JP2022514685A - ペンタミジンの類似体及びその使用 - Google Patents

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ポール エルマー，シドニー
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Abstract

本開示は、増殖性疾患の治療に有用な芳香族（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はフェニル）ジアミジン類似体及び薬学的に許容される塩の群を提供する。増殖性疾患には、固形癌又は血液癌が含まれる場合がある。組成物、それを合成する方法、及び類似体を使用して様々ながんを治療するための方法が本明細書に開示されている。本開示はまた、そのための薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を有する化合物の少なくとも１つを含む医薬製剤を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１２月２０日に出願された米国仮出願第６２／７８２，３５１号に対する優先権を主張するものであり、その全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、哺乳動物の治療又は予防に有用な化合物、特にがんの治療に関する。
ペンタミジン、１，５－ビス（４－アミジノフェノキシ）ペンタンは、１９３７年に医療用途に使用され、様々な感染症（例えば、アフリカトリパノソーマ症、リーシュマニア症、バベシオン症（ｂａｂｅｓｉｏｎｓｉｓ）、及びニューモシスチスカリニ肺炎）を治療するための抗原虫薬／抗真菌剤として世界保健機関の必須医薬品リストに含まれている。薬効の正確なモードはまだ解明されていないが、ペンタミジンはＡＴリッチドメインの副溝のＤＮＡに優先的に結合することが知られており、ＰＲＬ（再生肝臓ファミリーのホスファターゼ）に対する阻害効果、エンドエキソヌクレアーゼ活性、及びＳ１００Ｂとｐ５３間の相互作用を通じて抗がん活性を示すことが提案されている。
ペンタミジンが何十年にもわたって活性治療化合物として使用されてきたという事実にもかかわらず、多くの副作用が寄生虫感染に対するこの薬の使用を大幅に制限しており、この化合物を実施する治療のほとんどは、糖尿病と中枢神経系への有害作用を引き起こし得るため、有害事象と用量反応を注意深く監視する必要がある。特にその副作用の中で、ペンタミジン治療を受けている患者は、一般に、血清肝トランスアミナーゼ（例えば、ＡＬＴ及びＡＳＴ肝障害マーカー）の一過性の上昇を示し、肝障害を示す。重要な臓器（複数可）に対するこれらの潜在的に有害な結果のために、この化合物は、微生物感染症に使用されているため、しばしば増加した用量を必要とする抗がん剤としてのこの化合物の開発が厳しく制限されている。
ペンタミジンは、筋肉内（ＩＭ）又は静脈内（ＩＶ）に投与することができる。しかし、感染症の治療にはＩＶ投与のみが推奨される。これは、この化合物の経口バイオアベイラビリティが低いからである。いくつかの研究は、この薬がエアロゾル投与によって与えられた場合、毒性の副作用を制御できることを示している。しかし、この特定の投与方法は、肺炎の治療に限定されている。ペンタミジンプロドラッグなどのさまざまなアプローチが、経口バイオアベイラビリティにおけるこの化合物の欠点を克服するために取られてきたが、特に毒性が低減された経口投与を介して、治療レベルで安全かつ効果的な曝露を提供するペンタミジン類似体はこれまで報告されていない。
ペンタミジンの毒性副作用を考えると、特定の種類のがんのために設計された腫瘍学的臨床開発を可能にし得る臓器標的化の増加を示す、安全で効果的な非毒性ペンタミジン類似体が切実に必要とされている。
肝臓癌細胞株を保有する同所性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに対する化合物１のインビボ効果を示す。マウスを、化合物１を１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的に（経口投与）、Ｑ３Ｄで１週間、続いてＱＤで３週間治療した。 ビヒクルと比較して、１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇで化合物１によって治療されたマウスの全肝臓重量を示す。 化合物１で治療された肝臓癌細胞株を保有するマウスの画像を示す。 肝臓トランスアミナーゼレベル（ＡＬＴ、ＡＳＴ、及びＡＬＰ）に対する化合物１のインビボ効果を示す。 は、５ ｍｐｋ、１０ ｍｐｋ、１０ ｍｐｋ Ｑ２Ｄ、２０ ｍｐｋ、及び４０ ｍｐｋの経口投与（ＰＯ）で化合物１によって治療されたＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの体重変化を示す。 ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける化合物１ ＭＴＤ研究のベースラインからの体重（％）の相対的変化を示す。 化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）、及びペンタミジン（２０ｍｇ／ｋｇ）の肝臓曝露を示す。 肝臓、腎臓、小腸、回腸、及び血漿における化合物１の曝露を示す。 Ｈｅｐ３Ｂ細胞株におけるペンタミジン及びシスプラチンの細胞毒性と比較した化合物１の細胞毒性を示す。 矯正結腸癌モデルにおいて、化合物１で１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、２０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、及び２０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで治療されたＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける経時的な体重の変化を示す。 化合物１で１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、２０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ、及び２０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤで治療された、結腸癌腫瘍細胞（ＣＯＬＯ ２０５－Ｌｕｃ）を安定して発現するルシフェラーゼを保有するＢＡＬＢ／ｃマウスのベースラインからの生物発光の変化を示す図である。報告されたＰ値は、ビヒクルと比較した各治療の２８日目のものである。
本開示は、増殖性疾患の治療に有用な芳香族（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はフェニル）ジアミジン類似体及び薬学的に許容される塩の群に係る。増殖性疾患には、固形癌又は血液癌が含まれる場合がある。組成物、それを合成する方法、及び類似体を使用して様々ながんを治療するための方法が本明細書に開示されている。本開示はまた、そのための薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を有する化合物の少なくとも１つを含む医薬製剤を提供する。
本発明は、ペンタミジンの類似体が、肝臓癌、肺癌、結腸癌、胆管癌、腎癌、胃癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、及び膵臓癌を含むがこれらに限定されない様々なタイプのがんを治療するのに有用であるという発見に基づく。これらの芳香族ジアミジン化合物は、ペンタミジンと比較してがん細胞に対して同様又は増加した細胞毒性を示し、また、肝臓に対する薬物動態及び薬力学の向上、並びに経口バイオアベイラビリティの大幅な向上を示し、ペンタミジン又は他の標準治療分子よりも大幅に安全である。要約すると、これらの特性により、本発明の化合物は、がん治療のための臨床開発にとって非常に望ましいものとなる。
一態様では、本発明は、式（Ａ）
Figure 2022514685000002
 を有するペンタミジン類似体の組成物、又はその薬学的に許容される塩に係り、式中、
Figure 2022514685000003
 は単結合又は二重結合を表し；
ｍ又はｎは、独立して０、１、２、又は３の整数であり；
ｐは、０又は１であり、
Ｚ１又はＺ２は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３、又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｙ１－Ｙ１０はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ７であり、ここで、Ｙ１－Ｙ１０の少なくとも１つがＮであり、ただし
Figure 2022514685000004
 部分が一緒になって
Figure 2022514685000005
 部分を形成し、Ｙ１－Ｙ５の１つがＮであり、Ｙ８－Ｙ１０の１つがＮであり、残りのＹ１－Ｙ１０がそれぞれＣＨである場合、Ｙ１－Ｙ５はアミジン置換基と一緒になって、Ｙ８－Ｙ１０によって形成されたアミジン置換ピリジン環とは異なるアミジン置換ピリジン環を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素又はハロであり、
又はＲ１がＲ２と一緒になって、飽和、不飽和又は部分的に不飽和の３～９員環状基を形成し、ここで、環状基は、任意選択で、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノで置換され、ただし、Ｒ１がＲ２と一緒になってフェニル基を形成し、Ｚ１及びＺ２の両方がＯであり、Ｙ１－Ｙ５の１つがＮであり、Ｙ８－Ｙ１０の１つがＮであり、残りのＹ１－Ｙ１０がそれぞれＣＨである場合、Ｙ１－Ｙ５はアミジン置換基と一緒になって、Ｙ８－Ｙ１０によって形成されたアミジン置換ピリジン環とは異なるアミジン置換ピリジン環を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、
又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成し；
Ｒ７は、独立して水素、ハロ、又はアミジン（－Ａｍ）
Figure 2022514685000006
 である。
式（Ａ）のいくつかの変形例では、
Figure 2022514685000007
 、ｍ、ｎ、ｐ、Ｚ１、Ｚ２、Ｙ１－Ｙ１０、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記のように定義され、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素又はハロであるか、又はＲ１がＲ２と一緒になって飽和、不飽和又は部分的に不飽和の３～９員環状基を形成し、ここで、環状基は、任意選択で、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノで置換され、ただし、Ｒ１がＲ２と一緒になって飽和、不飽和又は部分的に不飽和の６員環式基を形成し、Ｚ１及びＺ２の両方がＯであり、Ｙ１－Ｙ５の１つがＮであり、Ｙ８－Ｙ１０の１つがＮであり、残りのＹ１－Ｙ１０がそれぞれＣＨである場合、Ｙ１－Ｙ５はアミジン置換基と一緒になって、Ｙ８－Ｙ１０によって形成されたアミジン置換ピリジン環とは異なるアミジン置換ピリジン環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｙ１－Ｙ１０の少なくとも１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１－Ｙ５によって形成される環は、Ｙ６－Ｙ１０によって形成される環とは異なる。いくつかの実施形態において、Ｙ１－Ｙ１０のアミジン置換された２つの環は、化合物が対称的でないように異なる。
したがって、式（Ａ）は以下の化合物
６，６’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ジニコチンイミドアミド；
５，５’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ジピコリンイミドアミド；
４，４’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ジピコリンイミドアミド；
６，６’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ジピコリンイミドアミド；
６，６’－（シクロヘキサン－１，３－ジイルビス（オキシ））ジニコチンイミドアミド；及び
５，５’－（１，４－フェニレンビス（オキシ））ジピコリンイミドアミド、
又はその薬学的に許容される塩を除外することが理解される。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022514685000008
 を有するペンタミジン類似体の組成物に係り、式中、
Figure 2022514685000009
 、ｍ、ｎ、ｐ、Ｚ１、Ｚ２、Ｙ１－Ｙ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は式（Ａ）で定義される。
いくつかの実施形態では、Ｙ１－Ｙ１０の少なくとも１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１－Ｙ５によって形成される環は、Ｙ６－Ｙ１０によって形成される環とは異なる。いくつかの実施形態において、Ｙ１－Ｙ１０のアミジン置換された２つの環は、化合物が対称的でないように異なる。
一実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは１である。別の実施形態では、ｍ１であり、ｎは２である。別の実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。一実施形態では、ｍは２であり、ｎは２である。別の実施形態では、ｍは０であり、ｎは０である。
一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＯであり、置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＳであり、置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立してＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立して、ＮＲ３又はＣＲ５Ｒ６である。別の実施形態では、Ｚ１はＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｚ２はＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５又はＲ６は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。
一実施形態では、アミジンは、Ｙ３及びＹ８で独立して結合している。別の実施形態では、アミジンは、Ｙ３及びＹ７で独立して結合している。さらに別の実施形態では、アミジンは、Ｙ２及びＹ７で独立して結合している。さらに別の実施形態では、アミジンは、Ｙ２及びＹ７で独立して結合している。
一実施形態では、Ｙ１、２、４、５、６、８はＣＲ７（例えば、－ＣＨ）であり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３及びＹ７はアミジンに結合している。別の実施形態では、Ｙ１、４、５、６、及び７は－ＣＨであり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３及びＹ８はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はアミジンである。別の実施形態では、Ｙ１、４、５、６、及び８は－ＣＨであり、Ｙ３はＮであり、Ｙ２及びＹ７はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はアミジンである。別の実施形態では、Ｙ１、４、５、６、及び８は－ＣＨであり、Ｙ３はＮであり、Ｙ２及びＹ７はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はアミジンであり、ｍは１であり、ｎは０である。別の実施形態では、Ｙ１、４、５、及び６は－ＣＨであり、Ｙ３及びＹ８はＮであり、Ｙ２及びＹ７はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はアミジンであり、ｍは１であり、ｎは０である。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して水素である。別の実施形態では、Ｒ１はＲ２と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の３～９員の環状基を形成する（例えば、
Figure 2022514685000010
 ）。一つの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって５員のシクロアルキルを形成する。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって６員のシクロアルキルを形成する。さらに別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって７員のシクロアルキルを形成する。
本明細書で別段の定義がない限り、本開示に関連して使用される科学的及び技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。用語の意味と範囲は明確なはずであるが、潜在的なあいまいさが生じた場合は、ここで提供される定義が辞書又は外部定義よりも優先される。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定的ではない。
本明細書で使用される場合、「ａ」又は「ａｎ」は、「少なくとも１つ」又は「１つ又は複数」を意味する。
本明細書で使用される場合、「又は」は「及び／又は」を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直線、分岐、又は環状配置の飽和炭化水素基又はそれらの任意の組み合わせを指し、特に企図されるアルキル基には、１０個以下の炭素原子、特に１～６個以下の炭素原子を有するもの、及び１～４個の炭素原子を有する低級アルキル基が含まれる。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチルなどが挙げられる。アルキル基は、非置換であり得るか、又はそのような置換が化学的に実行可能である範囲で置換され得る。典型的な置換基には、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ－ＣＮ、＝Ｎ－ＯＲａ、＝ＮＲａ、－ＯＲａ、－ＮＲａ ２、－ＳＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ ２、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣＯＮＲａ ２、－ＮＲａＣＯＯＲａ、－ＮＲａＣＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮＲａ ２、－ＯＯＣＲａ、－ＣＯＲａ、及びＲａが含まれるが、これらに限定されない。ここで、各Ｒａは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アシル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、又はＣ５Ｃ１０ヘテロアリールであり、各Ｒａは、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ－ＣＮ、＝Ｎ－ＯＲｂ、＝ＮＲｂ、－ＯＲｂ、－ＮＲｂ ２、－ＳＲｂ、－ＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲｂ ２、－ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲｂＣＯＮＲｂ ２、－ＮＲｂＣＯＯＲｂ、－ＮＲｂＣＯＲｂ、－ＮＯ２、－Ｎ、－ＣＯＯＲｂ、－ＣＯＮＲｂ ２、－ＯＯＣＲｂ、－ＣＯＲｂ、及びＲｂで置換されていてもよく、ここで、各Ｒｂは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ８アシル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール又はＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールである。アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、Ｃ１－Ｃ８アシル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、又はＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールで置換することもでき、それぞれ、特定の基に適切な置換基で置換することができる。置換基が同一又は隣接する原子上の２つのＲａ又はＲｂ基を含む場合（例えば、－ＮＲｂ ２、又はＮＲｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ）、２つのＲａ又はＲｂ基は、任意選択で、結合している置換基の原子と一緒になって、５～８環員を有する環を形成することができ、この環は、Ｒａ又はＲｂ自体に許可されるように置換され得、環員として追加のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ）を含めることができる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する炭化水素鎖を指し、２から１０個の炭素原子を有する直鎖、分岐、又は環状アルケニル基を含む。「アルケニル」の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及び環状アルケニル基が含まれる。アルケニル基は、非置換であるか、又は１つ以上の適切な置換基で置換することができる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも２つ（好ましくは３つ）の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する非分岐及び分岐炭化水素部分を指し、エチニル、プロピニル、ブチニル、シクロプロピルエチニルなどを含む。アルキニル基は、非置換であるか、又は１つ以上の適切な置換基で置換することができる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素を介して結合した上記のアルキル基を指し、その例には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、メトキシエトキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシなどが含まれる。また、アルコキシは、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ３などのポリエーテルをも意味する。アルコキシは、酸素原子を介して接続された任意の炭化水素基であり得、ここで、炭化水素部分は、任意の数の炭素原子、典型的には１～１０個の炭素原子を有し得、さらに二重結合又は三重結合を含み得、そしてアルキル鎖に１つ又は２つの酸素、硫黄又は窒素原子を含み得る。アルコキシ基は、非置換であるか、又は１つ以上の適切な置換基、例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び／又はヘテロシクリルで置換することができる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、炭化水素の炭素原子の鎖が環を形成する環状アルカンを指し、単環式又は多環式炭化水素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、ホウサニルなどを含む。さらに、シクロアルキルはまた、「シクロアルケニル」基（例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ノルボルネニル、ノルボルナジエニルなど）を形成する１つ又は２つの二重結合を含むことができる。シクロアルキルはまた、１つ以上のヘテロ原子を含み得、「シクロヘテロアルキル」と呼ばれ、例えば、ピペラジニルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサニル、ジオキサニル（例えば、１，４－ジオキサニル）、チアニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、チオラニル、チアゾリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフランリルなどを含み得る。シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、非置換であるか、１つ以上の適切な置換基で置換することができる。
本明細書で使用される場合、「アミジン」又は「Ａｍ」という用語は、以下の構造に示されるような－ＣＮＨ２ＮＨの基を指す。
Figure 2022514685000011
「ヘテロ」という用語は、本明細書において使用される場合、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を指す。本明細書で使用されるとき、「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）を意味する。
本明細書で使用される場合、「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、化学的に実行可能な限り、「シクロヘテロアルキル」及び「ヘテロアリール」基のすべての制限を包含する。「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、複数の原子が複数の共有結合を介して環を形成する任意の化合物を指し、ここで、環が炭素原子以外の少なくとも１つの原子を環員として含む。複素環は、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和であってもよい。不飽和複素環は芳香族アリールであり得る。複素環の非限定的な例には、非炭素メンバー（複数可）として１つ以上のＮ、Ｏ、又はＳを含む３、４、５、６、７、８、及び９員の単環式環が含まれ、次のとおりである。（１）飽和３原子複素環は、例えば、アジリジニル、ジアジリジニル、オキシラニル、ジオキシラニル、オキサジリジニル、チイラニルなどであり得、不飽和３原子複素環は、例えば、アジリニル、オキシレニル、チイレニル、ジアジリニルなどであり得る；（２）飽和４原子複素環は、例えば、アゼチジニル、ジアゼチジニル、オキセタニル、ジオキセタニル、チエタニル、ジチエタニルなどであり得、不飽和４原子複素環は、例えば、アゼチル、ジアゼチル、オキセチル、ジオキセチル、チエチル、ジチエチルなどであり得る；（３）飽和５原子複素環は、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、チオラニル、チアゾリジニルなどであり得、不飽和及び部分的に不飽和の５原子複素環は、例えば、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ジチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリルなどであり得る；（４）飽和６原子複素環は、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサニル、ジオキサニル（例えば、１，４－ジオキサンシクロヘキサン）、チアニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニルなどであり得、不飽和６原子複素環は、例えば、ピリジニル、ジアジニル（例えば、ピリミジニル、又はピリダジニル）、ピラニル、オキサジニル（例えば、１，２－オキサジニル；１，３－オキサジニル、又は１，４－オキサジニル）、チアジニル、１，４－ジオキシニル、ジチイニル、トリアジニル（例えば、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、又は１，３，５－トリアジニル）、テトラジニル、ペンタジニル、チオピラニルなどであり得る；（５）飽和７原子複素環は、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、チエパニルなどであり得、不飽和７原子複素環は、例えば、アゼピニル、ジアゼピニル、オキセピニル、チエピニル、チアゼピニルなどであり得る；（６）飽和８原子複素環は、例えば、アゾカニル、オキソカニル、チオカニルなどであり得、不飽和８原子複素環は、例えば、アゾシニル、オキソシニル、チオシニルなどであり得る；（７）飽和９原子複素環は、例えば、アゾナニル、オキソナニル、チオナニルなどであり得、不飽和９原子複素環は、例えば、アゾニニル、オキソニニル、チオニニルなどであり得る。さらに企図される複素環は、例えば、第１の非複素環基（例えば、フェニル）上の２つの原子に共有結合して１つ又は２つの複素環（例えば、１，４－ジオキサニル、１，４－ジオキシニル、及びテトラヒドロピラニル）に縮合することができ、又は第１の複素環（例えば、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、及びピリジニル）上の２つの原子に共有結合して１つ又は２つの非複素環又は複素環基（例えば、１，４－ジオキサニル、１，４－ジオキシニル、及びモルホリニル）に縮合することができ、及びまとめて、本明細書で使用される「縮合複素環」又は「縮合複素環部分」又は「ヘテロアリール縮合シクロヘテロアルキル」と呼ばれる。縮合複素環は、例えば、飽和又は不飽和（例えば、芳香族）の二環式又は三環式化合物であり得る。縮合複素環の非限定的な例としては、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロジオキシノピリダジニル、ジヒドロジオキシノピリミジニル、ジヒドロジオキシノピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロナフ、テトラヒドロピリドピリダジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、クロマニル、インドリル、プリニル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、１，８－ナフチリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、プテリジニル、アクリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾイミダゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、ベンズアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、キノリン－２（１Ｈ）－オニル、イソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジベンズアゼピニル、ジベンゾキセピニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾチエピニル、カルバゾリル、フルオレニルなどが挙げられる。複素環が芳香族である場合、本明細書では、以下でさらに説明するように、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」と呼ぶこともできる。芳香族ではない複素環は、上記のアルキル基の置換基のために適した任意の基で置換することができる。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、非置換又は置換芳香族単環式又は多環式基を指し、これは、１つ以上の非炭素原子をさらに含み得る。「アリール」という用語はまた、非芳香族炭素環、又は１～７個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル基に縮合した芳香環を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」、「芳香族基」、及び「芳香族環」と交換可能に使用され得る。アリール基は、一般に「ヘテロアリール」と呼ばれる１～９個のヘテロ原子を含む場合がある。ヘテロアリール基は、通常、４～１４個の原子を有し、そのうちの１～９個は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される。たとえば、５～８員の芳香族基では、ヘテロアリール基は１～４個のヘテロ原子を含むことができる。アリール又はヘテロアリール基は、非置換であるか、又は１つ以上の適切な置換基で置換することができる。
アリール又はヘテロアリールは、単環式又は多環式（例えば、二環式）芳香族基であり得る。典型的なアリール基には、例えば、フェニル及びナフタレニルなどが含まれる。典型的なヘテロアリール基には、例えば、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ジチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ジアジニル（例えば、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニル）、トリアジニル（例えば、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、又は１，３，５－トリアジニル）、ピラニル、オキサジニル（例えば、１，２－オキサジニル；１，３－オキサジニル、又は１，４－オキサジニル）、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、トリアジニル、テトラジニル、ペンタジニル、チオピラニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキセピニル、チエピニル、チアゼピニル、アゾシニル、オキソシニル、チオシニル、アゾニニル、オキソニニル、チオニニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、アクリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。多環式アリール又は多環式ヘテロアリール基は、第１のアリール又はヘテロアリール環上の２個の原子を少なくとも１つの炭素環式又は複素環式基と縮合する（すなわち、共有結合する）ことによって形成することができ、したがって「縮合アリール」又は「ヘテロアリール縮合シクロヘテロアルキル」と呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール縮合シクロヘテロアルキル」という用語は、シクロヘテロアルキル基に縮合されたピリジニル又はフラニルなどの単環式ヘテロアリール基からなるヘテロシクリル部分を指し、その中で、ヘテロアリール及びシクロヘテロアルキル部分は本明細書で定義される通りである。例示的なヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル基には、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロジオキシノピリダジニル、ジヒドロジオキシノピリミジニル、ジヒドロジオキシノピラジニル、ジヒドロジオキシノトリアジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロフラノピリジニル及びジオキソロピリジニルが含まれる。ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル基は、利用可能な任意の炭素又は窒素原子によって分子の残りの部分に結合することができる。
典型的なヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、トリアゾリル（１，２，４－トリアゾリル及び１，２，３－トリアゾリル）、テトラゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル（１，２，５－オキサジアゾリル及び１，２，３－オキサジアゾリル）、及びイミダゾリルなどの５又は６員の単環式芳香族基が含まれ、複素環式基の１つをフェニル環又はヘテロ芳香族単環式基のいずれかと縮合することによって形成される縮合二環式部分には、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イミダゾピリミジニルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「単環式」という用語は、非置換又は置換された単環構造を指す。本明細書で使用される場合、「多環式」及び「二環式」という用語は、任意の２つの隣接する原子によって縮合された少なくとも２つの環構造を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）非置換又は置換多環構造を指す。二環式環は、芳香族環に縮合したアリールもしくはヘテロアリール環、又はシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキルなどの非芳香族炭素環式環であり得る。二環式環はまた、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルなどの別の非芳香族炭素環に縮合した非芳香族炭素環であり得る。二環式環の非限定的な例としては、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロジオキシノピリダジニル、ジヒドロジオキシノピリミジニル、ジヒドロジオキシノピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドピリダジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、クロマニル、デカリニル、プリニル、インドリル、イソインドリル、キノリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、シンノリニル、フタラジニル、イミダゾピリミジニルなどが挙げられる。環系全体の電子分布に関して芳香族性の特徴を有する任意の単環式又は縮合二環式系がこの定義に含まれる。それはまた、少なくとも分子の残りの部分に直接結合している環が芳香族性の特徴を有する二環式基を含む。
許可されている場合は、アリール基とヘテロアリール基を置換できる。適切な置換基には、ハロ、Ｒａ、－ＯＲａ、－ＮＲａ ２、－ＳＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ ２、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣＯＮＲａ ２、－ＮＲａＣＯＯＲａ、－ＮＲａＣＯＲａ、－ＣＮ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮＲａ ２、－ＯＯＣＲａ、－ＣＯＲａ、及び－ＮＯ２が含まれるが、これらに限定されない。ここで、各Ｒａは独立してＨ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アシル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、又はＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールであり、各Ｒａは、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ－ＣＮ、＝Ｎ－ＯＲｂ、＝ＮＲｂ、－ＯＲｂ、－ＮＲｂ ２、－ＳＲｂ、－ＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲｂ ２、－ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲｂＣＯＮＲｂ ２、－ＮＲｂＣＯＯＲｂ、－ＮＲｂＣＯＲｂ、－ＣＮ、－ＣＯＯＲｂ、－ＣＯＮＲｂ ２、－ＯＯＣＲｂ、－ＣＯＲｂ、及びＮＯ２によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒｂは独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－Ｃ８アシル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、又はＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールである。アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、Ｃ１－Ｃ８アシル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、又はＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールで置換することもでき、それぞれ、特定の基に適切な置換基で置換することができる。置換基が同一又は隣接する原子上の２つのＲａ又はＲｂ基を含む場合（例えば、－ＮＲｂ ２、又はＮＲｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ）、２つのＲａ又はＲｂ基は、任意選択で、結合している置換基の原子と一緒になって、５～８環員を有する環を形成することができ、この環は、Ｒａ又はＲｂ自体に許可されるように置換され得、環員として追加のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ）を含めることができる。
「スルホニル」とは、ＳＯ２－アルキル、ＳＯ２－置換アルキル、ＳＯ２－アルケニル、ＳＯ２－置換アルケニル、ＳＯ２－シクロアルキル、ＳＯ２－置換シクロアルキル、ＳＯ２－シクロアルケニル、ＳＯ２－置換シクロアルケニル、ＳＯ２－アリール、ＳＯ２－置換アリール、ＳＯ２－ヘテロアリール、ＳＯ２－置換ヘテロアリール、ＳＯ２－複素環、及びＳＯ２－置換複素環基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環はそれぞれ、本明細書中に定義するとおりである。
本明細書で使用される場合、「置換」という修飾語なしで使用される場合の「アシル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、ハロゲン化物、アラルキル又はヘテロアリールであり、これらの用語は本明細書で定義されている。
本明細書で使用される場合、「アシルオキシ」という用語は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイル及びヘキサノイルなどの１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルカノイル基、ならびに以下に記載のアリールカルボニル基、又は以下に記載のヘテロアリールカルボニル基を指す。アリールカルボニル基のアリール部分とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、又はピレニルなどの６～１６個の炭素原子を有する基を意味する。ヘテロアリールカルボニル基のヘテロアリール部分は、ピリジニル、ピリミジル、ピロレイル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、及びインドリルなどの、Ｏ、Ｎ、及びＳからの少なくとも１つのヘテロ原子を含む。
本明細書で使用される場合、「カルボン酸」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「エステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－基を指す。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮを意味する。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ３を含む一価の基に関連することを意味する。
本明細書で使用される場合、「スルフヒドリル」という用語は、チオール、－ＳＨを意味する。
本明細書で使用される場合、「アミン」という用語は、それぞれ、第一級、第二級及び第三級アミン、－Ｒ－ＮＨ２、－Ｒ－ＮＨ－Ｒ’、及びＲ－Ｎ－（Ｒ”）Ｒ’を意味する。
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語は、それぞれ、第一級、第二級及び第三級アミド、－Ｒ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＲＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ’、及びＲ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”を意味する。
本明細書で使用される場合、「炭酸塩」という用語は、Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ－）２を含む基である炭酸のエステルを意味する。
本明細書で使用される場合、「カルバメート」という用語は、ＮＨ２ＣＯＯＨを含む基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」という用語は、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、及びヨード（－Ｉ）を意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子が１つ以上のハロゲン原子で置き換えられている任意のアルキルを指す。ハロアルキルの非限定的な例としては、
－ＣＦ３、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｈなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がアリール又はヘテロアリール基で置き換えられている任意のアルキルを指す。アリールアルキルの例には、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２－）などが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキルの任意のヒドロキシ誘導体を指し、１つ以上の水素原子が－ＯＨ基で置き換えられた任意のアルキルを含む。
用語「ハロアルキル」とは、ハロ基で置換されたアルキル基上の１つ又は複数の水素原子を有する上記のようなアルキル基を指す。そのような基の例として、フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのフルオロアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロアルコキシ」とは、アルキル基上の１個以上の水素原子がハロ基（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及び－Ｉ）で置換されたアルキル－Ｏ－基を指し、例として、トリフルオロメトキシなどの基などが挙げられる。
（本明細書中で使用される「置換」という用語は、非置換基の水素原子の官能基への置換をいい、特に企図される官能基には、求核性基（例えば、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、等）、求電子性基（例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｘ）ＯＨなど）、極性基（例えば、－ＯＨ）、非極性基（例えば、複素環、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルなど）、イオン基（例えは、－ＮＨ３ ＋）、及びハロゲン（例：－Ｆ、－Ｃｌ）、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＣＨ２複素環、ＰＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、アミノ酸、及びそれらのすべての化学的に合理的な組み合わせが含まれる。さらに、「置換された」という用語はまた、複数の置換度を含み、複数の置換基が開示又は請求される場合、置換された化合物は、開示又は請求された置換基部分の１つ以上によって独立して置換され得る。
特に明記しない限り、本明細書に明示的に定義していない置換基の命名法は、官能基の末端部分に続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することによって得られる。例えば、置換基「アルキルアリールオキシカルボニル」は、（アルキル）－（アリール）、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－基を指す。
１つ以上の置換基を含む本明細書に開示する基のいずれに関しても、そのような基は立体的に非現実的及び／又は合成的に実行不可能ないかなる置換又は置換パターンも含まないことが理解される。さらに、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学異性体を含む。
本明細書における開示に加えて、特定の実施形態では、置換される基は、１個の置換基、１もしくは２個の置換基、１、２、もしくは３個の置換基、１、２、３、もしくは４個の置換基、又は４個の置換基を有する。
本明細書で使用される場合、対象化合物の「投与」又は「投与する」という用語は、治療を必要とする対象に本発明の化合物を提供することを指す。
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される製剤、組成物又は成分に関して「許容される」という用語は、治療されている対象の一般的な健康に持続的な有害な影響を及ぼさないことを意味する。
数値又は数値範囲を指す場合の「約」という用語は、言及される数値又は数値範囲が実験的変動性内（又は統計的実験誤差内）の近似値であり、したがってその数値又は数値範囲は、例えば、指定された数値又は数値範囲の１％～１０％で変化し得ることを意味する。
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、細胞又は組織への本明細書に記載の化合物の組み込みを容易にする化合物又は薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語は、開放式の連結動詞である。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「持つ」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ））」などの動詞の１つ以上の任意の形式又は時制は開放式である。例えば、１つ以上の部分を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有する」、又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」任意の方法は、それらの１つ以上の部分のみを有することに限定されず、他のリストされていない部分も含む。
「薬学的に許容される塩」は、酸及びペンタミジン類似体の塩基性基から形成される塩である。そのような塩の例には、無機酸性塩又は有機酸性塩（例えば、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、超リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（パモエート））などの酸付加塩及び塩基付加塩、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、ナトリウム、亜鉛、及びジエタノールアミンの塩が含まれる。ペンタミジン類似体又はその薬学的に許容される塩への言及は、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩を含むことが理解されるべきである。そのような薬学的に許容される塩の例には、イセチオネート、グルコン酸塩、及びメシル酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「水素」は、水素原子（－Ｈ）及び重水素（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）（重水素（ｈｅａｖｙ ｈｙｄｒｏｇｅｎ）、水素の非放射性同位体、Ｄ又は２Ｈ）を意味する。なお、本発明は、水素原子が存在する場所で水素原子を２Ｈに変換することによって合成することができる、本開示のすべての分子の重水素化化合物バージョンを企図することを理解すべきである。
ペンタミジン類似体
一態様において、式（Ａ）：
Figure 2022514685000012
 又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Figure 2022514685000013
 は単結合又は二重結合を表し；
ｍ又はｎは、独立して０、１、２、又は３の整数であり；
ｐが、０又は１であり、
Ｚ１又はＺ２は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３、又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｙ１－Ｙ１０はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ７であり、ここで、Ｙ１－Ｙ１０の少なくとも１つがＮであり、ただし
Figure 2022514685000014
 部分が一緒になって
Figure 2022514685000015
 部分を形成し、Ｙ１－Ｙ５の１つがＮであり、Ｙ８－Ｙ１０の１つがＮであり、残りのＹ１－Ｙ１０がそれぞれＣＨである場合、Ｙ１－Ｙ５はアミジン置換基と一緒になって、Ｙ８－Ｙ１０によって形成されたアミジン置換ピリジン環とは異なるアミジン置換ピリジン環を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素又はハロであり、
又はＲ１がＲ２と一緒になって、飽和、不飽和又は部分的に不飽和の３～９員環状基を形成し、ここで、環状基は、任意選択で、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノで置換され、ただし、Ｒ１がＲ２と一緒になってフェニル基を形成し、Ｚ１及びＺ２がＯであり、Ｙ１－Ｙ５の１つがＮであり、Ｙ８－Ｙ１０の１つがＮであり、残りのＹ１－Ｙ１０がそれぞれＣＨである場合、Ｙ１－Ｙ５はアミジン置換基と一緒になって、Ｙ８－Ｙ１０によって形成されたアミジン置換ピリジン環とは異なるアミジン置換ピリジン環を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、
又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成し；
Ｒ７は、独立して水素、ハロ、又はアミジン（－Ａｍ）
Figure 2022514685000016
 である。
式（Ａ）のいくつかの変形例では、
Figure 2022514685000017
 、ｍ、ｎ、ｐ、Ｚ１、Ｚ２、Ｙ１－Ｙ１０、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記のように定義され、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素又はハロであるか、又はＲ１がＲ２と一緒になって飽和、不飽和又は部分的に不飽和の３～９員環状基を形成し、ここで、環状基は、任意選択で、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノで置換され、ただし、Ｒ１がＲ２と一緒になって飽和、不飽和又は部分的に不飽和の６員環式基を形成し、Ｚ１及びＺ２の両方がＯであり、Ｙ１の一方－Ｙ５はＮであり、Ｙ８－Ｙ１０の１つはＮであり、残りのＹ１－Ｙ１０はそれぞれＣＨであり、Ｙ１－Ｙ５はアミジン置換基と一緒になって、Ｙ８－Ｙ１０によって形成されたアミジン置換ピリジン環である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１－Ｙ１０の少なくとも１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１－Ｙ５によって形成される環は、Ｙ６－Ｙ１０によって形成される環とは異なる。いくつかの実施形態において、Ｙ１－Ｙ１０のアミジン置換された２つの環は、化合物が対称的でないように異なる。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022514685000018
 部分は、
Figure 2022514685000019
 、
Figure 2022514685000020
 、
Figure 2022514685000021
 、
Figure 2022514685000022
 、及び
Figure 2022514685000023
 からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022514685000024
 部分は、
Figure 2022514685000025
 、
Figure 2022514685000026
 、
Figure 2022514685000027
 、
Figure 2022514685000028
 、及び
Figure 2022514685000029
 からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022514685000030
 部分は、
Figure 2022514685000031
 、
Figure 2022514685000032
 、
Figure 2022514685000033
 、
Figure 2022514685000034
 、及び
Figure 2022514685000035
 からなる群より選ばれ、
Figure 2022514685000036
 部分は、
Figure 2022514685000037
 、
Figure 2022514685000038
 、
Figure 2022514685000039
 、
Figure 2022514685000040
 、及び
Figure 2022514685000041
 からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、
Figure 2022514685000042
 は、
Figure 2022514685000043
 、
Figure 2022514685000044
 、
Figure 2022514685000045
 、及び
Figure 2022514685000046
 からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、
Figure 2022514685000047
 は、
Figure 2022514685000048
 、
Figure 2022514685000049
 、
Figure 2022514685000050
 、及び
Figure 2022514685000051
 からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｙ１－Ｙ１０のアミジン置換された２つの環は異なる。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022514685000052
 部分は、
Figure 2022514685000053
 、
Figure 2022514685000054
 、
Figure 2022514685000055
 、
Figure 2022514685000056
 、
Figure 2022514685000057
 、
Figure 2022514685000058
 、
Figure 2022514685000059
 、及び
Figure 2022514685000060
 からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022514685000061
 部分は、
Figure 2022514685000062
 、
Figure 2022514685000063
 、
Figure 2022514685000064
 、
Figure 2022514685000065
 、
Figure 2022514685000066
 、
Figure 2022514685000067
 、
Figure 2022514685000068
 、及び
Figure 2022514685000069
 からなる群から選択され、
Figure 2022514685000070
 部分は、
Figure 2022514685000071
 、
Figure 2022514685000072
 、
Figure 2022514685000073
 、
Figure 2022514685000074
 及び
Figure 2022514685000075
 からなる群から選択され、そして
Figure 2022514685000076
 部分は、
Figure 2022514685000077
 、
Figure 2022514685000078
 、
Figure 2022514685000079
 、
Figure 2022514685000080
 、及び
Figure 2022514685000081
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｙ１－Ｙ１０のアミジン置換された２つの環は、化合物が対称的でないように異なる。
本明細書の説明において、部分のすべての説明、変形、実施形態又は態様は、説明のすべての組み合わせが具体的かつ個別に記載されているかのように、他の部分のすべての説明、変形、実施形態又は態様と組み合わせることができることが理解される。例えば、式（Ａ）又は（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のＲに関して本明細書で提供されるすべての説明、変形、実施形態又は態様は、すべての組み合わせが具体的かつ個別にリストされているかのように、Ｙ、Ｘ、ｎ、ｍ、及び／又はｐのすべての説明、変形、実施形態又は態様と組み合わせることができる。式（Ａ）又は（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のすべての説明、変形、実施形態又は態様は、該当する場合、説明、変形、実施形態、又は態様が、すべての式について別々に個別にリストされているかのように、本明細書に詳述される他の式に等しく適用され、等しく説明されることも理解される。例えば、式（Ａ）のすべての説明、変形、実施形態又は態様は、該当する場合、説明、変形、実施形態、又は態様が、すべての式について別々に個別にリストされているかのように、式（Ａ）～（ＶＩＩＩ）などの本明細書に詳述される任意の適用し得る式に等しく適用され、等しく説明されることも理解される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2022514685000082
 のヘテロアリールジアミジン化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。式中、
Figure 2022514685000083
 、ｍ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｙ１－Ｙ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は式（Ａ）で定義される。
いくつかの実施形態では、Ｙ１－Ｙ１０の少なくとも１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１－Ｙ５によって形成される環は、Ｙ６－Ｙ１０によって形成される環とは異なる。いくつかの実施形態において、Ｙ１－Ｙ１０のアミジン置換された２つの環は、化合物が対称的でないように異なる。
一実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは１である。別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。別の実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。一実施形態では、ｍは２であり、ｎは２である。別の実施形態では、ｍは０であり、ｎは０である。
一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、置換されていてもよい。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＯであり、置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＳであり、置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＮＲ３であり、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立してＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立して、ＮＲ３又はＣＲ５Ｒ６である。別の実施形態では、Ｚ１はＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｚ２はＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５又はＲ６は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。
一実施形態では、アミジンは、Ｙ３及びＹ８で独立して結合している。別の実施形態では、アミジンは、Ｙ３及びＹ７で独立して結合している。さらに別の実施形態では、アミジンは、Ｙ２及びＹ７で独立して結合している。さらに別の実施形態では、アミジンは、Ｙ２及びＹ７で独立して結合している。
一実施形態では、Ｙ１、２、４、５、６、８はＣＲ７（例えば、－ＣＨ）であり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３及びＹ７はアミジンに結合している。別の実施形態では、Ｙ１、４、５、６、及び７は－ＣＨであり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３及びＹ８はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はアミジンである。別の実施形態では、Ｙ１、４、５、６、及び８は－ＣＨであり、Ｙ３はＮであり、Ｙ２及びＹ７はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はアミジンである。別の実施形態では、Ｙ１、４、５、６、及び８は－ＣＨであり、Ｙ３はＮであり、Ｙ２及びＹ７はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はアミジンであり、ｍは１であり、ｎは０である。別の実施形態では、Ｙ１、４、５、及び６は－ＣＨであり、Ｙ３及びＹ８はＮであり、Ｙ２及びＹ７はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はアミジンであり、ｍは１であり、ｎは０である。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して水素である。別の実施形態では、Ｒ１はＲ２と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の３～９員の環状基を形成する（例えば、
Figure 2022514685000084
 ）。一つの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって５員のシクロアルキルを形成する。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって６員のシクロアルキルを形成する。さらに別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって７員のシクロアルキルを形成する。
一実施形態では、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、Ｒ３はアルキルである。例えば、Ｒ３はメチル又はエチルであり得る。別の実施形態では、Ｒ３はシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３はアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ４はハロである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールである。一つの特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルである。一実施形態では、Ｒ５又はＲ６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。例えば、Ｒ５及びＲ６は水素であり得る。一実施形態では、Ｒ７は独立して水素又はハロである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2022514685000085
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に係る。式中、
Figure 2022514685000086
 、ｍ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は式（Ａ）で定義される。
Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、
Ｒ７は、独立して水素又はハロである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＸはＮである。いくつかの実施形態において、アミジン置換された２つの環は、化合物が対称的でないように異なる。
一実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは１である。別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。別の実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。一実施形態では、ｍは２であり、ｎは２である。別の実施形態では、ｍは０であり、ｎは０である。
一実施形態において、両方のＸは、Ｎである。別の実施形態においては、１つのＸはＮであるか、又は他のＸはＣＲ７である。
一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、置換されていてもよい。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＯであり、置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＳであり、置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＮＲ３であり、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立してＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立して、ＮＲ３又はＣＲ５Ｒ６である。別の実施形態では、Ｚ１はＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｚ２はＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５又はＲ６は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して水素である。別の実施形態では、Ｒ１はＲ２と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の３～９員の環状基を形成する（例えば、
Figure 2022514685000087
 ）。一つの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって５員のシクロアルキルを形成する。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって６員のシクロアルキルを形成する。さらに別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって７員のシクロアルキルを形成する。一実施形態では、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、Ｒ３はアルキルである。例えば、Ｒ３はメチル又はエチルであり得る。別の実施形態では、Ｒ３はシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３はアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ４はハロである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールである。一つの特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルである。一実施形態では、Ｒ５又はＲ６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。例えば、Ｒ５及びＲ６は水素であり得る。一実施形態では、Ｒ７は独立して水素又はハロである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022514685000088
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に係る。式中、
Figure 2022514685000089
 、ｍ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は式（Ａ）で定義される。
Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、
Ｒ７は、独立して水素又はハロである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＸはＮである。いくつかの実施形態において、アミジン置換された２つの環は、化合物が対称的でないように異なる。
一実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは１である。別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。別の一実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。一実施形態では、ｍは２であり、ｎは２である。別の実施形態では、ｍは０であり、ｎは０である。
一実施形態において、両方のＸは、Ｎである。別の実施形態においては、１つのＸはＮであるか、又は他のＸはＣＲ７である。
一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、置換されていてもよい。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＯであり、置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＳであり、置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＮＲ３であり、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立してＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立して、ＮＲ３又はＣＲ５Ｒ６である。別の実施形態では、Ｚ１はＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｚ２はＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５又はＲ６は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して水素である。別の実施形態では、Ｒ１はＲ２と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の３～９員の環状基を形成する（例えば、
Figure 2022514685000090
 ）。一つの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって５員のシクロアルキルを形成する。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって６員のシクロアルキルを形成する。さらに別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって７員のシクロアルキルを形成する。一実施形態では、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、Ｒ３はアルキルである。例えば、Ｒ３はメチル又はエチルであり得る。別の実施形態では、Ｒ３はシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３はアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ４はハロである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールである。一つの特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルである。一実施形態では、Ｒ５又はＲ６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。例えば、Ｒ５及びＲ６は水素であり得る。一実施形態では、Ｒ７は独立して水素又はハロである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）：
Figure 2022514685000091
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に係る。式中、
Figure 2022514685000092
 、ｍ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は式（Ａ）で定義される。
Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、
Ｒ７は、独立して水素又はハロである。
いくつかの実施形態において、アミジン置換された２つの環は、化合物が対称的でないように異なる。
一実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは１である。別の実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。別の実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。一実施形態では、ｍは２であり、ｎは２である。別の実施形態では、ｍは０であり、ｎは０である。
一実施形態において、両方のＸは、Ｎである。別の実施形態においては、１つのＸはＮであるか、又は他のＸはＣＲ７である。
一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、置換されていてもよい。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＯであり、置換されていてもよい。別の一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＳであり、置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＮＲ３であり、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立してＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立して、ＮＲ３又はＣＲ５Ｒ６である。別の実施形態では、Ｚ１はＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｚ２はＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５又はＲ６は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。
一実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して水素である。別の実施形態では、Ｒ１はＲ２と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の３～９員の環状基を形成する（例えば、
Figure 2022514685000093
 ）。一つの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって５員のシクロアルキルを形成する。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって６員のシクロアルキルを形成する。さらに別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって７員のシクロアルキルを形成する。一実施形態では、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、Ｒ３はアルキルである。例えば、Ｒ３はメチル又はエチルであり得る。別の実施形態では、Ｒ３はシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３はアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ４はハロである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はヘテロアリールである。一つの特定の実施形態では、Ｒ４はフェニルである。一実施形態では、Ｒ５又はＲ６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。例えば、Ｒ５及びＲ６は水素であり得る。一実施形態では、Ｒ７は独立して水素又はハロである。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｖ）：
Figure 2022514685000094
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に係る。式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｙ１－Ｙ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は式（Ａ）で定義される。
Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１－Ｙ１０の少なくとも１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１－Ｙ５によって形成される環は、Ｙ６－Ｙ１０によって形成される環とは異なる。いくつかの実施形態において、Ｙ１－Ｙ１０のアミジン置換された２つの環は、化合物が対称的でないように異なる。
一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択され、置換されていてもよい。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＯであり、置換されていてもよい。別の一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＳであり、置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＮＲ３であり、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立してＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立して、ＮＲ３又はＣＲ５Ｒ６である。別の実施形態では、Ｚ１はＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｚ２はＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５又はＲ６は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。一実施形態では、Ｚ１及びＺ２は、ＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。
一実施形態では、アミジンは、Ｙ３及びＹ８で独立して結合している。別の実施形態では、アミジンは、Ｙ３及びＹ７で独立して結合している。更に別の実施形態では、アミジンは、Ｙ２及びＹ７で独立して結合している。更に別の実施形態では、アミジンは、Ｙ２及びＹ７で独立して結合している。
一実施形態では、Ｙ１、２、４、５、６、８はＣＲ７（例えば、－ＣＨ）であり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３及びＹ７はアミジンに結合している。別の実施形態では、Ｙ１、４、５、６、及び７は－ＣＨであり、Ｙ２はＮであり、Ｙ３及びＹ８はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はアミジンである。別の実施形態では、Ｙ１、４、５、６、及び８は－ＣＨであり、Ｙ３はＮであり、Ｙ２及びＹ７はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はアミジンである。別の実施形態では、Ｙ１、４、５、６、及び８は－ＣＨであり、Ｙ３はＮであり、Ｙ２及びＹ７はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はアミジンである。別の実施形態では、Ｙ１、４、５、及び６は－ＣＨであり、Ｙ３及びＹ８はＮであり、Ｙ２及びＹ７はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はアミジンである。
一実施形態では、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、Ｒ３はアルキルである。例えば、Ｒ３はメチル又はエチルであり得る。別の実施形態では、Ｒ３はシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３はアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ５又はＲ６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。例えば、Ｒ５及びＲ６は水素であり得る。一実施形態では、Ｒ７は独立して水素又はハロである。一実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである。一実施形態では、Ｒ８は水素である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）：
Figure 2022514685000095
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に係る。式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｙ１－Ｙ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は式（Ａ）で定義される。
Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＸはＮである。いくつかの実施形態において、アミジン置換された２つの環は、化合物が対称的でないように異なる。
一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択され、置換されていてもよい。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＯであり、置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＳであり、置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＮＲ３であり、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立してＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立して、ＮＲ３又はＣＲ５Ｒ６である。別の実施形態では、Ｚ１はＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｚ２はＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５又はＲ６は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。一実施形態では、Ｚ１及びＺ２は、ＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。
一実施形態では、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、Ｒ３はアルキルであり、例えば、Ｒ３は、メチル又はエチルでもあり得る。別の実施形態では、Ｒ３はシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３はアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ５又はＲ６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。例えば、Ｒ５及びＲ６は水素であり得る。一実施形態では、Ｒ７は独立して水素又はハロである。一実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである。一実施形態では、Ｒ８は水素である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2022514685000096
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に係る。式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｙ１－Ｙ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は式（Ａ）で定義される。
Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＸはＮである。いくつかの実施形態において、アミジン置換された２つの環は、化合物が対称的でないように異なる。
一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択され、置換されていてもよい。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＯであり、置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＳであり、置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＮＲ３であり、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立してＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立して、ＮＲ３又はＣＲ５Ｒ６である。別の実施形態では、Ｚ１はＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｚ２はＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５又はＲ６は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。一実施形態では、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、Ｒ３はアルキルであり、例えば、Ｒ３は、メチル又はエチルでもあり得る。別の実施形態では、Ｒ３はシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３はアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ５又はＲ６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。例えば、Ｒ５及びＲ６は水素であり得る。一実施形態では、Ｒ７は独立して水素又はハロである。一実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである。一実施形態では、Ｒ８は水素である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022514685000097
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩に係る。
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｙ１－Ｙ１０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は式（Ａ）で定義される。
Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＸはＮである。いくつかの実施形態において、アミジン置換された２つの環は、化合物が対称的でないように異なる。
一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択され、置換されていてもよい。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＯであり、置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＳであり、置換されていてもよい。さらに別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は独立してＮＲ３であり、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立してＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、独立して、ＮＲ３又はＣＲ５Ｒ６である。別の実施形態では、Ｚ１はＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｚ２はＣＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５又はＲ６は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。一実施形態では、Ｒ３水素である。別の実施形態では、Ｒ３はアルキルであり、例えば、Ｒ３は、メチル又はエチルでもあり得る。別の実施形態では、Ｒ３はシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３はアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ５又はＲ６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する。例えば、Ｒ５及びＲ６は水素であり得る。一実施形態では、Ｒ７は独立して水素又はハロである。一実施形態では、Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである。一実施形態では、Ｒ８は水素である。
例示的な化合物は、以下の構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む：
Figure 2022514685000098
 ；
Figure 2022514685000099
 ；
Figure 2022514685000100
 ；
Figure 2022514685000101
 ；
Figure 2022514685000102
 ；
Figure 2022514685000103
 ；
Figure 2022514685000104
 ；
Figure 2022514685000105
 ；
Figure 2022514685000106
 ；
Figure 2022514685000107
 ；
Figure 2022514685000108
 ；
Figure 2022514685000109
 ；
Figure 2022514685000110
 ；
Figure 2022514685000111
 ；
Figure 2022514685000112
 ；
Figure 2022514685000113
 ；
Figure 2022514685000114
 ；
Figure 2022514685000115
 及び
Figure 2022514685000116
 。
方法
本明細書で提供される任意の式の化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物などの、本明細書で詳述される化合物及び組成物は、本明細書で提供される投与及び治療の方法で使用され得る。本明細書に詳述される方法又は医薬組成物のいずれも、本明細書に詳述される任意の式の化合物もしくはその変形、又はその薬学的に許容される塩を使用し得ることが理解される。一実施形態では、例えば、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法など、本明細書に詳述される方法又は医薬組成物のいずれかは、式（Ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用する。一実施形態では、本明細書に詳述される方法又は医薬組成物のいずれかは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用する。一実施形態では、本明細書に詳述される方法又は医薬組成物のいずれかは、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用する。一実施形態では、本明細書に詳述される方法又は医薬組成物のいずれかは、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用する。一実施形態では、本明細書に詳述される方法又は医薬組成物のいずれかは、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用する。一実施形態では、本明細書に詳述される方法又は医薬組成物のいずれかは、式（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用する。一実施形態では、本明細書に詳述される方法又は医薬組成物のいずれかは、式（ＶＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用する。一実施形態では、本明細書に詳述される方法又は医薬組成物のいずれかは、式（ＶＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用する。一実施形態では、本明細書に詳述される方法又は医薬組成物のいずれかは、式（ＶＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用する。一実施形態では、本明細書に詳述される方法又は医薬組成物のいずれかは、表Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用する。したがって、一実施形態で本明細書に詳述される任意の方法又は医薬組成物は、式
Figure 2022514685000117
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、例えば、その化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法、を含むことが理解される。一実施形態では、本明細書に詳述される任意の方法又は医薬組成物は、式
Figure 2022514685000118
 の化合物の薬学的に許容される塩を含み、例えば、その化合物の薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法が挙げられる。
本明細書に記載の化合物を必要とする対象にその化合物を投与することを含む、がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、固形腫瘍を治療することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、肝臓癌、胆管癌、結腸癌、肝胆管癌、及び腎臓癌からなる群から選択されるがんを治療することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、がん、特に肝臓癌、胆管癌、骨肉腫、黒色腫、乳癌、腎癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、神経癌、肺癌、子宮癌、白血病、又はリンパ腫から選択されるがんなどの細胞増殖障害の治療を必要とする対象に投与することができる。対象は、典型的には、そのような増殖性障害の１つ以上の治療を必要としていると診断された哺乳動物であり、多くの場合、対象はヒトである。この方法は、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物を投与することを含む。場合により、化合物は、１つ以上の追加の治療薬、特に特定の対象を苦しめるがん又は増殖性障害を治療するのに有用であることが知られている治療薬と組み合わせて投与することができる。本開示において、結腸直腸癌及び結腸癌が交換可能に使用され、腎臓癌及び腎癌が交換可能に使用されることは、当業者によって理解されるであろう。
本開示の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、一般に、治療上有効な量で投与される。「治療有効量」という用語は、化合物又は他の治療を必要とする対象に投与される場合、病態又はそのリスクを予防、軽減、改善、治療又は排除するために必要かつ十分であるその化合物又は他の治療の量（又は用量）を指し得る。対象に実際に投与される化合物の量は、治療される病態、選択された投与経路、投与される化合物及びその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度等を含む関連状況に従い、医師又は介護者によって決定され得る。したがって、治療有効量は、例えば、対象の病態、対象の体重及び年齢、病状の重症度、投与方法などに応じて異なり得る。
本開示の化合物は、例えば、経口、皮膚、局所、皮内、髄腔内、静脈内、皮下、筋肉内、関節内、脊髄内又は脊髄、鼻、硬膜外、直腸、膣又は皮内／経粘膜経路など、同様の有用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって投与され得る。適切なルートは、治療される病態の性質と重症度によって異なる。経口投与は、一般に、経口バイオアベイラビリティの増加、及びインビボ毒性の低下と組み合わせた臓器標的化の増強を示すので、本開示の化合物の主要な投与経路であり得る。しかしながら、静脈内（ＩＶ）投与は、本開示の化合物の投与経路であってもよい。筋肉内（ＩＭ）投与は、本開示の化合物の投与経路であり得る。皮下、舌下、又は経皮投与もまた、本開示の化合物の投与経路として企図することができる。舌下投与は、化合物の適切な製剤を用いて実施することができる。吸入投与も、この経路によって利益を得ることができる化合物及びがんのタイプ（例えば、肺癌）のための適切な製剤を用いた投与経路に使用することができる。
特定の例において、本明細書で提供される医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ、さらには５００ｍｇ／ｋｇの用量でヒト患者に経口投与され得る。別の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約１ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇの用量でヒト患者に毎日経口投与され得る。別の特定の例では、本明細書で提供される医薬組成物は、約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの用量でヒト患者に経口投与され得る。
対象はがんに罹患している可能性がある。対象は哺乳動物であり得る。対象は、がんに罹患しているヒト患者であってもよい。がんとしては、副腎癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、血液癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、心血管系癌、頸部癌、結腸癌、消化器系癌、内分泌系癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、胆嚢癌、胃腸腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肝癌、肺癌、胆管癌、リンパ腫、中皮腫、筋肉系癌、骨髄異形成症候群、骨髄腫、鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経系癌、リンパ系癌、口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、生殖器系癌、呼吸器系癌、肉腫、唾液腺癌、骨格系癌、皮膚癌、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、又は膣癌が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、対象は肝臓癌に罹患している。別の実施形態では、対象は胆管癌に罹患している。別の実施形態では、対象は肝胆管癌に罹患している。さらに別の実施形態では、対象は腎臓癌に罹患している。さらに別の実施形態において、固形腫瘍は結腸癌に罹患している。さらに別の実施形態では、対象は、肺癌（例えば、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌）に罹患している。さらに別の実施形態では、対象は乳癌に罹患している。さらに別の実施形態において、対象は卵巣癌に罹患している。
がんの例には、固形腫瘍を引き起こすがん、及び固形腫瘍を引き起こさないがんが含まれる。さらに、本明細書で言及されるがんのいずれも、原発性癌（例えば、それが最初に成長し始めた体の部分にちなんで名付けられた癌）又は二次性もしくは転移性癌（例えば、体の別の部分から発生したがん）であり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物を個体に投与することを含む、個体における癌細胞増殖を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％のいずれかを含む）の細胞増殖が阻害される。いくつかの実施形態では、固形腫瘍の増殖が阻害される。いくつかの実施形態において、肝臓癌細胞の増殖は阻害される。いくつかの実施形態において、結腸癌細胞の増殖は阻害される。いくつかの実施形態において、腎臓癌細胞の増殖は阻害される。いくつかの実施形態において、胆管癌細胞の増殖は阻害される。
本明細書に提供される化合物を個体に投与することを含む、個体における腫瘍転移を阻害する方法も提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％のいずれかを含む）の転位が阻害される。いくつかの実施形態において、肝臓癌の転移は阻害される。いくつかの実施形態において、結腸癌細胞の転移は阻害される。いくつかの実施形態において、腎臓癌細胞の転移は阻害される。いくつかの実施形態において、胆管癌の転移は阻害される。上記の実施形態のいずれにおいても、リンパ節、肺、骨、又は脳への転移が阻害される。上記の実施形態のいずれにおいても、腫瘍転移は、治療後少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間阻害され得る。
いくつかの実施形態では、この方法は、個体の腫瘍サイズ及び／又は腫瘍負荷を低減することを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍サイズが少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％のいずれかを含む）低減される。いくつかの実施形態では、腫瘍は肝臓癌である。いくつかの実施形態では、腫瘍は腎臓癌である。いくつかの実施形態では、腫瘍は結腸癌である。いくつかの実施形態では、腫瘍は胆管癌である。
いくつかの実施形態では、この方法は、個体の無増悪生存期間を延長することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、疾患無増悪期間を、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２週間のいずれか延長する。いくつかの実施形態では、個体は、固形腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、個体は、肝臓癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、腎臓癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、結腸癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は胆管癌を有する。
いくつかの実施形態では、この方法は、がんを有する個体の１つ以上の症状を緩和することを含む。いくつかの実施形態では、個体は、固形腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、個体は、肝臓癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、腎臓癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、結腸癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は胆管癌を有する。
いくつかの実施形態では、この方法は、がんを有する個体の生活の質を改善することを含む。いくつかの実施形態では、個体は、固形腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、個体は、肝臓癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、腎臓癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、結腸癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は胆管癌を有する。
いくつかの実施形態において、この方法は、癌を有する患者において客観的応答（部分的応答又は完全な応答など）をもたらす。いくつかの実施形態では、個体は、固形腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、個体は、肝臓癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、腎臓癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は、結腸癌を有する。いくつかの実施形態では、個体は胆管癌を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、シトクロムＰ－４５０によって代謝されず、既存の治療と比較して、毒性、特に肝毒性の低下をもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、肝機能が低下している個体のがんを治療する方法である。いくつかの実施形態では、個体は、クラスＢ又はクラスＣのチャイルドピュースコアを有する。
いくつかの実施形態において、本方法は、肝臓癌を有する個体における肝臓損傷又は腫瘍負荷の１つ以上のマーカーの減少をもたらす。いくつかの実施形態では、この方法は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、又はアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）のうちの１つ以上のレベルの低下をもたらす。いくつかの実施形態では、肝障害のマーカーのレベルは、少なくとも約５％（例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％）減少する。
本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、がんに罹患している対象（例えば、ヒト患者）に、例えば、経口、静脈内又は皮下に、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２１０ｍｇ／ｋｇ、約２２０ｍｇ／ｋｇ、約２３０ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２６０ｍｇ／ｋｇ、約２７０ｍｇ／ｋｇ、約２８０ｍｇ／ｋｇ、約２９０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約６００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
一実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２１０ｍｇ／ｋｇ、約２２０ｍｇ／ｋｇ、約２３０ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２６０ｍｇ／ｋｇ、約２７０ｍｇ／ｋｇ、約２８０ｍｇ／ｋｇ、約２９０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約６００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与することができる。
一実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２１０ｍｇ／ｋｇ、約２２０ｍｇ／ｋｇ、約２３０ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２６０ｍｇ／ｋｇ、約２７０ｍｇ／ｋｇ、約２８０ｍｇ／ｋｇ、約２９０ｍｇ／ｋｇ、又は約３００ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与することができる。
一実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２１０ｍｇ／ｋｇ、約２２０ｍｇ／ｋｇ、約２３０ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２６０ｍｇ／ｋｇ、約２７０ｍｇ／ｋｇ、約２８０ｍｇ／ｋｇ、約２９０ｍｇ／ｋｇ、又は約３００ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与することができる。
一実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、肝臓癌に罹患している対象に、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与することができる。
投与は、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、１０日に１回、又は２週間に１回であり得る。投与はまた、投与間の約１日から約７日の投薬休日（複数可）を含むことができる。
併用療法
本明細書で提供される開示は、本開示の少なくとも１つの化合物を対象に投与することによって対象のがんを治療する方法を記載している。本明細書に開示される方法は、式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの追加の抗がん剤との組み合わせを対象に投与することをさらに含むことができ、ここで、組み合わせた組成物は、共製剤として、又は別々に投与することができる。
一部の特定の実施形態では、本開示の２つ以上の化合物を一度に対象に投与することができる。いくつかの実施形態において、本開示の２つの化合物の併用は、相乗的又は相加的に作用し得、そしていずれかの化合物は、単独で投与される場合よりも少ない量で使用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物及び／又はその医薬組成物は、別の治療薬の投与と同時に投与される。例えば、本明細書に開示される化合物及び／又はその医薬組成物は、別の治療薬と一緒に投与することができる。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物及び／又はその医薬組成物は、他の治療薬の投与の前又は後に投与される。
併用療法において、併用療法で使用される追加の治療薬は、エトポシド、シスプラチン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、イリノテカン、アントラサイクリン、及びタキソールなどの抗がん剤であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）のようなペンタミジン類似体、又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。
本発明に従って投与される化合物の用量は、例えば、投与される化合物、投与経路、患者の病態、がんの病期及び併用療法で使用される抗がん剤の物理的性質を含む、症例を取り巻く特定の状況を考慮して決定される。
対象への投与のために、ペンタミジン類似体、又はその薬学的に許容される塩は一般的に、医薬組成物及び薬学的に許容される担体に処方される。治療用組成物は一般的に、製造及び保管条件下で、無菌で十分に安定している。
多くのタイプの抗がんアプローチはペンタミジン類似体、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができ、例えば、化学療法剤、生物剤、放射線、及び外科手術による療法が挙げられる。本発明の方法は、これらのアプローチを使用して、それらが当技術分野で使用されているものと同じタイプの癌を治療することができる。また、これらのアプローチは、それらの使用で当技術分野で知られているものと同様のパラメーター（例えば、レジメン及び用量）に従って実施することができる。
例えば、代謝拮抗剤、抗生物質、アルキル化剤、植物アルカロイド、ホルモン剤、抗凝固剤、抗血栓剤、及び他の天然物を含むいくつかの異なるタイプの化学療法薬を、本明細書に開示されるペンタミジン類似体と組み合わせて使用することができる。
抗がん剤を投与するための多くのアプローチが当技術分野で知られており、本発明での使用に容易に適合させることができる。好ましい投与経路は、併用療法のための経口投与である。全身投与の場合、薬物は、例えば、静脈内注射又は注入（連続又はボーラス）によって投与することができる。そのような投与の適切なスケジュール及び投薬は、例えば、動物における前臨床研究及びヒトにおけるヒトにおける臨床研究（例えば、第Ｉ期研究）に基づいて、当業者によって容易に決定することができる。化学療法薬を投与するために使用される多くのレジメンは、例えば、１つ以上の薬剤の静脈内投与と、それに続く、患者が治療の有害な副作用から回復する期間（例えば、１～４週間）の後にこの治療を繰り返すことを含む。各投与で両方の薬剤を使用するか、あるいは、治療の一部（又はすべて）に１つの薬剤のみを含めることが望ましい場合がある。
医薬製剤
本開示の化合物は、例えば、経口、皮膚、局所、皮内、髄腔内、静脈内、皮下、筋肉内、関節内、脊髄内又は脊髄、鼻、硬膜外、又は皮内／経粘膜の吸入可能な経路など、同様の有用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって投与され得る。
１つの特定の例において、医薬組成物は、患者に経口投与することができる。別の特定の例において、ペンタミジン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、患者に静脈内投与され得る（例えば、注射又は注入）。別の特定の例では、医薬組成物を患者に筋肉内投与することができる。１つの特定の例において、医薬組成物は、患者に鼻から投与することができる。医薬組成物（例えば、経口投与又は吸入、注射、注入、皮下送達、筋肉内送達、腹腔内送達、舌下送達、又は他の方法のための）は、液体の形態であり得る。液体医薬組成物は、例えば、水、生理食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒又は懸濁媒体として機能し得る固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒などの滅菌希釈剤；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；塩化ナトリウムやデキストロースなどの張性を調整するための緩衝液及び薬剤のうちの１つ以上を含み得る。非経口組成物は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラスもしくはプラスチック製の複数回投与バイアルに封入することができる。生理食塩水の使用が好ましく、注射可能な医薬組成物は好ましくは無菌である。液体医薬組成物は、経口的に送達され得る。
式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、持続放出又は徐放（徐放又は制御放出とも呼ばれる）のために処方され得る。そのような組成物は、周知の技術を使用して調製され、例えば、経口、直腸、皮内、又は皮下移植によって、又は所望の標的部位への移植によって投与され得る。徐放性製剤は、担体マトリックスに分散された、及び／又は速度制御膜に囲まれたリザーバー内に含まれる化合物を含み得る。そのような製剤内で使用するための賦形剤は生体適合性を有し、生分解性を有し得る。好ましくは、製剤は、比較的一定レベルの活性成分放出を提供する。賦形剤の非限定的な例には、水、アルコール、グリセロール、キトサン、アルギン酸塩、コンドロイチン、ビタミンＥ、鉱油、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれる。徐放性製剤に含まれる化合物の量は、移植部位、放出の速度及び予想される期間、ならびに治療又は予防される病態、疾患もしくは障害の性質によって決められる。
１つ以上のペンタミジン類似体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、経時的に有効であり得る。場合によっては、医薬組成物は１日以上有効である可能性がある。場合によっては、医薬組成物の有効期間は長期間にわたる。場合によっては、医薬組成物の有効性は、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、又は１ヶ月を超える可能性がある。
１つ以上のペンタミジン類似体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する際に、有効成分は、賦形剤によって希釈することができる。好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、滅菌生理食塩水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。本開示の組成物は、当技術分野で知られている手順を使用することにより、患者への投与後に有効成分の迅速、持続的又は遅延放出を提供するように処方することができる。場合によっては、ペンタミジン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、長期保存を提供し、強力な有効成分を含む製剤を増量し、薬物吸収を促進し、粘度を低下させ、風味を添加し、又は医薬組成物の溶解度を増強することができる賦形剤を含み得る。
場合によっては、ペンタミジン類似体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含み得る。薬学的に許容される担体には、生理学的に適合性のある、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌薬剤、等張剤及び吸収遅延剤等が含まれる。好ましくは、担体は経口投与に適している。活性化合物は、化合物を、酸の作用及び化合物を不活性化し得る他の天然の条件から保護するために物質中にコーティングされてもよい。担体は、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内）投与（例えば、注射又は注入による）に好適であり得る。
本発明はまた、式（Ｉ）～（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を処方することを企図する。一般に、医薬塩には、塩及び塩基付加塩（例えば、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、超リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（パモエート））、並びに、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、ナトリウム、亜鉛、及びジエタノールアミンの塩が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これはさらなる限定と解釈されるべきではない。本出願を通して引用されるすべての参考文献、特許、及び公開特許出願の内容、ならびに本明細書で提供される配列の図及び付録は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
ペンタミジンの類似体は、以下でさらに説明する合成方法を使用して設計及び合成された（表１を参照）。
Figure 2022514685000119
一般情報
１Ｈ ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚの分光計で記録された。特に断りのない限り、スペクトルは、残留クロロホルム（δ７．２６、１Ｈ）、ＤＭＳＯ（δ２．５４、１Ｈ）又はメタノール（δ３．３４、１Ｈ）を基準としている。化学シフトはｐｐｍ（δ）で報告される。多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｓｅｘｔ（セクステット）、ｍ（マルチプレット）、及びｂｒ（ブロード）で示される。結合定数Ｊは、ヘルツで報告される。シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｈｉ－Ｐｕｒｉｔシリカフラッシュカートリッジ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｉｎｃｏ）又はＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カートリッジ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を使用したＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｎｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋機器を用いて行われた。分析用ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）カラムを使用したフォトダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣで行われた。分析ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ３１００質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣで行われた。キラルＨＰＬＣは、ダイセルキラルパック（登録商標）ＡＤ－Ｈ、キラルパック（登録商標）ＩＡ、キラルパック（登録商標）ＩＢ、キラルパック（登録商標）ＩＣ、キラルセル（登録商標）ＯＤ－Ｈ又はキラルセル（登録商標）ＯＪ－Ｈカラムを用いてフォトダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ｅ２６９５で行われた。旋光度はＪａｓｃｏ Ｐ－２０００デジタル旋光計で得られ、［□］Ｄ Ｔ温度（Ｔ）、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍＬ）及び溶媒として報告される。特に明記しない限り、市販の試薬及び溶媒を受け取ったまま使用した。
Figure 2022514685000120
Figure 2022514685000121
Figure 2022514685000122
実施例１：５－（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミドの調製
Figure 2022514685000123
工程１
アセトン（１２０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾニトリル（１０ｇ、０．０８ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１，５－ジブロモペンタン（９５．７２ｇ、０．４２ｍｏｌ、５当量）及び炭酸カリウム（２３．２１ｇ、０．１６ｍｏｌ、２当量）を添加した。次に、反応混合物を７℃で２時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣ－ＬＣ－ＭＳにより監視した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２×８００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をガラスカラムにより精製して、４－（（５－ブロモペンチル）ベンゾニトリル（１５ｇ、６６．９４％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：２６８［Ｍ＋１］＋
工程２
アセトン（５ｍＬ）中の４－（（５－ブロモペンチル）ベンゾニトリル（０．５２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、化合物５－ヒドロキシピコリノニトリル（１．１５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、２当量）を７０℃で２時間添加した。反応混合物をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視した。反応混合物を水（８０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（４００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５－（（５－（シアノフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピコリノニトリル（０．６ｇ、４５．１１％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３０８（［Ｍ＋１］）＋
工程３
トルエン（５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．２７ｇ、０．６５ｍｍоｌ、８当量）の０℃の撹拌懸濁液に、トリメチルアルミニウム（０．２７ｇ、５．２１ｍｍоｌ、８当量）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間攪拌した。この溶液に、５－（（５－（４－シアノフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピコリノニトリル（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ １当量）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、それに氷冷条件下でメタノール（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチル（２０％、３×２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、遊離塩基として５－（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミドを得た。遊離塩基材料をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｎ ＨＣｌに溶解した。減圧下でエタノールを除去すると固体が得られ、凍結乾燥後に白色固体の５－（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミドが二塩酸塩（０．１８ｇ、８４．６８％）として得られた。
分析データ
ＬＣＭＳ：３４２［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３５（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｓ、２Ｈ）、８．８０（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）。
実施例２：６－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ニコチンイミドアミドの調製
Figure 2022514685000124
工程１
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮａＨ（０．２８ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌懸濁液に、０℃でペンタン－１，５－ジオール（０．３７ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌させた。次に、６－クロロニコチノノトリル（０．３５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視した。出発物質が消費された後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６－（（５－ヒドロキシペンチル）オキシ）ニコチノニトリル（０．５０ｇ、６７．０２％）を得て、これを次の工程で使用した。
分析データ
ＬＣＭＳ：２０７［Ｍ＋１］＋
工程２
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（（５－ヒドロキシペンチル）オキシ）ニコチノニトリル（０．１５ｇ、０．７２ｍｍоｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．００５ｇ、１．４５ｍｍоｌ）を添加し、そして混合物を０℃で１０分間撹拌した。この混合物に、４－フルオロベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視した。出発物質が消費された後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物６－（（５－（４－シアノフェノキシ）ペンチル）オキシ）ニコチノニトリル（０．１８ｇ、８０．７１％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
分析データ
ＬＣＭＳ：３０８［Ｍ＋１］＋
工程３
トルエン（５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．１９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、８．０当量）の０℃での撹拌懸濁液に、トリメチルアルミニウム（１．８３ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この溶液に６－（（５－（４－シアノフェノキシ）ペンチル）オキシ）ニコチノニトリル（０．１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を還流下で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷条件下でメタノール（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチル（３×２０ｍＬ、２０％）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物（０．１１ｇ）を得、この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、二ギ酸塩として６－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ニコチンイミドアミドを得た。固体をエタノール（８ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、溶媒を減圧下で蒸発させて固体を得、これを凍結乾燥後、二塩酸塩として６－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ニコチンイミドアミド（０．０２ ｇ、１１．１７％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３４２［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）、１．７０－１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．５０－１．６５（ｍ、２Ｈ）。
実施例３：５－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022514685000125
工程１
アセトン（１２０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾニトリル（１０ｇ、０．０８ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１，５－ジブロモペンタン（９５．７２ｇ、０．４２ｍｏｌ、５．０当量）及び炭酸カリウム（２３．２１ｇ、０．１６ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視した。反応混合物を水（２×５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２×８００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をガラスカラムによって精製して、４－（（５－ブロモペンチル）オキシ）ベンゾニトリル（１５ｇ、６６．９４％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
分析データ
ＬＣＭＳ：２６８［Ｍ＋１］］＋
工程２
アセトン（１０ｍＬ）中の５－ヒドロキシピリミジン－２－カルボニトリル（０．３ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、化合物４－（（５－ブロモペンチル）オキシ）ベンゾニトリル（０．７９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）及び炭酸カリウム（０．６８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）の化合物を７０℃で２時間添加した。反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（３×４０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５－（（５－（４－シアノフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピリミジン－２－カルボニトリル（０．２ｇ、３２．７６％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
分析データ
ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋１］＋
工程３
トルエン（５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．３４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、８．０当量）の０℃での撹拌懸濁液に、トリメチルアルミニウム（３．２ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この溶液に、５－（（５－（４－シアノフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピリミジン－２－カルボニトリル（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、それに氷冷条件下でメタノール（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチル（３×２０ｍＬ、２０％）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物（０．２６０ｇ）を得、この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、二ギ酸塩として４－（（５－（（３－アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）ベンズイミドアミドを得た。固体をエタノール（８ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、溶媒を減圧下で蒸発させて固体を得、これを凍結乾燥後、二塩酸塩として５－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシイミドアミド（０．０１ｇ、５．３６％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３４３（［Ｍ＋１］）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），９．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），９．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），８．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
実施例４：５－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022514685000126
工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のペンタン－１，５－ジオール（０．８６ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（０．３３ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。この溶液に４－フルオロベンゾニトリル（１ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。出発物質が消費された後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－（（５－ヒドロキシペンチル）オキシ）ベンゾニトリル（０．８ｇ、４７．３３％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：２０６［Ｍ＋１］＋
工程２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（（５－ヒドロキシペンチル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（０．１１７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、５－クロロピラジン－２－カルボニトリル（０．３０６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。出発物質が消費された後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－（（５－（４－シアノフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．４ｇ、５３．２６％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋１］＋
工程３
トルエン（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（５５５ｍｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、８当量）の懸濁液に、トリメチルアルミニウム（５．２ｍＬ、１０．３９ｍｍｏｌ、８当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この混合物に、５－（（５－（４－シアノフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピラジン－２－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を３Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２０ ｍＬ）で洗浄した。水層を５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチルの１：５混合物（３×２５ｍＬ）の溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると粗物質が得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基として５－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミドを得た。固体を１．２５Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、５－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミドを二塩酸塩（５０ｍｇ、１１．２６％）として得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３４３（［Ｍ＋１］）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）９．４５（ｂｓ、２Ｈ）、９．２０（ｂｓ、２Ｈ）、９．１５（ｂｓ、２Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｓ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、４Ｈ）、７．１７（ｄ、４Ｈ）、４．４２（ｔ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、４Ｈ）、１．７０－１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．５０－１．６５（ｍ、２Ｈ）。
実施例５：５－（４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ブトキシ）ピコリンイミドアミドの調製
Figure 2022514685000127
工程１
アセトン（１０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾニトリル（１ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３２ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、２当量）及び１，４－ジブロモブタン（７．２５ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ、４当量）を加え、そして反応混合物を還流下で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。出発物質が消費された後、反応混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、酢酸エチル－ヘキサンを使用するコンビフラッシュにより精製して、４－（４－ブロモブトキシ）ベンゾニトリル（１．５ｇ、７０．４２％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：２５５［Ｍ＋１］＋
工程２
アセトン（１０ｍＬ）中の６－ヒドロキシニコチノニトリル（０．２ｇ、１．６５ｍｍоｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ （０．５７ｇ、４．１６２ｍｍоｌ、２．５当量）及び４－（４－ブロモブトキシ）ベンゾニトリル（０．５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、（０．３ｇ、６１．４７％）の５－（４－（４－シアノフェノキシ）ブトキシ）ピコリノニトリルを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
分析データ
ＬＣＭＳ：２９４［Ｍ＋１］＋
工程３
トルエン（８ｍＬ）中の塩化アンモニウム（３７０ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、８当量）の懸濁液に、トリメチルアルミニウム（３．４１ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ、８当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この混合物に、５－（４－（４－シアノフェノキシ）ブトキシ）ピコリノニトリル（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を３Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチルの１：５混合物（３×２５ｍＬ）の溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると粗生成物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基として５－（４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ブトキシ）ピコリンイミドアミドを得た。固体を１．２５Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、５－（４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ブトキシ）ピコリンイミドアミドを二塩酸塩（８０ｍｇ、２８．７７％）として得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３２８［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），９．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），９．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），４．２０－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．１９（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．９６（ｍ，４Ｈ）。
実施例６：５－（４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ブトキシ）ピコリンイミドアミドの調製
Figure 2022514685000128
工程１
不活性雰囲気下のアセトン（２０ｍＬ）中の４－ヒドロキシベンゾニトリル（１．０ｇ、８．４０ｍｍоｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．８０ｍｍоｌ、２当量）及び（Ｅ）－１，４－ジブロモブト－２－エン（５．４ｇ、２５．２１ｍｍｏｌ、３当量）を室温で順次に加えた。結果として生じた混合物を還流温度で４時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると固体が得られ、これをエーテル及びペンタンで粉砕して（Ｅ）－４－（（４－ブロモブト－２－エン－１－イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．６８ｇ、８０％）にした。
分析データ
ＬＣＭＳ：２５３［Ｍ＋１］＋
工程２
不活性雰囲気下のアセトン（２０ｍＬ）中の５－ヒドロキシピコリノニトリル（０．２ｇ、１．６６ｍｍоｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．２ｍｍоｌ、２当量）及び（Ｅ）－４－（（４－ブロモブト－２－エン－１－イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．５当量）を室温で順次に加えた。結果として生じた混合物を還流温度で４時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると固体が得られ、これをエーテル及びペンタンで粉砕して（Ｅ）－５－（（４－（４－イソシアノフェノキシ）ブト－２－エン－１－イル）オキシ）ピコリノニトリル（０．２５ｇ、５１％）にした。
分析データ
ＬＣＭＳ：２９２［Ｍ＋１］＋
工程３
トルエン（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（０．５４ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、８当量）の懸濁液に、トリメチルアルミニウム（５ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ、８当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この混合物に（Ｅ）－５－（（４－（４－イソシアノフェノキシ）ブト－２－エン－１－イル）オキシ）ピコリノニトリル（０．３７ｇ、１．２６７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌します。次に、反応混合物を還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を３Ｍ ＨＣｌ水溶液 （２０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチル（２０％、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると粗生成物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基として５－（４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ブトキシ）ピコリンイミドアミドを得た。固体を１．２５Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、５－（４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ブトキシ）ピコリンイミドアミドを二塩酸塩（０．０５ｇ、１２．０７％）として得た。
分析データ
ＬＣＭＳ： ３２６［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．０８（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、６．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）。
実施例７：５，５’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（ピラジン－２－カルボキシイミドアミド）の調製
Figure 2022514685000129
工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のペンタン－１，５－ジオール（０．２２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）の０℃での撹拌溶液にＮａＨ（０．２６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。この溶液に５－クロロピラジン－２－カルボニトリル（０．３０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュによって精製して、５，５’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（ピラジン－２－カルボニトリル）（０．３６ｇ、５３．８１％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３１１［Ｍ＋１］］＋
工程２
トルエン（１０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１．１０ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ、１６当量）の０℃での撹拌懸濁液に、トリメチルアルミニウム（１０．３２ｍＬ、２０．６４ｍｍｏｌ、１６当量）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この溶液に５，５’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（ピラジン－２－カルボニトリル（０．４０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量））を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を還流下で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷条件下でメタノール（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチル（２０％、３×２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物（０．３５ｇ）を得、この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、二ギ酸塩として５，５’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（ピラジン－２－カルボキシイミドアミド）５－５－（ヘプタ－１，６－ジイン－１，７－ジイル）を得た。固体をエタノール（８ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を凍結乾燥して、５，５’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（ピラジン－２－カルボキシイミドアミド）を二塩酸塩（０．０８ｇ、１３．２５％）として得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３４５［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｂｒｓ、４Ｈ）、９．２４（ｂｒｓ、４Ｈ）、９．０５～９．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４７（ｔ、４Ｈ）、１．９２－１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．５５～１．６５（ｍ、２Ｈ）
実施例８：６，６’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジピコリンイミドアミドの調製
Figure 2022514685000130
工程１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヘプタ－１，６－ジイン（０．３０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、６－ブロモピコリノニトリル（１．８ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリエチルアミン（１．３７ｍＬ、９．３８ｍｍоｌ、３．０当量）及びＣｕＩ（６２ｍｇ、０．３２ｍｍоｌ、０．１当量）を加えた。得られた反応混合物を、窒素で２０分間パージすることにより脱酸素化した。この混合物に（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．１８８ｇ、０．１６３ｍｍоｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を再び窒素で１０分間パージすることにより脱酸素化した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製物を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュで精製して、６，６’－（ヘプタ－１，６－ジイン－１，７－ジイル）ジピコリノニトリル（４００ｍｇ、４０．４０％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：２９７［Ｍ＋１］＋
工程２
酢酸エチル（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の溶液中の６，６’－（ヘプタ－１，６－ジイン－１，７－ジイル）ジピコリノニトリル（０．３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＰｔ／Ｏ２（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物をセライト台で濾過し、台を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて粗製物を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、６，６’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジピコリノニトリル（２５０ｍｇ、８２．５０％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３０５［Ｍ＋１］＋
工程３
トルエン（８ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．３２ｇ、６．０５２ｍｍоｌ、８当量）の０℃での撹拌懸濁液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（３ｍＬ、６．０５２ｍｍоｌ、８当量）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この溶液に、６，６’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジピコリノニトリル（０．２３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を還流下で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷条件下でメタノール（５ｍＬ）を加えてから室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチル（２０％、３×２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物（０．３ｇ）を得、この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、二ギ酸塩として６，６’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジピコリンイミドアミドを得た。固体をエタノール（８ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた材料を凍結乾燥して、６，６ ’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジピコリンイミドアミドを二塩酸塩（０．０６ｇ、２１．８９％）として得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３３９ ［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５０（ｂｒｓ，８Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｔ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，４Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，６Ｈ）。
実施例９：５，５’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチンイミドアミドの調製
Figure 2022514685000131
工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヘプタ－１，６－ジイン（０．１ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、メチル５－ブロモニコチネート（０．６９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた反応混合物を、Ｎ２で２０分間パージすることにより脱酸素化した。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２ｍｇ、０．０５４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を再び窒素で１０分間パージすることによって脱酸素化した。反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗物質を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５，５’－（ヘプタ－１，６－ジイン－１，７－ジイル）ジニコチネートジメチル（１８０ｍｇ、４５．８０％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３４３．４［Ｍ＋１］＋
工程２
メタノール（５ｍＬ）中の５，５’－（ヘプタ－１，６－ジイン－１，７－ジイル）ジニコチネートジメチル（０．１８ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＰｄ－Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲによって反応の進行を監視した。反応完了後、混合物をセライト台で濾過し、台を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて粗物質を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５，５’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチネートジメチル（１２０ｍｇ、６５．５７％）を得た。
工程３
トルエン（５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．１５ｇ、６．０５２ｍｍоｌ、８当量）の０℃での撹拌懸濁液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（１．４５ｍＬ、２．９０９ｍｍоｌ、８当量）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この溶液に、５，５’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチネートジメチル（０．１２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を還流下で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷条件下でメタノール（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチル（２０％、３×２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物（０．３ｇ）を得、この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、二ギ酸塩として５，５’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチンイミドアミドを得た。固体をエタノール（８ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、溶媒を減圧下で蒸発させて固体を得、これを凍結乾燥して、５，５’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチンイミドアミドを二塩酸塩（０．０２２ｇ、１４．５９％）として得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３３９．３［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５５（ｂｒｓ，４Ｈ），９．２５（ｂｒｓ，４Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１０：６，６’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチンイミドアミドの調製
Figure 2022514685000132
工程１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヘプタ－１，６－ジイン（０．２５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、メチル６－ブロモニコチネート（１．４６ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、２．５当量）、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＣｕＩ（５２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、得られた混合物を、Ｎ２で２０分間パージすることによって脱酸素化した。この混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を再びＮ２で１０分間パージすることにより脱酸素化した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６，６’－（ヘプタ－１，６－ジイン－１，７－ジイル）ジニコチネートジメチル（０．９５ｇ、９６．９３％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３６３．３［Ｍ＋１］＋
工程２
メタノール（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中の６，６’－（ヘプタ－１，６－ジイン－１，７－ジイル）ジニコチネートジメチル（０．９５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＰｄ－Ｃ（１ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲによって反応の進行を監視した。完了後、混合物をセライト台で濾過し、台を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて粗製物を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６，６’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチネートジメチル（０．６ｇ、６１．７９％）を得た。
工程３
トルエン（７ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．１９ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１０当量）の０℃での撹拌懸濁液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（１．７５ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この溶液に、６，６’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチネートジメチル（０．１３ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷条件下でメタノール（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチル（２０％、３×６０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物（０．３ｇ）を得、この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、二ギ酸塩として５，５’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチンイミドアミドを得た。固体をエタノール（８ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、溶媒を減圧下で蒸発させて固体を得、これを凍結乾燥して、６，６’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチンイミドアミドを二塩酸塩（０．０１２ｇ、１１０．１６％）として得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３３９．２［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０－９．４４（ｂｒｓ，４Ｈ），８．９７－９．１３（ｂｒｓ，４Ｈ），８．８１－８．９２（ｓ，２Ｈ），８．０１－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．６３（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．９３（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．４６（ｍ，６Ｈ）。
実施例１１：５－（５－（３－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミドの調製
Figure 2022514685000133
工程１
アセトン（２０ｍＬ）中の３－ヒドロキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１，５－ジブロモペンタン（１１．５８ｇ、３．０当量）及びＫ２ＣＯ３（４．４１ｇ、３１．９５ｍｍоｌ、２当量）を加え、そして反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物を濾過し、固体をアセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。減圧下でアセトンを除去すると油性残留物が得られ、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモペンチルオキシ）ベンゾニトリル（３ｇ、６６．６６％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：２６８［Ｍ＋１］＋
工程２
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ヒドロキシピリジン－２－カルボニトリル（０．２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、３－（５－ブロモペンチルオキシ）ベンゾニトリル（０．４９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（０．３４３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させて残留物を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して５－（５－（３－シアノフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリノニトリル（０．３ｇ、５８．６１％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３０８［Ｍ＋１］＋
工程３
トルエン（１０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．５２２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、１０当量）の０℃での撹拌懸濁液に、トリメチルアルミニウム（４．８８ｍｌ、９．７６ｍｍｏｌ、１０当量）を窒素下で滴下し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この混合物に５－｛［５－（４－シアノフェノキシ）ペンチル］オキシ｝ピリジン－２－カルボニトリル（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、０℃でメタノール（５ｍＬ）を滴下してクエンチし、次に室温で３０分間撹拌した。反応混合物を３Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で酸性化して酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層を５Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を使用して塩基性化し、２０％エタノール－酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をトルエン共沸混合物で完全に乾燥させた。残留物を５０％エタノール－酢酸エチル混合物（２×５０ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過により除去した。濾液を蒸発させて粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、５－（５－（３－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミド遊離塩基を得た。この固体を０℃でエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、エタノールを除去し、残留物を凍結乾燥して、５－（５－（３－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミド二塩酸塩（１３０ｍｇ、３９％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３４２［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４３（ｄ、４Ｈ）、９．２５（ｄ、４Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．４３－７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、１Ｈ）、１．９０－１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．５５（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２：４－（｛５－［（６－シアノピリジン－３－イル）オキシ］ペンチル｝オキシ）ピリジン－２－カルボニトリルの調製
Figure 2022514685000134
工程１
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のペンタン－１，５－ジオール（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃での撹拌溶液に、ＮａＨ（２１７ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて４－クロロピリジン－２－カルボニトリル（７５４ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。４－クロロピリジン－２－カルボニトリルが消費された後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で酢酸エチルを除去すると粗油が得られ、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、４－［（５－ヒドロキシペンチル）オキシ］ピリジン－２－カルボニトリル（３５０ｍｇ、４６．４１％）を得た。
工程２
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－［（５－ヒドロキシペンチル）オキシ］ピリジン－２－カルボニトリル（３５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃での撹拌溶液に、ＮａＨ（１０２ｍｇ、２．５３ｍｍоｌ、１．５当量）を加え、得られた反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて５－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（４１３ｍｇ、３．３９ｍｍоｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。４－［（５－ヒドロキシペンチル）オキシ］ピリジン－２－カルボニトリルが消費された後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗油を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、４－（｛５－［（６－シアノピリジン－３－イル）オキシ］ペンチル｝オキシ）ピリジン－２－カルボニトリル（１８５ｍｇ、３５．３７％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋１］＋
工程３
トルエン（１０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（２５７ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、８当量）の０℃での撹拌懸濁液に、トリメチルアルミニウム（２．４０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ、８当量）を窒素下で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、４－（｛５－［（６－シアノピリジン－３－イル）オキシ］ペンチル｝オキシ）ピリジン－２－カルボニトリル（１８７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（５ｍＬ）を滴下して加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＨＣＬ溶液（１５０ｍＬ）で酸性化して酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層を５Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を使用して塩基性化し、２０％エタノール－酢酸エチル（５ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。微量の水をトルエン共沸混合物で除去して、固形残留物を得た。固体を１：１エタノール－酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で粉砕し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、次に残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基として４－（｛５－［（６－シアノピリジン－３－イル）オキシ］ペンチル｝オキシ）ピリジン－２－カルボニトリルを得た。この固体を０℃でエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、溶媒を蒸発乾固し、凍結乾燥して塩酸塩としての４－（｛５－［（６－シアノピリジン－３－イル）オキシ］ペンチル｝オキシ）ピリジン－２－カルボニトリル（２０ｍｇ、７．００％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３４２［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｄ９．６０（ｓ，２Ｈ），９．４０（ｄ，４Ｈ），９．１６（ｓ．，２Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８３－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，４Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３：５－（（（１ｒ、４ｒ）－４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリンイミドアミドの調製
Figure 2022514685000135
工程１
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のトランス－シクロヘキサン－１，４－ジオール（１ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃での溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（１０４ｍｇ、４．３０ｍｍоｌ、０．５当量）を不活性雰囲気下で加え、得られた混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。その溶液に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－フルオロベンゾニトリル（５２２ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×１００ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると粗物質が得られ、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、４－（（（１ｒ、４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、５０％）を得た。
工程２
不活性雰囲気下、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（（（１ｒ、４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃での溶液にＮａＨ（鉱油中６０％）（４９．６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、そして得られた混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。その溶液に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５－フルオロピコリノニトリル（２０２．３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×１００ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると粗物質が得られ、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、５－（（（１ｒ、４ｒ）－４－（４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、４５．３５％）を得た。
工程３
トルエン（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２６７．３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、８当量）の懸濁液に、トリメチルアルミニウム（２Ｍ）（７２１ｍｇ、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、８当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この混合物に５－（（（１ｒ、４ｒ）－４－（４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。次に、反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチルの１：５混合物（３×５０ｍＬ）の溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると粗生成物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基として５－（（（１ｒ、４ｒ）－４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリンイミドアミドを得た。固体をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、溶液を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、５－（（（１ｒ、４ｒ）－４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリンイミドアミド二塩酸塩（５ｍｇ、４．９５％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３５４［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８０－８．５４（ｍ，６Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４：５－（（（１ｓ、４ｓ）－４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリンイミドアミドの調製
Figure 2022514685000136
工程１
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のトランス－シクロヘキサン－１，４－ジオール（３００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃での溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（３０．９８ｍｇ、１．２９ｍｍоｌ、０．５当量）を不活性雰囲気下で加え、得られた混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。その溶液に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－フルオロベンゾニトリル（３１２．９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると粗物質が得られ、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、４－（（（１ｓ、４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、７１．４％）を得た。
工程２
不活性雰囲気下、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（（（１ｓ、４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）ベンゾニトリル（１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃での溶液にＮａＨ（鉱油中６０％）（２９．５２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、そして得られた混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。その混合物に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５－フルオロピコリノニトリル（１２１．４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると粗物質が得られ、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、５－（（（１ｓ、４ｓ）－４－（４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリノニトリル（２２０ｍｇ、８３．３％）を得た。
工程３
トルエン（６ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２９４．２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、８当量）の懸濁液に、トリメチルアルミニウム（２Ｍ）（７９３．１ｍｇ、２．７５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、８当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この混合物に５－（（（１ｓ、４ｓ）－４－（４－シアノフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリノニトリル（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。次に、反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液 （２５ｍＬ）で希釈して酢酸エチル （５０ｍＬ）で洗浄した。水層を５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチルの１：５混合物（３×５０ｍＬ）の溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると粗生成物が得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基として５－（（（１ｓ、４ｓ）－４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリンイミドアミドを得た。固体をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、溶液を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、５－（（（１ｓ、４ｓ）－４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリンイミドアミド二塩酸塩（５ｍｇ、４．９５％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３５４［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３３－１０．４９（ｍ、６Ｈ）、８．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１－７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、２．００～１．７５（ｍ、８Ｈ）。
実施例１５：４－（５－（３－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミドの調製
Figure 2022514685000137
工程１
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，５－ペンタンジオール（２．２５ｇ、２．１６ｍｍоｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．５ｇ、１．０８ｍｍоｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。この混合物に４－クロロ－ピリジン－２－カルボニトリル（１．０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。４－クロロピリジン－２－カルボニトリルが消費された後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗油を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、４－［（５－ヒドロキシペンチル）オキシ］ピリジン－２－カルボニトリル（６００ｍｇ、４０．５４％）を得た。
工程２
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（５－ヒドロキシペンチルオキシ）ピコリノニトリル（０．４５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、この溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．２９９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を、室温で６０分間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗残留物を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、５－（２－シアノピリジン－４－イルオキシ）ペンチルメタンスルホネート（０．４ｇ、６８．４％）を得た。
工程３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（２－シアノピリジン－４－イルオキシ）ペンチルメタンスルホネート（０．４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物に、室温で３－ヒドロキシベンゾニトリル（０．２３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固させて残留粗製物を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して４－（５－（３－シアノフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリノニトリル（０．２ｇ、４３．６７％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３０８［Ｍ＋１］＋
工程４
トルエン（６ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．３４８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１０当量）の０℃での撹拌懸濁液に、トリメチルアルミニウム（３．２５ｍｌ、６．５１ｍｍｏｌ、１０当量）を窒素下で滴下し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この混合物に４－（５－（３－シアノフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリノニトリル（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、０℃でメタノール（５ｍＬ）を滴下してクエンチし、次に室温で３０分間撹拌した。反応混合物を３Ｍ ＨＣＬ水溶液（５０ｍＬ）で酸性化して酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層を５Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を使用して塩基性化し、２０％エタノール－酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をトルエン共沸混合物で完全に乾燥させた。残留物を５０％エタノール－酢酸エチル混合物（２×５０ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過により除去した。濾液を蒸発させて粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基として４－（５－（３－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミドを得た。この固体を０℃でエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、エタノールを除去し、残留物を凍結乾燥して、４－（５－（３－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミドの二塩酸塩（３０ｍｇ、１３．４９％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３４２［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．４３（ｓ、２Ｈ）、９．４７（ｓ、２Ｈ）、９．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、４Ｈ）、１．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）。
実施例１６：５，５’－（ブタン－１，４－ジイルビス（オキシ））ジピコリンイミドアミドの調製
Figure 2022514685000138
工程１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，４－ジブロモブタン（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９６０ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）及び５－ヒドロキシピコリノニトリル（６１２．３５ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、２．２当量）を室温で加えた。次に、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×５０ｍＬ）、続いて１Ｎ ＮａＯＨ溶液（３×３０ｍＬ）、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると粗物質が得られ、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、５，５’－（ブタン－１，４－ジイルビス（オキシ））ジピコリノニトリル（２５０ｍｇ 、３６．７％）を得た。
工程２
トルエン（１０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（３３４．５ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、８．０当量）の懸濁液に、トリメチルアルミニウム（２Ｍ）（９０１．５ｍｇ、３．１３ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ、８．０当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。この混合物に、５，５’－（ブタン－１，４－ジイルビス（オキシ））ジピコリノニトリル（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。次に、反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を５Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチルの１：５混合物（５×８０ｍＬ）の溶液で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると粗物質が得られ、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基として５，５’－（ブタン－１，４－ジイルビス（オキシ））ジピコリンイミドアミドを得た。固体をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、溶液を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、５，５’－（ブタン－１，４－ジイルビス（オキシ））ジピコリンイミドアミド二塩酸塩（２０ｍｇ、７．８％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３２９［Ｍ＋１］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４０（ｂｒｓ、４Ｈ）、９．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、２Ｈ）、８．３０（ｄｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、２Ｈ）、４．２６（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．９０（ｂｒｓ、４Ｈ）。
実施例１７：５－（３－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）プロポキシ）ピコリンイミドアミドの調製
Figure 2022514685000139
工程１
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のベンジルアルコール（５．３５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の０℃での撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．２８ｇ、５３．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を少しずつ加え、得られた混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。この混合物に４－フルオロベンゾニトリル（５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、４－（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（６．９７ｇ、８０％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２
ＭｅＯＨ及びジオキサン（１：１、８０ｍＬ）の溶液中の４－（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（６．９ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１当量）の０℃での撹拌溶液に、塩化チオニル（３９．２３ｇ、３２９．７ｍｍоｌ、１０当量）を滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、メチル４－（ベンジルオキシ）ベンズイミデート塩酸塩（５ｇ、６２％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル４－（ベンジルオキシ）ベンズイミデート塩酸塩（５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、メタノール（５０ｍＬ）中の７Ｍアンモニアを加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。次に、メタノールを減圧下で完全に蒸発させて、４－（ベンジルオキシ）ベンズイミドアミド（４．４ｇ、９４％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程４
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）ベンズイミドアミド（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．０５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を加え、続いてＢｏｃ無水物（５．７８ｇ、２６．５ ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗物質を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ベンジルオキシ）フェニル）（イミノ）メチルカルバメート（１．５ｇ、７１％）を得た。
工程５
メタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（ベンジルオキシ）フェニル）（イミノ）メチルカルバメート（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ－Ｃ（３００ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物をセライト台で濾過してメタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシフェニル）（イミノ）メチルカルバメート（１．３ｇ、８６％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程６
アセトン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシフェニル）（イミノ）メチルカルバメート（０．５００ｇ、２．１ｍｍоｌ、１当量）及び１，３－ジブロモプロパン（１．２８ｇ、６．３ｍｍоｌ、３当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．４３４ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完了後、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して油性の粗製物質を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－ブロモプロポキシ）フェニル）（イミノ）メチルカルバメート（３４０ｍｇ、４５％）を得た。
工程７
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）メタンジイリデンジカルバメート（０．２８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－ブロモプロポキシ）フェニル）（イミノ）メチルカルバメート（３２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．３３１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×５０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、粗物質が得られ、これをシリカゲル上のコンビフラッシュによって精製して、トリボック－５－（３－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）プロポキシ）ピコリンイミドアミド（３５０ｍｇ、６９％）を得た。
工程８
ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液中のトリボック－５－（３－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）プロポキシ）ピコリンイミドアミド（０．３５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で５時間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで粉砕し、濾液を分離し、真空下で乾燥させて、５－（３－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）プロポキシ）ピコリンイミドアミド二塩酸塩（１５２ｍｇ、８５％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３１３．１５［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．４０（ｂｒｓ．，２Ｈ）９．１５（ｂｒｓ，２Ｈ）９．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）８．９１（ｂｒｓ，２Ｈ）８．５１（ｄ，１Ｈ）８．３３（ｄ，１Ｈ）７．８４（ｄ，２Ｈ）７．７６（ｄｄ，１Ｈ）７．１８（ｍ，２Ｈ）４．３７（ｔ，２Ｈ）４．２８（ｔ，２Ｈ）２．２４－２．３１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８：５－｛２－［（１Ｒ、３Ｓ）－３－［２－（４－カルバムイミドイルフェニル）エチル］シクロヘキシル］エチル｝ピリジン－２－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022514685000140
工程１
ＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）中の５－メチルピコリノニトリル（５ｇ、４２．３０ｍｍоｌ、１．０当量）の溶液に、ＡＩＢＮ（３．４７ｇ、２１．１５ｍｍоｌ、０．５当量）、続いてＮＢＳ（１５．０５ｇ、８４．６０ｍｍоｌ、２．０当量）を室温で加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると粗製物が得られ、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、５－（ブロモメチル）ピコリノニトリル（２．５ｇ、３０％）を褐色の固体として得た。
工程２
５－（ブロモメチル）ピコリノニトリル（２．５ｇ、１２．６９ｍｍоｌ、１．０当量）と亜リン酸トリエチル（２．７ｍＬ、１５．２２ｍｍоｌ、１．２当量）の混合物を１４０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完成後、反応混合物を氷冷水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると粗製物が得られ、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、粘稠な液体としてジエチル（６－シアノピリジン－３－イル）メチルホスホネート（２．５ｇ、８３％）を得た。
工程３
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチル（６－シアノピリジン－３－イル）メチルホスホネート（０．３１６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）の０°Ｃでの溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（１．２４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加え、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（２－（（１Ｓ、３Ｓ）－３－ホルミルシクロヘキシル）エチル）ベンゾニトリル（０．２ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して５－（（Ｅ）－２－（（１Ｓ、３Ｓ）－３－（４－シアノフェネチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリノニトリル（０．１８０ｇ、６３．８％）を得た。
工程４
メタノール（２０ｍＬ）中の５－（（Ｅ）－２－（（１Ｓ、３Ｓ）－３－（４－シアノフェネチル）シクロヘキシル）ビニル）ピコリノニトリル（０．１３０ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｄ－Ｃ（７ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で室温で２５分間撹拌した。ＴＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物をセライト台で濾過し、台をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、５－（２－（（１Ｒ、３Ｓ）－３－（４－シアノフェネチル）シクロヘキシル）エチル）ピコリノニトリル（１００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程５
トルエン（５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１６１ｍｇ、３．０２ｍｍоｌ、８当量）の０℃での懸濁液に、トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム（１．５ｍＬ、３．０２ｍｍоｌ、８当量）を滴下して加え、混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。混合物を室温にし、さらに１０分間撹拌した。この混合物に、トルエン（５ｍＬ）に溶解した５－（２－（（１Ｒ、３Ｓ）－３－（４－シアノフェネチル）シクロヘキシル）エチル）ピコリノニトリル（１３０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加え、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌し、次に１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間撹拌した。この反応混合物を３Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。水層は３Ｍ水溶液で塩基性化した。ＮａＯＨ溶液を加え、２０％エタノール－酢酸エチル溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗物質を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基として所望の生成物を得た。固体をエタノール（３ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、濃縮して固体を得、これを凍結乾燥して、二塩酸塩（２０ｍｇ、１１．７％）として所望の化合物を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：３７８．３［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（ｄ，１Ｈ）８．１０（ｄ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，１Ｈ）７．７３（ｄ，２Ｈ）７．４５（ｄ，２Ｈ）２．８５－２．７０（ｍ，４Ｈ）１．９５－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，４Ｈ）１．００－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９：４－｛［５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル］オキシ｝ピリジン－２－カルボキシイミドアミドの調製
Figure 2022514685000141
工程１
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のペンタン－１，５－ジオール（４．５ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）の０℃での撹拌溶液に、ＮａＨ（３６０ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物に４－クロロピリジン－２－カルボニトリル（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。４－クロロピリジン－２－カルボニトリルが消費された後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗油を得、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、４－［（５－ヒドロキシペンチル）オキシ］ピリジン－２－カルボニトリル（１ｇ、３４．３８％）を得た。
分析データ
ＬＣＭＳ：２０６（［Ｍ＋１］）＋
工程２
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－［（５－ヒドロキシペンチル）オキシ］ピリジン－２－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃での撹拌溶液に、ＮａＨ（２９１ｍｇ、７．２７ｍｍоｌ、１．５当量）を加え、そして得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物に４－フルオロベンゾニトリル（５８８ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。４－［（５－ヒドロキシペンチル）オキシ］ピリジン－２－カルボニトリルが消費された後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で酢酸エチルを除去すると粗油が得られ、これを溶離液として酢酸エチル－ヘキサン系を使用するシリカゲル上のコンビフラッシュにより精製して、４－｛［５－（４－シアノフェノキシ）ペンチル］オキシ｝ピリジン－２－カルボニトリル（３００ｍｇ、４０．２６％）を得た。
工程３
トルエン（１０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（４１８ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ、８当量）の０℃での撹拌懸濁液に、トリメチルアルミニウム（４．０ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ、８当量）を窒素下で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、４－｛［５－（４－シアノフェノキシ）ペンチル］オキシ｝ピリジン－２－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温（ＲＴ）で１５分間撹拌し、続いて１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（５ｍＬ）を滴下して加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＨＣＬ溶液（１５０ｍＬ）で酸性化して酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層を５Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を使用して塩基性化し、２０％エタノール－酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。微量の水をトルエン共沸混合物で除去して、固形残留物を得た。固体を１：１エタノール－酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で粉砕し、濾過した。濾液を蒸発乾固させた後、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基として４－｛［５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル］オキシ｝ピリジン－２－カルボキシイミドアミドを得た。この固体を０℃でエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、材料を蒸発乾固させ、次に凍結乾燥して、４－｛［５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル］オキシ｝ピリジン－２－カルボキシイミドアミドを塩酸塩として得た（１０ｍｇ、２．５％）。
分析データ
ＬＣＭＳ：３４２［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、１．９０－１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６５－１．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例２０：ピリジニル類似体化合物の細胞毒性
この研究の目的は、３つのがん細胞株に対する化合物１～１５の潜在的な細胞殺傷効果を調査することである。異なる化合物濃度でＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）発光細胞生存率アッセイを使用して、さまざまな癌細胞株におけるこれらの化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。各細胞株（例えば、ＮＣＩ－Ｈ２０９；ＮＣＩ－Ｈ６９；及びＳＷ１２７１）を化合物１～１５で処理し、培地には０．２％［ｖ／ｖ］ＤＭＳＯビヒクル対照を含む。すべての細胞は、３７℃、５％ＣＯ２、及び９５％湿度で１０～２０％ウシ胎児血清を添加した培地で培養された。ＮＣＩ－Ｈ２０９；ＮＣＩ－Ｈ６９；及びＳＷ１２７１細胞株に対するＩＣ５０値を以下の表２に示す。
Figure 2022514685000142
実施例２１．ピリジニル化合物の細胞毒性
この研究の目的は、６１の異なる種類の癌細胞株に対する細胞毒性に対する化合物１の効果を調査することである。ＩＣ５０は、上記のようにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）を使用して得られた値である。表３に示される各細胞株は、化合物１、及び参照対照としての標準的な化学療法薬であるシスプラチンで処理され、培地は、０．２％［ｖ／ｖ］ＤＭＳＯビヒクル対照を含む。すべての癌細胞株は、３７℃、５％ＣＯ２、及び９５％湿度で１０～２０％ウシ胎児血清を添加した培地で培養された。表３は、さまざまな種類の肝癌、胆管癌、胆嚢癌、腎癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、胃癌、結腸癌、及び骨癌 に対する化合物１のＩＣ５０値を示している。
Figure 2022514685000143
Figure 2022514685000144
肝細胞株
この研究の目的は、さまざまなタイプの肝臓癌の細胞生存率に対する化合物１の効果を調査することである。この研究では、１０種類の異なる肝癌細胞株を使用した。表４に示す各肝細胞株を、化合物１、ペンタミジン、参照対照としての標準治療（シスプラチン）で処理し、培地は０．２％［ｖ／ｖ］ＤＭＳＯビヒクル対照を含み、ＩＣ５０値は上記のように得られた。相対発光単位で表されたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）細胞生存率アッセイからの生データ値は、個々のプレートごとにビヒクルに対して正規化され、発光の減少は生存率（％）の減少を示した。データは、可変勾配（非対称４点線形回帰）を使用した非線形シグモイドプロットを使用してＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭで分析され、各化合物のＩＣ５０値が生成された。実験では、ペンタミジン、化合物１、及び標準治療対照のシスプラチンを完全増殖培地で８日間テストした。細胞は最初に０日目に試験化合物で処理され、次に細胞は３日目に新鮮な化合物希釈液で補充された。ペンタミジン、化合物１、及びシスプラチンは９つの濃度点：１００、３３．３３、１１．１１、３．７０、１．２３、０．４１、０．１４、０．０５、及び０．０２μＭ（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．５％）で試験された。１つの独立した実験が行われ、ＩＣ５０値は以下の表４に要約される。特に、ペンタミジン及び化合物１のＩＣ５０値は、Ｈｅｐ３Ｂ－ｌｕｃでそれぞれ０．８及び０．６μＭであった。シスプラチンのＩＣ５０値は５．１μＭであり、過去のデータと一致していた。
Figure 2022514685000145
さらに、化合物４、５、及び１９のＩＣ５０も同様の実験で評価され、表５に示すように肝細胞株に対して強力な細胞毒性を示した。
Figure 2022514685000146
Figure 2022514685000147
実施例２２．肝同所インビボ分析
この研究では、肝臓癌に対する化合物１のインビボ治療効果を、Ｈｅｐ３Ｂ２．１－７－Ｌｕｃ細胞株を使用した同所性マウスモデルで評価した。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの同所性モデルの３つの群を、ビヒクル、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１、及び２０ｍｇ／ｋｇの化合物１で経口（ｐｏ）Ｑ３Ｄで１週間、続いてＱＤで３週間治療した。３つの群の光子／秒／１０６の単位で測定された総フラックスの結果を図１に示す。ビヒクル対照群のマウスの平均総フラックス（光子／秒／１０６）は、群分け後の２８日目に１２２３．０１光子／秒／１０６に達した。群分け後の２８日目の平均総フラックス（光子／秒／１０６）は、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）群及び化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）群で４６４．７４及び３０６．７４であった。ビヒクル群と比較して、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）群は８日目から１８日目及び２８日目に有意な抗腫瘍効果を示し、化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）群は、８日目から２８日目まで有意な抗腫瘍効果を示した（図１）。化合物１は、１０ｍｇ／ｋｇ群と２０ｍｇ／ｋｇ群の両方で耐性が高く、明らかな体重減少はなかった。両方の化合物１群は２８日目まで着実に体重を増加させたが、ビヒクル処置群のマウスは２８日目に体重減少を示した。肝臓全体（腫瘍を含む）の重量を表７と図２に示す。
Figure 2022514685000148
化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）群の腫瘍サイズ（信号強度によって示される）は、２５日目に有意差を示し、２８日目に非常に有意な差を示した。化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍サイズは、二元配置分散分析とボンフェローニポストテストに基づくビヒクル対照群と比較して、２２日目から２８日目で非常に有意な差を示した。
化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）群の腫瘍サイズは、治療日中に有意差を示さなかった。化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍サイズは、ノンパラメトリック分散分析とそれに続くクラスカルウォリス検定を使用した統計分析に基づくビヒクル対照群と比較して、２８日目に有意差を示し、２５日目に非常に有意な差を示した。
一元配置分散分析とダネットポストテストを組み合わせて、血清由来の血液化学（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＴＰ、ＡＬＢ、ＵＡ、ＵＲＥＡ、Ｇｌｕ、ＴＣ、ＴＧ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｐ、ＣＫ、ＬＤＨ、ＧＬＢ、Ａ／Ｇ及びＣＲＥＡを含む）の結果をビヒクル及び治療群の間で比較した。ノンパラメトリック分散分析とそれに続くクラスカルウォリス検定を実行して、ビヒクル群と治療群の間で血清由来の血液化学（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰを含む）を比較した。両方の治療群（１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ）は、用量依存的に肝損傷／傷害マーカー、すなわちＡＬＴ及びＡＳＴのレベルの有意な低下を示し、化合物１による治療が肝腫瘍の負担を軽減することによって肝機能を増強したことを示唆している（図４）。
要約すると、化合物１は、試験した両方の用量レベルで耐性が高かった。さらに、２０ｍｇ／ｋｇで投与された化合物１は、２５日目及び２８日目にＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおいてＨｅｐ３Ｂ２．１－７－Ｌｕｃ肝臓同所性モデルに対して有意なインビボ抗腫瘍活性を示した（図１－４）。
実施例２３．ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける化合物１の耐性
この研究の目的は、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの非担癌マウスにおける化合物１耐性を評価することである。血漿、肝臓、腎臓、結腸、膀胱、及び血清由来の血液化学における化合物１の曝露をテストした。
材料
体重が約１９～２３ｇの６～８週齢の３６匹の雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを、一定の温度（２０～２６℃）及び湿度（４０～７０％）で、ケージあたり３匹の動物で個別の換気ケージに入れて飼育した。動物は、研究期間全体を通して、照射滅菌された乾燥顆粒餌及び滅菌飲料水を自由に摂取できた。研究計画の詳細を表８に示す。
Figure 2022514685000149
群分け後、動物は、病的状態及び死亡数について毎日確認した。定期モニタリングの時に、動物に、挙動に対して、例えば、運動、餌及び水の消費、体重増加／減少への影響が何かないか測定した。体重は毎日測定された。死亡及びその他の臨床徴候が記録された。
各群の動物をテストし、血液化学テスト、ならびに血漿、腎臓、肝臓、結腸、及び膀胱における化合物濃度のために２つの異なる時点でサンプルを収集した。最初のサンプリングは、２１日目の最後の投与（０時間）の直前に実行された。２回目のサンプリングは、２１日目の最後の投与の１時間後（１時間）に実施された。サンプリング方法の詳細な説明は次のとおりである。
血清採取：約５００μＬの血液を１．５ｍＬチューブに採取した。すべてのサンプルを遠心分離する前に、３０分間室温に入れ、その後、血液を６，０００ｒｐｍ、４℃で５分間遠心分離して血清を得た。血清サンプルは、血液ルーチンテスト用に保管するために－８０℃冷凍庫に移された。
血漿採取：血漿用抗凝固剤２Ｋ－ＥＤＴＡを含む１．５ｍＬチューブに約２００ｕＬの血液を採取した。血漿は、曝露分析のために－８０℃冷凍庫に移されて保管された。
腎臓の収集：各マウスの左腎臓を収集し、重量を量り、ドライアイスで急速冷凍し、曝露分析のために８０℃冷凍庫に移して保管した。パラフィン包埋及びＨ＆Ｅ染色及び画像分析のために、右腎臓を中性ホルマリンで２４時間、次に７０％ＥｔＯＨで固定した。
肝臓の収集：各マウスの左肝臓葉を収集し、２つに分けた。一部を秤量し、ドライアイスで急速冷凍し、その後の曝露分析のために８０℃冷凍庫に移して保管した。パラフィン包埋及びＨ＆Ｅ染色及び画像分析のために、他の一部を中性ホルマリンで２４時間、次に７０％ＥｔＯＨで固定した。
結腸の収集：結腸全体を収集し、次に結腸全体を冷ＰＢＳ溶液で手動で灌流して糞便物質を除去した。最後に、結腸を横方向に開き、そっと吸い取った。各マウスの結腸全体を収集し、秤量し、ドライアイスで急速冷凍した後、－８０℃冷凍庫に移して保管した。群５の結腸全体（化合物１、２０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、ＱＤ＊２１群）は、曝露分析のために保存された。
膀胱の収集：各マウスの膀胱を収集し、秤量し、ドライアイスで急速冷凍した後、－８０℃冷凍庫に移して保管した。群５の膀胱（化合物１、２０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、ＱＤ＊２１群）は、曝露分析のために保管されてバイオアッセイ分析された。その他は未定であった。
結果
マウスの体重変化と体重の相対的変化の百分比（ＲＣＢＷ）を図５と図６に示した。全体として、５ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ、１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｄ、及び２０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ群では化合物１は耐性が高く、明らかな体重減少は観察されなかったが、化合物１（４０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）群では、ビヒクル対照群と比較して、体重は２０日目及び２１日目に統計的に有意に低かった（図５及び６）。研究期間中にすべての実験群で死亡したマウスはなかった。
実施例２４．化合物１及び化合物５の肝臓における薬物動態
化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ）、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）、及びペンタミジン（２０ｍｇ／ｋｇ）のＰＫをテストした。上記の実施例２３に記載されているように組織サンプルを収集した。簡単に説明すると、血液サンプル（約５０～６０μＬ）を、０．５、１、３、８、４８、及び７２時間にマウスの後眼窩神経叢から軽いイソフルラン麻酔下で収集した。血漿サンプルを２，０００ｘｇで６分間遠心分離して分離し、バイオアナリシスまで－７０±１０℃未満で保存した。採血直後に、過剰なＣＯ２窒息を使用して動物を安楽死させ、各時点で５匹のマウスのセットからサンプルを収集した。収集した組織サンプルを直ちに氷冷ＰＢＳに３回浸してすすぎ（５～１０秒間／すすぎ、すすぎごとに使い捨てペトリ皿に新鮮なＰＢＳを５～１０ｍＬ使用）、吸い取り紙で乾燥させた。組織サンプルは、氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を使用してホモジナイズし、ホモジネートは分析まで－７０±１０℃未満で保存された。ホモジネートの総量は、肝臓サンプルを除いた組織重量の３倍であり、ホモジネートの総量は肝臓重量の１０倍であった。バイオアナリシスプロセスは、目的に適合したＬＣ－ＭＳ／ＭＳメソッドによって決定された。
試験化合物をブランク血漿にスパイクすることにより、キャリブレーション標準を調製した。１０μＬの作業用キャリブレーション標準を１９０μＬのブランクマウス血漿又は組織ホモジネートにスパイクして、直線的にスパイクされたキャリブレーション標準を生成した。キャリブレータ濃度は、５，０００、２，０００、１，０００、２００、１００、２０、１０、２、及び１ｎｇ／ｍＬであった。キャリブレーション標準サンプルは、テストサンプルと一緒に処理された。血漿又は組織ホモジネート試験サンプルの２５μＬアリコートを、内部標準（５００ｎｇ／ｍＬグリピジド）を含む１００μＬのアセトニトリルで処理した。サンプルを５分間ボルテックスした。サンプルを４℃で４０００ｒｐｍの速度で１０分間遠心分離した。遠心分離後、１００μＬの透明な上清を９６ウェルプレートに移し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。クロマトグラフィーによる分離は、Ｋｉｎｔｅｘ Ｐｏｌａｒカラム（Ｃ１８、１００Ｘ４．６ｍｍ、５μ）及びカラムオーブン温度４５℃を使用して達成された。化合物１ ｄｉＨＣｌの移動相Ａはアセトニトリルに０．１％ギ酸を含む水であり、移動相Ｂは１０ｍＭギ酸アンモニウムであった。ペンタミジン化合物と化合物５の移動相Ａは、０．１％のギ酸を有する水であり、移動相Ｂは、０．１％のギ酸を有するアセトニトリルであった。
化合物１のグラジエントプログラムは、５％Ｂ（１～２．４０分）、９０％Ｂ（２．６０～３．００分）であり、Ｂの初期値が９０％であった。保持率は１．４７／分であり、内部標準のグリピジドは１／９分であった。カラムを４５℃に維持した。ペンタミジン及び化合物５について、分析はポジティブイオン化モードで動作するＴｕｒｂｏ Ｉｏｎ ＳｐｒａｙインターフェイスとＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ５０００によって２３３ ＭａｓｓＳｐｅｃを用いて行った。定量化は、マルチプルリアクションモニタリング（ＭＲＭ）メソッドを使用して、化合物５では（ｍ／ｚ）３２８ａ（ａはｇｒａｖｅ）（ｍ／ｚ）３１１、エドキサバン（内部標準）では（ｍ／ｚ）５４８ａ（ａはｇｒａｖｅ）（ｍ／ｚ）３６６の遷移で実行された。一方、ペンタミジンでは（ｍ／ｚ）３４１ａ（ａはｇｒａｖｅ）（ｍ／ｚ）３２４、ベラプミル（内部標準）では（ｍ／ｚ）５４８ａ（ａはｇｒａｖｅ）（ｍ／ｚ）３６６であった。
化合物５のグラジエントプログラムは、１０％Ｂ（０－０．２分）、９５％Ｂ（１．５－２分）であり、Ｂの初期値が１０％であり、２．６分で停止した。流量は０．５ｍＬ／分であった。ペンタミジンのグラジエントプログラムは、１０％Ｂ（０－０．２分）、９５％Ｂ（１．４－２分）であり、Ｂの初期値が１０％であり、２．５分で停止した。流量は、０．５ｍＬ／分であった。
図７に示すように、化合物１（２０ｍｐｋ）及び化合物５（１０ｍｐｋ）は、経口投与（ｐ．ｏ．）後にペンタミジン（２０ｍｐｋ）よりも肝臓への曝露が大きいことを示した。化合物１（２０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．）の用量に対するＣｍａｘを正規化すると、ペンタミジン（２０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．）よりもほぼ７倍高かった。１０ｍｐｋ、ｐ．ｏ．で投与された化合物５は、２０ｍｐｋ、ｐ．о．で投与された化合物１と同様の曝露率を示した。化合物１と５はどちらも、ペンタミジンよりも高い半減期を示した。化合物５は、化合物１よりも高い半減期（約３倍）を示した。図８は、肝臓／腎臓／小腸／回腸／血漿における化合物１の曝露率を示している。
要約すると、化合物１と化合物５は、肝臓、小腸、回腸での曝露の増加を示したが、血漿への曝露は他の組織と比較して低かった。
実施例２５．化合物１の細胞毒性のインビトロ評価
実験では、ペンタミジン、化合物１、及び標準治療対照のシスプラチンを完全増殖培地で８日間テストした。Ｈｅｐ－３ｂ細胞は最初に０日目に試験化合物で処理され、次に細胞は３日目に新鮮な化合物希釈液で補充された。化合物１、ペンタミジン、及びシスプラチンは９つの濃度点：１００μＭ、３３．３３μＭ、１１．１１μＭ、３．７０μＭ、１．２３μＭ、０．４１μＭ、０．１４μＭ、０．０５μＭ、及び０．０２μＭ（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．５％）で試験された。相対発光単位で表されたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）細胞生存率アッセイからの生データ値は、個々のプレートごとにビヒクルに対して正規化され、発光の減少は生存率（％）の減少を示した。データは、可変勾配（非対称４点線形回帰）を使用した非線形シグモイドプロットを使用してＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭで分析され、各化合物のＩＣ５０値が生成された。用量応答曲線は図７に示されている。ＩＣ５０値は、正規化された用量－応答曲線に基づいて生成された。ペンタミジン及び化合物１のＩＣ５０値は、Ｈｅｌｐ－３ｂ ｌｕｘでそれぞれ０．８及び０．６μＭであった。シスプラチン（５．１μＭ）のＩＣ５０値は、過去のデータと一致していた。
実施例２６：結腸同所性インビボ研究
この例は、同所性結腸癌研究における腫瘍増殖に対する化合物１の耐性と効果を示している。
方法
３０μｌのＤＰＢＳに懸濁した約２．０×ルシフェラーゼ安定発現結腸癌腫瘍細胞（ＣＯＬＯ２０５－Ｌｕｃ）細胞をＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの盲腸壁に注入した。
動物は、腫瘍移植後２０日目に、生物発光強度が３回の連続測定で増加したときに群分けするために選択された。これは、腫瘍が成長期にあったことを示す（平均生物発光測定値は２．１３ｘ１０７光子／秒に達した）。動物は、生物発光強度に基づいて層状ランダム化を実行するＥｘｃｅｌベースのランダム化ソフトウェアを使用して群に割り当てられた。実験計画表に示されているように、所定のレジメンに従って治療を開始した。
マウスに、化合物１を１日１０ｍｇ／ｋ、１日２０ｍｇ／ｋｇ、１日２回１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回２０ｍｇ／ｋｇ、又は１日４０ｍｇ／ｋｇで投与した。
Figure 2022514685000150
主要な有効性エンドポイントは生物発光（強度値とベースラインからの変化）であった。外科的に接種したマウスの体重を測定し、１５０ｍｇ／ｋｇの用量でルシフェリンを腹腔内投与した。ルシフェリン注射の１０分後、動物を酸素とイソフルランの混合ガスで事前に麻酔した。動物が完全に麻酔状態になったら、ＩＶＩＳ（Ｌｕｍｉｎａ ＩＩ）イメージングシステムを使用した生物発光測定のために、マウスをイメージングチャンバーに移動した。原発性及び転移性腫瘍を含む動物の全身の生物発光を週に１回測定及び記録した。
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、式：ＴＧＩ（％）＝［１－（Ｔｉ－Ｔ０）／（Ｖｉ－Ｖ０）］×１００を使用して各群について計算された。Ｔｉは、特定の日の治療群の平均腫瘍生物発光値、Ｔ０は、０日目の治療群の平均腫瘍生物発光値、Ｖｉは、Ｔｉと同じ日のビヒクル対照群の平均腫瘍生物発光値を表し、Ｖ０は、０日目のビヒクル群の平均腫瘍生物発光値を表す。
試験終了時に腫瘍重量を測定した。Ｔ／Ｃ重量値（パーセント）は、式：Ｔ／Ｃ重量％＝Ｔ重量／Ｃ重量×１００％を使用して計算され、式中、Ｔ重量及びＣ重量はそれぞれ、治療群及びビヒクル対照群の平均腫瘍重量であった。
３つ以上の群間で比較するため、一元配置分散分析を行った。有意でないＦ統計量（誤差分散に対する治療分散の比率）が得られた場合、群間の比較はＤｕｎｎｅｔｔ（両側）を使用して実行された。すべてのデータは、ＳＰＳＳ１７．０を使用して分析された。ｐ＜０．０５は、統計的に有意であると見なされる。
結果
動物の体重は、毒性の間接的な尺度として定期的に監視された。化合物１の投与の結果として明らかに体重が減少した群はなかった（表１０及び図１０）。図１０は、投与初日からの体重（％）の相対的変化を示している。データポイントは、体重の群平均変化率を表す。エラーバーは平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。死亡も罹患率もなかった。したがって、腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスへの化合物１の投与に関連する明らかな毒性はない。
Figure 2022514685000151
生物発光を使用して、化合物１による治療に応答した腫瘍サイズを測定した。
Figure 2022514685000152
図１１は、腫瘍増殖の尺度としての、経時的な相対的生物発光のプロットである。
この研究は、化合物１には有意な毒性がなく、耐性が高いことを示している。さらに、毎日２０ｍｇ／ｋｇ又は４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された化合物１が腫瘍増殖を減少させるのに有効である可能性があることを示す非統計的に有意な傾向が観察された。実施例２７に従って、４０ｍｇ／ｋｇの毎日の投薬計画を評価するさらなる研究を実施することができる。
実施例２７：４０ｍｇ／ｋｇの１日用量での結腸同所性インビボ研究のフォローアップ
方法
３０μｌのＤＰＢＳに懸濁した約２．０×１０６個のＣｏｌｏ２０５－ｌｕｃ２細胞をＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの盲腸壁に注入する。
動物は、腫瘍移植後２０日目に、生物発光強度が３回の連続測定で増加したときに群分けするために選択される。これは、腫瘍が成長期にあったことを示す（平均生物発光測定値は２．１３ｘ１０７光子／秒に達した）。動物は、生物発光強度に基づいて層状ランダム化を実行するＥｘｃｅｌベースのランダム化ソフトウェアを使用して群に割り当てられる。マウスに化合物１を毎日４０ｍｇ／ｋｇで投与する。
主要な有効性エンドポイントは生物発光（強度値とベースラインからの変化）である。外科的に接種したマウスの体重を測定し、１５０ｍｇ／ｋｇの用量でルシフェリンを腹腔内投与する。ルシフェリン注射の１０分後、動物を酸素とイソフルランの混合ガスで事前に麻酔する。動物が完全に麻酔状態になったら、ＩＶＩＳ（Ｌｕｍｉｎａ ＩＩ）イメージングシステムを使用した生物発光測定のために、マウスをイメージングチャンバーに移動した。原発性及び転移性腫瘍を含む動物の全身の生物発光を週に１回測定及び記録する。
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、式：ＴＧＩ（％）＝ ［１－（Ｔｉ－Ｔ０）／（Ｖｉ－Ｖ０）］×１００を使用して各群について計算される。Ｔｉは、特定の日の治療群の平均腫瘍生物発光値、Ｔ０は、０日目の治療群の平均腫瘍生物発光値、Ｖｉは、Ｔｉと同じ日のビヒクル対照群の平均腫瘍生物発光値を表し、Ｖ０は、０日目のビヒクル群の平均腫瘍生物発光値を表す。
試験終了時に腫瘍重量を測定する。Ｔ／Ｃ重量値（パーセント）は、式：Ｔ／Ｃ重量％＝Ｔ重量／Ｃ重量×１００％を使用して計算され、式中、Ｔ重量及びＣ重量はそれぞれ、治療群及びビヒクル対照群の平均腫瘍重量である。
３つ以上の群間で比較するため、一元配置分散分析を行う。有意でないＦ統計量（誤差分散に対する治療分散の比率）が得られると、群間の比較はＤｕｎｎｅｔｔ（両側）を使用して実行される。全てのデータは、ＳＰＳＳ１８．０を使用して分析する。
実施例２８：腎臓同所性のインビボ研究
Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスには、４０ｕｌのＤＰＢＳで腎臓癌腫瘍細胞（ＡＣＨＮ－Ｌｕｃ）を安定して発現する４ｘ１０＾６ルシフェラーゼを注射する。
原発性及び転移性腫瘍を含む動物の全身の生物発光を測定し、画像を記録する。
治療を開始する前に、すべての動物の体重を測定し、体重に基づいて層別ランダム化を実行するＥｘｃｅｌベースのランダム化ソフトウェアを使用して２つの群に割り当てる。これにより、すべての群がベースラインで比較可能になる。試験動物に、４０ｍｇ／ｋｇの化合物を１日１回、２１日間投与する。
Figure 2022514685000153
生物発光と動物の体重は経時的に測定される。
列挙された実施形態
１．式（Ｉ）：
Figure 2022514685000154
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Figure 2022514685000155
 は単結合又は二重結合を表し；
ｍ又はｎは、独立して０、１、２、又は３の整数であり；
Ｚ１又はＺ２は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３、又はＣＲ５Ｒ６であり；及び
Ｙ１～Ｙ１０は、独立してＮ又はＣＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素もしくはハロであり、又はＲ１がＲ２と一緒になって、飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の３－９員環などの環状基を形成し（例えば、
Figure 2022514685000156
 ）；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は
Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成し；及び
Ｒ７は、独立して水素、ハロ、又はアミジン（－Ａｍ）
Figure 2022514685000157
 である）。
２．式（ＩＩ）：
Figure 2022514685000158
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Figure 2022514685000159
 は単結合又は二重結合を表し；
ｍ又はｎは、独立して０、１、２、３又は４の整数であり；
Ｚ１又はＺ２は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３、又はＣＲ５Ｒ６であり；及び
Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素もしくはハロであり、又は
Ｒ１がＲ２と一緒になって、飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の３－９員環などの環状基を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は
Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成し；及び
Ｒ７は、独立して水素又はハロである）。
３．式（ＩＩＩ）：
Figure 2022514685000160
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Figure 2022514685000161
 は単結合又は二重結合を表し；
ｍ又はｎは、独立して０、１、２、３又は４の整数であり；
Ｚ１又はＺ２は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３、又はＣＲ５Ｒ６であり；及び
Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素もしくはハロであり、又は
Ｒ１がＲ２と一緒になって、飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の３－９員環などの環状基を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、
Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成し；及び
Ｒ７は、独立して水素又はハロである）。
４．式（ＩＶ）：
Figure 2022514685000162
 を有する化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Figure 2022514685000163
 は単結合又は二重結合を表し；
ｍ又はｎは、独立して０、１、２、３又は４の整数であり；
Ｚ１又はＺ２は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３、又はＣＲ５Ｒ６であり；及び
Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素もしくはハロであり、又は
Ｒ１がＲ２と一緒になって、飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の３－９員環などの環状基を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、
Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成し；及び
Ｒ７は、独立して水素又はハロである）。
５．
Figure 2022514685000164
 を含む、式（Ｖ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Figure 2022514685000165
 は単結合又は二重結合を表し；
Ｚ１又はＺ２は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３、又はＣＲ５Ｒ６であり；及び
Ｙ１～Ｙ１０は、独立してＮ又はＣＲ７であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、
Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成し；及び
Ｒ７は、独立して水素、ハロ、又はアミジン（－Ａｍ）
Figure 2022514685000166
 、及び
Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノであり、置換されていてもよい）。
６．
Figure 2022514685000167
 を含む、式（ＶＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Figure 2022514685000168
 は単結合又は二重結合を表し；
Ｚ１又はＺ２は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３、又はＣＲ５Ｒ６であり；及び
Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、
Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成し；
Ｒ７は、独立して水素、ハロ、又はアミジン（－Ａｍ）
Figure 2022514685000169
 、及び
Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノであり、置換されていてもよい）。
７．
Figure 2022514685000170
 を含む、式（ＶＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Figure 2022514685000171
 は単結合又は二重結合を表し；
Ｚ１又はＺ２は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３、又はＣＲ５Ｒ６であり；及び
Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、
Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成し；及び
Ｒ７は、独立して水素、ハロ、又はアミジン（－Ａｍ）
Figure 2022514685000172
 、及び
Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノであり、置換されていてもよい）。
８．
Figure 2022514685000173
 を含む、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Figure 2022514685000174
 は単結合又は二重結合を表し；
Ｚ１又はＺ２は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３、又はＣＲ５Ｒ６であり；及び
Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、
Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成し；
Ｒ７は、独立して水素、ハロ、又はアミジン（－Ａｍ）
Figure 2022514685000175
 、及び
Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノであり、置換されていてもよい）。
９．５－（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミド；
６－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ニコチンイミドアミド；
５－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシイミドアミド；
５－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド；
５－（４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ブトキシ）ピコリンイミドアミド；
５－（４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ブトキシ）ピコリンイミドアミド；
５，５’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（ピラジン－２－カルボキシイミドアミド）；
６，６’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジピコリンイミドアミド；
５，５’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチンイミドアミド；
６，６’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチンイミドアミド；
５－（５－（３－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミド；
４－（｛５－［（６－シアノピリジン－３－イル）オキシ］ペンチル｝オキシ）ピリジン－２－カルボニトリル；
５－（（（１ｒ、４ｒ）－４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリンイミドアミド；
５－（（（１ｓ、４ｓ）－４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリンイミドアミド；
４－（５－（３－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミド；
５，５’－（ブタン－１，４－ジイルビス（オキシ））ジピコリンイミドアミド；
５－（３－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）プロポキシ）ピコリンイミドアミド；
５－｛２－［（１Ｒ、３Ｓ）－３－［２－（４－カルバムイミドイルフェニル）エチル］シクロヘキシル］エチル｝ピリジン－２－カルボキシイミドアミド；
４－｛［５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル］オキシ｝ピリジン－２－カルボキシイミドアミド；
５－（｛５－［（６－カルバムイミドイルピリジン－３－イル）オキシ］ペンチル｝オキシ）ピリジン－２－カルボキシイミドアミド；及び
４－（｛５－［（２－カルバムイミドイルピリジン－４－イル）オキシ］ペンチル｝オキシ）ピリジン－２－カルボキシイミドアミドからなる群より選ばれる化合物。
１０．次の構造を持つ化合物：
Figure 2022514685000176
 。
１１．次の構造を持つ化合物：
Figure 2022514685000177
 。
１２．有効量の下記式（Ｉ）：
Figure 2022514685000178
 の化合物又はその薬学的に許容される塩をがんに罹患している対象に投与することを含む、がんを治療する方法（式中、
Figure 2022514685000179
 は単結合又は二重結合を表し；
ｍ又はｎは、独立して０、１、２、又は３の整数であり；
Ｚ１又はＺ２は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３、又はＣＲ５Ｒ６であり；及び
Ｙ１～Ｙ１０は、独立してＮ又はＣＲ７であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素もしくはハロであり、又は
Ｒ１がＲ２と一緒になって、飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和の３－９員環などの環状基（例えば、
Figure 2022514685000180
 ）を形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、
Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成し；及び
Ｒ７は、独立して水素、ハロ、又はアミジン（－Ａｍ）
Figure 2022514685000181
 ）。
１３．ｍが１であり、ｎが１である、実施形態１２の方法。
１４．ｍが１であり、ｎが０である、実施形態１２の方法。
１５．ｍが０であり、ｎが１である、実施形態１２の方法。
１６．ｍが１であり、ｎが２である、実施形態１２の方法。
１７．ｍが２であり、ｎが１である、実施形態１２の方法。
１８．ｍが２であり、ｎが２である、実施形態１２の方法。
１９．ｍが０であり、ｎが０である、実施形態１２の方法。
２０．Ｚ１又はＺ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれが置換されていてもよい、実施形態１２の方法。
２１．Ｚ１又はＺ２が独立してＳであり、置換されていてもよい、実施形態１２の方法。
２２．Ｚ１又はＺ２が独立してＯであり、置換されていてもよい、実施形態１２の方法。
２３．Ｚ１又はＺ２が独立してＮであり、置換されていてもよい、実施形態１２の方法。
２４．Ｚ１又はＺ２が独立してＮＲ３であり、Ｒ３が水素である、実施形態１２の方法。
２５．Ｚ１又はＺ２が独立してＮＲ３であり、Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される、実施形態１２の方法。
２６．Ｚ１又はＺ２が独立してＮＲ３又はＣＲ５Ｒ６である、実施形態１２の方法。
２７．Ｚ１がＮＲ３であり、Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｚ２がＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５又はＲ６は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する、実施形態１２の方法。
２８．Ｚ１又はＺ２が、独立してＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５又はＲ６が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する、実施形態１２の方法。
２９．Ｒ５又はＲ６が独立して水素である、実施形態１２の方法。
３０．Ｚ１又はＺ２が独立してＮＲ３であり、Ｒ３が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、実施形態１２の方法。
３１．Ｚ１又はＺ２が独立してＯ、Ｓ、又はＳＯ２である、実施形態１２の方法。
３２．Ｙ３及びＹ８がアミジンに結合している、実施形態１２の方法。
３３．Ｙ３及びＹ７がアミジンに結合している、実施形態１２の方法。
３４．Ｙ３及びＹ７がアミジンに結合している、実施形態１２の方法。
３５．Ｒ１及びＲ２が独立して水素である、実施形態１２の方法。
３６．Ｒ１はＲ２と一緒になって、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の３～９員の環状基（例えば、
Figure 2022514685000182
 ）を形成する、実施形態１２の方法。
３７．Ｒ１がＲ２と一緒になって５、６、又は７員のシクロアルキルを形成する、実施形態１２の方法。
３８．Ｒ１がＲ２と一緒になって６員のシクロアルキルを形成する、実施形態１２の方法。
３９．Ｒ１がＲ２と一緒になって７員のシクロアルキルを形成する、実施形態１２の方法。
４０．Ｙ１、２、４、５、６、及び８がＣＲ７（例えば、－ＣＨ）であり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３及びＹ７がアミジンに結合している、実施形態１２の方法。
４１．Ｙ１、４、５、６、及び７が－ＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３及びＹ８がＣＲ７であり、Ｒ７がアミジンである、実施形態１２の方法。
４２．Ｙ１、４、５、６、及び８が－ＣＨであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ２及びＹ７がＣＲ７であり、Ｒ７がアミジンである、実施形態１２の方法。
４３．Ｙ１、４、５、６、及び８は－ＣＨであり、Ｙ３はＮであり、Ｙ２及びＹ７はＣＲ７であり、Ｒ７はアミジンであり、ｍが１であり、ｎが０である、実施形態１２の方法。
４４．Ｙ１、４、５、及び６は－ＣＨであり、Ｙ３及びＹ８はＮであり、Ｙ２及びＹ７はＣＲ７であり、Ｒ７はアミジンであり、ｍが１であり、ｎが０である、実施形態１２の方法。
４５．前記がんが、肝臓癌、胆管癌、骨肉腫、黒色腫、乳癌、腎癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、神経癌、肺癌、子宮癌、白血病、リンパ腫からなる群から選択される、実施形態１２の方法。
４６．前記がんが肝臓癌である、実施形態４５の方法。
４７．前記がんが胆管癌である、実施形態４５の方法。
４８．前記がんが前立腺癌である、実施形態４５の方法。
４９．前記がんが膵臓癌である、実施形態４５の方法。
５０．前記がんが肺癌である、実施形態４５の方法。
５１．前記がんが小細胞肺癌である、実施形態４５の方法。
５２．前記がんが非小細胞肺癌である、実施形態４５の方法。
５３．前記がんが乳癌である、実施形態４５の方法。
５４．前記がんが結腸直腸癌である、実施形態４５の方法。
５５．前記がんが腎癌である、実施形態４５の方法。
５６．前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、前記対象（例えば、ヒト患者）に、経口、静脈内又は皮下に、約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２１０ｍｇ／ｋｇ、約２２０ｍｇ／ｋｇ、約２３０ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２６０ｍｇ／ｋｇ、約２７０ｍｇ／ｋｇ、約２８０ｍｇ／ｋｇ、約２９０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約６００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態１２の方法。
５７．前記対象がヒト患者である、実施形態１２に記載の方法。
５８．前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、前記ヒト患者に経口的に投与される、実施形態１２の方法。
５９．前記対象が毎日約１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ投与される、実施形態１２の方法。
６０．前記対象が毎日約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ投与される、実施形態１２の方法。
６１．前記対象が毎日約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ投与される、実施形態１２の方法。
６２．前記対象が毎日約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ投与される、実施形態１２の方法。
６３．前記対象が毎日約２ｍｇ／ｋｇ投与される、実施形態１２の方法。
６４．有効量の、式（Ｖ）。
Figure 2022514685000183
 の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんを治療する方法（式中、
Figure 2022514685000184
 は単結合又は二重結合を表し；
Ｚ１又はＺ２は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３、又はＣＲ５Ｒ６であり；及び
Ｙ１～Ｙ１０は、独立してＮ又はＣＲ７であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５又はＲ６が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成し；
Ｒ７は、独立して水素、ハロ、又はアミジン（－Ａｍ）
Figure 2022514685000185
 、及び
Ｒ８は、独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノであり、置換されていてもよい。）
６５．Ｚ１又はＺ２が、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれが置換されていてもよい、実施形態６４の方法。
６６．Ｚ１又はＺ２が独立してＯであり、置換されていてもよい、実施形態６４の方法。
６７．Ｚ１又はＺ２が独立してＳであり、置換されていてもよい、実施形態６４の方法。
６８．Ｚ１又はＺ２が独立してＮＲ３であり、Ｒ３が水素である、実施形態６４の方法。
６９．Ｚ１又はＺ２が独立してＮＲ３であり、Ｒ３が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、実施形態６４の方法。
７０．Ｚ１又はＺ２が独立してＣＲ５Ｒ６である、実施形態６４の方法。
７１．Ｚ１がＮＲ３であり、Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｚ２がＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５又はＲ６は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する、実施形態６４の方法。
７２．Ｙ３及びＹ８が独立してアミジンである、実施形態６４の方法。
７３．Ｙ３及びＹ７が独立してアミジンである、実施形態６４の方法。
７４．Ｙ２及びＹ７が独立してアミジンである、実施形態６４の方法。
７５．Ｙ１、２、４、５、６、及び８がＣＲ７（例えば、－ＣＨ）であり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３及びＹ７がアミジンに結合している、実施形態６４の方法。
７６．Ｙ１、４、５、６、及び７が－ＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３及びＹ８がＣＲ７であり、Ｒ７がアミジンである、実施形態６４の方法。
７７．Ｙ１、４、５、６、及び８が－ＣＨであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ２及びＹ７がＣＲ７であり、Ｒ７がアミジンである、実施形態６４の方法。
７８．Ｙ１、４、５、６、及び８が－ＣＨであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ２及びＹ７がＣＲ７であり、Ｒ７がアミジンである、実施形態６４の方法。
７９．Ｙ１、４、５、及び６が－ＣＨであり、Ｙ３３及びＹ８がＮであり、Ｙ２及びＹ７がＣＲ７であり、Ｒ７がアミジンである、実施形態６４の方法。
８０．Ｒ３が水素である、実施形態６４の方法。
８１．Ｒ３がアルキルである、実施形態６４の方法。
８２．Ｒ３がメチルである、実施形態６４の方法。
８３．Ｒ３がシクロアルキルである、実施形態６４の方法。
８４．Ｒ３がアリールである、実施形態６４の方法。
８５．Ｒ３がヘテロアリールである、実施形態６４の方法。
８６．Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する、実施形態６４の方法。
８７．Ｒ５及びＲ６が水素である、実施形態６４の方法。
８８．Ｒ７が独立して水素又はハロである、実施形態６４の方法。
８９．Ｒ８が独立して水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである、実施形態６４の方法。
９０．Ｒ８が水素である、実施形態６４の方法。
当業者に明らかであるように、本発明の多くの修正及び変形を、その精神及び範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に記載の特定の実施形態は、例としてのみ提供されており、本発明は、添付の特許請求の範囲の要件、及びそのような特許請求の範囲に与えられる権利の同等物の全範囲によってのみ限定される。かかる修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書に引用された全ての参考文献、特許、及び非特許は、あたかも各個別出版物、特許、又は特許出願があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれるように特別かつ個別に示された場合と同じ範囲まで、あらゆる目的のために、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (68)

  1. 式（Ａ）
    Figure 2022514685000186
     の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
    Figure 2022514685000187
     は単結合又は二重結合を表し；
    ｍ又はｎは、独立して０、１、２、又は３の整数であり；
    ｐは、０又は１であり、
    Ｚ１又はＺ２は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲ３、又はＣＲ５Ｒ６であり；
    Ｙ１－Ｙ１０はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ７であり、前記Ｙ１－Ｙ１０の少なくとも１つがＮであり、ただし
    Figure 2022514685000188
     部分が一緒になって
    Figure 2022514685000189
     部分を形成し、Ｙ１－Ｙ５の１つがＮであり、Ｙ８－Ｙ１０の１つがＮであり、残りのＹ１－Ｙ１０がそれぞれＣＨである場合、Ｙ１－Ｙ５はアミジン置換基と一緒になって、Ｙ８－Ｙ１０によって形成されたアミジン置換ピリジン環とは異なるアミジン置換ピリジン環を形成し；
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素又はハロであり、
    又はＲ１がＲ２と一緒になって、飽和、不飽和又は部分的に不飽和の３～９員環状基を形成し、前記環状基は、任意選択で、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノで置換され、ただし、Ｒ１がＲ２と一緒になってフェニル基を形成し、Ｚ１及びＺ２がＯであり、Ｙ１－Ｙ５の１つがＮであり、Ｙ８－Ｙ１０の１つがＮであり、残りのＹ１－Ｙ１０がそれぞれＣＨである場合、Ｙ１－Ｙ５はアミジン置換基と一緒になって、Ｙ８－Ｙ１０によって形成されたアミジン置換ピリジン環とは異なるアミジン置換ピリジン環を形成し；
    Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
    Ｒ４は、水素、ハロ、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
    Ｒ５又はＲ６は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノであり、
    又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成し；
    Ｒ７は、独立して水素、ハロ、又はアミジン（－Ａｍ）
    Figure 2022514685000190
     である）。
  2. 前記化合物が式（Ｉ）
    Figure 2022514685000191
     の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が式（ＩＩ）：
    Figure 2022514685000192
     の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、ただし、少なくとも１つのＸがＮであり、
    Ｒ７は、独立して水素又はハロである）。
  4. 前記化合物が式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022514685000193
     の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、ただし、少なくとも１つのＸがＮであり、
    Ｒ７は、独立して水素又はハロである）。
  5. 前記化合物が式（ＩＶ）：
    Figure 2022514685000194
     の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、ただし、少なくとも１つのＸがＮであり、
    Ｒ７は、独立して水素又はハロである）。
  6. 前記化合物が式（Ｖ）：
    Figure 2022514685000195
     の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである）。
  7. 前記化合物が式（ＶＩ）：
    Figure 2022514685000196
     の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、ただし、少なくとも１つのＸがＮであり、
    Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである）。
  8. 前記化合物が式（ＶＩＩ）：
    Figure 2022514685000197
     の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、ただし、少なくとも１つのＸがＮであり、
    Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである）。
  9. 前記化合物が式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2022514685000198
     の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｘは、独立してＮ又はＣＲ７であり、ただし、少なくとも１つのＸがＮであり、
    Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである）。
  10. ｍが１であり、ｎが１である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. ｍが１であり、ｎが０である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. ｍが０であり、ｎが１である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. ｍが１であり、ｎが２である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. ｍが２であり、ｎが１である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. ｍが２であり、ｎが２である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. ｍが０であり、ｎが０である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ８が独立して水素、ハロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノである、請求項１及び６～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ８が水素である、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｚ１又はＺ２が独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｚ１又はＺ２が独立してＳである、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｚ１又はＺ２が独立してＯである、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｚ１又はＺ２が独立してＮである、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｚ１又はＺ２が独立してＮＲ３であり、Ｒ３が水素である、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｚ１又はＺ２が独立してＮＲ３であり、Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｚ１又はＺ２は独立して、ＮＲ３又はＣＲ５Ｒ６である、請求項１～１８のいずれか一項の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｚ１がＮＲ３であり、Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｚ２がＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５又はＲ６は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｚ１又はＺ２が独立してＣＲ５Ｒ６であり、Ｒ５又はＲ６が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアミノであり、又は、Ｒ５がＲ６と一緒になって、飽和又は部分的に不飽和の３～９員環を形成する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ５又はＲ６が独立して水素である、請求項２５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｚ１又はＺ２が独立してＮＲ３であり、前記Ｒ３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｚ１又はＺ２は独立して、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ２である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｙ３及びＹ８がアミジンに結合している、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｙ３及びＹ７がアミジンに結合している、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｙ２及びＹ７がアミジンに結合している、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ１及びＲ２は独立して水素である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ１がＲ２と一緒になって飽和、不飽和又は部分的に不飽和の３－９員環式基、例えば、
    Figure 2022514685000199
     を形成する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ１がＲ２と一緒になって５、６、又は７員のシクロアルキルを形成する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ１がＲ２と一緒になって６員のシクロアルキルを形成する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ１がＲ２と一緒になって７員のシクロアルキルを形成する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ｙ１、２、４、５、６、及び８がＣＲ７（例えば、－ＣＨ）であり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３及びＹ７がアミジンに結合している、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｙ１、４、５、６、及び７が－ＣＨであり、Ｙ２がＮであり、Ｙ３及びＹ８がＣＲ７であり、Ｒ７がアミジンである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  41. Ｙ１、４、５、６、及び８が－ＣＨであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ２及びＹ７がＣＲ７であり、Ｒ７がアミジンである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. Ｙ１、４、５、６、及び８が－ＣＨであり、Ｙ３がＮであり、Ｙ２及びＹ７がＣＲ７であり、Ｒ７がアミジンであり、ｍが１であり、ｎが０である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  43. Ｙ１、４、５、及び６が－ＣＨであり、Ｙ３及びＹ８がＮであり、Ｙ２及びＹ７がＣＲ７であり、Ｒ７がアミジンであり、ｍが１であり、ｎが０である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. 前記化合物は、
    ５－（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミド；
    ６－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ニコチンイミドアミド；
    ５－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシイミドアミド；
    ５－（（５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル）オキシ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド；
    ５－（４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ブトキシ）ピコリンイミドアミド；
    ５－（４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ブトキシ）ピコリンイミドアミド
    ５，５’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（ピラジン－２－カルボキシイミドアミド）；
    ６，６’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジピコリンイミドアミド；
    ５，５’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチンイミドアミド；
    ６，６’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジニコチンイミドアミド；
    ５－（５－（３－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミド；
    ４－（｛５－［（６－シアノピリジン－３－イル）オキシ］ペンチル｝オキシ）ピリジン－２－カルボニトリル；
    ５－（（（１ｒ、４ｒ）－４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリンイミドアミド；
    ５－（（（１ｓ、４ｓ）－４－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）シクロヘキシル）オキシ）ピコリンイミドアミド；
    ４－（５－（３－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチルオキシ）ピコリンイミドアミド；
    ５，５’－（ブタン－１，４－ジイルビス（オキシ））ジピコリンイミドアミド；
    ５－（３－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）プロポキシ）ピコリンイミドアミド；
    ５－｛２－［（１Ｒ、３Ｓ）－３－［２－（４－カルバムイミドイルフェニル）エチル］シクロヘキシル］エチル｝ピリジン－２－カルボキシイミドアミド；
    ４－｛［５－（４－カルバムイミドイルフェノキシ）ペンチル］オキシ｝ピリジン－２－カルボキシイミドアミド；
    ５－（｛５－［（６－カルバムイミドイルピリジン－３－イル）オキシ］ペンチル｝オキシ）ピリジン－２－カルボキシイミドアミド；及び
    ４－（｛５－［（２－カルバムイミドイルピリジン－４－イル）オキシ］ペンチル｝オキシ）ピリジン－２－カルボキシイミドアミドから成る群より選択されるものである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. 次の構造を有する化合物：
    Figure 2022514685000200
     又はその薬学的に許容される塩。
  46. 次の構造を有する化合物：
    Figure 2022514685000201
     又はその薬学的に許容される塩。
  47. 請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  48. 有効量の、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は請求項４７に記載の医薬組成物を、がんに罹患している対象に投与することを含む、がんを治療する方法。
  49. 前記がんが、肝臓癌、胆管癌、骨肉腫、黒色腫、乳癌、腎癌、前立腺癌、胃癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、神経癌、肺癌、子宮癌、白血病、リンパ腫からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記がんが肝臓癌である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記がんが胆管癌である、請求項４９に記載の方法。
  52. 前記がんが前立腺癌である、請求項４９に記載の方法。
  53. 前記がんが膵臓癌である、請求項４９に記載の方法。
  54. 前記がんが肺癌である、請求項４９に記載の方法。
  55. 前記がんが小細胞肺癌である、請求項４９に記載の方法。
  56. 前記がんが非小細胞肺癌である、請求項４９に記載の前記方法。
  57. 前記がんが乳癌である、請求項４９に記載の方法。
  58. 前記がんが結腸直腸癌である、請求項４９に記載の方法。
  59. 前記がんが腎癌である、請求項４９に記載の方法。
  60. 前記がんが固形腫瘍である、請求項４９に記載の方法。
  61. 前記式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、前記対象（例えば、ヒト患者）に、経口、静脈内又は皮下に、約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２１０ｍｇ／ｋｇ、約２２０ｍｇ／ｋｇ、約２３０ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２６０ｍｇ／ｋｇ、約２７０ｍｇ／ｋｇ、約２８０ｍｇ／ｋｇ、約２９０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約６００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項４９に記載の方法。
  62. 前記対象がヒト患者である、請求項４９に記載の方法。
  63. 前記式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、前記ヒト患者に経口的に投与される、請求項４９に記載の方法。
  64. 前記対象が毎日約１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ投与される、請求項４９に記載の方法。
  65. 前記対象が毎日約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ投与される、請求項４９に記載の方法。
  66. 前記対象が毎日約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ投与される、請求項４８に記載の方法。
  67. 前記対象が毎日約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ投与される、請求項４９に記載の方法。
  68. 前記対象が毎日約２ｍｇ／ｋｇ投与される、請求項４９に記載の方法。

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