TW201417826A - 巨環ｃ型肝炎絲胺酸蛋白酶抑制劑之製法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種新穎巨環化合物及其使用方法。本發明進一步係關於包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。

Description

巨環C型肝炎絲胺酸蛋白酶抑制劑之製法
本發明係關於具有針對C型肝炎病毒(HCV)之活性並且可用於治療HCV感染的新穎巨環化合物。更特定言之，本發明係關於巨環化合物、含有該等化合物之組合物及其使用方法，以及製備該等化合物之方法。
本申請案主張2008年9月11日申請之美國臨時專利申請案序號第61/191,725號及2009年3月10日申請之美國臨時專利申請案序號第61/209,689號之權益。上述專利申請案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。
HCV為引起非A型、非B型肝炎之主要原因，並且其在已開發國家及開發中國家中已成為日益嚴重之公共健康問題。預計全世界超過約二億人感染該病毒，為感染人類免疫缺陷病毒(HIV)之個體數量的約5倍。歸因於罹患慢性感染之個體之高百分比，感染HCV之患者具有較高之發展肝硬化、隨後之肝細胞癌及末期肝病之風險。HCV係引起肝細胞癌之最主要原因並且為西方國家患者需要肝移植之原因。
抗HCV治療劑之發展存在很大阻礙，包括(但不限於)病毒之持續性、病毒在宿主體內複製期間之基因多樣性、病毒發展耐藥性突變體之高發生率及缺乏針對HCV複製及病原性之可再現感染性培養系統及小動物模式。在大部分情況下，已知感染之緩和病程及肝的複雜生物 學，故須仔細考慮抗病毒藥物，其可能會具有明顯副作用。
本發明係關於治療有需要之個體之C型肝炎感染的新穎巨環化合物及利用該等巨環化合物治療需要該療法之個體之C型肝炎感染的方法。本發明之化合物會干擾C型肝炎病毒之生命週期並且可用作抗病毒劑。本發明進一步係關於包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。
在一態樣中，本發明提供一種式I或式I'之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥，其中：J為不存在、視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R3)-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR4)-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(R3)-；A為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之碳環基；R1各自獨立地選自(i)鹵素、羥基、胺基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、- SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O2)-R4、-N(R3)S(O2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4或-N(R3)C(O)R4；(ii)視情況經取代之芳基；(iii)視情況經取代之雜芳基；(iv)視情況經取代之雜環基；(v)視情況經取代之碳環基；或(vi)視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；G為-E-R5；其中E為不存在；視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；或-O-、-S-、-N(R3)-、-N(R3)S(Op)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)S(Op)-、-OS(Op)-、-C(O)S(Op)-或-C(O)N(R3)S(Op)-；p為0、1或2；R5為H；視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R3及R4在每次出現時各自獨立地選自以下基團：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；視情況經取代之雜環基；視情況經取代之碳環基；或氫；L不存在或選自視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基或視情況經取代之伸炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；Y為N或-C(R")-； 其中A、R1、R'及/或R"可一起形成環；j=0、1、2、3或4；k=0、1、2或3；m=0、1或2；n為0、1、2、3或4；且表示碳-碳單鍵或雙鍵，其中若Y為N，則R'為視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之碳環基，且包含兩個 或兩個以上稠環，且其中R'不為或； 其中若Y為-C(R")-，則R'及R"與其所連接之碳原子一起形成芳基或雜芳基環，該環各自視情況經取代；其限制條件為：該化合物不為(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式I或I'之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一態樣中，本發明提供一種治療個體病毒感染之方法，其包含對該個體投與治療有效量之式I或I'之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥，或包含其之醫藥組合物。
本發明提供一種式I或I'之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥，其中：J為不存在、視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R3)-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR4)-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(R3)-；A為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之碳環基；R1各自獨立地選自(i)鹵素、羥基、胺基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O2)-R4、-N(R3)S(O2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4或-N(R3)C(O)R4；(ii)視情況經取代之芳基；(iii)視情況經取代之雜芳基；(iv)視情況經取代之雜環基；(v)視情況經取代之碳環基；或(vi)視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子； G為-E-R5；其中E為不存在；視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；或-O-、-S-、-N(R3)-、-N(R3)S(Op)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)S(Op)-、-OS(Op)-、-C(O)S(Op)-或-C(O)N(R3)S(Op)-；p為0、1或2；R5為H；視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R3及R4在每次出現時各自獨立地選自以下基團：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；視情況經取代之雜環基；視情況經取代之碳環基；或氫；L不存在或選自視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基或視情況經取代之伸炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；Y為N或-C(R")-；其中A、R1、R'及/或R"可一起形成環；j=0、1、2、3或4；k=0、1、2或3；m=0、1或2；n為0、1、2、3或4；且 表示碳-碳單鍵或雙鍵(亦即，意謂或 )， 其中若Y為N，則R'為視情況經取代之雜環基、視情況經取代之 雜芳基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之碳環基，且包含兩個 或兩個以上稠環，且其中R'不為或； 其中若Y為-C(R")-，則R'及R"與其所連接之碳原子一起形成芳基或雜芳基環，其各自視情況經取代；其限制條件為：該化合物不為(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯。
應瞭解，下文關於較佳代號選擇而論述之本發明的實施例可單獨運用或與一或多個本發明之其他實施例或較佳代號選擇組合運用，就如同各組合已於本文中明確列出。
在一態樣中，本發明提供一種式I或I'之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥，其中Y為CR"，且R'及R"與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基環。
在另一態樣中，本發明提供一種式I或I'之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥，其中Y為CR"，且R'及R"與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之芳基環，較佳為苯基。
其他或另外，k=3，j=1且L不存在。
其他或另外，R'及R"與其各自所連接之原子形成經(R2)x取代之芳基，其中R2各自獨立地選自鹵素、羥基、胺基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O2)-R4、-N(R3)S(O2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4或-N(R3)C(O)R4；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；視情況經取代之雜環基；視情況經取代之碳環基；或視情況經取代之烷 基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；且x為0、1、2、3或4。
其他或另外，R1不存在(亦即，n=0)，或為鹵素、羥基、胺基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O2)-R4、-N(R3)S(O2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4或-N(R3)C(O)R4。
其他或另外，R'及R"與其各自所連接之原子形成經(R2)x取代之芳基，其中R2各自獨立地不存在(亦即，x=0)或為鹵素。
其他或另外，R1不存在(亦即，n=0)或為鹵素。
其他或另外，E為-NH-、-NHS(Op)-或-NH(CO)S(Op)-，且p為2。
其他或另外，E為-NHS(Op)-，且p為2。
其他或另外，R5為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自視情況經取代。在另一實施例中，R5為視情況經取代之環丙基或視情況經取代之噻吩基，較佳為環丙基或噻吩基。
其他或另外，J為-C(O)-、-O-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR4)-、-S(O)-或-S(O2)-。J較佳為-C(O)-。
其他或另外，m為1。
其他或另外，R3各自為H。
其他或另外，A為視情況經取代之-C1-C8烷基，其含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之芳基、視情況經取代之-C1-C8烷氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之-C3-C12環烷基或視情況經取代之-C3-C12雜環烷基。在另一實施例中，A選自 ；及。
A較佳為5-甲基-吡嗪-2-基。
在另一態樣中，本發明提供一種式I或I'之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥，其中Y為CR"，且R'及R"與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之雜芳基環。其餘代號如上文所定義，包括替代性或較佳實施例，如同在本文中重複定義。
本發明亦提供一種式I或I'(較佳式I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥，其中Y為CR"，且R'及R"與其所連接之碳原子一起形成芳基或雜芳基環，較佳為苯基，其視情況經一或多個R2取代；k=0，j=0，m=1，n=0、1、2、3或4，且L為C3-C6伸烷基、C3-C6伸烯基或C3-C6伸炔基且視情況經一或多個R7取代(較佳為伸丁基)；J為-C(O)-或-O-C(O)-(較佳為-C(O)-)；A為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10碳環基、芳基、雜芳基或包含5至10個環原子之雜環基，且A視情況經一或多個R6取代；G為-E-R5，E為-NHS(O2)-；R5為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10碳環基(較佳為環丙基)、雜芳基(較佳為噻吩基)或包含5至10個環原子之雜環基，且R5視情況經一或多個R7取代；R1及R2各自獨立地選自鹵素、羥基、胺基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-S(O)R4、-S(O2)R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、-N(R3)C(O)R4、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C2-C6鹵烯基、C2-C6鹵炔基、視情況經一或多個 R7取代之C3-C10碳環基，或包含5至10個環原子且視情況經一或多個R7取代之雜環基，其中R6及R7在每次出現時各自獨立地選自鹵素、羥基、胺基、-CF3、-CN、-N3、-NO2、-C1-C6烷基(較佳為甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C2-C6鹵烯基或C2-C6鹵炔基(且較佳R1及R2在每一種情況中均不存在)；且R3及R4在每次出現時各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，且R3較佳為氫。
本發明進一步提供一種式I或I'(較佳式I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥，其中Y為CR"，且R'及R"與其所連接之碳原子一起形成視情況經一或多個R2取代之苯基；k=3，j=1，m=1，n=0、1、2、3或4，且L不存在；J為-C(O)-或-O-C(O)-；A為C1-C6烷基、芳基、雜芳基、C5-C6碳環基或包含5至6個環原子之雜環基，且其視情況經一或多個R6取代；G為-E-R5，E為-NHS(O2)-；R5為C3-C6碳環基或雜芳基，且其視情況經一或多個R7取代；在一實施例中，R5選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自視情況經一或多個R7取代；R5較佳為環丙基；R1及R2各自獨立地選自鹵素、羥基、胺基、-CN、-N3、-CF3、-NO2、-OR4、-SR4、-S(O)R4、-S(O2)R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、-N(R3)C(O)R4、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C2-C6鹵烯基或C2-C6鹵炔基；R3為氫；且R4各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基； R6及R7在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基、胺基、-CF3、-CN、-N3、-NO2、-C1-C6烷基(較佳為甲基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C2-C6鹵烯基或C2-C6鹵炔基；A可例如選自以下基團，各基團視情況經一或多個R6取代： ；及。
在另一態樣中，本發明提供一種式I或I'之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥，其中R'為視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之碳環基，且包 含兩個或兩個以上稠環，且其中R'不為或；且Y為N。
在另一態樣中，本發明提供一種式I或I'之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥，其中R'為視情況經取代之雜環基或視情況經 取代之雜芳基，且包含兩個或兩個以上稠環，且其中R'不為或 ；且Y為N。R'較佳為視情況經取代之稠合雙環雜環基或稠合雙 環雜芳基。其他或另外，R'視情況經一或多個R2取代，且較佳經烷基或芳基取代。
其餘代號如上文所定義，包括在較佳及替代性實施例中。
在另一態樣中，本發明提供一種式I或I'之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥，其中R'為視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之碳環基，且包 含兩個或兩個以上稠環，且其中R'不為或；且Y為N；其中 k=3，j=1且L不存在。
該化合物較佳具有式I。
其他或另外，m為1。
其他或另外，R3各自為H。
其他或另外，R1及R2獨立地為氫或鹵素。
其他或另外，E為-NHS(Op)-，且p為2。
其他或另外，R5為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自視情況經取代。在另一實施例中，R5為視情況經取代之環丙基或視情況經取代之噻吩基，且較佳為環丙基或噻吩基。
其他或另外，J為-C(O)-。
其他或另外，A為視情況經取代之-C1-C8烷基，其含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之芳基、視情況經取代之-C1-C8烷氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之-C3-C12環烷基或視情況經取代之-C3-C12雜環烷基。在另一實施例中，A選自 ；及。
在另一態樣中，本發明提供一種式I或I'之化合物，或其醫藥學上 可接受之鹽、酯或前藥，其中Y為N，且R'為或且視情況經 取代；其限制條件為：該化合物不為(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯。
本發明亦提供一種式I或式I'(較佳式I)之化合物，或其醫藥學上可 接受之鹽、酯或前藥，其中Y為N，且R'為或且視情況經一 或多個R2取代；k=0，j=0，m=1，n=0、1、2、3或4，且L為C3-C6伸烷基、C3-C6伸烯基或C3-C6伸炔基且視情況經一或多個R7取代；J為-C(O)-或-O-C(O)-；A為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10碳環基、芳基、雜芳基或包含5至10個環原子之雜環基，且A視情況經一或多個R6取代；G為-E-R5，E為-NHS(O2)-；R5為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10碳環基、芳基、雜芳基或包含5至10個環原子之雜環基， 且R5視情況經一或多個R7取代；R1及R2各自獨立地選自鹵素、羥基、胺基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-S(O)R4、-S(O2)R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、-N(R3)C(O)R4、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C2-C6鹵烯基、C2-C6鹵炔基、視情況經一或多個R7取代之C3-C10碳環基，或包含5至10個環原子且視情況經一或多個R7取代之雜環基，其中R6及R7各自獨立地選自鹵素、羥基、胺基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C2-C6鹵烯基或C2-C6鹵炔基；且R3或R4在每次出現時各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其限制條件為：該化合物不為(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯。
本發明進一步提供一種式I或式I'(較佳式I)之化合物，或其醫藥學 上可接受之鹽、酯或前藥，其中Y為N，且R'為或且視情況 經一或多個R2取代；k=0，j=0，m=1，n=0、1、2、3或4，且L為C3-C6伸烷基、C3-C6伸烯基或C3-C6伸炔基且視情況經一或多個鹵基取代；J為-C(O)-或-O-C(O)-；A為C1-C6烷基、芳基、雜芳基、C3-C10碳環基或包含5至10個環原子之雜環基，且其視情況經一或多個R6取代；G為-E-R5，E為-NHS(O2)-；R5為C3-C10碳環基或雜芳基，且視情 況經一或多個R7取代；R1及R2各自獨立地選自鹵素、羥基、胺基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-S(O)R4、-S(O2)R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、-N(R3)C(O)R4、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C2-C6鹵烯基、C2-C6鹵炔基、視情況經一或多個R7取代之C3-C10碳環基，或包含5至10個環原子且視情況經一或多個R7取代之雜環基，其中R6及R7各自獨立地選自鹵素、羥基、胺基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C2-C6鹵烯基或C2-C6鹵炔基；R3為氫；且R4各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其限制條件為：該化合物不為(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯。
此外，本發明提供一種式I或式I'(較佳式I)之化合物，或其醫藥學 上可接受之鹽、酯或前藥，其中Y為N，且R'為或且視情況 經一或多個R2取代；k=3，j=1，m=1，n=0、1、2、3或4，且L不存在；J為-C(O)-或-O-C(O)-；A為C5-C6碳環基或包含5至6個環原子之雜環基，且其視情況經一或多個R6取代；G為-E-R5，E為-NHS(O2)-；R5為C3-C6碳環基或雜芳基，且視情況經一或多個R7取代；R1及R2各自獨立地選自鹵素、羥基、胺基、-CN、-CF3、-N3、- NO2、-OR4、-SR4、-S(O)R4、-S(O2)R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4、-N(R3)C(O)R4、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C2-C6鹵烯基或C2-C6鹵炔基；R3為氫；且R4各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，且R6及R7如上文所定義；其限制條件為：該化合物不為(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯。
在一實施例中，R5選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自視情況經一或多個R7取代。R5較佳為環丙基。A可例如選自以下基團且視情況經一或多個R6取代： ；及。
代表性化合物包括(但不限於)以下化合物：(1)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯； (2)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(異菸鹼醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(3)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(2-氟苯甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(4)N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺；(5)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(6)N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)異噁唑-5-甲醯胺；(7)N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)噻唑-4-甲醯胺；(8)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧 基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(9)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-6-(嘧啶-4-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(10)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(11)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(3-氟苯甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(12)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯；(13)N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺；(14)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺； (15)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(16)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(17)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-6-(嘧啶-4-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(18)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯；(19)N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺；(20)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(21)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧 基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(22)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(23)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-6-(嘧啶-4-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(24)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯；(25)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-6-(吡嗪-2-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(26)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸環戊酯；(27)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺； (28)N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺；(29)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(30)N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)噻唑-5-甲醯胺；(31)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(2-氟苯甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(32)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-6-(噠嗪-4-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(33)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-6-(嘧啶-4-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(34)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(35)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(36)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(37)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-2-(2-氟啡啶-6-基氧基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸環戊酯；(38)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-2-(2,9-二氟啡啶-6-基氧基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯；(39)(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)十八氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯；(40)(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)十八氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸環戊酯；(41)(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-14a-(噻吩-2-基磺醯基胺甲醯基)十八氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜 環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯；(42)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺；(43)(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5-(2-氟啡啶-6-基氧基)-3,8-二側氧基-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-9-基胺基甲酸環戊酯；(44)(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5-(9-氟啡啶-6-基氧基)-3,8-二側氧基-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-9-基胺基甲酸第三丁酯；(45)(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5-(8-氟啡啶-6-基氧基)-3,8-二側氧基-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-9-基胺基甲酸第三丁酯；(46)(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-9-(異菸鹼醯胺基)-3,8-二側氧基-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-1a-甲醯胺；(47)(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-9-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-3,8-二側氧基-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-1a-甲醯胺；(48)(2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二 側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)十八氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸環戊酯；(49)(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5-(2,9-二氟啡啶-6-基氧基)-3,8-二側氧基-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-9-基胺基甲酸第三丁酯；(50)(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5-(2,10-二氟啡啶-6-基氧基)-3,8-二側氧基-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-9-基胺基甲酸第三丁酯；(51)(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-1a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5-(3-(萘-2-基)喹啉-2-基氧基)-3,8-二側氧基-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-9-基胺基甲酸第三丁酯；(52)(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-1a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5-(3-(萘-1-基)喹啉-2-基氧基)-3,8-二側氧基-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-9-基胺基甲酸第三丁酯；(53)(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(1H-吲哚-5-基)喹啉-2-基氧基)-1a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-3,8-二側氧基-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-9-基胺基甲酸第三丁酯；(54)(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(1H-吲哚-6-基)喹啉-2-基氧基)-1a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-3,8-二側氧基-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-9-基胺基甲酸第三丁酯； (55)(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-1a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-3,8-二側氧基-5-(3-(喹啉-3-基)喹啉-2-基氧基)-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-9-基胺基甲酸第三丁酯；(56)(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)喹啉-2-基氧基)-1a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-3,8-二側氧基-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-9-基胺基甲酸第三丁酯；(57)(1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-9-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-3,8-二側氧基-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-1a-甲醯胺；及(58)(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-3,8-二側氧基-5-(噻唑并[4,5-c]喹啉-4-基氧基)-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-9-基胺基甲酸第三丁酯；及(59)(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-2-(3,9-二氟啡啶-6-基氧基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之本文所述之式I或I'之化合物或上述實施例，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
根據另一實施例，本發明之醫藥組合物可進一步含有一或多種其他抗HCV劑。抗HCV劑之實例包括(但不限於)α-干擾素；β-干擾素；聚乙二醇化干擾素-α(pegylated interferon-α)；聚乙二醇化干擾 素-λ；利巴韋林(ribavirin)；韋拉米啶(viramidine)；R-5158；硝唑尼特(nitazoxanide)；金剛烷胺(amantadine)；Debio-025、NIM-811；HCV聚合酶抑制劑，諸如R7128、R1626、R4048、T-1106、PSI-7851、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728或GL60667；BMS-790052；BMS-791325；BMS-650032；HCV進入、解旋酶或內部核糖體進入位點抑制劑；或其他HCV複製抑制劑，諸如GS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831、A-689、AZD2836。有關其他細節，參看S.Tan,A.Pause,Y.Shi,N.Sonenberg,Hepatitis C Therapeutics：Current Status and Emerging Strategies,Nature Rev.Drug Discov.,1,867-881(2002)；WO 00/59929(2000)；WO 99/07733(1999)；WO 00/09543(2000)；WO 99/50230(1999)；US5861297(1999)；及US2002/0037998(2002)。
根據另一實施例，本發明之醫藥組合物可進一步含有另一HCV蛋白酶抑制劑，諸如特拉匹韋(telaprevir)、伯斯匹韋(boceprevir)、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500、VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136或IDX316。
在其他實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其進一步包含聚乙二醇化干擾素、另一抗病毒劑、抗細菌劑、抗真菌劑或抗癌劑，或免疫調節劑，及/或進一步包含細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，細胞色素P450單加氧酶抑制劑為利托那韋(ritonavir)。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物製造供預防或治療病毒感染之藥劑的用途。在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物製造供預防或治療C型肝炎感染之藥劑的用途。本發明亦涵蓋本發明 化合物之溶劑化物(例如水合物)製造供預防或治療C型肝炎感染之醫藥組合物的用途。如本文所使用，「溶劑化物」係指本發明之化合物與一或多個溶劑分子(有機或無機分子)之物理締合。此物理締合通常包括氫鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑化物能夠分離。
在另一實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物係與利托那韋同時或相繼投與。在某些實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物係以與利托那韋相同之組合物投與。在另一實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物係以與利托那韋不同之組合物投與。
根據另一實施例，本發明之醫藥組合物可進一步包含HCV生命週期中其他靶之抑制劑，該等其他靶包括(但不限於)解旋酶、聚合酶、金屬蛋白酶、CD81、NS5A、環孢黴素(cyclophilin)及內部核糖體進入位點(IRES)。
在一態樣中，本發明提供一種治療個體病毒感染之方法，其包含對該個體投與治療有效量之本文所述之式I或I'化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥，或包含其之醫藥組合物。
根據另一實施例，本發明包括藉由對需要治療之個體投與抗HCV病毒有效量或抑制量之本發明之化合物或醫藥組合物，來治療該個體之C型肝炎感染的方法。
根據另一實施例，本發明包括藉由對需要治療之個體投與本發明之化合物或醫藥組合物，來治療該個體之C型肝炎感染的方法。該等方法可進一步包括投與另一治療劑，包括如上文所述之另一抗病毒劑或抗HCV劑。另一藥劑可與本發明之化合物(其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥)或醫藥組合物共投與(諸如同時投與或相繼投與)。其他藥劑與本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥)可調配於同一組合物中，或調配於不同組合物中但同時或相繼共投與。本文 中之方法可進一步包括鑑別需要治療C型肝炎感染之個體之步驟。該鑑別可藉由主觀(例如，健康護理人員確定)或客觀(例如診斷測試)方式進行。
在一態樣中，本發明提供一種抑制C型肝炎病毒複製之方法，該方法包含使C型肝炎病毒與有效量之本發明之化合物或醫藥組合物接觸。
在另一實施例中，本發明提供一種如上文所述之方法，其進一步包含投與另一抗C型肝炎病毒劑。抗C型肝炎病毒劑之實例包括(但不限於)α-干擾素；β-干擾素；聚乙二醇化干擾素-α；聚乙二醇化干擾素-λ；利巴韋林；韋拉米啶；R-5158；硝唑尼特；金剛烷胺；Debio-025、NIM-811；HCV聚合酶抑制劑，諸如R7128、R1626、R4048、T-1106、PSI-7851、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728或GL60667；BMS-790052；BMS-791325；BMS-650032；HCV進入、解旋酶或內部核糖體進入位點抑制劑；或其他HCV複製抑制劑，諸如GS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831、A-689、AZD2836。有關其他細節，參看S.Tan,A.Pause,Y.Shi,N.Sonenberg,Hepatitis C Therapeutics：Current Status and Emerging Strategies,Nature Rev.Drug Discov.,1,867-881(2002)；WO 00/59929(2000)；WO 99/07733(1999)；WO 00/09543(2000)；WO 99/50230(1999)；US5861297(1999)；及US2002/0037998(2002)。較佳本發明之化合物或醫藥組合物係與聚乙二醇化干擾素(例如聚乙二醇化干擾素α-2a或2b)及利巴韋林共投與，或與聚乙二醇化干擾素(例如聚乙二醇化干擾素α-2a或2b)及利巴韋林組合使用。利托那韋或另一細胞色素P450單加氧酶抑制劑亦可用於增強本發明化合物之藥物動力學。所治療之患者較佳感染HCV基因型- 1(例如基因型1a或1b)。感染其他HCV基因型(諸如基因型2、3、4、5或6)之患者亦可用本發明之化合物或醫藥組合物治療。
在另一實施例中，本發明提供一種如上文所述之方法，其進一步包含投與另一HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑或內部核糖體進入位點(IRES)抑制劑，諸如特拉匹韋、伯斯匹韋、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500、VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136、IDX316、聚乙二醇化干擾素、另一抗病毒劑、抗細菌劑、抗真菌劑或抗癌劑或免疫調節劑，及/或進一步包含細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，細胞色素P450單加氧酶抑制劑為利托那韋。
本發明之另一實施例包括藉由使生物樣本與本發明之化合物接觸來處理生物樣本的方法。
本發明另一態樣為一種使用任一本文所述之合成方式製備任一本文所述之化合物的方法。
定義
下文列出用於描述本發明之各術語的定義。除非在特定情況下另作限制，否則單獨或作為較大組群之一部分的這些定義適用於本說明書及申請專利範圍通篇所使用之術語。烴基取代基中碳原子之數量可由字首「Cx-Cy」指示，其中x為取代基中最少碳原子數且y為取代基中最大碳原子數。
字首「鹵基」指示該字首所連接之取代基係經一或多個獨立選擇之鹵素基團取代。舉例而言，「鹵烷基」意謂至少一個氫基經鹵素基團置換之烷基取代基。
若所述結構中之鍵聯元素「不存在」，則該所述結構中左邊的元素直接鍵聯至所述結構中右邊之元素。舉例而言，若化學結構描述為 X-L-Y，其中L不存在，則化學結構為X-Y。
如本文所使用，術語「烷基」係指通常含有1至20個碳原子之飽和直鏈或支鏈烴基。舉例而言，「C1-C6烷基」或「C1-C8烷基」分別含有1至6個或1至8個碳原子。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基及其類似基團。
如本文所使用，術語「烯基」表示含有一或多個雙鍵且通常含有2至20個碳原子之直鏈或支鏈烴基。舉例而言，「C2-C6烯基」或「C2-C8烯基」分別含有2至6個或2至8個碳原子。烯基之實例包括(但不限於)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基及其類似基團。
如本文所使用，術語「炔基」表示含有一或多個三鍵且通常含有2至20個碳原子之直鏈或支鏈烴基。舉例而言，「C2-C6炔基」或「C2-C8炔基」分別含有2至6個或2至8個碳原子。代表性炔基包括(但不限於)例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基及其類似基團。
術語「伸烷基」係指衍生自直鏈或支鏈飽和烴基鏈的二價基團，其通常含有1至20個碳原子、更通常1至8個碳原子且甚至更通常1至6個碳原子。伸烷基之代表性實例包括(但不限於)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
術語「伸烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈二價不飽和烴基。伸烯基通常含有2至20個碳原子，更通常2至8個碳原子且甚至更通常2至6個碳原子。伸烯基之非限制性實例包括-C(H)=C(H)-、-C(H)=C(H)-CH2-、-C(H)=C(H)-CH2-CH2-、-CH2-C(H)=C(H)-CH2-、-C(H)=C(H)-CH(CH3)-及-CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-。
術語「伸炔基」係指具有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或支鏈二價不飽和烴基。代表性伸炔基例如包括-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C≡C-CH2-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡C-CH(CH3)-及-CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-。
術語「環烷基」表示衍生自單環或多環飽和碳環化合物之單價基團。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.1]庚基及雙環[2.2.2]庚基，及其類似基團。
術語「碳環」或「碳環基」係指含有0個雜原子環原子及通常3至18個碳環原子之飽和(例如「環烷基」)、部分飽和(例如「環烯基」或「環炔基」)或完全不飽和(例如「芳基」)環系統。碳環基可為(不限於)單環，或兩個或兩個以上稠環或者橋環或螺環。碳環基可例如含有3至14個環成員(亦即，C3-C14碳環基，諸如C3-C14環烷基)、3至10個環成員(亦即，C3-C10碳環基，諸如C3-C10環烷基)、3至8個環成員(亦即，C3-C8碳環基，諸如C3-C8環烷基)或3至6個環成員(亦即，C3-C6碳環基，諸如C3-C6環烷基)。經取代碳環基可具有順式或反式幾何形狀。碳環基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環戊二烯基、環己二烯基、金剛烷基、十氫萘基、八氫茚基、環己烯基、苯基、萘基、茀基、茚滿基、1,2,3,4-四氫萘基、茚基、異茚基、聯環癸基、蒽基、菲基、苯并萘基(亦稱為「萉基(phenalenyl)」)、十氫萘基及降蒎基，及其類似基團。碳環基可經由該基團之任何可取代碳原子連接至母分子部分。
術語「芳基」係指含有6至14個碳環原子之芳族碳環基。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基及茚基，及其類似基團。芳基可經由該基團之任何可取代碳原子連接至母分子部分。
術語「芳烷基(aralkyl或arylalkyl)」係指與芳基環連接之烷基殘基。芳烷基之實例包括(但不限於)苯甲基、苯乙基及其類似基團。
術語「雜芳基」意謂通常含有5至18個環原子之芳族雜環基。雜 芳基可為單環或者兩個或兩個以上稠環。5員雜芳基之非限制性實例包括咪唑基；呋喃基；噻吩基(thiophenyl或thienyl或thiofuranyl)；吡唑基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-及1,3,4-噁二唑基；及異噻唑基。6員雜芳基之非限制性實例包括吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；噠嗪基；及1,3,5-、1,2,4-及1,2,3-三嗪基。6/5員稠環雜芳基之非限制性實例包括苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基及鄰苯甲內醯胺基(anthranilyl)。6/6員稠環雜芳基之非限制性實例包括喹啉基、異喹啉基及苯并噁嗪基(包括喏啉基及喹唑啉基)。
術語「雜芳烷基」係指與雜芳基環連接之烷基殘基。實例包括(但不限於)吡啶基甲基、嘧啶基乙基及其類似基團。
術語「雜環烷基」係指非芳族3-、4-、5-、6-或7員環或者雙環或三環基稠合系統，其中(i)各環含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子；(ii)各5員環具有0至1個雙鍵，且各6員環具有0至2個雙鍵；(iii)氮及硫雜原子可視情況經氧化；(iv)氮雜原子可視情況經季銨化；且(iv)上述任一環可與苯環稠合。代表性雜環烷基包括(但不限於)[1,3]二氧雜環戊烷基、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基及四氫呋喃基，及其類似基團。
術語「雜環」或「雜環基」係指通常含有3至18個環原子之飽和(例如「雜環烷基」)、部分不飽和(例如「雜環烯基」或「雜環炔基」)或完全不飽和(例如「雜芳基」)環系統，其中至少一個環原子為雜原子(亦即，氮、氧或硫)，且其餘環原子獨立地選自由碳、氮、氧及硫組成之群。雜環基可經由該基團中之任何可取代碳或氮原子鍵聯至母分子部分，其限制條件為：產生穩定分子。雜環基可為(不限於)單環，其通常含有3至14個環原子、3至8個環原子、3至6個環原子或5 至6個環原子。單環雜環基之非限制性實例包括呋喃基、二氫呋喃基、吡咯基、異吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑基、異咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、***基、四唑基、二硫雜環戊烯基、氧硫雜環戊烯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噻二唑基、噁噻唑基、噁二唑基、哌喃基、二氫哌喃基、吡啶基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、異噁嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噁噻嗪基、噁二嗪基、嗎啉基、氮呯基、氧呯基、硫呯基或二氮呯基。雜環基亦可包括(不限於)稠合在一起的兩個或兩個以上環，諸如啶基、噻唑嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基或吡啶并嘧啶基。雜環基可包含一或多個硫原子作為環成員；且在一些情況下，硫原子經氧化成SO或SO2。雜環基中之氮雜原子可經或不經季銨化，且可經或不經氧化成N-氧化物。此外，氮雜原子可為或不為N保護的。
如本文所使用，術語「視情況經取代」、「視情況經取代之烷基」、「視情況經取代之烯基」、「視情況經取代之炔基」、「視情況經取代之碳環基」、「視情況經取代之芳基」、「視情況經取代之雜芳基」、「視情況經取代之雜環基」及任何其他視情況經取代之基團係指藉由用包括(但不限於)以下取代基獨立地置換1、2或3個或3個以上氫原子而取代或未經取代的基團：-F、-Cl、-Br、-I，-OH、經保護羥基、烷氧基、側氧基、硫代側氧基，-NO2、-CN、CF3、N3，-NH2、經保護胺基、-NH烷基、-NH烯基、-NH炔基、-NH環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環基、-二烷基胺基、-二芳基胺基、-二雜芳基胺基， -O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環基，-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基，-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環烷基，-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-環烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環烷基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環烷基，-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環烷基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-環烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-炔基、-NHC(O)NH-環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-環烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-炔基、-NHC(NH)NH-環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-炔基、-NHC(NH)-環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基，-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH- 雜環烷基，-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-環烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基、-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-環烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環烷基，-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-環烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環烷基，-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳烷基、-雜芳基、-雜芳烷基、-雜環烷基、-環烷基、-碳環基、-雜環基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-環烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環烷基或甲基硫甲基。
應瞭解，芳基、雜芳基、碳環基、雜環基、烷基及其類似基團可進一步經取代。
如本文所使用，術語「鹵基」及「鹵素」係指選自氟、氯、溴及碘之原子。
如本文所使用，術語「個體」係指哺乳動物。因此，個體例如係指犬、貓、馬、牛、豬、豚鼠及其類似動物。個體較佳為人類。當個體為人類時，該個體可為患者或健康人類。
如本文所使用，術語「羥基活化基團」係指此項技術中已知活化羥基以致其在諸如取代或消除反應之合成程序期間能脫離的不穩定化學部分。羥基活化基團之實例包括(但不限於)甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、對硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基及其類似基團。
如本文所使用，術語「離去基」或「LG」係指可在涉及該基團之化學反應過程中離開的任何基團，且例如包括(但不限於)鹵素、溴 苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、對硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基。
如本文所使用，術語「經保護羥基」係指由如上文所定義之羥基保護基所保護之羥基，例如包括苯甲醯基、乙醯基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、甲氧基甲基。
如本文所使用，術語「羥基保護基」係指此項技術中已知在合成程序期間保護羥基免於不合需要之反應的不穩定化學部分。在該(等)合成程序後，可選擇性移除如本文所述之羥基保護基。此項技術中已知之羥基保護基一般描述於T.H.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,New York(1999)中。羥基保護基之實例包括苯甲氧羰基、4-硝基苯甲氧羰基、4-溴苯甲氧羰基、4-甲氧基苯甲氧羰基、甲氧基羰基、第三丁氧羰基、異丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰基、2-糠氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、苯甲醯基、甲基、第三丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽矽基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苯甲基、對甲氧基苯甲基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氫呋喃基、甲氧基甲基、甲基硫甲基、苯甲氧甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基及其類似基團。本發明之較佳羥基保護基為乙醯基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲醯基(Bz或-C(O)C6H5)及三甲基矽烷基(TMS或-Si(CH3)3)。
如本文所使用，術語「胺基保護基」係指此項技術中已知在合成程序期間保護胺基免於不合需要之反應的不穩定化學部分。在該(等)合成程序後，可選擇性移除如本文所述之胺基保護基。此項技術 中已知之胺基保護基一般描述於T.H.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,New York(1999)中。胺基保護基之實例包括(但不限於)第三丁氧羰基、9-茀基甲氧羰基、苯甲氧羰基及其類似基團。
如本文所使用，術語「經保護胺基」係指由如上文所定義之胺基保護基所保護的胺基。
術語「烷基胺基」係指具有結構-N(RaRb)之基團，其中Ra及Rb獨立地為H或烷基。
術語「醯基」包括衍生自酸的殘基，該等酸包括(但不限於)羧酸、胺基甲酸、碳酸、磺酸及磷酸。實例包括脂族羰基、芳族羰基、脂族磺醯基、芳族亞磺醯基、脂族亞磺醯基、芳族磷酸酯基及脂族磷酸酯基。脂族羰基之實例包括(但不限於)乙醯基、丙醯基、2-氟乙醯基、丁醯基、2-羥基乙醯基及其類似基團。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受的鹽」係指由本發明之方法形成之化合物的鹽，其在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及其類似情形並且與合理的效益/風險比相符。此項技術中已知醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19(1977)中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。可在本發明化合物之最終分離及純化過程中，或者單獨藉由使游離鹼官能基與適當有機酸反應來就地製備鹽。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)無毒酸加成鹽，或胺基與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸之無機酸形成的鹽，或胺基與諸如乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸之有機酸形成的鹽，或使用此項技術中所用的其他方法(諸如離子交換)得到的鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、亞 硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣或鎂鹽，及其類似鹽。適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基磺酸根及芳基磺酸根之抗衡離子形成的無毒銨、季銨及胺陽離子鹽。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之酯」係指由本發明之方法所形成之化合物的酯，其在活體內水解並且包括在人體內易於分解而存留母體化合物或其鹽的酯。適當酯基例如包括衍生自醫藥學上可接受之脂族羧酸、尤其烷醇酸、烯醇酸、環烷醇酸及烷二醇酸的酯基，其中各烷基或烯基部分有利地不超過6個碳原子。特定酯之實例包括(但不限於)甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之前藥」係指由本發明之方法形成之化合物的前藥，其在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而具有過度毒性、刺激、過敏反應及其類似情形；與合理的效益/風險比相符；並且有效用於其預定用途，且可能的情況下為本發明化合物之兩性離子形式。如本文所使用，「前 藥」意謂在可藉由代謝方式(例如，水解)活體內轉化得到由本發明各式所述之任何化合物的化合物。前藥之各種形式為此項技術中所知，例如，如以下中所論述：Bundgaard,(編),Design of Prodrugs,Elsevier (1985)；Widder等人(編),Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(編)。「Design and Application of Prodrugs」,Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews,8：1-38(1992)；Bundgaard,J.of Pharmaceutical Sciences,77：285等(1988)；Higuchi及Stella(編)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975)；及Bernard Testa & Joachim Mayer,「Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry,Biochemistry And Enzymology」,John Wiley and Sons,Ltd.(2002)。
本發明亦涵蓋含有本發明化合物之醫藥學上可接受之前藥的醫藥組合物，以及經由投與本發明化合物之醫藥學上可接受之前藥來治療病毒感染的方法。舉例而言，具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基之本發明化合物可轉化成前藥。前藥包括胺基酸殘基或具有兩個或兩個以上(例如2、3或4個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價連接至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基團的化合物。胺基酸殘基包括(但不限於)通常以三個字母符號命名之20種天然存在的胺基酸，且亦包括4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸(hydroxyysine)、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。亦涵蓋其他類型之前藥。舉例而言，游離羧基可衍生化為醯胺或烷基酯。游離羥基可使用包括(但不限於)半琥珀酸酯基、磷酸酯基、二甲基胺基乙酸酯基及磷醯基氧基甲氧基羰基之基團衍生化，如Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115中所略述。亦包括羥基及胺基之 胺基甲酸酯前藥，以及羥基之碳酸酯、磺酸酯及硫酸酯前藥。亦涵蓋羥基衍生化為(丙烯醯氧基)甲基及(丙烯醯氧基)乙基醚，其中醯基可為視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代的烷基酯，或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯。此類前藥描述於J.Med.Chem.1996,39,10中。游離胺亦可衍生化為醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有該等前藥部分可併入包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團。
本發明所預期之取代基及代號之組合僅為導致形成穩定化合物者。如本文所使用，術語「穩定」係指具有足以使得其進行製造的穩定性且能保持化合物之完整性歷時足以用於本文所詳述之目的(例如，對個體治療性或預防性投藥)的時段的化合物。
醫藥組合物
本發明之醫藥組合物包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑調配在一起的治療有效量之本發明化合物。如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂任一類型之無毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。本發明之醫藥組合物可經口、直腸、非經腸、腦池內、***內、腹膜內、局部(如藉由散劑、油膏或滴液)、頰內或者以口服或鼻用噴霧形式投與人類及其他動物。
經口投與的液體劑型包括醫藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型亦可含有此項技術中常用的惰性稀釋劑，諸如水、醇或其它溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、聚山梨醇酯、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、單酸甘油酯或二酸甘油酯、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑， 諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、抗氧化劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。液體劑型亦可囊封於明膠膠囊中，其中本發明之化合物可溶解於例如含有一或多種增溶劑(例如，聚山梨醇酯80及單酸甘油酯及二酸甘油酯)及其他適當賦形劑(例如，抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯；或甜味劑或調味劑)的醫藥學上可接受之載劑中。
可根據已知技術，使用適當的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可使用之可接受的媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，通常將無菌不揮發性油用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在製備可注射劑時使用脂肪酸，諸如油酸。
為延長藥物之作用，通常需要減緩皮下或肌肉內注射之藥物的吸收。這可利用具有弱水溶性之結晶或無定形材料的液體懸浮液實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而其溶解速率又可視晶體大小及晶形而定。另外，非經腸投與之藥物的延緩吸收係藉由將該藥物溶解或懸浮於油媒劑中實現。本發明亦涵蓋立即釋放形式。
經直腸或***投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明之化合物與適當的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇，或栓劑蠟，其在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或***腔內熔融並釋放活性化合物)混合製備得到。
還可使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑，將類似類型之固體組合物用作軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
活性化合物亦可為用一或多種上述賦形劑形成的微囊封形式。
固體劑型錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑可利用諸如腸衣、控釋包衣及其他醫藥調配技術中熟知之包衣的包衣及外殼製備。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。與普通實踐相同，該等劑型還可包含除惰性稀釋劑外的其他物質，例如壓錠潤滑劑及其他壓錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該等劑型亦可包含緩衝劑。
供局部或透皮投與本發明化合物之劑型包括油膏、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下將活性組分與醫藥學上可接受的載劑以及視需要任何所需防腐劑或緩衝劑混合。預期眼用調配物、滴耳液、眼藥膏、散劑及溶液亦在本發明之範疇內。
油膏、糊劑、乳膏及凝膠除含有本發明之活性化合物外，亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅，或其混合物。
散劑及噴霧劑除含有本發明化合物外，亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑可另外含有常用推進劑，諸如氯氟烴。
透皮貼片具有向身體受控傳遞化合物之額外益處。該等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中製得。還可使用吸收增強劑來增加化合物穿過皮膚的通量。可藉由提供速率控制膜，或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中，來控制速率。
根據本發明之治療方法，藉由對個體(諸如人類或另一動物)投與治療有效量之本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥)一段時間來治療或預防該個體的病毒感染，該等量及該時間為實現所需 結果所需之量及時間。如本文所使用，術語本發明化合物之「治療有效量」意謂足以降低個體之病毒負荷及/或減少個體之HCV症狀之化合物的量。如醫學技術中充分瞭解，本發明化合物之治療有效量將處於適用於任何醫學治療之合理的利益/風險比。
抗病毒活性
本發明化合物之抑制量或劑量可在約0.1mg/Kg至約500mg/Kg或約1mg/Kg至約50mg/Kg範圍內。抑制量或劑量亦將視投藥途徑以及與其他藥劑共使用之可能性而變化。
根據本發明之治療方法，藉由對個體(諸如人類或低等哺乳動物)投與抗C型肝炎病毒有效量或抑制量之本發明化合物一段時間來治療或預防該個體的病毒感染，該等量及該時間為實現所需結果所需之量及時間。本發明之另一方法為利用抑制量之本發明化合物或組合物處理生物樣本一段時間，該等量及該時間為實現所需結果所需之量及時間。
如本文所使用，術語本發明化合物之「抗C型肝炎病毒有效量」意謂足以降低生物樣本或個體中之病毒負荷之化合物的量。如醫學技術中充分瞭解，本發明化合物之抗C型肝炎病毒有效量將處於適用於任何醫學治療之合理的利益/風險比。
術語本發明化合物之「抑制量」意謂足以降低生物樣本或個體中之C型肝炎病毒負荷的量。應瞭解，當對個體投與該抑制量之本發明化合物時，其將處於醫師所判定的適用於任何醫學治療的合理利益/風險比。如本文所使用，術語「生物樣本」意謂意欲對個體投與之生物來源物質。生物樣本之實例包括(但不限於)血液及其組分，諸如血漿、血小板、血細胞亞群及其類似物；器官，諸如腎、肝、心臟、肺及其類似器官；***及卵子；骨髓及其組分；或幹細胞。因此，本發明之另一實施例為一種處理生物樣本的方法，其係藉由使該生物樣 本與抑制量之本發明的化合物或醫藥組合物接觸實現。
在個體之病況改善之後，必要時可投與維持劑量之本發明化合物、組合物或組合。隨後，可隨症狀變化將投藥劑量或頻率或兩者降低至保持病況改善的程度，當症狀減輕至所需程度時，應停止治療。然而，在疾病症狀之任何復發之長期基礎上，個體可能需要間歇性治療。
然而，應瞭解，本發明化合物及組合物之總每日使用將由主治醫師在合理醫學判斷的範疇內加以決定。任何特定患者之具體抑制劑量將視多種因素而定，包括所治療之病症及該病症的嚴重程度；所使用之特定化合物的活性；所使用的特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間；投藥途徑；及所使用之特定化合物的***速率；治療持續時間；與所使用之特定化合物組合或同時使用的藥物；及醫藥技術中眾所周知的類似因素。
以單次劑量或分劑量投與個體之本發明化合物的總每日抑制劑量可例如為每公斤體重0.01至50mg或更通常每公斤體重0.1至25mg的量。單次劑量之組合物可含有構成每日劑量之該等量或其分數。在一實施例中，根據本發明之治療方案包含對需要該治療之患者每天以單次或多次劑量投與約10mg至約1000mg本發明化合物。在另一實施例中，治療方案包含在諸如利托那韋之細胞色素P450單加氧酶抑制劑存在或不存在下對需要該治療之患者每天以單次或多次劑量投與約25mg至約6000mg本發明化合物。共投與之細胞色素P450單加氧酶抑制劑(例如利托那韋)之適當每日劑量可在(不限於)10至200mg範圍內。本發明化合物或本發明化合物與利托那韋之組合較佳每日投與一次或每日投與兩次，以達到所需每日劑量。舉例而言，當在利托那韋不存在情況下使用時，本發明化合物可以4000、4200、4400、4600、4800或5000mg總每日劑量每日對患者投與2次。另舉例而言，當與利托那 韋組合使用時，本發明化合物可以200、400、600或800mg總每日劑量每日對患者投與一次或兩次，其中利托那韋的量可為每次投藥25、50或100mg。
合成方法
聯繫以下合成流程將更好地瞭解本發明之化合物及方法，該等合成流程將說明可製備本發明化合物的方法。
本文各流程中之結構中代號的定義與本文所述各式中相應位置的代號定義相符。
流程1描述本發明各種化合物之合成法。藉由使起始物質與親核試劑反應來置換該起始物質之離去基，提供親核試劑取代之巨環。將酯鹼水解成酸，隨後與磺醯胺衍生物偶合。隨後脫除經保護氮之保護基並用另一基團取代。
在一態樣中，本發明提供一種製備式I化合物的方法，其包含使式II化合物： 其中，J為不存在、視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R3)-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR4)-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(R3)-；A為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之碳環基；G為-E-R5；其中E為不存在；視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；或-O-、-S-、-N(R3)-、-N(R3)S(Op)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)S(Op)-、-OS(Op)-、-C(O)S(Op)-或-C(O)N(R3)S(Op)-；p為0、1或2；R5為H；視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R3及R4在每次出現時各自獨立地選自以下基團：視情況經取代之 烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；視情況經取代之雜環基；視情況經取代之碳環基；或氫；L不存在或選自視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基或視情況經取代之伸炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；j=0、1、2、3或4；k=0、1、2或3；m=0、1或2；n為0、1、2、3或4；且表示碳-碳單鍵或雙鍵；且LG為離去基；與式III化合物反應： 其中：R1各自獨立地選自(i)鹵素、羥基、胺基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O)2-R4、-N(R3)(SO2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4或-N(R3)C(O)R4；(ii)視情況經取代之芳基；(iii)視情況經取代之雜芳基；(iv)視情況經取代之雜環基；(v)視情況經取代之碳環基；或(vi)視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取 代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；R3及R4在每次出現時各自獨立地選自以下基團：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；視情況經取代之雜環基；視情況經取代之碳環基；或氫；Y為N或C(R")；其中若Y為N，則R'為視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之碳環基，且包含兩個 或兩個以上稠環，且其中R'不為或；另外其限制條件為：該 化合物不為(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯；其中若Y為-C(R")-，則R'及R"與其所連接之碳原子一起形成芳基或雜芳基環，該環各自視情況經取代；其中A、R1、R'及/或R"可一起形成環；由此產生式I或I'化合物之步驟。
亦可根據流程2中所述之方法，製備式I化合物，其中A、J、L、 G、Y、R'、R1、R3、n、m、j及k如上文所定義，且為 ，且其中Q為鹵素或離去基，PG及PGN各自獨立地為胺基保 護基，且PGC為羧酸保護基。化合物(b)可藉由使與諸如 POCl3之鹵化劑反應製得。胺基保護基之非限制性實例包括C1-C6烷氧基羰基(例如，第三丁氧羰基或Boc)、羧基苯甲基、對甲氧基苯甲基羰基、9-茀基甲基氧基羰基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧 基苯甲基、對甲氧基苯基、苯甲醯基或甲苯磺醯基，或其他適當的磺醯胺。羧酸保護基之非限制性實例包括C1-C6烷基(例如，第三丁基、甲基或乙基)、苯甲基或矽烷基，其全部以酯形式保護羧酸部分。
在步驟1中，化合物(a)與化合物(b)反應形成化合物(c)，其中作為非限制性實例，該反應可在第三丁醇鈉或第三丁醇鉀之存在下進行。該反應較佳在不存在氯化鑭之情況下進行。此反應之產率亦較佳為至少50%。該反應之產率更佳為至少60%、70%或80%。該反應之 產率更佳為至少90%或95%。PG較佳為C1-C6烷氧基羰基，諸如第三丁氧羰基或Boc。
隨後，可使化合物(c)與化合物(d)或其鹽(諸如TsOH鹽)反應，形成化合物(e)(步驟2)，隨後脫除胺基之保護基，得到化合物(f)或其鹽(例如鹽酸鹽)(步驟3)。PGC較佳包括(但不限於)C1-C6烷基，諸如乙基。隨後可使化合物(f)與化合物(g)反應，形成化合物(h)(步驟4)，接著進行胺基保護形成化合物(i)(步驟5)，且隨後進行複分解閉環反應，形成化合物(j)(步驟6)PGN較佳包括(但不限於)C1-C6烷氧基羰基，諸如第三丁氧羰基或Boc。複分解閉環反應之一般方法為此項技術中眾所周知。較佳方法涉及使用過渡金屬催化劑，諸如美國專利第6,921,753號及美國專利申請公開案第20070043180號中所述者。適當 催化劑之非限制性實例包括Zhan催化劑1B(，其中Mes為 2,4,6-三甲基苯基；亦稱為Zhan-B)及Zhan催化劑1C(，其 中Cy為環己基)，其皆購自Zannan Pharma,Ltd.(Shanghai,China)。脫除化合物(J)中胺基部分之保護基，產生化合物(k)(或其游離鹼)(步驟7)。在某些情況下，化合物(h)可直接進行複分解閉環反應，產生化合物(k)(或其游離鹼)，而無需胺基保護及脫除保護基步驟。
隨後可使化合物(k)中之羧酸部分的保護基脫除，形成化合物(l)(步驟8)，其與化合物(m)反應形成化合物(n)(步驟9)。化合物(m)中之G定義為-E-R5，其中E及R5如上文所定義。
如本文所述之式I'化合物可根據流程2以類似方法製備。
本文所述之化合物含有一或多個不對稱中心，且因此產生對映 異構體、非對映異構體及可定義之其他立體異構形式，對於絕對立體化學而言，如(R)-或(S)-，或對於胺基酸，如(D)-或(L)-。本發明意欲包括所有該等可能之異構體，以及其外消旋及光學純形式。光學異構體可由其各別光學活性前驅體藉由上述程序製備，或藉由拆分外消旋混合物製備。拆分可在拆分劑存在下，藉由層析法或藉由重複結晶或者熟習此項技術者已知之一些此等技術之組合進行。關於拆分之其他細節可見於Jacques等人，Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley & Sons,1981)中。當本文所述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另作說明，否則預期該等化合物包括E及Z幾何異構體。同樣，亦意欲包括所有互變異構形式。本文呈現之任何碳-碳雙鍵的組態僅出於便利之目的選擇，且不欲指定特定組態，除非文中作此敍述；由此，本文任意描述為反式之碳-碳雙鍵可為順式、反式或任何比例之兩種型式的混合物。
可將合成的化合物自反應混合物分離，且藉由諸如管柱層析、高壓液相層析或再結晶之方法進一步純化。如熟習此項技術者可理解，一般技術者可顯而易見合成本文中各式之化合物的其他方法。此外，可以其他順序或次序執行各個合成步驟以得到所需化合物。另外，本文所述之溶劑、溫度、反應持續時間等僅出於說明目的，且熟習此項技術者將認識到，改變反應條件可產生所需之本發明之橋接巨環產物。適用於合成本文所述化合物之合成化學轉化及保護基方法(保護及脫除保護基)為此項技術中所知，且例如包括諸如以下中所述者：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser及M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；及L.Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，及其後續版本。
可經由本文所述任何合成方式附接各種官能基來改質本發明化合物，以增強選擇性生物特性。此項技術中已知此等改質作用，且包括增加生物滲透至指定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)中之滲透性；增加口服可用性；增加溶解性以允許注射投藥；改變代謝；及改變***速率的改質作用。
本文任何代號定義中化學基團列舉的敍述均包括該代號作為任何單一基團或所列基團組合之定義。本文中關於代號之實施例的敍述包括任何單一實施例或與任何其他實施例組合或其部分形式的該實施例。
實例
聯繫以下實例將更好地瞭解本發明之化合物及方法，該等實例意欲僅為說明性的，而非限制本發明之範疇。以下實例可根據上述流程1或流程2製備。熟習此項技術者將顯而易見對於所揭示之實施例的各種改變及修改，且可在不偏離本發明之精神及隨附申請專利範圍之範疇的情況下進行該等改變及修改，包括(不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物、調配物及/或方法有關的改變及修改。
實例1. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹 啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯 實例1a. (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-溴苯基磺醯基氧基)-6-(第三丁氧羰基胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯
在室溫(rt)下，攪拌(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(第三丁氧羰基胺基)-2-羥基-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- 十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯及DABCO於甲苯中之溶液。向此溶液中添加4-溴苯-1-磺醯氯之甲苯溶液。添加完成後，用10%碳酸鈉水溶液中止反應混合物之反應，並將混合物攪拌15分鐘。添加四氫呋喃，並用0.5M HCl、水及隨後飽和氯化鈉水溶液洗滌該混合物。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並減壓蒸發，且乾燥，提供標題化合物。
實例1b. (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-6-(第三丁氧羰基胺基)-2-(3-氯喹啉-2-基氧基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯(1b)
向化合物1a(15.0g，21.0mmol)之NMP(55ml)溶液中添加3-氯喹啉-2-醇(4.56g，25.3mmol)，隨後添加Cs2CO3(17.1g，52.6mmol)。將所得混合物加熱至70℃歷時18小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後使其在乙酸乙酯(300ml)與1 N HCl(100ml)之間分溶。分離有機層，用鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，獲得呈固體狀之粗產物。藉由矽膠管柱層析(EtOAc-己烷梯度)純化該固體，獲得呈固體狀之標題化合物(6.2g，45%產率)；MS(ESI)：m/z=656.3[M+H]。
實例1c. (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-6-(第三丁氧羰基胺基)-5,16-二側氧基-2-(3-苯基喹啉-2-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯(1c)
向微波容器中添加來自1b之產物(700mg，1.07mmol)、2-(三丁基錫烷基)苯并[d]噻唑(905mg，2.13mmol)、鈀-肆(三苯基膦)(113mg，.11mmol)及二噁烷(5ml)。將容器排氣並引入氮氣，重複兩次。使混合物在攝氏110度之微波反應器中反應1小時。用MeCN稀釋反應 物並用己烷洗滌3次。蒸發MeCN層，並藉由矽膠管柱層析(CHCl3-EtOAc梯度)純化，獲得標題化合物(692mg，86%產率)。MS(ESI)：m/z=755.2[M+H]。
實例1d. (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-6-(第三丁氧羰基胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸(1d)
向實例1c之產物(692mg，0.95mmol)於四氫呋喃(5ml)/乙醇(2.5ml)/水(2.5ml)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(154mg，3.7mmol)。將反應混合物加熱至50℃歷時1小時並冷卻至室溫。在減壓下移除大部分有機溶劑，添加EtOAc(100ml)且隨後用1 N HCl(30ml)洗滌。分離有機層，用鹽水(20ml)洗滌，用無水MgSO4乾燥並減壓濃縮，獲得666mg產物1d。
實例1f.
向實例1d之產物(666mg，0.92mmol)於1,2-二氯乙烷(9ml)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(246mg，1.52mmol)。在攝氏40度下將反應混合物攪拌2小時。隨後，向上述溶液中添加環丙烷磺醯胺(184mg，1.52mmol)，隨後添加DBU(0.23ml，1.52mmol)。在攝氏40度下將所得混合物攪拌1小時。用EtOAc稀釋反應混合物(100ml)並用1 N HCl(20ml)隨後飽和氯化鈉(20ml)洗滌。分離有機層，用無水MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(CHCl3/EtOAc梯度)純化殘餘物，獲得標題化合物(322mg，38%產率)。MS(ESI)：m/z=830.0[M+H]。
實例1提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於25-50nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77 複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中小於1nM的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中介於20-50nM之間的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例1亦展示小於100μl/min/mg的穩定性。
實例2. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(異菸鹼醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺 實例2a. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-胺基-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
向實例1之產物(320mg，0.39mmol)於EtOAc(3mL)中之懸浮液中添加HCl於二噁烷中之4M溶液(1.9mL，7.7mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌20小時。減壓蒸發溶劑並在真空下乾燥所得固體，提供(2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-6-胺基-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺鹽酸(295mg，定量產率)。
實例2b.
向實例2a(28mg，0.037mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液中添加異菸鹼酸(5.0mg，0.040mmol)、HATU(16.7mg，0.044mmol)及二異丙基乙胺(0.021mL，0.12mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌2小時，並蒸發。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=835.0[M+H]。
實例2提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於25-50nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於2.5-5.0nM之間的EC50值；及在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於5-10nM之間的EC50值。
實例3. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(2-氟苯甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例2所用之程序，用2-氟苯甲酸替代異菸鹼酸，來製備實例3。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=851.9[M+H]。
實例3提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於25-50nM之間的IC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於250-1000nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例3亦展示小於100μl/min/mg的穩定性。
實例4. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹 啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺
根據製備實例2所用之程序，用5-甲基異噁唑-3-甲酸替代異菸鹼酸，來製備實例4。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=838.9[M+H]。
實例4提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於25-50nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中介於3-20nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中小於25nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例4亦展示小於100μl/min/mg的穩定性。
實例5. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例2所用之程序，用5-甲基吡嗪-2-甲酸替代異菸鹼酸，來製備實例5。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物 質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=849.9[M+H]。
實例5提供：在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於2.5-5.0nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於2.5-5.0nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於250-1000nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例5亦展示小於100μl/min/mg的穩定性。
實例6. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹 啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)異噁唑-5-甲醯胺
根據製備實例2所用之程序，用異噁唑-5-甲酸替代異菸鹼酸，來製備實例6。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。MS(ESI)：m/z=824.9[M+H]。
實例6提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於25-50nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於2.5-5.0nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於50-250nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例6亦展示小於100μl/min/mg的穩定性。
實例7. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹 啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)噻唑-4-甲醯胺
根據製備實例2所用之程序，用噻唑-4-甲酸替代異菸鹼酸，來製備實例7。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。MS(ESI)：m/z=840.9[M+H]。
實例7提供：在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於50-250nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例7亦展示100-150μl/min/mg的穩定性。
實例8. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例2所用之程序，用1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸替代異菸鹼酸，來製備實例8。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。MS(ESI)：m/z=838.0[M+H]。
實例8提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於50-100nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於2.5-5.0nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b- Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於250-1000nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例8亦展示小於100μl/min/mg的穩定性。
實例9. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-6-(嘧啶-4-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例2所用之程序，用嘧啶-4-甲酸替代異菸鹼酸，來製備實例9。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。MS(ESI)：m/z=835.9[M+H]。
實例9提供：在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於5-10nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中0.5-2.5nM的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例9亦展示小於100μl/min/mg的穩定性。
實例10. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例2所用之程序，用1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸替代異菸鹼酸，來製備實例10。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。MS(ESI)：m/z=852.0[M+H]。
實例11. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(3-氟苯甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例2所用之程序，用3-氟苯甲醯氯替代異菸鹼酸，來製備實例11。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。MS(ESI)：m/z=838.0[M+H]。
實例11提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於10-25nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中介於20-50nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於50-250nM之間的EC50值；及在1a-H77背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例11亦展示150-200μl/min/mg的穩定性。
實例12. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹 啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯
實例12a. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-2-羥基-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯。
向在40℃下攪拌之(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(9H-茀-9-基亞基 胺基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯(20.0g，26.8mmol)於乙酸(80ml)中之溶液中添加鋅粉(10.52g，166mmol)。添加完成後，在40℃下將反應混合物攪拌1小時。隨後將混合物冷卻至室溫，用甲苯稀釋並使其濾過矽藻土。用水、1 N HCl及飽和氯化鈉水溶液洗滌母液，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。接著在減壓下蒸發濾液，提供標題化合物12a(14.8g，97%產率)。
實例12b. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-氯喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯
將化合物12a(10.0g，17.6mmol)、碳酸銫(17.2，52.8mmol)及2,3-二氯喹啉(3.50g，17.6mmol)於二甲基甲醯胺(175ml)中的溶液加熱至70℃歷時18小時。又添加份2,3-二氯喹啉(0.70g，3.5mmol)並在70℃下將反應混合物攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後使其在乙酸乙酯(300ml)與1 N HCl(100ml)之間分溶。分離有機層，用鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮，獲得呈固體狀之粗產物。藉由矽膠管柱層析法(EtOAc-己烷梯度)純化該固體，獲得呈固體狀之標題化合物(4.7g，37%產率)；MS(ESI)：m/z=731.1[M+H]。
實例12c.
向微波容器中添加12b之產物(0.40g，0.547mmol)、苯并呋喃-2-基三丁基錫烷(0.245g，0.602mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(50mg，0.055mmol)、1,3,5,7-四甲基-2,4,8-三氧雜-6-苯基-6-磷-金剛烷(32mg，0.11mmol)、碳酸氫鈉(46mg，0.547mmol)及二噁烷(3 mL)。將容器排氣並引入氮氣。使混合物在攝氏110度之微波反應器中反應1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用1 N HCl隨後飽和氯化鈉水溶液洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。使混合物濾過矽藻土並減壓蒸發。將殘餘物溶解於乙腈中並用己烷洗滌(5次)，且隨後減壓蒸發。藉由矽膠管柱層析法(CHCl3-EtOAc梯度)純化殘餘物，獲得標題化合物(386mg，87%產率)。MS(ESI)：m/z=813.0[M+H]。
實例12提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於10-25nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中介於20-50nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中小於25nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例12亦展示150-200μl/min/mg的穩定性。
實例13. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹 啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺 實例13a.
(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-胺基-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺鹽酸鹽
將實例12之產物(0.386g，0.475mmol)溶解於乙酸乙酯(2.4mL)與二噁烷中之4 N HCl(2.4mL)之混合物中，並在室溫下攪拌1小時。接著在減壓下蒸發該混合物，提供標題化合物(0.338mg，100%產率)。
實例13b.
在室溫下，將實例13a之產物(30mg，0.040mmol)、5-甲基異噁唑-3-甲酸(5.1mg，0.040mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(15.6mg，0.12mmol)及HATU(18.3mg，0.048mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之混合物攪拌1小時，且隨後蒸發。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物(14mg，42%產率)。MS(ESI)：m/z=822.0[M+H]。
實例13提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的小於10nM之IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中小於1nM的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中小於1nM的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中小於3nM的EC50值；在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中小於25nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值。
實例14. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例13所用之程序，用5-甲基吡嗪-2-甲酸替代5-甲基異噁唑-3-甲酸，來製備實例14。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=833.0[M+H]。
實例14提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於50-100nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；及在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例14亦展示小於100μl/min/mg的穩定性。
實例15. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例13所用之程序，用1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸替代5-甲基異噁唑-3-甲酸，來製備實例15。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=821.1[M+H]。
實例15提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於10-25nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10 nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中介於3-20nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；及在1a-H77背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例15亦展示小於100μl/min/mg的穩定性。
實例16. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例13所用之程序，用1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸替代5-甲基異噁唑-3-甲酸，來製備實例16。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=835.0[M+H]。
實例16提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於25-50nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中介於3-20nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；及在1a-H77背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例16亦展示 150-200μl/min/mg的穩定性。
實例17. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-6-(嘧啶-4-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例13所用之程序，用嘧啶-4-甲酸替代5-甲基異噁唑-3-甲酸，來製備實例17。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=818.9[M+H]。
實例17提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於25-50nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；及在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值。
實例18. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹 啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯
根據製備實例12所用之程序，用苯并[b]噻吩-2-基三丁基錫烷替代苯并呋喃-2-基三丁基錫烷，來製備實例18。經由利用己烷/乙酸乙酯(1：2)溶離之矽膠層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=829.1[M+H]。
實例18提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於50-100nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於5-10nM之間的EC50值；及在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於2.5-5.0nM之間的EC50值。
實例19. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹 啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺 實例19a. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-胺基-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺鹽酸鹽
將實例18之產物(0.296g，0.357mmol)溶解於乙酸乙酯(1.7mL)與二噁烷中之4 N HCl(1.7mL)之混合物中，並在室溫下攪拌1小時。接著在減壓下蒸發該混合物，提供標題化合物(0.262mg，96%產率)。
實例19b.
在室溫下，將實例19a之產物(30mg，0.039mmol)、5-甲基異噁唑-3-甲酸(5.0mg，0.039mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(15.2mg，0.118mmol)及HATU(17.9mg，0.047mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之混合物攪拌1小時，且隨後蒸發。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物(18mg，53%產率)。MS(ESI)：m/z=837.9[M+H]。
實例19提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的小於10nM的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於 1-10nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中介於3-20nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中50-250nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值。
實例20. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例19所用之程序，用5-甲基吡嗪-2-甲酸替代5-甲基異噁唑-3-甲酸，來製備實例20。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=848.7[M+H]。
實例20提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於50-100nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於5-10nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於2.5-5.0nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中250-1000nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值。
實例21. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡 咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例19所用之程序，用1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸替代5-甲基異噁唑-3-甲酸，來製備實例21。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=836.9[M+H]。
實例21提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於10-25nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中介於3-20nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中250-1000nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例21亦展示100-150μl/min/mg的穩定性。
實例22. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例19所用之程序，用1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸替代5-甲基異噁唑-3-甲酸，來製備實例22。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=851.0[M+H]。
實例22提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋 白酶之抑制活性的介於25-50nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中介於20-50nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中50-250nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例22亦展示150-200μl/min/mg的穩定性。
實例23. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基)喹 啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-6-(嘧啶-4-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例19所用之程序，用嘧啶-4-甲酸替代5-甲基異噁唑-3-甲酸，來製備實例23。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=835.1[M+H]。
實例23提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於50-100nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於5-10nM之間的EC50值；及在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例23亦展示100-150μl/min/mg的穩定性。
實例24. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯 實例24a. (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-溴苯基磺醯基氧基)-6-(第三丁氧羰基胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯
在室溫下，攪拌(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(第三丁氧羰基胺基)-2-羥基-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯(22.1g，44.8mmol)及DABCO(8.5g，76.7mmol)於甲苯(88mL)中之溶液。向此溶液中添加4-溴苯-1-磺醯氯(17.2g，67.2mmol)於甲苯(44mL)中之溶液。添加完成後，用10%碳酸鈉水溶液(110mL)中止反應混合物之反應，並將混合物攪拌15分鐘。添加四氫呋喃(4mL)，並用0.5M HCl、水及隨後飽和氯化鈉水溶液洗滌該混合物。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並減壓蒸發，且乾燥，提供標題化合物(27.7g，87%產率)，其不經進一步純化即加以使用。
實例24b. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(第三丁氧羰基胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯
向實例24a之化合物(11.0g，15.4mmol)於NMP(100ml)中之溶液中添加啡啶-6(5H)-酮(3.15g，16.2mmol)，隨後添加Cs2CO3(7.53g，23.1mmol)。將所得混合物加熱至55℃歷時4小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後使其在乙酸乙酯(250ml)與5%碳酸氫鈉水溶液(200 ml)之間分溶。分離有機層，用5%碳酸氫鈉水溶液(200ml)隨後鹽水(150ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，獲得呈固體狀之粗產物。隨後將固體溶解於甲基第三丁基醚(200ml)中，在室溫下將所得懸浮液攪拌1小時並過濾。減壓濃縮含有所需產物之濾液，獲得7.95g呈固體狀之產物24b；MS-DCI/NH3：671(M+H)+。
實例24c. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(第三丁氧羰基胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸(24c)
向實例24b之產物(7.8g，11.6mmol)於四氫呋喃(40ml)/乙醇(40ml)中之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(0.84g氫氧化鋰於40ml H2O中)。將所得混合物加熱至50℃歷時2小時並冷卻至室溫。在減壓下移除大部分有機溶劑，並用10%檸檬酸水溶液酸化所得殘餘物，並用乙酸乙酯(200ml)萃取。分離有機層，用鹽水(200ml)洗滌，用無水Na2SO4乾燥；過濾並減壓濃縮，得到淺黃色固體，將其在45℃之真空烘箱中進一步乾燥18小時，得到7.5g呈淺黃色固體狀之產物24c；MS-DCI/NH3：643(M+H)+。
實例24d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯
向實例24c之產物(7.46g，11.6mmol)於DMF(80ml)中之溶液中添加1,1'-胺甲醯基二咪唑(5.64g，34.8mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌6小時。隨後，向上述溶液中添加環丙烷磺醯胺(4.21g，34.8mmol)，隨後添加DBU(5.73ml，36.0mmol)。在室溫下將反應混合物 攪拌14小時。向反應混合物中添加EtOAc(200ml)、10%檸檬酸水溶液(200ml)及飽和氯化鈉水溶液(50ml)。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷梯度)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(6.40g，74%產率)。MS(ESI)：m/z=746.1[M+H]。
實例24提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的小於10nM的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中小於3nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中50-250nM的EC50值。
實例25. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-6-(吡嗪-2-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺 實例25a. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-胺基-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺鹽酸鹽
向實例24之產物(0.35g，0.47mmol)於乙腈(5mL)中之懸浮液中添加HCl於二噁烷中之4M溶液(0.6mL，2.4mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌4小時。在減壓下蒸發溶劑並在真空下乾燥所得固體，提 供標題化合物(0.32g，定量產率)。
實例25b. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-6-(吡嗪-2-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
向實例25a(320mg，0.47mmol)於二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加吡嗪甲酸(0.065g，0.52mmol)、HATU(214mg，0.56mmol)及二異丙基乙胺(0.2mL，1.18mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌2小時，且隨後使其在5%碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分溶。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸發。藉由自乙酸乙酯/己烷結晶來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之所需產物(155mg，44%產率)。
MS(ESI)：m/z=752.0[M+H]。
實例25提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於10-25nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；及在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例25亦展示150-200μl/min/mg的穩定性。
實例26. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸環戊酯 實例26a. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(環戊基氧基羰基胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯
根據製備實例24b所用之程序，用化合物(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-溴苯基磺醯基氧基)-6-(環戊基氧基羰基胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯替代實例24a之化合物，來製備實例26a，提供標題化合物。
MS(DCI/NH3)：m/z=683.0[M+H]。
實例26b. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(環戊基氧基羰基胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸
根據製備實例24c所用程序，用化合物26a替代化合物24b來製備實例26b，提供標題化合物。
MS(DCI/NH3)：m/z=655.0[M+H]。
實例26c. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸環戊酯
根據製備實例24所用之程序，用化合物26b替代化合物24c來製備實例26之標題化合物，提供標題化合物。
MS(DCI/NH3)：m/z=758.0[M+H]。
實例26提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3聚合酶之抑制活性的小於10nM的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值； 在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中小於3nM的EC50值。
實例27. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例25所用之程序，用5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸替代2-吡嗪甲酸，來製備實例27。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=754.2[M+H]。
實例27提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3聚合酶之抑制活性的介於10-25nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於2.5-5.0nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中介於3-20nM之間的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於250-1000nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例27亦展示100-150μl/min/mg的穩定性。
實例28. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺
根據製備實例25所用之程序，用5-甲基異噁唑-3-甲酸替代2-吡嗪甲酸，來製備實例28。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=755.1[M+H]。
實例28提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的小於10nM之IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中小於1nM的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中小於3nM的EC50值；在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中50-250nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例28亦展示200-300μl/min/mg的穩定性。
實例29. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例25所用之程序，用5-甲基吡嗪-2-甲酸替代2-吡嗪甲酸，來製備實例29。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=766.1[M+H]。
實例29提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋 白酶之抑制活性的介於10-25nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中介於20-25nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於50-250nM之間的EC50值；及在1a-H77背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例29亦展示小於100μl/min/mg的穩定性。
實例30. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)噻唑-5-甲醯胺
根據製備實例25所用之程序，用噻唑-5-甲酸替代2-吡嗪甲酸，來製備實例30。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=757.1[M+H]。
實例30提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的小於10nM的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中小於1nM的EC50值；在1b-N背景 下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中小於1nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中小於3nM的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例30亦展示200-300μl/min/mg的穩定性。
實例31. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(2-氟苯甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例25所用之程序，用2-氟苯甲酸替代2-吡嗪甲酸，來製備實例31。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=768.1[M+H]。
實例31提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的小於10nM的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中小於1nM的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中小於1nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中小於3nM的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例31亦展示150-200μl/min/mg的穩定性。
實例32. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-6-(噠嗪-4-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例25所用之程序，用噠嗪-4-甲酸替代2-吡嗪甲酸，來製備實例32。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=752.1[M+H]。
實例32提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於10-25nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於5-10nM之間的EC50值；及在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於5-10nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例32亦展示100-150μl/min/mg的穩定性。
實例33. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-6-(嘧啶-4-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例25所用之程序，用嘧啶-4-甲酸替代2-吡嗪甲酸，來製備實例33。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=752.1[M+H]。
實例33提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於10-25nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中小於1nM的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢 定中介於3-20nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例33亦展示200-300μl/min/mg的穩定性。
實例34. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例25所用之程序，用1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸替代2-吡嗪甲酸，來製備實例34。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=754.2[M+H]。
實例34提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於10-25nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中小於1nM的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中小於3nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中50-250nM的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例34亦展示100-150μl/min/mg的穩定性。
實例35. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例25所用之程序，用2-羥基-2-甲基丙酸替代2-吡嗪甲 酸，來製備實例35。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=732.2[M+H]。
實例35提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於25-50nM之間的IC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例35亦展示100-150μl/min/mg的穩定性。
實例36. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
根據製備實例25所用之程序，用1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸替代2-吡嗪甲酸，來製備實例36。經由利用乙腈/水/TFA溶離之逆相層析法純化粗物質，提供標題化合物。
MS(ESI)：m/z=768.1[M+H]。
實例36提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於25-50nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於25-50nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中小於3nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中50-250nM的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例36亦展示小於100μl/min/mg的穩定性。
實例37. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-2-(2-氟啡啶-6-基氧基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸環戊酯 實例37a. 5'-氟-2'-硝基聯苯-2-甲酸酯
向微波容器中添加2-(甲氧基羰基)苯基酸(63.4mg，0.352mmol)、2-溴-4-氟-1-硝基苯(77mg，0.35mmol)、二乙醯氧基鈀(0.93mg，4.1μmol)及二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(3.47mg，8.45μmol)。添加乙醇(1760μl)及碳酸鈉(176μl，0.352mmol)，並使混合物在100℃之微波反應器中反應30分鐘。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由製備型薄層層析法(溶離劑：9：1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，提供5'-氟-2'-硝基聯苯-2-甲酸甲酯(37a，54.8mg，0.199mmol，56.6%產率)。
實例37b. 2-氟-5-羥基啡啶-6(5H)-酮
向實例37a之產物(5'-氟-2'-硝基聯苯-2-甲酸甲酯，56.79mg，0.206mmol)於甲醇(9mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(15.6mg，0.015mmol)。燒瓶裝備有氫氣球，並用氫氣脫氣三次。攪拌反應混合物，用二甲基甲醯胺稀釋並過濾。濃縮濾液，提供2-氟-5-羥基啡啶-6(5H)-酮(37b，46.36mg，0.202mmol，98%產率)。
實例37c. 2-氟啡啶-6(5H)-酮
在130℃下，在回流下將實例37b之產物(2-氟-5-羥基啡啶-6(5H)-酮，46.4mg，0.202mmol)、乙酸(3mL)及鋅(99mg，1.517mmol)之混合物加熱1小時。用二甲基甲醯胺稀釋混合物並過濾，且濃縮濾液 得到棕黃色固體(100mg)。使固體在二氯甲烷/二甲基甲醯胺(2/1，50mL)與碳酸鈉(10ml)之間分溶。用水(2×10ml)洗滌有機層並濃縮，提供2-氟啡啶-6(5H)-酮(37c，38.2mg，88%產率)。
實例37d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(環戊基氧基羰基胺基)-2-(2-氟啡啶-6-基氧基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯
根據用於製備實例37b之程序，用(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-溴苯基磺醯基氧基)-6-(環戊基氧基羰基胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯取代1a，且用2-氟啡啶-6(5H)-酮(37c)取代啡啶-6(5H)-酮，來製備實例37d，提供標題化合物，產率48%。
實例37e. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(環戊基氧基羰基胺基)-2-(2-氟啡啶-6-基氧基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸
根據用於製備實例67c之程序，用實例37d之產物取代實例24b之產物，來製備實例37e。
實例37f. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-2-(2-氟啡啶-6-基氧基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸環戊酯
根據用於製備實例24之程序，用實例37e之產物取代實例24c之產物，來製備實例37之化合物(14.6mg，78%產率)。
MS(ESI)：m/z=776.1[M+H]。
實例37提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於25-50nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；及在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中小於0.5nM的EC50值。
實例38. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-2-(2,9-二氟啡啶-6-基氧基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯 實例38a 5,5'-二氟-2'-硝基聯苯基-2-甲酸甲酯
向2-溴-4-氟-1-硝基苯(185.16mg，0.842mmol)中添加Pd2dba3(23.12mg，0.025mmol)及銅粉(271mg，4.26mmol)。添加二甲亞碸(2.3ml)及2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(0.122ml，0.842mmol)，並在100℃將混合物用力攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20ml)稀釋並過濾。用水洗滌濾液並乾燥(無水Na2SO4)且濃縮得到黃色油狀物(279.8mg)。不經純化即將此油狀物用於製備實例38b。
實例38b. 2,9-二氟-5-羥基啡啶-6(5H)-酮
向實例38a之產物(279.8mg)中添加甲醇(7.5mL)及10%鈀/碳(76mg，0.071mmol)。將燒瓶裝備氫氣球並使混合物脫氣，且用氫氣回填3次。在氫氣下，將混合物攪拌16小時，用二甲基甲醯胺稀釋並過濾。濃縮濾液，得到紅色固體。用二氯甲烷/己烷(9/1)濕磨此物質並過濾，提供標題化合物(實例38b，43.15mg，0.175mmol，定量產率)。
實例38c. 2,9-二氟啡啶-6(5H)-酮
根據用於製備實例37c之程序，用實例38b之產物取代實例37b之產物，製備實例38c。
實例38d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(第三丁氧羰基胺基)-2-(2,9-二氟啡啶-6-基氧基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯
根據用於製備實例24c之程序，用實例38c之產物取代啡啶-6(5H)-酮，來製備實例38d。
實例38e. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(第三丁氧羰基胺基)-2-(2,9-二氟啡啶-6-基氧基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸
根據用於製備實例24c之程序，用實例38d之產物取代實例24b之產物，來製備實例38e。
實例38f. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-2-(2,9-二氟啡啶-6-基氧基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯
根據用於製備實例24之程序，用實例38e之產物取代實例24c之產物，製備實例38。
MS(ESI)：m/z=782.1[M+H]。
實例38提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於25-50nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a- H77複製子檢定中介於2.5-5.0nM之間的EC50值；及在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值。當使用人肝微粒體(HLM)穩定性檢定測試時，實例38亦展示200-300μl/min/mg的穩定性。
實例39. (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)十八氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯
在4mL壓力瓶中，將經氬氣脫氣之乙醇(0.8ml)添加至實例24之產物(79.1mg，0.106mmol)及克氏催化劑(Crabtree's Catalyst)(3.45mg，4.24μmol)(4mol%)中。用氬氣將容器噴氣3次，且隨後用氫氣(50psi)加壓。在氫氣下，將混合物加熱至50℃，並在50℃下攪拌4.5小時。
濃縮反應混合物並藉由用乙腈(1% TFA)/水梯度溶離之逆相層析法純化，提供呈白色固體狀之標題化合物(70.41mg，0.094mmol，89%產率)。
MS(ESI)：m/z=748.2[M+H]。
實例39提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的小於10nM的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中介於10-25nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用A156T突變進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值；在1b-N背景下利用R155K突變進行的短暫複製子檢定中小於1nM的EC50值；在1a-H77背景下利用D168E突變進行的短暫複製子檢定中介於3-20nM之間的EC50值；在1a-H77背景下利用D168V突變進行的短暫複製子檢定中50-250nM的EC50值；及在1a-H77背景下利用R155K突變 進行的短暫複製子檢定中介於1-10nM之間的EC50值。
實例40. (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)十八氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸環戊酯
根據用於製備實例39之程序，用實例26之產物替代實例24之產物，製備實例40。
MS(ESI)：m/z=760.2[M+H]。
實例40提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的小於10nM的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中小於0.5nM的EC50值；及在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值。
實例41. (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-14a-(噻吩-2-基磺醯基胺甲醯基)十八氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯
根據用於製備實例24之程序，用噻吩-2-磺醯胺替代環丙烷磺醯胺，製備實例41。
MS(ESI)：m/z=788.0[M+H]。
實例41提供：關於其針對源自HCV基因型3a之重組HCV NS3蛋白酶之抑制活性的介於10-25nM之間的IC50值；在存在5% FBS之1a-H77複製子檢定中介於5-10nM之間的EC50值；及在存在5% FBS之1b-Con1複製子檢定中介於0.5-2.5nM之間的EC50值。
實例42. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(2-甲基嘧啶-5-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺 實例42a. (S)-2-(2-甲基嘧啶-5-甲醯胺基)壬-8-烯酸
可將Boc-2(S)-胺基-壬-8-烯酸二環己胺鹽懸浮於乙酸異丙酯中，用檸檬酸水溶液洗滌數次，且隨後用水洗滌1次。可將經洗滌的產物濃縮且隨後於乙酸異丙酯中再稀釋，並使其與HCl反應，產生2(S)-胺基-壬-8-烯酸鹽酸鹽。可將2-甲基嘧啶-5-甲酸、碳酸N,N'-二琥珀醯亞胺酯及N,N-二甲基胺基吡啶溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)中，並攪拌。隨後添加2(S)-胺基-壬-8-烯酸鹽酸鹽，接著添加三乙胺，並攪拌，產生實例42a之標題化合物，可藉由添加HCl隨後水使該化合物結晶析出。
實例42b. (1R,2S)-1-((2S,4R)-N-(第三丁氧羰基)-1-((S)-2-(2-甲基嘧啶-5-甲醯胺基)壬-8-烯醯基)-4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯
在第三丁醇鈉存在下，(2S,4R)-N-Boc-4-羥基脯胺酸可與2-氯-3-(噻吩-2-基)喹喏啉在NMP中反應，產生(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)吡咯啶-2-甲酸。隨後可添加甲基第三丁基醚(MTBE)及水。分離水層，洗滌且隨後添加HCl，接著用MTBE萃取。可將萃取出的產物與二異丙基乙胺(DIPEA)及HATU(目錄號148893-10-1)混合，且隨後使其與(1R,2S)-乙基-1-胺基-2-乙烯基環丙烷甲酸酯甲苯磺酸鹽於二甲基甲醯胺(DMF)及甲苯中反應。反應產生(2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)-4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，可用MTBE萃取該產物，並用HCl洗滌，再萃取，洗滌，乾燥並將其溶解於2-丙醇中。
可將HCl添加至2-丙醇溶液中，產生(1R,2S)-1-((2S,4R)-4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷 甲酸乙酯，可藉由用NaOH中和使其結晶析出。
可將(1R,2S)-1-((2S,4R)-4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯、實例42a之標題化合物、N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲醯亞胺與N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽混合，並在DMF中攪拌數小時，隨後添加N,N-二甲基乙二胺。反應產生(1R,2S)-1-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-甲基嘧啶-5-甲醯胺基)壬-8-烯醯基)-4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯，可將其溶解於乙酸異丙酯中並用H3PO4水溶液萃取，且隨後用K2HPO4水溶液萃取。可使產物在二甲基胺基吡啶存在下與二碳酸二-第三丁酯反應，隨後用檸檬酸溶液與氯化鈉溶液之混合物萃取，產生實例42b之標題化合物。
實例42c. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-乙基-6-(2-甲基嘧啶-5-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸酯鹽酸鹽
可使實例42b之產物在Zhan-B催化劑存在下於甲苯中進行複分解閉環反應，產生(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2-甲基嘧啶-5-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-十四氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a,15(1H)-二甲酸15-第三丁基14a-乙基酯。反應後，可用咪唑終止催化劑作用。
可將甲苯中之閉環產物溶劑轉換成乙腈，隨後添加二噁烷中之氯化氫，並加熱，產生實例42c之標題化合物。
實例42d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(2-甲基嘧啶-5-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
可將經分離的實例42c之產物與四氫呋喃、水及LiOH．H2O混合，且隨後加熱並攪拌。隨後可將反應混合物冷卻，添加H3PO4水溶液、NaCl水溶液及2-甲基四氫呋喃，並分離有機層，洗滌並過濾。將MeCN添加至濃有機層中，加熱並冷卻，且隨後添加二乙胺。加熱漿液並冷卻，形成(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2-甲基嘧啶-5-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸酯二乙胺鹽，可再對其進行洗滌及乾燥。
可將該二乙胺鹽與四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃及H3PO4水溶液混合。分離有機層，用NaCl水溶液洗滌且隨後濃縮及/或純化。接著，可將產物與NMP混合，隨後添加羰基二咪唑(CDI)且接著添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。接著可添加環丙基磺醯胺。將反應混合物攪拌數小時。接著可添加乙酸異丙酯，隨後添加KH2PO4水溶液且接著添加H3PO4水溶液。可分離有機層，洗滌並純化，產生實例42d之標題化合物。
實例43. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)-3-甲基異噁唑-5-甲醯胺
可根據所述用於製備實例42之程序來製備實例43：用實例43a之3-甲基異噁唑-5-甲酸替代實例42a之2-甲基嘧啶-5-甲酸產生(S)-2-(3- 甲基異噁唑-5-甲醯胺基)壬-8-烯酸。所有後續步驟均應以與實例42類似之方式進行，以產生實例43。
實例44. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺
可根據所述用於製備實例42之程序來製備實例44：用實例44a之5-甲基異噁唑-3-甲酸替代實例42a之2-甲基嘧啶-5-甲酸產生(S)-2-(5-甲基異噁唑-3-甲醯胺基)壬-8-烯酸。所有後續步驟均應以與實例42類似之方式進行，以產生實例44。
實例45. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(3-氟苯甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
可根據所述用於製備實例42之程序來製備實例45：用實例45a之3-氟苯甲酸替代實例42a之2-甲基嘧啶-5-甲酸產生(S)-2-(3-氟苯甲醯胺基)壬-8-烯酸。所有後續步驟均應以與實例42類似之方式進行，以產生實例45。
實例46. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-6-(嘧啶-4-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
可根據所述用於製備實例42之程序來製備實例46：用實例46a之嘧啶-4-甲酸替代實例42a之2-甲基嘧啶-5-甲酸產生(S)-2-(嘧啶-4-甲醯胺基)壬-8-烯酸。所有後續步驟均應以與實例42類似之方式進行，以產生實例46。
實例47. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基)異噁唑-5-甲醯胺
可根據所述用於製備實例42之程序來製備實例47：用實例47a之異噁唑-5-甲酸替代實例42a之2-甲基嘧啶-5-甲酸產生(S)-2-(異噁唑-5-甲醯胺基)壬-8-烯酸。所有後續步驟均應以與實例42類似之方式進行，以產生實例47。
實例48. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喏啉-2-基氧基)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
可根據所述用於製備實例42之程序來製備實例48：用實例48a之5-甲基吡嗪-2-甲酸替代實例42a之2-甲基嘧啶-5-甲酸產生(S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)壬-8-烯酸。所有後續步驟均應以與實例42類似之方法進行，以產生實例48。
實例49. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺 實例49a. (S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)壬-8-烯酸
可將Boc-2(S)-胺基-壬-8-烯酸二環己胺鹽懸浮於乙酸異丙酯中，用檸檬酸水溶液洗滌數次，且隨後用水洗滌1次。可將經洗滌的產物濃縮且隨後於乙酸異丙酯中再稀釋，並使其與HCl反應，產生2(S)-胺基-壬-8-烯酸鹽酸鹽。可將5-甲基-2-吡嗪甲酸、碳酸N,N'-二琥珀醯亞 胺酯及N,N-二甲基胺基吡啶溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)中，並攪拌。隨後添加2(S)-胺基-壬-8-烯酸鹽酸鹽，接著添加三乙胺，並攪拌，產生實例49a之標題化合物，可藉由添加HCl隨後水使該化合物結晶析出。
實例49b. (1R,2S)-1-((2S,4R)-N-(第三丁氧羰基)-1-((S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)壬-8-烯醯基)-4-(啡啶-6-基氧基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯
在第三丁醇鈉存在下，(2S,4R)-N-Boc-4-羥基脯胺酸可與6-氯啡啶在NMP中反應，產生(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-(啡啶-6-基氧基)吡咯啶-2-甲酸。隨後可添加甲基第三丁基醚(MTBE)及水。分離水層，洗滌且隨後添加HCl，接著用MTBE萃取。可將萃取出的產物與二異丙基乙胺(DIPEA)及HATU(目錄號148893-10-1)混合，且隨後使其與(1R,2S)-乙基-1-胺基-2-乙烯基環丙烷甲酸酯甲苯磺酸鹽於二甲基甲醯胺(DMF)及甲苯中反應。反應產生(2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)-4-(啡啶-6-基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，可用MTBE萃取該產物，並用HCl洗滌，再萃取，洗滌，乾燥並將其溶解於2-丙醇中。
可將HCl添加至2-丙醇溶液中，產生(1R,2S)-1-((2S,4R)-4-(啡啶-6-基氧基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯，可藉由用NaOH中和使其結晶析出。
可將(1R,2S)-1-((2S,4R)-4-(啡啶-6-基氧基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯、實例49a之標題化合物、N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲醯亞胺與N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽混合，並在DMF中攪拌，隨後添加N,N-二甲基乙二胺。反應產生(1R,2S)-1-((2S,4R)-1-((S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)壬-8-烯醯基)-4- (啡啶-6-基氧基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯，可將其溶解於乙酸異丙酯中並用H3PO4水溶液萃取，且隨後用K2HPO4水溶液萃取。可使產物在二甲基胺基吡啶存在下與二碳酸二-第三丁酯反應，隨後用檸檬酸溶液與氯化鈉溶液之混合物萃取，產生實例49b之標題化合物。
實例49c. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-乙基-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸酯鹽酸鹽
可使實例49b之產物在Zhan-B催化劑存在下於甲苯中進行複分解閉環反應，產生(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-十四氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a,15(1H)-二甲酸15-第三丁基14a-乙基酯。反應後，可用咪唑終止催化劑作用。
可將甲苯中之閉環產物溶劑轉換成乙腈，隨後添加二噁烷中之氯化氫，並加熱，產生實例49c之標題化合物。
實例49d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
可將經分離的實例49c之產物與四氫呋喃、水及LiOH．H2O混合，且隨後加熱並攪拌。隨後可將反應混合物冷卻，添加H3PO4水溶液、NaCl水溶液及2-甲基四氫呋喃，並分離有機層，洗滌並過濾。將 MeCN添加至濃有機層中，加熱並冷卻，且隨後添加二乙胺。加熱漿液並冷卻，形成(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸酯二乙胺鹽，可再對其進行洗滌及乾燥。
可將該二乙胺鹽與四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃及H3PO4水溶液混合。分離有機層，用NaCl水溶液洗滌且隨後濃縮及/或純化。接著，可將產物與NMP混合，隨後添加羰基二咪唑(CDI)且接著添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。接著可添加環丙基磺醯胺。將反應混合物攪拌數小時。接著可添加乙酸異丙酯，隨後添加KH2PO4水溶液且接著添加H3PO4水溶液。可分離有機層，洗滌並純化，產生實例49d之標題化合物。可將經分離的產物再溶解於乙酸異丙酯中，且隨後用乙醇稀釋該溶液。可將水分批添加至所得溶液中，並且在每次添加後保持適當時間，以確保不會過飽和。僅當三元溶劑系統因乙酸異丙酯、乙醇、水溶劑系統之部分不混溶性而變為兩相時，終止水的添加。將漿液攪拌數小時，且隨後經由過濾分離固體，並乾燥，產生標題化合物之結晶水合物。
實例50. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
可根據所述用於製備實例49之程序來製備實例50：用實例50a之-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸替代實例49a之5-甲基吡嗪-2-甲酸產生(S)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)壬-8-烯酸。所有後續步驟均應以與實例49類似之方式進行，以產生實例50。
實例51. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基-1H- 吡唑-3-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
可根據所述用於製備實例49之程序來製備實例51：用實例51a之5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸替代實例49a之5-甲基吡嗪-2-甲酸以產生(S)-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)壬-8-烯酸。所有後續步驟均應以與實例49類似之方式進行，以產生實例51。
實例52. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(2-氟苯甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
可根據所述用於製備實例49之程序以製備實例52：用實例52a之2-氟苯甲酸替代實例49a之5-甲基吡嗪-2-甲酸產生(S)-2-(2-氟苯甲醯胺基)壬-8-烯酸。所有後續步驟均應以與實例49類似之方式進行，以產生實例52。
實例53. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-6-(吡嗪-2-甲醯胺基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲醯胺
可根據所述用於製備實例49之程序來製備實例53：用實例53a之吡嗪甲酸替代實例49a之5-甲基吡嗪-2-甲酸產生(S)-2-(吡嗪-2-甲醯胺基)壬-8-烯酸。所有後續步驟均應以與實例49類似之方式進行，以產生實例53。
實例54. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-2-(噻唑并[4,5-c]喹啉-4-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在氮氣下將5-溴噻唑-4-甲酸甲酯(0.521g，2.35mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺(0.514g，2.35mmol)、1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵鈀氯化物(0.060g，0.094mmol)及碳酸鈉(1.17mL之2M水溶液)於四氫呋喃(12mL)中之混合物攪拌48小時。接著在50℃下將反應混合物再加熱16小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(120mL)及二甲基甲醯胺(40mL)稀釋並用水(20mL)洗滌。藉由真空過濾分離所得固體，提供標題化合物(0.251mg，53%產率，噻唑并[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮)。
實例55 環肽前驅體之合成
向Boc-L-2-胺基-8-壬烯酸42a(1.36g，5mol)及市售順-L-羥基脯胺酸甲酯42b(1.09g，6mmol)於15ml DMF中之溶液中添加DIEA(4ml，4eq.)及HATU(4g，2eq)。在0℃偶合1小時。用100mL EtOAc稀釋反應混合物，且隨後分別用5%檸檬酸(2×20ml)、水(2×20ml)、1M NaHCO3(4×20ml)及鹽水(2×10ml)洗滌。用無水Na2SO4乾燥有機相且隨後蒸發，得到二肽42c(1.91g，95.8%)，藉由HPLC(滯留時間=8.9min，30-70%，90% B)及MS(實驗值421.37，M+Na+)鑑別。
將二肽42c(1.91g)溶解於15mL二噁烷及15mL 1 N LiOH水溶液中，並在室溫下進行水解反應4小時。用5%檸檬酸酸化反應混合物，並用100mL EtOAc萃取，且隨後分別用水(2×20ml)及鹽水(2×20ml)洗滌。用無水Na2SO4乾燥有機相，且隨後在真空中移除，得到游離羧酸化合物42d(1.79g，97%)，無需進一步純化即可將其用於下一步驟合成中。
向以上獲得之游離酸(1.77，4.64mmol)於5ml DMF中的溶液中添加D-β-乙烯基環丙烷胺基酸乙酯(0.95g，5mmol)、DIEA(4ml，4eq.)及HATU(4g，2eq)。在0℃偶合5小時。用80mL EtOAc稀釋反應混合物，且隨後分別用5%檸檬酸(2×20ml)、水(2×20ml)、1M NaHCO3(4×20ml)及鹽水(2×10ml)洗滌。用無水Na2SO4乾燥有機相並且蒸發。藉由使用不同比率之己烷：EtOAc作為溶離相(5：1→3：1→1：1→1：2→1：5)的矽膠急驟層析法純化殘餘物。移除溶離溶劑後分離出呈油狀物之線性三肽42e(1.59g，65.4%)，藉由HPLC(滯留時間=11.43min)及MS(實驗值544.84，M+Na+)鑑別。
藉由用N2鼓泡來使線性三肽42e(1.51g，2.89mmol)於200ml無水DCM中之溶液脫氧。隨後添加固體狀霍韋達氏第1代催化劑(5mol% eq.)。在N2氛圍下，使反應物回流12小時。蒸發溶劑並藉由使用不同比率之己烷：EtOAc作為溶離相(9：1→5：1→3：1→1：1→1：2→1：5)的矽膠 急驟層析法純化殘餘物。移除溶離溶劑後分離出呈白色粉末狀之環肽前驅體(1.24g，87%)，藉由HPLC(滯留時間=7.84min，30-70%，90% B)及MS(實驗值516.28，M+Na+)鑑別。
(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-溴苯基磺醯基氧基)-6-(第三丁氧羰基胺基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯
在室溫下，攪拌(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(第三丁氧羰基胺基)-2-羥基-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-14a-甲酸乙酯(22.1g，44.8mmol)及DABCO(8.5g，76.7mmol)於甲苯(88mL)中之溶液。向此溶液中添加4-溴苯-1-磺醯氯(17.2g，67.2mmol)於甲苯(44mL)中之溶液。添加完成後，用10%碳酸鈉水溶液(110mL)中止反應混合物，並將混合物攪拌15分鐘。添加四氫呋喃(44mL)並用0.5M HCl、水且隨後飽和氯化鈉水溶液洗滌混合物。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並減壓蒸發且乾燥，提供標題化合物(27.7g，87%產率)，不經進一步純化即使用。
實例56 利用純化NS3蛋白酶之抑制功效的量測
藉由裂解以下肽受質，來量測源自代表基因型1、2、3或4之分離株的重組HCV NS3蛋白酶之活性：
用螢石及螢光淬滅劑標記受質。裂解導致淬滅劑釋放及螢光增加。將NS3蛋白酶在存在或不存在0.01%十二烷基麥芽糖苷之情況下與連續稀釋於150mM NaCl、10%甘油、5mM DTT中的抑制劑一起培育30分鐘或300分鐘。添加濃度為5μM之受質以起始反應，並以2分鐘之時間間隔量測螢光，持續30分鐘。酶濃度範圍在不存在清潔劑之情況下為10至100nM，或在存在清潔劑之情況下比該清潔劑不存在之情形低10倍。用EDANS及DABCYL(激發355nm，發射485nm)或TAMRA及QSY(激發544nm，發射590nm)標記受質肽。對於常規IC50測定，使用以100μM、200μM或2mM之初始濃度開始的3倍連續稀釋液。對於Ki值接近或低於酶濃度之化合物，使用緊密結合性計算模式(tight-binding calculation format)，其中24份抑制劑稀釋液涵蓋0至100nM抑制劑之範圍。使用緊束縛檢定型式，根據以下等式計算Ki值：V=A{[(K+I-E)2+4KE])1/2-(K+I-E)}，其中I=總抑制劑濃度，E=活性酶濃度，K=表觀Ki值且A=[kcat)S/2][Km=(S)]。
複製子細胞株
在細胞培養物中使用兩個亞基因組複製子細胞株表徵化合物：一個源自基因型1a且一個源自基因型1b。兩個複製子構築體為基本上與Bartenschlager及同事(Lohmann等人，Science(1999)285(5424)：110-113)所述類似之雙順反子亞基因組複製子。基因型1a複製子構築體含有源自HCV H77病毒株(1a-H77)之NS3-NS5B編碼區(Blight等人，J Virol(2003)77(5)：3181-3190)。構築體之第一個順反子係由融合至螢火蟲螢光素酶報道基因之HCV 1a-H77核心基因之前36個核苷酸與新 黴素(neomycin)磷酸轉移酶(Neo)可選擇標記組成。螢光素酶與Neo編碼區由FMDV 2a蛋白酶分隔開。第二個順反子含有源自1a-H77之NS3-NS5B編碼區，其中添加有適應性突變，即NS3中之E1202G、NS4A中之K1691R以及NS5A中之K2040R及S2204I。除1b-Con-1複製子構築體中5'及3' NTR以及NS3-NS5B編碼區係源自1b-Con-1病毒株(Blight等，Science(2000)290(5498)：1972-1974)，且適應性突變為NS3中之E1202G及T1280I以及NS5A中之S2204I外，1b-Con-1複製子構築體與1a-H77複製子相同。
複製子化合物測試
在含有100IU/ml青黴素(penicillin)、100mg/ml鏈黴素(streptomycin)(Invitrogen)、200mg/ml G418(Invitrogen)及10%(v/v)胎牛血清(FBS)之杜貝卡氏改良伊格培養基(Dulbecco's modified Eagles medium，DMEM)中維持複製子細胞株。將含複製子之細胞以每孔5000個細胞之密度接種至96孔培養板中含有5% FBS之100μl DMEM中。次日，最初用二甲亞碸(DMSO)稀釋化合物，產生8倍半對數連續稀釋之200×抑制劑儲備液。隨後以含5% FBS之培養基將連續稀釋液稀釋100倍。將100微升含抑制劑之培養基添加至已經含有100μl具有5% FBS之DMEM的隔夜細胞培養板之各孔中。在評定蛋白質結合對抑制劑功效之影響的檢定中，用200μl含有40%人血漿(Innovative Research)及5% FBS以及化合物之DMEM更換隔夜細胞培養板中之培養基。使細胞在組織培養恆溫箱中生長4天。藉由量測螢光素酶或HCV RNA之含量，來測定化合物對複製子之抑制作用。使用螢光素酶檢定系統套組(Luciferase Assay System kit)(Promega)，遵循製造商之說明書進行螢光素酶檢定。簡言之，移除細胞培養基並用200μl磷酸鹽緩衝之生理鹽水洗滌各孔。向各孔中添加Passive溶解緩衝液(Promega,WI)並在搖動下，將板培育30分鐘以溶解細胞。添加螢光素 溶液(50μl，Promega)並利用Victor II光度計(Perkin-Elmer)量測螢光素酶活性。為測定HCV RNA含量，使用CellsDirect套組(Invitrogen)提取RNA，並使用SuperScript III Platinum One-Step qRT-PCR系統(Invitrogen)以及對HCV 5'非轉譯區具特異性之引子來量測HCV RNA複本數量。如下所述藉由3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)比色檢定測定細胞毒性。將複製子細胞塗布於96孔板(每孔4000個細胞)中，次日添加與活性檢定中相同之化合物稀釋液，並使細胞在抑制劑存在下生長4天。以含5% FBS之DMEM稀釋MTT溶液並將60μl該溶液添加至該等細胞中。4小時後，藉由添加30μl SDS(20%於0.02 N HCl中)來溶解細胞。將板培育隔夜，並在570nm下量測光學密度。為測定化合物之EC50值及TD50值，使用GraphPad Prism 4軟體(等式：S型劑量反應-可變斜率)分析螢光素酶、RNA抑制及MTT資料。
短暫複製子中之突變體
將抗性選擇研究中所偵測之突變體引入基於基因型1a-H77及1b-N之野生型短暫複製子構築體中。與上文所述類似，兩個複製子均為含有螢火蟲螢光素酶報導基因的雙順反子亞基因組構築體，但其不含Neo可選擇標記，且因此僅適於短暫複製檢定。用於短暫檢定之1a-H77複製子與穩定細胞株中之複製子之另一不同之處在於：其在另一順反子中含有NS2至NS5B。1b-N病毒株複製子在另一順反子中含有NS3至NS5B，且適應性突變為NS3中之E1202G及NS5A中之S2204I。使用Stratagene QuikChange XL II定點突變誘發套組誘發突變。確定突變體之序列，用Xba I限制性酶將質體線性化，並將其用作活體外轉錄反應之模板，以製造出短暫轉染之突變體複製子RNA。利用T7Megascript套組(Ambion)執行活體外轉錄。
除極少修改外，基本上如Mo等人(Antimicrob Agents Chemother (2005)49(10)：4305-4314)所述進行短暫複製子轉染。使用15微克模板RNA，於0.2cm比色管中，在體積為200μl之3×106個細胞中進行電穿孔法。用於短暫轉染之細胞可為藉由用IFN處理含複製子之細胞獲得的Huh7細胞(Mo等人，同上文)。電穿孔法係利用Gene Pulser II(Bio-Rad,CA)，使用2個手動脈衝，在480V及25μF下進行。將轉染過的細胞稀釋至7.5×104個細胞/毫升，並依7.5×103個細胞/孔塗布於96孔板中含有5% FBS及100IU/ml青黴素、100mg/ml鏈黴素(Invitrogen)之DMEM中。轉染後4小時，採集一個板以供量測螢光素酶；此板提供已轉譯之輸入RNA之量的量測值，且因此提供轉染效率之量測值。向剩餘板中添加測試化合物於DMSO中之連續稀釋液(0.5% DMSO最終濃度)，並將板培育4天。
測試本發明例示性化合物之抗HCV活性。所測試之許多化合物均展現出人意料之抗HCV活性，包括在針對代表各種HCV基因型之HCV蛋白酶之生物化學檢定中的優良活性；在不存在或存在40%人血漿之標準HCV複製子檢定中的優良活性，包括針對1a-H77及1b-con1 HCV病毒株的活性；及/或在多種不同HCV遺傳背景下針對耐藥性突變體的短暫複製子檢定中的優良活性。
本申請案中所引用的所有參考文獻(包括文獻參考、發表的專利、公開的專利申請案及同在申請中的專利申請案)的內容均以全文引用之方式清楚地併入本文中。除非另作定義，否則本文所用所有科技術語均與熟習此項技術者通常已知之含義相符。
所屬領域技術人員將僅使用常規實驗就能認識到或能夠確定本文所述之本發明具體實施例的許多等效物。預期該等等效物也涵蓋於以下申請專利範圍中。

Claims (2)

  1. 一種製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥的方法， 其包括之步驟為使式II化合物： 與式III化合物反應： 由此產生式I化合物，其中，J為不存在、視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基、-C(O)-、-O-C(O)-、-N(R3)-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR4)-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(R3)-； A為視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之碳環基；G為-E-R5；其中E為不存在；視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；或-O-、-S-、-N(R3)-、-N(R3)S(Op)-、-N(R3)C(O)-、-N(R3)C(O)S(Op)-、-OS(Op)-、-C(O)S(Op)-或-C(O)N(R3)S(Op)-；p為0、1或2；R5為H；視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R3在每次出現時各自獨立地選自以下基團：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；視情況經取代之雜環基；視情況經取代之碳環基；或氫；L不存在或選自視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸烯基或視情況經取代之伸炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；j=0、1、2、3或4；k=0、1、2或3； m=0、1或2；且表示碳-碳單鍵或雙鍵；且LG為離去基；R1各自獨立地選自(i)鹵素、羥基、胺基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-N(R3)S(O)2-R4、-N(R3)S(O2)NR3R4、-NR3R4、-C(O)OR4、-C(O)R4、-C(O)NR3R4或-N(R3)C(O)R4；(ii)視情況經取代之芳基；(iii)視情況經取代之雜芳基；(iv)視情況經取代之雜環基；(v)視情況經取代之碳環基；或(vi)視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；R3及R4在每次出現時各自獨立地選自以下基團：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基，各自含有0、1、2或3個選自O、S或N之雜原子；視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基；視情況經取代之雜環基；視情況經取代之碳環基；或氫；n為0、1、2、3或4；Y為N或CR"；其中A、R1、R'及/或R"可一起形成環；其中若Y為N，則R'為視情況經取代之雜環基或視情況經取代 之碳環基，且包含兩個或兩個以上稠環，且其中R'不為或 ； 其中若Y為-C(R")-，則R'及R"與其所連接之碳原子一起形成芳基或雜芳基環，該環各自視情況經取代；其限制條件為：該化合物不為(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-2-基氧基)-14a-(環丙基磺醯基胺甲醯基)-5,16-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環十五烯-6-基胺基甲酸第三丁酯。
  2. 一種製備如請求項1中所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥的方法， 其包含脫除 之保護基，形成，隨後使其與H-G反應， 形成該化合物，其中PGN為胺基保護基且PGC為羧酸保護基。
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