CN105308023A

CN105308023A - 取代联芳基化合物

Info

Publication number: CN105308023A
Application number: CN201480018212.0A
Authority: CN
Inventors: 柴川信彦; 米田健治; 胜部哲嗣; 神田智子; 伊藤幸治; 山本喜代志; 岩濑德明; 牛山茂
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 2013-03-28
Filing date: 2014-03-28
Publication date: 2016-02-03
Also published as: WO2014157672A1; HK1219103A1; KR20150135460A; MX2015013848A; AU2014244926A1; HK1220457A1; SG11201507976YA; US20160060221A1; US9676720B2; EP2980075A4; JPWO2014157672A1; EP2980075A1; CA2908223A1; BR112015024743A2; PH12015502255A1; RU2015145989A; TW201527282A

Abstract

本发明提供下述通式(I)表示的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐，式(I)中，R¹、W、R²及Z的定义如权利要求书及说明书中所述。本发明化合物具有优异的抑制肺成纤维细胞增殖的作用，因此可用作针对间质性肺炎·肺纤维化的治疗药及/或预防药。

Description

取代联芳基化合物

技术领域

本发明涉及作为医药有用的新型取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐。更详细而言，本发明的取代联芳基化合物具有优异的抑制肺成纤维细胞增殖的作用，因此可用作针对间质性肺炎·肺纤维化的治疗药及/或预防药。

背景技术

肺纤维化是以因胶原蛋白(其是由肺泡壁中增殖的成纤维细胞产生的)等胶原纤维束的形成而导致的间质肥厚为特征、以干咳、劳作时呼吸困难为主要症状的疾病。这种病态是从间质性肺炎进展而来的，大多数情况下，间质性肺炎可为其前阶段。间质性肺炎的预后不良，常常进展为肺纤维化。虽然可确定病因的间质性肺炎常因其病因的消除、甾体剂等抗炎剂的施予等而被治愈，但对于病因不明的特发性间质性肺炎，目前尚不存在根治疗法，对其的治疗仅限于在症状恶化时施予甾体剂、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)等、在低氧血症发病时实施氧气疗法等的程度，若其进展为肺纤维化，则在从发病开始5年以内，约半数的肺纤维化患者会死亡。因此，在日本已被指定为特定疾病。

另一方面，已知***素E₂(以下，简记为PGE₂)作为花生四烯酸级联反应中的代谢产物而具有范围广泛的生理活性，对EP1、EP2、EP3及EP4这4个受体作为激动剂(agonist)发挥作用。近年来，有报道称，与PGE₂所致的肺成纤维细胞增殖抑制、胶原蛋白产生抑制相关的受体为EP2受体(参见非专利文献1)。另外，还暗示与PGE₂所致的肺泡上皮细胞的细胞凋亡抑制相关的受体也是EP2受体(参见非专利文献2)。因此，可以期待具有类PGE₂的激动剂作用、尤其是具有EP2选择性激动剂作用的化合物成为间质性肺炎·肺纤维化的治疗药及/或预防药。

在此之前，已公开了具有EP2激动剂作用的***素类(prostanoid)化合物在对包括肺纤维化在内的呼吸器官疾病的预防及/或治疗方面有用(参见专利文献1～2)。另外，具有EP2激动剂作用的非***素类化合物也是已知的(参见专利文献3～17)，其中，在作为专利文献9、11～17中记载的化合物的医药用途而列举的各种疾病中，肺纤维化也包含在内。然而，上述专利文献9、11～17中，对显示该化合物在肺纤维化方面有用的具体的药理试验例完全没有记载。此外，在上述所有专利文献中，均完全没有记载关于本发明化合物涉及的、具有在特定部位被特定的取代基取代的联芳基作为部分结构的磺酰胺化合物的实施例。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2003/74483号公报

专利文献2：WO2006/043655号公报

专利文献3：WO98/28264号公报

专利文献4：WO99/19300号公报

专利文献5：WO2004/078169号公报

专利文献6：WO2008/015517号公报

专利文献7：WO2005/080367号公报

专利文献8：WO2007/017687号公报

专利文献9：WO2009/113600号公报

专利文献10：WO2010/113957号公报

专利文献11：WO2011/030864号公报

专利文献12：WO2011/030865号公报

专利文献13：WO2011/030868号公报

专利文献14：WO2011/030871号公报

专利文献15：WO2011/030872号公报

专利文献16：WO2011/030873号公报

专利文献17：WO2011/078303号公报

非专利文献

非专利文献1：AmericanJournalofPhysiology-LungCellularandMolecularPhysiology,292,L405(2007)

非专利文献2：AmericanJournalofRespiratoryCellandMolecularBiology,45,445(2011)

发明内容

本申请的发明人以开发出优异的间质性肺炎·肺纤维化的治疗药及/或预防药为目标，对具有EP2激动剂作用的各种磺酰胺化合物进行了锐意研究。结果发现，通过在具有联芳基的磺酰胺化合物的末端芳基的特定部位导入特定长度的特定取代基，抑制肺成纤维细胞增殖的作用被显著增强，因此作为尤其是间质性肺炎·肺纤维化的治疗药及/或预防药是有用的，从而完成了本发明。

本发明提供具有优异的抑制肺成纤维细胞增殖的作用的、尤其是作为间质性肺炎·肺纤维化的治疗药及/或预防药有用的具有EP2激动剂作用的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐。

本发明提供以下方案。

(1)通式(I)表示的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐，

(式(I)中，

R¹表示可以被保护的羧基，

W表示氮原子或－CH＝基，

R²表示乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基，

Z表示苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基)。

(2)如(1)所述的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐，其中，通式(I)中，R¹表示羧基或C₁-C₆烷氧基羰基。

(3)如(1)所述的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐，其中，通式(I)中，R¹表示羧基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基或己氧基羰基。

(4)如(1)所述的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐，其中，通式(I)中，

R¹表示羧基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基或己氧基羰基，

W表示氮原子或－CH＝基，

R²表示1-丙烯基或1-丙炔基，

Z表示苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。

(5)如(1)所述的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐，其中，通式(I)表示的取代联芳基化合物为：

(6-{[3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯、

(6-{[3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸、

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯、

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸、

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯、

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸、

{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸、

{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸己酯、

{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸、

{6-[(苯磺酰基)(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸、

{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸、

(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸、

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯、

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸、

(6-{(苯磺酰基)[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯、

(6-{(苯磺酰基)[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸、

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯、

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸、

(6-{(3-氟苯磺酰基)[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸、或

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸异丙酯。

(6)一种医药组合物，其含有(1)～(5)中任一项所述的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分。

(7)如(6)所述的医药组合物，用于预防或治疗间质性肺炎及/或肺纤维化。

本发明的通式(I)表示的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐具有EP2激动剂作用及优异的抑制肺成纤维细胞增殖的作用，因此可用作医药，尤其可用作间质性肺炎·肺纤维化的治疗药及/或预防药。

具体实施方式

上述通式(I)表示的取代联芳基化合物中，以下给出各取代基的优选实施方式。

通式(I)中的R¹所表示的可以受保护的羧基，是指羧基或被保护基保护的羧基，作为这样的保护基，可举出酯型保护基。作为酯型保护基的部分结构的例子，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3,3-二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基这样的C₁-C₁₂烷基；苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基或苯基十二烷基这样的C₇-C₁₈芳烷基；乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-乙酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、1-丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、1-丁酰氧基乙基、特戊酰氧基甲基(pivaloyloxymethyl)、1-特戊酰氧基乙基、1-特戊酰氧基丙基或1-特戊酰氧基丁基这样的被C₂-C₅烷酰氧基取代的C₁-C₄烷基；甲氧基羰基氧基甲基、1-甲氧基羰基氧基乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-乙氧基羰基氧基乙基、丙氧基羰基氧基甲基、1-丙氧基羰基氧基乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、1-异丙氧基羰基氧基乙基、丁氧基羰基氧基甲基、1-丁氧基羰基氧基乙基、叔丁氧基羰基氧基甲基或1-叔丁氧基羰基氧基乙基这样的被(C₁-C₄烷氧基)羰基氧基取代的C₁-C₄烷基；N,N-二甲基氨基羰基甲基或N,N-二乙基氨基羰基甲基这样的N,N-二烷基氨基羰基烷基；2-(N,N-二甲基氨基)乙基或2-(N,N-二乙基氨基)乙基这样的2-(N,N-二烷基氨基)乙基；2-(吗啉-4-基)乙基、2-哌啶基乙基或2-(4-甲基哌啶基)乙基这样的被含有选自N、O及S中的1或2个杂原子的5元或6元的饱和杂单环取代的C₁-C₄烷基；或(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等可在生物体内容易地脱保护而转化为羧基的基团，优选为C₁-C₁₂烷基、C₇-C₁₈芳烷基、被C₂-C₅烷酰氧基取代的C₁-C₂烷基、被(C₁-C₄烷氧基)羰基氧基取代的C₁-C₂烷基、N,N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，进一步优选为C₁-C₆烷基，特别优选为乙基、异丙基或己基。

因此，本发明的通式(I)中，R¹优选为羧基或C₁-C₆烷氧基羰基。在本发明的通式(I)的特定实施方式中，R¹为羧基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基或己氧基羰基。

本发明的通式(I)中，W为氮原子或－CH＝基。即，本发明的通式(I)中，包含W的芳香环为吡啶环或苯环。在本发明的通式(I)的特定实施方式中，W为－CH＝基。在本发明的通式(I)的其他特定实施方式中，W为氮原子。

本发明的通式(I)中，R²为乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基。在本发明的通式(I)的特定实施方式中，R²为乙氧基。在本发明的通式(I)的其他特定实施方式中，R²为1-丙烯基或1-丙炔基。

本发明的通式(I)中，Z为苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。在本发明的通式(I)的特定实施方式中，Z为苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，优选为苯基或吡啶-2-基或吡啶-3-基。在本发明的通式(I)的其他特定实施方式中，Z为噻吩-2-基或噻吩-3-基，优选为噻吩-2-基。

本发明的通式(I)表示的化合物存在几何异构体或内旋异构体(rotationalisomer)时，这些异构体也包含在本发明的范围内，另外，在存在质子互变异构性时，这些互变异构体也包含在本发明的范围内。

对于本发明的通式(I)表示的化合物，根据需要，可以依照常用方法转化为药理学上容许的盐，也可以从反应混合物中直接分离得到盐。

就本发明的通式(I)表示的化合物而言，通过使用酸进行处理，可转化为药理学上容许的酸加成盐。作为这样的盐，例如可举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；或乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐等有机酸盐等。

就本发明的通式(I)表示的化合物而言，在R¹为羧基的情况下，通过使用碱进行处理，可转化为药理学上容许的碱性盐。作为这样的盐，例如可举出钠盐、钾盐、钙盐或镁盐等金属盐；铵盐等无机盐；或三乙胺盐或胍盐等有机胺盐等。

就本发明的通式(I)表示的化合物而言，在R¹为被保护基保护的羧基的情况下，在施予至生物体内时(体内试验等中)，通过生物体内的生化反应(例如酯酶等)而被容易地水解，可转化为R¹为羧基的药理活性体。

以下给出本发明化合物的代表性制造方法。需要说明的是，关于本发明化合物各自的具体制造方法，在下文所述的实施例中详细说明。

化学式2

〔式中，R²、W及Z表示与上文所述相同的含义，R¹’表示羧基的保护基，R³表示叔丁氧基羰基或氢原子，X表示羟基、氯、溴、碘、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基，X’表示氯、溴或碘。〕

就本发明的通式(I)表示的化合物而言，通过合成途径1～4中任一种方法，在R¹为羧基时，可得到R³为氢原子的化合物(Ia)，另外，在R¹为被保护基保护的羧基时，可得到R³为氢原子的化合物(I’)。

[合成途径1]

化合物(a)中的X为羟基时，通过使化合物(a)和化合物(b)在惰性有机溶剂中、在偶氮化合物系缩合剂和膦试剂的存在下反应，可得到化合物(I’)。

作为所使用的惰性有机溶剂，只要不阻碍反应且能一定程度地溶解原料物质，则没有特别限定，例如可举出苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二***、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；乙腈或丙腈等腈类；乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯等酯类；或它们的任意混合溶剂等，优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或它们的混合溶剂。

作为所使用的偶氮化合物系缩合剂，例如可举出偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二甲酰胺(TIPA)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)或1,6-二甲基-1,5,7-六氢-1,4,6,7-四氮杂辛因-2,5-二酮(DHTD，1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-dione)等，优选为偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)。关于偶氮化合物系缩合剂的使用量，相对于1摩尔化合物(b)而言，通常为0.9～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。

作为所使用的膦试剂，例如可举出三甲基膦、三乙基膦、三正丁基膦或三苯基膦等，优选为三正丁基膦或三苯基膦。关于膦化合物的使用量，相对于1摩尔化合物(b)而言，通常为0.9～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。

关于化合物(a)的使用量，相对于1摩尔化合物(b)而言，通常为0.8～2倍摩尔量，优选为0.9～1.5倍摩尔量。

反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等的不同而不同，但通常为－20℃～100℃，优选为－5℃～50℃。

反应时间根据反应温度等的不同而不同，但通常为30分钟～48小时，优选为1小时～24小时。

化合物(a)中的X为氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基时，通过使化合物(a)和化合物(b)在惰性有机溶剂中在碱的存在下反应，可得到化合物(I’)。

作为所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应且一定程度地融解原料物质，则没有特别限定，例如可举出四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤化脂肪族烃类；乙腈或丙腈等腈类；甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯类；苯或甲苯等芳香族烃类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；或它们的任意混合溶剂等，优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。

作为所使用的碱，例如可举出氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物；胺基锂、胺基钠、二异丙基胺基锂或双三甲基硅基胺基锂等碱金属胺化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾等碱金属醇盐；碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐；或三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶或4-二甲基氨基吡啶等胺类等，优选为氢化钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺。其中，使用的惰性溶剂为酯类、腈类或卤化脂肪族烃类时，碱优选为三乙胺或二异丙基乙胺。

关于碱的使用量，相对于1摩尔化合物(b)而言，通常为1～5倍摩尔量，优选为1～2.5倍摩尔量。

关于化合物(a)的使用量，相对于1摩尔化合物(b)而言，通常为0.5～3倍摩尔量，优选为0.5～1.5倍摩尔量。

反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等的不同而不同，但通常为-80℃～100℃，优选为0℃～80℃。

反应时间根据反应温度等的不同而不同，但通常为10分钟～48小时，优选为1小时～24小时。

[合成途径2]

化合物(d)中的X为羟基时，通过使化合物(c)和化合物(d)在惰性有机溶剂中、在偶氮化合物系缩合剂和膦试剂的存在下反应，可得到化合物(I’)。本工序中，使用化合物(d)代替化合物(a)，使用化合物(c)代替化合物(b)，除此以外，依照上述[合成途径1]中化合物(a)中的X为羟基的情况进行。

化合物(d)中的X为氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基时，通过使化合物(c)和化合物(d)在惰性有机溶剂中在碱的存在下反应，可得到化合物(I’)。本工序中，使用化合物(d)代替化合物(a)，使用化合物(c)代替化合物(b)，除此以外，依照上述[合成途径1]中化合物(a)中的X为氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基的情况进行。

[合成途径3]

合成途径3-1是使化合物(c)和化合物(e)在惰性有机溶剂中在碱的存在下反应从而得到化合物(f)的工序。本工序中，使用化合物(e)代替化合物(a)，使用化合物(c)代替化合物(b)，除此以外，依照上述[合成途径1]中化合物(a)中的X为氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基的情况进行。

合成途径3-2为，使合成途径3-1中得到的化合物(f)和化合物(g)在惰性溶剂中在惰性气体气氛下、在碱或氟化物中的任一方和钯催化剂的存在下反应，由此可得到化合物(I’)。

作为所使用的惰性溶剂，只要为不阻碍反应且一定程度地融解原料、催化剂及碱(或氟化物)的溶剂，则没有特别限定，例如可举出苯或甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二氧杂环己烷等醚类；甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等醇类；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；乙腈等腈类；水；或它们的任意混合溶剂等，优选为甲苯、甲苯－乙醇－水混合溶剂或甲苯－水混合溶剂。

作为所使用的惰性气体，例如可举出氮、氦或氩等。

作为所使用的钯催化剂，例如可举出钯－活性碳或钯黑等金属钯类；四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)氯化钯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯等有机钯配合物；或氯化钯或乙酸钯等钯盐类等，优选为四(三苯基膦)钯或乙酸钯。关于作为催化剂的钯的使用量，相对于1摩尔化合物(f)而言，通常为0.0001～1倍摩尔量，优选为0.005～0.3倍摩尔量。

使用三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化钯或乙酸钯作为催化剂时，优选使有机膦化合物共存。作为所使用的有机膦化合物，例如可举出三正丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、丁基二-1-金刚烷基膦、三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁或1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦基)二茂铁等，优选为三环己基膦、丁基二-1-金刚烷基膦、三苯基膦或2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯。关于有机膦化合物的使用量，相对于1摩尔钯而言，通常为1～5倍摩尔量，优选为1.5～2.5倍摩尔量。

作为所使用的碱或氟化物，例如可举出乙酸钠或乙酸钾等碱金属乙酸盐；碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等碱金属碳酸盐；磷酸三钠或磷酸三钾等碱金属磷酸盐；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物；四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵等季铵氢氧化物；或氟化铯、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵或四丁基氟化铵等氟化物等，优选为碳酸钠或磷酸三钾。关于碱或氟化物的使用量，相对于1摩尔化合物(f)而言，通常为1～10倍摩尔量，优选为1.5～5倍摩尔量。

关于化合物(g)的使用量，相对于1摩尔化合物(f)而言，通常为1～3倍摩尔量，优选为1～2倍摩尔量。

反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等的不同而不同，但通常为0℃～200℃，优选为50℃～150℃。

反应时间根据反应温度等的不同而不同，但通常为10分钟～120小时，优选为1小时～48小时。

[合成途径4]

使化合物(h)和化合物(i)在惰性有机溶剂中、在碱的存在下或非存在下(优选为存在下)反应，由此可得到化合物(I’)。

作为所使用的惰性有机溶剂，只要不阻碍反应且一定程度地融解原料物质，则没有特别限定，例如可举出苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤化脂肪族烃类；1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、二***或1,2-二甲氧基乙烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；乙腈或丙腈等腈类；或它们的任意混合溶剂等，优选为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或它们的混合溶剂。

作为所使用的碱，例如可举出三乙胺或二异丙基乙胺等有机碱；或碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾等无机碱等，优选为三乙胺或二异丙基乙胺。关于碱的使用量，相对于1摩尔化合物(i)而言，通常为0.9～20倍摩尔量，优选为1～10倍摩尔量。

关于化合物(h)的使用量，相对于1摩尔化合物(i)而言，通常为0.7～5倍摩尔量，优选为0.8～1.5倍摩尔量。

反应时间根据反应温度等的不同而不同，但通常为1分钟～36小时，优选为1小时～18小时。

[合成途径5]

化合物(I’)中的R³为叔丁氧基羰基时，通过对化合物(I’)实施基于酸处理的脱保护，可得到R¹为被酯型保护基保护的羧基的通式(I)表示的化合物。其中，在化合物(I’)中的R¹’为叔丁基、且R³为叔丁氧基羰基时，通过基于盐酸、三氟乙酸等的酸处理的脱保护，可得到R¹为羧基的通式(I)表示的化合物。同样地，在化合物(I’)中的R³为氢原子时，通过对化合物(I’)实施基于碱水解等的适当的脱保护，可得到R¹为羧基的通式(I)表示的化合物。

对于取代基R²而言，可以从开始时预先导入所期望的取代基，另外，也可以在通过上述方法制造基本骨架后，采用氧化、还原、烷基化、酯化、酰胺化、脱水反应、脱保护反应、水解、偶合反应、环化反应及/或组合了上述反应的通用的合成方法，导入所期望的取代基。

本发明化合物的起始化合物已有市售，或者可以通过本领域技术人员已知的制造方法来制造。对于本发明化合物的起始化合物及中间体化合物的制造方法，将在下文所述的参考例中详细说明。

各反应中生成的目标化合物，可以依照常用方法从反应混合物中得到。例如，将反应混合物适宜地中和，另外，在存在不溶物时，通过过滤除去后，添加不与水混和的乙酸乙酯等有机溶剂，用水清洗后，分离包含目标化合物的有机层，使用无水硫酸镁或无水硫酸钠等干燥剂进行干燥后，蒸馏除去溶剂从而得到。

对于得到的目标化合物，必要的话，可以适宜组合常用方法、例如再结晶、再沉淀或通常惯用于有机化合物的分离纯化的方法(例如，使用硅胶、氧化铝等载体的吸附柱色谱法；离子交换色谱法；或基于硅胶或烷基化硅胶的正相·反相柱色谱法(优选高效液相色谱法)。)来进行分离、纯化。

将本发明的通式(I)表示的化合物或其药理学上容许的盐用作医药时，可以以其本身(以原药粉末的形态)进行施用，或者可以以与适宜的药理学上容许的赋形剂、稀释剂等混合而制造的片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、细粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、经皮吸收剂、栓剂、软膏剂、洗剂、气雾剂、粉末吸入剂或注射剂等制剂的形态、以经口或非经口(静脉内施予、肌肉内施予、腹腔内施予、经皮施予、经鼻施予、经呼吸道施予、经肺施予、皮内施予或皮下施予等)的方式进行施用。

对于上述制剂，可使用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味矫臭剂或稀释剂等添加剂通过公知的方法来制造。

作为赋形剂，可举出例如有机系赋形剂或无机系赋形剂。作为有机系赋形剂，可举出例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；***胶；葡聚糖；或普鲁兰多糖等。作为无机系赋形剂，可举出例如轻质硅酸酐；或硫酸钙等硫酸盐等。

作为润滑剂，可举出例如硬脂酸；硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶体二氧化硅(colloidalsilica)；蜂蜡或鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；二醇(glycol)；富马酸；苯甲酸钠；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸钠；硅酸酐或硅酸水合物等硅酸类；或上述赋形剂中的淀粉衍生物等。

作为粘合剂，可举出例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或上述赋形剂中所示的化合物等。

作为崩解剂，可举出例如低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；交联聚乙烯吡咯烷酮；或羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠等经化学修饰的淀粉或纤维素衍生物等。

作为乳化剂，可举出例如膨润土或硅酸镁铝(Veegum)等胶体性粘土；月桂基硫酸钠等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；或聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂等。

作为稳定剂，可举出例如对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)或对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇或苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚或甲酚等酚类；硫柳汞钠(thimerosal)；乙酸酐；或山梨酸等。

作为矫味矫臭剂，可举出例如糖精钠或阿斯巴甜等甜味剂；柠檬酸、苹果酸或酒石酸等酸味材料；或薄荷醇、柠檬提取物或橙子提取物等香料等。

稀释剂是通常用作稀释剂的化合物，例如可举出乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物等。

此外，可以根据施予形态而使用适当的添加剂。例如，将本发明的通式(I)表示的化合物或其药理学上容许的盐制成气雾剂以用于经鼻施予或经呼吸道施予时，可以例如将二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等含氯氟烃(CFC，chlorofluorocarbon)类、或二氧化碳等制成喷射剂来使用。

本发明的通式(I)表示的化合物或其药理学上容许的盐的施予量，可根据患者的症状、年龄、体重等条件而改变，在经口施予时，可根据症状分别以每1次0.001mg/Kg(优选为0.01mg/Kg)为下限、以每1次20mg/Kg(优选为10mg/Kg)为上限每天对成人施予1～6次；在非经口施予时，可根据症状分别以每1次0.0001mg/Kg(优选为0.0005mg/Kg)为下限、以每1次10mg/Kg(优选为5mg/Kg)为上限每天对成人施予1～6次。

实施例

以下，提供实施例、参考例及比较例、以及试验例来更详细地说明本发明，但本发明的范围并不限定于此。

[实施例1]

(6-{[3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯

向205mg(0.913mmol)参考例3-(b)中得到的3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醇的9.4mL四氢呋喃溶液中加入320mg(0.913mmol)以与参考例1-(g)同样的方法得到的{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯、570μL(2.31mmol)三正丁基膦及236mg(1.37mmol)的N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺，于室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝2：3(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到510mg标题化合物的微黄色油状物。(定量性的)

质谱(FAB，m/z)：557(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.62(ddd,J＝4.7,1.8,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.8,1.0,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J＝7.8,7.6,1.8Hz,1H),7.52-7.43(m,3H),7.41-7.30(m,6H),7.27-7.20(m,1H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),6.50-6.42(m,1H),6.38-6.26(m,1H),6.23(d,J＝8.3Hz,1H),4.80(s,2H),4.70(t,J＝5.4Hz,0.9H),4.42(s,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(d,J＝5.4Hz,2H),1.91(dd,J＝6.3,1.5Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。

[实施例2]

(6-{[3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸

向220mg(0.395mmol)实施例1中得到的(6-{[3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯的2.0mL乙醇溶液中加入1.98mL(1.98mmol)1mol/L的氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌2.5小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，然后使用1mol/L的盐酸调节至pH4.5。过滤取得析出的固体后，进行减压干燥，由此得到146mg标题化合物的白色固体。(收率为70％)

质谱(FAB，m/z)：529(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：8.64(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),7.95(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.80(ddd,J＝7.7,1.0,0.9Hz,1H),7.61-7.56(m,4H),7.48-7.44(m,1H),7.39-7.37(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.19(dd,J＝8.3,7.2Hz,1H),6.61(brs,0.8H),6.52-6.47(m,1H),6.44-6.37(m,1H),6.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),3.76(d,J＝4.0Hz,2H),1.87(dd,J＝6.2,1.5Hz,3H)。

[实施例3]

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯

向200mg(0.900mmol)参考例4-(b)中得到的3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醇的4.0mL四氢呋喃溶液中加入315mg(0.900mmol)以与参考例1-(g)同样的方法得到的{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯、450μL(1.82mmol)三正丁基膦及310mg(1.80mmol)的N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺，于室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：2→2：3(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到483mg标题化合物的白色泡状物。(收率为97％)

质谱(FAB，m/z)：555(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.62(ddd,J＝4.6,1.7,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.7,1.3,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.59-7.58(m,1H),7.47-7.43(m,3H),7.41-7.31(m,5H),7.23(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),6.51(d,J＝7.1Hz,1H),6.23(d,J＝8.2Hz,1H),4.79(s,2H),4.70(t,J＝5.4Hz,1H),4.42(s,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(d,J＝5.4Hz,2H),2.08(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。

[实施例4]

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸

向476mg(0.858mmol)实施例3中得到的(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯的3.0mL乙醇溶液中加入3.43mL(3.43mmol)1mol/L的氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，使用1mol/L的盐酸调节至pH4.5后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷：甲醇＝15：1→10：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到444mg标题化合物的白色泡状物。(收率为98％)

质谱(FAB，m/z)：527(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.42(brs,0.6H),8.64(ddd,J＝4.7,1.8,1.0Hz,1H),7.95(ddd,J＝7.7,7.7,1.8Hz,1H),7.80(ddd,J＝7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.63-7.56(m,5H),7.43(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.38-7.36(m,1H),7.35-7.32(m,2H),7.19(dd,J＝8.4,7.0Hz,1H),6.75(t,J＝5.9Hz,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(d,J＝7.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),3.82(d,J＝5.9Hz,2H),2.07(s,3H)。

[实施例5]

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯

向178mg(0.800mmol)以与参考例4-(b)同样的方法得到的3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醇的4.0mL四氢呋喃溶液中加入280mg(0.800mmol)以与参考例2-(b)同样的方法得到的{6-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯、395μL(1.60mmol)三正丁基膦及276mg(1.60mmol)的N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺，于室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：7→0：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到400mg标题化合物的微黄色油状物。(收率为90％)

质谱(ESI⁺，m/z)：555(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.97(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),8.69(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.92(ddd,J＝8.0,2.3,1.7Hz,1H),7.61-7.60(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.48-7.46(m,1H),7.38-7.35(m,4H),7.32-7.27(m,2H),6.46(d,J＝7.0Hz,1H),6.28(d,J＝8.2Hz,1H),4.74(t,J＝5.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.34(s,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(d,J＝5.4Hz,2H),2.08(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。

[实施例6]

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸

向395mg(0.712mmol)实施例5中得到的(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯的3.0mL乙醇溶液中加入3.0mL(3.0mmol)1mol/L的氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，使用1mol/L的盐酸调节至pH4.5后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。向残余物中添加10mL甲基叔丁基醚及0.5mL甲醇，过滤取得经超声波处理而析出的固体后进行减压干燥，由此得到340mg标题化合物的白色固体。(收率为91％)

质谱(ESI⁺，m/z)：527(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.42(brs,0.6H),8.83(dd,J＝2.4,0.6Hz,1H),8.72(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.02(ddd,J＝8.1,2.4,1.6Hz,1H),7.65-7.61(m,4H),7.47(ddd,J＝8.1,4.8,0.6Hz,1H),7.44(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.39-7.36(m,3H),7.24(dd,J＝8.3,7.1Hz,1H),6.78(t,J＝5.9Hz,1H),6.37(d,J＝8.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.1Hz,1H),4.71(s,2H),4.21(s,2H),3.71(d,J＝5.9Hz,2H),2.07(s,3H)。

[实施例7]

{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶 -2-基氨基}乙酸

7-(a)：(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯

向183mg(0.800mmol)参考例5中得到的3’-乙氧基联苯-4-基甲醇的4.0mL四氢呋喃溶液中加入422mg(0.880mmol)以与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯、395μL(1.60mmol)三正丁基膦及276mg(1.60mmol)的N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺，于室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：甲苯：乙酸乙酯＝8：1→6：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到537mg标题化合物的白色泡状物。(收率为98％)

质谱(FAB，m/z)：689(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.60(ddd,J＝4.6,1.8,1.0Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.77(ddd,J＝7.7,7.6,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.48-7.26(m,7H),7.11(ddd,J＝7.9,1.7,0.9Hz,1H),7.07(dd,J＝2.3,1.7Hz,1H),6.91(d,J＝7.3Hz,1H),6.88(ddd,J＝7.9,2.3,0.9Hz,1H),4.74(s,2H),4.51(s,2H),4.46(s,2H),4.10(q,J＝6.9Hz,2H),1.52(s,9H),1.45(t,J＝6.9Hz,3H),1.42(s,9H)。

7-(b)：{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基] 吡啶-2-基氨基}乙酸

向525mg(0.762mmol)实施例7-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯的4.0mL1,4-二氧杂环己烷溶液中加入3.2mL(19.2mmol)6mol/L的盐酸及0.8mL水，于70℃加热搅拌2小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，然后加入水，使用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节至pH4.4后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷：甲醇＝15：1→10：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到369mg标题化合物的白色泡状物。(收率为91％)

质谱(FAB，m/z)：533(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.41(brs,0.4H),8.64(ddd,J＝4.6,1.8,0.9Hz,1H),7.95(ddd,J＝7.8,7.8,1.8Hz,1H),7.80(ddd,J＝7.8,1.0,0.9Hz,1H),7.59-7.56(m,3H),7.36(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),7.33-7.31(m,2H),7.20(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),7.18(ddd,J＝8.1,1.8,0.8Hz,1H),7.14(dd,J＝2.3,1.8Hz,1H),6.92(ddd,J＝8.1,2.3,0.8Hz,1H),6.75(t,J＝5.9Hz,1H),6.34(d,J＝8.2Hz,1H),6.28(d,J＝7.1Hz,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.82(d,J＝5.9Hz,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。

[实施例8]

{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶 -2-基氨基}乙酸己酯

向171mg(0.750mmol)参考例5中得到的3’-乙氧基联苯-4-基甲醇的4.0mL四氢呋喃溶液中加入305mg(0.750mmol)参考例6中得到的{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸己酯、280μL(1.14mmol)三正丁基膦及196mg(1.14mmol)的N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺，于室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：2→2：3(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到429mg标题化合物的无色油状物。(收率为93％)

质谱(FAB，m/z)：617(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.61(ddd,J＝4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.7,1.1,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.38(ddd,J＝7.7,4.7,1.1Hz,1H),7.35-7.31(m,3H),7.23(dd,J＝8.4,7.3Hz,1H),7.12(ddd,J＝8.1,1.8,1.0Hz,1H),7.08(dd,J＝2.4,1.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝8.1,2.4,1.0Hz,1H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),6.23(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(s,2H),4.70(t,J＝5.3Hz,1H),4.42(s,2H),4.15(t,J＝6.8Hz,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.96(d,J＝5.3Hz,2H),1.66-1.60(m,2H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H),1.34-1.25(m,6H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)。

[实施例9]

{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶 -2-基氨基}乙酸

9-(a)：(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯

向183mg(0.800mmol)参考例5中得到的3’-乙氧基联苯-4-基甲醇的4.0mL四氢呋喃溶液中加入422mg(0.880mmol)以与参考例2-(a)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯、395μL(1.60mmol)三正丁基膦及276mg(1.60mmol)的N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺，于室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝7：3→1：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到550mg标题化合物的白色泡状物。(定量的)

质谱(FAB，m/z)：689(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.96(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),8.71(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.87(ddd,J＝7.9,2.4,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.54-7.47(m,3H),7.36-7.26(m,4H),7.13(ddd,J＝7.9,1.9,1.0Hz,1H),7.08(dd,J＝2.3,1.9Hz,1H),6.89(ddd,J＝8.3,2.3,1.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),4.62(s,2H),4.42(s,2H),4.37(s,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),1.52(s,9H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H),1.42(s,9H)。

9-(b)：{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基] 吡啶-2-基氨基}乙酸

向540mg(0.784mmol)实施例9-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯的4.0mL1,4-二氧杂环己烷溶液中加入3.3mL(20mmol)6mol/L的盐酸及1.0mL水，于70℃加热搅拌2小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，然后加入水，使用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节至pH4.4后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：二氯甲烷：甲醇＝15：1→10：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩。向浓缩物中添加2mL乙酸乙酯及8mL正己烷，过滤取得析出的固体后进行减压干燥，由此得到388mg标题化合物的白色固体。(收率为93％)

质谱(FAB，m/z)：533(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.43(brs,0.4H),8.83(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),8.72(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.02(ddd,J＝8.0,2.4,1.7Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),7.47(ddd,J＝8.0,4.8,0.7Hz,1H),7.38-7.34(m,3H),7.24(dd,J＝8.3,7.2Hz,1H),7.20(ddd,J＝7.8,1.7,0.9Hz,1H),7.16(dd,J＝2.3,1.7Hz,1H),6.92(ddd,J＝8.2,2.3,0.9Hz,1H),6.78(t,J＝5.9Hz,1H),6.37(d,J＝8.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),4.70(s,2H),4.21(s,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.71(d,J＝5.9Hz,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。

[实施例10]

{6-[(苯磺酰基)(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸

10-(a)：({6-[(苯磺酰基)(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)氨基甲基]吡啶 -2-基}叔丁氧基羰基氨基)乙酸叔丁酯

在冰冷却下向350mg(0.639mmol)参考例7-(b)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯的1.8mL二氯甲烷溶液中添加178μL(1.28mmol)三乙胺及98μL(0.77mmol)苯磺酰氯，于室温下搅拌1小时。反应结束后，对反应溶液实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝4：1→7：3(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到392mg标题化合物的白色泡状物。(收率为89％)

质谱(CI，m/z)：688(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.77-7.73(m,2H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.56-7.41(m,6H),7.33(dd,J＝7.9,7.7Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),7.11(ddd,J＝7.7,1.7,0.9Hz,1H),7.07(dd,J＝2.3,1.7Hz,1H),6.88(ddd,J＝7.9,2.3,0.9Hz,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),4.54(s,2H),4.39(s,2H),4.35(s,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),1.51(s,9H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),1.41(s,9H)。

10-(b)：{6-[(苯磺酰基)(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)氨基甲基]吡啶 -2-基氨基}乙酸

于室温下向389mg(0.566mmol)实施例10-(a)中得到的({6-[(苯磺酰基)(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)氨基甲基]吡啶-2-基}叔丁氧基羰基氨基)乙酸叔丁酯的5.8mL二氯甲烷溶液中加入5.8mL(76mmol)三氟乙酸，静置3.5小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，然后加入水，使用饱和碳酸氢钠水溶液及1mol/L的盐酸调节至pH4.4后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。向浓缩物中添加3.9mL二异丙基醚，过滤取得析出的固体后进行减压干燥，由此得到293mg标题化合物的白色固体。(收率为97％)

质谱(FAB，m/z)：532(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.41(brs,0.8H),7.74-7.72(m,2H),7.61-7.59(m,3H),7.52-7.48(m,2H),7.35(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),7.23(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.19(ddd,J＝7.8,1.7,0.9Hz,1H),7.14(dd,J＝2.3,1.7Hz,1H),6.91(ddd,J＝7.8,2.3,0.9Hz,1H),6.76(t,J＝5.9Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.16(s,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.77(d,J＝5.9Hz,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。

[实施例11]

{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶 -2-基氨基}乙酸

11-(a)：(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯

在冰冷却下向350mg(0.639mmol)参考例7-(b)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯的1.8mL二氯甲烷溶液中添加178μL(1.28mmol)三乙胺及141mg(0.772mmol)2-噻吩磺酰氯的0.3mL二氯甲烷溶液，于室温下搅拌1.5小时。反应结束后，对反应溶液实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝9：1→3：2(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到376mg标题化合物的白色泡状物。(收率为85％)

质谱(CI，m/z)：694(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.54-7.42(m,5H),7.33(dd,J＝8.0,7.8Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.12(ddd,J＝7.7,1.7,0.9Hz,1H),7.08(dd,J＝2.4,1.7Hz,1H),7.02(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(ddd,J＝8.0,2.4,0.9Hz,1H),4.56(s,2H),4.43(s,2H),4.39(s,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),1.52(s,9H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H),1.42(s,9H)。

11-(b)：{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸

于室温下向374mg(0.538mmol)实施例11-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯的5.6mL二氯甲烷溶液中加入5.6mL(73mmol)三氟乙酸，静置3.5小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，然后加入水，使用饱和碳酸氢钠水溶液及1mol/L的盐酸调节至pH4.4后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。向浓缩物中添加3.7mL甲基叔丁基醚，过滤取得析出的固体后进行减压干燥，由此得到272mg标题化合物的白色固体。(收率为94％)

质谱(FAB，m/z)：538(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.42(brs,0.7H),7.91(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.61-7.58(m,2H),7.54(dd,J＝3.7,1.4Hz,1H),7.35(dd,J＝7.9,7.8Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.27(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.19(ddd,J＝7.8,1.7,0.9Hz,1H),7.15(dd,J＝2.3,1.7Hz,1H),7.13(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),6.91(ddd,J＝7.9,2.3,0.9Hz,1H),6.79(t,J＝5.8Hz,1H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(d,J＝7.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.17(s,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.83(d,J＝5.8Hz,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。

[实施例12]

(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸

12-(a)：[叔丁氧基羰基(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基](吡啶-2- 基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯

向267mg(1.16mmol)参考例8中得到的4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基甲醇的11mL四氢呋喃溶液中加入560mg(1.17mmol)以与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯、724μL(2.90mmol)三正丁基膦及300mg(1.74mmol)的N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺，于室温下搅拌1.5小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到606mg标题化合物的白色泡状物。(收率为76％)

质谱(CI，m/z)：690(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.60(ddd,J＝4.7,1.8,1.1Hz,1H),7.92-7.88(m,2H),7.82(ddd,J＝7.7,1.3,1.1Hz,1H),7.76(ddd,J＝7.7,7.5,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3,7.5Hz,1H),7.38(ddd,J＝7.5,4.7,1.3Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.28(dd,J＝7.5,0.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),4.76(s,2H),4.49(s,2H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),4.46(s,2H),1.52(s,9H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),1.42(s,9H)。

12-(b)：(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸

于室温下向590mg(0.855mmol)实施例12-(a)中得到的[叔丁氧基羰基(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯的8.6mL二氯甲烷溶液中加入8.6mL(112mmol)三氟乙酸，于室温下搅拌6小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，然后加入水，使用2mol/L的氢氧化钠水溶液及稀盐酸调节至pH4.5后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩，由此得到357mg标题化合物的白色泡状物。(收率为78％)

质谱(FAB，m/z)：534(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.59(brs,0.5H),8.67(d,J＝4.7Hz,1H),8.01-7.95(m,3H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,7.5Hz,1H),7.61(dd,J＝7.2,4.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(s,1H),6.37(s,1H),4.72(s,2H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),4.33(s,2H),3.87(s,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。

[实施例13]

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯

向533mg(1.50mmol)参考例9-(b)中得到的{6-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯的8.0mL四氢呋喃溶液中加入333mg(1.50mmol)以与参考例13同样的方法得到的3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醇、740μL(3.00mmol)三正丁基膦及517mg(3.00mmol)的N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺，于室温下搅拌7小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝1：0→1：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到806mg标题化合物的无色油状物。(收率为96％)

质谱(CI，m/z)：560(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.60-7.59(m,1H),7.51(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.48-7.43(m,4H),7.36-7.27(m,5H),7.01(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),6.54(d,J＝6.9Hz,1H),6.29(d,J＝8.0Hz,1H),4.78(t,J＝5.4Hz,1H),4.60(s,2H),4.33(s,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.99(d,J＝5.4Hz,2H),2.07(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。

[实施例14]

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸

向800mg(1.43mmol)实施例13中得到的(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯的6.0mL乙醇溶液中加入6.0mL(6.0mmol)1mol/L的氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，使用1mol/L的盐酸调节至pH4.5后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将浓缩物溶解在10mL乙酸乙酯中，于50℃下添加10mL正己烷后，历经1.5小时搅拌至室温。过滤取得析出的固体后进行减压干燥，由此得到620mg标题化合物的白色固体。(收率为82％)

质谱(ESI⁺，m/z)：532(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.39(brs,0.9H),7.91(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.64-7.59(m,4H),7.54(dd,J＝3.8,1.3Hz,1H),7.43(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.38-7.32(m,3H),7.26(dd,J＝8.3,7.2Hz,1H),7.13(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),6.80(t,J＝5.8Hz,1H),6.41(d,J＝8.3Hz,1H),6.35(d,J＝7.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.18(s,2H),3.84(d,J＝5.8Hz,2H),2.07(s,3H)。

[实施例15]

(6-{(苯磺酰基)[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基]氨基甲基}吡啶-2- 基氨基)乙酸乙酯

向524mg(1.50mmol)参考例10-(b)中得到的{6-[(苯磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯的8.0mL四氢呋喃溶液中加入333mg(1.50mmol)以与参考例13同样的方法得到的3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醇、740μL(3.00mmol)三正丁基膦及517mg(3.00mmol)的N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺，于室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：1→1：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到809mg标题化合物的无色油状物。(收率为97％)

质谱(CI，m/z)：554(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.78-7.75(m,2H),7.59-7.58(m,1H),7.53-7.40(m,6H),7.37-7.25(m,5H),6.48(d,J＝7.0Hz,1H),6.27(d,J＝8.0Hz,1H),4.74(t,J＝5.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.32(s,2H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(d,J＝5.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。

[实施例16]

(6-{(苯磺酰基)[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基]氨基甲基}吡啶-2- 基氨基)乙酸

向804mg(1.45mmol)实施例15中得到的(6-{(苯磺酰基)[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯的6.0mL乙醇溶液中加入6.0mL(6.0mmol)1mol/L的氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌4小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，使用1mol/L的盐酸调节至pH4.5后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将浓缩物溶解在10mL乙酸乙酯中，于50℃下添加10mL正己烷后，历经2小时搅拌至室温。过滤取得析出的固体后进行减压干燥，由此得到724mg标题化合物的白色固体。(收率为95％)

质谱(ESI⁺，m/z)：526(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.40(brs,0.6H),7.75-7.72(m,2H),7.63-7.58(m,5H),7.53-7.48(m,2H),7.43(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.33-7.30(m,2H),7.23(dd,J＝8.3,7.2Hz,1H),6.75(t,J＝5.6Hz,1H),6.37(d,J＝8.3Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.17(s,2H),3.77(d,J＝5.6Hz,2H),2.07(s,3H)。

[实施例17]

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯

向284mg(0.800mmol)参考例11-(b)中得到的{6-[(噻吩-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯的4.0mL四氢呋喃溶液中加入178mg(0.800mmol)以与参考例13同样的方法得到的3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醇、395μL(1.60mmol)三正丁基膦及276mg(1.60mmol)的N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺，于室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝4：1→1：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到432mg标题化合物的无色膏状物。(收率为97％)

质谱(CI，m/z)：560(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.80(dd,J＝3.1,1.3Hz,1H),7.60-7.59(m,1H),7.50-7.45(m,3H),7.36-7.28(m,6H),7.17(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),6.31(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(t,J＝5.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.32(s,2H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.99(d,J＝5.4Hz,2H),2.08(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。

[实施例18]

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸

向426mg(0.762mmol)实施例17中得到的(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯的3.5mL乙醇溶液中加入3.5mL(3.5mmol)1mol/L的氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，使用1mol/L的盐酸调节至pH4.4后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。向浓缩物中添加5mL乙酸乙酯及5mL正己烷，加热至50℃，然后历经2小时搅拌至室温。过滤取得析出的固体后进行减压干燥，由此得到390mg标题化合物的白色固体。(收率为96％)

质谱(CI，m/z)：532(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.46(brs,0.6H),8.14(dd,J＝3.0,1.4Hz,1H),7.66(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),7.64-7.59(m,4H),7.45-7.24(m,6H),6.81(t,J＝5.5Hz,1H),6.40(d,J＝8.2Hz,1H),6.33(d,J＝7.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.16(s,2H),3.84(d,J＝5.5Hz,2H),2.07(s,3H)。

[实施例19]

(6-{(3-氟苯磺酰基)[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基]氨基甲基}吡啶 -2-基氨基)乙酸

19-(a)：[叔丁氧基羰基(6-{(3-氟苯磺酰基)[3’-(1-丙炔基)联苯-4- 基甲基]氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯

在冰冷却下向542mg(1.00mmol)参考例12-(c)中得到的[叔丁氧基羰基(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基]氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯的3.5mL二氯甲烷溶液中添加280μL(2.01mmol)三乙胺及150μL(1.13mmol)的3-氟苯磺酰氯，于室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用二氯甲烷进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝9：1→7：3(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到673mg标题化合物的白色泡状物。(收率为96％)

质谱(CI，m/z)：700(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.59-7.58(m,1H),7.53-7.32(m,9H),7.27-7.19(m,3H),6.87(d,J＝7.3Hz,1H),4.57(s,2H),4.39(s,2H),4.37(s,2H),2.08(s,3H),1.52(s,9H),1.42(s,9H)。

19-(b)：(6-{(3-氟苯磺酰基)[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸

向595mg(0.850mmol)实施例19-(a)中得到的[叔丁氧基羰基(6-{(3-氟苯磺酰基)[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基]氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯的5.0mL四氢呋喃溶液中加入5.0mL(20mmol)4mol/L的盐酸，于70℃加热搅拌5小时。反应结束后，使用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节至pH4.5后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。向浓缩物中添加10mL乙酸乙酯及5mL正己烷，加热至50℃，然后历经2小时搅拌至室温。过滤取得析出的固体后进行减压干燥，由此得到429mg标题化合物的白色固体。(收率为93％)

质谱(ESI⁺，m/z)：544(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.41(brs,0.9H),7.65-7.60(m,4H),7.58-7.50(m,2H),7.46-7.34(m,6H),7.25(dd,J＝8.3,7.2Hz,1H),6.79(t,J＝5.7Hz,1H),6.38(d,J＝8.3Hz,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),4.67(s,2H),4.19(s,2H),3.74(d,J＝5.7Hz,2H),2.07(s,3H)。

[实施例20]

(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸异丙酯

向1.05g(2.88mmol)参考例14中得到的{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸异丙酯的15.0mL四氢呋喃溶液中加入640mg(2.88mmol)以与参考例13同样的方法得到的3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醇、1.42mL(5.76mmol)三正丁基膦及992mg(5.76mmol)的N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺，于室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：2→2：3(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到1.59g标题化合物的无色膏状物。(收率为97％)

质谱(CI，m/z)：569(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.62(ddd,J＝4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.76(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.47-7.43(m,3H),7.38(ddd,J＝7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.36-7.32(m,4H),7.23(dd,J＝8.2,7.3Hz,1H),6.50(d,J＝7.3Hz,1H),6.22(d,J＝8.2Hz,1H),5.09(sep,J＝6.3Hz,1H),4.79(s,2H),4.70(t,J＝5.3Hz,1H),4.42(s,2H),3.92(d,J＝5.3Hz,2H),2.08(s,3H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H)。

实施例中使用的化合物如下所述进行合成。

[参考例1]

{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯

1-(a)：[叔丁氧基羰基(6-乙氧基羰基吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯

在氩气氛中，在冰冷却下，历经20分钟向15.7g(0.360mol)氢化钠(矿物油55重量％分散物)的362mLN,N-二甲基甲酰胺溶液中滴加81.2g(0.305mol)6-叔丁氧基羰基氨基吡啶-2-甲酸乙酯(参见WO2006/074884号公报)的300mLN,N-二甲基甲酰胺溶液，于室温下搅拌1小时。然后，在冰冷却下历经10分钟滴加54.0mL(0.366mol)溴乙酸叔丁酯，再于室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应溶液中加入将1.77g(33.0mmol)氯化铵溶解在300mL水中而得的水溶液，用甲苯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝9：1→4：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到108g标题化合物的淡黄色油状物。(收率为93％)

质谱(CI，m/z)：381(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.76(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),4.67(s,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.52(s,9H),1.45(s,9H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。

1-(b)：[叔丁氧基羰基(6-羟基甲基吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯

在冰冷却下，历经20分钟向98.8g(0.260mol)参考例1-(a)中得到的[叔丁氧基羰基(6-乙氧基羰基吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯的195mL乙醇溶液中滴加34.6g(0.312mol)氯化钙的195mL乙醇溶液。滴加结束后，于35℃以下的温度下历经20分钟滴加3mol/L的硼氢化钠/四乙二醇二甲醚溶液105mL(0.315mol)，再于室温下搅拌15分钟。反应结束后，在冰冷却下历经10分钟将反应溶液滴加至乙酸17.8mL及水195mL的混合溶液中，于室温下搅拌1小时。然后，加入315mL水，用甲苯进行萃取。依次使用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和氯化钠水溶液清洗有机层，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝4：1→3：2(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到81.1g标题化合物的淡黄色油状物。(收率为92％)

质谱(CI，m/z)：339(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),6.93-6.98(m,1H),4.68-4.65(m,2H),4.54(s,2H),3.39(t,J＝5.3Hz,1H),1.54(s,9H),1.46(s,9H)。

1-(c)：[叔丁氧基羰基(6-甲酰基吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯

在氩气氛中，在冰冷却下，历经20分钟向12.9g(30.4mmol)戴斯－马丁试剂的130mL二氯甲烷溶液中滴加10.0g(29.6mmol)参考例1-(b)中得到的[叔丁氧基羰基(6-羟基甲基吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯的50mL二氯甲烷溶液。滴加结束后，于室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入305mL的0.1重量％硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取。依次使用0.5mol/L的氢氧化钠水溶液及饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩，由此大致定量地得到9.61g标题化合物的微黄色油状物。

质谱(EI，m/z)：336(M⁺)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：9.82(s,1H),8.11-7.99(m,2H),7.68(dd,J＝6.6,1.5Hz,1H),4.58(s,2H),1.48(s,9H),1.42(s,9H)。

1-(d)：[叔丁氧基羰基(6-羟基亚氨基甲基吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯

向2.88g(8.56mmol)参考例1-(c)中得到的[叔丁氧基羰基(6-甲酰基吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯的29mL甲醇溶液中加入0.650g(9.35mmol)羟基氯化铵及3.5mL(43mmol)吡啶，于室温下搅拌1小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩。向得到的残余物中加入乙酸乙酯，依次使用5重量％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：2(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到2.76g标题化合物的无色油状物。(收率为92％)

质谱(EI，m/z)：351(M⁺)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.2,7.6Hz,1H),7.47(dd,J＝7.6,0.7Hz,1H),4.59(s,2H),1.53(s,9H),1.45(s,9H)。

1-(e)：[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]乙酸叔丁酯

向2.75g(7.83mmol)参考例1-(d)中得到的[叔丁氧基羰基(6-羟基亚氨基甲基吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯的49mL乙醇溶液中加入0.98g的10重量％钯－活性碳(含水50重量％)，在1大气压的氢气氛下于室温下搅拌1小时。反应结束后，过滤除去不溶物，对滤液进行减压浓缩，由此得到2.48g标题化合物的无色油状物。(收率为94％)

质谱(CI，m/z)：338(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),6.91(d,J＝7.4Hz,1H),4.57(s,2H),3.85(s,2H),1.53(s,9H),1.46(s,9H)。

1-(f)：(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基} 氨基)乙酸叔丁酯

向0.640g(3.60mmol)的2-吡啶基磺酰氯的14mL二氯甲烷溶液中加入1.20g(3.56mmol)参考例1-(e)中得到的[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]乙酸叔丁酯及2.24mL(16.2mmol)三乙胺的12mL二氯甲烷溶液，于室温下搅拌0.5小时。反应结束后，向反应溶液中加入5重量％硫酸氢钾水溶液，用二氯甲烷进行萃取。依次使用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝1：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到1.46g标题化合物的白色固体。(收率为86％)

质谱(APCI，m/z)：479(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.56(ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz,1H),7.97(ddd,J＝7.8,1.1,0.9Hz,1H),7.84(ddd,J＝7.8,7.7,1.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.40(ddd,J＝7.7,4.7,1.1Hz,1H),6.84(dd,J＝7.4,0.5Hz,1H),5.86(t,J＝5.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.36(d,J＝5.6Hz,2H),1.53(s,9H),1.45(s,9H)。

1-(g)：{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯

向3.59g(7.50mmol)以与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯中加入2mol/L的氯化氢/乙醇溶液37.5mL(75.0mmol)，在加热回流下搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，使用1mol/L的氢氧化钠水溶液进行中和后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩，由此得到2.17g标题化合物的褐色油状物。(收率为83％)

质谱(CI，m/z)：351(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：8.71(ddd,J＝4.8,1.8,0.8Hz,1H),8.18(brs,0.1H),8.05(ddd,J＝7.8,7.6,1.8Hz,1H),7.91(ddd,J＝7.8,1.0,0.8Hz,1H),7.64(ddd,J＝7.6,4.6,1.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.1,7.2Hz,1H),6.86(t,J＝6.1Hz,0.2H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),6.39(d,J＝8.1Hz,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),4.01(s,2H),3.95(s,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。

[参考例2]

{6-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯

2-(a)：(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基} 氨基)乙酸叔丁酯

使用以与参考例1-(e)同样的方法得到的[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]乙酸叔丁酯1.20g(3.56mmol)，并且使用3-吡啶基磺酰氯640mg(3.60mmol)来代替2-吡啶基磺酰氯，除此以外，依照参考例1-(f)进行反应及后处理，得到1.45g标题化合物的无色油状物。(收率为85％)

质谱(CI，m/z)：479(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：9.06(d,J＝2.2Hz,1H),8.71(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.13-8.08(m,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),6.77(d,J＝7.4Hz,1H),5.80(t,J＝5.1Hz,1H),4.40(s,2H),4.24(d,J＝5.1Hz,2H),1.53(s,9H),1.46(s,9H)。

2-(b)：{6-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯

使用以与参考例2-(a)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯1.00g(2.09mmol)来代替(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯，并且使用2mol/L的氯化氢/乙醇溶液10.4mL(20.8mmol)，除此以外，依照参考例1-(g)进行反应及后处理，得到686mg标题化合物的褐色油状物。(收率为94％)

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：9.06(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),8.71(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.09(ddd,J＝8.0,2.3,1.6Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.0,4.9,0.7Hz,1H),7.28(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),6.38(d,J＝7.3Hz,1H),6.29(d,J＝8.3Hz,1H),5.95(t,J＝5.4Hz,1H),4.96(t,J＝5.4Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.14(d,J＝5.4Hz,2H),4.03(d,J＝5.4Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。

[参考例3]

3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醇

3-(a)：3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醛

向500mg(1.91mmol)的3’-溴联苯-4-基甲醛(参见JournalofOrganicChemistry,68,247(2003))中加入27.5mL甲苯及1.65mL水，接着，添加1.63g(7.68mmol)磷酸三钾及656mg(7.64mmol)的1-丙烯基硼酸后，置于氮气气氛下。进而加入6.2mg(0.028mmol)乙酸钯及20.2mg(0.0563mmol)丁基二-1-金刚烷基膦，在氮气气氛下于100℃搅拌4.5小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝4：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到420mg标题化合物的微黄色油状物。(收率为99％)

质谱(CI，m/z)：223(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：10.06(s,1H),7.98-7.92(m,2H),7.79-7.72(m,2H),7.59-7.55(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.41-7.37(m,2H),6.48(dd,J＝15.9,1.5Hz,1H),6.33(dq,J＝15.9,6.3Hz,1H),1.92(dd,J＝6.3,1.5Hz,3H)。

3-(b)：3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醇

于室温下向417mg(1.88mmol)参考例3-(a)中得到的3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醛的4.6mL乙醇溶液中加入35.6mg(0.941mmol)硼氢化钠，于相同温度下搅拌45分钟。反应结束后，向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝7：3(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到401mg标题化合物的白色固体。(收率为95％)

质谱(EI，m/z)：224(M⁺)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.63-7.56(m,2H),7.55-7.52(m,1H),7.47-7.29(m,5H),6.47(dd,J＝15.9,1.5Hz,1H),6.31(dq,J＝15.9,6.6Hz,1H),4.74(d,J＝5.7Hz,2H),1.91(dd,J＝6.6,1.5Hz,3H),1.70(t,J＝5.7Hz,1H)。

[参考例4]

3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醇

4-(a)：3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醛

将1.04g(3.98mmol)3’-溴联苯-4-基甲醛的10mL甲苯溶液减压脱气后，进行氩气置换。然后，加入231mg(0.200mmol)四(三苯基膦)钯及1.46mL(4.80mmol)三丁基(1-丙炔基)锡，在氩气气氛下于110℃搅拌7小时。反应结束后，向反应溶液中加入60mL0.8mol/L的氟化钾水溶液，用甲苯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝1：0→4：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到660mg标题化合物的淡黄色固体。(收率为75％)

质谱(CI，m/z)：221(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：10.06(s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.68-7.67(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.45-7.37(m,2H),2.08(s,3H)。

4-(b)：3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醇

使用以与参考例4-(a)同样的方法得到的3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醛723mg(3.28mmol)来代替3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醛，并且使用硼氢化钠62.2mg(1.64mmol)，除此以外，依照参考例3-(b)进行反应及后处理，得到588mg标题化合物的微黄白色固体。(收率为81％)

质谱(EI，m/z)：222(M⁺)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.63-7.62(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.38-7.32(m,2H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H),2.07(s,3H),1.68(t,J＝6.0Hz,1H)。

[参考例5]

3’-乙氧基联苯-4-基甲醇

向1.21g(6.02mmol)的3-溴苯***中加入15mL甲苯、15mL乙醇及4.5ml(9.0mmol)2mol/L的碳酸钠水溶液，减压脱气后，进行氩气置换。然后，加入1.37g(9.02mmol)4-(羟甲基)苯硼酸及347mg(0.300mmol)四(三苯基膦)钯，在氩气气氛下于100℃搅拌4小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，向残余物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝9：1→7：3(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到1.23g标题化合物的淡黄色油状物。(收率为90％)

质谱(CI，m/z)：229(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.61-7.56(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.34(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H,),7.18-7.11(m,2H),6.91-6.87(m,1H),4.74(d,J＝5.9Hz,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),1.67(t,J＝5.9Hz,1H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。

[参考例6]

{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸己酯

向957mg(2.00mmol)以与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯的6.0mL正己醇溶液中加入0.56mL(10mmol)浓硫酸，于100℃搅拌8小时。反应结束后，将反应溶液注入至饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝1：1→3：7(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到658mg标题化合物的微黄色油状物。(收率为81％)

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.62(ddd,J＝4.6,1.8,1.0Hz,1H),7.97(ddd,J＝7.7,1.2,1.0Hz,1H),7.84(ddd,J＝7.7,7.7,1.8Hz,1H),7.41(ddd,J＝7.7,4.6,1.2Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),6.44(d,J＝7.4Hz,1H),6.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.02(t,J＝5.3Hz,1H),4.92(t,J＝5.3Hz,1H),4.25(d,J＝5.3Hz,2H),4.18(t,J＝6.7Hz,2H),4.08(d,J＝5.3Hz,2H),1.71-1.61(m,2H),1.39-1.26(m,6H),0.91-0.87(m,3H)。

[参考例7]

(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)氨基甲基]吡啶-2- 基}氨基)乙酸叔丁酯

7-(a)：3’-乙氧基联苯-4-基甲醛

使用4-溴苯甲醛4.20g(22.7mmol)来代替3-溴苯***，并且使用3-乙氧基苯硼酸3.13g(18.9mmol)来代替4-(羟甲基)苯硼酸，使用2mol/L的碳酸钠水溶液28.4ml(56.8mmol)及四(三苯基膦)钯2.18g(1.89mmol)，除此以外，依照参考例5进行反应及后处理，得到4.08g标题化合物的无色油状物。(收率为95％)

质谱(CI，m/z)：227(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：10.06(s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.76-7.73(m,2H),7.38(dd,J＝8.1,7.9Hz,1H),7.21(ddd,J＝7.9,2.0,0.9Hz,1H),7.16(dd,J＝2.3,2.0Hz,1H),6.95(ddd,J＝8.1,2.3,0.9Hz,1H),4.11(q,J＝6.9Hz,2H),1.46(t,J＝6.9Hz,3H)。

7-(b)：(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯

向4.02g(11.9mmol)以与参考例1-(e)同样的方法得到的[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]乙酸叔丁酯的12mL二氯甲烷溶液中加入2.46g(10.9mmol)参考例7-(a)中得到的3’-乙氧基联苯-4-基甲醛，于室温下搅拌30分钟。然后，在冰冷却下添加3.25g(15.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，于相同温度下搅拌3.5小时。反应结束后，向反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水碳酸钾进行干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：2→0：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到3.68g标题化合物的淡黄色油状物。(收率为62％)

质谱(CI，m/z)：548(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,7.3Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.33(dd,J＝7.9,7.7Hz,1H),7.16(ddd,J＝7.7,1.7,0.9Hz,1H),7.12(dd,J＝2.3,1.7Hz,1H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.87(ddd,J＝7.9,2.3,1.0Hz,1H),4.57(s,2H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,2H),3.83(s,2H),1.53(s,9H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),1.42(s,9H)。

[参考例8]

4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基甲醇

使用2-溴-6-乙氧基吡啶(参见US2003/199440号公报)0.49g(2.4mmol)来代替3-溴苯***，并且使用4-(羟甲基)苯硼酸0.59g(3.9mmol)、2mol/L的碳酸钠水溶液1.7ml(3.4mmol)及四(三苯基膦)钯138mg(0.119mmol)，除此以外，依照参考例5进行反应及后处理，得到284mg标题化合物的白色固体。(收率为51％)

质谱(CI，m/z)：230(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.05-8.01(m,2H),7.62(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.32(dd,J＝7.4,0.6Hz,1H),6.67(dd,J＝8.2,0.6Hz,1H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.67(t,J＝6.0Hz,1H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H)。

[参考例9]

{6-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯

9-(a)：(叔丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基} 氨基)乙酸叔丁酯

使用以与参考例1-(e)同样的方法得到的[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]乙酸叔丁酯1.35g(4.00mmol)，并且使用2-噻吩磺酰氯731mg(4.00mmol)来代替2-吡啶基磺酰氯，除此以外，依照参考例1-(f)进行反应及后处理，得到1.61g标题化合物的白色固体。(收率为84％)

质谱(CI，m/z)：484(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝3.8,1.3Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.50(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.01(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),6.83(d,J＝7.4Hz,1H),5.67(t,J＝5.3Hz,1H),4.45(s,2H),4.27(d,J＝5.3Hz,2H),1.53(s,9H),1.47(s,9H)。

9-(b)：{6-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯

向1.60g(3.31mmol)参考例9-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯中加入20mL(40mmol)2mol/L的氯化氢/乙醇溶液，在加热回流下搅拌3小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝7：3→1：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到1.10g标题化合物的无色油状物。(收率为93％)

质谱(CI，m/z)：356(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.57(dd,J＝3.8,1.3Hz,1H),7.51(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.01(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),6.44(dd,J＝7.3,0.6Hz,1H),6.32(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),5.86(t,J＝4.9Hz,1H),4.96(t,J＝5.3Hz,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.18(d,J＝4.9Hz,2H),4.06(d,J＝5.3Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。

[参考例10]

{6-[(苯磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯

10-(a)：({6-[(苯磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}叔丁氧基羰基氨基) 乙酸叔丁酯

使用以与参考例1-(e)同样的方法得到的[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]乙酸叔丁酯1.35g(4.00mmol)，并且使用苯磺酰氯707mg(4.00mmol)来代替2-吡啶基磺酰氯，除此以外，依照参考例1-(f)进行反应及后处理，得到1.71g标题化合物的微米色(beige)固体。(收率为89％)

质谱(CI，m/z)：478(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.86-7.83(m,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.45-7.41(m,2H),6.78(dd,J＝7.4,0.6Hz,1H),5.56(t,J＝5.4Hz,1H),4.41(s,2H),4.19(d,J＝5.4Hz,2H),1.53(s,9H),1.46(s,9H)。

10-(b)：{6-[(苯磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯

使用参考例10-(a)中得到的({6-[(苯磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}叔丁氧基羰基氨基)乙酸叔丁酯1.70g(3.56mmol)来代替(叔丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯，并且使用2mol/L的氯化氢/乙醇溶液20mL(40mmol)，除此以外，依照参考例9-(b)进行反应及后处理，得到1.13g标题化合物的白色固体。(收率为91％)

质谱(CI，m/z)：350(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.87-7.84(m,2H),7.53-7.42(m,3H),7.28(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),6.39(dd,J＝7.3,0.6Hz,1H),6.30(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),5.73(t,J＝4.9Hz,1H),4.92(t,J＝5.2Hz,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.09(d,J＝4.9Hz,2H),4.04(d,J＝5.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。

[参考例11]

{6-[(噻吩-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯

11-(a)：(叔丁氧基羰基{6-[(噻吩-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2- 基}氨基)乙酸叔丁酯

使用以与参考例1-(e)同样的方法得到的[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]乙酸叔丁酯1.35g(4.00mmol)，并且使用3-噻吩磺酰氯731mg(4.00mmol)来代替2-吡啶基磺酰氯，除此以外，依照参考例1-(f)进行反应及后处理，得到1.64g标题化合物的微黄白色固体。(收率为85％)

质谱(CI，m/z)：484(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.93(dd,J＝2.9,1.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.30(dd,J＝5.1,2.9Hz,1H),7.28(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),6.80(dd,J＝7.4,0.6Hz,1H),5.59(t,J＝5.4Hz,1H),4.43(s,2H),4.23(d,J＝5.4Hz,2H),1.53(s,9H),1.47(s,9H)。

11-(b)：{6-[(噻吩-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯

使用参考例11-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(噻吩-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯1.63g(3.37mmol)来代替(叔丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯，并且使用2mol/L的氯化氢/乙醇溶液17.5mL(35.0mmol)，除此以外，依照参考例9-(b)进行反应及后处理。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝7：3→1：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩。使用5mL乙酸乙酯对得到的粗产物进行再结晶，得到731mg标题化合物的白色固体。(收率为61％)

质谱(CI，m/z)：356(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.93(dd,J＝3.0,1.4Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),6.40(dd,J＝7.3,0.6Hz,1H),6.32(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),5.76(t,J＝5.1Hz,1H),4.95(t,J＝5.4Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.13(d,J＝5.1Hz,2H),4.06(d,J＝5.4Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。

[参考例12]

[叔丁氧基羰基(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基]氨基甲基}吡啶 -2-基)氨基]乙酸叔丁酯

12-(a)：1-溴-3-(1-丙炔基)苯

向7.07g(25.0mmol)1-溴-3-碘苯的50mL甲苯溶液中加入1.43g(7.51mmol)碘化铜(I)及1.45g(1.25mmol)四(三苯基膦)钯，减压脱气后，进行氩气置换。然后，加入2.81g(25.0mmol)1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔、11.5ml(82.5mmol)三乙胺及25.0mL(25.0mmol)1mol/L的四氟化氯化铵(tetrafluoroammoniumchloride)/四氢呋喃溶液，在氩气气氛下于室温下搅拌17小时。反应结束后，向反应溶液中添加水及甲基叔丁基醚，通过Celite(商品名)过滤而滤出不溶物。使用无水硫酸镁将分液后的有机层干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷)，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到4.22g标题化合物的无色油状物。(收率为86％)

质谱(CI，m/z)：195，197(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.53(dd,J＝1.7,1.7Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.0,1.7,1.0Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.14(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),2.04(s,3H)。

12-(b)：3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醛

使用以与参考例12-(a)同样的方法得到的1-溴-3-(1-丙炔基)苯2.93g(15.0mmol)来代替3-溴苯***，并且使用4-甲酰基苯硼酸3.37g(37.5mmol)来代替4-(羟甲基)苯硼酸，使用2mol/L的碳酸钠水溶液11.3ml(22.6mmol)及四(三苯基膦)钯867mg(0.750mmol)，除此以外，依照参考例5进行反应及后处理，得到3.31g标题化合物的淡黄白色固体。(定量的)

本参考例12-(b)中得到的化合物的NMR谱值与参考例4-(a)中得到的化合物的NMR谱值相同。

12-(c)：[叔丁氧基羰基(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基]氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯

使用以与参考例1-(e)同样的方法得到的[(6-氨基甲基吡啶-2-基)叔丁氧基羰基氨基]乙酸叔丁酯5.57g(16.5mmol)，并且使用参考例12-(b)中得到的3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醛3.30g(15.0mmol)来代替3’-乙氧基联苯-4-基甲醛，使用三乙酰氧基硼氢化钠4.45g(21.0mmol)，除此以外，依照参考例7-(b)进行反应及后处理，得到6.48g标题化合物的淡黄色油状物。(收率为80％)

质谱(CI，m/z)：542(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.63-7.62(m,1H),7.59(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.43-7.40(m,2H),7.37-7.32(m,2H),6.97(d,J＝7.4Hz,1H),4.57(s,2H),3.85(s,2H),3.83(s,2H),2.07(s,3H),1.53(s,9H),1.41(s,9H)。

[参考例13]

3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醇

使用以与参考例12-(a)同样的方法得到的1-溴-3-(1-丙炔基)苯3.90g(20.0mmol)来代替3-溴苯***，并且使用4-(羟甲基)苯硼酸4.56g(30.0mmol)、2mol/L的碳酸钠水溶液15ml(30mmol)及四(三苯基膦)钯1.16g(1.00mmol)，除此以外，依照参考例5进行反应。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝4：1→1：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩。将得到的粗产物在45mL混合溶剂(乙酸乙酯：正己烷＝1：10(V/V))中搅拌1小时，过滤取得析出的固体后进行减压干燥，由此得到3.85g标题化合物的白色固体。(收率为87％)

本参考例13中得到的化合物的NMR谱值与参考例4-(b)中得到的化合物的NMR谱值相同。

[参考例14]

{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸异丙酯

使用以与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯1.44g(3.01mmol)来代替(叔丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯，并且使用2mol/L的氯化氢/异丙醇溶液16.0mL(32.0mmol)来代替2mol/L的氯化氢/乙醇溶液，除此以外，依照参考例9-(b)进行反应及后处理，得到1.05g标题化合物的白色固体。(收率为96％)

质谱(CI，m/z)：365(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.63(ddd,J＝4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.97(ddd,J＝7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.84(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.41(ddd,J＝7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.2,7.3Hz,1H),6.44(d,J＝7.3Hz,1H),6.28(d,J＝8.2Hz,1H),6.04(t,J＝5.4Hz,1H),5.10(sep,J＝6.3Hz,1H),4.93(t,J＝5.4Hz,1H),4.25(d,J＝5.4Hz,2H),4.04(d,J＝5.4Hz,2H),1.28(d,J＝6.3Hz,6H)。

[比较例1]

{6-[(联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基} 乙酸

该化合物是WO2009/113600号公报的实施例17所记载的化合物(示例编号为538)。

[比较例2]

{6-[(联苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基} 乙酸

该化合物是WO2009/113600号公报的实施例6所记载的化合物(示例编号为546)。

[比较例3]

{6-[(4’-氟联苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸

该化合物是WO2009/113600号公报的实施例9所记载的化合物(示例编号为605)。

[比较例4]

{6-[(4’-氯联苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸

该化合物是WO2009/113600号公报的实施例10所记载的化合物(示例编号为681)。

[比较例5]

(6-{[4-(5-甲基噻唑-2-基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶 -2-基氨基)乙酸

该化合物是WO2009/113600号公报的实施例22所记载的化合物(示例编号为1446)。

[比较例6]

{6-[(3’-甲基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2- 基氨基}乙酸

该化合物是WO2009/113600号公报中记载的示例编号为740的化合物。

6-(a)：3’-甲基联苯-4-基甲醇

使用3-溴甲苯1.71g(10.0mmol)来代替3-溴苯***，并且使用4-(羟甲基)苯硼酸2.28g(15.0mmol)、2mol/L的碳酸钠水溶液7.5ml(15mmol)及四(三苯基膦)钯580mg(0.500mmol)，除此以外，依照参考例5进行反应及后处理，得到1.74g标题化合物的淡白黄色固体。(收率为88％)

质谱(EI，m/z)：198(M⁺)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.60-7.57(m,2H),7.45-7.38(m,4H),7.35-7.31(m,1H),7.18-7.15(m,1H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),2.42(s,3H),1.66(t,J＝6.0Hz,1H)。

6-(b)：(叔丁氧基羰基{6-[(3’-甲基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯

使用比较例6-(a)中得到的3’-甲基联苯-4-基甲醇159mg(0.800mmol)来代替3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醇，并且使用以与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯403mg(0.841mmol)，使用三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺277mg(1.60mmol)，除此以外，依照实施例1进行反应及后处理，得到480mg标题化合物的白色泡状物。(收率为91％)

质谱(ESI⁺，m/z)：659(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.60(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.7,1.2,0.9Hz,1H),7.77(ddd,J＝7.7,7.6,1.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.42(m,3H),7.38(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.35-7.27(m,5H),7.17-7.14(m,1H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),4.74(s,2H),4.51(s,2H),4.46(s,2H),2.42(s,3H),1.52(s,9H),1.43(s,9H)。

6-(c)：{6-[(3’-甲基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基] 吡啶-2-基氨基}乙酸

于室温下向477mg(0.724mmol)比较例6-(b)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(3’-甲基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯的10mL二氯甲烷溶液中加入2.8mL(37mmol)三氟乙酸，搅拌16小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，然后加入水，使用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节至pH4.5后，用乙酸乙酯进行萃取。使用无水硫酸钠将有机层干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯：甲醇＝1：0→3：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到364mg标题化合物的白色泡状物。(定量的)

质谱(ESI⁺，m/z)：503(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.41(brs,0.9H),8.64(ddd,J＝4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.95(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.60-7.53(m,3H),7.45-7.41(m,2H),7.36-7.30(m,3H),7.23-7.17(m,2H),6.78(brs,1H),6.35(d,J＝8.2Hz,1H),6.30(d,J＝7.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.25(s,2H),3.84(s,2H),2.38(s,3H)。

[比较例7]

{6-[(3’-乙基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2- 基氨基}乙酸

该化合物是WO2009/113600号公报中记载的示例编号为751的化合物。

7-(a)：3’-乙基联苯-4-基甲醛

向380mg(1.43mmol)3’-溴联苯-4-基甲醛的21mL甲苯溶液中加入1.2mL水、1.22g(5.75mmol)磷酸三钾及423mg(5.72mmol)乙基硼酸，减压脱气后，进行氮气置换。然后，加入4.6mg(0.020mmol)乙酸钯及15.1mg(0.0421mmol)丁基二-1-金刚烷基膦，在氮气气氛下于100℃搅拌3小时。依照参考例5进行反应结束后的后处理，大致定量地得到325mg标题化合物的褐色油状物。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：10.06(s,1H),7.99-7.91(m,2H),7.79-7.72(m,2H),7.49-7.35(m,3H),7.29-7.22(m,1H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。

7-(b)：3’-乙基联苯-4-基甲醇

使用比较例7-(a)中得到的3’-乙基联苯-4-基甲醛320mg(相当于1.43mmol纯组分)来代替3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醛，并且使用硼氢化钠28.7mg(0.759mmol)，除此以外，依照参考例3-(b)进行反应及后处理，大致定量地得到317mg标题化合物的无色油状物。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.63-7.56(m,2H),7.49-7.31(m,5H),7.23-7.16(m,1H),4.74(s,2H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),1.70(brs,0.8H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。

7-(c)：(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯

使用比较例7-(b)中得到的3’-乙基联苯-4-基甲醇88.7mg(0.418mmol)来代替3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醇，并且使用以与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯200mg(0.418mmol)，使用三正丁基膦198μL(0.802mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺113mg(0.656mmol)，除此以外，依照实施例1进行反应及后处理，得到253mg标题化合物的白色膏状物。(收率为90％)

质谱(FAB，m/z)：673(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：8.63-8.58(m,1H),7.85-7.73(m,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.50-7.25(m,9H),7.22-7.15(m,1H),6.92(d,J＝7.3Hz,1H),4.74(s,2H),4.52(s,2H),4.46(s,2H),2.72(q,J＝7.7Hz,2H),1.52(s,9H),1.43(s,9H),1.29(t,J＝7.7Hz,3H)。

7-(d)：{6-[(3’-乙基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基] 吡啶-2-基氨基}乙酸

于室温下向243mg(0.361mmol)比较例7-(c)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯的3.6mL二氯甲烷溶液中加入3.6mL(47mmol)三氟乙酸，于室温下搅拌2.5小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，然后加入水，使用1mol/L的氢氧化钠水溶液及1mol/L的盐酸调节至pH4.5。过滤取得析出的固体，用水清洗后，进行减压浓缩，由此得到158mg标题化合物的白色固体。(收率为85％)

质谱(FAB，m/z)：517(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.41(brs,0.8H),8.67-8.61(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.57-7.54(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.24-7.18(m,2H),6.77(brs,0.8H),6.36(d,J＝8.1Hz,1H),6.30(d,J＝7.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.25(s,2H),3.84(s,2H),2.67(q,J＝7.7Hz,2H),1.23(t,J＝7.7Hz,3H)。

[比较例8]

{6-[(3’-丙基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2- 基氨基}乙酸

该化合物是WO2009/113600号公报中记载的示例编号为754的化合物。

8-(a)：3’-丙基联苯-4-基甲醛

向500mg(1.91mmol)3’-溴联苯-4-基甲醛的28mL甲苯溶液中加入1.7mL水、1.63g(7.68mmol)磷酸三钾及675mg(7.68mmol)丙基硼酸，减压脱气后，进行氮气置换。然后，加入6.2mg(0.028mmol)乙酸钯及20.2mg(0.0563mmol)丁基二-1-金刚烷基膦，在氮气气氛下于100℃搅拌3小时。依照参考例5进行反应结束后的后处理，得到406mg标题化合物的淡黄色油状物。(收率为86％)

质谱(EI，m/z)：224(M⁺)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：10.06(s,1H),7.99-7.91(m,2H),7.78-7.73(m,2H),7.51-7.34(m,3H),7.28-7.20(m,1H),2.73-2.61(m,2H),1.80-1.62(m,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。

8-(b)：3’-丙基联苯-4-基甲醇

使用比较例8-(a)中得到的3’-丙基联苯-4-基甲醛400mg(1.78mmol)来代替3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醛，并且使用硼氢化钠33.7mg(0.891mmol)，除此以外，依照参考例3-(b)进行反应及后处理，得到383mg标题化合物的白色固体。(收率为95％)

质谱(EI，m/z)：226(M⁺)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.64-7.55(m,2H),7.48-7.30(m,5H),7.21-7.13(m,1H),4.74(d,J＝5.6Hz,2H),2.71-2.59(m,2H),1.77-1.62(m,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。

8-(c)：(叔丁氧基羰基{6-[(3’-丙基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯

使用比较例8-(b)中得到的3’-丙基联苯-4-基甲醇94.6mg(0.418mmol)来代替3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醇，并且使用以与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯200mg(0.418mmol)，使用三正丁基膦198μL(0.802mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺113mg(0.656mmol)，除此以外，依照实施例1进行反应及后处理，得到255mg标题化合物。(收率为89％)

质谱(FAB，m/z)：687(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.62-8.58(m,1H),7.85-7.73(m,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.49-7.23(m,9H),7.20-7.12(m,1H),6.92(d,J＝7.3Hz,1H),4.73(s,2H),4.52(s,2H),4.46(s,2H),2.69-2.61(m,2H),1.77-1.61(m,2H),1.52(s,9H),1.42(s,9H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。

8-(d)：{6-[(3’-丙基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基] 吡啶-2-基氨基}乙酸

使用比较例8-(c)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(3’-丙基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯247mg(0.360mmol)来代替(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯，并且使用三氟乙酸0.74mL(9.7mmol)，除此以外，依照比较例7-(d)进行反应及后处理，得到161mg标题化合物的白色固体。(收率为84％)

质谱(FAB，m/z)：531(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.42(brs,0.8H),8.66-8.63(m,1H),7.95(ddd,J＝7.7,7.6,1.5Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.58(ddd,J＝7.6,4.7,0.8Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.33-7.30(m,2H),7.25-7.16(m,2H),6.78(brs,0.8H),6.36(d,J＝8.1Hz,1H),6.30(d,J＝7.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.26(s,2H),3.84(s,2H),2.65-2.60(m,2H),1.68-1.60(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。

[比较例9]

(6-{[3’-(1-丁烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸

9-(a)：3’-(1-丁烯基)联苯-4-基甲醛

使用1-溴-3-(1-丁烯基)苯(参见WO2008/124848号公报)445mg(2.11mmol)来代替3-溴苯***，并且使用4-甲酰基苯硼酸497mg(3.31mmol)来代替4-(羟甲基)苯硼酸，使用2mol/L的碳酸钠水溶液1.5mL(3.0mmol)及四(三苯基膦)钯120mg(0.104mmol)，除此以外，依照参考例5进行反应及后处理，得到489mg标题化合物的无色油状物。(收率为98％)

质谱(CI，m/z)：237(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：10.06(s,1H),8.00-7.92(m,2H),7.80-7.73(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.53-7.37(m,3H),6.50-6.30(m,2H),2.33-2.21(m,2H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H)。

9-(b)：3’-(1-丁烯基)联苯-4-基甲醇

使用比较例9-(a)中得到的3’-(1-丁烯基)联苯-4-基甲醛480mg(2.03mmol)来代替3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醛，并且使用硼氢化钠38.5mg(1.02mmol)，除此以外，依照参考例3-(b)进行反应及后处理，得到465mg标题化合物的白色固体。(收率为96％)

质谱(EI，m/z)：238(M⁺)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.64-7.57(m,2H),7.57-7.54(m,1H),7.48-7.30(m,5H),6.50-6.26(m,2H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),2.33-2.19(m,2H),1.66(t,J＝5.9Hz,1H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H)。

9-(c)：(6-{[3’-(1-丁烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯

使用比较例9-(b)中得到的3’-(1-丁烯基)联苯-4-基甲醇136mg(0.571mmol)来代替3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醇，并且使用以与参考例1-(g)同样的方法得到的{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯200mg(0.571mmol)，使用三正丁基膦270μL(1.09mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺154mg(0.894mmol)，除此以外，依照实施例1进行反应及后处理，得到188mg标题化合物的无色油状物。(收率为58％)

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.62(ddd,J＝4.6,1.7,0.9Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.7,1.0,0.9Hz,1H),7.75(ddd,J＝7.7,7.6,1.7Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.50-7.45(m,2H),7.40-7.32(m,6H),7.23(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),6.49-6.27(m,2H),6.23(d,J＝8.3Hz,1H),4.80(s,2H),4.70(t,J＝5.4Hz,1H),4.42(s,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(d,J＝5.4Hz,2H),2.32-2.20(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H)。

9-(d)：(6-{[3’-(1-丁烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸

使用比较例9-(c)中得到的(6-{[3’-(1-丁烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯180mg(0.315mmol)来代替(6-{[3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯，并且使用1mol/L的氢氧化钠水溶液1.58mL(1.58mmol)，除此以外，依照实施例2进行反应及后处理，得到134mg标题化合物的白色固体。(收率为78％)

质谱(FAB，m/z)：543(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.52(brs,0.6H),8.69-8.65(m,1H),8.03-7.95(m,1H),7.89-7.81(m,1H),7.65-7.53(m,4H),7.46-7.43(m,1H),7.40-7.38(m,2H),7.36-7.22(m,3H),6.60-6.21(m,4H),4.70(s,2H),4.33(s,2H),3.89(s,2H),2.26-2.20(m,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H)。

[比较例10]

(6-{[3’-(2-丙烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸

10-(a)：3’-(2-丙烯基)联苯-4-基甲醇

向2.11g(8.00mmol)3’-溴联苯-4-基甲醇(参见WO2001/070753号公报)的80mL甲苯/乙醇＝1：1(V/V)混合溶液中加入8.0mL(16mmol)2mol/L的碳酸钠水溶液及2.24mL(12.0mmol)烯丙基硼酸频哪醇酯，减压脱气后，进行氩气置换。然后，加入462mg(0.400mmol)四(三苯基膦)钯，在氩气气氛下于100℃搅拌9小时。进而补加1.50mL(8.00mmol)烯丙基硼酸频哪醇酯及925mg(0.800mmol)四(三苯基膦)钯，于相同温度下搅拌5小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝4：1→3：2(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到1.11g标题化合物的淡褐色固体。(收率为62％)

质谱(EI，m/z)：224(M⁺)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.61-7.57(m,2H),7.45-7.34(m,5H),7.20-7.17(m,1H),6.08-5.95(m,1H),5.17-5.07(m,2H),4.74(d,J＝4.4Hz,2H),3.46(d,J＝6.8Hz,2H),1.66(t,J＝4.4Hz,1H)。

10-(b)：(6-{[3’-(2-丙烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯

使用比较例10-(a)中得到的3’-(2-丙烯基)联苯-4-基甲醇202mg(0.900mmol)来代替3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醇，并且使用以与参考例1-(g)同样的方法得到的{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯331mg(0.945mmol)，使用三正丁基膦450μL(1.82mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺310mg(1.80mmol)，除此以外，依照实施例1进行反应及后处理，得到478mg标题化合物的无色油状物。(收率为95％)

质谱(FAB，m/z)：557(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.61(ddd,J＝4.8,1.8,1.1Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.7,1.3,1.1Hz,1H),7.75(ddd,J＝7.7,7.5,1.8Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.42-7.33(m,6H),7.23(dd,J＝8.2,7.3Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),6.23(d,J＝8.2Hz,1H),6.08-5.95(m,1H),5.17-5.15(m,1H),5.13-5.08(m,1H),4.80(s,2H),4.69(t,J＝5.3Hz,1H),4.42(s,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(d,J＝5.3Hz,2H),3.46(d,J＝6.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。

10-(c)：(6-{[3’-(2-丙烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸

使用比较例10-(b)中得到的(6-{[3’-(2-丙烯基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯473mg(0.849mmol)来代替(6-{[3’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯，并且使用1mol/L的氢氧化钠水溶液3.40mL(3.40mmol)，除此以外，依照实施例4进行反应及后处理，得到409mg标题化合物的白色泡状物。(收率为91％)

质谱(FAB，m/z)：529(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.44(brs,0.5H),8.64(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,1H),7.95(ddd,J＝7.8,7.8,1.8Hz,1H),7.80(ddd,J＝7.8,1.0,1.0Hz,1H),7.58(ddd,J＝7.8,4.8,1.0Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.39(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.33-7.31(m,2H),7.20(dd,J＝8.4,7.2Hz,2H),6.75(t,J＝5.7Hz,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),6.06-5.97(m,1H),5.15-5.11(m,1H),5.09-5.06(m,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),3.82(d,J＝5.7Hz,2H),3.44(d,J＝7.0Hz,2H)。

[比较例11]

{6-[(3’-甲氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶 -2-基氨基}乙酸

该化合物是WO2009/113600号公报中记载的示例编号为797的化合物。

11-(a)：(叔丁氧基羰基{6-[(4-碘苄基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基] 吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯

向1.50g(3.14mmol)以与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯的9ml乙腈溶液中加入8.57g(6.20mmol)碳酸钾及1.1g(3.7mmol)4-碘苄基溴，于室温下搅拌1小时后，于50℃搅拌1小时。进而补加0.47g(1.6mmol)4-碘苄基溴，于50℃搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。对得到的残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：1→1：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到2.04g标题化合物的白色泡状物。(收率为94％)

质谱(CI，m/z)：695(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.59(ddd,J＝4.7,1.8,1.0Hz,1H),7.82-7.74(m,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.44(dd,J＝8.3,7.5Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.02-6.97(m,2H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H),4.65(s,2H),4.44(s,2H),4.43(s,2H),1.53(s,9H),1.42(s,9H)。

11-(b)：(叔丁氧基羰基{6-[(3’-甲氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯

使用比较例11-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(4-碘苄基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯400mg(0.577mmol)来代替3-溴苯***，并且使用3-甲氧基苯硼酸134mg(0.879mmol)来代替4-(羟甲基)苯硼酸，使用2mol/L的碳酸钠水溶液1.3ml(2.6mmol)及四(三苯基膦)钯67mg(0.058mmol)，除此以外，依照参考例5进行反应及后处理，得到315mg标题化合物的白色泡状物。(收率为81％)

质谱(CI，m/z)：675(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.60(ddd,J＝4.7,1.8,1.1Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.7,1.1,1.1Hz,1H),7.77(ddd,J＝7.7,7.7,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.47-7.27(m,7H),7.14-7.11(m,1H),7.08-7.06(m,1H),6.92-6.87(m,2H),4.74(s,2H),4.51(s,2H),4.46(s,2H),3.87(s,3H),1.52(s,9H),1.42(s,9H)。

11-(c)：{6-[(3’-甲氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸

于室温下向312mg(0.462mmol)比较例11-(b)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(3’-甲氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯的3.7mL二氯甲烷溶液中加入3.7mL(48mmol)三氟乙酸，静置4小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，然后加入水，使用饱和碳酸氢钠水溶液及1mol/L的盐酸调节至pH4.4后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，由此得到257mg标题化合物的白色泡状物。(定量的)

质谱(FAB，m/z)：519(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.41(brs,0.9H),8.64(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,1H),7.95(ddd,J＝7.8,7.8,1.8Hz,1H),7.80(ddd,J＝7.8,1.0,1.0Hz,1H),7.59-7.56(m,3H),7.37(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.21-7.18(m,2H),7.15(dd,J＝2.0,2.0Hz,1H),6.93(ddd,J＝8.0,2.0,1.1Hz,1H),6.77(brs,1H),6.35(d,J＝8.1Hz,1H),6.29(d,J＝7.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),3.84(s,2H),3.82(s,3H)。

[比较例12]

{6-[(3’-丙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶 -2-基氨基}乙酸

该化合物是WO2009/113600号公报中记载的示例编号为803的化合物。

12-(a)：(叔丁氧基羰基{6-[(3’-丙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯

使用比较例11-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(4-碘苄基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯401mg(0.577mmol)来代替3-溴苯***，并且使用3-丙氧基苯硼酸156mg(0.868mmol)来代替4-(羟甲基)苯硼酸，使用2mol/L的碳酸钠水溶液1.3ml(2.6mmol)及四(三苯基膦)钯67mg(0.058mmol)，除此以外，依照参考例5进行反应及后处理，得到332mg标题化合物的白色泡状物。(收率为82％)

质谱(CI，m/z)：703(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.60(ddd,J＝4.7,1.8,1.0Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.76(ddd,J＝7.7,7.7,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.48-7.26(m,7H),7.12-7.07(m,2H),6.93-6.86(m,2H),4.73(s,2H),4.51(s,2H),4.46(s,2H),3.98(t,J＝6.6Hz,2H),1.90-1.78(m,2H),1.52(s,9H),1.42(s,9H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)。

12-(b)：{6-[(3’-丙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸

于室温下向328mg(0.466mmol)比较例12-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(3’-丙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯的4.7mL二氯甲烷溶液中加入4.7mL(61mmol)三氟乙酸，静置5小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，然后加入水，使用饱和碳酸氢钠水溶液及1mol/L的盐酸调节至pH4.4后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。对残余物实施硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯：乙酸＝100：1(V/V))，对包含目标物的组分进行减压浓缩，由此得到158mg标题化合物的白色泡状物。(收率为62％)

质谱(FAB，m/z)：547(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.34(brs,0.7H),8.64(ddd,J＝4.7,1.8,1.0Hz,1H),7.95(ddd,J＝7.7,7.7,1.8Hz,1H),7.80(ddd,J＝7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.59-7.56(m,3H),7.35(dd,J＝8.1,8.0Hz,1H),7.33-7.31(m,2H),7.21-7.17(m,2H),7.14(dd,J＝2.1,2.0Hz,1H),6.92(ddd,J＝8.1,2.1,1.1Hz,1H),6.75(t,J＝5.9Hz,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(d,J＝7.3Hz,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),4.00(t,J＝6.4Hz,2H),3.82(d,J＝5.9Hz,2H),1.79-1.72(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。

[比较例13]

{6-[(2’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶 -2-基氨基}乙酸

13-(a)：({6-[(4-溴苄基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基} 叔丁氧基羰基氨基)乙酸叔丁酯

使用4-溴苄基溴787mg(3.15mmol)来代替4-碘苄基溴，并且使用以与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯1.44g(3.00mmol)及碳酸钾830mg(6.00mmol)，除此以外，依照比较例11-(a)进行反应及后处理，得到1.77g标题化合物的微黄色油状物。(收率为91％)

质谱(FAB，m/z)：647，649(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.59(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,1H),7.83-7.75(m,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.47-7.33(m,4H),7.15-7.10(m,2H),6.87(d,J＝6.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.44(s,2H),4.43(s,2H),1.52(s,9H),1.42(s,9H)。

13-(b)：(叔丁氧基羰基{6-[(2’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯

使用比较例13-(a)中得到的({6-[(4-溴苄基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}叔丁氧基羰基氨基)乙酸叔丁酯518mg(0.800mmol)来代替3-溴苯***，并且使用2-乙氧基苯硼酸199mg(1.20mmol)来代替4-(羟甲基)苯硼酸，使用2mol/L的碳酸钠水溶液0.60ml(1.2mmol)及四(三苯基膦)钯46.2mg(0.0400mmol)，除此以外，依照参考例5进行反应及后处理，得到548mg标题化合物的微黄白色泡状物。(收率为99％)

质谱(FAB，m/z)：689(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.60(ddd,J＝4.7,1.8,1.0Hz,1H),7.83-7.73(m,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.41(m,3H),7.37(ddd,J＝7.3,4.7,1.4Hz,1H),7.31-7.23(m,4H),7.03-6.91(m,3H),4.74(s,2H),4.53(s,2H),4.46(s,2H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),1.52(s,9H),1.43(s,9H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。

13-(c)：{6-[(2’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸

使用比较例13-(b)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(2’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯541mg(0.785mmol)来代替(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯，并且使用6mol/L的盐酸3.3mL(20mmol)及水1.0mL，除此以外，依照实施例7-(b)进行反应及后处理，得到413mg标题化合物的微黄白色泡状物。(收率为99％)

质谱(FAB，m/z)：533(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.42(brs,0.6H),8.64(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,1H),7.94(ddd,J＝7.7,7.7,1.8Hz,1H),7.79(ddd,J＝7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.57(ddd,J＝7.7,4.8,1.0Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.33-7.26(m,4H),7.20(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.09-7.07(m,1H),7.01(ddd,J＝7.5,7.5,1.1Hz,1H),6.75(t,J＝5.6Hz,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.26(s,2H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.82(d,J＝5.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H)。

[比较例14]

{6-[(4’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶 -2-基氨基}乙酸

14-(a)：(叔丁氧基羰基{6-[(4’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯

使用以与比较例13-(a)同样的方法得到的({6-[(4-溴苄基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}叔丁氧基羰基氨基)乙酸叔丁酯389mg(0.600mmol)来代替3-溴苯***，并且使用4-乙氧基苯硼酸150mg(0.900mmol)来代替4-(羟甲基)苯硼酸，使用2mol/L的碳酸钠水溶液0.45ml(0.90mmol)及四(三苯基膦)钯34.7mg(0.0300mmol)，除此以外，依照参考例5进行反应及后处理，得到395mg标题化合物的微黄白色泡状物。(收率为96％)

质谱(FAB，m/z)：689(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.60(ddd,J＝4.6,1.7,1.0Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.76(ddd,J＝7.7,7.6,1.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.49-7.36(m,6H),7.27-7.24(m,2H),6.97-6.90(m,3H),4.72(s,2H),4.51(s,2H),4.46(s,2H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),1.52(s,9H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H),1.42(s,9H)。

14-(b)：{6-[(4’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸

使用比较例14-(a)中得到的(叔丁氧基羰基{6-[(4’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯390mg(0.566mmol)来代替(叔丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基联苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯，并且使用6mol/L的盐酸2.35mL(14.1mmol)及水0.65mL，除此以外，依照实施例7-(b)进行反应及后处理，得到296mg标题化合物的微黄白色泡状物。(收率为98％)

质谱(FAB，m/z)：533(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.42(brs,0.8H),8.63(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),7.94(ddd,J＝7.8,7.8,1.8Hz,1H),7.79(ddd,J＝7.8,0.9,0.9Hz,1H),7.59-7.55(m,3H),7.52-7.50(m,2H),7.30-7.28(m,2H),7.19(dd,J＝8.4,7.1Hz,1H),7.01-6.98(m,2H),6.75(t,J＝5.8Hz,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(d,J＝7.1Hz,1H),4.72(s,2H),4.23(s,2H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.82(d,J＝5.8Hz,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。

[比较例15]

(6-{[4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸

15-(a)：4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基甲醇

使用4-溴-2-乙氧基吡啶(参见TetrahedronLetters,51,3041(2010))0.55g(2.7mmol)来代替3-溴苯***，并且使用4-(羟甲基)苯硼酸0.66g(4.3mmol)、2mol/L的碳酸钠水溶液1.9ml(3.8mmol)及四(三苯基膦)钯154mg(0.133mmol)，除此以外，依照参考例5进行反应及后处理，得到250mg标题化合物的黄色油状物。(收率为40％)

质谱(CI，m/z)：230(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.19(dd,J＝5.4,0.7Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.09(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),6.94(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),4.76(d,J＝5.2Hz,2H),4.40(q,J＝7.0Hz,2H),1.79(t,J＝5.2Hz,0.9H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)。

15-(b)：[叔丁氧基羰基(6-{[4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基](吡啶-2- 基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯

使用比较例15-(a)中得到的4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苯基甲醇242mg(1.06mmol)来代替3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醇，并且使用以与参考例1-(f)同样的方法得到的(叔丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸叔丁酯505mg(1.06mmol)，使用三正丁基膦662μL(2.65mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺273mg(1.59mmol)，除此以外，依照实施例1进行反应及后处理，得到0.49g标题化合物的白色泡状物。(收率为67％)

质谱(CI，m/z)：690(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.60(ddd,J＝4.8,1.7,1.0Hz,1H),8.18(dd,J＝5.4,0.7Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.7,1.1,1.0Hz,1H),7.77(ddd,J＝7.7,7.5,1.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.44(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.39(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.04(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),6.92-6.88(m,2H),4.76(s,2H),4.50(s,2H),4.44(s,2H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),1.52(s,9H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.42(s,9H)。

15-(c)：(6-{[4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸

于室温下向0.47g(0.68mmol)比较例15-(b)中得到的[叔丁氧基羰基(6-{[4-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基)氨基]乙酸叔丁酯的6.8mL二氯甲烷溶液中加入6.8mL(89mmol)三氟乙酸，搅拌6.5小时。反应结束后，对反应溶液进行减压浓缩，然后加入水，使用2mol/L的氢氧化钠水溶液及0.1mol/L的盐酸调节至pH4.5后，用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩，由此得到293mg标题化合物。(收率为81％)

质谱(FAB，m/z)：534(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.52(brs,0.7H),8.66(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.20(dd,J＝5.5,0.7Hz,1H),7.98(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.83(d,J＝7.4Hz,1H),7.69-7.66(m,2H),7.61(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),7.37-7.35(m,2H),7.28(brs,1H),7.26(dd,J＝5.5,1.5Hz,1H),7.04(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),6.42(s,1H),6.35(s,1H),4.73(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),4.32(s,2H),3.86(s,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。

[比较例16]

(6-{[2’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸

16-(a)：1-溴-2-(1-丙炔基)苯

使用1-溴-2-碘苯7.07g(25.0mmol)来代替1-溴-3-碘苯，并且使用碘化铜(I)1.43g(7.51mmol)、四(三苯基膦)钯1.45g(1.25mmol)、1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔2.81g(25.0mmol)、三乙胺11.5ml(82.5mmol)及1mol/L的四氟化氯化铵/四氢呋喃溶液25.0mL(25.0mmol)，除此以外，依照参考例12-(a)进行反应及后处理，得到3.77g标题化合物的无色油状物。(收率为77％)

质谱(CI，m/z)：195，197(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.55(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.42(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.22(ddd,J＝7.7,7.7,1.1Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.0,7.7,1.7Hz,1H),2.12(s,3H)。

16-(b)：2’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醇

使用比较例16-(a)中得到的1-溴-2-(1-丙炔基)苯1.95g(10.0mmol)来代替3-溴苯***，使用4-(羟甲基)苯硼酸2.28g(15.0mmol)、2mol/L的碳酸钠水溶液7.5ml(15mmol)及四(三苯基膦)钯580mg(0.502mmol)，除此以外，依照参考例5进行反应及后处理，得到1.86g标题化合物的淡黄色油状物。(收率为83％)

质谱(EI，m/z)：222(M⁺)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.62-7.59(m,2H),7.52-7.50(m,1H),7.44-7.41(m,2H),7.35-7.24(m,3H),4.76(d,J＝5.9Hz,2H),1.94(s,3H),1.73(t,J＝5.9Hz,1H)。

16-(c)：(6-{[2’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯

使用比较例16-(b)中得到的2’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醇178mg(0.800mmol)来代替3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醇，并且使用以与参考例1-(g)同样的方法得到的{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯280mg(0.800mmol)，使用三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺276mg(1.60mmol)，除此以外，依照实施例1进行反应及后处理，得到420mg标题化合物的无色膏状物。(收率为95％)

质谱(CI，m/z)：555(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.62(ddd,J＝4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.81(ddd,J＝7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.51-7.47(m,3H),7.39-7.22(m,7H),6.51(d,J＝7.0Hz,1H),6.23(d,J＝8.2Hz,1H),4.82(s,2H),4.69(t,J＝5.4Hz,1H),4.44(s,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(d,J＝5.4Hz,2H),1.94(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。

16-(d)：(6-{[2’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸

向415mg比较例16-(c)中得到的(6-{[2’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯(0.748mmol)的3.0mL乙醇溶液中加入3.0mL(3.0mmol)1mol/L的氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌20小时。反应结束后，向反应溶液中添加水，使用1mol/L的盐酸调节至pH4.5。将得到的浆料溶液加热至50℃，然后历经2小时搅拌至室温。过滤取得析出的固体后，进行减压干燥，由此得到357mg标题化合物的微黄白色固体。(收率为91％)

质谱(ESI⁺，m/z)：527(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.44(brs,0.6H),8.65(ddd,J＝4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.95(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.80(ddd,J＝7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.58(ddd,J＝7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.51-7.46(m,3H),7.43-7.30(m,5H),7.20(dd,J＝8.3,7.1Hz,1H),6.74(t,J＝5.5Hz,1H),6.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.29(d,J＝7.1Hz,1H),4.76(s,2H),4.27(s,2H),3.82(d,J＝5.5Hz,2H),1.93(s,3H)。

[比较例17]

(6-{[4’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基} 吡啶-2-基氨基)乙酸

17-(a)：1-溴-4-(1-丙炔基)苯

使用1-溴-4-碘苯7.07g(25.0mmol)来代替1-溴-3-碘苯，并且使用碘化铜(I)1.43g(7.51mmol)、四(三苯基膦)钯1.45g(1.25mmol)、1-三甲基甲硅烷基-1-丙炔2.81g(25.0mmol)、三乙胺11.5ml(82.5mmol)及1mol/L的四氟化氯化铵/四氢呋喃溶液25.0mL(25.0mmol)，除此以外，依照参考例12-(a)进行反应及后处理，得到4.11g标题化合物的白色固体。(收率为84％)

质谱(CI，m/z)：195，197(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.42-7.39(m,2H),7.26-7.22(m,2H),2.03(s,3H)。

17-(b)：4’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醇

使用比较例17-(a)中得到的1-溴-4-(1-丙炔基)苯1.95g(10.0mmol)来代替3-溴苯***，并且使用4-(羟甲基)苯硼酸2.28g(15.0mmol)、2mol/L的碳酸钠水溶液7.5ml(15mmol)及四(三苯基膦)钯581mg(0.503mmol)，除此以外，依照参考例5进行反应及后处理，得到1.95g标题化合物的微黄色固体。(收率为88％)

质谱(EI，m/z)：222(M⁺)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：7.60-7.56(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.47-7.42(m,4H),4.74(d,J＝5.9Hz,2H),2.08(s,3H),1.68(t,J＝5.9Hz,1H)。

17-(c)：(6-{[4’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯

使用比较例17-(b)中得到的4’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲醇180mg(0.810mmol)来代替3’-(1-丙烯基)联苯-4-基甲醇，并且使用以与参考例1-(g)同样的方法得到的{6-[(吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基]吡啶-2-基氨基}乙酸乙酯281mg(0.801mmol)，使用三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺276mg(1.60mmol)，除此以外，依照实施例1进行反应及后处理，得到419mg标题化合物的无色膏状物。(收率为94％)

质谱(CI，m/z)：555(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(CDCl₃，δppm)：8.61(ddd,J＝4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.50-7.43(m,6H),7.38(ddd,J＝7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.36-7.33(m,2H),7.23(dd,J＝8.2,7.3Hz,1H),6.50(d,J＝7.3Hz,1H),6.22(d,J＝8.2Hz,1H),4.79(s,2H),4.69(t,J＝5.4Hz,1H),4.41(s,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(d,J＝5.4Hz,2H),2.08(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。

17-(d)：(6-{[4’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸

使用比较例17-(c)中得到的(6-{[4’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯415mg(0.748mmol)来代替(6-{[2’-(1-丙炔基)联苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸乙酯，并且使用1mol/L的氢氧化钠水溶液3.0mL(3.0mmol)，除此以外，依照比较例16-(d)进行反应及后处理，得到371mg标题化合物的白色固体。(收率为94％)

质谱(ESI⁺，m/z)：527(M⁺+1)。

¹H-NMR谱值(DMSO-d₆，δppm)：12.43(brs,0.7H),8.64(ddd,J＝4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.95(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.80(ddd,J＝7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.64-7.56(m,5H),7.47-7.44(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.19(dd,J＝8.3,7.2Hz,1H),6.75(t,J＝5.7Hz,1H),6.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),3.81(d,J＝5.7Hz,2H),2.07(s,3H)。

[试验例1]

EP2受体结合作用的测定

EP2受体结合作用的测定按照Abramovitz等人的方法(BiochimicaetBiophysicaActa,1483,285(2000))进行。向悬浮有表达人EP2受体的HEK293细胞的膜组分(ES-562-M，Euroscreen公司制)10μg的缓冲液(10mMMES-KOH(pH6.0)、10mMMgCl₂、1mMEDTA)中加入溶解在二甲基亚砜(终浓度为1.0(V/V)％)中的被测化合物及[³H]***素E₂(NET-428，PerkinElmer公司制)(终浓度为10nM)，于30℃孵育60分钟。使用细胞收集器(cellharvester)(M30R，Brandel公司制)，将膜组分回收在玻璃纤维滤纸(GF/B，Whatman公司制)上，使用缓冲液(10mMMES-KOH(pH6.0)、10mMMgCl₂)进行清洗后，利用液体闪烁分析仪(2000CA，Packard公司制)测定放射活性。使用EXSAS(版本7.1.6，ArmSystex公司制)算出置换50％的已与受体结合的[³H]***素E₂所需的被测化合物的浓度(IC₅₀值)，由下式求出抑制常数(Ki值)。

Ki＝IC₅₀/(1+([³H]***素E₂浓度/Kd))

需要说明的是，解离常数(Kd值)通过Scatchard分析而算出。

试验结果示于表1。

表1

本试验中，本发明化合物显示出了优异的EP2受体结合作用。

[试验例2]

肺成纤维细胞增殖抑制试验

对Huang等人的方法(AmericanJournalofRespiratoryCellandMolecularBiology,39,482(2008))加以改动，来对抑制肺成纤维细胞增殖的作用实施测定。使用含有10％FBS的DMEM培养基对来自人胚胎的肺成纤维细胞(IMR90，从美国标准生物品收藏中心(AmericanTypeCultureCollection)获得)进行培养，以1×10⁴个/孔的量接种至96孔板。在二氧化碳培养箱中培养约8小时后，更换为不含FBS的DMEM培养基，培养一个晚上。第二天，更换为新的不含FBS的DMEM培养基，添加溶解在二甲基亚砜(终浓度为0.1％)中的被测化合物及FGF(终浓度为10ng/mL，和光纯药制)，静置于二氧化碳培养箱中。22小时后，添加BrdU标记溶液(Roche公司制)，再培养2小时。培养结束后，使用CellProliferationELISABrdU(Colorimetric)(Roche公司制)，测定BrdU摄入量。通过被测化合物浓度与BrdU摄入量的非线性回归，使用EXSAS(版本8.0.0，ArmSystex公司制)算出抑制50％的BrdU摄入所需的被测化合物的浓度(IC₅₀值)。

试验结果示于表2及3。

化学式3

表2

化学式4

表3

本试验中，本发明化合物显示出了优异的抑制肺成纤维细胞增殖的作用。

[试验例3]

小鼠肺纤维化抑制试验

对Oku等人的方法(EuropeanJournalofPharmacology,590,400(2008))进行部分改良，从而实施使用小鼠的肺纤维化抑制作用的试验。即，对ICR小鼠(雄性，12-15周龄，日本CharlesRiver株式会社供应)连续5天静脉内施予(10mg/kg)溶解在生理盐水中的博来霉素(Bleo注射用15mg，日本化药公司制)，由此制成小鼠的肺纤维化模型，分为博来霉素对照组及被测化合物施予组。对于正常组，同样地施予生理盐水5天。实验中，各组使用7只以上的小鼠。

被测化合物的施予溶液如下进行制备：将被验物质溶解在等摩尔的0.1mol/L的氢氧化钠水溶液中后，添加作为介质的磷酸缓冲液(PBS)进行中和。对于被测化合物，自试验开始日起进行1天2次、共28天的气管内施予。对于正常组及博来霉素对照组，同样地气管内施予介质。气管内施予中使用了MicroSprayer^TM(IA-1C-M，PennCentury公司制)。

在28天的施予结束的第二天，在吸入麻醉下放血致死，摘取肺。在摘取的肺中加入0.5mL6mol/L的盐酸，使用破碎装置(FastPrep-24，Funakoshi公司制)对肺进行处理，制备肺匀浆。对该肺匀浆进行加热处理(105-110℃，约30小时)，从而得到黄色的粗水解液。将该溶液用过滤器(MinisartRC4，0.45μm，SARTORIUS公司制)过滤，获得肺水解液。

利用Woessner等人的方法(ArchivesofBiochemistryandBiophysics,93,440(1961))测定作为胶原蛋白蓄积的指标的肺水解液中的羟基脯氨酸(HYP)量。在试验管中加入上述肺水解液和等量的6mol/L的氢氧化钠水溶液进行中和，使用0.3mol/L的氯化钠水溶液将总量定容至1mL。依次用0.5mL氯胺T溶液(室温，20分钟)及0.5mL高氯酸溶液(室温，5分钟以上)进行处理，再添加0.5mL对二甲基氨基苯甲醛溶液并进行加热(60℃，20分钟)，从而进行显色。将冷却后的经显色的溶液200μL移至微孔板中，利用平板读取器(Platereader)(SPECTRAFLOUR，TECAN公司制)测定吸光度(测定波长570nm，参比波长620nm)。使规定浓度的HYP溶液同样地反应从而制作标准曲线，算出各样品的HYP浓度。从算出的HYP浓度求出每100g体重的肺中HYP量。由下式算出被测化合物施予时的肺中HYP产生抑制率。

抑制率(％)＝[(HYPb-HYPc)/(HYPb-HYPn)]×100

HYPb：博来霉素对照组的每100g体重的肺中HYP量

HYPc：被测化合物施予组的每100g体重的肺中HYP量

HYPn：正常组的每100g体重的肺中HYP量

本试验中，例如，本发明的实施例4、10及16的化合物在0.3mg/kg的施予量时显示出了70％以上的抑制率，表明具有优异的肺纤维化抑制作用。

[试验例4]

使用人肺微粒体组分的代谢试验

向990μL悬浮有相当于3.5mg蛋白质的人肺微粒体(Xenotech公司制)的反应组成液(NADPH产生系溶液A(Corning公司制)150μL，NADPH产生系溶液B(Corning公司制)10μL，0.5mol/L磷酸缓冲液(pH7.4)86μL，蒸馏水394μL)中加入10μL溶解在二甲基亚砜(终浓度为1.0(V/V)％)中的被测化合物，于37℃下孵育20分钟。通过高效液相色谱法(LC-20A系列，岛津制作所制)算出被测化合物(未变化的酯化合物)及作为产生的药理活性体的羧酸化合物的峰面积(测定UV波长为245nm)，由下式算出羧酸化合物的生成率。

HPLC条件：色谱柱：PhenomenexKinetexC18，2.1mm×100mm，2.6μm，柱温40℃；

洗提液：A：0.1％甲酸，B液：乙腈/甲醇/甲酸＝500/500/1；

梯度条件：0→3分钟：A液80％，3→11分钟：A液20％→5％，11→15分钟：A液5％；分析时间为20分钟

羧酸化合物生成率(反应20分钟后)％＝反应20分钟后的羧酸化合物的峰面积/反应0分钟的被测化合物的峰面积×100

试验结果示于表4。

表4

被测化合物编号	羧酸体生成率(％)
		实施例3	27
实施例20	35

本试验中，本发明的酯化合物被迅速地转化为药理活性化合物即羧酸化合物。

以下，给出可用于本发明的代表性制剂例。

(制剂例1)(硬胶囊剂)

将50mg的粉末状的实施例2的化合物、128.7mg的乳糖、70mg的纤维素及1.3mg的硬脂酸镁混合，通过60目的筛后，将250mg该粉末装入3号胶囊(gelatincapsule)中，制成胶囊剂。

(制剂例2)(片剂)

将50mg的实施例2的化合物、124mg的乳糖、25mg的纤维素及1mg的硬脂酸镁混合，利用压片机进行压片，制成200mg/片的片剂。该片剂可以根据需要施加糖衣。

产业上的可利用性

Claims

1.通式(I)表示的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐，

式(I)中，

R¹表示可以被保护的羧基，

W表示氮原子或－CH＝基，

R²表示乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基，

2.如权利要求1所述的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐，其中，R¹表示羧基或C₁-C₆烷氧基羰基。

3.如权利要求1所述的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐，其中，R¹表示羧基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基或己氧基羰基。

4.如权利要求1所述的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐，其中，

R¹表示羧基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基或己氧基羰基，

W表示氮原子或－CH＝基，

R²表示1-丙烯基或1-丙炔基，

5.如权利要求1所述的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐，所述取代联芳基化合物为：

6.一种医药组合物，其含有权利要求1～5中任一项所述的取代联芳基化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分。

7.如权利要求6所述的医药组合物，用于预防或治疗间质性肺炎及/或肺纤维化。