TWI594975B - 二羧酸化合物 - Google Patents

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岩本理
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Description

二羧酸化合物
本發明係關於可用於用以預防或治療高血磷症、或與高血磷症相關連的疾病之化合物或其藥理容許鹽。
磷在DNA、RNA或骨等中作為重要的構成成分，於生物體內以各種型態存在，在生命維持活動中扮演重要的角色。
磷酸主要自食物中在消化道裡以無機磷的形式吸收，自腎臟以尿液形式***(非專利文獻1)。
血中磷濃度係藉由維他命D或副甲狀腺賀爾蒙(PTH)等之作用，控制於消化道之吸收、腎***及從骨之吸收‧代謝，而維持一定。
就腎衰竭而言，由於磷酸自腎之***降低，而呈現在大多數情況下血中磷濃度顯示異常高值之高血磷症。過剩的磷酸與血中鈣結合，於心血管系統中引起異位性鈣化(ectopic calcification)，而成為心肌梗塞等之心血管系統疾病之危險因子(非專利文獻2)。
又，高血磷症繼發性地引起低鈣血症，作為其補償而使特徵為血中PTH濃度上升的副甲狀腺機能亢進症發 作，此亦為腎骨失養症(renal osteodystrophy)之主要原因。如上述，慢性腎衰竭患者中之高血磷症，係使骨折‧骨痛等之慢性腎衰竭患者之生命品質(QOL)降低，且亦成為慢性腎衰竭患者之死亡的主要因素。
現在，作為高血磷症治療藥，除了飲食限制 ，亦將藉由於消化道中吸附磷酸而抑制其之吸收的磷酸吸附藥作為處方。作為口服吸附藥，有使用鈣製劑(沉澱碳酸鈣等)、聚合物製劑(Sevelamer Hydrochloride)、金屬鹽製劑(氫氧化鋁、碳酸鑭)等各種藥劑，然而各個藥劑亦有被指出問題點。
就鈣製劑而言，顯示因高鈣血症而助長血管鈣化(非專利文獻3)；關於聚合物製劑，有因1天服用數g之服藥遵囑性(medication compliance)之問題、或便秘‧下痢等之消化器關症狀之問題(非專利文獻4)。
另外，金屬鹽製劑已被指出有體內蓄積的危險性(非專利文獻5)，作為高血磷症治療藥，現時適當的治療藥並不存在。
對於消化道中之無機磷酸吸收，於小腸上皮細胞發現的鈉依存性磷酸運輸蛋白(transporter)係扮演重要的角色(非專利文獻6)，特異性地抑制該磷酸的主動傳輸之化合物，與口服吸附藥相比，可有效率地抑制自消化道之磷吸收，而期待可解決口服吸附藥中成為問題的服藥遵囑性之改善、消化器官症狀、蓄積之問題。
鑑於如上述之情事，而殷切期盼新的用以預防或治療高血磷症、或與高血磷症相關連的疾病之藥劑的開發。
作為關於本發明之化合物，有WO02011/136269中所記載之化合物，但所謂的本發明之化合物之必要部分構造不同。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO02011/136269
[非專利文獻]
[非專利文獻1]H. Murer et al. Pflugers Arch - Eur J Physiol (2004) 447:763-767
[非專利文獻2]F. Verbeke et al. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 6, 153 (2011)
[非專利文獻3]T. Kakuta et al. Am J Kidney Dis. 57(3):422 (2011)
[非專利文獻4]T. Maruyama et al. CLINICAL CALCIUM 19, 2, 100(248), (2009)
[非專利文獻5]M. R. Wills, J. Savory J. Lancet 2, 29 (1983)
[非專利文獻6]S. C. Schiavi et al. J Am Soc Nephrol 23: 1691, 2012
提供一種可用於作為用以預防及治療高血磷症之有效成分的化合物或其藥理容許鹽。
本發明者們有目的性地進行專心檢討開發可用於作為用以預防及治療高血磷症之有效成分的化合物之結果，進而完成本發明。即，本發明係如以下說明。
[1]一種具有通式(I)之化合物或其藥理容許鹽。
[式中，各取代基如以下所定義。
R1：C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-6烷基、R2：氫原子、或鹵素基
R3：氫原子、鹵素基、鹵化C1-6烷基、鹵化C1-6烷氧基、飽和環狀胺基、二烷基胺基、C3-6環烷基C1-6烷氧基、或烷氧基
A：C3-6環烷基環
X：CH、或N
Y：CH、或N
Z：CH、或N
n：選自1、2、3、或4之整數]
[2]如[1]記載之化合物或其藥理容許鹽，其中 具有通式(I)之化合物係具有通式(I’)之化合物。
[3]如[1]或[2]記載之化合物或其藥理容許鹽，其中R1為甲基、乙基、甲氧基乙基、環丙基、或環丙基甲基。
[4]如選自[1]至[3]中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，其中R2為氫原子、氯原子、或溴原子。
[5]如選自[1]至[4]中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，其中R3為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、二乙胺基、環丙基甲氧基、或甲氧基。
[6]如選自[1]至[5]中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，其中A為環己烷環。
[7]如選自[1]至[6]中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，其中X、Y、及Z為CH。
[8]如選自[1]至[7]中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽，其中n為2。
[9]如[1]或[2]中記載之化合物或其藥理容許鹽，其中各取代基係選自以下之取代基群組中任一者：R1：甲基、乙基、甲氧基乙基、環丙基、及環丙基甲基
R2：氫原子、氯原子、及溴原子
R3：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、二乙胺基、環丙基甲氧基、及甲氧基
A：環己烷環
X：CH、及N
Y：CH、及N
Z：CH、及N
n：2、及3。
[10]一種化合物或其藥理容許鹽，其係選自以下記載之化合物群組中任一者。
[11]一種如以下記載之化合物或其藥理容許鹽。
[12]一種如以下記載之化合物或其藥理容許鹽。
[13]一種如以下記載之化合物或其藥理容許鹽。
[14]一種如以下記載之化合物或其藥理容許鹽。
[15]如選自[10]至[14]中任一項記載之藥理容許鹽，其中藥理容許鹽為二鉀鹽。
[16]如選自[10]至[14]中任一項記載之藥理容許鹽，其中藥理容許鹽為二鈉鹽。
[17]如[15]或[16]記載之藥理容許鹽，其中藥理容許鹽為其水合物。
[18]一種醫藥組成物，其係含有如選自[1]至[17]中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽。
[19]如[18]記載之醫藥組成物，其係用以抑制磷之攝取。
[20]如[18]記載之醫藥組成物，其係用以預防或治療高血磷症。
[21]一種如選自[1]至[17]中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽之用途，其係用以製造用以預防或治療高血磷症之醫藥組成物。
[22]一種如選自[1]至[17]中任一項記載之化合物或其藥理容許鹽之用途，其係用以預防或治療高血磷症。
[23]一種高血磷症之預防或治療方法，其係藉由投與如選自[1]至[17]中任一項記載之化合物或其藥理容許 鹽之有效量。
本發明之具有通式(I)之化合物或其藥事上容許鹽，係可使用作為高血磷症等之預防及/或治療劑。
[實施發明之形態]
以下詳細說明本發明。
本說明書中所使用的取代基等之用語意指如下。
鹵素基：為氟原子、氯原子或溴原子
C1-6烷基：為碳數1-6個之直鏈或支鏈烷基，較佳為甲基、乙基、丙基或異丙基
鹵化C1-6烷基：為在碳數1-6個之直鏈或支鏈烷基上經鹵素基取代而成之基，較佳為三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基
鹵化C1-6烷氧基：為在碳數1-6個之直鏈或支鏈烷氧基上經鹵素基取代而成之基，較佳為三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基
C1-6烷氧基： 為在C1-6烷基上鍵結氧原子之基，較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基
C2-5飽和環狀胺基：為3-6員環之飽和基，具有氮原子作為構成該環之原子之基，較佳為四氫吖唉基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基、啉基、哌基
C1-6烷氧基C1-6烷基：為在C1-6烷基上經C1-6烷氧基取代而成之基，較佳為甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基
C3-6環烷基：為3-6員環之烷基，較佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基
C3-6環烷基環：為3-6員環之烷基環，較佳為環丙基環、環丁基環、環戊基環、環己基環，進一步較佳為1,3位具有連接鍵之環丁基環、1,3位具有連接鍵之環戊基環、1,4位具有連接鍵之環己基環
C3-6環烷基C1-6烷基：為在C3-6環烷基上鍵結C1-6烷基而成之基，較佳為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基
C3-6環烷基C1-6烷氧基：為在C3-6環烷基上鍵結C1-6烷氧基而成之基，較佳為環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己 基甲氧基、環丙基乙氧基、環丁基乙氧基、環戊基乙氧基、環己基乙氧基
C1-6二烷基胺基：為經2個C1-6烷基取代而成之胺基，較佳為二甲胺基、甲基乙基胺基、二乙胺基、乙基丙基胺基、二丙胺基
作為具有通式(I)之化合物，較佳為實施例中所記載之化合物，更佳為以下之化合物。
4-[2-(4-{[5-溴-2-({3-[(反-4-羧基環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸、4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸、4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸、4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(二乙胺基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸、4-[2-(4-{[2-({3-[(順-4-甲酸酯基環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸、4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸酯基環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(環丙基甲氧基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸、 4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸酯基環己基)(環丙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸。
此外，其構造式係如以下所示。
(藥理容許鹽)
所謂的「其藥理容許鹽」係表示可使用作為醫藥之鹽。在化合物上具有酸性基或鹼性基的情況下，藉由使其與鹼或酸反應，而可成為「與鹼之鹽」或「酸加成鹽」，藉此而表示其鹽。
又，所謂的「其藥理容許鹽」亦包含其水合物。
作為化合物之藥理容許「與鹼之鹽」，較佳為如鈉 鹽、鉀鹽、鋰鹽之鹼金屬鹽；如鎂鹽、鈣鹽之鹼土金屬鹽；如N-甲基啉鹽、三乙基胺鹽、三丁基胺鹽、二異丙基乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶基吡啶(pyrrolidinopyridine)鹽、甲基吡啶鹽之有機鹼鹽類或如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽，較佳為鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。
作為化合物之藥理容許「酸加成鹽」，較佳 為如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之低級烷磺酸鹽、如苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽之芳基磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽，最佳為氫鹵酸鹽(特別是鹽酸鹽)。
(水合物等)
本發明之化合物或其藥理容許鹽，其有因放置於大氣中或進行再結晶，而吸收水分、附著吸附水，而形成水合物的情況，本發明亦包含這樣的各種水合物、溶劑合物及多晶型(crystalline polymorphism)化合物。
(異構物)
本發明之化合物，依據取代基之種類，可存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，本發明之化合物雖 有僅以異構物之一形態來記載，但本發明亦包含其以外的異構物，亦包含異構物之經分離者，或其等之混合物。
本發明之化合物有具有不對稱碳原子、不對稱軸的情況，基於此而可存在光學異構物。本發明亦包含光學異構物之經分離者，或其等之混合物。
(同位素)
本發明之化合物亦包含標幟體，即以同位元素(例如2H、3H、13C、14C、35S等)取代化合物之1或2以上之原子而成之化合物。
(前藥)
本發明亦包含本發明之化合物之藥理學容許前藥。所謂的藥理學容許前藥，係具有藉由加溶劑分解或在生理學的條件下，可被轉換成胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前藥之基，可列舉例如：Prog.Med.,5,2157-2161(1985)中所記載之基。
作為該前藥，更具體可列舉：於化合物上存在胺基的情況，可列舉
其胺基經醯化、烷化、磷酸化的化合物(例如其胺基經二十醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧-1,3-二氧戊環(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、三級丁基化之化合物等)等；於化合物上存在羥基的情況，可列舉
其羥基經醯化、烷化、磷酸化、硼酸化之化合物( 例如其羥基經乙醯基化、十六醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、延胡索醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化之化合物等)等；於化合物上存在羧基的情況，可列舉
其羧基經酯化、醯胺化之化合物(例如其羧基經乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、醯胺化或甲基醯胺化之化合物等)等。
(製造方法)
本發明之化合物及其藥理容許鹽，可利用基於其基本構造或取代基之種類之特徵，而應用各種周知之合成法而製造。
此時，根據官能基之種類，在從原料至中間體之階段中，將該官能基取代成適當之保護基(可容易轉化成該官能基之基)，其在製造技術上係屬有效用的。作為此種保護基，可列舉例如Wuts(P.G.M.Wuts)及Greene(T.W.Greene)著之Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)中所記載之保護基等，因應彼等之反應條件而適當地選擇使用即可。
就此種方法而言，導入該保護基而進行反應後，因應需要，藉由去除保護基，而可以得到期望之化合物。此外，本發明之化合物之前藥，與上述保護基相同，可藉由在從原料至中間體的階段，導入特定之基，或使用所得到之化合物進一步進行反應而製造。反應可藉由應用一般之酯化、醯胺化、脫水等之方法而進行。
以下敘明關於化合物之製造方法。然而，製造方法不受下述方法任何限制。
[A法]
A法係製造本發明之化合物(A-II)及(A-III)之方法。
[式中，R1、R2、R3、A、X、Y、Z、n係如上述定義；R4及R5可為相同或相異，其係選自C1-6烷基之任一者之基；M表示與羧基形成鹽的金屬。]
(A-1步驟)將酯水解之步驟
其係將化合物(A-I)之酯在鹼之存在下，於溶劑中水解，而得到化合物(A-II)之步驟。
所使用之鹼，較佳為氫氧化鈉、氫氧化鋰等之鹼金屬氫氧化物，所使用之溶劑，較佳為水與四氫呋喃/甲醇之混合溶劑等。
反應溫度通常為20-60℃左右，反應時間通常為1-10 小時左右。
(A-2步驟)鹽化羧酸之步驟
其係藉由將化合物(A-II)與三級丁氧化鉀(tert-butoxy potassium)等之鹼金屬烷氧化物等處理，而鹽化之步驟。藉由同樣的方法，可製造各種無機及有機鹽。
例如將化合物(A-II)調製成四氫呋喃等之溶液後，於0-40℃左右，藉由添加三級丁氧化鉀進行鹽化而得到鉀鹽。
[B法]
B法係製造化合物(B-III)之方法，該化合物(B-III)係相當於在A法中所使用之化合物(A-I)的化合物。
[式中，R1、R2、R3、A、X、Y、Z、n係如上述定義；R4及R5可為相同或相異，其係表示選自C1-6烷基之任一者之基。]
(B-1步驟)藉由縮合形成醯胺之步驟
(i)將化合物(B-II)之羧酸先與草醯氯反應而活化，再使之與化合物(B-I)反應而製造化合物(B-III)；或是(ii)在縮合劑存在下使化合物(B-II)與化合物(B-I)反應，而製造化合物(B-III)之步驟。
(i)的情況下，例如在化合物(B-II)之二氯甲烷溶液中，於0℃~室溫，添加草醯氯與少量之二甲基甲醯胺，先放置片刻後，再藉由於0℃~室溫，添加化合物(B-I)與吡啶等之鹼而進行。通常，將反應溫度設定在室溫~80℃左右，將反應時間設定在1~24小時左右。
(ii)的情況下，例如在化合物(B-I)及化合物(B-II)的二甲基甲醯胺或二氯甲烷溶液中，添加鹼及縮合劑而進行反應。通常，反應溫度為室溫~80℃左右，反應時間為1~24小時左右。
作為所使用之鹼，較佳為二異丙基乙基胺等之3級胺。
作為所使用之縮合劑可列舉：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-苯并***鎓-3-氧 六氟磷酸鹽(1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-benzotriazolium-3-oxide hexafluorophosphate，以下有稱為HBTU的情況)、2-(1H-7-吖苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽(以下有稱為HATU的情況)、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓n-水合物(以下有稱為DMT-MM的情況)
1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(以下有稱為WSC、或EDCI的情況)等。
[C法]
C法係製造化合物(C-IV)之方法，該化合物(C-IV)相當於B法中所使用的化合物(B-I)的化合物。
此外，C-1步驟中，使用具有胺基以取代化合物(C-I)之硝基之化合物進行反應的情況下，即使不進行C-2步驟，亦可製造化合物(C-IV)。
[式中，R2、R3、X、Y、n係如上述定義；R4係表示選自C1-6烷基之任一者之基。]
(C-1步驟)藉由縮合形成醯胺之步驟
其係藉由與B法B-2步驟同樣的條件進行製造之步驟。
(C-2步驟)還原硝基成為胺基之步驟
其係將化合物(C-III)之溶液在氫氣環境下，10%鈀碳等之金屬觸媒的存在下，進行反應之步驟。
所使用的溶劑較佳為四氫呋喃等之醚類、乙醇等之醇類、或四氫呋喃/乙醇之混合溶劑。
通常，反應溫度為室溫~60℃左右，反應時間為1~10小時。
此外，本步驟可藉由在乙醇/水溶劑中回流加熱，而進行由鐵粉與氯化銨所引起之還原反應。
[D法]
D法係製造化合物(D-IV)之方法，該化合物(D-IV)係相當於C法中所使用之化合物(C-III)的化合物。就C法而言，相當於R3的取代基雖在最初步驟中就已經被導入，但在相當於R3的取代基為如飽和環狀胺基、二烷基胺基之基的情況下，其可如D法，藉由經由如D-1步驟、D-2步驟之步驟，導入R3。於此，作為如飽和環狀胺基、二烷基胺基之基，係以具有哌啶基之化合物為例。
[式中，R2、X、Y、n係如上述定義；R4係表示選自C1-6烷基之任一者之基。]
(D-1步驟)藉由縮合形成醯胺之步驟
其係藉由與C法C-1步驟同樣的條件，進行製造之步驟。
(D-2步驟)藉由取代反應在苯環上導入取代基之步驟
其係在化合物(D-III)之溶液中，添加吡咯啶、哌啶、二乙胺等之飽和環狀胺、或二烷基胺而進行反應之步驟。
作為所使用溶劑，較佳為四氫呋喃等之醚類。
反應溫度通常為室溫~80℃，反應時間為1~24小時左右。
[E法]
相當於在C法中所使用的化合物(C-II)的化合物，通常雖可藉由周知之方法而容易地製造，但作為其例示，在E法中，說明製造作為相當於化合物(C-II)之化合物的化合物(E-IV)的方法。
[式中，X、Y係如上述定義；R4係表示選自C1-6烷基之任一者之基。]
(E-1步驟)藉由偶合反應形成雙鍵之步驟
其係在鹼處理化合物(E-I)之後，使之與化合物(E-II)反應，而得到化合物(E-III)之步驟。
作為所使用之鹼，除了氫化鈉等之鹼金屬氫化物之外，只要為一般被用於此種反應之鹼亦可。
作為所使用的溶劑，較佳為四氫呋喃等之醚類。
反應溫度通常為0~80℃，反應時間為1~24小時左右。
(E-2步驟)藉由氫化反應而還原雙鍵之步驟
藉由與C法C-2步驟同樣的條件，而進行製造之步驟
[F法]
F法係製造化合物(F-VII)之方法，該化合物(F-VII)係相當於在D法中所使用之化合物(D-IV)的化合物。就F法而言，其特徵為在之後的步驟(F-3步驟)製造相當於在D法中之化合物(D-II)的部分。
[式中，R2、X、Y係如上述定義；R4係表示選自C1-6烷基之任一者之基。]
(F-1步驟)藉由縮合形成醯胺之步驟
其係藉由與C法C-1步驟同樣的條件進行製造之步驟。
(F-2步驟)藉由取代反應在苯環上導入取代基之步驟
其係藉由與D法D-2步驟同樣的條件進行製造之步驟。
(F-3步驟)使用過渡金屬觸媒進行偶合反應之步驟
其係使化合物(F-IV)與化合物(F-V)進行偶合反應，而製造化合物(F-VI)之步驟。例如將化合物(F-IV)製成四氫呋喃等之醚類溶液後，添加碘化銅(I)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)等之觸媒、三乙胺等胺，在室溫~60℃左右、1~24小時左右進行反應。
作為所使用之溶劑，除了醚類之外，可使用如二甲基甲醯胺、甲苯、乙腈、乙醇之各種溶劑。
作為所使用的觸媒，除了氯化雙(三苯基膦)鈀(II)外，可使用肆(三苯基膦)鈀(0)等由各種過渡金屬及各種配位子所構成之觸媒。
作為所使用之胺，除了三乙胺外，可使用二異丙基乙基胺、二乙胺、二異丙胺等之各種胺。
(F-4步驟)藉由氫化反應還原三鍵之步驟
其係藉由與C法C-2步驟同樣之條件，而進行製造之步驟
[G法]
G法係製造化合物(G-IV)之方法，該化合物(G-IV)係相當於在B法中所使用之化合物(B-II)的化合物。
[式中，R1、R5、A、Z係如上述定義；Pc係表示三甲基矽烷基乙基、苄基、三級丁基等之羧基之保護基。]
(G-1步驟)酯化、及磺醯胺化步驟
(1)在鹼之存在下，使化合物(G-I)與2-TMS-乙醇、苄醇等反應的酯化步驟(TMS係表示三甲基矽烷基)。
作為鹼，較佳為吡啶、二異丙基乙基胺等；作為溶劑通常使用二氯甲烷。
反應溫度通常為0℃~室溫；反應時間通常為2小時左右。
(2)再者，在鹼的存在下，使其與化合物(G-II)反應而得到化合物(G-III)之步驟。
作為鹼，較佳為吡啶；作為溶劑通常使用二氯甲烷。
反應溫度通常為0~40℃左右；反應時間通常為2小時左右。
(G-2步驟)N-烷化、及去保護基化步驟
(1)在鹼的存在下，使化合物(G-III)與R1-I反應，進行N-烷化之步驟。
作為鹼，較佳為碳酸鉀；作為溶劑通常使用二甲基甲醯胺。
反應溫度通常為室溫~60℃左右；反應時間通常為1小時~3天左右。
(2)再者，於通常之羧基的去保護之條件下進行反應，得到化合物(G-IV)之步驟。
其保護基為TMS-乙基的情況下，通常在四氫呋喃溶液中，添加氟化四丁銨而進行反應。
反應溫度通常為室溫左右，反應時間通常為1小時左右。
其保護基為苄基的情況下，通常在乙酸乙酯溶液中，氫氣環境下、10%鈀/碳等之觸媒存在下，進行反應。
反應溫度通常為室溫左右，反應時間通常為4小時左右。
其保護基為三級丁基的情況下，通常在二氯甲烷溶液中，添加三氟乙酸而進行反應。
反應溫度通常為室溫左右，反應時間通常為1小時左右。
以上述之方法製造之化合物，可藉由周知之 方法，例如萃取、沉澱、蒸餾、層析、分段再結晶、再結晶等單離、純化。
此外，化合物或製造之中間體具有不對稱碳的情況下，存在有光學異構物。此等光學異構物，可藉由與適當的鹽再結晶之分段再結晶(鹽分離，salt resolution)、或管柱層析等之常法，而單離、純化各個異構物。作為從消旋物分離光學異構物之方法的參考文獻可列舉J.Jacques等、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。
本發明之化合物之藥理活性係藉由以下之試 驗確認。
(試驗例)大鼠33P磷酸經口負荷試驗(小腸磷酸吸收抑制試驗)
使用前一天經斷食之雄性SD大鼠(5-7週齡)，將實施例中所記載之化合物於0.5%甲基纖維素等之溶劑中懸浮或溶解(3-6mg/mL)，以投與量為30mg/kg方式，進行強制 經口投與。又，關於控制組，以5mL/kg溶劑方式投與。投與30分鐘後，以7.2mL/kg方式強制經口投與33P磷酸液(8.3mM NaH2PO4，0.35MBq/mL)，於其15、30、60、120分鐘後，在異氟烷(isoflurane)麻醉下，從頸靜脈進行採血。使用液體閃爍計數器測定血清50μL中之放射活性，從放射活性值算出AUC0-60min作為磷酸吸收量。關於化合物之磷酸吸收抑制活性，由以下數學式算出。
磷酸吸收抑制活性(%)=[(100-化合物投與群組之磷酸吸收量)/控制組之磷酸吸收量]×100
(投與形態)
投與係經由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與、或經由關節肉、靜脈肉、肌內等之注射劑、栓劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等之非經口投與之任一形態均可。
作為用以經口投與之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。此種固體組成物中混合1種或2種以上之有效成分與至少1種非活性之賦形劑，例如乳糖、 甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮、及/或偏矽酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)等。根據常法組成物亦可含有非活性之添加劑，例如：如硬脂酸鎂之潤滑劑、或如羧甲基澱粉鈉等之崩散劑、安定劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑按需要亦可以糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜被膜。
用以經口投與之液體組成物，包含藥劑可容 許乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，且可包含一般所使用的非活性稀釋劑、例如純化水或乙醇。該液體組成物除了非活性稀釋劑以外，亦可含有如增溶劑、濕潤劑、懸浮劑之輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
用以非經口投與之注射劑，含有無菌之水性 或非水性之溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性之溶劑，可包含例如注射用蒸餾水或生理食鹽水。作為非水性之溶劑，有例如丙二醇、聚乙二醇或如橄欖油之植物油、如乙醇之醇類、或聚山梨醇酯80(polysorbate80)等。此種組成物，亦可進一步包含等張化劑(tonicity agent)、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定劑、或溶解輔助劑。此等可藉由通過例如細菌截留過濾器之濾過、殺菌劑之摻混或放射線照射而被無菌化。此外，此等亦可製造無菌之固體組成物，於使用前於無菌水或無菌之注射用溶劑中溶解或懸浮後，再加以使用。
作為外用劑，可包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜 劑、凝膠劑、泥罨劑(cataplasm)、噴霧劑、乳液劑、點 眼劑、眼軟膏等。含有一般所使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性之液劑、懸浮劑、乳劑等。作為例如軟膏或乳液基劑，係可列舉聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜜蠟、聚氧乙烯氫化蓖麻油、單硬酯酸甘油酯、硬脂醇、十六醇、聚桂醇(lauromacrogol)、山梨醇酐倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)等。
吸入劑、或經鼻劑等之經黏膜劑，可使用固體、液體或半固體狀者，可依據以往周知之方法製造。例如周知的賦形劑，或進一步亦可適當地添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑、或增黏劑等。投與可使用適當的用以吸入或吹送的裝置。例如使用計量投與吸入裝置等周知的裝置及噴霧器，可將化合物以單獨或經處方之混合物的粉末，或與醫藥上許可之載體組合後，以溶液或懸浮液的方式進行投與。乾燥粉末吸入器等，亦可為單次或數次投與用者，可使用乾燥粉末或含有粉末的膠囊。或者，亦可為適當的噴出劑，例如使用氯氟烷、氫氟烷(hydrofluoroalkane)或二氧化碳等適合的氣體的加壓氣膠噴霧器等形態。
(投與量)
通常經口投與的情況下，合適的1天投與量為每單位體重約0.001~100mg/kg，較佳為0.1~30mg/kg，更佳為0.1~10mg/kg，將其以1天1次或分成2次以上進行投與。靜脈內投與的情況，合適的1天投與量為每單位體重約0.0001~10mg/kg，1天1次或分成多次進行投與。另外，作為經黏膜劑，將每單位體重約0.001~100mg/kg，以1 天1次或分成多次進行投與。投與量可考慮症狀、年齡、性別等，因應各種場合而適當地加以決定。
(併用)
本發明之化合物可與認為該化合物顯示有效性之疾病的各種治療劑或預防劑併用。該併用可以同時投與、或個別地連續投與，或間隔所期望的時間間隔進行投與。同時投與製劑可為摻和劑亦可個別製劑化。
(製劑例1)散劑
藉由將5g本發明之化合物、895g乳糖及100g玉米澱粉以攪拌器混合，而可得到散劑。
(製劑例2)顆粒劑
將5g本發明之化合物、865g乳糖及100g低取代度羥丙基纖維素混合後，添加300g10%羥丙基纖維素水溶液混練。使用押出造粒機將其造粒、乾燥，可得到顆粒劑。
(製劑例3)錠劑
藉由將5g本發明之化合物、90g乳糖、34g玉米澱粉、20g結晶纖維素及1g硬脂酸鎂以攪拌器混合，以打錠機打錠，而可得到錠劑。
[實施例]
以下，列舉實施例及試驗例，進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並非受限於此等者。
實施例之管柱層析中之溶析，係在藉由TLC(Thin Layer Chromatography，薄層層析)之觀察下進行。TLC觀察方面，係採用默克(Merck)公司製之矽膠60F254作為 TLC板，作為展開溶劑係採用在管柱層析中作為溶析溶劑使用的溶劑，採用UV檢測器作為檢測法。管柱用矽膠係使用同為默克公司製之矽膠SK-85(230~400mesh)、或FUJI SILYSIA CHEMICAL之Chromatorex NH(200~350mesh)。除一般之管柱層析外，亦可適當地使用昭光Scientific公司之自動層析裝置(Purif-α2或Purif-espoir2)。溶析溶劑係基於TLC觀察而決定。
又，實施例中所使用之簡稱具有如以下之意義。
mg：毫克、g：公克、mL：毫升、MHz：兆赫(megahertz)。
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
THF：四氫呋喃
DIPEA：二異丙基乙基胺
WSC：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(Water Soluble Carbodiimide)
DMT-MM：氯化4(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓水合物
HBTU：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-苯并***鎓-3-氧化物 六氟磷酸鹽
HATU：2-(1H-7-吖苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽
在以下之實施例中，核磁共振(以下，稱為1H-NMR)光譜，係以四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值以δ 值(ppm)記載。***圖形係將單峰(singlet)以s表示，將雙峰(doublet)以d表示，將三重峰(triplet)以t表示，將四重峰以q表示，將多重峰以m表示，將寬峰以br表示。
質量分析(以下，稱為MS)係以EI(電子電離，Electron Ionization)法、ESI(電噴灑電離，Electron Spray Ionization)法、或FAB(快速原子撞擊，Fast Atom Bombardment)法進行。
(實施例1)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己 基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-氟苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
(1a)4-(2-{4-[(2-胺基-5-氟苯甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
在2-胺基-5-氟安息香酸(200mg)與4-[2-(4-胺基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(CAS登錄號：1346136-01-3，WO2011136269)(329mg)之DCM(5mL)懸浮液中，於室溫下添加WSC(370mg)。將反應混合物在室溫下攪拌23小時，以飽和氯化銨溶液稀釋，再以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈無色固體之標題化合物224mg(44%)。
(1b)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基 )環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-氟苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
在3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269) (100mg)之DCM(3mL)溶液中，於室溫下添加草醯氯(44microL)及DMF(1滴)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，濃縮反應混合物，以DCM(2mL)稀釋。在該DCM溶液中，添加實施例(1a)中所得到之化合物(100mg)及吡啶(51microL)之DCM(2mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，以飽和氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈無色固體之標題化合物176mg(90%)。
(1c)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己基)胺磺 醯基]苯甲醯基}胺基)-5-氟苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
於在實施例(1b)中所得到之化合物(168mg)之THF/甲醇(1：1，2mL)溶液中，在室溫下添加1N NaOH水溶液(2mL)。將反應混合物加熱至60℃，攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加1N HCl(使反應混合物變成白濁之量)，以水稀釋，接著以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。 將殘留物以管柱層析純化，接著在甲醇中磨碎，得到呈淡粉紅色固體之標題化合物81mg(50%)。
(實施例2)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己 基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-氯苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
(2a)4-(2-{4-[(2-胺基-5-氯苯甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以與實施例(1a)同樣的方法，由2-胺基-5-氯安息香酸(161mg)及4-[2-(4-胺基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(CAS登錄號：1346136-01-3，WO2011136269)(200mg)，得到呈無色固體之標題化合物186mg(58%)。
(2b)4-{2-[4-({5-氯-2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧 基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(1b)同樣的方法，由3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(191mg)及實施例(2a)中所得到之化合物(176mg)，得到呈無色固體之標題化合物262mg(80%)。
(2c)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己基)(乙 基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-氯苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(2b)中所得到之化合物(252mg)得到呈無色固體之標題化合物209mg(86%)。
(實施例3)4-[2-(4-{[5-溴-2-({3-[(反-4-羧基 環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
(3a)4-(2-{4-[(2-胺基-5-溴苯甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以與實施例(1a)同樣的方法，由2-胺基-5-溴安息香酸(100mg)及4-[2-(4-胺基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(CAS登 錄號：1346136-01-3，WO2011136269)(118mg)，得到呈無色固體之標題化合物130mg(62%)。
(3b)4-{2-[4-({5-溴-2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧 基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(1b)同樣的方法，由3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(120mg)及實施例(3a)中所得到之化合物(123mg)，得到呈無色固體之標題化合物144mg(66%)。
(3c)4-[2-(4-{[5-溴-2-({3-[(反-4-羧基環己基 )(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(3b)中所得到之化合物(132mg)得到呈無色固體之標題化合物22mg(17%)。
(實施例4)二鉀4-[2-(4-{[5-溴-2-({3-[(反-4- 甲酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
於在實施例3中所得到之化合物(1.13g)之THF(10mL)懸浮液中，在室溫下添加三級丁氧化鉀(327mg)。在所得到的反應混合物中添加甲醇(5mL)(大部分溶解，但殘存一部不溶物)。為了去除不溶物，過濾反應混合物，濃縮。將殘留物在二異丙醚中磨碎，過濾。將所得到之固體以逆相管柱層析純化，得到呈無色固體之標題 化合物1.12g(90%)。
(實施例5)4-[2-(4-{[4-溴-2-({3-[(反-4-羧基 環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
(5a)4-(2-{4-[(2-胺基-4-溴苯甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以與實施例(1a)同樣的方法，由2-胺基-4-溴安息香酸(203mg)及4-[2-(4-胺基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(CAS登錄號：1346136-01-3，WO2011136269)(200mg)，得到呈無色固體之標題化合物209mg(95%)。
(5b)4-{2-[4-({4-溴-2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧 基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(1b)同樣的方法，由3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(181mg)及實施例(5a)中所得到之化合物(202mg)，得到呈無色固體之標題化合物304mg(85%)。
(5c)4-[2-(4-{[4-溴-2-({3-[(反-4-羧基環己基 )(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(5b)中所得到之化合物(297mg)得到呈淡黃色固體之標題化合物200mg(70%)。
(實施例6)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己 基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
(6a)4-[2-(4-{[2-胺基-5-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以與實施例(1a)同樣的方法，由2-胺基-5-(三氟甲基)安息香酸(193mg)及4-[2-(4-胺基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(CAS登錄號：1346136-01-3，WO2011136269)(200mg)，得到呈無色固體之標題化合物286mg(83%)。
(6b)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基 )環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(三氟甲基)苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(1b)同樣的方法，由3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(254mg)及實施例(6a)中所得到之化合物(277mg)，得到呈無色固體之標題化合物281mg(56%)。
(6c)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己基)(乙 基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(6b)中所得到之化合物(271mg)得到呈無色固體之標題化合物182mg(70%)。
(實施例7)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸 鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例4同樣的方法，由實施例6中所得到之化合物得到標題化合物。
(實施例8)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己 基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-4,5-二氯苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
(8a)4-(2-{4-[(2-胺基-4,5-二氯苯甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以與實施例(1a)同樣的方法(使用DMT-MM代替WSC)，由2-胺基-4,5-二氯安息香酸(CAS登錄號：20776-61-8)及4-[2-(4-胺基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(CAS登錄號：1346136-01-3，WO2011136269)(545mg)，得到呈淡黃色固體之標題化合物346mg(37%)。
(8b)4-{2-[4-({4,5-二氯-2-[(3-{乙基[反-4-( 甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}安息香酸甲酯
以與實施例(1b)同樣的方法，由3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(432mg)及實施例(8a)中所得到之化合物(345mg)，得到呈無色固體之標題化合物365mg(59%)。
(8c)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己基環)( 乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-4,5-二氯苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
以與實施例(1c)同樣的方法，由在實施例(8b)中所得到之化合物(365mg)得到呈無色固體之標題化合物 297mg(84%)。
(實施例9)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己 基環)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
(9a)4-(2-{4-[(5-氟-2-硝基苯甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以與實施例(1a)同樣的方法，由5-氟-2-硝基安息香酸(4.07g)及4-[2-(4-胺基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(CAS登錄號：1346136-01-3，WO2011136269)(5.10g)，得到呈淡黃色固體之標題化合物6.70g(79%)。
(9b)4-[2-(4-{[2-硝基-5-(吡咯啶-1-基)苯甲 醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
將在實施例(9a)中所得到之化合物(1.98g)及吡咯啶(1.15mL)之THF(15mL)溶液，在室溫下攪拌22小時。將反應混合物濃縮，於水及乙酸乙酯中攪拌，濃縮。在乙醇中將殘留物磨碎，濾取，減壓下乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物2.30g(定量的產量)。
(9c)4-[2-(4-{[2-胺基-5-(吡咯啶-1-基)苯甲醯 基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
將在實施例(9b)中所得到之化合物(2.30g)及鈀碳(10wt%，0.46g)之THF/乙醇(1：1，40mL)懸浮液在氫氣環境下、50℃下攪拌6小時。將反應混合物以Celite過濾，濃縮。將殘留物以管柱層析純化。在二異丙醇中磨碎所得之固體，濾取，減壓下乾燥，得到呈綠色固體之標題化合物1.70g(82%)。
(9d)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基 )環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
將在實施例(9c)中所得到之化合物(500mg)、3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(500mg)、HBTU(857mg)、DIPEA(0.500mL)之DMF(5mL)溶液，在室溫下攪拌16小時。將反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈黃色固體之標題化合物870mg(97%)。
(9e)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己基)(乙 基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(9d)中所得到之化合物(865mg)得到呈黃色固體之標題化合物498mg(60%)。
(實施例10)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲 酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例4同樣的方法，由實施例9中所得到之化合物(200mg)得到呈綠色固體之標題化合物225mg(定量的產量)。
(實施例11)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己 基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲 醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
(11a)4-[2-(4-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以與實施例(9b)同樣的方法(反應溫度為50℃)，由實施例(9a)中所得到之化合物(9.42g)與哌啶(6.6mL)得到呈黃色固體之標題化合物10.3g(95%)。
(11b)4-[2-(4-{[2-胺基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯 基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以與實施例(9c)同樣的方法，由實施例(11a)中所得到之化合物(10.3g)得到呈綠色非晶質之標題化合物9.30g(96%)。
(11c)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧基羰 基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(9d)同樣的方法，由3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(9.0g)及實施例(11b)中所得到之化合物(9.29g)，得到呈黃色固體之標題化合物15.4g(94%)。
(11d)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己基)(乙 基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(11c)中所得到之化合物(15.4g)得到呈黃色固體之標題化合物14.7g(98%)。
(實施例12)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲 酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例4同樣的方法，由實施例11中所得到之化合物(16.4g)得到呈黃色固體之標題化合物16.8g(94%)。
(實施例13)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己 基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(二乙胺基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
(13a)4-[2-(4-{[5-(二乙胺基)-2-硝基苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以與實施例(9b)同樣的方法，由在實施例(9a)中所得到之化合物(2.00g)及二乙胺(1.5mL)，得到呈黃色固體之標題化合物2.12g(94%)。
(13b)4-[2-(4-{[2-胺基-5-(二乙胺基)苯甲醯 基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以與實施例(9c)同樣的方法，由實施例(13a)中所得到之化合物(2.11g)得到呈黃色固體之標題化合物1.97g(99%)。
(13c)4-{2-[4-({5-(二乙胺基)-2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(9d)同樣的方法，由3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(495mg)及實施例(13b)中所得到之化合物(500mg)，得到呈黃色固體之標題化合物 782mg(88%)。
(13d)4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己基)(乙 基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(二乙胺基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]安息香酸
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(13c)中所得到之化合物(775mg)得到呈黃色固體之標題化合物597mg(80%)。
(實施例14)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲 酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(二乙胺基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例4同樣的方法，由實施例13中所得到之化合物(380mg)得到呈黃色固體之標題化合物450mg(定量的產量)。
(實施例15)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲 酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(環丙基甲氧基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
(15a)5-(環丙基甲氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
在5-羥基-2-硝基苯甲酸甲酯(1.40g)及碳酸鉀(2.94g)之丙酮(30mL)懸浮液中，在室溫下添加(溴甲基)環丙烷(1.0mL)。將反應混合物加熱至50℃，攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫，以DMF(30mL)稀釋，在60℃下攪拌9小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾，接著進行濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈黃色油狀之標題化合物1.68g(94%)。
(15b)5-(環丙基甲氧基)-2-硝基安息香酸
在實施例(15a)中所得到之化合物(1.67g)之甲醇/THF(1：1，20mL)中，在室溫下添加5N氫氧化鈉水溶液(4mL)及水(4mL)。將反應混合物攪拌1小時，以2N鹽酸水溶液調製成酸性，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾，接著進行濃縮。將殘留物於減壓下乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物1.40g(89%)。
(15c)4-[2-(4-{[5-(環丙基甲氧基)-2-硝基苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以與實施例(1a)同樣的方法，由實施例(15b)中所得到之化合物(365mg)及4-[2-(4-胺基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(CAS登錄號：1346136-01-3，WO2011136269)(357mg)，得到呈無色固體之標題化合物520mg(78%)。
(15d)4-[2-(4-{[2-胺基-5-(環丙基甲氧基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以與實施例(9c)同樣的方法，由實施例(15c)中所得到之化合物(512mg)得到呈黃色固體之標題化合物462mg(96%)。
(15e)4-{2-[4-({5-(環丙基甲氧基)-2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(9d)同樣的方法，由3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(454mg)及實施例(13b)中 所得到之化合物(455mg)，得到呈淡紅色固體之標題化合物715mg(88%)。
(15f)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環 己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(環丙基甲氧基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(15e)中所得到之化合物(710mg)得到呈黃色固體之二羧酸654mg(95%)。以與實施例4同樣的方法，由二羧酸(445mg)得到呈黃色固體之標題化合物505mg(定量的產量)。
(實施例16)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧 基環己基)(甲基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
(16a)3-{[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲酸苄酯
在3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(17.2g)之DCM(300mL)溶液中，在0℃下耗時15分鐘以上緩慢添加吡啶(5.7mL)及苄醇(7.3mL)之DCM(70mL)溶液。2小時後，於反應混合物中，在室溫下添加反-4-胺基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(CAS登錄號：61367-07-5，Journal of Medicinal Chemistry 1977,20,279-90.)(14.3g)及DIPEA(25mL)。為了有效率地攪拌於反應中析出之沉澱物，而進一步添加DIPEA(25mL)。17小時攪拌後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物24.5g(81%)。
(16b)3-{[反-4-(甲氧基羰基)環己基](甲基) 胺磺醯基}苯甲酸苄酯
在實施例(16a)中所得到之化合物(8.61g)之DMF(200mL)溶液中，在室溫下添加碳酸鉀(5.52g)，接著在室溫下滴入碘甲烷(1.40mL)。將反應混合物攪拌3天，以飽和氯化銨水溶液稀釋，接著以乙酸乙酯及己烷萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物8.47g(95%)。
(16c)3-{[反-4-(甲氧基羰基)環己基](甲基)胺磺醯基}安息香酸
將實施例(16b)中所得到之化合物(8.47g)及鈀碳(10wt%，0.85g)之乙酸乙酯(100mL)懸浮液，在氫氣環境下，在室溫下攪拌4小時。將反應混合物以Celite過濾、濃縮。將殘留物在減壓下乾燥，得到呈無色固體之標題化合物6.76g(92%)。
(16d)4-{2-[4-({2-[(3-{[反-4-(甲氧基羰基)環 己基](甲基)胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
在實施例(16c)中所得到之化合物(605mg)及HATU(865mg)之DMF(10mL)溶液中，在室溫下滴下實施例(11b)中所得到之化合物(553mg)及DIPEA(0.800mL)之DMF(5mL)溶液。將反應混合物在80℃下加熱24小時，冷卻至室溫，以飽和氯化銨水溶液稀釋，以乙酸乙酯/己烷(4：1)萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，再以硫 酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈黃色油狀之標題化合物549mg(61%)。
(16e)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-羧基環己 基)(甲基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(16d)中所得到之化合物(545mg)得到呈無色固體之二羧酸化合物526mg。
以與實施例4同樣的方法，由二羧酸化合物(229mg)得到呈淡黃色固體之標題化合物184mg(75%、2步驟)。
(實施例17)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環己基)(2-甲氧基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
(17a)3-{[反-4-(甲氧基羰基)環己基](2-甲氧基乙基)胺磺醯基}苯甲酸苄酯
以與實施例(16b)同樣的方法，由實施例(16a)中所得到之化合物(11.1g)與2-溴乙基甲基醚(2.8mL)得到呈淡黃色固體之標題化合物11.4g(90%)。
(17b)3-{[反-4-(甲氧基羰基)環己基](2-甲氧基乙基)胺磺醯基}安息香酸
以與實施例(16c)同樣的方法，由實施例(17a)中所得到之化合物(11.4g)得到呈淡黃色油狀之標題化合物8.99g(97%)。
(17c)4-{2-[4-({2-[(3-{[反-4-(甲氧基羰基)環己基](2-甲氧基乙基)胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶 -1-基)苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(16d)同樣的方法，由實施例(17b)中所得到之化合物(856mg)及實施例(11b)中所得到之化合物(650mg)得到呈黃色非晶質之標題化合物819mg(69%)。
(17d)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環 己基)(2-甲氧基乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(17c)中所得到之化合物(798mg)得到呈黃色固體之二羧酸化合物761mg(99%)。
以與實施例4同樣的方法，由二羧酸化合物(360mg)得到呈黃色固體之標題化合物357mg(91%)。
(實施例18)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲 酸鹽環己基)(環丙基甲基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
(18a)3-{(環丙基甲基)[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲酸苄酯
以與實施例(16b)同樣的方法，由實施例(16a)中所得到之化合物(490mg)及(溴甲基)環丙烷(0.125mL)得到呈無色油狀之標題化合物225mg(41%)。
(18b)4-{2-[4-({2-[(3-{(環丙基甲基)[反-4-( 甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(16c)同樣的方法，由實施例(18a)中所得到之化合物(225mg)得到羧酸。以與實施例(16d)同樣的 方法，由羧酸及實施例(11b)中所得到之化合物(381mg)得到呈黃色油狀之標題化合物409mg(定量的產量、2步驟)。
(18c)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環 己基)(環丙基甲基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(18b)中所得到之化合物(409mg)得到呈黃色固體之二羧酸化合物331mg(84%)。
以與實施例4同樣的方法，由二羧酸化合物(214mg)得到呈黃色非晶質之標題化合物220mg(94%)。
(實施例19)二鉀4-[3-(4-{[2-({3-[(反-4-甲 酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)丙基]苯甲酸鹽
(19a)4-(3-{4-[(5-氟-2-硝基苯甲醯基)胺基]苯基}丙基)苯甲酸甲酯
在5-氟-2-硝基安息香酸(500mg)之DCM(3mL)溶液中，在0℃下添加草醯氯(411mg)及DMF(1滴)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮，以DCM(3mL)稀釋。於該DCM溶液中，添加4-[3-(4-胺基苯基)丙基]苯甲酸甲酯(CAS登錄號：1346136-02-4，WO2011136269)(726mg)及吡啶(255mg)之DCM(3mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈無色油狀之標題化合物510mg(39%)。
(19b)4-[3-(4-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯 基]胺基}苯基)丙基]苯甲酸甲酯
以與實施例(9b)同樣的方法(反應溫度為70℃)，由實施例(19a)中所得到之化合物(510mg)及哌啶(300mg)，得到呈黃色固體之標題化合物580mg(99%)。
(19c)4-[3-(4-{[2-胺基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)丙基]苯甲酸甲酯
以與實施例(9c)同樣的方法，由實施例(19b)中所得到之化合物(580mg)得到呈黃色油狀之標題化合物570mg(定量的產量)。
(19d)4-{3-[4-({2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)苯基]丙基}苯甲酸甲酯
將實施例(19c)中所得到之化合物(150mg)、3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(140mg)、HBTU(241mg)、DIPEA(123mg)及DMF(3mL)之混合物在室溫下攪拌16小時，以乙酸乙酯萃取(×3)。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物250mg(96%)。
(19e)二鉀4-[3-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)丙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法，由在實施例(19d)中所得到之化合物(250mg)得到二羧酸220mg。以與實施例4 同樣的方法，由二羧酸得到呈黃白色固體之標題化合物129mg(49%，2步驟)。
(實施例20)二鉀4-[2-(3-{[2-({3-[(反-4-甲 酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
(20a)4-(2-{3-[(5-氟-2-硝基苯甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以與實施例(1a)同樣的方法，由5-氟-2-硝基安息香酸(500mg)及4-[2-(3-胺基苯基)乙基]苯甲酸甲酯(CAS登錄號：872450-76-5，FR2872159)(688mg)，得到呈無色油狀之標題化合物1.11g(97%)。
(20b)4-[2-(3-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯 基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以與實施例(9b)同樣的方法(反應溫度為70℃)，由實施例(20a)中所得到之化合物(1.10g)及哌啶(660mg)，得到呈黃色固體之標題化合物1.33g(定量的產量)。
(20c)4-[2-(3-{[2-胺基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯 基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
以與實施例(9c)同樣的方法，由實施例(20b)中所得到之化合物(1.33g)得到呈黃色固體之標題化合物1.00g(80%)。
(20d)4-{2-[3-({2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧基羰 基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(19d)同樣的方法，由3-{乙基[反-4-(甲氧 基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(145mg)及實施例(20c)中所得到之化合物(150mg)，得到呈黃色油狀之標題化合物195mg(74%)。
(20e)二鉀4-[2-(3-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環 己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(20d)中所得到之化合物(195mg)得到二羧酸160mg。以與實施例4同樣的方法，由二羧酸(100mg)得到呈黃白色固體之標題化合物103mg(50%，2步驟)。
(實施例21)二鉀4-[2-(6-{[2-({3-[(反-4-甲 酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}吡啶-3-基)乙基]苯甲酸鹽
(21a)5-氟-N-(5-碘吡啶-2-基)-2-硝基苯甲醯胺
以與實施例(19a)同樣的方法，由5-氟-2-硝基安息香酸(1.00g)及5-碘吡啶-2-胺(CAS登錄號：20511-12-0)(1.18g)，得到呈無色油狀之標題化合物1.46g(70%)。
(21b)N-(5-碘吡啶-2-基)-2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯胺
以與實施例(9b)同樣的方法(反應溫度為80℃)，由實施例(21a)中所得到之化合物(500mg)及哌啶(328mg)，得到呈黃色固體之標題化合物570mg(98%)。
(21c)4-[(6-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}吡啶-3-基)乙炔基]苯甲酸甲酯
將實施例(21b)中所得到之化合物(570mg)、4-乙炔基苯甲酸甲酯(CAS登錄號：3034-86-4、Angewandte Chemie,International Edition,2009,48,4017-4021)(302mg)、碘化銅(I)(24mg)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(88mg)、三乙胺(381mg)之THF(10mL)懸浮液，在室溫下攪拌14小時。將反應混合物過濾，濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈黃色固體之標題化合物580mg(95%)。
(21d)4-[2-(6-{[2-胺基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯 基]胺基}吡啶-3-基)乙基]苯甲酸甲酯
以與實施例(9c)同樣的方法，由實施例(21c)中所得到之化合物(360mg)得到呈無色油狀之標題化合物310mg(91%)。
(21e)4-{2-[6-({2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧基羰 基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)吡啶-3-基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(19d)同樣的方法，由3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(145mg)及實施例(21d)中所得到之化合物(150mg)，得到呈淡黃色油狀之標題化合物195mg(73%)。
(21f)二鉀4-[2-(6-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環 己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}吡啶-3-基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(21e)中所得到之化合物(195mg)得到二羧酸145mg。以與實施例4同樣 的方法，由二羧酸(81mg)得到呈黃白色固體之標題化合物80mg(69%，2步驟)。
(實施例22)二鉀4-[2-(5-{[2-({3-[(反-4-甲 酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}吡啶-2-基)乙基]苯甲酸鹽
(22a)N-(6-溴吡啶-3-基)-5-氟-2-硝基苯甲醯胺
以與實施例(19a)同樣的方法，由5-氟-2-硝基安息香酸(1.00g)及6-溴吡啶-3-胺(CAS登錄號：13534-97-9)(923mg)得到呈黃色油狀之標題化合物1.33g(72%)。
(22b)N-(6-溴吡啶-3-基)-2-硝基-5-(哌啶-1- 基)苯甲醯胺
以與實施例(9b)同樣的方法(反應溫度為70℃)，由實施例(22a)中所得到之化合物(1.33g)及哌啶(998mg)，得到呈黃色固體之標題化合物1.17g(74%)。
(22c)4-[(5-{[2-硝基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基] 胺基}吡啶-2-基)乙炔基]苯甲酸甲酯
以與實施例(21c)同樣的方法，由實施例(22b)中所得到之化合物(300mg)、4-乙炔基苯甲酸甲酯(CAS登錄號：3034-86-4、Angewandte Chemie,International Edition,2009,48,4017-4021)(142mg)，得到呈茶色油狀之標題化合物292mg(81%)。
(22d)4-[2-(5-{[2-胺基-5-(哌啶-1-基)苯甲醯 基]胺基}吡啶-2-基)乙基]苯甲酸甲酯
以與實施例(9c)同樣的方法，由實施例(22c)中所得到之化合物(291mg)得到呈淡黃色油狀之標題化合物 173mg(63%)。
(22e)4-{2-[5-({2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧基羰 基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)吡啶-2-基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(1b)同樣的方法，由3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(209mg)及實施例(22d)中所得到之化合物(173mg)，得到呈黃色固體之標題化合物218mg(71%)。
(22f)二鉀4-[2-(5-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}吡啶-2-基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(22e)中所得到之化合物(218mg)得到二羧酸138mg。以與實施例4同樣的方法，由二羧酸(100mg)得到呈黃色固體之標題化合物108mg(64%，2步驟)。
(實施例23)二鉀4-{2-[4-({2-[({5-[(反-4-甲 酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸鹽
(23a)反-4-(乙胺基)環己烷甲酸苄酯
在反-4-胺基環己烷甲酸苄酯、4-甲基苯磺酸酯(2.78g)(CAS登錄號：67299-47-2，Izvestiya Akademii Nauk SSSR,Seriya Khimicheskaya 1978,4,919)及乙酸乙酯(20mL)/水(10mL)之混合物中，在室溫下添加碳酸氫鈉(1.27g)。10分鐘後，於反應混合物添加2-硝基苯磺醯氯 (1.67g)，進一步在15分鐘後，添加碳酸氫鈉(0.576g)。30分鐘後，將反應混合物以乙酸乙酯萃取(×2)。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，接著進行濃縮。將殘留物以DCM/己烷之混合溶液稀釋，放置一晚。濾取析出之固體，以二***洗淨，得到磺醯胺2.64g。將該磺醯胺(2.64g)、碘乙烷(1.0mL)、碳酸銫(4.11g)之DMF(20mL)混合物，在室溫下攪拌4.5小時，濃縮。將殘留物以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾，接著進行濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到乙基化物3.01g。 將該乙基化物(3.01g)、4-巰基安息香酸(4-sulfanylbenzoic acid)(1.95g)、碳酸鉀(2.62g)及DMF(20mL)之混合物在60℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾，接著進行濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈無色油狀之標題化合物1.16g(64%，3步驟)。
(23b)5-[{反-4-[(苄基氧基)羰基]環己基}(乙基)胺磺醯基]吡啶-3-甲酸甲酯
在實施例(23a)中所得到之化合物(1.16g)及DIPEA(1.16mL)之DCM(22mL)溶液中，在0℃下添加2-氯-5-(氯磺醯基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.20g)。將反應混合物在0℃下攪拌4.5小時，濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到磺醯胺體680mg。將該磺醯胺體(680mg)與鋅粉末(180mg)之乙酸(7mL)懸浮液，在80℃下加熱3.5小時。為了最大限度進行反應，進一步添加鋅粉末(180mg)。將反應混合 物過濾、濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈無色油狀之標題化合物542mg(26%、2步驟)。
(23c)5-{[反-4-(三級丁氧基羰基)環己基](乙基)胺磺醯基}吡啶-3-甲酸甲酯
以與實施例(16c)同樣的方法，由實施例(23b)中所得到之化合物(358mg)得到單羧酸。將該單羧酸、二碳酸二-三級丁酯(340mg)、4-二甲胺基吡啶(29mg)及三級丁醇(8mL)/THF(4mL)之混合物，在室溫下攪拌4天，濃縮。 將殘留物以管柱層析純化，得到呈無色油狀之標題化合物174mg(52%，2步驟)。
(23d)4-[2-(4-{[2-{[(5-{[反-4-(三級丁氧基羰 基)環己基](乙基)胺磺醯基}吡啶-3-基)羰基]胺基}-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
在實施例(23c)中所得到之化合物(203mg)之甲醇(4mL)溶液中，在0℃添加1N氫氧化鈉水溶液(0.715mL)。4小時後，將反應混合物在0℃下以1N鹽酸調製成酸性(pH4)，以乙酸乙酯萃取(×3)。將有機層以硫酸鎂乾燥、過濾、接著濃縮。得到呈無色油狀之羧酸188mg。以與實施例(19d)同樣的方法，由羧酸(187mg)及實施例(11b)中所得到之化合物(262mg)，得到標題化合物327mg(80%，2步驟)。
(23e)二鉀4-{2-[4-({2-[({5-[(反-4-甲酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]吡啶-3-基}羰基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸鹽RHC-0626；C55964130A1
將實施例(23d)中所得到之化合物(327mg)、三氟乙酸(2mL)及DCM(4mL)之混合物，在室溫下攪拌30分鐘，濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到單羧酸293mg。以與實施例(1c)同樣的方法，由單羧酸(293mg)得到二羧酸243mg。以與實施例4同樣的方法，由二羧酸(136mg)得到呈黃色固體之標題化合物147mg(79%，3步驟)。
(實施例24)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
(24a)4-(2-{4-[(5-甲氧基-2-硝基苯甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
將氫化鈉(63wt%，0.17g)在冰冷下少量一點一點加入甲醇(30mL)中。將實施例(9a)中所得到之4-(2-{4-[(5-氟-2-硝基苯甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯(0.570g)，在室溫下加入甲醇溶液中。將反應混合物加熱至60~65℃，攪拌4.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮。將殘留物以檸檬酸水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物0.450g(77%)。
(24b)4-(2-{4-[(2-胺基-5-甲氧基苯甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯
以與實施例(16c)同樣的方法(使用THF作為溶劑)，由實施例(24a)中所得到之化合物(0.450g)，得到呈淡黃色固體之標題化合物0.370g(88%)。
(24c)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-甲氧基苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(19a)同樣的方法，由3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(0.450g)及實施例(24b)中所得到之化合物(0.370g)，得到呈白色固體之標題化合物0.301g(44%)。
(24d)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-甲氧基苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法(使用氫氧化鋰1水合物)，由實施例(24c)中所得到之化合物(0.301g)得到二羧酸0.291g。以與實施例4同樣的方法，由二羧酸(0.195g)得到呈淡黃色固體之標題化合物0.221g(定量的產量、2步驟)。
(實施例25)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲 酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
(25a)4-[2-(4-{[2-胺基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸甲酯
將三級丁氧化鉀(0.300g)添在室溫下加至2,2,2-三氟乙醇(0.3mL)/THF(10mL)溶液中。將實施例(9a)中所得到之4-(2-{4-[(5-氟-2-硝基苯甲醯基)胺基]苯基}乙基)苯甲酸甲酯(0.500g)在室溫下添加至反應溶液中。將反應混合 物在室溫下攪拌5小時，加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，以檸檬酸水溶液及飽和食鹽水稀釋，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥，過濾，接著進行濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈黃色固體之醚體0.710g。在醚體(0.710g)之乙醇(20mL)懸浮液中，在室溫下添加鐵粉(0.30g)、水(5mL)、接著是氯化銨(0.057g)，加熱回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫，以Celite過濾，濃縮。將殘留物以管柱層析純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物0.370g(74%、2步驟)。
(25b)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(19a)同樣的方法，由3-{乙基[反-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸(CAS登錄號：1346136-17-1，WO2011136269)(0.400g)及實施例(25a)中所得到之化合物(0.370g)，得到呈白色固體之標題化合物0.299g(46%)。
(25c)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法(使用氫氧化鋰1水合物)，由實施例(25b)中所得到之化合物(0.299g)得到二羧酸0.281g。以與實施例4同樣的方法，由二羧酸(0.204g)得到呈淡黃色固體之標題化合物0.229g(定量的產量、2步 驟)。
(實施例26)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(順-4-甲 酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
(26a)3-{[順-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲酸苄酯
以與實施例(16a)同樣的方法，由3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(500mg)及苄醇(0.217mL)，接著順-4-胺基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(CAS登錄號：61367-16-6)(486mg)，得到呈無色油狀之標題化合物565mg(63%)。
(26b)3-{乙基[順-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲酸苄酯
以與實施例(16b)同樣的方法，由實施例(26a)中所得到之化合物(558mg)及碘乙烷(0.117mL)，得到呈無色油狀之標題化合物523mg(88%)。
(26c)3-{乙基[順-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}安息香酸
以與實施例(16c)同樣的方法，由實施例(26b)中所得到之化合物(518mg)得到呈無色油狀之標題化合物382mg(92%)。
(26d)4-{2-[4-({2-[(3-{乙基[順-4-(甲氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(9d)同樣的方法，由實施例(26c)中所得到之化合物(375mg)及實施例(11b)中所得到之化合物 (304mg)，得到呈黃色非晶質之標題化合物522mg(97%)。
(26e)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(順-4-甲酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(26d)中所得到之化合物(515mg)得到呈黃色固體之二羧酸化合物415mg。
以與實施例4同樣的方法，由二羧酸化合物(295mg)得到呈淡黃色固體之標題化合物350mg(84%、2步驟)。
(實施例27)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲 酸鹽環己基)(環丙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
(27a)3-{環丙基[4-(乙氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲酸苄酯
以與實施例(16a)同樣的方法，由3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(1.54g)與苄醇(0.665mL)、接著4-(環丙胺基)環己烷甲酸乙酯(CAS登錄號：1083048-96-7，WO2010138588)(1.07g)，得到呈黃色油狀之標題化合物2.06g(84%)。
(27b)4-{2-[4-({2-[(3-{環丙基[4-(乙氧基羰基)環己基]胺磺醯基}苯甲醯基)胺基]-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基}胺基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯
以與實施例(16c)同樣的方法，由實施例(27a)中所得到之化合物(730mg)得到羧酸。以與實施例(16d)同樣的方法，由羧酸及實施例(11b)中所得到之化合物(1.24g)， 得到呈黃色非晶質之標題化合物1.19g(95%，2步驟)。
(27c)二鉀4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環己基)(環丙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(27b)中所得到之化合物(1.19g)得到呈黃色固體之二羧酸化合物756mg。
以與實施例4同樣的方法，由二羧酸化合物(622mg)得到呈黃色固體之標題化合物411mg(44%、2步驟)。
(實施例28)二鈉4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
在實施例11中所得到之化合物(62mg)之甲醇(3mL)懸浮液中，添加1N之氫氧化鈉(159μL)，將反應混合物於減壓下濃縮。再度溶解於甲醇(1mL)後，藉由添加乙酸乙酯(5mL)，減壓濃縮，得到呈淡黃色固體之標題化合物64mg(98%)。
(實施例29)二鈉4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(二乙胺基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例28同樣的方法，由實施例13中所得到之化合物(60mg)得到呈淡黃色固體之標題化合物61mg(96%)。
(實施例30)二鈉4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(環丙基 甲氧基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(15e)中所得到之化合物(710mg)得到呈黃色固體之二羧酸654mg(95%)。
以與實施例28同樣的方法，由二羧酸(25mg)得到呈淡黃色固體之標題化合物27mg(定量的產率)。
(實施例31)二鈉4-[2-(4-{[2-({3-[(順-4-甲 酸鹽環己基)(乙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(26d)中所得到之化合物(515mg)得到呈黃色固體之二羧酸化合物415mg。
以與實施例28同樣的方法，由二羧酸(25mg)得到呈黃色固體之標題化合物26mg(99%)。
(實施例32)二鈉4-[2-(4-{[2-({3-[(反-4-甲 酸鹽環己基)(環丙基)胺磺醯基]苯甲醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苯甲醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸鹽
以與實施例(1c)同樣的方法，由實施例(27b)中所得到之化合物(1.19g)得到呈黃色固體之二羧酸化合物756mg。
以與實施例28同樣的方法，由二羧酸(25mg)得到呈黃色固體之標題化合物28mg(定量的產率)。
以下，顯示於實施例中所製造之化合物之構造式及物理化學數據。
Ex No.表示實施例編號。

Claims (22)

  1. 一種具有通式(I)之化合物或其藥理容許鹽， [式中，各取代基如以下所定義，R1：C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6環烷基、或C3-6環烷基C1-6烷基、R2：氫原子、或鹵素基R3：氫原子、鹵素基、鹵化C1-6烷基、鹵化C1-6烷氧基、C1-5飽和環狀胺基、C1-6二烷基胺基、C3-6環烷基C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基A：C3-6環烷基環X：CH、或N Y：CH、或N Z：CH、或N n：選自1、2、3、或4之整數]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理容許鹽，其中具有通式(I)之化合物係具有通式(I’)之化合物：
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥理容許鹽，其中R1為甲基、乙基、甲氧基乙基、環丙基、或環丙基甲基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其藥理容許鹽，其中R2為氫原子、氯原子、或溴原子。
  5. 如請求項1或2之化合物或其藥理容許鹽，其中R3為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、二乙胺基、環丙基甲氧基、或甲氧基。
  6. 如請求項1或2之化合物或其藥理容許鹽，其中A為環己烷環。
  7. 如請求項1或2之化合物或其藥理容許鹽，其中X、Y、及Z為CH。
  8. 如請求項1或2之化合物或其藥理容許鹽，其中n為2。
  9. 如請求項1或2之化合物或其藥理容許鹽，其中各取代基係選自以下之取代基群組中任一者：R1：甲基、乙基、甲氧基乙基、環丙基、及環丙基甲基R2：氫原子、氯原子、及溴原子R3：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、二乙胺基、環丙基甲氧基、及甲氧基A：環己烷環X：CH、及N Y：CH、及N Z：CH、及N n：2、及3。
  10. 一種化合物或其藥理容許鹽，其係選自以下記載之化 合物群組中任一者，
  11. 一種如以下記載之化合物或其藥理容許鹽，
  12. 一種如以下記載之化合物或其藥理容許鹽，
  13. 一種如以下記載之化合物或其藥理容許鹽，
  14. 一種如以下記載之化合物或其藥理容許鹽，
  15. 如請求項10至14中任一項之藥理容許鹽，其中藥理容許鹽為二鉀鹽。
  16. 如請求項10至14中任一項之藥理容許鹽，其中藥理容許鹽為二鈉鹽。
  17. 如請求項15之藥理容許鹽，其中藥理容許鹽為其水合物。
  18. 如請求項16之藥理容許鹽，其中藥理容許鹽為其水合物。
  19. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1至18中任一項之化合物或其藥理容許鹽。
  20. 如請求項19之醫藥組成物，其係用以抑制磷之攝取。
  21. 如請求項19之醫藥組成物，其係用以預防或治療高血磷症。
  22. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其藥理容許鹽之用途，其係用以製造用以預防或治療高血磷症之醫藥組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI686387B (zh) * 2014-09-26 2020-03-01 日商第一三共股份有限公司 二羧酸化合物之鹽

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI594975B (zh) * 2013-04-24 2017-08-11 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物
TW201700458A (zh) 2015-04-24 2017-01-01 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物之製法
EP3700934A4 (en) 2017-10-24 2021-10-27 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THESE COMPOUNDS
CN112312913B (zh) * 2018-03-23 2024-03-08 詹森药业有限公司 化合物和其用途
WO2023219127A1 (ja) * 2022-05-11 2023-11-16 中外製薬株式会社 嚢胞性疾患を治療または予防するための医薬組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201127373A (en) * 2009-10-28 2011-08-16 Bayer Schering Pharma Ag Substituted 3-phenylpropionic acids and the use thereof
CN102869656A (zh) * 2010-04-28 2013-01-09 安斯泰来制药株式会社 四氢苯并噻吩化合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK656789A (da) 1988-12-28 1990-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Benzoheterocykliske forbindelser
DD280329A1 (de) * 1989-03-09 1990-07-04 Bitterfeld Chemie Dispersionsfarbstoffpraeparate zum faerben und bedrucken von polyestermaterialien i
TW575563B (en) 1997-08-19 2004-02-11 American Cyanamid Co Process for the preparation of pyridyl carboxylic amides and esters
JPWO2003048134A1 (ja) * 2001-12-05 2005-04-14 日本たばこ産業株式会社 トリアゾール化合物及びその医薬用途
AU2003265382A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antibacterial benzoic acid derivatives
EP1614676A4 (en) * 2003-03-27 2009-03-25 Kirin Pharma Kk PHOSPHORUS TRANSPORT IN VIVO INHIBITOR COMPOUND AND MEDICAMENT CONTAINING THE SAME
FR2872159B1 (fr) 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
EP2289868B1 (en) 2008-06-25 2014-08-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Carboxylic acid compound
KR20190086591A (ko) 2009-05-26 2019-07-22 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 암，면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제
SG184497A1 (en) 2010-04-12 2012-11-29 Somalogic Inc 5-position modified pyrimidines and their use
JP5823514B2 (ja) * 2010-07-07 2015-11-25 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
EP2591354B1 (en) 2010-07-07 2016-09-07 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EA023955B1 (ru) * 2011-10-27 2016-07-29 Астеллас Фарма Инк. Производное аминоалкилзамещенного n-тиенилбензамида
WO2013082756A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Leo Pharma A/S Phosphate transport inhibitors ii
WO2013082751A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Leo Pharma A/S Phosphate transport inhibitors i
WO2014003153A1 (ja) * 2012-06-28 2014-01-03 協和発酵キリン株式会社 置換アミド化合物
TWI594975B (zh) * 2013-04-24 2017-08-11 第一三共股份有限公司 二羧酸化合物
ES2864277T3 (es) * 2014-09-26 2021-10-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Sal de compuestos de ácido dicarboxílico

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201127373A (en) * 2009-10-28 2011-08-16 Bayer Schering Pharma Ag Substituted 3-phenylpropionic acids and the use thereof
CN102869656A (zh) * 2010-04-28 2013-01-09 安斯泰来制药株式会社 四氢苯并噻吩化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI686387B (zh) * 2014-09-26 2020-03-01 日商第一三共股份有限公司 二羧酸化合物之鹽

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