KR20110127158A - Ｃｏｐｄ의 치료에 유용한 5-피라졸릴-2-피리돈 유도체의 토실레이트 염 - Google Patents

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퍼 토마스 클링스테트
한스 롤란드 뢴
헬레나 닉클라슨
로버트 안토니 닉손
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Abstract

6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트 및 이의 신규한 결정성 형태가 상기 염 및 형태의 제조 방법, 상기 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 요법에서의 상기 염 및 형태의 용도와 함께 개시된다.

Description

ＣＯＰＤ의 치료에 유용한 5-피라졸릴-2-피리돈 유도체의 토실레이트 염 {TOSYLATE SALT OF A 5-PYRAZOLYL-2-PYRIDONE DERIVATIVE, USEFUL IN THE TREATMENT OF COPD}
본 발명은 6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 신규한 염, 상기 염의 신규한 결정성 형태, 상기 염 및 형태의 제조 방법, 상기 염 및 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 요법에서의 상기 염 및 형태의 용도를 개시한다.
WO 2005/026123 (이의 전문은 본원에 참고로 포함됨)에는 요법에 유용한 호중구 엘라스타제 억제제류가 교시되어 있다.
WO 2005/026123에는 또한, 그 문헌에서 6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 94, 페이지 85)로서 확인된 특이적 호중구 엘라스타제 억제제 화합물이 개시되어 있다. 이 화합물은 본원에서 하기 화합물 (I)로서 지칭된다.
Figure pct00001
WO 2005/026123에는 또한 화합물 (I)의 제조 방법이 개시되어 있다.
따라서, WO 2005/026123의 한 실시양태에서, 화합물 (I)은 하기 반응식 1에 도시된 경로에 의해 제조된다.
<반응식 1>
Figure pct00002
수득된 화합물 (I)을 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 백색 고체로서 유리 염기를 얻었다. 화합물 (I)의 특이적 염 또는 임의의 결정형 형태는 WO 2005/026123에 개시되어 있지 않다.
화합물 (I)은 효능 있는 호중구 엘라스타제 억제제이며, 따라서 요법에 유용하다.
그러나, 유리 염기로서의 화합물 (I)은 약 가용성이며, 예상은 화합물 (유리 염기로서 투여되는 것)이 고용량 (예를 들어 대략 10 mg 내지 20 mg 초과의 용량)에서 용해도 제한된 흡수를 입증할 것임을 나타내었다.
인간에의 투여를 위한 활성 성분으로서 화합물 (I)을 함유하는 제약 제제를 제조하기 위해, 안정적이며 보다 가용성인 형태, 예컨대 제약 가공을 허용하는 일관된 고체상 물성을 갖는 안정적인 결정성 형태의 화합물 (I)을 생성하는 것이 필요하다.
따라서, 약 가용성인 약리학적 활성 화합물 (I)이, 생물학적 유체(들) 중 활성 화합물 (I)의 농도가 일정 시간에 걸쳐 원하는 약리학적 효과를 얻기에 충분한 경구 투여 후의 시간 틀 내에서 충분한 정도로 흡수될 수 있도록 하는 방법(들)을 찾는 것이 필요하다.
본 발명은 화합물 (I)의 신규한 염 및 일관되며 유리한 물성을 갖는 상기 염의 안정적인 결정성 형태를 제공한다. 게다가, 추가의 독립적인 특징으로서, 본 발명은 또한 약리학적 활성 화합물 (I)이 원하는 정도로 흡수될 수 있도록 하는 제제를 제공한다.
도 1은 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이아그램이다. x-축은 2-쎄타값을 나타내고, y-축은 강도를 나타낸다.
도 2는 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 기록 (실선) 및 열 중량 분석 (TGA) 기록 (점선)이다. x-축은 온도 (℃)를 나타내고, y-축은 열 유동 (와트/g) (DSC) 및 샘플 중량 ％ (TGA)를 나타낸다.
도 3은 실시예 14에서 제조된 정제; 화합물 (I) 토실레이트 형태 A 및 미세결정성 셀룰로스를 함유하는 정제 조성물 (사각형 데이타 포인트); 및 화합물 (I) 토실레이트 형태 A 및 이소말트(Isomalt)를 함유하는 정제 조성물 (마름모형 데이타 포인트)에 대한 용해 프로파일을 나타낸다. 용해는 실시예 14에 기재된 바와 같이 pH 6.8에서 측정되었다. x-축은 시간 (시)을 나타내고, y-축은 용해된 화합물 (I) ％ (％ 라벨 클레임 (％ LC)로서)를 나타낸다.
도 4는 개에서 젤라틴 캡슐 내의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A (1.0 mg/kg의 화합물 (I) 유리 염기와 동일)의 투여 및 수성 현탁액 내의 화합물 (I)의 유리 염기 (0.8 mg/kg)의 투여 후 혈중 농도 (nM)를 나타낸다. x-축은 시간 (시)을 나타내고, y-축은 개에서의 혈중 농도 (nM)를 나타낸다.
도 5는 실시예 10에 기재된 화합물 (I) 토실레이트 형태 A (30 mg의 화합물 (I) 유리 염기와 동일)를 함유하는 필름-코팅된 정제 (사각형 데이타 포인트) 및 캡슐 내의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A (30 mg의 화합물 (I) 유리 염기와 동일) (마름모형 데이타 포인트)의 용해 프로파일을 나타낸다. 용해는 실시예 10에 기재된 바와 같이 900 mL의 0.1 M HCl (pH 1)에서 측정되었다. x-축은 시간 (분)을 나타내고, y-축은 용해된 화합물 (I) ％를 나타낸다.
도 6은 표 7 (실시예 13)에 따른 정제 조성물 A 및 B (30 mg의 화합물 (I) 염기와 동일한 활성 성분)의 용해 프로파일을 나타낸다. 5％ 이염기성 칼슘 포스페이트를 함유하는 정제 제제 A는 사각형 데이타 포인트로 표시되어 있고, 정제 제제 B (0％ 이염기성 칼슘 포스페이트)는 마름모형 데이타 포인트로 표시되어 있다. 용해는 실시예 13에 기재된 바와 같이 900 mL의 0.1 M HCl (pH 1)에서 측정되었다. x-축은 시간 (분)을 나타내고, y-축은 용해된 화합물 (I) ％ (％ 라벨 클레임 (％ LC)로서)를 나타낸다.
도 7은 화합물 (I) 토실레이트 형태 B의 X-선 분말 회절 다이아그램이다. x-축은 2-쎄타값을 나타내고, y-축은 강도를 나타낸다.
도 8은 화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트 형태 A의 X-선 분말 회절 다이아그램을 나타낸다. x-축은 2-쎄타값을 나타내고, y-축은 강도를 나타낸다.
본 발명에 이르러 놀랍게도 6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드의 토실레이트 (4-메틸벤젠술포네이트) 염 (이하, 화합물 (I) 토실레이트)이 모 화합물 (I) 유리 염기의 경우와 비교해 매우 개선된 고체 상태 물성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물 (I)에 대한 철저한 염 스크리닝 실험을 수행하였다. 이에 의해 화합물 (I) 토실레이트가 정제로 가공하기에 적합한 고체 상태 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 화합물 (I) 토실레이트는 또한 추가로 높은 순간 용해도 및 신속한 고유 용해 속도를 갖는다.
강 유기산 및 무기산을 갖는 화합물 (I)의 여러 염이 하기와 같이 제조 및 시험되었다.
Figure pct00003
표 1에서의 "p-크실렌-2-술포네이트"는 화합물 (I)의 2,5-디메틸벤젠술포네이트 염이다.
표 1에 나타낸 용해도 (mg/ml)는 지마크 멀티도즈(Zymark Multidose) G3 시스템을 사용하여 0.1 M HCl 900 mL 중에서 75 rpm으로 및 37℃에서 1시간 후 측정되었다. 분석은 337 nm의 검출 파장을 갖는 UV 분광광도계로 수행하였다.
화합물 (I) 토실레이트의 높은 순간 용해도 및 신속한 용해는, 화합물 (I)의 유리 염기가 용해도-제한된 흡수를 겪는 용량에서 개선된 생체이용률이 예상될 수 있음을 시사한다. 화합물 (I) 토실레이트에 대해 증가된 생체이용률이 개에서 입증되었는데, 여기서 캡슐로 투여된 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 생체이용률이 결정성 현탁액으로서 제제화된 상응하는 화합물 (I) 유리 염기에 대해 관찰된 경우보다 대략 3배더 높았다 (생체이용률 실시예 및 도 4 참조).
따라서, 화합물 (I) 토실레이트는 충분한 시간 동안 화합물 (I)의 수용해도를 개선시켜 사람에서의 흡수를 증가시키는 것으로 예상된다. 이론에 제한되는 것을 바라지 않지만, 화합물 (I) 토실레이트의 증가된 용해도는, 화합물 (I) 토실레이트의 보다 높은 고유 용해도와, 화합물 (I)이 수성 매질 중에서 비결정성 물질로서 용액으로부터 침전될 때의 연속된 고 용해도의 조합으로부터 일어날 수 있다. 따라서, 관찰된 개선된 용해도는 비결정성 물질의 용해도와 화합물 (I) 토실레이트의 용해도 둘 다를 반영할 수 있으며, 화합물 (I)의 용해와 침전 사이의 동적 균형의 결과로서 화합물 (I) 토실레이트의 경구 투여 후 다양한 비율로 생체내에 존재할 것이다. 표 2는 다양한 용해 매질에서 시간에 따른 화합물 (I) 토실레이트의 용해도를 나타낸다. 표 2에서, "변형"이라고 표시된 열은 나타낸 관련 시점에서 용해 매질 중에 존재하는 고체의 형태를 지칭한다. 표 2에서의 데이타는 용해도가 특히 낮은 pH에서, 대표적으로 위에서 발견되는 pH에서 적어도 3시간 동안 높게 유지됨을 나타낸다. 3시간이라는 기간은 인간에서 위장관으로부터의 흡수와 관련된 시간 길이를 나타내지만, 보다 긴 시간에 걸쳐 물질은 결국 해리 후 결정성 모 유리 염기 화합물 (I)로서 결정 석출되며, 이는 24시간 후에 관찰된 훨씬 낮은 용해도를 설명해준다.
Figure pct00004
본 발명의 다른 측면은 화합물 (I) 토실레이트를 함유하는 제약 조성물 및 염의 용도에 관한 것이다. 이러한 본 발명의 측면은 이하에서 보다 상세히 기재된다.
6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트는 탁월한 고체 상태 특성을 갖는 안정적인 무수 결정성 고체로서 수득될 수 있다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트 (화합물 (I) 토실레이트)가 제공된다.
적합하게는, 화합물 (I) 토실레이트는 결정성이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 "화합물 (I) 토실레이트 형태 A"로서 명명되는 6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트인 결정성 형태를 제공한다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다. CuKα 방사선을 사용하여 측정된 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 가장 우세한 피크는 표 3에 나타낸다.
Figure pct00005
한 실시양태에서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴이 2θ = 약 5.1, 7.3, 8.9, 17.0 또는 17.8°에서 1개 이상의 특이적 피크를 갖는 화합물 (I) 토실레이트 형태 A가 제공된다.
또다른 실시양태에서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴이 2θ = 약 5.1, 7.3, 8.9, 17.0 및 17.8°에서 특이적 피크를 갖는 화합물 (I) 토실레이트 형태 A가 제공된다.
또다른 실시양태에서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴이 2θ = 약 5.1, 7.3, 8.9, 12.9, 16.8, 17.0, 17.8 또는 21.9°에서 1개 이상의 특이적 피크를 갖는 화합물 (I) 토실레이트 형태 A가 제공된다.
또다른 실시양태에서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴이 2θ = 약 5.1, 7.3, 8.9, 12.9, 16.8, 17.0, 17.8 및 21.9°에서 특이적 피크를 갖는 화합물 (I) 토실레이트 형태 A가 제공된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 것을 특징으로 하는 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 시차 주사 열량측정법 (DSC) 기록이 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 것을 특징으로 하는 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물 (I) 토실레이트의 결정성 형태는 바람직하게는 실질적으로 순수하며, 이는 화학식 (I)의 화합물의 결정성 형태가 10 중량％ 미만, 바람직하게는 5 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 3 중량％ 미만, 보다 더 바람직하게는 1 중량％ 미만의 불순물 (화합물의 다른 결정성 형태 포함)을 포함함을 의미한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴이 2θ = 약 5.1, 7.3, 8.9, 17.0 및 17.8°에서 특이적 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 실질적으로 순수한 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴이 2θ = 약 5.1, 7.3, 8.9, 12.9, 16.8, 17.0, 17.8 및 21.9°에서 특이적 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, 실질적으로 순수한 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 것을 특징으로 하는, 실질적으로 순수한 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 제공한다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 통상 바늘 유사 모폴로지(morphology)를 나타내는 결정을 포함하는 회백색 결정성 분말로서 수득된다. 물질은 X-선 분말 회절 측정에 의해 측정된 바와 같이 고도 결정성이다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 결정 구조는 단일 결정 X-선 회절에 의해 측정되었다. 결정에서, 분자는 단사정계 공간 군 (P21/n)에 팩킹된다. 비대칭 단위 셀 (a = 5.10 Å, b = 30.01 Å, c = 21.05 Å)에 4개의 분자가 존재한다. 내부 공간의 결핍을 초래하는 근접 팩킹은 1.48 g/mL의 비교적 높은 밀도로 명시된다.
단일 결정 X-선 회절 데이타를 사용하여 계산된 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 시뮬레이션된 X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시된 실험으로 결정된 패턴과 매우 일치한다. 회절된 피크의 위치는 매우 근접하게 부합되며, 상대적 피크 강도에 있어서의 차이는 선호된 방향 효과에 기인한다.
가열될 때, 형태 A는 약 237℃에서 용융/분해 시작을 나타낸다. 200℃ 이하에서는 유의한 중량 손실이 관찰되지 않았지만, 분해로 인해 용융에 근접할수록 유의한 중량 손실 개시된다 (도 2). 따라서, 형태 A는 제약상 관련된 온도에서 열적으로 안정하다.
중량측정 증기 흡착 (GVS)을 사용한 습기 흡착 측정은 화합물 (I) 토실레이트 형태 A가 80％ 상대습도 (RH)에서 약 0.2％의 매우 낮은 습기 흡수를 가짐을 보여주었다. 따라서, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 유럽 약전에 정의된 기준에 따라 약 흡습성과 비흡습성 사이의 경계에 있다는 것이 맞다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 탁월하며 매우 유리한 고체 상태 특성을 갖는다. 그는 결정성이며 비흡습성 내지 약 흡습성이고, 200℃까지 열적으로 안정하므로, 용융 전에 용매 손실 또는 임의의 다른 열적 사건을 나타내지 않는다 (DSC 및 TGA 기록, 도 2 참조).
화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 고체 상태 안정성은 하기 네 세트의 조건 하에서 연구되었다: 25℃/건조상태; 25℃/60％ 상대습도 (RH); 40℃/75％ RH 및 60℃/75％ RH. 4주, 8주 및 12주 후에 샘플을 조사하고 (LC 및 XRPD), 화학적 및 물리적 안정성을 평가하였다. 가압된 60℃/75％ RH 조건 하에서의 일부 잠재적인 화학적 분해를 제외하고는, 시험된 임의의 조건 또는 임의의 시점 하에서 유의한 화학적 또는 물리적 변화가 관찰되지 않았다. 화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 제약상 관련된 저장 조건 하의 고체 상태에서 탁월하며 유리한 화학적 및 물리적 안정성을 갖는다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 화학량론은 화합물 (I) 대 토실레이트 1:1이다. 염의 화학량론은 공지된 방법, 예를 들어 1H NMR을 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명자들은 또한 화합물 (I) 토실레이트의 또다른 결정성 형태, 이하 화합물 (I) 토실레이트 형태 B를 발견하였다. 화합물 (I) 토실레이트 형태 B는 실질적으로 도 7에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다. 화합물 (I) 토실레이트 형태 B는 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트도 또한 결정성인 것으로 밝혀졌으며, 화합물 (I) 유리 염기에 비해 유리한 용해 특성을 갖는다. 화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트는 화합물 (I)과 2,5-디메틸벤젠술폰산 (p-크실렌-2-술폰산) 사이에 형성된 염이다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징으로서, 6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 2,5-디메틸벤젠술포네이트 형태 A (이하, 화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트 형태 A)가 제공된다.
화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트 형태 A는 결정이며, 실질적으로 도 8에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공한다.
한 실시양태에서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴이 2θ = 약 9.7, 22.8 또는 24.2°에서 1개 이상의 특이적 피크를 갖는 화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트 형태 A가 제공된다.
또다른 실시양태에서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴이 2θ = 약 4.8, 9.7, 15.1, 15.3, 19.1, 19.4, 19.9, 22.8 또는 24.2°에서 1개 이상의 특이적 피크를 갖는 화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트 형태 A가 제공된다.
한 실시양태에서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴이 2θ = 약 9.7, 22.8 및 24.2°에서 특이적 피크를 갖는 화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트 형태 A가 제공된다.
또다른 실시양태에서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 X-선 분말 회절 패턴이 2θ = 약 4.8, 9.7, 15.1, 15.3, 19.1, 19.4, 19.9, 22.8 및 24.2°에서 특이적 피크를 갖는 화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트 형태 A가 제공된다.
또다른 실시양태에서, CuKα 방사선을 사용하여 측정된 XRPD 패턴이 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 것을 특징으로 하는 화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트 형태 A가 제공된다.
화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트 형태 A는 본원 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 아세토니트릴과 같은 적합한 용매로부터 결정화시켜 제조될 수 있다.
결정성인 화합물 (I)의 염, 예컨대 화합물 (I) 토실레이트 형태 A 및 화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트 형태 A를 언급하는 경우, 적합하게는 X-선 분말 회절 데이타에 의해 측정된 결정도는 예를 들어 약 60％ 초과, 예컨대 약 80％ 초과, 특히 약 90％ 초과, 보다 특히 약 95％ 초과이다. 본 발명의 실시양태에서, X-선 분말 회절 데이타에 의해 측정된 결정도는 약 98％ 초과이며, 여기서 결정도 (％)는 결정성인 전체 샘플 질량의 중량％를 지칭한다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 A 및 화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트 형태 A의 결정성 형태에 대한 X-선 분말 회절 피크를 정의한 상기 단락들에서, 용어 "약"은 표현 "...2θ = 약..에서"서 사용되어, 피크의 정확한 위치 (즉 인용된 2-쎄타 각도 값)가 절대적인 값으로서 해석되지 않아야 함을 나타내는데, 이는 당업자가 이해할 수 있듯이, 피크의 정확한 위치가 측정 기기마다, 샘플마다, 또는 이용된 측정 조건의 약간의 변화에 따라 다소 변할 수 있기 때문이다. 또한, 상기 단락들에서 화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 도 1에 도시된 X-선 분말 회전 패턴과 '실질적으로' 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하며 실질적으로 표 3에 도시된 가장 우세한 피크 (2-쎄타 각 값)을 갖는다고 기재되어 있다. 본 문맥에서 용어 '실질적으로'의 사용은 또한 X-선 분말 회절 패턴의 2-쎄타 각 값이 기기마다, 샘플마다, 또는 이용된 측정 조건의 약간의 변화에 따라 다소 변할 수 있으므로, 도면에 도시되거나 표에 인용된 피크 위치는 마찬가지로 절대적인 값으로서 해석되지 않아야 함을 이해할 것이다.
이와 관련하여, 측정 조건 (예컨대 사용된 장비 또는 기계)에 따라 하나 이상의 측정 오류를 갖는 X-선 분말 회절 패턴이 수득될 수 있음은 당업계에 알려져 있다. 특히, X-선 분말 회절 패턴에서의 강도가 측정 조건 및 샘플 제조에 따라 변동할 수 있음은 일반적으로 알려져 있다. 예를 들어, X-선 분말 회절 분야의 당업자는 피크의 상대 강도가 예를 들어 크기에 있어서 30 마이크로미터 초과의 그레인(grain) 또는 비-단위 측면 비율 (샘플의 분석에 영향을 줄 수 있음)에 의해 영향받을 수 있음을 깨달을 것이다. 당업자는 또한 반사의 위치가 회절계에 샘플이 놓이는 곳에서의 정확한 높이 및 회절계의 영점 보정에 의해 영향받을 수 있음을 깨달을 것이다. 샘플의 표면 평탄도도 또한 적은 영향을 줄 수 있다. 따라서, 당업자는 본원에 제공된 회절 패턴 데이타가 절대적인 것으로 해석되지 않아야 함을 이해할 것이다 (추가의 정보에 대해 문헌 [Jenkins, R ＆ Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley ＆ Sons, 1996] 참조). 따라서, 본원에 기재된 화합물 (I) 토실레이트의 결정성 형태는 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정에 제한되지 않으며, 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정은 본 발명의 범위에 속한다는 것을 이해할 것이다. X-선 분말 회절 분야의 당업자는 X-선 분말 회절 패턴의 실질적 동일성을 판단할 수 있다.
일반적으로, X-선 분말 회절자료(diffractogram)에서 회절 각의 측정 오류는 약 2-쎄타 = 0.5°이하이고, 이러한 측정 오류 정도는 도 1에서의 X-선 분말 회절 패턴을 고려하는 경우 및 상기 본문과 표 3에서 언급된 피크 위치를 해석하는 경우에 고려되어야 한다.
본원에 기재된 융점 및 DSC 데이타는 이하에서 보다 상세히 기재된다. 당업자는 DSC에 의해 측정된 융점의 약간의 변화가 샘플 순도, 샘플 제조 및 측정 조건 (예를 들어 가열률)의 변화에 따라 발생할 수 있음을 이해할 것이다. 융점의 또다른 판독은 다른 유형의 장치 또는 이하에 기재된 조건과 상이한 조건의 사용에 의해 주어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원에 인용된 융점 및 흡열 값은 절대적인 값으로 여겨져서는 안되며, 이러한 측정 오류는 DSC 데이타를 해석하는 경우에 고려되어야 한다. 전형적으로, 융점은 ±5℃ 이하로 변할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (I) 토실레이트의 결정성 형태는 또한 다른 적합한 분석 기술, 예를 들어 NMR 분광법 또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광법을 사용하여 다른 물리적 형태로부터 특성화 및/또는 구별될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 토실레이트의 화학적 구조는 통상적인 방법, 예를 들어 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 분석에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 본원에 기재된 화합물 (I)의 염은 화합물 (I) 및 산 (예를 들어 4-메틸벤젠술폰산)이 이온화되거나 또는 별법으로 두 성분이 현저한 분자내 상호작용, 예컨대 수소 결합을 이용하여 조합되어 균일한 결정성 물질 (공-결정)을 생성해내는 결정성 물질을 포함한다. 본 발명에 따른 염은 부분적으로 이온성이고 부분적으로 공-결정일 수 있다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 제조
화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트가 아세토니트릴로부터 결정화되는 경우에 재생가능하게 생성된다. 화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 또한 테트라히드로푸란, 시클로헥사논, 부탄-1-올, 부티로니트릴, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤 또는 아세톤으로부터 결정화될 수 있다.
본원에 개시된 절차를 사용하여, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 소규모, 중규모 또는 대규모 합성 후 재생가능하게 제조될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 시클로헥사논, 부탄-1-올, 부티로니트릴, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤 및 아세톤으로부터 선택된 용매로부터의 결정화 또는 재결정화를 포함하는, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 제조 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 아세톤으로부터의 결정화 또는 재결정화를 포함하는, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 제조 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 아세토니트릴로부터의 결정화 또는 재결정화를 포함하는, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 제조 방법을 제공한다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 (A)의 결정화 또는 재결정화는 용매로부터 화합물 (I) 토실레이트의 과포화 용액을 형성함으로써 수행될 수 있다. 과포화는, 예를 들어 용매 제거에 의해 용액을 농축시키거나, 용액을 냉각시키거나, 또는 적합한 항-용매를 첨가함으로써 달성될 수 있다. 결정화가 용액을 농축시킴으로써 개시되는 경우, 용매는 널리 공지된 방법, 예컨대 증발 또는 증류를 사용하여 제거될 수 있다. 결정화 또는 재결정화는 또한 용액을 화합물 (I) 토실레이트 형태 A 결정으로 시딩(seeding)함으로써 촉진될 수 있다.
화합물 (I) 토실레이트 염은 p-톨루엔술폰산을 상기 언급된 용매 중 하나의 용매 내 화합물 (I)의 용액과 반응시켜 편리하게 계내 제조된다. 화합물 (I) 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 적합하게는 약 1:1이다. p-톨루엔술폰산과의 반응 후, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 본원에 기재된 바와 같은 용매계로부터 결정화된다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 A가 상기 용매 중 하나의 용매로부터 결정화되는 경우, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 용매 중에 용해된 다음, 본원에 기재된 바와 같은 용액으로부터 결정화된다. 재결정화는 염을 정제하거나, 결정도를 개선하거나, 또는 화합물 (I) 토실레이트 형태 A 결정의 모폴로지를 개선하는데 유용할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 제조 방법을 제 공한다:
i) 아세토니트릴에서 화합물 (I)을 가열하여 용액을 수득하는 단계;
ii) p-톨루엔술폰산을 단계 i)에서의 용액에 첨가하는 단계;
iii) 반응 혼합물을 냉각시켜 결정화를 수행하는 단계; 및
iv) 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 수집 및 건조시키는 단계.
실현될 바와 같이, 상기 방법의 단계 i)은 아세토니트릴 중 화합물 (I)의 용액을 제공한다. 용액은 화합물 (I)의 임의의 형태를 아세토니트릴 중에 용해시킴으로써 수득할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 유리 염기의 출발 형태는 결정성, 반결정성 또는 비결정성일 수 있다. 적합하게는, 화합물 (I)을 아세토니트릴 중에 혼합물 가열에 의해 용해시킨다. 편리하게는, 단계 i)에서의 혼합물을 온도 약 50℃ 이상, 예를 들어 약 50℃ 내지 환류 온도, 적합하게는 50℃ 내지 약 80℃, 편리하게는 약 80℃로 가열한다.
단계 ii)에서, p-톨루엔술폰산을 임의의 편리한 형태, 예를 들어 고체로서 또는 편리하게는 용액으로서 용액에 첨가한다. p-톨루엔술폰산은 무수 형태로 또는 일수화물로서 사용될 수 있다. 편리하게는, p-톨루엔술폰산을 아세토니트릴 중 산의 용액으로서 단계 i)에서의 용액에 첨가할 수 있다. 아세토니트릴 중 산의 용액을 사용하는 경우, 이를 주위 온도에서 또는 고온 용액으로서 단계 i)에서의 용액에 첨가할 수 있다. 산 용액을 단계 i)에서의 용액에 고온으로 첨가하는 경우, 산 용액은 단계 i)에서 사용된 온도와 유사한 온도, 예를 들어 50℃ 내지 약 80℃에 있을 수 있다. 편리하게는, 아세토니트릴 중 p-톨루엔술폰산의 용액은 단계 i)의 용액에 첨가될 때 주위 온도에 있다. 화합물 (I) 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 약 1:1이다. p-톨루엔술폰산의 첨가 후, 반응 혼합물을 유지시키고, 적합하게는 이때 산이 화합물 (I)과 반응하도록 교반한다. p-톨루엔술폰산을 화합물 (I)의 용액에 첨가할 수 있다. 그러나, 화합물 (I)의 용액을 또한 p-톨루엔술폰산에 첨가할 수 있다.
단계 iii)에서, 반응 혼합물을 냉각시켜 화합물 (I) 토실레이트의 결정화를 수행한다. 적합하게는, 반응 혼합물을 약 20℃ 이하로 냉각시킨다. 한 실시양태에서, 단계 iii)에서의 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시킨다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시킨 다음, 약 80℃로 재가열하고, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 최종 냉각 및 결정화 전에 냉각 및 재가열을 수회, 예를 들어 냉각 및 재가열 1, 2, 3 또는 4 사이클을 반복할 수 있다. 온도 사이클링은 결정성 물질의 물리적 형태를 개선할 수 있으며, 예를 들어 이후의 가공, 예를 들어 정제 또는 캡슐과 같은 제약상 허용되는 조성물로의 후속 제제화 동안 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 물질 취급 특성을 개선할 수 있다.
상기 방법의 단계 iv)에서, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 통상의 방법, 예를 들어 여과에 의해 수집할 수 있다. 수집 후, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 아세토니트릴로 임의로 세척하고, 건조시킬 수 있다. 편리하게는, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 진공 하에 온도 약 50℃에서 건조시킨다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 적합하게는 제제화 전에 분쇄한다. 분쇄는 통상의 방법, 예를 들어 습식 분쇄를 사용하여 수행함으로써 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 추가의 가공 전에 재생가능한 물리적 형태 및 입도를 제공할 수 있다. 편리하게는, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 상기 방법의 단계 iii)에서의 결정화 후 계내에서 습식 분쇄한다. 습식 분쇄는 예를 들어 인-라인 로터-스테이터 밀(in-line rotor-stator mill)을 사용하여 수행할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 유효량의 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태의 치료를 위한 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 적합하게는, 제약 조성물은 화합물 (I) 토실레이트 형태 A 및 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 호중구 엘라스타제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태의 치료를 위한 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 염증성 질환 또는 상태에 걸린 사람 또는 그 위험에 있는 사람에게 치료 유효량의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하거나 그 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 또다른 측면에서, 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 화합물 (I) 토실레이트 형태 A가 제공된다.
화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 형태는 호흡기 질환, 예컨대 기도의 폐쇄성 질환, 예컨대 천식, 예컨대 기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유도된, 약물-유도된 (예컨대, 아스피린 및 NSAID-유도된) 및 먼지-유도된 천식, 간헐성 및 지속성 둘 다 및 모든 중증도, 및 다른 원인의 기도 과민반응; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부의 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 원인불명의 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항신생물 요법의 섬유증 합병증, 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염; 폐 이식의 합병증; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증 및 분비 상태와 관련된 만성 기침, 및 의원성 기침의 치료; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물중독성 비염, 및 혈관운동성 비염; 다년성 및 계절성 알레르기성 비염, 예컨대 신경성 비염 (건초열); 비강 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 통상적인 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (예컨대 SARS) 및 아데노바이러스로 인한 감염의 치료에 사용될 수 있다.
화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 형태는 또한 뼈 및 관절 질환, 예컨대, 골관절염/골관절증, 예를 들어 선천성 고관절 이형성에 대한 1급 및 2급 둘 다와 관련되거나 그를 포함하는 관절염; 경추 및 요추 척추염, 및 요통 및 경통; 류마티스성 관절염 및 스틸병(Still's disease); 혈청인자음성 척추관절병증, 예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 비분화 척추관절병증; 패혈증 관절염 및 다른 감염-관련 관절병증 및 뼈 장애, 예컨대 결핵, 예컨대 포트병(Pott's disease) 및 폰셋 증후군(Poncet's syndrome); 급성 및 만성 결정-유도된 활막염, 예컨대 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 애퍼타이트 관련 힘줄, 활액낭 및 활막 염증; 베체트병(Behcet's disease); 1급 및 2급 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome); 전신성 경화증 및 제한된 피부경화증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합된 결합 조직 질환, 및 비분화 결합 조직 질환; 염증성 근병증, 예컨대 피부근염 및 다발성근염; 류마티스성 다발근육통; 소아 관절염, 예컨대 모든 관절 분포의 특발성 염증성 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스성 열 및 그의 전신성 합병증; 맥관염, 예컨대 거대 세포 동맥염, 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 추르그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 결절성 다발동맥염, 현미경적 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 한냉글로불린 및 파라단백질과 관련된 맥관염; 요통; 가족성 지중해 열, 무클-웰스(Muckle-Wells) 증후군, 및 가족성 아일랜드 열, 키쿠치병(Kikuchi disease); 약물-유도된 관절통, 힘줄염 및 근육병증의 치료에 사용될 수 있다.
화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 형태는 또한 통증의 치료 및 상해 (예를 들어, 스포츠 상해) 또는 질환: 관절염 (예를 들어 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 다른 관절 질환 (예컨대 추간판 퇴행 또는 측두하악 관절 퇴행), 뼈 리모델링 질환 (예컨대, 골다공증, 파제트병(Paget's disease) 또는 골괴사), 다발연골염, 피부경화증, 혼합된 결합 조직 장애, 척추관절병증 또는 치주질환 (예컨대 치주염)으로 인한 근골격 장애의 결합 조직 리모델링에 사용될 수 있다.
화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 형태는 또한 피부 질환, 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성 피부질환, 및 지연형-과민성 반응; 피토- 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경화성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드, 원판상 홍반성 루프스, 천포창, 유사천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 독성 홍반, 피부의 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성-패턴 대머리, 스위트 증후군(Sweet's syndrome), 웨버-크리스티안(Weber-Christian) 증후군, 다형 홍반, 감염성 및 비-감염성 둘 다; 지방층염; 피부의 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 이형성증 병변; 약물-유도된 장애, 예컨대 고정된 약물 발진의 치료에 사용될 수 있다.
화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 형태는 또한 안질환, 예컨대 안검염; 결막염, 예컨대 다년성 및 봄 알레르기성 결막염; 홍채염; 전부 및 후부 포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 주는 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감신경 안염; 사르코이드증; 바이러스, 진균 및 세균을 포함하는 감염의 치료에 사용될 수 있다.
화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 형태는 또한 위장관 질환, 예컨대 설염, 치은염, 치주염; 역류를 포함하는 식도염; 호산구성 위-장염, 비만세포증, 크론병(Crohn's disease), 대장염, 예컨대 궤양성 대장염, 직장염, 항문소양증, 과민성 장 증후군, 비-염증성 설사, 및 위로부터 떨어진 곳에 영향을 줄 수 있는 음식물-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진)의 치료에 사용될 수 있다.
화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 형태는 또한 심혈관계 질환, 예컨대 관상 및 말초 순환에 영향을 주는 아테롬성동맥경화증; 심낭염; 심근염, 염증성 및 자가-면역 심근병증, 예컨대 심근 사르코이드; 허혈성 재관류 손상; 심장내막염, 판막염, 및 감염성 (예를 들어 매독)을 포함하는 대동맥염; 맥관염; 기부 및 말초 정맥의 장애, 예컨대 정맥염 및 혈전증, 예컨대 심부 정맥 혈전증 및 하지정맥류의 합병증의 치료에 사용될 수 있다.
화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 형태는 또한 종양학, 예컨대 통상적인 암, 예컨대 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양 및 골수에 영향을 주는 악성종양 (예컨대 백혈병) 및 림프세포증식 시스템에 영향을 주는 악성종양, 예컨대 호지킨(Hodgkin) 및 비-호지킨 림프종의 치료, 또한 전이성 질환 및 재발성 종양, 및 부종양성 증후군의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
특히, 화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 형태는 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 낭성 섬유증, 폐 기종, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 고혈압증, 천식, 비염, 허혈-재관류 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 암, 아테롬성동맥경화증 및 위 점막 손상의 치료에 사용될 수 있다.
보다 특히, 화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 형태는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 낭성 섬유증, 기관지확장증, 천식 및 비염의 치료에 사용될 수 있다.
한 측면에서, 화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 형태는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료에 사용될 수 있다.
한 측면에서, 화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 형태는 낭성 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
한 측면에서, 화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 형태는 기관지확장증의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 유효량의 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 기관지확장증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 유효량의 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 투여하는 것을 포함하는, 기관지확장증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 낭성 섬유증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 유효량의 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 투여하는 것을 포함하는, 낭성 섬유증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명은 낭성 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명은 기관지확장증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명은 COPD의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 제공한다.
따라서, 본 발명은 낭성 섬유증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 제공한다.
따라서, 본 발명은 기관지확장증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 제공한다.
화합물 (I) 토실레이트 및 본원에 기재된 그의 형태는 COPD의 치료, 예컨대 COPD의 증상의 치료 또는 예방에 사용하기에 특히 적합할 수 있다. 상기 증상으로는 호흡곤란 (숨을 쉴 수 없음 또는 숨이 짧음), 감소된 운동 능력, 만성 기침, 천명 또는 과도한 침 생성 중 하나 이상이 포함된다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에서, COPD 증상 (만성 기관지염 및 기종을 포함함)의 감소가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 COPD 증상을 감소시키는 방법이 제공된다.
COPD를 갖는 환자는 종종 상태의 악화를 경험하여 질환 증상의 급성 증가를 초래한다. 이러한 악화는 종종 기관기관지 나무의 감염 또는 공기 오염에 의해 유발되나, 다수의 환자에서 악화의 원인이 알려지지 않았다. 악화는 질환 진행에 대한 약한 예후 인자이며, 악화된 환자는 종종 입원을 필요로 한다. 악화는 폐 기능의 영구적인 감소 및 증상의 심화를 초래할 수 있다. 따라서, 이러한 악화를 예방 또는 치료하기 위한 적합한 방법을 찾는 것이 필요하다. 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 형태는 COPD 악화의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 따라서, 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태는 COPD 악화의 중증도, 빈도 및/또는 지속기간을 치료하는데 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에서, COPD (만성 기관지염 및 기종 포함) 악화의 중등도, 빈도 및/또는 지속기간의 감소가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 COPD를 갖는 환자에서 악화의 중증도, 빈도 및/또는 지속기간을 감소시키는 방법이 제공된다.
화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태는 COPD의 질환 진행을 안정화시키거나 늦추는데 유용할 수 있으며, COPD에 대한 질환 변형 효과를 제공할 수 있다. 이러한 질환 변형은 폐 기능 및/또는 폐 구조에 지속적인 개선을 제공할 수 있다.
화합물 (I) 토실레이트는 단독으로 사용될 수 있거나 본원에 기재된 의료 상태를 위한 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 토실레이트는 COPD와 같은 상태의 기타 치료제 이외에 보조 치료제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 토실레이트는 하기 중 하나 이상으로부터 선택된 제2 활성 성분과 함께 투여될 수 있다:
(i) 항산화제:- 알로퓨리놀, 에르도스테인, 만니톨, N-아세틸 시스테인 콜린 에스테르, N-아세틸 시스테인 에틸 에스테르, N-아세틸시스테인, N-아세틸시스테인 아미드 및 니아신;
(ii) 케모카인 길항제:- BX471 ((2R)-1-[[2-[(아미노카르보닐)아미노]-4-클로로페녹시]아세틸]-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메틸피페라진 모노히드로클로라이드), CCX634, N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일]아미노}-2-히드록시-2-메틸프로필)옥시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 (WO 2003/051839 참조), 및 2-{2-클로로-5-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 (WO 2008/010765 참조), 656933 (N-(2-브로모페닐)-N'-(4-시아노-1H-1,2,3-벤조트리아졸-7-일)우레아), 766994 (4-({[({[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-아미노}메틸)벤즈아미드), CCX-282, CCX-915, 시아노비린 N, E-921, INCB-003284, INCB-9471, 마라비록, MLN-3701, MLN-3897, T-487 (N-{1-[3-(4-에톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]에틸}-N-(피리딘-3-일메틸)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드) 및 비크리비록;
(iii) 코르티코스테로이드:- 알클로메타손 디프로피오네이트, 아멜로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, 시클레소니드, 클로베타솔 프로피오네이트, 데시소부티릴시클레소니드, 에티프레드놀 디클로아세테이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트 (국소용) 및 모메타손 푸로에이트;
(iv) DP1 길항제:- L888839 및 MK0525;
(v) 히스톤 데아세틸라제 유도제:- ADC4022, 아미노필린, 메틸크산틴 또는 테오필린;
(vi) IKK2 억제제:- 2-{[2-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-5-카르보닐]-아미노}-3-(페닐-피리딘-2-일-아미노)-프로피온산;
(vii) COX 억제제:- 셀레콕시브, 디클로페낙 나트륨, 에토돌락, 이부프로펜, 인도메타신, 멜록시캄, 니메술리드, OC1768, OC2125, OC2184, OC499, OCD9101, 파레콕시브 나트륨, 피세아탄놀, 피록시캄, 로페콕시브 및 발데콕시브;
(viii) 리폭시게나제 억제제:- 아줄렘산, 다르부펠론, 다르부펠론 메실레이트, 덱시부프로펜 라이신 (일수화물), 에탈로시브 나트륨, 리코펠론, 리나졸라스트, 로나팔렌, 마소프로콜, MN-001, 테폭살린, UCB-35440, 벨리플라폰, ZD-2138, ZD-4007 및 질류톤 ((±)-1-(1-벤조[b]티엔-2-일에틸)-1-히드록시우레아);
(ix) 류코트리엔 수용체 길항제:- 아블루카스트, 이랄루카스트 (CGP 45715A), 몬텔루카스트, 몬텔루카스트 나트륨, 온타졸라스트, 프란루카스트, 프란루카스트 수화물 (모노 Na 염), 베를루루카스트 (MK-679) 및 자피를루카스트;
(x) MPO 억제제:- 히드록삼산 유도체 (N-(4-클로로-2-메틸-페닐)-4-페닐-4-[[(4-프로판-2-일페닐)술포닐아미노]메틸]피페리딘-1-카르복스아미드), 피세아탄놀 및 레스베라트롤;
(xi) 베타2-아들레날린수용체 효능제:- 메타프로테레놀, 에소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰 (예를 들어 술페이트로서), 포르모테롤 (예를 들어 푸마레이트로서), 살메테롤 (예를 들어 지나포에이트로서), 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 (예를 들어 메실레이트로서), 피르부테롤, 살메테롤 (예를 들어 지나포에이트로서), 밤부테롤 (예를 들어 히드로클로라이드로서), 카르모테롤, 인다카테롤 (CAS 번호 312753-06-3; QAB-149), 포르마닐리드 유도체, 예를 들어 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}-부틸)-벤젠술폰아미드; 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시-메틸)페닐]에틸}아미노)-헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드; GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444, GSK 678007; 및 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드, N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(3-클로로페닐)에톡시]프로판아미드, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-클로로페닐)에틸]아미노}프로필)티오]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-4-히드록시-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온, 및 N-시클로헥실-N3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-β-알라닌아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 여기서 반대 이온은 히드로클로라이드 (예를 들어 모노히드로클로라이드 또는 디히드로클로라이드), 히드로브로마이드 (예를 들어 모노히드로브로마이드 또는 디히드로브로마이드), 푸마레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 2,5-디클로로벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 나파디실레이트 (나프탈렌-1,5-디술포네이트 또는 나프탈렌-1-(술폰산)-5-술포네이트), 에디실레이트 (에탄-1,2-디술포네이트 또는 에탄-1-(술폰산)-2-술포네이트), D-만델레이트, L-만델레이트, 신나메이트 또는 벤조에이트임)으로부터 선택된 화합물. 예를 들어 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드, 예를 들어 WO 2008/096111에 기재된 바와 같은 디히드로브로마이드 또는 N-시클로헥실-N3-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-β-알라닌아미드, 예를 들어 WO 2008/075026에 기재된 바와 같은 디-D-만델레이트 염;
(xii) 무스카린성 수용체 (M1, M2, 및 M3) 길항제:- 아클리디늄 브로마이드, 글리코피롤레이트 (예컨대 R,R-, R,S-, S,R-, 또는 S,S-글리코피로늄 브로마이드), 옥시트로피움 브로마이드, 피렌제핀, 텔렌제핀, 티오트로피움 브로마이드, 3(R)-1-페네틸-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, (3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]악탄 브로마이드, 예를 들어 WO 2008/075005 및 WO 2009/154554에 기재된 바와 같은 4급 염 (예컨대 [2-((R)-시클로헥실-히드록시-페닐-메틸)-옥사졸-5-일메틸]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 염, [2-(4-클로로-벤질옥시)-에틸]-[2-((R)-시클로헥실-히드록시-페닐-메틸)-옥사졸-5-일메틸]-디메틸-암모늄 염 및 (R)-1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-((S)-2-페닐-2-피페리딘-1-일-프로피오닐옥시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 염 (여기서 반대 이온은 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 톨루엔술포네이트 (토실레이트), 나프탈렌비스술포네이트 (나파디실레이트 또는 헤미-나파디실레이트), 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 말레에이트, 푸마레이트 또는 숙시네이트임)). 또다른 무스카린성 수용체 길항제는 WO 2008/059245에 기재된 ((R)-3-(1-페닐-시클로헵탄카르보닐옥시)-1-(피리딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 염, 예컨대 WO 2009/138707에 기재된 염, 예를 들어 ((R)-3-(1-페닐-시클로헵탄카르보닐옥시)-1-(피리딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드임. 또다른 무스카린성 수용체 길항제는 [2-(4-클로로-벤질옥시)-에틸]-[2-((R)-시클로헥실-히드록시-페닐-메틸)-옥사졸-5-일메틸]-디메틸-암모늄 염, 예를 들어 WO 2007/017669에 기재된 바와 같은 메탄 술포네이트, 또는 WO 2008/096149에 기재된 바와 같은 헤미-나프탈렌-1,5-비스술포네이트임. 또다른 무스카린성 수용체 길항제는 (R)-1-[3-(시클로헥실-히드록시-페닐-메틸)-이속사졸-5-일메틸]-3-(3-플루오로-페녹시)-1-아조니아-비시클로[2.2.]옥탄 염, 예를 들어 WO 2008/099186에 기재된 바와 같은 클로라이드임. 추가의 무스카린성 수용체 길항제는 항-(1S,2R) 2-(9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-비시클로[2.2.1]헵트-7-일]-디메틸-(3-페녹시-프로필)-암모늄 염, 예를 들어 WO 2007/017670에 기재된 바와 같은 브로마이드임;
(xiii) p38 억제제:- 681323, 856553, AMG548 (2-[[(2S)-2-아미노-3-페닐프로필]아미노]-3-메틸-5-(2-나프탈레닐)-6-(4-피리디닐)-4(3H)-피리미디논), 어레이-797, AZD6703, 도라마피모드, KC-706, PH 797804, R1503, SC-80036, SCIO469, 6-클로로-5-[[(2S,5R)-4-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,5-도메틸-1-피페라지닐]카르보닐]-N,N,1-트리메틸-α-옥소-1H-인돌-3-아세트아미드, VX702, VX745 (5-(2,6-디클로로페닐)-2-(페닐티오)-6H-피리미도[1,6-b]피리다진-6-온), 및 N-시클로프로필-3-플루오로-4-메틸-5-[3-[[1-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐]시클로프로필]아미노]-2-옥소-1(2H)-피라지닐]-벤즈아미드, 예를 들어 WO 2009/001132에 기재된 바와 같은 염기 형태;
(xiv) PDE4 억제제:- 256066, 아로필린 (3-(4-클로로페닐)-3,7-디히드로-1-프로필-1H-퓨린-2,6-디온), AWD 12-281 (N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-히드록시-α-옥소-1H-인돌-3-아세트아미드), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), CDC-801 (칼진(Calgene)),셀진(Celgene) 화합물 ((βR)-β-(3,4-디메톡시페닐)-1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드), 실로밀라스트 (시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-시클로헥산카르복실산), 2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-1-(7-메톡시스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄]-4-일)에타논 (CAS 번호 185406-34-2)), (2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-플루오로-N-[시스-4-[(2-히드록시-5-메틸벤조일)아미노]시클로헥실]-)-3-피리딘카르복스아미드), (2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-플루오로-N-[시스-4-[[2-히드록시-5-(히드록시메틸)벤조일]아미노]시클로헥실]-3-피리딘카르복스아미드,), CT2820, GPD-1116, 이부딜라스트, IC 485, KF 31334, KW-4490, 리리밀라스트 ([2-(2,4-디클로로벤조일)-6-[(메틸술포닐)옥시]-3-벤조푸라닐])-우레아), (N-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1-[3-(3-피리디닐에티닐)페닐]-)-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드), (N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)-8-[(메틸술포닐)아미노])-1-디벤조푸란카르복스아미드), ONO6126, ORG 20241 (4-(3,4-디메톡시페닐)-N-히드록시-)-2-티아졸카르복스이미드아미드), PD189659/PD168787 (파크-데이비스(Parke-Davis)), 펜톡시필린 (3,7-디히드로-3,7-디메틸-1-(5-옥소헥실)-)-1H-퓨린-2,6-디온), 화합물 (5-플루오로-N-[4-[(2-히드록시-4-메틸-벤조일)아미노]시클로헥실]-2-(티안-4-일옥시)피리딘-3-카르복스아미드), 피클라밀라스트 (3-(시클로펜틸옥시)-N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-메톡시-벤즈아미드), PLX-369 (WO 2006026754), 로플루밀라스트 (3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드), SCH 351591 (N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드), SelCID(TM) CC-10004 (칼진), T-440 (타나베(Tanabe)), 테토밀라스트 (6-[2-(3,4-디에톡시페닐)-4-티아졸릴]-2-피리딘카르복실산), 토피밀라스트 (9-시클로펜틸-7-에틸-6,9-디히드로-3-(2-티에닐)-5H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘), TPI 1100, UCB 101333-3 (N,2-디시클로프로필-6-(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)-5-메틸-4-피리미딘아민), V-11294A (나프(Napp)), VM554/VM565 (베르날리스(Vernalis)), 자르다베린 (6-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시페닐]-3(2H)-피리다지논) 및 6-플루오로-N-((1s,4s)-4-(6-플루오로-2,4-디옥소-1-(4'-(피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-일)-1,2-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-3(4H)-일)시클로헥실)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드, 또는 이들의 염 (예를 들어 WO 2008084223에 개시된 바와 같은 것);
(xv) PDE5 억제제:- 감마-글루타밀[s-(2-요오도벤질)시스테이닐]글리신, 타달라필, 바르데나필, 실데나필, 4-페닐-메틸아미노-6-클로로-2-(1-이미다졸릴)-퀴나졸린, 4-페닐-메틸아미노-6-클로로-2-(3-피리딜)-퀴나졸린, 1,3-디메틸-6-(2-프로폭시-5-메탄술포닐아미도페닐)-1,5-디히드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 1-시클로펜틸-3-에틸-6-(3-에톡시-4-피리딜)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(xvi) PPARγ 효능제:- 피오글리타존, 피오글리타존 히드로클로라이드, 로시글리타존 말레에이트, 로시글리타존 말레에이트 ((-)-거울상이성질체, 유리 염기), 로시글리타존 말레에이트/메트포르민 히드로클로라이드 및 테사글리티자르;
(xvii) 프로테아제 억제제:- 알파 1-안티트립신 프로테이나제 억제제, EPI-HNE4, UT-77, ZD-0892, DPC-333, Sch-709156 및 독시사이클린;
(xviii) 스타틴:- 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴;
(xix) 트롬복산 길항제: 라마트로반 및 세라트로다스트;
(xx) 혈관확장제:- A-306552, 암브리센탄, 아보센탄, BMS-248360, BMS-346567, BMS-465149, BMS-509701, 보센탄, BSF-302146 (암브리센탄), 칼시토닌 유전자-관련 펩티드, 다글루트릴, 다루센탄, 판도센탄 칼륨, 파수딜, 일로프로스트, KC-12615 (다글루트릴), KC-12792 2AB (다글루트릴), 리포소말 트레프로스티닐, PS-433540, 시탁센탄 나트륨, 나트륨 페룰레이트, TBC-11241 (시탁센탄), TBC-3214 (N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-[[(4-클로로-3-메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐]-2-티오펜카르복스아미드), TBC-3711, 트라피딜, 트레프로스티닐 디에탄올아민 및 트레프로스티닐 나트륨;
(xxi) ENAC:- 아밀로라이드, 벤자밀, 트리암테렌, 552-02, PSA14984, PSA25569, PSA23682 및 AER002;
(xxii) 항균제:- 아미노페니실린, 마크롤리드 및 테트라사이클린; 및
(xxiii) 이중 무스카린성 수용체 길항제/β2 아드레날린수용체 효능제 (MABA 화합물 - 무스카린성 길항제 및 β2 아드레날린수용체 효능제 둘 다로서의 이중 활성을 갖는 화합물), 예를 들어 MABA는 WO 2004089892, WO 2004106333, US 20040167167, WO 2005111004, WO 2005051946, US 20050256114, WO 2006023457, WO 2006023460, US 20060223858, US 20060223859, WO 2007107828, WO 2008000483, US 7317102 또는 WO 2008041095에 개시된 화합물임. 특정 화합물로는 문헌 [Ray et al, Expert Opinion on Therapeutic Patents, January 2009, Vol. 19, No. 1, Pages 1-12]에 기재된 것, GSK961081 또는 WO 2009/098448에 기재된 바와 같은 (R)-7-(2-(2-플루오로-5-((4-(2-이소프로필티아졸-4-카르보닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)메틸)페네틸아미노)-1-히드록시에틸)-4-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 또는 그의 염이 포함된다.
화합물 (I) 토실레이트 및 제2 활성 성분(들)은 순차적으로, 실질적으로는 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다. 화합물 (I) 토실레이트 및 제2 활성 성분(들)이 별도로 투여되는 경우, 활성 성분(들)의 투여 사이의 시간은, 추가의 활성 성분(들)의 투여 전에 제1 활성의 치료학적 이익이 손실되지 않도록 충분히 짧아야 한다. 실질적 통시 투여를 위해서, 화합물 (I) 토실레이트는 활성물이 함께 투여되는 조합 투여량으로서 투여될 수 있다. 그러나, 편리하게는, 활성물은 서로 밀접한 별개의 투여 형태로 투여될 수 있다. 활성 성분은 환자에게 동일 또는 상이한 경로로, 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 토실레이트는 경구 투여될 수 있으며, 제2 활성 성분은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 화합물 (I) 토실레이트는 특히 보조 요법으로서 적합할 수 있는데, 이때 환자는 1차 요법으로서 하나 이상의 제2 활성 성분(들)로 치료되고 화합물 (I) 토실레이트로 치료되어, 1차 요법으로 적합하게 제어 또는 치료되지 않은 진행중인 증상 또는 상태를 치료한다.
예를 들어, COPD를 갖는 환자의 치료에 있어서 화합물 (I) 토실레이트는 하기로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성 성분과 함께 (예를 들어 보조 치료로서) 사용될 수 있다:
a) β2-아드레날린수용체 효능제;
b) 코르티코스테로이드;
c) 무스카린성 길항제;
d) 이중 무스카린성 수용체 길항제/β2 아드레날린수용체 효능제 (MABA 화합물); 및
e) PDE4 억제제.
상기 제2 활성 성분 a) 내지 e)의 예에는 상기 기재된 것들이 포함된다. 예를 들어, 환자는 화합물 (I) 토실레이트 이외에 β2-아드레날린수용체 효능제 및 코르티코스테로이드 조합물, 예컨대 심비코르트(Symbicort)® 또는 애드베어(Advair)®로 치료될 수 있다. 별법으로, 환자는 화합물 (I) 토실레이트 이외에 β2-아드레날린수용체 효능제, 코르티코스테로이드 및 무스카린성 작용제로 치료될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면에서, 기존 요법에 대한 증상을 나타내는, COPD (만성 기관지염 및 기종을 포함함)를 갖는 환자에게 치료 유효량의 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 악화의 중증도, 빈도 및/또는 지속기간을 감소시키기 위한 보조적 유지 치료가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 기존 요법에 대한 증상을 나타내는, COPD (만성 기관지염 및 기종을 포함함)를 갖는 환자에게 치료 유효량의 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 증상을 감소시키기 위한 보조적 유지 치료가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 기존 요법에 대한 증상을 나타내는, COPD (만성 기관지염 및 기종을 포함함)를 갖는 환자에게 치료 유효량의 화합물 (I) 토실레이트 또는 본원에 기재된 그의 형태를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 악화의 중증도, 빈도 및/또는 지속기간을 감소시키고/거나 증상을 감소시키기 위한 보조적 유지 치료가 제공된다.
예방은, 이전의 에피소드를 겪거나 해당 질환 또는 상태의 증가된 위험에 놓인 것으로 여겨지는 사람의 치료와 특히 관련되는 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태를 발달시킬 위험에 놓인 사람에는 일반적으로 그 질환 또는 상태의 가족력을 갖는 사람, 또는 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 특히 그 질환 또는 상태를 발달시키기 쉬운 것으로 확인된 사람이 포함된다.
상기 언급된 요법적 징후에 대해, 투여될 화합물의 투여량은 치료될 질환, 질환의 중증도, 투여 방식, 환자의 연령, 체중 및 성별에 좌우될 것이다. 이러한 인자는 주치의에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 화합물이 인간에게 일일 투여량 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg (활성 성분으로서 측정됨)으로 투여되는 경우 만족스러운 결과가 얻어진다.
적합하게는, 화합물 (I)의 일일 투여량은 1일에 0.5 내지 200 mg, 예를 들어 1일에 2.5 내지 120 mg이다. 예를 들어, 화합물 (I)의 일일 투여량은 1일에 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 또는 200 mg이다. 화합물 (I)의 투여량은 단일 투여량으로 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어 하루동안 투여되는 전체 일일 투여량이 2회 이상의 분획으로 분할되는 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 (I) 토실레이트는 1일에 2회 투여된다 (BID 투여). 추가의 실시양태에서, 화합물 (I) 토실레이트는 1일에 2회 투여되며, 이때 각각의 투여량은 화합물 (I) 유리 염기의 5 mg 내지 60 mg과 동일하다. 예를 들어, 1일에 5 mg씩 2회, 1일에 10 mg씩 2회, 1일에 20 mg씩 2회, 1일에 30 mg씩 2회, 1일에 40 mg씩 2회, 1일에 50 mg씩 2회, 또는 1일에 60 mg씩 2회. 화합물 (I)의 투여량에 대한 상기 언급은 화합물 (I) 유라 염기의 중량을 지칭한다. 따라서, 화합물 (I) 유리 염기의 원하는 투여량을 제공하는데 필요한 화합물 (I) 토실레이트의 양은 보다 높을 것이다. 예를 들어, 화합물 (I) 유리 염기의 10 mg 투여량은 화합물 (I) 토실레이트의 대략 13.2 mg과 동일할 것이다.
제제
결정성 화합물 (I) 토실레이트는 적절한 경우 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 희석제, 보조제 또는 담체와 함께 포함하는 적절한 제약 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 역반응, 예를 들어 알레르기성 반응을 유발할 수 있는 물질을 함유하지 않는 조성물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, 혼합물 중 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 적합하게는 미분화 형태 또는 분쇄 형태로 사용된다. 화합물 (I) 토실레이트는 본원에 기재된 조성물 (이하 기재된 경구 조성물 포함)에서 전체 조성물 중량의, 바람직하게는 50 중량％ 미만, 보다 바람직하게는 30 중량％ 미만이다. 예를 들어, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 본원의 조성물 (이하 기재된 경구 조성물 포함) 중에, 적합하게는 0.1 중량％ 내지 30 중량％, 예를 들어 1 중량％, 2.5 중량％, 5 중량％, 7.5 중량％, 10 중량％, 15 중량％ 또는 20 중량％로 존재한다.
본 발명자들은 또한 성분들을 혼합하는 것을 포함하는, 상기 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 용액, 현탁액, HFA 에어로졸 또는 건조 분말 제제, 예를 들어 터부할러(Turbuhaler)®로서 공지된 흡입 장치 중의 제제의 형태로 폐 및/또는 기도에 국소적으로 투여될 수 있거나; 또는 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해 전신적으로 투여될 수 있거나; 또는 예를 들어 멸균 비경구 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 (복막내, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사 포함) 투여에 의해 투여될 수 있거나; 또는 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 건조 분말 제제 및 가압된 HFA 에어로졸은 경구 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해, 화합물은 바람직하게는 미분된다. 미분된 화합물은 바람직하게는 덩어리 중앙 직경이 10 μm 미만이며, 분산제, 예컨대 C8-C20 지방산 또는 그의 염 (예를 들어, 올레산), 담즙염, 지질, 알킬 당류, 퍼플루오르화 또는 폴리에톡시화 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용되는 분산제의 도움으로 추진제 혼합물 중에 현탁될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기를 이용하여 투여될 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 용량 흡입기일 수 있으며, 호흡으로 작동되는 건조 분말 흡입기일 수 있다.
흡입용 제제를 제조하기 위한 하나의 가능성은 미분된 화합물을 담체 물질, 예를 들어 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜, 또는 다른 폴리올과 함께 혼합하는 것이다. 적합한 담체로는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨 및 전분이 있다. 별법으로, 미분된 화합물은 또다른 물질에 의해 코팅될 수 있다. 분말 혼합물은 또한 각각 원하는 용량의 활성 화합물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 분산될 수 있다.
미분된 분말을 흡입 절차 동안 파쇄되는 구체로 가공시키는 것 또한 가능하다. 이 구형화된 분말을 다회투여 흡입기 (예를 들어, 투여 단위에 원하는 투여량이 계량되어 포함되어 있고 이를 그 후 환자가 흡입하는 터부헬러®로 알려진 흡입기)의 약물 저장소 내로 충전할 수 있다. 이 시스템을 이용하여, 담체 물질을 갖거나 갖지 않은 활성 화합물은 환자에게 전달된다.
경구 투여용 조성물
경구 투여를 위해, 화합물 (I) 토실레이트는, 예를 들어, 보조제, 희석제 또는 충전재, 예를 들어, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 이염기성 칼슘 포스페이트 (이칼슘 포스페이트) (수화 형태 및 무수 형태 포함); 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 (maize) 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체, 예컨대 미세결정성 셀룰로스 (MCC) 또는 규화된 미세결정성 셀룰로스 (SMCC) 등과 혼합될 수 있다. 일부 실시양태에서는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 한 실시양태에서 화합물 (I) 토실레이트는 만니톨과 혼합되지 않는다. 한 실시양태에서, 완전한 제제 중의 친수성 셀룰로스, 예컨대 MCC의 양은 50％ 내지 98％ 범위이다.
이러한 보조제, 희석제 및 충전재는 고체 제제 100 중량부 당 총 60 내지 98 중량부, 바람직하게는 70 내지 95 중량부로 사용된다. 셀룰로스 유도체, 예컨대 미세결정성 셀룰로스의 예로는, 아비셀(Avicel) PH101, PH102, PH102 SCG, PH200, PH301, PH302, 및 PH-F20, 아비셀 RC-A591NF가 있다. 규화된 미세결정성 셀룰로스 제품의 예는 MCC와 콜로이드성 이산화규소의 혼합물인 프로솔브(ProSolv) 90 HD (제이알에스 파마(JRS Pharma) 제조)이다. 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 제품의 예는 칼리팜(Calipharm) D (테르모포스(ThermoPhos) 제조), ICL D (아이씨엘 퍼포먼스 프로덕츠(ICL Performance Products), 칼스타(Calstar) (에프엠씨 바이오폴리머(FMC Biopolymer), 디-카포스(Di-Cafos) (케미슈 파브릭 부덴하임(Chemische Fabrik Budenheim)), DI-TAB (이노포스(Innophos)) 및 엠컴프레스(Emcompress) (제이알에스 파마 엘피(JRS Pharma LP))이다. 이염기성 칼슘 포스페이트 무수화물의 예는 ICL A (아이씨엘 퍼포먼스 프로덕츠), 후지 칼린(Fuji Calin) (후지 케미칼스(Fuji Chemicals)), A-TAB (이노포스), 디-카포스 AN (케미슈 파브릭 부덴하임) 및 엠컴프레스 안하이드러스(Emcompress Anhydrous) (제이알에스 파마 엘피)이다. 만니톨 제품의 예는 피어리톨(Pearlitol) DC 300 및 피어리톨 SD200 (로케트(Roquette) 제조)이다. 락토스 제품의 예는 파마토스(Pharmatose) DCL 15 (디엠브이(DMV) 제조)이다.
임의로는 결합제가 사용될 수 있는데, 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 젤라틴이며, 이들은 고체 제약 제제 100 중량부 당 0.5 내지 10 중량부, 바람직하게는 1 내지 4 중량부가 사용된다. 히드록시프로필 셀룰로스의 예로는 HPC LF가 있다. 히드록시프로필메틸 셀룰로스의 예로는 PVP K30 및 PVP K90이 있다.
붕해제로는, 예를 들어, 카르멜로스 칼슘, 카르복시메틸 전분 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (가교결합된 폴리비닐피롤리돈) 등이 있으며, 이들은 고체 제약 제제 100 중량부 당 0.5 내지 15 중량부, 바람직하게는 2 내지 10 중량부가 사용된다. 붕해제의 예로는 콜리돈(Kollidon) CL (바스프(BASF) 제조)이 있다.
윤활제로는, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 지방산의 수크로스 에스테르, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 파라핀 등이 있다. 윤활제의 양은 0.05％ 내지 5％이며, 바람직하게는 0.5％ 내지 3.5％이고, 여기서 ％는 제제의 중량을 기준으로 한 것이다.
계면활성제로는, 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 경화유, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜 등이 있다. 계면활성제의 양은 2％ 미만, 적합하게는 1.5％ 미만, 예를 들어 1.1％ 미만이며, 여기서 ％는 제제의 중량을 기준으로 한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 (I) 토실레이트는 경구 투여에 특히 적합하다. 본원 상기에서 기재한 바와 같이, 화합물 (I) 토실레이트는 유리한 용해 특성을 갖는다. 그러나, 화합물 (I)의 고유한 특성으로 인해, 본 발명자들은 화합물 (I)의 염이 물의 존재 하에서의 해리에 취약하다는 것을 발견하였다. 이는 용액으로부터 덜 가용성인 형태의 화합물 (I), 예컨대 난용성 유리 염기의 화합물 (I)로의 재침전을 초래할 수 있다. 본 발명자들은 또한, 비결정성의 유리 염기의 화합물 (I)이 겔화되기 쉬우며, 그에 따라 표면적이 작은 겔 덩어리를 형성하여 그의 용해 속도를 추가로 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 습윤 동안 화합물 (I) 유리 염기 겔의 형성은 위장관에서의 흡수에 있어서 화합물 (I)의 이용가능성에 영향을 미칠 수 있다. 화합물 (I)의 염의 유리 염기로의 해리 및 후속적인 겔화는 또한 환자에게 경구 투여된 후의 제약 조성물로부터의 화합물의 초기 용해에 의해 영향받을 수 있다. 특히, 화합물 (I) 토실레이트가 용해되고 해리될 경우, 이는 겔을 형성할 수 있으며, 그에 따라 화합물 (I)은, 이용가능성의 부족 및 용해도가 낮은 형태로 재침전될 가능성으로 인해, 흡수에 있어서 이용가능성이 적을 수 있다.
즉시 방출형 조성물에 있어서, 활성 성분의 용해는 가능한 한 많은 활성 성분이 위/상부 위장관에서 용해되도록 신속해야 할 필요가 있다. 적합하게는 용해 속도는 30분 이내에 65％ 초과, 바람직하게는 75％ 초과, 보다 바람직하게는 80％ 초과 및 가장 바람직하게는 경구 투여 후 30분 이내에 85％ 초과 (예를 들어 90％ 초과)이어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 이하에 기재된 제제의 용해 속도는 지마크 멀티도즈 G3 시스템을 사용하여 75 rpm 및 37℃에서 USP 용해 장치 2 (패들)를 사용하여 900 mL의 0.1 M HCl 중에서 측정되었다. 분석은 검출 파장이 337 nm인 UV 분광광도계로 실시되었다.
본 발명자들은 캡슐 중의 화합물 (I) 토실레이트 (79 mg, 화합물 (I)의 유리 염기 60 mg에 상응함) 단독이 30분 이내에 불과 대략 65％ 미만으로 용해되는 것을 발견하였다. 이러한 캡슐 제제의 느린 용해는 화합물 (I)의 화합물 (I) 토실레이트의 해리, 및 이에 수반된, 이 해리 과정에서 형성된 비결정성 유리 염기의 겔화로 인한 것으로 추정된다.
놀랍게도 본 발명자들은, 이하의 실시예에서 기재된 정제 조성물 중 다수를 비롯한 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 특정 제제가 향상된 용해 속도를 제공하며, 일반적으로 상기 기재한 0.1 M HCl 용해 매질 중에서 30분 이내에 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 약 80％ 초과 용해를 달성한 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 추가의 독립적 측면으로서, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A, 및 미세결정성 셀룰로스, 분무 건조 만니톨, 전분, 락토스 및 이염기성 칼슘 포스페이트로부터 선택되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 분무 건조 만니톨의 예는 페리톨(Perlitol)® SD200 (로케트사 제조)이다. 상기 실시양태에서 사용된 전분은 적합하게는 옥수수 전분, 예를 들어 스타치(Starch) 1500® 부분 전호화 옥수수 전분 (컬러콘(Colorcon))이다. 락토스는 적합하게는 락토스 일수화물이다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면 화합물 (I) 토실레이트 형태 A, 및 미세결정성 셀룰로스, 전분 (예를 들어 본원에서 앞서 기재한 바의 옥수수 전분), 락토스 (예를 들어 락토스 일수화물) 및 이염기성 칼슘 포스페이트로부터 선택되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면 화합물 (I) 토실레이트 형태 A, 이염기성 칼슘 포스페이트, 및 미세결정성 셀룰로스, 전분 (예를 들어 본원에서 앞서 기재한 바의 옥수수 전분) 및 락토스로부터 선택되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면 화합물 (I) 토실레이트 형태 A, 미세결정성 셀룰로스 및 이염기성 칼슘 포스페이트를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명자들은 놀랍게도, 이염기성 칼슘 포스페이트의 존재가 이염기성 칼슘 포스페이트없이 제조된 제제와 비교하여 조성물 중에서의 화합물 (I) 토실레이트의 화학적 안정성을 향상시킨다는 것을 발견하였다. 따라서 이염기성 칼슘 포스페이트를 함유하는 조성물은, 이염기성 칼슘 포스페이트에 의해 제공되는 화학적 안정성의 향상의 결과로서 화합물 (I) 토실레이트를 함유하는 조성물, 예컨대 경구 투여용 정제에 유리할 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명의 추가의 독립적 측면으로서 화합물 (I) 토실레이트 형태 A 및 이염기성 칼슘 포스페이트를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명자들은 놀랍게도, 특정 조성물 중의 이염기성 칼슘 포스페이트의 존재는 이 조성물을 산성 용해 매질 (예를 들어 경구 투여 후 위에서)에 투여할 때 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 용해 속도를 유의하게 증가시킨다는 것을 발견하였다.
적합하게는 본원에 기재된 조성물 중의 이염기성 칼슘 포스페이트는 조성물의 총 중량의 40％ 이하, 예를 들어 20％ 미만, 예컨대 1 내지 20％, 특히 1％, 2.5％, 5％, 7.5％, 10％, 12.5％ 또는 15％의 양으로 존재한다.
적합하게는 화합물 (I) 토실레이트:이염기성 칼슘 포스페이트의 중량비는 10:1 내지 1:10, 예를 들어 7:1 내지 1:7, 예를 들어 5:1 내지 1:5, 예를 들어 약 3:1 내지 1:3 또는 약 2:1 내지 1:2이다. 특정 실시양태에서 화합물 (I) 토실레이트 염:이염기성 칼슘 포스페이트의 중량비는 약 1.5:1이다. 또다른 실시양태에서 화합물 (I) 토실레이트 염:이염기성 칼슘 포스페이트의 중량비는 약 1:6이다. 또다른 실시양태에서 화합물 (I) 토실레이트 염:이염기성 칼슘 포스페이트의 중량비는 약 2:1이다.
본원에 기재된 조성물 중에 존재하는 이염기성 칼슘 포스페이트는 무수 형태 또는 수화된 형태, 예컨대 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물로서 사용될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 "이염기성 칼슘 포스페이트"라는 언급은 무수 및 수화된 형태 둘 모두를 포함하는 것을 의도한 것이다.
한 실시양태에서 본 발명에 따른 조성물은 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 사용한다. 또다른 실시양태에서 본 발명에 따른 조성물은 무수 이염기성 칼슘 포스페이트를 사용한다.
이염기성 칼슘 포스페이트는 익히 공지되어 있으며, 용이하게 입수가능하다. 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 및 무수화물 제품의 예는 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 A 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이외에도, 본 발명에 따른 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 부형제(들), 예를 들어, 하나 이상의 보조제, 희석제, 충전재, 결합제, 붕해제, 윤활제 또는 계면활성제를 함유한다. 이러한 보조제, 희석제, 충전재, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 계면활성제의 예는 상기 일반 경구 제제와 관련하여 본원에서 앞서 기재한 바와 같다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면 화합물 (I) 토실레이트 형태 A, 이염기성 칼슘 포스페이트 및 불용성 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 (예를 들어 미세결정성 셀룰로스)를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A; 이염기성 칼슘 포스페이트; 불용성 셀룰로스 유도체 (예를 들어 미세결정성 셀룰로스); 붕해제; 계면활성제 및 윤활제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
적합한 붕해제, 윤활제 및 계면활성제는 본원에서 앞서 기재한 바와 같다. 예를 들어 적합한 붕해제는 크로스포비돈 (가교결합된 폴리비닐피롤리돈)이다. 적합한 계면활성제는 예를 들어 음이온성 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트이다. 적합한 윤활제는 예를 들어 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트이다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면 화합물 (I) 토실레이트 형태 A, 미세결정성 셀룰로스 및 이염기성 칼슘 포스페이트를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면 화합물 (I) 토실레이트 형태 A, 미세결정성 셀룰로스, 이염기성 칼슘 포스페이트 및 크로스포비돈을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면 화합물 (I) 토실레이트 형태 A, 미세결정성 셀룰로스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 크로스포비돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면 화합물 (I) 토실레이트 형태, A 미세결정성 셀룰로스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면 화합물 (I) 토실레이트 형태 A, 미세결정성 셀룰로스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 크로스포비돈, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면 화합물 (I) 토실레이트 형태 A, 미세결정성 셀룰로스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 크로스포비돈, 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 이하를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
a) 0.1 내지 40 중량부 (예를 들어 0.5 내지 20 중량부, 예컨대 0.5 내지 15 중량부 또는 0.5 내지 10 중량부, 특히 약 0.8, 3.3 또는 9.8 중량부)의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A;
b) 2 내지 10 중량부 (예를 들어 약 5 중량부)의 이염기성 칼슘 포스페이트 (특히 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물);
c) 60 내지 90 중량부 (예를 들어 약 75 내지 90, 예컨대 약 79, 80, 85 또는 88 중량부)의 미세결정성 셀룰로스;
d) 2 내지 10 중량부 (예를 들어 약 4 중량부)의 붕해제 (예를 들어 크로스포비돈);
e) 0.1 내지 2 중량부 (예를 들어 약 1 중량부)의 계면활성제 (예를 들어 음이온성 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트); 및
f) 0.1 내지 3 중량부 (예를 들어 약 1 중량부 또는 1.5 중량부)의 윤활제 (예를 들어 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트)
(여기서, 모든 중량부는 총 조성물의 중량을 기준으로 한 것이며, a) 내지 f)의 중량부의 합은 100이다).
이 조성물을 정제 조성물의 형태로 제조하는 경우, 이는 본원에 기재된 바의 적합한 코팅물로 코팅될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면 이하를 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
a) 약 0.5 내지 15 중량부의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A (예를 들어 0.5 내지 10 중량부, 예컨대 약 0.8, 3 또는 9.8 중량부);
b) 약 5 중량부의 이염기성 칼슘 포스페이트 (특히 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물);
c) 약 75 내지 90 중량부의 미세결정성 셀룰로스 (예를 들어 약 79, 85 또는 88 중량부);
d) 약 4 중량부의 크로스포비돈;
e) 약 1 중량부의 나트륨 라우릴 술페이트; 및
f) 약 1 중량부 또는 1.5 중량부의 나트륨 스테아릴 푸마레이트
(여기서, 모든 중량부는 총 조성물의 중량을 기준으로 한 것이며, a) 내지 f)의 중량부의 합은 100이다).
이 조성물을 정제 조성물의 형태로 제조하는 경우, 이는 본원에 기재된 바의 적합한 코팅물로 코팅될 수 있다.
상기 두 실시양태에서 (a) + (b) (화합물 (I) 토실레이트 형태 A) + (미세결정성 셀룰로스)의 중량부의 합은 약 85 내지 90, 예를 들어 약 85, 86, 87, 88, 89 또는 90 및 특히 약 87 내지 89이다.
상기 두 실시양태에서 용어 "약"은 대략 +/- 10％의 변동을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 약 10 중량부라는 언급은 대략 9 내지 11 중량부를 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명의 또다른 측면에서 본 발명자들은, 느리게 용해되거나 또는 사실상 불용성인 보조제, 희석제 또는 충전재, 예를 들어 미세결정성 셀룰로스 (MCC)를, 불용성 보조제, 희석제 또는 충전재, 예를 들어 이염기성 칼슘 포스페이트와 함께 사용하면 pH 6.8 용해 매질에서 활성 화합물 (I) 토실레이트의 용해 속도가 증가되는 것으로 관찰되는 것을 발견하였다(도 3 및 실시예 14 참조). 용해는 지마크 멀티도즈 G3 시스템 중에서 USP 용해 장치 2 (패들)를 75 rpm으로 및 37℃에서 사용하고, 900 ml의 용해 부피 중의 pH 6.8의 0.05 M 포스페이트 완충액을 사용하여 측정하였다. 적합하게는 이 실시양태에서 상기 이염기성 칼슘 포스페이트는 제제의 총 중량의 40％ 미만, 보다 바람직하게는 20％ 미만의 양으로 존재한다.
이 실시양태에서 상기 조성물은, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한, 각각 적합한 양의 셀룰로스 제품 (예컨대 아비셀)을, 부형제로서의 무기 화합물 (예컨대 이염기성 칼슘 포스페이트) 및 일반적인 제약 제제의 생성을 위한 다양한 여타의 첨가제와 함께 함유할 수 있다. 이러한 첨가제로는 부형제, pH-개질제, 계면활성제 등이 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면 화합물 (I) 토실레이트 형태 A 및 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특정 실시양태는 화합물 (I) 토실레이트 형태 A; 미세결정성 셀룰로스; 희석제 (예컨대 락토스 일수화물) 및 붕해제 (예컨대 크로스포비돈)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이 조성물은 또한 추가의 부형제, 예를 들어 본원에 기재된 바의 계면활성제, 윤활제 및 필름-코팅제로부터 선택되는 부형제를 포함할 수 있다. 이 실시양태에 따른 조성물의 예는 이하를 포함하는 제약 조성물이다:
a) 0.1 내지 40 중량부 (예를 들어 0.5 내지 20 중량부, 예컨대 0.5 내지 15 중량부 또는 0.5 내지 10 중량부, 특히 약 0.8, 3.3 또는 9.8 중량부)의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A;
b) 2 내지 10 중량부 (예를 들어 약 5 중량부)의 미세결정성 셀룰로스;
c) 60 내지 90 중량부 (예를 들어 약 75 내지 90, 예컨대 약 78, 80, 85 또는 88 중량부, 특히 약 78 중량부)의 희석제 (예를 들어 락토스, 특히 락토스 일수화물);
d) 2 내지 10 중량부 (예를 들어 약 4 중량부)의 붕해제 (예를 들어 크로스포비돈);
e) 0.1 내지 2 중량부 (예를 들어 약 1 중량부)의 계면활성제 (예를 들어 음이온성 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트); 및
f) 0.1 내지 3 중량부 (예를 들어 약 2 중량부)의 윤활제 (예를 들어 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트)
(여기서 모든 중량부는 총 조성물의 중량을 기준으로 한 것이며, a) 내지 f)의 중량부의 합은 100이다). 이 조성물을 정제 조성물의 형태로 제조하는 경우, 이는 본원에 기재된 바의 적합한 코팅물로 코팅될 수 있다.
이 실시양태에서 (a) + (b) (화합물 (I) 토실레이트 형태 A) + (희석제, 예컨대 락토스 일수화물)의 중량부의 합은 약 85 내지 90, 예를 들어 약 85, 86, 87, 88, 89 또는 90 및 특히 약 87 내지 89이다.
당 알콜 이소말트를 함유하는 특정 조성물은 느린 용해 속도를 나타내는 것으로 밝혀졌다 (도 3 및 실시예 14 참조). 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 유의한 양 (예를 들어 30 중량％ 초과, 20 중량％ 초과, 10 중량％ 초과 또는 5 중량％ 초과)의 이소말트를 함유하지 않는다. 특히 이 실시양태에서 조성물은 이소말트를 전혀 함유하지 않는다.
경구 투여용 제약 조성물은 적합하게는 즉시 방출형 조성물이다. "즉시 방출형 조성물"은, 완전 자동화 시스템인 지마크 멀티도즈 G3 (소프트웨어 버전 2.10.72 또는 그 이후의 버전); UV 분광광도계 (HP 8453 분광광도계 또는 동등물, 분석 파장 337 nm)에서 USP 용해 장치 2 (패들, 핸슨(Hanson) SR8 플러스 또는 동등물)를 이용하여 75 rpm으로 및 37℃에서 900 mL의 0.1 M HCl (pH 1) 중에서 30분 이내에 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 65 중량％ 이상, 바람직하게는 75 중량％ 이상 및 보다 바람직하게는 85 중량％ 이상이 용해되는 조성물을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 기재된 경구 투여용 조성물은 적합하게는 예를 들어, 정제 또는 과립 형태로 제조된다. 한 실시양태에서 제약 조성물은 정제, 특히 경구 투여용 즉시 방출형 정제이다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 과립의 형태이다. 과립은 예를 들어 경구 투여용 캡슐 또는 샤세 내로 편리하게 충전될 수 있다.
코팅된 정제가 필요한 경우, 상기 기재된 바와 같이 제조된 중심부를 통상의 정제 코팅물로 코팅할 수 있다. 적합한 정제 코팅물은 익히 공지되어 있으며, 이의 예로는, 예를 들어 검, 젤라틴, 활석, 이산화티탄, 산화철 등을 함유할 수 있는 농축 당 용액을 들 수 있다. 별법으로, 정제는 쉽게 휘발되는 유기 용매 또는 무기 용매, 예를 들어 물 (이는 예를 들어, 검, 젤라틴, 활석, 이산화티탄, 산화철 등을 함유할 수 있음)에 용해되는 적합한 중합체로 필름 코팅될 수 있다. 한 실시양태에서 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 임의로 착색제 (예를 들어 안료, 예컨대 이산화티탄 및/또는 산화제2철)를 포함하는 필름 코팅물로 코팅된다. 코팅물은 적합하게는 통상의 분무 코팅 기법을 이용하여 수성 현탁액으로서 정제에 적용된다. 적합하게는 정제 코팅물은 상기 조성물의 0.5 내지 10 중량％, 예를 들어 1 내지 5 중량％ 및 특히 3 내지 5 중량％를 차지한다.
화합물 (I) 토실레이트의 물에 대한 민감성으로 인해, 본원에 기재된 제약 조성물은 적합하게는 예를 들어, 직접 타정 또는 건식 과립화 방법, 예컨대 롤러 압축 또는 슬러깅 (slugging)을 사용하여 제조한다.
상기 성분 및 활성 물질을 적합한 혼합기에서 혼합한다. 활성 물질은 예비과립(pregranulate) 또는 미분 또는 밀링된(milled) 분말의 형태로 타정에 사용될 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 별법으로 활성 물질은 타정에 사용될 분말 혼합물에, 활성 물질 또는 미분 또는 밀링된 활성 물질 또는 예비과립, 및 보조제, 희석제 또는 담체 성분 중 하나 이상의 일부 또는 전부를 함유하는 프리믹스(premix)로서 첨가될 수도 있다. 별법으로 타정에 사용될 분말 혼합물은 혼합 절차 후 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수도 있다. 건식 과립화 방법이 후속될 때, 활성 물질은 과립화될 분말 혼합물에 예비과립 또는 미분 또는 밀링된 분말의 형태로 첨가될 수 있다. 별법으로 활성 물질은 과립화될 분말 혼합물에 활성 물질 또는 미분 또는 밀링된 활성 물질 또는 예비과립, 및 보조제, 담체 또는 희석제 성분 중 하나 이상의 일부 또는 전부를 함유하는 프리믹스로서 첨가될 수 있다. 과립화될 분말 혼합물에 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 과립화 전에 첨가될 수 있다. 분말 혼합물은 시판 장치를 이용하여 과립화된다.
성분들의 혼합물은 시판 장치 (예를 들어 디아프(Diaf) TM 20, 코르쉬(Korsch) EK0 또는 XP1, 페테(Fette) 1090)를 이용하면서 콜로이드성 실리카와 같은 유동성 조절제 및 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 사용하여 정제로 압축된다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조에 있어서, 화합물은, 예를 들어, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급한 정제용 부형제를 이용한 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한 약물의 액체 또는 반고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전할 수 있다.
각각의 정제 또는 캡슐 중의 화합물 (I) 토실레이트의 용량은 정제 또는 캡슐의 크기를 변경함으로써 변화시킬 수 있다. 이는 사용되는 약물 및 부형제의 동일한 혼합물을 이용하여 일정 범위의 단위 용량의 화합물 (I) 토실레이트를 제조할 수 있는 이점을 갖는다. 별법으로, 상이한 단위 투여량에 대해 정제 또는 캡슐의 중량을 대략 동일하게 유지하는 것이 바람직할 경우, 화합물 (I) 토실레이트 및 다른 부형제 중 하나 이상의 상대적인 양을 그에 따라 조정할 수 있다. 예를 들어 미세결정성 셀룰로스 (MCC)를 함유한 제제에서, 고용량의 화합물 (I) 토실레이트가 사용되는 경우 MCC의 양을 감소시켜, 여러 제제에서의 정제 중량을 대략 동일하게 유지할 수 있다.
경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액 (예를 들어, 화합물을 함유하고, 나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 용액)의 형태일 수 있다. 임의로는 그러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 증점제로서의 사카린 및/또는 카르복시메틸셀룰로스 또는 당업자에 공지된 여타의 부형제를 함유할 수 있다.
인식될 것이지만, 본원에 기재된 화합물 (I) 토실레이트의 제제는 본원에 기재된 임의의 치료 방법 및 의학 용도에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에서 본원에 기재된 결정성 화합물 (I) 2,5-디메틸벤젠술포네이트 (예를 들어 그의 형태 A)도 또한 본원에 기재된 제약 조성물, 치료 방법 및 의학 용도에서 적합할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서 본 발명자들은 화합물 (I) 토실레이트의 신규한 합성 방법을 제공한다. 특히, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 신규한 합성 방법이 개시된다.
화합물 (I) 토실레이트의 특정 합성 방법은 반응식 2에 나타나 있다.
<반응식 2>
Figure pct00006
화합물 (I)의 합성에 대해 반응식 2에 개략적으로 나타나 있는 경로는 WO2005/026123에 개시된 경로와 비교하여 현저한 이점을 갖는다.
즉, 반응식 2에 나타난 경로는 현저히 더 적은 단계를 수반하며, 현저히 향상된 수율을 제공한다. 이 경로는 또한 잠재적으로 독성인 시약, 예컨대 에틸 요오다이드 및 유기주석 화합물의 사용을 최소화한다. 이 경로는 또한 화합물 (I)을 향상된 순도로 제공한다.
본 발명의 추가의 독립적 측면에 따르면, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 적합한 팔라듐 촉매, 염기 및 물의 존재 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 커플링시키고, 그 후, 필요에 따라 임의 순서로, 존재하는 임의의 보호기를 제거하고, 화학식 II의 화합물을 염으로 전환시키거나 또는 화합식 II의 염을 화합물 (II)의 유리 산 형태로 전환시키는 것 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00007
<화학식 III>
Figure pct00008
<화학식 IV>
Figure pct00009
상기 식에서, BX는 보론산 또는 그의 에스테르 또는 트리플루오로보레이트 기이다.
화학식 IV의 화합물에서 BX 기는 보론산 기 (B(OH)2) 또는 그의 에스테르, 또는 트리플루오로보레이트 기이다. BX가 트리플루오로보레이트 기인 경우, 예를 들어 칼륨 트리플루오로보레이트가 적합한 염이다. 에스테르의 예로는, 피나콜 에스테르가 있다. 따라서 특정 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IVa의 화합물이다.
<화학식 IVa>
Figure pct00010
상기 커플링 반응은 적합한 염기, 예를 들어 무기 또는 유기 염기의 존재 하에서 수행된다. 적합한 무기 염기로는, 예를 들어, 카르보네이트, 예컨대 칼륨 카르보네이트 또는 포스페이트, 예컨대 이염기성 칼륨 포스페이트 (K2HPO3) 또는 삼염기성 칼륨 포스페이트 (K2PO4)가 있다. 적합한 유기 염기로는, 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 N-디이소프로필에틸아민 (후니그(Hunig's) 염기)이 있다.
상기 반응은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 촉매로는, 적합한 리간드, 전형적으로는 유기-인 리간드를 가진 팔라듐이 있다. 편리하게는 적합한 팔라듐 공급원, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 필요한 리간드와 반응시켜 팔라듐 촉매를 반응 혼합물 중에서 제자리에서 생성시킨다. 상기 촉매를 생성하기 위해 사용가능한 리간드의 예로는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐; 트리-tert-부틸포스핀, 트리페닐포스핀; 트리-(4-플루오로페닐)포스핀; 트리-(2-푸릴)포스핀; 1-페닐-2,2,6,6-테트라메틸포스파시클로헥산-4-온; 페닐디(tert-부틸)포스핀; tert-부틸페닐포스핀; 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐; 4,6-비스(디페닐포스피노)페녹사진 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄으로부터 선택되는 리간드가 있다. 팔라듐 촉매의 특정 예로는, 팔라듐 (II) 아세테이트 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐의 반응에 의해 생성되는 촉매가 있다. 팔라듐 촉매의 추가 특정 예는 (1,1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드이다.
상기 반응은 물의 존재 하에서 수행된다. 물 외에도, 반응은 편의상 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 메틸 에틸 케톤 중에서 수행된다. 한 실시양태에서, 반응은 물 및 아세토니트릴 중에서 수행된다. 또다른 실시양태에서 반응은 물, 아세토니트릴 및 THF 중에서 수행된다. 또다른 실시양태에서 반응은 물 및 메틸 에틸 케톤 중에서 수행된다. 반응은 적합하게는 승온에서, 예를 들어 용매계의 환류 온도에서 수행된다.
화학식 III 및 화학식 IV의 화합물은, 예를 들어, 본원 실시예에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따르면,
(i) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 본원에서 앞서 기재한 화학식 IV의 화합물과 커플링시켜, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 형성시키는 단계; 및
(ii) 본원에서 앞서 정의된 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계
를 포함하는, 화합물 (I)의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 V>
Figure pct00011
단계 ii)에서의 반응은 산 및 아민으로부터의 아미드의 형성에 적합한 조건 하에 수행된다. 적합한 반응 조건에는, WO 2005/026123에 기재된 조건이 있으며, 여기서 반응은 적합한 염기 및/또는 커플링제, 예컨대 HATU, HOAT, HOBT 또는 DIEA의 존재 하에서 수행된다. 특정 실시양태에서 반응은 카르보디이미드, 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재 하에서 수행된다. 이 실시양태에서 반응은 본원 실시예에 예시된 바와 같이 적합하게는 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 수행된다. 화합물 (V)는 적합하게는 산 부가염, 예를 들어 히드로클로라이드 염의 형태로 사용된다. 상기 반응은 또한 화학식 II의 화합물의 반응성 유도체, 예를 들어 알킬 에스테르 (예컨대 메틸 또는 에틸 에스테르) 또는 아실 할라이드, 예컨대 화학식 II의 화합물의 아실 클로라이드를 사용하여 수행될 수도 있다.
화학식 V의 화합물은 WO 2005/026123, 또는 본원 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 반응 후, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A는 본원에 기재된 방법 중 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면으로서,
i) 본원에서 앞서 정의된 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 본원에서 앞서 정의된 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화합물 (I)을 형성하는 단계; 및
ii) 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 제조에 대해 본원에서 앞서 기재한 방법 중 임의의 방법을 사용하여 화합물 (I)을 화합물 (I) 토실레이트 형태 A로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 제조 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면으로서
i) 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 IV의 화합물과 커플링시켜 본원에서 앞서 기재된 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계;
ii) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 본원에서 앞서 정의된 화합물 (I)을 형성하는 단계; 및
iii) 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 제조에 대해 본원에서 앞서 기재한 방법 중 임의의 방법을 사용하여 화합물 (I)을 화합물 (I) 토실레이트 형태 A로 전환시키는 단계
를 포함하는 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 제조 방법이 제공된다.
실시예
다형 형태, 이들의 결정화도 및 용해도에 대한 확인은 하기 기기 및 방법을 사용하여 조사되었다.
용해도
용해도는 pH 1.0의 0.1 M HCl, pH 3의 0.2 M 포스페이트 완충액, pH 5.0의 0.2 M 포스페이트 완충액, pH 6.5의 0.2 M 포스페이트 완충액 및 pH 8의 0.2 M 포스페이트 완충액 중에서 측정되었다.
전형적으로 약 4 mg의 시험 샘플을 1 ml 스캔텍(Scantec) 유리 튜브에 첨가하였다. 본 실험은 자동화 테콘(Tecon) 로봇 시스템 (제네시스 프리덤(Genesis Freedom) 150)을 사용하여 800 μl의 미리 가열된 시험 매질을 첨가함에 따라 시작되었다. 서모블록(thermoblock)에서, 600 rpm으로 진탕하면서 37℃에서 인큐베이션을 수행하였다. 1 시간, 3 시간 및 24 시간 후에 샘플을 회수하였는데, 각각의 배지에서 3개씩의 샘플을 회수하였다. 샘플로부터 상등액 액체를 회수하여, 와트만(Whatman) GF/B 여과기를 사용하여 여과하고, 희석한 후, LC (엑스 테라(X Terra) MSC18 컬럼이 구비된 애질런트(Agilent) 1100 시리즈)로 분석하였다. 샘플 튜브에 남아있는 고체는 XRPD로 특징분석하였다.
X-선 분말 회절 ( XRPD )
XRPD 측정은 보통 패널리티컬 엑스'퍼트 프로 (Panalytical X'Pert PRO) MPD 기기를 하기 파라미터에 따라 사용하여 실시하였다.
CuKα (1.5418Å)
45 kV 및 40 mA
2 °≤ 2θ ≤ 40 °
4 °/분, 증분 0.016 °
회전 실리콘 웨이퍼
외기 조건
대략 2 mg의 시험 샘플을 샘플 홀더에 위치시키고, 편평한 테플론 바(bar)를 이용하여 실리콘 표면 상에 도말하였다.
열량측정 ( DSC )
Q1000 온도 조절식 시차 주사 열량계 (MTDSC) (티에이 인스트루먼츠 (TA Instruments))를 이용하여 상이한 방법으로 온도 증가에 대한 시험 샘플의 열량 반응을 조사하였는데, 이의 주된 특징은 하기와 같다.
5 ℃/분의 증가 속도로의 정상 조절 모드 ("단순 가열(heat only)") (그러나 또한 1 및 20 ℃/분도 조절없이 사용됨). 온도 범위는 주위 온도 바로 아래에서부터 300 ℃ 근처까지였다.
대략 2 mg의 시험 샘플을 덮개가 있는 알루미늄 컵 (압착 없음)에 위치시켰다.
중량측정 분석 ( TGA )
Q500 열 중량 분석기 (TGA) (티에이 인스트루먼츠)로 하기 파라미터를 이용하여 온도 증가에 대한 시험 샘플의 중량측정 반응을 조사하였다.
가열 속도 (정상): 5 ℃/분
대략 2 내지 5 mg의 시험 샘플을 상기 컵에 위치시키고, 300 ℃ 근처까지 가열하였다.
습도 상호작용
하기 특징을 갖는 SGA 100 (브이티아이 코포레이션(VTI Corporation)) 중량측정 증기 흡착 (GVS) 기기를 이용하여 습도 변화에 대한 시험 샘플의 중량측정 반응을 조사하였다.
단계적으로 (예를 들어 10％ RH씩) 건조 상태에서 90％ RH까지 및 그 반대로.
평형 상태: 10 분당 <0.01 중량％ (<0.001 중량％/분)
대략 5 mg의 시험 샘플을 상기 컵에 위치시키고, 평가하였다.
모폴로지
제올(Jeol) JSM-5200 주사 전자 현미경 (SEM)으로 3500배까지의 확대를 사용하여 전형적 시험 샘플의 모폴로지를 조사하였다.
몇몇 입자를 카본 접착 테이프를 이용하여 샘플 홀더 상에 뿌린 후, 금 박막으로 코팅하고, 조사하였다.
일반 화학적 방법
300 MHz 배리언 유니티 이노바 (Varian Unity Inova) 또는 400 MHz 배리언 유니티 이노바 기기 상에서 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 측정하였다. 클로로포름-d (δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d 6 (δH 2.50 ppm), 아세토니트릴-d 3 (δH 1.95 ppm) 또는 메탄올-d 4 (δH 3.31 ppm)의 중심 피크를 내부 표준으로 이용하였다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 (0.040-0.063 mm, 머크(Merck))을 이용하여 수행하였다. 출발 물질은 다른 언급이 없는 한 시중에서 구입하였다. 모든 용매 및 시판 시약은 실험 등급의 것이었으며, 수령한 그대로 사용하였다. 다른 언급이 없는 한, 작업은 주위 온도에서, 전형적으로 20 내지 25 ℃에서 수행하였다.
LC 분석은 애질런트 1100 HPLC 기기를 사용하여 수행하였다. 생성물의 분석을 위해 다양한 LC 방법을 사용하였다.
LCMS 분석은 996 포토 다이오드 어레이 검출기를 가진 워터스(WATERS) 2790 HPLC 및 제트-스프레이(Z-spray) 계면을 가진 마이크로매스(MicroMass) ZMD, 싱글 쿼드러폴 (Single Quadrupole) 질량 분석계를 사용하여 수행하였다.
약어:
eq 당량
rel 상대
vol 부피
vol eq 한계 시약에 대해 필요한 물질의 부피
DMSO 디메틸 술폭시드
mol eq 한계 시약에 대한 물질의 몰 당량
THF 테트라히드로푸란
실시예 1
메틸 3-옥소-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ) 프로파노에이트
Figure pct00012
탄산수소나트륨 (26.0 kg, 1.7 mol eq)을 충전한 후 아세톤 (58.6 L, 2 rel vol)을 충전하였다. 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (29.3 kg, 1 mol eq, 한계 시약)을 충전한 후, 아세톤 (14.7 L, 0.5 rel vol)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 메틸 말로닐 클로라이드 (25.8 kg, 1.05 mol eq)를 아세톤 (29.3 L, 1 rel vol)으로 희석하고, 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 이를 충전하였다. 아세톤 계열 린스액 (14.7 L, 0.5 rel vol)을 충전하고, HPLC로 반응이 완료된 것이 확인될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 물 (293 L, 10 rel vol)을 이어서 충전하고, 아세톤을 증류로 제거하였다. 이어서, 반응물을 20 ℃로 냉각시켰다. 추가 분량의 물을 첨가하고 (171.2 L, 4 rel vol), 반응물을 교반하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 2회 (2 x 58.6 L, 2 x 2 rel vol), 이소-헥산으로 1회 (146.5 L, 5 rel vol) 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜, 표제 화합물 (39.5 kg, 151.7 mol, 84％)을 수득하였다
Figure pct00013
실시예 1a:
메틸 3-옥소-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 ) 프로파노에이트의 대안적인 제조
탄산수소나트륨 (36.3 kg, 1.7 mol eq)을 충전하고, 이어서 이소-프로필아세테이트 (102.5 L, 2.5 rel vol)를 충전하였다. 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (41.0 kg, 1 mol eq, 한계 시약)을 충전하고, 이어서 이소-프로필아세테이트 계열 린스액 (20.5 L, 0.5 rel vol)을 충전하였다. 반응물을 5 ℃ 내지 10 ℃로 냉각시켰다. 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 메틸 말로닐 클로라이드 (36.5 kg, 1.05 mol eq)를 충전하고, 이어서 이소-프로필아세테이트 계열 린스액 (10.3 L, 0.25 rel vol)을 충전하였다. HPLC로 판단하여 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 온도를 20 ℃로 조정하고, 추가의 이소-프로필아세테이트 (71.8 L, 1.75 rel vol)를 충전하고, 이어서 물 (205 L, 5 rel vol)을 충전하였다. 층을 분리하고, 유기층을 추가로 염수 (41 L, 1 rel vol)로 추출하였다. 감압 증류를 이용하여 용매를 이소-프로필아세테이트에서 시클로헥산으로 교체하였다. 시딩하고, 5 ℃로 냉각시키고, 교반한 후, 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 시클로헥산으로 2회 (2 x 41 L, 2 x 1 rel vol) 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물 (60.6 kg, 232.2 mol, 91％)을 수득하였다.
실시예 2
6- 메틸 -2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산
Figure pct00014
메틸 3-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)프로파노에이트 (39.5 kg, 1 mol eq, 한계 시약)를 에탄올 (197.5 L, 5.0 rel vol)에 용해시켰다. 메탄올 중의 나트륨 메톡시드 용액 (74.6 kg, 25％ w/w, 2.3 mol eq)을 충전하고, 이어서 에탄올 계열 세척액 (11.9 L, 0.3 rel vol)을 충전하였다. 에탄올 (26.5 L, 0.67 rel vol) 중의 트랜스-4-메톡시-3-부텐-2-온 (19.2 kg, 1.2 mol eq)을 충전하였다. 반응물을 65 ℃가 되도록 가열하고, HPLC 분석으로 판단하여 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 이어서, 물 (67.2 L, 1.7 rel vol) 및 2 M 수성 수산화나트륨 (29.6 L, 0.75 rel vol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 8 M 염산 수용액 (237.0 L, 6 rel vol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 교반한 후, 여과에 의해 단리하였다. 고체를 물 (79.2 L, 2 rel vol) 및 이소-헥산 (59.2 L, 1.5 rel vol)으로 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜, 표제 화합물 (28.6 kg, 96.2 mol, 63％ (검정에 대해 보정되지 않음))을 수득하였다.
Figure pct00015
실시예 2a
6- 메틸 -2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산의 대안적인 제조
메틸 3-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)프로파노에이트 (62.0 kg, 1 mol eq, 한계 시약)를 충전하고, 이어서 에탄올 (310 L, 5 rel vol, 5.3 rel vol)을 충전하였다. 4,4-디메톡시부탄-2-온 (37.6 kg, 1.2 mol eq)을 충전하고, 이어서 에탄올 계열 린스액 (18.6 L, 0.3 rel vol)을 충전한 후, 온도를 50 ℃로 조정하였다. 온도를 55 ℃ 미만으로 유지시키면서 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 30％ w/w) (141.0 kg, 3.3 mol eq)를 충전하였다. 에탄올 계열 린스액 (31.0 L, 0.5 rel vol)을 적용하였다. HPLC로 판단시 완료될 때까지 반응물을 교반하였다. 물 (105.4 L, 1.7 rel vol) 및 29％ 수산화나트륨 수용액 (17.2 kg, 0.52 mol eq)을 충전하였다. 반응물을 60 분 동안 교반하였다. pH 2가 될 때까지 염산 (30％ w/w)을 충전한 후, 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 5회 (5 x 124 L, 5 x 2 rel vol) 세척하고, 일정한 중량이 되도록 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (50.9 kg, 171.4 mol, 73.5％)을 수득하였다.
실시예 3
5- 요오도 -6- 메틸 -2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3-카 르복실 산
Figure pct00016
6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (28.6 kg, 1 mol eq, 한계 시약)에 요오드화나트륨 (15.1 kg, 1.05 mol eq) 및 아세트산 (200.2 L, 7 rel vol)을 첨가하였다. 90％ 질산 (20.1 kg, 3.0 mol eq)을 적가하였다. 반응물을 50 ℃가 되도록 가열하고, HPLC 검정에 의해 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (171.6 L, 6 rel vol)로 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물 (19.2 kg, 45.4 mol, 68％)을 수득하였다;
Figure pct00017
실시예 3A
5- 요오도 -6- 메틸 -2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3-카 르복실산 의 대안적인 제조
아세트산 (263.7 L, 6.8 rel vol)에 6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (38.6 kg, 1 mol eq, 한계 시약), 요오드 (17.4 kg, 0.53 mol eq) 및 진한 황산 (3.7 L, 0.1 rel vol)을 충전하였다. 온도를 50 ℃ 내지 55 ℃로 조정하고, 90％ 질산 (4.1 kg, 0.6 mol eq)을 15 분에 걸쳐 충전하였다. HPLC 분석에 의해 판단시 완료된 것으로 간주될 때까지 반응물을 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 교반한 후, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 2회 (2 x 77.0 L, 2 x 2 rel vol) 및 아세톤 (2 x 38.6 kg, 2 x 1 rel vol)으로 세척하였다. 고체를 일정한 중량이 되도록 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (47.0 kg, 111.0 mol, 85.7％)을 수득하였다.
실시예 4
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00018
N-메틸피라졸 (6.0 kg, 1 mol eq, 한계 시약), 이어서 무수 테트라히드로푸란 (84 L, 14 rel vol)을 충전하고, 반응 혼합물을 -10 ℃로 냉각시켰다. 온도를 -5 ℃ 미만으로 유지시키면서 n-헥실리튬 (헥산 중 2.3 M 용액, 23.6 kg, 1.05 mol eq)을 충전하고, 이어서 이소-헥산 계열 린스액 (1.2 L, 0.2 rel vol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃ 미만에서 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (14.9 kg, 1.1 mol eq)을 무수 테트라히드로푸란 (6.0 L, 1 rel vol)으로 희석하고, 온도를 0 ℃ 미만으로 유지시키면서 이를 반응물에 충전하였다. 무수 테트라히드로푸란을 함유한 계열 린스액 (3.0 L, 0.5 rel vol)을 충전하고, 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃로 가온시켰다. 이 반응물에 물 (36 L, 6 rel vol) 중의 빙초산 (6.6 kg, 1.5 mol eq)의 용액을 약 30분에 걸쳐 충전하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 유지하였다. 용매를 증류에 의해 아세토니트릴로 변경하여, 표제 화합물을 아세토니트릴 중의 용액으로 수득하였다. 표제 화합물의 용액 수율을 GC 검정으로 측정하였다;
Figure pct00019
주의: 실시예 5에서 (1,1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드가 촉매로 사용되는 경우, 이 방법의 마지막 단계에서의 아세토니트릴로의 용매 변경은 필요없음.
실시예 5
6- 메틸 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2-디 히드로피 리딘-3- 카르복실산
Figure pct00020
아세토니트릴 (30.3 L, 3 rel vol)을 충전하고, 이어서 팔라듐(II) 아세테이트 (260 g, 0.05 mol eq) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (980 g, 0.1 mol eq)을 충전하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응물에 물 (60.6 L, 6 rel vol) 중의 탄산칼륨 (10.0 kg, 3.0 mol eq)의 용액을 첨가하였다. 아세토니트릴 중의 용액으로서의 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (31.8％ w/w, 20.3 kg, 1.3 mol eq)을 첨가하고, 이어서 5-요오도-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (10.1 kg, 1 mol eq, 한계 시약)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류되도록가열하고, HPLC 분석으로 판단하여 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 생성 케이크를 아세토니트릴 (10.1 L, 1 rel vol)로 세척하고, 케이크를 폐기하였다. 여과액을 50 ℃가 되도록 가열하였다. 반응물에 6 M 염산 (60.6 L, 6 rel vol)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 60 분 동안 교반하고, 5 ℃로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 2회 (2 x 20.2 L, 2 x 2 rel vol) 및 저온의 (약 5 ℃) 아세토니트릴 (10.1 L, 1 rel vol)로 세척하였다. 고체를 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물 (8.1 kg, 21.5 mol, 77％)을 수득하였다;
Figure pct00021
실시예 5a
6- 메틸 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2-디 히드로피 리딘-3- 카르복실산의 대안적인 제조
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (322.0 kg, THF/헥산 중의 용액으로서 12.2％ w/w, 1.7 mol eq)에 아세토니트릴 (117.5 L, 2.5 rel vol)을 충전하였다. (1,1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드 (3.79 kg, 0.05 mol eq)를 충전하고, 이어서 물 (235 L, 5 rel vol)을 충전하였다. 교반 후, 트리에틸아민 (33.7 kg, 3 mol eq)을 충전하고, 물 계열 린스액을 적용하였다(47.0 L, 1 rel vol). 추가 교반 후, 5-요오도-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (47.0 kg, 1 mol eq, 한계 시약)을 충전하였다. 반응물을 가열하고, HPLC 분석으로 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, N-아세틸-L-시스테인 (1.9 kg, 0.1 mol eq)을 충전하였다. 추가 교반 후, 반응물을 여과하였다. 여과물을 가열하고, 4 M 황산 (118.7 L, 2.5 rel vol)을 충전하였다. 반응물을 교반한 후, 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 고체를 물로 2회 (2 x 94 L, 2 x 2 rel vol) 및 아세토니트릴 (47.0 L, 1 rel vol)로 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물 (35.0 kg, 92.8 mol, 83％)을 수득하였다.
실시예 6
6- 메틸 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-N-((5-( 메틸술포닐 )피리딘-2-일) 메틸 )-2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 (화합물 (I))
Figure pct00022
6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (52.0 kg, 1 mol eq, 한계 시약) 및 아세토니트릴 (208 L, 4 rel vol,)을 충전하였다. 반응 혼합물을 50 ℃가 되도록 가열하였다. HPLC로 판단하여 반응이 완료될 때까지 아세토니트릴 중의 용액으로서의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (208 L, 4 rel vol)을 반응물에 충전하였다. C-(5-(메탄술포닐)피리딘-2-일)메틸아민 모노히드로클로라이드 (33.8 kg, 1.1 mol eq)를 충전하고, HPLC로 판단하여 반응이 완료된 것으로 간주될 때까지 반응물을 50 ℃에서 유지시켰다. 물 (780 L, 15 rel vol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 냉각시키고, 추가로 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 2회 (2 x 104 L, 2 x 2 rel vol) 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물 (96.0 kg, 176.0 mol, 96％)을 수득하였다;
Figure pct00023
중간체
출발 물질로서 사용된 C-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일)-메틸아민 히드로클로라이드는 다음과 같이 제조되었다.
5- 메탄술포닐 -피리딘-2- 카르보니트릴
5-브로모-2-시아노피리딘 (17.5 kg, 1 mol eq, 한계 시약) 및 DMSO (103.6 L, 6 rel vol)에 나트륨 메탄술피네이트 (13.7 kg, 1.4 mol eq)를 충전하고, 반응물을 100 ℃가 되도록 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고, 물 (163 L, 9.3 rel vol)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 이어서, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 9 시간 이상 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 2회 (40 L, 2.3 rel vol) 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물 (10.9 kg, 5.9 mol, 60％)을 수득하였다;
Figure pct00024
5- 메탄술포닐 -피리딘-2- 카르보니트릴의 대안적인 제조
5-브로모-2-시아노피리딘 (38.0 kg 1.0 mol eq, 한계 시약) 및 나트륨 메탄 술피네이트 (29.68 kg, 1.4 mol eq)를 충전하고, 이어서 DMSO (228 L, 6 rel vol)를 충전하였다. 반응물을 100 ℃ 내지 105 ℃가 되도록 가열하고, HPLC 분석으로 판단하여 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 미리 가열한 물 (356 L, 9.4 rel vol)에 첨가하였다. 냉각 및 교반 후, 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 고체를 물 (456 L, 12 rel vol)로 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물 (33 kg, 18.1 mol, 87％)을 수득하였다.
C-(5- 메탄술포닐 -피리딘-2-일)-메틸아민 모노히드로클로라이드
5-메탄술포닐-피리딘-2-카르보니트릴 (3.0 kg, 1 mol eq, 한계 시약)에 무수 에탄올 (30.7 L, 10 rel vol), 32％ 수성 6 M 히드로클로라이드 산 (3.9 kg, 2 mol eq) 및 탄소상 팔라듐 (303 g, 1.50 g, 10％ w/w)을 충전하였다. HPLC 분석으로 판단하여 반응이 완료될 때까지 수소 대기 (2.5 bar) 하에서 25 ℃에서 반응물을 교반하였다. 물 (5.4 L, 1.8 rel vol)을 충전하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물 (1.8 L, 0.6 rel vol)로 세척하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에탄올 (30.0 L, 10 rel vol)을 충전하였다. 혼합물을 냉각시키고, 교반한 후, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에탄올 (16.9 L, 5.6 rel vol)로 세척하고, 고체를 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물 (3.1 kg, 13.8 mol, 84％)을 수득하였다;
Figure pct00025
C-(5- 메탄술포닐 -피리딘-2-일)-메틸아민 모노히드로클로라이드의 대안적인 제조
5-메탄술포닐-피리딘-2-카르보니트릴 (22 kg, 1.0 mol eq, 한계 시약)에 탄소상 팔라듐 (2.0 kg, 5％ w/w), 에탄올 (110 L, 5 rel vol), 물 (14 L, 0.64 rel vol) 및 염산 (25.04 kg, 32％ w/w)을 충전하였다. 에탄올 계열 린스액 (16 L, 0.7 rel vol)을 이어서 충전하였다. 반응 혼합물을 가열하고, HPLC 분석으로 판단하여 반응이 완료될 때까지 수소 대기에 적용하였다. 물 (108 L, 4.9 rel vol)을 충전하고, 촉매를 여과해 내고, 물 (36 L, 1.6 rel vol)로 세척하였다. 합한 여과물을 대략 2.5 rel vol이 되도록 감압하에 농축시켰다. 이어서, 반응물을 가열하고, 에탄올 (126.3 L, 5.7 rel vol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 교반한 후, 여과에 의해 단리하였다. 고체를 에탄올 (73.7 L, 3.3 rel vol)로 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물 (20.1 kg, 9.05 mol, 82％)을 수득하였다.
실시예 7
6- 메틸 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-N-((5-( 메틸술포닐 )피리딘-2-일) 메틸 )-2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 토실레이트 형태 A (화합물 (I) 토실레이트 형태 A)
Figure pct00026
6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (6.06 g, 1.0 mol eq, 한계 시약) 및 아세토니트릴 (121.7 mL, 20 rel vol)을 충전하고, 80 ℃가 되도록 가열하였다. 아세토니트릴 (24.34 mL, 4 rel vol) 중의 4-톨루엔술폰산 일수화물 (2.11 g, 1.0 mol eq)의 용액을 첨가하였다. 80 ℃ 및 5 ℃ 간 온도 사이클링을 수행하였다(임의적 단계). 5 ℃에 도달할 때, 슬러리를 인-라인 로터-스테이터 밀에 통과시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (9.13 mL, 1.5 rel vol)으로 2회 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물 (5.98 g, 8.34 mmol, 76％)을 수득하였다;
Figure pct00027
실시예 7a
화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 대규모 제조
6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-((5-(메틸술포닐)피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1-(3-트리플루오로메틸)페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (45.3 kg, 83.0 mol, 한계 시약) 및 아세토니트릴 (906 L, 20 rel vol)을 반응 용기에 충전하고, 80 ℃가 되도록 가열하였다. 아세토니트릴 (181.2 L, 4 rel vol) 중의 4-톨루엔술폰산 일수화물 (15.9 kg, 1.0 mol eq)의 용액을 첨가하였다. 아세토니트릴 계열 린스액 (45.3 L, 1 rel vol) 첨가 후, 80 ℃ 및 5 ℃ 간 온도 사이클링을 수행하였다. 5 ℃에 도달할 때, 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (68.0 L, 1.5 rel vol)으로 2회 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물 (52.8 kg, 73.6 mol, 89％)을 수득하였다.
필요한 경우, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 밀링한 후, 상기 실시예 7a에 개시된 방법과 유사한 방법을 이용하여 여과로 단리할 수 있다.
실시예 8
6- 메틸 -5-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-2-옥소-1-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1,2-디히드로-피리딘-3- 카르복실산 (5- 메탄술포닐피리딘 -2- 일메틸 )-아미드의 염의 제조
실시예 8a:
화합물 (I) 토실레이트 형태 A
6-메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-옥소-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (5-메탄술포닐피리딘-2-일메틸)-아미드 (화합물 (I)) (4.50 g, 8.26 mmol)을 아세토니트릴 (270 ml)에 용해시켰다. 화합물 (I)의 교반 용액에 아세토니트릴 (13 ml)에 용해시킨 톨루엔-4-술폰산 (1.57 g, 8.26 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성물은 곧 침전하기 시작했다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 증발에 의해 대략 100 mL의 아세토니트릴을 제거하였다. 현탁액을 다시 밤새 교반한 후, 여과하였다. 생성물을 진공하에 50 ℃에서 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다; 수율 5.18g, 7.22 mmol, 87％
실시예 8b:
화합물 (I) 메실레이트
실시예 8a에서의 화합물 (I) 토실레이트의 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 화합물 (I) (2.0 g, 3.67 mmol) 및 메탄 술폰산 (0.35 g, 3.67 mmol)으로부터 화합물 (I) 메실레이트를 합성하여, 표제 생성물을 수득하였다; 수율 2.2 g, 3.45 mmol, 94％.
실시예 8c:
화합물 (I) p-크실렌-2- 술포네이트 (2,5- 디메틸벤젠술포네이트 ) 형태 A
실시예 8a에서의 화합물 (I) 토실레이트의 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 화합물 (I) (50 mg, 0.092 mmol) 및 p-크실렌-2-술폰산 (20 mg, 0.092 mmol)으로부터 화합물 (I) p-크실렌-2-술포네이트를 합성하였다. 밤새 교반 후에도 침전물이 수득되지 않았다. 용매를 50％ 증발시키고, 추가 하룻밤 동안 교반한 후에 표제 생성물의 양호한 침전물이 수득되었다; 수율 56 mg, 0.076 mmol, 83％. 화합물 (I) p-크실렌-2-술포네이트 (2,5-디메틸벤젠술포네이트) 형태 A는 결정성이었고, 도 8에 제시된 분말 X-선 회절 패턴을 나타내었다.
실시예 8d:
화합물 (I) 에실레이트
실시예 8a에서의 화합물 (I) 토실레이트의 합성에 대해 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 화합물 (I) (50 mg, 0.092 mmol) 및 에탄 술폰산 (9.3 mg, 0.092 mmol)으로부터 화합물 (I) 에실레이트를 합성하였다. 밤새 교반 후에도 침전물이 수득되지 않았다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (2 ml)를 첨가하였다. 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 밤새 교반하고, 여과하고, 진공하에 50 ℃에서 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다; 수율 49 mg, 0.075 mmol, 81％.
실시예 8e:
화합물 (I) 1,5- 나프탈렌디술포네이트
실시예 8a에 기재된 화합물 (I) 토실레이트의 제조에 사용된 동일한 절차를 이용하여 화합물 (I) (50 mg, 0.092 mmol) 및 1.0 또는 0.5 당량의 1,5-나프탈렌디술폰산 (26.5 mg, 0.092 mmol) 또는 (13.3 mg, 0.046 mmol)을 이용하여 화합물 (I) 1,5-나프탈렌디술폰산 염을 합성하고자 시도하였다. 술폰산의 용해도가 매우 낮기 때문에, 여분의 아세토니트릴 (200 μl) 및 메탄올 (100 μl)을 첨가하였다. 둘 모두에서 반응 침전물이 형성되었다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 다음 날 침전물은 검 유사 고체로 변형되었다. 결정화를 중지시키고, 용매를 증발시켰다. 3가지의 다른 용매를 다음과 같이 시험하였다.
상기 기재된 2가지 실험으로부터의 잔류물을 각각 세 부분으로 나누었다. 각각의 부분에 에탄올, 디옥산 또는 에틸 아세테이트로부터 선택된 용매를 첨가하였다. 슬러리를 형성시키고, 이를 밤새 교반하였다. 이 슬러리로부터의 고체는 실질적으로 비결정성이거나 불량하게 결정성이었다.
실시예 8f:
화합물 (I) 히드로클로라이드
화합물 (I) 토실레이트의 제조에 대해 실시예 8a에 기재된 동일한 방법을 사용하여 화합물 (I) (50 mg, 0.092 mmol) 및 염산 (92 μl, 0.092 mmol, 물 중 1 M)으로부터 화합물 (I) 히드로클로라이드를 합성하고자 시도하였다. 밤새 교반 후에도 침전물이 수득되지 않았다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (2 ml)를 첨가하였다. 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 고체는 실질적으로 비결정성이거나 불량하게 결정성이었다.
실시예 8g:
화합물 (I) 술페이트
화합물 (I) 토실레이트의 제조에 대해 실시예 8a에 기재된 동일한 방법을 사용하여 화합물 (I) (50 mg, 0.092 mmol) 및 황산 (2 g) (92 μl, 0.092 mmol, 물 중 1 M)으로부터 화합물 (I) 술페이트를 합성하고자 시도하였다. 밤새 교반 후에도 침전물이 수득되지 않았다. 용매를 증발시키고, 아세토니트릴 (1 ml)을 첨가하였다. 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 고체는 실질적으로 비결정성이거나 불량하게 결정성이었다.
실시예 9
아세토니트릴이 아닌 다른 용매로부터 제조된 6- 메틸 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-N-((5-( 메틸술포닐 )피리딘-2-일) 메틸 )-2-옥소-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2-디 히드로피 리딘-3- 카르복스아미드 토실레이트 (화합물 (I) 토실레이트 형태 A).
실시예 9a
화합물 (I) (3 g, 1.0 mol eq, 한계 시약)에 테트라히드로푸란 (120 mL, 40 rel vol)을 충전하였다. 온도를 65 ℃로 조정하자, 용액이 형성되었다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (1.06 g, 1.0 mol eq)을 테트라히드로푸란 (6.0 mL, 2 rel vol)에 용해시켰다. 이 용액을 반응물에 충전시켰다. 교반 및 냉각 후, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 테트라히드로푸란 (6.0 mL, 2 rel vol)으로 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 화합물 (I) 토실레이트 (3.52 g, 4.90 mmol, 89％)를 수득하였다.
실시예 9b
화합물 (I) (3 g, 1.0 mol eq, 한계 시약)에 부티로니트릴 (45 mL, 15 rel vol)을 충전하였다. 온도를 100 ℃로 조정하자, 용액이 형성되었다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (1.06 g, 1.0 mol eq)을 부티로니트릴 (18 mL, 6 rel vol)에 용해시켰다. 이 용액을 반응물에 충전시켰다. 교반 및 냉각 후, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 부티로니트릴 (4.5 mL, 1.5 rel vol)로 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 화합물 (I) 토실레이트 (3.37 g, 4.70 mmol, 85％)를 수득하였다.
실시예 9c
화합물 (I) (5 g, 1.0 mol eq, 한계 시약)에 메틸 에틸 케톤 (150 mL, 30 rel vol)을 충전하였다. 온도를 80 ℃로 조정하자 용액이 형성되었다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (1.76 g, 1.0 mol eq)을 메틸 에틸 케톤 (20 mL, 5 rel vol)에 용해시켰다. 이 용액을 반응물에 충전시켰다. 메틸 에틸 케톤 계열 린스액 (5 mL, 1 rel vol)을 적용하였다. 교반, 온도 사이클링 및 냉각 후, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 메틸 에틸 케톤으로 2회 (2 x 25 mL, 2 x 5 rel vol) 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 화합물 (I) 토실레이트 (5.93 g, 8.19 mmol, 89％)를 수득하였다.
실시예 9d
화합물 (I) (2.5 g, 1.0 mol eq, 한계 시약)에 시클로헥사논 (50 mL, 20 rel vol)을 충전하였다. 온도를 80 ℃로 조정하자 용액이 형성되었다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (881 mg, 1.0 mol eq)을 시클로헥사논 (10 mL, 4 rel vol)에 용해시켰다. 이 용액을 반응물에 충전시켰다. 시클로헥사논 계열 린스액 (2.5 mL, 1 rel vol)을 충전하였다. 교반, 온도 사이클링 및 냉각 후, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 시클로헥사논으로 2회 (2 x 3.75 mL, 2 x 1.5 rel vol) 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 화합물 (I) 토실레이트 (2.31 g, 3.14 mmol, 69％)를 수득하였다.
실시예 9e
화합물 (I) (5 g, 1.0 mol eq, 한계 시약)에 아세톤 (150 mL, 30 rel vol)을 충전하였다. 온도를 55 ℃로 조정하자 용액이 형성되었다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (1.77 g, 1.0 mol eq)을 아세톤 (10 mL, 2 rel vol)에 용해시켰다. 이 용액을 반응물에 충전시켰다. 교반 및 냉각 후, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 아세톤 (10 mL, 2 rel vol)으로 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 화합물 (I) 토실레이트 (5.98 g, 8.33 mmol, 91％)를 수득하였다.
실시예 9f
화합물 (I) (3 g, 1.0 mol eq, 한계 시약)에 부탄-1-올 (135 mL, 45 rel vol)을 충전하였다. 온도를 100 ℃로 조정하자 용액이 형성되었다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (1.06 g, 1.0 mol eq)을 부탄-1-올 (12 mL, 4 rel vol)에 용해시켰다. 이 용액을 반응물에 충전시켰다. 부탄-1-올 계열 린스액 (3 mL, 1 rel vol)을 충전하였다. 교반, 온도 사이클링 및 냉각 후, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 부탄-1-올로 2회 (2 x 4.5 mL, 2 x 1.5 rel vol) 세척하고, 일정한 중량이 되도록 건조시켜 화합물 (I) 토실레이트 (2.96 g, 4.03 mmol, 73％)를 수득하였다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 특성화
화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 X-선 분말 회절 (도 1)은 이 물질이 결정성인 것을 나타낸다. 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 XRPD 패턴에서 가장 우세한 피크들은 앞서 본원에 기재되어 있으며, 표 3에 열거되어 있다. 화합물 (I) 토실레이트 형태 A에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC)은 약 237 ℃에서 시작하는 단일 용융 흡열을 나타낸다 (도 2). 열중량측정 분석에서 눈에 띄는 중량 손실은 관찰되지 않는다 (도 2). 중량측정 증기 흡착 (GVS)을 사용한 습기 흡착 측정에 의하면, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A가 80％ RH에서 약 0.2％의 매우 낮은 습기 흡수를 갖는 것으로 나타났다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 생체이용률
이하에 기재된 개 연구에서, 수성 현탁액 중의 결정성 화합물 (I) 유리 염기와 비교하여 젤라틴 캡슐 중의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 생체이용률의 차이를 측정하였다.
비글(Beagle) 개 (각각의 제제에 대해 3마리)에 젤라틴 캡슐 중의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A (1.0 mg/kg 화합물 (I) 유리 염기에 상당하는 용량) 또는 1.2％ w/w 아비셀 및 0.1％ w/w 폴리소르베이트 80과 함께 물에 현탁된 0.8 mg/kg 결정성 화합물 (I) 유리 염기의 수성 현탁액을 경구적으로 투여하였다. 경구 투여 후 측정된 화합물 (I)의 혈장 농도는 도 4에 제시되어 있다.
본 개 연구의 결과로부터 계산된 생체이용률은 캡슐 중의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 경우 약 38％였으며, 수성 현탁액 중의 유리 염기의 경우 약 12％에 불과하였다. 따라서 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 생체이용률은 유리 염기보다 약 3배 더 높았다.
실시예 10
롤러 압축으로 제조된 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 정제 제제
이하에 기재된 롤러 압축 및 코팅 방법을 이용하여 표 4에 제시된 성분을 함유한 코팅된 정제 제제를 제조하였다.
물질 양
(정제 당 mg ) 		1회분 당 양
( kg )
화합물 (I) 토실레이트 형태 A
(미분된 것)1
(30 mg 화합물 (I)에 상당함)		 39.9 1.98
미세결정성 셀룰로스 (MCC)
(아비셀 PH101, SCG)		 314.1 15.72
이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물
(테르모포스제)		 20.0 1.00
가교결합된 폴리비닐피롤리돈
(콜리돈 CL, BASF제)		 16.0 0.80
나트륨 라우릴 술페이트 (SDS) 4.0 0.20
나트륨 스테아릴 푸마레이트 6.0 0.30
1. 표 4에 제시된 화합물 (I) 토실레이트의 39.9 mg/정제는 100％ 순수한 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 39.5 mg/정제에 상당하였다.
정제 코어
화합물 (I) 토실레이트를 적합한 스크린을 통해 밀링하여 파쇄하고, 이어서텀블링 혼합기에서 상기 미세결정성 셀룰로스의 약 2/3와 혼합하였다. 이 프리믹스를 적합한 스크린을 통해 밀링하여 파쇄하였다. 이어서, 상기 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, SDS (밀링된 것) 및 나머지 미세결정성 셀룰로스를 유사한 방식으로 각각 파쇄하였다. 이어서, 이 프리믹스 및 부형제를 텀블링 혼합기에서 함께 혼합하여 균일 믹스를 제조하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 2/3을 스크리닝하고 상기 믹스와 블렌딩하고, 이어서 이를 통상의 롤러 압축기 (알렉산더베르크(Alexanderwerk) WP 120x40V)를 사용하여 건식 과립화하였다. 생성된 과립을 스크리닝된 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 나머지와 혼합하고, 가압하여 정제 코어를 형성하였다. 8회분을 함께 가압하여 정제 코어를 형성하였다.
정제 코팅
이어서, 정제 코어 (40 kg의 4회분)를 통상의 팬 코터(pan coater)를 이용하여 코팅하였다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스, PEG 6000 및 이산화티탄의 수성 현탁액을 상기 정제 코어에 분무하여 필름 코트를 적용하였다. 정제 코팅물은 정제 당 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (하이드로멜로스(Hydromellose) 6 Pas) 10.6 mg, 폴리에틸렌 글리콜 6000 (PEG6000) 2.7 mg 및 이산화티탄 2.7 mg으로 이루어졌다.
미세결정성 셀룰로스의 양을 증가시켜 낮은 강도의 정제 중에 존재하는 소량의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 보상하게 함으로써 2.5 mg 및 10 mg 화합물 (I)의 동등물을 제공하는 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 함유한 정제를 유사한 방법으로 제조하였다. 따라서, 이 정제 코어는 일정한 중량을 가졌다(즉, 2.5, 10 및 30 mg 정제에 있어서, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A 및 미세결정성 셀룰로스의 양의 합이 동일함 (대략 354 mg/정제)).
용해
표 4에 기재된 바와 같이 제조된, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A (30 mg 화합물 (I) 유리 염기에 상당함)를 함유하는 정제 코어의 용해 프로파일을 캡슐 중의 결정성 화합물 (I) 토실레이트 형태 A (30 mg 화합물 (I) 유리 염기에 상당함)의 용해와 비교하였다. 용해는, 완전 자동화 시스템인 지마크 멀티도즈 G3에서 USP 용해 장치 2 (패들)를 75 rpm으로 및 37℃에서 사용하여 900 mL의 0.1 M HCl (pH 1) 중에서 측정하였다. 분석은 검출 파장이 337 nm인 UV 분광광도계로 실시하였다. 결과는 도 5에 제시되어 있다. 표 4에 따라 제조된 정제 (마름모형 데이타 포인트)의 경우, 캡슐로부터의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A 단독 (사각형 데이타 포인트)의 용해와 비교하여 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 용해 속도가 더 높았다.
실시예 11
직접 타정에 의해 제조된 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 정제 제제.
이하의 표 5에 제시된 조성을 가진 정제를 다음과 같이 제조하였다.
물질 양 (정제 당 mg )
화합물 (I) 토실레이트 형태 A (미분된 것) 39.5
미세결정성 셀룰로스 (MCC) (아비셀 PH101, SCG) 316.5
이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 (테르모포스제) 20.0
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 (콜리돈 CL, BASF제) 16.0
나트륨 라우릴 술페이트 (SDS) 4.0
나트륨 스테아릴 푸마레이트 4.0
미세결정성 셀룰로스의 약 1/3 (즉 158.2 g의 총량의 1/3 = 약 53 g)을 체로 거르고, 체로 걸러진 미분된 화합물 (I) 토실레이트 형태 A (19.8 g)와 혼합하였다. 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 (10 g), 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈 (8.0 g) 및 SDS (막자사발에서 분쇄된 것, 2.0 g)를 각각 체로 거르고, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 혼합물에 첨가하였다. 남아있는 미세결정성 셀룰로스를 체로 거르고, 상기 분말 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 텀블링 혼합기에서 혼합하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (1.0 g)를 체로 거른 후 상기 혼합된 분말 99 g에 첨가하고, 시판 장치 (즉 디아프 TM20)를 이용하여 가압하여 정제를 형성하였다.
실시예 12
롤러 압축으로 제조된 화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 정제 제제
이하에 기재된 롤러 압축 방법을 사용하여 표 6에 제시된 성분을 함유한 정제 제제를 제조하였다.
물질 양 (정제 당 mg )
화합물 (I) 토실레이트 형태 A 39.5
미세결정성 셀룰로스 (MCC) (아비셀 PH101, SCG) 314.5
이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 (테르모포스제) 20.0
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 (콜리돈 CL, BASF제) 16.0
나트륨 라우릴 술페이트 (SDS) 4.0
나트륨 스테아릴 푸마레이트 6.0
미세결정성 셀룰로스의 약 1/3 (즉 총량 158 g의 1/3 = 약 53 g)을 체로 거르고, 체로 걸러진 화합물 (I) 토실레이트 형태 A (20 g)와 혼합하였다. 이염기성 칼슘 포스페이트 탈수화물 (10 g), 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈 (8.0 g) 및 SDS (막자사발에서 분쇄된 것, 2.0 g)을 각각 체로 거르고, 화합물 (I) 토실레이트 형태 A를 함유한 상기 분말 혼합물에 첨가하였다. 나머지 미세결정성 셀룰로스를 체로 거르고, 상기 분말 혼합물에 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 텀블링 혼합기에서 혼합하였다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (1 g)를 체로 거른 후 상기 혼합된 분말 95 g에 첨가하고, 시판 롤러 압축 기기 (벡터(Vector) TFC 라보(Labo))를 이용하여 과립화하였다. 과립화된 분말을 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (0.4 g)와 혼합하고, 시판 장치 (즉 디아프 TM 20)를 이용하여 가압하여 정제를 형성하였다.
실시예 13
화합물 (I) 토실레이트 형태 A의 용해 및 화학적 안정성에 대한 이염기성 칼슘 포스페이트의 효과
실시예 10에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하되, 혼합물을 롤러 압축 보다는 DIAF를 사용하여 슬러깅하여 건식 과립화하여, 표 7에 제시된 성분을 함유한 코팅되지 않은 정제 코어를 제조하였다.
물질 양 (％ w/w)
제제 A 		양 (％ w/w)
제제 B
화합물 (I) 토실레이트 형태 A 10 10
미세결정성 셀룰로스 (MCC)
(아비셀 PH101, SCG) 		78.5 83.5
이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물
(테르모포스제)		 5 -
가교결합된 폴리비닐피롤리돈
(콜리돈 CL, BASF제) 		4 4
나트륨 라우릴 술페이트 (SDS) 1 1
나트륨 스테아릴 푸마레이트 1.5 1.5
상기 정제 코어를 40 ℃에서 75％ 상대 습도에서 4주 동안 보관한 후, 시험 시작시의 정제와 비교하여 불순물에 대해 분석하였다.
상기 조성물 중의 불순물은, 워터스 HSS T3 C18-컬럼 (100x2.1 mm, 1.8 um 입자 함유)이 구비된 워터스 액퀴티(Acquity) UPLC, 이동상으로서 아세토니트릴을 이용한 구배 및 10 mM 포스페이트 완충액 (pH 3.1), 온도 25 ℃를 이용하여 측정하였다. 불순물의 양은 불순물의 상대적 피크로 측정하였다. 결과는 표 8에 제시되어 있다.
제제 보관 시간 ( 개월수 ) 불순물의 총량 (%w/w)
A 0 < 0.05
A 1 0.33
B 0 < 0.05
B 1 1.29
용해
표 7에서의 정제 제제 A 및 B의 용해 프로파일을 완전 자동화 시스템인 지마크 멀티도즈 G3에서 USP 용해 장치 2 (패들)를 75 rpm으로 및 37℃에서 사용하여 900 mL의 0.1 M HCl (pH 1) 중에서 측정하였다. 분석은 검출 파장이 337 nm인 UV 분광광도계로 실시하였다. 결과는 도 6에 제시되어 있다. 이는, 이염기성 칼슘 포스페이트를 함유하지 않은 제제 B에서보다 이염기성 칼슘 포스페이트를 함유한 제제 A에서 화합물 (I) 토실레이트의 용해 속도가 더 높았음을 보여준다.
실시예 14
롤러 압축으로 제조된 정제
실시예 12에 기재된 방법과 유사한 롤러 압축 방법을 사용하여 표 9에 제시된 정제 조성물을 제조하였다.
물질 양 (％ w/w)
제제 C 		양 (％ w/w)
제제 D
화합물 (I) 토실레이트 형태 A
(미분된 것) 		10 10
미세결정성 셀룰로스 (MCC 아비셀 PH302) 79 -
이소말트 (갈렌(Galen) IQ) - 79
이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물
(테르모포스제)		 5 5
가교결합된 폴리비닐피롤리돈
(콜리돈 CL, BASF제) 		4 4
나트륨 라우릴 술페이트 (SDS) 1 1
나트륨 스테아릴 푸마레이트 1 1
용해
표 9에서의 정제 제제 C 및 D의 용해는 지마크 멀티도즈 G3 시스템에서의 USP 용해 장치 2 (패들)를 75 rpm으로 및 37℃에서 사용하여 900 ml의 용해 부피의 0.05 M 포스페이트 완충액 (pH 6.8)에서 측정하였다. 분석은 검출 파장이 337 nm인 UV 분광광도계로 실시하였다. 결과는 도 3에 제시되어 있다.
실시예 15
화합물 (I) 토실레이트 형태 A, 락토스 및 미세결정성 셀룰로스를 함유하는 정제 조성물
실시예 10에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 윤활제를 제외한 성분을 혼합한 후, 혼합물을 슬러깅 및 밀링하여 표 10에 제시된 정제 조성물을 제조하였다. 생성된 분말을 윤활제와 혼합한 후, 타정하였다.
성분 양 (정제 당) 기능
화합물 (I) 토실레이트 형태 A
(30 mg 화합물 (I)에 상응함)		 39.5 활성 물질
셀룰로스, 미세결정성 / 미세결정성 셀룰로스 20 희석제
크로스포비돈 16 붕해제
락토스 일수화물 312.5 희석제
나트륨 라우릴 술페이트 4 계면활성제
나트륨 스테아릴 푸마레이트 8 윤활제
실시예 16
화합물 (I) 토실레이트 형태 B의 제조
실시예 16a
실온에서 바이알 중에서 THF (5 ml) 중의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A (5.9 mg)의 용액을 제조하였다. 이 용액에 시클로헥산 (1 ml)을 신속히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 건조되기까지 증발하도록 방치하여 화합물 (I) 토실레이트 형태 B를 수득하였다.
실시예 16b
실온에서 바이알 중에서 디옥산 (5 ml) 중의 화합물 (I) 토실레이트 형태 A (5 mg)의 용액을 제조하였다. 이어서, 이 바이알을 천공된 알루미늄 호일로 덮고, 용매가 증발될 때까지 혼합물을 5 ℃에서 정치시켜, 화합물 (I) 토실레이트 형태 B를 수득하였다.
화합물 (I) 토실레이트 형태 B의 X-선 분말 회절은 도 7에 제시되어 있다.
생물학적 활성
인간 호중구 엘라스타제 켄칭 - Fret 검정
이 검정은 혈청에서 정제한 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)를 사용한다 (문헌 [Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841]). HNE를 50％ 글리세롤이 첨가된, 50 mM 나트륨 아세테이트 (NaOAc), 500 mM 염화나트륨 (NaCl) (pH 5.5) 중에서 -20 ℃에서 보관하였다. 사용된 프로테아제 기질은 엘라스타제 기질 V 플루오로제닉(Fluorogenic), MeOSuc-AAPV-AMC이었다(문헌 [Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64]). 상기 기질을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 -20 ℃에서 보관하였다. 검정의 첨가는 다음과 같이 하였다: 시험 화합물 및 대조군을 흑색 96-웰 편평바닥 플레이트 (그라이너(Greiner) 655076)에, 100％ DMSO 중 1.0 μL으로 첨가하고, 이어서 0.01％ 트리톤(Triton) (상표명) X-100 디터전트(detergent)가 함유된 검정 완충액 중의 30 μL HNE를 첨가하였다. 상기 검정 완충액의 구성은 이하와 같았다: 100 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS) (pH 7.5) 및 500 mM NaCl. 상기 효소 및 화합물을 실온에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 검정 완충액 중의 30 μl의 기질을 첨가하였다. 검정 물질을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 동안의 HNE 효소 및 기질의 농도는 각각 1.7 nM 및 100 μM이었다. 이어서, 60 μl 정지 용액 (140 mM 아세트산, 200 mM 모노클로로아세트산나트륨, 60 mM 아세트산나트륨, pH 4.3)을 첨가하여 검정을 중지시켰다. 월락(Wallac) 1420 빅터(Victor) 2 기기 상에서 여기 380 nm, 방출 460 nm로의 설정 하에 형광을 측정하였다. 모델 205를 사용하여 엑스엘핏(Xlfit) 곡선 적합으로 IC50 값을 측정하였다.
상기 검정으로 시험시에, 화합물 (I) (DMSO에 용해된 유리 염기로서)은 인간 호중구 엘라스타제 활성의 억제에 대해 12 nM (n=26)의 IC50 값을 나타내었다.

Claims (15)

  1. 6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-{[5-(메틸술포닐)피리딘-2-일]메틸}-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 4-메틸벤젠술포네이트 형태 A인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 형태 A가 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 2θ = 약 5.1, 7.3, 8.9, 17.0 또는 17.8°에서 1개 이상의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 형태 A가 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 2θ = 약 5.1, 7.3, 8.9, 17.0 및 17.8°에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 형태 A가 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이염기성 칼슘 포스페이트를 포함하는 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이염기성 칼슘 포스페이트 및 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 40 중량％ 이하의 이염기성 칼슘 포스페이트 및 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 제약 조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    a) 0.1 내지 40 중량부의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물;
    b) 2 내지 10 중량부의 이염기성 칼슘 포스페이트;
    c) 60 내지 90 중량부의 미세결정성 셀룰로스;
    d) 2 내지 10 중량부의 붕해제;
    e) 0.1 내지 2 중량부의 계면활성제; 및
    f) 0.1 내지 3 중량부의 윤활제
    (여기서, 모든 중량부는 총 조성물의 중량을 기준으로 한 것이며, a) 내지 f)의 중량부의 합은 100임)를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여를 위한 즉시 방출형 제약 조성물인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 코팅을 더 포함하는 제약 조성물.
  12. 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물.
  13. 염증성 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 질환이 COPD인 용도.
  15. 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 시클로헥사논, 부탄-1-올, 부티로니트릴, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤 및 아세톤 중에서 선택된 용매로부터 상기 형태 A를 결정화하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
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