MX2011002486A - Inhibidores de proteasa de serina macrociclicos de hepatitis c. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos novedosos y métodos de uso de los mismos. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención, o sales, ésteres, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Description

INHIBIDORES DE PROTEASA DE SERINA MACROCICLICOS DE HEPATITIS C Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Serie No. 61/191,725, presentada el 11 de Septiembre de 2008, y la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Serie No. 61/209,689, presentada el 10 de Marzo de 2009. Las descripciones de las Solicitudes de Patente antes mencionadas están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a macrociclos novedosos que tienen actividad contra el virus de hepatitis C (HCV) y son útiles en el tratamiento de infecciones de HCV. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos, composiciones que contienen dichos compuestos y a métodos para utilizar los mismos, así como a procesos para elaborar dichos compuestos.

Antecedentes de la Invención HCV es la causa principal de hepatitis no A, no B y es un problema de salud pública cada vez más severo tanto en el mundo desarrollado como en el mundo en desarrollo. Se estima que el virus infecta aproximadamente a 200 millones de personas en el mundo, sobrepasando el número de individuos infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) en casi cinco veces. Los pacientes infectados con HCV, debido al alto porcentaje de individuos que padecen de infecciones crónicas, están en un riesgo elevado desarrollar cirrosis del hígado, carcinoma hepatocelular subsecuente y enfermedad de hígado terminal. HCV es la causa más prevalente de cáncer hepatocelular y la causa de que los pacientes requieran trasplante de hígado en el mundo occidental.

Existen barreras considerables para el desarrollo de terapéuticos anti-HCV, que incluyen, pero no se limitan a, la persistencia del virus, la diversidad genética del virus durante la réplica en el receptor, el alto rango de incidencia del virus que desarrolla mutantes resistentes al fármaco, y la carencia de sistemas de cultivo infecciosos reproducibles y modelos en animales pequeños para la réplica y patogénesis de HCV. En la mayoría de los casos, debido al curso leve de la infección y a la biología compleja del hígado, se debe tener una cuidadosa consideración para los fármacos antivirales, los cuales probablemente tienen efectos secundarios significativos.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos novedosos y métodos para tratar infección de hepatitis C en un sujeto que necesita de dicha terapia con los compuestos macrocíclicos. Los compuestos de la presente invención interfieren con el ciclo de vida del virus de hepatitis C y son útiles como agentes antivirales. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o profármacos de los mismos,, en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o fórmula G: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde: J está ausente, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(0)-, -C(S)-, -C( = NR4)-, -S(O)-, -S(02)-, o -N(R3)-; A es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, que contiene cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o carbocíclico opcionalmente sustituido; Cada Rv se selecciona independientemente de (i) halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3l -N3, -N02, -OR , -SR4, -SOR4, - SO2R4, -N(R3)S(02)-R4, -N(R3)S(02)NR3R4> -NR3R4, -C(0)OR4, - C(0)R4, -C(0)NR3R4, o -N(R3)C(0)R4; (ii) arilo opcionalmente sustituido; (iii) heteroarilo opcionalmente sustituido; (iv) heterocíclico opcionalmente sustituido; (v) carbocíclico opcionalmente sustituido; o (vi) alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; G es -E-R5; en donde E está ausente; alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; o -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)C(0)-, -N(R3) C(0)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(0)S(Op)-, o -C(0)N(R3)S(Op)-; p es 0, 1 ó 2; R5 es H; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; 3 y 4 cada uno son seleccionados independientemente en cada surgimiento de los siguientes: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbocíclico opcionalmente sustituido; o hidrógeno; L está ausente o es seleccionado de alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido o alquinileno opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 6 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; Y es N o -C(R")-; en donde A, R t R' y/o R" se pueden tomar juntos para formar un anillo; j = 0, 1, 2, 3 ó 4; k= 0, 1, 2 ó 3; m = 0, 1 ó 2; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y ===== denota un enlace simple o doble de carbono-carbono en donde, si Y es N, entonces R' es heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o carbocíclico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos fusionados y en donde R' no es en donde, si Y es -C(R")-, entonces R' y R" tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo de arilo o heteroarilo, en donde cada anillo es opcionalmente sustituido; siempre y cuando el compuesto no sea (2R,6S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]t¡azol-2-¡l)quinoxal¡n-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamo¡l)-5,16-d¡oxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o G, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una infección viral en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o V, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, o una composición farmacéutica que comprende los mismos.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o G: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde: J está ausente, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(0)-, -C(S)-, -C( = NR4)-, -S(O)-, -S(02)-, o -N(R3)-¡ A es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, que contiene cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, a r i I a I q u i I o opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o carbocíclico opcionalmente sustituido; Cada Ri se selecciona independientemente de (i) halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -N02, -OR4, -SR4, -SOR4, - S02R4, -N(R3)S(02)-R4, -N (R3)S(02)N R3R4, - NR3R4, -C(0)OR4, - C(0)R4, -C(0)NR3R4, o -N(R3)C(0)R4; (ii) arilo opcionalmente sustituido; (iii) heteroarilo opcionalmente sustituido; (iv) heterocíclico opcionalmente sustituido; (v) carbocíclico opcionalmente sustituido; o (vi) alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno O, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; G es -E-R5; en donde E está ausente; alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; o -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)C(0)-, -N(R3) C(0)S(Op)-, -OS(Op)-, - C(0)S(Op)-, o -C(O)N(R3)S(0p)-; p es O, 1 ó 2; R5 es H; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 y R4 cada uno son seleccionados independientemente en cada surgimiento dé los siguientes: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbocíclico opcionalmente sustituido; o hidrógeno; L está ausente o es seleccionado de alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido o alquinileno opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 0 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; Y es N o -C(R")-; en donde A, R-i , R' y/o R" se pueden tomar juntos para formar un anillo; j = 0, 1 , 2, 3 ó 4; k= 0, 1 , 2 ó 3; 1 ó 2; , 1, 2, 3 ó 4; y denota un enlace simple o doble de carbono carbono (por ejemplo significa ? 0 / . \)t en donde si Y es N, entonces R' es heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o carbocíclico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos fusionados, y en donde R' no es o en donde si Y es ^C(R")-, entonces R' y R" tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales se adhieren forman un anillo de arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; siempre que dicho compuesto no sea (2R.6S, 13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin- 2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecah id rocíelo pro pa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

Quedará entendido que las modalidades de la presente invención que se describen más adelante con respecto a las selecciones variables preferidas, pueden ser tomadas solas o en combinación con una o más de las otras modalidades, o selecciones variables preferidas de la presente invención, como si cada combinación fuera descrita en forma explícita en la presente invención.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o G, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde Y es CR", y R' y R" tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales se adhieren, forman un anillo de arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o G, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde Y es CR", y R' y R" tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo de arilo opcionalmente sustituido, preferentemente fenilo.

Como alternativa o en forma adicional, k=3, j = 1 y L están ausentes.

Como alternativa o en forma adicional, R' y R", y los átomos a los cuales se unen cada uno forman un arilo el cual es sustituido mediante (R2)x, en donde cada R2 es seleccionado independientemente de halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, - N3, -N02l -0R4, -SR4, -SOR4> - S02R4, -N(R3)S(02)-R4, -N(R3) S(02)NR3R4, -NR3R4, -C(0)OR4, -C(0)R4, -C(0)NR3R4, o -N(R3)C(0)R ; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbocíclico opcionalmente sustituido; o alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; y x es 0, 1, 2, 3 ó 4.

Como alternativa o en forma adicional, R1 está ausente (por ejemplo, n = 0) o es halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2. -OR4, -SR4, -SOR4, -S02R , -N(R3)S(02) -R4, -N(R3)S(02)NR3R4, -NR3R4, -C(0)OR4, -C(0)R4, -C(0)NR3R4, o -N(R3)C(0)R4.

Como alternativa o en forma adicional, R' y R", y los átomos a los cuales se unen cada uno, forman un arilo el cual es sustituido por (R2)x, en donde cada R2 está independientemente ausente (por ejemplo, x = 0) o halógeno. Como alternativa o en forma adicional, está ausente (por ejemplo, n = 0) o es halógeno.

Como alternativa o en forma adicional, E es -NH-, -NHS(Op)-, o -NH(CO)S(Op)-, y p es 2.

Como alternativa o en forma adicional, E es -NHS(Op)-, y p es 2.

Como alternativa o en forma adicional, R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional, R5 es ciclopropilo tienilo opcionalmente sustituido o opcionalmente sustituido, preferentemente ciclopropilo o tienilo.

Como alternativa o en forma adicional, J es -C(O)-, -O-C(O)-, -C(S)-, -C = (NR4)-, -S(O)- , o -S(02)-. Preferentemente, J es -C(O)-.

Como alternativa o en forma adicional, m es 1.

Como alternativa o en forma adicional, cada R3 es H.

Como alternativa o en forma adicional, A es -C-i-C8 alquilo opcionalmente sustituido, que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, -C^-C8 alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C3-C12 cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -C3-C-,2 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional, A se selecciona de Preferentemente, A es 5-met¡l-pirazin-2-ilo.

Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o G, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde Y es CR", y R' y R" tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo de heteroarilo opcionalmente sustituido. Las variables restantes son tal como se definió anteriormente, incluyendo las modalidades alternativas o preferidas, como si se repitieran en la presente invención.

La presente invención también presenta un compuesto de la fórmula I o G (preferentemente fórmula I), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde Y es CR", y R' y R" tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo de arilo o heteroarilo, preferentemente fenilo, el cual es opcionalmente sustituido con uno o más R2; k = 0, j = 0, m = 1, n = 0, 1, 2, 3 ó 4, y L es C3-C6alquileno, C3-C6alquenileno o C3-C6alquinileno y es opcionalmente sustituido con uno o más R7 (preferentemente butileno); J es -C(O)- o -O-C(O)- (preferentemente -C(O)-); A es C-i-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C10carbocíclico, arilo, heteroarilo o heterocíclico que comprende 5 a 10 átomos de anillo, y A es opcionalmente sustituido con uno o más R6; G es -E-R5, E es -NHS(02)-; R5 es Ci-C6alquilo, C2- C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Cs-d 0-carbocícl¡co (preferentemente ciclopropilo), heteroarilo (preferentemente tienilo) o heterocíclico que comprende 5 a 10 átomos de anillo, y R5 es opcionalmente sustituido con uno o más R7; cada R y R2 es seleccionado independientemente de halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3) -N02, -OR4, -SR4, -S(0)R4, -S(02)R4, -NR3R , -C(0)OR4, -C(0)R4, -C(0)NR3R4, -N(R3)C(0)R l Ci-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C^-Cehaloalquilo, C2-C6haloalquenilo, C2-C6haloalquinilo, C3-Ciocarbocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R7, o un heterocíclico que comprende 5 a 10 átomos de anillo y opcionalmente sustituido con uno o más R7, en donde cada R6 y R es seleccionado independientemente en cada surgimiento de halógeno, hidroxi, amino, -CF3, -CN, -N3, -N02, -Ci-Cealquilo (preferentemente metilo), C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6haloalquilo, C2-C6haloalquenilo, o C2-C6haloalquinilo (y, preferentemente, Ri y R2 está ausente en cada caso); y R3 y R4 son seleccionados independientemente en cada surgimiento de hidrógeno, Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, o C2-C6alquinilo y R3 es preferentemente hidrógeno.

La presente invención presenta además un compuesto de la fórmula I o G (preferentemente fórmula I), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde Y es CR", R' y R" tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R2; k = 3, j = 1 , m = 1 , n = 0, 1 , 2, 3 ó 4, y L está ausente; J es -C(O)- o -O-C(O)-; A es Ci-C6alquilo, arilo, heteroarilo, C5-C6carbocíclico o heterocíclico que comprende 5 a 6 átomos de anillo, y es opcionalmente sustituido con uno o más R6; G es -E-R5, E es -NHS(02)-; 5 es C3-C6carbocíclico o heteroarilo, y es opcionalmente sustituido con uno o más R7; en una modalidad, R5 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más R7; preferentemente, R5 es ciclopropilo; cada R1 y R2 es seleccionado independientemente de halógeno, hidroxi, amino, -CN, -N3, -CF3, -N02, -OR , -SR4, -S(0)R4, -S(02)R4, -NR3R4, -C(0)OR4, -C(0)R4, - C(0)NR3R4, -N(R3)C(0)R , Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, d-C6haloalquilo, C2-C6haloalquenilo, o C2-C6haloalquinilo; R3 es hidrógeno; y cada R4 es seleccionado independientemente de hidrógeno, C^-Cealquilo, C2-C6alquenilo, o C2-C6alquinilo; Re y 7 es seleccionado independientemente en cada surgimiento de halógeno, hidroxi, amino, -CF3, -CN, -N3, -N02, - Ci-C6alquilo (preferentemente metilo), C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6haloalquilo, C2-C6haloalquenilo, o C2-C6haloalquinilo; A puede ser por ejemplo seleccionado de los siguientes grupos, cada grupo siendo opcionalmente sustituido con uno o más R6: Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o F, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde R' es heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o carbocíclico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos fusionados, y en donde R' no es y Y es N.

Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o G, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde R' es un heterocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, que comprende dos o más anillos fusionados y en donde R' no es y Y es N.

Preferentemente, R' es un heterociclo bicíclico fusionado o heteroarilo bicíclico fusionado. Como alternativa o en forma adicional, R' es opcionalmente sustituido con uno o más R2, y preferentemente con un alquilo o arilo.

Las variables restantes son tal como se definió anteriormente, incluyendo las modalidades preferidas y alternativas.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o G o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde R' es heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o carbocíclico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos fusionados, y en donde R' no es y Y es N; en donde k = 3, j = 1 y L está ausente.

Preferentemente, el compuesto tiene la fórmula I.

Como alternativa o en forma adicional, m es 1.

Como alternativa o en forma adicional, cada R3 es H.

Como alternativa o en forma adicional, R1 y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno.

Como alternativa o en forma adicional, E es -NHS(Op)-, y p es 2. s Como alternativa o en forma adicional, R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinMo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional, R5 es ciclopropilo opcionalmente sustituido o tienilo opcionalmente sustituido, y preferentemente ciclopropilo o tienilo.

Como alternativa o en forma adicional, J es -C(O)-.

Como alternativa o en forma adicional, A es -C-|-Ce alquilo opcionalmente sustituido, que contiene 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, -d-C8 alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C3-C12 cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -C3-C12 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional, A se selecciona de En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o G o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde Y es N, y R' es , y es opcionalmente sustituido; siempre que el compuesto no sea (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(3- (benzo[d]tiazol-2-il)quinóxalin-2-iloxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

La presente invención también presenta un compuesto de la fórmula I o fórmula G (preferentemente fórmula I), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde Y es N, y R' es y es opcionalménte sustituido con uno o más R2; k = 0, j = 0, m = 1, n = 0, 1, 2, 3 ó 4, y L es C3-C6alquileno, C3-C6alquenileno o C3-C6alquinileno y es opcionalménte sustituido con uno o más R7; J es -C(O)- o -O-C(O)-; A es C^Cealquilo, C2-C6alquen¡lo, C2-C6alquinilo, C3- Ciocarbocíclico, arilo, heteroarilo, o heterocíclico que comprende 5 a 10 átomos de anillo, y A es opcionalménte sustituido con uno o más R6; G es -E-R5, E es -NHS(02)-; 5 es d-Cealquilo, C2-C5alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-Ci0carbocíclico, arilo, heteroarilo, o heterocíclico que comprende 5 a 10 átomos de anillo, y R5 es opcionalménte sustituido con uno o más R7; cada R-i y R2 es independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -N02, -OR4, -SR4, -S(0)R4, -S(02)R4> -NR3R4, -C(0)OR4, -C(0)R4, - C(0)NR3R4, -N(R3)C(0)R4, Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C1-C6haloalquilo, C2-C6haloalquenilo, C2-C6haloalquinilo, C3-C10carbocíclico opcionalménte sustituido con uno o más R7, o un heterocíclico que comprende 5 a 10 átomos de anillo y es opcionalménte sustituido con uno o más R7, en donde cada R6 y R7 es independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3,-N3, -N02> -Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-Cehaloalquilo, C2-C6haloalquenilo, o C2-C6haloalquinilo; y R3 o R cada uno son independientemente seleccionados en cada surgimiento de hidrógeno, C-i-C6alquilo, C2-C6alquenilo, o C2-C6alquinilo; siempre que el compuesto no sea (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-ilox¡)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

La presente invención presenta además un compuesto de la fórmula I o fórmula G (preferentemente fórmula I), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde Y es N, y R' es < y es opcionalmente sustituido con uno o más R2; k = 0, j = 0, m = 1, n = 0, 1, 2, 3 ó 4, y L es C3-C6alquileno, C3- C6alquenileno o C3-C6alquinileno y es opcionalmente sustituido con uno o más halo; J es -C(O)- o -O-C(O)-; A es d-Cealquilo, arilo, heteroarilo, C3-Ci0carbocíclico o heterocíclico que comprende 5 a 10 átomos de anillo, y es opcionalmente sustituido con uno o más R6; G es -E-R5, E es -NHS(02)-; R5 es C3-Ci0carbocíclico o heteroarilo, y es opcionalmente sustituido con uno o más R7; cada R1 y R2 son independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -N02, -OR4, -SR4, -S(0)R4> -S(02)R4, -NR3R , -C(0)OR4, -C(0)R4, -C(0)NR3R4, -N(R3)C(0)R4) d-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C1-C6haloalquilo, C2-C6haloalquen¡lo, C2-C6haloalquinilo, C3-Ciocarbocíclico opcionalmente sustituido con uno o más R7, o heterocíclico que comprende 5 a 10 átomos de anillo y es opcionalmente sustituido con uno o más R7, en donde cada R6 y R7 es independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -N02, - C^Cealquilo, C2-C6alqüenilo, C2-C6alquinilo, Ci-Cehaloalquilo, C2-C6haloalquenilo, o C2-C6haloalquinilo; R3 es hidrógeno; y cada R es seleccionado independientemente de hidrógeno, C1-C6alquilo, C2-C6alquenilo, o C2-C6alquinilo; siempre que el compuesto no sea (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

Además, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o fórmula G (preferentemente fórmula I), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde Y es N, y sustituido con uno o más R2; k = 3, j = 1, m=1 , n = 0, 1, 2, 3 ó 4, y L está ausente; J es -C(O)- o -O-C(O)-; A es C5-C6carbocíclico o un heterocíclico que comprende 5 a 6 átomos de anillo, y es opcionalmente sustituido con uno o más R6; G es -E-R5, E es -NHS(02)-; R5 es C3-C6carbocíclico o heteroarilo, y es opcionalmente sustituido con uno o más R7; cada Ri y R2 son seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -N02, -OR4, -SR4, -S(0)R4, -S(02)R4, -NR3R4, -C(0)OR4) -C(0)R4, -C(0)NR3R4, -N(R3)C(0)R4, Ci-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C1-C6haloalquilo, C2-C6haloalquenilo, o C2-C6haloalquinilo; R3 es hidrógeno; y cada R4 es seleccionado independientemente de hidrógeno, C!-Cealquilo, C2-C6alquenilo, o C2-C6alquinilo y R6 y R7 son tal como se definió anteriormente; siempre y cuando el compuesto no sea (2R.6S.13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(cicloprop¡lsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

En una modalidad, R5 se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más R7. Preferentemente, R5 es ciclopropilo. A puede ser, por ejemplo, seleccionado de los siguientes grupos y opcionalmente sustituido con uno o más R6: Los compuestos representativos incluyen, pero no se limitan a los siguientes compuestos: (1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)- 4a-(ciclopropilsulfbnilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecina-6-ilcarbamato de ter-butilo; (2) (2R,6S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6- sónico tinamido )-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (3) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (4) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-h exadecahidro ciclopropa[e] pirro lo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida; (5) (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (6) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a, 14,14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1 ,4]d¡azaciclopentadecin-6-il)isoxazol-5-carboxamida; (7) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-M)tiazol-4-carboxamida; (8) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6.7,8,9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (9) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-M)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimidina-4-carboxamido)- 1 ,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (10) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamido)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (11) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(cicloprop¡lsulfonil)-6-(3-fl uo roben zamido)-5,16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (12) (2R,6Si13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofiiran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a:-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-d i oxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo; (13) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida; (14) (2R,6S,13aS,14a ,16aS,Z)-2-(3-(benzofijran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (15) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a,14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (16) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a ,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopenta'decina-14a-carboxamida; (17) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6- (pirimidi a-4-carboxamid'o)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (18) (2R,6S,13aSl14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecáhidrociclopropa[e]p¡rrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo; (19) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida; (20) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-met¡lp¡razina-2-carboxamido)-5,16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxam¡da; (21) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)qu¡noxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-met¡l-1H-pirazol-3-carboxam¡do)-5,16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (22) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-¡l)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a ,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxam¡da; (23) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimidina-4-carboxamido)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]p¡rrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadec¡na-14a-carboxamida; (24) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamo¡l)-5,16-dioxo-2-(fenantrid¡n-6-ilox¡)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo; (25) (2R,6S,13aS,1 aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazina-2-carboxamido)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (26) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato; (27) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida de ciclopentilo; (28) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida; (29) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6- iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (30) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclo ropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiazol-5-carboxamida; (31) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (32) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(piridazina-4-carboxamido)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11, 13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (33) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirimidina-4-carboxamido)- 1, 2, 3, 5, 6,7,8, 9, 10, 11, 13a, 14,14a ,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (34) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonM)-6-(1 - metil-1 H-pirazol-3-carboxamido)-5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6- iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (35) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (36) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (37) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)- 5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo; (38) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)- 5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo; (39) (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6- iloxi)octadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo; (40) (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo; (41 ) (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-i I oxi )- 14a-(tiofen-2-ilsulfonilcarbamoil)octadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo; (42) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamido)-5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a ,14,14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (43) (1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-3,8-dioxo-1 ,18,2,3,33,4,5,6,8,9,10,11,12, 13, 14,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de ciclopentilo; (44) (1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(9-fluorofenantridin-6-iloxi)-3,8-dloxo-1 ,18,2,3,38,4,5,6,8,9,10,11 ,12, 13.14,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de ter-butilo; (45) (1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(8-fluorofenantridin-6-iloxi)-3,8-dioxo-1 ,18,2,3,38,4,5,6,8,9,10,11,12, 13, 14,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de ter-butilo; (46) (1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-9-(isonicotinamido)-3,8-dioxo-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11 ,12,13,14,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1,4]diazac¡clopentadecina-1a-carbox amida; (47) (1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-9-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-3,8-dioxo- 1,1a,2,3, 3a, 4,5,6, 8, 9, 10,11 ,12, 13, ^.lea-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-1a-carboxamida; (48) (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazac¡clopentadec¡n-6-ilcarbamato de ciclopentilo; (49) (1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(2,9-difluoro fenantridin-6-iloxi)-3,8-dioxo-1 ,1 a-2, 3, 3a, 4, 5 ,6, 8, 9/10,11 ,12,13,14,16a-hexadecahidro ciclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de ter-butilo; (50) (1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(2,10-difluoro fenantridin-6-ilox¡)-3,8-dioxo-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11 ,12,13,14,16a-hexadecahidro ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][ 1 ,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de ter-butilo; (51) (1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-1a-(ciclopropilsulfonMcarbamoil)-5-(3-(naftalen-2-¡l)quinoxalin-2-iloxi)-3,8-dioxo-1 , 1a, 2, 3, 3a, 4, 5, 6,8, 9,10, 11,12, 13, 14,16a-hexadecahidro ciclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazac¡clopentadecin-9-¡lcarbamato de ter-butilo; (52) (1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-1a-(c¡clopropilsulfonilcarbamoil)-5-(3-(naftalen-1-il)quinoxalin-2-iloxi)-3,8-dioxo-1 , 1a, 2, 3, 3 a, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16a-hexadecahidro ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-9-¡lcarbamato de ter-butilo; (53) (1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(1 H-indol-5-il)quinoxalin-2-iloxi)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-3,8-dioxo-1 ,1a, 2, 3, 3a, 4, 5, 6, 8, 9, 10,11 , 12, 13, 14, 16a-hexadeca hid rocíelo pro pa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilearbamato de ter-butilo; (54) (1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(1 H-indol-6-il)quinoxalin-2-¡lox¡)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-3,8-dioxo-1,1 a, 2, 3, 3a, 4,5,6, 8,9, 10,11 , 12, 13, 14, 16a-hexadeca hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilearbamato de ter-butilo; (55) (1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-1a-(cicloprppilsulfonilcarbamoil)-3,8-dioxo-5-(3-(quinolin-3-il)quinoxalin-2-iloxi)-1 ,1a, 2, 3, 3a, 4,5,6,8,9,10,11,12,13,14, 16a-hexadeca hidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de ter-butilo; (56) (1aR,3aS,5R,9S,16aR,Z)-5-(3-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-M)quinoxalin-2-iloxi)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-3,8-dioxo-1 ,1a, 2, 3, 3a, 4, 5, 6, 8, 9,10,11 ,12,13,14,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de ter-butilo; (57) (1aR,3aS,5 ,9S,16aR,Z)-5-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropil sulfonil)-9-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-3,8-dioxo- 1 ,1a, 2, 3, 3a, 4, 5, 6, 8, 9,10,11 ,12,13,14, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-1a-carboxamida; y (58) (1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-3,8-dioxo-5-(tiazolo[4,5-c]quinolin-4-iloxi)-1 ,1a, 2, 3, 3a, 4, 5,6,8,9, 10,11 , 12, 13, 14, 16a-hexadecahidro ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de ter-butilo; y (59) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(3,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-d ioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la I o G aquí descrita, o las modalidades descritas anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable o excipiente.

De acuerdo con otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden contener en forma adicional uno o más de otros agentes anti-HCV. Los ejemplos de agentes anti-HCV incluyen, pero no se limitan a a-interferón; ß-interferón; interferón-a pegilado; interferón-lambda pergilado; ribavirina; viramidina; R-5158; nitazoxanida ; amantadina; Debio-025, NIM-811; inhibidores de polimerasa HCV tal como R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 o GL60667; BMS-790052; BMS-791325; BMS-650032; inhibidores de sitios de entrada de ribosoma interna o helicasa, entrada HCV; u otros inhibidores de réplica HCV tales como GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689, AZD2836. Para detalles adicionales ver la Publicación de Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Terapéuticos de Hepatitis C: Estado Actual y Estrategias Emergentes, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002); WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999); y US2002/0037998 (2002).

De acuerdo con una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener además otro inhibidor de proteasa HCV, tal como telaprevir, boceprevir, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH-1625, IDX136 o IDX316.

En otras modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además interferón pegilado, otros agentes anti-viral, antibacterianos, anti-fúngicos o anti-cáncer, o un modulador inmune, y/o comprende además un inhibidor de monooxigenasa de citocromo P450 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, el inhibidor de monooxigenasa de citocromo P450 es ritonavir.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para fabricar un agente para prevenir o tratar infección viral. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para fabricar un agente para prevenir o tratar infección por hepatitis C. La presente invención también contempla el uso de un solvato (por ejemplo, hidrato) de un compuesto de la presente invención para fabricar composiciones farmacéuticas para prevenir o tratar infección de hepatitis C. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "solvato" se refiere a la asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas solventes, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física con frecuencia incluye enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato tiene la capacidad de aislamiento, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de solvato en la celosía de cristal del sólido cristalino.

En otra modalidad, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran con ritonavir, ya sea en forma simultánea o en secuencias. En ciertas modalidades, un compuesto o composición farmacéutica de la presente invención se administra en la misma composición que ritonavir. En otra modalidad, un compuesto o composición farmacéutica del mismo de la presente invención, se administra en una composición diferente a ritonavir.

De acuerdo aún con otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender en forma adicional un inhibidor(s) de los otros objetivos en el ciclo de vida de HCV, incluyendo pero sin limitarse a helicasa, polimerasa, metaloproteasa, CD81, NS5A, ciclofilina, y el sitio de entrada de ribosoma interno (IRES).

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una infección viral en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o G aquí descrito, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco, o una composición farmacéutica que comprende el mismo.

De acuerdo con una modalidad adicional, la presente invención incluye métodos para tratar infecciones de hepatitis C en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, administrando al sujeto una cantidad viralmente efectiva anti-HCV o una cantidad inhibidora de los compuestos o composición farmacéuticas de la presente invención.

De acuerdo con otra modalidad, la presente invención incluye métodos para tratar infecciones de hepatitis C en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, administrando al sujeto un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención.

Los métodos pueden incluir además administración de un agente terapéutico adicional, incluyendo otro agente antiviral o un agente anti-HCV tal como se describió anteriormente. El agente adicional puede ser administrado en conjunto (tal como en forma concurrente o en secuencia) con un compuesto (una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo) o una composición farmacéutica de la presente invención. El agente(s) adicional y un compuesto (o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo) de la presente invención, se pueden formular en la misma composición o en composiciones diferentes, pero coadministrarse en forma concurrente o en secuencias. Los métodos de la presente invención pueden incluir además el paso de identificar que el sujeto está en necesidad de tratamiento de infección de hepatitis C. La identificación puede ser mediante medios subjetivos (por ejemplo, determinación de quien proporciona cuidados a la salud) u objetivo (por ejemplo, prueba de diagnóstico).

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir la réplica de virus de hepatitis C, en donde el método comprende contactar el virus de hepatitis C con una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica de la presente invención.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método tal como se describió anteriormente, que comprende en forma adicional administrar un agente anti-virus hepatitis C adicional. Los ejemplos de agentes anti-virus hepatitis C incluyen, pero no se limitan a a-interferón; ß-interferón; interferón-a pegilado; interferón-lambda pegilado; ribavirina; viramidina; R-5158; nitazoxanida; amantadina; Debio-025, NIM-811; inhibidores de polimerasa HCV tal como R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 o GL60667; BMS- 790052; B S-791325; B S-650032; inhibidores de sitio de entrada de ribosoma interna o helicasa, entrada HCV; u otros inhibidores de réplica HCV tales como GS-9132, ACH- 1095, AP-H005, A-831, A-689, AZD2836. Para detalles adicionales consultar la Publicación de S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Terapéuticos de Hepatitis C: Estado Actual y Estrategias Emergentes, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002); WO 00/59929 (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999); y US2002/0037998 (2002). Preferentemente, un compuesto o composición farmacéutica de la presente invención se administra junto con, o se utiliza en combinación con interferón pegilado (por ejemplo, interferón alfa-2a o 2b pegilado) y ribavirina. También se puede utilizar ritonavir u otro inhibidor de monooxigenasa de citocromo P450 para aumentar las farmacocinéticas del compuesto de la presente invención. El paciente que está siendo tratado es infectado preferentemente con el genotipo-1 de HCV (por ejemplo, genotipo 1a o 1b). Los pacientes infectados con otros genotipos HCV, tales como genotipos 2, 3, 4, 5 o 6, también se pueden tratar con un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método tal como se describió anteriormente, que comprende además administrar otro inhibidor de proteasa HCV, un inhibidor de polimerasa HCV, un inhibidor de helicasa HCV, o un inhibidor del sitio de entrada de ribosoma interno (IRES), tal como télaprevir, boceprevir, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, interferón pegilado, otro agente anti-viral, anti-bacteriano, anti-fúngico o anti-cáncer o modulador inmune y/o que comprende además un inhibidor de monooxigenasa de citocromo P450 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, el inhibidor de monooxigenasa de citocromo P450 es ritonavir.

Una modalidad adicional de la presente invención incluye métodos para tratar muestras biológicas, contactando las muestras biológicas con los compuestos de la presente invención.

Aún otro aspecto de la presente invención, es un proceso para elaborar cualesquiera de los compuestos aquí descritos, empleando cualesquiera de los medios sintéticos aquí delineados.

Definiciones A continuación se muestran las definiciones de diversos términos utilizados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos conforme se utilizan a lo largo de la presente especificación y reivindicaciones, a menos que se limite de otra manera en casos específicos, ya sea en forma individual o como parte de un grupo más grande. El número de átomos de carbono en un sustituyente de hidrocarbilo puede ser indicado con el prefijo "Cx-Cy", en donde x es el número mínimo y y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente.

El prefijo "halo", indica que el sustituyente al cual se debe el prefijo es sustituido con uno o más radicales de halógeno independientemente seleccionados. Por ejemplo, el término "haloalquilo" significa un sustituyente de alquilo en donde al menos un radical de hidrógeno es reemplazado con un radical de halógeno.

Si un elemento de enlace en una estructura ilustrada está "ausente", entonces el elemento de la izquierda en la estructura ilustrada se enlaza directamente al elemento de la derecha en la estructura ilustrada. Por ejemplo, si se ilustra una estructura química como X-L-Y, en donde L está ausente, entonces la estructura química es X-Y.

El término "alquilo" tal como se describe en la presente invención, se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturado que contiene normalmente de 1 a 20 átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo Ci-C6" o "d-C8 alquilo" contiene de uno a seis, o de uno a ocho, átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo, octilo y similares.

El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, denota un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles y normalmente de 2 a 20 átomos de carbono. Por ejemplo, "C2-C6 alquenilo" o "C2-C8 alquenilo" contiene de dos a seis, o de dos a ocho átomos de carbono, respectivamente. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1 -metil-2-buten-1 -ilo, heptenilo, octenilo y similares.

El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente invención, denota un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene uno o más enlaces triples y normalmente de 2 a 20 átomos de carbono. Por ejemplo, "C2-C6 alquinilo" o "C2-C8 alquinilo" contienen de dos a seis, o de dos a ocho átomos de carbono, respectivamente. Los grupos alquinilo representativos incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, heptinilo, octinilo y similares.

El término "alquileno" se refiere a un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarbilo saturada recta o ramificada, que contiene típicamente de 1 a 20 átomos de carbono, más normalmente de 1 a 8 átomos de carbono, e incluso más normalmente de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y - CH2CH(CH3)CH2-.

El término "alquileno", se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado divalente que puede ser lineal o ramificado, y que tiene al menos un enlace doble de carbono-carbono. Un grupo alquileno normalmente contiene de 2 a 20 átomos de carbono, más normalmente de 2 a 8 átomos de carbono, e incluso más normalmente de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen -C(H) = C(H)— , -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H) = C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H ) = C(H )-CH2-, -C(H) = C(H)-CH(CH3)-, y -CH2-C(H) = C(H)-CH(CH2CH3)-.

El término "alquinileno", se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado, divalente que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los grupos alquinileno representativos incluyen a manera de ejemplo, -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -C=C-CH(CH3)-, y -CH2-C=C-CH(CH2CH3)-.

El término "cicloalquilo", denota un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocíclico saturado monocíclico o policíclico. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1 jheptilo, y biciclo [2.2.2] octilo y similares.

Los términos "carbociclo" o "carbocíclico" o "carbociclilo", se refieren a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "cicloalquilo"), parcialmente saturado (por ejemplo, "cicloalquenilo" o "cicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "arilo") que contiene cero heteroátomos de átomos de anillo, y normalmente de 3 a 18 átomos de anillo de carbono. Un carbociclilo puede ser, sin limitación, un anillo simple, o dos o más anillos fusionados o anillos puenteados o espiro. Un carbociclilo puede contener, por ejemplo, de 3 a 14 miembros de anillo (por ejemplo, C3-Ci4carbociclilo, tal como C3-Ci4cicloalquilo), de 3 a 10 miembros de anillo (por ejemplo, C3-Ciocarbóciclilo, tal como C3-Ci0cicloalquilo), de 3 a 8 miembros de anillo (por ejemplo, C3-C8carbociclilo, tal como C3-C6cicloalquilo), o de 3 a 6 miembros de anillo (por ejemplo, C3-C6carbociclilo, tal como C3-C6cicloalquilo). Un carbociclilo sustituido puede tener una geometría ya sea cis o trans. Los ejemplos representativos de grupos carbociclilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, fluorenilo, indanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, indenilo, isoindenilo, biciclodecanilo, antracenilo, fenantreno, benzonaftenilo (también conocido como "fenalenilo"), decalinilo, y norpinanilo y similares. Un grupo carbociclilo puede ser unido a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono sustituible del grupo.

El término "arilo", se refiere a un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de anillo de carbono. Los ejemplos no limitantes de arilos incluyen fenilo, naftalenilo, antracenilo, y indenilo y similares. Un grupo arilo puede conectarse a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono sustituible del grupo.

El término "aralquilo" o " a r i I a I q u i I o " se refiere a un residuo de alquilo unido a un anillo de arilo. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no se limita a, bencilo, fenetilo y similares.

El término "heteroarilo" significa un heterociclilo que contiene normalmente 5 a 18 átomos de anillo. Un heteroarilo puede ser un anillo simple, o dos, o más anillos fusionados. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos de cinco anillos incluyen imidazolilo; furanilo; tiofenilo (o tienilo o tiofuranilo); pirazolilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, y 1,3,4-oxadiazolilo; y isotiazolilo. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos de seis miembros incluyen piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; y 1,3,5-, 1,2,4-, y 1 ,2,3-triazinilo. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos de anillo fusionado de 6/5 miembros incluyen benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos de anillo fusionado de 6/6 miembros incluyen quinolinilo; isoquinolinilo; y benzoxazinilo (incluyendo cinolinilo y quinazolinilo).

El término "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" se refiere a un residuo de alquilo unido a un anillo de heteroarilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, piridinilmetilo, pirimidiniletilo y similares.

El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros no aromático o a un sistema fusionado de grupo bi o tricíclico, en donde (i) cada anillo contiene entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, (ii) cada anillo de 5 miembros tiene 0 ó 1 enlace doble y cada anillo de 6 miembros tiene 0 a 2 enlaces dobles, (iii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados, (iv) el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado y (iv) cualesquiera de los anillos anteriores pueden ser fusionados a un anillo de benceno. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a [1 ,3]dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo y similares.

Los términos "heterocíclico" o "heterociclo" o "heterociclilo" se refieren a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "heterocicloalquilo"), parcialmente insaturado (por ejemplo, "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "heteroarilo") que contiene normalmente de 3 a 18 átomos de anillo, en donde al menos uno de los átomps de anillo es un heteroátomo (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre) con el resto de los átomos de anillo siendo seleccionados independientemente del grupo que consiste en Carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heterociclilo puede ser enlazado a una parte molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el grupo, siempre que de como resultado una molécula estable. Un heterociclilo puede ser sin limitación un anillo simple, que normalmente contiene de 3 a 14 átomos de anillo, de 3 a 8 átomos de anillo, de 3 a 6 átomos de anillo o de 5 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos sin limitación de heterociclilos de anillo simple incluyen furanilo, dihidrofuranilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, isoxazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, o diazepinilo. Un heterociclilo también puede incluir sin limitación, dos o más anillos fusionados juntos tal como, por ejemplo, naftiridinilo, tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo, o piridopirimidinilo. Un heterociclilo puede comprender uno o más átomos de azufre como elementos de anillo; y en algunos casos, el átomo(s) de azufre es oxidado a SO o S02. El heteroátomo de nitrógeno es un heterociclilo que puede o no ser cuaternizado y puede o no ser oxidado a N-óxido. Además, el heteroátomo(s) de nitrógeno puede o no ser N-protegido.

Los términos "opcionalmente sustituido", "alquilo opcionalmente sustituido", "opcionalmente sustituido" "alquenilo opcionalmente sustituido", "alquinilo opcionalmente sustituido", "carbocíclico opcionalmente sustituido", "arilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido", "heterocíclico opcionalmente sustituido," o cualquier otro grupo opcionalmente sustituido tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a grupos que son sustituidos o no sustituidos mediante el reemplazo independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno en el mismo con sustituyentes incluyendo, pero sin limitarse a: -F, ,-CI, -Br, -I, -OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, tiooxo, -N02, -CN, CF3, N3, -NH2, amino protegido, -NH alquilo, -NH alquenilo, -NH alquinilo, -NH cicloalquilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico, -C(0)-alquilo, -C(0)-alquenilo, -C(0)-alquinilo, -C(O)- cicloalquilo, -C(0)-ar¡lo, -C(0)-heteroarilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -CONH2, -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-cicloalquilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OC02-alquilo, -OC02-alquenilo, -OC02-alquinilo, -OC02-cicloalquilo, -OC02-arilo, -OC02-heteroarilo, -OC02-heterocicloalquilo, -OCONH2> -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-cicloalquilo, -OCONH-arilo, -OCON H-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(0)-alquilo, -NHC(0)-alquenilo, -NHC(0)-alquinilo, -NHC(0)-cicloalquilo, -NHC(0)-arilo, -NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-heterocicloalquilo, -NHC02-alquilo, -NHC02-alquenilo, -NHC02-alquinilo, -NHC02-cicloalquilo, -NHC02-arilo, -NHC02-heteroarilo, -NHC02-heterocicloalquilo, -NHC(0)NH2, NHC(0)NH-alquilo, -NHC(0)NH-alquenilo, -NHC(0)NH-alquenilo, -NHC(0)NH-cicloalquilo, -NHC(0)NH-arilo, NHC(0)NH-heteroarilo, -NHC(0)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-cicloalquMo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, NHC(NH)NH2l -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH--alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-cicloalquilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, - NHC(NH)-cicloalquilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-cicloalquilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(0)-alquilo, -S(0)-alquen¡lo, -S(0)-alquin¡lo, -S(O)-cicloalquilo, -S(0)-arilo, -S(0)-heteroarilo, -S(O)-heterocicloalquilo -S02NH2, -S02NH-alquilo, -S02NH-alquenilo, -S02NH-alqu¡nilo, -S02NH-cicloalqu¡lo, -S02NH-arilo, -S02NH-heteroarilo, -S02NH-heteroc¡cloalquilo, -NHS02-alqu¡lo, -NHS02-alquen¡lo, -NHS02-alquinilo, -NHS02-c¡cloalquilo, -NHS02-arilo, -N HS02-heteroar¡lo, -NHS02-heterocicloalquilo, -CH2NH2, -CH2S02CH3, -alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-cicloalquilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo, o metiltiometilo.

Quedará entendido que los arilos, heteroarilos, carbocíclicos, heterocíclicos, alquilos y similares pueden ser sustituidos en forma adicional.

Los términos "halo" y "halógeno," tal como se utiliza en la presente invención, se refieren a un átomo seleccionado de fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término "sujeto" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un mamífero. Por consiguiente un sujeto se refiere por ejemplo a perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, cerdos de guinea y similares. Preferentemente el sujeto es un humano. Cuando el sujeto es un humano, el sujeto puede ser ya sea un paciente o un humano saludable.

El término "grupo de activación", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una porción química lábil que es conocida en la técnica por activar un grupo hidroxi, de modo que se separará durante procedimientos sintéticos, tal como en una reacción de sustitución o eliminación. Los ejemplos del grupo de activación hidroxi incluyen, pero no se limitan a, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato y similares.

El término "grupo de partida" o "LG", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier grupo que parta en el curso de una reacción química que implica el grupo, e incluye pero no se limita a grupos halógeno, brosilato, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato, por ejemplo.

El término "hidroxi protegido", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo de protección hidroxi, tal como se definió anteriormente, incluyendo grupos benzoilo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por ejemplo.

El término "grupo de protección hidroxi", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una porción química lábil que es conocida en la técnica por proteger un grupo hidroxi contra reacciones indeseadas durante procedimientos sintéticos. Después de dicho procedimiento(s) sintético, el grupo de protección hidroxi tal como se describe en la presente invención, se puede eliminar en forma selectiva. Los grupos de protección hidroxi como son conocidos en la técnica, se describen de manera general en la Publicación de T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, 3o edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de grupos de protección hidroxi incluyen benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxi benciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoilo, metilo, t-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1 ,2-trimetilsilil etilo, 1 , 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo, para-metoxibencildifenilmetilo, trifenilmetil(tritil), tetrahidrofurilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2- (trimetilsilil)etoximetilo, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, y similares. Los grupos de protección hidroxi preferidos de la presente invención, son acetilo (Ac o -C(0)CH3), benzoilo (Bz o -C(0)C6H5), y trimetilsililo (TMS o -Si(CH3)3).

El término "grupo de protección amino", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una porción química lábil que es conocida en la técnica por proteger un grupo amino contra reacciones indeseadas durante procedimientos sintéticos. Después del procedimiento(s) sintético, el grupo de protección amino tal como aquí se describe, puede ser eliminado en forma selectiva. Los grupos de protección amino son conocidos en la técnica y se describen de manera general en la Publicación de T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, 3o edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de grupos de protección amino incluyen, pero no se limitan a t-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares.

El término "amino protegido", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo amino protegido con un grupo de protección amino, tal como se definió anteriormente.

El término "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -N(R3Rb), en donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo.

El término "acilo" incluye residuos derivados de ácidos, incluyendo pero sin limitarse a ácidos carboxílicos, ácidos carbámicos, ácidos carbónicos, ácidos sulfónicos y ácidos fosforosos. Los ejemplos incluyen carbonilos alifáticos, carbonilos aromáticos, sulfonilos alifáticos, sulfinilos aromáticos, sulfinilos alifáticos, fosfatos aromáticos y fosfatos alifáticos. Los ejemplos de carbonilos alifáticos, incluyen pero no se limitan a, acetilo, propionilo, 2-fluoroacetilo, butirilo, 2-hidroxi acetilo, y similares.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de los compuestos formados a través del proceso de la presente invención los cuales, dentro del alcance y el juicio médico notable, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares indebida y con una proporción razonable de beneficio abierto. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, y asociados, describe sales farmacéuticamente aceptables con detalle en la Publicación de J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales se pueden preparar en situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención, o por separado haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácido no tóxicas, o sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos que se utilizan en la técnica, tal como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonatp, undecanoato, valerato, y similares. Las sales de metal de tierra álcali o de metal álcali incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio o magnesio y similares Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y sulfonato de arilo.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres de los compuestos formados a través del proceso de la presente invención que hidrolizan en vivo e incluyen los que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o sal del mismo. Los grupos de éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en donde cada porción alquilo o alquenilo no tiene convenientemente más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen pero no se limitan a formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etil succinatos.

El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a los profármacos de los compuestos formados a través del proceso de la presente invención los cuales, dentro del juicio médico notable, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores, sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares indebida, con una proporción razonable de beneficio/riesgo y efectivos para su uso proyectado, así como las formas zwiteriónicas, cuando es posible, de los compuestos de la presente invención. El término "profármaco" tal como se utiliza en la presente invención, significa un compuesto que se puede convertir en vivo a través de medios metabólicos (por ejemplo mediante hidrólisis) para producir cualquier compuesto delineado a través de las fórmulas de la presente invención. En la técnica se conocen varias formas de profármacos, por ejemplo, tal como se describe en las Publicaciones de Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, y asociados (ed.), Methods en Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, y asociados, (ed). "Diseño y Aplicación de Profármacos, Libros de Texto de Diseño y Desarrollo de Fármacos, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, y asociados, Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi y Stella (eds.) Profármacos como Sistemas de Suministro de Fármaco Novedosos, American Chemical Society (1975); y Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hidrólisis en Metabolismo de Fármaco y Profármaco: Química, Bioquímica y Enzimología", John Wiley y Sons, Ltd. (2002).

La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas y métodos para tratar infecciones virales a través de la administración de fármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres, se pueden convertir a profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptidos de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido se unen covalentemente a través de un enlace de amida o éster a un grupo de amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos de la presente invención. Los residuos de aminoácido incluyen pero no se limitan a 20 aminoácidos que ocurren naturalmente, comúnmente designados mediante símbolos de tres letras, y también incluye 4-hidroxiprolina, hidroxiisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulaina, homocisteína, homoserina, ornitina y sulfona de metionina. También se comprenden tipos de profármacos adicionales. Por ejemplo, se pueden derivar grupos carboxilo libres como amidas o ésteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres pueden ser derivados utilizando grupos que incluyen pero no se limitan a hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, y carbonilos de fosforiloximetiloxi, tal como se describe en la Publicación de Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15. Los profármacos de carbamato de los grupos hidroxi y amino también pueden ser incluidos, como profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi. La derivación de grupos hidroxi como éteres (aciloxi)metílicos y (aciloxi)etílicos, en donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituidos con grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico o cuando el grupo acilo es un éster de aminoácido tal como se describió anteriormente, también están comprendidos. Los profármacos de este tipo se describen en la Publicación de J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también se pueden derivar como amidas, sulfonamidas, o fosfonamidas. Todas estas porciones de profármaco pueden incorporar grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades de éter, amina y de ácido carboxílico.

Las combinaciones de sustituyentes y variables considerados en la presente invención, son las únicas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir la fabricación y que mantiene la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útil para los propósitos aquí descritos (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).

Composiciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "transportador farmacéuticamente aceptable", significa un rellenador, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo no tóxico, sólido inerte, semisólido o líquido.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a humanos y otros animales en forma oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal, o como un rocío oral o nasal.

Las formas de dosificación líquidas para la administración oral, incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tal como, por ejemplo, agua, alcohol u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, polisorbato, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez, maíz, germen, oliva, castor y ajonjolí) mono o diglicéridos, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, agentes de emulsificación y suspensión, antioxidantes, edulcorantes, saborizantes y de perfumado. La forma de dosificación líquida también se puede encapsular en una cápsula de gelatina, en donde un compuesto de la presente invención puede ser disuelto en un transportador farmacéuticamente aceptable que contiene, por ejemplo, uno o más agentes de solubilización (por ejemplo, polisorbato 80 y mono y diglicéridos), y otros excipientes adecuados (por ejemplo, antioxidantes tal como palmitato de ascorbilo o un agente saborizante o edulcorante).

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, U.S.P. y una solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como un medio de solvente o suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan en la preparación de inyectables ácidos grasos tales como ácido oleico. Con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, con frecuencia es deseable hacer lenta la absorción del fármaco procedente de inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. El rango de absorción del fármaco, posteriormente depende de su rango de disolución, el cual a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada en forma parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de liberación inmediata están contempladas en la presente invención.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios, que se pueden preparar empleando los compuestos de la presente invención con excipientes o transportadores no irritantes adecuados, tales como mantequilla de cocoa, polietilen glicol o una de supositorio que es sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura del cuerpo, y por lo tanto se derrite en el recto o cavidad vaginal, y libera el compuesto activo.

Las composiciones sólidas de tipo similar, también pueden ser empleadas como rellenadores en cápsulas de gelatina con relleno blando y duro utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como, polietilen glicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos también pueden estar en una forma micro-encapsulada con uno o más excipientes tal como se observó anteriormente.

Las formas de dosificación sólida de tabletas, grajeas, cápsulas, pildoras y gránulos se puede preparar con recubrimientos y corazas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos conocidos en las artes de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es una práctica normal, sustancias adicionales además de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para generar tabletas y otros auxiliares de generación de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de amortiguación.

Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en adiciones bajo condiciones estériles con un transportador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o amortiguadores necesarios, según se requiera. También se contemplan formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones como estando dentro del alcance de la presente invención.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener además de un compuesto activo de la presente invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilen glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y rocíos pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los rocíos pueden contener adicionalmente propulsores acostumbrados tales como clorofluorohidrocarburos.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden elaborar disolviendo o suministrando el compuesto en el medio adecuado. Los aumentadores de absorción también se pueden utilizar para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. El rango puede ser controlado, ya sea proporcionando una membrana de control de rango o dispersando el compuesto en una matriz o gel de polímero.

De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente invención, se tratan infecciones virales o se evitan en un sujeto, tal como un humano u otro animal, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención (o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo), en cantidades tales, y durante tiempos que sean necesarios para lograr el resultado deseado. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención, tal como se utiliza en la presente invención, significa una cantidad suficiente del compuesto para disminuir la carga viral en el sujeto y/o disminuir los síntomas de HCV del sujeto. Tal como quedará entendido en las artes médicas, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención estará en una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico.

Actividad Antiviral Una cantidad de inhibición o dosis de los compuestos de la presente invención puede fluctuar de aproximadamente 0.1 mg/Kg hasta aproximadamente 500 mg/Kg, como alternativa de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/Kg. Las cantidades de inhibición o dosis también variarán dependiendo de la ruta de administración, así como la posibilidad de uso conjunto con otros agentes.

De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente invención, se tratan infecciones virales o se evitan en un sujeto tal como un humano o mamífero inferior, administrando al sujeto una cantidad viralmente efectiva de anti-hepatitis C o una cantidad inhibidora de un compuesto de la presente invención, en cantidades tales y durante tiempos necesarios para lograr el resultado deseado. Un método adicional de la presente invención es el tratamiento de muestras biológicas con una cantidad inhibidora de un compuesto de la composición de la presente invención en cantidades tales y durante tiempos necesarios para lograr el resultado deseado.

El término "cantidad viralmente efectiva de anti-hepatitis C de un compuesto de la presente invención, tal como se utiliza en la presente invención, significa una cantidad suficiente del compuesto para disminuir la carga viral en una muestra biológica o en un sujeto. Tal como quedara entendido en las artes médicas, una cantidad viralmente efectiva de antihepatitis C de un compuesto de la presente invención, estará en una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico.

El término "cantidad de inhibición" de un compuesto de la presente invención, significa una cantidad suficiente para disminuir la carga viral de hepatitis C en una muestra biológica o un sujeto. Quedará entendido que cuando la cantidad de inhibición de un compuesto de la presente invención se administra al sujeto, estará en una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico tal como lo determina un especialista. El término "muestra(s) biológica", tal como se utiliza en la presente invención, significa una sustancia de origen biológico proyectada para administración a un sujeto. Los ejemplos de muestras biológicas incluyen, pero no se limitan a, sangre y componentes de la misma tales como plasma, plaquetas, subpoblaciones de glóbulos rojos y similares; órganos tales como riñón, hígado, corazón, pulmón y similares; espermas y ovarios; médula ósea y componentes de la misma; o células madre. Por lo tanto, otra modalidad de la presente invención es un método para tratar una muestra biológica, contactando la muestra biológica con una cantidad inhibidora de un compuesto o composición farmacéutica de la presente invención.

Al momento de la mejoría de la condición de un sujeto, se puede administrar, si es necesario una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención. En forma subsecuente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir como una función de los síntomas, a un nivel en el cual la condición mejorada sea retenida cuando los síntomas han sido aliviados al nivel deseado, en donde debe terminar el tratamiento. Sin embargo, el sujeto puede requerir tratamiento intermitente sobre bases a largo plazo al momento de cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.

Sin embargo, quedará entendido, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, será decidido por el médico especialista dentro del alcance del juicio médico notable. La dosis inhibidora específica para cualquier paciente en particular, dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que esté siendo tratado y la severidad del mismo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y rango de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o que coinciden con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en las artes médicas.

La dosis inhibidora diaria total de los compuestos de la presente invención administrados a un sujeto en una dosis simple o en dosis divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0.01 a 50 mg/kg de peso corporal o más normalmente de 0.1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis simple pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para hacer la dosis diaria. En una modalidad, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1000 mg del compuesto(s) de la presente invención por día en una dosis simple o múltiples dosis. En otra modalidad, el régimen de tratamiento comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 6000 mg de un compuesto(s) de la presente invención por día en una dosis simple o en dosis múltiples, ya sea con o sin inhibidor de monooxigenasa de citocromo P450, tal como ritonavir. La dosis diaria adecuada para el inhibidor de monooxigenasa de citocromo P450 administrado en conjunto (por ejemplo, ritonavir) puede fluctuar, sin limitación, de 10 a 200 mg. Preferentemente, un compuesto(s) de la presente invención, o una combinación del compuesto(s) de la presente invención y ritonavir, se administran una vez al día o dos veces al día para lograr la cantidad de dosis diaria deseada. Por ejemplo, cuando se utiliza sin ritonavir, se puede administrar un compuesto de la presente invención a un paciente dos veces al día con una dosis diaria total de 4000, 4200, 4400, 4600, 4800 ó 5000 mg. Para otro ejemplo, cuando se utiliza en combinación con ritonavir, un compuesto de la presente invención puede administrarse a un paciente una o dos veces al día con una dosis diaria total de 200, 400, 600 o 800 mg, en donde la cantidad de ritonavir puede ser de 25, 50 ó 100 mg por administración.

Métodos Sintéticos Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor comprendidos en relación con los siguientes esquema sintéticos, los cuales ilustran los métodos a través de los cuales se pueden preparar los compuestos de la presente invención.

Las definiciones de variables en las estructuras en los esquemas en la presente invención, pueden ser proporcionales con los de las posiciones correspondientes en las fórmulas aquí mostradas.

Esquema 1 El esquema 1 describe la síntesis de varios compuestos de la presente invención. El material de partida fue desplazado en los grupos de partida mediante la reacción con un nucleófilo para proporcionar un macrociclo sustituido con un nucleófilo. La hidrólisis base del éster al ácido fue seguida de acoplamiento de un derivado de sulfonamida. El nitrógeno protegido posteriormente fue desprotegido y sustituido con otro grupo.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para producir un compuesto de la fórmula I, en donde el método comprende el paso de hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II: en donde, J está ausente, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(0)-, -C(S)-, -C( = NR4)-, -S(O)-, -S(02)-, o -N(R3)-; A es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o carbocíclico opcionalmente sustituido; G es -E-R5; en donde E está ausente; alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; o -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)C(0)-, -N(R3) C(0)S(Op)-, -OS(Op)-, - C(0)S(Op)-, o -C(0)N( 3)S(Op)-; p es O, 1 ó 2; R5 es H; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocí clico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R3 y R4 es seleccionado independientemente en cada surgimiento de los siguientes: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbocíclico opcionalmente sustituido; o hidrógeno; L está ausente o es seleccionado de alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido o alquinileno opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 6 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; j = 0, 1, 2, 3 ó 4; k= 0, 1, 2 ó 3; m = 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y rrrz- denota un enlace simple o doble de carbono- carbono; y LG es un grupo de partida; Con un compuesto de la fórmula (ni); en donde: cada Ri es seleccionado independientemente de (i) halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -N02, -OR , - SR4, -SOR4, -SO2R4, -N(R3)S(0)2-R4l -N(R3)(S02)NR3R4, -NR3R4, -C(0)OR4, -C(0)R4, -C(0)NR3R4, o -N(R3)C(0)R4; (ii) arilo opcionalmente sustituido; (iii) heteroarilo opcionalmente sustituido; (iv) heterocíclico opcionalmente sustituido; (v) carbocíclico opcionalmente sustituido; o (vi) alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o aiquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; R3 y R cada uno son seleccionados independientemente en cada surgimiento de los siguientes: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o aiquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbocíclico opcionalmente sustituido; o hidrógeno; Y es N o C(R"); en donde si Y es N, entonces R' es heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o carbocíclico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos fusionados, y en donde R' no es adicionalmente siempre y cuando el compuesto no sea (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(3- (benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo; en donde si Y es -C(R")-, entonces R' y R" tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales se adhieren, forman un anillo de arilo o heteroarilo, en donde cada anillo es opcionalmente sustituido; en donde A, R t R' y/o R" se pueden tomar juntos para formar un anillo; para producir de esta forma un compuesto de la fórmula I ? ?'.

Un compuesto de la fórmula I también se puede preparar de acuerdo con el proceso ilustrado en el esquema 2, en donde A, J, L, G, Y, R' Ri, R3, n, m, j, y k son tal como se definió H H , . H H e-— c^ cu/ anteriormente y \ es , y en donde Q es halógeno o un grupo de partida, PG y PGN cada uno son independientemente un grupo de protección amino y PGc es un grupo de protección de ácido carboxílico. El compuesto (b) puede ser preparado haciendo reaccionar con un agente de halogenación tal como POCI3. Los ejemplos sin limitación de un grupo de protección amino incluyen Ci-C6alcoxicarbonilo (por ejemplo, ter-butoxicarbonilo o Boc), carboxibencilo, carbonilo de p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, p-metoxifenilo, benzoilo, o tosilo u otras sulfonamidas adecuadas. Los ejemplos sin limitación de un grupo de protección de ácido carboxílico incluyen Ci-C6alquilo (por ejemplo, ter-butilo, metilo o etilo), bencilo, o sililo, todos los cuales protegen las porciones de ácido carboxílico en la forma de ásteres.

Esquema (n) En el paso 1, el compuesto (a) reacciona con el compuesto (1b) para formar el compuesto (c), en donde la reacción se puede llevar a cabo, como un ejemplo no limitante en la presencia de ter-butóxido de sodio o ter-butóxido de potasio. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en la ausencia de cloruro de lantano. También preferentemente, el rendimiento de esta reacción es de al menos el 50%. Más preferentemente, el rendimiento de reacción es de al menos 60%, 70%, o 80%. Altamente preferible, el rendimiento de la reacción es de al menos 90% o 95%. El PG preferido es Cí-Cealcoxicarbonilo, tal como ter-butoxicarbonilo o Boc.

El compuesto (c) puede hacerse reaccionar posteriormente con el compuesto (d), o una sal del mismo tal como una sal TsOH para formar el compuesto (e) (paso 2), seguido de desprotección del grupo amino para crear el compuesto (f) o una sal del mismo (por ejemplo, sal HCI) (paso 3). El PGC preferido incluye pero no se limita a, Ci-Cealquilo tal como etilo. El compuesto (f) posteriormente puede hacerse reaccionar con el compuesto (g), para formar el compuesto (h) (paso 4), el cual es protegido-amino subsecuentemente para formar el compuesto (i) (paso 5) y posteriormente sometido a metátesis de cierre de anillo para formar el compuesto (j) (paso 6). El PGN preferido incluye, pero no se limita a, d-C6alcoxicarbonilo, tal como ter-butoxicarbonilo o Boc. Los procesos generales para metátesis de cierre de anillo (RCM) son conocidos en la técnica. Los procesos preferidos implican el uso de catalizadores de metal de transición, tal como los descritos en la Patente Norteamericana No. 6,921,753 y en la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 20070043180. Los ejemplos sin limitación de catálisis adecuadas incluyen catalizador 1B de Zhan ( , en donde Mes es 2,4,6-trimetilfenilo; también conocido como Zhan-B) y catalizador Zhan-1C ( ( , , en donde C y es ciclohexilo), ambos de los cuales están comercialmente disponibles en Zannan Pharma, Ltd. (Shanghai, China). La desprotección de la porción amino en el compuesto (j), conduce al compuesto (k) (o su base libre) (paso 7). En ciertos casos, el compuesto (h) puede pasar directamente por la reacción de metátesis de cierre de anillo para elaborar el compuesto (k) (o su base libre), sin los pasos de protección y desprotección amino.

La porción de ácido carboxílico en el compuesto (k) posteriormente puede ser desprotegida para formar el compuesto (I) (paso 8), el cual reacciona con el compuesto (m) para formar el compuesto (n) (paso 9). G en el compuesto (m) es definida como -E-R5, en donde E y R5 se definieron anteriormente.

Un compuesto de la fórmula I', tal como se describe en la presente invención, puede ser preparado similarmente de acuerdo con el Esquema 2.

Los compuestos aquí descritos contienen uno o más centro asimétricos y por lo tanto dan surgimiento a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- , o como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos de dichos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticos pueden ser preparados a partir de sus precursores ópticamente activos, respectivos a través de los procedimientos descritos anteriormente, o resolviendo las mezclas racémicas. La resolución se puede llevar a cabo en la presencia de un agente de resolución, mediante cromatografía o mediante cristalización repetida o mediante alguna combinación de estas técnicas las cuales son conocidas para los expertos en la técnica. Los detalles adicionales con respecto a las soluciones se pueden encontrar en la Publicación de Jacques, y asociados, Enantiómeros. Racematos v Resoluciones (John Wiley & Sons, 1981). Cuando los compuestos aquí descritos contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos tanto E como Z. De igual manera, también están proyectadas como incluidas todas las formas tautoméricas. La configuración de cualquier enlace doble de carbono-carbono que aparece en la presente invención, se selecciona únicamente por conveniencia y no pretende designar una configuración particular a menos que el texto lo manifieste expresamente; por lo tanto, el enlace doble de carbono-carbono ilustrado en forma arbitraria en la presente invención como trans, puede ser c/'s, trans, o una mezcla de los dos en cualquier proporción.

Los compuestos sintetizados pueden ser separados de la mezcla de reacción y purificados en forma adicional a través de un método tal como cromatografía de columna, cromatografía líquida de alta presión o recristalización. Tal como lo puedan apreciar los expertos en la técnica, los métodos adicionales para sintetizar los compuestos de las fórmulas en la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica. Además, se pueden llevar a cabo diversos pasos sintéticos en una secuencia u orden alternativo para proporcionar los compuestos deseados. Además, los solventes, temperaturas, duraciones de reacción, etc. delineados en la presente invención son con propósitos de ilustración únicamente, y un experto en la técnica reconocerá que la variación de las condiciones de reacción puede producir los productos macrocíclicos puenteados deseados de la presente invención. Las transformaciones de química sintética y metodologías del grupo de protección (protección y desprotección) útiles en la sintetización de los compuestos aquí descritos son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, los descritos en la Publicación de R. Larock, Transformaciones Orgánicas Integrales. VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, 2o Edición, John Wiley y Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser v Reactivos de Fieser para Síntesis Orgánica. John Wiley y Sons (1994); y L. Paquette, ed., Enciclopedia de Reactivos para Síntesis Orgánica. John Wiley y Sons (1995), y ediciones subsecuentes de las mismas.

Los compuestos de la presente invención pueden ser modificados adjuntando diversas funcionalidades a través de cualquier medio sintético delineado en la presente invención para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Dichas modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las que incrementan la penetración biológica en un sistema biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementar la disponibilidad oral, incrementar solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alterar el metabolismo y alterar el rango de excreción.

La mención de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable en la presente invención, incluye definiciones de dicha variable como cualquier grupo simple o combinación de grupos descritos. La mención de una modalidad para una variable en la présente invención, incluye dicha modalidad como cualquier modalidad simple o en combinación con cualesquiera otras modalidades o partes de la misma.

Ejemplos Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor comprendidos en relación con los siguientes ejemplos, los cuales están proyectados como una ilustración únicamente y no limitan el alcance de la presente invención. Se pueden preparar los siguientes ejemplos de acuerdo ya sea con el esquema 1 o esquema 2, tal como se describió anteriormente. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas podrán ser apreciadas por los expertos en la técnica, y dichos cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación, los que se relacionan con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o métodos de la presente invención pueden ser elaborados sin apartarse del espíritu de la presente invención y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16- dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo Ejemplo 1a. 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-5, 16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a-carbox¡lato de (2S,6S,13aS,14aR,16aSIZ)-etilo Una solución de 6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi- 5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo y DABCO en tolueno se agitó a temperatura ambiente (rt). A esta solución se le agregó una solución de cloruro de 4-bromobenceno-1 -sulfonilo en tolueno. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se extinguió con carbonato de sodio acuoso al 10% y la mezcla se agitó durante 15 minutos, se agregó tetrahidrofurano y la mezcla se lavó con 0.5 M HCI, agua, y posteriormente cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó bajo presión reducida y se secó para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 1 b. 6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(3-cloroquinoxalin-2-iloxi)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diázaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-et¡lo (1b) A una solución del compuesto 1a (15.0 g, 21.0 mmoles) en NMP (55 mi) se le agregó 3-cloroquinoxalin-2-ol (4.56 g, 25.3 mmoles) seguido de Cs2C03 (17.1 g, 52.6 mmoles). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió posteriormente entre acetato de etilo (300 mi) y 1 N HCI (100 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo en la forma de un sólido. El sólido se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del título en la forma de un sólido (6.2 g., 45% rendimiento); MS(ESI): m/z = 656.3 [M + H] Ejemplo 1c. 6-(ter-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(3-fenilquinoxalin-2-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1,4]d¡azac¡clopentadec¡na-14a-carboxilato de (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-etilo (1c) A un envase de microondas se le agregó el producto de 1b (700 mg. 1.07 mmoles), 2-(tributilestanil)benzo[d]tiazol (905 mg, 2.13 mmoles), paladio-tetraquis(trifenilfosfina) (113 mg, .11 mmoles) y dioxano (5 mi.). El envase se evacuó y se introdujo nitrógeno, lo cual se repitió dos veces. La mezcla se hizo reaccionar en un reactor de microondas a una temperatura de 110°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con MeCN y se lavó tres veces con hexano. La capa MeCN evaporó y purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente CHCI3-EtOAc) para obtener el compuesto del título (692 mg, 86% rendimiento). MS(ESI): m/z = 755.2 [M + H].

Ejemplo 1 d. ácido (2R,6S,13aR,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadécina-14a-carboxílico (1d) A una solución del producto 1c (692 mg, 0.95 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml)/etanol (2.5 ml)/agua (2.5 mi) se le agregó monohidrato de hidróxido de litio (154 mg, 3.7 mmoles). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 50°C durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes orgánicos se eliminaron casi totalmente bajo presión reducida, se agregó EtOAc (100 mi) y posteriormente se lavó con 1 N_ HCI (30 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre MgS04 anhidro, y se concentró bajo presión reducida para producir 666 mg del producto 1d. Ejemplo 1 f.

A una solución del producto del Ejemplo 1d (666 mg, 0.92 mmoles) en 1 ,2-diclorpetano (9 mi) se la agregó 1,1'-carbonildiimidazol (246 mg, 1.52 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 40°C durante 2 horas. A la solución anterior, posteriormente se le agregó la ciclopropanosulfonamida (184 mg, 1.52 mmoles) seguido de DBU (0.23 mi, 1.52 mmoles). La mezcla resultante se agitó a una temperatura de 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con 1 N. HCI (20 mi), posteriormente con cloruro de sodio saturado (20 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente CHCI3/EtOAc) para obtener el compuesto del título (322 mg, 38% rendimiento). S (ESI): m/z = 830.0 [M + H].

Ejemplo 2. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6- (isonicotinamido)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6,7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Ejemplo 2a. (2R,6S,13aS, 4aR,16aS,Z)-6-amino-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a ,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazac¡clopentadecina-14a-carboxamida A una suspensión del producto del Ejemplo 1 (320 mg, 0.39 mmoles) en EtOAc (3 mL) se le agregó una solución 4 M de HCI en dioxano (1.9 mL, 7.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura durante 20 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el sólido resultante se secó bajo vacío para proporcionar (2R.6S, 13aR, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclo ropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida, Ácido Clorhídrico (295 mg, cuant, rendimiento).

Ejemplo 2b.

A una solución de Ejemplo 2a (28 mg, 0.037 mmoles) en diclorometano (0.5 mL) se le agregó ácido nicotínico (5.0 mg, 0.040 mmoles), HATU (16.7 mg, 0.044 mmoles) y diisopropiletilamina (0.021 mL, 0.12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 2 horas y se evaporó. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 835.0 [M + H].

Ejemplo 3. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)- 6-(2-fluorobenzamido)- 1,2, 3, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[ ,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Se preparó el Ejemplo 3 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando ácido isonicotínico con ácido fluorobenzoico. La purificación del material crudo a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 851.9 [M + H].

Ejemplo 4. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol- 2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2- a]|1,4)diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida Se preparó el Ejemplo 4 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando ácido isonicotínico con ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico. La purificación del material crudo a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 838.9 [M + H].

Ejemplo 5. (2 R ,6S , 13aS, 14a R, 16aS ,Z)-2-( 3-( be nzo [d]t iazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropMsulfonil)-6-(5- metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 0, 11, 13a, 4, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Se preparó el Ejemplo 5 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando ácido isonicotínico con ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico. La purificación del material crudo a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 849.9 [M + H].

Ejemplo 6. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol- 2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a,15,16,16a- hexa decahidrociclop ropa [e] pirro lo[1, 2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)isoxazol-5-carboxamida Se preparó el Ejemplo 6 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando ácido isonicotínico con ácido isoxazol-5-carboxílico. La purificación del material crudo a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 824.9 [M + H].

Ejemplo 7. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]t¡azol- 2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5, 6-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiazol-4-carboxamida Se preparó el Ejemplo 7 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando ácido isonicotínico con ácido tiazol-4-carboxílico. La purificación del material crudo a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 840.9 [M + H].

Ejemplo 8. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- M)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonM)-6-(1-metil-1H- pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a,15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Se preparó el Ejemplo 8 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando ácido isonicotínico con ácido 1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico. La purificación del material crudo a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 838.0 [M + H].

Ejemplo 9. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6- (pirimidina-4-carboxamido)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Se preparó el Ejemplo 9 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando ácido isonicotínico con ácido pirimidina-4-carboxílico. La purificación del material crudo a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 835.9[M + H].

Ejemplo 10. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- M)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1 ,3-dimetil- 1H-pirazol-4-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2- a)[1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Se preparó el Ejemplo 10 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando ácido isonicotínico con ácido 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carboxílico. La purificación del material crudo a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 852.0[M + H].

Ejemplo 11. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(3- fluorobenzamido)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Se preparó el Ejemplo 11 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 2, reemplazando ácido isonicotínico con cloruro de 3-fluorobenzoilo. La purificación del material crudo a través de cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título. MS (ESI): m/z = 838.0 [M + H].

Ejemplo 12. (2R,6S,13aS , a R, 16aS,Z)-2-(3-(benzof u ran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16- dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa[e] pirrolo[1 ,2- a]|1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo Ejemplo 12a. (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-hidroxi-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10, 1 ,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahid rociclopropa[e] pirro lo[ 1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo A una solución de (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(9H-fluoren-9-ilidenoaminooxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15,16a-hexadecahidrociclopropa[e]jpirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo (20.0 g, 26.8 mmoles) en ácido acético (80 mi) agitando a una temperatura de 40°C se la agregó polvo de zinc (10.52 g, 166 mmoles). Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 40°C durante 1 hora. Posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno y se filtró a través de Celite. El licor madre se lavó con agua, 1H HCI, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó posteriormente bajo presión reducida para producir el compuesto del título 12a (14.8 g, 97% rendimiento).

Ejemplo 12b. (2R.6S, 13aS, 14aR, 1 eaS.Z^-ÍS-cloroquinoxalin^-iloxiJ-^a-íciclopropilsulfonilcarbamoi -S.ie-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahid rociclopropa[e] pirro lo[ 1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadécin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

Una solución del compuesto 12a (10.0 g, 17.6 mmoles), carbonato de cesio (17.2, 52.8 mmoles), y 2,3-dicloroquinoxalina (3.50 g, 17.6 mmoles) en dimetilformamida (175 mi) se calentó a una temperatura de 70°C durante 18 horas. Se agregó una parte adicional de la 2,3-dicloroquinoxalina (0.70 g, 3.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se dividió entre acetato de etilo (300 mi) y 1 N HCI (100 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo en la forma de un sólido. El sólido se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente EtOAc-hexano) para obtener el compuesto del título en la forma de un sólido (4.7 g., 37% rendimiento); MS(ESI): m/z = 731.1 [M + H].

Ejemplo 12c.

A una envase de microondas se le agregó el producto crudo de 12b (0.40 g 0.547 mmoles), benzofuran-2-iltributilestanano (0.245 g., 0.602 mmoles), tr¡s(d¡bencilidenoacetona)dipalad¡o(0) (50 mg, 0.055 mmoles), 1 , 3,5, 7-tetrametil-2,4,8-trioxa-6-fenil-6-fosf a-adama ntano (32 mg, 0.11 mmoles), bicarbonato de sodio (46 mg, 0.547 mmoles) y dioxano (3 mL). EL envase se evacuó y se introdujo nitrógeno. La mezcla se hizo reaccionar en un reactor de microondas a una temperatura de 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 1 N HCI seguido de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se lavó con hexano (cinco veces) y posteriormente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente CHCI3-EtOAc) para obtener el compuesto del título (386 mg, 87% rendimiento). MS(ESI): m/z = 813.0 [M + H].

Ejemplo 13. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzof uran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16- dioxo-1, 2, 3,5,6,7,8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[ ,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida.

Ejemplo 13a.

Clorhidrato de (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(cicloprop¡lsulfonil)-5, 16-dioxo-1 ,2, 3,5,6, 7,8.9.10', 11 ,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El producto del Ejemplo 12 (0.386 g, 0.475 mmoles) se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (2.4 mL) y 4 N HCI en dioxano (2.4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó posteriormente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.338 mg, 100% rendimiento).

Ejemplo 13b.

Una mezcla del producto del Ejemplo 13a (30 mg, 0.040 mmoles), ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (5.1 mg, 0.040 mmoles), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (15.6 mg, 0.12 mmoles), y HATU (18.3 mg, 0.048 mmoles) en diclorometano (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se evaporó. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo//agua/TFA proporcionó el compuesto del título (14 mg, 42% rendimiento). S (ESI): m/z = 822.0[M + H].

Ejemplo 14. (2R,6S,13aS , 4a R, 16aS,Z)-2-(3-( benzof uran-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5- metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-d¡oxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8,9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo|1,2- a||1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El ejemplo 14 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 13, reemplazando ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico con ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 833.0 [M + H].

Ejemplo 15. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzof uran-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulf onil)-6-(1 -metil-1 H- pirazol-3-carboxamido)-5,1 e-dioxo- I^.S.S.e^.e.d.lO.II.ISa.^.^a.lS.ie.iea- hexadecahidrociclopropa[e)pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El ejemplo 15 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 13, reemplazando ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico con ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 821.1 [M + H].

Ejemplo 16. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzof uran-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1 ,5-dimetil- 1H-pirazol-3-carboxam¡do)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15.16.16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diaza ciclo pentadecina-14a-carboxamida El ejemplo 16 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 13, reemplazando ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico con ácido 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 835.0 [M + H].

Ejemplo 17. (2R,6S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(3-(benzof u ran-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6- (pirimidina-4-carboxamido)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- al[1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El ejemplo 17 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 13, reemplazando ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico con ácido pirimidina-4-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 818.9 [M + H].

Ejemplo 18. (2R.6S.13áS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16- dioxo-1 ,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9,10, H, 13a, 14, 143, 15, 16,163- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo El ejemplo 18 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 12, reemplazando ácido benzofuran-2-iltributilestanano con benzo[b]tiofen-2-¡Itributilestanano. La purificación del material crudo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:2) proporcionó el compuesto del título.

S (ESI): m/z = 829.1 [M + H].

Ejemplo 19. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3- (benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8,9, 10,11,13a, 14, 143, 15, 16, 163- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[ ,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida Ejemplo 19a.

Clorhidrato de (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahid rociclopropa[e] pirro lo[ 1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El producto del Ejemplo 18 (0.296 g, 0.357 mmoles) se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (1.7 mL) y 4 N HCI en dioxano (1.7 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente la mezcla se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.262 mg, 96% rendimiento).

Ejemplo 19b.

Una mezcla del producto del Ejemplo 19a (30 mg, 0.039 mmoles), ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (5.0 mg, 0.039 mmoles), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (15.2 mg, 0.118 mmoles), y HATU (17.9 mg, 0.047 mmoles) en diclorometano (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se evaporó. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título (18 mg, 53% rendimiento). MS (ESI): m/z = 837.9[M + H].

Ejemplo 20. (2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(3-( benzo[b]tiof en-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5- metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa(e]pirrolo|1 ,2- a][1,4)diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El ejemplo 20 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 19, reemplazando ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico con ácido 5-metilpirazina-2- carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 848.7 [M + H].

Ejemplo 21. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b]t¡ofen-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1 -metil-1 H- pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo- 1, 2,3, 5, 6, 7, 8, 9,10, H, 13a, 14, 143, 15, 16,163- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El ejemplo 21 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 19, reemplazando ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico con ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 836.9 [M + H].

Ejemplo 22. (2R.6S , 13aS , 4aR, 16aS,Z)-2-(3-( benzo[b]tiof en-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1 ,5-dimetil- 1H-p¡razol-3-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,143,15,16,163- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El ejemplo 22 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 13, reemplazando ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico con ácido 1 ,5-dimetil-l H-pirazol-3-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 851.0 [M + H].

Ejemplo 23. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[b)tiofen-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6- (pirimjdina-4-carboxamido)- 1,2,3,5,6, 7, 8,9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, leíahexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecina- 4a-carboxamida El ejemplo 23 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 19, reemplazando ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico con ácido pirimidina-4-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 835.1 [M + H].

Ejemplo 24. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6- ilox¡)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo Ejemplo 24a. 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-5,16- dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo Una solución de (6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi- 5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a- carboxilato de 2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo (22.1 g, 44.8 mmoles) y DABCO (8.5 g, 76.7 mmoles) en tolueno (88 mL) se agitó a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó una solución de cloruro de 4-bromobenceno-1 -sulfonilo 17.2 g, 67.2 mmoles) en tolueno (44 mL). Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se extinguió con carbonato de sodio acuoso al 10% (110 mL) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó tetrahidrofurano (44 mL) y la mezcla se lavó con 0.5 M HCI, agua, y posteriormente cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó bajo presión reducida y se secó para proporcionar el compuesto del título (27.7 g, 87% rendimiento), el cual se utilizó sin purificación adicional.

Ejemplo 24b 6-(ter-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-¡loxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,2- a]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2R,6S,13aS,14aRl16aS,Z)-etilo A una solución del compuesto del Ejemplo 24a (11.0 g, 15.4 mmoles) en NMP (100 mi) se le agregó fenantridina-6(5H)-ona (3.15 g, 16.2 mmóles) seguido de Cs2C03 (7.53 g, 23.1 mmoles). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 55°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y posteriormente se dividió entre acetato de etilo (250 mi) y una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 5% (200 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 5% (200 mi) seguido de salmuera (150 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo en la forma de un sólido. Posteriormente el sólido se disolvió en éter metil t-butílico (200 mi), la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. El filtrado que contenía el producto deseado, se concentró bajo presión reducida para obtener 7.95 g del producto 24b en la forma de un sólido; MS-DCI/NH3: 671 (M + H) +.

Ejemplo 24c ácido (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14, 14a, 15 ,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxílico (24c) A una solución del producto del Ejemplo 24b (7.8 g, 11.6 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml)/etanol (40 ml) se le agregó una solución de hidróxido de litio acuosa (0.84 g de hidróxido de litio en 40 ml de H20). La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 50°C durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes orgánicos se eliminaron en su mayoría bajo presión reducida, y el residuo resultante se acidificó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se extractó con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido color amarillo claro, el cual se secó en forma adicional en un horno de vacío a una temperatura de 45°C durante 18 horas para producir 7.5 g del producto 24c en la forma de un sólido color amarillo claro; MS-DCI/NH3: 643 (M + H) +.

Ejemplo 24d. (2R.6S, 13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo A una solución del producto del Ejemplo 24c (7.46 g, 11.6 mmoles) en DMF (80 ml) se la agregó 1 , 1 '-carbomildiimidazol (5.64 g, 34.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la solución anterior se le agregó posteriormente ciclopropanosulfonamida (4.21 g, 34.8 mmoles) seguido de DBU (5.73 mi, 36.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se la agregó EtOAc (200 mi), una solución de ácido cítrico acuosa al 10% (200 mi) y cloruro de sodio acuoso saturado (50 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (100 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/heptano) para obtener el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (6.40 g, 74% rendimiento). MS (ESI): m/z = 746.1 [M + H].

Ejemplo 25. (2R.6S, 13aS, 14a R, 16aS ,Z)-N - (c¡clopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6- (pirazina-2-carboxamido)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo|1 ,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Ejemplo 25a Clorhidrato de (2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-N- (ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida A una suspensión del producto del Ejemplo 24 (0.35 g, 0.47 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se le agregó una solución 4 M de HCI en dioxano (0.6 mL, 2.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el sólido resultante se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.32 g, cuant, rendimiento).

Ejemplo 25b. (2R.6S.13aS,14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirazina-2-carboxamido)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13 a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropá[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida A una solución del Ejemplo 25a (320 mg, 0.47 mmoles) en dimetilformamida (5 mL) se le agregó ácido pirazincarboxílico (0.065 g, 0.52 mmoles), HATU (214 mg, 0.56 mmoles) y diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 2 horas y posteriormente se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso al 5% de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cristalización a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto deseado (155 mg, 44% rendimiento) en la forma de un sólido color crema. MS (ESI): m/z = 752.0 [M + H].

Ejemplo 26. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6- i lox¡)-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a ,14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo Ejemplo 26a 6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-5, 16-d¡oxo-2-(fenantridin-6-il ox¡)-1 ,2,3,5, 6, 7,8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazac¡clopentadecina-14a- carboxilato de (2R,6S, 13aS,14aR,16aS,Z)-etilo El ejemplo 26a se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24b, reemplazando el compuesto del Ejemplo 24a con el compuesto 2-(4-bromofen¡lsulfoniloxi)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo, para proporcionar el compuesto del título S (DCI/NH3): m/z = 683.0 [M + H] Ejemplo 26b Ácido (2R.6S, 13aS,14aR,16aS,Z)-6- (ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxílico El ejemplo 26b se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24c, reemplazando el compuesto 24b con el compuesto 26a, para proporcionar el compuesto del título.

MS (DCI/NH3): m/z = 655.0 [M + H].

Ejemplo 26c. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13á, 14, 14a,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo El compuesto del título del Ejemplo 26 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24, reemplazando el compuesto 24c con el compuesto 26b, para proporcionar el compuesto del título.

MS (DCI/NH3): m/z = 758.0 [M + H].

Ejemplo 27. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamido)- 5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9,10, H, 13a, 14, 14 a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Se preparó el Ejemplo 27 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando ácido 2-pirazincarboxílico con ácido 5-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonltrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 754.2 [M + H].

Ejemplo 28. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6- i lox¡)-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazac¡clopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida El Ejemplo 28 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando ácido 2-pirazincarboxílico con ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 755.1 [M + H].

Ejemplo 29. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5, 6- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[ejpirrolo[1,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El Ejemplo 29 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando ácido 2-pirazincarboxílico con ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico. La purifipación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 766.1 [M + H].

Ejemplo 30. N-((2R,6S, 13aS, 14a R, 16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6- ¡loxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a,15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- ,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiazol-5-carboxamida El Ejemplo 30 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando ácido 2-pirazincarboxílico con ácido tiazol-5-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 757.1 [M + H] .

Ejemplo 31. (2R,6S, 13aS , 14aR, 16aS ,Z)-N - (ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16, 6a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El Ejemplo 31 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando ácido 2-pirazincarboxílico con ácido 2-fluorobenzoico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 768.1 [ + H], Ejemplo 32. (2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS ,Z)-N - (ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6- (piridazina-4-carboxamido)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e)pirrolo[1,2- a)[1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El Ejemplo 32 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando ácido 2-pirazincarboxílico con ácido piridazina-4-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 752.1 [M + H].

Ejemplo 33. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-N- (ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilox¡)-6- (pirimidina-4-carboxamido)- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El Ejemplo 33 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando ácido 2-pirazincarboxílico con ácido pirimidina-4-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 752.1 [M + H].

Ejemplo 34. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)- 5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El Ejemplo 34 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando ácido 2-pirazincarboxílico con ácido 1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 754.2 [M + H].

Ejemplo 35. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El Ejemplo 35 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando ácido 2-pirazincarboxílico con ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 732.2 [M + H].

Ejemplo 36. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-N- (ciclopropilsulfon ¡l)-6-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3- carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1, 2, 3, 5, 6, 7,8, 9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El Ejemplo 36 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 25, reemplazando ácido 2-pirazincarboxílico con ácido 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxílico. La purificación del material crudo mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua/TFA proporcionó el compuesto del título.

MS (ESI): m/z = 768.1 [M + H].

Ejemplo 37. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2-f luorofenantridin-6-iloxi)- 5,6^10X0-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,138, 14,14a, 15,16,16a- hexadecah id rocíelo pro pa[e]pirrolo[1 ,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo Ejemplo 37a. 5,-Fluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato A un envase de microondas se le agregó ácido 2- (metoxicarbonil)fenilborónico (63.4 mg, 0.352 mmoles), 2-bromo-4-fluoro-1 -nitrobenceno (77 mg, 0.35 mmoles), diacetoxipaladio (0.93 mg, 4.1 pmoles) y diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (3.47 mg, 8.45 moles). Se agregaron etanol (1760 µ?) y carbonato de sodio (176 µ?, 0.352 mmoles) y la mezcla se hizo reaccionar en un reactor de microondas a una temperatura de 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró bajo presión reducidá. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (eluente: 9:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar 5'-fluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato de metilo (37a, 54.8 mg, 0.199 mmoles, 56.6 % rendimiento).

Ejemplo 37b. 2-fluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona A una solución del producto del Ejemplo 37a (5'-fluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato de metilo, 56.79 mg, 0.206 mmoles) en metanol (9 mL) se le agregó paladio sobre carbono al 10% (15.6 mg, 0.015 mmoles). El frasco se adaptó con un balón de hidrógeno y se extrajeron los gases tres veces con hidrógeno.

La mezcla de reacción se agitó, se diluyó con dimetilformamida y se filtró. El filtro se concentró para proporcionar 2-fluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona (37b, 46.36 mg, 0.202 mmoles, 98% rendimiento).

Ejemplo 37c. 2-Fluorofenantridin-6(5H)-ona Una mezcla del producto del Ejemplo 37b (2-fluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona, 46.4 mg, 0.202 mmoles), ácido acético (3 mL), y zinc (99 mg, 1.517 mmoles) se calentó bajo reflujo a una temperatura de 130°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con dimetilformamida y se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un sólido color marrón (100 mg). El sólido se dividió entre diclorometano/dimetilformamida (2/1, 50 mL) y carbonato de sodio (10 mi). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10ml) y se concentró para proporcionar 2-fluorofenantridin-6(5H)-ona (37c, 38.2 mg, 88% rendimiento). Ejemplo 37d. 6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)- 5,16-dioxo-1 ,2,3, 5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2R.6S, 13aS,14aR,16aS,Z)-etilo El Ejemplo 37d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 37b, sustituyendo 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6- (ciclopentiloxicarbonilam¡no)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo para 1a, y sustituyendo 2-fluorofenantridin-6(5H)-ona (80c) por fenantridin-6(5H)-ona, para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 48%.

Ejemplo 37e. Ácido (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxílico El Ejemplo 37e se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 67c, sustituyendo el producto del Ejemplo 37d por el producto del Ejemplo 24b.

Ejemplo 37f. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5, 16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahid rociclopropafe] pirro lo[ 1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo Se preparó el compuesto del Ejemplo 37 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24, sustituyendo el producto del Ejemplo 37e por el producto del Ejemplo 24c (14.6 mg, 78% rendimiento). MS (ESI): m/z = 776.1 [M + H].

Ejemplo 38. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2,9-dif luorofenantridin-6- iloxi)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15,16,16a- h exadecahidrociclop ropa [e] pirro lo[1, 2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo Ejemplo 38a. 5,5'-difluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato de metilo A 2-bromo-4-fluoro-1 -nitrobenceno (185.16 mg, 0.842 mmol) se le agregó Pd2dba3 (23.12 mg, 0.025 mmol) y polvo de cobre (271 mg, 4.26 mmol). Se agregaron dimetilsulfóxido (2.3 mi) y m 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (0.122 mi, 0.842 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a una temperatura de 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo (20 mi), y se filtró. El filtrado se lavó con agua y se secó (Na2S04 anhídrido) y se concentró para proporcionar un aceite amarillo (279.8 mg). Este aceite se utilizó sin purificación adicional para la preparación del Ejemplo 38b.

Ejemplo 38b. 2,9-Difluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona Al producto del Ejemplo 38a (279.8 mg) se le agregó metanol (7.5 mL) y paladio sobre carbono al 10% (76 mg, 0.071 mmol). El frasco se adaptó con un valón de hidrógeno y la mezcla se le extrajeron los gases y se llenó nuevamente con hidrógeno tres veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno durante 6 horas, se diluyó con dimetilformamida y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido color rojo. Este material se trituró con diclorometano/hexano (9/1) y se filtró para proporcionar el compuesto del título (Ejemplo 38b, 43.15 mg, 0.175 mmol, rendimiento cuantitativo).

Ejemplo 38c. 2,9-Difluorofenantridin-6(5H)-ona Se prepare el Ejemplo 38c de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 37c, sustituyendo el producto del Ejemplo 38b por el producto del Ejemplo 80b.

Ejemplo 38d. 6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-(2,9-difiuorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexade cahidrociclop ropa [e] pirro lo[1 , 2-a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2R,6S,13aS, 4aR,16aS,Z)-etilo El Ejemplo 38d se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24c, sustituyendo el producto del Ejemplo 38c por fenantridina-6(5H)-ona.

Ejemplo 38e. Ácido (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-6-(ter-butoxicarbonilam¡no)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-lloxi)-5, 16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecine-14a-carboxílico El Ejemplo 38e se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24c, sustituyendo el producto del Ejemplo 38d por el producto del Ejemplo 24b.

Ejemplo 38f. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2,9-difluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15,16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo El Ejemplo 38 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24, sustituyendo el producto del Ejemplo 38e por el producto del Ejemplo 24c. MS (ESI): m/z = 782.1 [M + H].

Ejemplo 39. (2 R,6S , 13a R, 14a R, 16aS ) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6- iloxi)octadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo Se agregó etanol con extracción de gases de argón (0.8 mi) al producto del Ejemplo 24 (79.1 mg, 0.106 mmol) y Catalizador de Crabtree (3.45 mg, 4.24 µ?t???) (4 mol %) en una botella de presión de 4 ml_. El envase se tres veces con argón y posteriormente se presurizó con hidrógeno (50 psi). La mezcla se calentó a una temperatura de 50°C bajo hidrógeno y se agitó durante 4.5 horas a una temperatura de 50°C.

La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo (1% TFA)/agua para proporcionar el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (70.41 mg, 0.094 mmol, 89 % rendimiento).

MS (ESI): m/z = 748.2 [M + H].

Ejemplo 40. (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6- iloxi)octadecahidrociclopropa[ejpirrolo[1 ,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo El Ejemplo 40 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 39, reemplazando el producto del Ejemplo 24 con el producto del Ejemplo 26. MS (ESI): m/z = 760.2 [M + H].

Ejemplo 41. (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi)-14a-(tiofen-2- ilsulfonilcarbamoil)octadecahidrociclopropal]pirrolo[1,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo El Ejemplo 41 se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Ejemplo 24, reemplazando ciclopropanosulfonamida con tiofeno-2-sulfonamida.

MS (ESI): m/z = 788.0 [ + H].

Ejemplo 42. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-N- (cicloprop¡lsulfonil)-6-(2-metilpirimidina-5-carboxamido)- 5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]d¡azaciclopentadecine-14a-carboxamida Ejemplo 42a. ácido (S)-2-(2-metilpirimidina-5-carboxamido)non-8-enoico Se puede suspender en acetato de isopropilo sal de diciclohexilamina de ácido Boc-2(5)-amino-non-8-eoico, se lavó varias veces con una solución de ácido cítrico acuosa y posteriormente una vez con agua. El producto lavado, concentrado y posteriormente rediluido en acetato de isopropilo, se puede hacer reaccionar con HCI para producir sal HCI de ácido 2(5)-amino-non-8-eoico. Se puede disolver ácido 2-Metilpirimidina-5-carboxílico, carbonato de ?,?'-disuccinimidilo, y ?,?-dimetilaminopiridina en N-metil-2-pirrolidona (NMP) y se agitó. Subsecuentemente se agregó una sal HCI de ácido 2(S)-amino-non-8-eoico, seguido de trietilamina, y se agitó para producir el compuesto del título del Ejemplo 42a, el cual se puede cristalizar agregando HCI seguido de agua.

Ejemplo 42b. (1R,2S)-etil-1-((2S,4R)-N-(ter-butoxicarbonil)-1-((S)-2-(2-metilpirimidina-5-carboxamido)non-8-enoil)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidina-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato Se puede tratar (2S,4R)-N-Boc-4-hidroxiprolina con 2-cloro-3-(tiofen-2-il)quinoxalina en NMP, en la presencia de t-butóxido de sodio, para producir ácido (2S,4R)-1 -(ter-butoxicarbonil)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidina-2-carboxílico. Posteriormente se puede agregar éter metílico de butil terciario (MTBE) y agua. La capa acuosa se separó, se lavó, y posteriormente se agregó HCI, seguido de extracción con MTBE. El producto extractado se puede mezclar con diisopropiletilamina (DIPEA) y HATU (CAS # 148893-10-1), y posteriormente hacer reaccionar con sal de tosilato de (1 R,2S)-etil-1 -a mino-2- vinilciclopropanocarboxilato de dimetilformida (DMF) y tolueno. La reacción produce 2-((1R,2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)p¡rrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-ter-butilo, el cual posteriormente se puede extraer con MTBE y lavarse con HCI, extraerse, lavarse, secarse y disolverse, en forma adicional en 2-propanol.

Se puede agregar HCI a la solución de 2-propanol para producir 1 -((2S,4R)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidina-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1 R,2S)-etilo, lo cual se puede cristalizar mediante neutralización con NaOH.

Se pueden mezclar 1 -((2S,4R)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidina-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1 R,2S)-etilo, el compuesto del título del Ejemplo 42a, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida, y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y agitarse en DMF durante horas, seguido de la adición de ?,?-dimetiletilendiamina. La reacción produce 1-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-metilp¡rimidina-5-carboxamido)non-8-enoil)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)pirrolidina-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1 R,2S)-etilo, que se puede disolver en acetato de isopropilo y extractarse con H3PO4 acuoso, y posteriormente extractarse con K2HP04 acuoso. El producto se puede hacer reaccionar con di-ter-butildicarbonato en la presencia de dimetilaminopiridina, seguido de extracción con una mezcla de una solución de ácido cítrico y una solución de cloruro de sodio para producir el compuesto del título del Ejemplo 42b.

Ejemplo 42c.

Clorhidrato de (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-etil-6-(2-metilpi rimidina-5-carboxamido)-5, 16-dioxo- 2- (3-(benzo[d] ti azol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1 ,4]diazaciclopentadec¡na-14a-carboxilato El producto del Ejemplo 42b se puede someter a metátesis de cierre de anillo en la presencia de catalizador Zhan-B en tolueno para producir 14a-etil 6-(2-metilpirimidina-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 16,16a-tetradecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a,15(1H)-dicarboxilato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-ter-butilo. El catalizador puede ser extinguido con imidazol después de la reacción.

El producto de anillo cerrado en tolueno puede ser cambiado con solvente á acetonitrilo, seguido de la adición de cloruro de hidrógeno en dioxano y calentarse para producir el compuesto del título del Ejemplo 42c.

Ejemplo 42d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-metilpirimidina-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol- 2-il)quinoxalin-2-iloxi)-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexade cahidrociclop ropa[e] pirro lo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El producto aislado del Ejemplo 42c se puede mezclar con tetrahidrpfurano, agua y LiOH H20, y posteriormente calentarse y agitarse. La mezcla de reacción se puede enfriar posteriormente, agregarse con H3P04 acuoso, NaCI acuoso y tetrahidrofurano de 2-metilo, y la capa orgánica se puede separar, lavar y filtrar. El MeCN se agrega a la capa orgánica concentrada, se calienta y enfría, y posteriormente se agrega dietilamina. La pasta se calienta y enfría para formar sal de dietilamina de (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(2-metilpirimidina-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi )- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato, el cual se puede lavar y secar en forma adicional.

La sal de dietilamina puede ser mezclada con tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo y H3PO4 acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con NaCI acuoso, y posteriormente se concentró y/o purificó. El producto se puede mezclar subsecuentemente con NMP, seguido de la adición de carbonildiimidazol (CDI) y posteriormente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Se puede agregar subsecuentemente ciclopropilsulfonamida. La mezcla de reacción se agitó durante horas. Posteriormente se puede agregar acetato de seguido de KH2P04 acuoso y posteriormente H3PO4 acuoso. La capa orgánica se puede aislar, lavar y purificar para producir el compuesto del título del Ejemplo 42d.

Ejemplo 43. N-((2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS ,Z)-2-(3- (benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-3-metilisoxazol-5- carboxamida El Ejemplo 43 se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 42, reemplazando ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico del Ejemplo 42a con ácido 3-metilisoxazol-5-carboxílico en el Ejemplo 43a para producir ácido (S)-2-(3-metilisoxazol-5-carboxamido)non-8-enoico. Todos los pasos subsecuentes deben proceder en un modo similar al del Ejemplo 42 para producir el Ejemplo 43.

Ejemplo 44. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3- (benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[ ,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida El Ejemplo 44 se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 42, reemplazando ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico del Ejemplo 42a con ácido 5-metilisoxazol-5-carboxílico del Ejemplo 44a para producir ácido (S)-2-(5-metilisoxazol-3-carboxamido)non-8-enoico. Todos los pasos subsecuentes deben proceder en un modo similar al del Ejemplo 42 para producir el Ejemplo 44.

Ejemplo 45. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(3- fl uo roben za mido) -5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2- ,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El Ejemplo 45 se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 42, reemplazando ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico del Ejemplo 42a con ácido 3-f luorobenzoico en el Ejemplo 45a para producir ácido (S)-2-(3-fiuorobenzamido)non-8-enoico. Todos los pasos subsecuentes deben proceder en un modo similar al del Ejemplo 42 para producir el Ejemplo 45.

Ejemplo 46. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- ¡l)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6- (pirimidina-4-carboxamido)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadeca h id rocíelo propa[e]pirrolo[1 ,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El Ejemplo 46 se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 42, reemplazando ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico del Ejemplo 42a con ácido pirimidina-4-carboxílico en el Ejemplo 46a para producir ácido (S)-2-(pirimidina-4-carboxamido)non-8-enoico.

Todos los pasos subsecuentes deben proceder en un modo similar al del Ejemplo 42 para producir el Ejemplo 46.

Ejemplo 47. N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3- (benzo[d]tiazpl-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a- (cyclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)isoxazol-5-carboxamida El Ejemplo 47 se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 42, reemplazando ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico del Ejemplo 42a con ácido isoxazol-5-carboxílico en el Ejemplo 47a para producir ácido (S)-2-(isoxazol-5-carboxamido)non-8-enoico. Todos los pasos subsecuentes deben proceder en un modo similar al del Ejemplo 42 para producir el Ejemplo 47.

Ejemplo 48. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- M)quinoxalin-2-Moxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5- metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,138,14,148,15,16,168- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2- a][1,4]d¡azaciclopentadecina-14a-carboxamida El Ejemplo 48 se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 42, reemplazando ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico del Ejemplo 42a con ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico en el Ejemplo 48a para producir ácido (S)-2-(5-metilpirazina-2-carboxamido)non-8-enoico. Todos los pasos subsecuentes deben proceder en un modo similar al del Ejemplo 42 para producir el Ejemplo 48.

Ejemplo 49. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16- dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Ejemplo 49a. ácido (S)-2-(5-metilpiraz¡na-2-carboxamido)non-8-enoico Se puede suspender la sal de diciclohexilamina de ácido Boc-2(5)-amino-non-8-eoico en acetato de etilo, se lavo varias veces con una solución de ácido cítrico acuoso y posteriormente una vez con agua. El producto lavado, concentrado y posteriormente rediluido en acetato de isopropilo, se puede hacer reaccionar con HCI para producir sal HCI de ácido 2(5)-amino-non-8-eoico. Se puede disolver ácido 5-metil-2-pirazinacarboxílico, carbonato de ?,?'-disuccinimidilo, y ?,?-dimetilaminopiridina en N-metil-2-pirrolidona (NMP) y se agitó. Subsecuentemente se agrega sal HCI de ácido 2(5)-amino-non-8-eoico segujdo de trietilamina, y se agitó para producir el compuesto del título del Ejemplo 49a, el cual se puede cristalizar agregando HCI seguido de agua.

Ejemplo 49b. (1 R,2S)-etil-1-((2S,4R)-N-(ter-butoxicarbonil)-1- ((S)-2-(5-metilpirazina-2-carboxamido)non-8-eno¡l)-4- (fenantridin-6-iloxi)pirrolidina-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato Se puede hacer reaccionar (2S,4R)-N-Boc-4-hidroxiprolina con 6-clorofenantridina en NMP, en la presencia de t-butóxido de sodio, para producir ácido (2S,4R)-1 -(ter-butoxicarbonil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidina-2-carboxílico. Posteriormente se puede agregar éter metílico de butilo terciario (MTBE) y agua. La capa acuosa se separó, se lavó y posteriormente se agregó HCI, seguido de extracción con MTBE. El producto extractado se puede mezclar con diisopropiletilamina (DIPEA) y HATU (CAS # 148893-10-1), y posteriormente hacerse reaccionar con sal de tosilato de (1 R,2S)-etil-1 -amino-2-vinilciclopropanocarboxilato en dimetilformida (DMF) y tolueno. La reacción produce 2-((1 R,2S)-1 -(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidina-1 -carboxilato de (2S,4R)-ter-butilo, el cual se puede extraer con MTBE y lavarse con HCI, extractarse, lavarse, secarse y disolverse en forma adicional en 2-propanol.

HCI se puede agregar a la solución de 2-propanol para producir 1-((2S,4R)-4-(fenantridin-6-¡loxi)pirrolid¡na-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1 R,2S)-etilo, lo cual se puede cristalizar mediante neutralización con NaOH.

Se puede mezclar 1 -((2S,4R)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidina-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato del (1 R,2S)-etilo, el compuesto del título del Ejemplo 49a, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida, y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y agitarse en DMF, seguido de la adición de ?,?-dimetiletilendiamina. La reacción produce 1 -((2S,4R)-1 -((S)-2-(5-metilpirazina-2-carboxamido)non-8-enoil)-4-(fenantridin- 6-iloxi)pirrolidina-2-carboxamido)-2-vinilciclópropanocarboxilato de (1 R,2S)-etilo, el cual se puede disolver en acetato de isopropilo y extractarse con H3PO4 acuoso, y posteriormente extractarse con K2HP04 acuoso. El producto se puede hacer reaccionar con di-ter-butildicarbonato en la presencia de aminopiridina dimetilo, seguido de extracción con una mezcla de solución de ácido cítrico y una solución de cloruro de sodio, para producir el compuesto del título del Ejemplo 49b.

Ejemplo 49c.

Clorhidrato de (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-etil-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 ,2, 3, 5, 6 ,7, 8, 9, 10, 1,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato El producto del Ejemplo 49b se puede someter a metátesis de cierre de anillo en la presencia de catalizador Zhan-B en tolueno para producir 6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-2,3,5,6,7,8,9,10,1 ,13a, 14, 14a,16,16a- tetradecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a, 15(1 H)-dicarboxilato de 14a-etil (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-15-ter-butilo. El catalizador se puede extinguir con imidazol después de la reacción.

El producto cerrado con anillo en tolueno, puede ser un solvente cambiado a acetonitrilo, seguido de la adición de cloruro de hidrógeno en dioxano y calentado para producir el compuesto del título del Ejemplo 49c.

Ejemplo 49d. (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El producto aislado del Ejemplo 49c se puede mezclar con tetrahidrofurano, agua y LiOH H20, y posteriormente calentarse y agitarse. La mezcla de reacción se puede enfriar posteriormente, adicionarse con H3P0 acuoso, NaCI acuoso y tetrahidrofurano de 2-metilo, y la capa orgánica se separa, lava y filtra. Se agrega MeCN a la capa orgánica concentrada, se calienta y enfría, y posteriormente se agrega dietilamina. La pasta se calienta y enfría para formar sal de dietilamina de (2R.6S.13aS, 4aR,16aS,Z)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato, la cual posteriormente se puede lavar y secar en forma adicional.

La sal de dietilamina puede ser mezclada con tetrahidrofurano, tetrahidrofurano de 2-metilo y H3P04 acuoso. La capa orgánica se separa, se lava con NaCI acuoso, y posteriormente se concentra y/o purifica. El producto puede ser mezclado subsecuentemente con NMP, seguido de la adición de carbonildiimidazol (CDI) y posteriormente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Se puede agregar subsecuentemente ciclopropllsulfonamida. La mezcla de reacción se agita durante horas. Se puede agregar posteriormente acetato de isopropilo seguido de KH2P04 acuoso y posteriormente H3P04 acuoso. La capa orgánica puede ser aislada, lavada y purificada para producir el compuesto del título del Ejemplo 49d. El producto aislado se puede disolver en forma adicional en acetato de isopropilo, y posteriormente la solución se diluye con etanol. Se puede agregar agua a la solución resultante en una forma en porciones, con tiempos de retención adecuados después de cada adición, para asegurar una súper desaturación. Se termina la adición de agua justo cuando el sistema de solvente ternario se hace bifásico debido a la capacidad de mezclado parcial del sistema de solvente de acetato de isopropilo, etanol, agua. La pasta puede ser agitada durante horas, y posteriormente el sólido se aisla mediante filtración y se seca para producir el hidrato cristalino del compuesto del título.

Ejemplo 50. (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS ,Z)-N - (ciclopropilsulf onil)-6-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3- carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecah id roe icio pro pa[e] pirro lo [1 ,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Se puede preparar el Ejemplo 50 de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 49, reemplazando ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico del Ejemplo 49a con ácido -(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxílico en el Ejemplo 50a para producir ácido (S)-2-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamido)non-8-enoico. Todos los pasos subsecuentes deben proceder en una forma similar al del Ejemplo 49 para producir el Ejemplo 50.

Ejemplo 51. (2R,6S, 13aS, 14a R, 16aS,Z)-N - (ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)- 5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1, 2, 3, 5, 6,7, 8, 9, 10,1 ,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El Ejemplo 51 se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 49, reemplazando ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico del Ejemplo 49a con ácido 5-metil-1 H-pirazol-3-carboxílico en el Ejemplo 51a para producir ácido (S)-2-(5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamido)non-8-enoico. Todos los pasos subsecuentes deben proceder en un modo similar al del Ejemplo 49 para producir el Ejemplo 51.

Ejemplo 52. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-N- (ciclopropMsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi)- 1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a]H ,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Se puede preparar el Ejemplo 52 de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 49, reemplazando ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico del Ejemplo 49a con ácido 2-fluorobenzoico en el Ejemplo 52a para producir ácido (S)-2-(2-fluorobenzamido)non-8-enoico. Todos los pasos subsecuentes deben proceder en una forma similar al del Ejemplo 49 para producir el Ejemplo 52.

Ejemplo 53. (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-N- (ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6- (pirazina-2-carboxamido)- 1, 2, 3, 5, 6,7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida El Ejemplo 53 se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 49, reemplazando ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico del Ejemplo 49a con ácido carboxílico de pirazina en el Ejemplo 53a para producir ácido (S)-2-(pirazina-2-carboxamido)non-8-enoico. Todos los pasos subsecuentes deben proceder en un modo similar al del Ejemplo 49 para producir el Ejemplo 53.

Ejemplo 54 (2 R , 6S , 13aS , 14a R , 16aS ,Z)-14a - (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(tiazolo[4,5-c]quinolin-4-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo Se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 48 horas, una mezcla de éster metílico de ácido (0.521 g, 2.35 mmol), 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.514 g, 2.35 mmol), cloruro de 1 , 1 '-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno de paladio (0.060 g, 0.094 mmol), y carbonato de sodio (1.17 ml_ de una solución acuosa 2M) en tetrahidrofurano (12 ml_). La mezcla de reacción se calentó posteriormente a una témperatura de 50°C durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (120 mL) y dimetilformamida (40 mL) y se lavó con agua (20 mL). El sólido resultante se aisló mediante filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.251 mg, 53% rendimiento, tiazolo[4,5-c]quinolin-4(5H)-ona).

Ejemplo 55 Síntesis del precursor de péptido cíclico A una solución de, ácido Boc-L-2-amino-8-nonenoico 42a (1.36 g, 5 mol) y el éster metílico de cis-L-hidroxiprolina 42b (1.09 g, 6 mmol) comercialmente disponible en 15 mi de DMF, se le agregó DIEA (4 mi, 4 eq.) y HATU (4 g, 2 eq). El acoplamiento se llevó a cabo a una temperatura de 0°C durante un período de 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml_ de EtOAc, y seguido de lavado con ácido cítrico al 5%, 2x 20 mi, agua 2 x 20 mi, 1 M NaHC03 4x20 mi y salmuera 2 x 10 mi, respectivamente. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y posteriormente se evaporó, para producir el dipéptido 42c (1.91 g, 95.8%), el cual se identificó mediante HPLC (Tiempo de retención = 8.9 min, 30-70%, 90%B), y MS (encontrado 421.37, M + Na + ).

El dipéptido fue disuelto en 42c (1.91 g) en 15 ml_ de dioxano y 15 ml_ de una solución acuosa 1 N LiOH y la reacción de hidrólisis se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó a través de ácido cítrico al 5% y se extractó con 100 mL de EtOAc, y seguido de lavado con agua 2 x 20 mi, y salmuera 2 x 20 mi, respectivamente. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y posteriormente se eliminó in vacuo, produciendo el compuesto de ácido carboxílico libre 42d (1.79 g, 97%), el cual se utilizó para la síntesis del siguiente paso sin la necesidad de purificación adicional.

A una solución del ácido libre obtenida anteriormente (1.77, 4.64 mmol) en 5 mi de DMF, se le agregaron éster etílico de aminoácido de D-ß-?? n i I ciclopropano (0.95 g, 5 mmol), DIEA (4 mi, 4eq.) y HATU (4 g, 2 eq). Se llevó a cabo el acoplamiento a una temperatura de 0°C durante un período de 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 80 mL de EtOAc, seguido de lavado con ácido cítrico al 5%, 2 x 20 mi, agua 2 x 20 mi, 1M NaHC03 4 x 20 mi y salmuera 2 x 10 mi, respectivamente. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y posteriormente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando diferentes proporciones de hexanos:EtOAc como la fase de elución (5: 1 ?3: 1 ?1 : 1 ?1 :2 ?1:5). El tripéptido lineal 42e se aisló como un aceite después de la eliminación de los solventes de elución (1.59 g, 65.4%), identificados mediante HPLC (Tiempo de retención = 11.43 min) y MS (encontrado 544.84, M + Na*). Una solución del tripéptido lineal 42e (1.51 g, 2.89 mmol) en 200 mi de DCM seco fue desoxigenada mediante burbujeo de N2. Posteriormente se agregó la forma de un sólido catalizador de 1o generación de Hoveyda (5 mol% eq.). La reacción se sometió a reflujo bajo una atmósfera de N2 durante 12 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea de gel de sílice utilizando diferentes proporciones de hexanos: EtOAc como la fase de elución (9: 1 ? 5: 1 ?3: 1 ? 1:1 ? 1:2 ? 1:5). Se aisló el precursor de péptido cíclico como un polvo color blanco después de la eliminación de los solventes de elución (1.24 g, 87%), identificado mediante HPLC (Tiempo de retención = 7.84 min, 30-70%, 90%B), y MS (encontrado 516.28, M + Na + ). 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(ter-butoxicarbonilamino)-5,16- dioxo-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo Una solución de 6-(ter-butoxicarbonilamino)-2-hidrox¡-5, 16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etilo (22.1 g, 44.8 mmol) y DABCO (8.5 g, 76.7 mmol) en tolueno (88 mL) se agitó a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó una solución de cloruro de 4-bromobenceno-1 -sulfonilo (17.2 g, 67.2 mmol) en tolueno (44 mL). Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se extinguió con carbonato de sodio acuoso al 10% (110 mL) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó tetrahidrofurano (44 mL) y la mezcla se lavó con 0.5 M HCI, agua, y posteriormente con cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó bajo presión reducida y se secó para proporcionar el compuesto del título (27.7 g, 87% rendimiento), el cual se utilizó sin purificación adicional.

Ejemplo 56 Medida de potencia de inhibición con enzima de proteasa NS3 purificada La actividad de las proteasas HCV NS3 recombinantes derivadas de aislados que representan los genotipos 1, 2, 3 ó 4, fue medida mediante disociación del siguiente substrato de péptido.

El substrato fue etiquetado con fluorita y un extinguidor de fluorescencia. La disociación da como resultado la liberación del extinguidor y un incremento en la fluorescencia. Se incubó la proteasa a NS3 con una serie de dilución de inhibidor en 150 mM de NaCI, 10% Glicerol, 5 mM de DTT, con o sin maltosida de docecilo al 0.01% durante ya sea 30 minutos o 300 minutos. El substrato se agrega en una concentración de 5 uM para iniciar la reacción, y la fluorescencia se mide en intervalos de 2 minutos durante 30 minutos. Las concentraciones de enzima fluctúan de 10 a 100 nM en la ausencia de detergente, o 10 veces menos en la presencia de detergente. Los péptidos de substrato se etiquetan ya sea con EDANS y DABCYL (excitación 355 nm, emisión 485 nm) o TAMRA y QSY (excitación 544 nm, emisión 590 nm). Para déterminación IC50 de rutina, se utilizan diluciones en serie de 3 veces comenzando con concentraciones iniciales de 100 µ M , 200 µ?, o 2 mM. Para compuestos con valores K^ que alcanzan o que son inferiores a la concentración de enzima, se utiliza un formato de cálculo de enlace ajustado con 24 diluciones de inhibidor que cubre un rango dé 0 a 100 nM de inhibidor. Los valores son calculados utilizando el formato de ensayo de enlace ajustado, de acuerdo con la siguiente ecuación: V = A{[(K + I - E)2 + 4KE])1 2 - (K + I - E)}, en donde I = concentración de inhibidor total, E = concentración de enzima activa, K = valor Kt aparente y A = [kcat)[Kn, = (S)].

Líneas celulares de replicón.

Se pueden utilizar dos líneas de células de replicón subgenómicas para caracterización del compuesto en cultivo celular: una derivada del genotipo 1 y una derivada del genotipo 1b. Ambas construcciones de replicón son replicones subgenómicos bicistrónicos esencialmente similares a los descritos en la Publicación de Bartenschlager y colaboradores (Lohmann y asociados, Science (1999) 285(5424): 110-113). La construcción del replicón del genotipo 1 contiene la región de codificación NS3-NS5B derivada de la cepa de H77 de HCV (1a-H77) (Blight y asociados, J Virol (2003) 77(5): 3181 -3190). El primer cistrón de la construcción consiste en los primeros 36 nucleótidos del gen del núcleo HCV 1a-H77 fusionado a un reportero de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionable de fosfotransferasa de neomicina (Neo). Las regiones de codificación de luciferasa y Neo son separadas mediante proteasa FMDV 2a. el segundo cistrón contiene la región de codificación NS3-NS5B derivada de 1a-H77 con la adición de mutaciones de adaptación E1202G en NS3, K1691R en NS4A, y K2040R y S2204I en NS5A. La construcción de replicón 1b-Con-1 es idéntica a la del replicón 1a-H77, excepto que los 5' y 3' NTRs y la región de codificación NS3-NS5B puede ser derivada de la cepa 1b-Con-1 (Blight y asociados, Science (2000) 290(5498): 1972- 1974), y las mutaciones de adaptación son E1202G y T1280I en NS3 y S2204I en NS5A. Pruebas de compuesto de replicón Se pueden mantener líneas de célula de replicón en un medio Eagles modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene 100 lU/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), 200 mg/ml de G418 (Invitrogen) y suero de bovino fetal al 10% (v/v) (FBS). Las células que contiene un replicón se pueden sembrar en placas de 96 depósitos en una densidad de 5000 células por depósito en 100 µ? de DMEM que contiene FBS al 5%. Al siguiente día, el compuesto puede ser diluido inicialmente en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una reserve de 200x del inhibidor en una serie de 8 diluciones de log-mitad. Las series de dilución posteriormente pueden ser diluidas 100 veces en el medio que contiene FBS al 5%. Se pueden agregar cien microlitos de medio con el inhibidor a cada depósito de la placa de cultivo celular durante la noche que ya contiene 0 µ? de DMEM con FBS al 5%. En ensayos en donde el efecto de enlace de proteína en el Inhibidor es evaluado, se puede reemplazar el medio procedente de las placas de cultivo celular durante la noche con 200 µ? de DMEM que contiene plasma humano al 40% (Innovative Research) más FBS al 5%, así como compuesto. Las células pueden ser crecidas durante 4 días en incubadores de cultivo de tejido. Los efectos de inhibición de los compuestos contra los replicones pueden ser determinados midiendo ya sea el nivel de luciferasa o ARN HCV. El ensayo de luciferasa puede llevarse a cabo utilizando el Equipo del Sistema de Ensayo de Luciferasa (Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante. En síntesis, el medio de cultivo celular se elimina y los depósitos se lavan con 200 µ? de solución salina amortiguada con fosfato. A cada depósito se le agrega amortiguador de Lisis Pasiva (Promega, Wl) y las placas se incuban durante 30 minutos con movimiento para lisar las células. Se agrega solución de luciferina (50 µ?, Promega) y la actividad de luciferasa se mide con el luminómetro Víctor II (Perkin-Elmer). Para determinar los niveles de ARN HCV, se pueden llevar a cabo extracciones de ARN utilizando el Equipo de CelIsDirect (Invitrogen), y se puede medir el número de copias ARN HCV utilizando el sistema PCR Superscript III Platinum One-Step qRT-PCR (Invitrogen) y cebadores específicos de la región no traducida HCV 5'. Se puede determinar la citotoxicidad a través del ensayo colorimétrico de bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio (MTT), como se indica a continuación. Las células de replicón se revisten en placas de 96 depósitos (4000 células por depósito), al siguiente día las diluciones del compuesto son agregadas como en el ensayo de actividad, y las células son crecidas en la presencia de inhibidores durante 4 días. La solución MTT es diluida en DMEM que contiene FBS al 5% y 60 µ? de la solución se agrega a las células. Después de 4 horas, las células son solubilizadas mediante la adición de 30 pl de SDS (20% en 0.02 N HCI). Las placas se incuban durante la noche y se puede medir la densidad óptica en 570 nm. Para determinar el EC50 y TD50 de los compuestos, se puede analizar los datos de luciferasa, inhibición de ARN y MTT utilizando el software GraphPad Prism 4 (ecuación: respuesta-dosis sigmoidal -pendiente variable).

Mutantes en replicones temporal Las mutaciones detectadas en estudios de selección de resistencia, pueden ser introducidas en construcciones de replicón temporal tipo silvestre con base en los genotipos 1a-H77 y 1b-N. Ambos replicones son construcciones sub-genómicas, bicistrónicas que contienen un reportero de luciferasa de luciéARNga similar a los descritos anteriormente, pero no contienen un marcador seleccionable Neo, y por consiguiente son adecuados para ensayos de réplica temporal.

El replicón 1a-H77 para el ensayo temporal, difiere en forma adicional del replicón en la línea de célula estable en que contiene de NS2 a NS5B en el segundo cistrón. El replicón de cepa 1b-N, contiene de NS3 a NS5B en el segundo cistrón, con mutaciones de adaptación E1202G en NS3 y S2204I en NS5A. Se puede llevar a cabo la mutagénesis utilizando un equipo de mutagénesis dirigido al sitio Stratagene QuikChange XL II. Las secuencias de los mutantes pueden ser confirmadas, los plásmidps pueden ser linealizados con la enzima de restricción Xba I y utilizados como plantilla para reacciones de transcripción in vitro para elaborar un ARN de replicón mutante para transcripciones temporales. Se puede llevar a cabo la transcripción in vitro con el equipo T7 Megascript (Ambion).

Se pueden llevar a cabo transfecciones de replicón temporales esencialmente como se describe en la Publicación de Mo y asociados, (Antimicrob Agents Chemother (2005) 49(10):4305-4314) con modificaciones ligeras. Se pueden utilizar 15 microgramos de ARN de plantilla para electroporar 3 x 106 células en un volumen de 200 µ? en una cubeta de 0.2 cm. Las células utilizadas para transfecciones temporales, pueden ser células Huh7 obtenidas curando las células que contienen replicón con IFN (Mo y asociados, supra). La electroporación se puede realizar con un Gene Pulser II (Bio-Rad, CA) en 480V y 25 iF , utilizando dos pulsos manuales. Las células transfectadas pueden ser diluidas a 7.5 x 104 células/ml y revestidas en placas de 96 depósitos en 7.5 x 103 células por depósito en DMEM con FBS al 5% y 100 lU/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen). Cuatro horas después de la transfección, se recolectó una placa para medición de luciferasa; esta placa puede proporcionar una medida de la cantidad de ARN de entrada que puede ser traducida, y por lo tanto, la medida de la eficiencia de transfección. Para las placas restantes, se pueden agregar diluciones en serie de compuestos de prueba en DMSO (0.5% de concentración final de DMSO), y las placas se incuban durante 4 días.

Los compuestos de ejemplo de la presente invención fueron probados con respecto a sus actividades anti-HCV. Muchos de los compuestos probados mostraron actividades anti-HCV inesperadas, incluyendo excelentes actividades en ensayos bioquímicos contra proteasas HCV que representan diversos genotipos HCV, actividades superiores en ensayos de replicón HCV estándar incluyendo actividad contra cepas HCV 1a-H77 y 1b-con1 en la ausencia o presencia de plasma humano al 40%, y/o excelentes actividades en ensayos de replicón temporal contra mutantes resistentes a fármacos en un número de diferentes fondos genéticos HCV.

Los contenidos de todas las referencias (incluyendo referencias de la literatura, patentes emitidas, solicitudes de patente publicadas y solicitudes de patente también pendiente mencionadas a lo largo de la presente solicitud, están incorporadas de manera expresa, en sus totalidades a la presente invención como referencia. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados, están de acuerdo con el significado comúnmente conocido para un experto en la técnica.

Los expertos en la técnica reconocerán, o tendrán la capacidad de confirmar, utilizando no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes de las modalidades específicas de la presente invención aquí descritas. Dichos equivalentes están proyectados para estar comprendidos en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula I o G: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde: J está ausente, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(0)-, -C(S)-, -C( = NR4)-, -S(O)-, -S(02)-, o -N(R3)-; A es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, que contiene cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o carbocíclico opcionalmente sustituido; Cada Ri se selecciona independientemente de (i) halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -N02, -OR4, -SR4, -SOR4, - S02R4i -N(R3)S(02)-R4, -N(R3)S(02)NR3R4, -NR3R4, -C(0)OR4, - C(0)R4, -C(0)NR3R4> o -N(R3)C(0)R4; (¡i) arilo opcionalmente sustituido; (iii) heteroarilo opcionalmente sustituido; (iv) heterocíclico opcionalmente sustituido; (v) carbocíclico opcionalmente sustituido; o (vi) alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; G es -E-R5; en donde E está ausente; alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; o -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)C(0)-, -N(R3) C(0)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(0)S(Óp)-, o -C(0)N(R3)S(Op)-; p es 0, 1 ó 2; R5 es H; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 y R cada uno son seleccionados independientemente en cada surgimiento de los siguientes: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbocíclico opcionalmente sustituido; o hidrógeno; L está ausente o es seleccionado de alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido o alquinileno opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; Y es N o -C(R")-; en donde A, R-i , R' y/o R" se pueden tomar juntos para formar un anillo; j = 0, 1 , 2, 3 ó 4; k= 0, 1, 2 6 3; m = 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y zzzz denota un enlace simple o doble de carbono-carbono en donde, si Y es N, entonces R' es heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o carbocíclico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos fusionados y en donde R' no es en donde, si Y es -C(R")-, entonces R' y R" tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen forman un anillo de arilo o heteroarilo, en donde cada anillo es opcionalmente sustituido; siempre y cuando el compuesto no sea (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

2. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque R' es H, Y es N, y en donde k = 3, j = l y L está ausente.

3. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque R1 es hidrógeno o halógeno, E es -NHS(O)- o -NHS(02)-, y R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido.

4. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque J es -C(O)- y A es -CT-CB alquilo opcionalmente sustituido, que contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, -Ci-C8 alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C3-C12 cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -C3-C12 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

5. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque Y es -C(R")-, y R' y R" juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo de arilo o heteroarilo, en donde cada anillo es opcionalmente sustituido y en donde k = 3, j = l y L están ausentes.

6. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque es hidrógeno o halógeno; E es -NHS(O)- o -NHS(02)-, y R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido.

7. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque J es -C(O)- y A es -Ci-C8 alquilo opcionalmente sustituido, que contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, -Ci-C8 alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C3-C12 cicloalquilo opcionalmente sustituido, o -C3-C12 heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

8. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque R' y R" juntos forman un arilo opcionalmente sustituido.

9. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque R' y R", y los átomos a los cuales se unen cada uno, forman un arilo el cual es sustituido por (R2)x, en donde cada R2 es seleccionado independientemente de (i) halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -N02, -OR , - SR4, -SOR4, - SO2R4, -NHS(02)-R4, -NHS(02)NR3R4, -NR3R4, -C(0)OR4, -C(0)R4, -C(0)NR3R4, o -N(R3)C(0)R4; (ii) arilo opcionalmente sustituido; (iii) heteroarilo opcionalmente sustituido; (iv) heterocíclico opcionalmente sustituido; (v) carbocíclico opcionalmente sustituido; o (iv) alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0,1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; y x es 1 ,1 , 2, 3, ó 4.

10. El compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, caracterizado porque R1 es hidrógeno o halógeno; E es -NHS(O)- o -NHS(02)-, y R5 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, o imidazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido.

11. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, seleccionado de los siguientes: (2) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(isonicotinamido)-5, 6-dioxo- 1,2,3, 5, 6,7,8, 9, 10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (3) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido)-5, 16-dioxo- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,13a, 14, 14a, 155, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (4) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metihsoxazol-3-carboxamida; (5) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5, 16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,1 1,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahid rocíelo propa[e]pirrolo[1 ,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (6) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)isoxazol-5-carboxamida; (7) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropMsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiazol-4-carboxamida; (8) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H- pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13á,14 ,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (9) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxal¡n-2-iloxi)-N-(cicloprop¡lsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimidina-4-carboxamido)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahid rociclop ropa [e] pirro lo[1, 2-a][1,4]diazaciclopentadec¡na-14a-carboxamida; (10) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxal¡n-2-iloxi)-N-(c¡cloprop¡lsulfonil)-6-(1,3-dimet¡l-1H-p¡razol-4-carboxamido)-5,16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahid rociclop ropa[e]pirrolo[1, 2-a][1,4]diazac¡clopentadecina-14a-carboxamida; (11) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(3-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahid rociclop ropa [e]pirrolo[1, 2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (12) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadeca hidrociclop ropa [e] pirro I o[ 1 , 2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-¡lcarbamato de ter-butilo; (13) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida; (14) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofiiran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5, 16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15,16,16a-h exadeca hidrociclop ropa [e] pirro I o [ 1 , 2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (15) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofiiran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1 - me ti 1-1 H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a ,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (16) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirTolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; y (17) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-iloxi)-N-(cicloprop¡lsulfonil)-5, 16-dioxo-6- (pirimidina-4-carboxamido)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,133,14,143,15,16,163-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-l 4a-carboxamida.

12. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, seleccionados de los siguientes: (24) (2R,6S,13aS,143R,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1 ,2, 3,5,6, 7,8,9, 10, 1,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diaz3ciclopentadecin-6-ilcarbam3to de ter-butilo; (25) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)- 5,16-dioxo-2-(fenantridinT6-iloxi)-6-(pirazin3-2-c3rbox3mido)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,163-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (26) (2R,6S,133S,143R,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilc3rb3moil)-5, 16-dioxo-2-(fen3ntridin-6-iloxi)- 1 ,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1,13a, 14, 143, 15, 16,163-hexadecahidrocicloprop3[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopent3decÍn-6-ilc3rb3mato de ciclopentilo; (27) (2R,6S,13aS,143R,163S,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6- (5-metil-1H-pirazol-3-carboxam¡do)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-¡lox¡)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (28) N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (cicloprppilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida; (29) (2R.6S.13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfon¡l)-6- (5-met¡lp¡razina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantGidin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (30) N-((2R,6S.13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiazol-5-carboxamida; (31) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6- (2-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (32) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)- 5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-Moxi)-6-(piridazina-4-carboxamido)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (33) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)- 5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-(pirimidina-4-carboxarnido)- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a, 14, 14a ,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (34) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6- (1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxamido)-5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a ,14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (35) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6- (2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5, 16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]-diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (36) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6- (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 , 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (37) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2-fluorofenantridin-6-iloxi)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo; (38) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamo¡l)-2-(2,9-difluorofenantr¡din-6-¡lox¡)-5,16-dioxo-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a ,15, 16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo; (39) (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a- (ciclopropilsulfon¡lcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadecahidrociclopropa[e]p¡rrolo[1 ,2-a][1 ,4]d¡azaciclopentadec¡n-6-ilcarbamato de ter-butilo; (40) (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)octadecahidrociclopropa[e]p¡rrolo[1,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentilo; y (41) (2R,6S,13aR,14aR,16aS)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-i I ox ¡ ) - 14a-(tiofen-2-ilsulfonilcarbamoil)octadecahidrociclopropa[e]pirrolo[ ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo.

13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en combinación con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un método para tratar una infección viral en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo.

15. Un método para producir un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde el método comprende el paso de hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II: (II); en donde, J está ausente, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R3)-C(0)-, -C(S)-, -C( = NR4)-, -S(O)-, -S(02)-, o -N(R3)-; A es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, o carbocíclico opcionalmente sustituido; G es -E-R5; en donde E está ausente; alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; o -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)C(0)-, -N(R3) C(0)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(0)S(Op)-, o -C(0)N(R3)S(Op)-; p es 0, 1 ó 2; R5 es H; alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; carbocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R3 es seleccionado independientemente en cada surgimiento de los siguientes: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbocíclico opcionalmente sustituido; o hidrógeno; L está ausente o es seleccionado de alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido o alquinileno opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 6 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; j = 0, 1, 2, 3 ó 4; k= 0, 1 , 2 ó 3; m = 0, 1 ó 2; y nrrz denota un enlace simple o doble de carbono-carbono; y LG es un grupo de partida; con un compuesto de la fórmula III: (ni); en donde: cada Ri es seleccionado independientemente de (i) halógeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -N02, -OR4, -SR4, -SOR4, -S02R4, -N(R3)S(0)2-R4, -N(R3)(S02)NR3R4, -NR3R4, -C(0)OR4, -C(0)R4, -C(0)NR3R4, o -N(R3)C(0)R4; (ii) arilo opcionalmente sustituido; (iii) heteroarilo opcionalmente sustituido; (iv) heterocíclico opcionalmente sustituido; (v) carbocíclico opcionalmente sustituido; o (vi) alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; R3 y R4 cada uno son seleccionados independientemente en cada surgimiento de los siguientes: alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocíclico opcionalmente sustituido; carbocíclico opcionalmente sustituido; o hidrógeno; n es 0, 1 , 2, 3, ó 4 Y es N o C(R"); en donde A, R' y/o R" pueden ser tomados juntos para formar un anillo; en donde si Y es N, entonces R' y/o R" es heterocíclico opcionalmente sustituido, carbocíclico opcionalmente sustituido, y comprende dos o más anillos fusionados, y en donde R' no es En donde si Y es -C(R")-, entonces R' y R" tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo de arilo o heteroarilo, en donde cada anillo es opcionalmente sustituido; siempre y cuando el compuesto no sea (2R.6S, 13aS,14aR, 16aS,Z)-2-(3-(benzo[d]t¡azol-2-il)quinoxalin- 2-iloxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5, 16-dioxo- 1 ,2,3,5,6,7,8,9,10,11 ,13a,14,14a, 15,16,16a- hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1 ,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ter-butilo; para producir de este modo un compuesto de la fórmula I.

16. Un método para preparar un compuesto de la fórmula I tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en donde el método comprende desproteger el cual posteriormente se hace reaccionar con H-G para formar el compuesto, en donde PGN es un grupo de protección amino y PGC es un grupo de protección de ácido carboxílico.