 H ) , 2 , 32 ( s , 3 H ) , 2 , 19 ( s , 3 H ) , 2 , 19 - 2 , 0 8 ( m , 2 H ) , 1, 88 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) . L C - M S : ( m / z ) 338 , 2 ( M H ) t R ( m ¡n u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 41 m ¡n u t o s .
Ejemplo 23
Figure imgf000038_0001
7-(4-MetoxibencM)-6-metN-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 43 m m o l) , 1 ­ ( b r o m o m e t ¡ l ) - 4 - m e t o x ¡ b e n c e n o ( 129 m g , 0 , 643 m m o l) y C s 2 C O 3 ( 280 m g , 0 , 857 m m o l) e n D M F ( 2 , 0 m L ) s e a g ¡t ó a 7 0 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e f ¡lt r ó y e l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e L C - M S p r e p a r a t ¡ v a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 60 m g ( 3 9 % ) .1 H N M R ( C D C l a , 400 M H z ) : 8 7 , 93 ( s , 1 H ) , 7 , 17 (d , J = 8 ,4 H z , 2 H ) , 6,86 (d , J = 8 ,4 H z , 2 H ) , 6 , 73 ( s , 1 H ) , 5 , 17 ( s , 2 H ) , 4 , 13 ( d , J = 10 , 0 H z , 2 H ) , 3 , 79 ( s , 3 H ) , 3 , 58 (t, J = 12 , 0 H z , 2 H ) , 3 , 11 - 3 , 05 ( m , 1 H ) , 2 , 21 ( s , 3 H ) , 2 , 18 -2 , 08 ( m , 2 H ) , 1, 88 (d , J = 13 , 6 H z , 2 H ) . L C - M S : (m /z) 354 , 2 ( M H ) tR ( m ¡ n u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 26 m ¡n u t o s .
Ejemplo 24
Figure imgf000038_0002
7-(4-FluorobencM)-6-metN-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 429 m m o l) , 1 ­ ( b r o m o m e t ¡ l ) - 4 - f l u o r o b e n c e n o ( 122 m g , 0 , 643 m m o l) y C s 2C O 3 ( 279 m g , 0 , 857 m m o l) e n D M F ( 2 , 0 m L ) s e a g ¡t ó a 70 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e f ¡lt r ó y e l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e L C - M S p r e p a r a t ¡ v a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 4 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 30 m g ( 2 1 % ) .1 H N M R ( C D C l a , 400 M H z ) : 8 7 , 93 ( s , 1 H ) , 7 , 22 - 7 , 19 ( m , 2 H ) , 7 , 04 - 7 , 00 ( m , 2 H ) , 6 , 75 ( s , 1 H ) , 5 , 20 ( s , 2 H ) , 4 , 13 ( d , J = 11, 2 H z , 2 H ) , 3 , 62 - 3 , 60 ( m , 2 H ) , 3 , 17 - 3 , 06 ( m , 1 H ) , 2 , 19 ( s , 3 H ) , 2 , 14 - 2 , 0 8 ( m , 2 H ) , 1, 88 (d , J = 13 , 6 H z , 2 H ) . L C - M S : (m /z) 342 , 1 ( M H ) tR ( m ¡ n u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 30 m ¡ n u t o s
Ejemplo 25
Figure imgf000038_0003
6-MetM-7-(3-metMbencM)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 429 m m o l) , 1 ­ ( b r o m o m e t ¡ l ) - 3 - m e t ¡ l b e n c e n o ( 119 m g , 0 , 643 m m o l) y C s 2C O 3 ( 280 m g , 0 , 857 m m o l) e n D M F ( 1 m L ) s e a g ¡t ó a 80 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e f ¡lt r ó y e l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 6 - m e t ¡ l - 7 -( 3 - m e t ¡ l b e n c ¡ l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 62 m g ( 4 3 % ) .1 H N M R ( C D C l s , 400 M H z ) : 8 7 , 93 ( s , 1 H ) , 7 , 21 (t, J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 7 , 08 (d , J = 7 , 6 H z , 1 H ) , 7 , 02 - 6 , 9 8 ( m , 2 H ) , 6 , 74 ( s , 1 H ) , 5 , 21 ( s , 2 H ) , 4 , 13 (d , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 62 - 3 , 5 6 ( m , 2 H ) , 3 , 12 - 3 , 0 7 ( m , 1 H ) , 2 , 33 ( s , 3 H ) , 2 , 19 ( s , 3 H ) , 2 , 19 - 2 , 0 9 ( m , 2 H ) , 1, 89 (d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) . L C - M S : (m /z) 338 , 1 ( M H ) tR ( m ¡ n u t o s , m é t o d o 3 ) = 2 , 40 m ¡n u t o s .
Ejemplo 26:
Figure imgf000039_0001
7-(3-fluorobencN)-6-metM-3-(4-metMtetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c ió n d e ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t a n a m i n a ( 150 m g , 0 , 98 m m o l) y á c id o 4 - m e t i l t e t r a h id r o -2 H - p i r a n - 4 - c a r b o x í l i c o ( 212 m g , 1, 5 m m o l) e n D C M (6 m L ) s e a g r e g ó H A T U ( 670 m g , 1, 8 m m o l) y E t 3N ( 198 m g , 1, 96 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 20 - 25 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n D C M ( 50 m L ) , s e la v ó c o n a g u a ( 30 m L ) y s a l m u e r a ( 30 m L ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a d e g e l d e s í l i c e ( é t e r d e p e t r ó l e o : a c e t a t o d e e t i l o = 3 : 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r W -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 -i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - c a r b o x a m i d a ( 250 m g , 9 1 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c ió n d e W -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - c a r b o x a m i d a ( 300 m g , 1, 07 m m o l) e n d io x a n o ( 5 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 660 m g , 4 , 3 m m o l) . L a s o l u c i ó n s e a g it ó a 80 - 90 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o , s e d i l u y ó c o n D C M ( 50 m L ) y l e n t a m e n t e s e a g r e g ó e n a g u a ( 30 m L ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m L ) y s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 8- m e t o x i - 6 -m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n a ( 250 m g , 8 9 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c ió n d e 8 - m e t o x i - 6 - m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n a ( 200 m g , 0 , 77 m m o l) e n d io x a n o ( 10 m L ) s e a g r e g ó H C l 2 M ( a c . ) ( 10 m L ) . L a s o l u c i ó n s e a g it ó a 80 - 90 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e e n f r ió y s e a g r e g ó N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 100 m L ) , s e e x t r a jo c o n D C M ( 100 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 50 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 6 - m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l t e t r a h i d r o -2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 160 m g , 68 % d e r e n d i m i e n t o ) . L C - M S : í r = 0 , 89 m in ( m é t o d o 10 ) , m /z = 248 , 3 [M H ]+ .
E t a p a 4 : A u n a s o l u c ió n d e 6 - m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 200 m g , 0 , 81 m m o l) y 1 -( b r o m o m e t i l ) - 3 - f l u o r o b e n c e n o ( 183 m g , 0 , 97 m m o l) e n D M F a n h id r o ( 5 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 168 m g , 1,21 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 6 0 - 70 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c l a s e e n f r ió y s e d i l u y ó c o n a g u a ( 20 m L ) , s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 30 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía d e g e l d e s í l i c e ( é t e r d e p e t r ó le o : a c e t a t o d e e t i l o = 1 : 2 ) p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 90 m g , 3 1 % d e r e n d im ie n t o ) c o m o u n s ó l id o b l a n c u z c o .1 H N M R ( C D C M 0 0 M H z ) : 8 7 , 94 ( s , 1 H ) , 7 , 33 - 7 , 28 ( m , 1 H ) , 7 , 02 - 6 , 91 ( m , 4 H ) , 5 , 22 ( s , 2 H ) , 3 , 85 - 3 , 80 ( m , 2 H ) , 3 , 73 - 3 , 67 ( m , 2 H ) , 2 , 45 - 2 , 41 ( m , 2 H ) , 2 , 17 ( s , 3 H ) , 1, 8 6 - 1, 79 ( m , 2 H ) , 1, 49 ( s , 3 H ) . L C - M S : í r = 2 , 46 m in ( m é t o d o 3 ) , m /z = 356 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 27:
Figure imgf000039_0002
4- (7-(3-fluorobencM)-6-metN-8-oxo-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazm-3-N)tetrahidro-2H-piran-4-carbomtnlo:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c ió n d e ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t a n a m i n a ( 100 m g , 0 , 65 m m o l) y á c id o 4 - c i a n o t e t r a h i d r o -2 H - p i r a n - 4 - c a r b o x í l i c o ( 15 2 m g , 0 , 98 m m o l) e n D C M (6 m L ) s e a g r e g ó H A T U ( 447 m g , 1, 18 m m o l) y E t 3N ( 13 2 m g , 1, 3 1 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 20 - 25 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n D C M ( 30 m l) , s e la v ó c o n a g u a ( 20 m L ) y s a l m u e r a ( 20 m L ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía d e g e l d e s í l i c e ( é t e r d e p e t r ó le o : a c e t a t o d e e t i l o = 1 : 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r 4 - c i a n o - W -( ( 3 - m e t o x i -5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - c a r b o x a m i d a ( 100 m g , 5 3 % d e r e n d i m i e n t o ) . L C - M S : í r = 0 , 61 m in ( m é t o d o 2 ) , m /z = 290 , 9 [M H ] .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c i ó n d e 4 - c i a n o - A / -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - c a r b o x a m i d a ( 100 m g , 0 , 34 m m o l) e n d io x a n o ( 5 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 330 m g , 2 , 15 m m o l) . L a s o l u c i ó n s e a g it ó a 80 - 90 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e e n f r ió y le n t a m e n t e s e a g r e g ó e n a g u a ( 50 m L ) , s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 30 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 4 -( 8 - m e t o x i - 6 -m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 - i l ) t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - c a r b o n i t r i l o ( 80 m g , 8 5 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c i ó n d e 4 -( 8 - m e t o x i - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 - i l ) t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - c a r b o n i t r i l o ( 80 m g , 0 , 29 m m o l) e n d io x a n o ( 4 m L ) s e a g r e g ó H C l 2 M ( a c . ) ( 2 m L ) . L a s o l u c i ó n s e a g it ó a 80 - 90 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y s e a g r e g ó N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 50 m L ) . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m L ) y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 4 -( 6 - m e t i l - 8 - o x o - 7 , 8 -d i h i d r o i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 - i l ) t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - c a r b o n i t r i l o ( 70 m g , 9 2 % d e r e n d im ie n t o ) c o m o u n s ó l id o b l a n c u z c o . L C - M S : ír = 0 , 98 m in ( m é t o d o 10 ) , m iz = 259 , 2 [M H ]+ .
E t a p a 4 : A u n a s o l u c i ó n d e 4 -( 6 - m e t i l - 8 - o x o - 7 , 8 - d i h i d r o i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 - i l ) t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - c a r b o n i t r i l o ( 70 m g , 0 , 27 m m o l) e n D M F a n h i d r o ( 5 m L ) s e a g r e g ó 1 -( b r o m o m e t i l ) - 3 - f l u o r o - b e n c e n o ( 77 m g , 0 , 41 m m o l) y K 2C O 3 ( 75 m g , 0 , 54 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 70 - 8 0 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e e n f r ió y s e f ilt r ó . E l f i lt r a d o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 4 -( 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 8 - o x o - 7 , 8 - d i h i d r o i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 -i l ) t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - c a r b o n i t r i l o ( 65 m g , 6 5 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C h 400 M H z ) : 5 7 , 97 ( s , 1 H ) , 7 , 34 - 7 , 31 ( m , 1 H ) , 7 , 16 ( s , 1 H ) , 7 , 02 - 6 , 92 ( m , 3 H ) , 5 , 26 ( s , 2 H ) , 4 , 13 - 4 , 10 ( m , 2 H ) , 3 , 97 - 3 , 91 ( m , 2 H ) , 2 , 50 - 2 , 4 3 ( m , 2 H ) , 2 , 35 ­ 2 , 32 ( m , 2 H ) , 2 , 24 ( s , 3 H ) . L C - M S : í r = 2 , 69 m in ( m é t o d o 3 ) , m iz = 367 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 28:
Figure imgf000040_0001
7-(3-fluorobencN)-3-(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-N)-6-metiMmidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 - b r o m o - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 500 m g , 2 , 2 m m o l) y 1 -( b r o m o m e t i l ) - 3 -f l u o r o b e n c e n o ( 497 m g , 2 , 6 m m o l) e n D M F ( 5 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 605 m g , 4 , 4 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 6 0 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n a g u a ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 10 m L * 3 ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n a g u a ( 10 m L * 2 ) ; s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e e v a p o r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 3 - b r o m o - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 420 m g , 5 7 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 - b r o m o - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 200 m g , 0 , 6 m m o l) e n T H F ( 10 m L ) s e a g r e g ó n - B u L i ( 0 , 31 m L , 0 , 77 m m o l) a - 78 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a - 78 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s . t e t r a h i d r o - 4 H - p i r a n - 4 - o n a ( 77 m g , 0 , 77 m m o l) s e a g r e g ó a - 78 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a - 78 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e in a c t iv ó c o n a c u o s o s a t u r a d o N H 4C l ( 0 , 5 m L ) y s e e v a p o r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e d is o l v ió e n D C M ( 20 m L ) y s e l a v ó c o n a g u a ( 10 m L ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e e v a p o r ó . E l r e s i d u o s e l a v ó c o n E t O A c ( 3 m L ) y s e f ilt r ó . la t o r t a d e f i l t r a d o s e s e c ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 -( 4 - h i d r o x i t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n -4 - i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 4 7 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c i ó n d e 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 -( 4 - h i d r o x i t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) -o n a ( 80 m g , 0 , 22 m m o l) e n T H F ( 5 m L ) s e a g r e g ó N a H ( 6 0 % e n a c e i t e m in e r a l , 13 , 4 m g , 0 , 36 m m o l) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a 20 ° C d u r a n t e 30 m in u t o s . S e a g r e g ó M e l ( 64 m g , 0 , 45 m m o l) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a 20 ° C d u r a n t e 11, 5 h o r a s . L a m e z c l a s e in a c t iv ó c o n a c u o s o s a t u r a d o N H 4C l ( 0 , 5 m L ) y s e e v a p o r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e d is o l v ió e n D C M ( 10 m L ) y s e l a v ó c o n a g u a ( 4 m L ) . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e e v a p o r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e T L C p r e p a r a t iv a ( E t O A c ) p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 -( 4 - m e t o x i t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) - 6 -m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 25 m g , 3 0 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C h , 400 M H z ) : 5 7 , 93 ( s , 1 H ) , 7 , 36 ( s , 1 H ) , 7 , 31 ( d d , J = 8 , 0 H z , J = 14 , 0 H z , 1 H ) , 7 , 03 - 6 , 92 ( m , 3 H ) , 5 , 23 ( s , 2 H ) , 3 , 91 - 3 , 80 ( m , 4 H ) , 3 , 07 ( s , 3 H ) , 2 , 38 - 2 , 31 ( m , 2 H ) , 2 , 17 ( s , 3 H ) , 2 , 14 - 2 , 10 ( m , 2 H ) . L C - M S : í r = 2 , 73 m i n ( m é t o d o 3 ) , m iz = 372 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 29:
7-(3-fluorobencN)-3-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-M)-6-metiMmidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 - b r o m o - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 3 m m o l) e n T H F s e c o ( 5 m L ) s e a g r e g ó n - B u L ¡ ( 2 , 5 M , 0 , 15 m p L ) ( 2 , 5 M e n N - h e x a n o ) p o r g o t e o . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a - 78 ° C d u r a n t e 0 , 5 h o r a s . P o s t e r ¡ o r m e n t e , t e t r a h ¡ d r o - 4 H - p ¡ r a n - 4 - o n a ( 45 m g , 0 , 45 m m o l) s e a g r e g ó a la m e z c l a . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a - 7 8 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e ¡ n a c t ¡ v ó c o n a c u o s o s a t u r a d o N H 4C l ( 2 m L ) . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n ¡ c a c o m b ¡ n a d a s e la v ó c o n H 2O ( 10 m L ) , s a l m u e r a ( 10 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f ¡lt r ó y c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c ¡ o n a r e l p r o d u c t o e n b r u t o . E l p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e c r o m a t o g r a f ía u l t r a r r á p ¡ d a s o b r e g e l d e s í l ¡ c e ( 1 % ~ M e O H 10 % e n D C M ) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 3 -( 4 - h ¡ d r o x ¡ t e t r a h ¡ d r o -2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 40 m g , 38 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) . L C - M S : í r = 0 , 671 m ¡n ( m é t o d o 2 ) , m /z = 358 , 1 [M H ]+ .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e 7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 3 -( 4 - f l u o r o t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) -o n a ( 40 m g , 111, 9 p m o l) e n D C M s e c o ( 4 m L ) s e a g r e g ó D A S T ( t r ¡ f lo r u r o d e d ¡ e t ¡ l a m ¡ n o s u lf u r o ) ( 28 m g , 170 p m o l) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 0 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . a g u a ( 10 m L ) s e a g r e g ó a la m e z c l a . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n ¡ c a c o m b ¡ n a d a s e la v ó c o n H 2O ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f ¡ lt r ó y c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c ¡ o n a r e l p r o d u c t o e n b r u t o . E l p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e T L C p r e p a r a t ¡ v a ( D C M / M e O H = 10 / 1 ) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 3 -( 4 - f l u o r o t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 12 , 83 m g , 3 2 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N M R ( C D C M 0 0 M H z ) : 8 7 , 93 ( s , 1 H ) , 7 , 34 - 7 , 28 ( m , 1 H ) , 7 , 21 ( s , 1 H ) , 7 , 01 - 6 , 98 ( m , 2 H ) , 6 , 92 ( d , J = 9 , 6 H z , 1 H ) , 5 , 24 ( s , 2 H ) , 4 , 00 - 3 , 89 ( m , 4 H ) , 2 , 57 - 2 , 4 2 ( m , 2 H ) , 2 , 23 - 2 , 18 ( m , 5 H ) . L C - M S : í r = 2 , 753 m ¡n ( m é t o d o 3 ) , m /z = 360 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 30:
Figure imgf000041_0001
7-(3-fluorobencN)-6-metM-3-(tetrahidro-2H-piran-2-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona, estereoisómero 1 y 2:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e ( 3 - m e t o x ¡ - 5 - m e t ¡ l p ¡ r a z ¡ n - 2 - ¡ l ) m e t a n a m ¡ n a ( 200 m g , 1, 3 1 m m o l) e n D C M (8 m L ) s e a g r e g ó t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 2 - c a r b o x í l ¡ c o á c ¡ d o ( 255 m g , 1, 96 m m o l) y H A T U ( 894 m g , 2 , 35 m m o l) , E t 3N ( 264 m g , 2 , 61 m m o l) . L a s o l u c ¡ ó n s e a g ¡ t ó a 20 - 25 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e d ¡ l u y ó c o n a g u a ( 30 m L ) , s e e x t r a jo c o n D C M ( 40 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n ¡ c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e c r o m a t o g r a f ía d e g e l d e s í l ¡ c e ( é t e r d e p e t r ó le o : a c e t a t o d e e t ¡ l o = 1 : 1 ) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r N -( ( 3 - m e t o x ¡ -5 - m e t ¡ l p ¡ r a z ¡ n - 2 - ¡ l ) m e t ¡ l ) t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( 250 m g , 7 2 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) . L C - M S : í r = 0 , 70 m ¡n ( m é t o d o 2 ) , m /z = 266 , 2 [M H ]+ .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e N -( ( 3 - m e t o x ¡ - 5 - m e t ¡ l p ¡ r a z ¡ n - 2 - ¡ l ) m e t ¡ l ) t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 2 - c a r b o x a m ¡ d a ( 250 m g , 0 , 94 m m o l) e n d ¡ o x a n o (8 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 480 m g , 3 , 13 m m o l) . L a s o l u c ¡ ó n s e a g ¡t ó a 90 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e e n f r ¡ó y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e d ¡ lu y ó c o n D C M ( 50 m L ) , s e la v ó c o n N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( a c . ) ( 50 m L ) y s a l m u e r a ( 50 m L ) . L a c a p a o r g á n ¡ c a s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 8 -m e t o x ¡ - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 2 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n a ( 200 m g , 86 % d e r e n d ¡m ¡e n t o ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e 8 - m e t o x ¡ - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 2 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n a ( 270 m g , 1, 09 m m o l) e n d ¡ o x a n o (8 m L ) s e a g r e g ó H C l 2 M ( a c . ) ( 4 m L ) . L a s o l u c ¡ ó n s e a g ¡t ó a 90 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y s e a g r e g ó N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 50 m L ) . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n ¡ c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 50 m L ) y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 2 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 -a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 200 m g , 7 9 % d e r e n d ¡m ¡e n t o ) .
E t a p a 4 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 2 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 200 m g , 0 , 86 m m o l) e n D M F a n h ¡ d r o ( 10 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 237 m g , 1, 71 m m o l) y 1 -( b r o m o m e t ¡ l ) - 3 - f l u o r o b e n c e n o ( 243 m g , 1, 29 m m o l) . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 80 ° C d u r a n t e 24 h . L a m e z c l a s e e n f r ¡ó y s e d ¡ l u y ó c o n a g u a ( 100 m L ) , s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 50 m L * 3 ) . L a c a p a o r g á n ¡ c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 50 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 2 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 130 m g , 4 4 % d e r e n d ¡m ¡e n t o ) .
E t a p a 5 : 7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 2 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 130 m g , 380 , 8 p m o l) s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e S F C .7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 2 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) -o n a , estereoisómero 1 ( 3 5 m g , 2 7 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) s e o b t u v o .1 H N M R ( C D C ^ 4 0 0 m Hz ): 8 7 , 9 1 ( s , 1h ), 7 , 3 2 - 7 , 2 8 ( m , 1 H ) , 7 , 19 ( s , 1 H ) , 6 , 98 - 6 , 94 ( m , 2 H ) , 6 , 89 (d , J = 9 , 6 H z , 1 H ) , 5 , 23 ( s , 2 H ) , 4 , 76 (t, J = 6 , 4 H z , 1 H ) , 4 , 06 (d , J = 10 , 8 H z , 1 H ) , 3 , 67 (t, J = 10 , 8 H z , 1 H ) , 2 , 23 ( s , 3 H ) , 2 , 17 - 2 , 0 5 ( m , 3 H ) , 1, 74 - 1, 6 8 ( m , 3 H ) . L C - M S : í r = 2 , 33 m ¡n ( m é t o d o 3), m/z = 342,1 [M H]+ . SFC: í r = 5,478 min, ee% = 99,90%. [a]D20 16,00 (c = 0,10, CHCla).7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 (33 mg, Rendimiento: 35%) se obtuvo.1H NMR (CDCI3400 MHz): 87,92 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,19(s, 1H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,77 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,12­ 2,02 (m, 3H), 1,74-1,68 (m, 3H).LC-MS: í r = 2,33 min (método 3), m/z = 342,1 [M H]+ . SFC: í r = 5,789 min, ee% = 98,92%. [a]D20 -23,33 (c = 0,10, CHCI3).
Ejemplo 31:
Figure imgf000042_0001
7-(3-fluorobencN)-6-metM-3-(tetrahidrofurán-3-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona, estereoisómero 1 y 2:
Etapa 1: A una solución de (3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (200 mg, 1,3 mmol) en DCM seco (10 mL) se agregó ácido tetrahidrofurán-3-carboxílico (228 mg, 2,0 mmol), Et3N (265 mg, 2,6 mmol) y HATU (747 mg, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a 15°C durante 16 horas. agua (10 mL) se agregó a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10%—100% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar W-((3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metil)tetrahidrofurán-3-carboxamida (200 mg, 61% de rendimiento).
Etapa 2: A una solución de W-((3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metil)tetrahidrofurán-3-carboxamida (300 mg, 1,19 mmol) en dioxano (5 mL) se agregó POCl3 (366 mg, 2,39 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 15°C y se ajustó hasta un pH=8 mediante NaHCO3 acuoso saturado, la capa acuosa se extrajo con DCM (20 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (20 ml), salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para proporcionar 8-metoxi-6-metil-3-(tetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (300 mg).
Etapa 3: A una solución de 8-metoxi-6-metil-3-(tetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (300 mg, 1,29 mmol) en dioxano (5 mL) se agregó HCl 2 N (2 mL). La mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 15°C y se extrajo con DCM (20 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para proporcionar 6-metil-3-(tetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (210 mg, 74% de rendimiento).
Etapa 4: A una solución de 6-metil-3-(tetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (200 mg, 912,24 pmol) en DMF seco (5 mL) se agregó 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (259 mg, 1,37 mmol) y K2CO3 (252 mg, 1,82 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 mL) y H2O (10 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (20 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (20 mL), salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10%—100% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(tetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (40 mg, 13% de rendimiento).
Etapa 5: 7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(tetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (40 mg, 122,2 pmol) se purificó mediante SFC para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(tetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 (16,43 mg, 41% de rendimiento).1H NMR (CDCla 400 MHz): 87,90 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,19-4,17 (m, 1H), 4,12-4,09 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,66-3,62 (m, 1H), 2,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H).LC-MS: í r = 1,964 min (método 3), m/z = 328,0 [M H]+ . SFC: ír = 4,503 min, ee% =99,8%; [a]D20 14,7 (c = 0,10, DCM).7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(tetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 (15,58 mg, 38% de rendimiento).1H NMR (CDC^400 MHz): 8 7,90 (s, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11-4,09 (m, 1H), 4,05-4,03 (m, 1H), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 1H), 2,38 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H).LC-MS: í r = 1,957 min (método 3), m/z = 328,0 [M H]+ . SFC: í r = 4,779 min, ee% =96%; [a]D20-14,0 (c = 0,10, DCM).
Ejemplo 32:
Figure imgf000043_0001
7-(3-fluorobencN)-6-metN-3-(3-metNtetrahidro 1 furán-3-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona, estereoisómero 1 y 2:
Etapa 1: A una solución de (3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (200 mg, 1,3 mmol) en DCM (6 mL) se agregó ácido 3-metiltetrahidrofurán-3-carboxílico (255 mg, 1,9 mmol) y HATU (894 mg, 2,4 mmol), Et3N (264 mg, 2,6 mmol). La solución se agitó a 20-25°C durante 1 hora. agua (40 ml) se agregó, la mezcla se extrajo con DCM (40 mL * 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice(éter de petróleo:acetato de etilo=1:1) para proporcionar N-((3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metil)-3-metiltetrahidrofurán-3-carboxamida (300 mg, 67% de rendimiento, 78% de pureza).
Etapa 2: A una solución de A/-((3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metil)-3-metiltetrahidrofurán-3-carboxamida (400 mg, 1,5 mmol) en dioxano (6 mL) se agregó POCU (880 mg, 5,7 mmol). La solución se agitó a 80-90°C durante 2h. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM (50 mL), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado(50mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar 8-metoxi-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (350 mg, 94% de rendimiento).
Etapa 3: A una solución de 8-metoxi-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (300 mg, 1,2 mmol) en dioxano (8 mL) se agregó HCl 2M(ac.) (4 mL). La solución se agitó a 80-90°C durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y se agregó NaHCO3 acuoso saturado (50 mL). La mezcla se extrajo con DCM(50 mL * 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL) y se concentró al vacío para proporcionar 6-metil-3-(3-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (260 mg, 92% de rendimiento).
Etapa 4: A una solución de 6-metil-3-(3-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (260 mg, 1,1 mmol) en DMF anhidro (10 mL) se agregó K2CO3 (308 mg, 2,2 mmol) y 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (316 mg, 1,7 mmol). La mezcla se agitó a 70-80°C durante 2h. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con EtOAc (50 mL * 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4and se concentró al vacío para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (160 mg, 42% de rendimiento).
Etapa 5: 7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (160 mg, 0,47 mmol) se separó mediante SFC para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 (37 mg, 23% de rendimiento) como un sólido blancuzco. 1H NMR (CDCU 400 MHz): 67,88 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 6,94-6,82 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,07-4,04 (m, 1H), 4,00-3,98 (m, 1H), 3,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), . LC-MS: ír = 2,47 min (método 3), m/z = 342,1 [M H]+ . SFC: ír = 4,91 min, ee% > 99%. [q]d 20=+5,0(c= 0,10, MeOH).7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 (44 mg, 27% de rendimiento) como un sólido blancuzco.1H NMR (CDCU 400 MHz): 67,82 (s, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,94-6,82 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 4,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,01-3,99 (m, 1H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,54 (s, 3H).LC-MS: Í r = 2,47 min (método 3), m/z = 342,1 [M H]+ .SFC: Í r = 5,33 min, ee% > 99%. [q]d 20=-3,0 (c = 0,10, MeOH).
Ejemplo 33:
Figure imgf000043_0002
7-(3-fluorobencM)-6-metM-3-(1-metMciclopropM)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Etapa 1: A una solución de ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico (500 mg, 4,99 mmol) en DCM (2 mL) se agregó (COCl)2 (3,17 g, 24,95 mmol). La solución se agitó a 40°C durante 2h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 1-metilciclopropano-1-carbonil cloruro (500 mg, 85% de rendimiento).
E t a p a 2 : U n a s o l u c ió n d e ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t a n a m i n a ( 100 m g , 0 , 65 m m o l) e n a n h id r o D C M ( 3 m L ) s e e n f r ió a 0 ° C . P o s t e r io r m e n t e , u n a s o l u c ió n d e c l o r u r o d e 1 - m e t i l c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o n i l o ( 100 m g , 0 , 85 m m o l) e n D C M a n h i d r o ( 2 m L ) s e a g r e g ó p o r g o t e o y s e a g it ó a 0 ° C d u r a n t e 15 m in . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n D C M ( 20 m L ) , s e la v ó c o n N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 20 m L ) , s a l m u e r a ( 20 m L ) y s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, la c a p a o r g á n i c a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 1 - m e t i l c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o x a m i d a ( 120 m g , 7 8 % d e r e n d i m i e n t o ) . L C - M S : í r = 0,66 m in ( m é t o d o 2 ), m /z = 236 , 1 [M H ]+ .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c ió n d e N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 1 - m e t i l c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o x a m i d a ( 120 m g , 0 , 51 m m o l) e n d io x a n o ( 5 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 590 m g , 3 , 85 m m o l) . L a s o l u c ió n s e a g it ó a 80 - 90 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e e n f r ió y l e n t a m e n t e s e a g r e g ó e n a g u a ( 50 m L ) , s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 30 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 8 - m e t o x i - 6 - m e t i l - 3 -( 1 -m e t i l c i c l o p r o p i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n a ( 80 m g , 7 2 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 4 : A u n a s o l u c ió n d e 8 - m e t o x i - 6 - m e t i l - 3 -( 1 - m e t i l c i c l o p r o p i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n a ( 80 m g , 0 , 37 m m o l) e n d io x a n o ( 5 m L ) s e a g r e g ó H C l 2 M ( a c . ) ( 2 m L ) . L a s o l u c ió n s e a g it ó a 80 - 90 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y s e a g r e g ó N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 50 m L ) . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m L ) y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 6 - m e t i l - 3 -( 1 - m e t i l c i c l o p r o p i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n -8 ( 7 H ) - o n a ( 70 m g , 9 4 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 5 : A u n a s o l u c ió n d e 6 - m e t i l - 3 -( 1 - m e t i l c i c l o p r o p i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 70 m g , 0 , 34 m m o l) e n D M F a n h id r o ( 4 m L ) s e a g r e g ó 1 -( b r o m o m e t i l ) - 3 - f l u o r o - b e n c e n o ( 98 m g , 0 , 52 m m o l) y K 2C O 3 ( 95 m g , 0 , 69 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 70 - 8 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e e n f r ió y s e f i lt r ó . E l f i l t r a d o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( 1 - m e t i l c i c l o p r o p i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 35 m g , 3 2 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C M 0 0 M H z ) : 8 7 , 84 ( s , 1 H ) , 7 , 33 - 7 , 39 ( m , 1 H ) , 7 , 01 - 6 , 89 ( m , 4 H ) , 5 , 23 ( s , 2 H ) , 2 , 20 ( s , 3 H ) , 1, 60 ( s , 3 H ) , 1, 11 - 1, 0 9 ( m , 2 H ) , 0 , 88 - 0 , 85 ( m , 2 H ) . L C - M S : í r = 2 , 34 m in ( m é t o d o 3 ) , m /z = 3 12 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 34:
Figure imgf000044_0001
3-(2,2-difluorodclopropM)-7-(3-fluorobencM)-6-metiMmidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c i ó n d e ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t a n a m i n a ( 100 m g , 0 , 65 m m o l) e n D C M ( 5 m L ) s e a g r e g ó á c i d o 2 , 2 - d i f l u o r o c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o x í l i c o ( 120 m g , 0 , 98 m m o l) y H A T U ( 447 m g , 1, 18 m m o l) , E t 3N ( 13 2 m g , 1, 31 m m o l) . L a s o l u c ió n s e a g it ó a 20 - 25 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n a g u a ( 20 m L ) , s e e x t r a jo c o n D C M ( 30 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía d e g e l d e s í l i c e ( é t e r d e p e t r ó le o : a c e t a t o d e e t i l o = 1 : 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r 2 ,2 -d i f l u o r o - N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o x a m i d a ( 200 m g , 8 9 % d e r e n d im ie n t o , 7 5 % d e p u r e z a ) .
E t a p a 2 , A u n a s o l u c ió n d e 2 , 2 - d i f l u o r o - N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o x a m i d a ( 200 m g , 0 , 58 m m o l, 7 5 % d e p u r e z a ) e n d io x a n o ( 5 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 1, 12 g , 7 , 3 m m o l) . L a s o l u c ió n s e a g it ó a 90 ° C d u r a n t e 2 h . e n N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( a c . ) ( 50 m L ) y s a l m u e r a ( 50 m L ) . L a c a p a o r g á n i c a s e e n f r ió y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e d i l u y ó c o n D C M ( 50 m L ) , s e la v ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 3 -( 2 , 2 -d i f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 8 - m e t o x i - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n a ( 120 m g , 86 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c ió n d e 3 -( 2 , 2 - d i f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 8 - m e t o x i - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n a ( 120 m g , 0 , 50 m m o l) e n d io x a n o ( 5 m L ) s e a g r e g ó H C l 2 M ( a c . ) ( 3 m L ) . L a s o l u c i ó n s e a g it ó a 80 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y s e a g r e g ó N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 50 m L ) . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m L ) y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 3 -( 2 , 2 - d i f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 8 9 % d e r e n d i m i e n t o ) . L C - M S : í r = 0 , 94 m in ( m é t o d o 10 ) , m /z = 226 , 2 [M H ]+ .
E t a p a 4 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 -( 2 , 2 - d i f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 0 , 44 m m o l) e n D M F a n h i d r o ( 5 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 123 m g , 0 , 89 m m o l) y 1 -( b r o m o m e t i l ) - 3 - f l u o r o b e n c e n o ( 126 m g , 0 , 67 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 80 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e e n f r ió y s e f ilt r ó . E l f i lt r a d o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 3 -( 2 , 2 - d i f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 40 m g , 2 7 % d e r e n d im ie n t o ) c o m o u n s ó l id o b l a n c o .1 H N M R ( C D C h 400 M H z ) : 8 7 , 90 ( s , 1 H ) , 7 , 30 - 7 , 28 ( m , 1 H ) , 6 , 98 - 6 , 84 ( m , 4 H ) , 5 , 28 - 5 , 16 ( m , 2 H ) , 2 , 80 - 2 , 73 ( m , 1 H ) , 2 , 38 - 2 , 37 ( m , 1 H ) , 2 , 19 ( s , 3 H ) , 2 , 05 - 2 , 04 ( m , 1 H ) . L C - M S : í r = 2 , 67 m in ( m é t o d o 3 ) , m /z = 334 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 35:
Figure imgf000045_0001
7-(3-fluorobencN)-6-metM-3-(2-metNddopropN)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona, estereoisómero 1, 2, 3 y 4:
Etapa 1: A una solución de (3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (100 mg, 652,8 |jmol) y ácido 2-metilciclopropano-1-carboxílico (98 mg, 979,2 jmol) en DCM (5 mL) se agregó HATU (446,8 mg, 1,2 mmol) y trietilamina (132,1 mg, 1,3 mmol). La mezcla se agitó a 24°C durante 16h. La mezcla se diluyó con DCM (20 mL) y se lavó con agua (15 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (2*30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (acetato de etilo) para proporcionar A/-((3-metox¡-5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)metil)-2-met¡lc¡clopropano-1-carboxam¡da (150 mg, 95% de rendimiento).
Etapa 2: A una solución de A/-((3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-metilciclopropano-1-carboxamida (150 mg, 636 jm ol) en dioxano (5 mL) se agregó POCl3 (400 mg, 2,6 mmol). La mezcla se agitó a 90°C durante 2h. La mezcla se enfrió a 25°C, se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 * 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para proporcionar 8-metoxi-6-metil-3-(2-metilciclopropil)imidazo[1,5-a]pirazina en bruto (130 mg, 94% de rendimiento). Este producto en bruto se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3: Una solución de 8-metoxi-6-metil-3-(2-metilciclopropil)imidazo[1,5-a]pirazina (120 mg, 552,3 jm ol) en dioxano (5 mL) y HCl (2 M, 2 mL) se agitó a 80°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 25°C, se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para proporcionar la 6-metil-3-(2-metilciclopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona en bruto (100 mg, 89% de rendimiento). Este producto en bruto se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 4: A una solución de 6-metil-3-(2-metilciclopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 492,0 jm ol) y 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (139,5 mg, 738,0 jmol) en DMF (5 mL) se agregó K2CO3 (136 mg, 984 jmol). La mezcla se agitó a 60-70°C durante 16h. La mezcla se enfrió a 25°C, se diluyó con agua (15 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 * 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente de 0%~50% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(2-metilciclopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (80mg, 52% de rendimiento).
Etapa 5: 7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(2-metilciclopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (100 mg, 321,2 jmol) se purificó mediante SFC.7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(2-metilciclopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H-ona, estereoisómero 1 (35 mg, 27% de rendimiento) se obtuvo.1H NMR (CDC^ 400 MHz): 87,83 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,00-6,94(m, 2H), 6,91-6,89 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,59-1,55 (m, 1H), 1,54-1,50 (m, 1H), 1,35­ 1,30 (m, 1H), 1,27 (d, J= 6,0 Hz, 3H), 0,89-0,88 (m, 1H).LC-MS: í r = 2,03 min (método 3), m/z = 312,1 [M H]+ . SFC: í r = 4,466 min, ee% > 99%. [a]o20 29,3 (c = 0,10, CHCl3).7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(2-metilciclopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 (26 mg, 26% de rendimiento) se obtuvo.1H NMR (CDCM 00 MHz): 87,84 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,00-6,96(m, 2H), 6,90-6,89 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,62-1,60 (m, 1H), 1,55-1,53 (m, 1H), 1,36-1,34 (m, 1H), 1,27 (d, J= 5,6 Hz, 3H), 0,91-0,89 (m, 1H).LC-MS: í r = 2,02 min (método 3), m/z = 312,1 [M H]+ . SFC: í r = 5,227 min, ee% > 99%. [a]o 20 -15,0 (c=0,10, CHCl3).7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(2-metilciclopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 3 (8,0 mg, 8% de rendimiento) se obtuvo.1H NMR (CDCh 400 MHz): 87,89 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,01-6,91(m, 4H), 5,29 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01-1,97(m, 1H), 1,39-1,27 (m, 1H), 1,23-1,20 (m, 2H), 0,91 (d, J= 6,0 Hz, 3H).LC-MS: í r = 1,98 min (método 3), m/z = 312,1 [M H]+ . SFC: í r = 6,995 min, ee% > 99%. [a]o20 37,0 (c = 0,10, CHCh ).7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(2-metilciclopropil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 4 (9,0 mg, 9% de rendimiento) se obtuvo.1H NMR (CDCM 00 MHz): 87,86 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,99-6,88(m, 4H), 5,27 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,97-1,95(m, 1H), 1,58-1,53 (m, 1H), 1,23-1,20 (m, 2H), 0,91 (d, J= 6,0 Hz, 3H).LC-MS: í r = 1,98 min (método 3), m/z = 312,1 [M H]+ . SFC: í r = 8,704 min, ee% > 99%. [a]o 20-66,7 (c = 0,10, CHCl3).
Ejemplo 36:
Figure imgf000046_0001
7-(3-fluorobencN)-6-metM-3-(2-metNtetrahidrofuran-3-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona, estereoisómero 1, 2, 3 y 4:
Etapa 1: A una solución de (3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metanamina (300 mg, 2,0 mmol), ácido 2-metiltetrahidrofurán-3-carboxílico (382 mg, 2,9 mmol) en DCM (10 mL) se agregó HATU (1,3 g, 3,5 mmol) y trietilamina (396 mg, 3,9 mmol). La mezcla se agitó a 24°C durante 16h. La mezcla se diluyó con DCM (30 mL) y se lavó con agua (20 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 * 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0%~70% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar A/-((3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-metiltetrahidrofurán-3-carboxamida (350 mg, 62% de rendimiento).
Etapa 2: A una solución de A/-((3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)metil)-2-metiltetrahidrofuran-3-carboxamida (350 mg, 1,3 mmol) en dioxano (5 mL) se agregó POCl3 (720 mg, 4,7 mmol). La mezcla se agitó a 90°C durante 2h. La mezcla se enfrió a 25°C, se neutralizó con NaHCO3 saturado ac. y se extrajo con acetato de etilo (2 * 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para proporcionar 8-metoxi-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina en bruto (320 mg). El producto un bruto se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3: Una solución de 8-metoxi-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (320 mg, 1,3 mmol) en dioxano (5 mL) y HCl (2 M, 2 mL) se agitó a 80°C-90°C durante 21,5 horas. La mezcla se enfrió a 25°C, se neutralizó con NaHCO3 saturado ac., se extrajo con DCM (3 * 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para proporcionar en bruto 6-metil-3-(2-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (300 mg). El producto en bruto se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 4: A una solución de 6-metil-3-(2-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (250 mg, 1,1mmol) en DMF (8 mL) se agregó 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (304 mg, 1,6 mmol) y K2CO3 (296 mg, 2,1 mmol). La mezcla se agitó a 60-70°C durante 16h. La mezcla se enfrió a 25°C y se diluyó con agua (15 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 * 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente de 0%~30% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (170 mg, 47% de rendimiento).
Etapa 5: 7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (220 mg, 644 pmol) se purificó mediante SFC.7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 1 (20 mg, 9% de rendimiento).1H NMR (CDCM 00 MHz400 MHz): 87,95 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,01-6,89 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,35-4,30 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,50-2,37 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,35 (d, J= 6,0 Hz, 3H.LC-MS: ír = 2,12 min (método 3), m/z = 342,1 [M H]+ .SFC: tR = 4,812 min, ee% > 99%. [a]o20-24,3 (c = 0,10, CHCl3).7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 2 (10 mg, 5% de rendimiento) .1H NMR (CDC^ 400 MHz): 87,93 (s, 1H), 7,31­ 7,26 (m, 1H), 6,99-6,87 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,32-4,27 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,48-2,35 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,33 (d, J= 6,4 Hz, 3H).LC-MS: ír = 2,07 min (método 3), m/z = 342,1 [M H]+ .SFC: ír = 5,088 min, ee% = 97,9%. [a]o 20+10,3 (c=0,10, CHCl3).7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona, estereoisómero 3 (38,0 mg, 17% de rendimiento) .1H NMR (CDCM 00 MHz): 87,95 (s, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,01-6,89 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,29 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 5,17 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 4,35-4,28 (m, 2H), 3,91-3,87 (m, 1H), 3,71-3,67 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 0,90 (d, J= 6,4 Hz, 3H).LC-MS: ír = 2,02 min (método 3), m/z = 342,1 [M H]+ . SFC: ír = 5,516 min, ee% > 99%. [a]o 20+46,3 (c = 0,10, CHCl3).7-(3-fluorobencil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7IH)-ona, estereoisómero 4 (30,0 mg, 14% de rendimiento). 1H NMR (CDCM 00 MHz): 87,95 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,01-6,90 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,29 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 5,17 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 4,37-4,28 (m, 2H), 3,91­ 3,87 (m, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 0,90 (d, J= 6,8 Hz, 3H).LC-MS: ír = 1,98 min (método 3), m/z = 342,1 [M H]+ . SFC: ír = 6,304 min, ee% > 99%. [a]o20-47,0 (c = 0,10, CHCh).
Ejemplo 37:
Figure imgf000047_0001
7-(3-fluorobencN)-3-(cis-2-fluorocidopropM)-6-metiMmidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona, estereoisómero 1 y 2: E t a p a 1 : U n a s o l u c ió n d e h id r o c lo r u r o d e ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t a n a m i n a ( 400 m g , 2 , 1 m m o l) y t r ie t i la m in a ( 662 m g , 6 , 5 m m o l) e n D C M (8 m L ) s e e n f r ió a 0 ° C , c l o r u r o d e 2 - f l u o r o c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o n i l o ( 251 m g , 2 , 1 m m o l) s e a g r e g ó p o r g o t e o y la m e z c l a s e a g it ó a 0 ° C d u r a n t e 0 , 5 h . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n a g u a ( 10 m L ) , s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e T L C p r e p a r a t i v a ( é t e r d e p e t r ó le o : a c e t a t o d e e t i l o = 1 : 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r c / ' s - 2 - f lu o r o - A / -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o x a m i d a ( 200 m g , 4 0 % d e r e n d im ie n t o ) y ( 1 S , 2 R ) - 2 - f l u o r o - A / -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o x a m i d a ( 200 m g , 4 0 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c ió n d e c / s - 2 - f l u o r o - A / -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o x a m i d a ( 260 m g , 1, 1 m m o l) e n d io x a n o ( 10 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 500 m g , 3 , 3 m m o l) . L a s o l u c ió n s e a g it ó a 80 - 90 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y s e d i l u y ó c o n N a H C O 3 ( 30 m L ) , s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 3 -( c / s - 2 - f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 8 - m e t o x i -6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n a ( 220 m g , 9 1 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 3 : U n a s o l u c i ó n d e 3 -( c / s - 2 - f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 8 - m e t o x i - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n a ( 220 m g , 994 p m o l) e n H C l 2 N ( a c . ) ( 5 m L ) y d io x a n o ( 10 m L ) s e a g it ó a 80 - 90 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e d i l u y ó c o n N a H C O 3( a c . ) ( 30 m L ) , s e e x t r a jo c o n D C M ( 30 m L * 3 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4a n d s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 3 -( c / s - 2 - f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n -8 ( 7 H ) - o n a ( 200 m g , 9 7 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 4 : A u n a s o l u c ió n d e 3 -( c / s - 2 - f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 200 m g , 965 p m o l) e n D M F a n h id r o ( 10 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 133 m g , 965 p m o l) y 1 -( b r o m o m e t i l ) - 3 - f l u o r o b e n c e n o ( 274 m g , 1, 5 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 6 0 - 70 ° C d u r a n t e 16 h y 80 ° C d u r a n t e 21 h . L a m e z c l a s e e n f r ió y s e f ilt r ó y h e f i l t r a d o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 -( c / s - 2 - f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 80 m g , 2 6 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 5 : 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 -( c / s - 2 - f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 80 m g , 253 p m o l) s e s e p a r ó m e d ia n t e S F C .7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 -( c / s - 2 - f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) -o n a , estereoisómero 1 ( 25 m g , 3 0 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C h V a r i a n _ H _ 4 0 0 M H z ) : 8 7 , 9 2 ( s , 1h ), 7 , 3 2 - 7 , 2 6 ( m , 1 H ) , 7 , 00 - 6 , 88 ( m , 4 H ) , 5 , 29 - 5 , 15 ( m , 2 H ) , 5 , 02 - 4 , 84 ( m , 1 H ) , 2 , 18 ( s , 3 H ) , 2 , 12 - 1, 9 9 ( m , 2 H ) , 1, 4 4 - 1, 25 ( m , 1 H ) . L C -M S : tR = 2 , 00 m in ( m é t o d o 8 ), m / z = 316 , 1 [M H ]+ . S F C : tR = 6 , 53 m in , e e % > 9 9 % . [ a ] o 2° - 84 , 00 ( c = 0 , 10 , M e O H ) .7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 - ( c i s - 2 - f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1 , 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a , estereoisómero 2 ( 15 m g , 1 8 % d e r e n d im ie n t o ) . 1 H N M R ( C D C h V a r i a n _ H _ 400 M H z ) : 7 , 93 ( s , 1 H ) , 7 , 33 - 7 , 30 ( m , 1 H ) , 7 , 00 - 6 , 90 ( m , 4 H ) , 5 , 3 1 - 5 , 17 ( m , 2 H ) , 5 , 04 - 4 , 86 ( m , 1 H ) , 2 , 20 ( s , 3 H ) , 2 , 12 - 2 , 0 0 ( m , 2 H ) , 1, 4 6 - 1, 4 2 ( m , 1 H ) . L C - M S : tR = 1, 99 m in ( m é t o d o 8 ), m /z = 316 , 1 [M H ]+ . S F C : tR = 5 , 06 m in , e e % > 9 9 % . [ a ] o 20 75 , 00 ( c = 0 , 10 , M e O H ) .
Ejemplo 38:
Figure imgf000047_0002
7-(3-fluorobendl)-3-(frans-2-fluoroddopropN)-6-metiMmidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona, estereoisómero 1 y 2:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c i ó n d e t r a n s - 2 - f l u o r o - W -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o x a m i d a ( 280 m g , 1, 1 m m o l) e n d io x a n o ( 10 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 540 m g , 3 , 5 m m o l) . L a s o l u c ió n s e a g it ó a 80 - 90 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y s e d i l u y ó c o n N a H C O 3 ( 30 m L ) , s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 3-(trans-2-f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 8 - m e t o x i - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n a ( 240 m g , 9 3 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 2 : U n a s o l u c ió n d e 3 -( t r a n s - 2 - f l u o r o c ¡ c l o p r o p ¡ l ) - 8 - m e t o x ¡ - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n a ( 240 m g , 1, 1 m m o l) e n H C l 2 N ( a c . ) ( 5 m L ) y d ¡ o x a n o ( 10 m L ) s e a g ¡t ó a 80 - 90 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e d ¡ l u y ó c o n N a H C Ü 3( a c . ) ( 30 m L ) , s e e x t r a jo c o n D C M ( 30 m L * 3 ) . L a c a p a o r g á n ¡ c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S Ü 4a n d s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 3 -( t r a n s - 2 - f l u o r o c ¡ c l o p r o p ¡ l ) - 6 - m e t ¡ ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 -a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 220 m g , 9 8 % d e r e n d ¡m ¡e n t o ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e 3 -( t r a n s - 2 - f l u o r o c ¡ c l o p r o p ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 220 m g , 1, 1 m m o l) e n D M F a n h ¡ d r o ( 10 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 293 m g , 2 , 1 m m o l) y 1 -( b r o m o m e t ¡ l ) - 3 - f l u o r o b e n c e n o ( 300 m g , 1, 6 m m o l) . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 60 - 70 ° C d u r a n t e 16 h y 80 ° C d u r a n t e 21 h . L a m e z c l a s e e n f r ¡ó y s e f ¡lt r ó y e l f ¡ lt r a d o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e L C - M S p r e p a r a t ¡ v a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 3 -( t r a n s - 2 - f l u o r o c ¡ c l o p r o p ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 -a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 250 m g , 7 7 % d e r e n d ¡m ¡e n t o ) .
E t a p a 4 : 7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 3 -( t r a n s - 2 - f l u o r o c ¡ c l o p r o p ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 250 m g , 793 p m o l) s e s e p a r ó m e d ¡ a n t e S F C .7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 3 -( t r a n s - 2 - f l u o r o c ¡ c l o p r o p ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) -o n a , estereoisómero 1 ( 15 m g , 1 7 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N M R ( C D C h 40 0 M H z ) : 8 7 , 8 1 ( s , 1 H ) , 7 , 3 1 - 7 , 2 7 ( m , 1 H ) , 6 , 98 - 6 , 86 ( m , 4 H ) , 5 , 22 ( s , 2 H ) , 5 , 01 - 4 , 84 ( m , 1 H ) , 2 , 43 - 2 , 38 ( m , 1 H ) , 2 , 19 ( s , 3 H ) , 1, 72 - 1, 6 5 ( m , 1 H ) , 1, 5 8 - 1, 55 ( m , 1 H ) . L C - M S : tR = 2 , 24 m ¡n ( m é t o d o 8 ), m /z = 316 , 1 [M H ] . S F C : tR = 2 , 83 m ¡n , e e % > 9 9 % . [ a ] D 20 29 , 00 ( c = 0 , 10 , M e O H ) .7 - ( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 3 - ( t r a n s - 2 - f l u o r o c ¡ c l o p r o p ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1 , 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a , estereoisómero 2 ( 4 5 m g , 1 7 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3400 M H z ) : 8 7 , 81 ( s , 1 H ) , 7 , 29 - 7 , 28 ( m , 1 H ) , 6 , 98 - 6 , 86 ( m , 4 H ) , 5 , 22 ( s , 2 H ) , 5 , 01 - 4 , 84 ( m , 1 H ) , 2 , 45 - 2 , 38 ( m , 1 H ) , 2 , 19 ( s , 3 H ) , 1, 7 1 - 1, 6 4 ( m , 1 H ) , 1, 5 9 - 1, 5 4 ( m , 1 H ) . L C - M S : tR = 2 , 23 m ¡n ( m é t o d o 8 ), m /z = 316 , 1 [M H ]+ . S F C : tR = 3 , 69 m ¡n , e e % > 9 9 % . [a ]D 21- 3 1 ( c = 0 , 10 , M e O H ) .
Ejemplo 39:
Figure imgf000048_0001
7-(4-ciclopropoxibencN)-6-metN-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : U n a s o l u c ¡ ó n d e 1 - b r o m o - 4 - c ¡ c l o p r o p o x ¡ b e n c e n o ( 900 m g , 4 , 22 m m o l) e n T H F ( 20 m L , a n h ¡ d r o ) s e a g r e g ó n -B u L ¡ ( 2 , 5 M , 2 , 6 m L ) a - 7 8 ° C y s e a g ¡t ó a - 7 8 ° C d u r a n t e 2 h o r a s b a jo N 2, P o s t e r ¡ o r m e n t e , s e a g r e g ó p o r g o t e o D M F ( 926 m g , 12 , 66 m m o l, a n h ¡ d r o ) a - 78 ° C y e s t a s e a g ¡t ó d u r a n t e 2 h o r a s . L a s o l u c ¡ ó n s e ¡ n a c t ¡ v ó c o n N H 4C l ( a c . 1 m L ) a - 78 ° C y s e a g ¡t ó a 0 ° C d u r a n t e 0 , 5 h o r a . L a m e z c l a s e d ¡ l u y ó c o n a c e t a t o d e e t ¡ lo ( 10 m L ) . L a m e z c l a s e f ¡ lt r ó y e l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e d ¡ l u y ó c o n a c e t a t o d e e t ¡ lo ( 30 m L ) , s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 3 * 15 m L ) . L a c a p a o r g á n ¡ c a s e s e c ó c o n a n h ¡ d r o N a 2S O 4, s e f ¡lt r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 4 -c ¡ c l o p r o p o x ¡ b e n z a l d e h í d o ( 700 m g ) . L C - M S : tR = 0 , 800 m ¡n ( m é t o d o 2 ) , m /z = 162 , 8 [M H ]+ .
E t a p a 2 : U n a s o l u c ¡ ó n d e 4 - c ¡ c l o p r o p o x ¡ b e n z a l d e h í d o ( 700 m g ) e n M e O H ( 15 m L , a n h ¡ d r o ) s e a g r e g ó N a B H 4 ( 319 m g , 8 , 44 m m o l) a 0 ° C y s e a g ¡t ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a s o l u c ¡ ó n s e ¡n a c t ¡ v ó c o n a c u o s o s a t u r a d o N H 4C l ( a c . 0 , 5 m L ) . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e c r o m a t o g r a f í a d e g e l d e s í l ¡ c e é t e r d e p e t r ó le o / a c e t a t o d e e t ¡ l o = 10 / 1, 1 / 1 ) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r ( 4 - c ¡ c l o p r o p o x ¡ f e n ¡ l ) m e t a n o l ( 540 m g , 7 8 % d e r e n d ¡m ¡e n t o ) .
E t a p a 3 : U n a s o l u c ¡ ó n d e ( 4 - c ¡ c l o p r o p o x ¡ f e n ¡ l ) m e t a n o l ( 500 m g , 3 , 1 m m o l) y E t 3N ( 6 17 m g , 6 , 1 m m o l) e n a n h ¡ d r o D C M ( 10 m L ) s e e n f r ¡ó a 0 ° C , p o s t e r ¡ o r m e n t e M s C l ( 1, 4 1 g , 12 , 3 m m o l) s e a g r e g ó p o r g o t e o . L a s o l u c ¡ ó n s e a g ¡t ó a 0 ° C d u r a n t e 0 , 5 h . L a m e z c l a s e d ¡ l u y ó c o n a g u a ( 50 m L ) , s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n ¡ c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 4 - c ¡ c l o p r o p o x ¡ b e n c ¡ l m e t a n o s u l f o n a t o ( 600 m g , 8 1 % d e r e n d ¡m ¡e n t o ) .
E t a p a 4 : U n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 250 m g , 1, 07 m m o l) , 4 -c ¡ c lo p r o p o x ¡ b e n c ¡ l m e t a n o s u l f o n a t o ( 311 m g , 1, 28 m m o l) y C s 2C O 3 ( 698 m g , 2 , 14 m m o l) e n D M F ( 6 ,0 m L , a n h ¡ d r o ) s e a g ¡t ó a 60 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e f ¡ lt r ó y e l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e c r o m a t o g r a f í a d e g e l d e s í l ¡ c e ( é t e r d e p e t r ó le o / a c e t a t o d e e t ¡ l o = 10 / 1, 0 / 1 ) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 4 - c ¡ c l o p r o p o x ¡ b e n c ¡ l ) -6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 320 m g , 7 7 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N M R ( C D C h , 400 M H z ) : 8 7 , 92 ( s , 1 H ) , 7 , 15 ( d , J = 8,8 H z , 2 H ) , 6 , 99 (d , J = 8,8 H z , 2 H ) , 6 , 73 ( s , 1 H ) , 5 , 17 ( s , 2 H ) , 4 , 12 (d , J = 10 , 4 H z , 2 H ) , 3 , 71 - 3 , 69 ( m , 1 H ) , 3 , 67 - 3 , 55 ( m , 2 H ) , 3 , 09 - 3 , 07 ( m , 1 H ) , 2 , 21 ( s , 3 H ) , 2 , 18 - 2 , 0 3 ( m , 2 H ) , 1, 88 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) , 0 , 79 - 0 , 71 ( m , 4 H ) . L C - M S : tR = 2 , 154 m ¡n ( m é t o d o 3 ) , m /z = 380 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 40:
Figure imgf000049_0001
7-(4-(difluorometoxi)bencM)-6-metM-3-(tetrahidro-2H-piran-4-M)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona
U n a m e z c l a d e 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 400 m g , 1, 7 m m o l) , 1 -( b r o m o m e t i l ) -4 -( d i f l u o r o m e t o x i) b e n c e n o ( 608 m g , 2 , 6 m m o l) , C s 2C O 3 ( 1, 11 g , 3 , 4 m m o l) e n D M F ( 50 m L ) s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a d e g e l d e s í l i c e ( é t e r d e p e t r ó le o : a c e t a t o d e e t i l o = 5 : 1 —0 : 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 4 -( d i f l u o r o m e t o x i ) b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 -i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 360 m g , R e n d im ie n t o : 5 2 % ) .1 H N M R ( C D C h , 400 M H z ) : 6 7 , 91 ( s , 1 H ) , 7 , 20 (d , J = 9 , 2 H z , 2 H ) , 7 , 07 ( d , J = 8 , 0 H z , 2 H ) , 6 , 73 ( s , 1 H ) , 6 , 46 (t, J = 73 , 6 H z , 1 H ) , 5 , 19 ( s , 2 H ) , 4 , 11 (d , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 56 ( t d , J = 12 , 0 , 2 , 0 H z , 2 H ) , 3 , 10 - 3 , 04 ( m , 1 H ) , 2 , 17 - 2 , 06 ( m , 5 H ) , 1, 86 (d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) . L C - M S : Ír = 1, 85 m in ( m é t o d o 3 ) , m /z = 390 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 41:
Figure imgf000049_0002
6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)-7-(4-(trifluorometoxi)bencN)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 400 m g , 1, 7 m m o l) , 1 -( b r o m o m e t i l ) -4 -( t r i f lu o r o m e t o x i) b e n c e n o ( 654 m g , 2 , 6 m m o l) y C s 2C O 3 ( 1, 11 g , 3 , 4 m m o l) e n D M F ( 50 m L ) s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 12 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a d e g e l d e s í l i c e ( é t e r d e p e t r ó le o : a c e t a t o d e e t i l o = 5 : 1 —0 : 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) - 7 -( 4 -( t r i f i u o r o m e t o x i ) b e n z y ) ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 300 m g , R e n d im ie n t o : 4 1 % ) .1 H N M R ( C D C h , 400 M H z ) : 6 7 , 91 ( s , 1 H ) , 7 , 25 - 7 , 2 2 ( m , 2 H ) , 7 , 17 - 7 , 1 5 ( m , 2 H ) , 6 , 74 ( s , 1 H ) , 5 , 21 ( s , 2 H ) , 4 , 11 ( d , J = 10 , 4 H z , 2 H ) , 3 , 56 (td , J = 11, 2 , 2 , 0 H z , 2 H ) , 3 , 10 - 3 , 04 ( m , 1 H ) , 2 , 17 - 2 , 06 ( m , 5 H ) , 1, 86 ( d , J = 13 , 6 H z , 2 H ) . L C - M S : í r = 2 , 05 m in ( m é t o d o 3 ) , m /z = 408 , 1 [M H ] .
Ejemplo 42:
Figure imgf000049_0003
7-(4-(ciclopropilmetoxi)bencil) -6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-M)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : U n a m e z c l a d e 4 - h i d r o x i b e n z a l d e h í d o ( 1, 0 g , 8 , 19 m m o l) , ( b r o m o m e t i l ) c ic l o p r o p a n o ( 1, 33 g , 9 , 83 m m o l) y K 2C O 3 ( 2 , 26 g , 16 , 38 m m o l) e n D M F ( 10 , 0 m L , a n h i d r o ) s e a g it ó a 20 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a s o l u c i ó n s e d i l u y ó c o n a g u a ( 20 m L ) . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t i lo ( 60 m L * 3 ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 20 m L x 1 ) , s e s e c a r o n s o b r e a n h id r o N a 2S O 4, s e f i lt r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a d e g e l d e s í l i c e ( é t e r d e p e t r ó le o / a c e t a t o d e e t i l o = 10 / 1, 1 / 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r 4 -( c i d o p r o p i l m e t o x i ) b e n z a l d e h í d o ( 1, 3 g , 8 7 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 2 : U n a s o l u c i ó n d e 4 -( c i c l o p r o p i l m e t o x i ) b e n z a l d e h í d o ( 1, 3 g , 7 , 4 m m o l) e n M e O H ( 30 m L ) s e e n f r ió a 0 ° C , p o s t e r io r m e n t e N a B H 4 ( 558 m g , 14 , 8 m m o l) s e a g r e g ó y la m e z c l a s e a g it ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e in a c t iv ó c o n s a t , s a l m u e r a ( a c . ) ( 50 m L ) , s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 50 m L x 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r ( 4 -( c ic l o p r o p i l m e t o x i) f e n i l ) m e t a n o l ( 1, 21 g , 9 2 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 3 , U n a s o l u c ió n d e ( 4 -( c ic l o p r o p i l m e t o x i) f e n i l ) m e t a n o l ( 800 m g , 4 , 5 m m o l) a n d E t 3 N ( 907 m g , 9 , 0 m m o l) e n D C M ( 10 m L ) s e e n f r ió a 0 ° C , p o s t e r io r m e n t e M s C l ( 617 m g , 5 , 4 m m o l) s e a g r e g ó p o r g o t e o . L a s o l u c ió n s e a g it ó a 0 ° C d u r a n t e 0 , 5 h . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n a g u a ( 50 m L ) , s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m L x 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 4 -( c i c l o p r o p i l m e t o x i) b e n c i l m e t a n o s u l f o n a t o ( 760 m g , 66 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 4 : U n a m e z c l a d e 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 300 m g , 1, 29 m m o l) , 4 ­ ( c ic l o p r o p i l m e t o x i) b e n c i l m e t a n o s u l f o n a t o ( 429 m g , 1, 68 m m o l) y C s 2C O 3 ( 841 m g , 2 , 58 m m o l) e n D M F (6 m L , a n h id r o ) s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía d e g e l d e s í l i c e ( a l t u r a d e c o l u m n a : 250 m m , d iá m e t r o : 100 m m , m a l l a 100 - 200 d e g e l d e s í l i c e , é t e r d e p e t r ó le o / a c e t a t o d e e t i l o = 10 / 1, 0 / 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 4 -( c i c l o p r o p i l m e t o x i ) b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 -i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 360 m g , 68 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3 , 400 M H z ) : 5 7 , 92 ( s , 1 H ) , 7 , 14 (d , J = 8,8 H z , 2 H ) , 6 , 85 (d , J = 9 , 2 H z , 2 H ) , 6 , 73 ( s , 1 H ) , 5 , 16 ( s , 2 H ) , 4 , 12 ( d , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 77 ( d , J = 6,8 H z , 2 H ) , 3 , 61 - 3 , 55 ( m , 2 H ) , 3 , 10 - 3 , 0 4 ( m , 1 H ) , 2 , 20 - 2 , 0 9 ( m , 5 H ) , 1, 88 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) , 1, 27 - 1, 24 ( m , 1 H ) , 0 , 66 - 0 , 6 1 ( m , 2 H ) , 0 , 35 - 0 , 33 ( m , 2 H ) . L C - M S : í r = 2 , 238 m in ( m é t o d o 3 ) , m /z = 394 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 43:
Figure imgf000050_0001
7-bencil-6-etil-3-(tetrahidro-2tf-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7tf)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 404 ^ m o l) , b r o m o m e t i l b e n c e n o ( 83 m g , 485 , 26 ^ m o l) y C s 2C O 3 ( 264 m g , 809 ^ m o l) e n d M f ( 3 , 0 m L ) s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f ilt r ó y e l f i lt r a d o s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p a r a p r o p o r c io n a r 7 - b e n c i l - 6 - e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 56 , 0 m g , 4 1, 0 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3400 M H z ) : 5 7 , 91 ( s , 1 H ) , 7 , 32 - 7 , 26 ( m , 3 H ) , 7 , 22 - 7 , 15 ( m , 2 H ) , 6 , 69 ( s , 1 H ) , 5 , 25 ( s , 2 H ) , 4 , 12 ( d , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 62 - 3 , 56 ( m , 2 H ) , 3 , 14 - 3 , 07 ( m , 1 H ) , 2 , 53 - 2 , 48 ( m , 2 H ) , 2 , 17 - 2 , 09 ( m , 2 H ) , 1, 89 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) , 1, 22 (t, J = 7 , 2 H z , 3 H ) . L C - M S : í r = 2 , 042 m in ( m é t o d o 3 ) , m/z = 338 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 44:
Figure imgf000050_0002
6-etil-7-(4-metoxibencil)-3-(tetrahidro-2tf-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7tf)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 404 ^ m o l) , 1 -( b r o m o m e t i l ) -4 - m e t o x i - b e n c e n o ( 98 m g , 485 ^ m o l) y C s 2C O 3 ( 264 m g , 809 | jm o l ) e n D M F ( 5 , 0 m L ) s e a g it ó a 6 0 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f ilt r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d i a n t e H P L C p a r a p r o p o r c io n a r 6 -e t i l - 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 65 m g , 4 2 , 3 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3400 M H z ) : 5 7 , 91 ( s , 1 H ) , 7 , 12 (d , J = 8 , 0 H z , 2 H ) , 6 , 83 (d , J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 6 ,68 ( s , 1 H ) , 5 , 18 ( s , 2 H ) , 4 , 12 ( d , J = 11, 6 H z , 2 H ) , 3 , 77 ( s , 3 H ) , 3 , 61 - 3 , 55 ( m , 2 H ) , 3 , 12 - 3 , 07 ( m , 1 H ) , 2 , 56 - 2 , 51 ( m , 2 H ) , 2 , 16 - 2 , 08 ( m , 2 H ) , 1, 88 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) , 1, 22 (t, J = 7 , 2 H z , 3 H ) . L C - M S : í r = 2 , 050 m in ( m é t o d o 3 ) , m /z = 368 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 45:
Figure imgf000051_0001
3-((6-metil-8-oxo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)benzonitrilo:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 428 , 69 p m o l) , 3 -( b r o m o m e t i l ) b e n z o n it r i lo ( 126 m g , 643 , 03 p m o l) y C S 2C O 3 ( 279 m g , 858 p m o l) e n D M F ( 3 m L ) s e a g it ó a 70 ° C d u r a n t e 6 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 3 -( ( 6 - m e t i ) - 8 - o x o - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 7 ( 8 H ) - i l ) m e t i l ) b e n z o n i t r i l o ( 35 m g , 2 3 % d e r e n d i m i e n t o ) . " ^ N M R ( C D C h 400 M H z ) : 6 7 , 95 ( s , 1 H ) , 7 , 59 ( d , J = 6,8 H z , 1 H ) , 7 , 51 - 7 , 45 ( m , 3 H ) , 6 , 80 ( s , 1 H ) , 5 , 25 ( s , 2 H ) , 4 , 14 ( d , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 63 - 3 , 57 ( m , 2 H ) , 3 , 14 - 3 , 0 8 ( m , 1 H ) , 2 , 19 - 2 , 10 ( m , 5 H ) , 1, 91 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) . L C - M S : í r = 2 , 16 4 m in ( m é t o d o 3 ) , m / z = 349 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 46:
Figure imgf000051_0002
4-((6-metM-8-oxo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-M)imidazo[1,5-a]pirazm-7(8H)-M)metM)benzomtrMo:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 428 , 69 p m o l) , 4 -( b r o m o m e t i l ) b e n z o n it r i lo ( 126 m g , 643 , 04 p m o l) y C s 2C O 3 ( 279 m g , 858 p m o l) e n D M F ( 3 m L ) s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía d e g e l d e s í l i c e ( é t e r d e p e t r ó le o / a c e t a t o d e e t i l o = 10 / 1, 1 / 5 ) p a r a p r o p o r c i o n a r 4 -( ( 6 - m e t i l - 8 - o x o - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 -i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 7 ( 8 H ) - i l ) m e t i l ) b e n z o n i t r i l o ( 65 m g , 4 3 % d e r e n d i m i e n t o ) . " ^ N M R ( C D C h 4 0 0 M H z ) : 6 7 , 94 ( s , 1 H ) , 7 , 64 ( d , J = 8 , 0 H z , 2 H ) , 7 , 32 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 6 , 79 ( s , 1 H ) , 5 , 28 ( s , 2 H ) , 4 , 14 ( d , J = 11, 2 H z , 2 H ) , 3 , 62 - 3 , 5 6 ( m , 2 H ) , 3 , 13 - 3 , 07 ( m , 1 H ) , 2 , 19 - 2 , 09 ( m , 5 H ) , 1, 89 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) . L C - M S : Í r = 2 , 160 m in ( m é t o d o 3 ) , m / z = 34 9 , 2 [M H ] .
Ejemplo 47:
Figure imgf000051_0003
N-(4-((6-metil-8-oxo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-7(8H)-il)metN)feml)acetamida:
E t a p a 1 : U n a m e z c l a d e 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 200 m g , 858 p m o l) , 1 -( b r o m o m e t i l ) - 4 - n i t r o b e n c e n o ( 278 m g , 1, 29 m m o l) y C s 2c O 3(559 m g , 1, 71 m m o l) e n D M F ( 4 m L ) s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e f i lt r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a d e g e l d e s í l i c e ( é t e r d e p e t r ó le o / a c e t a t o d e e t i l o = 10 / 1, 1 / 5 ) p a r a p r o p o r c io n a r 6 - m e t i l - 7 -( 4 - n i t r o b e n c i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o 2H-p¡ran-4-il)¡m¡dazo[1,5-a]p¡razm-8(7H-ona (270 mg, 85% de rendimiento). LC-MS: ír= 0,612 min (método 2), m/z = 368,8 [M H]+ .
Etapa 2: Una mezcla de 6-met¡I-7-(4-n¡trobenc¡I)-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡I)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona (200 mg, 542,90 jmol), Fe (152 mg, 2,71 mmol), NH4CI (88 mg, 1,63 mmol) y MeOH (10 mL) en H2O (10 mL) se agitó a 70°C durante 4 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano /metanol=1/0, 15/1) para proporcionar 7-(4-am¡nobenc¡I)-6-met¡I-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡I)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona(170 mg, 93% de rendimiento). LC-Ms : tR = 0,287 min (método 2), m/z = 338,9 [M H]+ .
Etapa 3: Una mezcla de 7-(4-am¡nobenc¡I)-6-met¡I-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡I)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-8(7H)-ona (120 mg, 354,61 |jmol), acetato de etilo (60 mg, 588,65 jm ol) y trietilamina (144 mg, 1,42 mmol) en dioxano (10 mL) se agitó a 90°C durante 6 horas. La solución se inactivó con agua (2 mL) y se agitó at 60°C durante 2 horas. Posteriormente, esta se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano / metanol=1/0, 15/1) para proporcionar A/-(4-((6-met¡I-8-oxo-3-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡I)¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-7(8H)-iOmetilfeniOacetamida (120 mg, 86,52% de rendim iento).^ NMR (CDCh 400 MHz): 87,92 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,13 (d, J= 10,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 3,12 -3,06 (m, 1H), 2,19 -2,09 (m, 8H), 1,88 (d, J = 13,2 Hz, 2H).LC-MS: tR = 1,593 min (método 3), m/z = 381,1 [M H]+ .
Ejemplo 48:
Figure imgf000052_0001
7-(4-cloro-3-metoxibendl)-6-metN-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Figure imgf000052_0002
7-(2-etNbendl)-6-metN-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : U n a s o l u c i ó n d e ( 2 - e t i l f e n i l ) m e t a n o l ( 500 m g , 3 , 67 m m o l) y t r ie t i l a m in a ( 742 m g , 7 , 34 m m o l) e n D C M ( 5 m L ) s e a g r e g ó M s C l ( 1, 0 g , 8 , 73 m m o l) a 0 ° C y s e a g it ó a 0 ° C d u r a n t e 0 , 5 h o r a . P o s t e r io r m e n t e , e s t a s e a g it ó a 20 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e in a c t iv ó c o n a g u a ( 0 , 5 m L ) , y s e d i l u y ó c o n D C M ( 10 m L ) . L a m e z c l a s e a g r e g ó N a H C O 3 ( a c . ) h a s t a l l e g a r a u n p H = 8 ,
L a c a p a o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a ( 3 * 5 m L ) , s e s e c ó c o n a n h id r o N a 2S O 4, s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r m e t a n o s u l f o n a t o d e 2 - e t i l b e n c i l o ( 600 m g ) , q u e s e u t i l iz ó e n la e t a p a s i g u i e n t e s in p u r i f ic a c ió n a d i c i o n a l . E t a p a 2 : U n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ I - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ I ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 150 m g , 643 j m o l ) , m e t a n o s u l f o n a t o d e 2 - e t i l b e n c i l o ( 276 m g ) y C s 2C O 3 ( 419 m g , 1, 29 m m o l) e n D M F ( 5 m L ) s e a g it ó a 6 0 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 2 - e t ¡ l b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 90 m g , 4 0 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C M 0 0 M H z ) : 8 7 , 93 ( s , 1 H ) , 7 , 25 - 7 , 21 ( m , 2 H ) , 7 , 14 - 7 , 10 ( m , 1 H ) , 6 , 81 - 6 , 77 ( m , 2 H ) , 5 , 25 ( s , 2 H ) , 4 , 14 ( d , J = 11, 2 H z , 2 H ) , 3 , 60 (t, J = 12 , 0 H z , 2 H ) , 3 , 15 - 3 , 09 ( m , 1 H ) , 2 , 78 - 2 , 7 2 ( m , 2 H ) , 2 , 21 - 2 , 13 ( m , 5 H ) , 1, 91 (d , J = 13 , 6 H z , 2 H ) , 1, 3 1 (t, J = 7 , 6 H z , 3 H ) . L C - M S : í r = 2 , 533 m ¡n ( m é t o d o 3 ) , m / z = 352 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 50:
Figure imgf000053_0001
7-(benzo[d][1,3]dioxol-5-NmetM)-6-metN-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
A u n a s u s p e n s ¡ ó n d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 429 p m o l) e n D M F s e c o (2 m L ) s e a g r e g ó C S 2C O 3 ( 279 m g , 858 p m o l) y 5 -( b r o m o m e t ¡ l ) b e n z o [ d ] [ 1, 3 ] d ¡ o x o l ( 138 m g , 643 p m o l) . L a m e z c l a s e ¡n s u f ló c o n N 2 d u r a n t e 2 m ¡n y s e c a l e n t ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó . D C M ( 30 m L ) s e a g r e g ó a l r e s ¡ d u o . S e f ¡ lt r ó y la t o r t a d e f ¡ lt r a d o s e la v ó c o n D C M ( 20 m L ) . E l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó y s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p ¡ d a s o b r e g e l d e s í l ¡ c e ( 10 % — 100 % d e a c e t a t o d e e t ¡ lo e n é t e r d e p e t r ó le o ) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( b e n z o [ d ] [ 1, 3 ] d ¡ o x o l - 5 - ¡ l m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H - o n a ( 81, 74 m g , 5 2 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N M R ( C D C M 0 0 M H z ) : 8 7 , 92 ( s , 1 H ) , 6 , 76 - 6 , 69 ( m , 4 H ) , 5 , 95 - 5 , 93 ( m , 2 H ) , 5 , 13 ( s , 2 H ) , 4 , 14 -4 , 11 ( m , 2 H ) , 3 , 61 - 3 , 5 5 ( m , 2 H ) , 3 , 10 - 3 , 0 5 ( m , 1 H ) , 2 , 21 ( s , 3 H ) , 2 , 20 - 2 , 10 ( m , 2 H ) , 1, 90 - 1, 86 ( m , 2 H ) . L C - M S : í r = 2 , 245 m ¡n ( m é t o d o 3 ) , m /z = 368 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 51:
Figure imgf000053_0002
7-(3-cloro-4-metoxibencM)-6-metM-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 427 p m o l) , 4 -( b r o m o m e t ¡ l ) -2 - c l o r o - 1 - m e t o x ¡ b e n c e n o ( 15 1 m g , 643 p m o l) y C s 2C O 3 ( 279 m g , 858 p m o l) e n d M f ( 3 m L ) s e a g ¡t ó a 6 0 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e f ¡ lt r ó y e l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e c r o m a t o g r a f ía d e g e l d e s í l ¡ c e ( p e t r ó le o é t e r / a c e t a t o d e e t ¡ l o = 10 / 1, 0 / 1 ) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 3 - c l o r o - 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H -p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 110 m g , 6 5 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N M R ( C D C ^ 4 0 0 M H z ) : 8 7 , 93 ( s , 1 H ) , 7 , 24 ( d , J = 0 ,8 H z , 1 H ) , 7 , 12 - 7 , 10 ( m , 1 H ) , 6,88 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 75 ( s , 1 H ) , 5 , 15 ( s , 2 H ) , 4 , 13 ( d , J = 10 , 4 H z , 2 H ) , 3 , 88 ( s , 3 H ) , 3 , 62 - 3 , 56 ( m , 2 H ) , 3 , 12 - 3 , 06 ( m , 1 H ) , 2 , 20 - 2 , 09 ( m , 5 H ) , 1, 89 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) . L C - M S : í r = 2 , 4 14 m ¡n ( m é t o d o 3 ) , m / z = 388 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 52:
Figure imgf000053_0003
7-(4-aminobencil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona :
Figure imgf000054_0001
7-(4-hidroxibencM)-6-metN-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
U n a s o l u c ¡ ó n d e 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 2 , 0 g , 5 , 66 m m o l) e n D C M ( 32 m L ) s e a g r e g ó B B r 3 ( 4 , 3 g , 16 , 98 m m o l) a 0 ° C y s e a g ¡t ó a 20 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a s o l u c ¡ ó n s e ¡ n a c t ¡ v ó c o n H 2O ( 5 m L ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a y p o s t e r ¡ o r m e n t e a e s t a s e a g r e g ó N a H C O 3 ( a c u o s o s a t u r a d o ) h a s t a l l e g a r a u n p H = 6 , la m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e d ¡ l u y ó c o n D C M ( 20 m L ) y M e O H ( 2 m L ) . S e f ¡ lt r ó y e l f ¡ lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e a g r e g ó e n K O H ( 60 m L , 2 M , a c . ) a 20 ° C y s e a g ¡t ó a t 50 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a s o l u c ¡ ó n s e a g r e g ó K H S O 4 ( a c u o s o s a t u r a d o ) h a s t a l l e g a r a u n p H = 6 , la m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e c r o m a t o g r a f í a d e g e l d e s í l ¡ c e ( d ¡ c l o r o m e t a n o / m e t a n o l = 1 / 0 , 15 / 1 ) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 4 - h ¡ d r o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 460 m g , 2 4 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N M R ( D M S O V a r ¡ a n _ H _ 400 M H z ) : 8 9 , 39 ( s , 1 H ) , 7 , 70 ( s , 1 H ) , 7 , 46 ( s , 1 H ) , 6 , 99 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 6 , 70 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 5 , 06 ( s , 2 H ) , 3 , 96 - 3 , 93 ( m , 2 H ) , 3 , 52 - 3 , 45 ( m , 2 H ) , 3 , 29 - 3 , 16 ( m , 1 H ) , 2 , 15 ( s , 3 H ) , 1, 83 - 1, 77 ( m , 4 H ) . L C - M S : í r = 1, 6 2 m ¡n ( m é t o d o 8 ), m /z = 340 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 54:
Figure imgf000054_0002
6-etN-7-(3-fluorobencN)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : U n a m e z c l a d e 1 H - ¡ m ¡ d a z o l - 5 - c a r b o x ¡ l a t o d e m e t ¡ lo ( 1, 6 g , 13 m m o l) , 1 - b r o m o b u t a n - 2 - o n a ( 2 , 0 g , 13 m m o l) y K 2C O 3 ( 3 , 5 g , 25 m m o l) e n a c e t o n a ( 20 m L ) s e a g ¡t ó a 40 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e c r o m a t o g r a f ía d e g e l d e s í l ¡ c e ( é t e r d e p e t r ó le o / a c e t a t o d e e t ¡ l o = 10 / 1 , 0/ 1 ) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r d e m e t ¡ lo 1 -( 2 - o x o B u t ¡ l ) - 1 H - ¡ m ¡ d a z o l - 5 - c a r b o x ¡ l a t o ( 750 m g , 3 0 % d e r e n d ¡m ¡e n t o ) .
Figure imgf000054_0003
E t a p a 3 : U n a m e z c l a d e 2 - b r o m o - 1 -( 2 - o x o B u t ¡ l ) - 1 H - ¡ m ¡ d a z o l - 5 - c a r b o x ¡ l a t o d e m e t ¡ lo ( 650 m g , 2 , 36 m m o l) y N H 4O A c ( 727 , 64 m g , 9 , 44 m m o l) e n 1, 4 - d ¡ o x a n o ( 15 m L ) s e a g ¡ t ó a 90 ° C d u r a n t e 3 d í a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e c r o m a t o g r a f ía d e g e l d e s í l ¡ c e ( é t e r d e p e t r ó le o / a c e t a t o d e e t ¡ l o = 10 / 1 , 1 / 1 ) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 3 - b r o m o - 6 - e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 500 m g , 88 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) . L C - M S : í r = 0 , 542 m ¡n ( m é t o d o 2 ) , m /z = 241, 8 [M H ]+
Figure imgf000055_0001
E t a p a 5 : U n a m e z c l a d e 3 -( 3 , 6 - d ¡ h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) - 6 - e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 400 m g , 1, 63 m m o l) y P d / C ( s e c o , 10 % P d , 20 m g ) e n T H F ( 15 m L ) s e a g it ó a 15 ° C d u r a n t e 4 h o r a s b a jo H 2 ( 15 p s i) . L a m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i lt r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 6 - e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 300 m g , 7 4 % d e r e n d im ie n t o ) . LC-Ms : í r = 1 , 3 2 4 m in ( m é t o d o 9 ) , m /z = 24 8 , 0 [M H ]+ .
E t a p a 6 : U n a m e z c l a d e 6 - e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 300 m g , 1, 21 m m o l) , 1 -( b r o m o m e t i l ) - 3 - f l u o r o b e n c e n o ( 297 m g , 1, 5 7 m m o l) y K 2C O 3(334 m g , 2 , 42 m m o l) e n D M F ( 20 m L ) s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía d e g e l d e s í l i c e ( É t e r d e p e t r ó le o / A c e t a t o d e e t i l o = 3 / 1, 0 / 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r 6 - e t i l - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H -p i r a n ^ - i O i m i d a z o n ^ - a J p i r a z i n ^ ^ H ^ o n a ( 150 m g , 3 4 % d e r e n d i m i e n t o ) . ^ N M R ( C D C ^ 4 0 0 M H z ) : 5 7 , 94 ( s , 1 H ) , 7 , 32 - 7 , 27 ( m , 1 H ) , 6 , 98 - 6 , 94 ( m , 2 H ) , 6,86 ( d , J = 9 ,6 H z , 1 H ) , 6 , 72 ( s , 1 H ) , 5 , 25 ( s , 2 H ) , 4 , 14 ( d , J = 11, 2 H z , 2 H ) , 3 , 64 - 3 , 58 ( m , 2 H ) , 3 , 15 - 3 , 09 ( m , 1 H ) , 2 , 53 - 2 , 48 ( m , 2 H ) , 2 , 18 - 2 , 13 ( m , 2 H ) , 1, 91 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) , 1, 25 (t, J = 7 , 2 H z , 2 H ) . L C - M S : í r = 2 , 475 m in ( m é t o d o 3 ) , m / z = 356 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 55:
Figure imgf000055_0002
7-(4-metoxibencN)-6-metN-3-(2-metNtetrahidrofurán-3-M)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona, estereoisómeros 1,2,3 y 4:
E t a p a 1 : A u n a s e e n f r ió ( 0 ° C ) s o l u c i ó n d e á c id o 2 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r á n - 3 - c a r b o x í l ¡ c o ( 110 m g , 845 j m o l ) e n D C M s e c o ( 2 m L ) s e a g r e g ó d ic l o r u r o d e o x a l i lo ( 107 m g , 845 j m o l ) p o r g o t e o . P o s t e r io r m e n t e , s e a g r e g ó u n a g o t a d e D M F y la m e z c l a s e a g it ó a 26 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a s o l u c i ó n d e 2 - m e t i l t e t r a h i d r o f u r á n - 3 - c a r b o n i l c l o r u r o ( 126 m g ) e n D C M ( 2 m L ) s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n la s i g u i e n t e e t a p a .
E t a p a 2 : A u n a ( 0 ° C ) s o l u c i ó n f r í a d e c l o r u r o d e 2 - m e t i l t e t r a h i d r o f u r á n - 3 - c a r b o n i l o ( 160 m g , 844 j m o l , H C l ) e n D C M s e c o ( 5 m L ) s e a g r e g ó t r ie t i l a m in a ( 256 m g , 2 , 5 3 m m o l) y ^ - m e t o x i ^ - m e t i l p i r a z i n ^ - i O m e t a n a m i n a ( 125 m g , 843 , 70 j m o l ) e n D C M ( 2 m L ) p o r g o t e o . L a m e z c l a s e a g it ó a 26 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a L C M S in d ic ó q u e la r e a c c i ó n s e h a b í a c o m p l e t a d o . s e a g r e g ó a g u a ( 5 m L ) a l a m e z c l a . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 30 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n H 2O ( 20 m L ) , s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f i lt r ó y s e c o n c e n t r ó . E l p r o d u c t o e n b r u t o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e g e l d e s í l i c e ( 10 ~ 5 0 % d e a c e t a t o d e e t i lo e n é t e r d e p e t r ó le o ) p a r a p r o p o r c io n a r W - ^ - m e t o x i ^ - m e t i l p i r a z i n ^ - i O m e t i l ^ - m e t i l t e t r a h i d r o f u r á n ^ - c a r b o x a m i d a ( 100 m g , 4 5 % d e r e n d im ie n t o ) c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o c l a r o .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c i ó n d e W - ^ - m e t o x i ^ - m e t i l p i r a z i n ^ - i O m e t i l ^ - m e t i l t e t r a h i d r o f u r á n ^ - c a r b o x a m i d a ( 150 m g , 565 j m o l ) e n d io x a n o s e c o ( 5 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 173 m g , 1, 13 m m o l) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e e n f r ió a 26 ° C y la s o l u c i ó n m a r r ó n d e 8 - m e t o x ¡ - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 2 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r á n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n a ( 140 m g ) e n d io x a n o ( 5 m L ) s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n la s i g u i e n t e e t a p a .
E t a p a 4 : A u n a s o l u c i ó n d e 8 - m e t o x ¡ - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 2 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r á n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n a ( 140 m g , 566 j m o l ) e n d io x a n o ( 5 m L ) s e a g r e g ó H C l 2 N ( 2 M , 2 m L ) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e e n f r ió a 25 ° C , s e a ju s t ó h a s t a u n p H = 7 m e d ia n t e N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o y s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L * 2 ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n H 2O ( 20 m L ) , s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c io n a r 6 - m e t ¡ l - 3 -( 2 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r á n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 131 m g ) .
E t a p a 5 : A u n a s o l u c i ó n d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( 2 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r á n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 13 1 m g , 562 j m o l ) e n D M F s e c o ( 5 m L ) s e a g r e g ó 1 -( b r o m o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n c e n o ( 169 m g , 842 j m o l ) y C s 2C O 3 ( 366 m g , 1, 12 m m o l) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 6 0 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó y s e a g r e g ó a g u a ( 10 m L ) . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 30 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n H 2O ( 30 m L * 2 ) , s a l m u e r a ( 30 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e g e l d e s í l i c e ( 10 % ~ 10 0 % d e a c e t a t o d e e t i lo e n é t e r d e p e t r ó le o ) p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( 2 -m e t i l t e t r a h i d r o f u r á n ^ - i O i m i d a z o n ^ - a J p i r a z i n ^ ^ H ^ o n a ( 90 m g , 4 5 % d e r e n d im ie n t o ) .
7-(4-metoxibencil)-6-metil-3-(2-metiltetrahidrofurán-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7tf)-ona (100 mg, 283 pmol) se purificó mediante SFC.
Estereoisómero 1: (9,4 mg, 9% de rendimiento)."^ NMR (CDCM 00 MHz): 67,92 (s, 1H), 7,15 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,30-4,26 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,46-2,34 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,32 (d, J= 6,0 Hz, 3H).LC-MS: Ír = 2,074 min (método 13), m/z = 354,1 [M H]+ . SFC: Ír = 5,177 min, ee% > 99%. [q]d 20-26 (c = 0,10, DCM).
Estereoisómero 2: (7,3 mg, 7% de rendimiento)."^ NMR (CDCU400 MHz): 67,92 (s, 1H), 7,15 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,30-4,26 (m, 1H), 4,10-4,02 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,32 (d, J= 6,0 Hz, 3H).LC-MS: í r = 2,072 min (método 13), m/z = 354,1 [M H]+ . SFC: ír = 5,458 min, ee% = 99,7%. [q]d 20 24(c = 0,10, DCM).
Estereoisómero 3: (39,7 mg, 40% de rendimiento) .1H NMR (CDCI3400 MHz): 67,92 (s, 1H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,22-5,10 (m, 2H), 4,31-4,26 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 0,87 (d, J= 4,4 Hz, 3H).LC-MS: Ír = 1,983 min (método 13), m/z = 354,1 [M H]+ . SFC: Ír = 5,932 min, ee% = 98,8%. [q]d 20 48 (c = 0,10, DCM).
Estereoisómero 4: (26,4 mg, 26% de rendimiento)."^ NMR (CDCI3400 MHz): 67,92 (s, 1H), 7,15 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,22-5,09 (m, 2H), 4,32-4,26 (m, 2H), 3,87-3,85 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,68-3,64 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 0,87 (d, J= 6,4 Hz, 3H).LC-MS: Ír = 1,983 min (método 13), m/z = 354,1 [M H]+ . SFC: í r = 6,570 min, ee% = 99,6%. [q]d 20 -64 (c = 0,10, DCM).
Ejemplo 56:
Figure imgf000056_0001
7-(4-metoxibencN)-6-metN-3-propiNmidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
A una solución de 3-bromo-7-(4-metoxibencil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (500 mg, 1,44 mmol, 1 eq) en THF (10 mL) se agregó Ni(dppp)Cl2 (327,83 mg, 604,80 pmol, 0,42 eq) a 0°C durante 10 min, posteriormente a -78°C durante 10 min. Se agregó por goteo bromuro de propilmagnesio (1 M, 3 mL, 2,1 eq) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1,5 hora. La reacción se inactivó mediante una solución saturada de NH4Cl acuosa (5 mL). El residuo se purificó mediante sílice cromatografía en columna (gradiente: 0-50, EtOAc in PE con trietilamina 1%) para proporcionar 220 mg de producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante TLC preparativa (PE:EtOAc=1:1 con 1% trietilamina). El residuo se lavó con hexano (3 mL) y se filtró y la torta de filtrado se secó al vacío para proporcionar 7-(4-metoxibencil)-6-metil-3-propilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (82 mg, 18% de rendimiento).1HNMR (CDCl3, 400 MHz): 67,90 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,8, 2H), 6,85 (d, J = 8,8, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,82 (t, J = 7,2, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2, 3H).LC-MS: tR = 1,927 min (método 13), m/z = 312,1 [M H]+ .
Ejemplo 57:
Figure imgf000056_0002
-((6-metoxipiridm-3-N)metN)-6-metN-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
En un recipiente se agregó 6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona (200mg, 0,86 mmol), 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (162 mg, 1,03 mmol), carbonato de cesio (559 mg, 1,72 mmol) y yoduro de sodio (154 mg, 1,03 mmol) en DMF (9,44 g, 10 ml, 129 mmol). La reacción se agitó durante la noche a 70°C. a la reacción se agregó etilacetato, y esta se filtró y se concentró. La reacción se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para obtener 7-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona(127 mg, 0,358 mmol) en 42% de rendimiento."^ NMR (600 MHz, CDCh) 68,06 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,6 Hz, 1 H ) , 7 , 55 ( d d , J = 8 ,6 , 2 , 5 H z , 1 H ) , 6 , 74 (t, J = 1, 1 H z , 1 H ) , 6 , 71 ( d d , J = 8 ,6 , 0 , 7 H z , 1 H ) , 5 , 15 ( s , 2 H ) , 4 , 12 ( m , 2 H ) , 3 , 91 ( s , 3 H ) , 3 , 58 ( td , J = 11, 7 , 2 , 2 H z , 2 H ) , 3 , 07 (tt, J = 11, 4 , 3 , 9 H z , 1 H ) , 2 , 25 ( d , J = 1, 2 H z , 3 H ) , 2 , 12 ( d t d , J = 13 , 7 , 11, 6 , 4 , 3 H z , 2 H ) , 1, 87 ( d d d , J = 13 , 5 , 4 , 2 , 2 , 1 H z , 2 H ) . L C - M S : í r = 0 , 38 m in ( m é t o d o 6 ), m /z = 355 , 2 [M H ]+ . Ejemplo 58:
Figure imgf000057_0001
6,7-dimetil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona:
A u n a s o l u c i ó n d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) i m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 428 , 69 | jm o l , 1 e q ) e n D M S O ( 2 m L ) s e a g r e g ó C S 2C O 3 ( 139 , 68 m g , 428 , 69 j m o l , 1 eq) y m e t ¡ l ¡ o d ¡ d a ( 121, 70 m g , 858 j m o l , 53 , 38 j L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g ¡ t ó a 50 ° C d u r a n t e 12 h o r a . L a m e z c l a d e r e a c d ó n s e d ¡ l u y ó c o n H 2O ( 25 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m L x 2 ) . L a s c a p a s o r g á n ¡ c a s c o m b ¡ n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 15 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4, s e f ¡ lt r a r o n y c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ¡ ó n r e d u c ¡ d a . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e T L C p r e p a r a t ¡ v a ( a c e t a t o d e e t ¡ lo ) . 6 , 7 - d ¡ m e t ¡ l - 3 -( t e t r a l ^ i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 73 m g , 68 % d e r e n d ¡m ¡e n t o , 9 8 % d e p u r e z a ) s e o b t u v o .1 H N M R ( C D C M 0 0 M H z ) : 8 7 , 87 ( s , 1 H ) , 6 , 76 ( s , 1 H ) , 4 , 13 ( d , J = 11 , 2 H z , 2 H ) , 3 , 59 (t, J = 11, 2 H z , 2 H ) , 3 , 46 ( s , 3 H ) , 3 , 11 - 3 , 0 5 ( m , 1 H ) , 2 , 28 ( s , 3 H ) , 2 , 16 - 2 , 08 ( m , 2 H ) , 1, 88 ( d , J = 14 , 0 H z , 2 H ) . L C - M S : í r = 1, 300 m ¡n ( m é t o d o 13 ) , m /z = 248 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 59:
Figure imgf000057_0002
7-etil-6-metN-3-(tetrahidro-2H-piran-4-M)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona:
A u n a s o l u c ¡ ó n d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 429 j m o l , 1 eq) e n D M F a n h ¡ d r o ( 2 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 119 m g , 858 j m o l , 2 eq) y y o d o e t a n o ( 134 m g , 858 j m o l , 69 j L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 50 ° C d u r a n t e 12 h o r a . L a m e z c l a d e r e a c c ¡ ó n s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ¡ ó n r e d u c ¡ d a . E l r e s ¡ d u o s e d ¡ l u y ó c o n H 2O ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n E A ( 40 m L x 2 ) . L a s c a p a s o r g á n ¡ c a s c o m b ¡ n a d a s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 15 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4, s e f ¡ lt r a r o n y c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ¡ ó n r e d u c ¡ d a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r u n r e s ¡ d u o . 7 - e t ¡ l - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 40 m g , 3 4 % d e r e n d ¡m ¡e n t o , 9 6 % d e p u r e z a ) s e o b t u v o .1 H N M R ( C D C l 3400 M H z ) : 8 7 , 85 ( s , 1 H ) , 6 , 73 ( s , 1 H ) , 4 , 12 ( d , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 4 , 03 - 3 , 99 ( m , 2 H ) , 3 , 58 (t, J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 10 - 3 , 04 ( m , 1 H ) , 2 , 30 ( s , 3 H ) , 2 , 16 - 2 , 0 7 ( m , 2 H ) , 1, 87 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) , 1, 29 (t, J = 6,8 H z , 3 H ) . L C - M S : í r = 1, 490 m ¡n ( m é t o d o 11 ) , m /z = 26 2 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 60:
Figure imgf000057_0003
6-metil-7-propM-3-(tetrahidro-2H-piran-4-M)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
A u n a s o l u c ió n d e 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 429 p m o l, 1 e q ) e n D M F a n h id r o ( 2 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 119 m g , 858 p m o l, 2 eq) y 1 - b r o m o p r o p a n o ( 105 m g , 858 p m o l, 78 , 11 p L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 50 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c i d a p a r a e l i m i n a r e l 5 D M F . E l r e s i d u o s e d i l u y ó c o n H 2O ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n E A ( 40 m L * 2 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e
l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 15 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4, s e f i lt r a r o n y c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e T L C p r e p a r a t iv a ( a c e t a t o d e e t i lo ) . 6 - m e t i l - 7 - p r o p i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 45 m g , 3 7 % d e r e n d im ie n t o , 9 8 % d e p u r e z a ) s e o b t u v o .1 H n M r ( C D C l 3400 M H z ) : 5 7 , 85 ( s , 1 H ) , 6 , 72 ( s , 1 H ) , 4 , 12 (d , J = 10 , 4 H z , 2 H ) , 3 , 88 (t, J = 8 ,0 H z , 2 H ) , 3 , 62 - 3 , 56 ( m , 2 H ) , 3 , 10 - 3 , 07 ( m , 1 H ) , 2 , 28 ( s , 3 H ) , 2 , 14 ­ 0 2 , 09 ( m , 2 H ) , 1, 87 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) , 1, 73 - 1, 6 7 ( m , 2 H ) , 1, 00 (t, J = 7 , 2 H z , 3 H ) . L C - M S : í r = 1, 666 m in ( m é t o d o
11 ) , m/z = 276 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 61:
Figure imgf000058_0001
7-isopropil-6-metM-3-(tetrahidro-2H-piran-4-M)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
5 A u n a s o l u c i ó n d e 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 350 m g , 1, 50 m m o l, 1 eq) e n
D M F a n h id r o (4 m L ) s e a g r e g ó C s 2C O 3 ( 978 m g , 3 m m o l, 2 eq) y 2 - y o d o p r o p a n o ( 510 m g , 3 m m o l, 300 p L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 50 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c i d a p a r a e l i m i n a r e l D M F . E l r e s i d u o s e d i l u y ó c o n H 2O ( 15 m L ) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 40 m L * 2 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 10 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4, s e f i lt r a r o n y c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s i d u o 0 s e p u r i f ic ó m e d ia n t e T L C p r e p a r a t iv a ( a c e t a t o d e e t i lo ) . S e o b t u v o 7 - i s o p r o p i l - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 -i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a (68 m g , 16 % d e r e n d im ie n t o , 9 6 % d e p u r e z a ) .1 H N M R ( C D C l 3400 M H z ) : 5 7 , 81 ( s , 1 H ) , 6 , 67 ( s , 1 H ) , 4 , 40 ( m , 1 H ) , 4 , 12 ( d , J = 11, 6 H z , 2 H ) , 3 , 58 (t, J = 11, 3 H z , 2 H ) , 3 , 09 - 3 , 03 ( m , 1 H ) , 2 , 27 ( s , 3 H ) , 2 , 14 - 2 , 06 ( m , 2 H ) , 1, 86 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) , 1, 6 2 - 1, 6 1 ( m , 6 H ) . L C - M S : í r = 1, 576 m in ( m é t o d o 13 ) , m /z = 276 , 1 [M H ]+ .
5 Ejemplo 62:
Figure imgf000058_0002
7-isopentil-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona:
A u n a s o l u c i ó n d e 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 428 , 69 p m o l, 1 eq) e n D M F a n h id r o ( 2 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 118 , 50 m g , 858 p m o l, 2 eq) y 1 - b r o m o - 3 - m e t i l b u t a n o ( 129 , 50 m g , 858 p m o l, 0 108 p L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 50 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c id a
p a r a e l i m i n a r e l D M F . E l r e s i d u o s e d i l u y ó c o n H 2O ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 40 m L * 2 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 15 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4, s e f i l t r a r o n y c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e T L C p r e p a r a t iv a ( a c e t a t o d e e t i lo ) . S e o b t u v o 7 - i s o p e n t i l - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o -2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 65 m g , 5 0 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3400 M H z ) : 5 7 , 84 ( s , 1 H ) , 5 6 , 73 ( s , 1 H ) , 4 , 12 (d , J = 10 , 4 H z , 2 H ) , 3 , 93 (t, J = 8 ,0 H z , 2 H ) , 3 , 61 - 3 , 55 ( m , 2 H ) , 3 , 08 - 3 , 04 ( m , 1 H ) , 2 , 28 ( s , 3 H ) , 2 , 10 ­ 2 , 09 ( m , 2 H ) , 1, 87 (d , J = 14 , 0 H z , 2 H ) , 1, 74 - 1, 6 9 ( m , 1 H ) , 1, 5 6 - 1, 5 2 ( m , 2 H ) , 1, 00 - 0 , 98 ( m , 6 H ) . L C - M S : í r = 1, 968 m in ( m é t o d o 13 ) , m/z = 304 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 63:
Figure imgf000059_0001
7-(ciclopentilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2tf-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7tf)-ona:
A u n a m e z c l a d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 150 m g , 0 , 64 m m o l) y ( b r o m o m e t i l ) c ic l o p e n t a n o ( 157 m g , 0 , 96 m m o l) e n D M S O ( 2 m L ) s e a g r e g ó C s 2C O 3 ( 419 m g , 1, 29 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 6 0 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n a g u a ( 10 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 5 m L x 3 ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n a g u a ( 5 m L x 2 ) y s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, L a s c a p a s o r g á n i c a s s e e v a p o r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e T L C p r e p a r a t iv a ( a c e t a t o d e e t i lo ) p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( c i c l o p e n t i l m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 95 m g , 4 6 % d e r e n d im ie n t o ) . 1 h N m R ( C D C l 3 , 400 M H z ) : 5 7 , 85 ( s , 1 H ) , 6 , 72 ( s , 1 H ) , 4 , 14 - 4 , 11 ( m , 2 H ) , 3 , 91 ( d , J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 3 , 61 - 3 , 56 ( m , 2 H ) , 3 , 12 - 3 , 0 5 ( m , 1 H ) , 2 , 29 ( s , 3 H ) , 2 , 27 - 2 , 25 ( m , 1 H ) , 2 , 14 - 2 , 10 ( m , 2 H ) , 1, 90 - 1, 86 ( m , 2 H ) , 1, 7 1 - 1, 5 4 ( m , 6 H ) , 1, 34 - 1, 3 2 ( m , 2 H ) . L C - M S : t R = 1, 98 m in ( m é t o d o 13 ) , m / z = 3 l 6 , 2 [M H ] .
Ejemplo 64:
Figure imgf000059_0002
2-((6-metil-8-oxo-3-(tetrahidro-2tf-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-7(8H)-il)metil)benzomtrilo:
U n a m e z c l a d e 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 m g , 429 ^ m o l) , 2 -( b r o m o m e t i l ) b e n z o n it r i lo ( 126 m g , 643 ^ m o l) y C s 2C O 3 ( 279 m g , 857 ^ m o l) e n D M F ( 3 , 0 m L ) s e a g it ó a 70 ° C d u r a n t e 6 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt r ó y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía d e g e l d e s í l i c e ( é t e r d e p e t r ó le o / a c e t a t o d e e t i l o = 10 / 1, 0 / 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r 2 -( ( 6 - m e t i l - 8 - o x o - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 -¡ l ) i m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 7 ( 8 H ) - ¡ l ) m e t ¡ l ) b e n z o n ¡ t r ¡ l o ( 92 m g , 5 9 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3 400 M H z ) : 5 7 , 96 ( s , 1 H ) , 7 , 72 ( d , J = 7 , 6 H z , 1 H ) , 7 , 55 (t, J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 7 , 40 (t, J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 7 , 19 ( d , J = 8 ,0 H z , 1 H ) , 6 , 80 ( s , 1 H ) , 5 , 45 ( s , 2 H ) , 4 , 14 ( d , J = 12 , 0 H z , 2 H ) , 3 , 63 - 3 , 57 ( m , 2 H ) , 3 , 14 - 3 , 08 ( m , 1 H ) , 2 , 20 - 2 , 0 9 ( m , 5 H ) , 1, 90 ( d , J = 13 , 2 H z , 2 H ) . L C - M S : tR = 2 , 202 m in ( m é t o d o 3 ) , m /z = 349 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 65:
Figure imgf000059_0003
7-(cidoheptilmetil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c i ó n d e á c i d o c i c l o h e p t a n o c a r b o x í l i c o ( 500 m g , 3 , 52 m m o l) e n T H F ( 40 m L ) s e a g r e g ó L ¡ A l H 4 ( 401 m g , 10 , 6 m m o l) e n p o r c i o n e s a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g it ó a 6 5 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e in a c t iv ó c o n H 2O ( 0 , 4 m L ) y 10 % N a O H ( 0 , 4 m L , a c . ) . a la m e z c l a s e a g r e g ó N a 2S O 4, la m e z c l a s e f ilt r ó . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía u l t r a r r á p id a d e g e l d e s í l i c e p a r a p r o p o r c io n a r c ic l o h e p t i l m e t a n o l ( 383 m g , 8 5 % d e r e n d i m i e n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3400 M H z ) : 5 3 , 43 ( d , J = 6 , 4 H z , 2 H ) , 1, 80 - 1, 6 2 ( m , 5 H ) , 1, 56 - 1, 40 ( m , 4 H ) , 1, 31 ( b r , s , 1 H ) , 1, 84 ( s , 3 H ) , 1, 10 - 1, 22 ( m , 2 H ) .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c i ó n d e c ic l o h e p t i l m e t a n o l ( 313 m g , 2 , 44 m m o l) y t r ie t i la m in a ( 494 m g , 4 , 88 m m o l) e n D C M ( 5 m L ) s e a g r e g ó M s C l ( 490 m g , 4 , 28 m m o l) a 0 ° C y e s t a s e a g it ó a 20 ° C d u r a n t e 40 m in . L a s o l u c i ó n s e la v ó c o n N a H C O 3 ( a c u o s o s a t u r a d o 5 m L x 4 ) , a g u a ( 5 m L x 2 ), s a l m u e r a ( 3 m L ) y p o s t e r io r m e n t e s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f ilt r ó y c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c i o n a r m e t a n o s u l f o n a t o d e c ic lo h e p t i l m e t i lo ( 38 l m g ) q u e s e u t i l iz ó e n la s i g u i e n t e e t a p a d i r e c t a m e n t e s in p u r i f ic a c ió n a d i c i o n a l .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c ió n d e 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 150 m g , 643 ^ m o l) y m e t a n o s u l f o n a t o d e c ic lo h e p t i l m e t i lo ( 159 m g , 772 ^ m o l) e n D M F ( 3 m L ) s e a g r e g ó C s 2C O 3 ( 419 m g , 1, 29 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 6 h o r a s . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n d C m ( 20 m L ) y s e la v ó c o n a g u a ( 5 m L x 2 ) , s a l m u e r a ( 10 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía u l t r a r r á p id a d e g e l d e s í l i c e y p o s t e r io r m e n t e s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( c i c l o h e p t i l m e t i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 25 , 15 m g , 1 1 % d e r e n d i m i e n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3400 M H z ) : 5 7 , 84 ( s , 1 H ) , 6 , 71 ( s , 1 H ) , 4 , 12 ( d , J = 5 , 2 H z , 2 H ) , 3 , 77 ( d , J = 3 , 6 H z , 2 H ) , 3 , 65 - 3 , 5 2 ( m , 2 H ) , 3 , 15 - 3 , 0 2 ( m , 1 H ) , 2 , 26 ( s , 3 H ) , 2 , 17 - 2 , 0 7 ( m , 2 H ) , 2 , 07 - 2 , 9 8 ( m , 1 H ) , 1, 87 (d , J = 6,6 H z , 2 H ) , 1, 63 - 1, 75 ( m , 4 H ) , 1, 55 - 1, 62 ( m , 2 H ) , 1, 54 - 1, 45 ( m , 2 H ) , 1, 44 - 1, 33 ( m , 2 H ) , 1, 30 - 1, 18 ( m , 2 H ) . L C - M S : tR = 2 , 227 m in ( m é t o d o 13 ) , m / z = 344 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 66:
Figure imgf000060_0001
6-metil-7-((4-metilciclohexil)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona, cis y trans:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c i ó n d e ( 4 - m e t i l c i c l o h e x i l ) m e t a n o l ( 400 m g , 3 , 12 m m o l , 1 e q ) e n a n h id r o D C M ( 20 m L ) s e a g r e g ó r ie t i l a m in a ( 631 m g , 6 , 24 m m o l, 865 ^ L , 2 eq). A la m e z c l a s e a g r e g ó c l o r u r o d e m e t a n o s u l f o n i l o p o r g o t e o ( 465 m g , 4 , 06 m m o l, 314 ^ L , 1, 30 e q ) a 0 ° C y e s t a s e a g it ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e la v ó c o n a g u a ( 5 m L x 3 ), s a l m u e r a ( 3 m L ) , s e s e c ó y s e c o n c e n t r ó . S e o b t u v o m e t a n o s u l f o n a t o d e ( 4 - m e t i l c ic l o h e x i l ) m e t i l o ( 700 m g ) .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c i ó n d e 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 260 m g , 1, 11 m m o l, 1 eq) y m e t a n o s u l f o n a t o d e ( 4 - m e t i l c ic l o h e x i l ) m e t i l o ( 572 m g , 2 , 78 m m o l , 2 , 50 eq) e n D M F a n h id r o (6 m L ) s e a g r e g ó s 2 C O 3( 723 m g , 2 ,22 m m o l, 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 60 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a e l i m i n a r e l D M F . E l r e s i d u o s e d i l u y ó c o n H 2O ( 3 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 10 m L x 2 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4, s e f i lt r a r o n y c o n c e n t r a r o n . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e T L C p r e p a r a t iv a ( S i O 2 , E A ) . S e o b t u v o 6 - m e t i l - 7 -( ( 4 - m e t i l c i c l o h e x i l ) m e t i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 175 m g , 4 5 % d e r e n d im ie n t o ) .
Figure imgf000060_0002
trans-6-metN-7-((-4-metilciclohexN)metN)-3-(tetrahidro-2tf-piran-4-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
S e p u r i f ic ó 6 - m e t i l - 7 -( ( 4 - m e t i l c i c l o h e x i l ) m e t i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 160 m g , 466 ^ m o l , 1 eq) m e d ia n t e S F C p a r a p r o p o r c io n a r 6 - m e t i l - 7 -( ( ( t r a n s ) - 4 - m e t i l c i c l o h e x i l ) m e t i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 -i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 60 m g , 3 7 % d e r e n d im ie n t o , 9 8 % d e p u r e z a ) .1 H n M r ( C D C l 3400 M H z ) : 5 7 , 84 ( s , 1 H ) , 6 , 71 ( s , 1 H ) , 4 , 12 (d , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 79 - 3 , 77 ( m , 2 H ) , 3 , 61 - 3 , 55 ( m , 2 H ) , 3 , 09 - 3 , 05 ( m , 1 H ) , 2 , 26 ( s , 3 H ) , 2 , 14 ­ 2 , 07 ( m , 2 H ) , 1, 88 (d , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 1, 6 9 - 1, 67 ( m , 5 H ) , 1, 34 - 1, 3 2 ( m , 2 H ) , 1, 11 - 1, 0 9 ( m , 2 H ) , 0 , 91 - 0 , 86 ( m , 4 H ) . L C -M S : ír = 2 , 256 m in ( m é t o d o 13 ) , m /z = 344 , 2 [M H ]+ .
Figure imgf000061_0001
c/s-6-metM-7-((-4-metMcidohexil)metM)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-M)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
6 - m e t ¡ l - 7 -( ( ( c / s ) - 4 - m e t ¡ l c ¡ c l o h e x ¡ l ) m e t ¡ l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 90 m g , 5 4 % d e r e n d i m i e n t o ) .1 H N M R ( C D C l s 400 M H z ) : 5 7 , 85 ( s , 1 H ) , 6 , 72 ( s , 1 H ) , 4 , 12 (d , J = 10 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 89 - 3 , 87 ( m , 2 H ) , 3 , 6 1 ­ 3 , 55 ( m , 2 H ) , 3 , 09 - 3 , 05 ( m , 1 H ) , 2 , 28 ( s , 3 H ) , 2 , 14 - 2 , 11 ( m , 2 H ) , 1, 87 ( d , J = 14 , 4 H z , 2 H ) , 1, 50 - 1, 4 0 ( m , 8 H ) , 0 , 97 ­ 0 , 95 ( m , 3 H ) . L C - M S : tR = 2 , 240 m in ( m é t o d o 13 ) , m /z = 344 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 67:
Figure imgf000061_0002
7-(((c/S)-4-metoxiciclohexM)metM)-6-metM-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
A u n a s o l u c ¡ ó n d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 60 m g , 257 ^ m o l , 1 e q ) e n D M F s e c o ( 5 m L ) s e a g r e g ó ( ( c ¡ s ) - 4 - m e t o x ¡ c ¡ d o h e x ¡ l ) m e t ¡ l m e t a n o s u l f o n a t o ( 74 m g , 334 ^ m o l , 1, 30 e q ) y C s 2C O 3 ( 168 m g , 5 14 ^ m o l , 2 e q ) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó . D C M ( 20 m L ) y H 2O ( 10 m L ) s e a g r e g ó . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L ) . L a c a p a o r g á n ¡ c a s e la v ó c o n H 2O ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡c ó m e d ¡ a n t e T L C p r e p a r a t ¡ v a ( D C M / M e O H = 20 / 1 ) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( ( ( c / s ) -4 - m e t o x ¡ c ¡ c l o h e x ¡ l ) m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 15 m g , 16 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N M R ( C D C l s 400 M H z ) : 5 7 , 83 ( s , 1 H ) , 6 , 69 ( s , 1 H ) , 4 , 10 (d , J = 11, 2 H z , 2 H ) , 3 , 75 (d , J = 7 , 2 H z , 2 H ) , 3 , 56 (t, J = 11, 2 H z , 2 H ) , 3 , 42 ( m , 1 H ) , 3 , 29 ( s , 3 H ) , 3 , 11 - 3 , 0 3 ( m , 1 H ) , 2 , 24 ( s , 3 H ) , 2 , 15 - 2 , 0 6 ( m , 2 H ) , 1, 9 4 - 1, 8 4 ( m , 5 H ) , 1, 4 4 - 1, 37 ( m , 6 H ) . L C - M S : tR = 1, 887 m ¡n ( m é t o d o 13 ) , m/z = 360 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 68:
Figure imgf000061_0003
7-(((írans)-4-metoxiciclohexil)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2W-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7W)-ona:
A u n a s o l u c ¡ ó n d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 60 m g , 257 ^ m o l , 1 e q ) e n D M F s e c o ( 5 m L ) s e a g r e g ó ( ( t r a n s ) - 4 - m e t o x ¡ c ¡ c l o h e x ¡ l ) m e t ¡ l m e t a n o s u l f o n a t o ( 74 m g , 334 ^ m o l , 1, 30 e q ) y C s 2C O 3 ( 168 m g , 5 14 ^ m o l , 2 e q ) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 6 0 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó . S e a g r e g a r o n D C M ( 20 m L ) y H 2 O ( 10 m L ) . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L ) . L a c a p a o r g á n ¡ c a s e la v ó c o n H 2 O ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f ilt ró y s e c o n c e n t r ó . E l r e s ¡ d u o s e p u r i f ic ó m e d ¡ a n t e T L C p r e p a r a t ¡ v a ( D C M / M e O H = 20 / 1 ) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( ( ( t r a n s ) - 4 - m e t o x ¡ c ¡ c l o h e x ¡ l ) m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 35 m g , 3 8 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N M R ( C D C M 0 0 M H z ) : 5 7 , 84 ( s , 1 H ) , 6 , 71 ( s , 1 H ) , 4 , 11 ( d , J = 10 , 4 H z , 2 H ) , 3 , 79 (d , J = 5 , 6 H z , 2 H ) , 3 , 57 (t, J = 10 , 0 H z , 2 H ) , 3 , 33 ( s , 3 H ) , 3 , 10 - 3 , 05 ( m , 2 H ) , 2 , 26 ( s , 3 H ) , 2 , 15 - 2 , 0 7 ( m , 4 H ) , 1, 88 - 1, 84 ( m , 2 H ) , 1, 75 - 1, 71 ( m , 3 H ) , 1, 15 - 1, 11 ( m , 4 H ) . L C - M S : tR = 1, 831 m ¡n ( m é t o d o 13 ) , m /z = 360 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 69:
Figure imgf000062_0001
7-(4-metoxibencil)-6-metil-3-(3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Figure imgf000062_0002
E t a p a 2 : A u n a s o l u c i ó n d e N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 3 - m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - c a r b o x a m i d a ( 220 m g , 788 ^ m o l , 1 e q ) e n d i o x a n o (8 m L ) s e a g r e g ó p O c I3 ( 242 m g , 1, 58 m m o l , 146 ^ L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 80 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó . S e o b t u v o 6 - m e t i l - 3 -( 3 - m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 -o l ( 223 m g , s a l d e h id r o c lo r u r o ) q u e s e u s ó e n la s i g u i e n t e e t a p a s in p u r i f ic a c ió n a d i c i o n a l .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c i ó n d e 6 - m e t i l - 3 -( 3 - m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 - o l ( 170 m g , 0 , 6 m m o l) e n D M F ( 5 m L ) s e a g r e g ó C s 2C O 3 ( 586 m g , 1, 80 m m o l, 3 e q ) y 1 -( c l o r o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n c e n o ( 113 m g , 719 ^ m o l , 98 ^ L , 1, 20 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 6 0 ° C d u r a n t e 18 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i lt r ó , y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó . L a m e z c l a b r u t a s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a , y p o s t e r io r m e n t e m e d ia n t e T L C p r e p a r a t iv a c o n a c e t a t o d e e t i lo c o m o e l u y e n t e . S e o b t u v o 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( 3 - m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n -8 ( 7 H ) - o n a ( 76 m g , 207 ^ m o l , 3 5 % d e r e n d i m i e n t o ) .1 H N M R , U n a m e z c l a d e d i a e s t e r e o i s ó m e r o s ( C D C l 3 400 M h z ): 5 7 , 96 - 7 , 94 ( m , 1 H ) , 7 , 18 ( d , J = 8 ,0 H z , 2 H ) , 6 ,86 ( d , J = 8 , 0 H z , 2 H ) , 6 , 76 ( s , 0 , 73 H ) , 6 , 71 ( s , 0 , 28 H ) , 5 , 22 - 5 , 12 ( m , 2 H ) , 4 , 17 - 4 , 0 1 ( m , 2 H ) , 3 , 79 ( s , 3 H ) , 3 , 5 5 - 3 , 4 9 ( m , 1 H ) , 3 , 19 - 3 , 14 ( m , 1 H ) , 2 , 66 - 2 , 6 4 ( m , 1 H ) , 2 , 36 - 2 , 3 3 ( m , 1 H ) , 2 , 21 ( s , 3 H ) , 2 , 13 - 2 , 10 ( m , 1 H ) , 1, 78 - 1, 6 1 ( m , 1 H ) , 0 , 87 ( d , J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 0 , 71 ( d , J = 6,8 H z , 2 H ) . L C - M S : tR = 2 , 370 m in ( m é t o d o 11 ) , m / z = 368 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 70:
Figure imgf000062_0003
7-(4-metoxibencil)-6-metN-3-((1ft,2ft,4S)-2-metN-7-oxabiciclo[2,2,1]heptan-2-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona racémica:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c ió n d e h id r o c lo r u r o d e ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t a n a m i n a ( 150 m g , 791 ^ m o l, 1 eq) e n D C M s e c o ( 5 m L ) s e a g r e g ó t r ie t i la m in a ( 240 m g , 2 , 37 m m o l, 329 ^ L , 3 e q ) , á c i d o ( 1 R , 2 S , 4 S ) - 2 - m e t i l - 7 -o x a b i c i c l o [ 2 , 2 , 1 ] h e p t a n o - 2 - c a r b o x í l i c o r a c é m i c o ( 124 m g , 791 ^ m o l , 1 eq) y H A T U ( 361 m g , 949 ^ m o l , 1, 20 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 15 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . H 2 O ( 5 m L ) s e a g r e g ó y la m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n H 2 O ( 20 m L ) , s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía u l t r a r r á p id a s o b r e g e l d e s í l i c e ( 0 % ~ 5 0 % d e a c e t a t o d e e t i lo e n é t e r d e p e t r ó le o ) p a r a p r o p o r c io n a r r a c é m i c o ( 1 R , 2 S , 4 S ) - N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t i l - 7 -o x a b i c i c l o [ 2 , 2 , 1 ] h e p t a n o - 2 - c a r b o x a m i d a ( 200 m g , 8 7 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c i ó n d e ( 1 R , 2 S , 4 S ) - N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t i l - 7 - o x a b i c i c l o [ 2 , 2 , 1 ] h e p t a n o - 2 -c a r b o x a m i d a r a c é m i c a ( 150 m g , 515 ^ m o l , 1 eq) e n d io x a n o s e c o ( 5 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 158 m g , 1, 03 m m o l, 96 ^ L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e e n f r ió a 15 ° C y s e v e r t ió e n a g u a ( 5 m L ) . L a m e z c l a s e a j u s t ó h a s t a u n p H d e 8 m e d ia n t e N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o y s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L * 2 ) . L o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n H 2O ( 20 m L ) , s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4, s e f i lt r a r o n y c o n c e n t r a r o n p a r a p r o p o r c io n a r 6 - m e t i l - 3 -( ( 1 R , 2 R , 4 S ) - 2 - m e t i l - 7 - o x a b i c i c l o [ 2 , 2 , 1 ] h e p t a n - 2 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 - o l r a c é m i c o ( 120 m g ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c i ó n d e 6 - m e t i l - 3 -( ( 1 R , 2 R , 4 S ) - 2 - m e t i l - 7 - o x a b i c i c l o [ 2 , 2 , 1 ] h e p t a n - 2 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 - o l r a c é m i c o ( 100 m g , 386 ^ m o l, 1 eq) e n D M F s e c o ( 5 m L ) s e a g r e g ó 1 -( c l o r o m e t i l ) - 4 - m e t o x i - b e n c e n o ( 72 m g , 463 ^ m o l, 63 ^ L , 1, 20 eq) y C s 2C O 3 ( 251 m g , 771 ^ m o l , 2 eq). L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 6 0 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó . D C M ( 20 m L ) y H 2 O ( 10 m L ) s e a g r e g ó . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n H 2O ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r r a c é m i c o 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( ( 1 R , 2 R , 4 S ) - 2 - m e t i l - 7 - o x a b i c i c l o [ 2 , 2 , 1 ] h e p t a n - 2 -i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 40 m g , 2 7 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3400 M H z ) : 5 7 , 87 ( s , 1 H ) , 7 , 17 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 6 , 84 (d , J = 8,8 H z , 2 H ) , 6 , 69 ( s , 1 H ) , 5 , 23 - 5 , 07 ( m , 2 H ) , 4 , 67 ( d , J = 4 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 78 ( s , 3 H ) , 2 , 71 (d , J = 12 , 0 H z , 1 H ) , 2 , 20 ( s , 3 H ) , 1, 90 - 1, 86 ( m , 1 H ) , 1, 70 - 1, 66 ( m , 2 H ) , 1, 57 ( s , 3 H ) , 1, 39 - 1, 37 ( m , 1 H ) , 1, 25 - 1, 22 ( m , 1 H ) . L C -M S : tR = 2 , 228 m in ( m é t o d o 13 ) , m / z = 380 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 71:
Figure imgf000063_0001
(S)-7-(4-metoxibencil)-6-metN-3-(1-femletN)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c i ó n d e h id r o c lo r u r o d e ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t a n a m i n a ( 300 m g , 1, 58 m m o l) y á c i d o ( S ) -2-fenilpropanoico ( 261 m g , 1, 74 m m o l, 237 ^ L , 1, 10 eq) e n D C M ( 10 m L ) s e a g r e g ó t r ie t i la m in a ( 400 m g , 3 , 95 m m o l, 5 4 8 |j L, 2 , 5 0 eq) y H A T U ( 901 m g , 2 , 3 7 m m o l, 1 , 5 0 eq). L a m e z c l a s e a g it ó a 1 5 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . a g u a ( 50 m L ) s e a g r e g ó a la s o l u c i ó n . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m L * 2 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 50 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S o 4, s e f i l t r a r o n y c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía u l t r a r r á p id a d e g e l d e s í l i c e ( e lu y e n t e d e 0 ~ 2 0 % d e a c e t a t o d e e t i lo / é t e r d e p e t r ó le o ) . S e o b t u v o ( S ) - N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 2 - f e n i l p r o p a n a m i d a ( 450 m g , 1, 56 m m o l, 9 9 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C l s 400 M H z ) : 5 7 , 81 ( s , 1 H ) , 7 , 24 - 7 , 37 ( m , 5 H ) , 6 , 74 ( s , 1 H ) , 4 , 37 - 4 , 52 ( m , 2 H ) , 3 , 92 ( s , 3 H ) , 3 , 67 ( q , J = 7 , 1 H z , 1 H ) , 2 , 40 ( s , 3 H ) , 1, 56 ( d , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c i ó n d e ( S ) - N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 2 - f e n i l p r o p a n a m i d a ( 450 m g , 1, 58 m m o l, 1 eq) e n d io x a n o (10 m L ) s e a g r e g ó P o C l 3 ( 485 m g , 3 , 16 m m o l, 294 ^ L , 2 eq). L a m e z c l a s e a g it ó a 90 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c i d a p a r a e l i m i n a r e l d io x a n o . E l r e s i d u o s e in a c t iv ó m e d ia n t e la a d i c i ó n d e H 2O ( 50 m L ) a 0 ° C , s e b a s i f i c ó m e d ia n t e la a d i c i ó n d e N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o ( 10 m L ) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 50 m L * 2 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 50 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4, s e f i lt r a r o n y c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía u l t r a r r á p id a d e g e l d e s í l i c e ( e lu y e n t e d e 0 ~ 10 0 % d e a c e t a t o d e e t i lo / é t e r d e p e t r ó le o ) . ( S ) - 6 - m e t i l - 3 -( 1 - f e n i l e t i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 - o l ( 128 m g , 505 ^ m o l , 3 2 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c ió n d e ( S ) - 6 - m e t i l - 3 -( 1 - f e n i l e t i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 - o l ( 128 m g , 505 ^ m o l, 1 eq) y 1 -( c l o r o m e t i l ) -4 - m e t o x i b e n c e n o ( 95 m g , 0 , 61 m m o l , 83 ^ L , 1, 20 eq) e n D M F ( 10 m L ) s e a g r e g ó C s 2c O 3 ( 329 , 29 m g , 1, 01 m m o l, 2 eq). L a m e z c l a s e a g it ó a 6 0 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó b a jo p r e s ió n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a s e p u r i f ic ó a d i c i o n a l m e n t e m e d ia n t e S F C . ( S ) - 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 -m e t i l - 3 -( 1 - f e n i l e t i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 76 , 40 m g , 203 ^ m o l , 4 0 % d e r e n d im ie n t o ) s e o b t u v o .1 H N M R ( C D C l 3400 M H z ) : 5 7 , 98 ( s , 1 H ) , 7 , 17 - 7 , 31 ( m , 5 H ) , 7 , 12 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 6 , 82 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 6 , 46 ( s , 1 H ) , 5 , 10 ( d d , J = 15 , 6 H z , 2 H ) , 4 , 26 ( q , J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 3 , 76 ( s , 3 H ) , 2 , 05 ( s , 3 H ) , 1, 81 ( d , J = 7 , 6 H z , 3 H ) . L C - M S : tR = 2 , 2 18 m in ( m é t o d o 17 ) , m /z = 3 7 4 , 2 [M H ]+ . S F C : tR = 1 , 6 4 1 m in , e e % > 9 9 % , [ a ]o 20 = - 5 1 , 4 ( c = 0 , 11 , M e O H ) .
Ejemplo 72:
Figure imgf000063_0002
(ft)-7-(4-metoxibencil)-6-metN-3-(1-femletN)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c ió n d e h id r o c lo r u r o d e ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t a n a m i n a ( 200 m g , 1, 05 m m o l, 1 eq) y á c id o ( R ) - 2 - f e n i l p r o p a n o i c o ( 190 m g , 1, 27 m m o l, 173 ^ L , 1, 20 eq) e n D C M ( 10 m L ) s e a g r e g ó t r ie t i la m in a ( 267 m g , 2 , 64 m m o l, 365 ^ L , 2 , 50 eq) y H A T U ( 602 m g , 1, 58 m m o l, 1, 50 eq). L a m e z c l a s e a g it ó a 15 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . a g u a ( 50 m L ) s e a g r e g ó a la s o l u c i ó n . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m L * 2 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a ( 50 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4, s e f i lt r a r o n y c o n c e n t r a r o n b a jo p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía u l t r a r r á p id a d e g e l d e s í l i c e ( e lu y e n t e d e 0 ~ 20 % d e a c e t a t o d e e t i lo / é t e r d e p e t r ó le o ) . ( R ) - N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 2 - f e n i l p r o p a n a m i d a ( 300 m g , 1, 02 m m o l, 9 7 % d e r e n d im ie n t o ) s e o b t u v o .1 H N M R ( C D C l a 400 M H z ) : 5 7 , 81 ( s , 1 H ) , 7 , 24 - 7 , 37 ( m , 5 H ) , 6 , 75 ( s , 1 H ) , 4 , 37 - 4 , 52 ( m , 2 H ) , 3 , 91 ( s , 3 H ) , 3 , 67 ( q , J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 2 , 40 ( s , 3 H ) , 1, 56 ( d , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Figure imgf000064_0001
3-(1,4-dimetMpiperidm-4-M)-7-(4-metoxibencM)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e h ¡ d r o c l o r u r o d e ( 3 - m e t o x ¡ - 5 - m e t ¡ l p ¡ r a z ¡ n - 2 - ¡ l ) m e t a n a m ¡ n a ( 150 m g , 791 ^ m o l) e n D C M ( 5 m L ) s e a g r e g ó h ¡ d r o c l o r u r o d e l á c ¡ d o 1, 4 - d ¡ m e t ¡ l p ¡ p e r ¡ d ¡ n a - 4 - c a r b o x í l ¡ c o ( 169 m g , 870 ^ m o l , 1, 10 eq, H C l ) , t r ¡e t ¡ la m ¡ n a ( 240 m g , 2 , 37 m m o l, 329 ^ L , 3 eq) y h A t U ( 361 m g , 949 ^ m o l , 1, 20 eq). L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 15 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó . E l r e s ¡ d u o s e p u r i f ic ó m e d ¡ a n t e T L C p r e p a r a t ¡ v a ( D C M / M e O H = 10 / 1 ) p a r a p r o p o r c ¡ o n a r N -( ( 3 -m e t o x ¡ - 5 - m e t ¡ l p ¡ r a z ¡ n - 2 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 1, 4 - d ¡ m e t ¡ l p ¡ p e r ¡ d ¡ n a - 4 - c a r b o x a m ¡ d a ( 150 m g , 6 5 % d e r e n d ¡m ¡e n t o ) .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e N -( ( 3 - m e t o x ¡ - 5 - m e t ¡ l p ¡ r a z ¡ n - 2 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 1, 4 - d ¡ m e t ¡ l p ¡ p e r ¡ d ¡ n a - 4 - c a r b o x a m ¡ d a ( 100 m g , 342 ^ m o l , 1 eq) e n d ¡ o x a n o s e c o ( 5 m L ) s e a g r e g ó p O c I3 ( 105 m g , 684 ^ m o l , 64 ^ L , 2 eq). L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 8 0 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c l a s e e n f r ió a 15 ° C y s e v e r t ¡ó e n a g u a ( 5 m L ) . L a m e z c l a s e a ju s t ó h a s t a u n p H d e 8 m e d ¡ a n t e N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o y s e c o n c e n t r ó . S e a g r e g ó M e O H 10 % e n D C M ( 20 m L ) a l r e s ¡ d u o y s e f ilt r ó , E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 3 -( 1, 4 - d ¡ m e t ¡ l p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 4 - ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 - o l ( 90 m g ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e 3 -( 1, 4 - d ¡ m e t ¡ l p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 4 - ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 - o l ( 60 m g , 230 ^ m o l , 1 eq) e n D M F ( 2 m L ) s e a g r e g ó 1 -( c l o r o m e t ¡ l ) - 4 - m e t o x ¡ b e n c e n o ( 54 m g , 346 ^ m o l , 47 ^ L , 1, 50 eq) y C s 2 C O 3 ( 150 m g , 461 ^ m o l , 2 eq). L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 6 0 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó . S e a g r e g a r o n D C M ( 20 m L ) y H 2O ( 10 m L ) . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L ) . L a c a p a o r g á n ¡ c a s e la v ó c o n H 2O ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4, s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s ¡ d u o s e p u r i f ic ó m e d ¡ a n t e L c - M S p r e p a r a t ¡ v a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 3 -( 1, 4 - d ¡ m e t ¡ l p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 4 -¡ l ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 R ) - o n a ( 20 m g , 2 3 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3 400 M H z ) : 5 7 , 92 ( s , 1 H ) , 7 , 17 ( d , J = 8 , 8 H z , 2 H ) , 6 , 94 ( s , 1 H ) , 6 , 84 ( d , J = 8 , 8 H z , 2 H ) , 5 , 15 ( s , 2 H ) , 3 , 78 ( s , 3 H ) , 2 , 58 - 2 , 56 ( m , 2 H ) , 2 , 49 - 2 , 45 ( m , 2 H ) , 2 , 38 - 2 , 35 ( m , 2 H ) , 2 , 25 ( s , 3 H ) , 2 , 19 ( s , 3 H ) , 1, 86 - 1, 80 ( m , 2 H ) , 1, 42 ( s , 3 H ) . L C - M S : tR = 1, 747 m ¡n ( m é t o d o 13 ) , m / z = 381, 2 [M H ]+ .
Ejemplo 74:
3-(6-cloro-2,3-dihidro-1W-inden-1 -il)-7-(4-metoxibencil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Figure imgf000065_0001
E t a p a 2 : A u n a s o l u c i ó n d e 6 - c l o r o - N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d e n e - 1 - c a r b o x a m i d a ( 0 , 262 g , 1 e q ) e n d io x a n o ( 10 m L ) s e a g r e g ó P o C l 3 ( 363 m g , 2 , 37 m m o l, 220 ^ L , 3 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 8 0 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a m e z c l a s e in a c t iv ó m e d ia n t e H 2 O ( 20 m L ) y e l p H s e a j u s t ó a > 7 m e d ia n t e N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o , la m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 25 m L x 3 ) . L o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . 3 -( 6 - c l o r o - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d e n - 1 - i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 236 m g ) s e o b t u v o y s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n la s i g u i e n t e e t a p a .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c ió n d e 3 -( 6 - c l o r o - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d e n - 1 - i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 236 m g , 787 ^ m o l , 1 eq) y 1 -( c l o r o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n c e n o ( 148 m g , 945 ^ m o l , 1, 20 eq) e n D M F ( 12 m L ) s e a g r e g ó C s 2C O 3 ( 513 m g , 1, 57 m m o l, 2 eq). L a m e z c l a s e a g it ó a 6 0 ° C d u r a n t e 2 , 5 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e in a c t iv ó c o n H 2O ( 15 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L x 3 ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a . 3 -( 6 - c l o r o - 2 , 3 - d i h i d r o - 1 H - i n d e n - 1 - i l ) - 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 99 m g , 237 ^ m o l , 3 0 % d e r e n d im ie n t o ) s e o b t u v o .1 H N M R ( C D C l 3400 M H z ) : 5 7 , 93 ( s , 1 H ) , 7 , 30 - 7 , 18 ( m , 4 H ) , 6 , 98 ( s , 1 H ) , 6 ,88 ( d , J = 8,8 H Z , 2 H ) , 6 , 64 ( s , 1 H ) , 5 , 18 ( s , 2 H ) , 4 , 71 (t, J = 8 , 4 H Z 1 H ) , 3 , 79 ( s , 3 H ) , 3 , 16 - 3 , 13 ( m , 1 H ) , 3 , 05 - 2 , 96 ( m , 1 H ) , 2 , 64 - 2 , 61 ( m , 1 H ) , 2 , 52 - 2 , 4 9 ( m , 1 H ) , 2 , 17 ( s , 3 H ) . L C - M S : Í r = 2 , 358 m in ( m é t o d o 17 ) , m/z = 420 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 75:
Figure imgf000065_0002
7-(4-metoxibencil)-6-metil-3-(3-metil-5-oxopirrolidm-3-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7tf)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 - m e t i l - 5 - o x o p i r r o l i d i n a - 3 - c a r b o x i l a t o d e e t i lo ( 200 m g , 1, 17 m m o l , 1 eq) e n T H F ( 4 m L ) y H 2 O ( 2 m L ) s e a g r e g ó L i O H H 2O ( 147 , 06 m g , 3 , 50 m m o l, 3 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 20 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e a c i d i f i c ó h a s t a u n p H = 2 m e d ia n t e H C l 1 M y s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t i lo ( 20 m L x 3 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n H 2O ( 20 m L ) , s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 , s e f ilt r ó y c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c io n a r á c i d o 3 - m e t i l - 5 - o x o p i r r o l i d i n a - 3 - c a r b o x í l i c o ( 100 m g , 6 0 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 2 : A u n a s e e n f r ió ( 0 ° C ) s o l u c ió n d e á c id o 3 - m e t i l - 5 - o x o p i r r o l i d i n a - 3 - c a r b o x í l i c o ( 100 m g , 0 , 7 m m o l , 1 e q ) e n D C M ( 2 m L ) s e a g r e g ó d ic l o r u r o d e o x a l i lo ( 98 m g , 768 ^ m o l , 67 ^ L , 1, 10 e q ) y s e a g r e g ó u n a g o t a d e D M F s e c o . L a m e z c l a s e a g it ó a 20 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a s o l u c i ó n in c o l o r a d e 3 - c l o r u r o d e m e t i l - 5 - o x o p i r r o l i d i n a - 3 - c a r b o n i l o ( 112 , 8 9 m g ) e n D C M ( 2 m L ) s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n la s i g u i e n t e e t a p a .
E t a p a 3 : A u n a s e e n f r ió ( 0 ° C ) s o l u c i ó n d e ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t a n a m i n a ( 120 m g , 633 ^ m o l , 1 e q , H C l ) e n D C M s e c o ( 3 m L ) s e a g r e g ó t r ie t i l a m in a ( 192 m g , 1, 90 m m o l , 263 ^ L , 3 e q ) y u n a s o l u c i ó n d e c l o r u r o d e 3 - m e t i l - 5 -o x o p i r r o l i d i n a - 3 - c a r b o n i l o ( 112 m g , 696 ^ m o l , 1, 10 e q ) e n D C M s e c o ( 2 m L ) p o r g o t e o . L a m e z c l a s e a g it ó a 20 ° C d u r a n t e 1 h o r a . S e a g r e g ó H 2O ( 5 m L ) y la m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L x 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n H 2O ( 20 m L ) , s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4, s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e T L C p r e p a r a t iv a ( D C M / M e O H = 10 / 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 3 - m e t i l - 5 -o x o p i r r o l i d i n a - 3 - c a r b o x a m i d a ( 75 m g , 4 2 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 4 : U n a s o l u c ió n d e N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 3 - m e t i l - 5 - o x o p i r r o l i d i n a - 3 - c a r b o x a m i d a ( 100 m g , 359 ^ m o l , 1 eq) e n r e a c t iv o d e E a t o n ( 7 , 7 % e n p e s o p e n t ó x id o d e f ó s f o r o s o l u c i ó n e n á c i d o d e m e t a n o s u l f ó n i c o ) ( 2 m L ) s e c a l e n t ó a 6 0 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e e n f r ió a 15 ° C y s e v e r t ió e n h ie lo ( 5 g ) . L a m e z c l a s e a j u s t ó h a s t a u n p H = 8 m e d ia n t e 7 M N H 3/ M e O H y s e c o n c e n t r ó . M e O H 10 % e n D C M ( 20 m L ) s e a g r e g ó a l r e s i d u o y s e f ilt r ó , E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c io n a r 4 -( 8 - h i d r o x i - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 - i l ) - 4 - m e t i l p i r r o l i d i n - 2 - o n a ( 100 m g ) .
E t a p a 5 : A u n a s o l u c i ó n d e 4 -( 8 - h i d r o x i - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 - i l ) - 4 - m e t i l p i r r o l i d i n - 2 - o n a ( 100 m g , 406 ^ m o l , 1 eq) e n D M F ( 5 m L ) s e a g r e g ó 1 -( c l o r o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n c e n o ( 76 m g , 487 ^ m o l , 66 ^ L , 1, 20 eq) y C s 2C O 3 ( 265 m g , 8 12 ^ m o l , 2 eq). L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 60 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó . D C M ( 20 m L ) y H 2O ( 10 m L ) s e a g r e g ó . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s s e la v a r o n c o n H 2O ( 20 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4, s e f i lt r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n . L a m e z c l a s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 4 m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 3 - m e t ¡ l - 5 - o x o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 40 m g , 2 7 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C l s 4 0 0 M H z ) : 5 7 , 87 ( s , 1 H ) , 7 , 15 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 6 , 84 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 6 , 65 ( s , 1 H ) , 5 , 93 ( b r s , 1 H ) , 5 , 16 ( s , 2 H ) , 4 , 25 (d , J = 9 , 6 H z , 1 H ) , 3 , 77 ( s , 3 H ) , 3 , 53 (d , J = 10 , 4 H z , 1 H ) , 3 , 00 (d , J = 16 , 8 H z , 1 H ) , 2 , 57 (d , J = 16 , 4 H z , 1 H ) , 2 , 20 ( s , 3 H ) , 1, 63 ( s , 3 H ) . L C - M S : tR = 1, 764 m in ( m é t o d o 11 ) , m / z = 367 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 76:
Figure imgf000066_0001
3-(1-metoxi-2-metMpropan-2-M)-7-(4-metoxibencM)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e á c ¡ d o 3 - m e t o x ¡ - 2 , 2 - d ¡ m e t ¡ l p r o p a n o ¡ c o ( 115 m g , 870 ^ m o l , 1 e q ) e n D C M ( 5 m L ) s e a g r e g ó d ¡ c l o r u r o d e o x a l ¡ l o ( 121 m g , 957 ^ m o l , 84 ^ L , 1, 10 e q ) a 0 ° C , s e g u ¡ d o d e u n a g o t a d e d M f . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 20 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e u s ó d ¡ r e c t a m e n t e e n la s ¡ g u ¡ e n t e e t a p a .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e c l o r u r o d e 3 - m e t o x ¡ - 2 , 2 - d ¡ m e t ¡ l p r o p a n o ¡ l o ( 150 m g , 791 ^ m o l , 1 eq, H C l ) y t r ¡e t ¡ la m ¡ n a ( 120 m g , 1, 19 m m o l , 164 ^ L , 1, 50 e q ) e n D C M ( 10 m L ) s e a g r e g ó ( 3 - m e t o x ¡ - 5 - m e t ¡ l p ¡ r a z ¡ n - 2 - ¡ l ) m e t a n a m ¡ n a ( 13 1 m g , 870 ^ m o l , 1, 10 eq) e n D C M ( 5 m L ) . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 20 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e ¡ n a c t ¡ v ó c o n H 2 O ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n d C m ( 15 m L * 3 ) . L a s c a p a s o r g á n ¡ c a s c o m b ¡ n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . S e o b t u v o 3 - m e t o x ¡ - N -( ( 3 - m e t o x ¡ - 5 - m e t ¡ l p ¡ r a z ¡ n - 2 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 2 , 2 - d ¡ m e t ¡ l p r o p a n a m ¡ d a ( 142 m g , 522 ^ m o l , 66 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e 3 - m e t o x ¡ - N -( ( 3 - m e t o x ¡ - 5 - m e t ¡ l p ¡ r a z ¡ n - 2 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 2 , 2 - d ¡ m e t ¡ l p r o p a n a m ¡ d a ( 102 m g , 382 | jm o l , 1 e q ) e n d ¡ o x a n o ( 5 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 117 m g , 763 ^ m o l , 71 ^ L , 2 eq). L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 80 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e ¡ n a c t ¡ v ó c o n a g u a ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L * 3 ) . L a s c a p a s o r g á n ¡ c a s c o m b ¡ n a d a s s e s e c a r o n c o n N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . S e o b t u v o 3 -( 1 - m e t o x ¡ - 2 - m e t ¡ l p r o p a n - 2 - ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 -a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 45 m g , 191 ^ m o l , 5 0 % d e r e n d ¡m ¡e n t o ) .
E t a p a 4 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e 3 -( 1 - m e t o x ¡ - 2 - m e t ¡ l p r o p a n - 2 - ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 62 m g , 264 ^ m o l, 1 eq) y 1 -( c l o r o m e t ¡ l ) - 4 - m e t o x ¡ b e n c e n o ( 49 , 52 m g , 316 ^ m o l , 43 , 06 ^ L , 1, 20 eq) e n D M F ( 5 m L ) s e a g r e g ó C s 2C o 3 ( 171, 7 2 m g , 527 ^ m o l , 2 eq). L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 60 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a m e z c l a s e la v ó c o n H 2O ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M (20 m L * 3 ) . L a s c a p a s o r g á n ¡ c a s c o m b ¡ n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r i f ic ó m e d ¡ a n t e H P L C p r e p a r a t ¡ v a . S e o b t u v o 3 -( 1 - m e t o x ¡ - 2 - m e t ¡ l p r o p a n - 2 - ¡ l ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) -6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 25 , 15 m g , 71 ^ m o l , 2 7 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H n M r ( C D C l 3400 M H z ) : 5 7 , 91 ( s , 1 H ) , 7 , 20 - 7 , 17 ( m , 3 H ) , 6,86 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 5 , 15 ( s , 2 H ) , 3 , 79 ( s , 3 H ) , 3 , 59 ( s , 2 H ) , 3 , 35 ( s , 3 H ) , 2 , 18 ( s , 3 H ) , 1, 52 ( s , 6 H ) . L C - M S : tR = 2 , 050 m ¡n ( m é t o d o 13 ) , m/z = 356 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 77:
Figure imgf000066_0002
3-isopropil-7-(4-metoxibencil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c ¡ ó n f r ía ( 0 ° C ) d e h ¡ d r o c l o r u r o d e ( 3 - m e t o x ¡ - 5 - m e t ¡ l p ¡ r a z ¡ n - 2 - ¡ l ) m e t a n a m ¡ n a ( 150 m g , 791 ^ m o l) . E t 3 N ( 176 m g , 1, 74 m m o l, 241 ^ L , 2 ,20 e q ) e n a n h ¡ d r o D C M ( 5 m L ) s e a g r e g ó c l o r u r o d e ¡s o b u t ¡ r ¡ lo ( 93 m g , 870 ^ m o l , 9 1 ^ L , 1, 10 eq). L a s o l u c ¡ ó n s e a g ¡t ó a 0 ° C d u r a n t e 0 , 5 h . L a m e z c l a s e d ¡ l u y ó c o n a g u a ( 20 m L ) , s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L * 2 ) . L a c a p a o r g á n ¡ c a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m l) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . S e o b t u v o N -( ( 3 - m e t o x ¡ - 5 - m e t ¡ l p ¡ r a z ¡ n - 2 - ¡ l ) m e t ¡ l ) ¡ s o b u t ¡ r a m ¡ d a ( 160 m g , 717 ^ m o l , 9 1 % d e r e n d ¡m ¡e n t o ) .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e N -( ( 3 - m e t o x ¡ - 5 - m e t ¡ l p ¡ r a z ¡ n - 2 - ¡ l ) m e t ¡ l ) ¡ s o b u t ¡ r a m ¡ d a ( 160 m g , 7 17 ^ m o l , 1 eq) e n d ¡ o x a n o d ¡ o x a n o ( 5 m L ) s e a g r e g ó P o C l 3 ( 220 m g , 1, 43 m m o l , 133 ^ L , 2 eq). L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 90 ° C 2 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . S e o b t u v o 3 - ¡ s o p r o p ¡ l - 8 - m e t o x ¡ - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n a ( 130 m g , 633 ^ m o l , 88 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .
E t a p a 3 : U n a s o l u c ¡ ó n d e 3 - ¡ s o p r o p ¡ l - 8 - m e t o x ¡ - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n a ( 130 m g , 633 ^ m o l , 1 eq) e n H C l 2 M ( a c . ) ( 4 m L ) y d ¡ o x a n o (8 m L ) s e a g ¡t ó a 90 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía d e g e l d e s í l i c e ( D C M : M e O H = 10 : 1 ) . S e o b t u v o 3 - ¡ s o p r o p ¡ l - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) -o n a ( 120 m g , 628 ^ m o l , 9 9 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .
E t a p a 4 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e 3 - ¡ s o p r o p ¡ l - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 120 m g , 628 ^ m o l , 1 eq) e n D M F (8 m L ) s e a g r e g ó 1 -( c l o r o m e t ¡ l ) - 4 - m e t o x ¡ - b e n c e n o ( 118 m g , 753 ^ m o l , 103 ^ L , 1, 20 eq) y C s 2C O 3 ( 307 m g , 941 ^ m o l , 1, 50 eq). L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 6 0 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e f ¡ lt r ó . E l f i lt r a d o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e p r e - H P L C ( b a s e ) . S e o b t u v o 3 - ¡ s o p r o p ¡ l - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 90 m g , 287 ^ m o l , 4 6 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N M R ( C D C U 4 00 M H z ) : 5 7 , 90 ( s , 1 H ) , 7 , 16 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 85 (d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 71 ( s , 1 H ) , 5 , 16 ( s , 2 H ) , 3 , 78 ( s , 2 H ) , 3 , 18 - 3 , 11 ( m , 1 H ) , 2 , 19 ( s , 3 H ) , 1, 4 1 - 1, 79 ( d , J = 7 , 2 H z , 6 H ) . L C - M S : tR = 1, 92 m ¡n ( m é t o d o 13 ) , m / z = 312 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 78:
Figure imgf000067_0001
6-metM-7-((2-metMtiazol-4-M)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-M)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E n u n r e c ¡ p ¡ e n t e s e a g r e g ó 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 30 m g , 0 , 13 m m o l) , c a r b o n a t o d e c e s ¡ o ( 84 m g , 0 , 26 m m o l) , 4 -( c l o r o m e t ¡ l ) - 2 - m e t ¡ l t ¡ a z o l ( 23 m g , 0 , 15 m m o l) y y o d u r o d e s o d ¡ o ( 23 m g , 0 , 15 m m o l) e n D M F ( 2 m L ) . L a r e a c c ¡ ó n s e c a l e n t ó h a s t a 70 ° C , y s e a g ¡t ó d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c l a s e f ilt r ó y s e e v a p o r ó y p o s t e r io r m e n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e g e l d e s í l ¡ c e p a r a o b t e n e r e l p r o d u c t o e n b r u t o . L a p u r ¡ f ¡ c a c ¡ ó n f in a l s o b r e L C -M S p r e p a r a t ¡ v a p r o p o r c ¡ o n ó 6 - m e t ¡ l - 7 -( ( 2 - m e t ¡ l t ¡ a z o l - 4 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) -o n a ( 3 , 9 m g , 0 , 013 m m o l) e n 10 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o .1 H N M R ( 600 M H z , D M S O - d 6) 5 8 , 17 ( s , 1 H ) , 7 , 63 ( m , 1 H ) , 7 , 30 ( m , 1 H ) , 5 , 17 ( s , 2 H ) , 3 , 99 (t, J = 3 , 3 H z , 1 H ) , 3 , 97 (t, J = 3 , 1 H z , 1 H ) , 3 , 49 ( m , 3 H ) , 2 , 61 ( s , 3 H ) , 2 , 36 ( d , J = 1, 2 H z , 3 H ) , 1, 83 ( m , 4 H ) . L C - M S : tR = 0 , 39 m ¡n ( m é t o d o 5 ) , m /z = 344 , 9 [M H ]+ .
Ejemplo 79:
Figure imgf000067_0002
6-metM-3-(tetrahidro-2W-piran-4-M)-7-(tiofen-3-NmetN)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E n u n r e c ¡ p ¡ e n t e s e a g r e g ó 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 30 m g , 0 , 129 m m o l) , c a r b o n a t o d e c e s ¡ o ( 84 m g , 0 , 26 m m o l) , 3 -( c lo r o m e t ¡ l ) t ¡ o f e n o ( 20 m g , 0 , 15 m m o l) y y o d u r o d e s o d ¡ o ( 23 m g , 0 , 15 m m o l) e n D M F ( 2 m L ) . L a r e a c c ¡ ó n s e c a l e n t ó h a s t a 70 ° C , y s e a g ¡t ó d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c l a s e f ilt r ó y s e e v a p o r ó y p o s t e r io r m e n t e c r o m a t o g r a f í a s o b r e g e l d e s í l ¡ c e p a r a o b t e n e r e l p r o d u c t o e n b r u t o . L a p u r ¡ f ¡ c a c ¡ ó n f in a l s o b r e L c - m S p r e p a r a t ¡ v a p r o p o r c ¡ o n ó 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) - 7 -( t ¡ o f e n - 3 - ¡ l m e t ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 10 m g , 0 , 0324 m m o l) c o n 2 5 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o .1 H N M R ( 600 M H z , D M S O - d 6) 5 8 , 21 ( s , 1 H ) , 7 , 66 ( m , 1 H ) , 7 , 53 ( d d , J = 5 , 0 , 2 , 9 H z , 1 H ) , 7 , 35 ( d q , J = 2 , 2 , 1, 0 H z , 1 H ) , 7 , 05 ( d d , J = 5 , 0 , 1, 3 H z , 1 H ) , 5 , 17 ( s , 2 H ) , 3 , 98 (d t , J = 11, 4 , 3 , 4 H z , 2 H ) , 3 , 49 ( m , 3 H ) , 2 , 26 ( d , J = 1, 2 H z , 3 H ) , 1, 84 ( m , 4 H ) . L C - M S : tR = 0 , 45 m ¡n ( m é t o d o 5 ) , m /z = 329 , 9 [M H ]+ .
Ejemplo 80:
6-metM-3-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-7-(tiazol-4-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E n u n r e c ip ie n t e s e a g r e g ó 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 30 m g , 0 , 129 m m o l) , c a r b o n a t o d e c e s i o ( 147 m g , 0 , 450 m m o l) , h id r o c lo r u r o d e 4 -( c l o r o m e t i l ) t ia z o l ( 26 m g , 0 , 15 m m o l) y y o d u r o d e s o d io ( 23 m g , 0 , 15 m m o l) e n D M F ( 2 m L ) . L a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó h a s t a 70 ° C , y s e a g it ó d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c l a s e f ilt ró y s e e v a p o r ó y p o s t e r io r m e n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e g e l d e s í l i c e p a r a o b t e n e r e l p r o d u c t o e n b r u t o . L a p u r i f ic a c ió n f in a l s o b r e L c - m S p r e p a r a t iv a p r o p o r c io n ó 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) - 7 -( t i a z o l - 4 - i l m e t i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n -8 ( 7 H ) - o n a ( 7 m g , 0 , 0153 m m o l) e n 12 % d e r e n d im ie n t o .1 H N M R ( 600 M H z , D M S O - d a ) 5 9 , 07 (d , J = 1, 9 H z , 1 H ) , 8 , 12 ( s , 1 H ) , 7 , 63 ( m , 1 H ) , 7 , 57 ( d d , J = 1, 9 , 0 ,9 H z , 1 H ) , 5 , 27 ( s , 2 H ) , 3 , 97 (d t , J = 11, 3 , 3 , 3 H z , 2 H ) , 3 , 48 ( m , 3 H ) , 2 , 36 ( d , J = 1, 2 H z , 3 H ) , 1, 84 ( m , 4 H ) . L C - M S : tR = 0 , 34 m in ( m é t o d o 5 ) , m / z = 331 , 0 [M H ]+ .
Ejemplo 81:
Figure imgf000068_0001
7-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)-6-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E n u n r e c ip ie n t e s e a g r e g ó 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 25 m g , 0 , 107 m m o l) , c a r b o n a t o d e c e s i o ( 70 m g , 0 , 21 m m o l ) , 4 -( c l o r o m e t i l ) - 3 , 5 - d i m e t i l i s o x a z o l ( 19 m g , 0 , 129 m m o l) y y o d u r o d e s o d io ( 19 m g , 0 , 129 m m o l) e n D M F ( 1, 6 m L ) . L a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó h a s t a 70 ° C , y s e a g it ó d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c l a s e f ilt r ó y s e e v a p o r ó y p o s t e r io r m e n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e g e l d e s í l i c e p a r a o b t e n e r e l p r o d u c t o e n b r u t o . L a p u r i f ic a c ió n f in a l s o b r e l C - M S p r e p a r a t iv a p r o p o r c io n ó 7 -( ( 3 , 5 - d i m e t i l i s o x a z o l - 4 - i l ) m e t i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 11 m g , 0 , 024 m m o l) e n 2 3 % d e r e n d i m i e n t o .1 H N M R ( 600 M H z , D M S O - d 6) 5 8 , 11 ( s , 1 H ) , 7 , 63 ( m , 1 H ) , 5 , 00 ( s , 2 H ) , 3 , 97 (d t , J = 11, 3 , 3 , 3 H z , 2 H ) , 3 , 46 ( m , 3 H ) , 2 , 27 ( s , 3 H ) , 2 , 24 ( d , J = 1, 2 H z , 3 H ) , 2 , 08 ( s , 3 H ) , 1, 82 ( d d , J = 7 , 8 , 3 , 5 H z , 4 H ) . L C - M S : tR = 0 , 38 m in ( m é t o d o 5 ) , m /z = 343 , 0 [M H ]+ .
Ejemplo 82:
Figure imgf000068_0002
6-metM-7-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E n u n r e c ip ie n t e s e a g r e g ó 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 25 m g , 0 , 107 m m o l) , c a r b o n a t o d e c e s i o ( 70 m g , 0 , 21 m m o l ) , 3 -( c l o r o m e t i l ) - 5 - m e t i l i s o x a z o l ( 34 m g , 0 , 13 m m o l, 50 % ) y y o d u r o d e s o d io ( 19 m g , 0 , 13 m m o l) e n D M F ( 1, 6 m L ) . L a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó h a s t a 70 ° C , y s e a g it ó d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c l a s e f ilt r ó y s e e v a p o r ó y p o s t e r io r m e n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e g e l d e s í l i c e p a r a o b t e n e r e l p r o d u c t o e n b r u t o . L a p u r i f ic a c ió n f in a l s o b r e L C - m S p r e p a r a t iv a p r o p o r c io n ó 6 - m e t i l - 7 -( ( 5 - m e t i l i s o x a z o l - 3 - i l ) m e t i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 9 m g , 0 , 0194 m m o l) e n 18 % d e r e n d i m i e n t o .1 H n M r ( 600 M H z , D M S O - d 6) 5 8 , 05 ( s , 1 H ) , 7 , 60 ( m , 1 H ) , 6 , 19 ( q , J = 0 , 8 H z , 1 H ) , 5 , 18 ( s , 2 H ) , 3 , 97 (d t , J = 11, 3 , 3 , 4 H z , 2 H ) , 3 , 45 ( m , 3 H ) , 2 , 37 ( d , J = 0 , 9 H z , 3 H ) , 2 , 27 ( d , J = 1, 2 H z , 3 H ) , 1, 86 - 1, 79 ( m , 4 H ) . L C - M S : tR = 0 , 38 m in ( m é t o d o 5 ) , m /z = 328 , 9 [M H ]+ .
Ejemplo 83:
6-metM-7-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E n u n r e c ip ie n t e s e a g r e g a r o n 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 25 m g , 0 , 107 m m o l) , c a r b o n a t o d e c e s i o ( 70 m g , 0 , 21 m m o l) , 5 -( d o r o m e t i l ) - 3 - m e t i l i s o x a z o l ( 17 m g , 0 , 13 m m o l) y y o d u r o d e s o d io ( 19 m g , 0 , 13 m m o l) e n D M F ( 1, 6 m L ) . L a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó h a s t a 70 ° C , y s e a g it ó d u r a n t e la n o c h e . L a m e z c l a s e f ilt r ó y s e e v a p o r ó y p o s t e r io r m e n t e c r o m a t o g r a f ía s o b r e g e l d e s í l i c e p a r a o b t e n e r e l p r o d u c t o e n b r u t o . L a p u r i f ic a c ió n f in a l s o b r e l C - M S p r e p a r a t iv a p r o p o r c io n ó 6 - m e t i l - 7 -( ( 3 - m e t i l i s o x a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 14 m g , 0 , 0313 m m o l) e n 29 % d e r e n d i m i e n t o .1 H N M R ( 600 M H z , D M S O - d 6) 5 8 , 20 ( s , 1 H ) , 7 , 70 ( m , 1 H ) , 6 , 31 ( s , 1 H ) , 5 , 29 ( m , 2 H ) , 3 , 98 (d t , J = 11, 4 , 3 , 5 H z , 2 H ) , 3 , 49 ( m , 3 H ) , 2 , 32 ( d , J = 1 , 2 H z , 3 H ) , 2 , 19 ( s , 3 H ) , 1, 85 ( m , 4 H ) . L C - M S : tR = 0 , 37 m in ( m é t o d o 5 ) , m / z = 328 , 9 [M H ]+ .
Ejemplo 84:
Figure imgf000069_0001
3-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-7-(4-metoxibencil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c ió n d e h id r o c lo r u r o d e ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t a n a m i n a ( 200 m g , 1, 05 m m o l, 1 eq) y á c i d o 2 , 6 - d i m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - c a r b o x í l i c o ( 167 m g , 1, 05 m m o l, 1 eq) e n D C M ( 10 m L ) s e a g r e g ó H A T U (481 m g , 1, 27 m m o l, 1, 20 eq) y D I P E A ( 409 m g , 3 ,16 m m o l, 552 ^ L , 3 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 18 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e la v ó c o n H 2O ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L * 3 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . S e o b t u v o N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 2 , 6 - d i m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H -p i r a n - 4 - c a r b o x a m i d a ( 300 m g , 0 , 95 m m o l, 9 0 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c ió n d e N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 2 , 6 - d i m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - c a r b o x a m i d a ( 280 m g , 954 ^ m o l , 1 eq) e n d io x a n o ( 10 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 293 m g , 1, 91 m m o l, 177 ^ L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 80 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e la v ó c o n H 2O ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L * 3 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . S e o b t u v o 3 -( 2 , 6 - d i m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) - 6 -m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 249 m g ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 -( 2 , 6 - d i m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 200 m g , 765 ^ m o l , 1 eq) y 1 -( c l o r o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n c e n o ( 156 m g , 995 ^ m o l, 135 ^ L , 1, 30 eq) e n D M F ( 10 m L ) s e a g r e g ó C s 2C O 3 ( 500 m g , 1, 53 m m o l, 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 6 0 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . L a m e z c l a s e la v ó c o n H 2O ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 15 m L * 3 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n H 2O ( 40 m L * 3 , s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C -M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 3 -( 2 , 6 - d i m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) - 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 48 m g , 126 | jm o l , 16 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3 400 M H z ) : 5 7 , 91 ( s , 1 H ) , 7 , 16 (d , J = 8 , 4 H Z , 2 H ) , 6 , 85 ( d , J = 8 , 4 H Z , 2 H ) , 6 , 73 ( s , 2 H ) , 5 , 17 ( s , 2 H ) , 3 , 79 ( s , 3 H ) , 3 , 67 - 3 , 63 ( m , 2 H ) , 3 , 14 - 3 , 08 ( m , 1 H ) , 2 , 21 ( s , 3 H ) , 1, 9 0 - 1, 8 7 ( m , 3 H ) , 1, 75 - 1, 6 2 ( m , 2 H ) , 1, 28 (d , J = 6 , 0 H Z , 6 H ) . L C - M S : tR = 2 , 133 m in ( m é t o d o 17 ) , m /z = 382 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 85:
Figure imgf000069_0002
7-(cidohexilmetil)-6-metil-3-propilimidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 - b r o m o - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 1 g , 4 , 39 m m o l, 1 e q ) y C s 2C O 3 ( 2 , 86 g , 8 ,78 m m o l, 2 e q ) e n D M F ( 20 m L ) s e a g r e g ó ( b r o m o m e t i l ) c ic l o h e x a n o ( 1, 55 g , 8 , 78 m m o l, 1, 22 m L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 6 0 ° C d u r a n t e 18 h o r a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f ilt r ó y e l f i lt r a d o s e c o n c e n t r ó . L a m e z c l a b r u t a s e p u r i f ic ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f ía u l t r a r r á p id a c o n é t e r d e p e t r ó le o : a c e t a t o d e e t i lo = 5 : 1 ~ 3 : 1. S e o b t u v o 3 - b r o m o - 7 -( c i c l o h e x i l m e t i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 1 g , 3 , 02 m m o l, 6 9 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3 , 400 M H z ) : 5 7 , 86 ( s , 1 H ) , 6 , 80 ( s , 1 H ) , 3 , 79 (d , J = 7 , 2 H z , 2 H ) , 2 , 29 ( s , 3 H ) , 1, 75 - 1, 6 6 ( m , 6 H ) , 1, 22 - 1, 04 ( m , 5 H ) . L C -M S : tR = 0 , 791 m in ( m é t o d o 15 ) , m /z = 325 , 9 [M H ]+ .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 - b r o m o - 7 -( c ¡ c l o h e x ¡ l m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 200 m g , 6 17 p m o l, 1 e q ) y ( E ) - 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t ¡ l - 2 -( p r o p - 1 - e n - 1 - ¡ l ) - 1, 3 , 2 - d ¡ o x a b o r o l a n o ( 155 m g , 925 p m o l, 1, 5 o e q ) e n d ¡ o x a n o ( 4 m L ) y H 2 O ( 1 m L ) s e a g r e g ó P d ( d p p f ) C l 2 ( 90 m g , 123 p m o l, 0 , 20 e q ) y C s 2 C O 3( 402 m g , 1, 23 m m o l, 2 e q ) b a jo u n a a t m ó s f e r a d e N 2. L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 9 0 ° C d u r a n t e 2 h o r a s b a jo o n d a s d e m ¡ c r o o n d a s . S e a g r e g ó a g u a ( 50 m L ) y la m e z c l a s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 50 m L x 3 ) , l a s c a p a s o r g á n ¡ c a s c o m b ¡ n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n . L a m e z c l a b r u t a s e p u r i f ic ó m e d ¡ a n t e c r o m a t o g r a f ía u l t r a r r á p ¡ d a c o n é t e r d e p e t r ó le o : a c e t a t o d e e t ¡ lo = 1 : 1 . S e o b t u v o ( E ) - 7 -( c ¡ c l o h e x ¡ l m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( p r o p - 1 - e n - 1 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) -o n a ( 150 m g , 504 , 59 p m o l, 8 2 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e ( E ) - 7 -( c ¡ c l o h e x ¡ l m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( p r o p - 1 - e n - 1 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 150 m g , 526 p m o l, 1 e q ) e n E t O A c ( 30 m L ) s e a g r e g ó P d - C ( 10 % , 40 m g , h ú m e d o ) b a jo N 2 , la s u s p e n s ¡ ó n s e d e s g a s ¡ f ¡ c ó a l v a c í o y s e p u r g ó c o n H 2 v a r i a s v e c e s . L a m e z c l a s e a g ¡t ó b a jo H 2 ( 15 p s ¡ ) a 2 5 ° C d u r a n t e 18 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt r ó y e l r e s ¡ d u o s e la v ó c o n E t O A c ( 20 m L x 2 ) . L a s c a p a s o r g á n ¡ c a s c o m b ¡ n a d a s s e c o n c e n t r a r o n . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e L C - M S p r e p a r a t ¡ v a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( c ¡ c l o h e x ¡ l m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 - p r o p ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 95 , 5 m g , 321 p m o l, 6 1 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N M R ( 400 M H z ) : 5 7 , 83 ( s , 1 H ) , 6 , 66 ( s , 1 H ) , 3 , 78 ( d , J = 7 , 2 H z , 2 H ) , 2 , 81 (t, J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 2 , 26 ( s , 3 H ) , 1, 86 - 1, 84 ( m , 2 H ) , 1, 76 - 1, 67 ( m , 6 H ) , 1, 19 - 1, 17 ( m , 3 H ) , 1, 05 - 1, 01 ( m , 5 H ) . L C - M S : f e = 1, 68 m ¡n ( m é t o d o 17 ) , m/z = 288 , 3 [M H ]+ .
Ejemplo 86:
Figure imgf000070_0001
3-(2-hidroxipropan-2-M)-7-(4-metoxibencM)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : s e a g r e g ó N a H ( 2 , 64 g , 66 m m o l, 6 0 % e n a c e ¡ t e m ¡ n e r a l , 2 , 20 eq) a á c ¡ d o 2 - h ¡ d r o x ¡ - 2 - m e t ¡ l p r o p a n o ¡ c o ( 3 , 12 g , 30 m m o l, 1 e q ) e n D M F ( 30 m L ) a 0 ° C . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 20 ° C d u r a n t e 30 m ¡ n s . ( b r o m o m e t ¡ l ) b e n c e n o ( 10 , 26 g , 60 m m o l, 7 , 13 m L , 2 eq) s e a g r e g ó a la m e z c l a d e r e a c c ¡ ó n a 20 ° C y s e a g ¡t ó a 20 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e ¡n a c t ¡ v ó m e d ¡ a n t e H 2O ( 30 m L ) y e l p H s e a ju s t ó a = 7 m e d ¡ a n t e H C l ( 1 M , a c . ) . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t ¡ lo ( 30 m L x 3 ) . L a s c a p a s o r g á n ¡ c a s c o m b ¡ n a d a s s e l a v a r o n m e d ¡ a n t e H 2O ( 20 m L ) y s a l m u e r a . E l r e s ¡ d u o s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . 1 H N M R ¡n d ¡c ó q u e e l c o m p u e s t o e r a e l p r o d u c t o d e s e a d o . S e o b t u v o 2 -( b e n c ¡ l o x ¡ ) - 2 - m e t ¡ l p r o p a n o a t o d e b e n c ¡ lo ( 3 , 98 g , 14 m m o l, 4 7 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3 400 M H z ) : 5 7 , 40 ­ 7 , 32 ( m , 10 H ) , 5 , 24 ( s , 2 H ) , 4 , 48 ( s , 2 H ) , 1, 58 ( s , 6 H ) .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e 2 -( b e n c ¡ l o x ¡ ) - 2 - m e t ¡ l p r o p a n o a t o d e b e n c ¡ lo ( 2 g , 7 , 03 m m o l, 1 eq) e n H 2 O ( 20 m L ) , T H F ( 20 m L ) y M e O H ( 20 m L ) s e a g r e g ó N a O H ( 1, 12 g , 27 , 98 m m o l , 3 , 98 e q ) . L a m e z c l a s e a g ¡ t ó a 80 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c l a s e a j u s t ó p H = 2 m e d ¡ a n t e H C l a c . ( 1 M ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 10 m L x 3 ) . L a s c a p a s o r g á n ¡ c a s c o m b ¡ n a d a s s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e la v ó c o n N a O H a c . ( 1 M , 5 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 15 m L x 3 ) . L a s o l u c ¡ ó n a c u o s a s e a ju s t ó p H = 2 m e d ¡ a n t e H C l a c . ( 1 M , a c . ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 10 m L x 3 ). L a s c a p a s o r g á n ¡ c a s c o m b ¡ n a d a s s e l a v a r o n c o n H 2O ( 15 m L x 2 ) y s a l m u e r a . L a m e z c l a s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . S e o b t u v o 2 -( b e n c ¡ l o x ¡ ) - 2 - m e t ¡ l p r o p a n o ¡ c o á c ¡ d o ( 1, 36 g , 7 m m o l, 10 0 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .
Figure imgf000070_0002
E t a p a 4 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e 2 -( b e n c ¡ l o x ¡ ) - N -( ( 3 - m e t o x ¡ - 5 - m e t ¡ l p ¡ r a z ¡ n - 2 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 2 - m e t ¡ l p r o p a n a m ¡ d a ( 1, 40 g , 4 , 25 m m o l, 1 eq) e n d ¡ o x a n o ( 20 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 1, 30 g , 8 , 50 m m o l , 790 p L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 8 0 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e ¡n a c t ¡ v ó c o n H 2O ( 15 m L ) y e l p H s e a ju s t ó a > 7 m e d ¡ a n t e N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o , la m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L x 3 ). L a s c a p a s o r g á n ¡ c a s c o m b ¡ n a d a s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . S e o b t u v o 3 -( 2 -( b e n c ¡ l o x ¡ ) p r o p a n - 2 - ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 375 m g , 1, 26 m m o l, 3 0 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .
E t a p a 5 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e 3 -( 2 -( b e n c ¡ l o x ¡ ) p r o p a n - 2 - ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 264 m g , 888 p m o l, 1 eq) e n D M F ( 10 m L ) s e a g r e g ó C s 2 C O 3 ( 579 m g , 1, 78 m m o l, 2 eq) y 1 -( c l o r o m e t ¡ l ) - 4 - m e t o x ¡ b e n c e n o ( 180 , 76 m g , 1, 15 m m o l, 1578 p L , 1, 30 e q ) . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 60 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . L a m e z c l a s e la v ó c o n H 2 O ( 25 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L ) . L a s c a p a s o r g á n ¡ c a s c o m b ¡ n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . S e o b t u v o 3 -( 2 -( b e n c ¡ l o x ¡ ) p r o p a n - 2 - ¡ l ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) -o n a ( 445 m g , 998 p m o l, 6 4 % d e r e n d ¡m ¡e n t o ) .
E t a p a 6 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 -( 2 -( b e n c ¡ l o x ¡ ) p r o p a n - 2 - ¡ l ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 345 m g , 826 ^ m o l, 1 eq) e n M e O H ( 60 m L ) s e a g r e g ó P d / C ( l 0 % , h ú m e d o ) ( 40 m g ) . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a p r e s ¡ ó n d e H 2 ( 30 p s ¡ ) . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 18 ° C d u r a n t e 8 h o r a s . L a m e z c l a s e f ¡ lt r ó . L a s o l u c ¡ ó n f ¡ l t r a d a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r ¡ f ¡ c ó m e d ¡ a n t e T L C ( é t e r d e p e t r ó le o : a c e t a t o d e e t ¡ l o = 1, 1 ) . S e o b t u v o 3 -( 2 - h ¡ d r o x ¡ p r o p a n - 2 - ¡ l ) - 7 -( 4 -m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 98 m g , 292 ^ m o l, 3 5 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) .1 H N m R ( C D C l 3 400 M H z ) : 5 7 , 86 ( s , 1 H ) , 7 , 47 ( s , 1 H ) , 7 , 17 (d , J = 12 H z , 2 H ) , 6 , 85 (d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 5 , 17 ( s , 2 H ) , 3 , 79 ( s , 3 H ) , 2 , 216 ­ 2 , 19 2 ( m , 4 H ) , 1, 76 ( s , 3 H ) . L C - M S : tR = 1, 906 m ¡n ( m é t o d o 13 ) , m / z = 328 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 87:
Figure imgf000071_0001
3-(2-fluoropropan-2-M)-7-(4-metoxibencM)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Figure imgf000071_0002
7-(4-metoxibencil)-6-metM-3-(7-oxoazepan-4-M)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Figure imgf000071_0003
E t a p a 3 : A u n a s o l u c ¡ ó n d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( 7 - o x o a z e p a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 45 m g , 173 ^ m o l , 1 eq) y 1 -( c l o r o m e t ¡ l ) - 4 - m e t o x ¡ b e n c e n o ( 32 m g , 207 ^ m o l , 28 ^ L , 1, 20 e q ) e n D M F ( 3 m L ) s e a g r e g ó C s 2C O 3 ( 113 m g , 346 | jm o l , 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g ¡t ó a 60 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e la v ó c o n H 2O ( 10 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 15 m L x 3 ) . L a s c a p a s o r g á n ¡ c a s c o m b ¡ n a d a s s e l a v a r o n c o n a g u a ( 30 m L x 3 ), s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s ¡ d u o s e p u r i f ic ó m e d ¡ a n t e T L C ( D C M : M e O H = 10 : 1 ) . 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 7 - o x o a z e p a n - 4 -¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 12 m g , 32 ^ m o l , 18 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o ) s e o b t u v o .1 H N M R ( C D C l 3 400 M H z ) : 5 7 , 89 ( s , 1 H ) , 7 , 15 ( d , J = 8 , 8 H Z , 2 H ) , 6 , 84 (d , J = 8 , 4 H Z , 2 H ) , 6 , 70 ( s , 1 H ) , 6 , 36 ( b r s , 1 H ) , 5 , 16 ( s , 2 H ) , 5 , 16 ( s , 2 H ) , 3 , 77 ( s , 3 H ) , 3 , 62 - 3 , 49 ( m , 1 H ) , 3 , 42 - 3 , 30 ( m , 1 H ) , 3 , 20 - 3 , 10 ( m , 1 H ) , 2 , 77 - 2 , 72 ( m , 1 H ) , 2 , 6 1 - 2 , 5 5 ( m , 1 H ) , 2 , 21 ( s , 3 H ) , 2 , 10 ­ 2 , 01 ( m , 4 H ) . L C - M S : tR = 1, 748 m ¡n ( m é t o d o 13 ) , m /z = 381, 2 [M H ]+ .
Ejemplo 89:
Figure imgf000072_0001
7-(4-metoxibencM)-6-metM-3-(5-metiltetrahidrofurán-3-M)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
Figure imgf000072_0002
E t a p a 2 : A u n a s o l u c ió n d e N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 5 - m e t i l t e t r a h i d r o f u r á n - 3 - c a r b o x a m i d a ( 191 m g , 720 p m o l, 1 eq) e n d io x a n o ( 5 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 221 m g , 1, 44 m m o l, 134 p L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 80 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a m e z c l a s e la v ó c o n H 2 O ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L x 3 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . S e o b t u v o 6 - m e t i l - 3 -( 5 - m e t i l t e t r a h i d r o f u r á n - 3 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 167 m g ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c i ó n d e 6 - m e t i l - 3 -( 5 - m e t i l t e t r a h i d r o f u r á n - 3 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 138 m g , 592 p m o l, 1 eq) y 1 -( c l o r o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n c e n o ( 120 m g , 769 p m o l, 1, 30 eq) e n D M F ( 10 m L ) s e a g r e g ó C s 2C O 3 ( 386 m g , 1, 18 m m o l, 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 6 0 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . L a m e z c l a s e la v ó c o n H 2 O ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 15 m L x 3 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e la v a r o n c o n H 2O ( 40 m L x 3 , s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d i a n t e p r e - H P L C ( b a s e ) . S e o b t u v o 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( 5 - m e t i l t e t r a h i d r o f u r á n - 3 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 10 m g , 28 p m o l, 5 % d e r e n d i m i e n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3400 M H z ) : 5 7 , 90 ( s , 1 H ) , 7 , 16 ( d , J = 8 , 4 H Z , 2 H ) , 6 , 87 - 6 , 82 ( m , 3 H ) , 5 , 17 ( s , 2 H ) , 4 , 19 ­ 4 , 14 ( m , 3 H ) , 3 , 79 - 3 , 71 ( m , 4 H ) , 2 , 54 - 2 , 47 ( m , 1 H ) , 2 , 20 ( s , 3 H ) , 2 , 04 - 1, 96 ( m , 1 H ) , 1, 40 ( s , J = 6 , 0 H Z , 3 H ) . L C - M S : Í r = 2 , 036 m in ( m é t o d o 13 ) , m /z = 354 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 90:
Figure imgf000072_0003
7-(4-metoxibencil)-6-metil-3-(1-(4-metiltiazol-2-il)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-ona:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c ió n d e h id r o c lo r u r o d e ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t a n a m i n a ( 150 m g , 791 p m o l, 1 eq) e n D M F s e c o ( 5 m L ) s e a g r e g ó t r ie t i la m in a ( 240 m g , 2 , 37 m m o l, 329 p L , 3 e q ) , 2 -( 4 - m e t i l t i a z o l - 2 - i l ) p r o p a n o a t o d e s o d io ( 153 m g , 791 p m o l, 1 eq) y H A T U ( 361 m g , 949 p m o l, 1, 20 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 15 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó . H 2O ( 5 m L ) s e a g r e g ó y la m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L x 2 ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n H 2O ( 20 m L ) , s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e g e l d e s í l i c e ( 0 % ~ 5 0 % d e a c e t a t o d e e t i lo e n é t e r d e p e t r ó le o ) p a r a p r o p o r c i o n a r N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 2 -( 4 - m e t i l t i a z o l - 2 - i l ) p r o p a n a m i d a ( 210 m g , 8 7 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c ió n d e N -( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) - 2 -( 4 - m e t i l t i a z o l - 2 - i l ) p r o p a n a m i d a ( 200 m g , 653 p m o l, 1 eq) e n d io x a n o s e c o ( 5 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 200 m g , 1, 31 m m o l , 121 p L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c l a s e e n f r ió a 15 ° C y s e v e r t ió e n a g u a ( 5 m L ) . L a m e z c l a s e a ju s t ó h a s t a u n p H d e 8 m e d ia n t e N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o y s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L x 2 ) . L o s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n H 2O ( 20 m L ) , s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 , s e f i lt r a r o n y c o n c e n t r a r o n p a r a p r o p o r c i o n a r 6 - m e t i l - 3 -( 1 -( 4 - m e t i l t i a z o l -2 - i l ) e t i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 - o l ( 160 m g ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c i ó n d e 6 - m e t i l - 3 -( 1 -( 4 - m e t i l t i a z o l - 2 - i l ) e t i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 - o l ( 180 m g , 656 p m o l, 1 eq) e n D M F ( 5 m L ) s e a g r e g ó 1 -( c l o r o m e t i l ) - 4 - m e t o x i - b e n c e n o ( 123 m g , 787 p m o l, 107 p L , 1, 20 eq) y C s 2C O 3 ( 428 m g , 1, 31 m m o l, 2 e q ) . L a m e z c l a s e c a l e n t ó a 6 0 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó . d C m ( 20 m L ) y H 2O ( 10 m L ) s e a g r e g ó . L a m e z c l a s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L ) . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n H 2 O ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( 1 -( 4 -m e t i l t i a z o l - 2 - i l ) e t i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 30 m g , 1 2 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H n M r ( C D C l 3400 M H z ) : 5 7 , 95 ( s , 1 H ) , 7 , 13 ( d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 6 , 91 ( s , 1 H ) , 6 , 82 (d , J = 8 , 4 H z , 2 H ) , 6 , 79 ( s , 1 H ) , 5 , 19 - 5 , 06 ( m , 2 H ) , 4 , 76 ( q , J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 3 , 76 ( s , 3 H ) , 2 , 41 ( s , 3 H ) , 2 , 14 ( s , 3 H ) , 1, 92 ( d , J = 7 , 2 H z , 1 H ) . L C - M S : tR = 2 , 532 m in ( m é t o d o 11 ) , m / z = 395 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 91:
Figure imgf000073_0001
3-(7-(4-metoxibencil)-6-metil-8-oxo-7,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-3-metilpirrolidina-1-sulfonamida:
Figure imgf000073_0002
E t a p a 2 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 -( ( ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t i l ) c a r b a m o i l ) - 3 - m e t i l p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e b e n c i lo ( 390 m g , 979 ^ m o l , 1 eq) e n d io x a n o ( 15 m L ) s e a g r e g ó P 0 c l 3 ( 300 m g , 1, 96 m m o l, 182 ^ L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 8 0 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a s o l u c ió n s e in a c t iv ó c o n H 2O ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L * 3 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . S e o b t u v o 3 - m e t i l - 3 -( 6 - m e t i l - 8 - o x o - 7 , 8 -d i h i d r o i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 - i l ) p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e b e n c i l o ( 170 m g , 423 ^ m o l , 4 3 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 - m e t i l - 3 -( 6 - m e t i l - 8 - o x o - 7 , 8 - d i h i d r o i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 - i l ) p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e b e n c i l o ( 290 m g , 791 ^ m o l , 1 eq) y d ic a r b o n a t o d e di-terc-butilo ( 207 m g , 950 ^ m o l , 218 ^ L , 1, 20 eq) e n M e O H ( 200 m L ) s e a g r e g ó P d / C ( 10 % , h ú m e d o ) ( 140 m g ) . L a s u s p e n s i ó n s e d e s g a s i f i c ó a l v a c í o y s e p u r g ó c o n H 2 v a r i a s v e c e s . L a m e z c l a s e a g it ó b a jo H 2 ( 30 p s i) a 25 ° C d u r a n t e 5 h o r a s . L a m e z c l a s e f ilt r ó . L a s o l u c ió n f i l t r a d a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . S e o b t u v o 3 - m e t i l - 3 -( 6 - m e t i l - 8 - o x o - 7 , 8 - d i h i d r o i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 - i l ) p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e terc-butilo ( 204 m g , 6 14 ^ m o l , 7 8 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 4 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 - m e t i l - 3 -( 6 - m e t i l - 8 - o x o - 7 , 8 - d i h i d r o i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 - i l ) p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e terc-butilo ( 274 m g , 824 ^ m o l , 1 eq) y 1 -( c l o r o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n c e n o ( 155 m g , 989 | jm o l , 135 ^ L , 1, 20 eq) e n D M F ( 15 m L ) s e a g r e g ó C s 2C O 3 ( 537 m g , 1, 65 m m o l, 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 80 ° C d u r a n t e 14 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . L a m e z c l a s e la v ó c o n H 2 O ( 15 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 15 m L * 3 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e la v a r o n c o n H 2O ( 30 m L * 2 ) , s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . S e o b t u v o 3 -( 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 8 - o x o - 7 , 8 - d i h i d r o i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 - i l ) - 3 - m e t i l p i r r o l i d i n a - 1 - c a r b o x i l a t o d e terc-butilo ( 291 m g , 537 ^ m o l , 65 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 5 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 -( 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 8 - o x o - 7 , 8 - d i h i d r o i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 - i l ) - 3 - m e t i l p i r r o l i d i n a -1 - c a r b o x i l a t o d e terc-butilo (288 m g , 636 ^ m o l , 1 eq) e n a c e t a t o d e e t i lo (4 m L ) s e a g r e g ó H C l / E t O A c (4 M , 4 m L , 25 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 18 ° C d u r a n t e 4 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . S e o b t u v o 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 -m e t i l - 3 -( 3 - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 247 m g , e n b r u t o , H C l ) . E l p r o d u c t o s e u t i l iz ó d i r e c t a m e n t e e n la s i g u i e n t e e t a p a .
E t a p a 6 : A u n a s o l u c ió n d e 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( 3 - m e t i l p i r r o l i d i n - 3 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 250 m g , 709 ^ m o l , 1 eq) y d i a m i d a s u l f ú r i c a ( 82 m g , 851 ^ m o l , 51 ^ L , 1, 20 eq) e n d io x a n o ( 20 m L ) s e a g r e g ó D I P E A ( 183 m g , 1, 4 2 m m o l, 248 ^ L , 2 e q ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 10 0 ° C d u r a n t e 24 h o r a s . L a m e z c l a s e in a c t iv ó c o n H 2 O ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 20 m L * 3 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó p r e - H P L C ( b a s e ) . S e o b t u v o 3 -( 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 8 - o x o - 7 , 8 - d i h i d r o i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n -3 - i l ) - 3 - m e t i l p i r r o l i d i n a - 1 - s u l f o n a m i d a ( 14 m g , 32 ^ m o l , 5 % d e r e n d i m i e n t o ) .1 H N M R ( C D C l 3 400 M H z ) : 5 7 , 91 ( s , 1 H ) , 7 , 16 ( d , J = 8 , 4 H Z , 2 H ) , 7 , 85 ( s , 1 H ) , 7 , 18 (d , J = 8 , 0 H Z , 2 H ) , 6 , 88 - 6 , 82 ( m , 3 H ) , 5 , 17 ( s , 2 H ) , 4 , 79 ( m , 1 H ) , 4 , 30 ( d , J = 10 , 4 H Z , 1 H ) , 3 , 79 ( s , 3 H ) , 3 , 52 - 3 , 47 ( m , 2 H ) , 3 , 26 - 3 , 20 ( m , 1 H ) , 2 , 73 - 2 , 64 ( m , 1 H ) , 2 , 23 - 2 , 17 ( m , 5 H ) , 1, 65 ­ 1, 59 ( m , 4 H ) . L C - M S : tR = 2 , 055 m in ( m é t o d o 13 ) , m /z = 432 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 92:
Figure imgf000074_0001
6-(cidopentilmetil)-7-(4-metoxibencil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
S e d is o l v ió 6 -( b r o m o m e t i l ) - 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 250 m g , 0 , 439 m m o l) e n T H F ( 20 m l) , a - 78 ° C . b r o m u r o d e c i c l o p e n t i l m a g n e s i o ( 0 , 9 m l, 1, 8 m m o l , 2 m o l a r e n é t e r ) s e a g r e g ó y la r e a c c i ó n s e d e jó c a l e n t a r a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e la n o c h e . S e a g r e g ó b r o m u r o d e c ic l o p e n t i l m a g n e s i o ( 0 , 9 m l, 1, 8 m m o l , 2 m o l a r e n é t e r ) . D e s p u é s d e 1 h o r a , la r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . D e s p u é s d e d o s h o r a s , la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e in a c t iv ó c o n N H 4C l s a t . , s e e x t r a jo c o n A c O E t y lo s e l e m e n t o s o r g á n i c o s s e la v a r o n c o n s a l m u e r a . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n c o n N a 2S O 4 , s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó . L a m e z c l a s e p u r i f ic ó m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a y 6 -( c i c l o p e n t y [ m e t i l ) - 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n -8 ( 7 H ) - o n a ( 26 m g , 0 , 049 m m o l) s e a i s l ó c o n 1 1 % d e r e n d im ie n t o , c o m o la s a l T F A .1 H N M R ( 500 M H z , c l o r o f o r m o - d ) 5 13 , 26 ( b s , 1 H ) , 8 , 14 ( s , 1 H ) , 7 , 12 ( d , J = 8 , 2 H z , 2 H ) , 6,88 ( m , 3 H ) , 5 , 21 ( s , 2 H ) , 4 , 16 ( d , J = 11, 7 H z , 2 H ) , 3 , 80 ( s , 3 H ) , 3 , 60 (t, J = 11, 8 H z , 2 H ) , 3 , 46 (t, J = 12 , 4 H z , 1 H ) , 2 , 74 ( s , 1 H ) , 2 , 57 ( d , J = 7 , 0 H z , 2 H ) , 2 , 25 - 2 , 07 ( m , 2 H ) , 1, 90 ( m , 4 H ) , 1, 65 ( m , 4 H ) , 1, 23 (d t , J = 13 , 2 , 7 , 1 H z , 2 H ) . L C - M S : í r = 0 , 69 m in ( m é t o d o 5 ) , m / z = 422 , 0 [M H ]+ .
Ejemplo 93:
Figure imgf000074_0002
7-(4-metoxibendl)-6-metil-3-morfolmoimidazo[1,5-a]pirazm-8(7tf)-ona:
A u n a m e z c l a d e 3 - b r o m o - 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 300 m g , 0 , 86 m m o l) y m o r f o l in a ( 150 m g , 1, 72 m m o l) e n D M S O ( 5 m L ) s e a g r e g a r o n C s F ( 261 m g , 1, 72 m m o l) y K 2C O 3 ( 238 m g , 1, 72 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 10 0 ° C d u r a n t e 24 h o r a s . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n a g u a ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 10 m L * 3 ) . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n a g u a ( 10 m L * 2 ) ; s e s e c a r o n s o b r e N a 2S O 4 y s e e v a p o r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e T L C p r e p a r a t iv a ( a c e t a t o d e e t i lo ) p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -m o r f o l i n o i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 18 m g , 6 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H n M r ( C D C l 3 , 400 M H z ) : 5 7 , 76 ( s , 1 H ) , 7 , 16 ( d , J = 8,8 H z , 2 H ) , 6 , 85 ( d , J = 8,8 H z , 2 H ) , 6 , 63 ( s , 1 H ) , 5 , 15 ( s , 2 H ) , 3 , 89 (t, J = 4 , 8 H z , 4 H ) , 3 , 79 ( s , 3 H ) , 3 , 21 (t, J = 4 , 8 H z , 4 H ) , 2 , 18 ( s , 3 H ) . L C - M S : í r = 2 , 03 m in ( m é t o d o 13 ) , m / z = 355 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 94:
Figure imgf000074_0003
7-(4-metoxibendl)-6-metil-3-((tetrahidrofurán-3-il)ammo)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
S e m e z c l a r o n 3 - b r o m o - 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 60 m g , 0 , 172 m m o l) y t e t r a h i d r o f u r á n - 3 - a m i n a ( 0 , 04 m l, 0 , 465 m m o l) e n N M P ( 2 m L ) y D l p E A ( 0 , 23 m l, 1, 3 17 m m o l) . L a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó d u r a n t e 4 h o r a s a 25 0 ° C e n e l h o r n o d e m i c r o o n d a s . L a r e a c c i ó n s e p u r i f ic ó s o b r e g e l d e s í l i c e , m e d ia n t e L C - M S p r e p a r a t iv a y T L C p r e p a r a t iv a ( E t O H 10 % e n a c e t a t o d e e t i lo ) p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( ( t e t r a h i d r o f u r á n - 3 - i l ) a m i n o ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 2 m g , 0 , 005 m m o l) e n 3 % d e r e n d i m i e n t o .1 H N M R ( 600 M H z , D im e h t i l s u l f o x id a - d e ) 5 8 , 50 ( m , N H ) , 7 , 68 ( s , 1 H ) , 7 , 31 ( s , 1 H ) 7 , 22 ( d , J = 7 , 1 H z , 2 H ) , 6,88 ( d , J = 7 , 1 H z , 2 H ) , 4 , 87 ( m , 1 H ) , 4 , 35 ( d , J = 14 H z , 2 H ) , 4 , 11 ( m , 1 H ) , 4 , 02 ( m , 1 H ) , 3 , 92 ( m , 1 H ) , 3 , 86 ( m , 1 H ) , 3 , 71 ( s , 3 H ) , 2 , 60 ( m , 1 H ) , 2 , 5 ( m , 1 H ) 2 , 31 ( s , 3 H ) . L C - M S : í r = 0 , 54 m in ( m é t o d o 19 ) , m /z = 355 , 2 [M H ]+ .
Ejemplo 95:
Figure imgf000075_0001
(ft)-7-(4-metoxibencN)-6-metM-3-(3-metilmorfolmo)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
3 - b r o m o - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 80 m g , 0 , 23 m m o l) y ( R ) - 3 - m e t ¡ l m o r f o l ¡ n a ( 34 , 7 m g , 0 , 039 m l, 0 , 343 m m o l) s e m e z c l a r o n e n N M P ( 2 , 0 m L ) y s e a g r e g ó D I P E A ( 0 , 2 m l, 1, 1 m m o l) . L a r e a c c ¡ ó n s e c a l e n t ó d u r a n t e 6 , 5 h o r a s a 25 0 ° C e n e l h o r n o d e m ¡ c r o o n d a s .
L a r e a c c ¡ ó n s e p u r i f ic ó d ¡ r e c t a m e n t e m e d ¡ a n t e L C - M S p r e p a r a t ¡ v a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r ( R ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 3 - m e t ¡ l m o r f o l ¡ n o ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 10 m g , 0 , 024 m m o l) c o n 10 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o .1 H N M R ( 500 M H z , C l o r o f o r m o - d ) 5 8 , 00 ( s , 1 H ) , 7 , 18 ( d , J = 7 , 1 H z , 2 H ) , 6 , 90 (d , J = 7 , 1 H z , , 2 H ) , 6 , 79 ( s , 1 H ) , 5 , 23 ( d , J = 14 , 0 H z , 1 H ) , 5 , 13 ( d , J = 15 , 7 H z , 1 H ) , 3 , 94 ( m , 1 H ) , 3 , 85 ( m , 1 H ) , 3 , 81 ( s , 3 H ) , 3 , 60 ( m , 1 H ) , 3 , 48 ( d d , J = 11, 7 , 7 , 9 H z , 1 H ) , 3 , 32 (t, J = 10 , 3 H z , 1 H ) , 3 , 22 ( d , J = 12 , 2 H z , 1 H ) , 2 , 28 ( d , J = 1, 6 H z , 3 H ) , 1, 29 (td , J = 7 , 1, 1, 6 H z , 1 H ) , 1, 00 ( d d , J = 6 , 4 , 1, 5 H z , 3 H ) . L C - M S : tR = 0 , 65 m ¡n ( m é t o d o 7 ) , m / z = 369 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 96:
Figure imgf000075_0002
(S)-7-(4-metoxibencN)-6-metN-3-(3-metilmorfolmo)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
S e m e z c l a r o n 3 - b r o m o - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 80 m g , 0 , 230 m m o l) y ( S ) - 3 -m e t ¡ l m o r f o l ¡ n a ( 0 , 039 m l, 0 , 343 m m o l) e n N M P ( 2 m L ) y D i P E a ( 148 m g , 0 , 2 m l, 1, 1 m m o l) .
L a r e a c c ¡ ó n s e c a l e n t ó d u r a n t e 6 , 5 h o r a s a 250 ° C , e n e l h o r n o d e m ¡ c r o o n d a s . L a r e a c c ¡ ó n s e p u r i f ic ó d ¡ r e c t a m e n t e m e d ¡ a n t e L C - M S p r e p a r a t ¡ v a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r ( S ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 3 - m e t ¡ l m o r f o l ¡ n o ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 -a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 10 m g , 0 , 028 m m o l) c o n 12 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o .1 H N M R ( 500 M H z , C l o r o f o r m o - d ) 5 8 , 00 ( s , 1 H ) , 7 , 18 ( d , J = 7 , 1 H z , 2 H ) , 6 , 90 (d , J = 7 , 1 H z , , 2 H ) , 6 , 79 ( s , 1 H ) , 5 , 23 ( d , J = 14 , 0 H z , 1 H ) , 5 , 13 ( d , J = 15 , 7 H z , 1 H ) , 3 , 94 ( m , 1 H ) , 3 , 85 ( m , 1 H ) , 3 , 81 ( s , 3 H ) , 3 , 60 ( m , 1 H ) , 3 , 48 ( d d , J = 11 , 7 , 7 , 9 H z , 1 H ) , 3 , 32 (t, J = 10 , 3 H z , 1 H ) , 3 , 22 ( d , J = 12 , 2 H z , 1 H ) , 2 , 28 ( d , J = 1, 6 H z , 3 H ) , 1, 29 (td , J = 7 , 1, 1, 6 H z , 1 H ) , 1, 00 ( d d , J = 6 , 4 , 1, 5 H z , 3 H ) . L C - M S : tR = 0 , 65 m ¡n ( m é t o d o 7 ) , m /z = 369 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 97:
Figure imgf000075_0003
7-(4-metoxibencM)-6-metil-3-(1,4-oxazepan-4-il)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
3 - b r o m o - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 149 m g , 0 , 428 m m o l) e h ¡d r o c l o r u r o d e 1, 4 -o x a z e p a n o ( 100 m g , 0 , 727 m m o l) s e m e z c l a r o n e n N M P ( 2 , 2 m L ) y D I P E A ( 296 m g , 0 , 4 m L , 2 , 29 m m o l) . L a r e a c c ¡ ó n s e c a l e n t ó d u r a n t e 3 h o r a s a 25 0 ° C . L a r e a c c ¡ ó n s e p u r i f ic ó d ¡ r e c t a m e n t e m e d ¡ a n t e L C - M S p r e p a r a t ¡ v a p a r a p r o p o r c ¡ o n a r 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 1, 4 - o x a z e p a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H - o n a ( 27 m g , 0 , 073 m m o l) c o n 17 % d e r e n d ¡ m ¡ e n t o .1 H N M R ( 500 M H z , C lo r o f o r m o - d ) 5 7 , 84 ( s , 1 H ) , 7 , 14 ( m , 2 H ) , 6 , 87 ( m , 2 H ) , 6 , 64 ( s , 1 H ) , 5 , 13 ( s , 2 H ) , 3 , 93 ( m , 2 H ) , 3 , 88 ( m , 2 H ) , 3 , 80 ( d , J = 1, 7 H z , 3 H ) , 3 , 73 ( m , 4 H ) , 2 , 22 ( s , 3 H ) , 2 , 09 ( m , 2 H ) . L C - M S : tR = 0 , 56 m ¡n ( m é t o d o 7 ) , m /z = 369 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 98:
Figure imgf000076_0001
3-(2,2-dimetilmorfolmo)-7-(4-metoxibencil)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazm-8(7H)-ona:
A u n a m e z c l a d e 3 - b r o m o - 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 500 m g , 1, 44 m m o l) y 2 , 2 -d im e t i l m o r f o l in a ( 331 m g , 2 , 88 m m o l) e n D M S O ( 5 m L ) s e a g r e g a r o n C s F ( 328 m g , 2 , 88 m m o l) y K 2C O 3 ( 299 m g , 2 , 88 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 100 ° C d u r a n t e 24 h o r a s . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n a g u a ( 20 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 10 m L x 3 ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n a g u a ( 10 m L x 2 ) ; s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e e v a p o r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e T L C p r e p a r a t iv a ( a c e t a t o d e e t i lo ) p a r a p r o p o r c io n a r 3 -( 2 , 2 - d i m e t i l m o r f o l i n o ) - 7 -( 4 -m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 15 m g , 3 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C d C I 3 , 400 M H z ) : 5 7 , 75 ( s , 1 H ) , 7 , 15 ( d , J = 8,8 H z , 2 H ) , 6 , 85 ( d , J = 8,8 H z , 2 H ) , 6 , 60 ( s , 1 H ) , 5 , 15 ( s , 2 H ) , 3 , 93 (t, J = 4 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 79 ( s , 3 H ) , 3 , 16 (t, J = 4 , 8 H z , 2 H ) , 2 , 98 ( s , 2 H ) , 2 , 18 ( s , 3 H ) , 1, 37 ( s , 6 H ) . L C - M S : f e = 2 , 26 m in ( m é t o d o 13 ) , m / z = 383 , 1 [M H ]+ .
Ejemplo 99:
Figure imgf000076_0002
7-(3-fluorobencil)-3-(hexahidro-4W-furo[3,2-b]pirrol-4-il)-6-metilimidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona, estereoisómero 1 y 2:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c i ó n d e 3 - b r o m o - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H - o n a ( 3 g , 13 , 16 m m o l) y 1 -( b r o m o m e t i l ) - 3 -f lu o r o b e n c e n o ( 2 , 99 g , 15 , 79 m m o l) e n D M F ( 50 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 3 , 64 g , 26 , 3 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 6 0 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n a g u a ( 100 m L ) y s e e x t r a jo c o n E t O A c ( 50 m L x 3 ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n a g u a ( 50 m L x 2 ) ; s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4 y s e e v a p o r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e l a v ó c o n E t O A c ( 10 m L ) y s e f ilt r ó . la t o r t a d e f i lt r a d o s e s e c ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c io n a r 3 - b r o m o - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 2 g , 4 5 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 2 : A u n a m e z c l a d e 3 - b r o m o - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 1, 2 g , 3 , 57 m m o l) y h e x a h i d r o - 2 H - f u r o [ 3 , 2 - b ] p i r r o l o ( 0 , 5 s a l d e l á c i d o o x á l ic o ) ( 678 m g , 4 , 28 m m o l) e n D M S O ( 20 m L ) s e a g r e g a r o n C s F ( 542 m g , 3 , 57 m m o l) y K 2C O 3 ( 1, 23 g , 8 , 92 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 120 ° C d u r a n t e 72 h o r a s . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n a g u a ( 100 m L ) y s e e x t r a jo c o n D C M ( 50 m L x 3 ). L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e l a v ó c o n a g u a ( 50 m L x 2 ) ; s e s e c ó s o b r e N a 2s O 4 y s e e v a p o r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e H P L C p r e p a r a t iv a p a r a p r o p o r c io n a r c o m p u e s t o 3 ( 200 m g , 15 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 3 : 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 -( h e x a h i d r o - 4 H - f u r o [ 3 , 2 - b ] p i r r o l - 4 - i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 200 m g , 0 , 54 m m o l) s e p u r i f ic ó m e d i a n t e S F C p a r a p r o p o r c io n a r estereoisómero 1 ( 48 m g ) .1 H n Mr ( C D C l 3 , 40 0 M H z ) : 5 7 , 7 4 ( s , 1 H ) , 7 , 33 - 7 , 29 ( m , 1 H ) , 7 , 01 - 6 , 89 ( m , 3 H ) , 6 , 73 ( s , 1 H ) , 5 , 19 ( s , 2 H ) , 4 , 72 - 4 , 66 ( m , 2 H ) , 3 , 92 - 3 , 86 ( m , 2 H ) , 3 , 75 -3 , 73 ( m , 1 H ) , 3 , 50 - 3 , 47 ( m , 1 H ) , 2 , 16 - 2 , 09 ( m , 6 H ) , 1, 91 - 1, 86 ( m , 1 H ) . L C - M S : f e = 1, 90 m in ( m é t o d o 12 ) , m /z = 36 9 , 1 [M H ]+ . S F C - M S : f e = 4 , 44 m in , e e % > 9 9 % . [ a ] o 20 133 , 00 ( c = 0 , 10 , D C M ) .
estereoisómero ( s , 1 H ) , 5 , 19 ( s , 2 6 H ) , 1, 91 - 1, 8 6 ( [ a ] o 20 - 82 , 00 ( c =
Figure imgf000076_0003
Ejemplo 100:
Figure imgf000077_0001
7-(3-fluorobencN)-6-metM-3-(tetrahidro-2H-piran-3-N)imidazo[1,5-a]pirazm-8(7W)-ona, estereoisómero 1 y 2:
E t a p a 1 : A u n a s o l u c i ó n d e ( 3 - m e t o x i - 5 - m e t i l p i r a z i n - 2 - i l ) m e t a n a m i n a ( 150 m g , 979 , 2 | jm o l) , á c i d o t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n -3 - c a r b o x í l i c o ( 127 , 4 m g , 979 , 2 j m o l ) e n D C M ( 10 m L ) s e a g r e g ó H A T U ( 670 , 2 m g , 1, 8 m m o l) y t r ie t i la m in a ( 198 , 2 m g , 1, 9 m m o l) . L a m e z c l a s e a g it ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n a g u a ( 15 m L ) , s e e x t r a jo c o n D C M ( 3 x 30 m L ) . L a c a p a o r g á n ic a c o m b in a d a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f ilt ró y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e T L C p r e p a r a t iv a ( E A / M e O H = 20 / 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r W - ^ - m e t o x i ^ - m e t i l p i r a z i n ^ -i ^ m e t i O t e t r a h i d r o ^ H - p i r a n ^ - c a r b o x a m i d a ( 130 m g , 5 0 % d e r e n d im ie n t o ) .
E t a p a 2 : A u n a s o l u c ió n d e W - ^ - m e t o x i ^ - m e t i l p i r a z i n ^ - i O m e t i O t e t r a h i d r o ^ H - p i r a n ^ - c a r b o x a m i d a ( 130 m g , 490 j m o l ) e n d io x a n o ( 3 m L ) s e a g r e g ó P O C l 3 ( 1, 28 g , 490 j m o l ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 80 ° C d u r a n t e 3 h . L a m e z c l a s e e n f r ió a 2 5 ° C y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e n e u t r a l iz ó m e d ia n t e N a H C O 3 s a t u r a d o a c . , s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t i lo ( 2 x 20 m L ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f ilt r ó y c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c io n a r e n b r u t o 8 - m e t o x ¡ - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n a ( 120 m g , 9 9 % d e r e n d im ie n t o ) . E l p r o d u c t o u n b r u t o s e u t i l iz ó d i r e c t a m e n t e p a r a la s i g u i e n t e e t a p a .
E t a p a 3 : A u n a s o l u c ió n d e 8 - m e t o x ¡ - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n a ( 120 m g , 485 , 3 j m o l ) e n d io x a n o ( 3 m L ) s e a g r e g ó H C l ( 2 M , 3 m L ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 80 ° C d u r a n t e 3 h . L a m e z c l a s e e n f r ió a 25 ° C y s e c o n c e n t r ó , s e n e u t r a l iz ó c o n N a H C O 3 s a t u r a d o a c . y s e e x t r a jo c o n D C M ( 3 x 30 m L ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f ilt r ó y c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c io n a r 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H -p i r a n ^ - i l ^ m i d a z o ^ ^ - a p r a z i n ^ ^ H ^ o n a e n b r u t o ( 110 m g , 9 7 % d e r e n d im ie n t o ) . E l p r o d u c t o e n b r u t o s e u t i l iz ó d i r e c t a m e n t e p a r a la s i g u i e n t e e t a p a .
E t a p a 4 : A u n a s o l u c i ó n d e 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 100 , 0 m g , 428 , 7 j m o l ) y 1 -( b r o m o m e t i l ) - 3 - f l u o r o b e n c e n o ( 121, 6 m g , 643 , 0 j m o l ) e n D M F ( 5 m L ) s e a g r e g ó K 2C O 3 ( 118 , 5 m g , 857 , 4 j m o l ) . L a m e z c l a s e a g it ó a 80 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e e n f r ió a 25 ° C y s e d i l u y ó c o n a g u a ( 20 m L ) , s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t i lo ( 3 x 30 m L ) . L a c a p a o r g á n i c a c o m b i n a d a s e la v ó c o n s a l m u e r a ( 30 m L ) , s e s e c ó s o b r e N a 2S O 4, s e f ilt r ó y s e c o n c e n t r ó . E l r e s i d u o s e p u r i f ic ó m e d ia n t e T L C p r e p a r a t i v a ( P E / E A = 1 / 1 ) p a r a p r o p o r c io n a r 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l -3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ( 80 m g , 5 4 % d e r e n d i m i e n t o ^ - ^ - f l u o r o b e n c i l ^ - m e t i l ^ -( t e t r a h i d r o ^ H - p i r a n ^ - i O i m i d a z o ^ ^ - a p r a z i n ^ ^ H ^ o n a ( 80 m g , 234 , 3 j m o l ) s e p u r i f ic ó m e d ia n t e S F C . S e o b t u v o 7 -^ - f l u o r o b e n c i l ^ - m e t i l ^ t e t r a h i d r o ^ H - p i r a n ^ - i O i m i d a z o ^ ^ - a p r a z i n ^ ^ H ^ o n a , esteroisómero 1 ( 26 m g , 3 3 % d e r e n d im ie n t o ) .1 H N M R ( C D C M 0 0 M H z ) : 6 7 , 92 ( s , 1 H ) , 7 , 33 - 7 , 27 ( m , 1 H ) , 7 , 00 - 6 , 89 ( m , 3 H ) , 6 , 81 ( s , 1 H ) , 5 , 23 ( s , 2 H ) , 4 , 11 - 4 , 0 3 ( m , 2 H ) , 3 , 69 (t, J = 11, 2 H z , 1 H ) , 3 , 57 - 3 , 53 ( m , 1 H ) , 3 , 17 - 3 , 14 ( m , 1 H ) , 2 , 18 - 2 , 11 ( m , 5 H ) , 1, 85 - 1, 79 ( m , 2 H ) . L C - M S : í r = 2 , 06 m in ( m é t o d o 3 ) , m / z = 342 , 1 [M H ]+ . S F C : tR = 5 , 286 m in , e e % > 99 % . a d 20 = - 3 , 0 ( c = 0 , 10 , C H C h ^ - ^ - f l u o r o b e n c i l ^ - m e t i l ^ t e t r a h i d r o ^ H - p i r a n ^ - i l ^ m i d a z o ^ ^ - a p r a z i n ^ ^ H ^ o n a , estereoisómero 2 ( 28 m g , r e n d im ie n t o : 3 5 % ) s e o b t u v o .1 H N M R ( C D C l a 400 M H z ) : 6 7 , 92 ( s , 1 H ) , 7 , 3 1 - 7 , 27 ( m , 1 H ) , 7 , 00 - 6 , 89 ( m , 3 H ) , 6 , 81 ( s , 1 H ) , 5 , 22 ( s , 2 H ) , 4 , 11 - 4 , 0 3 ( m , 2 H ) , 3 , 68 (t, J = 11, 2 H z , 1 H ) , 3 , 57 - 3 , 53 ( m , 1 H ) , 3 , 17 - 3 , 14 ( m , 1 H ) , 2 , 18 - 2 , 11 ( m , 5 H ) , 1, 8 4 - 1, 78 ( m , 2 H ) . L C - M S : í r = 2 , 06 m in ( m é t o d o 3 ) , m /z = 342 , 2 [M H ]+ . S F C : í r = 6 , 404 m in , e e % > 99 % . a d 20 = 3 , 0 ( c = 0 , 10 , C H C l a ) .
Ensayos in vitro
Ensayo de inhibición de la PDE1
Figure imgf000077_0002
Ensayo de inhibición de la PDE9
Figure imgf000078_0001
E n e l c o n t e x t o d e la p r e s e n t e in v e n c i ó n , s e r e a l i z ó u n e n s a y o e n t a m p ó n d e e n s a y o d e 60 j L ( 50 m M d e H E P E S p H 7.6 ; 10 m M d e M g C h ; u n 0 , 0 2 % d e T w e e n 20 ) q u e c o n t e n í a P D E 9 s u f ic ie n t e p a r a c o n v e r t i r e n t r e u n 20 y u n 2 5 % d e 10 n M d e 3H - c A M P y c a n t i d a d e s v a r i a b l e s d e in h ib id o r e s . T r a s u n a i n c u b a c ió n d u r a n t e 1 h o r a , l a s r e a c c i o n e s c o n c l u y e r o n m e d ia n t e la a d ic ió n d e 15 j L d e 8 m g / m L d e p e r l a s S P A d e s i l i c a t o d e it r io ( A m e r s h a m ) . L a s p e r l a s s e d e ja r o n e n r e p o s o d u r a n t e 1 h o r a e n la o s c u r i d a d a n t e s d e la c o n t a b i l i z a c i ó n d e l a s p l a c a s e n u n c o n t a d o r M i c r o b e t a 1450 d e W a l l a c .

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000079_0001
    d o n d e
    n e s 0 o 1 ;
    q e s 0 o 1 ;
    R 1 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e b e n c i lo , in d a n i l o , i n d o l i n a y h e t e r o a r i l o s d e 5 m ie m b r o s ; t o d o s e l l o s p u e d e n s e r s u s t i t u i d o s c o n u n s u s t i t u y e n s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e h a l ó g e n o y a lq u i lo C 1-C 3; o
    R 1 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e a n i l l o s m o n o c í c l i c o s s a t u r a d o s q u e c o n t ie n e n e n t r e 4 y 6 á t o m o s d e c a r b o n o y e n t r e 1 y 2 á t o m o s d e n it r ó g e n o ; t o d o s e l l o s p u e d e n s e r s u s t i t u i d o s u n a o m á s v e c e s p o r u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e m e t i lo , f lú o r y s u l f o n a m i d a ; o R 1 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e l a c t á m i c o s q u e c o n t ie n e n e n t r e 4 y 6 á t o m o s d e c a r b o n o ; t o d o s e l l o s p u e d e n s e r s u s t i t u i d o s , u n a o m á s v e c e s , p o r u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e m e t i lo y f lú o r ; y
    R 1 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e é t e r e s b i c í c l i c o s , c o m o p o r e je m p l o , 7 - o x a b i c i c l o [ 2.2.1 ] h e p t a n o ; t o d o s e l l o s p u e d e n s e r s u s t i t u i d o s , u n a o m á s v e c e s , p o r u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e m e t i lo y f lú o r ; o
    R 1 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e a l q u i l o C 1- C 8 l i n e a l o r a m if i c a d o , c ic l o a l q u i l o C 3- C 8 m o n o c í c l i c o s a t u r a d o , o x e t a n i l o , t e t r a h id r o f u r a n i l o y t e t r a h id r o p ir a n i l o ; t o d o s e l l o s s e p u e d e n s u s t it u i r , u n a o m á s v e c e s , c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e m e t i lo , f lú o r , h id r o x i, c i a n o o m e t o x i ; o R 1 e s a lq u i lo C 1- C 3 l i n e a l o r a m if i c a d o , q u e s e s u s t i t u y e c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e f e n i l o y h e t e r o a r i l o d e 5 m ie m b r o s , d o n d e d ic h o h e t e r o a r i l o d e 5 m ie m b r o s s e p u e d e s u s t i t u i r c o n u n o o m á s a l q u i l o s C 1 - C 3; o
    R 1 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e m o r f o l in a , t e t r a h i d r o f u r a n o - 3 - a m i n a , h e x a h i d r o - 2 H - f u r o [ 3 , 2 -b ] p ir r o l y h o m o m o r f o l in a ; t o d o s e l l o s s e p u e d e n s u s t it u i r c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e a l q u i l o C 1- C 3;
    R 2 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e h id r ó g e n o , a lq u i l o C 1 - C 8 l i n e a l o r a m if i c a d o , f e n i l o , c i c l o a l q u i l o C 3- C 8 m o n o c í c l i c o s a t u r a d o , o x e t a n i l o , b e n z o [ d ] [ 1 , 3 ] d io x o l i l o , t e t r a h id r o f u r a n i l o y t e t r a h id r o p ir a n i l o ; o R 2 e s f e n i l o o p ir id i lo s u s t i t u i d o c o n u n o o m á s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e h id r o x i l o , a m in o , c ia n o , h a ló g e n o , a lq u i lo C 1- C 3, a l c o x i C 1 - C 3, c i c l o a l c o x i C 3- C 5, c ic l o a l q u i l o C 3- C 5 m e t o x i , f l u o r o a lc o x i C 1 - C 3 y - N C ( O ) C H 3; o
    R 2 e s u n h e t e r o a r i l o d e 5 m ie m b r o s q u e s e p u e d e s u s t i t u i r c o n u n o o m á s a l q u i l o C 1- C 3;
    R 3 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1 - C 5, c ic l o a l q u i l o C 3- C 5 y f e n i l o ; o
    R 3 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e f e n i l o s u s t i t u i d o u n a o m á s v e c e s c o n a lq u i lo C 1- C 3; m e t i lo s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n f lú o r ; e t i lo s u s t i t u i d o u n a , d o s o t r e s v e c e s c o n f lú o r ;
    R 4 e s h id r ó g e n o ;
    y t a u t ó m e r o s y s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e l l o s .
  2. 2. E l c o m p u e s t o d e c o n f o r m id a d c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 1 , d o n d e R 1 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e a lq u i lo C 1 -C 8 l i n e a l o r a m if i c a d o , c i c l o a l q u i l o C 3- C 8 m o n o c í c l i c o s a t u r a d o , o x e t a n i l o , t e t r a h id r o f u r a n i l o , y t e t r a h i d r o p i r a n i l o ; R 2 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e a lq u i lo C 1- C 8 l i n e a l o r a m if i c a d o , f e n i l o y c ic l o a l q u i l o C 3- C 8 m o n o c í c l i c o s a t u r a d o ; o R 2 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e f e n i l o s u s t it u i d o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e h a l ó g e n o , a l q u i l o C 1- C 3 y m e t o x i ; R 3 s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e a l q u i l o C 1 - C 3 y h a l ó g e n o ; R 4 e s h id r ó g e n o .
  3. 3. E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1, d o n d e R 1 s e s e l e c c i o n a d e t e t r a h id r o f u r a n i l o y t e t r a h id r o p ir a n i l o .
  4. 4. E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1, d o n d e e l c o m p u e s t o s e s e l e c c i o n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e :
    6 - b e n c i l - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    6 - b e n c i l - 7 -( c i c l o h e x i l m e t i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 - ( c i c l o h e x i l m e t i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 4 - c l o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    6 - b r o m o - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 - b e n c i l - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 2 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - c l o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 2 - c l o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    6 - m e t i l - 7 -( 2 - m e t i l b e n c i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    6 - m e t i l - 7 -( 4 - m e t i l b e n c i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 - ( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 4 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    6 - m e t i l - 7 -( 3 - m e t i l b e n c i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 - ( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( 4 - m e t i l t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    4 -( 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 8 - o x o - 7 , 8 - d i h i d r o i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 3 - i l ) t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - c a r b o n i t r i l o ; 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 -( 4 - m e t o x i t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 3 -( 4 - f l u o r o t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    ( R ) - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    ( S ) - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 2 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    ( R ) - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o f u r a n - 3 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    ( S ) - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o f u r a n - 3 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    ( R ) - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( 3 - m e t i l t e t r a h i d r o f u r a n - 3 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    ( S ) - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( 3 - m e t i l t e t r a h i d r o f u r a n - 3 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( 1 - m e t i l c i c l o p r o p i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    3 -( 2 , 2 - d i f l u o r o c i c l o p r o p i l ) - 7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( ( 1 R , 2 S ) - 2 - m e t i l c i c l o p r o p i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( ( 1 R , 2 R ) - 2 - m e t i l c i c l o p r o p i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( ( 1 S , 2 S ) - 2 - m e t i l c i c l o p r o p i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - f l u o r o b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( ( 1 S , 2 R ) - 2 - m e t i l c i c l o p r o p i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( ( 2 S , 3 R ) - 2 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( ( 2 S , 3 S ) - 2 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( ( 2 R , 3 R ) - 2 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( ( 2 R , 3 S ) - 2 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 7 -( 3 - f l u o r o b e n c ¡ l ) - 3 -( ( 1 R , 2 S ) - 2 - f l u o r o c ¡ d o p r o p ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - f l u o r o b e n d l ) - 3 -( ( 1 R , 2 R ) - 2 - f l u o r o d d o p r o p ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - f l u o r o b e n d l ) - 3 -( ( 1 S , 2 S ) - 2 - f l u o r o d d o p r o p ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - f l u o r o b e n d l ) - 3 -( ( 1 S , 2 R ) - 2 - f l u o r o d d o p r o p ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 4 - d d o p r o p o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 4 -( d ¡ f l u o r o m e t o x ¡ ) b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) - 7 -( 4 -( t n f l u o r o m e t o x ¡ ) b e n d l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 7 - ( 4 - ( d d o p r o p ¡ l m e t o x ¡ ) b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 7 - b e n d l - 6 - e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    6 - e t ¡ l - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    b e n z o n ¡ t r ¡ lo d e 3 -( ( 6 - m e t ¡ l - 8 - o x o - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 7 ( 8 H ) - ¡ l ) m e t ¡ l o ) ; b e n z o n ¡ t r ¡ lo d e 4 -( ( 6 - m e t ¡ l - 8 - o x o - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 7 ( 8 H ) - ¡ l ) m e t ¡ l o ) ; W -( 4 -( ( 6 - m e t ¡ l - 8 - o x o - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 7 ( 8 H ) - ¡ l ) m e t ¡ l ) f e m l ) a c e t a m ¡ d a ; 7 - ( 4 - c l o r o - 3 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 7 -( 2 - e t ¡ l b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( b e n z o [ d ] [ 1, 3 ] d ¡ o x o l - 5 - ¡ l m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 7 -( 3 - d o r o - 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 7 -( 4 - a m ¡ n o b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 4 - h ¡ d r o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    6 - e t ¡ l - 7 -( 3 - f l u o r o b e n d l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 - ( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( ( 2 S , 3 R ) - 2 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( ( 2 S , 3 S ) - 2 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( ( 2 R , 3 R ) - 2 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( ( 2 R , 3 S ) - 2 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 - p r o p ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( ( 6 - m e t o x ¡ p ¡ r i d ¡ n - 3 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 6 , 7 - d ¡ m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 - e t ¡ l - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    6 - m e t ¡ l - 7 - p r o p ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 - ¡ s o p r o p ¡ l - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 - ¡ s o p e n t ¡ l - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( d d o p e n t ¡ l m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    b e n z o n ¡ t r ¡ lo d e 2 -( ( 6 - m e t ¡ l - 8 - o x o - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 7 ( 8 H ) - ¡ l ) m e t ¡ l o ) ; 7 -( d d o h e p t ¡ l m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 3 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( ( 1 R , 2 R , 4 S ) - 2 - m e t ¡ l - 7 - o x a b ¡ d d o [ 2.2.1 ] h e p t a n - 2 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) -o n a ;
    ( S ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 1 - f e m l e t ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    ( R ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 1 - f e m l e t ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    3 -( 1, 4 - d ¡ m e t ¡ l p ¡ p e r ¡ d ¡ n - 4 - ¡ l ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    3 -( 6 - d o r o - 2 , 3 - d ¡ h ¡ d r o - 1 H - ¡ n d e n - 1 - ¡ l ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 3 - m e t ¡ l - 5 - o x o p ¡ r r o l ¡ d ¡ n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    3 -( 1 - m e t o x ¡ - 2 - m e t ¡ l p r o p a n - 2 - ¡ l ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    3 - ¡ s o p r o p ¡ l - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    6 - m e t ¡ l - 7 -( ( 2 - m e t ¡ l t ¡ a z o l - 4 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) - 7 -( t ¡ o f e n - 3 - ¡ l m e t ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) - 7 -( t ¡ a z o l - 4 - ¡ l m e t ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 - ( ( 3 , 5 - d ¡ m e t ¡ l ¡ s o x a z o l - 4 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; 6 - m e t ¡ l - 7 -( ( 5 - m e t ¡ l ¡ s o x a z o l - 3 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    6 - m e t ¡ l - 7 -( ( 3 - m e t ¡ l ¡ s o x a z o l - 5 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    3 -( 2 , 6 - d ¡ m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 - ( d d o h e x ¡ l m e t ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 - p r o p ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    3 -( 2 - h ¡ d r o x ¡ p r o p a n - 2 - ¡ l ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    3 -( 2 - f l u o r o p r o p a n - 2 - ¡ l ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 7 - o x o a z e p a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 5 - m e t ¡ l t e t r a h ¡ d r o f u r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 1 -( 4 - m e t ¡ l t ¡ a z o l - 2 - ¡ l ) e t ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    3 -( 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l - 8 - o x o - 7 , 8 - d ¡ h ¡ d r o ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 3 - ¡ l ) - 3 - m e t ¡ l p ¡ r r o l ¡ d ¡ n a - 1 - s u l f o n a m ¡ d a ; 6 - ( d d o p e n t ¡ l m e t ¡ l ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    3 -( m o r f o l ¡ n o ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 - ( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( ( t e t r a h ¡ d r o f u r a n - 3 - ¡ l ) a m m o ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    ( R ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 3 - m e t ¡ l m o r f o l ¡ n o ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    ( S ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 3 - m e t ¡ l m o r f o l ¡ n o ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( 1, 4 - o x o a z e p a n - 4 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    3 -( 2 , 2 - d ¡ m e t ¡ l m o r f o l ¡ n o ) - 7 -( 4 - m e t o x ¡ b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    7 -( 3 - f l u o r o b e n d l ) - 3 -( ( 3 a S , 6 a S ) - h e x a h ¡ d r o - 4 H - f u r o [ 3 , 2 - b ] p ¡ r r o l - 4 - y l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a 7 -( 3 - f l u o r o b e n d l ) - 3 -( ( 3 a R , 6 a R ) - h e x a h ¡ d r o - 4 H - f u r o [ 3 , 2 - b ] p ¡ r r o l - 4 - ¡ l ) - 6 - m e t ¡ l ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ; ( R ) - 7 -( 3 - f l u o r o b e n d l ) - 6 - m e t ¡ l - 3 -( t e t r a h ¡ d r o - 2 H - p ¡ r a n - 3 - ¡ l ) ¡ m ¡ d a z o [ 1, 5 - a ] p ¡ r a z ¡ n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    f a r m a c é u t ¡ c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t o s c o m p u e s t o s .
  5. 5. E l c o m p u e s t o d e c o n f o r m id a d c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 1, q u e e s 7 -( c i c l o h e x i l m e t i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 -i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t a .
  6. 6. E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1, q u e e s 6 - m e t i l - 7 -( 4 - m e t i l b e n c i l ) - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t a .
  7. 7. E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1, q u e e s 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t a .
  8. 8. E l c o m p u e s t o d e c o n f o r m id a d c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 1, q u e e s 7 -( b e n z o [ d ] [ 1, 3 ] d i o x o l - 5 - i l m e t i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o -2 H - p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t a .
  9. 9. E l c o m p u e s t o d e c o n f o r m id a d c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 1, q u e e s 7 -( ( 6 - m e t o x i p i r i d i n - 3 - i l ) m e t i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H -p i r a n - 4 - i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t a .
  10. 10 . E l c o m p u e s t o d e c o n f o r m id a d c o n la r e i v i n d i c a c i ó n 1, q u e e s 7 -( c i c l o h e x i l m e t i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 -i l ) i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t a .
  11. 11 . E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1, q u e e s 3 - i s o p r o p i l - 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l i m i d a z o [ 1, 5 - a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ; o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t a .
  12. 12 . E l c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c i ó n 1, q u e e s 7 -( 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - 3 -( 1 -( 4 - m e t i l t i a z o l - 2 - i l ) e t i l ) i m i d a z o [ 1, 5 -a ] p i r a z i n - 8 ( 7 H ) - o n a ;
    o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t a .
  13. 13 . U n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e u n a c a n t id a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f e c t iv a d e u n c o m p u e s t o d e c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 12 o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t a , y u n o o m á s p o r t a d o r e s , d i l u y e n t e s y e x c i p i e n t e s f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s .
  14. 14 . U n c o m p u e s t o d e c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 12 o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t e , p a r a u s o e n e l t r a t a m ie n t o d e u n t r a s t o r n o n e u r o d e g e n e r a t i v o , s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e d e la e n f e r m e d a d d e A l z h e i m e r , la e n f e r m e d a d d e P a r k i n s o n y la e n f e r m e d a d d e H u n t in g t o n o p a r a e l t r a t a m ie n t o d e u n t r a s t o r n o p s iq u iá t r ic o c o m o e l t r a s t o r n o h ip e r a c t iv o d e d é f ic i t d e a t e n c ió n ( T D A H ) , d e p r e s ió n , a n s i e d a d , n a r c o l e p s i a , d e t e r io r o c o g n it iv o y d e t e r io r o c o g n it iv o a s o c i a d o c o n la e s q u i z o f r e n i a ( C I A S ) u o t r a e n f e r m e d a d c e r e b r a l , c o m o p o r e je m p l o , e l s í n d r o m e d e la p ie r n a in q u ie t a .
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