TW202045175A - Ｓｕｍｏ-活化酶抑制劑及檢查點抑制劑之投與 - Google Patents

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Abstract

本揭示案提供用於治療有需要之患者之癌症的方法、醫藥組合物及套組。該等方法包括向有需要之患者投與小泛素樣修飾因子(SUMO)活化酶(SAE)抑制劑，諸如胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或醫藥學上可接受之鹽，與一或多種檢查點抑制劑之組合。亦提供用於治療癌症之藥劑。

Description

SUMO-活化酶抑制劑及檢查點抑制劑之投與
本揭示案係關於治療癌症之方法。具體而言，本揭示案提供藉由投與小泛素樣修飾因子(SUMO)活化酶(SAE)抑制劑與一或多種檢查點抑制劑之組合來治療各種癌症的方法。
在2012年，估計全世界診斷出14百萬例癌症病例，且約8.2百萬死亡。全球癌症負擔以驚人之速度增長；僅在2030年，僅僅由於人群之增長及老齡化，預計會發生約21.3百萬新癌症病例及13.1百萬癌症死亡。癌症係美國第二大常見之死亡原因，僅次於心臟病，佔死亡人數之近四分之一。國家癌症研究院(National Cancer Institute)估計2014年存活的美國人中大約有14.5百萬具有癌症史。該等個體中之一些係無癌症的，而其他個體仍然具有癌症之證據且可已經歷治療。儘管醫學進步已經提高了癌症存活率，但仍然需要新的更有效之治療。
癌症治療主要依賴於手術、放療、細胞毒性化療及其組合。然而，在過去十年中，靶向癌症療法已經在腫瘤學領域開啟了新的時代。靶向癌症療法係經設計用於干擾腫瘤生長及進展所必需之特定分子之藥物，且可包括小分子及較大之化學實體，諸如單株抗體(mAb)。
肺癌係全世界癌症相關死亡率之主要原因，在2019年，估計在 美國(US)有142,670例死亡。Siegel,R.L.等人，CA Cancer J Clin.69(1)：7-34(2019)(「Siegel」)。超過80%之肺癌被分類為非小細胞肺癌(NSCLC)。儘管靶向療法已重新定義患有分子上定義之局部晚期或轉移性NSCLC(例如，表皮生長因子受體[EGFR]-突變體、退行性淋巴瘤激酶[ALK]-重排NSCLC)之患者的治療選擇，但該等療法在其腫瘤缺乏該等遺傳改變之彼等患者中係無效的，該等患者佔NSCLC患者之大多數。然而，免疫療法已整合至該等患者之一線治療中，此已導致存活率之提高。然而，儘管檢查點抑制劑(CPI)在NSCLC中具有總體存活(OS)益處，但晚期疾病係不可治癒的且最終將進展。在患有晚期NSCLC之患者中之派姆單抗(pembrolizumab)之1b期KEYNOTE-001試驗中，PD-L1表現
Figure 109106512-A0202-12-0002-42
50%之未治療過之患者的5年OS率為29.6%，若PD-L1<50%則為15.7%。在PD-L1表現水準
Figure 109106512-A0202-12-0002-43
50%、1-49%及<1%之先前治療之患者中，5年OS率分別為25%、12.6%及3.5%。
前線免疫療法之引入已改變NSCLC中之先前治療範例。在基於CPI之療法後腫瘤進展之患者中，用鉑雙藥(platinum-doublet)或多西他賽(docetaxel)治療之選擇取決於與前線療法中之CPI相關之化療方案。在二線療法中用多西他賽加雷莫蘆單抗(ramucirumab)治療顯示23%之總體反應率(ORR)、4.5個月之中值無進展存活(PFS)(危險比[HR]：0.76，95% CI 0.68-0.86)，及10.5個月之中值OS(HR：0.86，95% CI 0.75-0.98)。Garon,E.B.等人，Lancet 384(9944)：665-73(2014)。CPI與I型干擾素(IFN)路徑之活化之組合可重新激發預先存在之免疫反應且起始新的抗腫瘤免疫反應，且其具有改良NSCLC中之結果之潛力，包括患有陰性PD-L1表現腫瘤之患者。
子宮頸癌係全世界女性中癌症相關死亡率之第四大原因，在2019年，美國有13,170例新病例及4,250例死亡。Siegel,7-34。與患有早期子宮頸癌之患者相比，患有復發性或轉移性疾病之患者的預後較差。在過去之30年 中，基於順鉑(cisplatin)之組合化療已顯示產生最佳PFS及中值OS：分別為5個月及10-13個月。Moore D.H.等人，J.Clin.Oncol.22(15)：3113-9(2004)；Long H.J.,3rd等人，J.Clin.Oncol.23(21)：4626-33(2005)；Monk B.J.等人，J.Clin.Oncol.27(28)：4649-55(2009)。此外，與單獨之化療相比，將貝伐珠單抗(bevacizumab)添加至標準一線化療顯著改良中值PFS(8.2對5.9個月；HR：0.67，95% CI，0.54-0.82)及中值OS(17.0對13.3個月；HR：0.71，95% CI，0.54-0.95)。
鉑失敗後之治療係一項重大挑戰，且目前可用之單一藥劑(諸如托泊替康(topotecan)、長春瑞濱(vinorelbine)、吉西他濱(gemcitabine)、多西他賽及白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel))已顯示不令人滿意之活性。最近，基於KEYNOTE-158(NCT02628067)(一種多中心非隨機化、開放標籤、多隊列試驗)之結果，抗PD-1單株抗體(mAb)派姆單抗在2018年6月獲得加速批准在二線中用於具有疾病進展之晚期子宮頸癌。在該試驗中，患者每三週以200mg之劑量用派姆單抗靜脈內治療，直至出現不可接受之毒性或記錄到疾病進展。在98名患者中，批准係基於77名(79%)患者，該等患者患有表現PD-L1且組合陽性評分(CPS)
Figure 109106512-A0202-12-0003-41
1之腫瘤，且已接受至少一線轉移性疾病之化療。
在中值隨訪時間為11.7個月之情況下，77名患者之總體反應率(ORR)為14.3%(95% CI：7.4，24.1)，包括2.6%完全反應(CR)及11.7%部分反應(PR)。基於藉由獨立檢查具有反應之11名患者之估計中值反應持續時間(DOR)未達到(4.1至18.6+個月之範圍)，而91%之患者具有大於或等於6個月之DOR。
結腸直腸癌(CRC)係全世界癌症死亡之第二大原因，在2019年，美國估計有51,020例死亡。Siegel,7-34。晚期IV期轉移性疾病係大約25% CRC患者中之最初表現，且另外25-50%表現為早期疾病，但繼續發展轉移性疾病。儘管開發了若干種化療方案及加入EGFR/血管內皮生長因子A(VEGFA)定向mAb，但患有轉移性CRC之患者之預後仍然較差，在美國中值5年存活率僅為 12.5%。Siegel R.等人，CA Cancer J Clin.64(1)：9-29(2014)。
受益於免疫療法之CRC患者係患有失配修復缺陷(dMMR)或具有高水準之微衛星不穩定性(MSI-H)之嚴重突變之腫瘤的患者。在此患者子集中，CPI派姆單抗、納武單抗(nivolumab)以及納武單抗與伊匹單抗(ipilimumab)之組合分別於2017年、2017年及2018年在美國獲得了監管部門之批准。該等批准係基於來自225名MSI-H CRC患者之資料，該等MSI-H CRC患者進行含有氟嘧啶、奧沙利鉑(oxaliplatin)及伊立替康(irinotecan)之方案。派姆單抗、納武單抗或伊匹單抗與納武單抗之組合所顯示之ORR分別為36%、28%及46%；且78%、67%及89%用各別CPI治療之反應者，DOR持續超過六個月。Le,D.T.等人，New Eng.J.Med.372(26)：2509-20(2015)；O'Neil,B.H.等人，PLoS One 12(12)：e0189848(2017)；Overman,M.J.等人，Lancet Oncol.18(9)：1182-91(2017)；Overman,M.J.等人，J.Clin.Oncol.36(8)：773-9(2018)；Le D.T.等人，J.Clin.Oncol.36(15增刊)3514(2018)。
不幸的是，dMMR/MSI-H腫瘤僅代表5%之轉移性CRC病例(Oliveira A.F.等人，Front Oncol.，9：396(2019))且目前之CPI在失配修復正常(pMMR)及微衛星穩定(MSS)或具有低水準之微衛星不穩定性(MSI-L)之腫瘤中無效。在該等腫瘤中，低腫瘤突變負荷及免疫細胞浸潤之缺乏一直被認為係免疫抗性之機制。而且，一旦腫瘤進行基於mAb之化療方案，兩種可用之治療選擇，瑞格菲尼(regorafenib)及曲氟尿苷(trifluridine)-替比拉西(tipiracil)，已經顯示1.6%至3%之差的ORR，中值PFS及中值OS分別為2個月及7個月。Mayer,R.J.等人，New Eng.J.Med.372(20)：1909-19(2015)。Van Cutsem,E.等人，J.Clin.Oncol.30(28)：3499-506(2012)。
小泛素樣修飾因子(SUMO)活化酶(SAE)抑制劑係可用於靶向療法之小分子之實例。SUMO係泛素樣蛋白(Ubl)家族之成員，其以類似於泛素(Ub)- 結合之方式共價結合至細胞蛋白(Kerscher,O.等人，Annu Rev Cell Dev Biol.22：159-80(2006))。哺乳動物細胞表現三種主要SUMO同功型：SUMO1、SUMO2及SUMO3。SUMO2及SUMO3共享大約95%胺基酸序列同源性，但與SUMO1具有約45%序列同源性(Kamitani,T.等人，J Biol Chem.273(18)：11349-53(1998))。SUMO蛋白可結合至蛋白之單一離胺酸殘基(單sumo化(monosumoylation))或結合至已經結合形成SUMO鏈之蛋白之第二SUMO蛋白(多sumo化(polysumoylation))。僅SUMO2/3可形成該等鏈，此乃因其具有內部一致之SUMO修飾位點(Tatham,M.H.等人，J Biol Chem.276(38)：35368-74(2001))。在腎、淋巴結及脾細胞中發現了另一種同功型SUMO4，但不知道SUMO4是否可結合至細胞蛋白。
SUMO1、SUMO2及SUMO3以ATP依賴性方式由SAE活化(參見例如美國專利申請公開號2010/0160177 A1(圖1B)、美國專利9,434,765 B2(圖2)及Gareau，J.R.等人，Nat Rev Mol Cell Biol.11：861-871(2010)(圖1))。SAE係由SAE1(SUMO-活化酶亞單位1)及SAE2(UBA2)組成之異二聚體。SAE與其他E1活化酶一樣，使用ATP腺苷酸化SUMO之C-末端甘胺酸殘基。在第二步驟中，接著在SUMO之C-末端甘胺酸與SAE2中之半胱胺酸殘基之間形成硫酯中間體。接下來，SUMO自E1轉移至SUMO結合酶(E2)UBC9之半胱胺酸殘基。與含有許多E2酶之Ub路徑不同，Ubc9係目前唯一已知之SUMO之結合酶，且與SUMO1、SUMO2及SUMO3蛋白一起發揮功能。SUMO蛋白接著經由與靶蛋白上離胺酸側鏈之ε胺基形成異肽鍵，直接或與E3連接酶聯合結合至靶蛋白。已經鑑定出若干種SUMO E3連接酶，包括PIAS(活化之信號轉導子及轉錄活化子蛋白之蛋白抑制劑)蛋白及Ran結合蛋白2(RanBP2)及多梳蛋白2(polycomb 2)(Pc2)(Johnson,E.S.及Gupta,A.A,Cell.106(6)：735-44(2001)；Pichler,A.等人，Cell.108(1)：109-20(2002)；Kagey,M.H.等人，Cell.113(1)：127-37(2003))。 一旦連接至細胞靶，SUMO調節受質蛋白之功能、亞細胞定位、複合物形成及/或穩定性(Müller,S.等人，Nat Rev Mol Cell Biol.2(3)：202-10(2001))。SUMO結合經由稱為SENP之去sumo化酶之作用係可逆的(Hay,R.T.,Trends Cell Biol.17(8)：370-6(2007))且接著SUMO蛋白可參與額外結合循環。
SAE起始之SUMO結合在調控多種細胞過程中起重大作用，該等細胞過程包括細胞週期調控、轉錄調控、細胞蛋白靶向、維持基因體完整性、染色體隔離及蛋白質穩定性(Hay,R.T.,Mol Cell.18(1)：1-12(2005)；Gill,G.,Genes Dev.18(17)：2046-59(2004))。舉例而言，SUMO結合藉由將RanGAP1靶向核孔複合物而引起RanGAP1之亞細胞定位之變化(Mahajan,R.等人，Cell.88(1)：97-1070(1997))。Sumo化抵消泛素化，且隨後阻斷IκB之降解，從而負調控NF-κB活化(Desterro,J.M.等人，Mol Cell.2(2)：233-9(1998))。已報導Sumo化在展現阻抑及刺激效應之轉錄中起重要作用。許多經調節之轉錄節在癌症中起重要作用。舉例而言，Sumo化刺激轉錄因子(諸如p53及HSF2)之轉錄活性(Rodriguez,M.S.等人，EMBO J.18(22)：6455-61(1999)；Goodson,M.L.等人，J Biol Chem.276(21)：18513-8(2001))。相反，SUMO結合阻抑轉錄因子(諸如LEF(Sachdev,S.等人，Genes Dev.15(23)：3088-103(2001))及c-Myb(Bies,J.等人，J Biol Chem.277(11)：8999-9009(2002)))之轉錄活性。因此，SUMO結合控制對於癌細胞存活至關重要之基因表現及生長控制路徑。
已在多種癌症類型中注意到改變之SAE路徑組分表現：(Moschos,S.J.等人，Hum Pathol.41(9)：1286-980(2010))；包括多發性骨髓瘤(Driscoll,J.J.等人，Blood.115(14)：2827-34(2010))；及乳癌(Chen,S.F.等人，Chin J Cancer.30(9)：638-44(2011))。此外，臨床前研究指示，Myc驅動之癌症可對SAE抑制特別敏感(Kessler,J.D.等人，Science.335(6066)：348-53(2012)；Hoellein,A.等人，Blood.124(13)：2081-90(2014))。由於SUMO結合調控有助於腫瘤細胞生 長及存活之必需細胞功能，靶向SAE可代表治療增殖性病症(諸如癌症)之方法。(He,X.等人，Nature Chemical Biology.13：1164-1171(2017))。因此，一些癌症可為SAE介導之病症。
SAE抑制劑亦可適用於治療腫瘤學以外之其他疾病及疾患。舉例而言，SUMO修飾在神經退化疾病中起重要作用之蛋白質(Steffan,J.S.等人，Science.304(5667)：100-4(2004)；Dorval,V.，及Fraser,P.E.,J Biol Chem.281(15)：9919-24(2006)；Ballatore,C.等人，Nat Rev Neurosci.8(9)：663-72(2007))。亦已報導，Sumo化在病原性病毒感染、發炎及心臟功能中起重要作用(Lee,H.R.等人，J Virol.78(12)：6527-42(2004)；Liu,B.及Shuai,K.,Mol Cell.35(6)：731-2(2009)；Wang,J.及Schwartz,R.J.,Circ Res.107(1)：19-29(2010))。
除了小分子之外，靶向療法可包括單株抗體。舉例而言，在許多已知之單株抗體靶向療法中有針對PD-1之單株抗體(例如，納武單抗/Opdivo®，及派姆單抗/Keytruda®)、針對PD-L1之單株抗體(例如，阿替珠單抗(atezolizumab)/Tecentriq®、德瓦魯單抗/Imfinzi®及阿維魯單抗(avelumab)/Bavencio®)及針對CTLA-4之單株抗體(例如，伊匹單抗/Yervoy®)。因此，一些癌症可為PD-1介導之病症、PD-L1介導之病症及CTLA-4介導之病症。額外單株抗體靶向療法包括(但不限於)針對CD20之單株抗體(例如，利妥昔單抗(rituximab)/Rituxan®)、針對CD52之單株抗體(例如，阿侖單抗(alemtuzumab)/Campath®)、針對VEGF之單株抗體(例如，貝伐珠單抗/Avastin®)、針對HER2之單株抗體(例如，用於治療Her2+乳癌及胃癌之曲妥珠單抗/Herceptin®)及針對EGFR之單株抗體(例如，用於治療結直腸癌之西妥昔單抗(cetuximab)/Erbitux®)。
為了延長患者之生命同時維持高品質之生活，期望在癌症治療中提供有益效應之治療劑的新組合。新組合與每一單獨之劑相比可提供增加之益 處。具體而言，組合治療方案可有助於患有疾病病狀之患者，該等疾病病狀包括增殖性病症、自體免疫疾病、發炎性疾病、纖維化疾病及腎病，且可潛在地甚至降低復發率或克服有時在該等患者中見到之對特定抗癌劑之抗性。在癌症對目前可用之治療方案可為抗性或難治性之情況下尤其如此。
因此，需要新的癌症治療方案，包括組合療法。
在一態樣中，本揭示案係關於治療癌症之方法，該等方法包括向需要該治療之個體組合投與SAE抑制劑及檢查點抑制劑。
在一態樣中，本揭示案係關於治療患有癌症之患者的方法，該等方法包括向需要該治療之患者投與胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯(化合物I-263a)或其醫藥學上可接受之鹽及檢查點抑制劑的組合。化合物I-263a在本文中亦稱為TAK-981。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係抗PD-1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體選自由以下組成之群：納武單抗、派姆單抗、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、匹利珠單抗、BMS-936559及AMP-224。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係抗PD-L1抗體。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體選自由以下組成之群：阿替珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、YW243.55.S70、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054、BMS-936559、MPDL3280A及MDX-1105。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，抗CTLA-4抗體選自由伊匹單抗及曲美目單抗 (tremelimumab)組成之群。
在一些實施例中，胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽經口投與。
在一些實施例中，胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽靜脈內投與。
在一些實施例中，胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽藉由靜脈內輸注投與。
在一些實施例中，檢查點抑制劑靜脈內投與。
在一些實施例中，檢查點抑制劑藉由靜脈內輸注投與。
在一些實施例中，檢查點抑制劑藉由皮下注射投與。
在一些實施例中，檢查點抑制劑皮下投與。
在一些實施例中，胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯及檢查點抑制劑並行投與。
在一些實施例中，胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯及檢查點抑制劑在單獨醫藥組合物中依序投與。
在一些實施例中，該癌症係PD-1陽性癌、PD-L1陽性癌或CTLA-4陽性癌。
在一些實施例中，該癌症係實體腫瘤或血液惡性腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係晚期實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係轉移性實體腫 瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係不可切除之實體腫瘤。
在一些實施例中，該癌症係黑色素瘤、肺癌、腎癌、淋巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌、***癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、白血病、子宮頸癌、高微衛星不穩定性癌症、肝細胞癌或默克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)。
在一些實施例中，該癌症係子宮頸癌。在一些實施例中，該癌症係未經CPI治療過之子宮頸癌。在一些實施例中，該癌症係鱗狀細胞癌、腺鱗狀癌或子宮頸腺癌。
在一些實施例中，該癌症係結腸直腸癌。在一些實施例中，該癌症係微衛星穩定之結腸直腸癌(MSS-CRC)。在一些實施例中，該癌症係未經CPI治療過之MSS-CRC。
在一些實施例中，黑色素瘤係轉移性黑色素瘤、不可切除之黑色素瘤或皮膚黑色素瘤。
在一些實施例中，肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌。
在一些實施例中，非小細胞肺癌係轉移性非小細胞肺癌、轉移性鱗狀非小細胞肺癌或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌係非小細胞肺癌腺癌。
在一些實施例中，腎癌係腎細胞癌。
在一些實施例中，淋巴瘤係經典霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)或原發性縱膈大B細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，頭頸癌係頭頸部鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，尿路上皮癌(urothelial cancer)係尿路上皮癌(urothelial carcinoma)。
在一些實施例中，***癌係激素難治性***癌。
在一些實施例中，胃癌係胃食管接合部腺癌。
在一些實施例中，胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次或每日投與。
在一些實施例中，胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽每週投與兩次。
在一些實施例中，胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽每週投與一次。
在一些實施例中，胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期之第1、4、8及11天投與。
在一些實施例中，檢查點抑制劑每十二週一次、每四週一次、每三週一次、每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次或每日投與。
在一些實施例中，檢查點抑制劑每兩週投與一次。
在一些實施例中，檢查點抑制劑每三週投與一次。
在一些實施例中，檢查點抑制劑每四週投與一次。
在一些實施例中，檢查點抑制劑每十二週投與一次。
在一些實施例中，檢查點抑制劑在治療週期之第1天投與。
在一些實施例中，治療週期係14天、21天、28天或84天。
在一些實施例中，胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基] 甲酯或其醫藥學上可接受之鹽及檢查點抑制劑每十二週一次、每四週一次、每三週一次、每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每日或在21天週期之第1、4、8及11天同時投與。
在一些實施例中，胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每日或在21天週期之第1、4、8及11天投與；且檢查點抑制劑每十二週一次、每四週一次、每三週一次、每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次或每日單獨地投與。
在一態樣中，本揭示案係關於包含用於治療需要該治療之個體之癌症之藥劑的套組。該套組包括包含SAE抑制劑之藥劑，以及用於投與SAE抑制劑及一或多種檢查點抑制劑之說明書；或該套組包括包含一或多種檢查點抑制劑之藥劑，以及用於投與一或多種檢查點抑制劑及SAE抑制劑之說明書。該套組可含有包含SAE抑制劑之藥劑及包含一或多種檢查點抑制劑之藥劑，以及用於投與SAE抑制劑及一或多種檢查點抑制劑之說明書。該套組亦可包含一或多種額外治療劑。
在一態樣中，本揭示案係關於用於治療需要該治療之個體之癌症的藥劑。該藥劑包含SAE抑制劑及一或多種檢查點抑制劑。該藥劑亦可包含一或多種額外治療劑。
圖1a顯示在CT26同系腫瘤模型中在投與小鼠化合物I-263a及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖1b顯示在CT26同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑及抗小鼠PD- 1(「抗mPD-1」)抗體後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖1c顯示在CT26同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑以及化合物I-263a與抗mPD-1抗體之組合後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖2a顯示在CT26同系腫瘤模型中在投與小鼠化合物I-263a及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖2b顯示在CT26同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑及抗mPD-1抗體後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖2c顯示在CT26同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑以及化合物I-263a與抗mPD-1抗體之組合後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖3a顯示在A20同系腫瘤模型中在投與小鼠化合物I-263a及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖3b顯示在A20同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑及抗mPD-1抗體後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖3c顯示在A20同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑以及化合物I-263a與抗mPD-1抗體之組合後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖4a顯示在WEHI-3同系腫瘤模型中在投與小鼠化合物I-263a及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖4b顯示在WEHI-3同系腫瘤模型中在投與小鼠抗mPD-1抗體及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖4c顯示在WEHI-3同系腫瘤模型中在投與小鼠抗小鼠CTLA-4(「抗mCTLA-4」)抗體及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖4d顯示在WEHI-3同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑以及化合物I-263a與抗mPD-1抗體之組合後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖4e顯示在WEHI-3同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑以及化合 物I-263a與抗mCTLA-4抗體之組合後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖5a顯示在WEHI-3同系腫瘤模型中在投與小鼠化合物I-263a及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖5b顯示在WEHI-3同系腫瘤模型中在投與小鼠抗mPD-1抗體及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖5c顯示在WEHI-3同系腫瘤模型中在投與小鼠抗mCTLA-4抗體及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖5d顯示在WEHI-3同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑以及化合物I-263a與抗mPD-1抗體之組合後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖5e顯示在WEHI-3同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑以及化合物I-263a與抗mCTLA-4抗體之組合後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖6a顯示在JC同系腫瘤模型中在投與小鼠化合物I-263a及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖6b顯示在JC同系腫瘤模型中在投與小鼠抗mPD-1抗體及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖6c顯示在JC同系腫瘤模型中在投與小鼠抗mCTLA-4抗體及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖6d顯示在JC同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑以及化合物I-263a與抗mPD-1抗體之組合後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖6e顯示在JC同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑以及化合物I-263a與抗mCTLA-4抗體之組合後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖7a顯示在B16-F10同系腫瘤模型中在投與小鼠化合物I-263a及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖7b顯示在B16-F10同系腫瘤模型中在投與小鼠抗mPD-1抗體 及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖7c顯示在B16-F10同系腫瘤模型中在投與小鼠抗mCTLA-4抗體及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖7d顯示在B16-F10同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑以及化合物I-263a與抗mPD-1抗體之組合後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖7e顯示在B16-F10同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑以及化合物I-263a與抗mCTLA-4抗體之組合後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖8a顯示在MC38同系腫瘤模型中在投與小鼠化合物I-263a及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖8b顯示在MC38同系腫瘤模型中在投與小鼠抗mPD-1抗體及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖8c顯示在MC38同系腫瘤模型中在投與小鼠抗mCTLA-4抗體及媒劑後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖8d顯示在MC38同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑以及化合物I-263a與抗mPD-1抗體之組合後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
圖8e顯示在MC38同系腫瘤模型中在投與小鼠媒劑以及化合物I-263a與抗mCTLA-4抗體之組合後個體腫瘤體積隨時間變化的圖。
定義及縮寫
為了便於理解本揭示案，下文定義多個縮寫、術語及片語。
Figure 109106512-A0202-12-0015-2
Figure 109106512-A0202-12-0016-1
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本揭示案所屬領域技術者通常理解之含義相同之含義。本文提及之所有專利及出版物皆以引用方式整體併入本文。
本文所用之術語「癌症」係指特徵在於細胞增殖不受控制或失調、細胞分化減少、侵入周圍組織之能力不適當及/或在異位部位建立新生長之能力的細胞病症。術語「癌症」包括實體腫瘤及非實體腫瘤，諸如血液腫瘤。術語「癌症」涵蓋皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液及血管之疾病。術語「癌症」進一步涵蓋原發性及轉移性癌症。
本文所用之術語「自體免疫疾病」係指由對正常身體部分之異常免疫反應引起之病症。術語「自體免疫疾病」涵蓋包括但不限於以下之病症：類風濕性關節炎(RA)、肉芽腫病伴多血管炎(GPA)(韋格納氏肉芽腫病(Wegener's Granulomatosis))及顯微鏡下多血管炎(MPA)。
除非另有指示，否則術語「PD-1」(亦稱為程式性細胞死亡蛋白1、PDCD1、CD279、SLEB2或SLE1)係指任何天然PD-1。術語「PD-1」涵蓋「全長」、未處理之PD-1以及由細胞內處理產生之任何形式之PD-1。該術語亦涵蓋PD-1之天然存在之變異體，例如剪接變異體、等位基因變異體及同功型。
除非另有指示，否則術語「PD-L1」(亦稱為程式性細胞死亡1配位體)係指任何天然PD-L1。術語「PD-L1」涵蓋「全長」、未處理之PD-L1以及由細胞內處理產生之任何形式之PD-L1。該術語亦涵蓋PD-L1之天然存在之變異體，例如剪接變異體、等位基因變異體及同功型。
除非另有指示，否則術語「CTLA-4」(亦稱為細胞毒性T淋巴球相關抗原4)係指任何天然CTLA-4。術語「CTLA-4」涵蓋「全長」、未處理之CTLA-4以及由細胞內處理產生之任何形式之CTLA-4。該術語亦涵蓋CTLA-4之天然存在之變異體，例如剪接變異體、等位基因變異體及同功型。
術語「抗體」意指經由免疫球蛋白分子之可變區內之至少一個抗原識別位點識別且特異性結合靶標(諸如蛋白質、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質或前述之組合)的免疫球蛋白分子。本文所用之術語「抗體」涵蓋完整多株抗體、完整單株抗體、抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段)、單鏈Fv(scFv)突變體、多特異性抗體(諸如由至少兩種完整抗體產生之雙特異性抗體)、嵌合抗體、人類化抗體、人抗體、包含抗體之抗原決定部分之融合蛋白及包含抗原識別位點之任何其他修飾之免疫球蛋白分子，只要抗體展現期望生物活性即可。抗體基於其重鏈恆定結構域之身分(分別稱為α、δ、ε、γ及μ)可為免疫球蛋白之五大類中之任一者：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM或其亞類(同型)(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。不同類別之免疫球蛋白具有不同且眾所周知之亞單位結構及三維組態。抗體可為裸露的或結合至其他分子，諸如毒素、放射性同位素等。
「阻斷」抗體或「拮抗」抗體係抑制或降低其結合之抗原(諸如PD-1、PD-L1或CTLA-4)之生物活性之抗體。在某一實施例中，阻斷抗體或拮抗抗體實質上或完全抑制抗原之生物活性。期望地，生物活性降低10%、20%、30%、50%、70%、80%、90%、95%或甚至100%。
術語「抗PD-1抗體」或「結合至PD-1之抗體」係指能夠以足夠親和力結合PD-1之抗體，使得該抗體可用作靶向PD-1之診斷劑及/或治療劑。如例如藉由放射免疫分析(RIA)所量測，抗PD-1抗體與不相關之非PD-1蛋白之結合程度小於該抗體與PD-1結合之約10%。在某些實施例中，結合至PD-1之抗體之解離常數(Kd)
Figure 109106512-A0202-12-0018-44
1μM、
Figure 109106512-A0202-12-0018-45
100nM、
Figure 109106512-A0202-12-0018-47
10nM、
Figure 109106512-A0202-12-0018-48
1nM或
Figure 109106512-A0202-12-0018-49
0.1nM。
術語「抗PD-L1抗體」或「結合至PD-L1之抗體」係指能夠以足夠親和力結合PD-L1之抗體，使得該抗體可用作靶向PD-L1之診斷劑及/或治療劑。如例如藉由放射免疫分析(RIA)所量測，抗PD-L1抗體與不相關之非PD-L1蛋白之結合程度小於抗體與PD-L1之結合之約10%。在某些實施例中，結合至PD-L1之抗體之解離常數(Kd)
Figure 109106512-A0202-12-0018-50
1μM、
Figure 109106512-A0202-12-0018-51
100nM、
Figure 109106512-A0202-12-0018-52
10nM、
Figure 109106512-A0202-12-0018-53
1nM或
Figure 109106512-A0202-12-0018-54
0.1nM。
術語「抗CTLA-4抗體」或「結合至CTLA-4之抗體」係指能夠以足夠親和力結合CTLA-4之抗體，使得該抗體可用作靶向CTLA-4之診斷劑及/或治療劑。如例如藉由放射免疫分析(RIA)所量測，抗CTLA-4抗體與不相關之非CTLA-4蛋白之結合程度小於該抗體與CTLA-4結合之約10%。在某些實施例中，結合至CTLA-4之抗體之解離常數(Kd)
Figure 109106512-A0202-12-0018-55
1μM、
Figure 109106512-A0202-12-0018-56
100nM、
Figure 109106512-A0202-12-0018-57
10nM、
Figure 109106512-A0202-12-0018-58
1nM或
Figure 109106512-A0202-12-0018-59
0.1nM。
「單株抗體」係指參與高度特異性識別及結合單一抗原決定子或抗原決定基之同源抗體群體。此與通常包括針對不同抗原決定子之不同抗體之多株抗體形成對比。術語「單株抗體」涵蓋完整及全長單株抗體以及抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、單鏈(scFv)突變體、包含抗體部分之融合蛋白及包含 抗原識別位點之任何其他修飾之免疫球蛋白分子。此外，「單株抗體」係指以任何數量之方式(包括但不限於藉由雜交瘤、噬菌體選擇、重組表現及基因轉殖動物)製備之此類抗體。
術語「嵌合抗體」係指其中免疫球蛋白分子之胺基酸序列衍生自兩個或更多個物種之抗體。通常，輕鏈及重鏈之可變區皆對應於具有期望特異性、親和力及能力之衍生自一種哺乳動物物種(例如小鼠、大鼠、兔等)之抗體的可變區，而恆定區與衍生自另一物種(通常係人)之抗體中之序列同源以避免在該物種中引發免疫反應。
本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指當(依序或同時)投與時，在患者中引發期望生物或醫學反應(例如破壞靶癌細胞或減緩或阻止癌症進展)之化合物或一或多種化合物之組合的量。治療有效量可根據可由熟習此項技術者容易地確定之預期應用(活體外或活體內)或患者及所治療之疾病病狀(例如患者之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投與方式等)而變化。該術語亦適用於將在靶細胞中誘導特定反應(例如，血小板黏附及/或細胞遷移減少)之劑量。舉例而言，在一些實施例中，本文所用之「治療有效量」係指胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽之量，以及檢查點抑制劑在單獨或組合投與時具有有益效應之量。在一些實施例中，組合效應係加性的。在一些實施例中，組合效應係協同的。此外，熟習此項技術者將認識到，在組合療法之情形下，胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽之量及/或檢查點抑制劑之量可以「亞治療量」使用，亦即小於胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽或單獨 之檢查點抑制劑之治療有效量。
在任何形式或組合物中，投與之劑量或治療有效(總)量可基於(i)BSA，例如以mg/m2形式，或(ii)量，例如以mg形式，表示為每名患者之治療物質之量。
術語「約」係指大約、在其範圍內、粗略地或在其周圍。當術語「約」與數字或數字範圍結合使用時，其意指所提及之數字或數字範圍係在實驗可變性內(或在統計實驗誤差內)之近似值，且因此數字或數字範圍可在(例如)所述數字或數字範圍之1%與15%之間變化。通常，本文使用之術語「約」將數值修飾為所述值向上及向下變動10%
如本文所用，「患者」通常意指已經診斷患有疾病、病症或疾患(諸如癌症)、展現疾病、病症或疾患之症狀或據信受疾病、病症或疾患折磨之哺乳動物(例如，人)。
如本文所用，「體表面積」(BSA)係使用標準列線圖計算，例如，
Figure 109106512-A0202-12-0020-3
術語「組合投與」、「以組合投與」及「投與組合」係指向患者投與一種以上醫藥活性成分(包括但不限於胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽以及如本文揭示之檢查點抑制劑)。組合投與可指同時投與或可指依序投與胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽以及如本文揭示之檢查點抑制劑。
術語「同時」及「同時地」係指在相同時間或在相隔不超過2小時之兩個不同時間點向患者投與胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯- 1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽以及如本文揭示之檢查點抑制劑。胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽及檢查點抑制劑之同時投與可呈單一劑型或呈單獨劑型。
術語「依序」及「依序地」係指在相隔超過2小時(例如約3小時、約4小時、約5小時、約8小時、約12小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或甚至更長)之兩個不同時間點，向患者投與胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽以及如本文揭示之檢查點抑制劑。
術語「間歇」係指在間歇方案中向患者投與一或多種特定醫藥活性成分之後的時段。間歇係指休息期，其中至少一天不投與特定醫藥活性成分。
術語「協同效應」係指兩種或更多種劑之組合產生比每一個別劑之效應總和更大之效應的情況。該術語不僅涵蓋欲治療病症之症狀之減輕，亦涵蓋改良之副作用特徵、改良之耐受性、改良之患者順從性、改良之效能或任何其他改良之臨床結果。
除非另外規定，否則如本文所用之說明性術語「包括(include)」、「諸如」、「例如」及諸如此類(及其變型，例如「包括(includes)」及「包括(including)」、「實例」)意欲係非限制性的。亦即，除非另外明確說明，否則該等術語意欲暗示「但不限於」，例如，「包括」意指包括但不限於。
除非另有說明，否則本文繪示之結構意欲包括僅在一或多個同位素富集之原子之存在方面不同的化學實體。舉例而言，除了氫原子由氘或氚置換，或碳原子由13C或14C富集之碳置換之外，具有本發明結構之化學實體在本 發明之範圍內。
除非表示立體化學組態，否則本文繪示之結構意欲包括該結構之所有立體化學形式，亦即每一不對稱中心之R及S組態。因此，除非另外指示，否則本發明化學實體之單一立體化學異構物以及鏡像異構、外消旋及非鏡像異構混合物在本發明之範圍內。當表示化合物之立體化學組態時，化合物之非鏡像異構或鏡像異構過量為至少99.0%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%。
SAE抑制劑
本揭示案提供用於治療患有癌症或自體免疫疾病之患者之組合治療。該組合治療尤其包括向有需要之個體投與治療有效量之至少一種SAE抑制劑。
在一些實施例中，SAE抑制劑係具有以下結構之胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 109106512-A0202-12-0022-64
胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯在本文中亦稱為化合物I-263a。
在一些實施例中，SAE抑制劑係胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，SAE抑制劑係胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或化合物I-263a。
如本文揭示之SAE抑制劑闡述於(例如)US 2016/0009744及US 9,695,154中。其可藉由熟習此項技術者已知之方法及/或根據US 2016/0009744及US 9,695,154中闡述之方法製備，該等案件特此以引用方式整體併入。在本揭示案之組合及方法中，對有用之SAE抑制劑(諸如化合物I-263a)之作用機制至關重要的是產生1型IFN及利用樹突細胞、天然殺傷(NK)細胞及巨噬細胞之活化誘導先天免疫反應。生物化學分析已證明，化合物I-263a係基於機制之SUMO活化酶抑制劑，該SUMO活化酶抑制劑藉由與SUMO形成共價加成物而強效地抑制酶活性。觀察到相對於其他密切相關之泛素活化酶、Nedd8活化酶及自體吞噬相關7酶，對SUMO活化酶具有強選擇性。在培養之小鼠及人腫瘤細胞株中已證明化合物I-263a對SUMO活化酶及SUMO化之選擇性強效抑制，且在7個小鼠血液及實體腫瘤細胞株之組中已測定化合物I-263a之抗增殖活性。
在一些實施例中，SAE抑制劑係胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其結晶型。
在一些實施例中，SAE抑制劑或其醫藥鹽係如美國公開申請案號US 2016/0009744中所述之胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯之結晶型1。
在一些實施例中，SAE抑制劑或其醫藥鹽係如美國公開申請案號US 2016/0009744中所述之胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯之 結晶型2。
在一些實施例中，SAE抑制劑或其醫藥鹽係如美國公開申請案號US 2016/0009744中所述之胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯之結晶型3。
檢查點抑制劑
本揭示案提供組合治療，該組合治療尤其包括向有需要之個體投與治療有效量之至少一種檢查點抑制劑(例如，納武單抗、派姆單抗、阿替珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗及伊匹單抗)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係抗PD-1抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑係抗PD-L1抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑係抗CTLA-4抗體。
PD-1係I型跨膜蛋白，該I型跨膜蛋白係主要免疫檢查點分子之一(Blanket等人，2005,Cancer Immunotherapy,54：307-314)。PD-1主要在活化之T細胞上表現，且其與配位體PD-L1(B7-Hl或CD274)及PD-L2(B7-DC或CD273)相互作用，以誘導抑制信號，導致T細胞增殖、細胞介素產生及細胞毒性活性降低(Freeman等人，2000,J.Exp.Med.,192：1027-34)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係完全人單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體係人類化IgG單株抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係全長(完整)抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體由抗PD-1結合片段組成，該等抗PD-1結合片段包括但不限於Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段、單鏈Fv片段及單鏈結構域片段。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係衍生之抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體藉由糖基化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化及醯胺化而衍生。在一些實施例中，抗PD-1抗體藉由已知之保護/阻斷基團、蛋白水解裂解、與細胞配 位體或其他蛋白質連接而衍生。在一些實施例中，衍生之抗PD-1抗體可含有一或多個非天然胺基酸，例如使用ambrx技術達成(例如，參見Wolfson,2006,Chem.Biol.13(10)：1011-2)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係納武單抗。
納武單抗係阻斷PD-1及其配位體PD-L1及PD-L2之間之相互作用之人單株抗體。納武單抗係計算分子量為146kDa之IgG4 κ免疫球蛋白。其在重組中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株中表現。FDA批准納武單抗用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤、轉移性非小細胞肺癌、晚期腎細胞癌、經典霍奇金氏淋巴瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、高微衛星不穩定性(MSI-H)或失配修復缺陷(dMMR)轉移性結腸直腸癌及肝細胞癌。納武單抗作為Opdivo®商業購得。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係派姆單抗。
派姆單抗係阻斷PD-1及其配位體PD-L1及PD-L2之間之相互作用之人類化單株抗體。派姆單抗係分子量近似為149kDa之IgG4 κ免疫球蛋白。派姆單抗在重組中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中產生。FDA批准派姆單抗用於治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、經典霍奇金氏淋巴瘤、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤、尿路上皮癌、高微衛星不穩定性癌症、胃癌及子宮頸癌。派姆單抗作為Keytruda®商購獲得。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係西米普利單抗(cemiplimab)。
西米普利單抗係結合至PD-1且阻斷其與PD-L1及PD-L2之相互作用的人單株抗體。西米普利單抗係分子量近似為146kDa之IgG4免疫球蛋白。西米普利單抗係藉由重組DNA技術在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞懸浮液中產生。FDA批准西米普利單抗用於治療轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC，該轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC並非用於治癒性手術或治癒性放射之候選者。西米普利單抗以Libtayo®商業購得。
額外抗PD-1抗體包括(例如)匹利珠單抗(Medivation)、BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)及AMP-224。
在一些實施例中，本文所述之方法(及套組)中使用之抗PD-1抗體係納武單抗或與納武單抗結合至相同抗原決定基之抗PD-1抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體係納武單抗。
在一些實施例中，本文所述之方法(及套組)中使用之抗PD-1抗體係派姆單抗或與派姆單抗結合至相同抗原決定基之抗PD-1抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體係派姆單抗。
PD-L1係I型跨膜蛋白，該I型跨膜蛋白包含細胞外Ig-V樣結構域、Ig-C樣結構域、跨膜結構域及細胞內C-末端結構域。PD-L1在寬範圍之癌症(包括腫瘤細胞及/或腫瘤浸潤性免疫細胞)中以高頻率表現，且可有助於抑制腫瘤微環境中之抗腫瘤免疫反應。在一些癌症中，PD-L1之表現與降低之存活及不利之預後相關。PD-L1在許多細胞類型(包括T細胞、B細胞、內皮、上皮及抗原呈遞細胞)上表現，在肺、肝及心臟組織之細胞上表現，及在若干種類型之腫瘤細胞上表現。亦已顯示細胞表面上PD-L1之表現經由IFN-y刺激而上調。存在至少4種PD-1變異體，該等PD-1變異體已選殖自活化人T細胞，包括缺少(i)外顯子2，(ii)外顯子3、(iii)外顯子2及3或(iv)外顯子2至4之轉錄物。Nielsen等人，Cell.Immunol.235：109-16(2005)。人PD-L1之胺基酸序列在GenBank登錄號NP 054862.1中表示。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係全長(完整)抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體由抗PD-L1結合片段組成，該等抗PD-L1結合片段包括但不限於Fab、F(ab')2、Fd、Fv及dAb片段、單鏈Fv片段及PD-L1結合結構域免疫球蛋白融合蛋白。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿替珠單抗。
阿替珠單抗係程式性細胞死亡配位體1(PD-L1)阻斷抗體。阿替珠單抗係計算分子量為145kDa之Fc工程改造之、人類化、非糖基化IgG1 κ免疫球蛋白。FDA批准阿替珠單抗用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌及轉移性非小細胞肺癌。阿替珠單抗作為Tecentriq®商業購得。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係德瓦魯單抗。
德瓦魯單抗係程式性細胞死亡配位體1(PD-L1)阻斷抗體。德瓦魯單抗係藉由重組DNA技術在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞懸浮培養物中產生之人免疫球蛋白G1 κ(IgG1κ)單株抗體。FDA批准德瓦魯單抗用於治療尿路上皮癌及非小細胞肺癌。德瓦魯單抗作為Imfinzi®商業購得。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿維魯單抗。
阿維魯單抗係程式性死亡配位體-1(PD-L1)阻斷抗體。阿維魯單抗係分子量為大約147kDa之人IgG1 λ單株抗體。FDA批准阿維魯單抗用於治療轉移性默克爾細胞癌及局部晚期或轉移性尿路上皮癌。阿維魯單抗作為Bavencio®商業購得。
額外抗PD-L1抗體包括(例如)YW243.55.S70(美國專利第8,217,149號)、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054(Eli Lilly and Co.)、BMS-936559(Bristol-Meyers Squibb)、MPDL3280A及MDX-1105。
在一些實施例中，本文所述方法(及套組)中所用之抗PD-L1抗體係阿替珠單抗或與阿替珠單抗結合至相同抗原決定基之抗PD-L1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿替珠單抗。
在一些實施例中，本文所述方法(及套組)中所用之抗PD-L1抗體係德瓦魯單抗或與德瓦魯單抗結合至相同抗原決定基之抗PD-L1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係德瓦魯單抗。
在一些實施例中，本文所述方法(及套組)中所用之抗PD-L1抗體 係阿維魯單抗或與阿維魯單抗結合至相同抗原決定基之抗PD-L1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿維魯單抗。
CTLA-4係由CTLA-4基因在人類中編碼之I型跨膜蛋白。已發現CTLA-4由於其在免疫反應中之負作用而與癌症生長及發展相關。CTLA-4在活化CD4+及CD8+ T細胞之細胞表面處表現，且係T細胞功能之重要負調節劑。CTLA-4已顯示經由內在及外在機制負調控免疫活化(Grosso及Kunkel，Cancer Immunity(2013)13：5)。CTLA-4對負調控之抑制已顯示促進適應性免疫反應及T細胞活化之刺激。人CTLA-4之代表性胺基酸序列可以GenBank登錄號：AAL07473.1發現，且編碼人CTLA-4之代表性mRNA核酸序列可以GenBank登錄號：AF414120.1發現。
在一些實施例中，抗CTLA-4抗體係全長(完整)抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體由抗CTLA-4結合片段組成，該等抗CTLA-4結合片段包括但不限於Fab、Fab'、F(ab')2、Fv及單鏈片段、雙價抗體、二硫鍵穩定之Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、雙特異性dsFv(dsFv-dsFv')、二硫鍵穩定之雙價抗體(ds雙價抗體)、單鏈抗體分子(scFv)、scFv二聚體(二價雙價抗體)、多特異性抗體、駱駝化單結構域抗體、奈米抗體、結構域抗體及二價結構域抗體。
在一些實施例中，抗CTLA-4抗體係伊匹單抗。
伊匹單抗係結合至細胞毒性T淋巴球相關抗原4(CTLA-4)的重組之人單株抗體。伊匹單抗係分子量近似為148kDa之IgG1 κ免疫球蛋白。伊匹單抗係在哺乳動物(中國倉鼠卵巢)細胞培養物中產生。FDA批准伊匹單抗用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤、黑色素瘤之輔助治療及晚期腎細胞癌。伊匹單抗作為Yervoy®商業購得。
額外抗CTLA-4抗體包括(例如)曲美目單抗。
在一些實施例中，本文所述方法(及套組)中所用之抗CTLA-4抗 體係伊匹單抗或與伊匹單抗結合至相同抗原決定基之抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體係伊匹單抗。
治療癌症或自體免疫疾病之方法
在一些實施例中，本揭示案係關於治療患者之癌症的方法，其係藉由向需要該治療之患者投與SAE抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種檢查點抑制劑之組合來進行。
在一些實施例中，本揭示案係關於治療癌症的方法，其係藉由向需要該治療之患者投與SAE抑制劑與檢查點抑制劑之組合來進行。
在一些實施例中，本揭示案係關於SAE抑制劑與檢查點抑制劑之組合用於治療患者之癌症的用途。
在一些實施例中，本揭示案係關於包含SAE抑制劑之組合物，該組合物用於治療患者之癌症，其中該患者亦用檢查點抑制劑治療。在一些態樣中，本揭示案係關於包含SAE抑制劑之組合物，該組合物用於治療患者之癌症，其中SAE抑制劑與檢查點抑制劑組合。在一些實施例中，SAE抑制劑可與檢查點抑制劑同時或依序投與。
在一些實施例中，本揭示案係關於作為共調配物或單獨調配物之包含化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽及檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，其中調配物之投與係同時、依序或交替的。在一些實施例中，本揭示案提供作為共調配物或單獨調配物之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽、檢查點抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽的投與，其中調配物之投與係同時、依序或交替的。
在一些實施例中，本揭示案係關於治療癌症之方法，該方法包括向需要該治療之患者投與治療有效量之SAE抑制劑與檢查點抑制劑之組合。
在一些實施例中，本揭示案係關於藉由向患者投與化合物I-263a 或其醫藥學上可接受之鹽與檢查點抑制劑之組合來治療癌症的方法。
在另一態樣中，本揭示案係關於化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽與檢查點抑制劑之組合用於治療癌症的用途。
在一些實施例中，本文所述之治療癌症之方法可包括SAE抑制劑、檢查點抑制劑及一或多種額外治療劑之組合。在一些實施例中，該一或多種額外治療劑可為化學治療劑。在一些實施例中，該一或多種額外治療劑可包括(但不限於)氟達拉濱(fludarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、胺甲喋呤(methotrexate)、基於蒽環之化學治療劑、普賴松(prednisone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、糖皮質激素、替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、乙醯胺酚、抗組織胺藥及其組合。在另一實施例中，檢查點抑制劑與人玻尿酸酶共投與。
在一些實施例中，本揭示案係關於治療病症之方法，其中病症係癌症。
在一些實施例中，癌症係實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係晚期實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係不可切除之實體腫瘤。
實體腫瘤之非限制性實例包括胰臟癌；膀胱癌，包括侵襲性膀胱癌；結腸直腸癌，包括高微衛星不穩定性(MSI-H)或失配修復缺陷(dMMR)轉移性結腸直腸癌；微衛星穩定(MSS)之結腸直腸癌；甲狀腺癌；胃癌；乳癌，包括轉移性乳癌；***癌，包括雄激素依賴性及雄激素依賴性***癌；腎癌，包括(例如)轉移性腎細胞癌及晚期腎細胞癌；尿路上皮癌，包括局部晚期或轉移性尿路上皮癌；高微衛星不穩定性癌症；肝癌，包括(例如)肝細胞癌及肝內膽管癌；肺及支氣管癌，包括非小細胞肺癌(NSCLC)、NSCLC腺癌、鱗狀肺癌、支氣管上皮癌(BAC)、肺腺癌及小細胞肺癌(SCLC)；卵巢癌，包括(例如)進行性上皮及 原發性腹膜癌；子宮頸癌，包括未經CPI治療過之子宮頸癌；鱗狀細胞癌；腺鱗狀癌；子宮頸腺癌；子宮癌，包括(例如)子宮體癌及子宮頸癌；子宮內膜癌；食管癌；頭頸癌，包括(例如)頭頸部鱗狀細胞癌、鼻咽癌、口腔及咽部鱗狀細胞癌；黑色素瘤，包括不可切除或轉移性黑色素瘤及黑色素瘤之輔助治療；轉移性默克爾細胞癌；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌腫瘤；腦癌，包括(例如)神經膠質瘤/神經膠母細胞瘤、退行性寡樹突神經膠細胞瘤、成人多形性神經膠母細胞瘤及成人退行性星細胞瘤；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌腫瘤；骨癌；胃食管接合部癌及軟組織肉瘤。
在一些實施例中，癌症係血液癌。血液惡性腫瘤之非限制性實例包括急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速CML及急性期CML(CML blast phase，CML-BP)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；霍奇金氏淋巴瘤(HL)，包括經典霍奇金氏淋巴瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤及柏基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)；多發性骨髓瘤(MM)；類澱粉變性；瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)；骨髓增生異常症候群(MDS)，包括難治性貧血(RA)、具有環形鐵粒幼紅細胞之難治性貧血(RARS)、(具有過量母細胞之難治性貧血(RAEB)及轉型中之RAEB(RAEB-T)；及骨髓增殖性症候群。在一些實施例中，該癌症係慢性淋巴球性白血病(CLL)、霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤，包括濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及柏基特淋巴瘤。
在一些實施例中，該癌症係黑色素瘤、肺癌、腎癌、淋巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌、***癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、白血病、子 宮頸癌、高微衛星不穩定性癌症、肝細胞癌或默克爾細胞癌。
在一些實施例中，黑色素瘤係轉移性黑色素瘤、不可切除之黑色素瘤或皮膚黑色素瘤。
在一些實施例中，肺癌係小細胞肺癌或非小細胞肺癌。
在一些實施例中，非小細胞肺癌係轉移性非小細胞肺癌、轉移性鱗狀非小細胞肺癌或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌係非小細胞肺癌腺癌。
在一些實施例中，癌症係子宮頸癌。在一些實施例中，癌症係未經CPI治療過之子宮頸癌。在一些實施例中，癌症係鱗狀細胞癌、腺鱗狀癌或子宮頸腺癌。
在一些實施例中，癌症係結腸直腸癌。在一些實施例中，癌症係微衛星穩定之結腸直腸癌(MSS-CRC)。在一些實施例中，癌症係未經CPI治療過之MSS-CRC。
在一些實施例中，腎癌係腎細胞癌。
在一些實施例中，淋巴瘤係經典霍奇金氏淋巴瘤或原發性縱膈大B細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，頭頸癌係頭頸部鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，尿路上皮癌(urothelial cancer)係尿路上皮癌(urothelial carcinoma)。
在一些實施例中，***癌係激素難治性***癌。
在一些實施例中，胃癌係胃食管接合部腺癌。
在一些實施例中，癌症係復發性的。在一些實施例中，復發性癌症係在期間不能偵測到癌症之一段時間之後復發之癌症。
在一些實施例中，癌症係難治性的。在一些實施例中，難治性癌 症對癌症治療無反應；其亦稱為抗性癌症。在一些實施例中，癌症對利妥昔單抗具有抗性。在一些實施例中，癌症對利妥昔單抗之治療無反應。在一些實施例中，癌症係利妥昔單抗抗性復發性癌症。在一些實施例中，患者對於含利妥昔單抗之方案變得難治。在一些實施例中，腫瘤係不可切除的。在一些實施例中，不可切除之腫瘤不能藉由手術去除。在一些實施例中，癌症先前未經治療。在一些實施例中，癌症係局部晚期的。在一些實施例中，「局部晚期」係指稍微廣泛但仍侷限於一個區域之癌症。在一些情況下，「局部晚期」可指尚未擴散但已侵入附近器官或組織使得難以單獨用手術去除之小腫瘤。在一些實施例中，癌症係轉移性的。在一些實施例中，轉移性癌症係已自其開始之身體部分(原發部位)擴散至身體之其他部分之癌症。
在一些實施例中，患者患有至少一種先前治療方案無效之晚期轉移性或不可切除之實體腫瘤。
在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性或PD-L1陽性非小細胞肺癌腺癌。在一些實施例中，患者患有PD-1陽性非小細胞肺癌腺癌及復發性或難治性非小細胞肺癌腺癌兩者。在一些實施例中，患者患有PD-L1陽性非小細胞肺癌腺癌及復發性或難治性非小細胞肺癌腺癌兩者。
在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性或PD-L1陽性非小細胞肺癌腺癌，且已經進行至少一個先前治療方案。
在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性或PD-L1陽性非小細胞肺癌腺癌且對任何CPI皆係難治的。在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性或PD-L1陽性非小細胞肺癌腺癌，且已進行至少一個先前治療方案，且對任何CPI皆係難治的。
在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性未經CPI治療過之子宮頸癌。在一些實施例中，患者患有PD-1陽性未經CPI治療過之子 宮頸癌及復發性或難治性未經CPI治療過之子宮頸癌兩者。
在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性未經CPI治療過之子宮頸癌且已進行至少一個先前治療方案。
在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性未經CPI治療過之子宮頸癌且對任何CPI皆係難治的。在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性未經CPI治療過之子宮頸癌，且已進行至少一個先前治療方案，且對任何CPI皆係難治的。
在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性未經CPI治療過之微衛星穩定之結腸直腸癌(MSS-CRC)。在一些實施例中，患者患有PD-1陽性未經CPI治療過之MSS-CRC及復發性或難治性未經CPI治療過之MSS-CRC兩者。
在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性未經CPI治療過之MSS-CRC且已進行至少一個先前治療方案。在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性未經CPI治療過之MSS-CRC且已進行至少兩個先前治療方案。在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性未經CPI治療過之MSS-CRC且已進行三個或更少先前治療方案。
在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性未經CPI治療過之MSS-CRC且對任何CPI皆係難治的。在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性未經CPI治療過之MSS-CRC且已進行至少一個先前治療方案且對任何CPI皆係難治的。在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性未經CPI治療過之MSS-CRC且已進行至少兩個先前治療方案且對任何CPI皆係難治的。在一些實施例中，患者患有復發性或難治性PD-1陽性未經CPI治療過之MSS-CRC且已進行三個或更少先前治療方案，且對任何CPI皆係難治的。
在一些實施例中，本揭示案係關於治療病症之方法，其中病症係自體免疫疾病。
在一些實施例中，病症係SAE介導之病症。在一些實施例中，病症係除癌症外之SAE介導之病症。
在一些實施例中，病症係PD-1陽性癌。PD-1陽性癌包括其中PD-1在癌細胞上表現之癌症。
在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性肺癌。在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性非小細胞肺癌。在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性轉移性非小細胞肺癌。
在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性子宮頸癌。
在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性結腸直腸癌。在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性微衛星穩定之結腸直腸癌。在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性高微衛星不穩定性(MSI-H)結腸直腸癌。在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性失配修復缺陷(dMMR)轉移性結腸直腸癌。
在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性黑色素瘤。在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性不可切除或轉移性黑色素瘤。
在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性腎癌。在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性晚期腎細胞癌。
在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性淋巴瘤。在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性經典霍奇金氏淋巴瘤。
在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性頭頸癌。在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性尿路上皮癌。在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性完全或轉移性尿路上皮癌。
在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性肝細胞癌。
在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性鱗狀細胞癌。在一些實施例中，PD-1陽性癌係PD-1陽性轉移性皮膚鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，病症係PD-L1陽性癌。PD-L1陽性癌包括其中PD-L1在癌細胞上表現之癌症。
在一些實施例中，PD-L1陽性癌係PD-L1陽性肺癌。在一些實施例中，PD-L1陽性癌係PD-L1陽性非小細胞肺癌。在一些實施例中，PD-L1陽性癌係PD-L1陽性轉移性非小細胞肺癌。在一些實施例中，PD-L1陽性癌係PD-L1陽性不可切除之III期非小細胞肺癌。
在一些實施例中，PD-L1陽性癌係PD-L1陽性尿路上皮癌。在一些實施例中，PD-L1陽性癌係PD-L1陽性晚期或轉移性尿路上皮癌。在一些實施例中，PD-L1陽性癌係PD-L1陽性晚期或轉移性尿路上皮癌。
在一些實施例中，PD-L1陽性癌係PD-L1陽性轉移性默克爾細胞癌。
在一些實施例中，病症係CTLA-4陽性癌。CTLA-4陽性癌包括其中CTLA-4在癌細胞上表現之癌症。
在一些實施例中，CTLA-4陽性癌係CTLA-4陽性黑色素瘤。在一些實施例中，CTLA-4陽性癌係CTLA-4陽性不可切除或轉移性黑色素瘤。在一些實施例中，CTLA-4陽性癌係CTLA-4陽性皮膚黑色素瘤。
在一些實施例中，CTLA-4陽性癌係CTLA-4陽性腎癌。在一些實施例中，CTLA-4陽性癌係CTLA-4陽性晚期腎細胞癌。
藥劑
在一些實施例中，本揭示案係關於用於治療需要該治療之患者之癌症的藥劑。藥劑包含SAE抑制劑及檢查點抑制劑，且呈單一劑型或呈單獨劑 型。
在一些實施例中，本文所述之藥劑可包括SAE抑制劑、檢查點抑制劑及視情況選用之一或多種額外治療劑之組合。
在一些實施例中，本揭示案係關於SAE抑制劑在製造用於治療癌症之藥劑中之用途，其中SAE抑制劑與檢查點抑制劑一起投與，且其中藥劑係呈單一劑型或呈單獨劑型。在一些實施例中，SAE抑制劑與檢查點抑制劑及一或多種額外治療劑一起投與。
在一些實施例中，本揭示案係關於SAE抑制劑用於製造治療患者之癌症之藥劑之用途，其中患者亦用檢查點抑制劑及視情況選用之一或多種額外治療劑治療。在一些實施例中，SAE抑制劑可與檢查點抑制劑同時或依序投與。在一些態樣中，本揭示案係關於SAE抑制劑用於製造治療患者之癌症之藥劑之用途，其中SAE抑制劑與檢查點抑制劑及視情況選用之一或多種額外治療劑組合。在一些實施例中，SAE抑制劑與檢查點抑制劑在相同之組合物中。在一些實施例中，SAE抑制劑與檢查點抑制劑在不同之組合物中。在一些實施例中，SAE抑制劑與一或多種額外治療劑在相同之組合物中。在一些實施例中，SAE抑制劑與檢查點抑制劑以及視情況選用之一或多種額外治療劑在相同之組合物中。在一些實施例中，SAE抑制劑與一或多種額外治療劑在單獨之組合物中。在一些實施例中，SAE抑制劑與檢查點抑制劑及視情況選用之一或多種額外治療劑在單獨之組合物中。
在另一個態樣，本揭示案係關於化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽與檢查點抑制劑之組合在製造用於治療癌症之藥劑中的用途。在一些實施例中，本揭示案係關於化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽與檢查點抑制劑及視情況選用之一或多種額外治療劑之組合在製造用於治療癌症之藥劑中的用途。
在另一個態樣，本揭示案係關於化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療癌症之藥劑中的用途，其中化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽與檢查點抑制劑及視情況選用之一或多種額外治療劑一起投與。
在另一個態樣，本揭示案係關於化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽，其與檢查點抑制劑組合用作藥劑，其中化合物I-263a及檢查點抑制劑可同時或依序投與。
在另一個態樣，本揭示案係關於化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽及檢查點抑制劑在製造用於治療個體之癌症之藥劑中的用途。在一些實施例中，本揭示案係關於化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽及檢查點抑制劑在製造用於治療個體之癌症之藥劑中的用途，其中化合物I-263a經調配以與額外治療劑同時或依序投與給個體。在一些實施例中，本揭示案係關於化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽及檢查點抑制劑在製造用於治療個體之癌症之藥物中的用途，其中化合物I-263a及檢查點抑制劑經調配以與額外治療劑同時或依序投與給個體。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑可為化學治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑可包括(但不限於)氟達拉濱、環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、胺甲喋呤、基於蒽環之化學治療劑、普賴松、甲基普賴蘇濃、糖皮質激素、替伊莫單抗、乙醯胺酚、抗組織胺及其組合。在另一實施例中，檢查點抑制劑與人玻尿酸酶共投與。
組合之投與
化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽可與檢查點抑制劑及視情況選用之一或多種額外治療劑組合以單一劑型或作為單獨之劑型投與。在一些實施例中，當作為單獨之劑型投與時，檢查點抑制劑可在I-263a或其醫藥學上可接受之鹽投與之前、同時或之後投與。在一些實施例中，當作為單獨之劑型 投與時，一或多個劑量之I-263a或其醫藥學上可接受之鹽可在檢查點抑制劑之前投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑在化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽投與之前投與。如熟習此項技術者所理解，如本文所用，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽、檢查點抑制劑及視情況選用之一或多種額外治療劑之「組合」投與不僅指同時或依序投與該等劑，而且指在單一治療週期期間投與該等劑。當化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽與檢查點抑制劑及視情況選用之一或多種額外治療劑組合投與時，投與治療有效量之組合。
SAE抑制劑可藉由熟習此項技術者已知之任何方法投與。舉例而言，在一些實施例中，SAE抑制劑可以SAE抑制劑及醫藥學上可接受之載劑(諸如本文所述之彼等載劑)之醫藥組合物之形式投與。在一些實施例中，醫藥組合物適於經口投與。在一些實施例中，醫藥組合物係適於經口投與之錠劑或膠囊。在一些其他實施例中，醫藥組合物係適於經口投與之液體劑型。在一些實施例中，醫藥組合物適合於非經腸投與。在一些實施例中，醫藥組合物適於靜脈內投與。在一些實施例中，醫藥組合物適於靜脈內輸注。在一些實施例中，醫藥組合物適於注射。在一些實施例中，醫藥組合物適於靜脈內注射。在一些實施例中，醫藥組合物適於皮下注射。在一些實施例中，該等組合物視情況地進一步包含一或多種額外治療劑。
檢查點抑制劑可藉由熟習此項技術者已知之任何方法投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑靜脈內(i.v.)投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑皮下(s.c.)投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑經口投與。舉例而言，檢查點抑制劑可以第二組合物之形式投與，在一些實施例中，以檢查點抑制劑及醫藥學上可接受之載劑(諸如本文所述之彼等載劑)之醫藥組合物之形式投與。在一些態樣中，醫藥組合物適於經口投與。在一些實施例中，醫藥組合物係適於經口投與之錠劑或膠囊。在一些其他實施例中，醫藥組合物係適於經口投與之液體劑型。在 一些實施例中，該等組合物視情況地進一步包含一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，檢查點抑制劑可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、直腸、經鼻、經頰、經***或經由植入之儲庫投與。本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、腹膜內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些實施例中，檢查點抑制劑經口、靜脈內或皮下投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑經口投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑靜脈內投與。在一些實施例中，靜脈內投與可為靜脈內輸注或靜脈內注射。在一些實施例中，檢查點抑制劑藉由靜脈內輸注投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑藉由靜脈內注射投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑藉由皮下注射投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑藉由靜脈內輸注投與且接著隨後藉由皮下注射投與。在另一實施例中，檢查點抑制劑與人玻尿酸酶皮下共投與。該等投與方法可設計成短效、速釋或長效的。此外，檢查點抑制劑可局部而非全身方式投與，例如在腫瘤部位投與(例如，藉由注射)。
在一些實施例中，本文揭示之組合中之每一治療劑(例如，化合物I-263a及檢查點抑制劑)可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，組合之第一治療劑可藉由靜脈注射投與，而組合之一或多種其他治療劑可經口投與。或者，例如，所有治療劑可經口投與或所有治療劑可藉由靜脈內注射投與。治療劑亦可交替投與。
在一些實施例中，檢查點抑制劑亦可藉由鼻氣溶膠或吸入投與。檢查點抑制劑可根據業內眾所周知之技術製備，且可利用苯甲醇或其他適宜防腐劑、提高生物利用度之吸收促進劑、氟碳及/或其他習用增溶劑或分散劑製備為鹽水中之溶液。
本揭示案之方法之量或適宜劑量取決於許多因素，包括欲治療之疾患之嚴重程度之性質、具體抑制劑、投與途徑及個體患者之年齡、體重、一般 健康狀況及反應。在一些實施例中，適宜劑量水準係實現治療反應之劑量水準，該治療反應係如藉由腫瘤消退或疾病進展、無進展存活或總體存活之其他標準量度所量測。在一些實施例中，適宜劑量水準係實現此治療反應且亦使與治療劑之投與相關之任何副作用最小化之劑量水準。適宜劑量水準可為延長治療反應及/或延長壽命之劑量水準。
應當理解，SAE抑制劑、檢查點抑制劑及視情況選用之一或多種額外治療劑之適宜劑量可在白天或夜晚之任何時間服用。在一些實施例中，在早上服用適宜劑量之每一劑。在一些其他實施例中，在晚上服用適宜劑量之每一劑。在一些實施例中，在早上及晚上皆服用適宜劑量之每一劑。應當理解，適宜劑量之每一劑可與食物一起服用或不與食物一起服用。在一些實施例中，隨膳食一起服用適宜劑量之藥劑。在一些實施例中，空腹服用適宜劑量之藥劑。
在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽以每日時間表投與。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽每隔一天投與一次。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽每三天投與一次。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽以每週兩次時間表投與。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽以每週三次時間表投與。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽以每週時間表投與。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽以每兩週一次時間表投與。
在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽在7天週期內隔日投與至少3次。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽在7天週期之第1天及第4天投與。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽在7天週期中連續投與幾天，之後間斷。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽連續投與2天，之後間斷連續5天， 持續至少一個7天週期。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽連續投與3天，之後間斷連續4天，持續至少一個7天週期。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽連續投與4天，之後間斷連續3天，持續至少一個7天週期。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽連續投與5天，之後間斷連續2天，持續至少一個7天週期。在一些實施例中，一或多個7天治療週期之間將存在休息期。在一些實施例中，一或多個7天治療週期之間將存在7天休息。
本說明涵蓋投與SAE抑制劑達一或多個治療週期，例如1個、2個、3個、4個、5個、6個或更多個治療週期。在一些實施例中，治療週期係約7天至約56天，或更多天。在一些實施例中，治療週期係7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天或56天。在一些實施例中，治療週期係21天或28天。在一些實施例中，一或多個治療週期內或之間將存在休息期。舉例而言，在一些實施例中，治療週期結束時將存在休息期。在一些實施例中，第二治療週期與第三治療週期之間、而非第一治療週期與第二治療週期之間將存在休息期。在另一實施例中，第一治療週期與第二治療週期之間、而非第二治療週期與第三治療週期之間將存在休息期。投藥時間表包括(例如)在治療時間表期間、例如在21天週期之第1天投與SAE抑制劑一次；在治療週期期間、例如在21天週期之第1及15天或在28天週期之第1及15天投與兩次；在治療週期期間、例如在21天週期之第1、8及15天或在28天週期之第1、8及15天投與三次；及在治療週期期間、例如在21天週期之第1、4、8及11天或在28天週期之第1、4、8及11天投與四次。本發明涵蓋其他劑量時間表。
在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內投與。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內投與至少兩次。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受 之鹽在21天週期內投與至少四次。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內在第1天投與。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內在第4天投與。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內在第8天投與。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內在第11天投與。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內在第1、4、8及11天投與。
在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽投與1年或更少之持續時間。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽投與1年或更多之持續時間。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽投與24個月或更少之持續時間。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽投與24個月或更多之持續時間。
在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽每週投與一次。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽每週投與一次，持續兩週。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期內每週投與一次，持續兩週。
在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約0.5mg至約200mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約0.5mg至約100mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約0.5mg至約50mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約0.5mg至約10mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約0.5mg至約5mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或 其醫藥學上可接受之鹽的量係約1mg至約3mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約2mg至約5mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約5mg至約10mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約5mg至約15mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約10mg至約20mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約15mg至約25mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約20mg至約30mg之間。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約25mg至約35mg之間。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約30mg至約40mg之間。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約35mg至約45mg之間。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約40mg至約50mg之間。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約55mg至約65mg之間。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約50mg至約100mg之間。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約90mg至約150mg之間。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量介於約140mg至約200mg之間。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約0.5mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約1mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與 之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約2mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約3mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約4mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約6mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約8mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約10mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約12mg。所有投藥量皆係指投與之化合物I-263a之量，且不包括任何醫藥學上可接受之鹽之重量量。
在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約1mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約3mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約6mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約10mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約15mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約25mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約40mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約60mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約90mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約120mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的量係約160mg。
在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽以靜脈內(IV)輸注投與。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽以60±10分鐘IV輸注投與。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽以300分鐘或更少之IV輸注投與。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽以60分鐘至300分鐘IV輸注投與。
在一些實施例中，檢查點抑制劑以日時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑每隔一天投與一次。在一些實施例中，檢查點抑制劑每三天投與一次。在一些實施例中，檢查點抑制劑以每週兩次時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑以每週三次時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑以每週時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑以每兩週一次時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑以每三週一次時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑以每四週一次時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑以每八週一次時間表投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑以每十二週一次時間表投與。
在一些實施例中，檢查點抑制劑在7天週期內隔日投與至少3次。在一些實施例中，檢查點抑制劑在治療週期之第1天投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑在7天週期之第1天及第4天投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑在7天週期中連續投與幾天，之後間斷。在一些實施例中，檢查點抑制劑連續投與2天，之後間斷連續5天，持續至少一個7天週期。在一些實施例中，檢查點抑制劑連續投與3天，之後間斷連續4天，持續至少一個7天週期。在一些實施例中，檢查點抑制劑連續投與4天，之後間斷連續3天，持續至少一個7天週期。在一些實施例中，檢查點抑制劑連續投與5天，之後間斷連續2天，持續至少一個7天週期。
本說明涵蓋投與檢查點抑制劑達一或多個治療週期，例如1個、2個、3個、4個、5個、6個或更多個治療週期。在一些實施例中，治療週期係 約7天至約84天，或更多天。在一些實施例中，治療週期係7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天或84天。在一些實施例中，治療週期係21天或28天。在一些實施例中，一或多個治療週期內或之間將存在休息期。舉例而言，在一些實施例中，治療週期結束時將存在休息期。在一些實施例中，第二治療週期與第三治療週期之間、而非第一治療週期與第二治療週期之間將存在休息期。在另一實施例中，第一治療週期與第二治療週期之間、而非第二治療週期與第三治療週期之間將存在休息期。投藥時間表包括(例如)在治療時間表期間、例如在21天週期之第1天投與檢查點抑制劑一次；在治療週期期間、例如在21天週期之第1及15天或在28天週期之第1及15天投與兩次；在治療週期期間、例如在21天週期之第1、8及15天或在28天週期之第1、8及15天投與三次；及在治療週期期間、例如在21天週期之第1、4、8及11天或在28天週期之第1、4、8及11天投與四次。本發明涵蓋其他劑量時間表。
在一些實施例中，檢查點抑制劑以靜脈內(IV)輸注投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑以30±10分鐘IV輸注投與。
在一些實施例中，檢查點抑制劑在21天週期內投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑在21天週期之第1天投與。
在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽與檢查點抑制劑在同一天投與。在一些實施例中，當二者在同一天投與時，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽在檢查點抑制劑之前投與。在一些實施例中，當二者在同一天投與時，檢查點抑制劑在化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽之前投與。
在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在21天週期內延遲1至3天。在一些實施例中，檢查點抑制劑之劑量在21天週期內延遲1至3天。在一些實施例中，化合物I-263a或其醫藥學上可接受之 鹽及檢查點抑制劑二者之劑量在21天週期內延遲1至3天。
在一些實施例中，檢查點抑制劑藉由皮下注射投與。在一些實施例中，檢查點抑制劑藉由靜脈內輸注投與，之後藉由一或多次隨後皮下注射投與。在一些實施例中，靜脈內輸注及一或多次隨後皮下注射根據本文揭示之投藥時間表及方法投與。
在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約0.5mg至約1000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約0.5mg至約900mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約0.5mg至約800mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約0.5mg至約700mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約0.5mg至約600mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約0.5mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約1mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約10mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約50mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約100mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約150mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約200mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約220mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約240mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約260mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約280mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約300mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天 投與之抗PD-1抗體的量係約320mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約340mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約360mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約380mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約400mg至約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約200mg至約480mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約200mg至約460mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約200mg至約440mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約200mg至約420mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約200mg至約400mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約200mg至約380mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約200mg至約360mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約200mg至約340mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約200mg至約320mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約200mg至約300mg。
在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約100mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約120mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約140mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約160mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約180mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約200mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約220mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約240mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之 抗PD-1抗體的量係約260mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約280mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約300mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約320mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約340mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約360mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約380mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約400mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約420mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約440mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約460mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約480mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約600mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約700mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約800mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約900mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約1000mg。
在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約0.5mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約0.5mg/kg至約7.5mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約0.5mg/kg至約5mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約1mg/kg至約4mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約1mg/kg至約3mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約0.5mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約1mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每 一天投與之抗PD-1抗體的量係約1.5mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約2mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約2.5mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約3mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約3.5mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約4mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約4.5mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約5mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約7.5mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-1抗體的量係約10mg/kg。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係納武單抗或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，抗PD-1抗體係派姆單抗或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，抗PD-1抗體係西米普利單抗或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，納武單抗、派姆單抗及西米普利單抗之投與係根據由衛生當局批准之其處方資訊、諸如由FDA或EMA頒佈之彼等處方資訊，該等處方資訊整體併入本文中。
在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約0.5mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約0.5mg至約1800mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約0.5mg至約1600mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約0.5mg至約1400mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約0.5mg至約1200mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約0.5mg至約1000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約10mg至約2000 mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約100mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約200mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約400mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約600mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約800mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1000mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1200mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1500mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1000mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1000mg至約1800mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1000mg至約1600mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1000mg至約1400mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1000mg至約1200mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1200mg至約1400mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1100mg至約1300mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1100mg至約1200mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1200mg至約1300mg。
在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約100mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約200mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約300mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約400mg。在一 些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約600mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約700mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約800mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約900mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1100mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1200mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1300mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1400mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1600mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1700mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1800mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1900mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約2500mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約3000mg。
在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約0.5mg/kg至約20mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1mg/kg至約20mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約5mg/kg至約20mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約5mg/kg至約15mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約5mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約6mg/kg至約10mg/kg。 在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約7mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約8mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約9mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約10mg/kg至約15mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約10mg/kg至約14mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約10mg/kg至約13mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約10mg/kg至約12mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約10mg/kg至約11mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約1mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約2mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約3mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約4mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約5mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約6mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約7mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約8mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約9mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約10mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約11mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約12mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約13mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約14mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約15mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD- L1抗體的量係約16mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約17mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約18mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約19mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗PD-L1抗體的量係約20mg/kg。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿替珠單抗或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係德瓦魯單抗或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿維魯單抗或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，阿替珠單抗、德瓦魯單抗及阿維魯單抗之投與係根據由衛生當局批准之其處方資訊、諸如由FDA或EMA頒佈之彼等處方資訊，該等處方資訊整體併入本文中。
在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約0.5mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約1mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約10mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約50mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約100mg至約2000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約1mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約10mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約100mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約200mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約400mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約600mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約800mg。在一些實施例中，在投藥之每一天 投與之抗CTLA-4抗體的量係約1000mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約1200mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約1400mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約1600mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約1800mg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約2000mg。
在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約0.5mg/kg至約20mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約1mg/kg至約20mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約1mg/kg至約18mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約1mg/kg至約16mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約1mg/kg至約14mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約1mg/kg至約12mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約1mg/kg至約10mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約1mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約2mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約3mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約4mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約5mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約6mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約7mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約8mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約9mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約10 mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約11mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約12mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約13mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約14mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約15mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約16mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約17mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約18mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約19mg/kg。在一些實施例中，在投藥之每一天投與之抗CTLA-4抗體的量係約20mg/kg。
在一些實施例中，抗CTLA-4抗體係伊匹單抗或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，伊匹單抗之投與係根據由衛生當局批准之其處方資訊、諸如由FDA或EMA頒佈之彼等處方資訊，該等處方資訊整體併入本文中。
醫藥組合物
本文所述方法及套組中使用之SAE抑制劑及檢查點抑制劑可調配成適於投與之醫藥組合物。醫藥組合物可包含醫藥學上可接受之賦形劑。本文所用之醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)任何及所有溶劑、分散介質或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、稀釋劑、造粒及/或分散劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、黏合劑、潤滑劑或油、著色、甜味或調味劑、穩定劑、抗氧化劑、抗微生物或抗真菌劑、滲透壓調整劑、pH調整劑、緩衝劑、螯合劑、低溫保護劑及/或增積劑，只要適合於期望之特定劑型即可。用於調配醫 藥組合物之各種賦形劑及製備組合物之技術為業內已知(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，A.R.Gennaro(Lippincott,Williams & Wilkins,Baltimore,MD),2006；藉由引用方式整體併入)
本文所述之任何治療劑可呈醫藥學上可接受之鹽之形式。在一些實施例中，該等鹽衍生自無機或有機酸或鹼。關於適宜之鹽之綜述，參見例如Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977, 66 ,1-19及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro(編輯),Lippincott Williams & Wilkins(2000)。
適宜酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽(lucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽。
適宜鹼加成鹽之實例包括銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼形成之鹽，諸如二環己胺鹽、N-甲基D-葡萄糖胺；以及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及諸如此類)形成之鹽。
舉例而言，Berge列出了FDA批准之下列市售鹽：陰離子乙酸鹽、苯磺酸鹽(besylate，benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣(乙二胺四乙酸鹽)、樟腦磺酸鹽(camsylate，camphorsulfonate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽(乙二胺四乙酸鹽)、乙二磺酸鹽(1,2-乙烷二磺酸鹽)、依託酸鹽(月桂基硫酸鹽)、乙磺酸鹽(esylate，ethanesulfonate)、富馬酸鹽、葡庚酸鹽(gluceptate，glucoheptonate)、葡糖酸鹽、 麩胺酸鹽、乙醇醯基阿散酸鹽(乙醇醯胺基苯胂酸鹽)、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)(N,N'-二(去氫樅基)乙二胺)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(2-羥基乙磺酸鹽)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(甲烷磺酸鹽)、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽(2-萘磺酸鹽)、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate，embonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽(teoclate，8-chlorotheophyllinate)及三乙基碘；有機陽離子苄星青黴素(N,N'-二苄基乙二胺)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)及普魯卡因；及金屬陽離子鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅。
Berge另外列出了非FDA批准之下列市售(美國以外)鹽：陰離子己二酸鹽、藻酸鹽、胺基柳酸鹽、脫水亞甲基檸檬酸鹽、檳榔鹼、天冬胺酸鹽、硫酸氫鹽、丁基溴化物、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫溴化物、二琥珀酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽、亞甲基雙(柳酸鹽)、萘二磺酸鹽(1,5-萘二磺酸鹽)、草酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯乙基巴比妥酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽；有機陽離子苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、克立咪唑(clemizole)(1-對-氯苄基-2-吡咯啶-1'-基甲基苯并咪唑)、二乙胺、六氫吡嗪及胺丁三醇(參(羥基甲基)胺基甲烷)；及金屬陽離子鋇及鉍。
醫藥組合物可包含醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」係指與接受個體(人)相容且適於將活性劑遞送至靶部位而不終止劑之活性的材料。與載劑相關之毒性或不良效應(若存在)較佳與用於活性劑之預期用途之合理風險/益處比相稱。
可用於該等組合物之醫藥學上可接受之載劑包括離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽 或碳酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠狀二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
用於本揭示案之方法中之醫藥組合物可藉由業內熟知之方法、諸如習用造粒、混合、溶解、囊封、凍乾或乳化製程等製備。組合物可以各種形式製備，包括顆粒、沈澱物或微粒、粉末(包括冷凍乾燥、旋轉乾燥或噴霧乾燥之粉末、非晶形粉末)、錠劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳液、酏劑、懸浮液或溶液。調配物可含有穩定劑、pH調節劑、表面活性劑、增溶劑、生物利用度調節劑及該等試劑之組合。該等醫藥組合物經調配用於對人類之醫藥投與。該等組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經***或經由植入之儲庫投與。本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、腹膜內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些實施例中，組合物經口、靜脈內或皮下投與。在一些實施例中，組合物經口投與。在一些實施例中，組合物靜脈內投與。在一些實施例中，靜脈內投與可為靜脈內輸注或靜脈內注射。在一些實施例中，組合物藉由靜脈內輸注投與。在一些實施例中，組合物藉由靜脈內注射投與。在一些實施例中，組合物藉由皮下注射投與。在一些實施例中，組合物藉由靜脈內輸注投與，且接著隨後藉由皮下注射投與。在另一實施例中，檢查點抑制劑與人玻尿酸酶皮下共投與。該等調配物可設計成短效、速釋或長效的。此外，組合物可局部而非全身方式投與，例如在腫瘤部位投與(例如，藉由注射)。
醫藥調配物可使用液體(諸如油、水、醇及該等之組合)製備成液體懸浮液或溶液。可包括增溶劑(諸如環糊精)。可添加醫藥學上適宜之表面活性 劑、懸浮劑或乳化劑用於經口或非經腸投與。懸浮液可包括油，諸如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油及橄欖油。懸浮液製劑亦可含有脂肪酸之酯，諸如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯及乙醯化脂肪酸甘油酯。懸浮液調配物可包括醇，諸如乙醇、異丙醇、十六烷醇、甘油及丙二醇；醚，諸如聚(乙二醇)；石油烴，諸如礦物油及凡士林；及水。
該等醫藥組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據業內已知之技術使用適宜之分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌注射製劑亦可為在無毒之非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為在1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌之不揮發性油照慣例用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和之不揮發性油，包括合成之甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備注射劑，天然之醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)亦如此。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或相似之分散劑，其通常用於醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之調配。其他常用之表面活性劑(諸如去水山梨糖醇烷基酯，諸如Tweens或Spans)及其他通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之乳化劑或生物利用度增強劑亦可用於調配目的。化合物可調配成藉由注射(諸如濃注注射或連續輸注)之非經腸投與。注射用單位劑型可在安瓿或多劑量容器中。
該等醫藥組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。當經口使用需要水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若期望，亦可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。對於以膠囊形式經口投與，有用之稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。在經口使用之錠劑之情形下，通常使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。 包衣可用於多種目的，例如，掩蔽味道、影響溶解或吸收之位點或延長藥物作用。可將包衣施加至錠劑或施加至膠囊中使用之顆粒狀粒子。
或者，該等醫藥組合物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。該等栓劑可藉由將藥劑與適宜之無刺激性賦形劑混合來製備，該無刺激性賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中融化以釋放藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
該等醫藥組合物亦可局部投與，尤其是當治療之靶標包括局部施加容易接近之區域或器官(包括眼、皮膚或下腸道之疾病)時。對於該等區域或器官中之每一者，容易製備適宜局部調配物。
下腸道之局部施加可以直腸栓劑調配物(見上文)或適宜灌腸調配物實現。亦可使用局部經皮貼劑。為進行局部施加，可將醫藥組合物調配成含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適宜軟膏劑。用於本揭示案之化合物之局部投與之載劑包括礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可將醫藥組合物調配成含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適宜洗劑或乳霜。適宜載劑包括礦物油、去水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
為供眼科使用，可將醫藥組合物調配成在等滲、pH調整之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳調配成在等滲、pH調整之無菌鹽水中之溶液，其中含有或不含有防腐劑(諸如苯紮氯銨)。或者，為供眼科使用，可將醫藥組合物調配成軟膏劑(諸如凡士林)。
醫藥組合物亦可藉由鼻氣溶膠或吸入投與。該等組合物係根據醫藥調配領域中眾所周知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、提高生物利用度之吸收促進劑、氟碳及/或其他習用增溶劑或分散劑製備為鹽水中之溶 液。
在一些實施例中，式I-263a之化合物經調配成用於靜脈內輸注之溶液。在一些實施例中，式I-263a之化合物與緩衝劑或PH調節劑及環糊精(諸如β-環糊精)一起調配於溶液中。在一些實施例中，溶液包括水中之磷酸及Captisol(β-環糊精磺基丁基醚鈉)。在一些實施例中，用於靜脈內輸注之溶液含有10mg/mL之式I-263a化合物。
在一些實施例中，式I-263a化合物調配為藥物產品，其中該藥物產品含有在磷酸及Captisol(β-環糊精磺基丁基醚鈉)之水溶液中之化合物I-263a。在一些實施例中，藥物產品與10mL體積之化合物I-263a無菌溶液一起包裝。
在一些實施例中，檢查點抑制劑調配為含有100mg/4mL檢查點抑制劑之注射用溶液。在一些實施例中，檢查點抑制劑調配為含有50mg檢查點抑制劑之輸注用溶液所用之粉末。在一些實施例中，檢查點抑制劑係派姆單抗。
在另一個態樣中，本揭示案係關於用於治療或預防有需要之個體之癌症的醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽及檢查點抑制劑。在一些實施例中，本揭示案係關於用於治療或預防有需要之個體之癌症的醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽，以及檢查點抑制劑及一或多種額外治療劑。在一些實施例中，醫藥組合物調配成用於同時或依序投與該化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽及該一或多種額外治療劑。在一些實施例中，醫藥組合物調配用於同時或依序投與該化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽、該檢查點抑制劑及該一或多種額外治療劑。
套組
在一些實施例中，本文所述之SAE抑制劑或檢查點抑制劑可製 造以包括在套組中。「套組」係包含至少一種試劑或化學治療劑之任何製品(例如，包裝或容器)。用於本文方法之套組可包含SAE抑制劑，諸如式I-263a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，套組可進一步包括檢查點抑制劑，及視情況選用之一或多種額外治療劑。在一些實施例中，套組可包括式I-263a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、檢查點抑制劑及視情況選用之一或多種額外治療劑。在一些實施例中，套組可包括一或多種SAE抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，套組可包括一或多種檢查點抑制劑。
在一些實施例中，本揭示案係關於包含用於治療需要該治療之患者之癌症之藥劑的套組。套組包括包含SAE抑制劑之藥劑，以及用於投與SAE抑制劑及檢查點抑制劑之說明書；或者套組包括包含檢查點抑制劑之藥劑及用於投與檢查點抑制劑及SAE抑制劑之說明書。套組可含有包含SAE抑制劑及檢查點抑制劑之藥劑，以及用於投與SAE抑制劑及檢查點抑制劑之說明書，其中藥劑呈單一劑型或呈單獨之劑型。在一些實施例中，套組視情況地包含一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，包含SAE抑制劑及檢查點抑制劑之套組可進一步包括另一組分或試劑。在一些實施例中，套組中之試劑可為用於製備用於投與之SAE抑制劑的稀釋劑。在一些實施例中，套組中之試劑可為用於製備用於投與之檢查點抑制劑的稀釋劑。在一些實施例中，套組中之組分可為用於混合SAE抑制劑與檢查點抑制劑之組合的容器。
在另一態樣中，本揭示案係關於用於治療癌症之套組，該套組包含至少一種包含至少一個劑量之化合物I-263a或其醫藥學上可接受之鹽的藥劑及至少一種包含至少一個劑量之檢查點抑制劑的藥劑，用於治療癌症之該套組進一步包含用於投與藥劑以治療公認有需要之患者之投藥說明書。
為了更充分地理解本揭示案，闡述以下實例。該等實例僅係說明 性的，且並不意欲以任何方式限制本揭示案之範圍。
實例
縮寫
Figure 109106512-A0202-12-0065-5
Figure 109106512-A0202-12-0066-6
實例1：活體內腫瘤效能
一般分析方法
除非另有說明，否則1H NMR譜係使用Varian 300MHz獲得。除非另有說明，否則HPLC係利用Agilent 1100系列獲得，且UPLC係藉由Water Acuity系統獲得。
如下文實例中所用之化合物I-263a可根據PCT公開號WO 2016/004136中之實例201中所述之程序合成。
小鼠腫瘤模型中抗腫瘤效能之一般實驗條件
小鼠同系腫瘤模型
如下文所指示，在研究1-8中之每一者中利用下列同系模型。
CT26研究1：CT26係小鼠結腸纖維母細胞癌細胞株。藉由在12週齡雌性BALB/c小鼠(Jackson Laboratory,600 Main St,Bar Harbor,ME)之脇腹皮下接種0.2 x 106個CT-26細胞(細胞懸浮液)產生CT26小鼠同系腫瘤模型。當平均腫瘤體積達到大約60mm3時，將動物隨機分成一個媒劑對照組及三個治療組(n=8隻/組)。接著在14天時段內向小鼠投用20% HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗體。在治療期間及治療後時段每週兩次量測腫瘤生長及體重，且一旦小鼠達到其人道終點，即對其實施人道安樂死。
CT26研究2：CT26係小鼠結腸纖維母細胞癌細胞株。藉由在10週齡雌性BALB/c小鼠(Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.,Beijing,China)之脇腹皮下接種0.2 x 106個CT-26細胞(細胞懸浮液)產生CT26小鼠同系腫瘤模型。當平均腫瘤體積達到大約40mm3時，將動物隨機分成一個媒劑對照組及三個治療組(n=9隻/組)。接著在14天時段內向小鼠投用20% HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗體。在治療期間及治療後時段每週兩次量測腫瘤生長及體重，且一旦小鼠達到其人道終點，即對其實施人道安樂死。
A20研究3：A20係小鼠B細胞淋巴瘤細胞株。藉由在8週齡雌性BALB/c小鼠(Jackson Laboratory,600 Main St,Bar Harbor,ME)之脇腹皮下接種1.0 x 106個A20細胞(細胞懸浮液)產生A20小鼠同系腫瘤模型。當平均腫瘤體積達到大約50mm3時，將動物隨機分成一個媒劑對照組及三個治療組(n=7隻/組)。接著在11天時段內向小鼠投用20% HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗體。在治療期間及治療後時段每週兩次量測腫瘤生長及體重，且一旦小鼠達到其人道終點，即對其實施人道安樂死。
WEHI-3研究4：WEHI-3係小鼠骨髓單核球性白血病細胞株。藉由在13週齡雌性BALB/c小鼠(Jackson Laboratory,600 Main St,Bar Harbor,ME)之脇腹皮下接種0.1 x 106個WEHI-3細胞(細胞懸浮液)產生WEHI-3小鼠同系腫瘤模型。當平均腫瘤體積達到大約50mm3時，將動物隨機分成一個媒劑對照組及五個治療組(n=8隻/組)。接著在21天時段內向小鼠投用20% HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗體或抗小鼠CTLA-4抗體。在治療期間及治療後時段每週兩次量測腫瘤生長及體重，且一旦小鼠達到其人道終點，即對其實施人道安樂死。
WEHI-3研究5：WEHI-3係小鼠骨髓單核球性白血病細胞株。藉由在9週齡雌性BALB/c小鼠(SINO-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd.Shanghai,China)之脇腹皮下接種0.1 x 106個WEHI-3細胞(細胞懸浮液)產生WEHI-3小鼠同系腫瘤模型。當平均腫瘤體積達到大約30mm3時，將動物隨機分成一個媒劑對照組及五個治療組(n=8隻/組)。接著在21天時段內向小鼠投用20% HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗體或抗小鼠CTLA-4抗體。在治療期間及治療後時段每週兩次量測腫瘤生長及體重，且一旦小鼠達到其人道終點，即對其實施人道安樂死。
JC研究6：JC係小鼠乳腺癌細胞株。藉由在10週齡雌性BALB/c小鼠(Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.,Beijing,China)之脇腹皮下接種0.2 x 106個JC細胞(細胞懸浮液)產生JC小鼠同系腫瘤模型。當平均腫瘤體積達到大約45mm3時，將動物隨機分成一個媒劑對照組及五個治療組(n=8隻/組)。接著在21天時段內向小鼠投用20% HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗體。在治療期間及治療後時段每週兩次量測腫瘤生長及體重，且一旦小鼠達到其人道終點，即對其實施人道安樂死。
B16-F10研究7：B16-F10係小鼠黑色素瘤細胞株。藉由在11週 齡雌性C57BL/6小鼠(Taconic Biosciences,Rensselaer,NY)之肋下皮下接種0.08 x 106個B16-F10細胞(細胞懸浮液)產生B16-F10小鼠同系腫瘤模型。當平均腫瘤體積達到大約50mm3時，將動物隨機分成一個媒劑對照組及五個治療組(n=8隻/組)。接著在17天時段內向小鼠投用20% HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗體。在治療期間及治療後時段每週兩次量測腫瘤生長及體重，且一旦小鼠達到其人道終點，即對其實施人道安樂死。
MC38研究8：MC38係小鼠結腸腺癌細胞株。藉由在11週齡雌性C57BL/6小鼠(SINO-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd.,Shanghai,China)之脇腹皮下接種1.0 x 106個MC38細胞(細胞懸浮液)產生MC38小鼠同系腫瘤模型。當平均腫瘤體積達到大約60mm3時，將動物隨機分成一個媒劑對照組及五個治療組(n=8隻/組)。接著在21天時段內向小鼠投用20% HPbCD或化合物I-263a或抗小鼠PD-1抗體。在治療期間及治療後時段每週兩次量測腫瘤生長及體重，且一旦小鼠達到其人道終點，即對其實施人道安樂死。
測試劑
如下文所指示，在研究1-8中之每一者中利用下列測試劑。
研究1：每週在20% HPβCD中調配0.825mg/mL化合物I-263a之原液，且在治療之每一天基於確切動物體重使用10mL/kg體重之投用體積靜脈內(IV)投與。接受之最終劑量為7.5mg/kg。化合物I-263a之投用體積為0.2mL。抗小鼠PD1抗體(抗mPD-1)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以2.2mg/mL調配，且在治療之每一天基於確切體重使用產生10mg/kg劑量之5mL/kg之投用體積腹膜內(IP)投與。抗mPD-1之投用體積為0.1mL。化合物I-263a以BIW時間表投與1週(第1及4天)，且抗mPD-1以BIW時間表投與2週(第1、4、8及11天)。
研究2：每週在20% HPβCD中調配0.75mg/mL化合物I-263a之原液，且在治療之每一天基於確切動物體重使用10mL/kg體重之投用體積靜脈內(IV)投與。接受之最終劑量為7.5mg/kg。化合物I-263a之投用體積為0.2mL。抗小鼠PD1抗體(抗mPD-1)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以2.0mg/mL調配，且在治療之每一天基於確切體重使用產生10mg/kg劑量之5mL/kg之投用體積腹膜內(IP)投與。抗mPD-1之投用體積為0.1mL。化合物I-263a以BIW時間表投與3週直至第14天(第0、3、7、10及14天)，且抗mPD-1以BIW時間表投與3週直至第14天(第0、3、7、10及14天)。
研究3：每週在20% HPβCD中調配1.65mg/mL化合物I-263a之原液，且在治療之每一天基於確切動物體重使用10mL/kg體重之投用體積靜脈內(IV)投與。接受之最終劑量為15mg/kg。化合物I-263a之投用體積為0.2mL。抗小鼠PD1抗體(抗mPD-1)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以2.0mg/mL調配，且在治療之每一天基於確切體重使用產生10mg/kg劑量之5mL/kg之投用體積腹膜內(IP)投與。抗mPD-1之投用體積為0.1mL。化合物I-263a以BIW時間表投與1週(第1天)，且抗mPD-1以BIW時間表投與2週直至第11天(第1、4、8及11天)。
研究4：每週在20% HPβCD中調配1.01mg/mL化合物I-263a之原液，且在治療之每一天基於確切動物體重使用10mL/kg體重之投用體積靜脈內(IV)投與。接受之最終劑量為7.5mg/kg。化合物I-263a之投用體積為0.2mL。抗小鼠PD1抗體(抗mPD-1)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以2.7mg/mL調配，且在治療之每一天基於確切體重使用產生10mg/kg劑量之5mL/kg之投用 體積腹膜內(IP)投與。抗mPD-1之投用體積為0.1mL。抗小鼠CTLA-4抗體(抗mCTLA-4)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以2.7mg/mL調配，且在治療之每一天基於確切體重使用產生10mg/kg劑量之5mL/kg之投用體積腹膜內(IP)投與。抗mCTLA-4之投用體積為0.1mL。化合物I-263a、抗mPD-1及抗mCTLA-4以BIW時間表投與3週直至第17天(第0、3、7、10、14及17天)。
研究5：每週在20% HPβCD中調配0.75mg/mL化合物I-263a之原液，且在治療之每一天基於確切動物體重使用10mL/kg體重之投用體積靜脈內(IV)投與。接受之最終劑量為7.5mg/kg。化合物I-263a之投用體積為0.2mL。抗小鼠PD1抗體(抗mPD-1)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以2.0mg/mL調配，且在治療之每一天基於確切體重使用產生10mg/kg劑量之5mL/kg之投用體積腹膜內(IP)投與。抗mPD-1之投用體積為0.1mL。抗小鼠CTLA-4抗體(抗mCTLA-4)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以2.0mg/mL調配，且在治療之每一天基於確切體重使用產生10mg/kg劑量之5mL/kg之投用體積腹膜內(IP)投與。抗mCTLA-4之投用體積為0.1mL。化合物I-263a以BIW時間表投與3週直至第14天(第0、3、7、10及14天)。在單一藥劑治療組中，抗mPD-1以BIW時間表投與2週直至第10天(第0、3、7及10天)，且在組合治療組中，以BIW時間表投與3週直至第14天(第0、3、7、10及14天)。抗mCTLA-4以Q4D時間表投與3個週期直至第8天(第0、4及8天)。
研究6：每週在20% HPβCD中調配0.75mg/mL化合物I-263a之原液，且在治療之每一天基於確切動物體重使用10mL/kg體重之投用體積靜脈內(IV)投與。接受之最終劑量為7.5mg/kg。化合物I-263a之投用體積為0.2mL。 抗小鼠PD1抗體(抗mPD-1)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以2.0mg/mL調配，且在治療之每一天基於確切體重使用產生10mg/kg劑量之5mL/kg之投用體積腹膜內(IP)投與，。抗mPD-1之投用體積為0.1mL。抗小鼠CTLA-4抗體(抗mCTLA-4)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以2.0mg/mL調配，且在治療之每一天基於確切體重使用產生10mg/kg劑量之5mL/kg之投用體積腹膜內(IP)投與。抗mCTLA-4之投用體積為0.1mL。化合物I-263a以BIW時間表投與3週直至第14天(第0、3、7、10及14天)。抗mPD-1以BIW時間表投與3週直至第14天(第0、3、7、10及14天)。抗mCTLA-4以Q4D時間表投與3個週期直至第8天(第0、4及8天)。
研究7：每週在20% HPβCD中調配0.75mg/mL化合物I-263a之原液，且在治療之每一天基於確切動物體重使用10mL/kg體重之投用體積靜脈內(IV)投與。接受之最終劑量為7.5mg/kg。化合物I-263a之投用體積為0.2mL。抗小鼠PD1抗體(抗mPD-1)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以2.0mg/mL調配，且在治療之每一天基於確切體重使用產生10mg/kg劑量之5mL/kg之投用體積腹膜內(IP)投與。抗mPD-1之投用體積為0.1mL。抗小鼠CTLA-4抗體(抗mCTLA-4)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以2.0mg/mL調配，且在治療之每一天基於確切體重使用產生10mg/kg劑量之5mL/kg之投用體積腹膜內(IP)投與。抗mCTLA-4之投用體積為0.1mL。化合物I-263a以BIW時間表投與3週直至第17天(第0、3、7、10、14及17天)。抗mPD-1以BIW時間表投與3週直至第17天(第0、3、7、10、14及17天)。抗mCTLA-4以BIW時間表投與3週直 至第17天(第0、3、7、10、14及17天)。
研究8：每週在20% HPβCD中調配0.75mg/mL化合物I-263a之原液，且在治療之每一天基於確切動物體重使用10mL/kg體重之投用體積靜脈內(IV)投與。接受之最終劑量為7.5mg/kg。化合物I-263a之投用體積為0.2mL。抗小鼠PD1抗體(抗mPD-1)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以2.0mg/mL調配，且在治療之每一天基於確切體重使用產生10mg/kg劑量之5mL/kg之投用體積腹膜內(IP)投與。抗mPD-1之投用體積為0.1mL。抗小鼠CTLA-4抗體(抗mCTLA-4)(Bio X Cell,10 Technology Drive,Suite 2B,West Lebanon,NH 03784)在每次注射之前在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以2.0mg/mL調配，且在治療之每一天基於確切體重使用產生10mg/kg劑量之5mL/kg之投用體積腹膜內(IP)投與，。抗mCTLA-4之投用體積為0.1mL。化合物I-263a以BIW時間表投與3週直至第17天(第0、3、7、10、14及17天)。抗mPD-1以BIW時間表投與3週直至第17天(第0、3、7、10、14及17天)。抗mCTLA-4以BIW時間表投與3週直至第17天(第0、3、7、10、14及17天)。
腫瘤量測：
每週兩次使用游標卡尺量測腫瘤。使用標準等式計算腫瘤體積：V=W2 x L/2，其中V=腫瘤之體積，W=寬度，且L=長度。當對於研究1平均腫瘤體積達到大約60mm3、對於研究2為40mm3、對於研究3為50mm3、對於研究4為50mm3、對於研究5為30mm3、對於研究6為45mm3、對於研究7為50mm3、對於研究8為60mm3時。在研究1中將小鼠隨機分成4組(n=8隻/組)，在研究2中分成4組(n=8隻/組)，在研究3中分成4組(n=8隻/組)，在研究4中分成6組(n=8隻/組)，在研究5中分成6組(n=8隻/組)，在研究6中分成6組(n=8隻/組)，在研究7中分成6組(n=8隻/組)，且在研究8中分成6組(n=8隻/ 組)，且以各種劑量及時間表投用媒劑(20% HPβCD)、化合物I-263a、抗mPD-1、抗mCTLA-4，或化合物I-263a加抗mPD-1或抗mCTLA-4之組合。在研究持續時間內每週兩次量測腫瘤大小及體重。當小鼠之腫瘤體積超過大約2500mm3時或當個體腫瘤之大小超過人道終點(腫瘤長度超過2cm)時，對小鼠實施安樂死。
結果
使用如上文一般方法中所述實施之小鼠同系腫瘤模型來評價化合物I-263a與抗mPD-1或抗mCTLA-4之活體內組合效應。
個別腫瘤生長曲線示於圖1a、圖1b、圖1c、圖2a、圖2b、圖2c、圖3a、圖3b、圖3c、圖4a、圖4b、圖4c、圖4d、圖4e、圖5a、圖5b、圖5c、圖5d、圖5e、圖6a、圖6b、圖6c、圖6d、圖6e、圖7a、圖7b、圖7c、圖7d、圖7e、圖8a、圖8b、圖8c、圖8d及圖8e中。每個圖表顯示用媒劑處理之每一腫瘤之生長曲線，以及用I-263a或用檢查點抑制劑或用I-263a與檢查點抑制劑之組合治療之小鼠之個別腫瘤生長曲線。
研究1：小鼠CT26同系腫瘤模型
在CT26同系小鼠結腸纖維母細胞癌源性皮下腫瘤模型中，對小鼠進行接種，在第0天(接種後6天)隨機化，且對於所有組在第1天開始治療。
化合物I-263a以BIW(每週兩次)時間表持續一週(第1天及第4天)以IV投與之7.5mg/kg來測試。抗mPD-1以BIW時間表持續兩週(第1、4、8及11天)以IP投與之10mg/kg來測試。在組合治療組中，首先投與化合物I-263a，緊接著投與抗mPD-1。一組用作媒劑治療組(組1)，該媒劑治療組以BIW時間表持續兩週(第1、4、8及11天)接受用化合物I-263a之媒劑(20% HPβCD)的IV治療。
相對於媒劑處理之腫瘤，用7.5mg/kg BIW(第1天及第4天)之化合物I-263a持續一週或用10mg/kg BIW之抗mPD-1持續兩週(第1、4、8及 11天)的單一劑治療未顯示任何腫瘤生長抑制(圖1a、圖1b)。用7.5mg/kg BIW(第1天及第4天)之化合物I-263a持續一週及用10mg/kg BIW之抗mPD-1持續兩週(第1、4、8及11天)的組合治療引起顯著抗腫瘤活性，產生2個完全腫瘤消退(2個CR)，定義為不存在任何可量測之腫瘤(圖1c)，該2個完全腫瘤消退係在治療之第7天及第32天實現，且持續至第35天時監測結束。另外，組合治療亦引起至第28天之一個非常長的腫瘤停滯。該等結果證明，相對於任一單一劑治療之活性，I-263a與抗mPD-1之組合顯著改良腫瘤生長抑制。
研究2：小鼠CT26同系腫瘤模型
在CT26同系小鼠結腸纖維母細胞癌源性皮下腫瘤模型中，對小鼠進行接種，在第0天(接種後4天)隨機化，且對於所有組在第0天開始治療。
化合物I-263a以BIW(每週兩次)時間表持續三週直至第14天(第0、3、7、10及14天)以IV投與之7.5mg/kg來測試。抗mPD-1以BIW時間表持續三週直至第14天(第0、3、7、10及14天)以IP投與之10mg/kg來測試。在組合治療組中，首先投與化合物I-263a，緊接著投與抗mPD-1。用作媒劑治療組(組1)之一組以BIW時間表持續三週直至第14天(第0、3、7、10及14天)接受用化合物I-263a之媒劑(20% HPβCD)的IV治療。
在本研究中，相對於媒劑處理之腫瘤，以單獨7.5mg/kg(IV)BIW x 3(直至第14天)時間表用化合物I-263a之單一劑治療未顯示任何腫瘤生長抑制(圖2a)。以10mg/kg(IP，BIW x 3，直至第14天)用單獨抗mPD-1之治療產生兩個CR，一個在治療之第14天實現，另一個在第30天實現，在其餘7個腫瘤中沒有顯著之生長抑制(圖2b)。在本研究中，用7.5mg/kg之I-263a(IV，BIW x 3，直至第14天)加10mg/kg之抗mPD-1(IP，BIW x 3，直至第14天)之組合治療使得至第9天實現1個CR，而在其餘8個腫瘤中沒有顯著生長抑制，指示相對於用抗mPD-1實現之單一劑活性，化合物I-263a與抗mPD-1之組合不存在益 處(圖2c)。
研究3：小鼠A20同系腫瘤模型
在A20同系小鼠B細胞淋巴瘤源性皮下腫瘤模型中，對小鼠進行接種，在第0天(接種後5天)隨機化，且對於所有組在第1天開始治療。
化合物I-263a以QW(每週一次)時間表持續一週(第1天)以IV投與之15mg/kg來測試。抗mPD-1以BIW時間表持續兩週直至第11天(第1、4、8及11天)以IP投與之10mg/kg來測試。在組合治療組中，首先投與化合物I-263a，緊接著投與抗mPD-1。用作媒劑治療組(組1)之一組以BIW時間表持續兩週直至第11天(第1、4、8及11天)接受用化合物I-263a之媒劑(20% HPβCD)的IV治療。
以QW x 1時間表用單獨15mg/kg之化合物I-263a(IV)之單一劑治療證明對雌性Balb/c小鼠中A20小鼠B細胞淋巴瘤源性皮下腫瘤生長之適度抑制，使得7個植入腫瘤中有2個腫瘤直至治療之第8天為停滯，之後快速生長(圖3a)。用10mg/kg之抗mPD-1之治療(IP，BIW x 2，直至第11天)使得自第8-11天起1個腫瘤之腫瘤生長延遲，及在第8天2個腫瘤之腫瘤生長延遲(圖3b)。用15mg/kg之I-263a(IV，BIW x1，直至第11天)加10mg/kg之抗mPD-1(IP，BIW x 2，直至第11天)之組合治療引起自第4天持續至監測結束之1個CR，及4個腫瘤消退(在第8、11、18及18天恢復生長)，證明相對於任一單一劑治療之活性，組合設置中之腫瘤生長抑制改良(圖3c)。
研究4：小鼠WEHI-3同系腫瘤模型
在WEHI-3同系小鼠骨髓單核球性白血病源性皮下腫瘤模型中，對小鼠進行接種，在第0天(接種後9天)隨機化，且對於所有組在第0天開始治療。
化合物I-263a以BIW(每週兩次)時間表持續三週(第0、3、7、 10、14及17天)以IV投與之7.5mg/kg來測試。抗mPD-1以BIW時間表持續三週(第0、3、7、10、14及17天)以IP投與之10mg/kg來測試。抗mCTLA-4以BIW時間表持續三週(第0、3、7、10、14及17天)以IP投與之10mg/kg來測試。在組合治療組中，首先投與化合物I-263a，緊接著投與抗mPD-1或抗mCTLA-4。用作媒劑治療組(組1)之一組以BIW時間表持續三週(第0、3、7、10、14及17天)接受用化合物I-263a之媒劑(20% HPβCD)的IV治療。
以BIW x 3時間表以7.5mg/kg(IV)之化合物I-263a治療對雌性Balb/c小鼠中WEHI-3小鼠骨髓單核球性白血病源性皮下腫瘤之生長具有極小的效應，在總共8個植入腫瘤中，2個腫瘤生長稍稍延遲，延遲至第14天(圖4a)。類似地，用10mg/kg之抗mPD-1之治療(IP，BIW x 3，直至第17天)使得1個腫瘤生長稍稍延遲，延遲至第17天(圖4b)。用10mg/kg之抗mCTLA-4之治療(IP，BIW x 2，直至第17天)使得2個腫瘤生長稍稍延遲，延遲至第14-17天(圖4c)。用7.5mg/kg之I-263a(IV，BIW x 3，直至第17天)加10mg/kg之抗mPD-1(IP，BIW x 2，直至第17天)之組合治療引起2個CR，一個在第6天實現，一個在第10天實現，且一個腫瘤生長延遲至第17天，證明相對於任一單一藥劑治療之活性，在I-263a與抗mPD-1之組合後顯著改良腫瘤生長抑制(圖4d)。用7.5mg/kg之I-263a(IV，BIW x 3，直至第17天)加10mg/kg之抗mCTLA-4(IP，BIW x 2，直至第17天)之組合治療引起1個CR(在第14天實現)，且一個腫瘤生長延遲至第6天，證明相對於任一單一劑治療之活性，在I-263a與抗mCTLA4之組合後，改良腫瘤生長抑制(圖4e)。
研究5：小鼠WEHI-3同系腫瘤模型
在WEHI-3同系小鼠骨髓單核球性白血病源性皮下腫瘤模型中，對小鼠進行接種，在第0天(接種後4天)隨機化，且對於所有組在第0天開始治療。
化合物I-263a以BIW(每週兩次)時間表持續三週直至第14天(第0、3、7、10及14天)以IV投與之7.5mg/kg來測試。在單一劑治療組中，抗mPD-1以IP投與之10mg/kg以BIW時間表持續2週直至第10天(第0、3、7及10天)且在組合治療組中以BIW時間表持續3週直至第14天(第0、3、7、10及14天)來測試。抗mCTLA-4以投與之10mg/kg以Q4D時間表持續2週直至第8天(第0、4及8天)來測試。在組合治療組中，首先投與化合物I-263a，緊接著投與抗mPD-1或抗mCTLA-4。用作媒劑治療組(組1)之一組以QW時間表持續兩週(第0及7天)接受用化合物I-263a之媒劑(20% HPβCD)的IV治療。
以7.5mg/kg(IV)以BIW時間表持續三週直至第14天(第0、3、7、10及14天)之化合物I-263a治療證明對雌性Balb/c小鼠中WEHI-3小鼠骨髓單核球性白血病源性皮下腫瘤之生長的適度抑制，在8個植入腫瘤中之6個中，一個腫瘤生長延遲至11-14天，且多個腫瘤生長稍稍延遲，延遲至7-11天(圖5a)。用10mg/kg之抗mPD-1之治療(IP，BIW x 2，直至第10天)未引起任何顯著之抗腫瘤活性(圖5b)。相對於用媒劑之治療，用10mg/kg之抗mCTLA-4之治療(IP，Q4D持續2週直至第8天)未引起腫瘤生長抑制之顯著增加(圖5c)。與I-263a之單一藥劑活性相比，用7.5mg/kg之I-263a(IV,BIW x 3，直至第14天)加10mg/kg之抗mPD-1(IP，BIW x 3，直至第14天)之組合治療引起所有8個植入腫瘤介於9-16天之間之適度腫瘤生長延遲，此不指示I-263a與抗mPD-1之組合之腫瘤生長抑制的任何顯著改善(圖5d)。用7.5mg/kg之I-263a(IV，BIW x 3，直至第14天)加10mg/kg之抗mCTLA-4(IP，Q4D持續2週直至第8天)之組合治療引起腫瘤消退，之後8個植入腫瘤中之2個在第14天開始處於停滯，1個腫瘤在第9天開始存在極顯著之腫瘤生長抑制，且1個腫瘤在第7天開始存在較不顯著之腫瘤生長抑制，此證明相對於任一單一劑治療之活性，在I-263a與抗mCTLA4之組合之後改良腫瘤生長抑制(圖5e)。
研究6：小鼠JC同系腫瘤模型
在JC同系小鼠乳腺癌源性皮下腫瘤模型中，對小鼠進行接種，在第0天(接種後12天)隨機化，且對於所有組在第0天開始治療。
化合物I-263a以BIW(每週兩次)時間表持續三週直至第14天(第0、3、7、10及14天)以IV投與之7.5mg/kg來測試。抗mPD-1以BIW時間表持續3週直至第14天(第0、3、7、10及14天)以IP投與之10mg/kg來測試。抗mCTLA-4以Q4D時間表持續3個週期直至第8天(第0、4及8天)以投與之10mg/kg來測試。在組合治療組中，首先投與化合物I-263a，緊接著投與抗mPD-1或抗mCTLA-4。用作媒劑治療組(組1)之一組以QW時間表持續三週(第0、7及14天)接受用化合物I-263a之媒劑(20% HPβCD)的IV治療。
用7.5mg/kg之化合物I-263a之治療(IV，BIW x 3，直至第14天)證明極小之腫瘤生長抑制，8個植入腫瘤中一個腫瘤顯示自第16-18天之輕微生長延遲(圖6a)。用10mg/kg之抗mPD-1之治療(IP，BIW x 3，直至第14天)引起相當的輕微抗腫瘤活性，一個腫瘤顯示自第16-18天之輕微生長延遲(圖6b)。用10mg/kg之抗mCTLA-4之治療(IP，Q4D x 3)引起自第14-21天2個腫瘤之腫瘤生長延遲(圖6c)。用7.5mg/kg之化合物I-263a(IV，BIW x 3，直至第14天)加10mg/kg之抗mPD-1(IP，BIW x 3，直至第14天)之組合治療引起自第14-18天之一個顯著之腫瘤生長延遲，證明相對於任一單一劑治療之活性，在I-263a與抗mPD-1之組合後腫瘤生長抑制略微改良(圖6d)。用7.5mg/kg之化合物I-263a(IV，BIW x 3，直至第14天)加10mg/kg之抗mCTLA-4(IP，Q4D x 3)之組合治療引起自第14-21天2個腫瘤之腫瘤生長延遲，未指示與抗mCTLA-4之單一藥劑活性相比，I-263a與抗mCTLA-4之組合具有任何顯著之腫瘤生長抑制改良(圖6e)。
研究7：小鼠B16-F10同系腫瘤模型
在B16-F10同系小鼠黑色素瘤源性皮下腫瘤模型中，對小鼠進行 接種，在第0天(接種後8天)隨機化，且對於所有組在第0天開始治療。
化合物I-263a以BIW(每週兩次)時間表持續三週直至第17天(第0、3、7、10、14及17天)以IV投與之7.5mg/kg來測試。抗mPD-1以BIW時間表持續3週直至第17天(第0、3、7、10、14及17天)以IP投與之10mg/kg來測試。抗mCTLA-4以BIW時間表持續3週直至第17天(第0、3、7、10、14及17天)以投與之10mg/kg來測試。在組合治療組中，首先投與化合物I-263a，緊接著投與抗mPD-1或抗mCTLA-4。用作媒劑治療組(組1)之一組以BIW時間表持續兩週直至第10天(第0、3、7及10天)接受用化合物I-263a之媒劑(20% HPβCD)的IV治療。
用7.5mg/kg之化合物I-263a之治療(IV，BIW x 3，直至第17天)使得8個植入腫瘤中之2個自第7天至第10-12天腫瘤生長延遲(圖7a)。用10mg/kg之抗mPD-1之治療(IP，BIW x 3，直至第17天)引起自第7-17天2個腫瘤、自第7-12天2個腫瘤及在第10天1個腫瘤之腫瘤生長延遲(圖7b)。用10mg/kg之抗mCTLA-4之治療(IP，BIW x 3，直至第17天)引起自第10-14天2個腫瘤生長延遲，及在第10天1個腫瘤生長延遲(圖7c)。用7.5mg/kg之化合物I-263a(IV，BIW x 3，直至第17天)加10mg/kg之抗mPD-1(IP，BIW x 3，直至第17天)之組合治療引起自第7-14天1個腫瘤生長延遲，指示與任一藥劑之單一藥劑活性相比，I-263a與抗mPD-1之組合未改良腫瘤生長抑制(圖7d)。用7.5mg/kg之化合物I-263a(IV，BIW x 3，直至第17天)加10mg/kg之抗mCTLA-4(IP，BIW x 3，直至第17天)之組合治療引起第10天2個腫瘤生長延遲，指示與任一劑之單一藥劑活性相比，I-263a與抗mCTLA-4之組合未改良腫瘤生長抑制(圖7e)。
研究8：小鼠MC38同系腫瘤模型
在MC38同系小鼠結腸腺癌源性皮下腫瘤模型中，對小鼠進行接種，在第0天(接種後5天)隨機化，且對於所有組在第0天開始治療。
化合物I-263a以BIW(每週兩次)時間表持續三週直至第17天(第0、3、7、10、14及17天)以IV投與之7.5mg/kg來測試。抗mPD-1以BIW時間表持續3週直至第17天(第0、3、7、10、14及17天)以IP投與之10mg/kg來測試。抗mCTLA-4以BIW時間表持續3週直至第17天(第0、3、7、10、14及17天)以投與之10mg/kg來測試。在組合治療組中，首先投與化合物I-263a，緊接著投與抗mPD-1或抗mCTLA-4。用作媒劑治療組(組1)之一組以BIW時間表持續3週直至第10天(第0、3、7、10、14及17天)接受用化合物I-263a之媒劑(20% HPβCD)的IV治療。
用7.5mg/kg之化合物I-263a之治療(IV，BIW x 3，直至第17天)使得8個植入腫瘤中之2個自第7-18天腫瘤生長延遲，且1個腫瘤自第11-14天腫瘤生長延遲(圖8a)。用10mg/kg之抗mPD-1之治療(IP，BIW x 3，直至第17天)引起自第9-18、11-18及14-18天3個腫瘤顯著之腫瘤生長延遲與消退，及自第4-9天1個腫瘤之腫瘤生長延遲，及在第11-14天之間3個腫瘤之腫瘤生長延遲(圖8b)。用10mg/kg之單獨抗mCTLA-4之治療(IP，BIW x 3，直至第17天)引起自第14-23天及第16-21天之2個腫瘤消退，以及自第4-20天之1個腫瘤生長延遲，及自第11-14/16天之2個腫瘤生長延遲(圖8c)。用7.5mg/kg之化合物I-263a(IV，BIW x 3，直至第17天)加10mg/kg之抗mPD-1(IP，BIW x 3，直至第17天)之組合治療引起自第7-11天、第7-14天及第7-21天之3個腫瘤消退，以及自第7-18天之1個腫瘤生長延遲，與抗mPD-1之單一藥劑活性相比，表現出極少(若有的話)組合益處(圖8d)。用7.5mg/kg之化合物I-263a(IV，BIW x 3)加10mg/kg之抗mCTLA-4(IP，BIW x 3)之組合治療引起自第14、25及35天之3個CR，持續至第49天監測結束，且自第4-28天有一個顯著且延長之生長延遲，證明I-263a與抗mCTLA-4之組合顯著改良腫瘤生長抑制(圖8e)。
實例2：評估與檢查點抑制劑組合之化合物I-263a在治療患有非小 細胞肺癌、子宮頸癌或結腸直腸癌之患者中的臨床研究
將執行1b/2期臨床研究以評估組合療法在患有非小細胞肺癌(NSCLC)、子宮頸癌或微衛星穩定之結腸直腸癌(MSS-CRC)之成年患者中之效應，該組合療法由投與派姆單抗靜脈內輸注及投與化合物I-263a靜脈內輸注組成。
該研究將由以下組成：篩選期(第-28至-1天)、治療期、治療結束訪視及當治療由於任何原因停止時最後一個劑量後30天之隨訪，以及對於每個患者在其最後一個劑量之研究藥物後持續最多12個月以監測存活狀態的無進展存活隨訪期。研究之第1天(基線)將定義為患者接受化合物I-263a之第一天。一個治療週期將定義為21天。在研究期間，將要求患者定期就診以進行安全性及效能評價。
患者將接受化合物I-263a及派姆單抗治療長達24個月或直至發生確認之疾病進展、不可接受之毒性或任何自研究或研究藥物退出之準則。若患者繼續經歷臨床益處，則治療可在疾病進展之後繼續。
該研究將在2個部分中執行：1b期部分及2期部分。研究之1b期部分係化合物I-263a與固定劑量之派姆單抗之組合在患有非小細胞肺癌(NSCLC)、子宮頸癌或微衛星穩定之結腸直腸癌(MSS-CRC)之患者中的劑量遞增研究，以確定組合之安全性及耐受性。化合物I-263a之劑量遞增將由貝葉斯最佳間隔(BOIN)設計指導，以確定用於組合療法之2期推薦劑量(RP2D)。RP2D將根據臨床中考慮安全性數據、初步PK數據、初步藥效學數據及任何觀察到之早期抗腫瘤活性以及來自BOIN之統計學推斷的集合經驗來確定。
研究之2期部分將確定化合物I-263a與派姆單抗之組合在患有選定癌症之患者中之效能及安全性。以下隊列將入選：隊列A：NSCLC腺癌；隊列B：子宮頸癌；隊列C：MSS-CRC。將使用針對單一比例之適應性2階段 設計來單獨地評估每一隊列。
對於階段I，將在預先指定數量之患者已入選且具有進行至少1次治療後掃描之潛力(亦即，在第一次疾病評價後，自第1週期第1天(C1D1)起2個月)時，分析每一隊列。若對於給定隊列在第一階段未實現預先指定之最小反應率，則該隊列將禁止入選。然而，若對於隊列中之患者已觀察到明顯之臨床益處(例如，大多數患者在第8週已記錄疾病穩定，且未記錄完全反應(CR)或部分反應(PR))，則可允許該隊列入選階段II。
若如上文所提及對於特定隊列觀察到在階段I期間所需之反應率或良好之臨床益處，則額外患者將入選相應隊列之第二階段中，直至已經達到該隊列之額外患者之預定數量。當所有正在進行之患者有機會完成6個月之疾病評價時，將對每一隊列進行主要終點之最終分析。
化合物I-263a之起始劑量將為靜脈內投與3mg。化合物I-263a將在21天週期之第1、4、8及11天以1小時靜脈內(IV)輸注投與。派姆單抗將在21天週期之第1天以200mg劑量投與。化合物I-263a將在同一訪視日給予化合物I-263a及派姆單抗二者之當天在派姆單抗之前投與。在第一研究藥物之輸注完成與第二研究藥物之輸注開始之間應當經過至少30分鐘。
化合物I-263a將以60±10分鐘IV輸注投與。若觀察到輸注反應，則對於所有患者，輸注之時長可延長至長達4小時，而不需要方案修改。派姆單抗將以30±10分鐘IV輸注投與。將不允許派姆單抗之劑量遞增或劑量減少。
在研究之1b期部分，僅化合物I-263a之劑量將遞增。起始劑量水準將由主辦者及參與之研究者在審查來自正在進行之FIH單一劑研究(研究TAK-981-1002)之新興安全性數據後確定。將考慮化合物I-263a之以下劑量水準：25mg、40mg、60mg、90mg、120mg及160mg。若需要該等量度以實現患者 安全性或更好地理解化合物I-263a之毒性、暴露或藥效學，則可使用較低或中等劑量水準之評估。
劑量遞增將遵循貝葉斯最佳間隔(BOIN)設計。Yuan等人，Clin.Cancer Res.22(17)：4291-301(2016)。根據BOIN設計，化合物I-263a之劑量遞增或遞減之決定係基於在當前劑量水準下之累積劑量限制毒性(DLT)率及用於劑量遞增/遞減邊界之預定DLT率臨限值。此研究之目標DLT率係0.3。化合物I-263a之劑量遞增及遞減規則如下：1)若在當前劑量水準下觀察到之DLT率
Figure 109106512-A0202-12-0084-62
0.236，則劑量水準將遞增；2)若在當前劑量水準下觀察到之DLT率
Figure 109106512-A0202-12-0084-63
0.359，則劑量水準將遞減；及3)若在當前劑量水準下觀察到之DLT率介於0.236與0.359之間，則劑量水準將保持相同。
將靜脈內投與化合物I-263a及派姆單抗，直至確認疾病進展或不可接受之毒性。毒性將根據國家癌症研究所(NCI)之常見不良事件評價準則(CTCAE)，5.0版進行評估。
該研究將入選多達大約93名個體，其中大約24名個體在研究之1b期劑量遞增部分中，且大約27至69名個體在研究之2期部分中(對於三個隊列中之每一者大約9至23名)。
1b期主要終點
1b期試驗之主要終點將包括：根據NCI CTCAE 5.0版，所有劑量組之治療期出現之不良事件(TEAE)的頻率、嚴重程度及持續時間以及實驗室異常；及在第1週期中治療的前21天內DLT之發生。
2期主要終點
2期試驗之主要終點將包括：如研究者根據實體腫瘤中之反應評估準則(RECIST)1.1版所定義的總體反應率(ORR)(完全反應+部分反應)。
1b期次要終點
1b期試驗之次要終點將包括：如研究者根據RECIST 1.1版及修訂之RECIST 1.1以及RECIST共識指南(iRECIST)所定義的ORR、疾病控制率(DCR)、反應持續時間(DOR)、進展時間(TTP)、無進展存活(PFS)及總體存活(OS)。
2期次要終點
2期試驗之次要終點將包括：根據NCI CTCAE 5.0版，所有劑量組之TEAE之頻率、嚴重程度及持續時間以及實驗室異常；如研究者根據RECIST 1.1版及iRECIST所定義的DCR、DOR、TTP、PFS及OS；如研究者根據iRECIST評價之ORR；及化合物I-263a血漿濃度-時間數據。
該試驗將按照優良臨床試驗規範執行。

Claims (38)

  1. 一種治療患有癌症之患者的方法，該方法包括向需要該治療之患者投與
    胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽，及
    檢查點抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該檢查點抑制劑係抗PD-1抗體。
  3. 如請求項2之方法，其中該抗PD-1抗體係選自由以下組成之群：納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、BMS-936559及AMP-224。
  4. 如請求項1之方法，其中該檢查點抑制劑係抗PD-L1抗體。
  5. 如請求項4之方法，其中該抗PD-L1抗體係選自由以下組成之群：阿替珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、YW243.55.S70、MEDI-4736、MSB-0010718C、LY3300054、BMS-936559、MPDL3280A及MDX-1105。
  6. 如請求項1之方法，其中該檢查點抑制劑係抗CTLA-4抗體。
  7. 如請求項6之方法，其中該抗CTLA-4抗體係選自由以下組成之群：伊匹單抗(ipilimumab)及曲美目單抗(tremelimumab)。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽經口投與。
  9. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰 基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽靜脈內投與。
  10. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽藉由靜脈內輸注投與。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯及該檢查點抑制劑並行投與。
  12. 如請求項1至10中任一項之方法，其中胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯及該檢查點抑制劑於單獨醫藥組合物中依序投與。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該癌症係PD-1陽性癌、PD-L1陽性癌或CTLA-4陽性癌。
  14. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該癌症係黑色素瘤、肺癌、腎癌、淋巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌、***癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、白血病、子宮頸癌、高微衛星不穩定性癌症、肝細胞癌或默克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)。
  15. 如請求項14之方法，其中該黑色素瘤係轉移性黑色素瘤、不可切除之黑色素瘤或皮膚黑色素瘤。
  16. 如請求項14之方法，其中該肺癌係非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
  17. 如請求項16之方法，其中該非小細胞肺癌係轉移性非小細胞肺癌、轉移性鱗狀非小細胞肺癌或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。
  18. 如請求項14之方法，其中該腎癌係腎細胞癌。
  19. 如請求項14之方法，其中該淋巴瘤係經典霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)或原發性縱膈大B細胞淋巴瘤。
  20. 如請求項14之方法，其中該頭頸癌係頭頸部鱗狀細胞癌。
  21. 如請求項14之方法，其中該尿路上皮癌(urothelial cancer)係尿路上皮癌(urothelial carcinoma)。
  22. 如請求項14之方法，其中該***癌係激素難治性***癌。
  23. 如請求項14之方法，其中該胃癌係胃食管接合部腺癌。
  24. 如請求項14之方法，其中該結腸直腸癌係微衛星穩定之結腸直腸癌。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次或每日投與。
  26. 如請求項25之方法，其中該胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽每週投與兩次。
  27. 如請求項25之方法，其中該胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽每週投與一次。
  28. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期之第1、4、8及11天投與。
  29. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑每十二週一次、每四週一次、每三週一次、每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次或每日投與。
  30. 如請求項29之方法，其中該檢查點抑制劑每兩週投與一次。
  31. 如請求項29之方法，其中該檢查點抑制劑每三週投與一次。
  32. 如請求項29之方法，其中該檢查點抑制劑每四週投與一次。
  33. 如請求項29之方法，其中該檢查點抑制劑每十二週投與一次。
  34. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑在治療週期之第1天投與。
  35. 如請求項34之方法，其中該治療週期係14天、21天、28天或84天。
  36. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽以及該檢查點抑制劑每十二週一次、每四週一次、每三週一次、每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每日或在21天週期之第1、4、8及11天同時投與。
  37. 如請求項1至24中任一項之方法，其中：
    該胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每日或在21天週期之第1、4、8及11天投與；且
    該檢查點抑制劑每十二週一次、每四週一次、每三週一次、每兩週一次、每週一次、每週兩次、每週三次或每日單獨地投與。
  38. 如請求項1至24中任一項之方法，其中：
    該胺基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]胺基}-2-羥基環戊基]甲酯或其醫藥學上可接受之鹽在21天週期之第1、4、8及11天投與；且
    該檢查點抑制劑在21天週期之第1天單獨地投與。
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