TW201139437A - 1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of the same as HIV integrase inhibitor - Google Patents

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TW201139437A
TW201139437A TW100106352A TW100106352A TW201139437A TW 201139437 A TW201139437 A TW 201139437A TW 100106352 A TW100106352 A TW 100106352A TW 100106352 A TW100106352 A TW 100106352A TW 201139437 A TW201139437 A TW 201139437A
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Susumu Miyazaki
Yuki Bessho
Kaoru Adachi
Seiji Kawashita
Hirotaka Isoshima
Kengo Oshita
Shunichi Fukuda
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Japan Tobacco Inc
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Description

201139437 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於作為抗猜藥劑之新穎！ 3 4 8
趟四及人鱗衍生物、其醫藥上可接受之 二^广劑合物(油ate)。此外，本發縣關於包括1衍 生物或醫藥上可接受之鹽、或其_合物，以及醫藥上可 接受之载劑的醫藥組成物；包括作為活性成分之其衍生物 或醫樂上可接受之鹽、或其溶劑合物的抗_筚劑、腿 整合酶抑制劑等；包括其衍生物或醫藥上可接受之鹽、或 其溶劑合物n❹種其他抗HIV活性㈣之組合的 抗HIV藥劑；等等。 【先前技術】 屬於反轉錄病毒的HIV(人類免疫缺乏病毒（第一型）） 為AIDS的肇因（causative)病毒（後天免疫缺乏症候群）。 HIV以CD4陽性細胞群例如：輔助性τ細胞（helper τ cell)、巨噬細胞及樹狀細胞作為目標，摧毁這些免疫活性 細胞（immunocompetent cell)，導致免疫缺乏。 因此，於活體中消滅HIV或抑制其生長的醫藥劑能有 效預防或治療AIDS。 HIV於外殼（shell)中具有二分子rNa基因，外殼係由 套膜蛋白（envelope protein)包覆。該RNA編碼數種病毒 特有的酵素（蛋白_： (protease)、反轉錄酶（reverse transcriptase)、整合酶。經轉譯的反轉 錄酶及整合酶存在於外殼中’而蛋白酶存在於外殼内部及 322824 4 201139437 外部。
HIV接觸且侵入宿主細胞，導致病毒脫殼 Omcoating)，且釋放譏及整合酶等之複合物進入細胞 質。由反轉錄酶從腿轉錄出_且產生全長的雙股DNA。 DNA移動進入宿主細胞的細胞核且由整合酶將其併入宿主 的DNA。併入的DNA由宿主的聚合酶轉變為_A，藉由HIV 蛋白酶等而由5亥mRNA合成各種形成病毒所需之蛋白質，最 後形成病毒，粒’該病毒顆粒之後進行出芽及其釋出。 此等病毒專一性酵素被認為對於HIV生長係必要的。 此等酵素以作為發展抗病毒_之標的而㈣注意，且已 研發出數種抗HIV藥齊j。 例如，作為反轉錄酶抑制劑的齊多夫定 (zidovudine)、地丹諾辛（didan〇sine)、拉脈優錠 (1⑽iVUdine)等已上市，而節地那韋（indinavir)、奈非那 韋（nelfinavir)等則係作為蛋白酶抑制劑。 此外已採用組合使用此等醫藥劑的多i藥物組合療 法（通常亦稱為HAART(高活性抗反轉錄病毒療法））。例如： 已於臨床實務上應用3種藥劑組合療法，其使用：取自反 轉錄酶抑制劑（齊多夫定與拉脈優錠，或泰諾福韋 (tenofovir)與恩曲他濱（emtricitabine))的兩種藥劑；以 及，非核酸反轉錄酶抑制劑（依法t恩茨（efavirenz))，或
是蛋白酶抑制劑（°各匹那韋（lopinavir)、夫沙那韋 (fosamprenaviO或阿扎那韋（atazanavir))組合利托那韋 (ritonavir) ’等等。此多重藥物組合療法正成為治療AIDS 5 322824 201139437 的主流。 然而，已知這些藥劑中有部分會造成副作用如：肝功 能衰竭、中樞神經障礙（例如：眩暈）等。此外，獲得對醫 藥劑的抗性亦造成問題。更嚴重的是，已知在多重藥物組 合療法中已有表現多重抗藥性的ΗIV出現。 在這樣的情況下，需要進一步研發新穎醫藥劑，特別 是期望根據新機制研發抗HIV藥劑，其中，因反轉錄病毒 所特有的整合酶為HIV生長的必需酵素，故期望研發出具 ® 有整合酶抑制活性的抗HIV藥劑。 【發明内容】 發明欲解決之問題 由迄今之藥理研究及臨床結果所得之發現可知，抗HIV 藥劑對預防或治療AIDS有效，尤其是具有整合酶抑制活性 的化合物可成為有效的抗HIV藥劑。 因此，本發明之目的為提供具有抗HIV活性之化合 ^ 物，特別是具有整合酶抑制活性的化合物。 本發明人已進行密集的研究，意欲發現具有抗HIV作 用之化合物，尤其是具有整合酶抑制作用的化合物，並已 完成本發明。 更具體地，本發明係提供下列者。 [1] 一種下式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或 其溶劑合物（於本說明書中有時縮寫為「本發明之化合 物」）： 6 322824 [I] 201139437
其中， R1為 (i)Ch烷基，其視需要經選自下列之丨至5 同的取代基所取代： (〇 〇3-8壤烧基，以及 (ii) 0-6烷氧基， (2) C3-8環烧基，或 (3) 飽和單環雜環基’其除了碳原子外含有 氮原子、氧原子及硫原子之雜原子， R2、R3、R4及R5係相同或不相同且各自為 (1)氫原子， 個相同或不相 至3個選自 (2)羧基， ⑶-關V，其中’㈣係相同或不 (i)氫原子， 4 (ii) Cm烷基，視需要經選自下列群組B 相同或不相同的取代基所取代，& (iii) 〇3-8壞烧基，或 之1至5個
Ra及Rb視需要和減結錢原子—起形錢和單環雜 環’其除了碳原子及一個說原子外，視需要地含有1至5 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視需要經選 322824 7 201139437 自下列群組B之1至5個相同或不相同的取代基所取代， (4) Cm烷基，其視需要經選自下列群組A之1至5個相同 或不相同的取代基所取代，或 (5) 氰基， 或 R2及R3，或R4及R5係視需要地與相鍵結之碳原子一起形成 i) C3-8環烧，或 ii) 飽和單環雜環，其除了碳原子外含有1至6個選自氮 胃 原子、氧原子及硫原子之雜原子， 其中，R2、R3、R4及R5不同時為氫原子， R6為 (DG-6烷基，視需要經1至5個相同或不相同的鹵素原子 所取代， (2) (^-6烷氧基， (3) 鹵素原子，或 φ (4) C3-8環烷基， Y為 (1) CH ，或 (2) 氮原子， m為1至5的整數，且當m為2至5的整數，則各R6可相 同或不相同，以及 η為1至3的整數， 群組A : (a) -C0-NRA1RA2 8 322824 201139437 其中，RA1及RA2係相同或不相同且各為 (i) 氫原子， (ii) C!-6烷基，其視需要經選自下列群組B之1至5 個相同或不相同的取代基所取代，或 - (iii) C3-8環烧基，或 RA1及RA2視需要和相鍵結之氮原子一起形成飽和單環 雜環，其除了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有1至 3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視需要經 選自下列群組B之1至5個相同或不相同的取代基所取代， (b)羥基， (C) Cl-6烧氧基， (d) Cl-6炫氧基-Cl-6院氧基， (e) 氰基， (f) -NRA3RA4 其中，RA3及RA4係相同或不相同且各為 (i) 氫原子， (ii) G-6烷基， (iii) Ch烷基-羰基，或 (iv) Ci-6燒基-續隨基^或 1^3及RA4視需要和相鍵結之氮原子一起形成雜環，其除 了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有1至5個選自氮 原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視需要經1或2個酮 基取代， (g) 羧基， 9 322824 201139437 (h) Cm烷基-磺醯基，以及 (i) G-6烷基-羰基； 群組B : (a) 經基， (b) G-6烷氧基， (C) Cl-6烧氧基-Cl-6烧基’ (d) C3-8環烷基，以及 (e) 酿1基。 • [2]上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合 物，其中，R1為Ci-6烷基’其視需要經選自下列之1至5 個相同或不相同的取代基所取代 (i) C3-8環烷基，以及 (ii) 烷氧基。 [3]上述[2]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合 物，其中，R1為Ci-6烷基。 φ [4]上述[2]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合 物，其中，R1為經C3-8環烧基取代之Cn烧基。 [5] 上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合 物，其中，R1為C3-8環烷基。 [6] 上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合 物，其中’^、^、^及^中之一者為一⑺-肫^ 其中，R及Rb係相同或不相同且各自為 (i) 氫原子， (ii) G禮基，其視需要經選自群組B之t至5個相 322824 201139437 同或不相同的取代基所取代，或 (iii) C3-8環烷基，或
Ra及Rb視需要和相鍵結之氮原子一起形成飽和單環雜 環，其除了奴原子及一個氮原子外，視需要地含有1至5 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，直視需要經選 自群組B之1至5個相同或不相同的取代基所取代。
[7] 上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合 物’其中，R2、R3、R4及R5之一者為視需要經選自群組a 之1至5個相同或不相同的取代基所取代之Ci 6烷基。 [8] 上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合 物，其中’ R6為鹵素原子。 [9] 上述⑴之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合 物，其中，Y為CH。 ° [10] 上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽 合物’其中，Y為氮原子 一 [11] 上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽 合物’其中，m為1或2 / [12]上述[1]之化合物或其醫 合物’其中，η為1。 藥上可接受之鹽、或其溶劑 [13]上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或 合物，該化合物係如下式[卜丨]所示 '、4 322824 11 201139437
其中， R11為 (DCh烧基’其視需要經選自下列之！至5個相同或不相 同的取代基所取代
(i) C3-8環烧基，以及 (ii) Ci-6烧氧基，或 (2) C3-8環烷基， R 、R 、R及R係相同或不相同且各自為 (1) 氮原子， (2) -C0-NRaRb 其中，R及Rb係相同或不相同且各自為 (i) 氫原子， (ii) C!-6烷基，其視需要經選自群組B之丨至5個相 同或不相同的取代基所取代，或 (iii) C3-8環烷基，或 μ R及Rb視需要和減結之氮原子_起形錢和單環雜 ¥，其除了碳原子及-個氮原子外，視需要地含有丨至5 個選自氮軒、氧原子及硫原子之㈣子，且視需要經選 自群組B之1至5個相同或不相同的取代基所取代，或 ⑶Cl-6统基，其視需要經選自群組A之1至5個相同或不 12 322824 201139437 相同的取代基所取代， 其中，R21、R31、R41及俨不同時為氫原子， R61為鹵素原子，以及 R62為氫原子或鹵素原子。 [14]上述[13]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑 合物，其中，R21為視需要經選自群組八之^⑽相同或 不相同的取代基所取代之Cm烷基，以及 R31、R41及R51各為氫原子。 籲[15]上述[13]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劍 合物，其中，尺21為Cm烷基，以及 八 R31、R41及R51各為氫原子。 [16]上述[13]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑 合物，其中，R41為視需要經選自群組人之i至5個相同或 不相同的取代基所取代之Cm烷基，以及 R21、R31及R51各為氫原子。 φ [17]上述[13]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑 合物’其中’ R21為視需要經選自群組A之1至5個相同或 不相同的取代基所取代之Cl_6烷基， R為Cl-6烧基，以及 R31及R51各為氫原子。 [18]上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑 合物’該化合物係如下式[1_2]所示： 13 322824 201139437
其中， R為Ci-6烧基’其視需要經選自下列之 相同的取代基所取代 至5個相同或不 (i) C3-8環炫基，以及
(ii) Cm烷氧基， R22、R32、R42及R52係相同或不相同且各自為 (1) 氫原子， (2) -C0-NRaRb 其中，1^及Rb係相同或不相同且各自為 (i) 氫原子， (ii) 一燒基，其視f要經選自群組k丄至5個相 同或不相同的取代基所取代， (iii) C3-8環烷基，或 ㈤RlKb視需要和相鍵結之氮軒—起形成飽和單環雜 裱，其除了碳原子及-個氮原子外，視需要地含有】至5 、氧軒絲料之雜原子，且視需要經選 自群組B之1至5個相同或不相同的取代基所取代，或 (3) C,-6烧基，其視需要經選自群組A之ι至$個相同或不 相同的取代基所取代， 其中m2及同時為氨原子， 322824 14 201139437 R63為_素原子，以及 R為氫原子或鹵素原子。 [Η]上述[18]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑 合物’其中，R42為-C0-NRaRb， 其中，Ra及Rb和相鍵結之氮原子一起形成飽和單環雜 %，其除了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有丨至5 個選自氮原子、氧原子及硫料之雜原子，且視需要經選 自群組B之1至5個相同或不相同的取代基所取代， R52為Ci-6烧基，以及 R22及R32各為氫原子。 [20]上述⑴之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其 合物，該化合物係如下式所示：
[21]上述[1]之化合物或其醫 合物，該化合物係如下式所示
ch3 藥上可接受之鹽、或其溶劑 或其溶劑 [22]上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽、 322824 15 201139437 合物，該化合物係如下式所示：
、或其溶劑 [23]上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽 合物，該化合物係如下式所示：
[24]上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽 合物，該化合物係如下式所示： OH O CH3 I I I | 、或其溶劑
H3 ο——C
[25]上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽 合物，該化合物係如下式所示： 、或其溶劑
16 322824 201139437 或其溶劑 [26]上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽 合物，該化合物係如下式所示：
[27]上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽 合物，該化合物係如下式所示： 或其溶劑
[28]上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽 合物，該化合物係如下式所示： 或其溶劑
[29]上述[1]之化合物或其醫藥上可接受之鹽 合物，該化合物係如下式所示： 或其溶劑 17 322824 201139437
[30] —種醫藥組成物，包括上述[1]至[29]中任一者之化 合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，以及醫藥上 可接受之載劑。 [31] —種抗HIV藥劑，包括作為活性成分之上述[1]至[29] ® 中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。 [32] —種HIV整合酶抑制劑，包括作為活性成分之上述[1] 至[29]中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶 劑合物。 [33] —種抗HIV藥劑，包括上述[1]至[29]中任一者之化 合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，並與一或多 種其他抗HIV活性物質組合者。 φ [34] —種上述[1]至[29]中任一者之化合物或其醫藥上可 接受之鹽、或其溶劑合物作為製造抗HIV藥劑之用途。 [35] —種上述[1]至[29]中任一者之化合物或其醫藥上可 接受之鹽、或其溶劑合物作為製造HIV整合酶抑制劑之用 途。 [36] —種預防或治療哺乳類HIV感染疾病的方法，包括對 該哺乳類投予有效量之上述[1]至[29]中任一者之化合物 或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。 [37] 上述[36]之方法，復包括對該哺乳類投予有效量之一 18 322824 201139437 或多種其他抗HIV活性物質。 [38] —種於哺乳類抑制HIV整合酶的方法，包括對該哺乳 類投予有效量之上述[1]至[29]中任一者之化合物或其醫 藥上可接受之鹽、或其溶劑合物。 [39] 一種抗HIV組成物，包括上述至[29]中任一者之 化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物，以及醫藥 上可接受之载劑。
[40] 一種抑制HIV整合酶之醫藥組成物，包括上述[1]至 [29]中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑 合物’以及醫藥上可接受之載劑。 [41] —種商業包裝，包括上述[30]之醫藥組成物，以及與 其相關之說明文件，說明該醫藥組成物可以或應該使用於 治療HIV。 [42] —種套組，包括上述[30]之醫藥組成物，以及與其相 關之°兒明文件’說明該醫藥組成物可以或應該使用於治療 HIV。 發明之欵果 HIV *本^明之化合物，作為具有HIV整合酶抑制活性之抗 #樂劑’可成為對預防或治療HIV感染或AIDS有效之醫 藥劑。& 此夕卜’藉由與其他抗HIV藥劑如蛋白酶抑制劑、反 =酶抑制劑等之組合，其可成為更有效之抗hiv藥劑。 =外，對整合酶專一具有高抑制活性，其可成為對人體安 王之具較少副作用的醫藥劑。 【實施方式】 322824 19 201139437 [具體例之描述] 本說明書中所用之各取代基及各部分（moiety)的定義 係如下所述。 「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 「Cm烷基」為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 較佳為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。特定實例 包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基、異戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二 ® 曱基丙基、2, 2-二曱基丙基、1-乙基丙基、己基等。 「0-6烷氧基」為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷 氧基，較佳為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。 特定實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。 「Cu烷氧基-Ch烷基」係其中烷氧基部分為如上所定 義之「Cl-6院氧基」，而烧基部分為如上所定義之「Cl-6烧基」 φ 者。較佳的G-6烷氧基-G-6烷基為其中烷氧基部分為具有1 至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，而烷基部分為具有1 至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基者。Cw烷氧基-Ci-6烷基的 實例包括曱氧基曱基、曱氧基乙基、曱氧基丙基、甲氧基 丁基、曱氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基曱基、乙氧基乙 基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、乙氧基戊基、乙氧基己基、 丙氧基曱基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丙 氧基戊基、丙氧基己基、丁氧基曱基、丁氧基乙基、丁氧 基丙基、丁氧基丁基、丁氧基戊基、丁氧基己基、戊氧基 20 322824 201139437 曱基、戊氧基乙基、戊氧基丙基、戊氧基丁基、戊氧基戊 基、戊氧基己基、己氧基曱基、己氧基乙基、己氧基丙基、 己氧基丁基、己氧基戊基、己氧基己基等。 「G-6烷氧基-G-6烷氧基」係其中烷氧基部分為如上所 定義之「G-6烷氧基」，較佳為具有1至4個碳原子的直鏈 或支鏈烷氧基者。Cm烷氧基-G-6烷氧基的實例包括曱氧基 曱氧基、曱氧基乙氧基、曱氧基丙氧基、曱氧基丁氧基、 曱氧基戊氧基、曱氧基己氧基、乙氧基曱氧基、乙氧基乙 ^ 氧基、乙氧基丙氧基、乙氧基丁氧基、乙氧基戊氧基、乙 氧基己氧基、丙氧基曱氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧 基、丙氧基丁氧基、丙氧基戊氧基、丙氧基己氧基、丁氧 基甲氧基、丁氧基乙氧基、丁氧基丙氧基、丁氧基丁氧基、 丁氧基戊氧基、丁氧基己氧基、戊氧基曱氧基、戊氧基乙 氧基、戊氧基丙氧基、戊氧基丁氧基、戊氧基戊氧基、戊 氧基己氧基、己氧基甲氧基、己氧基乙氧基、己氧基丙氧 φ 基、己氧基丁氧基、己氧基戊氧基、己氧基己氧基等。 「G-6烷基-羰基」係其中烷基部分為如上所定義之「Cw 烷基」，較佳為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基之烷 基-羰基。其實例包括曱基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異 丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三 丁基羰基、戊基羰基、異戊基羰基、1, 1-二曱基丙基羰基、 己基叛基等。 「Ci-6烷基-磺醯基」係其中烷基部分為如上所定義之 「G-6烷基」，較佳為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷 21 322824 201139437 基之烧基-續酿基。其實例肖紅m μ 貝1夕』g括甲基磺醯基、乙基磺醯基、 丙基雜基、異丙基雜基、丁基伽基、異丁基續醯基、 第二丁基賴基、第三丁基•基、戊基續醯基、異戊基 績醯基、1’卜二甲基丙基_基、己基雜基等。 「C3-8環烧基」為具有^ ^ 〜u 8個，較佳為3至5個碳原 子的飽和環烷基，其實例包括 5内基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基等。 ’較佳為3至5個碳原子 、環丁烷、環戊烷、環己
「C3-8ϊ哀烧」為具有3至8個 的飽和環烷’其實例包括環兩梭 烷、環庚烷、環辛烷等。 雜」為除了碳原子外 Λ 7 7 卜含有1至6個選自氮原子、 氧原子及硫原子之雜原子的餉 ,« 耵铯和或不飽和（包含部分不飽 和及元全不飽和）早裱雜環，布 ^ ^ 次該等雜環的稠合環、或選自 本吻核及g燒之碳環_環的稠合環。 上述「除了碳原子外，合古， s有1至6個選自氮原子、氧 原子及硫料之雜原子的飽和單環雜環」的實例包括，除 了碳原子外，含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子 之雜原子的4至7員飽和單環雜環等。其特定實例包括四 氳0丫唉（aZetidine)、°比咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑 < ' m雜環戊烧、-氧雜硫雜環戍院 (l，3-〇xathi〇ran)、嚶唑啶、四氫噻唑（thiaz〇lidine)、 哌啶、哌哄、四氫哌喃、四氫噻喃（tetrahydr〇thi〇pyran)、 二氧雜環己烧、嗎琳、硫代嗎琳等。 上述「除了碳原子外’含有丄至6個選自氮原子、氧 22 322824 201139437 原子及硫原子之雜原子的不飽和（包含部分不飽和及完全 不飽# )單4雜環」的實例包括’除了碳原子外，含有1至 6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的4至7員不 飽和（包s。卩分不飽和及完全不飽和）單環雜環等。其特定 實例包括t各琳、吱味"塞吩、味哇、味唾淋“比唾 唾、㈣唾、嗟唾、異售嗤、u，4_三嗤、12,3一三吐、 四唑、1,3’4’二唑、U，4,二唑、1，3,4_噻二唑、u，4- 噻坐-夫占、吡啶、嘧啶、3, 4-二氫嘧啶、嗒畊、吡畊、 1，3, 5-三哄"比唑啉，唑啉、異噚唑啉、噻唑啉 唑琳、派喃等。 、 上述「該等雜環的稠合環，或選自苯、環戊院及環己 烷之碳環與雜環的稠合環」的實例包括十朵、異十朵 并味唾、㈣、苯并嗟唾、苯并咬喃、異苯并咬m 噎琳異喧琳、1，2~二氫異喧琳m ^^琳"曾琳 (cinnoline)、吹哄、啥咬（quin〇lizidine)、十令二、 二琳、=卜朵：、5, 6, 7, 8_四氫啥琳、I 2, 3, 4,氫啥 琳_，3；"本并二氧雜環戊烧、M-亞甲二氧基_、4>5_ 基。^喷(chr_ne)、異喷、I2,4_苯 班,：及R和相鍵結之氮原子一起形成之「飽和單環雜 %」是指除了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有1至 5個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的 核’其實例包括除了碳原子及-個氣原子外，視需要 "至5_如以3個，較佳為⑷選自氮 322824 23 201139437 ^子及硫原子之雜原子的4至7員（例如4至6員）飽和單 ，雜％等。飽和單環轉之特定實例包括轉例示於上述 ^了碳原子外，含有i至6個選自氣原子、氧原子及硫 雜原子的飽和單環雜環」者，除了碳原子及一個氣 雜I::其含有1 * 5個選自氛原子、氧原子及硫原子之 飽和單環雜環視需要經選自下列群組“工至^固（例 1至3個，較佳為！個）相同或不相同的取代基所取代。 和單=tR3”mRS和相鍵結之礙原子—_成之「飽 ^早㈣環」是指除了碳原子外，含有個選自氮原 括二=原:之雜原子的飽和單環雜環，其實例包 除了兔原子外’含有i至6個（例如1至3個，較佳為i )選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5至⑷ 轉等。胁單雜環之料實例包括該 〇例不於上遠除了碳原子外，含有個選自氮原 、乳原子及硫原子之㈣子的飽和單 環雜環相似者。 长」之飽和早 雜产由相鍵結之氮原子—起形成之「飽和單環 ;」疋指除了碳原子及一個氮原子外， 至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子二有1 雜環’其實例包括除了碳原子及一個氮原子，哀 含有1至3個(例如“固)選自氮 視而要地 雜原子的4至6貞飽和單環轉f。飽和單 '、子之 實例包括鮮_於上述「除了有-之特定 3有1至6個 322824 24 201139437 選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的飽和單環雜環」 者，除了碳原子及一個氮原子外，其視需要地含有1至3 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子。 飽和單環雜環視需要經選自下列群組B之1至5個相 同或不相同的取代基所取代。 由RA3及RA4和相鍵結之氮原子一起形成之「雜環」是 指除了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有1至5個選 自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的雜環，其實例包括 除了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有1至5個選自 氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的4至6員（例如5員） 單環雜環、8至10員（例如9員）稠合環狀雜環等。雜環之 特定實例包括該等例示於上述「雜環」者，除了碳原子及 一個氮原子外，其視需要地含有1至5個選自氮原子、氧 原子及硫原子之雜原子。 雜環係視需要經1或2個酮基取代。 R1之「飽和單環雜環基」是指除了碳原子外含有1至3 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的飽和單環雜環 基，其實例包括除了碳原子外含有1至3個（例如1個）選 自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5至6員飽和單環 雜環基等。飽和單環雜環基之特定實例包括衍生自該等例 示於上述「除了碳原子外，含有1至6個選自氮原子、氧 原子及硫原子之雜原子的飽和單環雜環」者之基團等，除 了碳原子外，其視需要地含有1至3個選自氮原子、氧原 子及硫原子之雜原子。其實例包括吡咯啶基、四氫呋喃基 25 322824 201139437 (例如3-四氫呋喃基）、四氫噻吩基、咪唑啶基、吡唑啶基、 1，3-二氧雜環戊基、1，3-氧雜硫雜環戊基、曙唑啶基、四 氫嘆β坐基、娘咬基、D辰哄基、四氫派喃基、四氫售喃基、 二氧雜環己基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。 「群組Α」包括下列取代基（&)至（1)。 (a) -C0-NRA1RA2 其中’ RA1& RA2係相同或不相同且各為 (i) 氫原子， (ii) Ch烷基，其視需要經選自下列群組B之丨至5 個相同或不相同的取代基所取代，或 (iii) C3-8環烧基，或 畑R及R才見而要和相鍵結之氮原子一起形成飽和單環 雜環，其除了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有工至 3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視經 =自下列群組至5個相同或不相同的取代基所代， • (b)羥基， (c) G-6烷氧基， (d) Cl-6烧氧基-Cl-6烧氧基， (e) 氰基， ⑴-NRA3RA4 其中，RA3及RA4係相同或不相同且各為 (i) 氫原子， (ii) Ci-6烷基， (iii) Ci-6院基-幾基，或 322824 26 201139437 (iv) Ci-6烧基-續酿基，或 RA3及RA4視需要和相鍵結之氮原子一起形成雜環，其除 了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有1至5個選自氮 原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視需要經1或2個酮 基取代， (g) 羧基， (h) Ci-6烧基-績酿基’以及 (〇 Cl-6烧基-叛基。 ^ 「匕-6烷基，其視需要經選自群組A之1至5個相同或 不相同的取代基所取代」，係其中如上定義之「G-6烷基」 為視需要經選自如上定義之「群組A」的1至5個（例如1 至3個，較佳為1個）相同或不相同之取代基所取代者，包 括未經取代之Cl-6烧基。 「群組B」包括下列取代基（a)至（e)。 (a)羥基， _ (b) Cl-6烧氧基， (C) Cl-6烧氧基-Cl-6烧基， (d) C3-8環烷基，以及 (e) _基。 「G-6烷基，其視需要經選自群組B之1至5個相同或 不相同的取代基所取代」，係其中如上定義之「Ci-6烷基」 為視需要經選自如上定義之「群組B」的1至5個（例如1 至3個，較佳為1個）相同或不相同之取代基所取代者，包 括未經取代之G-6烷基。 27 322824 201139437 R及R，或ra1及R2之「飽和單環雜環，其視需要經 選自群組B之1至5個相同或不相同的取代基所取代」，是 才曰由R及R，或ra1及rA2，和相鍵結之氮原子一起形成之 如上定義的「飽和單環雜環」，係視需要經選自如上定義之 「群組B」的1至5個（例如1至3個，較佳為1個）相同 或不相同之取代基所取代，包括未經取代之飽和單環雜環。 上述式[I]中較佳的基團係如下所述。 R1為 (DCh烧基’其視需要經選自下列之1至5個相同或不相 同的取代基所取代 (i) C3-8環烷基，以及 (ii) Cm烷氧基， (2) C3-8環烧基，或 (3) 飽和單環雜環基，其除了碳原子外，含有1至3個選 自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子。 R1之較佳具體實施例為Cl_6烷基，其視需要經選自下列 之1至5個相同或不相同的取代基所取代 (i) C3-8環烷基，以及 (ii) Ci-6烧氧基。 R1之更佳具體實施例為0-6烷基。 R1之不同且更佳具體實施例為經C3-8環烷基取代之G-6 烧基。 R1之不同且較佳具體實施例為C3-8環烷基。 又’ R1之不同且較佳具體實施例為 28 322824 201139437 (1) C4基’其視需要經i至3個相同或不相同的产 烷基所取代， (2) C3-8環烷基， (3) 5至6員飽和單環雜環基，其除了碳原子外，含有^ 至3個（例如1個）選自氮原子、氧原子及硫原子之雜 等等。 、 其中，較佳為甲基、環丙基甲基、乙基、卜環丙基乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁1、 广二曱基丙基、2, 2-二甲基丙基、卜乙基丙基、環丙 環丁基、環戊基、四氫呋喃基（例如3_四氫呋喃基），等等。 R、R、R及R5係相同或不相同且各自為 (1) 氫原子， (2) 羧基， (3) -C0-NRaRb， 其中，Ra及Rb係相同或不相同且各自為 (i) 氫原子， (ii) Ch烷基，其視需要經選自上述群組B之丨至5 個相同或不相同的取代基所取代，或 (iii) C3-8環烧基，或 R及R視需要和相鍵結之氮原子—起形成飽和單環雜 環，其除了碳原子及-個氮原子外，視需要地含有i至5 個選自氮原子、氧好及硫原子之雜原子，且減要經選 自上述群組B之1至5個相同或不相同的取代基所取代， ⑷C,-6烧基，其視需要經選自上述群組A之i至5個相同 322824 29 201139437 或不相同的取代基所取代，或 (5)氰基。 於R2、R3、R4及R5之較佳具體實施例中，r2、r3、只4及 R5中之一者為-C0-NRaRb 其中，Ra及Rb係相同或不相同且各自為 (i) 氯原子， (ii) Ci-6烷基，其視需要經選自上述群組b之1至5 個相同或不相同的取代基所取代，或 (iii) C3-8環烷基，或
Ra及Rb視需要和相鍵結之氮原子一起形成飽和單環雜 環，其除了碳原子及—個氮原子外，視需要地含有工至5 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視需要經選 自上述群2組B之1至5個相同或不相同的取代基所取代。 4於^、R、R4及R5之另一較佳具體實施例中，R2、R3、 R及R中之一者為Cl 6烧基，其視需要經選自上述群組A 之1至5個相同或不相同的取代基所取代。 R2、R3、R4及R5另外的較佳具體實施例係分別示於下文。 作為R2，較佳為 (1) 氫原子， (2) 羧基， (3) -C〇-NRaRb， 其中，Ra& Rb係相同或不相同且各自為 (i) 氫原子，以及 (ii) 匕-6烷基，或 322824 30 201139437
Ra及Rb視需要和相鍵結之氮原子—起形成4至7員（例 如4至6員）飽和單環雜環，其除了碳原子及一個氮原子 外，視需要地含有！至5個(例如4 3個，較佳為】個) 選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子， ⑷Ch烧基，其視需要經選自下列之j至3個（例如i個） 相同或不相同的取代基所取代 (a) -C0-NRA1RA2 其中，R及RA2係相同或不相同且各為 (i) 氫原子，或 (ii) Ci-6烧基， (b) 羥基， (c) C!-6烷氧基， (d) Cm烷氧基-G-6烷氧基， (e) 氰基， (f) -NRA3RA4 • 其中，RA3及RA4係相同或不相同且各為 (〇氫原子， (ii) Cm烷基， (iii) Ci-6烧基-幾基’或 (iv) Ci-e烷基-磺醯基，以及 (S)緩基，以及 (5)鼠基。 作為R2，更隹為 (0氫原子， 322824 31 201139437 (2)羧基， (3) -C0-NRaRb > 不相同且各自為 其中，Ra及Rb係相同或 (i)氫原子， (ii)甲基， (ii’）乙基，
(ii’ ’）異丙基，或 (ii’’’）第三丁基，或 及R視④要和相鍵結之氮原子i形成選自四氮^ 唉、吡咯啶及嗎啉之飽和單環雜環， ⑷甲基、乙基或異丙基’其視需要經選自下列之 個（例如1個）相同或不相同的取代基所取代 (a) -C0-NRA1RA2 其中，相同衫相同且各為 (i)氫原子，或 _ (U)曱基， (b) 羥基， (c) 甲氧基， (c’）乙氧基， (c’ ’）異丙氧基， (d) 甲氧基乙氧基， (e) 氰基， ⑴-NRA3RA4 其中，RA3& RA4係相同或不相同且各為氫原子、甲美 322824 32 201139437 甲基幾基、異丙基魏其、哲 N丞叛暴第三丁基羰基、1，1-二甲基丙基 幾基或甲基石夤醯基，以及 (g)羧基，以及 (5)氰基。 作為R3 ’較佳為 (1)氫原子，以及 ⑵一烧基，其視需要經k燒氧基所取代。 作為R ’更佳為氫原子、甲基及甲氧基甲基。 作為R4 ’較佳為 (1) 氫原子， (2) 羧基， (3) -C0-NRaRb 其中’ RaARb係相同或不相同且各自為 (i)氫原子^ (11) Ch烷基’視需要經選自Cl_6烷氧基及c3_8環烷基 參之1至5個（例如1至3個，較佳為i個）相同或不相同的 取代基所取代，或 (iii) C3-8i^烧基，或
Rb視需要和相鍵結之氮原子一起形成飽和單環雜 % ’其係4至7員（例如4至6員）飽和單環雜環，其除了 碳原子及一個氮原子外，視需要地含有1至5個（例如1至 3個’較佳為1個）選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子， 且視需要經選自（a)羥基、（b)。6烷氧基、（c)Cl_6烷氧基_Ci 6 烧基及⑷嗣基之1至5個（例如i至3個，較佳為i個） 322824 33 201139437 相同或不相同的取代基所取代， (GCm烷基’其視需要經下列之1至5個（例如1至3個， 較佳為1個）相同或不相同的取代基所取代 (a) -C0-NRA1RA2 其中，RA1及RA2係相同或不相同且各選自 (i)氫原子， (11) Cl-6烷基’其視需要經1至5個（例如i至3 個，較佳為1個）相同或不相同的G e烷氧基所取代，或 (iii) C3-8環院基，或 ^及RA2 4見需要和相鍵結之氮原子一起形成飽和 單環雜環，其係4至6員飽和單環雜環，其除了碳原子及 一個氮原子外，視需要地含有i至3個（例如選自氣 原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視需要經Ci 6烧氧基 所取代， (b) 經基， (c) Cw烷氧基， (d) Cl-6烧氧基-Cl-6烧氧基， (e) 氰基， ⑴-NRA3RA4 其中，R^RA4係相同或不相同且各為 (i) 氫原子， (ii) C,-6烷基， (iii) Ci-6烧基-幾基，或 (iv) Ci-6烧基-績醯基，或 322824 34 201139437 RA3及RA4視需要和相鍵結之氮原子一起形成雜 環，其係4至7員（例如6員）單環雜環或8至10員（例如 9員）稠合環狀雜環，其除了碳原子及一個氮原子外，視需 要地含有1至5個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子， 且視需要經1或2個酮基取代， (g) 羧基， (h) Cl-6烧基-績酿基*以及 (i) Ci_6院基-幾基*以及 (5)氰基。 作為R4，更佳為 (1) 氫原子， (2) 羧基， (3) -C0-NRaRb 其中，Ra& Rb係相同或不相同且各自為 (i) 氳原子， (ii) 甲基、乙基、異丙基或異丁基，其視需要經選自 曱氧基及環丙基之相同或不相同的取代基所取代，或 (iii) 環丙基，或 1^及Rb視需要和相鍵結之氮原子一起形成選自四氫吖 唉、吼洛咬、α底咬及嗎琳之飽和單環雜環，其係視需要經 選自羥基、曱氧基、曱氧基曱基及酮基之一個取代基所取 代， (4) 甲基、乙基、異丙基或異丁基，其係視需要經選自下 列之一個取代基所取代 35 322824 201139437 (a) -C0-NRA1RA2 同且各為 其中’ RA1&RA2係相同或不相 (i)氩原子， (ii)曱基、乙基、異丙基或異丁基， 經曱氧基取代，或 其係視需要 環丙基’或 R及RA2視需要和相鍵結 2 ^ k… 鼠原子一起形成選自 ，且視需要經甲氧 111 、A1 四氫吖唉、π辰咬及嗎淋之飽和單環雜環 基所取代， (b) 經基， (c) 曱氧基， (c’）乙氧基， (c’ ’）丙氧基， (C’’’）異丙氧基， 丁氧基， (d) 曱氧基甲氧基， (d’）乙氧基乙氧基， (d")曱氧基丙氧基， (d’’’）甲氧基異丙氧基， (d )異丙氧基丁氧基， (e) 氰基， (f) -NRA3RA4 子、曱 甲基績 其中’Ra3& RA4係相同或不相同且各為氣原 基、異丙基、曱基羰基、乙基羰基、異丙基幾基、 322824 36 201139437 醯基或第三丁基磺醯基，或 RA3及RA4視需要和相鍵結之氮原子一起形成吼 〇坐、三σ坐（例如1，2，4-三α坐）、四嗤、曙α坐σ定或異°引D朵琳， 且視需要經1或2個酮基取代， (g) 羧基， (h) 曱基磺醯基，以及 (i) 甲基羰基，以及 (5)氰基。 ^ 作為R5，較佳為氫原子，以及Cw烷基，其視需要經 選自Cl-6烧氧基及Cl-6院氧基-Cl-6烧氧基之·一個取代基所取 代。 作為R5，更佳為氫原子，及曱基或乙基，其視需要經 選自曱氧基及曱氧基甲氧基之一個取代基所取代。 R2及R3，或R4及R5係視需要地與相鍵結之碳原子一起 形成i) C3-8環烷，或ii)飽和單環雜環，其除了碳原子外 φ 含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子。 作為R2及R3,或R4及R5與相鍵結之碳原子一起形成之 環，較佳為 i) C3-8環院，及 ii) 5至7員（例如6員）飽和單環雜環，其除了碳原子外 含有1至6個（例如1至3個，較佳為1個）選自氮原子、 氧原子及硫原子之雜原子。 作為R2及R3,或R4及R5與相鍵結之碳原子一起形成之 環，更佳為環丙烧及四氩派喃。 37 322824 201139437 文中，R2K及R5不同時為氫原子。 R6為 (DCh烷基，其視需要經〗至5個（例如〗至3個）相同戒 不相同的鹵素原子所取代， (2) Ch烷氧基， (3) 鹵素原子，或 (4) C3-8環烷基。 作為R6，較佳為鹵素原子。 R之其他較佳具體實施例為甲基、三氟p基、甲氧基、 乙氧基、氟原子、氣原子、溴原子及環丙基。 Y為 ⑴CH，或 (2)氮原子。 作為Y，較佳為CH。 Y之其他較佳具體實施例為氮原子。 6 111為1至5的整數，且當m為2至5的整數，則上述 R可相同或不相同β 作為m，較佳為1至3。 作為m ’更佳為1至2。 n為1至3的整數。 作為η，較佳為1。 上述式[1-1]中較佳的基團係如下所述。 R11為 (1)Cl-6烷基，其視需要經選自下列之1至5個相同或不相 322824 38 201139437 同的取代基所取代 (i) C3-8環烷基，以及 (ii) Cw烷氧基，或 (2) C3-8環烧基。 作為R11，較佳為該等例示於上述式（I)之R1的較佳具 體實施例中，屬於R11之範疇者。 R21、R31、R41及R51係相同或不相同且各自為 (1)氳原子， ® (2) -C0-NRaRb 其中，Ra及Rb係相同或不相同且各自為 (i) 氩原子， (ii) Cw烷基，其視需要經選自上述群組B之1至5 個相同或不相同的取代基所取代，或 (iii) C3-8環烷基，或
Ra& Rb視需要和相鍵結之氮原子一起形成飽和單環雜 φ 環，其除了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有1至5 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視需要經選 自上述群組B之1至5個相同或不相同的取代基所取代， 或 (3) Cw烷基，其視需要經選自上述群組A之1至5個相同 或不相同的取代基所取代。 作為R21，較佳為氫原子。 R21之其他較佳具體實施例為Cm烷基，其視需要經選 自上述群組A之1至5個相同或不相同的取代基所取代。 39 322824 201139437 更佳為G-6烷基。 另，R21之其他較佳具體實施例包括該等例示於上述式 (I)之R2的較佳具體實施例中，屬於R21之範疇者。 作為R31，較佳為氫原子。 R31之其他較佳具體實施例包括該等例示於上述式（I) 之R3的較佳具體實施例中，屬於R31之範疇者。 作為R41，較佳為氳原子。 R41之其他較佳具體實施例為Cw烷基，其視需要經選 自上述群組A之1至5個相同或不相同的取代基所取代。 更佳為G-6烷基。 另，R41之其他較佳具體實施例包括該等例示於上述式 (I)之R4的較佳具體實施例中，屬於R41之範疇者。 作為R51，較佳為氫原子。 R51之其他較佳具體實施例包括該等例示於上述式（I) 之R5的較佳具體實施例中，屬於R51之範疇者。 文中，R21、R31、R41及R51不同時為氫原子。 R61為鹵素原子。 作為R61，較佳為氟原子及氣原子。 R62為氫原子或鹵素原子。 \ 作為R62，較佳為氫原子、氟原子及溴原子。 上述式[I -2 ]中較佳的基團係如下所述。 尺12為Ch烷基，其視需要經選自下列之1至5個相同 或不相同的取代基所取代 (i) C3-8環烷基，以及 40 322824 201139437 (ii) C!-6烷氧基。 作為R12,較佳為該等例示於上述式⑴之較佳具 體實施例中，屬於p之範疇者。 "、 R 、R 、R及R52係相同或不相同且各自為 (1)氫原子， ‘ C2) -C0-NRaRb 其中，1^及Rb係相同或不相同且各自為 (i) 氫原子， (ii) C,-6烷基，其視需要經選自上述群組6之1至5 個相同或不相同的取代基所取代， (iii) C3-8環烷基，或 a t及R視需要和相鍵結之氮原子—起形成飽和單環雜 u了碳原子及-個氮原子外，視需要地含有i至5 ^選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視需要經選 述群組B之1至5個相同或不相同的取代基所取代， 或 ⑶Cl禮基’其視需要經選自上述群組A之i至5個相同 或不相同的取代基所取代。 作為R22，較佳為氫原子。 2 R之其他較佳具體實施例為該等例示於上述式⑴之 R的較佳具體實施例_，屬於R22之範疇者。 作為R32，較佳為氫原子。 可 3 P之其他較佳具體實施例為該等例示於上述式⑴之 ί的較佳具體實施例令，屬於R32之範疇者。 322824 41 201139437 作為R42，較佳為-C0-NRaRb。 班其中，1^及Rb係和相鍵結之氮原子一起形成飽和單環 雜環，其除了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有i至 5個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視需要經 選自上述群組B之1至5個相同或不相同的取代基所取代。 * R之其他較佳具體實施例為該等例示於上述式（I )之 R4的較佳具體實施例中，屬於P之範疇者。 作為R52，較佳為Cl-6烷基。 5 R52之其他較佳具體實施例為該等例示於上述式（I)之 R5的較佳具體實施例中，屬於γ之範疇者。 文甲，r22、r32、K及p不同時為氫原子。 R63為鹵素原子。 作為R63，較佳為氟原子。 R為氫原子或鹵素原子。 作為R64，較佳為氫原子及氟原子。 作為本發明之化合物，為上述式[丨]、式[卜丨]及式 所示之化合物，且以下列實施例所述化合物為佳。 「上述[I]、式[1-1]及式[丨—2]所示之化合物」（後文 中亦稱作本發明之化合物）的醫藥上可接受之鹽，可為任何 鹽，只要其與本發明之化合物形成無毒性鹽。其實例包括 與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與無機鹼形成的 鹽、與有機驗形成的鹽、與胺基酸形成的鹽等。 與無機酸的鹽的實例包括與鹽酸、硝酸、硫酸、碌酸、 氫溴酸等形成的鹽。 322824 42 201139437 與有機酸形成的鹽的實例包括與草酸、丙二酸、順丁 烯二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、 酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、 苯磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。 與無機鹼形成的鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂 鹽、銨鹽等。 與有機鹼形成的鹽的實例包括與曱胺、二乙胺、三曱 胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、參（羥 基甲基）甲胺、二環己胺、Ν，Ν’-二节基乙二胺、脈、。比咬、 曱基0比唆、膽驗、辛可寧（cinchonine)、葡甲胺（meglumine) 專形成的鹽。 與胺基酸的鹽的實例包括與離胺酸、精胺酸、天冬胺 酸、麵胺酸等形成的鹽。 可根據本質上已知方法，令式[I]、式[1-1]及式[丨―2] 所示之化合物與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或胺基 Φ 酸反應以獲得各種鹽。 於本發明中，作為式[I]、式[1 — 1]及式[1-2]所示之化 合物的醫藥上可接受之鹽，較佳為與鹽酸形成的鹽（例如， 單鹽酸鹽、二鹽酸鹽）、與氫溴酸形成的鹽（例如，單氫溴 酸鹽、二氫溴酸鹽）及鈉鹽。 「溶劑合物」為式[I]、式[卜丨]及式[丨—2]所示之化合 物或其醫藥上可接受之鹽與溶劑分子調和者，且亦涵蓋了 水合物（亦稱為含水化合物）。溶劑合物較佳為醫藥上可接 受之溶劑合物，例如：式[I]、式[1-1]及式[1-2]所示之化 43 322824 201139437 α物的單水合物、1/2水合物、二水合物、鈉鹽之單水合 物' 單甲醇化物、單乙醇化物、單乙腈化物、二鹽酸鹽之 2/3乙醇化物等。 可根據本質上已知方法獲得式[I]、式[1-1]及式[I-2] 所不之化合物或其醫藥上可接受之鹽的溶劑合物。 此外’上述式[丨]、式[M]及式[1-2]所示之化合物可 以有各種異構物。例如：當存在Ε_形式（E f〇rm)& ζ_形式 (Z form)之幾何異構物時’及當不對稱碳原子存在時，鏡 像異構物及非鏡像異構物會據此以立體異構物存在。此 外，田存在軸對掌性（axialchirality)時，會據此存在立 體異構物。需要時，可存在互變異構物。因此，所有此等 異構物及其混合物均涵括在本發明的範疇中。作為本發明 之化合物，較佳為從各種異構物、副產物、代謝物或前藥 單離及純化者，且以具有不少於90%的純度者較佳，並以 具有不少於95%的純度者更佳。 另外，式[I ]、式[1-1 ]及式[1-2]所示之化合物可為晶 體或非晶形形式。 此外，式[I ]、式[I -1 ]及式[I-2 ]所示之化合物可經同 位素（例如：3H、14C、35S等）標記。 作為式[I]、式[1-1]及式[1-2]所示之化合物或其醫藥 上可接受之鹽或其溶劑合物，較佳為實質上經純化之式 [I]、式[1-1]及式[1-2]所示之化合物或其醫藥上可接受之 鹽或其溶劑合物。更佳為經純化而為不少於80%之純度的 式[I]、式[1-1]及式[1-2]所示之化合物或其醫藥上可接受 322824 44 201139437 之鹽或其溶劑合物。 本發明中，式[I]、式[1-1]及式[1-2]所示之化合物的 前藥亦可為有用的醫藥劑。 「前藥」係指本發明之化合物的衍生物，具有化學可 分解或代謝可分解基團，且其於投予至體内後，藉由例如 於生理狀況下水解、溶離或分解而恢復為原化合物以展現 其固有功效。其包括複合物及鹽，不涉及共價鍵。 前藥係用於例如：藉由口服投予或標定至目標位置而 ®增進吸收。 欲修飾之位置的實例包括本發明之化合物中高度反應 性官能基，例如：羥基、羧基、胺基等。 羥基-修飾基團的實例包括乙醯基、丙醯基、異丁醯 基、三甲基乙醯基、棕櫚醯基、苄醯基、4-曱基苄醯基、 二曱基胺曱醯基、二甲基胺基曱基羰基、磺酸基、丙胺醯 基、反丁烯二醯基等。此外，也可使用3-羧基苄醯基、2-φ 羧基乙基羰基等之鈉鹽。 羧基-修飾基團的實例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第三丁基、三曱基乙酿基氧基曱基、缓基 曱基、二甲基胺基曱基、1-(乙醯基氧基）乙基、1-(乙氧基 羰基氧基）乙基、1-(異丙基氧基羰基氧基）乙基、1-(環己 基氧基羰基氧基）乙基、（5-曱基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊 烯-4-基）曱基、苄基、苯基、鄰甲苯基、嗎啉基乙基、N，N-二乙基胺曱醯基曱基、酞基等。 胺基-修飾基團的實例包括己基胺曱醯基、3-曱基硫基 45 322824 201139437 -卜（乙醢基胺基）丙基絲、卜續酸基_卜（3乂氧基_4_經 基苯基）甲基、（5-甲基-2_酮基二氧雜環 甲基等。 「醫藥組成物」的實例包括口服製劑如錠劑、膠囊、 粒劑、粉劑、片劑、糖漿、乳劑、懸浮液等，以及7非口 服藥劑如外用製劑、栓劑、注射劑、眼藥水、經鼻藥劑、 肺部製劑等。 本發明之醫藥組成物（例如，抗HIV組成物、抑制hiv 整合酶之醫藥組成物等）的製造係根據醫藥製備技術領域 中本質上已知之方法將適量之本發明式[丨]、式Π ι]或式 [1-2]所示之化合物或其鹽或其溶劑合物，與至少一種醫^ 上可接受之載劑適當混合。醫藥組成物中，本發明之式 [I]、式[1-1]或式[1-2]所示之化合物或其鹽或其溶劑合物 的含量，係依劑型、劑量等而改變。其為例如，整個組成 物之0. 1至100重量％。 「醫藥上可接受之載劑」之實例包括習知用來作為製 劑材料的各種有機或無機載劑物質，舉例來說，用於固體 劑型之賦形劑、崩解劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑等，以 及用於液體製劑之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝 劑、舒緩劑等。再者，必要時，可使用諸如防腐劑、抗氧 化劑、著色劑、甜味劑等添加劑。 「賦形劑」之實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山 梨醇、玉綠粉、糊精m喊、結晶纖維素、繞甲 基纖維素、解基纖維素㉝m殿賴、低取代之經 46 322824 201139437 基丙基纖維素、***膠等。 「崩解劑」之實例包括羧甲基纖維素、羧曱基纖維素 鈣、羧曱基纖維素鈉、羧曱基澱粉鈉、交聯羧曱基纖維素 納、交聯聚維酮（crospovidone)、低取代之經基丙基纖維 素、羥基丙基曱基纖維素、結晶纖維素等。 「黏合劑」之實例包括羥基丙基纖維素、羥基丙基甲 基纖維素、聚維酮（povidone)、結晶纖維素、蔗糖、糊精、 澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、***膠等。 ® 「助流劑」之實例包括輕質無水石夕酸、硬脂酸鎂等。 「潤滑劑」之實例包括硬酯酸鎂、硬酯酸鈣、滑石等。 「溶劑」之實例包括純化水、乙醇、丙二醇、聚乙二 醇（macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。 「助溶劑」之實例包括丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄 酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、擰檬酸鈉等。 「懸浮劑」之實例包括氯化烷基二甲基苄基銨 ^ (benzalkonium chloride)、叛曱基纖維素、羥基丙基纖維 素、丙二醇、聚維酮、甲基纖維素、單硬脂酸甘油酯等。 「等張劑」之實例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、 D-甘露醇等。 「緩衝劑」之實例包括磷酸氫二鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、 檸檬酸鈉等。 「舒緩劑」之實例包括苄醇等。 「防腐劑」之實例包括對羥苯曱酸乙酯、氯丁醇、苄 醇、去氫乙酸鈉、山梨酸等。 47 322824 201139437 「抗氧化劑」之實例包括亞硫酸鈉、抗壞血酸等。 著色劑」之實例包括食用色素（例如食用色素紅色2 號或3號、食用色素黃色4號或5號等）、/3-胡蘿蔔素等。 「甜味劑」之實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴 甜等。 本發明之醫藥組成物可經由口服或非口服方式（例如 局部投藥、直腸投藥、靜脈内投藥等）投予至人類以及人類 ^ 以外之哺乳動物（例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔子、 貓、犬、豬、牛、馬、羊、猴等）。劑量係隨投藥個體、疾 病、症狀、劑型、投藥路徑等而改變。舉例來說，以作為 活性成分的本發明之化合物為基準計，成人患者（體重：約 60公斤（kg))之每日口服投藥劑量通常在約丨毫克化幻至i 公克（g)之範圍内。此量可以單一部分至數個部分來投藥。 上述式[I]、式[1-1]及式[1-2]所示之化合物或其醫藥 上可接受之鹽或其溶劑合物抑制HIV整合酶，且可用於作 # 為HIV感染之治療藥劑或預防藥劑的活性成分。 「抑制HIV整合酶」是指專一性的抑制HIV整合酶的 功旎以消滅或減弱其活性。例如，其是指在下述試驗例^ 的條件下專一性地抑制HIV整合酶的功能。「抑制Ηιν整 合酶」較佳為「抑制人類HIV整合酶」。「HIV整合酶抑制 劑」較佳為「人類HIV整合酶抑制劑」。 上述式[I]、式[1-1]及式[1-2]所示之化合物或其醫藥 上可接受之鹽或其溶劑合物可藉由醫藥劑領域常用的習知 方法與其他單一或多重醫藥劑（後文中亦稱作併用藥物 322824 48 201139437 (concomitant drug))組合而使用（後文中稱作組合使用）。
上述式[I]、式[1-1]及式[1-2]所示之化合物或其醫藥 上可接受之鹽或其溶劑合物之投予頻率及併用藥物並益限 制’且其可呈組合製劑而投予至投藥個體，或兩者可同時 或以-定時間間隔投予。此外，其可呈含有本發明之醫藥 組成物與併用藥物之套組形式而作為醫藥劑使用。併 物的劑量純據臨床使關量決定，且可根據投藥個體'、、 疾病、症狀、劑型、投藥路徑、投藥時點、組人等而 地決定。併用藥物之投藥形式並無特別限制，;、需能：當 發明之化合物或其鹽或其溶劑合物組合。 把/、本 抗HIV藥劑通常需要長時間維持i 能夠有效地暫_翻毒生長，且亦阻止病毒再生^不僅 代表延長投藥（prolonged administration)為必要的此 ^單一劑量可能經常為科避免的，以在夜晚更長時間^ 、效果。此延長及高劑量投藥增加導致副作用的風險。、、’ 有鑑於此，本發明之化合物的較佳具體實施例之 此化合物經由口服投予而允許有高吸收率，且此化^ ^ 狗長期維持所投予化合物的血中濃度。 ^ 除上述外，本發明之化合物的較佳具體實施例為星古 良好藥理活性的化合物（例如：具有高HIV整合酶抑制^性 的化合物、具有高抗HIV活性的化合物）、具有良好生物^生 利用性的化合物（例如：具有高細胞膜穿透性的化合物、可 代謝酵素安定的化合物、對蛋自質具有低結合能力的化^ 物等）、對含有G14GS/Q148H突變之HIV具有抗HIV活性: 322824 49 201139437 化合物，等等。 其在投予 本發明之化合物中，更佳為具有高藥理活 言，HIV整合酶抑制活性之IC5。為小於〇. i微莫耳/、體而 較佳為小於O.OlyM)及高口服吸收率的化人物、 βΜ)， 後長時間維持其如中濃度。 ^ 使用上述化合物’預期能減少本發日^化合 人類的劑量及/或頻率。較佳的投予頻率為一 丁 次，更佳為-天不超過-次(例如：*不超過一
大一次、兩天一次， 等）。 本發明之化合物可用於改善因HIV引起的 症及 /或維持其改善的情況、預防及治療病毒感染 /
感染及/或維持其改善的情況。 V 可使用體内（特別是在血中）病毒含量或HR之·含 量的減少作為「治療」、「改善」或「產4 展生效果」的指標。 「預防謂感染」包括將醫藥劑投予至懷疑或可能有 HIV感染（輸血造成感染、由母親感染小孩）的人等等。 「預防AIDS」係指’例如：投予醫藥劑至經檢驗為hiv 陽性但未發展成AIDS疾病狀態的個體中；投予醫藥劑至治 療後顯示AIDS疾病替態改善但仍帶有需根絕的HIV之及擔 心AIDS復發的個體中；在感染HIV之前投予醫藥劑以免於 可能感染的恐懼；等。 欲用於多重藥物組合療法的「其他抗fiiv藥劑」及「其 他抗活性物質」的實例包括：抗HIV抗體或其他抗體、 HIV疫€或其他疫苗、免疫刺激劑（丨丽仙⑽以咖丨ant)如干 50 322824 201139437
擾素、干擾素r1…一 HIV 反義（ant 白酶抑制劑、 ’R4、CCR5等）與病毒之間的附接抑制劑⑽5
抑制劑、細胞〉周亡促效劑或抑制劑、膽鹼酯酶抑制劑、免
體（CD4、CXCR4、CCR5 箄）鱼症 J 零疫調節劑等。 ΗIV反轉錄酶抑制劑的具體實例包括R e t r 〇 v丨r (R)(齊 多夫定（zidovudine))、Epivir(R)(拉脈優錠 (lamivudine))、Zerit(R)(仙尼氟錠（sanilvudine))、 Videx(R)(地丹諾辛（didanosine))、Hivid(R)(扎西他濱 (zalcitabine))、Ziagen(R)(硫酸阿巴卡韋（abacavir sulfate))、Viramune(R)(内維拉平（nevirapine))、 φ Stocrin(R)(依法韋恩茨（efavirenz))、Rescriptor(R)(曱 確酸地拉維定（delavirdine mesylate))、Combivir(R)(齊 多夫定+拉脈優錠）、Trizivir(R)(硫酸阿巴卡韋+拉脈優 鍵 + 齊多夫定）、Coactinon(R)(美西林（emivirine))、 Phosphonovir (R)、Coviracil(R)、阿洛夫定（alovudine) (3’ -氟-3’ -去氧胸苦）、西歐韋（Thiovir)(硫代膦曱酸 (thiophosphonoformic acid))、卡波韋林（Capravirin) (5-[(3, 5-二氣苯基）硫基]-4-異丙基-1-(4-0比咬基甲基） 咪唑-2-曱醇胺曱酸）、替諾福韋酯（Tenofovir disoproxil 51 322824 201139437 fumarate)(反丁烯二酸（R)-[ [2-(6-胺基-911-嘌吟-9-基） -1-曱基乙氧基]曱基]膦酸雙（異丙氧基羰基氧基曱基） 酉旨）、DPC_083((4S)-6-氯-4-[(1Ε)-環丙基乙稀基]-3,4-二氫-4-三氟曱基-2(1H)-喹唑啉酮）、DPC-961((4S)-6-氣 -4-(環丙基乙炔基）-3, 4-二氫-4-(三氣曱基）-2(1Η)-°|·0坐 啉酮）、DAPD((-)-yS -D-2, 6-二胺基嘌呤二氧雜環戊烷）、 怡妙康（Immunocal)、MSK-055、MSA-254、MSH-143、NV-01、 TMC-120、DPC-817、GS-7340、TMC-125、SPD-754、D-A4FC、 w 卡拉韋林（capravirine)、UC-781、恩曲他濱 (emtricitabine)、阿洛夫定、福斯發力得（Phosphazid)、 8〇1-10618、0?(：-083、胺唑韋林邙计3乂;11'丨116)、6(：11-13520、 MIV-210、硫酸阿巴卡韋/拉脈優錠、GS-7340、GW-5634、 GW-695634等，其中，（R)表示註冊商標（後文中亦同）且其 他醫藥劑名稱為通用名稱。 HIV蛋白酶抑制劑的具體實例包括Crixivan(R)(茚地 _ 那韋硫酸醇化物（indinavir sulfate ethanolate))、沙奎 那維（saquinavir)、Invirase(R)(甲續酸沙奎那維）、 Norvir(R)(利托那韋（ritonavir))、Viracept(R)(甲確酸 奈非那韋（nelfinavir mesylate))、11 各匹那韋 (lopinavir)、Prozei(R)(安普那韋（amprenavir))、 Kaletra(R)(利托那韋+咯匹那韋）、二曱磺酸莫折那韋 (mozenavir dimesylate)([4R-(4a，5α, 6β)]-1，3-雙[(3-胺基苯基）曱基]六氫-5, 6-二羥基_4, 7-雙（苯基曱基） -2Η-1，3-二氮呼-2-酮二甲烧續酸鹽）、替拉那韋 52 322824 201139437 (tipranavir)(3’ -[(lR)-l-[(6R)-5, 6-二氫-4-羥基-2-酮 基-6-苯基乙基-6-丙基-2H-哌喃-3-基]丙基]-5-(三氟甲 基）-2-吼啶磺醯胺）、拉西那韋（iasinavir)(N_[5(;s)_(第 三丁氧基羰基胺基）-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-(2, 3, 4-三 曱氧基苄基）己醯基]-L-纈胺酸2-甲氧基乙浠醯胺 (methoxyethylenamide))、KNI-272((R)-N-第三丁基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-N-[(R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙醯 基）胺基-3-曱基硫代丙醯基]胺基-4-苯基丁醯基]-5, 5-二 甲基-1，3-噻唑啶-4-曱醯胺）、GW-433908、TMC-126、 0卩〇681、巴克球（1)11。1〇^113七6犷尤11116犷6116)、1|11(-944八 (MK944(N-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚基）-2(R)-苯基曱基-4(S) -羥基-5-[4-(2-苯并[b]呋喃基甲基）-2(S)-(第三丁基胺 曱醯基）哌畊-1-基]戊醯胺）+茚地那韋硫酸鹽）、JE-2147 ([2(S)_酮基-4-苯基甲基-3(S)-[(2-曱基-3-氧基）苯基羰 基胺基]-卜噚丁基]-4-[(2-曱基苯基）曱基胺基]羰基-4(R) φ -5, 5-二曱基-1，3-噻唑）、BMS-232632((3S，8S，9S，12S)- 3，12-雙（1，1-二曱基乙基）-8-經基-4，11-二酮基-9-(苯基 甲基）-6-[[4-(2-吼啶基）苯基]曱基]-2, 5, 6, 10, 13-五氮 十四烷二羧酸二曱酯）、DMP-850((4R，5S，6S，7R) -1-(3-胺基-1Η-σ引唾-5-基曱基）-4, 7-二节基-3-丁基-5, 6-二經 基全氫-1，3-二氮呼-2-酮）、DMP-851、RO-0334649、 Nar-DG-35、R-944、VX-385、TMC-114、替拉那韋、夫沙那 韋鈉（Fosamprenavir sodium)、夫沙那韋詞、地瑞納韋 (Darunavir)、GW-0385、R-944、RO-033-4649 及 AG-1859 53 322824 201139437 等。 HIV整合酶抑制劑以S-1360、L-870810等為例；DNA 聚合酶抑制劑或DNA合成抑制劑以Foscavir(R)、 ACH-126443(L-2 ,3 ~一脫氮-二去氧-5-敗胞嘴咬）、恩替 卡韋（entecavir)((lS，3S，4S)-9-[4-羥基-3-(羥基曱基） -2-亞甲基環戊基]鳥嘌呤）、紅厚殼内酯A(calanolide A) ([10R-(10a，11 /5，12 α )]-11，12-二氫-12-羥基-6, 6, 10, 11-四曱基-4-丙基-2Η，6Η，10Η-苯并[l，2-b : 3,4-b，： 5, 6-b’ ’ ]三旅0南-2-酮）、紅厚殼内酯（caian〇iide B)、 NSC-674447C1，Γ -偶氮雙甲醯胺）、伊斯卡多（iscad〇r) (槲寄生萃取物）、魯比特康（Rubitecan)等為例；HIV反義 藥物以HGTV-43、GEM-92等為例；抗HIV抗體或其他抗體 以 NM-01 、 PRO-367 、 KD-247 、 Cytolin(R) 、 TNX-355CCD4 抗體）、AGT-1、PRO-140(CCR5 抗體）、抗 CTLA-4M 抗體等 為例；HIV疫苗或其他疫苗以ALVAC(R)、AIDSVAX(R)、 φ Remune(R)、HIVgp41 疫苗、HIVgpl20 疫苗、HIVgpl40 疫 苗、HIVgpl60 疫苗、HIVpl7 疫苗、HIVp24 疫苗、HIVp55 疫苗、AlphaVax Vector System、金絲雀痘（canarypox) gpl60 疫苗、AntiTat、MVA-F6 Nef 疫苗、HIV rev 疫苗、 C4-V3 胜肽、p2249f、VIR-201、HGP-30W、TBC-3B、 PARTICLE-3B、Antiferon(干擾素α疫苗）等為例；干擾素 或干擾素促效劑以Sumiferon(R)、MultiFeron(R)、干擾 素~ τ、雷梯梧斯（Reticulose)、人類白血球干擾素α等為 例；CCR5拮抗劑以SCH-351125等為例；作用於HIV ρ24 54 322824 201139437 的醫藥劑以GPG-NH2(甘胺醯基-脯胺醯基-甘胺醯胺 (glycinamide))等為例；HIV融合抑制劑以卩？-21399(1，4-雙[3-[ (2, 4-二氯苯基）羰基胺基]-2-酮基-5, 8-二鈉磺醯 基]萘基~2, 5-二曱氧基苯基-1，4-二腙（dihydrazone))、 T-1249、合成聚合結構（Syndetic Polymeric Constructi〇n)No3、潘它夫西地（pentafuside)、 卩？-21399、？如-542、恩夫韋地（£1^1^^1'乜(16)等為例；11^2 促效劑或拮抗劑以介白素-2、Imunace(R)、Proleukin(R)、
Multikine(R)、〇ntak(R)等為例；TNF-α 拮抗劑以 Thalomid (R)(沙^竇邁（thalidomide))、Remicade(R)(因福利美 (infliximab))、硫酸卡特蘭多醣（curdlan sulfate)等為 例；葡萄糖苷酶抑制劑以BUCast(R)等為例；嘌呤核苷 磷酸化酶抑制劑以培地新（peldesine)(2-胺基-4-酮基 -3H，5H-7-K3-吡啶基）甲基]吡咯并[3, 2-d]嘧啶）等為 例，細胞〉周亡促效劑或抑制劑以Arkin Z(R)、Panavir(R)、 φ 輔酶Ql〇(2-十（3-曱基-2-伸丁烯基）-5, 6-二曱氧基-3-曱 基-對苯酿j)等為例；膽驗g旨酶抑制劑以C〇gnex(R)等為例； 以及’免疫調節劑以Imunox(R)、Prokine(R)、曱硫腦素 (Met-enkephalin)(6-去-L-精胺酸-7-去-L-精胺酸-8-去 -L-織胺醯胺-腎上腺芬胜肽（adrenorphin))、WF-10(10倍 稀釋十氧化四氯溶液）、波頌（Perthon)、PRO-542、SCH-D、 UK-427857、AMD-070、AK-602 等為例。 此外，亦例示 Neurotropin(R)、Lidakol(R)、Ancer 20 (R) 、 Ampligen(R) 、 Anticort(R) 、 Inactivin(R)、 55 322824 201139437 PRO-2000、Rev Ml0基因、HIV專一毒殺性T細胞（CTL免 疫療法、ACTG步驟（protocol)080療法、CD4-(基因療 法）、SCA結合蛋白質、RBC-CD4複合物、莫特沙芬 (Motexaf in)釓、GEM-92、CNI-1493、（±)-FTC、優瑟矽爾 (Ushercell)、D2S、BufferGel(R)、VivaGei⑻、葛利米 諾斯（Glyminox)***凝膠、硫酸月桂酯鈉、2F5、2F5/2G12、 VRX-496 、 Ad5gag2 、 BG-777 、 IGIV-C 、 BILR-255 等。 本發明之化合物可與一或多（例如，1或2)種其他抗 HIV活性物質（亦稱作其他抗HIV藥劑）組合，並以抗HIV 藥劑等使用以預防或治療HIV感染。用以與本發明之化合 物進行多重藥物組合療法的「其他抗HIV藥劑」及「其他 抗HIV活性物質」較佳為HIV反轉錄酶抑制劑及Hiv蛋白 酶抑制劑。可組合使用兩種、三種或甚至更多種的醫藥劑， 其中，較佳具體實施例之一為具有不同作用機制的醫藥劑 組合。此外’較佳為選擇沒有副作用加乘的醫藥劑。 ^藥劑組合的具體實例包括由下列所組成之群組的組 合.依法韋恩茨、泰諾福韋、恩曲他濱、茚地那韋、奈非 那韋、阿扎那韋（atazanavir)、利托那韋+茚地那韋、利 托那韋+咯匹那韋、利托那韋+沙奎那維、地丹諾辛+拉 脈優錠、齊多夫定+地丹諾辛、司他夫定（stavudine) +地 丹諾辛、齊多夫定+拉脈優錠、司他夫定+拉脈優錠與泰 諾福韋+恩曲他濱，且本發明之化合物（於感染HIV的成人 及月少年使用抗反轉錄病毒藥劑之指導方針（Gu丨de 1 ines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected 56 322824 201139437
Adults and Adolescents)，2001 年 8 月 31 日）。特佳為 兩種藥劑與依法韋恩茨、茚地那韋、奈非那韋、泰諾福韋、 恩曲他濱、齊多夫定或拉脈優錠之組合使用，以及三種藥 劑與齊多夫定+拉脈優錠、泰諾福韋+拉脈優鍵、泰諾福 韋+齊多夫定、泰諾福韋+依法韋恩茨、泰諾福韋+奈非 那韋、泰諾福韋+茚地那韋、泰諾福韋+恩曲他濱、恩曲 他濱+拉脈優錠、恩曲他濱+齊多夫定、恩曲他濱+依法
韋恩茨、恩曲他濱+奈非那韋、恩曲他濱+茚地那韋、奈 非那韋+拉脈優錠、奈非那韋+齊多夫定、奈非那韋+依 法韋恩次、奈非那韋+茚地那韋、依法韋恩茨+拉脈優錠、 依法韋恩茨+齊多夫定或依法韋恩茨+茚地那韋之組合使 用。 在組合投藥的情況下，本發明之化合物可與用來組合 使用的醫藥劑（後文稱作併用藥物）同時投予或以一定時間 間隔投予。在組合投藥的情況下，可投予含有本 合物及併用藥物的醫藥組成物。或者，可分開投;含有: 發明之^物㈣餘絲及含有併㈣物㈣華^ 物。本U之化合物與個藥物的投藥途徑可為相同或= 在組合投藥的情況下，本發明之化合物可 為。一天投予一次或一天投予數次J 可以更小劑讀予。併用藥物可以通常使用 m感染的劑量投予，例如：單—劑量為G Qimg至療 或者，可以更小劑量投予。 · g。 322824 57 201139437 現在具體描述本發明之化合物的製造方法。然而，本 發明並不限於此等製造方法。為了製造本發明之化合物， 可適當地更改反應順序。反應可從合理的步驟或取代部分 開始。此外，可在各步驟之間***適當的取代基轉化轉化 (取代基的轉化轉化或進一步修飾）步驟。當存在反應性官 能基時，可適當進行保護及去保護。再者，為了促進反應 進行，可適當地使用下文中例示之試劑以外的試劑。未說 明製造方法之起始化合物係市售可得者或可經由已知合成 ® 反應之組合而輕易地製備。於各步驟中所得之化合物可經 由習知方法諸如蒸德、再結晶、管柱層析法等而純化。在 某些例子中，化合物可不需經單離及純化而用於下個步驟。 在下列製造方法中，「室溫」意指1至40°C。 製造方法I 製造方法1-1 關於下述製造方法1-3中的化合物[1-3-1 ]’化合物 φ [I-卜6]為其中Y係CH的化合物[1-3-1 ]，可以下列方法合 成0 58 322824 201139437
步驟1
[1-1-2] OH 0
步驟2 χ11. [1-1-1] [1-1-3]
步驟3 [1-1-4] tl-1-6] 其中’ R及R11、相同或不相同且各自為羥基保護基諸如 乙醯基、苄基、曱基、乙基、異丙基、三甲基 、三 *乙基魏基、第三丁基二甲基錢基、三異丙基^基、 第二丁基二苯基石夕烧基冑’ RUb為緩基保護基諸如甲基、乙 基、节基、第三丁基等，η岐原子諸如氣原子、漠原 子等，其他符號係各如上述。 步驟1 化合物[I -1 - 2 ]可根據習知方法經由將保護基導入化 合物[1-1-1]之羧基而獲得。 例如’當RHb為甲基時，可於低溫至室溫，在如四氫 吱喃（)、甲苯、甲醇、乙醇等之單—或混合溶劑中，令 化合物Π+Π與三甲基残基重氮f狀應， 物[1-1-2]。 ^ ° 步驟2 化合物[卜卜3]可根據習知方法經由將齒素原子广導 入化合物[1-1-2]而獲得。 322824 59 201139437 例如，當Xlla為溴原子時，可於室溫至加熱下、在溶 劑（如：氣仿、二氯曱烷、乙酸等）中，令化合物 與演化試劑（例如，漠、三漠化三曱基苯基錢等）反應，以 獲得化合物[1-1—3]。 步驟3 化合物[1-1-4]可根據習知方法經由將保護基導入化 合物[1-1-3]之羥基而獲得。 φ 例如，當^1<：為苄基時，可於室溫至加熱下、在鹼（如： 乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、三乙基 胺、峨酸氫鈉、碳酸铯、氫化納、第三丁醇卸、鐘二異丙 醯胺（LDA)等）存在下，在溶劑（如：N，N_二曱基甲醯胺 (DMF)、二曱基乙醯胺（DMA)、乙腈、1>2_二曱氧基乙烷、 THF、甲苯等）中’令化合物[卜卜3]與节基函化物（例如， 氣化V基、溴曱苯（benzyl bromide)等）反應，以獲得化合 物[1-卜4]。 φ 步驟4 化合物[1-1-6]之獲得可在鈀催化劑（例如，參（二亞苄 基丙酮）二鈀（0)、肆（三笨基膦）鈀（〇)及雙（三苯基膦）鈀 (11) 一乳化物4)存在下、於室溫至加熱下、在溶劑（如： DMF、DMA、乙腈、甲笨、1，4-二曙烧等）中，令化合物[Kq] 與化合物[I-1 -5 ]進行偶合反應。為使反應以較佳方式進 行，可進一步添加配位體（例如，三（2_呋喃基）膦、三丁基 膦等）。 例如，可以下述參考例1中步驟1R_2及步驟1R_3之 60 322824 201139437 相同方式，獲得化合物[1-1-5]中η為1者。 製造方法I一2 關於下述製造方法1-3中的化合物[i — 3-l]’化合物 為其中γ係氮原子且Rm為乙基的化合物 [1-3~1]，可以下列方法合成。 〇 人， 〇 〇 步驟1
Cl-2-1] [1-2-3]
其中，R12a為羥基保護基諸如乙醯基、苄基、甲基、乙基、 異丙基、三曱基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基 矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等， 為竣基保護基諸如甲基、乙基、苄基、第三丁基等，其他 符號係各如上述。 61 322824 201139437 步驟1 化合物[1-2-3]之獲得可於-78°C至室溫的條件，在溶 劑（如：DMF、DMA、二曱亞砜（DMS0)、THF、甲笨等）中，在 鹼（如：氫化鈉、鋰二異丙醯胺（LDA)、六曱基二石夕胺化鐘 (lithium hexamethyldisilazide，LHMDS)等）之存在下， 令化合物[1-2-1]與化合物[1-2-2]反應。 步驟2 化合物[1-2-4]之獲得可於室溫至加熱下、在溶劑 (如：DMF、乙腈、THF、氯仿、乙酸乙醋、二氣甲烧、甲苯 等）中，令[1-2-3]與N，N-二曱基曱醯胺二甲基縮醛反應。 步驟3 化合物[1-2-6]之獲得可於-78°C至室溫’添加驗（如氫 化鈉、LDA、LHMDS等）至使化合物[1-2-4]溶於溶劑（如： DMF、DMA、DMS0、THF、甲苯等）所得溶液中，令該化合物 與化合物[1-2-5]反應，以三乙基胺或二異丙基乙基胺等作 φ 相同處理。 步驟4 化合物[1-2-7]之獲得可藉習知方法將化合物^^] 之羧基保護基R12b移除。例如，當保護基為第三丁基時， 化合物[1-2-7]之獲得，可於低溫至加熱下’在己烷、氯仿、 二氯甲烧、乙酸乙酯、曱苯、1,2-二曱氧基乙燒、1，4-二 噚烷、THF、曱醇、乙醇、2-丙醇、DMS0、DMF、DMA、乙腈、 水等之單一或混合溶劑中，在酸（如對曱苯續酸、甲讀酸、 三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁、鹽酸、漠化 322824 62 201139437 氫、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等）的存在下，攪拌化合 物[I-2-6] 〇 步驟5 化合物[1-2-9]之獲得可藉習知方法將化合物[^一？] 轉化成酸性氯化物，並進一步令該化合物與化合物[丨_2_8] 反應。具5之，化合物[1-2-9]之獲得可於低溫至室溫，在 己烷、氯仿、二氣甲烷、乙酸乙酯、甲苯2_二甲氧基 乙烷、1，4-二卩琴烷、THF等之單一或混合溶劑中，在需要 時在催化量之DMF之存在下，使用氣化劑（如草醯氯、亞硫 醯氯、三氯化磷等）將化合物[1-2-7]轉化成酸性氯化物， 並令該化合物與化合物[1—2-8]反應。 製造方法1-3 可藉下列方法合成上述式[I]所示之化合物。
[I] 其中’ R13a為羥基保護基諸如乙醯基、苄基、甲基、乙基、 異丙基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二曱基 63 322824 201139437 矽烷基 '三異丙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等，R13b 為叛基保護基諸如曱基、乙基、苄基、第三丁基等，R13e 為胺基保護基諸如苄基氧基羰基、第三丁氧基羰基、苄基 等，其他符號係各如上述。 步驟1 可令化合物[1-3-1]與化合物[1-3-2]反應以獲得化合 物[1-3-3] ’其中’先藉習知方法，於低溫至加熱下，在氯 仿、二氯曱烷、DMF、DMA、DMS0、乙腈、1，2-二甲氧基乙 烷、THF、曱苯、水等之單一或混合溶劑中，移除胺基保護 基R13e，並且在鹼（如三乙基胺、二異丙基胺、二異丙基乙 基胺、二氮雜雙環十一烯、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等） 存在下環化該化合物。環化反應亦可在酸（如乙酸、對曱苯 磺酸、曱磺酸、三氟化硼、三氣化硼、三溴化硼、鹽酸、 >臭化氫、填酸、硫酸等）之存在下實施。 步驟2 可藉習知方法移除化合物[1-3-3]之羥基保護基R13a， 以獲得化合物[I]。例如，當保護基為苄基時，化合物[川 之獲得可於低溫炱室溫，在己烷、氣仿、二氯甲烷、乙酸 乙酯、曱苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、thf、1，4-二噚烷、水 等之單一或混合溶劑中，在酸（如鹽酸、硫酸、溴化氫、磷 酸、乙酸、三氟乙酸等）存在下，攪拌化合物。該 酸可使用作為溶劑。 製造方法I-4 可藉下列方法合成上述製造方法1_3中的化合物 322824 64 201139437 [1-3-2](相應於下列化合物[1-4-3])。
[•刊 [1-4-2] [1-4-3] R14a為胺基保護基諸如苄基氧基幾基、第三丁氧基羰基、苄 基等，其他符號係各如上述。 步驟1 於低溫至加熱下’在THF、二氣甲院、氯仿、dmf、乙 酸乙酯、甲苯等之單一或混合溶劑中，在填試劑（如三苯基 鱗、一本基（2_础°定基）鱗、三丁基鱗、三第三丁基鱗等） 及偶氮化合物（如偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二乙 酯、氷义『州’-四曱基偶氮二甲醯胺、1，1，-(偶氮二羰基） 二哌啶等）存在下，令由習知方法而可自市售化合物獲得之 化合物[1-4-1]與酞醯亞胺反應，所得化合物並進一步以肼 (hydrazine)處理以移除酞醯基而獲得胺化合物[1-4-2]。 步驟2 於低溫至室溫’在溶劑（DMF、乙腈、THF、氯仿、乙酸 乙酯、二氯曱烷、甲苯等）中，令化合物[1-4-2]與酮化合 物或盤化合物反應，並於還原劑（如：棚氫化納、三乙醯氧 基硼氫化鈉等）之存在下攪拌混合物，以將取代基R1導入化 合物[1-4-2]之胺基中，以獲得化合物[1-4-3].。 製造方法1-5 關於下述製造方法1-3中的化合物[1-3-2]，一種化合 65 322824 201139437 物，其中，特別是R2及R3各為氫原子，R4及R5中之一者為 羧基或-C0-NRA1RA2(式中Ra& Rb係如上述）且另一者為Cw 烷基（其視需要經選自上述群組A之1至5個相同或不相同 的取代基所取代）的化合物[1-3-2]，可以下列方法合成 之
l15b 步驟
其中，R15a為胺基保護基諸如苄基氧基羰基、第三丁氧基羰 基、苄基等，1?1515為羧基保護基諸如曱基、乙基、苄基、第 三丁基等，1?15<:為Cw烷基（其視需要經選自上述群組A之1 至5個相同或不相同的取代基所取代），其他符號係各如上 述。 步驟1 可將化合物[1-5-1](其可藉習知方法自市售化合物獲 得）之羥基氧化成醛基而獲得化合物[1-5-2]，其係根據習 知方法，利用氧化鉻-卩比啶複合物（例如，氯鉻酸吡啶鏽、 二鉻酸D比咬鑌等）、金屬氧化物（例如，氧化鉻、碳酸銀、 二氧化錳等），使用DMS0氧化法（其使用各種DMS0活化劑 如草醯氯、三氟乙酸酐、乙酸酐、二環己碳二亞胺（DCC)、 三氧化硫-D比唆複合物等）、戴斯-馬丁（Dess-Martin)氧化 法等。 步驟2 66 322824 201139437 令化合物[1-5-2]之搭基於製造方法卜4 ,步驟2之類 似條件下進行還原胺化，以獲得化合物^巧^]。利用上述 方法環化所得化合物[1-5-3] ’且藉習知方法移除羧基保護 基R15b，且必要時，藉習知方法令所得化合物與胺化合物反 應，以獲得標的化合物。 製造方法II 製造方法II-1 關於上述式[I]所示之化合物，化合物[II-1-6]為其中 Y係CH的化合物[I]，可以下列方法合成之。
67 322824 201139437
步驟3 OH 0
其中，R21a為羥基保護基諸如乙醯基、苄基、甲基、乙基、 異丙基、三曱基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二曱基 矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等，R2lb 為胺基保護基諸如苄基氧基羰基、第三丁氧基羰基、节基 專，X 為離去基諸如鹵素原子（例如氟原子、氣原子、漠 原子、碘原子等）、對曱苯磺醯氧基（0Ts)、甲續酿氧基 322824 68 201139437 (OMs)、二氟甲橫醯氧基（〇Tf)等，其他符號係各如上述。 步驟1 化合物[Π-卜3]之獲得可藉習知方法於低溫至加熱 下，將化合物[II-1-1]轉化成酸性氣化物、令酸性氯化物 與化合物[II-1-2]反應，移除胺基保護基Rm並且於鹼（如 乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、三乙基 胺、二異丙基乙基胺、磷酸氫鉀、碳酸鉋等）存在下攪拌混 合物。 可藉由製造方法1-4之類似方法獲得化合物 [11-1-2]。 步驟2 可藉習知方法將離去基導入化合物[ΙΜ_3]以獲 得化合物[II-卜4]。 例如，當離去基X21a為溴原子時，藉由製造方法卜工， 步驟2之類似方法將溴原子導入化合物[IM_3]以獲得化 •合物[II-1-M。 步驟3 可藉由製造方法1_丨，步驟4之類似方法令化合物 [II-1-4]與化合物[IM_5]反應，並藉由製造方法丨_3， 步驟2之類似方法移除羥基保護基pu，以獲得化人物 [Π-1-6]。 ° 製造方法II-2 關於上述式[I]所示之化合物，一種化合物，其中，特 別是r2及r3各為氫原子，m r5中之一者為經_nra3ra4 322824 69 201139437 取代之曱基（式中^及rA4係如上述）且另一者為c (其視需要經選自上述群組A之1至5個相同或不相^烷基 代基所取代）的化合物[I]，可以下列方法合成之。同的取
[11-2-5] 其中，R22a為胺基保護基諸如苄基氧基羰基、第三丁氧基羰 基、苄基等，R22b為Ci-e烷基（其視需要經選自上述群組A 之1至5個相同或不相同的取代基所取代），R22c及R22d係相 同或不相同’且各為羥基保護基諸如乙醯基、苄基、曱基、 乙基、異丙基、三曱基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基 二曱基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基 等，其他符號係各如上述。 70 322824 201139437 步驟1 可藉由習知方法氧化化合物[II-2-1]之羥基而產生醛 基，以獲得化合物[ΙΙ-2-2]。習知方法係與例如製造方法 ’步驟1所示者相同。 步驟2 可藉由製造方法1-5 ’步驟2之相同方法，令化合物 [11 _2~2 ]進行還原胺化以獲得化合物[11-2-3 ]。 步驟3 可藉由製造方法11-1，步驟1至步驟3之相同方法， 自化合物[11-2-3]獲得化合物[11-2-4]。 步驟4 藉由習知方法移除化合物[11-2-4]之羥基保護基 R e ’令羥基適當進行取代基轉化成為離去基（〇Ts、〇Ms、 OTf等）。與酞醯亞胺鉀反應後，藉由製造方法卜4，步驟 1之相似方法移除酞醯基，以獲得化合物[π_2_5]。所得 • 化合物[11—2-5]進行移除羥基保護基R22d(其藉由製造方法 1-3’步驟2之相似方法）及修飾化合物[π_2_5]之胺基（其 藉由習知方法）的適當組合，以獲得標的化合物。
製造方法III 關於上述式[I]所示之化合物，化合物[〖丨卜丨―9]為其 中Υ係氮原子的化合物[I] ’可以下列方法合成之。 322824 71 201139437
[111-1-6]
[111-1-9] 其中，R31a為羥基保護基諸如乙醯基、苄基、曱基、乙基、 異丙基、三曱基石夕烧基、三乙基梦烧基、第三丁基二曱基 72 322824 201139437 矽烷f、二異丙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等，R311 及R C係相同或不相同，且各為羧基保護基諸如甲基、乙 基、苄基、第三丁基等，其他符號係各如上述。 步驟1 可藉由製造方法1-2，步驟3之類似方法，令化合物 卜丨]與化合物[Π 1-1-2]反應以獲得化合物 [III-1-3]。 步驟2 可藉由製造方法1-2，步驟4之類似方法，移除化合 物[UK—3]之幾基保護基R31b ’以獲得化合物[III-1-4] » 步驟3 可藉由製造方法1-2，步驟5之類似方法，令化合物 ^111-1-4]與化合物[丨―2-8]反應以獲得化合物[πΐ-1-5]。 步驟4 )31c 可藉由習知方法移除化合物[IIM_5]之羧基保護基 以獲得化合物[III-1-6]。 步驟5 化合物[III-1-7]之獲得可藉由製造方法丨_2，步驟5 之類似方法令化合物[III-1-6]轉化成酸性氣化物，並且在 /谷别（如己院、亂仿、一氟曱院、乙酸乙g旨、曱笨、1 2_ 一曱氧基乙烷、1,4-二噚烷、THF等）中、於鹼（如乙酸鉀、 碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、三乙基胺、二異 丙基乙基胺、磷酸氫鉀、碳酸铯等）的存在下令酸性氯化物 與化合物[1-3-2]反應。 322824 73 201139437 步驟6 化合物[III-卜8]之獲得可藉由習知方法移除化合物 [III-1-7]之胺基保護基R13e，並且在鹼的存在下藉由製造 方法II-1，步驟1之環化反應的類似方法進行環化。 步驟7 可藉由習知方法移除化合物[III-1 -8]之羥基保護基 R31a以獲得化合物[III-1-9]。例如，當保護基為苄基時， 可使用製造方法1-3，步驟2之類似方法。 ®實施例 現參考實施例以詳述本發明之化合物的製造方法，但 非欲使用該等實施例限制本發明之範疇。 實施例中使用之縮寫涵義如下。
Bn :苄基
Boc :第三丁氧基羰基 Et :乙基 ^ Me :曱基
Ms :甲磺醯基 TBS :第三丁基二曱基矽烷基 TFA :三氟乙酸 THP :四氫旅喃基 Z:¥基氧基羰基 此外，下列W-NMR值係以解析400MHz作測量。 參考例1 步驟1R-1 74 322824 201139437 OBn Ο
OBn 0
^CH 使3-节基氧基-4-氧基-4H-派H_(u>43 g)m 浮於曱醇（20毫升OnL))-四氫七南⑽⑽，於冰冷卻下滴 加2M(三甲基雜基）二偶氮甲院/己幻容液（46.4乩），於 室溫攪拌混合物1·5小時（hr)。減壓揮發溶劑，所得殘留 物溶於氯仿（80 mL)。於其中添加溴（23此），於75 混合物2 X。令混合物冷卻至室溫，添加己烧，過濾、收集
沉澱固體。所得固體溶於二曱基曱醯胺（54mI〇，添加碳酸 鉀(7.1 g)及溴甲苯(5.6 mL)，於8〇t:攪拌混合物4〇分鐘 (min)。令混合物冷卻至室溫並過滤。濃縮喊物並於所得 殘留物添加1N鹽酸水溶液。以乙酸乙g旨萃取混合物兩次。 以飽和鹽水清洗合併之乙酸乙㈣、乾燥並濃縮。濃縮物 以石夕膠管柱層析法（乙酸乙g旨：己燒=1:2()至1:4)純化， 濃縮析出物，過纽集沉澱結晶，以獲得上圖所示之標的 化合物（7. 65 g)。 H-NMR (CDCla) 5 ：8.11 (s, 1H), 7.49-7.44 (ηι, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.89 (s, 3H). ’ 步驟1R-2
Br 於-78°C，在2-溴噻唑-5-甲醛（14 g)之THF溶液（3〇〇 mL)中滴加1M(4-氟苯基）溴化鎂/THF溶液（80mL)，攪拌混 322824 75 201139437 合物1小時。添加飽和氯化銨水溶液，令混合物冷卻至室 溫’以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水清洗有機層、乾燥並濃 縮。將三氟乙酸（100 mL)及三乙基矽烷（58 mL)添加至所得 殘留物’於75°C攪拌混合物1〇〇分鐘。混合物冷卻至室溫 並濃縮’殘留物以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烧=1 : 5〇 至1 : 9)純化’以獲得上圖所示之標的化合物（16. 8 g)。 丽R(CDCh) (5 :7. 31-7. 29(m，1H)，7.21-7. 14(m，2H)， 7.05-6.98 (m, 2H), 4.07 (s, 2H). 步驟1R-3
於-78°C，在步驟IR_2所得之化合物（3. 2 g)的thf溶 液mL)中滴加1· 6M正丁基鋰/己烷溶液（8· i mL),攪拌
混合物10分鐘。添加氣化三丁基錫（3 5 mL)，於攪 拌混合物30分鐘並於室溫麟3()分鐘。添加冰冷卻水广 並以乙酸乙酯萃取混合物。以飽和鹽水清洗有機層，乾燥 並濃縮，以獲得上圖所示之標的化合物（6.2 g)為粗產物 W-NMIUTHF) t7.76_7.74(m lH)，7.25_7 2^m，。 7.03-6.97 (m，2H)，4.19 (s，2H)，1.65-1. 56 (m，’ 6H)’ 1.40-1.28 (m，6H)，m u (m，6H)，〇 91 〇 8 ’ 9Η). · 步驟1R-4 322824 76 201139437
於氬氣流下，將參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(84 mg)及 三（2-呋喃基）膦（85 mg)懸浮於甲笨（1. 5 mL)，於室溫攪拌 懸浮液15分鐘。添加步驟ir-3所得之化合物（890 mg)及 φ 步驟1R_1所得之化合物（310 mg)，於8(TC攪拌混合物1 小時。使所得反應混合物過濾通過；5夕鈣石，並濃縮，濃縮 物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 2〇至1 : 4)純化 以獲得上圖所示之標的化合物（19〇 mg)。 H-NMR (CDCh) δ ：8. 91 (s, 1Η), 7.62-7.61 (in, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.04-6.97 (in, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). ®參考例2 步驟2R-1
除了以峨乙烧將3-节基氧基+氧基、4h派喃_2叛酸 (〇g)乙基化外，進行與步驟1R-1相同之方式，以獲得 上圖之標的化合物（10. 97 g)。 ^-NMR (CDCh) 5 ： 8. 11 (s 7 r ”、 、s’ 1H)，7.50-7.46 (m，2H)， 322824 77 201139437 7.40-7.32 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.36 (q, 2H, J = 7. 2 Hz), 1. 33 (t, 3H, J = 7. 2 Hz). 步驟2R-2
進行與步驟1R-4相同之方式，以自步驟2R-1所得之 化合物（1.2 g)獲得上圖之標的化合物化合物（ί ο g)。 ^-NMR (CDCh) δ ：8.91 (s, 1Η), 7.62-7.61 (m». 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H)，7. 04-6.97 (m，2H), 5.37 (s，2H), 4.38 (Φ 2H，J = 7.2 Hz), 4.19 (s, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7. 2 Hz). 參考例3 o
步驟3R-1 在4-氟苯基乙酸（25 g)及肼基甲酸第三丁酯（tert-butyl carbazate)(22.5 g)之 DMF 溶液（200 mL)中，添加 1-羥基苯并***水合物（ΗΟΒΤ·ΗζΟ(27. 3 g))及1-乙基-3〜 (3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（WSC · HC1(34. 1 g))，於室温攪拌混合物整夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液， 78 322824 201139437 擾拌混合物-段時間，以乙酸乙料取。以飽和碳酸氮納 水溶液及飽和鹽水清洗有機層’以錢鎂乾燥並濃縮，以 獲得上圖所示之標的化合物（32.3 g)為粗產物。' 步驟3R-2
φ 在步驟3R_1所得之化合物（32. 3 g)之THE溶液（3〇〇 mL) 中’添加勞森（Lawesson)試劑（48. 7 g)，於50°C授摔混合 物整伐·並令其冷卻。將反應混合物分小等份倒入經授摔之 飽和碳酸氫鈉水溶液，於室溫攪拌混合物3〇分鐘。以乙酸 乙酯萃取混合物兩次。以飽和碳酸氳鈉水溶液及飽和鹽水 清洗有機層，以硫酸鎂乾燥並濃縮。於殘留物中添加4N鹽 酸/二噚烷溶液（300 mL)，於室溫攪拌混合物1小時。過濾 收集沉殿鹽類，並溶於水（200 mL)，溶液以碳酸氫鈉中和， φ 益以乙酸乙酯萃取兩次。有機層以飽和鹽水清洗、以硫酸 鎂乾燥並濃縮。於殘留物中添加乙酸乙酯/己烷（1 : 4)溶 液，並漿洗（s 1 urry wash)混合物。過滤收集殘留物並乾 燥，以獲得上圖所示之標的化合物（15. 78 g)。 *H-NMR (CDCh) δ ：8.27-8.03 (br m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 4.88-4.75 (br in, 2H), 4. 08 (s, 2H). 實施例1 79 322824 201139437
在（S)-2-乙基胺基-3-甲氧基丙基胺基曱酸苄酯（76 mg)之曱醇溶液〇〇 mL)中’添加7. 5%把-碳催化劑（100 mg) ’於中度壓力（0·4 MPa)、氫氣氛中，在室溫攪拌反應 φ 混合物3小時。使所得反應混合物過濾通過;ε夕飼石，添加 三1乙酸（1 mL)，並濃縮混合物，以獲得上圖所示之標的 化合物（133 mg)為粗產物。 步驟1-2
在步驟1-1所得之化合物（55 mg)的四氫呋喃溶液ο. 5 中添加一異丙基乙基胺（160/i/L)，擾掉混合物.1〇分 添加參考例2所得之化合物（46 mg)的四氫吱喃溶液（1 I於室溫攪拌混合物30分鐘。濃縮反應混合物，添加 笨（4 mL)及 1，8-二氮雜雙環[5. 4. 〇；H---7-烯（200 # 於110。(：攪拌混合物15分鐘。添加乙酸（500//L)，於 〇 C搜拌混合物1小時。令反應混合物冷卻至室溫並濃 縮，以7故 乙酸乙酯稀釋。以5%硫酸氫鉀水溶液清洗混合物， 80 322824 201139437 乾燥並濃縮，濃縮物以矽膠薄層管柱層析法（乙酸乙酯··甲 醇=20 : 1)純化，以獲得上圖所示之標的化合物（56 mg)。 步驟1-3
令步驟1-2所得之化合物（56 mg)溶於三氟乙酸（ί ο mL) ’混合物於室溫靜置1小時。濃縮反應溶液’添加乙酸 乙酯，濃縮混合物。添加乙酸乙酯、4N鹽酸/乙酸乙酿溶 液及己烷以使能結晶’以獲得上圖所示之標的化合物（28 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 12.30 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), φ 4.57(d, 1H, J=13.5Hz), 4. 39 (dd, 1H, J=13. 5, 3. 9 Hz), 4.19 (s, 2H), 4.12-4. 10 (m 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.27-3.22 (in, 1H), 3.20 (s, 3H), 1. 18 (t, 3H, J=7. 1 Hz). 實施例2 步驟2 _ 1
322824 81 201139437
氮氣下，令1M鋰雙（三曱基矽烷基）醯胺-THF/乙苯 (100 mL)之THF溶液（100 mL)冷卻至-70°C，邊攪拌邊滴加 乙酸第三丁酯（13. 5 ml)。攪拌15分鐘後，滴加苄基氧基 乙醯基氣（7.52 mL)。攪拌1小時後，將2N鹽酸水溶液添 加至反應混合物直至其pH達到3，令混合物回溫至室溫。 以乙酸乙酯萃取混合物，以2N鹽酸水溶液及飽和鹽水清洗 有機層，以硫酸鈉乾燥並濃縮。重複上述操作，並將兩者 合併以獲得上圖所示之標的化合物（40.3 g)為粗產物。 步驟2_2
在步驟2-1所得之化合物（38 g)的甲苯溶液（80 mL) 中添加二曱基曱醯胺二甲氧乙烷（38 mL)，100°C攪拌混合 物1小時。令混合物冷卻並濃縮，濃縮物以矽膠管柱層析 # 法（乙酸乙酯：己烷=1 : 2至乙酸以酯）純化，以獲得上圖 所示之標的化合物（11. 3 g)。 !H-NMR (CDCla) (5 ： 7. 66 (s, 1H), 7. 40-7. 13 (m, 5H), 4. 60 (s, 2H), 4.42(s, 2H), 3. 40-2. 65 (in, 6H), 1. 45 (s, 9H). 步驟2-3 82 322824 201139437
ch3 ο 氮氣下，令1M鋰雙（三甲基矽烷基）醯胺_THF/乙苯 (42.5 mL)之THF溶液（150 mL)冷卻至-70〇C，在擾拌下，
以3分鐘滴加步驟2-2所得之化合物（11. 3 g)的THF溶液 (50 mL)。擾拌20分鐘後，添加氣乙酸酸乙酯（ethyi chlorogly〇xylate)(4.75mL)— 次。攪拌 25 分鐘後，添加 飽和硫酸氫鉀水溶液及乙酸乙酯，令混合物回溫至室溫。 以飽和鹽水分離、清洗有機層’以硫酸納乾燥並濃縮。添 加甲苯至殘留物’濃縮混合物一次。添加甲苯（1〇〇 mL)及 二乙基胺（10 niL ) ’於室溫擾择混合物。一小時後，濃缩混 合物’濃縮物以矽膠管柱層析法（乙酸乙醋：己烧=1 : 6至 1 : 3)純化，以獲得上圖所示之標的化合物（6. 〇3 g)。 !H-NMR (CDCh) 5 ： 8.39 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.34 (q, 2H, J = 7. 2 Hz)，1.57 (s’ 9H), 1.31 (t, 3H，J = 7.2 Hz) 步驟2-4 322824 83 201139437
在步驟2~3所得之化合物（18. 7 g)的乙酸乙酯溶液（20 mL)中’於授拌下添加4N鹽酸/乙酸乙酯（200 mL)，於室溫 • 撥摔0物1小時。於反應混合物中添加己燒（1 L)，擾拌 此合物一段時間，過濾收集結晶並乾燥，以獲得上圖所示 之標的化合物（11. 1 g；)。 H-NMR (CDCU) ά ： 13. 〇3 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4-4〇 (q, 2H, J = 7>2 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7. 2 Hz). 步驟2-5
在步驟2〜4所得之化合物（6 g)的甲苯答液（so mL) 中，於授拌下添加草酿氣（3.27 mL)及二甲基曱醯胺（0.04 mL) ’於f域拌混合物2小時。濃縮反應混合物，添加氯 仿（1〇()ral)及參考例3所得之化合物（5.22g)，於室溫攪拌 混合物整夜。心σ 5%硫酸氫料錢，⑽仿萃取混合物 322824 84 201139437 兩次。以5%硫酸氳鉀水溶液及飽和鹽水清洗有機層，以硫 酸鎂乾燥並濃縮。濃縮物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己 烧=1 : 4至1 : 3)純化，添加乙酸乙S旨/己烧（1 : 3)溶液， 漿洗混合物。過濾收集殘留物並乾燥，以獲得上圖所示之 標的化合物（6. 348 g)。 j-NMR (CDC10 5 : 9.07 (s，1H)，7.49-7.44 (m，2H)， 7.39-7.28 (m, 5H), 7.07-7.00 (in, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.39 (q, 2H, J = 7. 1 Hz), 1.34 (t, 3H, ® J = 7. 1 Hz). 步驟2-6
Ο〆 OMe 在（R)-2-第三丁氧基幾基胺基-3-經基-2-曱基丙酸 (5.00 g)的二曱基曱醯胺溶液（50 mL)中添加碳酸鉀（6.31 φ g)及碘曱烷（2. 84 mL)，於室溫攪拌混合物3小時。添加水 (100 mL)，以乙酸乙酯（150 mL)萃取混合物。以飽和碳酸 氳鈉水溶液（100 mL)清洗有機層、乾燥並濃縮，以獲得上 圖所示之標的化合物（5.06 g)。 j-NMR (CDC10 5 : 5.29 (br s，1H)，3.99 (dd，1H，J = 11.6, 6.0 Hz), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (br s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 步驟2-7 85 322824 201139437
OH BocHN^J
BocHN 、0Me :人 OMe 在步驟2-6所得之化合物（2. 50 g)的二曱亞砜溶液（25 inL)中添加二乙基胺（2. 2 5 mL)及°比唆-三氧化硫複合物 (2. 62 g) ’於室溫授摔混合物1小時。添加in鹽酸水溶液 (100 mL)，以乙酸乙酯（200 mL)萃取混合物。以in鹽酸水
溶液（100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)相繼清洗有 機層、乾燥並濃縮，以獲得上圖所示之標的化合物（1. 22 g) 0 ^-NMR (CDCh) δ ： 9. 57 (s, 1Η), 5. 63 (br s, 1H), 3. 81 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). 步驟2-8
CH3 在步驟2-7所得之化合物（660 mg)的氯仿溶液（7. 〇 mL) 中添加異丙基胺（368/zL)、乙酸（245#L)及三乙醯氧基硼 氫化鈉（955 mg)，於室溫攪拌混合物18小時。添加飽和碳 酸氫鈉水溶液（30 mL)及氣仿（50 mL)並使混合物分層。以 飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL)清洗有機層、乾燥並濃縮。濃 縮物以矽膠管柱層析法（氣仿：甲醇純化以獲得上 86 322824 201139437 圖所示之標的化合物（764 mg)。 W-NMlKCDCh) β :5.74(brs，1H)，3.74(s，3H)，2 89 (br s, 2H), 2.73 (sep, 1H, J = 6. 2 Hz) ι ς? ^ 1.44 (s, 9H), 1.02 (d, 3H, J = 6. 2 Hz), L02 (d, 3H, J = 6. 2 Hz).
步驟2-9
令步驟2-8所得之化合物⑽mg)溶於三敗乙酸溶液 (1. 0 mL) ’於室溫授拌混合物30分鐘。濃縮混合物，添加 亂仿，》辰縮混合物。此插作進行兩次。添加曱苯（5 )、 一異丙基乙基胺（395；i/L)及步驟2-5所得之化合物（2〇〇 mg) ’於室溫揽拌混合物30分鐘。添加曱苯（5 mL)及ι §— 二氮雜雙環[5· 4. 0]H 7-烯（100/z L)，於120°C擾拌混
合物1小時。令反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸（1. 〇 mL)，進一步於ll〇°c攪拌混合物1小時。添加2N鹽酸水 溶液（30 mL)，以乙酸乙酯（60 mL)萃取混合物。乾燥並濃 縮有機層，添加甲苯，重覆此操作兩次以獲得上圖所示之 標的化合物（263 mg)。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 8.87 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 7. 0 Hz), 7.41-7.13 (m, 4H), 7.08-6.98 (m, 3H), 5.46 (d, 1H, J = 10. 〇 Hz), 5. 23 (d, 1H, J = 10. 0 Hz), 4. 86 (sep, 1H, J = 6.3 Hz), 4.44 (s, 2H), 3.85 (d, 1H, J = 13.5 87 322824 201139437 ΗΖ)’ 3· 44 (d’ 1H’ J = 13· 5 Hz), L 96 (s，3H)，1. H (d， 3H，J = 6.3 Hz)，1. 12 (d，3H，j = 6 3 Hz) 步驟2-10
在步驟2-9所得之化合物（40. 0 mg)、1-乙基-3-(3-φ 二曱基胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（28. 0 mg)及1-羥基苯 并二唑水合物（22. 0 mg)的二甲基甲醯胺溶液（4〇〇以l) 中’添加四氫吖唉（20/zL) ’於室溫攪拌混合物18小時。 添加飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇 mL)，以乙酸乙酯（25 mL)萃 取混合物。以1N鹽酸水溶液（10 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶 液（10 mL)相繼清洗有機層、乾燥並濃縮，濃縮物以矽膠薄 層管柱層析法（氯仿：曱醇=15 : 1)純化以獲得上圖所示之 標的化合物（26. 7 mg)。 φ !H-NMR (CDCh) <5 ：8.99 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 5H), 7.07-6.99 (m, 2H), 5.53 (d, 1H, j =10.0 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.82 (sep, ih, J = 6. 7 Hz), 4. 46 (s, 2H), 4. 10-3. 92 (m, 2H), 3. 97 (d> 1H, J = 13. 4 Hz), 3. 75_3. 66 (m, 1H), 3. 61-3. 51 (m, ih) 3.27(d, 1H, J = 13.4 Hz), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.97 (s> 3H), 1. 15 (d, 6H, J = 6. 7 Hz). 步驟2-11 322824 88 201139437
令步驟2-10所得知化合物（25.0 mg)溶於三氟乙酸 (1· 0 mL)，於室溫攪拌混合物3〇分鐘。濃縮反應溶液，添 加II仿，》辰縮混合物。添加4N鹽酸/乙酸乙醋溶液，濃縮 混合物。自乙酸乙酯-己烷結晶以獲得上圖所示之標的化合 _ 物（17. 2 mg)。 H-NMR (DMSO-de) δ 12.91 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.70 (sep, 1H, J = 6.7Hz), 4.48 (s, 2H), 4. 29-4. 18 (br ra, 1H), 4.02 (d, 1H, 1 = 13.9 Hz), 3.90-3. 81 (br in, 2H), 3.80-3.72 (br m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 2.16-2.04 (br m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1. 16 (d, 3H, J = 6. 7 Hz), 1.14 _ (d，3H, J = 6. 7 Hz). 實施例3 步驟3-1
BocNH
OBn
OBn 在⑻1-节基氧基甲基_2_經基乙基胺基甲酸第三丁 基酉曰及2,6~二第三丁基D比咬（8. 0 mL)的氯仿溶液 (5〇此）中，於冰冷卻下添加蛾甲燒（1.33 mL)及銀⑴三氟 甲烧續酸鹽（6.85 g)，混合物3()分鐘，並進一步於室 322824 89 201139437 溫攪拌1小時。使反應懸浮液過濾通過矽鈣石並濃縮，濃 縮物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 2〇至1 : 4) 純化’以獲得上圖所示之標的化合物（2. 8 g)。 lH-NMR (CDCb) ά ： 7. 38-7. 27 (m, 5H), 4. 97-4. 85 (m, 1H), 4. 53 (s, 2H), 4. 00-3. 81 (m, 1H), 3. 59 (dd, 1H, J = 9. 4, 4. 2 Hz), 3. 51 (dd, 1H, J = 9. 4, 5. 8 Hz), 3. 51 (dd, 1H, J = 9.4, 4. 4 Hz), 3.44 (dd, 1H, J = 9. 4, 6.0 Hz), 3.34 (s, 3H), 1.44 (s> 9Η)ί 步驟3-2
在步驟3-1獲得之化合物（2· 8 g)的甲醇溶液（loo mL) 中，添加7· 5%鈀-碳催化劑（i. 4 g),於氫氣氛中、中度壓 力（0.4 MPa)下，於室溫攪拌混合物17小時。使反應混合 物過濾通過矽鈣石並濃縮，以獲得上圖所示之標的化合物 φ (2. 05 g)。 H-NMR (CDCh) (5 ： 5. 22-5. 10 (m, 1H), 3. 84-3. 64 (in, 3H) 3.60-3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.73-2.55 (m, 1H), L45 (s, 9H). 步驟3-3
在步驟3-2所得之化合物（1.6 g)、酞醯亞胺（1.38 g) 90 322824 201139437 及三苯基膦（2.47 g)的四氫呋喃溶液（20 mL)中，於冰冷卻 下滴加2. 2M偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液（4.3 mL)，於室 溫授拌混合物20分鐘。濃縮反應混合物，濃縮物以石夕膠管 柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 10至1 : 2)純化。所得固體 溶於乙醇（30 mL)-甲苯（30 mL)，添加胼單水合物（1. 6 mL) ’於80°C擾拌混合物40分鐘。令混合物冷卻至室溫， 過濾掉固體並濃縮過濾物。將曱苯添加至殘留物，過濾掉 沉澱固體。濃縮過濾物以獲得上圖所示之標的化合物3 g)。 'H-NMR (CDCh) δ ：5.08-4.89 (m, 1H), 3. 71-3. 63 (ra, 1H), 3. 50 (dd, 1H, J = 9. 5, 3. 7 Hz), 3. 40 (dd, 1H, J = 9. 5, 5. 1 Hz), 3. 35 (s, 3H), 2. 84 (dd, 1H, J = 13. 0, 6. 0 Hz), 2.80 (dd, 1H, J= 13.0, 6.0 Hz), 1.45 (s, 9H). 步驟3-4
在步驟3-3所得之化合物（0.8 g)的二噚烷溶液（8niL) 中，於冰冷卻下滴加飽和碳酸氫鈉水溶液（2 mL)、氣曱酸 苄酯（0. 84 ml)，攪拌混合物4〇分鐘，並於室溫攪拌分 鐘。添加水（15 raL)，以乙酸乙酯萃取混合物。乾燥並濃縮 萃取物’濃縮物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己炫=丨： 91 322824 201139437 至1:2)純化。於所得固體添加4N鹽酸/二噚烷溶液（5 mL)， 於室溫攪拌混合物30分鐘。濃縮反應混合物，將殘留物溶 於氯仿。添加飽和碳酸氫鈉水溶液（2 mL)，擾拌混合物。 以氣仿萃取混合物。乾燥有機層並濃縮以獲得上圖所示之 標的化合物（639 mg)。 !H-NMR (CDCh) δ ： 7. 39-7. 28 (m, 5Η), 5. 27-5, 20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.41-3.24 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.18-3.01 (m, 2H), 1.39 (br s, 2H).
步驟3-5
在步驟3-4所獲得之化合物（150 mg)的氣仿溶液（4 mL) 中，於冰冷卻下添加丙酮（70//L)、乙酸（54//L)及三乙醯 氧基硼氳化鈉（200 mg)，於室溫攪拌混合物整夜。以氯仿 稀釋反應混合物。添加飽和碳酸氫納水溶液，攪拌混合物。 以飽和鹽水清洗氯仿層、乾燥並濃縮，以獲得上圖所示之 標的化合物（156 mg)。 丽R(CDC13) (5 :7. 39-7.28 (m，5H)，5.39-5. 29 (m，1H)， 5.10 (s, 2H), 3.42-3.28 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 2H), 1.04 (d, 3H, J = 6. 8 Hz), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz). 步驟3-6 92 322824 201139437
以步驟2-9及步驟2-11之相同方式’自步驟3—5所得 之化合物（156 mg) ’獲得上圖所示之標的化合物 mg)。依據保護基’使用習知方法以移除步驟3_5所得之化 合物之胺基保護基（节基氧基幾基）。(DMSO-de) (5: 8.84 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H) 1 zt Γτη A RR fΗ 1 ίϊ τ ~~ 13 2 Η ) 4 ^-NMR7. 21-7. 14 (m, 2Η), 4. 66 (d, 1Η, c 11乙乂， 4. Cs1H, J = 6. 7 Hz), 4. 47 (s, 2H), 4. 34 (dd, 1H, J = 13 53.7 Hz), 4.22-4. 17 (m，1H), 3.49 (dd, 1H，J = 10 6’ 4. 3 Hz)，3. 39 (dd，1H，J = 10. 6，7. 5 Hz)，3 21 (s 3H)1.30 (d， 3H, T = R 7 1 9» 〇 …’ ’ 實施例4 7 Hz), 1. 28 (d, 3H, J = 6. 7 Hz). 步驟4-1 BocNH^ 丫 '1 \〇Me
在以實施例3，步驟3-1至步驟3_3相同之方式自 (S)-l-苄基氧基曱基-2-經基乙基胺基曱酸第三丁酯製造 獲得之（R)-l-胺基曱基-2-曱氧基乙基胺基曱酸第三丁酯 (1·〇 g)的氣仿溶液（15 ml)中，於冰冷卻下添加丙酮（432 //L)及乙酸（337 //L)，於室溫添加三乙醯氧基硼氫化鈉 322824 93 201139437 (1 · 25 g) ’於至溫撥摔混合物14小時。於反應混合物中添 加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取混合物3次。乾燥並 濃縮合併之氯仿層，濃縮物以矽膠管柱層析法（氯仿：甲醇 =50:1至7:1)純化以獲得上圖所示之標的化合物（1. 12g)。 !H-NMR (CDCh) (5 ： 5. 09-4. 90 (m, 1H), 3. 81-3. 69 Cm, 1H), 3.49(dd, 1H, J = 9. 5, 4.0 Hz), 3. 43-3. 37 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.82-2.68 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H,
J = 6. 4 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 6. 4 Hz). 步驟4-2
以步驟2-9及步驟2-11之相同方式（已知去保護及縮
合反應，必要時可省略）’自步驟4]所得之化合物（i9. 〇呢） 獲得上圖所示之標的化合物（1〇.8 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) .:12.82 (br s, 1H), 8. 8〇 (s, 1H), m38(m，2H)，7.23-7.15(m，2H)，mgs (队 1H)，4.77(sep，1H，J = 6.7Hz)，4.47(s，2h)，3 料 ⑽’况 J = 13.8’ 4.1Hz)，3.75(dd，ih，j = i38, 1.3 Hz), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), L 16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1. 16 (d，3H，J = 6.7 Hz) 實施例5 322824 94 201139437 步驟5-1 BocNH\ % CH3 以步驟3-3的相同方式，自（s)_2-經基-1_曱基乙基胺 基曱酸第三丁酯（1· 4 g)，獲得上圖所示之標的化合物（1.0 g)。 ^MRCCDCh) (5 ： 4.68-4.49 (m, 1H), 3. 71-3. 58 (m, 1H), _ 2. 74 (dd，1H，J = 13. 〇, 4· 9 Hz)，2. 62 (dd，1H，j = 13. 〇, 6.5 Hz)，U (s，9H)，1.12 (d，3H，J= 6.7 Hz). 步驟5-2
BocNH NHn -a*-
BocNH CH, CH„ CH„
CH. 以步驟4-1之相同方式，自步驟 呃)，獲得上圖所示之標的化合物⑽哗：之化合物(190 ；7〇(^3)':4*91'4*66("1Ηλ 3·81'3·66^ ^ 2.81 (sep, 1H, J = 6.4Hz), 2. 66 (dd, 1H τ _ 12 〇 ,7Hz), M5(； 9H)； * Z)，L〇6 ^
201139437 以步驟2-9及㈣Μ之相同方式，自步驟5_2獲得 之化合物⑽.“g) ’獲得上圖所示之標的化合物(275 mg)。 8.91 (s, 1H), 4. 92 (ddd, 1H, =6. 8 Hz), 4. 47 ^-NMR (DMSO-de) δ - 12.81 (br s, iH) 7.45-7.38 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), J = 6.8, 3.5, 2.2 Hz), 4.80 (t, 1H, j
Hz), 3.63 (dd, (s, 2H), 3.81 (dd, 1H, J = 13.5, 3
1H，J = 13· 5, 2· 2 Hz), 1. 39 (d，3H，j = 6. 8 Hz), 1. 19 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.8 Hz). 實施例6 步驟6-1
ch3
BocHN\
J OH CH3 以步驟3-3及步驟3-5之相同方式，自（R)-2-羥基-卜 • 甲基乙基胺基曱酸第三丁酯（2.0 g)，獲得上圖所示之標的 化合物（105 mg)。 Ή-NMR (CDCh) δ ： 7. 40-7. 28 (m, 5H), 5. 28 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.29-3.17 (ra, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.92-2. 80 (m，2H)，1.04 (d, 6H，J = 6.3 Hz)，O.99 (d， 3H, J = 6.0 Hz). 步驟6-2 322824 96 201139437
以步驟2-9及步驟2-11之相同方式（已知去保護及縮 合反應，必要時可省略）’自步驟6_丨所得之化合物（1〇5 mg) 獲知上圖所示之標的化合物（16. 6 mg)。依據保護基，使用
習知方法以移除步驟6_丨所得之化合物之胺基保護基（苄 基氧基羰基）。 Ή-NMR CDMSO-de) 5 ： 12.54 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.22-7.15 (ra, 2H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 3H), 4.32 (dd, 1H, J = 13.1, 3.4 Hz), 4. 26-4. 18 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J = 6. 7 Hz), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6. 5 Hz). 實施例7 步驟7-1
OH
S0H
BocHNs^^^J
OH
'OTBS 令2-胺基-2-甲基-u—丙二醇（2〇 〇 g)懸浮於四氮咬 喃(400 mL) ’添加二碳酸二第三丁賴(4i. 6幻。於室溫攪 拌混合物3小時並濃縮。添加二f基甲酿胺⑽…以再 容解濃縮物。添加㈣⑴.G g)及第三丁基氯二甲基石夕 坑（29. 3 g)，；至溫㈣混合物15小時。添加水⑽㈤， 322824 97 201139437 以乙酸乙酯（800 mL)萃取混合物。以水（400 mL)清洗有機 層、乾燥並濃縮。濃縮物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯： 己烧=1: 10)純化，以獲得上圖所示之標的化合物（35. 9 g)。 匪R (CDC13) 6 : 5.13 (br s，1H)，4. 00 (br s，1H)， 3.77 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 11.4, 4.2 Hz), 3. 61 (d, 1H, J = 9. 7 Hz), 3. 55 (dd, 1H, J = 11. 4, 8. 4 Hz), 1.44 (s, 9H), 1. 19 (s, 3H), 0. 90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). 步驟7_2 oh o
在步驟7-1所得之化合物（15.5 g)的二甲亞砜溶液 (120 mL)中，添加三乙基胺（8.12 mL)及三氧化硫-吡啶複 合物（11. 9 g)，於室溫攪拌混合物3小時。添加1N鹽酸水 • 溶液（300 raL)，以乙酸乙酯（700 mL)萃取混合物。以1N鹽 酸水溶液（15 0 mL)及飽和碳酸氫納水溶液（2 0 0 mL)相繼清 洗有機層、乾燥並濃縮。濃縮物以矽膠管柱層析法（乙酸 乙酯：己烷=1 : 20)純化，以獲得上圖所示之標的化合物 (11.0 g)。 'H-NMR (CDCh) 5 ：9.49(s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 3.86-3.71 (br m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). 98 322824 201139437 步驟7-3
HN CH. 在步驟7-2所得之化合物（11. 0 g)的氯仿溶液（110 ml) 中，添加異丙基胺（4. 46 mL)、乙酸（2. 97 mL)及三乙醯氧 φ 基硼氫化鈉（11. 6 g)，於室溫攪拌混合物15小時。於飽和 碳酸氫鈉水溶液（150 mL)及氯仿（200 mL)間使混合物分 層。以飽和碳酸氫鈉水溶液（10 0 mL)清洗有機層兩次、乾 燥並濃縮。濃縮物以矽膠管柱層析法（氯仿：曱醇=10 : 1) 純化，以獲得上圖所示之標的化合物（14. 1 g)。 j-NMR (CDC10 (5 : 5.43 (br s，1H)，3.73 (d，1H，J = 9.6 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 9. 6 Hz), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.55 (d, 1H, J = 11.6Hz), 1.43 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 籲 1.05 (br s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). 步驟7-4
於0°C，在3-苄基氧基-4-氧基-4H-哌喃-2-羧酸（5. 00 g)的曱苯溶液（100 mL)中，添加三乙基胺（3. 40 mL)及亞硫 醯氯（1.78 mL)，於0°C攪拌混合物30分鐘。過濾掉沉澱 99 322824 201139437 鹽類，濃縮過濾物，將過濾物溶於四氫呋喃（40 mL)。於〇 °C，將此四氫咬喃溶液滴加至步驟7-3所得之化合物（1 〇. 3 g)及°比咬（30 mL)的四氫咬喃溶液（60 mL)中，於室溫授拌 混合物3 0分鐘。濃縮反應混合物’添加甲本’並 >農縮混合 物。實施此操作兩次。添加1Ν鹽酸水溶液（150 mL)，以乙 酸乙酯（250 mL)萃取混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)清洗有機層、乾燥並濃縮。濃縮物以矽膠管柱層析法（氯 仿：甲醇=50: 1)純化，以獲得上圖所示之標的化合物（9. 65 g)。 'H-NMR (CDCh) 5 ： 7. 74-7. 66 (m, 1H), 7. 46-7. 28 (ra, 5H), 6.50-6.42 (in, 1H), 5. 96 (br s, 1H), 5. 28-5. 14 (m, 2H), 4.02-3.33 (m, 5H), 1.47-1.37 (m, 9H), 1.29-1.00 (m, 9H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.13-0.03 (m, 6H). 步驟7-5
CH 3 在步驟7-4獲得之化合物（9. 65 g)中’添加4N鹽酸/ 乙酸乙酯溶液（100 mL)，於室溫攪拌混合物30分鐘。將其 濃縮’添加乙醇（4〇〇 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL) ’ 於室溫攪拌混合物18小時。過濾掉不溶物質並濃縮過濾 物。添加水（1〇〇 mL)，以氯仿（200 mL、100 mL)萃取混合 100 322824 201139437 物兩次。乾燥並濃縮有機層，濃縮物以矽膠管柱層析法（氯 仿：甲醇=30 :卜20 : 1至10 : 1)純化，以獲得上圖所示之 標的化合物（2. 20 g)。 j-NMR (CDC13) 6 : 7. 52 (d，2H，J = 7.9 Hz)，7.48 (d， 1H, J = 7.9 Hz), 7.37-7.22 (m, 3H), 6.25 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.79 (br s, 1H), 5.20 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5. 17 (d, 1H, J = 10. 0 Hz), 4. 85 (sep, 1H, J = 6. 5 Hz), 3.80 (d, 1H, J - 12. 1 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 12. 1 Hz), 3. 35 (d, 1H, J - 14. 2 Hz), 3. 14 (d, 1H, J = 14. 2 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6. 5 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.5 Hz). 步驟7-6
將步驟7-5獲得之化合物（2.20 g)、三溴化三曱基苯 基銨（3.48 g)及碳酸氫鈉（1. 04 g)溶於2 : 1氯仿-曱醇（60 mL)，於室溫攪拌混合物30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶 液（100 mL)，以氣仿（200 mL)萃取混合物。以1N鹽酸水溶 液（100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)相繼清洗有機 層、乾燥並濃縮，以獲得上圖所示之標的（2.23 g)。 'H-NMR (DMSO-de) 5 ： 8. 22 (s, 1H), 7. 53 (d, 2H, J = 7. 0 101 322824 201139437
Hz), 7.41-7.27 (m, 3H), 5.48 (br s, 1H), 5. 10 (d, 1H, J = 10·2 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.67 (sep, 1H) J = 6. 7 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.59 (d, 1H> J = Π.6 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 14. 2 Hz), 3.45 (d, 1H> J = 14.2 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.11 (d, 6H, J = 6. 7
Hz). 步驟7-7
在步驟7-6獲得之化合物（2. 12 g)的氣仿溶液（45 mL) 中’添加3,4-二氩-2H-哌喃（882/zL)及樟腦磺酸 (camphorsulf〇nicacid)(56mg)，於室溫攪拌混合物 2 小 時。濃縮反應混合物，濃縮物以矽膠管柱層析法（氯仿：甲 醇=30 . 1)純化，以獲得上圖所示之標的化合物（2. 23 g)。 ^-NMR (CDCh) δ -7.91-7.89 (m, 1H), 7. 72-7. 66 (in, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 5.41-5.36 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 5.02-4.92 (in, 1H), 4.61-4.48 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.79-3.27 (m, 5H), 1.78-1.48 (m, 9H), 1.20-1. 14 (in, 6H). 步驟7-8 102 322824 201139437
將步驟7-7獲得之化合物（250 mg)、參（二亞苄基丙_) 二纪（44 mg)、三（2-°夫喃基）膦（45 mg)及 5-(2,4-二 I节 基）_2_三丁基錫烧基嗟°坐（835 mg)溶於二卩等院（5.0 mL)， 在110°C，於微波裝置加熱混合物40分鐘。使用相同量進 ® 行此操作兩次，合併反應混合物並濃縮。濃縮物以;e夕膠管 柱層析法（氯仿：曱醇=30 : 1)純化，以獲得上圖所示之標 的化合物（682 mg)。 !H-NMR (CDCh) <5 ： 8. 78-8. 74 (m, 1H), 7. 72-7. 67 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.37-7.17 (m, 4H), 6.86-6.71 (m, 2H), 5.52-5.46 (m, 1H), 5.34-5.25 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), φ 4.02-3.87 (m, 1H), 3.77-3.43 (m, 5H), 3.36-3.26 (m, 1H), 1.78-1.42 (m, 8H), 1.21-1.13 (m, 6H). 步驟7-9
將步驟7-8獲得之化合物（682 mg)溶於四氫呋喃-曱醇 -水（4 : 1 : 1，6. 0 mL)。添加乙酸（2. 0 mL)，於 80°C 攪拌 混合物30小時。濃縮反應混合物，添加曱苯，濃縮混合物。 103 322824 201139437
進行此操作兩次，濃縮物以矽膠管柱層析法（氣仿：曱醇 =40 ·丨）純化以獲得上圖所示之標的化合物（390 mg)。 !H-NMR (CDCh) ά ： 8. 66 (s, 1H), 7. 67-7. 62 (m, 2H), 7. 51 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 1H), 6.84-6.75 (m, 2H), 5.40 (d, 1H, J = 9. 7 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 9. 7 Hz), 4. 93 (sep, 1H, J = 6. 7 Hz), 4. 14 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.51 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.25 (d, 1H, J = 13. 9 Hz), 1. 65 (s, 3H), 1. 16 (d, 3H, J = 6. 7 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6. 7 Hz). 步驟7-10
在步驟7-9獲得之化合物（250 mg)的氯仿溶液（5. 0 mL) 中’於0°C，添加三乙基胺（93/zL)及曱磺醯氯（41#L)， • 於〇°C攪拌混合物1小時。添加三乙基胺（93//L)及曱磺醯 氯（41 yL)，進一步於〇°C攪拌混合物1小時。添加飽和碳 酸氫鈉水溶液（20 mL)，以氯仿（40 mL)萃取混合物。以1N 鹽酸水溶液（20 mL)清洗有機層、乾燥並濃縮，以獲得上圖 所示之標的化合物（295 mg)。 'H-NMR (CDCh) δ ： 7. 68-7. 61 (m, 4H), 7. 40-7. 20 (m, 4H), 6.92-6.82 (m, 2H), 5.45 (d, 1H, J = 9. 8 Hz), 5.32 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.98 (sep, 1H, J = 6. 8 Hz), 4.80 (br 104 322824 201139437 S, 1H), 4.50 (d, 1H, J = 10. 1 Hz), 4.19 (s, 2H), 3.58 (d, 1H, J = 14. 1 Hz), 3.37 (d, 1H, J = 14. 1 Hz), 3.20 (br s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1. 19 (d, 3H, J = 6. 8 Hz). 步驟7-11
將步驟7-10獲得之化合物（30 mg)及酞醯亞胺鉀（26 mg)溶於二曱基曱醯胺（l.o mL)，在15(TC，於微波裝置加 熱混合物2小時。使用步驟7-10獲得之化合物（115 mg)、 酞醯亞胺鉀（100 mg)及二曱基甲醯胺（4.0 mL)進行此操作 兩次以上’合併所有反應混合物。添加水（3〇 mL)，以乙酸 乙酯（60 mL)萃取混合物。以1N鹽酸水溶液（30 mL)及飽和 φ 碳酸氫鈉水溶液（30 mL)相繼清洗有機層、乾燥並濃縮。濃 縮物以矽膠管柱層析法（氣仿：甲醇=30 : 1)純化，以獲得 上圖所示之標的化合物（277 mg)。 Ή-NMR (CDCh) δ ： 8.45 (s, 1H), 7.91-7.58 (m, 7H), 7.40-7.14 (m, 4H), 6.85-6.76 (ra, 2H), 5. 60 (d, 1H, J =9.7 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 9. 7 Hz), 5.07 (sep, 1H, J = 6. 7 Hz), 4. 21 (d, 1H, J = 14. 4 Hz), 4. 12 (s, 2H), 3.88 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 13. 9 Hz), 1.78 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, 322824 105 201139437 J = 6.7 Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6. 7 Hz). 步驟7-12
在步驟7-11獲得之化合物（277 mg)的1 : 1乙醇-曱苯 溶液（6.0 mL)中添加胼單水合物（60//L)，於8(TC攪拌混 — 合物3小時。此外，添加胼單水合物（6〇vL)，於80°C攪 拌混合物2小時。過濾掉沉澱物，濃縮過濾物，濃縮物以 矽膠管柱層析法（氯仿：曱醇=30 : 1至20 : 1)純化，以獲 得上圖所示之標的化合物（104 mg)。 'H-NMR (CDCb) (5 ： 8. 71 (s, 1H), 7. 71-7. 63 (m, 2H), 7. 59 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.53 (d, 1H, J = 9. 7 Hz), 5.26 (d, 1H, φ J = 9. 7 Hz), 4. 97 (sep, 1H, J = 6. 7 Hz), 4. 18 (s, 2H), 3.51 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 13. 9 Hz), 3.05 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.98 (d, 1H, J = 13. 7 Hz), 1.67 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6. 7 Hz), 1.18 (d, 3H, J = 6. 7 Hz). 步驟7-13
322824 106 201139437 在步驟7-12獲得之化合物（20. 0 mg)的氯仿（400 uL) 溶液中，添加三乙基胺（9.9vL)及丙醢氣（4.8/zL)，於室 溫攪拌混合物1小時。所得反應混合物直接以矽膠薄層管 柱層析法（氣仿：曱醇=10 : 1)純化，以獲得上圖所示之標 的化合物（14. 2 mg)。 j-NMRCCDCh) <5:8.58(s，1H)，7. 64-7. 59 (m，2H)，7.52 (s， 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 1H), φ 6· 78 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 5.40 (d, 1H, J =
9.7 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.96 (sep, 1H, J -6.7 Hz), 4. 15 (s，2H), 3.76 (dd, 1H, J = 14. 7，7 i
Hz), 3.55 (dd, 1H, J = 14.7, 6.4 Hz), 3.39 (d, 1H, J =13.7 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.28 (dt, 2H, J = 14. 5, 6. 6 Hz), 1. 61 (s, 3H), 1. 17 (d, 3H, J = 6. 7
Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7 7
Hz). ， · • 步驟7-14
在步驟7-13獲得之化合物（14 〇呃）的四氯咬喃溶液 (1.0 mL) +，於〇t添加過量碘甲烷及第三丁氧化鉀（直至 起使材料>肖失）。所得反應混合物直接以⑦缪薄層管柱層析 法（氯仿L15 : 1)純化’以獲得上圖所示之標的化合 322824 107 201139437 物（5. 6 mg)。 ^-NMR (CDCh) ά ： 8. 60 (s, 1H), 7. 68-7. 63 (m, 2H), 7. 58 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6. 86-6. 77 (m, 2H), 5. 58 (d, 1H, J = 10. 0 Hz), 5. 32 (d, 1H, J = 10. 0 Hz), 4. 98 (sep, 1H, J = 6. 7 Hz), 4. 28 (d, 1H, J = 14. 4 Hz), 4. 19 (s, 2H), 3. 47 (d, 1H, J = 14. 2 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 14. 2 Hz), 3.12 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.37 (dq, 1H, J = 15.5, 7.0 Hz), 2.30 (dq, 1H, J = 15.5, 7.0 Hz), 1.69 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6. 7 Hz), 1.15 (t, 3H, J = 7. 0 Hz). 步驟7-15
CH3 ch3 將步驟7-14獲得之化合物（5.6 mg)溶於三氟乙酸 (1.0 mL) ’於室溫攪拌混合物1小時。濃縮反應溶液，添 加氣仿’濃縮混合物。添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液，濃縮 混合物。自乙酸乙酯-己烷結晶，以獲得上圖所示之標的化 合物（3. 2 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 13.18 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H) 7. 65(s, 1H), 7.44(td, 1H, J = 8. 8, 6. 7 Hz), 7.25 (ddd, 1H, J = 10.2, 9.3, 2.6 Hz), 7.07 (tdd, 1H, J = 8 8 322824 108 201139437 2. 6, 0. 9 Hz), 4. 80 (sep, 1H, J = 6. 7 Hz), 4. 21 (s, 2H), 3. 83 (d, 1H, J = 14. 1 Hz), 3. 78 (d, 1H, J = 13. 7 Hz), 3. 68 (d, 1H, J = 13. 7 Hz), 3. 51 (d, 1H, J = 14. 1 Hz), 2.77 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6. 7 Hz), 0.69 (t, 3H, J = 7.3 Hz). 實施例8
步驟8-1
氮氣下，令1.6M六曱基二矽烷化鋰-THF(11.73 mL) 的THF溶液（100 mL)冷卻至-78°C，以邊攪拌邊滴加步驟 2-2所得之化合物（5 g)的THF(15 mL)溶液分鐘。攪拌13 分鐘後，添加氯乙醛酸第三丁酯（3. 58 mL)—次。攪拌25 分鐘後，添加飽和硫酸氫鉀水溶液及乙酸乙酯，令混合物 回溫至室溫。以飽和硫酸氫鉀水溶液及飽和鹽水分離、清 洗有機層，以硫酸納乾燥並濃縮。添加曱苯至殘留物，濃 縮混合物一次。添加曱苯（100 mL)及三乙基胺（10 mL)，於 室溫攪拌混合物，並於30分鐘後濃縮。重複上述操作一次 以上，合併兩者並以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 9至1 : 6)純化，以獲得上圖所示之標的化合物（4. 496 g)。 •H-NMR (CDCh) (5 ：8.37 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 109 322824 201139437 7.39-7.29 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.51 (s, 9H). 步驟8-2
在步驟8-1獲得之化合物（4.49 g)的二噚烷（5 mL)溶 液中，邊攪拌邊添加4N鹽酸/二噚烷溶液（20 mL)，於室溫 攪拌混合物20分鐘。濃縮反應混合物。添加乙酸乙酯/己 烷（1 : 4)溶液，漿洗混合物。過濾收集殘留物並乾燥，以 獲得上圖所示之標的化合物（3.30 g)。 *H-NMR (CDCh) (5 ： 8.78 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 1.54 (s, 9H). 步驟8-3
在步驟8-2獲得之化合物（1 g)的曱苯（20 mL)/氣仿（5 mL)溶夜中，於攪拌下添加草醯氯（0.326 mL)及二曱基曱醯 胺（0.01 mL)，於室溫攪拌混合物30分鐘。濃縮反應混合 物，添加THF(20 mL)，氮氣下將混合物冷卻至-78°C。添 加三乙基胺（1. 21 mL)及（2, 4-二氟苯基）硫乙酸胼（555 mg)，緩慢提高混合物溫度。25分鐘後，添加乙酸乙酯及 110 322824 201139437 水’令混合物回溫至室溫。以乙酸乙酯萃取混合物兩次， 以飽和鹽水清洗有機層，以硫酸鈉乾燥並濃縮。於殘留物 t添加乙酸（20 mL) ’於1〇〇。(：攪拌混合物2小時。令混合 物冷卻至室溫並濃縮。濃縮物以矽膠管柱層析法（乙酸乙 酯：己烷=1 : 9至1 : 4)純化，以獲得上圖所示之標的化合 物（112 mg)。 ^-NMR (CDCh) (5 ： 9.05 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.39~7. 18 (m, 5H), 6. 91-6.80 (m, 2H), 5. 32 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.53 (s, 9H). 步驟8-4
於室溫攪拌步驟8-3獲得之化合物（1.01 g)的曱酸溶 液（2 0 mL) 2小時。激縮反應混合物。添加乙酸乙g旨/己烧 Φ (1 : 4)溶液，漿洗混合物。過濾收集結晶。濃縮母液，添 加曱酸（20 mL) ’於室溫攪拌混合物3小時。濃縮反應混合 物，添加乙酸乙酯/己烧（1 : 4)溶液，漿洗混合物。過濾、收 集結晶。合併兩者結晶並乾燥，以獲得上圖所示之標的化 合物（238 mg)。 !H-NMR (CDCh) δ ： 9. 13 (s, 1H), 7.43-7.18 (m, 6H), 6.93-6.79 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.51 (s, 2H). 步驟8-5 111 322824 201139437
在步驟8-4獲得之化合物（69 mg)的Ν,Ν-二曱基曱醯 胺溶液（1.5 mL)中，於冰冷卻下，添加0-(7-氮雜苯并三 唑-卜基）-N，Ν，Ν’，Ν’ -四曱基脲六氟磷酸鹽（HATU)(86 mg)、1-經基-7-氮雜苯并三°坐（H0At)(31 mg)、三乙基胺 (1. 1 mL)及[4-(異丙基胺基甲基）四氩哌喃-4-基]胺基曱 酸第三丁酯（49 mg)，於室溫攪拌混合物整夜。於反應混合 物中添加5%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙醋萃取混合物。 以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機層、乾燥並濃縮。濃縮物 以矽膠薄層管柱層析法（氯仿：曱醇=10 : 1)純化，以獲得 上圖所示之標的化合物（18 mg)。 步驟8-6
在步驟8-5獲得之化合物（18 mg)中添加4N鹽酸/二噚 烷溶液（1 mL)，混合物於室溫靜置1. 5小時。濃縮反應混 合物。添加2-丙醇（6 mL)、水（0. 6 mL)及飽和碳酸氫鈉水 溶液（0.65mL)，於100°C加熱攪拌混合物4小時。令混合 物一次冷卻至室溫，靜置整夜，再次於100°C加熱攪拌8 小時。於反應混合物中添加飽和鹽水，以乙酸乙酯萃取混 112 322824 201139437 合物、乾燥並濃縮。濃縮物以矽膠薄層管柱層析法（氯仿： f醇= 10:1)純化’以獲得上圖所示之標的化合物（1〇mg)。 fHVMR (CDC13) 6 : 9. 05 (s，1H)，7. 66-7. 62 (m，2H)， 7.38-7.28 (m, 4H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.97 (sep, 1H, J = 7. 0 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.45-2.36
(m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 7. 0 Hz). 步驟8-7
將步驟8-6獲得之化合物（i〇 mg)溶於三氣乙酸〇 ml) ’混合物於室溫靜置5〇分鐘。濃縮三氣乙酸溶液，添 加4N鹽酸/二噚烷溶液，濃縮混合物。添加曱苯，濃縮混 合物二所得殘留物自乙酸乙g旨（〇.5 mL)—己烧（2⑷結晶， 以獲得上圖所示之標的化合物（4.7 mg)。 ^-NMR (DMSO-ds) 5 ： 13.25 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.58-7.50 (m，1H)，7 32_7 25 (m，1H)，7 i5_7 1H), 4.83 (sep, iH, J = 6. 9 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.89- 3.82 (m, 2H), 3.g8 (br s, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 2.31-2.22 (ra, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.23 (d^ 6H i =6. 9 Hz). ’ 實施例9 322824 113 201139437
i，知綠㈣胺基保護 ϋ Γ1之相同方式’自（⑻―2—乙基胺基-3-甲氧 2基胺基曱酸节酯⑽mgx可藉f知方法自市售化合 物付到），獲得上圖所示之標的化合物（18.〇mg)。 H-NMR(DMs〇-d〇,：12^^ 1H), B.SSCs, 1H),
7,37 ^m，2H), 7· 22-7.14 (m, 2H), 4.64 (dd, 1H, = 13.4, 1.5 Hz), 4.47(s, 2H), 4. 42 (dd, 1H, J = 13.4, 4.4 Hz), 4.17-4.11 (m，1H)，3 86 (dq，1H，j = i4 〇, 7. 〇 Hz)，3.54 (dd，1H，J = 10.4，4 9 Hz)，3 5〇 (dd， 1H，1 = 10.4, 6.3 Hz), 3. 27 (dq, 1H, 1 = 14.0, 7.0 Hz), 3.22 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7. 0 Hz). 實施例10
以步驟2-9(依據保護基，藉由習知方法移除胺基保護 基）及步驟2-11之相同方式，自（⑻_2_環丙基甲基胺基 一3-甲氧基丙基）胺基甲酸苄酯（36 mg)(可藉習知方法自市 售化合物得到獲得上圖所示之標的化合物（10. 7 mg)。 Ή-NMR (DMSO-de) (5 : 12.46 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 114 322824 201139437 7.44-7.38 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.67 (dd, 1H, J = 13. 7, 1. 6 Hz), 4. 47 (s, 2H), 4. 45 (dd, 1H, J = 13. 7, 3.9 Hz), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H J = 14 〇 7.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 10.3, 4.8 Hz)! 3.51 (dd! 1H, 1 = 10.3, 6.5 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = U. 〇 7. 〇 Hz) 3.21 (s’ 3H), 1.2卜uo (m，1H)，〇 5M.47 以 2H)， 0.44-0.36 (m，1H)，0.36-0.27 (m，1H).
實施例11
以步驟2-9(依據保護基，藉由習知方法移除胺基保護 基）及步驟2-11之相同方式，自（⑻_2_環丙基甲基胺基 一3-乙氧基丙基）胺基甲酸节醋（295 mg)(可藉習知方法自 市售化合物得到），獲得上圖所示之標的化合物（32.0 mg)。 ^-NMR (DMSO-da) 5 ： 12.50 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.43 7.38 (in’ 2H>’ 7.21-7. 15 (m，2H)，4.67 (d，1H， J=12.3Hz), 4.46(s, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H, J=i4. 2> 7. 2 Hz), 3.61 (dd, 1H, J=l〇. 4, 4.4 Hz), 3.55 (dd, 1H, J=10.4, 6.2 Hz), 3. 40-3. 32 (m, 2H), 3. 21 (dd, 1H, J=14. 2, 7. 0 Hz), 0.94 (t, 3H, J=7. 0 Hz), 0.54-0.46 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 1H)，0.33-0.27 (m, 1H). 322824 115 201139437 實施例12
I Η 7 CH3 °υ"Λ 0 、 ch3 一 …wqπ々π砂π妝I保護 基）及步驟2-11之相同方式’自（⑻_3_乙氧基2_異丙基
胺基丙基）胺基甲酸苄酯（230 rag)(可藉習知方法自市隹化 合物得到），獲得上圖所示之標的化合物（35 () mg)。Q ^-NMR (DMSO-de) d ： 12.40 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H),
7.43-7.40 (m，2H)，7.22-7. 16 (m, 2H)，4.67，（d 1H J=H.9HZ), 4.51-4.47(,, 1H), 4. 47 (s, 2H), 4. 35 (dd； ^ J=13.3, 3.9 Hz), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.54 (dd 1H 4.1Hz), 3.45-3.32 (ra, 3H), l.3〇(d, 3H, i=4 6 實3H，J=4.6HZ)，〇6(t，犯，J=7.〇Hz). 實施例13
I HN°ύ^"Ί CH.
基㈣基，藉由料胺基保護 美丙二L 同方式，自(⑻_3~乙氧基2-乙基胺 土 土）胺基甲酸苄酯（250呢）（可藉習知方法自 物付到）’獲得上圖所示之標的化合物⑶· 〇呢）。° 322824 116 201139437 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 12.50 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.67, (dd, 1H, J=13. 5, 1.5 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H, J=13. 5, 4.2 Hz), 4.14-4.11 (in, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7. 0Hz). 實施例14
以步驟2-9(依據保護基，藉由習知方法移除胺基保護 基）及步驟2-11之相同方式，自（（lS，2S)-2-乙基胺基_3-曱氧基-1-曱基丙基）胺基曱酸苄酯（51 mg)(可藉習知方法 自市售化合物得到），獲得上圖所示之標的化合物（32. 9 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) 5 ： 12.77 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.20-7.16 (in, 2H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (q, 1H, J=4. 0 Hz), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.59 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.64 (d, 3H, J=6. 5 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7. 1 Hz). 實施例15 117 322824 201139437
以步驟2-9及步驟2_u之相同方式，自[⑻_2—異丙 基胺基1 ((2甲氧基乙氧基）甲基）乙基]胺基甲酸第三丁 基酉曰（19· 3 mg)(可藉f知方法自市售化合物得到），獲得上 圖所示之標的化合物（6.2 mg)。 籲1H—隱（DMS〇—d6) m83(brs，1H)，8.82(s，1H)， 7.45-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (ra, 2H), 4.99-4.91 (m, 1H)，4.77 (Sep，1H，J = 6.7 Hz)，4.47 (s, 2H)，3.84 (dd, 1H, J = 13.8, 4.1 Hz), 3.78-3.68 (ra, 2H), 3.64 (dd，1H, J = 10.4，7.7 Hz)，3 58 3 45 (m，2H)，3·34 (t’ 2H，J = 4.5 Hz)，3. U (s，3H)，1.17 (d，3H，J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6. 7 Hz). 實施例16
以步驟2-9及步驟2-11之相同方式，自[(r)_2-環丙 基胺基-1-((2-甲氧基乙氧基）甲基）乙基]胺基曱酸第三丁 基酯（16 mg)(可藉習知方法自市售化合物得到），獲得上圖 所示之標的化合物（10. 7 mg)。 卞-臟（DMSO-ώ) (5 : 8.81 (s，in), 7.45-7.37 (m，2H)， 118 322824 201139437
4. 09-3. 99 (m，ijj) 2H), 3.34 Ct, 2H, j (m，1H), 〇.97、〇 67 實施例17
Dr m，1H)，4. 47 (s，2H)， ^ 3H), 3.56-3.44 (m, 3* 13 (s, 3H), 2. 94-2. 84
以步驟2-9 从少鄉及步驟 氧基羰基胺基-3-乙基胺基—
〇 NJ
習知方法自市售化合物得到）’獲得上圖所示之標的化合物 (39 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 12.69 (in, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.16-7.12 (ra, 2H), 4.20 φ (s, 2H), 4. 18-4. 13 (m, 1H), 4.01 (d, 1H, J=13.5Hz), 3.89 (d, 1H, J=13. 5 Hz), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.67-3.61 (m，1H), 3.54-3.44 (m，2H), 2. 12-2. 04(m，2H), ΐ·9ΐ (s, 3H), 1. 10 (t, 3H, J=7.2 Hz). 實施例340 步驟340-1
322824 119 201139437 在L-越氨醇（L-threoninol)(2. 05 g)之氣仿溶液（14 mL)中添加二碳酸二第三丁酯（4. 26 g)及飽和碳酸氳鈉水 溶液（10 mL)，於室溫攪拌混合物3小時。靜置3天。於反 應混合物中添加飽和鹽水，以氣仿萃取混合物。乾燥並濃 縮有機層。將所得殘留物溶於二曱基甲醯胺（40 mL)，且於 冰冷卻下，添加咪唑（2.97 g)及第三丁基氣二曱基矽烷 (1.49 g)，於室溫攪拌混合物45分鐘。添加水，以乙酸乙 酉旨萃取混合物。以飽和鹽水清洗有機層、乾燥並濃縮。濃 ® 縮物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 10至1 : 3) 純化，以獲得上圖所示之標的化合物（2. 39 g)。 ^-NMR (CDCh) ά ： 5. 18 (d, 1H, J = 8. 2 Hz), 4. 18-4. 14 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H, J = 10.4, 3.3 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 10.4, 2. 6 Hz), 3.48-3.45 (m, 1H), 3. 29 (s, 1H), 1. 46 (s, 9H), 1. 18 (d, 3H, J = 6. 2 Hz), 0. 90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H). φ 步驟340-2
在步驟340-1獲得之化合物（2.39 g)的甲苯溶液（12 mL)中，於冰冷卻下添加硫酸氫四丁基銨（76 mg)、50%氫氧 化鈉水溶液（8 mL)及硫酸曱酯（922 /zL)，於室溫攪拌混合 物90分鐘。添加冰水，以曱苯萃取混合物。以飽和鹽水清 洗有機層、乾燥並濃縮。所得殘留物溶於四氫呋喃（20 120 322824 201139437 mL)，添加1. 0M氟化四丁基銨/四氫咬喃溶液（8. 16 mL)， 於室溫攪拌混合物100分鐘。添加水，以乙酸乙酯萃取混 合物。以飽和鹽水清洗有機層、乾燥並濃縮。添加曱苯， 再次濃縮混合物。在所得殘留物之四氫吱喃溶液（40 mL) 中，添加酞醯亞胺（1.85 g)及三苯基膦（3.30 g)，於冰冷 卻下滴加2. 2M偶氮二羧酸二乙酯/曱苯溶液（5.05 mL)，於 室溫攪拌混合物90分鐘。濃縮反應混合物，濃縮物以矽膠 管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 10至1 : 2)純化。所得 ® 固體溶於乙醇（60 mL)-曱苯（60 mL)，添加胼單水合物（2. 05 mL)，於80°C攪拌混合物4小時。令混合物冷卻至室溫， 過濾掉固體並濃縮過濾物。將甲苯添加至殘留物，過濾掉 沉澱固體。濃縮過濾物以獲得上圖所示之標的化合物（1. 54 g)。 'H-NMR (CDCh) 5 ：4.82 (br s, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.81 (dd, 2H, J = 13.0, 6.0 Hz), 2.76 φ (dd, 2H, J = 13. 0, 7. 1 Hz), 1. 51 (br s, 2H), 1. 15 (d, 3H, J = 6. 2 Hz). 步驟340-3
°T
在步驟340-2獲得之化合物（187 mg)的氯仿溶液（3 mL) 中，於冰冷卻下添加丙酮（76/zL)、乙酸（59# L)及三乙醯 氧基硼氫化鈉（218 mg)，於室溫攪拌混合物5小時。以氣 121 322824 201139437 仿稀釋反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌混人 物。乾燥並濃縮氣仿層，以獲得上圖所示之標的化合物 mg)。 ^-NMR (CDCh) δ :4. 84(brs, 1Η), 3.59-3.50 (m> 2H) 3.32(s, 3H), 2. 83-2. 66 (m, 3H), 1.51 (br s, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.4 Hz), i.〇4 (d, 3H, J = 6.4 Hz). 步驟340-4
將步驟340-3獲得之化合物（190 mg)溶於三氟乙酸 (2. OmL)’混合物於室溫靜置2〇分鐘。濃縮三氟乙酸溶液， 添加四氫呋喃（1. 58 mL)及二異丙基乙基胺（636 // L)以獲 得/谷液。在步驟2-5獲得之化合物（75 mg)的四氫吱喃溶液 (500 μΙ〇中’添加上述溶液（634//L)，於室溫攪拌混合物 15分鐘。添加曱苯（6 mL)及1，8-二氮雜雙環[5. 4.0]十一 _7-烯（250 # L)，於l〇(Tc攪拌混合物20分鐘。添加乙酸 (750 #L) ’於100T：攪拌混合物1小時。令反應混合物冷 卻至室溫’添加5%硫酸氫鉀水溶液，以乙酸乙酯萃取混合 物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水清洗有機層、乾燥 並濃縮。濃縮物以矽膠薄層管柱層析法（乙酸乙酯：甲醇 122 322824 201139437 =15 : 1)純化，以獲得上圖所示之標的化合物（73 mg：^ H-NMR (CDCh) δ ： 8.65 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.51 (d, 1H, J =9.9 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 9. 9 Hz), 4.94 (sep, 1H, J = 6. 8 Hz), 4. 43 (s, 2H), 3. 93-3. 89 (m, 1H), 3. 67 (dd, 1H, J = 14. 2, 3. 9 Hz), 3. 47 (dq, 1H, J = 8. 8, 6. 0 Hz), 3.42 (dd, 1H, J = 14.2, 1.5 Hz), 3.15 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6. 8 Hz), 1. 14 (d, 3H, J = 6.8 Hz). 步驟340-5
將步驟340-4獲得之化合物（72 mg)溶於三氟乙酸（1. 〇 φ mL)，混合物於室溫靜置4小時。濃縮三氟乙酸溶液，添加 曱苯’濃縮混合物。添加乙酸乙酯、4N鹽酸/乙酸乙醋溶 液及己烧以結晶’而獲付上圖所不之標的化合物（6 5 mg)。 】H-丽R (DMSO-De) 5 : 12.82 (br s，1H)，8.72 (s，1H)， 7.44-7.41 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.77 (sep, 1H, J = 6. 6 Hz), 4. 65 (ddd, 1H, J = 8. 2, 4. 1, 0. 9 Hz), 4. 47 (s, 2H), 3.88 (dd, 1H, J = 14.0, 4.1 Hz), 3.76 (dd, 1H, J = 14. 0, 0. 9 Hz), 3. 52 (dq, 1H, J = 8. 2, 6. 2 Hz), 3.03 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.20 (d, 3H, 123 322824 201139437 J = 6. 6 Ηζ)，1· 17 (d，3H，J = 6. 6 Hz). 下表所示之實施例18至417的化合物係以上述實施 例1至17及340之相同方式製造，或必要時藉由使用其他 習知方法製造。實施例18至417之化合物的結構式及性質 數據係示於下表。
124 322824 201139437 [表1 ]
編號 結構式 鹽 Ή-nmr 18 一 ^NMR (DMSO-dg) d: 1ZBZ (s, 1H), 8.80 (s, 1Ηλ 7.54 (td, 1H. J = 8.8,6.7 Hz), 7.29 (ddd, 1H, J = 10.2, 9Λ, 2.6 Hz). 7.12 (tdd. 1K J = 8.8, 2.6 0.9 Hz), 5.01-4.93 (br m, 1H), 4.77 (sep, 1H, J = 8.7 Hz), 4.49 (a, 2H). 3.84 (dd. 1H. J = 13.9, 3.9 HzX 3.75 (dd, 1K J = 13.9,1.4 Hz). 3.62 (dd, 1H, J = 105, 5.8 Hz), 3.57 (dd. 1H, J = 10Λ 7.7 Hz), 3Ji5 (s. 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d. 3H, J = 6.7 Hz). 19 、ΟΗ 一 'H-NMRiDMSO-d,) 5:12.69 (br s, 1H), 8.58 (s. 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (td. 1H, J = 8.8,6.8 Hz), 7JZA (ddd, 1H. J = 10.6, 9.7, 2.9 Hz), 7.07 (tdd, 1H, J = 8.8, 2.9,1.0 Hz), 4.75 (sep. 1H, J = 6.6 Hz). 4.69-4.59 (br m, 1H). 4.21 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H, J = 13.5,3.7 Ηζλ 3.72 (dd, 1H, J = 13.5,1.5 Hz), 3.67 (dd. 1H, J = 11.7, 5.3 Hz), 3.53 (dd, 1H, J = 11-7. 8.6 Hz). 1.16 (d, 3H. J = 6.6 Hz), 1.15 (d. 3H. J = 6.6 Hz). 20 、0Η — 1H-NMR (DMSO-d.) 6 :13.11 (br s, 1H). 8.60 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (td, 1 Hr J = 8.7,6.7 Hz), 7^4 (ddd, 1H, J = 10.4, 9.3,2.8 Hz). 7J>7 (tdd, 1H. J = 8.7, 2.8,0.9 Hz). 4.79 (ββρ, 1H. J = 6.7 Hz). 4.21 (s, 2H), 3.89 (d, 1H, J = 14.1 Hz). 3.79 (d, 1H, J = 14-1 Hz). 3.72 (d, 1H, J = 13.7 Hz). 3.63 (d, 1H. J = 13.7 Hz), t.58 (s. 3H), 1.17 (d. 3H, J = 6.7 Hz). 1.17 (d, 3H, J = 8.7 Hz). 125 322824 201139437
編號 結構式 鹽 m-NMR 21 Ms 0 HCI 1H-NMR (DMSO-d,> d: 12.67 (s, 1 Η), B.71 (s, 1 Η), 7.65 (s, 1Η). 7.49-7.41 (m, 1H), 7.33-7.20 (m. 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H). 4.84-4.73 (m, 1HX 4i1 (s, 2H), 3.87-3.73 (m, 2H), Z89-ZB2 Cm, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.13 (d, 3H. J = 7.0 Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 22 1H-+iMR(DMSt)-de) <5:12.37 (β. 1H). 8.66 (s, 1H), 855 (q, 1H. J = 4.4 Hz). 7.64 (s, 1H), 7.45 (td, 1H, J =8.6, 6.5 H^f 7^5 (ddd, 1K J = 10.4, 9.5, 2.8 Hz). 7.07 (tdd. 1H, J = 8.6, ZB, 0.9 Hz), 5^2-5.46 (br m, 1H), 4.69 (sep. 1K J = 6.7 Hz). AJ2Z (s, 2H), 4.02 (dd. IK J = 13J. 2.1 Hz). 3.94 (dd. 1H, J = 13.9, 3.5 Hz). 2.61 (d, 3H, J = 4.4 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.03 (d, 3K J = 6.7 Hz). 23 一 'H-NMR (DMSO^-d,) 6:12.42 (br s, 1H), 8.75 (3. 1H). 7.65 (s. 1H). 7.46 (td. 1H. J = 8.8,7.1 Hz), 7.24 (ddd, 1H, J = 10.8,9.7. Z4 Hr), 7.07 (tdd, 1H, J = 8A 2.4,0.9 Hz). 5.71-5.6« (br m. 1H). 4.73 (sep, 1H, J = 8.7 Hz), 4.22 (s, 2H). 4.03 (dd, 1H, J = 13.5, 2.6 Hz), 3.95 (dd. 1H. J = 13.5,4.0 Hz). 1.16 (d, 3H, J = 8.7 Hz). 1.11 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 126 322824 201139437
編號 結構式 鹽 •H-NMR 24 Ο^ΟΗ — ^NMR (DMSO-d,,) ff: 1 Z.90 <br s, 1 Ηλ 8.59 (s, 1H). 7.66 (a, 1H). 7.44 (td, 1H. J = 9.0.7.3 Hz). 7.24 (ddd, 1H. J = 10.8, 9.3t Z4 Hz), 7.07 (tdd, 1H. J = 9.0, 2.4,1.0 Ηζλ 4.72 (sep, 1H. J = 6.7 Hz), 4^2 (s, 2H), 4.05 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.74 (d. 1H, J = 1 HzX 1.92 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 1.14 (d, 3H, J = 6J Hz). 25 一 ^-NMR (DMSO-d,,) : 12.39 (s, 1H), 8.66 (s, 1H). 8.36 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.45 (td. 1H. J =8.7, 6.6 Hz), 7^5 (ddd, 1H, J = 10.4, 9.3,2.6 Hz), 7.07 (tdd, 1H. J = 8.7.2.6, 0.9 Hz). 5.50-5.43 (br m, 1H). 4.70 (sep, 1H, J = 8.7 Hz), (s, 2H), 4.03 (dd. tH, J = 13.9,1.6 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 13.9, 3.7 Hz), 3.09 (qd, 2H, J = 7.4, 5.4 Hz), 1.13 (d, 3H. J = 6.7 Hz), 1.05 (d, 3H. J = 6.7 Hz), 1.02 (t, 3H, J =7Λ Hz). 2β <k 一 'H-NMR (DMS〇-d„) 1i32 (br β. 1H), 8.71 (s. 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (td. 1H, J = 8.7, 6.6 HzX 7.25 (ddd, 1H, J = 10.4, 9.5, 2.6 Hz). 7.07 (tdd. 1K J = 8.7, 2.6, \3. Hz), 6.05-6.00 (br m. 1H), 4.71 (sep, 1H, J = 6.7 Hz). A21 (s, 2H). 3.98 (dd, 1H J = 14.4. 3.9 Hz), 3.80 (dd, 1H, J = 14.4,1.4 Hz). 3.17 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.14 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.7HzX 127 322824 201139437
編號 結構式 鹽 'H-NMR 27 一 Ή-NMR (DMSO-d.) δ: 12.80 (s, 1Η), 8.50 («, 1H), 8.13 (t. 1H, J = 5.4 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.44 (td, 1H. J =8.7. β.7 Hz). 7*24 (dddL 1H. J = 10.4, 9.3, 2.7 Hz), 7.07 (tdd, 1H, J = 8.7,2.7.0.9 Hz), 4.71 (sep, 1H. J =6.7 Hz), 4^2 (s； 2H). 4.08 (d, 1H. J = 13.8 Hz). 3.78 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 3.17-2.98 (m. 2H). 1.92 (s, 3H), 1.15 (d, 3H, J = β.7 Ηζλ 1.11 (d, 3H. J = 6.7 Hz). 1.00(¾ 3Hr J = 7.2Hz). 28 一 1H-NMR(DMSO-d„> δ： 12Λ5 (s. 1H). 8.42 (s. 1H). 7.66 (s. 1H), 7.45 (td, 1H, J = 8.7. 6.7 Hz). 7J24 (ddd. 1H, ϋ = 10.4. 9.7. 2.8 Hz), 7.07 (tdd. 1H. J = 8.7.2.8,0.9 Hz), 4.73 (sep. 1H, J = 6.7 Hz). 4^2 (s, 2H). 4.12 (d, 1H, J = 14.1 Hz). 3.79 (d, 1¾ J = 14.1 Hz), 2.93 (hr s, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.17 (d. 3Ht J = β.7 Hz). 1.11 (d. 3H. J = 6.7 Hz). 29 一 Ή-NMR (DMSO-d,) δ: 12.78 (s. 1H), 8.51 (s. 1H), 8.05 (q. 1H. J = 4i Hz). 7.66 (s. 1H). 7.44 (td, 1H. J =8.7, β.β Hz), 7.24 (ddd, 1H. J = 10.4, 9,5. 2.6 Hz). 7.07 (tdd, 1H. J = 8.7. 2.6,0.9 Hz), 4.70 (εβρ, 1H. J =8.7 Hz), 4.22 (s. 2H). 4.05 (d. 1H. J = 13.7 Hz), 3.78 (d. 1H, J = 13.7 Hz), 2.59 (d, 3H, J = 42 Hz), 1.92 (β, 3H), 1.14 3H, J = 6.7 Ηζλ 1.08 (d, 3H. J = 6.7HzX 128 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 30 HCI 1H-NMR (DMSO-de) 5: U17 (br s. 1HX 8.87 (a, 1H), 7.54 (td, 1H. J = 8.5, β.9 Hz). 7^9 (ddd, 1H. J =10.5, 9.3,2.4 Hz). 7.11 (tdd 1H, J = 8,5, 2.4,1.2 Hz), 4.49 (a, 2H), 3.90 (s. 2HX 3.88-3.81 (m. 2H), 3.74-3.66 (m. 2H). 2.98 (ddt, 1H, J = 7.3, 6.9,4.Q Hz), 2^8-2.19 (m, 2H). 1.98-1.91 On. 2H). 0.93-ΟΛ0 On. 4HX 31 HC1 ^Ff-NMR (DMSO-d.) <ϊ: 12.42 (br s, 1 Ηλ 8.66 (s, 1H), 8.30 (d, 1K J = 7.4 Hz). 7.64 (s, 1 Ηλ 7.45 (td. 1H, J = 8.6, 6.5 Hz). 7.25 (ddd, 1H, J = 1Λ4. 9.5, 2.6 Hz), 7.07 (tdd. 1H, J = ^6, 2.6. 0.9 Hz). 5.46-5.41 (br m, 1H), 4.71 (sep, 1H, J = 6.7 Hz). 4^2 (s. 2H), 4.03 (dd. 1H, J = 14.0. 1.9 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 14.0, 3.6 Hz), 3Λ5-3.74 (m, 1H), 1.13 (d. 3H. J = 6.7 HzX 1.09 (d, 3H. J = 8.7 Hz), 1.07 (d. 3K J = 7.0 Hz), 1.05 (d, 3H, J = 7.0 Hz). 32 HC! 1H-NMR (DMSO-d.) δ: 12.40 (br s, 1H), 8.68 (a, 1H). 8.31 (dd, 1R J = 6Z 5.7 Hz). 7.64 (s, 1H), 7.45 (td, 1H, J = 8.7, β.β Hz). 724 (ddd, 1H, J = T0.4, 9.3, Z8 Hz). 7.07 (tdd, 1H. J = B.7. 2.8.1.2 Hz). 5.51-5.46 (br m. 1H), 4.68 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.21 (s, 2H). 4.04 (dd, 1H, J = 14.1, Z1 Hz), 3.94 (dd. 1H, J = 14.1, 3.8 Hz). 2.97 (ddd. 1K J = 12.8, 6.6, 62 Hz), 2.78 Cddd. 1H. J = 12.6, 6.6. 5.7 Hz), 1.β7 (sep, 1K J = 6.5 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.7 HzX 1.04 3H. J - 6.7 Hz), 0Λ3 (d, 3H, J = 8.5 HzX 0.82 (d, 3H, J = 6.5 Hz). 129 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^H-NMR 33 一 ^NMR (DMSO-d,,) 6 : 8.69 (s. 1H). 7.65 (s. 1H), 7.50-7.40 On, 1H), 7.33-7.20 (m. 1H), 7.11-7.03 (m, 1HX 5.16-5.04 (m. 1H). 4.84-4.71 (m. 1H), A2\ (s, 2H), 3.89-3.68 (m, 2HX 2.92-Z64 (m, 2H), 1.15 (t. 6H, J = 6.3 HzX 34 崎 0 HCI ^-NMR (DMSO-«V <5:12.64 (br s, 1H). 8.54 Cs. 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.64 (s. 1H). 7.50-7.41 (m, 1HX 7.33-7Λ0 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 5.08-4.99 (m. 1H), 4.84-4.74 (m, 1H). 4.21 (s, 2H). 3.88-3.65 (m. 2H). 2.70-Z54 (m. 2H). Z45 (d. 3H, J = 4.4 Hz). 1.17 (dl 3H, J = 6.5 Hz), 1.14 (d. 3H, J =7.2 Hz). 35 0 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) 5： 8.58 (s, 1H). 7.β5 <s. 1H), 7.49-7.38 (m. 2H). 7.28-7.19 (m, 1H), 7.11-7.03 〇TV 1H), 7.00 (br s, 1H). 5.07-4.97 (m, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.91-3.65 (m, 2H>, 2.71-2.51 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J = 7.0 Hz). 1.15 (d, 3H,J = 7*2Hz)· 36 HCI 'H-NMR (DMSO-«y <5 ： 12.68 (br s, 1H), 8.46 (s. 1H). 7.BS (d, 1H. J = 7.7 HzX 7.63 (s. 1H). 7.48-7.39 (m, 1H). 7.29-7.19 (m. 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.86-4.74 (m, 1HX 4^0 (s, 2H), 3.8β-3.60 (mr 3H). 2.70-2.46 (m, 2H), 1.1 B (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.15 (d, 3H. J = Hz), 0.92 (d. 3H, J = 8.7 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 8.7 Hz). 130 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 37 \rH HCI 1H-NMR (DMSO-d,) δ: 8.80 (s, 1 Η). 7.57-7.49 (m. 1Η), 7.32-7^5 (m, 1 Η), 7.15-7.08 (m. 1H), 4.67 (dd, 1H, J = 13^, 1.4 Hz). 4.51 (ββρ. 1H. J = 6.7 Hz), 4.48 (β. 2HX 4.34 (d«4 1H. J = 132. 3.5 Hz), 4Λ0-3.93 (m. 1H), 3.57 (dd, 1H, J = 11 -S. 3.5 Hz). 3.36 (dd. 1H, J = 11.5, 8.1 Hz), 1Λ9 (d, 3Ht J = 6.7 Hz)t1i8(d,3H. J = 6.7Hz). 38 一 Ή-NMR (DMSO-d.) δ: 12.97 (br s. 1H), 8.38 (s. 1H), 7.67 (s, 1H). 7.45 (td, 1H, J = 8.8, 6.6 Hz). 7J25 (ddd, 1H, J = 10.2, 9.3, 2.6 Hz). 7.07 (tdd, 1H, J = 8.8, Ζβ, 0.9 Hz), 4.75 (sep, 1H. J = 6.7 Hz). 4J22 (s, 2H). 4.03 (d. 1H, J = 13.9 Hz). 3.80 (d. 1H. J = 13.9 Hz), 3.56-3.35 (br m, 4H). 1.90 (s, 3H). 1.59-1.50 (br m, 2H), 1.49-1.40 (br m. 4H), 1.18 (d, 3H. J = 6.7 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.7 Ηζλ 39 一 'H-NMR (DMSO-d#) ¢: 12.79 (br s, 1H), 8.52 (s, 1 Ηλ 7.66 (s. 1 H\ 7.45 (td 1H. J = 8.8,6.6 HzX 7J24 (ddd, 1H, J = 10Λ 9.5, 2.8 Ηζλ 7.07 (tdd, 1H, J = B.8.2.6,0.9 Hz), 4.70 (ββρ. 1H. J = 6.7 Hz), 4.21 (s. 2H), 4.11 (d, 1H, J = 13.9 Hz). 3.74 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.64-3.54 (br m. 1H). 3.42-3.32 (br m, 1H), 3.32-3^2 (br m, 5-3.05 (br m, 1H), 2.00 <s, 3H), 1.94-1.82 (br m, 1H), 1.79-1.57 (br m, 3Ηλ 1.16 (d, 3H. J = 6.7 Hz). 1.07 (d. 3H, J = 6.7 HzX 131 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 40 HCI «Η-NMR (DMSO-d.) S: 12.92-12.53 (m. 1H), 8.44 (s. 1H). 7.97 (t 1K J = 6J HzX 7.64 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7^9-7.19 (m, 1H), 7.12-7.02 (m. 1H)f 5.10-4.98 (m, 1H)f 4Λ6-4.75 Cm, 1H). 4Λ1 (s, 2H). 3.90-3.81 (m, 1H), 3.75-3.67 (m. 1H). 2.92-2.82 (m. 1H). 2.77-2.68 (m, 1H)t 2.61-2.48 (m, 2H). 1.44-1.30 (m, 1H). 1.18 (d. 3H, J = Hz), 1.15 (d, 3H. J = 7i Hz). 0.54 (d. 3H. J = 6.7 Hz), 0.50 (d, 3H, J = 7JZ Hz). 41 HCI nH-NMR (DMSO-dj) 6:12.88-1 Z50 Cm. 1H), 8.68 (a, 1H), 7.65 {s. 1H). 7.49-7.40 (m, 1H), 7^8-7.20 (m. 1Ηλ 7.11-7.03 (m, W), 5.11-5.03 (m. 1H), 4.84-4.73 Cm. 1H), Α2Λ (s, 2H). 3.88-3.73 (m. 2H), 3.54-3.19 (m. 4H). 2.87 (d. 2H, J = 7.0 Hz). 1.59-1.43 (m, 2H). 1.42-1^9 (m, 4HX 1.13 (d, 3K J = 6.7 HzX 1.13 (4 3Η» J = β·5 Hz). 42 峨 HCI 'H^MR (DMSO-d,) δ: 12.45 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.58-7.50 (m. 1H). 7.33-725 (m. 1H), 7.15-7.07 (m. 1H), 4.66 (dd. 1K J = 13.4.1.6 Hz). 4.49 (s, 2H), 4.47 (sep. 1H, J = $.8 Hz), 4.35 (dd. 1H. J = 13.4. 3.7 Hz), 4^3-4.17 (m, 1H), 3.49 (dd. 1H, J = 1〇i 4J2 Hz). 3.39 (dd, 1H, J = 10Λ. 7Λ Hz). 3.21 (s. 3H). 1.30 (d. 3H. J = 6.8 Hz), 128 (d, 3H, ϋ = 6ΛΗζ). 132 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 43 HCI ^-NMR (DMSO-d〇 6:12.54 (br s. 1H). 8.83 (s. 1H), 7.57-7.49 Cm, 1HX 7.32-7^5 (m, 1HX 7.14-7.07 (m, tH), 4.65 (dd, 1H. J = 13.4.1.4 Hz), 4.48 (s. 2H), 4.47 (dd. 1H, J = 13.4.4.3 Ηζλ 4.10-4.04 On. 1H), 3.80 (dd. 1H, J = 13.3, 8.0 Hz), 3.53 Cdd, 1H. J = 10.4,5.1 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 10.4. 6.3 Hz). 3^0 (s, 3H), 2.94 (dd, 1Ht J = 13.3, 7.1 Hz), 2.08 (ddsep, 1H. J = 8.0. 7.1. 6.7 Hz). 0.95 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 0.89 (d, 3H. J = 6.7 Hz). 44 HCI ’H-NMR (DMSO-dj) d: Ϊ2·84 (br s> 1H), 8.81 (¾ 1HX 7J9-7.49 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H). 4.99-4.90 (m. 1H), 4.77 (sep, 1H, J = 6.7 HzX 4.48 (ε, 2HX 3.93-3.60 Cm. 4H). 3.58-3.44 (m, 2H). 3.33 (t. 2H. J = 4.6 Hz), 3.11 (s. 3H), 1.17 (d. 3H. J = 8.7 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 45 HCI Ή-NMR (DMSO-dj) 5:12.B0 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H). 7.59-7.50 (m, 1H). 7.35-7^4 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 4.97-4Λ6 (m, 1H), 4.49 (a, ZH). 4.06 (dd, 1H, J = 13.7, M Hz), 3.80-3.66 (in, 3H). 3.59-3.46 On, 3H). 3.36-3.31 (m. 2H), %22 (dd, 1H. J = 7.t, 12.β Hz), 3.11 (¾ 3H), ZOO (sept J = 6.6 Hz), 0.91 (d, 6K J = 6.8 Hz). 133 322824 201139437
編號 結構式 鹽 Ή-NMR 4β HCI ^-NMR (DMSO-de) 5: 1 Z.84 <br s. 1H). 8.81 (s, 1H), 7.5^-7.49 (m. 1H). 7.33-7.23 (m. 1H). 7.16-7.07 (m, 1H). 4.99-4.90 On. 1H). 4.77 (sep, 1H, J = 6.7 Ηζλ 4.48 (s, 2H). 3.93-3.60 (m. 4H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.33 (t 2H. J = 4.6 Hz). 3.11 (s, 3H). 1.17 (d. 3H, J = 6.7 Ηζλ 1.1 β (d. 3H. J = 6.7 Hz). 47 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) 5:12.80 (br s. 1H), 8.80 (s. 1H), 7.59-7.50 (m, 1H)r 7.35-7J24 <m, 1H). 7.16-7.07 (m, 1H), 4.97-4.8« (m. 1HX 4.49 (s. 2H). 4.08 (dd, 1H, J = 13.7.4.2 Hz), 3.80-3.6» On. 3H). 3.59-3.46 (m, 3H), 3.38-3.31 (m, 2H), 322 (dd, 1H. J = 7.1.12.6 Hz). 3.11 (s, 3H), 2.00 (sept. 1H, J = 6.6 Hz), 0.91 (d. 6H, J = 6.6 Hz). 48 HCI Ή-NMR (DMSO-eU d: 12.55 (br a. 1H). 8Λ1 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H). 7.35-7.24 (m. 1H>. 7.16-7.07 On, 1H), 4.65 (d, 1H, J = 13JZ Hz), 4.53-4.45 On, 1Ηλ 4.48 (s. 2H). 4.09-4.01 (m. 1H), 3.80 (dd> 1K J = 13.4. 7.9 Hz), 3.67-3.57 (m. 2H). 3.50-3^9 (m, 2H), 3.30-3^4 On, 2H). 3.08 (β, 3H), 2.95 (dd, 1H. J = 13.4, 7.0 Hz). 2.14-2.01 (m, 1H). OM (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.90 (d. 3H, J = 0.7 Hz). 49 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) 6:12.73 (br s. 1H), 8.80 (s. 1H), 7.67 (β, 1H). 7.51-7.42 (m, 1H), 7.29-7^0 (m. 1H), 7.12-7.03 On. 1H). 5^7-5.17 (m. 1Ηλ 4.85-4.72 (m, 1H). 4.22 (s, 2H). 3.96-3.65 On, 2H). 3.34-3^0 (m, 2H). 1 iO (d. 3K J = 7.2 Hz), t .14 (d. 3H, J=7.0Hz). 134 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 50 HCI Ή-NMRDMSO-d,,) δ: 12.38(s, 1Ηλ8.95(st 1H). 7.57-7.50 (in. 1«. 7.32-7.25 (m. 1H). 7.14-7.08 (m. 1H), 5.00-4.91 (m, 2H), 4.73 (sep, 1H. J = β.β Ηζλ 4.5Z (dd. 1H. J = 13.8. 3Λ Hz), 4.48 (s, 2H), 1.24 (d, 3H. J = 6.6 Hz), 1.13 Cd. 3H. J = 6.6 Hz). . · . · 51 HCI 'H-NMRCDMSO-d») δι 1Z48 (s, 1H), 8.80 (s. 1H). 8.31 (q. 1H. J = 4.8 Hz), 7.57-7.49 (m. 1H). 7.33-7.Z4 (tn. 1H>, 7.14-7.07 (m, 1H), 4.76 (d, 1H. J = 14Ji Hz), 4J3 (sep, 1H, J = 6.8 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 4.54 (dd, 1H, J = 14.2,4.0 Ηζλ 4.48 (s, 2H). 2.60 (d, 3H, J = 4.β Hz), 1JZ1 (d. 3H, J =6.8 Hz). 104 (d, 3H, J = 8Λ Hz). 52 HCI 1H-NMR(DMSO-d,) δ: 12-95 (br s. 1H), 8.39 (s. 1 H>. 7.68 (s, 1H). 7.4S (td. 1H. J = 8.β. 8.7 Hz). 7.25 (ddd, 1H, J = 10.2. 9.3. Z6 Hz), 7.07 (tdd, IK J = 8.6,2.6,0.9 Hz), 4.75 (sep, 1H. J = 6.7 Hr). A32 (s. 2H), 4.02 {d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.60-3.41 (br m, 8H), 1.91 (s, 3H), 1.18 (d. 3H, J = 6.7 Hz), 1.18 (d. 3H, J = 8.7 HzX 53 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) 5:12.57 (s, 1H), 8J1 (s. 1H), 7.57-7.49 (m, 1H). 7.32-7JZ5 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H). 5.17 (d, 1H. J = 3.0 Hz). 4.80 (d, 1H, J = 13.7 Hz). 4.70 (sap, 1H, J = 6.7 Hz), 4.52-4.48 (m, 1HX 4.48 <s. 2H>, 320 (β, 3H). 2.81 (s, 3H), 1 (d. 3H, J = 6.7 Hz), 1.00 (dl 3H. J = 8.7 Hr). 135 322824 201139437
編號 結構式 鹽 H-NMR 54 Ηα 'H-NMR CDMSO-Λ) 5 ： 12.44 (br s, 1 Η), 8.81 (s, 1H). 7.59-7.48 (m, 1H), 7.34-7.23 (m. 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 4.69-4.61 Ctn. 1H). 4.53-4.43 (m. 1HX 4.48 (s. 2H), 4.36 (dd, 1H, J = 7.2.13Λ Hz), 4.23-4.14 (m. 1Ηλ 3.51-3.40 (m, 4H), 3.33-3^5 On. 2H). 3.08 (s, 3H). 1.Z8 (d, 3H. J = 6.7 Hz). 1Λ9 (d. 3H, J = 6.5 Hz). 55 HCI 'H-NMR (DMSO-de) 5:12.55 (br s, 1H), 8.81 <s. 1H). 7.59-7.49 (m, 1H), 7.35-7J24 (m. 1H). 7.16-7.07 (m. 1H), 4.65 (d, 1H. J = 13.2 Ηζλ 4.53-4.45 (m, 1H), 4.48 (s. 2H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.80 (dd. 1H, J = 13,4. 7.9 Hz), 3.67-3.57 (m. 2H), 3.50-3.39 (rn, 2H). 3.30-3^4 (m, 2H). 3.08 (s. 3HX 2.95 (dd, 1H, J = 13.4, 7.0 Hz). Z14-Z.01 (m, 1H). 0.95 (d, 3H, J = 6Λ Hz), 0.90 (d, 3H. J = 6.7 Hz). 56 M s>〜、 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) δ ： 12.70 (br s, 1H), 8.65 (s, 7.65 (s, 1HX 7.49-7.42 (m, 1HX 7^8-7J21 (m. 1H). 7.10-7.04 Cm. 1H). 4.93-4Λ7 (m. 1H). 4.77 (sep. 1H. J = 6.9 Hr), 4^1 (s, 2H)r 3.82 (dd, 1H, J = 13.7, 4Ό Hz), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H, J = 10.5.7.7 Hz). 3.56-3.45 (m, 2H), 3.35-3.32 (in, 2H). 3.12 (s, 3H), 1.1 β (d, 3H, J = 6.9 Hz). 1.15 (d. 3H, J =8.9 H^. 136 322824 201139437
編號 結構式 鹽 7H-NMR 57 HCI ,H-NMR (DMSO-dj) S: 1Z66 (br s, 1H). 8.64 (a. 1H). 7.65 (s. 1H). 7.49-742 On, 1H). 7.28-7.21 (m. 1H), 7.10-7.04 (m. 1H), 4.90-4.B2 (m. 1H), 4^1 <8. 2H>, 4.04 (dd. 1H, J = 13.7, 4A Hz), 3.78-3.64 (m, 3H). 3.56-3.45 (m. 2H). 3.45-3^8 (m, 3H), 3^1 (dd, 1H, J = 13.3, 6.9 Hz). 3.11 (s, 3H). 2.05-1 .&4 (m, 1H), 0.91 (d. 6H, J = 8.4 Hz). 58 HCI 'H-NMR CDMSO-d,) i： 12.40 (br s, tH), 8.63 (s, 1HX 7.64 (s. 1H). 7.49-7.41 (m. 1H). 7.28-7.20 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 4.62-4.55 Cm, 1H). 4.46 (dd, 1H, J = 13.8,4.4 HzX 4.21 (s. 2HX 4.06-4.00 (m. 1H). 3.80 (dd, 1H, J = 13.4, 7.7 Hz), 3.64-3.54 (m. 2H), 3.50-140 (m. 2H). 3.33-3J24 (m. 2H). 3.10 (s, 3Ηλ 2.94 (dd. 1H, J = 13.4, 7.1 Hz), Z12-2.03 (m, 1H). 0.95 (d, 3K J = 6.7 Hz), 0.89 (d, 3K J = 6.7 Hz). 59 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) 8:12.30 (br ^ 1H). 8.62 (a. 1H), ·7.64 (s. 1H), 7.50-7.40 On. 1H). 7Λ9-7.20 (m, 1H), 7.12-7Λ3 (m, 1H). 4.62-4.55 (m. 1H). 4.48 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.36-4.31 (m. 1H). 4*21 (¾ 2H), 4.19-4.14 (m, ΙΗλ 3.58 (dd, 1H. J = 10.3, 4.1 Hz), 3.52-3.39 Cm, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H). 3.10 (s. 3H). 1.29 (d. 3H. J = 6.7 Hz), 1.28 (d, 3H. J = 6.7 Hz). -· 137 322824 201139437
編號 結構式 鹽 "Ή-NMR 60 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) $: 1i44 (br s, 1Ηλ 8.81 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.34-7Λ3 (m, 1H). 7.16-7.06 (m. 1HX 4.69-4.61 (m. 1H), 4.53-4.43 Cm, 1H), 4.48 (s, 2H), 4·3β Cdd» 1H. J = 7Z 13.4 Hz3. «3-4.14 <m. 1H), 3；51-3.40 On, 4H), 3.33-3J25 (m, 2H). 3.08 (s. 3H), 1.28 (d, 3Ht J = 6.7 HzX 1^9 (d, 3H, J = 6.5 Hz). 61 峨 HC1 'H-NMR (DMSO-de) <S: 8.66 (s. 1H). 7.49-7.41 (m, 1H). 7.29-7^1 (m, 1H), 7.11-7.03 (m. 1H). 4.60 (dd, 1H. J = 13.4.1.4 Hz). 4.47 (sep. 1H. J = 6.8H2X 4.33 (di 1H, J = 13.4, 3.7 Hz). 4.22 (s. 2H). 4.14-4.10 (m. 1H). 3.48 (dd. 1H. J = 10.3,4.3 Hz), 3.36 (dd. 1H. J = 10.3, 7.7 Hz). 3.21 (β. 3H), 1Λ9 (d. 3H. J = 6.B Hz), 1 Ji8 (d. 3H, J = 6-8 Hz). 62 HCI 1H-NMR (DMSO-dj) d: 12.42 (br a, 1H). 8.65 (s. 1H), 7.65 (s, 1H). 7.50-7.41 (m. 1H). 7.30-7Λ1 (m. 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 4.59 (dd. 1K J = 13.7, Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 13.7, ΛΛ Hz). 4£\ (β. 2H). 4.08-4.01 Cm, 1H), 3.80 (dd, 1H. J = 13.2. 7.9 Hz). 3.52 (dd. 1H, J = 10.4,5.4 Hz). 3.48 Cdd, 1H, J = 10Λ 6.4 Hz). 3^0 (», 3H), 2.93 (dd, 1H, J = 13A 7.2 Hz), 2.08 (tt, 1H, J = β.7.6.7 Hz), 0.95 (d, 3K J =6.7 Hz). 0.89 (d. 3H. J = 6.7 Hz). 138 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 63 HCI 1H-NMR (CDClj) <ϊ: 12.78 (br s, 1Η). 9.36 (s. 1H). 7.38-7.30 On, 1H), 6.92-8.84 (m, 2H)f 4.58-4.51 On, 1H), 4.48 (s. 2H). 4.05-3.98 (m. 1H). 3.76-3.63 On, 3H). 3.51 (dd； 1H, J = 13.4,7.9 Hz), 3.39 (s. 3H), 329 (dd, 1H, J = 13.4. 7.0 Hz). 2.09-1.99 (m, 1H), 1.00 (d, 3H. J = 6.7 Hz). 0.99 (d, 3H. J = 6.7 Hz). 64 HCI "H-NMR (DMSO-d,) δ: 9.03 (s, 1H). 7.59-7.51 Cm, 1H), 7.33-7^5 <m. 1H). 7.16-7.08 (m. 1Ηλ 5.66 (dd. 1H. J = 3.0,1.9 Hz), 5.07 (dd, 1H, J = 13.8,1.9 Hz). 4.78 (sep, 1H, J = 6.8 Hz). 4.61 (dd, 1H. J = 13.8, 3.0 Hz). 4.51 (s, 2HX 1.31 (d, 3H. J = 6.8 Hz). 1.24 (d, 3H, J = 6.8 Hz). 65 HCI 'H-NMR (DMSO-de) ¢: 8.31 (s, 1H). 7.78-7.73 (τη, 2HX 7.72-7.67 (m, 2H). 7.38 (td, 1H, J = 8Λ. 6.8 Ηζλ 7.36 (s, 1H), 7J25 (ddd, 1H. J = 10.4, 9.0, ZB HzX 7.08 (tdd, 1H, J = 8.8. 2.8, 0,9 Hz), 4.99-4.91 Oar m, 1Ηλ 4.80 (sep, 1H, J = 6.7 Ηζλ 4.13 (s, 2H), 4.04 (dd, 1H, J = 14.3,4.6 Hz), 3.9β (dd, 1H, J = 13.9, 2.0 Hz), 3.89 (dd. 1H, J = 13.9, 4.0 Hz). 3.82 (dd, 1H, J = 14.3, 9.3 Hz), 1J21 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 1.19 (d, 3H, J = ¢.7 Hz). 139 322824 201139437
編號 結構式 鹽 iH-NMR 66 2HCI 'H-NMR (DMSO-d.) <5:12.56 (br s, 1 Η), 8.70 (s, 1Η). 8.25-8.13 (br m, 2H). 7.66 (s, 1H). 7.4S (td, 1H. J = 8.7, 6.7 Hz). 7.25 (ddd, 1H, J = 10.4, 9.5, 2.8 HzX 7.08 (tdd, 1H, J = 8.7, 2.6.0.9 Hz), 4.95-4.86 (br m, 1H). 4.78 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 42Z (s. 2H), 3.90 (dd, 1H, J = 13.8, 3.8 HzX 3.84 (dd, 1H. J = 13.8,1.9 Hz), 3.35-3.24 (br m. 1H), 322-3.09 (br m, ΙΗλ 1.19 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 67 HCI ,H-NMR (DMSO-d.) 5: 12.68 (br s. 1H). 8.39 (e, 1H), 8.05 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.64 (s, 1H). 7.46 (td, 1H, J = 8Λ, 7.0 Hz). 7i5 (ddd, 1H, J = 10.4, 9.5, 2.8 Hz), 7.08 (tdd, 1H. J = 8.8. i6. 0.9 Hz). 4.77 (sep* 1K J = 6.7 Hz). 4.67-4.59 (br m. 1H), 4^1 (s, 2H), 3Λ4 (dd, t H, J = 13.8, 3.8 Hz), 3.74 (dd, 1H, J =13.8. 0.9 Hz), 3.41-3.27 (m. 2H). 1.66 (s. 3H), 1.19 (d, 3H. J = 6.7 Hz). 1.16 (d. 3H, J = 6.7 Hz). 68 HCI 'H-NMR (DMSO-ty «5:12.68 (br s, 1H). 8.36 (s, 1H), 7.97 (t 1H, J = 8.0 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.45 (td, 1H, J = 8.7, 6.7 Hz). 7J25 (ddd, 1H, J = 10.4, 9.5, 2.6 HzX 7.08 (tdd, 1H, J = 8.7, 2.6.0.9 Hz), 4.77 (sep, 1H, J = 6.7 Hz). 4.68-4.60 (br m. 1H), A2\ (s. ZH), 3.84 (dd. 1H, J = 13.7.3.9 Hz). 3.75 (dd, 1H. J =13.7,1.4 Hz), 3.40-3^9 (m. 2H). 1.96-1.86 On, 2H), 1.19 (d, 3H, J = 8.7 Hz), 1.16 (d. 3H, J = 6.7 Hz). 0.78 (t. 3H, J = 7.5 Hz). 140 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^H-NMR 69 HCI 1tt-NMR(DMSO-d,) δ: 12.66 (s, 1H). 8.33 (s, 1H). 7.93 (t, 1H, J = Θ.0 Hz), 7.61 (s. 1 H>, 7.43 (td, 1 a J =8.7, &6 Hz). 7.25 (ddd. 1H, J = 10.4. 9.5, 2.6 Hz), 7.07 {tdd, 1H, J = 8.7.2.0,0.9 Hz), 4.78 (sep, 1H, J =β.7 Hz), 4.6&-4.61 (br m, 1H), 4^0 (sr 2H), 3.84 (dd, 1H. J = 13.7, 3.9 Hz), 3.74 (dd. 1K J = 13.7, 1.4 Hz), 3.38-3.32 (m. 2H), 2.15 (sep, 1K J = 6.7 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3K J = β.7 Hz). 0.85 (i 3H. J = β.7 Ηζλ 0.73 (d, 3H, J = β.7 Hz). 70 續。 h^h HCI 1H-NMR (DMSO-tl.) δ: 12.55 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H). 7.58-7.50 Cm. 1H), 7.34-7.Z4 (m. 1H), 7.16-7.07 Cm. 1H), 4.49 (s, 2H). 4.43-4.30 (m, 3H). 4.03 (q. 1H, J = 7.8 Hz). 3.92-3.48 (m. 3H), 2.36-Z26 (m, 1H), 2.12-2.00 (m. 1H). 1.39 (s, 3H), 1.36 (s,3H). 71 Ηα 1H-NMR (DMSO-dj) 12.64 (br s» 1H>. 8.49 (s. 1H), B.04 W 1H, J = 3.9 HjO, 7.65 Cs. 1H), 7.50-7.40 On. 1 Η), 7Λ9-7Λ) (m, 1H). 7.11-7.03 (m. 1H), 5.07-4.96 (m. 1H), 4Λ4-4.72 (m, 1H), 4.21 (s, 2H). 3.87-3.59 〇η. 2H). 2.71-2.30 (m, 3H). 1.15 (t, 6H. J = 7.4 Hz), 0.55-0.35 (m. 2HX 0.24H3.06 (m,2HX 141 322824 201139437
編號 結構式 鹽 'H-NMR 72 HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.69 (br s. 1H), 8.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H\ 7.49-7.39 (m, 1H). 7^9-7.19 (m, 1H), 7.11-7.00 («η, 1H), 5.14-5.01 (m. 1H). 4.86-4.71 (m, 1HX 4Λ1 (s. ZH). 3.91-3.67 (m. 2H), 3.51-3.22 Cm, 8H), 2.91 (d, 2H. J = 6.5 Hz), 1.14 (i · 3H, J = 6.7 Hr), 1.13 (d. 3H, J = 6.7 Hz). 73 HC1 Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 8.69 (s, 1.0H), 7.65 (b. 1.0H), 7.49-7/40 (m, 1.0H), 7.2^-7.19 (m, 1.0H), 7.11-7.02 (m, 1.0H), 5.13-5.03 (in, 1.0H), 4.84-4.72 (m. 1.0H), 4.21 (β. ΖΟΗλ 3.88-3.55 Cm, 2.0H), 3.55-3JZ5 (m, 4.0H), 3.15 (s. 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 3.02-2.82 (m. 2.0H). 2.88 (s, 1.5H). 2.79 (s. 1.5H). 1.13 (d. β.0Η, J = β.5 Hz). 74 Mi HCI Ή-NMR (DMSO-d,) a： 8.85 (a, 1H). 7.57-7.50 On, 1H), 7.32-7^5 (m, 1H). 7.15-7.08 (m, 1H). 4.62^.56 (m, 1H), 4.53-4.30 (m, 3H\ 4.49 (s, 2H). 2.69-2.45 (m. 2H), 1.30 Cd. 3H, J = 7Λ Hi), 1.28 (d. 3H. J = 7^Hz). 75 HCI 'H-NMRtDMSO-d.) δ: 12.50 (s. 1H), 8.80 (s. 1H), 7.57-7.49 (m. 1H), 7.33-7.25 (m. 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 2H). 4.48 (s, 2H). 4.45-4.34 On. 2HX 2.84 (s, 3H). 2.B3 (s. 3H). 2.81-2.54 (m. 2H). 128 (d, 3K J = 6-8 Hz). U5 (d, 3H, J = 8.8 Hz). 142 322824 201139437
編號 結構式 鹽 H-NMR 76 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) S: 12.81-12.55 (m, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 3.7 Hz). 7.65 (s, 1H). 7.50-7.40 (m. 1H), 7.29-7.19 (m, 1H). 7.11-7.03 (m. 1H), 5.13-5.02 (m. 1H). 4.86-4.72 tm. 1H). 4.21 (s. 2H). 3.88-3.73 (m, 2HX 3.42-3.10 (in, 3H), 2.90-2.80 (m. 1H). 2.83 (s, 1.8H), 2.76 <s, 1.2H), 1.13 <d, 3H. J = 7.0 Hz), Ϊ.1Ζ <d. 3H, J = 8.7 Hz), 0.99 Ct 1J2H, J = 7.2 Hz), 0.93 (t 1.8H, J = 7.4 Hz). 77 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) d： 12.67 (br s, 1H), 8.68 (s, m\ 7.65 (s, 1H), 7.50-7.40 (m. 1H). 7.29-7.19 (m, 1H), 7.12-7.03 (m. 1H). 5.14-5.04 (m. 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4i1 (s, 2H)t 3.90-3.76 (m, 2H), 3.35-3.10 (m, 4H), 2M (d, 2H, J = 6.7 Hr), 1.13 (t 6H. J = 6.7 Hz). 0.98 (t 3H. J = 7.4 Hz), 0.94 (t, 3H, J = 7.4 Hz). 78 HCI ,H-NMR (DMSO-d.) : 12.66 (br s. 1H). 8.57 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (U 1H, J = 8.7, 6.6 Hz), 7.36 (dd. 1H. J = 6.7, β.1 Hz). 7Λ4 (ddd. 1H, J = 10.4, 9.5, 2.8 Hz). 7.07 (tdd, 1K J = 8.7,2.8,0.9 Hz). 4.75 (sep, 1H. J = 6.7 Hz). 4.71-4.63 (br m, 1H), (a, 2H), 3.85 (dd. 1H. J = 13.8, 4.1 Hz), 3.75 (dd. 1H, J = 13.8.1Λ Hz), 3.38 (ddd, 1H, J = H.1, 6.1, 5.6 Hz), 3.18 (ddd. 1H, J = 14.1, 9.0, 6.7 Hz), 2.89 (s, 3H). 1^1 (d, 3H. J = 8.7 Hz), 1.1β (d, 3H, J =8.7 Hz). 143 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 79 HCI Ή-NMR (DMSO-d„) S: 8.94 (s, 1H). 7.70 (a, 1H). 7.47 (td. 1H, J =： 8.6, 6.8 Hz). 7^5 (ddd, 1K J = 10.1. 9.5,2.6 Hz). 7.08 (td«i 1H. J = 8.6,2.6,1.1 Hr), β.30-6.25 (br m, 1H), 4.80 (sep, 1H. J = 8.8 Hz), 4i4 (dd, 1H, J = 14.1, 2.0 Hz), 4.23 <a, 2H). 4.02 (dd, 1H, J = 14.1, 3.5 Hz). 1Λ3 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.16(d,3H, J = 6.8 HzX 80 HCI JH-NMR (DMSO-Λ) S : 8.35 (s, 1H). 7.64 (s, 1H). 7.46 (td. 1H, J = 8Λ, 7.1 Hz), 7.25 (ddd, 1H. J = 10.6, 9.5,2.6 Hz). 7.08 (tdd, 1H, J = 8.8, 2.6, 1.3 Hz). 4.92-4.84 (br m, 1HX 4.78 (sep. 1H, J = 6.7 Hz), 42Λ (s. 2H). 3.87 (dd, 1H, J = 14.1, 4.4 Hz). 3.83 (dd, 1H. J = 14.1, 10.8 Hz), 171 (d^ 1K J = 13.9,1.1 Hz), 3.39 (dd, 1H. J =： 13.9, 4.0 Hz), 2.90 (s. 3H), 1.77 (s, 3H). 1.19 (d. 3K J = 8.7 Hz). 1.16 (d, 3H. J = 6.7 HzX 81 h vW， CHi HCI 1H-NMR (DMSO-dj) 5:12.42 (s. 1 Η), 8Λ0 (s, 1 Ηλ 7.92 (q, 1H, J = 4.4 Hz). 7.57-7.50 (m. 1H), 7^3-7.26 Cm, 1H3, 7.15-7.08 Cm. 1H), 4.53-4.30 (m, 4H), 4.49 (s. 2H), 2.56 (d, 3H, J = 4.4 Hz), 2.44-2.37 (m. 2HX 1 (d, 3H. J = 6.8 Hz), 1.27 (d. 3H, J = 6Λ Hz). 144 322824 201139437
編號 結構式 鹽 "H-NMR 82 ii HCI 'ff-NMR (DMSO-de) <S: 8.88 (s, 1H), 7.58-7.50 (m. 1H). 7.32-725 <m, 1H), 7.15-7Λ8 (πν 1H). 464 (d, 1H, J = 13.2 Hr), 4.54-4.41 (m. 3H). 4.49 (s, 2H), 3.12 (dd, 1H. J = 17.5, 7.0 Ηζλ 3.01 (dd, 1H. J =17.5, M Hz), 1.31 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.31 (d. 3H, J = 6*8 Hz). 83 HC1 'H-NMR (DMSO-d*) <5:12.42 (br s. 1H), 8.82 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H). 7Λ2-7.14 (m. 2H). 4.68-4.62 (m. 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.47 (a, 2H). 4.36 (dd, 1H, J = 13.1. 3.6 Hz), 4J23-4.13 (m. 1H). 3.52-3.39 Cm. 4H). 3.32-3^5 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1-29 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.28 (4 3H. J = 6.7 Hz). 84 HCI Ή-NMR (DMSO-d„) (5:12.48 <br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.44-7.36 (in. 2H), 7^2-7.15 (m, 2Ηλ 4.70-4.64 (m, 1H). 4.61-4.50 (m, 1H). 4.47 (s, 2H). 4.45-4.37 (m, 1H). 4.31-4.23 (m, 1H). 3.58-3.39 (m, 4H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.37-2.12 (m. 4H). 1.75-1.62 (tn, 2H). 85 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) d: 12.8Z (s, 1H), 8.80 (s. 1H). 7.54 (td, 1H, J = 8.8.6.7 Hz), 7J>9 (ddd. 1H. J =10Λ. 9.3.2.6 Hz), 7.12 (tdd, 1H, J = 8.8, 2.6 0.9 Hr). 5.01-4.93 (br m. 1H). 4.77 (sep, 1H, J = 6.7 Hz). 4.49 (s. 2H). 3.B4 (dd, 1H, J = 13.9,3.9 Hz). a75 (ddL 1H. J = 13.9,1.4 Hz), 3.62 (dd, 1K J = 10Z 5.8 Hz). 3.57 (dd, 1H, J = 10.2. 7.7 Hz). 3.25 (s, 3H). 1.16 (d, 3H, J = «.7 Hz), 1.16 (d, 3H. J = 6.7 Hz). 145 322824 201139437
編號 结構式 鹽 •H-NMR 86 HCi 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 12.73 (br s, 1H), 8.82 (s. 1H), 7.58-7.50 Cm, 1HX 7.33-7.25 (m, 1HX 7.15-7Λ8 (m. 1H), 5.00-4.84 〇n. 2H). 4.49 (a, 2H), 3.98-3.87 Cm, 2H), 3.74 (dd, 1H. J = 10.4, 6.0 Hz). 3.64 (dd. 1H. J = 10Λ 7.4 Hz), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.34 (t 2H J = 4.6 Hz), 3.12 Cs, 3H), 2.34-2.03 On, 4H), 1.76-1.65 (π», 2HX 87 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) <5:12.83 (br ^ 1H), 8.80 (s, 1H), 7.59-7.49 (m. 1H). 7.35-7^4 (m, 1H). 7.16-7.07 (m. 1H). 5.01-4.93 (in. 1H). 4.77 (t, 1H, J =6.7 Hz). 4.49 Cs, 2H). 3.84 (dd. 1H. J = 13.7. 3.9 Hz). 3.75 (dd, 1H, J = 13.7. 2.5 Hz), 3.62 (dd, 1H, J =10^. 5.8 Hz). 3.57 (dd. 1H. J = 10^. 7.7 Hz), 3^5 (s, 3HX1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 88 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) 5:12.82 (br 8.1H), 8.80 (s. 1H). 7.45-7.39 Cm, 2H). 7^2-7.15 <m, 2H), 5.01-4.94 (m. 1H), 4.77 Csept 1H, J = β.7 Hz). 4.47 (s. 2HX 3.84 (cH 1H, J = 13.7, 3.9 HzX 3.75 (dd. 1H, J = 13.7,1.8 Hz), 3.62 (dd, 1H. J = 10.4. 5.8 Hz). 3.57 (ddL 1H, J = 10.4. 7.7 Hz), 3Λ5 (s. 3H), 1.1 β (d. 3H, J = 6.7 Hz), 1.1 β (d, 3H, J = 6.7 HzX 89 HCI Ή-NMR (DMSO-«U δ： 1Ζ7β (br s. 1H), 8.78 (e. 1H). 7.58-7.50 (m. 1H). 7.32-7.26 On. 1H), 7.14-7.08 (m, 1Ηλ 4.99-4Λ9 (m, 1H), 4.49 (s. 2H>. 4.07 (dd, 1H, J = 13.7, 4.4 Hz), 3.74-3.56 (m, 4H), 3.44-3.33 (m. 1Ηλ 3Λ5 (s, 3H). 1.14 (t. 3H, J = 72 Hz). 146 322824 201139437
編號 結構式 鹽 "H-NMR 90 HCI 1H~NMR (DMSO-de) d: 1Z47(s. 1H). 8·87 (s. 1H>. 7.57-7.49 (m. 1H). 7.32-7^4 <m, 1H). 7.15-7.07 Cm, 1H). 4.66 (dd, 1H. J = 13.5,17 Hz). 4.53 (sep, 1H. J = 6.8 Hz). 4.49 (s, 2H), 4.35-428 <m, 1H), 4.14-4.07 (m. 1H), 3.62-3.47 <m, 2H), 1.81-1.51 (m, 2H), 1.29 (d. 6H. J = 6；8 HzX 91 械 HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.78-12.55 (br m, 1H), 8.61 (s, 1H). 7.61 (s. 1H). 7.25 (dd. 1H. J = B.5, 6.9 Ηζλ 6.92 (dd, 1H, J = 11.3, 2.4 Hr), 6.73 (td. 1H. J =8.5.7Λ Hz), 4.94-4.88 (br m, 1H), 4.77 (sep, 1H. J = 6.9 HzX 4.09 Cs, 2H), 3.84-3.79 (m, 1H). 3.B3 (s. 3H). 3.76-3.69 On. 1H). 3.60 (dd. 1H. J = 10.5. 5.6 Hz). 3.54 (d4,1H. J = 10.5, 7.7 Hz), 3^3 (s, 3H), 1.16 (d, 3K J = 8.9 Hz). 1.15 (d. 3K J = 6.9 Hz). 9Z HCI ^NMR (DMSO-d,) d: 12.70 (br s, tH), 8.8t (s, 1H). 7.45-7.38 (m, ZH). 7^2-7.15 (m, 2H). 5.02-4.85 On, 2H). 4.47 (β. 2H). 3.98-3.87 (m. 2H). 3.65 (dd. 1H. J = 10.3. 5.8 Hz). 3.57 (dtl, 1H. J = 10.3, 7.5 Hz), 3.25 (s, 3H), 2.31-2.Q4 (m. 4Ηλ 1.77-1.65 <m. 2H). 147 322824 201139437
編號 結構式 rr*L 鹽 1H-NMR 93 HCI Ή-NMR (DMSO-d„) δ: 8.84 (s, 1H), 7.57-7.49 (tn. 1H), 7.32-7^5 (m, 1H). 7.15-7.07 (m, 1H), 4.68 (d, 1H, J = 112 Hz), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.48 (e, 2H). 4.41 (dd. 1H. J = 13i, 3-7 Hz). 4.32-4J25 (m. 1H). 3.43 (dd, 1H. J = 1〇Λ 4.6 Hz), 3.39 (dd, 1Ht J =10.4, 6.8 Hz). 3.21 (s, 3H). 2.39-2.11 (m, 4H), 1.77-1.63 (m. 2H). 94 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) δ : 1Z79 (br s, 1H), 8.60 (s, 1 Ηλ 7.67 (s, 1H). 7.45 (td, 1H. J = 8^, 6.0 Hz), 7^4 (ddd, 1H, J = 10.4, 9.5,2.6 Hz), 7.07 (tdd, 1H, J = 2.6,0.9 Hz). 4.70 (sep, 1H, J = β.7 Hz), 4.22 (s, 2H), 4.19-4.14 (br m, 1H). 4.09 (d, 1H. J = 14.1 Hz), 4.00 (d, 1H. J = 14.1 Hz). 3.88-3.81 (br m. 2H), 3.74-3.69 (br m. 1HX 2.14-2.04 (far m. 2H), 1.94 (s. 3H), 1.16 (d. 3H, J = 6.7 Hz), 1.13 (d, 3H. J = 8.7 Hz). 95 HCI nH-NMR (DMSO-d,) d: 8.84 (s, 1H). 7.43-7.38 (m, 2H>, 7.21-7.14 <m, 2H). 4.66 (d. 1H. J = 13.2 Hz). 4.47 (sep, 1H. J = 6.7 Hz), 4.47 (s. 2H), 4^4 (dd, 1H. J = 13.5, 3.7 Hz). 4^2-4.17 Cm, 1H). 3.49 (dd, 1H, J = 10.6,4.3 Hz). 3.39 (dd, 1H, J = 10.6, 7.5 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.30 (d, 3H, J = 6.7 HzX 1.28 (d. 3H, J = 6.7 Hz). 148 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 96 HCI 'H-NMR <DMSO-tU 5:12.45 (br s, 1H), B.84 (s, 1H). 7.5B-7.50 Cm. 1H). 7.33-7Λ5 Cm. 1H), 7.15-7.07 (m, 1H). 4.66 (dd, 1H. J = 13.4.1.B Hz), 4.49 (s. 2H). 4.47 (sep, 1H, ϋ = 8Λ Hz), 4.35 (cid, 1H. J = 13.4, 3.7 Hz). «3-4.17 {m. 1H), 3.49 (dd, 1H, J = 10.2, 4.2 Hz). 3.39 (dd, 1H, J = 10.2.7.4 Hz), 3·21 (s» 3H), 1.30 (d* 3K J = β.8 HzX 1ΛΒ R 3H. J = 6.8 Hz). 97 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) S: 12.76 (br s. 1H), 8.78 (s.. 1H), 7.58-7.50 (m. 1H). 7.32-7.26 (m. 1Ηλ 7.14-7.08 (m, 1HX 4.99-4.89 On. 1H). 4.49 (s. ZH). 4.07 (dd, 1H, J = 13.7,4.4 Hz), 3.74-3.58 (m, 4H), 3.44-3.M (ro, 1H). 3^5 (s, 3H). 1.14 Ct 3H. J = 72 Hz). 98 HCI 'H-NMR (DMSO-ty <5: Ϊ2.51 (br s. 1H), 8M (s. 1HX 7.58-7.49 (m, 1H). 7.33-7^5 (m, 1HX 7.15-7.08 (m, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.60-4.46 (mr 3H), 4.41 (dd. 1H, J = 13.7. 3.9 Hz), 4.31-4.25 (m. 1H), 3.46-3.36 On. 2H), 3Λ1 (s, 3Ηλ 2.37-2.12 (m, 4H), 1.77-1.64 Cm, 2H). 149 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 99 HC1 'H-NMR (DMSO-d,) δ: 12.46 (br s, 1H\ 8A4 (s, 1H), 7.57-7.50 <m. 1H). 7^2-7^5 (m, 1HX 7.15-7.08 (m. 1H). 4.66 (dd. 1H, J = 13^. 1.6 Hz)r 4.52-4.4Z (m. 1H). 4.49 (s. 2H), 4.35 (dd. 1H, J = 13.2.4.0 Hz). 4.23-4.17 (m, 1H). 3.49 (dd, 1H. J = 10.4, 4.3 Hz), 3.39 (dd. 1H. J = 10.4, 7.5 Hz), 3^1 (s, 3H). 1.30 (d, 3Ht J = 6.8 Hz). 1JZ8 (d. 3H, J = 6.8 Hz). 100 HCI 'H-NMR (DMSO-d„) δ: 12.56 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H). 7.53 (td, 1H, J = 8.5. 6.4 Hz). 7^9 (ddd, 1R J =10.5, 9.7, 2.4 Hz). 7.12 (tdd. 1H. J = 8.5. Z4. Hz). 4.72 (s, 2HX 4.49 (s. 2H). 4.16-4.02 (br m. 1H). 3.82-3.78 On, 2H), 3.74-3.66 (m. 2H). L21-Z13 (m, ZH). 1.64-1.58 (m, 2H), 1.43 (d, 6H, J = 6.4 Hz). 101 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) δ: 12.66 (br a, 1H). 8.68 (s, 1H), 7.ββ (s. 1H). 7.51-7.40 (m. 1H). 7^9-7.20 (m. 1H). 7.11-7.03 (m. 1H). 5.45-5.34 (m, 1H). 4.83-4.70 (m, 1H), 421 (s, 2H). 3.95-3.85 Cm, 2H), 3.81-3.59 On. 2HX 3.05 (s, 3HX UD {d. 3H, J = 6.7 HzX 1.14 (d. 3H, J = 6.7 Hz). 150 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 102 HC1 1H-NMR (DMSO-d,) d: 12.50 (br s. 1H), 8.83 (s, 1H). 7.57-7.50 (m, 1H). 7.33-7.25 (m. 1H). 7.15-7.08 Cm. tH). 4.64 (dd. 1H. J = 13.7,1.6 Hz). 4.49 (s, 2H). 4.43 (dd. 1H, J = 13.7,4.1 Hz). 4.17-4.12 (m, 1H), 3.86 (dq, 1H, J = 13.4, 7.0 Hz). 3.54 (dd, 1H, J = 10 2,5.1 Hz). 5.50 (dd, 1H. J = 10.2, 6.3 Hz). 3.27 (dq. 1H, J = 13.4, 7.0 Hz). 3Λ1 (s, 3H), 1.18 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 103 F\ OH 0 CH, HCI M+-NMR (DMSO-Λ) S: 8.61 (s, 1H). 7.70 (s, 1H), 7.38-7^9 (m. 2H), 7.18-7.11 (m, 2H). 4.80 <sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4^0 (s, 2H), 3.74 (d, 1H. J = 13.7 Hz). 3.64 (d, 1H. J = 10.4 Hz), 3.64 (d, t H, J = 13.7 Hz), 3.58 (d, 1H. J = 10.4 Hz). 3.24 (a, 3H), 1.63 (s, 3H). 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 1.17 (d, 3H. J = 6.7 Hz). 104 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) 6:12.79 (br a, 1H>, 8.53 (s. 1H). 8.14 (q. 1H. J = 4Λ Hz), 7.69 (s, t H), 7.36-7ΛΪ (m, 2H), 7.1&-7.11 (m. 2Ηλ 4.70 (sep, 1K J = β.7 Hz), 4.21 (s, 2H). 4.09 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.77 (d, 1H, J = 119 Hz), 2.60 (d, 3H, J = 4.4 Hz), 1.93 (s. 3H). 1.14 (4. 3H, J = β.7 Hz), 1.09 (d. 3H, J = β.7 Hz). 151 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ’H-NMR 105 V HCI *H-NMR(DMSO-ds) δ: 12Λ0 (br s. 1H). 8.52 (s, 1H). 8.18 (t. 1H, J = Hz). 7.68 (s, 1H), 7.36-7.30 (m. 2Ηλ 7.18-7.11 (m, 2H), 4.71 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.21 (s. 2H\ 4.11 (d, 1H. J - 13.9 Hz), 3.78 (d. 1Κ J = 13.9 Hz), 3.18-2.98 (m, 2H>, 1.92 (s. 3H), 1.15 (d. 3H, J = 6.7 Hz). 1.11 (d. 3H. J = 6.7 Hz). 1.00 (t 3H. J = 7.2 HzX 106 Kp^CH, HCI 1H-NMR {DMSO-d,) 5:12.84 <br s. 1H). 8,50 (s, 1H). 8.07 (dL 1H, J = 7.4 Hz), 7.68 (s. 1H), 7.36-7.30 (m. 2H), 7.18-7.11 (m. 2H), 4.72 {sop, 1H. J = 6.7 Hz), «1 (s, 2H)t 4.1β (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.81 (sep, 1H, J = 6.7 Hz). 3.79 (d, 1H, J = 14.1 Hz). 1.93 (s, 3H)f 1.16 (d, 3H. J = 6.7 Hz), 1.15 (d, 3¾ J = 6.7 Hz). 1.07 (d, 3H, J = β.7 HzD, 1.06 (d. 3H. J = 6.7 Hz). 107 CH, HC1 'H-NMR (DMSO-d,) <5:12.8S (s. 1H). 8.43 (s, 1Ηλ 7.69 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H). 7.19-7.11 (m. 2H). 4.73 (sep. 1H, J = 6.7 Hz), 4.21 (s, 2H). 4.12 <d, 1H, J-14.1 Hz). 3.79 (d, 1K J = 14.1 Hz). 2.93 (s. 6HX 1.98 Cs, 3H), 1.17 (d. 3H, J = 6.7 Hz). 1.11 (d, 3¾ J = fl.7HzX 152 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 108 HCI Ή-NMR (DMSO-Λ) 6:12.96 (br a, 1H), 8.39 (s. I Η), 7.69 (s. 1H). 7.37-7.30 (m, 2H). 7.19-7.11 (m. 2H>. 4.75 (sep, 1Hr J = β.7 Hz), 4*21 (s. 2H). 4.03 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.80 (d. 1H, J = 14.4 Hz), 3.56-3.37 (br m, 4H), 1.90 Cs, 3H), 1.59-1.50 〇>r m. 2H). 1.50-1.41 (br m. 4H). 1.18 (4, 3H, J = 6.7 Hz). 1.14 (d, 3H. J = β.7 Ηζλ 109 HCI ^H-NMR (DMSO-tg S'. 12.79 (i«r s, 1H), 8.54 (s. 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37-7.30 (m. 2HX 7.19-7.11 (m. 2H). 4.70 (sep, 1H. J = 6.7 Hr). 4.21 (s. 2H). 4.12 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.65-3.53 (br m. 1H). 3.43-133 (br m. 1HX 3.33-3.23 (br m, 1H), 3.18-3.05 (br m. 1H). 2.01 (s, 3H). 1.94-1.84 (br m. 1H). 1.81-1.58 (br m, 3H). 1.16 (d, 3H, J = Hz). 1.08 (d. 3H. J = β.7 Ηζλ 110 懷 HCI 'H-NMRiDMSO-d,) «5:13.12(8.1H),8.e3(s,1H). 7.69 (s. 1 H)t 7.36-7.30 (m. 2H). 7.18-7.11 (m. 2H). 4J9 (sep. 1H, J = 6.7 Hz), 4^0 (β, 2H), 3.74 {d, 1K J = 10^ Hz), i73 (d, 1H. J = 13.9 Hz). 3.6β (d. 1H, J = 10^ Hz). 3.65 (d, 1H, J = 13.9 Hz). 3.54-3.42 (m, 2Ηλ 3.38-3.30 On, 2H). 3.11 (s. 3H), 1.63 (s. 3HX 1.18 (d, 3H, J = 6-7 HzX 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 153 322824 201139437
編號 結構式 鹽 'H-NMR 川 HCI 'H-NMR (DMSO-d.) δ: 13.14 (s, 1H). 8.63 {s, 1HX 7.69 (s, 1H), 7.36-7.30 〇m. 2H). 7.18-7.11 (m. 2H). 4.79 (sap, 1H. J = 8.7 Hz). Α2Λ (s. 2H). 3.72 (d. 1K J = 13.7 Hz). 3.64 (d, 1H. J = 13.7 Hz). 3.61 (s. 2H), 1.59 (s. 3H). 1.17 (d. 3H. J = 6.7 Hz). 1.17 (d, 3H. J =6.7 HzX 112 O^OH HCI 1H-NMR (DMSO-d,) δ: 12.87 (br a, 1H), 8.61 (s. 1H), 7.70 (s. 1H), 7.37-7.30 Cm, 2H), 7.18-7.11 (m. 2H), 4.73 (sep, 1H. J = 8.7 Hz), 4Λ1 (s, 2HX 4.08 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.80 (d, 1H. J = 13.7 Ηζλ 1.98 (s, 3H), 1.16 (d, 3H. J = 6.7 Hz), 1.14 (d, 3H. J = 6.7 Hz)l 113 HCI 'H-NMR(DMSO-d,) δ: 12.64-1^34 (m, 1H). 8.83 (s, 1H>, 7.44-7Λ7 (m. 2H). 7^2-7.14 (m, 2H), 4.64 (dd. 1H. J = 13.4,1:5 Hz), 4.47 (s. 2H). 4.42 (dd. 1H, J = 13.4,4.4 Hz), 4.17-4.11 (m, 1H). 3.88 (dq, 1H, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 1〇.4,4.9 HzX 3.50 (dd, 1H, J = 10-4. 6.3 Hz), 3.27 (dq, tH. J =14.0, 7.0 Ηζλ 3^2 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 154 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H~NMR 114 HCI 'H-MMR (DMSO-d,) ff ： 12.50 (br s, 1H). 8.83 (s, 1H), 7.57-7.50 On. 1H), 7.33-7.25 On. 1H). 7.15-7.08 On, 1H), 4.64 <dd, 1H. J = 13.7,1.6 Hz). 4.49 (s. 2H). 4.« (dd, 1H, J = 13-7, 4.1 Hz), 4.17^-4.12 (m, 1Ηλ 3.86 (dq, 1H, J = 13.4, 7.0 Hz), 3.54 (dd. 1H, J = 10.2, 5.1 Hz). 3.50 (dd. 1H. J = 10.2, 6.3 Hz), 3.27 (dq, 1H. J = 13.4, 7.0 Hz), 3.21 (s,3H),1.18(t.3H, J=7.0Hz). 115 HCI ^NMR (DMS〇-<U <5: 1Z72 (br s, 1H). 8.79 Cs. 1H), 7.44-7.37 (m. 2H). 7.22-7.15 (m. 2H), 4.61 (dd, 1H, J = 13.6,1.6 Hz). 4.47 (s, 2H). 4.35 (dd, 1H, J = 13.6. A3. Hz). 336-3.80 (m. 1H), 3.62 (dd, 1H. J = 11.5, 3.8 Hz), 3.52 (dd, 1H, J = 11.5, 7.1 Hz). Z95-2.88 (m. 1H), 1.03-0.94 (m, 1Ηλ 0,90-0.83 Cm, 1H). 0.83-0.72 (m. 2H). 11β V-K HCI 1H-NMR (DMSO-d,) d: 12.75 (s. 1H), 879 (s. 1HX 7:46-7.38 (m* 2H), 7*24-7.15 (τα 2H>· 5.02-^.90 (m, 1H). 4.47 (β. 2H). 4.12 (dd. 1H, J = 13.7,3.9 HzX 3.87-3.79 (m. 1H), 3.73-3.58 (m, 2H), 3.45 <dd, 1H, J = 14.0, 7.3 Hr), 3.31 (dd. 1H, J -14.0, 6Λ Hz), 3.26 (s, 3H), 1.15-1.03 (m. 1H), 0.58-0.4« (m. 2H). 0.39-0^8 (m, 2H). 155 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 117 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) <5 ： 12-^5 (br s, 1H). 8.79 (s. 1H>. 7.59-7.50 (m. 1H), 7·33-7·26 (m> ⑽ 7.15-7.08 (m. 1Ηλ 4.99-4-92 On, 1H), 4.49 Cs. 2HX 4.12 (dd； 1H. J = 13.8, 4.3. Hz). 3.87-3.80 〇n. 1H), 3.69 (d«i, 1H. J = 10.4, 5.6 Hz). 3.62 (dd, 1H. J = 10.4, 7.9 Hz). 3.45 (dd. 1H. J = 13.8,7.3 Hz). 3.31 (dd, 1H, J = 13.9, 7.0 Hz). 3^6 (a. 3H), t.14-1.03 (m, 1H). 0.57-0.46 (m. 2H). 0.39-027 (m, 2H>. 118 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) 5:12.76 (e. 1H), 8.80 <s. 1H). 7.45-7.38 (m. 2H). 7^3-7.15 (m. 2H〇. 4.96-4Λ9 On, 1H), 4.47 (a. 2H), 4.11 (dd. 1H, J = 13.7, A2. HzX 3.84 (dd, 1H, J = 13.7.Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 10^, 5.6 Hz), 3.70 (dd; 1H, J = 10.5, 7.7 Hz). 3.59-3.39 (m, 3H). 3J7-3.29 {m. 3H). 3.10 (e, 3H). 1.13-1.04 (m, 1H). 0.58-0.46 (m, 2H), 0.38-0Λ7 (m, 2H). 119 HCI *H-NMR <DMSO-<y 5 ： 12-75 (br e. 1H). 8.80 (s, 1H). 7.5&-7.50 (m, 1H), 7.33-7JZ5 (m, 1H), 7.16-7.08 (m. 1H), 4.97-4.89 (m, 1H). 4.49 (s, 2H), 4.12 (dd, 1H, J = 13.7,4.4 Hz), 3.84 (d«i 1H, J = 13.7,1JZ HzX 3.78 (dtl, 1H. J = 10.5, 5.6 Hz). 3.70 (dd. 1H, J = 10-5.7.7 HzX 3.59-3.40 (m. 3HX 3.37-3^9 On. 3H). 3.10 (s, 3H), 1.14-1 J>4 On. 1H). 0.58-0.47 On, 2H). 0.38-0Λ7 (m, 2HX 156 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 120 HCI Ή-NMR (DMSO-d*) δ: 1Z42 (br s, 1 Η). 8.82 (s. 1H). 7.44-7.37 (m. 2HX 7.22-7.14 (m. 2H). 4.65 (d, 1H, J = 1Z5 Hz), 4.55-4.42 On, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.36 (dd. 1H, J = 13.1, 3.6 Hz). 4.23-4.13 (m, 1H), 3.52-3.39 (tn, 4H), 3.32-3Λ5 (m. 2H)； 3.09 (a. 3H). V2.9 (d, 3H, J = 6.7 Hz), t JJ8 (A 3H. J = 6.7 Hz). 121 HCI *H-NMR (DMSO-dg) tf: 13.10 (br s. 1H). 8.58 (s. 1H). 7.66 (s, 1H). 7.44 (td. 1H. J = 8.7,6.7 Hz), 7Λ3 (ddd, 1H, J = 10.4, 9.5. 2.8 Hz), 7.06 (tdd. IK J = 8.7, 2.6,0.9 Hz), 4.78 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.20 Cs. 2H), 3.73 (d. 1H, J = 13.9 Hz), 3.63 (d, 1H. J = 13.9 Hz). 3.63 (d. 1H, J = 10^ Hz). 3.56 («t 1H. J = 10.2 Hz), 3.22 (s. 3H), 1.81 (s, 3H). 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d. 3H, J = 6.7 Hz). 122 HCI ^-MMRtDMSO-tl,) d: 13.12 (br s. 1H), 8.62 Cs, 1HX 7.67 (s. 1H), 7.45 (td, 1H, J = 8.8,7；0 Hz), 7.25 (ddd, 1H, J = 10.4,9-3,2.6 Hz), 7.07 (tdd, 1H, J = 8.8,2.8,1.0 Hz). 4.79 (sep. 1H. J = 6.7 Hz), 4Λ1 (s, 2H). 3.78-3.70 (m, 2H), 3.66 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.54-3.42 On, 2H), 3.37-3^9 (m, 2H). 3.11 (s, 3HX 1.63 (β, 3H), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hr), t.17 (d, 3K J = 8.7 Hz). 157 322824 201139437
編 結構式 鹽 1H-NMR 123 Vi HCI 1H-NMR (DMSO-d,) S : 12.78 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.45-7.38 (mf 2H), 7JS2-7.15 (m, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.47 (s, 2H). 4.19 (dd, 1H J = 13.7, AJi Hz), 3.82 (dd, 1H. J = 10.4. 5.6 Hz), 3.78-3 JO (m. 2Ηλ 3.58-3.47 (m, 2Ηλ 3.42 (i 1K J = 13.4 Hz). 3Λ5-3.31 (m, 2H), 3.23 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.11 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). 124 HCI 1H-NMR (DMSO-d„) d: 12.78 (br s, 1 Η), Λ80 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.3Z-7.24 (m, 1H), 7.14-7.07 (m. 1H), 4.92-4.85 (m. 1H), 4.48 (s. 2H), 4.18 (dd, 1H. J = 13.7,4.2 Hz). 3.81 (dd. 1H. J = 10.6,5.7 Hz), 3.76-3.69 On, 2H), 3.56-3.48 (m. 2H>, 3.41 (4 1Hf J = 13.4 HzX 3.34-3^0 (m, 2H), 322 Cd. 1H, J = 13.4 Hz), 3.09 (s, 3H>, 0.97 (s. 9HX 125 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) δ: 12.78 (br s, 1H). 8.79 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.33-7^5 Cm, 1H>. 7.15-7.08 (m. 1H). 4.96-4Λ8 (m, 1H), 4.49 (s. 2HX 4.07 (dd, 1H, J = 13.6,4.3 Hz), 3.79-3.59 On, 4H), 3.57-3.45 (m. 2H), 3.45-3.36 (m, 1H). 3.33 (t, 2H, J =4.6 Hz), 3.t0 (s. 3H), 1.15 (t. 3H, J = 7.2 Hz). 158 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 12β HC1 Ή-NMR CDMSO-d,) 5:12.47 〇>r s. 1H). 8.83 (s. 1H). 7.56-7.49 Cm, 1HX 7J2-7-24 (m, 1H). 7.14-7.07 (m. 1Ηλ 4.6β (dd. 1H J = 13.4.1.6 Hz), 4.48 (s, 2H). 4.44 (dd, 1H. J = 13.4. A2 Hz), «5-4^0 (m. 1H). 3.68 (dd. 1H, J = 14.0. 7.0 Hz). 3.57 (dd« 1K J = 1〇又 4.6 Hz), 3.50 <deUH, J = 10.2. 6.5 Hz), 3^0 (dcUH. J = 14.0, 7.0 Ηζλ 3J20 (s. 3H). 1.20-1.09 On. 1H), 0.58-0.46 (m, 2H), 0.43-0.35 (m, 1HX 0.35-0^7 (m, 1H). 127 HCI ^NMR (DMSO-cy d: 12.78 (br 8. 1H). 8.79 (s, 1H), 7.58-7.50 <m. 1H). 7.33-7^5 (m. 1H). 7.15-7.08 (m, 1H), 4.96-4.B8 (m, 1H). 4.49 (s. 2H). 4.07 (dd, 1Κ J = 13.6.4.3 Hz), 3.79-3.59 (m, 4H). 3.57-3.45 (m. 2H), 3.45-3.36 (m, 1H). 3.33 (t. 2H. J =4.6 Hz). 3.10 (s, 3H), 1.15 (t 3K J = 7.2 Hz). 128 HCI fH-NMR (DMSO-d,) <5:12.77 (br s, 1HX 8.80 (s, 1H). 7.44-7.39 (m. 2H). 7 JS2-7.15 <m. 2H)f 4.95-4.88 On, *1H). 4.47 (s. 2H)t 4.07 (dd, 1H, J = 13.6,4.3 HzX 3.78-3.60 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 2H). 3.43-3.37 (m. 1H). 3.33 (t 2H, J = 4.6 Hz), 3.10 (s. 3H).1.15(t.3H, J = 7iHz). 159 322824 201139437
編號 結構式 鹽 Ή-NMR 129 HC1 'H-NMR (DMSO-d,) fi: 12.67 (s, 1H>, 8.83 (s. 1HX 7.59-7.49 <m. 1H), 7.34-7.25 <m, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H). 4.70-4.55 (m, 2H), 4.49 is, 2H). 4.03-3.97 (br m. 1H). 3.95 (d, 1H, J = 13.4 HzX 3.66-3.59 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H). 3Λ7-3.22 Cm. 2H). 3.07 (β, 3H), 2.85 (d, 1H. J = 1 Hz). 0.98 (s, 9H). 130 HCI (DMSO-tJ.) δ: 12.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.34-7.25 <m, 1H). 7.15-7.07 (m, 1H), 4.68-4.59 (m. 1H), 4.48 (s. 2H), 4.43 (dd. 1H. J = 13.4. 4JZ Hx). 4.17-4.09 (m, 1H)f 3.86 (td,1H. J = 13.9, 7.0 Hz), 3.67-3.56 <m, 2H). 3.5Z-3.41 (m. 2H), 3.34-3.22 (m. 3H), 3.09 (s, 3H). 1.20 (t. 3H. J = 7.0 Hz). 131 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) 6:12.97-12.84 (br m. 1H). 8.76 (s, 1H), 7.58-7.50 (in, 1H). 7.33-7.25 (m, 1H), 7.15-7.08 (m. 1H). 4.92-435 (br m, 1H). 4.48 (s. 2H), 3.98-3Λ4 (m. 2H), 3.67 (dd. 1H, J = 1〇-1, 5.6 Hz), 3.59 (dd, 1H, J = 10.1,7.7 Hz), 3.28 (s, 3H). 1.48 (β. 9H). 160 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 132 HCI 1H-JNMR (DMSO-d,) δ: 12.79 (br s, 1H). 8.90 <s, 1H), 7.58-7.50 (m. 1H). 7.33-7.25 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H). 4.97-4.88 (m, 1H), 4.84-4.74 (m. 1H>, 4.49 Cs. 2H). 3.81 (dd, 1H. J = 13.5, 3.7 Hz). 3.63 (dd, 1H, J = 13J, 22 Hz). 1.39 (d, 3H, J =： 6.6 Hr), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.16 (d, 3H, J = Hz). 133 Hd 'H-NMRiDMSO-d,) d : 12.48 (s. 1H), 8.80 (s. 1HX 7.57-7.50 (m. 1HX 7.32-7^5 (m, 1H). 7.15-7.08 (m. 1H). 4.67 (d, 1H. J = 13.t Hz). 4.51 (sep, 1H, J =6.8 Hz), 4.49 (s, 2H), 4.34 (dd, IK J = 13.1. 3.7 Hz). 4.00-3.93 On, 1H), 3.57 (dd, 1H. J = 11.4, 3.7 Hz), 3.37 (dd, 1H. J = 11.4,8.3 Hz). 1^9 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1^8 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 134 V· HCI Ή-NMR (DMSO-d,) 5:12.88 (br 8,1H). 8.83-8.80 〇n. 1HX 7.59-7.50 (m, 1H), 7.33-7.24 Cm. 1H). 7.16-7.08 (m. 1H>, 5.01-4.90 (br m. 1H), 4.«M.50 Cm, 1H), 4.49 (s, 2HX 3.87-3.63 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 2HX 3.35-3.30 On. 2H). 3.12-3.10 (m. 3H), 1.59-1.4B (m, 2H), 1.15 Cd, 3H. J = β.7 Hz). 0.91-0.78 〇n, 3HX 161 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 135 HCI 1H-NMR (DMSO-d*) d: 12.89 (br s. 1H), 8Λ1 (¾ 1H). 7.59-7.50 (m. 1H). 7.34-7.25 On. 1H). 7.16-7.06 (m, 1H), 5.03-4.92 (br m, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.49 (a, 2H), 3.73-3.54 (m. 4H), 3.26-3Λ3 (m, 3H>, 1.61-1.45 (m, 2H). 1.15 (4 3H, J = β-7 Hz), 0.91-<».80 (m. 3H). 136 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) δ: 12.96 (br s. 1H), 8.82 (s, tH). 7.59-7.49 (m. 1H), 7.35-7.24 <m. 1H). 7.17-7.06 On, 1H). 5.04-4.91 (m. 1HX 4.49 (s, 2H). 4.3^-3.57 Cm, 5H), 3.27-3^2 (m. 3H), 1.87-1.69 (m. 1H). 1.17 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97-0.79 (m. 6H). 137 HCI Ή-NMR <DMSO-d^ d: 12.42 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H). 8^3-8.17 (m. 1H), 7.58-7.50 (m, 1H). 7.33-7^6 On. 1H), 7.15-7.08 (m. 1H), 4.58 <sep, 1H, J = 6.7 Hz). 4.49 (s. 2H). 4.43 (dd, 1H. J = 13.0, ΛΆ HzX 4.31 («Η 1H, J = 13.0. 3.0 Hz), 3.97-3.91 Cm, 1HX 3.45-3.36 (m. 1H), 2.87-ΖΒβ On, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.34 (d, 3H J = 8.7 Hz), 1Λ7 (d, 3H. J = β.7 HzX 138 HCI 'H^MR (DMSO-tU <5:12.49 (br 8, 1H). 8.72 (e, 1H). 7.88-7Λ3 (m, 1H). 7.57-7.50 (m. tH), 7.32-7JZ5 (m, 1HX 7.15-7.08 (πν 1H). 4.57 (sep, 1H, J = 8.7 Hz), 4.49 (s, 2H), 4.38-4^B (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H). 3.38-3J29 (in. 1H), 3.04-2.95 (m» 1H), 1.38 <4 3H· J = β·7 Hz), 1*29 (d> 3H. J = 6.7 Hz). 1.08 (s, 9H). 162 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 139 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) δ: 13.18 (br & 1H). 8.47 (s. 1H). 7.87 (s. 1 Η), 7·4β (td 1H. J = 8.8, β.β Hz>. 7JZ5 (ddd, 1H. J = 10.4, 9.3. 2.6 Hz), 7.08 (tdd, 1H, J = 8.8, ZB. 0.9 Hz). 4.79 (sep. 1H. J = 6.7 Hz). 4^1 (s. 2H). 3.79 (d. 1H, J = 13.9 Hz). 3.74 (d. 1H. J = 14.6 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 13.9 Hz). 3.57 (d. 1 a J = 14.6 Hz). 2.75 (s, 3H), 1.81 (β, 3H). 1.67 (s, 3H). 1^2 (d, 3H. J = 6.7 HzX 1.17 (d. 3H. J = δ.7 Hz). 140 »Κγ〇 HCI 'H-NMR (DMSO-d^ 5:12.42 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8Λ2-8.17 On, 1H), 7.57-7.50 (m. 1H), 7.33-7^6 (m. 1H). 7.15-7.08 (m. 1H), 4.58 (sep, 1H. J = 6.8 Hz). 4.49 (s, 2H), 4.43 (d, 1H, J = 13.0 Hz). 4.30 (dd, 1H, J = 13.0, 3.0 Hz), 3.98-3.91 (m, 1H). 2.96-2.B6 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 1.80 (s, 3H). 1.34 (d, 3H, J = 6.8 Hz), (d, 3H. J = 6Λ Hz). 141 HCI ^-NMR (DMSO-dJ 5:12.84 (s. 1H), 8.82 (s, 1H), 7.45-7.38 (m. 2HX 7^3-7.15 On. 2H). 4.99-4.91 (m. 1H). 4.77 (sep, 1H, J = 8.8 Hr), 4.47 (s, 2H), 3.84 (dd, 1H, J = 13.8, 4.1 Hz), 3.75 (d«i, 1H. J = 13.8.1.7 Hz). 3.66 (dd. 1H, J 3 1〇Λ 6.0 Ηζλ 3.59 (dd, 1¾ J = 10.4, 7.5 Hz), 3.50-3.34 (m. 2H), 1.17 (d. 3H, J = 6.8 Hz), t.16 (d, 3H, J = 6Λ Hz), 1.02 {t. 3a J= 7.1 Hz). 163 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 142 峨 HCI lH-NMR (DMSO-d,) δ: 12.83 Cbr s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.58-7.51 <m, 1H), 7.33-7^5 (m. 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 4.98-4.91 On. 1H), 4.77 (sep, tH, J = 6.8 Hz). 4.49 (s. 2H), 3.84 (dd. 1H. J = 13.7, 4.0 HzX 3.78-3.73 (m. 1H). 3.69-3.56 (m. 2H). 3.50-3.34 (m. 2H), 1.17 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.18 (d, 3H, J = 6.8 Hz). 1.02 (t. 3H, J = 7.1 Hz). 143 HCI Ή-NMR (DMSO-cy 5:12.85 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H). 7.33-7J25 (m. 1Ηλ 7.15-7.08 (m. 1H), 4.99-4.92 (m. 1H>, 4.77 (sep, 1H, J = β.7 Hr), 4.48 (s, 2H), 3.84 (dd, 1H, J = 13.8, 4.1 Hr), 3.79-3.68 (m. 2H). 3.65 (dd, 1H. J = 10.4, 7.9 Hz). 3.56-3.44 (m. 2H). 3.38-3.34 (m, 2H). 3.30-3JZ2 (m, 2H). 1.17 (d. 3K J = 6.7 Hz). 1.16 (d, J = 6.7 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 144 HCI ^NMR (DMSO-cU 5:12J2 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 752-7 J8 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H)t 4.77 (ββρ, 1H, J = 6.9 Hz), 4.49 (st 2H). 3.84 (dd, 1H. J = 13.7.4.0 Hz), 3.75 Cdd, 1H. J = 13.7, U Hz), 3.66-3.54 On. 2H). 3.25 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.16 (d, 3H. J = 6.9 Hz). 164 322824 201139437
編號 結構式 鹽 Ή-NMR 145 HCI 'H-NMR (DMSO-tg ¢: 12.45 (br s, 1H), 8.85 (3, 1H), 7.58-7.50 <m, 1H), 7.33-7^5 (m, 1H), 7.15-7.08 (m. 1H), 4.71-4.65 («η. 1H), 4.49 (s, 2HX 4.38-4.27 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.50 {dd, 1H. J = 10.5, 4.1 Hz). 3^9 (dd, 1H. J = 10.5.7.7 Hz). 3.20 Cs, 3H), 1.78-1.59 (m, 2H)f 1Λ5 (d, 3H, J = 6.8 HzX 0.86 (t, 3H. J = 7.4 Hz). 146 HCI 'H-NMR (DMS〇-d,> d: 12.48 (br s, 1HX 8.83 (s. 1H), 7.57-7.50 (m. 1H). 7.33-7Ji5 (m, 1H). 7.15- 7.08 (m, 1H). 4.65 (dd, 1H, J = 13.5.1.1 Hd. 4.49 (s. 2H), 4.38 (dd. 1H, J = 13.5.4.t Hz). 4.15- 4.03 (m. 2H), 3.50 (dd, 1H, J = 10.1.4.2 Hz), 3.42 (dd, 1H. J = 10.1, 7.1 Hz), 3.20 (s. 3H). 1Λ3-1.73 (m, 1HX 1.63-1.53 (m, 1HX 1.33 (d, 3H, J = β.8 Hz). 0.91 Ct. 3H. J = 7.4 Hz). 147 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) 6:12.85 (br s, 1HX 8.81 (s. 1H), 7.59-7.49 (m. 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.16-7.08 (m. 1H). 5.05-4.86 Cbr ro, 1H). 4.60-4.50 (m. 1H). 4.49 (s, 2H). 3.87-3.56 (m, 4H). 3^5-325 (m, 3H). 1.54-1.50 (m, 2H), 1.15 (d, 3H, J = β.5 Hz). 0.91-0^0 <m, 3H). 165 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 148 \身 HCI 1H-NMR (DMSO-Λ) <5： 12-87 (br s. 1H>. 8.81 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H). 7.32-7^7 (m, 1H), 7.16-7.07 (m. 1H), 5.05-4.90 (m. 1H). 4.49 (s. 2H). 4.32-«0 (m, 1HX 3.90-3.57 (m, 4H). 3.26-3^4 (m. 3H), 1.87-1.69 (m. 1H), 1.19-1.10 (m. 3H), 0.97-0.79 (m. 6H). 149 HCI ^-NMR (DMSO-<U S: 12.79 (br s, 1H). 8.90 (s. 1H). 7.58-7.50 (m, 1HX 7.33-725 (m. 1H). 7.1&-7.08 Cm. 1H), 4.97-4.88 (tn. 1HX 4.84-4.74 (m. 1H), 4.49 (s, 2H). 3.81 (dd. 1H, J = 13.5, 3.7 Hz), 3.63 (dd, 1K J = 13.5, 7JL Hz). 1.39 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6：8 Hz). 1.16 (d, 3H, J = 6.8 Hz). 150 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) d: 12.44 (br s. 1H). 8J5 (s, 1H). 7.53-7.37 (m, 2H), 7J26-7.19 (m, 1H), 4.66 (dd, 1H, J = 13.5,1.5 Hz), 4.51-4.43 On. 1H), 4.49 (s, 2H), 4.38-4.32 (m. 1H), 4^3-4.17 (tn, 1H), 3.49 (d4 1H, J = 10.4,4.4 Hz). 3.39 (dd, 1K J = 1〇Λ 7.5 Hz), 3^2 (e, 3H), 1.30 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.29 (d. 3H, J = 6.8 Hz). 166 322824 201139437 編號 結構式 鹽 1H-NMR 151 HCI Ή-NMR (DMSO-dg) <5:12.86-12.34 (m. 1H), 8.68 (s. 1H), 7.66 (s. 1H). 7.49-7.39 (m, 1H). 729-7.20 On, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 5.12-5.03 〇n, 1H), 4.84-4.70 Cm, 1H). 4^1 (s, 2H). 3.82-3.55 On. 2H), 3.15-2.96 (m. 2H). 2.08 (s, 3H). 1.17-1.09 Cm. 6H). 152 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) d: 12.77 (br s. 1H), 8.43 (s, 1H), 7.68 (s. 1H>, 7.50-7.41 Cm. 1H). 7.29-7^0 (m. 1H). 7.11-7.03 (m, 1H). 4.24-4.16 (m, 1H), 4^2 (s, 2H), 3.91 (cU a J = 13A Hz), 3.07 (s, 3H), 2Λ9 Cs, 6H), 1.92 (e, 3HX 153 HC1 1H-NMR (DMSO-<y <5:12.64 (br s, 1H), 8.53 (4, 1HX 8.34-8^3 (m. 1H), 7.68 (s, 1H). 7.50-7.40 (m. 1H), 7.30-7Λ) (m. 1H). 7.13-7JD2 (m. 1H), 4^3 (s. 2H), 4.12 (d, 1H. J = H.1 Hz). 4.01 (d. 1H. J = H.1 Hz). 3.17-2.97 <m, 2H). 3.03 (s, 3H). 1.87 (s, 3H). 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz). 154 HCI ^MR (DMSO-t〇 d: 12.32 (s, 1H), 8.79 (a, 1H). 7^8-7.50 (m, 1HX 7.32-7^5 (in. 1H). 7.15-7.08 On, 1H). 4.60 (d. 1H. J = 13.0 Hz). 4.55 (sep, 1H, J =6.8 Hz). 4.48 (s, 2H), 4.35 (dd. 1H, J = 13.0, 3.0 Hz), 4.27-4^0 On, 1H), 3^8 (dd. 1H, J = 13.7,10.5 Hz), 2.99 (dd. 1H, J = 13.7, 3.0 Hr), 2.87 (s, 3H), 2.84 (s. 3H). 1.30 (d, 6H. J = 6Λ Hz). 167 322824 201139437 編號 結構式 鹽 ^-NMR 155 HCI 1H-NMR (DMSO-d*) : 12.83 (br s, 1 H>. 8.82 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 2H), 7^7-7^0 (m. 1H), 4.99-4.91 (m. 1H), 4.77 (sep, 1H, J = 6.9 Hz), 4.49 (s, 2H). 3.84 (dd. 1H, J = 13.7. 4.0 Hz). 3.79-3.69 (in, 2H), 3.64 (dd, 1K J = 10.5.7.7 Hz), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.34 (t 2H. J = 4.8 Hr). 3.11 (s, 3H). 1.17 (d. 3H, J = 6.9 Hz). 1.18 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 15β HCI Ή-NMR CDMSO-d,) ¢: 8.84 (s.1H), 7.58-7.50 (m. tH), 7.33-7^5 <m. 1H), 7.15-7.08 (m. 1H), 4.62-4.53 (m. 1HX 4.51-4.45 (m, 3H), 4.32 (dd, 1H. J = 13.1. 3.4 Hz), «6-4.18 On, 1H). 1JZ7 (d. 3H. J =6.9 Hz), 1^6 (<i 3H, J = 6.9 Hz). 1 Jit (d. 3H. J = 6.4 Hz). 157 HCI 'H-hJMR {DMSO-d,) 5: 1Z96 (a, 1H). 8.58 (s, 1H), 7.53-7.19 (m. 3H). 4Λ0-4.66 (m. 1H), 4.50 (s. 2H). 4.15 (dL 1H, J = 14.3 Hz). 3.82 (d. 1H, J = 14.3 Hz). 3.09-2.83 (m. 6H), 2.04 (s. 3H), 1.18 (d, 3H, J = 7.1 Hz). 1.11 (dl 3H, J = 7.1 Hz). 158 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) ά: 12.35 (e. 1H). 8.75 (s. 1H). 7.57-7.49 (m. 2HX 7J2-7.25 (m. 1H), 7.15-7.08 (m, 1H>, 4.61-4.53 (m, 2H>, 4.49 (s, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H). 3,21-3.12 (m, 1H), 3.02-2.92 Cm. 1H), 2.90 (s, 3H), 1 (d, 3H, J = 8.7 HzXU8(d. 3H. J = 6.7Hz). 168 322824 201139437 編號 結構式 鹽 1H-NMR 159 HCI 1H-NMR (DMSO-dj) (5:12.39 (br s, 1 Ηλ 8.83 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H). 7.32-7^5 (m. 1HX 7.15-7.08 On. 1H). 4.56 (sep, 1H, J = 6.7 Hz). 4.49 (β. 2H), 4.42-4.28 (m. 2H), «6-4.18 (m, tH), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.04 (s, 3HX 2.83 (t, 1Ht J = 6.7 Hz), 1.34 (d. 3H. J = δ.7 Hz). 1.29 Cd, 3H. J = 6.7 Hz). 1Ό0 (d, 3H. J = 6.7 Hz). 0.99 (d. 3H. J = 6.7 Hz). 160 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) d: 1i67 (br 8,1H), ¢.53 (s. 1H). 8.12-8.02 (m. 1H), 7.67 (β. 1H), 7.49-7.40 (m. 1H). 7.29-720 (mr 1H), 7.12-7.02 Cm. 1H), 4.22 (s, 2H). 4.07 (d, 1H, J = t4.1 Hz). 3Λ9 (d, 1H, J = H.1 Hz), 3.03 (s. 3H), 2.60 (d. 3H, J = 4.8 Hz), 1.86 (s. 3H). 161 HCI 'H-NMR CDMSO-cf,) δ : 12.76 Oar s. 1H). 8.41 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H). 729-7^0 (m. 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 4.22 (s, 2H). 4.17 (d. 1K J =13.9 HzX 191 (d. 1H. J = 13.9 Hz). 3.46-3.17 (m. 2H), 3.06 (β. 3H). 2Λ4 (s. 3HX 1.90 (s, 3H). 0.99 (t, 3H, J =： 7.4 Hz). 162 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) δ : 1171 (br s, 1H). 8.52 (e, 1H). 8.31-8^2 On, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50-7.39 (m. 1H), 7.31-7.19 (m, 1H). 7.13-7.03 (m. 1H). 422 (s, 2HX 4.14 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.99 (d, 1H, J = 13.7 Hz). 3.66-3^8 (m, 2H), 3.15-3.00 Cm, 2H), 1.89 (s. 3H>. 1.11 (t 3H. J = 7.4 Hz). 0.99 (t. 3H. J = 7.4 Hz). 169 322824 201139437 編號 結構式 鹽 1H-NMR 163 Ηα 1H-NMR (DMSO-dJ 8: 1Z34 (br s. 1H). 8.78 (s, 1H). 7.44-7.38 On. 2H). 7.22-7.15 (m, 2H). 4.55 (sep, 1H, J = 6.7 Hz). 4.47 (s. 2H), 4.43 (d, 1H. J = 1Z4 Hz). 4.38-4^7 (m. 1H), 4.25-4.17 (m, 1H). 3.44 (dd, 1H, J = 13.3,10.0 Hz), 3.34-3^8 (m. 1H), 3.00 (s, 3HX 1.99 (s, 3H). 1.33 (d, 3H, J = 8.7 Hz), 1^9 {d. 3H. J = 6.7 HzX 164 轉 HCI 1H-NMR(DMSO-de) (5: B.71 (s, 1H), 7·6β <s, 1H). 7.49-7.40 (m, 1H), 7^9-7.20 On, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 5Ό8-4.95 (m, 1Ηλ 4.21 (s. 2H). 4.04 (dd. 1H. J = 13.4, 3.5 Hz). 3.68-3.60 (m. 1HX 2.97-2.88 (m. 1H), 238-Z82 (m, 2H), 2.87 (β. 3H), 2.79 (s, 3HX 0.96-0.83 〇n, 2H), 0.83-0.72 (m, 1H), 0.67-0.55 (m, 1H>. 165 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) δ: 8.52 (s, 1H), 7.99 (t, 1H, J =4.9 Hz). 7.65 (s, 1H), 7.49-7.40 (m. 1H), 7.29-7Λ) (m. 1H). 7.12-7.03 (m. 1H). 5.00-4.89 (m, 1H). Α2Λ (s, 2H), 4.03 (dd, 1H. J = 13.9,3.9 Hz). 3.58-3^0 (m. 1HX 3.03-2.83 (m. 3H). 2.56 (d, 2H, J = 7.4 Hz). 1.01-0.71 On. 4H), ΟΛΟ (t, 3H. J = 72 HzX 166 HCI 'H-NMR (DMSO-tlg) 6: 8.81 (s. 1H). 7.47-7.38 (m. 2H). 7i3-7.1Z (m, ZH). 5.04-4.91 On, 1H). 4.60-4.49 Cm. 1H), 4.47 (s. 2H), 3.88-3.54 (m. 4H), 3i7-3J23 (m. 3H). 1.61-1.46 (m, 2H). 1.15 (d, 3H, J = 6.4 Hz). 0.91-0.80 On, 3H). 170 322824 201139437
編號 結構式 鹽 167 HCI 1H~NMR (DMSO-de) <S ： 8.81 (s. 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H). 5.02-4.92 (m. 1HX 4.60-4.49 (m, 1H), 4.47 (ε. 2H), 3.8S-3.54 (m, 4H). 3.27-3.23 (m, 3H), 1.59-1.47 (m, 2H). 1.15 {d. 3H. J = 6.4 Hz), 0.91-0Λ0 Cm, 3H). 168 HCI TH-NMR (DMSO-d.) δ: 8.66 (s. 1H), 7.65 Cs, 1H), 7Λ9-7.40 Cm. 1H). 7J3Q-7.Z0 (m. 1H). 7.12-7.02 On, 1H). 4.64-4.56 (m, 1H), 4.47 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.33 (dd, 1H, J = 13.3, 3.8 Hz). 4.24-4.14 (m, 3H). 3.48 Cdd, 1H, J = 10^. 4i Hz). 3.3β (dd, 1H. J =10之 7.7 Hz), 3_21 (s, 3H), 1_29 (dL 3H. J = 6.7 Hz). 1^8 (d. 3H, J = 8.7 Hz). 169 HCI Ή-NMR (DMSO-de) <5 ： 12.96 Cbr s, 1H). B.55 (s. 1H), 7.54 (td, 1H, J = 8.6, 6.6 Hz), 7.29 (ddd. 1¾ J =10^. 9.3. 2.6 Hz), 7.11 (tdd, 1H, J = 8.6. 2.6. 0.8 Hr). 4.73 (sep, 1H. J = 6.7 Hz), 4.49 <s. 2H), 4.15 (d, 1H, J = 14.4 Hz). 3.82 (d, 1¾ J = 14.4 Hz), JL95 (br s. 6H). Z03 (s, 3H), 1.18 (d, 3K J = 6.7 Hz). 1.11 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 170 HC1 Ή-NMR (DMSO-d.) ¢: 12.91 Cbr s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.54 (td, 1H, J = B.8,6.6 Hz), 7^9 (ddd, 1H. J =10.4, 9.5, Z8 Hz). 7.12 (tdd, 1H. J = 8.8. 2.8.1JZ Hz), 4.70 (sep, 1H, J = β.7 Hz), 4.49 (s. 2H). 4.14 (d. 1H, J = 14.1 Ηζλ 3.77 (d, iH, J - 14.1 Hz). 3.71-3^0 (br m, 2H), 3.36-3^4 (br m, 1H), 3J21-108 (br m, 1H), 2.06 (s, 3H). 1.97-1.86 <br m, 1H). 1.83-1.59 (br m. 3H). 1.17 (d. 3H, J = β.7 Ηζλ 1J)8(d,3H, ϋ=β.7ΗΛ 171 322824 201139437
編號 結構式 鹽 H-NMR 171 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) δ: 12.96 (br s, 1 Η). 8.55 <ar 1HX 7.54 (td, 1H. J = B.6, 6.6 Hz), 7^9 (ddd, 1H, J =10.2. 9.3, Z.6 Hz). 7.11 (tdd. 1H. J = 8.β. Z6, 0.9 Hz), 4.73 (sep, 1H, J = β.7 Hz), 4.49 Cs, 2H). 4.15 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.82 (d, 1H, J = 14.4 Hz). 2.95 (br s, 6HX 2.03 (β, 3H), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.11 (4 3H, J = 6.7 Hz). 172 HCI 1H-NMR (DMSO-cy 5:12.91 (br s. 1H), 8.64 (s. 1H). 7.54 (td, 1H, J = 8.8,6.6 Hz). 7.29 (ddd. 1H, J =10Λ. 9.5. 2Λ Hz). 7.12 (tdd, 1H, J = 8.8,2.8,1 i Hz), 4.70 (sep. 1H. J = 6.7 Hz). 4.49 (s, 2H), 4.14 (d, 1H, J * 14.1 Hz). 3.77 (d, 1H. J = 14.1 Hz), 3.71-3.50 (br m, 2Ηλ 3.36-3Λ4 (br m, 1H), 3Λ1-3.08 (br m. 1H). 2.06 (s. 3H). 1Λ7-1.86 (far m. 1H), 1.83-1.59 (br m. 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hr). 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 173 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) S: 12.93 Cbr s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.19 (t. 1H. J = 5Λ HzX 7.54 (td, 1K J = 8.7, β.β HzX 7i9 (ddd, 1H. J = 10.4, 9.3, 2.6 Hz). 7.12 (td«J, 1H, J = 8.7,2.8,0.9 Ης), 4.71 (sep, 1H. J = 6.7 HzX 4.50 (s, 2HX 4.11 (d, 1H. J = 13Λ Hz), 3.80 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.18-2Λ8 (m, 2H), 1^6 (s, 3H). 1.15 (d, 3H, J s β.7 Hz). 1.12 (d. 3H, J = 6.7 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7Λ Hz). 172 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 174 HCI }H-NMR (DMSO-d,) ΰ *-12.93 (br s, 1H). 8.62 (s. 1H). 8.19 (t. 1H. J = 52 Hz). 7.54 (td. 1H. J = 8.7. 6.6 Hz). 7^9 («Wd. 1H, J = 10.4. 9J, 2.6 Ηζλ 7.12 (tdd, 1H, J = 8.7. Ζβ, 0.9 Hz), 4.71 (sep, 1H. J = 6.7 Hz), 4.50 (s. 2H), 4.11 (d. 1H, J = 13.9 Hz). 3.80 (d. 1H, J = 13.9 Hz), 3.18-2.98 (m. 2H), 1.96 (s, 3H), 1.15 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.12 (d. 3H, J = 6.7 Hr), 1Λ0 (t. 3H, J = Hz). 175 HCI Ή-NMR (DMSO-d„) S: 8.43 (s, 1H), 7.42-7.37 (m. 2H). 7.21-7.15 (m. 2Ηλ 4.76 (sep, 1H, J = 6.9 Hz), 4.48 (a. 2H). 3.66 (s, 2H). 1.66-1.61 (m. 2H), 1.13-1.18 (m. 2H). 1.16 (d, 6K J = 6.9 Hz). 176 V*H HCI 'H-NMR (DMSO-d,) S : 8.67 (s. 1H), 7.43-7.38 (m. ZH), 7.21-7.16 (m. 2H), 4.47 (s. 2H), 4.31 (s. 2H), 4.15 (sep. 1H, J = 6.9 Hz). 1.35-1^9 (m, 2H). 1.32 (d, 6H, J = 6.9 HzX 1.07-1.02 (m. 2HX 177 W. HCI 'H-NMR (DMSO-d,) <5:12.95 (s. 1H). 8.55 (s, 1H). 7.44-7.38 (m, 2H), 7^1-7.15 (m, 2H). 4.73 (sep, 1H, J = β.7 Hz). 4.48 (s, 2H), 4.15 (d. 1H. J = H.1 Hz). 3.82 (d, 1H, J = 14.t Hz), 3.07-2.81 (br m, 6H), 2.04 (s, 3H). 1.18 (d, 3K J = 6.7 Hz), 1.11 (d, 3H, J =6.7 Hz). 173 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 178 HCI 'H-NMRiDMSO-d.) <5:12.87(s. 1H). 8.55(s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H)t 7^2-7.14 (m. 2H), 4.4β (s, 2H), 4.15 (d. 1H. J = 13.9 Hz), 3Λ5 (dr 1H. J = 13.9 Hz). 2.95-2.83 (m, 1H), Z89 Cs, 6H), 1.97 (s. 3H). 0.95-0.80 (m. 2H), 0.76-0.62 (m, 2H). 179 — ο^γ·^ HCI 1H-NMR (DMSO-d,) a: 12.90 (s, 1 Η), 8.B5 (s. 1H). 7.45-7.38 On. 2HX 7.23-7.15 (m. 2H), 4.70 Csep, 1H, J = 6.7 Hz). 4.48 (s, 2H). 4.14 (d. 1H. J = 13.9 Hz), 3.77 (d. 1H, J = 13.9 Hz), 3.72-3.62 (br m, 1H), 3.36-3.23 (br m. ZH). 3.20-3.09 (br m. 1H). 2.06 (s, 3H). 1.98-1.84 (br m. 1H). 1.83-1.59 (br m. 3H). 1.17 (d« 3H« J = 6.7 hte), 1.08 (4 3H, J = β·7 Hz). 180 HC1 ^-NMR (DMSO-d,) <5:12-92 (s, 1H), 8.62 (e. 1H), 8.17 (t, 1H, J = Hz), 7.44-7.37 (m, 2H). 7Λ3-7.15 (m, 2Ηλ 4.71 <sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.4S (a. 2HX 4.10 (d. 1H. J = 13.9 Hd, 3.80 (d. 1H. J = 13.9 Hz). 3.18-Z99 (m. 2H), 1J6 (s, 3H). 1.15 (d. 3H, J = 6.7 Hz). 1.12 (d. 3H. J = 6.7 Hz). 1.01 (t, 3H, J = 7^Hz). 181 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) δ: 12.98 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.45-7^7 (m, 2H). 7^3-7.15 (m. 2H). 4.47 (s, 2H), 4.32 (d. 1H, J = 14.4 Hz). 3.B2 (4 tH, J = 14.4 Hz). 2.90 (s, 6H\ 2.03 Cs, 3H), 1.45 (s. 9H). 174 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^NMR 182 HCI Ή-NMR (DMSO-d.) (5: 8.91 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2HX 7.22-7.15 (m. ZH). 4.55 (sep. 1H, J = 6.7 Hz). 4.47 (s, 2H), 4.43-4J29 On. 2H>, 4^6-4.19 (m. 1H). 3.47 (dd, 1H, J = 13.3,4.0 Hz). 3^8 (dd, 1H, J =13.3.10.0 Hz). 3.12 (s. 3H), 1.35 (d. 3H, J = β.7 Hz), 1^30 (4 3K J = 6.7 Ηζλ 1·20 (s, 9H). 183 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) 6: 8.92 Ca, 1H), 7.44-7.38 (m. 2H), 7.22-7.15 (m. 2H). 4.55 (sep, 1H, J = 8.7 Hz). 4.47 (s. 2H). 4.38-4.33 Cm. 2H), 4.22-4.18 (m, 1H). 3.47 (dd, 1H, J = 13.5,3.5 Hz), 3^8 (dd. 1K J =13.5,10.0 Hz). 3.12 (s. 3H), 1.65-1^7 (m, 2H), 1.35 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.30 (d. 3H. J = 6.7 Hz), 1.17 (¾ 3H), 1-16 (s> 3H), 0.79 (t 3H. J = 7.5 Hz). 184 HCI *H-NMR (DMSO-dg) d: 12.41 (br s. 1H), 8.90 (s, 1H), 7.58-7.50 (m. 1H), 7.32-7^5 (m, 1H), 7.1&-7.08 (m, 1H), 4.56 (seft 1H. J = 6.8 Hz). 4.49 (s, 2H), 4.41-4^9 Cm, 2H)r 4Λ7-4.18 (m. 1H), 3.48-3.44 (m, 1 H)t 3^9 (dd, 1H, J = .13.5,10.0 Hz), 3.12 (a. 3H). 1.35 (d. 3H, J = β.7 Hz). 1^0 (d, 3H. J =6.7 Hz). 1.20 (s, 9H). 185 HCI 1H-NMR (DMSO-de) ά: 1250 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H). 8.12 (q, 1H J = 4.4 Hz). 7.45-7.37 (m, 2H). 7JL3-7.15 Cm, 2Ηλ 4.70 (sep. 1H. J = 6.7 HzX 4.48 (s. 2H), 4.08 {«t 1H, J = 13.9 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 13J Hz). 2.59 (d. 3K J = 4.4 Hz), 1.97 (s, 3H), 1.15 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.09 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 175 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 18Θ Ηα 1H-NMR (DMSO-d,) <5:12-93 (br s, 1H). 8.64 (s, 1H). 8.09 (t 1H. J = 6.0 HzX 7.43-7.38 〇tu 2H), 7.22-7.15 (m, 2HX 4.69 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.48 (s, 2H). 4.14 (d. 1H, J = 13.9 Hz), 3.79 (d. 1H, J = 13.9 Hr), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 1.97 (s. 3H). 1.75-1.61 Cm, 1H), 1.15 (d. 3H. J = 6.7 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 0.79 (d. 6H, J = 6.7 Hz). 187 h HCI 1H-NMR (DMSO-cg δ: 12Λ5 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.19 (t, 1H, J = 5.2 Hz). 7.45-7.36 (π., 2H), 7^2-7.15 (m. 2H). 4.48 (s, 2H), 4.00 (d. 1H. J = 13.7 HzX 3.96 (d, 1H, J = 13.7 Hz). 3.11-3.02 (m, 2H), 2.88 (sep. 1H, J = 3.9 Hz), 1.92 <8,3H). 0.98 (t. 3H, J = 7.0 Hz), 0.96-0.89 (m, 1H). 055-0.69 (m, 2H), 0.65-0.50 (m. 1H). 188 HCI 1H-NMR (DMSO-d„) S: 12.93 (br 1H), 8.69 (s, 1H). 7.45-7.39 (m, ZH), 7.22-7.15 (m, 2H). 4.48 (s, 2H), 4.32 (d, 1H. J = 13.9 Hz). 3.77 (d, 1H, J = 13Λ Hz), 3.44-3.23 (br m, 4H). 2.01 (β. 3H), 1.92-1.54 (br m, 4H), 1.44 (a, 9H). 189 HCI 1H-NMR (DMSO-de) : 12Λ8 (br s, 1H), 8.59 ($. 1H), 8.19 (t, 1K J = 7.0 Hz). 7.44-7.37 On, 2H). 7^3-7.15 (m, ZH), 4.48 (s, ZH), 4.23 (d, 1H. J = 13.7 HzX 3.83 (d, 1H, J = 13.7 Hz). 3.10 (dq, 2H, J =7.0,7.0 Hz), 1.94 (β, 3H). 1.45 (s, 9H), 1.02 (t. 3H, J = 7.0 Hz). 176 322824 201139437
編號 結構式 鹽 "Ή-nmr 190 HC) Ή-NMR (DMSOr-d,) δ: 12.90 (br s, 1H), 8.62 (¾ 1H), 8.10 (q, 1H, J =： 4.4 Hz), 7.53 (td, 1H, J = 8.6, 6.5 Hz), 7.28 (ddd. 1H, J = 10.2,9.5, 2.6 Hz). 7.11 (tdd, 1H. J = 8.6. 2.6.1.1 Hz). 4.69 (sep, 1H, J = 6.7 Hz). 4.49 (s, 2H). 4.06 (d. 1H, J = 13.9 Hz), 3.78 (d, 1H, J = 13.9 Hz). 2.58 (d, 3H, J = 4.4 Hz), 1.95 (s, 3H), 1.13 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 191 HCI 'H-NMR (DMSO-dg) 5:12.90 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H). 8.10 (q, 1H, J = 4.4 HzX 7.53 (tdl 1H, J = 8.6. Hz), 7^8 (ddd, 1H, J = 10^, 9.5, 2.6 Hi). 7.11 (tdd. 1H, J = 8.8, Ζβ, 1.1 HzX 4.69 (sep. 1H, J = 6.7 Hz), 4.49 (ε. 2H), 4.06 (d, 1H, J = .13.9 Ηζλ 3.78 (d. 1H, J = 13.9 Hz). 2.58 (d. 3H. J = 4.4 Hz), 1.95 (s, 3H). 1.13 (4 3ϋ J = β.7 Hi), 1.08 (d, 3H, J = β·7 Hz). 192 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) <5:12^8 (br s, 1H), 8.82 (s. 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.22-7.16 (m. 2H), 4.77 (sep. 1H. J = 6.9 Hz). 4.63-4.59 (m, 1H), 4.47 (s, 2H). 339-3.82 (m. 2H). 1Λ7 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.19 (d. 3H, J = 6Λ Hz). 0.9β (s, 9H). 193 HC! <DMSO~de) ¢: 12*88 (br 8,1H), 8.82 (s> 1H), 7.45-7.39 (m. 2H). 7.22-7.16 (m. 2H). 4.77 (sep, 1H, J = 6.9 Hz), 4.63--4.59 (m. 1H), 4.47 (s, 2H), 3.89-3.83 (m. 2H), 1.28 (d. 3K J = 6.9 Hz), 1.19 (d. 3H. J = 6.9 Hz). 0.98 (s. 9H). 177 322824 201139437 編號 結構式 鹽 ^-NMR 194 HCF 'H-NMR (DMSO-d,) δ : 12.76 Cbrs, 1H), 8.90 (s. 1H), 7.45-7.39 On. ZH), 7^2-7.16 (m. 2H), 4.79-4.79 (sep, 1H, J = 6.7 Hz). 4.50-4.43 (m. 1H), 4.47 (s, 2H). 3.86-3.78 (m. 2H). 2.03-1.82 (m. 1H), 1Λ) (d, 3H, J = 6.7 Hz). 1.18 (d. 3H, J = 6.7 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 0.69 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 195 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) δ: 12.49 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H). 7.44-7.38 (m. 2H), 7.22-7.15 (m, 2H). 4.68 (dd. 1H. J = 13.5,1.3 Hz), 4.61-4.49 (m, 1H). 4.47 (s, 2H), 4.41 (dd, 1H. J = 13.5,4.0 HzX 4.31-4^5 (m. 1H). 3.43 (dd, IK J = 1〇.β. 5.0 Hz). 3.39 (dd, 1H, J = 10.6, 8.8 Hz). 3.21 (s, 3H), 2.38-2.11 (m. 4H). 1.77-1.64 (m. 2HX 196 HCI 'H-NMR (DMSO-ty <5:1Z49 (br s. 1H). 8.85 (s. 1H), 7.44-7.37 (m, 2H). 7^2-7.15 (m, 2H). 4.65 (dd, 1H. J = t3.7,1.5 Hz), 4.47 (s. 2H), 4.44^.34 (m, 2H). 4.20-4.13 (m, 1H), 3.47 (dd. 1H. J = 10.4. 4.6 Hz), 3.41 (dd, 1K J = 1〇Λ 7.3 HzX 3.21 (s, 3H). 1.95-1.72 On, 6H). 1.63-1.49 (in, 2H). 197 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) <5:13^9 (br s, 1H). 8.52 <8, 1Ηλ 7.60-7.50 (tn, 1H). 7.36-7.25 On, 1H). 7.17-7.08 (m, 1HX 4.86-4.73 (m, 1H), 4.49 (β. 2H), 3.91-3.64 (m. 4H), 2.82 {s, 3H), 1Λ1 (s. 3H), 1.71 (s, 3H). 1.23 (d. 3H, J = 6.7 Hz), t .17 {d, 3H, J = 7.0 Hz). 178 322824 201139437
編號 結構式 鹽 m-NMR 198 MX" HCI Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 8.88 (s. 1H), 7.45-7.37 (m. 2H), 7^3-7.15 On, 2H), 4.70 (4.1H. J = 13.0 Hz), 4.47 (s, 2H). 4.39-4.27 (m, 2Ηλ 3.73-3.61 (m. 2H)t 3.49-3.41 (m. 1H). 3.22 (s, 3H). 1.34 (d. 3K J =β.7 Hr), t.26-1.13 (m, 1H), 0.69-0.60 (m. 1H), 0.54-0.45 (m, 1H). 0.42-0.27 (m, 2H). 199 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) 5:12.87 (s, 1H). 8.56 (s. 1H). 7.45-7.37 (m. 2H), 7^3-7.15 (m. 2H), 4.48 (s, 2H). 4^1 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.98 (d. 1H. J = 13.9 Hz), 3.53 (q, 2H, J = 7.0 Hz). 2.50 (s, 6H>, 2.01 (s, 3H), 1.11 (t 3H, J = 7.0Hz). 200 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) S: 12.81 (br s. 1H). 8.67 (s. 1H), 7.45-7.30 On. 2H), 7.22-7.15 (m, 2H). 4.4β (s, 2Ηλ 4.19 (41H. J = 13.9 Hz). 3.9β (4 1H* J = 13.9 Ηζλ 3.59-3.25 (br m, 3H). 3.53 (dq. 1H J = 14.0, 7.0 Hz). 3.49 (dq, 1H. J = 14.0. 7.0 Hz). 3.12-2.96 (br m, 1H), 2.01 (a, 3H), 1.9&-1.48 (m. 4H). 1.09 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 201 HCI Ή-NMR (DMSO-de) d： 12.81 (br s, 1H>, 8.62 («. 1H). 8.26 (t. 1K J = 5.6 HrX 7.44-7.38 On. 2H>, 7.22-7.15 (m, 2H), 4.48 (s. 2H), 4.13 (d. 1H. J = 13.9 Hz). 4.01 (d> 1H. J = 13.9 HzX 3.62 (dq> 1H. J =14.2, 7.1 Hz). 3.36 (dq, 1H. J = 14.2, 7.1 Ηζλ 3.14-3.04 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.11 (t. 3H. J = 7.1 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.1 HzX 179 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 202 HCI Ή-NMR (DMSO-de) δ: 13.00 (br s. 1H), 8.57 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H). 7^2-7.15 On. 2H), 4.72 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.48 (s, 2H). 4.18 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.81 (d,. 1H. J = H.4 HzX 3.64 (br s, 3H). 3.42 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.20 Cs, 3H), 3.05-2L92 (br m, 2H). 2.02 <8, 3H). 1.18 (d. 3H. J = 6.7 Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 203 HCI Ή-NMR (DMSO-de) S: 13.08 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H>, 7.4B-7.38 (m, 2H), 7^3-7.15 (m. 2H), 4.75 (sep, 1Κ J = 6.7 Hz), 4.48 (s. 2H), 4.05 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 334 (d. 1H, J = 14.4 Hz), 3.62-3.48 (br m, 8H). 1.98 (s. 3H). 1.18 (d. 3H. J = 6.7 Hz), 1.1 β (d. 3H. J = 6.7 Hz). 204 HCI Ή-NMR {DMSO-d„) δ: 12.95 (br 3,1H), 8.68-8.61 (m, 1H), 7.45-7.38 (m. 2H), 7.22-7.15 Cm, 2H), 4.69 (sep, 1H. J = 6.7 Hz). 4.48 (s. 2H), 4Λ3-4.15 Cbr m, 1HX 4.11 (d, 1K J = 13.9 Hz). 3.76 (d. 1H. J = 13.9 Hz), 3.69-3.59 (br m. 1H), 3.46-3.36 (br m. 2H). 3.30-2.88 (br m. 1H). 2.09-Z00 (m, 3H), 2.02-1.55 (br m, 2H), 1.21-1.08 (nv6H). 205 h HCI Ή-NMR (DMSO-d,) S: 12.91 (br s, 1H). 8.71-8.61 (m, 1H), 7.46-7.37 (in, 2Ηλ 7Λ4-7.Ί4 (m. 2H>, 4.69 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.48 (s, 2H). 4.33-4.13 (br m. 2HX 4.08 (d. 1H, J = 13.9 Hz), 3.77 (d, 1H. J = 13.9 Hz), 3.51-3.15 (br m, 3H). 2.14-2.01 (m, 3H). 1.89-1.61 (br m, 2H), 1Λ1-1.02 180 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^NMR 206 HCI Ή-NMR (DMSO-de) 8 : 8.87 (s, 1Η>, 7.44-7.38 (in, 2Η), 7.23-7.15 (m. 2ΗΧ 4.72 (d, 1 Η, J = 12.3 Hz). 4.47 (e, 2H), 4.43-4.33 On. 2H), 3.87-3.58 On, 1HX 3.57-3.51 (m. 1H), 3.47-3.40 (m. 1Ηλ 3^2 (s. 3H>, 1.34 (d. 3H. J = 6.7 HzX 1.31-1JZ1 Cm. 1H), 0.68-0.59 (m. 1H), 0.54-0.46 (m, 1H). 0.44-0.36 On, 1H), 0.32-0J24 Cm. 1H>. 207 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) δ： 13.31 (br s, 1H). 8.48 (s. 1H), 7.59-7.49 (m. 1H), 7M-722 (m. 1H), 7J20-7.05 (m, 1H), 4.87-4.73 (m. 1H). 4.48 (s, 2H), 4.02-3.86 (m, 1HX 3.80 («t 1H, J = 13.7 Hz), 3.71 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.47-3.32 (m, 1H), 2.85 (s, 3H). 2.17-2.04 (m. 2H). 1.71 (s, 3H). 1^3 (d, 3H. J =7.0 Ηζλ 1.17 (d, 3H. J = 7.0 Hz). 0.65 (t, 3H, J = 7.4 Hz). 208 HCJ Ή-NMR (DMSO-de) 5: 12.93 (br s. 1H), 8.72 (s. 1HX 7.45-7.38 (m. 2H), 723-7.15 (m. 2H), 4.69 (sep, 1H, J - 6.7 Hz). 4.48 (s, 2H). 4.44-4.27 (br m. 2H). 4.11-3Λ2 (br m, 2Ηλ 4Λ2 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.72 (d, 1H, J = 13Λ Hz), ^64-3.40 (br m, 1H). 1.99 (s, 3H). 1.1β (d. 3H. J = 6.7 Hz). 1.12 <d, 3¾ J = 6.7 Hz). 181 322824 201139437 編號 結構式 鹽 1H-NMR 209 HC! ^NMR (DMSO-dg) δ : 12.89 (br s, 1H), 8.71 (β, 1H>, 7.45-7.38 (m. 2H). 7^2-7.15 (m, 2H). 4.70 (sep, 1H. J = B.8 Hz), 4.48 (s, 2H). 422-3.90 (br m, 4H). 4.00 (d. t H. J = 119 Hz). 3.74-3.57 (br m, 1H). 3.74 (d, t a J = 13.9 Hz), 3.14 (s. 3H). 2.00 (s, 3H). 1.19-1.09 (m, 6H). 210 HCI ^NMR(DMSO-<y d: 13.30(s. 1H), 8.60 (s, tH), 7.5^-7.50 (m. 1H). 7.35-725 (m, 1H). 7.13-7.08 On, 1H), 4.80-4.74 (m. 1HX 4.47 (s, 2H). 3.75 (s. 2H). 3.4β-3.30 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). 1.74 (s, 3H), 1.24 (d. 3H, J=6.7 Hz). 1.15 (d, 3H, J=6.7 Hz). 211 HCI 1H-NMR (DMSO-de) S: 1Z91 (s, OJH). 12JB6 (s, 0.5H), 8.68 <s, 0.5H), 8.60 (s, 0.5H), 7.42-7.38 (m, 2H>. 7ΛΟ-7.15 On, 2H), 4.72-4.65 (m. 1H), 4.47 (s, 2H). 4.16 (d, 0.5H, J - 13.7Hz)r 4.08 (d, 0.5H, J = 13.7 Hz), 4.00-3.98 {m. 0.5H>, 3.86-3.84 (m, 0.5H) 3.81-3.74 (m. 2H). 3.51-3.33 On, 3H), 3.17 (s, 3H). 2.54-2.49 On, 2HX 2.07 (s, 3H), 1.15 (d, 3H, J=6.7 Hz). 1.05 (d, 3H. J=«.7 Hz). 182 322824 201139437
編號 結構式 盟 •H-NMR 212 HCI Ή-MMR (DMSO-de) <5:1Z94 (s. 1H)r 8.66 (s, 0.SH). 8.62 (s, 0.5H). 7.42-7.38 Cm, 2H). 7.20-7.15 (m. 2H), 4.70-4.65 Cm. 1H), 4.47 (s. 2H), 4.11-4.06 Cm, 1H), 3.93-3.90 (m. 1H), 3.87-3Λ4 (m. 1H). 3.81-3.75 (m. 1H) 3.69-3.65 (m. 1 Η), 3.B2-3.45 (m. 1H), 3.17 (s, 1.SH), 3.15 (s. 1.5H). 3.^0-3.06 (m. 1H). 2.07 (β. 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 1.99-1.96 (m. 1H), 1.79-1.76 On, 1H), t.18 (<t 3H, J=8.7 Hz), 1JD6 {d, 3H. J=«.7 Hz). 213 HCI 1H-NMR (DMSO-d„) 5:12.77 (br s,.1H)r 8.55 (s. 0.5H), 8.48 (s. 0.5H), 7ΑΊ (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2HX 7.17-7.11 On. 2H>, 4.71-4.65 On, 1H), 4.25-4.04 (m, 1H), A2Q (s, 2H). 3.98-3.S6 (m, 0.5H). 3Λ5-3.84 (m, 0.5H). 3.78-3.68 (m. 2H), 3.50-3^5 (m, 2H), 3.17 (s. 1.5H), 3.15 (s, 1.5H), 2.54-2L49 On, 1H). 2S3Z Cs. 3H). 1.91-1.85 Cm, 1H), 1.78-1-71 On. 1H), 1.15 (dl 3H, J = 6.7 Hz), 1.05 (d, 3H. J=B.7 Hz). 214 HC] 'H-NMR (DMSO-d),) 5:12.84 (br s, 1H), 8.54 (s, 0.5HX 8.50 (s, 0.5HX 7.68 (s, 1H), 7.34-7-31 On. 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), «0 (s, 2H), 4.07 (dd. 1H. J=13.9, 5.3 Hz). 3.90-3.85 <m. 1H), 3.75 (dd, 1K 0=13.9, 7.4 Hz), 3.59-3.36 (m. 3H), 3.15 (s, 3H), 2.54-2.49 On, 1H), i02 (s, 1.5H), 1.99 (s, 1.5HX 1.99-1.87 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.16 (d, 3H. J = 6.7 Hz), 1.08 (d, 3H. J=8.7 Hz). 183 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 215 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) δ: 13^0 (br δ, 1H), 8.44 (s. ΐΗ), 7.67 (s. 1H). 7.35-7.31 (m, 2H). 7.16-7.11 (m. 2H), 4.81-4.74 Cm. 1H), 4.19 (s, 2H), 3.79-3.6S <m. 3H). 3.57 (d, 1H. J=14.4 Hz), 2.74 (a. 3H). 1.B1 (a, 3H). 1.66 (a. 3H). 1i1 (d, 3H, J=«.7 Hz), 1.15 (d. 3H, J=6.7 HzX 216 HCI 1H-NMR (DMSO-cV) 5: 12.60 (br s, 1H). 8.63 (s. 1H), 7.66 (a, 1H), 7.35-7.30 On. 2H). 7.17-7.11 (m, 2H), 4.89-4.85 On. 1H). 4.1 S (s, 2H), 4.08 (dd. 1H, J=13.7,4J2 Hz). 3.81 (d. 1H, 〇=13.7 Hz), 3.57 (dd, t H, J=10.5,5.7 Hz), 3.68 (dd, 1H. J=10.5, 7.9 Hz), 3.56-3.39 (m. 3H). 3.33-3.27 Cm. 3H). 3.10 (s, 3H), 1.10-1.04 (m. 1H). 0.55-0.46 (m, 2H), 0.36-026 (m,2H). 217 HCI 1H-NMR <DMS〇-d^ <J: 12.30 (br s. 1H>. 8.65 (e. 1H). 7.66 (s, 1H), 7.34-7.30 Cm. 2H). 7.16-7.11 (m. 2H), 4.60 (d, 1H. J=13i Hz), 4.42 (dd, 1H, J=13JL 3.9 Hz). 4.24-4.19 (m. 1H). 4.19 (β. 2H), 3.67 (dd. 1H,J=14i!,7.0Hz). 3.55(dd, 1H. J=10.3,4.8 Hz). 3.47 (dd. TH. J=10.3, 7.0 Hz), 3iO (s. 3H), 3.19 (dd. 1H, J=14.2,7.4 Hz), 1.18-1.12 (m, 1H). 0.55-0.48 (m, 2HX 0.41-0.37 (m, 1H5. 0.31-0^8 (m. 1HX 184 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 218 HC1 1H-NMR (DMSO-«y 5:12.30 (br s, 1H>, 8.65 (s, 1H), 7.66 (s. 1H). 7.34-7.31 (m. 2H>. 7.16-7.11 (m, 2H), 4.61 {d, 1H, J=13.5 Hz), 4.42 (dd, 1H. J=13.5, iJZ Hz), 4.24-4.19 Cm. 1H), 4.19 (s, 2H). 3.87 (dd, 1H, J=14.0,7.1 Hz), 3.60 (dd, 1H, J=10.3,4.2 Hz). 3.52 (dd, 1H, J=t 0.3. 8.4 HzX 3.4Z-3.30 (m, ZH). 350(dd,1Hr J=14.0,7.0Hz), 1.16-1.11 0.95 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.56-0.46 (m, 2H), 0.41-0.37 (ni, 1H). 0.31-0.27 (m. 1HX 219 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) ¢: 12.79 Cbr s. 1H), 8.78 (s. 1 H>. 7.35 (dd. 1H, J = 8.4, 7.0 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 11.4. 2.6 Hz), 6.74 (td. 1H, J = 8.4, 2.6 Hz), 4.97-4.93 (m. 1H). 4.79-4.72. (m. 1H). 4.33 (s, 2H). 4.08 (q, 2H. J=7.0 Hz). 3.79-3.65 (m, 2HX 3.61 (dd, 1H, ν^1〇Λ 57 Hz). 3.55 (dd. 1Ht J=10.3, 7.7 Hz), 3JZ3 (a, 3H), 1.31 (t 3H, J=7.0 HzX 1.15 (d, 3H. J=2.3 ΗΛ 1.H (d. 3H, J=2.3 Hz). 220 HC1 1H-NMR (DMSO-d^ <5:100 (s. 1H), 8.76 (β. 1H). 6.93-6.87 Cm, 2H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.33 (s. 2H), 3.85 (s. 3H), 3.84-3.72 (m. 2H). 3.61 (dd, 1H, J=10.3, 5.7 Hz), 3.55 (d<i 1H. J=10.3, 7.8 Hz). 3.23 (s, 3H), 1.15 (d. 3H, J=2.3 Hz). 1.14 (d. 3H. J=2.3 Hz). 185 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 221 HCI Ή-NMR (DMSO-d») 5:12.50 (br s, 1H), 9Λ2 (s. 1H). 7.43-7.39 (m. 2H), 7.21-7.16 On. 2H), 4.76 (d, 1H. J=13.3 Hz), 4.47 (s, 2HX 4.30 (dd. 1H, J=13.3, 4.8 Hz), 4Λ1-4.14 Cm, 1H), 3.83 (brt. 1H, J=4.6 Hz). 2.04-1.99 (m. 1H). 1.39 (d, 3H, J=&9 Hz). 1.35 {d, 3K J=6.9 Hz), 1.05 (d. 3H, J=6.9Hz). 0,64 (d. 3H. J=6.9 Hz). 222 HCI 1H-NMR (DMSO-d.) δ: 12.30 (br s, 1H). 8.55 (s. 1H). 7.67 (s. 1H). 7.35-7.31 (m. 2H). 7.18-7.13 (in, 2H). 4.59, (br d. 1H, J=13.3 Hz), 4.41 (dd. 1H. J=13.3,4.1 Hz), 4.20 <s, 2H). 4.12-4.09 (m, 1H). 3.89-3.84 Cm, 1H), 3.58-3.50 (m. 2H). 3.41-3.34 (m, 2H), 3^9-3^4 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.97 Ct 3H, J=7.0Hz). 223 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) ά： 12.80 (m, 1H), 8.59 (s, 1HX 7.69 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H). 4.72-4.65 On, 1 Η). A20 (s, 2H), 4.20-4.13 (m, 1H). 4.00 (d. 1H, J=13.5 Hz). 3.86-3.80 (m. 2HX 3.75-3.66 (m. 2H), 2.12-2.03 Cm. 2H), 1.93 (s, 3H), 1.14 (d, 3H. J=8.7 Hz), 1.12 (d, 3H, 0=8.7 Hz). 224 V册 HCI 1H-NMR (DMSO-dj) 5:12.55 (br s. 1H), 9.02 <ar 1Ηλ 7.43-7.39 〇n* 2Ηλ Wl-7.le On, 2H). 4.76 (d, 1H, J=13.3 Hz), 4.47 (s, 2H). 4.30 (dd 1H. J=13.3, 4.6 Hz). «1-4.14 (m, 1H). 3.83 (br 11K J=4.6 Hz), 2.04-1.99 (m, 1H). 1.39 (d. 3K J = 6.9 Hz), 1.35 (d, 3H, J=6.9 Hz). 1.05 (d, 3H, J=6.9 Hz). 0.64 (d, 3H, J=8.9 Hz). 186 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 225 HO 1H-NMR (DMSO-d.) 5:12.78 (s. 1H), 8.52 (s. 1H). 7.S7 (s, 1H). 7.34-7.30 (m, 2H). 7.16-7,12 (m, 2H). 4.72-4.66 (m. 1H). 4.19 (s, 2H). 4.11 (d, 1H, J=13.9 Hz). 3.74 (d, 1H, J=13.9 Hz), 3.41-3^5 (m. 1H), 3.13-3Λ6 (m. 1H). 3Λ1-3.74 &n, 2H). 2.00 (s. 3H). 1.92-1Λ4 (m. 1H), 1.75-1.61 (m, 3H). 1.15 (d, 3H J=6.7 Hz). 1.07 (d, 3H, J=6.7 Hz). 2Ζβ 、CH· HCI 'H-NMR (DMSO-dj) δ : 12.81 (br s. 1H), 8.51 (s. 1H), 8^0 Cbr t, 1H, J=5.5 Hz). 7.67 (s, 1H), 7.3Ψ-7.30 (m. 2H), 7.16-7.Π (m, 2H), 4.73-4.66 (tn. 1H), 4^0 (s, 2H). 4.11 (d. 1H, J=13.7 Hz). 3.77 (d. 1H. J=13.7 HzX 3.13-2.99 (m, 2Ηλ 1.92 (s, 3H). 1.14 Cd, 3H. J=8.7 Hz), 1.10 (d, 3H. J=6.7 0.99 ft, 3H, J=7.2 Hz). 227 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) d: 12.80 (br s. 1H). 8.54 (s, 1H). 8^2 (d. 1H, J=4.4 Ηζλ 7.69 (s. 1H). 7.34-7.30 (m, 2H). 7.16-7.12 On, 2H). 4.73-4.66 (m. 1H), 420 (s, 2H), 4.13 (dL 1H, J=13.7 Hz). 3.78 (d. 1H, J=13.7 Hz), 2.57 (d. 3H, J=4.4 Hz), 1.93 (s, 3H), 1.13 (d. 3K J=7.〇 Hz). 1.08 (d. 3K J=7.0 Hz). 187 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 228 HCI ^H-NMR (DMSO-d,) δ: 12.85 Cbr s, 1Η). 8.81 (s. 1H). 7.4β-7.46 (m, 1H), 7.42-7.33 Cm, 3H>, 4.98-4.96 (m, 1H). 4.80-4.73 (m. 1H). 4.50 (s. 2H). 3.84 («Η 1H. J=ia8, 41 Hz), 3.75 (br d. 1H. J=13.8 HzX 3.63 Cdd, 1H, J=10.4,5.7 Hz). 3.57 (dd, 1H, J=10.4.7.5 Hz), 3L25 (s, 3H), 1.17 (d, 3H. J=2.0 Hz), 1.15 <d. 3H. J=2.0 Hr). 229 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) 6:12.83 (br s. 1H), 8.80 (a, 1H). 7.51 (t, 1H, J=8.3 Hz). 7.48 (dd, 1H, J=8.3, ZO Hz), 7.32 («Η 1H, J=8.3, 2.0 Hz), 5.00-4.95 (m, 1HX 4Λ0-4.74 (m, 1H), 4.50 (s, 2H). 3.84 (dd, 1H. J=13.7. 4.0 Hz). 3.75 (dd, 1H. J=13.7,1.6 Hz), 3.S2 (dd, 1H. J=10.3, 5.8 HzX 3.57 (dd, 1H, J=10.3, 7.7 Hz). 3Λ5 (s, 3H), 1.17 (d. 3H, J=2.0 Hz), 1.15 (d, 3H, J=2.0 HzX 230 HCI 'H-NMR (DMSO-d.) 5:12.83 (br s. 1H). 8.79 (s, 1Ηλ 7.56 (dd. 1H. J=8.7. Z6 Hz). 7.61 (dd. 1H, J=8.7, 6.0 Hz). 7.32 (td, 1H. J=8.7,2.6 Hz). 4.99-4.95 (m. ΙΗλ 4.80-4.74 (m, 1H), 4.57 (s. 2H), 3.84 (dd, 1H, J=13.7,4.0 Hz), 3.75 (dd, 1H, J=13.7, 1.6 Hz), 3.62 (dd, 1H, 0=10.3, 5.8 Hz), 3.57 (dd, 1H, J=10.3, 7.7 H〇, 3^5 (s, 3HX 1.17 (d, 3H, J=2.0 Hz), 1.15 Cd. 3H. J=2.0 Hz). 188 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 231 HCI 1H-NMR (DMSO-d*) <5 ： 12J0 (br s, 1H). 8.79 (s, 1H). 7.37 (dd, 1H, J=8.5, 6.1 Hz), 7.10-7.01 (m, 2H). 4.99-4.95 (m. 1H), 4.80-4.74 (m. 1H). 4.45 (s, 2H). 3Λ4 (dd, 1H. J=13.7,4.1 Hz). 3.75 (br d, 1H. J=117 Hz). 3.62 (dd. 1H J=1〇.4, 5.7 Hz), 3.57 (dd. 1H, J=10.4,7.6 Hz), 3^5 (s, 3H). 2.29 (β, 3H), 1.17 (d, 3K J=2.〇 Hz). 1.15 (d, 3K J=2.〇 Hz). 232 h HCI 1H-NMR (DMSO-de) 5:12-75 (far s, 1H). 8.56 (s, 1H). 7.42-7.38 (m, 2H). 7.20-7.16 (m. 2H). 4.66-4.64 (m, 1H). 4.47 (s, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H). 4.0B-4.05 (m, 1H). 3.56 (dd, 1H, J=11.3, 3Λ Hi). 3.50 (dd. 1H. J=11.3,4.2 Hz). 3.11 (s. 3H)r 1,75 (d, 3H, J=6.5 Hz), 1.33 (d. 3H, J=€.0 Hz), 1.32 (d, 3H, ϋ=β.0Ηζ). 233 h vVA HCI ^MR (DMSO-<g 5:12.54 〇jr s, 1 H)t 8.85 (s, 1HX 7.44-7.38 (m, 2HX 722-7.15 (m, 2Ηλ 4.62-4.53 (m. 1H), 4.51-4.44 (m, 3H), 4.32 (dd, 1K J = 13.1,3.4 Hz), 426-4.18 On, 1H), 1^7 (d. 3K J =6.7 Hz), 1^6 Cd. 3H. J = 8.7 Hzi 1.21 (d. 3H, J = β.5Ηζ). 234 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) 5:12-85 (s. 1H), 8.43 (s, 1H), 7.69 (s. 1H), 7.37-7.29 (m. 2H). 7.19-7.11 (m, 2H), 4.73 («ep. 1H, J = 6.7 Hz), 4^1 (s, 2H), 4.12 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.79 (d. 1K J = 14.1 Hz), 2.93 (s, 6H). 1.98 (a, 3HX 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.11 (d. 3H, J =6.7 Hz). 189 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 235 HCI 1H-NMR (DMSO-Λ) 5:12.89 (br s, 1 Η). 8.46 (s, 1Η), 7.69 (s, 1H), 7J4-7.31 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H). 4.74-4.68 (m. 1 Η). 4Λ) (s, 2H). 4.15 (d. 1H. J =14Λ Hz). 3.78 (d, 1H, J = 14J2 Hz). 3.60-3.53 (m, 1H), 3.40 (br t. 2H, J = 52. Hz), 3.36-3.28 Cm. 1H), 3.18 (s, 3H). Z95 (br s, 3H), 1J7 (s. 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 1.12 Cd, 3H. J = 6.7 HzX 236 HCI lH-NMR (DMSO-d,) d: 12.80 (m, 1H), 8.59 (s. 1H), 7.69 (¾ 1H), 7.34-7.30 On. ZH). 7.17-7.11 (m. 2H), 4.72-4.65 (m, 1H), AJ20 {s, 2H), 4.20-4.13 (m. 1H), 4Λ0 (d, 1H. J=13.5 Hz), 3.B6-3J0 (m. 2H). 3.75-3.66 (m. 2HX W2-Z03 (m. 2H), 1.93 (s, 3H). 1.14 (d, 3H, J=5.7 Hz), 1.12 (d, 3H. J=8.7 HzX 237 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) 5:12.77 (br s. 1H), 8.55 Cs. 1H), 7.69 (s. 1H), 7.34-7.30 (m. 2H). 7.17-7.11 Cm. 2H), 4.72-4.68 Cm. 1H), A20 (s, 2H), 4.17-3.96 (m. 4H), 3.73-3.53 (m, 3H). 3.12 (s, 3H). Z.95 (s. 3H), 1.18-1.07 (m. 6H). 238 〇、外 HCI 'H-NMR (DMSO-Λ) δ: 1^80 (br s. 1H), 8.56-8.53 (m. 1H), 7.69-7.68 (m, 1H). 7.34-7.30 (m. 2H), 7.16-7.12 (m. 2H). 4.72-4.66 (m, 2H). 4ϋΟ (s. 2H), 3.9^-3.84 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 1H). 3.60-3.47 (m, 2HX 3.36-3.33 (m. 2Ηλ 3^7-3^5 (m, 1H), 3.2B-3.16 (m, 3H), 1.93 (β, 3H), 1.15-1.10 (m.6H). 190 322824 201139437
编號 結構式 鹽 Ή-NMR 239 HCI ^-NMR (DMSO-d,) 5:12.81 (br s, 1HX 8.51 (s, 1H), 8.20 (br 11H. J=5.5 Hr). 7.67 (s. 1H), 7.34-7.30 (m, 2H). 7.18-7.11 <m. 2H), 4.73-4.66 (m. 1H). 4J20 Cs, 2H). 4.11 (4, 1H, J=13.7 Hz). 3.77 (d. 1H, J=13.7 Hz). 3.13-2.99 (m, 2Ηλ 1^2 (s. 3H). 1.14 (d, 3H, J=6.7 Hz), 1.10 (d, 3H, J=6.7 Hz), 0.99 (t, 3H. J=7.2 Hz). 240 V-N V〇^H, HC! 'H-NMR (DMSO-d,) <5: 12.80 〇br s. 1H), 8.80 (s, 1H). 7.29 (d. 2H, J=8.9 Hz). 6.92 (d. 2H, J=8.9 Hz), 4.9θ-4.94 (m, 1H). 4.80-4.73 On, 1H). 4.39 (s. 2H). 3.84 (dd. 1H, J=13.7. 4.0 Hz). 3.75 (d, 1H, J=13.7 Hz), 3.74 (s, 3H). 3.62 Cdd, 1H, J=10.3, 5J Hz). 3.57 (dd. 1H. J=10.3, 7.7 Hz), 3.25 (s. 3H), 1.17 (d, 3H, J=2.4 Hz), 1.15 (d, 3H, J=2.4 Hz). 241 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) 5:12.80 (br s, 1H). 8.80 (s, 1H), 7.32 (dd, 2H, J=8.5. 5.β Hz), 7.11 (t, 2H, J=8.5 Hz). 4.98-4Λ4 (m. 1H). 4.81-4.74 (m. 1H), 3.84 («Η 1H, J=13.9. 3.8 Hz). 3.76 (d, 1K J=13.9 Hz), 3.63 (dd 1H, J=10.3, 5.8 Hz), 3.57 (dd, 1H, J=10.3,75 Hz), 3.41 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.09 (t. 2H. J=7.7 Hz), 1.17 (d. 3H. J=1.8 Hz). 1.15 (d, 3H, J=1.6 Hz). 191 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 242 HCI Ή-NMR (DMSO-dj) 12.81 (br s. 1H). 8.81 (s, 1H), 7.28 (dd, 2H, J=8.5, 5.6 Hz), 7.11 (t 2H, J=8.5 Hz), 4.98-4.94 (m, 1H). 4.81-4.74 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H, J=13.9,4.0 Hz), 3.76 (dd, 1H, J=13.9. 1.4 Hz), 3.63 (dd, 1H, J=10.3,5.8 Hz), 3.58 (dd, 1H, J=10.3, 7.7 Hz), 3.26 (s. 3H), 3.10 (t. 2H, J=7.7 Hz). 2.68 (t. 2H, J=7.7 Hz), 2.09-2.01 (m. ZH). 1.18 (d, 3H, J=2.0 Hz). 1.16 (d. 3K J=2.〇 Hz). 243 HCI ^-NMRiDMSO-d*) d: 12.83 (br s, 1H). 8.81 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H). 5.00-4.95 (m, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.50 (s. 2Ηλ 3.B+ (dd, 1H, J=13.7, 4.0 Hz). 3.7β (dd, tH, J=13.7, 1.B Hz), 3.63 (dd. 1H, J=10.1.5.6 Hz), 3.57 (dd, tH, J=10.1, 7.7 Hz), 3^5 (s. 3H), 1.17 (d, 3H, J=2.0 Hz). 1.15 (d, 3H. J=2.0 Hz). 244 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) δ: 12.B3 Oar s, 1H), 8.81 Ce. 1H),7.73(d,2H, J=8.1 Hz), 7.B0 (d, 2H, J=8.1 Hz). 4.99-^1.94 (m, 1H). 4.80-4.73 (m. 1H), 4.61 (s. 2H), 3.84 (dd, 1H. J=13.7,4.0 Hr), 3.78 (dd, 1H, J=13.7,1.6 Hz), 3.63 (dd. 1H. J=10.1.5.6 Ηζλ 3.57 (dd. 1H, J=10.1, 7.7 Hz), 3.25 (s. 3H). 1.17 (d, 3H, J=2.0 Hz). 1.15 <d, 3H. J=2.0 Hz). 192 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 245 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) ¢: 12.79 (br s. 1H), 8.48 (s. 1H). 8.34-8.33 (m, 1H), 7.67 (sr 1H). 7.34-7.30 (m, 2H>. 7.16-7.12 (m. 2H), 4.73-4.67 (m. 1H). 4JZ0 (s. 2H). 4.06 (d. 1H, J=13.7 Hz). 3.78 (d. 1H. J=13.7 Hz). 3.61-3.44 (m, 1H), 1.90 (s, 3H). 1.13 (d, 3H, J=6.7 Hz). 1.09 (d. 3H, J=6.7 Hz). 0.62 2H, J=7.4 Hz), 0.46-0.41 (m, 2H). 246 0 HC1 'H-NMR (DMSO-dj) d: 12.82 (brs. 1Ηλ 8.51 <s. 1H). 8^8 (t. 1H, J=5.5 Hz), 7.67 (s, 1H). 7.33-7.30 (m, 2H), 7.16-7.11 (m. 2H). 4.73-4.66 (m, 1H). 420 (s, 2H), 4.15 (d, 1K *>13.9 Hz), 3.78 (d. 1H, J=13.9 Hr), 2.98-234 On, 2H), 1.93 (sr 3H>, 1.14 (d. 3H, J=7^ Hz), 1.12 Cd, 3H, J=7.2 Hz), 0.89-0.85 (m, 1H). 0.40-0.37 (m, 2H). 0.14-0.10 (m. 2H). 247 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) 5:12.70 (br s, 1H), 8.51 (s, tH), 7.71 (s, 1H). 7.34-7.30 (m. 2H). 7.18-7.12 (m, 2H), 4.64-4.62 (m. 1H). 4.45-4.49 (m. 1H), 4i1 (e, 2HX 4.06-4.02 (τη, 1H). 3.53 (dd, 1H, J=11.1r 3.4 Hz), 3.48 (dd, 1H. g=11.1,4Λ Hz). 3.11 (s, 3H), 1.72 (4 3Hr J=8.5 Hz). 1.33 (d, 3¾ J=5.6 Hz). 1.31 (d, 3H, J=5.6 Hz). 248 娜 HCJ Ή-NMR (DMSO-<〇 <5:12.77 (br s. 1H), 8.44 (s, 1H). 7.68 (s. 1H). 7.37-7J19 (in. ZH). 7.16-7.11 (m. 2H〉, 4·20 (a« 2Ηλ 4.19 U IK J = 14.1 Hz), 193 (d* 1H, J = 14.1 Hz), 3.56-3.44 (m. ZH). 2.90 (s. 6H), 1.94 (s, 3HX 1.10 (s, 3H, J=7.2 Hz). 193 322824 201139437
編號 結構式 鹽 iH-NMR 249 KM ο 〇% HCI Ή-NMR (DMSO-t〇 δ: 12.β8 0>r s, 1 Η), 8.50 (s, 1H). 8.20 (br 11H. J=5.1 Hz), 7.67. (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.16-7.11 <ιπ, 2H). 4Λ0 (s. 2H). 4.09 (d, 1H. J = 13.7 Hz). 3.97 (d. 1H, J = 13.7 Hz). 3.64-3.55 (m. ΙΗλ 3.38-3.32 (m. 1H), 3.11-3.04 On. 2H), 1.88 (s, 3H), 1.10 (s. 3H, J=7i Hz), 0.98 (s, 3H, J^7.2 HzX 250 iHI \/H| HCJ ，H-NMR (DMSO-tU <5:1Z79 (br s, 1H). 8-81 (s> 1H). 7^3-7.18 (m. 2HX 6.94-6.90 (m, 1H), 4.99-^1.95 (χη. 1H). «0-4.74 (ra 1H). 4.45 (s. 2H), 3.86-3Λ3 (m, 1H). 3Λ3 (8, 3H), 3.76 (dd, 1H. J=13.9,1.4 Hz), 3.63 <dd, 1H, J=10.3. 5.8 HzX 3.57 (dd, 1H. J=10.3,7.7 Ηζλ 3.25 (s, 3H), 1.17 (d. 3H. J=2.0 Hz), 1.15 (d. 3H, J=2.0 Hz). 251 嫌 HCI ^-NMR (DMSO-d,) δ: 12J0 (br s. 1H), 8.79 (s. 1H). 7.38 (dd, 1H, J=8.5. 6.5 Hz). 7.02 (td, 1H, 8.5,2.8 Hz), 8Λ1 (dd, 1H, J=8.5, 2.8 Hz). 4.98-4.94 (in. 1H). 4.78-4.64 (m, 1H), 4.60 (s, 2H). 3.83 (dd, 1H J=13.7, 4.0 Hz). 3.75 (dd, 1K J=13.7.1.4 Hz). 162 (dd. 1H, J=10.3,5Λ Hz), 3.57 (drf, 1H, J=10.3, 7.7 Hz), 3.25 (s. 3H). Z06-1.99 (m, 1H). 1.17 (4 3K J=2.〇 Hz), 1.15 (d, 3H, J=2.0 Hz), 0.90-0.B4 (m, 2H). 0.66-0.63 (m. 2H). 194 322824 201139437
編號 結構式 鹽 Ή-NMR 252 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) d: 12.40 (br s. 1H), 8.52 (s. 1H), 8.09-8.05 (m. 1H), 7.65 (s. 1H). 7.34-7J29 (m. 2H), 7.16-7.10 (m, 2H). 4.67 (d. 1H. J=13.5 Hz). 4.37 (d. 1H. J=13^ Hz). 4.19 (s. 2H). 3.76-3.68 (m, 1H), 3.38-129 (m, 1HX 2.54 (d. 3K J=4.4 Hz). 1.65 (s. 3H). 1.51 (t. 3H, J=7.1 Hz). 253 HCI Ή-NMR (DMS〇-«y 5:12.40 (br s, 1H). 8.68 (s, 1H). 7.66 (s, 1H). 7.34-7.30 (m. 2H), 7.16-7.11 (m. 2H), 4.86 (d, 1H, J=14.1 Hz), 4.48 (4 1H. J=14.1 Hz), 4.19 (s. 2H). 3.78-3.69 (m, 1H>, 3.18-3.09 (m. 1H), 2.S® (br sf 6H). 1.71 (s, 3HX 1.19 (t. 3H. J=7.1 Hz). 254 HCI Ή-NMR (DMSO-t〇 δ : 12.42 (br ε. 1HX 8.69 (e. 1H), 7.65 (s. 1H), 7.34-7^9 On. ZHX 7.16-7.11 (m, 2H), 4.86 (d, 1H, J=13.9 Hz), 4.46 (d, 1H, J=13.9 Hz), 4.30-4.03 (m. 1H), 4.19 (δ, 2H). 3.78-3.68 (m. 2H), 3.46-3.17 Cm. 3H), 1.98-t.78 (m. 4H), 1.73 (s, 3H), t.17(t,3K J=7.1 Hz). 255 HCI Ή-NMR (DMSO-d.) 12.70 (brs, 1H>, B.61 (s. 1H), 7.70 (a. 1H). 7.35-7.32 (m, 2HX 7.17-7.13 (m, 2H), «1 (s, 2H). «1-4.17 (m, 1 Ηλ 4.11 (d, 1H, J=13.7Hz3, 3.96 (d,1H, »1=13.7 Hz). 3.89-3.82 (m, 2H). 3.78-3.73 On, 1H). 3.4β (dd, 1H, J=13.9, 6.9 Hz), 3i5 (dd, 1H, J=13.9, 7.5 Hz). 2.Η-2.0Θ On, 2H), 1.94 (s. 3H), 1ΌΘ-1.03 (m, 1H). 0.52-0Λ9 (m, ZH). 0.34-0.31 (m, 2H). 195 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^H-NMR 25β h HCI 'H-NMR (DMSO-d.) δ: 12.77 (br s, 1H). 8.78 (s, 1H). 7.42r7.39 Cm, 2H), 7^0-7.18 (m, 2HX 4.72-4.70 (m. 1H), 4.B0-4.53 (m, 1H), 4.47 (s, 2H). 4.18-4.10 (m. 2H), 3.94 (dd, 1H, J=11.9.2L2 Hz), 3.46 (s. 3H). \2B (d, 3H. J=6.9 Hz), 1Λ7 (d, 3K J=6.9 Ηζλ 1.05 (d. 3H. J=6.5 Hz). 257 HCI lH-NMR (DMSO-d,) 5： -12.76 (br s, ΙΗλ 8.62 {s, ΙΗλΤΛί-ΙΜ&η^Ηί^^ΖΙΚΖ.ΙβίΓη,ΖΗ), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.47 Cs. 2H), 4.19 Cq, 1H, J=4.0 Hz),.3.71 (dd, 1H, J=14.1, 7.3 Hz), 3.62 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.23 (dd, 1H, J=14.1, 8.9 Hz), 3.16 (s. 3H), 1.69 (d. 3H. J=6.9 Hz). 1J22-1.16 (m, 1HX 0.58-0.48 (τη, 2H), 0.44-0.39 On. 1H), 0.34-0^9 (m. 1H). 258 HCI 'H-NMR (DMSO-d^ δ: 12.82 (br s； 1H). 8.72 (a, 1H). 7.43-7.39 Cm, 2H). 7Λ1-7.16 Cm, 2H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4Λ6-4Λ1 (m. 1HX 3.89-3.76 (m. 3H), 3.33 (s, 3H). 3.33-3^6 (m. 1HX 1i4 Cd, 3H. J=8.9 Hz), 1.17 (t. 3H, J=7.3 Hz). 259 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) S: 12.78 (br 8,1H), 8.74 (s. 1H). 7.43-7.38 (m, 2H), 7^1-7.16 Cm, 2H). 4.B5-4.81 (mf 1H). 4.47 (s. 2H). 4.30-4.24 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H, J^11.5,8.5 Hz), 3.85 (dd. 1H, J=11.5. 3.0 Hz), 3.56 (dd. 1H. J=14.1, 7.5 Hz), 3.37 (s, 3Ηλ 3.30 (dd, 1H, J=14.1, 6.9 Hz), U4 (d, 3H, J=6.9 Hz), 1.15-1.09 <m, 1H). 0.58-0.48 (m, 2H), 0.4H).30(m,2H). 196 322824 201139437
編號 結構式 鹽 Ή-nmr 260 、^CH, HCI Ή-NMR (DMSO-d,) (5:12.67 (br 8,1H), 8.53 (s, 1H)t 7.69 (s. 1H). 7.33-7.29 (m, 2H). 7.17-7.11 (m, 2H>, 4.73-4.67 (m, 1H), 4.19 (st 2H). 4.10 (q, 1H, J=4.1 Hz). 3.90-3.83 (m, 1HX 3.58 (d, 2H. J=4.6 Hz), 3.33-3.32 (m, 1H), 3.16 (s, 3H). 1.61 (d. 3H. J=6.5 Hz). UZ0(t.3H, J=7.1 Hz). 261 HCI 'H-NMR CDMSO-dg) δ: 12.69 (br s. 1H). 8.59 (s. 1H). 7.67 (s, 1H), 7.34-7.30 (m. 2H), 7.1fr-7.11 On. 2HX 4.79^.75 Cm. 1H). 4^2-4.19 (m. 1H). 4.19 (s, 2HX 3.85-3.73 (mr 3H). 3.31 (s. 3H), 3.31-3^4 (m, 1H), 1.22 (d, 3H. J=6.7 Hz). 1.15 (t. 3H, J=7.1 Hz). 262 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) <5:12.71 (br β, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.70 (s, 1H). 7.35-7.31 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H). 4.41-4.38 On. 1H). 4.20 (s. 2H). 4.10-4.02 (m, 4H), 3.98 (d, 1H, J=13.7 Hz). 3.68-3.59 (m. 1H). 3.43-3.35 (m, 1H). 3.32-3.26 (m. 1H), 3.13 (s. 3H), 1.94 (s, 3H). 1.07-1.00 (m. 1H). 0.53-0.45 (m. 2H). 0.34-0-28 {in, 2H). 263 HCI Ή-NMR (DMSO-dj) 3:12.69 <br s, 1H). 8.60 (s, 1H). 7.69 (s. 1H). 7.34-7.31 (m. 2H), 7.14 <brt 2H. J=8.8 Hr). 4.39-4.36 (m. 1H), 4i0 (β. 2H). 4.11-3.90 (m, 5H)r 3.69-3.65 (m, 1H), 3.57-3.40 (m, 2H). 3.12 (3. 3H). 1.92 (s, 3H). 1.09 (t 3H, J=6.6Hz3. 197 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 264 0 HCI 1H-NMR (DMSO-<g <5:12.75 (a, 1H). 8.41 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (dd, 2H, J=8.2.5.9 Hz), 7.16-7.13 (m. 2HX 4.19 (s, 2H), 4.18 (d. 1H, J = 13.9 Hz), 3Λ0 (d. 1H, J = 13.9 Hz). 3.05 (s, 3H). Z88 (s. 8H), 1.91 (a. 3HX 265 HCI ^-NMR (DMSO-d.) 5: 1Z75 <s, 1H). 8.40 (s. 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35-7^9 On, 2HX 7.16-7.11 (m, 2H)t 4.19 (s, 2H), 4.17 (d. 1H, J = 13.9 Hz). 3.89 (d, 1H, J = 13.9 Hz). 3.43-3^5 (m. 1H). 3^8-3.19 (m, 1H), 3.05 (s. 3H). 2.83 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). 0.98 (t, 3H, J=7.1 Hz). 26β HCI Ή-NMR (DMSO-de) δ: 12.66 (br s. 1H). 8.62 (s, 1H), 7.70 (s, 1H). 7,34-7.31 (m. 2H), 7.16-7.12 On, 2H). Α2Ω (s. 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H). 3.91-3.82 On. 2H). 3.28-3.19 (m. 1H). 3.64-3.57 (m, 1H). 3.03 (s. 3H), 2.09-2.03 On. 2H), 1.90 {s, 3HX 267 HCI ^-NMR (DMSO-Λ) ά: 12.73 (br e, 1H), 8.SO (s, 1H). 8.18 (brt 1K J=5.6 Hz), 7.6T{s, 1H), 7.34-729 (m, 2H), 7.17-7.11 On, 2H). AJ2.0 (s. 2H). 3.99 (d. 1H, J=13.7 Hz), 3.93 (d, 1H, J=13.7 Hz), 3.08-3.01 (m, 2H), 237-2.84 (m, 1H), 1.87 (s, 3H). 0.96 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.94-0.89 (m, 1H), 0.81-0.69 On. 2H). 0.82-0.56 (m, 1H). 198 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 268 HCI 1H-NMR (DMSO-d*) δ: 12.70 (br s, 1H), 8.61 (a, 1H). 7.69 (s. 1H). 7.34-7.30 (m. 2H), 7.16-7.11 (m, 2H). 420 (β, 2H). 4.07-4.01 (m, 1H), 3.92 (d. 1H. J=13^ Hz), 3.87-3.82 (m, 2H). 3.80 (d, 1H, J=13^ Hz). 3.50-3.42 (m. 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.08-ZOO (m, 2H). 1.89 (s, 3H), 0.91-0.85 (m. 1H). 0.82-a73 On, 2H), 0.67-0.61 (m. 1H). 269 HCt 1H-NMR (DMSO-d„) «5:13.18 (br s, 1H), 8.67 (s. 1H), 7.42-7.38 On, 2H). 7^0-7.14 (m. 2H). 4.48 (s. 2H). 3.83 (d, 1H, J=13.7 Hz), 3.74 « 1H, J=13.7 Hz). 3.64 (d, 1H, J=11.8 Hz), 3.62 (d. 1H. J=11.8 Hz). 3.60-3.44 (m, 3H), 1.59 (s. 3H). 1.15(t,3H. J=7Ji Hz). 270 HC1 Ή-NMR (DMSO-d^ 5:12.69 (br 9.1H), 8.75 (s, 1H), 7Λ1-7.38 (m, 2H). 7.20-7.15 (m, 2H). 4.53 (d, tH. J=13.7 Hz), 4.4β (s, 2H), 4.30 (d, 1H, J=13.7 Hz). 3.68-3.59 (m. 1H), 3.51 (d, 1H. J=10.4 Hz). 3.43-3.43 (m. 2H), 3^0 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J=7.1 Hz). 271 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) 5:12.69 (br s. 1H). 8.61 (s, 1H). 7.69 (s. 1H). 7.34-7.31 (m, 2H), 7.16-7.12 (m. 2H), A20 (s, 2H), 4.17-4.15 (m, 1H), 4.02 (d. 1H, J=13.5 HzX 4.00-3.87 (m. 2H). 3.B9 (d, 1H, J=13.5 Hz). 3.65-3.63 (tn, 1H). 3.54-3.44 (m, 2H), 2.10-2.06 (m. 2H), 1.9t (a, 3H), 1.10 (t 3H, J=7.1 HzX 199 322824 201139437
編號 結構式 鹽 Ή-NMR 272 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) <5: 1Z6S (br s, 1H), 8.6β (s, 1Η). 7.64 (s, 1H). 7.47-7.41 <m, 1H). 7^4 (dt. 1H, J=14.0, 5.0 Hr), 7.06 (td, 1H. J=8.5, 2.3 Hz). 5.10-5.03 (m. 1H). 4.80-4.73 (m. 1H). 4.20 (s, 2H\ 4.18-4.04 (m, 2H). 3.98-3.85 (m. 1H), 3Λ7-3.71 On, 3H), 3.61-3.53 Gn. 1H). 3.15 (s, 1.5HX 3.08 (s, 1.5H), 2.66-2.58 (m, 2H), 1.15-1.11 (m, 6H). 273 HCI 'H-NMR (DMSO-d,,) 5: 1Z83 (br s, 1H). B.59 (s, 1H). 7.70 (s, 1H), 7.35-7.32 (m. 2H), 7.17-7.13 Cm, 2H), 4Λ1 (s. 2H), 4JJ1-4.17 (m. 1H). 4.U (d, 1H. J=13.7 Hz), 3.93-3.7« (m, 5H), 2.18-2Λ8 (m. 2H). 1.97 (s. 3H). 1.24 (d, 3H. J=6.8 HzX 1.13-1.10 (m, 1H), 0.64-0.58 (m. 1H), 0.43-0.38 (m, 2H), 0.20-0.15 (m,1H). 274 HCI 1H-NMR (DMSO-tg 5： 1Z81 (br s, 1H), 8.58 (s. 1H), 7.70 (s, 1H). 7.35-7.32 (m. 2H), 7.17-7.13 (m. 2H>. (s> 2H). 4.21-4.14 Cm. 3H). 4.06-4-00 (m« 1H). 3.87-3.64 (in. 4H). 3.15 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). 1.24 (d. 3H, J=6.6 Hz), 1.13-1.09 On, 1H), 0.61-0.57 (m. 1H). 0.49-0.36 (m, 2Ηλ 0.15-0.07 200 322824 201139437
編號 結構式 rr^R 鹽 H-NMR 275 HCI ^NMR (DMSO-d.) 5:12.84 (br s, 1H). 8.48 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35-7 J2 (m. 2H), 7.17-7.13 (m. 2H). 4.31 (d. 1H, J=14.3 HzX 4i1 (s. 2H), 333 (d. 1K J=14.3 Hz), 3.83-3.75 (m, 1H). 2.98 Cbr s, 6H). 2.05 (b, 3H). 1.25 (d. 3H, J=6.8 Hz). 1.10-1.03 (m. 1H). 0.64-0.58 (m, 1H), 0.42-0.33 (m, ZH), 0.12-0.08 (mf 1H). 276 HCI ^NMR (DMSO-«g S : 12.86 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8i1 (t, 1H. J=5.4 Vfe), 7.69 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.29 (d. 1H, J=13.7 Hz), 4JZ1 (s. ZH)r 3.87 (d. 1H. J=13.7 Hz). 3.81-3.73 (m. 1H), 3.20-3.14 (m. 1H)r 3.02-2.96 On. 1H). 1.94 (s. 3H), 124 (d. 3H. J=8J Hz). 1.13-1.07 (m, 1H). 1.01 (t. 3H, J=7.2 Hz). 0.62-0.57 (m, 1H), 0.37-0.31 (m, 2H). 0.18-0.12 (m,1H). 277 νί ν», HCI 1H-NMR (DMSO-d,) δ: 12.82 (br s. 1H), 8.80 (s, 1 Ηλ 7^8-7.32 (m. 2H). 4.99-4.97 (m. 1H). 4.80-4.74 (m. 1H)r 4.46 (s, 2H). 3.84 (dd, 1H, J=13.5, 42 Hz), 3.83 (s. 3H), 3.75 (dd. 1H, J=13.5, 1.2 Hz). 3.63 (dd, 1H, J=10.3, 5Λ Hz). 3.57 (dd. 1H. J=10.3, 7.7 Hr). 3^5 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J=2.0 Hz).1.15(d.3H.J=2.0 HzX 201 322824 201139437 編號 結構式 鹽 1H-NMR 278 HCI ^-NMR (DMSO-<y 5: 1Z45 (br s, 1H), 8.98 (s. 1HX 7.43-7.38 (m, 2H). 7.21-7.16 (m. 2H), 4.71-Φ.67 (m. 1H). 4.56^.49 (m, 1H), 4.47 (s, 2H>, 4.30-4.25 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, tH), 1.65-1.61 (m, 1H). 1.46-1.38 On, 1H). 1.29 (d. 3H, J=2.4 Hz), 1^7 (d, 3H. vN2.0 Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.5 Hz). 279 HCI 'H-fIMR (DMSO-d,) fi: 12.60 (br s, 1H)f 8.84 (s, 1H). 7.43-7.38 (m. 2H). 7^0-7.15 (tn. 2H). 4.50-4.46 (m, 1H), 4.46 (s, 2H). 4.41 (dd, 1H, J=13.1, 3.6 Hz), 4JJ0-4.17 (m, 1H). 3.57 (dd. 1H. »*=14.0. 7.1 Hz). 3Λ2 (dd, 1H. J=14.0, 7.0 Hz), 1^4 (d, 3K J=6.5 Hz), 1.14-1.10 (m. 1H), 0.56-0.47 (m, 2HX 0.39-0.36 Cm, 1H), 0.33-0.29 Cm. 1H). 280 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) S: 12.75 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 755-7.32 <m, 2H), 7.18-7.13 On, 2H), (s, 2H). 4^1-4.13 (m. 2H). 3.86-3.73 (m. 5H), 2.14-2.08 (m. ZHX 1.96 (s. 3H), 1iO (d, 3H, J=6.6 HzX 1.15-1.07 (m, 1H), 0.64-0.58 (m. 1H). 0.45-0.38 (m, 2H), 0^3-0.20 (m. 1H). 281 HC1 Ή-NMR (DMSO-d^ (5:12.74 (br s, 1HX 8.60 (s, 1H). 7.70 (β, 1H), 7.36-7.32 (m. 2H), 7.17-7.13 (m, 2H). «1 (s, 2H), 4.15^.04 (m. 4H). 3.89-3.78 (m, 2H). 3.68-3.58 (m, 2H). 3.15 (s. 1.5H). 3.14 (s. 1.5H), 1.98 (s. 3H), 1.19-1.11 (m, 4H). 0.61-0.57 (m. 1H), 0.49-0.38 (m, 2H). 0.22-0.18 (m. 1Ηλ 202 322824 201139437
編號 結構式 鹽 Ή-NMR 282 HCI Ή-NMR (DMSO-d„) 5:12.84 (br s. 1HX 8.42 (s. 1H)； 7.69 (e. 1H). 7.35-7.32 On. 2H). 7.18-7.12 Cm. 2H), 424 (d. 1H, J=14.3 HzX 4.21 (s, 2H). 3Λ3 (d. 1H, J=14.3 Hz). 3.89-3.81 (m, 1H). 2.94 (br s. 6H). 1.99 Cs, 3HX 1.19 (d. 3H, ϋ=8.β Hz), 1,15-1.09 (m, 1H). 0.63-0.58 (m. 1H). 0.48-0.39 (m. 2H), 0^6-0.22 On, 1H). 283 HCi 'H-NMR (DMSO-d,) d: 12.77 (br s. 1H). 8.53 (a. 1H). 8.25 (t, 1K J=5A Hz), 7.69 (s. 1H). 7.35-7.32 (m, 2HX 7.17-7.13 (m, 2H). 4Λ9 (d. 1 a J=13.9 Hz), 4JZ1 (8. 2H), 3.92 (d, 1H, J=13.9 Hz), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.16-3.02 (m. 2H), 1.95 (s, 3H). 1.18 (d. 3H, J=6.8 Hz). 1.03-1.01 (m, 1H), 1.01 (t 3H. ϋ=7ϋ HzX 0.62-0.58 Cm. 1H), 0.47-0.39 (m. 2H), 0.24-0.19 (m, 1H). 284 CK. HCI Ή-NMR (DMSO-dg) S: 12.68 (br s, 1HX 8.82 (e. 1H). 7.43-7.39 On. 2H). 7^1-7.16 (m. 2H). 4.83 (br t. 1H, J=6.6 Hz), 4.48 (s. ZH>, 4.04 (¾ 1 Η, Δ=%2 Hz), 3.95-3.86 Cm. 1H). 3.64 (dd. 1H. J=10.4, 5.3 Hz), 3.53 (dd, 1H, J=10.4,7.9 Hz), 3JZ4 (s, 3H>, 3.16-3.07 (m. 1HX 1.26 (d： 3H, J=6.6 Hz), 1.16 (t. 3H, J=7.1 HzX 203 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 2B5 h CH, HCJ Ή-NMR (DMSO-d,) 5:12.67 (br s. 1H), 8.82 (s, 1H), 7.43-7.39 (m. 2Ηλ 7.22-7.15 (m. 2H)r 4.82 (br t, 1H, J=8.0 Hz). 4.65-4.58 (m, 1H), 4.48 (s, 2Ηλ 4.16 (q. 1Ht J=6.5 Hz), 3.60 (dd 1H. J=10.3, 5.4 HzX 3^9 (dd. 1H. J=10.3, 7.9 Hz), 3^4 (s, 3H). 1J27 (d, 3H. J=2»0 Hz). 1.2β (d, 3H. J=Z0 Hz). {t. 3H, J=8.8 Hz). 286 ^ °yVt"c," HCI Ή-NMR (DMSO-de) <5:12.53 (br β, 1H). 9.01 (sf 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.21-7.15 (m. 2H), 4.75 (d, 1H, J=13.8 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H. J=13.8, 4.3 Hz). .4.01 (td, 1H, J=13.8, 6.9 Hz), 3.74 (brt, 1H. J=5.0 Hz), 3.74 (td, 1H, ϋ=13Λ. 6.9 Hz), 1.92 (td, 1H. J=13J. 6.9 Hz). 1^0 (t 3H, J = 6.9 Hz), 0.99 (d. 3H. J=8.9 Hz). 0.79 (d. 3H. J=6.9 HzX 287 HC1 1H-NMR CDMSO-d,) δ: 12.53 (br s, 1H). 9.01 (s, ΙΗλ 7.43-7.38 (m. 2H), 7^1-7.15 (m, 2H), 4.75 (d, 1H, J=13.8 Hz), 4.47 (s, 2H). 4.34 (dd, 1H, J=13^, Hz), 4.01 (td, 1H, J=13.8, 6.9 Hz). 3.74 (br t 1H, J=5.0 HzX 3.74 (td, 1K J=13.8. 6.9 Hz>. 1.92 (td. 1H, J=13.8, 6.9 Hz), 120 (t. 3H, J = 6.9 Hz). 0.99 (d, 3H, J=6.9 Hz). 0.79 (d, 3Ht J=6.9 HzX 204 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 2B8 HCI 'H-NMR (DMSO-di,) 6:12.67 (br s, 1H). 8.82 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7^2-7.15 (ηχ 2H). 4.82 (br t, 1H, J=6.0 Hz), 4.65-4.58 (m. 1H)t 4.48 (a, 2H), 4.1 β (q, 1H, J=«.5 Hz). 3.60 (dd, 1H. J=10.3, 5.4 ttd, 3.49 (dd. 1H. J=10.3, 7.9 Hz). 3M (s, 3H), 1^7 (d, 3Ht J=Z0 Hz). 1.26 (d, 3H. J=2.0 Hz). 1Λ1 (t. 3H. J=6.8 Hz). 289 HCI 1H-NMR (DMS〇-d„) <S: 12.68 (br s. 1H), 8.82 (s, 1H). 7.43-7.39 (m. 2H), 721-7.16 (m. 2H). 4.83 (br t. 1H, J=6.6 Hz), 4.48 (s, 2H), 4.04 (q, 1H, J=6i Hz), 3.95-3Λ6 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H. J=10.4. 5.3 Hz), 3.53 (dd. 1H, J=10.4,7.9 HzX 3.24 (s, 3H). 3.16-3.07 (m, 1H). 1.26 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.18 (t 3H, J=7.1 Hz). 290 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) 5:12.86 (br s, 1H). 8.56 (s. 1H), 7.70 (s. 1H). 7.37-7.31 (m. 2H>, 7.19-7.12 (m. 2H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.21 (a. 2H), 4.19-4.07 (m. 2H). 3.86-3.70 (m, 6H>, 2.03 (s, 3H), 1.17 (d, 3K J = 0.5 Hz), 1.10 (d, 3H, J=6.5 Hz). 291 CH, HCI Ή-NMR (DMSO-d^ ¢: 12.53 (br s. 1H)r 8.98 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H). 7.21-7.16 On, 2H>, 4.65 (d. 1H. J=13.5 Hz). 4.47 (a, 2H). 4.35 (dd. 1H, J=13.5, 3Λ Hz), 3.92-3.84 <m. 2H), 3J24-3.16 (m, 1H). 1.72-1.66 <m. 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1^0 (t, 3H, J=7.3 Hz), 0.92 (t, 3H. J=7.5 Hz). 205 322824 201139437 編號 結構式 鹽 1H-NMR 292 HCI >H-NMR (DMSO-d,) <5:12.40 (br s. 1 Η). 8.52 (s, 1H), 8.09-8.05 (m. 1H), 7.65 (s. 1H). 7.34-7^9 〇n. 2H). 7.t6-7.10 (m. 2H), 4.67 (d, 1H, J=13.5 Hz). 4.37 (d. 1H, J=13.5 Ηζλ 4.19 (s, 2H). 3.76-3.68 (m. 1H), 3.38-3.29 (m. 1H). 2.54 (d. 3H. J=4.4 Hz), 1.65 (s, 3H), 1.51 (t 3H. J=7.1 Hz). 293 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) <S: 12.40 (br s. 1H), 8.68 (s. 1H), 7.βδ (s. 1H), 7.34-7.30 (m, 2H). 7.16-7.11 On, 2H)f 4.86 (d. 1K J=14.1 Hz), 4.46 (d, 1K J=14.1 Hz), 4.19 (s. 2H). 3.78-3.69 Cm, 1H). 3.18-3.09 (m, 1H), 2.99 (br sr 6H). 1.71 (s, 3H), 1.t9 Ct 3H, J=7.1 Ηζλ 294 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) <5:12.42 (br s, 1H). 8.69 (s. 1H), 7.65 (s, 1H). 7.34-7.29 (m, 2H), 7.16-7.11 (m. 2H), 4.86 (d. 1H, J=13.9 Hz), 4.46 (d. 1H, J=13.9 Hz). 4.30-4.03 (ro, 1H). 4.19 (s, 2H), 178-3.68 (m, 2H), 3.46-3.17 (m, 3H). 1.98-1.78 (m. 4H), 1.73 (s, 3HX 1.17 (t. 3H, J=7.1 HzX 295 HCI 1H-NMR (DMSO-dj) d: 12.46 (br s, ΙΗλ 8.84 (s, 7.43-7^9 On, 2H), 7.20-7.15 (m. 2H), 4.68 (d, 1H. Ji=13.5 Hz), 4.46 (s, 2H). 4.36 (dd. 1H, J=13.5. 3.7 Hz), 4.08-4.00 (m, 2H>, 3.49 (dd, 1H. J=10^, 3.9 Hz), 3.41 (dd. 1H, J=10.2, 7.0 HzX 3.17 (s, 3H), 1.77-1.59 (in, 4H), 0.90 (t, 3H. J=7.3 Hz), 0.85 (t, 3K J=7.3 Hz). 206 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 296 HCI 'H-NMR (DMSO-de) <5:13.19 (br- s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.43-7.38 (m. 2H), 7.21-7.16 (m, 2H). 4.47 (s. 2H), 3.86-3.76 (m. 3H), 3.70 (d, 1H, J=10.4 Hz). 3.63-3.45 〇n, 4H>, 3.35-3.33 (m, 2H)t 3.11 (s, 3H), 1.64(s,3HX 1.17 (t, 3H J=7.2 Ht). 297 HCI 'H-NMR (DMSO-de) d: 13^1 (br s, 1H). 8.71 (s, 1H), 7.42-7.38 Cm. 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 4.47 (s. 2H), 3.80-3.63 (m. 4H>, 3.51-3.44 Cm. 2H), 3.35-3.33 (m. 2H), 3.12 Cs, 3H), 2.95-2.90 Cm, 1H). 1.62 (s,3H), 0.93-0.76 Cm, 4HX 298 Vn HCI ^NMR (DMSO-de) <5:12.51 (br s. 1H), 8.93 (s. 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7^1-7.16 (m, 2H), 4.91 (q, 1H. J=6.8 Hz), 4.48 (s, 2H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.52 (άά. 1H, J=10.3, 5SL Hz), 3.46 (d«t 1H, J=10.3, 6.5 Hz). 3.22 (s, 3H), 3^0-3.13 Cm. 1H). 1.42 (d, 3H. J=6.6 Hd, 1.19 (t. 3H, J=7.1 Hz). 299 MS HCI Ή-NMR (DMSO-d,) 5:12.48 (br s. 1H). 8.95 (s. 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7^1-7.16 (m, 2H), 4.95 (q, 1H. J=6.5 Hz), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.07-4.04 (m. 1H). 3.50 (dd. 1H. J=10.5.4.1 Hz), 3.38 (dd. 1H, J=10.5, 7.9 Hz), 3^2 (s, 3H), 1.39 (4, 3K J=6-8 Hz), 1Λ9 (d, 3H, J=5.0 Hz), 121 (d, 3H, J=5.0 Hz). 207 322824 201139437 編號 結構式 鹽 Ή-NMR 300 HCI ’H-NMR (DMSO-de) d: 12*50 〇>r 民 1H). 8.82 (s. 1H). 7.39 (dd 1H. J=15.3, 8.7 Hz), 7^2-7.16 (m. 1Ηλ 7.02 ftd. 1H, J=8.7, 2.4 Hz), 4.63 (d, 1H J=13.3 Hz), 4.42 (dd. 1H. J=13.3, 4.3 Hz), 4.17-4.13 (m. 1H). 3.87 (td, 1H, J=14.0, 7.1 Hz). 3.56-3.49 (m. ZH). 3.40 (% 2H vJ=7.5 Hz), 3.32-3^5 (m. 1H). 3.22 (s, 3H). 3.09 (t. 2H, J=7.5 Ηζλ 1Λ1 (t 3H, J=7.1 Hz). 301 HCI ^NMR (DMSO-d*) 6:12.61 (br s. 1H). 8.78 (s, 1H). 7.42-7.39 (m, 2H), 7^0-7.16 <m. 2H). 4.51 (s. 2H). 4Λ7 (s. 2H). 3.65-3.53 (m. 6H), 3.26 (s. 6H), 1.19 (t. 3H, J=7.1 Hz). 302 Μ-" HCI 1H-NMR (DMSO-d,) <J: 12.75 (br s, 1H), 8.80 Cs. 1H). 7.43-7.38 (m, 2H). 7JI1-7.1S (m. 2H), 4.99-4.95 On, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.99-3.84 (m, 3H), 3.63 (Λ1, 1H. J=10.3,5.7 Hz), 3.57 (d4 1H, J=10.3. 7.7 Ηζλ 3.24 (β, 3H). 1.22 (dl 3H. J=7.0 Hz). 1.08-1 Ό0 <m, 1H). 0.61-0.55 (m, 1H). 0.47-0.36 (m, 2H). 0^3-0.18 (m, 1H). 303 HCI »H-NMR (DMSO-di,) : 12.50 (br s, 1H). 8.97 (st 1H), 7.43-7.39 On, 2H), 7^1-7.16 (m. 2H). 4.69 (d, 1H, J=13.3 Hz). 4.48 (a. 2H). 4.38 (dd, t H, J=13.3, 3.4 Hz), 3.95-3.93 (m. 1H). 3.69 (dd. 1H. J=13.9. 7.1 Hz). 3.16 (dd, 1H, J=13.9 12. Hz). 1.79-1.72 (m, 1H), 1.48-1.40 (m, 1H). 1.19-1.12 On. 1H). 0^3 (t, 3K J=7.4 Hz), 0.55-0.48 (m, ZH), 0.42-0.37 (m. 1H). 0.34-0.30 (m, 1H). 208 322824 201139437 編號 結構式 鹽 'H-NMR 304 MS： HCI ^-NMR(DMSO-de) δ： 12.48 (br s. 1H), 8.95 (s, 1H), 7.42-7.38 (m. 2H). 7^1-7.16 (in, 2H). 4.95 (q, 1H, J=6.5 Hz). 4.58-4.51 (m, 1H). 4.46 (s. 2H), 4.07-4.04 On. 1H). 3.50 (dd, 1H, J=10.5, 4.1 Hz). 3.36 (dd, 1H, J=10.5, 7.9 Hz), 3J22 (s, 3H), 1.39 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1.29 (d. 3K J=5.〇 Ηζλ 1^7 (d, 3H, J=5.0Hz〇. 305 b HCI 'H^NMR (DMSO-d,,) 5:1Z51 (br s, 1H). 8.93 (s, 1H). 7.42-7.38 (m. 2H). 7.21-7.16 (m, 2H). 4.91 (<». 1H. J=6.8 Hz). 4.48 (s. 2H). 4.04-3.95 (tn. 2H), 3.52 (dd, 1H, J=10.3, 5.2 Hz), 3.46 (dd, 1H. ^=10.3, 6.5 HzX 3.22 (β, 3H). 3.20-3.13 (m. 1H). 1.42 (d. 3H. J=6.8 Hz). 1.l9(t,3H, J=7.1 Hz). 30β HCI Ή-NMR (DMSO-d,) (5:12.70 (br s. 1H)r 8.86 (s. 1H). 7.44-7.38 Cm, ZH). 7.22-7.15 (m, 2H), 4.80 (d, 1H. J = 14.0 Hz), 4.49 (d, 1H. J = 14.0 Ηζλ 4.47 (s. 2H), 4.11-3.06 (m. 4H). 3.60 (sep. 1H. J = 6.6 Ηζλ 5L08-1.63 (m, 4H), 1.73 (β. 3H), 1.46 (d. 3H, J = 8.6 Hz), 1.43 («1, 3H, J = 6.6 Hz). 307 HCI MMR (DMSO-d^ 5:12.65 (brs,1H), 8.74(s. 1H>. 8.31 (t. 1H. J = 5.5 Hz), 7.44-7.38 On, 2HX 7^2-7.15 (m, 2H), 4.58 (d, 1K J = 13.5 Ηζλ 4.48 (4,1H, J = 13.5 Hz), 4.47 (β, ZH), 3.53 (sep, 1H. J = 6.6 Hz), 3.20-3i)9 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.4B (d, 3H. J = 6.8 Hr), 1.41 (d, 3H, J = R6 Hz). 1.01 (t 3H. J = 7_2Hz). 209 322824 201139437
編號 結構式 鹽 Ή-NMR 308 HCI 'H-NMR (DMSO-dg) 5:12.68 (br s, 1 Η). 8.74 (s. 1Η), 8.11 (d. tH, J = 7.7 Hz). 7.45-7.38 (m, 2H). 7.22-7.15 (m, 2H), 4.61 (d, 1H, J = 14.0 Hz). 4.49 (d. 1H, J = 14.0 Hz). 4.47 (s. 2H). 3.91 (sep, 1H, J = 6.8 Hz), 3.48 (sep, 1H, J = 6.6 Hz), 1.55 (s, 3H), 1.51 (dr 3H, J = 6.6 Hz), 1.41 (d. 3H. J = 6.8 Hz). 1.09 (d, 3H, J = β.6 Hz), 1.06 (d, 3H, J = 6.6 Hz). 309 HCI 'H-NMR (DMSO-dg) d: 12.75 (br s. 1H), 8.75 (s, 1H), 7.77 (s. 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.22-7.15 〇n. 2H)t 4.67 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 4.49 (d. 1H. J = 13.5 Hz), 4.47 (a, 2H). 3.40 (sep. 1H, J = β.7 Hz), 1.54 (4, 3H, J = 6.7 Hz). 1.50 (s, 3H), 1.41 (d, 3K J = 6.7 Hz). 1^9 (sr 9H). 310 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) 5:12.66 (br s, 1H), 8.85 (a. 1H). 7.44-7.38 (m. 2H). 7.22-7.15 (m, 2H), 4.68-3.76 (m, 4H), 4.64 (d, 1H, J = 13.9 Hz). 4.47 (s, 2H), 4.46 (d. 1H, J = 13.9 Hz). 3.69 (sep, 1H. J = 6.7 Hz), 2.28-Z15 On. 2H), 1.86 (s, 3H), 1.44 (d, 3H. J = 6.7 Hz). 1.43 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 311 HCI Ή-NMR (DMSO-cU <5: 1Z67 (br a, 1H). 8.81 (s. 1H), 7.45-7.38 On. 2HX 7^2-7.15 (m. 2H). 4.71 (d. 1H. J = 14.0 Hz), 4.58 (d. 1H, J = H.0 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.75-3.40 (m, 9H). 1.66 (s, 3H). 1.53 Cd, 3H, J =6.6 Hz). 1.42 (d 3H, J = 6.6 Hz). 210 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 312 h HC! 1H-NMR (DMSO-d,) <5:13.99 Cbr s, 1H). 1Z50 (br 8,1H), 8.83 (sr 1H), 7.45-7.37 (m. 2H). 7^3-7.13 (m, 2H), 4.78 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 4.49 (d. 1H, J = 14.0 Hz), 4.47 (s, 2H). 3.85 (sep, 1H, J = 6J Hz). 1.66 (s, 3HJ, 149 (d, 3H. J = 6.8 Hz). 1.45 (d. 3H,. J = 6.8 Hr). 313 HCI Ή-NMR (DMSO-dB) 5:12.88 (br s. 1H). 8.55 (s. 1H). 7.45-7.38 (m. 2H). 7^2-7.15 (m. 2H), 4.48 (s. 2H). (d. 1H, J = 14.0 Hz). 3.96 (d. 1H. J = U.0 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.91 (s, 6H), 1.98 (s, 3H). 314 HCI 'H-NMR (DMSO-d,) 5:12.75 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H). 7.69 (s. 1H). 7.36-7.30 (m, 2H). 7.18-7.11 (m. 2H), 4Λ1 (s, 2H), 4i>0 (d. 1H, J = 13.9 Hz). 3.91 (d. 1H, J = 13.9 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 6H), 1.92 Cs, 3H). 315 HCI Ή-NMR (DMSO-d*) 5: 1Z70 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.44-7.38 〇π, 2H), 7^2-7.16 (m. ZH), 4.80 (d, 1H. J = 13.9 Hz), 4.53 (d. 1H, J = 13.9 Hz). 4.47 (s, 2H), 3.45 (sep. 1H, J = 6.6 Hz). 3.08 (s. 6H). 1.85 (s. 3H), 1.49 (d. 3H, J = 6.6 Hz), 1.42 (d, 3H, J = 6.6 Hz). 211 322824 201139437 編號 結構式 rr*a 鹽 ^NMR 316 k HCI Ή-NMR (DMSO-d,) δ: 12.79 (br s. 1H). 8.80 (s, 1H). 7.45-7.39 (m, 2H). 7.23-7.15 (m. 2H). 5.06-4.97 Cm. 1H), 4.48 (s, 2H). 3.94-3Λ1 (m, 2H). 3.90-3.80 (m, 1H), 3.72-3.58 (m. ZH). 126 (s, 3HX 1J23 (A 3H. J = 6Λ Hz), 1.18-1.07 Cm, 1H), 0.66-0.57 (m, 1H), 0.50-0.37 (m, 2H). 0.31-ΟΛΟ 〇nt1H). 317 HCI Ή-NMR (DMSO-de) 6 12.48 (br s. 1H). 8.84 (s, 1HX 7.44-7.36 <m. 1H). 7.23-7.15 (m, 1H). 7.06-6.98 (m, 1H). 4.66 (dd, 1H, J = 13.0.1.4 Hz). 4.48 (sep, 1H. J = 6.8 HzX 4.35 (dd. 1H. J = 13.6» 3.6 Hz), «4-4.17 (m. 1H). 3.50 (dd. 1H. J = 10.4. A2 Hz), 3.44-3.37 (m, 3H). 3.22 (s, 3H), 3.09 (t, 2H, J = 7.5 HrX 1.30 (d. 3K J = 6.8 Hz), 1.29 (d, 3H. J =8.8 Hz). 318 HCI Ή-NMR (DMSO-d,) δ: 12.71 (br β. 1H). 8.76 (e. 1H). 7.44-7.37 (m, 2H). 7^2-7.15 (tn, 2H). 4.55 (d, 1H, J = 13.5 Hz). 4.47 (s, 2HX 4.31 (d, 1H. J = 13.5 HzX 3.71-3.59 On, 1H), 3.56-3.42 (m, 3H), 3^1 Cs, 3H). 1.37 (s. 3H). 1^0 (t 3H. J = 7.1 Hz). 319 HCI 'H-NMR (DMSO-de) 5 ： 12.63 (br β. 1H). 8.77 (s, 1H), 7.58-7.48 (m. 1H). 7.33-7.25 (m, 1H). 7.16-7.08 (iti, 1H), 4.52 (s, 2H). 4.49 <sf 2HX 3.63 (d, 2H, J = 10.β Hz), 3.58 (q, 2H, J = 7.1 HzX 3.54 (d* 2K J = 10·β Hz). 3*26 (¾ 6H), 1.19 (t 3Η» J = 7.1 Hz). 212 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 320 HCI 'H-NMR (DMSO-d^ δ: 12.74 (br s. 1H), 8.74 (s. 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.22-7.14 (m. 2H>, 4.50 (s. 2H). 4.47 (s. 2H). 3.94 (sep. 1H. J = 6.8 Hz), 3.66 (d. 2H, J = 10.6 Hz). 3.51 (d, 2H. J = 10.6 Hz). 3J27 (s. 6H). 1.45 (d. 6K J = 6.6 Hz). 321 HCI ^-NMR (DMSO-d,) <5:1Z71 (br s. 1H), 8.83 (s. 1H). 7.58-7.50 (tn, 1H), 7.33-7.26 (m. 1H), 7.15-7.08 (m. 1H), 4.80 (d. 1H. J = 14.Q Hz). 4.54 (d. 1H. J = 14.0 Hz), 4.49 (s, 2H), 3.45 (sep, 1H. J = 6.7 Hz), 3.07 (s. 6H), 1.65 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 1.42 (d. 3H, J = 6.7 Hz). 322 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) 5:13^5 (br s, 1H), 8.71 (s, 1HX 7.44-7.38 (m. 2H), 7^2-7.15 (m. 2H). 4.79 (sep, 1H, J = 6.8 Hz), 4.47 (a. 2H), 3.80-3.73 (m, 2H). 3.71-3.64 (m. 2H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.37-3.31 On. 2H). 3.11 (s, 3H), 1.65 (s. 3H). 1.18 (d, 3H, J = 6Λ Hz). 1.18 (d. 3H. J = 6.8 Hz). 323 HC! Ή-NMR (DMSO-dj) ά: 12.69 (br s. 1H). 8.73 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H). 7^3-7.15 (m, 2H), 4.55 (d. 1H. J = 115 Hz), 4.47 (s, 2H). 4.31 (d. 1H. J = 13.5 Hz). 3.71-3.46 (m. 4H). 3.46-3.42 On. 2H>. 3.29-3^4 (m, 2H), 3.07 (s. 3H), 1.37 (s, 3H). 1J20 (t,3H, J = 7.1 Hz). 213 322824 201139437 編號 結構式 鹽 1H-NMR 324 HCI ^-NMR (DMSO-de) δ: 1Z52 (br 8.1H), 8.91 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7^2-7.14 (m. 2H), 4.82 (d. 1H, J = 13.5 HzX 4.47 (s, 2H). 4.35 (sep. 1H, J = 8.8 Hz). 4.30 (dd. 1H. J = 13.5.4.5 Hz). 4.01-3.96 (m, 1H). 3.64-3.55 (m, 1H), 3.05 Cs, 3H). 1.35 (d. 3H, J = 6.8 Hz), 1.33 (d, 3H, J = 6.8 Hz). 1.19 (d. 3H, J = 6.2 Hz). 325 HC1 'H-NMR (DMSO-d,) <5:12.64 0>r s, 1 Η). 8Λ3 (a, 1H). 7.44-7.35 (m, 1H), 7.23-7.15 On, 1H), 7.05-6.98 (m. 1H), 4.50-4.37 (m, 2Ηλ 4.16-4.07 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.40 (t. 2H, J = 7.5 Hz), 3.30-3.19 (ra. 1H), 3.10 (t, 2H, J = 7.5 HzX 12A (d. 3H, J = 6.6 Hz). 1^0 (t, 3H, J = 7.2 Hz). 326 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) δ: 12.50 (br 8.1H). 8.91 (s. 1H), 7.44-7.37 (m. 2H). Ί2Ζ-ΊΛΈ (m, 2H). 4.80 (d, 1H, J = U5 Hz). 4.47 (s. 2H), 4.36 (dd, 1H. J = 13.5,4.B Hz), 4.00-3.87 (m. 2H), 3.66-3.58 (m, 1H). 3.31-3.18 (m, 1H). 3.08 (s, 3H), 1.21 (t, 3H. J = 7.1 Hz), 1.16 (d. 3Hf J = 8.4 Hz). 327 —V-N 0¾ HCI Ή-NMR (DMSO-d,) <5:12.42 (br s. 1H), 8.78 (st 1H), 7.67 (s. 1H), 7.36-7.30 (m. 2H), 7.19-7.11 On, 2H), 4.61 (d. 1H, J = 13Λ Hz), 4.33 (dd, 1H. J = 13.2, 3.7 Hz). 4.20 (s, 2H), 3.95-3.83 (m. 1H). 3.88-3 JO (m, 1H). 3.22-3.11 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H). 1.50-1.36 (m, 1H), 1.20 (t 3K J = 12 Hz), 0.91 (1; 3H. J = 7.4 Hz). 214 322824 201139437 編號 結構式 鹽 Ή-NMR 328 Η HCI Ή-NMR (DMSO-d^ <5:12.62 (br s. 1H). 8.84 (s. 1H). 7.45-7.37 (tn, 2H). 7.23-7.14 On. 2H), 4.49-4.35 (m. 2H), 4.47 (s, 2H). 4.15-4.07 (m. 1H), 3.87-3.75 (m. 1H), 3.31-^.18 On. 1H)t 1^6-1.14 (m, 6H). 329 HCI 1H-NMR (DMSO-de) d: 12.33 (br s. 1H), 8.82 Cs. 1H). 7.67 (s, 1H), 7.37-7.30 On. 2H\ 7.18-7.11 (m. 2H). 4.71 (d, 1H, J = 13.9 Hz). 4.32 (dd, 1H. J = 13.9. 4.4 Hz), 4J20 (s. 2H). 4.07-3.94 (m, 1H>. 3.75-3.69 (tn. 1H), 3.16-3.04 <m, 1H). 1.97-1.85 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.78 (d, 3H. J = 6.8 Hz). 330 HCI 1H-NMR (DMSO-d,) d: 12.52 (br s, 1HX 8.66 (s. 1H), 7.67 (s. 1H), 7.37-7.30 (m, 2H)t 7.19-7.11 (m. 2H). 4.46-4.33 (m, 2H), 4^0 (s, 2Ηλ 4.14-4.04 (m, 1HX 3.86-3.75 (m, 1H), 3^9-3.18 (m. 1H). 1.22 (d, 3H, J = β.β Hz). 1.19 (t, 3H, J = Hz). 331 HCI ^NMR (DMSCHd,) 5:12.68 (br s. 1H). 8.83 (s, 1H), 7.44-7.38 (τη, 2H). 7^2-7.15 Cm. 2H), 4.77 (d, 1H, J = 13.7 Hz). 4.55 (d, 1H, J = 13.7 Hz). 4.47 (s, 2H\ 4.16-3.03 (m, 5HX 3.44 (sep. 1H, J = 6.6 HzX 1.63 (s, 3H). 1.49 (d. 3H, J = 6.6 Hz), 1.42 (4 3H. J =6.6 Hz), 1.09-1.00 (m, 3H). 215 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 332 i'r^ 、叫 HCI Ή-NMR (DMSO-d„) : 12.50 (br s, 1H)t 8.95 (a. 1H). 7.44-7.3B (m. 2H), 7.22-7.15 (m, ZH), 4.69 (dd, 1H J = 14.0,1.5 Hz). 4.47 (s, 2H). 4.39 (dd, 1H, J = 14.0,4.2 HzX 4.04-3.98 (m. 1H). 3.97-3.92 (m. 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H). 3.18 (s, 3H). 1.19 (t, 3Hf J = Hz). 1.10 (d. 3H. J = 6^. HzX 333 ^CH, HCI 1H-NMR (DMS〇-de) <5: 8.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H). 7.36-7.30 On. 2H). 7.18-7.11 (m. 2H). 4.64 (dd, 1H. J = 13.6,1.5 Hz). 4.37 (dd, 1H, J = 13.8. 4.0 Hz). 4.20 (s. 2H). 4.06-3.97 (m. 1H). 3.95-3.90 (m, 1H), 3.51-3.40 (in. 1H), 357-3.19 (m. 1H). 3.19 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.08 (d 3H, J = 6.4 Hz). 334 h HCI 'H-NMR (DMSO-dj) δ: 12.47 (br s, 1HX 8.98 (s. 1H). 7.44-7.38 (m. 2H). 7^2-7.15 (m, 2H). 4.68 (dd. 1H, J = 13.9.1.3 Hz). 4.47 (s, 2H). 4^5 (dd, 1H, J = 13.9,3.5 Hz), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.98-3.93 (m. 1H), 3.41 (ββρ, 1H, J = 6.7 Hz). 3.24 (a, 3H), 1.39 (d, 3H, J = β.7 Hz), 1M (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.02 (d, 3H, J = 6.3 HzX 335 HCI 'H-NMR-CDMSO-tl,) <5:12.85 (br s. 1H). 8.54 (s, 1H), 7.58-7.50 On. 1H), 7.33-7^5 (m, 1H). 7.15-7.08 On, 1Ηλ 4.49 (s, 2H). \£\ (d. 1H, J = 13.9 Hz). 3.97 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.07 (s, 3H). 2.91 {s, 6H), 1.97 (s, 3H). 216 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 336 HCI Ή-NMR (DMSO-de) δ: 12.75 (br s, 1H). 8.46 (s, 1H), 7.69 (s. 1H). 7.50-7.42 (m, 1H). 7J29-7J21 (m, 1H), 7.11-7.05 (m. 1H), 422 Cs. 2H). 4.21 (d. 1H, J =14.0 Hz), 3.93 (d, 1H, J = 14.0 Hz). 3.07 (s. 3HX 2.8S (s, 6H). 1.93 (s, 3H). 337 HCI 'H-NMR (DMSO-d.) 5 ： 12.86 (br s, 1H), 8.83 (s. 1H). 7.45-7.39 (πν 2H). 7.23-7.16 (m, 2H). 5.02-^.94 On. 1H), 4.47 (s, 2H), 4.4〇-4i9 (m, 1H), 3.83-3.56 (m. 4Ηλ 3^6 (s. 3H), 1.64-1.43 (m, 4H). 0.92-0.78 (m. 6HX 217 322824 201139437
编號 結構式 鹽 "h-nmr 338 HCI 1H-NMR (DMSO-de) 5： 12.83 (br s, 1H). 8.92 (s# 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.21-7.16 (mt 2H), 4.78 (quint 1H, J = 6.9 Hz), 4.71 (dddf 1H, J = 6.4, 4.0, 1.6 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.87 (dd, 1H, J = 13.7,1.6 Hz), 3.78 (del, 1H, J = 13.7,4.0 Hz), 3.58 (dq, 1H. J = 6.4,6.0 Hr), 3.22 (s, 3H), 1.19 (d, 3H( J = 6.9 Hz). 1.17 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 6.0 Hz). 339 1H-NMR (DMSO-de) δ: 8.21 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.20-7.16 (mf 2H), 4.85 (quint, 1H, J = 6.6 Hz), 4.71-4.65 (m, 1H)f 4.41 (s, 2H), 3.58-3.53 (m, 3H)( 3.48-3.44 (m, 1H), 3.24 (s, 3H). 1.09 (d, 6H, J = 6.6 Hz). 340 .?人 CH, HC! 1H-NMR (DMSO-de) δ： 12.82 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H)t 7.21-7.17 (m, 2H), 4.77 (sep, 1H, J = 6.6 Hz), 4.65 (ddd. 1H, J = 8.2,4.1, 0.9 Hz), 4.47 (s. 2H). 3.86 (del, 1H, J = 14.0,4.1 Hz), 3·7β (dd, 1H，J = 14.0· 0.9 Hz), 3.52 (dq, 1H, J = 8.2. 6.2 Hz), 3.03 (s, 3H)f 1.21 (d, 3H, J = 62 Hz), 1.20 (d, 3H. J = 6.6 Hz), 1.17 (d. 3H. J = 6.6 Hz). 341 h N』 、CH, HCI 1H-NMR (DMSOnde) δ: 8.95 (8,1H)t 7.43-7.38 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.68 (del, 1H, J = 13.8,1.5 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H, J = 13.8, 3.9 Hz), 4.10 (quint, 1H, J = 6.6 Hz), 3.96 (ddd, 1H, J = 6.8· 3.9,1.5 Hz), 3.41 (dq· 1H, J = 6.6, 6·4 Hz), 3.24 (S, 3H). 1.39 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.34 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.02 (d, 3H( J = 6.4 Hz). 342 F\ OH O CH. 人 'N，N o 人 CHj HCI 1H^IMR (DMSOde) δ: 12.B3 (br s, 1H), 8J2 (sf 1H). 7.45-7.41 (m, 3H), 7.22-7.17 (m, 2H), 4.77 (quint 1H, J = 6.B Hz), 4.60 (ddd, 1H, J = 8.4f 4.2, 0.9 Hz), 4.47 (s, 2H)f 3.88 (dd, 1H, J -14.3,4.2 Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 14.3,0.9 Hz), 3.56 (dq( 1H, J = 8.4,6.2 Hz), 3.41 (dq, 1H, J = 9.5,7.1 Hz), 2.91 (dq, 1H, J = 9.5,7.1 Hz), 1.22 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.20 (d, 3H, J =* 6.0 Hz)t 1.17 (d, 3H, J = 6.8 Hr), 0.75 ft 3H, J = 7.1 Hz). 218 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 343 F\ OH 0 CH, O °yVS^ch· Μχ^νΛ CH, HC1 1H-NMR (DMSO-de) δ： 8.85 (s. 1H)( 7.43-7.39 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H)t 4.66 (dd, 1H, J = 12.4,1.5 Hz), 4.48 (sep, 1H. J = 6.6 Hz). 4.47 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H, J = 13.2,3.7 Hz), 4.20-4.16 (mf 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 10.5,4.1 Hz), 3.45-3.30 (m( 3H), 1.30 (d, 3H. J = 6.6 Hz), 1 (d. 3Ht J * 6.6 Hz), 0.98 (t, 3Hf J = 6.9 Hz). 344 OH 0 »4, 又 H， 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.81 (s, 1H), 8.B0 (s, 1H), 7.44-7.39 (m. 2H), 7.22-7.16 (m, 2H). 4.9W.95 (m, 1H). 4.77 (sep, 1H, J = 67 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.84 (dd, 1H, J = 13.7, 3.9 Hz), 3.75 (dd, 1H, J * 13.9,1.6 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 10.2, 6.0 Hz). 3.57 (del, 1H, J = 10.2t 7.7 Hz), 3.25 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 345 1H-NMR (DMSO-de) δ： 8.10 {s, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.20-7.14 (m. 2H), 4.83 (quint 1H, J = 6.7 Hz), 4.62-4.57 (m, 1H). 4.38 (s, 2H), 3.57-3.44 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 1.05 (d, 6H, J = 6.7 Hz). 346 N^N °^ch, 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.44 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.25-4.14 (mt 1H), 3.53-3.34 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.30 (d, 3H. J = 6.3 Hz), 1.28 (d, 3H( J = 6.3 Hz). 347 V-，N 、 ^-NMR (DMSOde) δ: 8.02 (br s, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H). 7.21-7.13 (m, 2H), 4.73-4.59 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.34-4.22 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.30-3.05 (m. 2H)f 3.24 (st 3H)( 1.13 (d, 3H, J = 7.0 Hz). 1.08 (d, 3H, J = 7.0 Hz). 219 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 348 OH 0 CH, HCI 1H-NMR (DMSO-de) β: 12.81 (brs, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.47-7.37 (m. 2H)( 7.23-7.14 (m, 2H), 4.83-4.71 (mf 1H)( 4.63-4.60 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.88 (dd, 1H. J * 14.1.37 Hz), 3.81-371 (m, 1H), 3.56-3.47 (m. 1H)f 3.03 (s, 3H), 1.24-1.13 (m, 9H). 349 F\ OH O CH, N ^CH, HCI 1H-NMR (DMSO-de) 6:12.52 (st 1H), 8.90 (s, 1H), 7.40 (dd, 2H. J = 8.¾ 5.6 Hz). 7.17 (dd. 2H, J = 8.3. 8.4 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.3W.27 (m, 2H). 3.9Θ (s, 1H), 3.62-3.56 (m. 1H). 3.04 (s. 3H), 1.33 (t, 6HP J = 6.0 Hz), 1.18 (dt 3H, J=7.0 Hz). 350 ^ c，,ch> HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.80 (s, 1H)t 8.91 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.78 (quint 1H, J - 6.9 Hr), 4.70 (dd, 1H, J = 6.4,4.2 Hz), 4.47 (s, 2H). 3.86 (d. 1H, J = 13.7 Hz), 3.77 (dd. 1Η» J = 13.7,4.2 Hz), 3.58 (dq, 1H, J = 6.4( 6.0 Hz)t 3.21 (s, 3H). 1.19 (d. 3H, J = 6.9 Hz). 1.17 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.02 (d, 3H( J = 6.0 Hz). 351 F\ OH 0 CH, ο Ha 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.71 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.50-4.38 (m( 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H, J = 11.1, 3.7 Hz), 3.53 (dd. 1H, J = 111, 3.9 Hz), 3.27 (q, 2Hf J * 7.4 Hz). 1.75 (d. 3H. J = 6.5 Hz), 1.32 (t, 6H. J = 7.0 Hz), 0.82 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 352 N-N 1H-NMR (DMSO-de) δ： 12.79 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.45-7.38 (m. 2H). 7.23-7.15 (m, 2H)( 5.32-5.23 (m, 1H), 4.81-4.65 (m, 2H)t 4.47 (sf 2H)( 3.86-3.64 (m, 3H), 3.60-3.51 (m, 1H)( 1.16 (d? 3Hf J = Θ.7 Hz), 1.15 (d, 3Hf J =6.7 Hz). 220 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 353 F\ OH Q CH_ Vn c“、叫 HCI 1H-NMR (DMSOde) δ: 12.77 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.23-7.14 (m. 2H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.49-4,37 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H). 3.11 (s, 3H), 1.75 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.32 (t, 6H. J = 6.5 Hz). 354 情 HBr 1H*NMR (DMSO-De) 6: 8.80 (3f 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.21-7.14 (mt 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.55-4.44 (m( 3H)f 4.33 (dd, 1H( J = 13.3, 3.6 Hz), 3.99-3.93 (mt 1H)( 3.56 (dd, 1H, J = 11.4, 3.7 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 11.4,8.1 Hz), 1.28 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 355 Fv OH 0 HCI 1H-NMR (DMSOde) δ: 12.78 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.22-7.14 (m. 2H), 4.47 (s, 2H). 4.34 (s, 2H), 3.55 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.36 (8. 6H>，1.19(t3H, J=7_1 Hz>· 356 h CH, HCI 1H-NMR (DMSO-de) 5: 12.76 (s. 1H), 8.77 (8,1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.71 (ddd, 1H( J = 8.0, 2.2, 2.0 Hz), 4.56 (quint, 1H. J = 6.9 Hr), 4.46 (s. 2H). 4.19-4.09 (m, 2H). 3.93 (dd. 1H, J = 11.7, 2.2 Hz), 3.45 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J=6.9 Hz)t 1.27 (d, 3H, J=6.9 Hz), 1.04 (d, 3Ht J = 6.5 Hz). 357 V-N 、0 ^CH, HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ： 12.76 (3,1H), 8.80 (8,1H), 7.41 (tt, 2H, J = 8.7, 3.1 Hz), 7.18 (tt, 2H, J = 8.9, 2.5 Hz), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.06 (dd, 1H, J = 13.8,4.3 Hz), 3.73-3.67 (m( 2H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.49-3.27 (m, 3H), 1.63-1.53 (mt 2H), 1.01 (t, 3H. J = 7.0 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 0.2 Hz). 221 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 358 HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.90 (br sf 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45-7.37 (m. 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 5.28-5.18 (mt 1H)( 4.89-4.60 (m, 3H), 4.44 (s, 2H)t 3.9B-3.83 (m( 2H), 1.25 (df 3H, J = 6.7 Hz), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz). 359 V，N s、 HCI 1H-NMR (DMSCWe) δ： 12.88 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.20 (s. 1H), 7.46-7.37 (m, 2H). 7.24-7.14 (m, 2H), 5.48-5.38 (m, 1H), 5.37-5.19 (m, 2H), 4.84-4.72 (m, 1H), 4.45 (s, 2H). 3.96 (d, 2H( J = 3.0 Hz), 125 (d, 3Ht J = 6.7 Hz), 1,17 (d, 3H, J = 6.7 Hz)· 360 n-n 、s々〇 ck HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.85 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H)( 5.52-5.41 (m( 1H). 4.B1-4.71 (m, 1H), 4.47 (s, 2H)( 3.98-3.81 (m, 2H), 3.66 (d, 2H, J = 7.0 Hz)t 1.29 (s, 9H), 1.21 (df 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.5 Hz). 361 Vn 、〇八洱 HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.94 (s, 1H)t 8.80 (s, 1H)f 7.43-7.39 (m, 2H)( 7.21-7.15 (m, 2H), 4.8^4.85 (m, 1H). 4.47 (s, 2H)( 3.9S (dd, 1Ht J = 14.0,1.5 Hz)t 3.87 (dd, 1H. J = 14.0, 3.0 Hz), 3.70 (dd( 1 Hf J = 10.2,6.7 Hz), 3.62 (ddf 1Hf J = 10.2,7.5 Hz), 3.50-3.41 (mt 2H), 1.49 (8, 9H), 1.05 (t, 3H, J = 6.9 Hz). 362 F\ OH O Q 〇W^N—CH, HCI 'H-NMR (DMSO-de) δ： 8.80 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H)t 4.94-4.89 (mt 1H)f 4.47 (sf 2H)( 4.06 (dd, 1H, J - 13.6.4.3 Hz), 3.77-372 (m, 2H)f 3J0-3.46 (m, 5H), 3.38-3.31 (m, 3H)t 3.11 (S, 3H)f 1.60-1.52 (m, 2H)f 1.37-1.27 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz). 222 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 363 V^N HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.83 (br s, 1H)t 8.62 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.24-7.14 (m. 2H), 5.01-4.91 (br m, 1H), 4.77 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.47 (3, 2H), 3.88-3.54 (m, 4H), 3.41-3.24 (m. 2H), 1.41 (td, 2H, J = 13.9, 7.2 Hz). 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.74 (t, 3H, J = 7.2 Hz). 364 Vn HCI 'H-NMR (DMSO-de) δ: 12.83 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H)t 7.44-7.37 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.76 (sep, 1H. J = 7.0), 4.46 (s, 2H)t 3.8B-3.52 (m, 4H), 3.43-3.24 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.22-1.09 (m, 8H), 0.69 (t, 3H, J = 7.3 Hz). 365 \ OH 0 CH, N 、。^^CHj HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.B4 (br s, 1H). 8.83 (s, 1H). 7.46-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (m. 2H)t 4.94-4.71 (m, 2H), 4.47 (s. 2H), 3.85-3.45 (m, 5H), 1.21-1.12 (m, 6H)( 1.02 (d, 3Ht J = 6.0 Hz), 0.98 (d. 3H, J = 6.3 Hz). 366 \ OH 0 CH, 人 、N，N ^-NMR (DMSOde) δ: 12.77 (s, 1H)( 8.60 (s, 1H). 7.4S-7.38 (mt 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.91^1.83 (m, 1H)f 4.83-4.73 (m, 2H), 4.47 (s. 2H). 3.86 (dd, 1H. J = 14.1,3.5 Hz), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H)t 1.96-1.71 (m, 2H), 1.19 (d( 3Hr J = 7.0 Hz), 1.16 (d( 3Ht J = 6.7Hz). 367 h CH3 HCI 1H-NMR (OMSO-d〇) δ: 12.42 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.69-4.63 (m. 1H), 4.53-4.44 (mt 3H), 4.35 (dd, 1H, J = 13.3,4.0 Hz), 4.18-4.11 (m, 1H)» 3.55 (dd, 1H, J = 10.5,3.6 Hz), 3.48-3.39 (m, 2H). 1.30 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.28 (d. 3H. J = 6.9 H2)p 0.95-0.90 (m, 6H). 223 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 368 ho ^-NMR (DMSO-de) B: 8.78 (s. 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.74 (quint, 1H, J = 7.1 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.19 (8, 3H). 1.18 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.10 (s, 3H). 369 A V*N HCI 1H-NMR (DMSO^le) δ: 12.80 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.44-7.3B (m, 2H). 7.21-7,16 (m, 2H)( 4.95 (st 1H), 4.8M.73 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.B5 (dd. 1Hf J = 13.7t 4.0 Hz), 3.75 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.67 (dd, 1H, J = 10.3, 5.4 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 10.3, 7.7 Hz), 3.45 (dt, 1H, J = 11.4, 4.6 Hz). 3.34 (dt, 1H, J =11.4,4.8 Hz), 3.20-3.13 (m, 2H), 3.00 (s( 3H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.16 (dd, 6H, J = 6.9, 2.4 Hz). 370 HCI 1H-MMR (DMSO-de) 6:12.78 (br s, 1H), 8.72 (s. 1H), 7.46-7.38 (m. 2H), 7.24-7.15 (m, 2H). 4.91-4.81 (m, 1H), 4.B44.72 (m. 1H)f 4.47 (s, 2H), 3.89*3.65 (m, 2H}, 3.45·3·35 (m· 3_20>3.07 (m, 1H), 3.1B (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 1H)( 1.93-1.80 (m. 1H). 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (df 3Hr J = 6.7 Hz). 371 F\ OH 0 CH, 人 iJ-N HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ： 12.77 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 4.91-4.73 (m, 2H), 4.47 (s, 2H)( 3.90-3.63 (m, 2H), 3.5B-3.01 (m, AH)t ^11-1.79 (m, 2H), 1.19 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.16 (d, 3H. J = 7.2 Hz), 1.03 (t. 3H, J = 7.2 Hz). 372 \ OH 0 A N—N V〇^\^°>ss^CHi CH. HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.81 (br s, 1H), 8.B0 (s, 1H). 7.44-7.36 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.93-4.84 (m, 1H)t 4.47 (s, 2H), 4.04 (dd, 1H. J = 13.7, 4.0 Hz), 3.69 (dd, 1H, J = 10.5. 5.6 Hz), 3.66-3.59 (m, 2H). 3.53-3.32 (mt 5H)( 2.93-2.85 (m. 1H), 0.96-0.69 (m, 4H)f 0.93 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.90 (dt 3H, J=6.0 Hz). 224 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 373 Μ』 V〇^\^°'^chi HCI 1H-NMR (DMSCWb) δ: 12.83 (br s, 1H)t 8.80 (s, 1H), 7.44-7.38 (m. 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.77 (sepf 1Hf J = 6.9 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.B4 (dd, 1H, J = 13.7,4.0 Hz), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H( J = 10.3, 5.8 Hz)r 3.65 (dd, 1H( J = 10.3, 7.9 Hz), 3.54-3.32 (m, 5H), 1.17 (d, 3Hf J =6.9 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.92 (dt 3H, J = 6.0 Hz), 0.89 (d, 3Ht J = 6.0 Hz). 374 MS HO 1H-NMR (DMSO-de) δ: 8.89 (s. 1H), 7.70 (d, 1H, J =2.2 Hr), 7.45 (d, 1K J = 1.8 Hz). 7.44-7.39 (m, 2H). 7.22-7.16 (m, 2H), 6.20 (dd, 1H, J = 2.2,1.8 Hz), 4.8W.82 (m, 1H), 4.78 (quint, 1H. J = 7.1 Hz), 4.47 (3,2H), 4.26-4.14 (m. 2H)f 3.64 (dd( 1H( J = 13.6,3.6 Hz), 3.68 (dd, 1Hf J = 13.6. 0.9 Hz), 2.27-2.20 (m, 2H)( 1.1B (d, 3K J = 7.1 Hz), 1.14 (df 3H( J=7.1 H2). 375 \躍: HCI ^-NMR (DMSOde) δ： 13.19 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H)t 7.46-7.38 (m, 2H), 7.23-7.14 (m. 2H), 4.80-4.68 (m, 1H). 4.47 (s, 2H), 4.08 (d, 1Ht J = 14.1 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.93 (s( 6H), 2.61-Z11 (m, 2H), 1.19 (dt 3H. J * 7.0 Hz), 1.16 (dt 3H, J = 7.0 Hz), 0.91 (t 3H； J = 7.2 Hz). 376 CHj 0 HCI 1H-NMR (DMSOde) 5： 13.09 (br 3,1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (s, 1H). 7.38-7.28 (m, 2H). 7.19-7.10 (mf 2H)t 4.8CM.69 (mf 1H), 4.20 (s, 2H), 4.06 (d, 1Hf J =14.1 Hz), 3.78 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.91 (s, 6H), 2.47-2.07 (m, 2H), 1.22-1.12 (m, 6H). 0.87 (t, 3H. J = 7.2Hz). 377 \ OH 0 CH, HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.78 (br s, 1H)f 8.96 (s, 1H)t 7.43-7.40 (mt 2H)t 7.21-7.16 (m, 2H), 4.67-4.80 (m, 1H), 4.80 (quint 1H( J = 6.6 Hz)f 4.47 (3, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 3.87-3.B2 (m, 1H). 3.76-3.73 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 1.95 (dt, 2H, J =7.1, 7.9 Hr)t 1.22 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.6 Hz). 225 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 37B HCI 1H-NMR (DMSO-de) 6:12.75 (br s, 1H). 8.75 (s, 1H), 7.44-7.40 (mf 2H), 7.21-7.16 (m. 2H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.78 (sep. 1H, J = 6.7 Hz). 4.47 (s, 2H), 3.85 (dd, 1H, J = 13.6, 3.6 Hz), 3.73 (dd, 1H, J = 13.6, 0.9 Hz), 3.53-3.48 (m, 1H)t 3.45-3.31 (m, 4H), 3.29-3.18 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d. 3H, J = 6.7 Hz). 379 F\ OH 0 CH. 人 HCI 1H-NMR(DMSO-de) Q: 12.78 (brs, 1H), 8.91 (s, 1H). 7.44-7.39 (m. 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.83-4.81 (m, 1H), 4.79 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.83 (dd, 1H, J = 13.B, 3.6 Hz), 3.72 (dd, 1H. J = 13.8,1.5 Hz), 3.35-3.22 (m. 2H)f 3.18 (st 3H), 1,81-171 (m. 1H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 1H). 1.18 (d, 3H. J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3Ht J = 6.7 Hz). 360 F\ OH 0 CH, HCI ^-NMR (DMSO-de) δ: 12.85 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H)t 7.46-7.39 (m% 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.92-4.83 (brm, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H)( 4.47 (s, 2H)f 3.85-3.62 (mt 4H)f 3.59-3.48 (m, 1H), 3.26-3.18 (m. 2H), 3.17 (a, 3H), 1.21-1.12 (m, 6H), 0.91 (d, 3H, J=6.5Hz). 381 HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.85 (br s. 1H)f 8.83 (s, 1H), 7.45-7.37 (mf 2H)r 7.23-7.15 (mf 2H)( 4.86-4.76 (br m( 1H), 4.47 (s, 2H), 4.02 (dd, 1H, J = 13.4,4.2 Hz). 3.77-3.58 (m, 3H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.26-3.19 (m. 2H), 3.18 (s. 3H), 2.93-2.84 (m, 1H). 0.92 (d, 3Hf J = 6.3 Hz). 0.91-0.70 (m, 4H). 382 F\ OH O CH, n-n HCI 1H-NMR (DMSOde) δ: 12.80 (s, 1H)( 8.71 (s, 1H)t 7.44-7.42 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.78 (quint, 1Ht J = Θ.9 Hz), 4.70 (dd, 1H, J = 9.0, 3.7 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.B7 (dd, 1H, J = 14.5. 3.7 Hz), 3.74 (d. 1H( J = 14.5 Hz), 3.32 (ddd. 1H, J = 9.0, 3.8, 6.0 Hz), 2.96 (s, 3H)t 1.79-1.70 (m, 1H)( 1.54-1.43 (m, 1H)· 1.19 (dd, 6H, J = 10.9,6.9 Hz), 0.94 a 3H,J = 7.5Hz). 226 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 383 \ OH 0 CH, 人。A HCI 1H-NMR (DMSO-de) 5:12.88 (sF 1H), 7.44-7.40 (m, 2H)( 7.21-7.16 (mt 2H). 4.86-4.B2 (mt 1H). 4.77 (quint, 1H. J = 6.9 Hz), 4.47 (s, 2H). 3.83- 3.78 (m. 2H)f 3.47-3.42 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.53-1.47 (m, 1H)f 1.33-1.25 (m, 1H), 1.19 (d, 3H( J = 6.9 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.87 (t, 3H, J = 7,5 Hz). 3β4 F\ OH 0 A CH, HCI 'H-NMR (DMSOde) δ: 12.82 (br sf 1H). 8.81 (s, 1H)( 7.46-7.36 (mt 2H)t 7.23-7.15 (m, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.47 {s, 2H), 4.04 (dd, 1H, J = 13.2, 4.2 Hz), 3.75-3.57 (m, 3H), 3.39-3.25 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 1H), 0.93 (df 3H, J « 5.8 Hz), 0.91-0.67 (m, 4H). 385 (费 Y〇、CHi CHj HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.84 (br s, 1H)t 8.82 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H). 7.23-7.15 (m, 2H), 5.00-4.92 (br m, 1H). 4.B3-4.72 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.89-3.59 (m, 4H), 3.41-3.24 (mf 3H), 3.09 (s, 3H). 1.17 (d, 3H( J = 6.7 Hz), 1.15 (df 3H, J = 6.7 Hz), 0.93 (d, 3H( J = 6.3Hz). 386 F\ OH O CH, N 〇^CH, CH, HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ： 12.69 (br s, 1H). 8.56 (s( 1H)f 7.66 (s, 1H), 7.39-7.30 (mf 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 4.8M.71 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H)t 4.20 (s, 2H)f 3.86 (dd, 1H, J = 14.1, 4.2 Hz), 3.78-3.70 (m. 1H), 3.55-3.45 (m, 1H)( 3.02 (8, 3H), 1.23-1.14 (m, 9H). 3Β7 N <j>人珥 CH, HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.68 (br 8,1H), 8.74 (s. 1H)( 7.6B (s, 1H), 7,37-7.30 (m. 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 4.B4-4.73 (m( 1H)t 4.69-4.63 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.89-3.81 (mf 1H), 3.76 (dd, 1H, J = 13.7, 4.0 Hz), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.21-1.15 (m( 6Η),1.00((1.3H,J = 6.0 Hz). 227 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 36β Cc" HCI 1H-NMR (DMSO-de) 0： 8.74 (s, 1H)t 7.68 (8,1H), 7.37-7.31 (m, 2H)t 7.1B-7.11 (m, 2H)f 4.84-4.73 (m, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.20 (sf 2H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H, J = 13.7,4.0 Hz), 3.60-3.51 (mt 1H). 3.22 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 6H). 1.00 (d, 3H, J = 6.0 Hz). 389 ㈠叫八cr^^CH* HCI 1H-NMR (DMSO-de) 6:12.81 (s, 1H)t 8.73 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 4.82-4.75 (mf 1H), 4.65 (dd, 1H, J = 9.1,2.6 Hz), 4.47 (s, 3H), 3.87 (dd. 1H, J = 13.3, 3.8 hiz). 3.74 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H). 1.79-1.70 (m, 1H), 1.51-1.43 (m( 1H). 1.20 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.96 (t 3H( J = 7.5 Hz), 0.74 (t, 3H, J = 6.9 Hz). 390 F\ OH 0 八 o^^CH， HCI 1H-NMR (DMSO-de) 6:12.72 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.62 (dt 1H, J = 5.6 Hz), 4.47 (8,2H), 4.05 (dd. 1H, J = 13.9,3.8 Hr), 3.57 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H, J = 9.3, 6.9 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 7.7, 3.6 Hz), 2.86 (dd, 1Hf J = 9.3,7.3 Hz), 1.55-1.38 (m, 2H), 0.94 (t, 3H# J = 7.0 Hz)( 0.7Θ (t, 3H, J = 6.5 Hz), 0.42-0.36 (m, 1H), 0.34-0.27 (m, 2H), 0.24-0.20 (m. 1H). 391 F\ OH 0 CH, HCI hAMR (DMSOde) 5:12.90 (s, 1H>, 8.86 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.81-4.65 (m, 1H), 4.47 (S, 2H), 4.41 (d. 1H, J = 12.1 Hz), 4.25 (d, 1H. J = 12.1 Hz), 4.06 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.81 (d, 1H( J = 14.1 Hz), 3.75-3.63 (mt 2H)f 3.62-3.36 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.11-2.73 (m, 6H)f 1.16 (d, 3H, J * 6.Θ Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.8 Hz). 392 HQ ^-NMR (DMSO-de) δ: 13.04 (s, 1H), 8.69 (s. 1H), 7.46-7.38 (mf 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.7W.62 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.18^.04 (m, 1H), 3.98 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.94-3.B2 (m, 2H), 3.78 (d, 1H, J =13.5 Hz). 3.70-3.57 (m, 1H), 2.50-2.22 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.16 (t, 6H, J = 6.8 Hz), 1.03 (t, 3H, J = 7.5Hz). 228 322824 201139437
編號 結構式 鹽 1H-NMR 393 \ OH O CH, HjC〆 HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ ： β.80 (s, 1H), 8.16 (t, 1H, J =5.5 Hz)( 7.67 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H)t 7.19-7.10 (m, 2H), 4.76-4.63 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.17 (d. 1H, J = 11.9 Hz). 4.12 (d, 1Ht J = 11.9 Hz), 4.03 (df 1H, J = 13.9 Hz), 3.76 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.40 (s, 3H)f 3.21-2.92 (m, 2H), 1.13 (d, 3H. J =6.8 Hz). 1.10 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.99 (ζ 3H, J = 7.5 Hz). 394 0 CH, HC! 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H), a.17 (t, 1Hf J =5.1 Hz)t 7.66 (s, 1H)t 7.3/-7.29 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 47&4.64 (m, 1H)t 4.33-4.16 (m, 2H). 4.20 (s? 2H), 4.04 (d. 1H, J = 13.9 Hz), 3.78 (d, 1H, J = 13.9 H2)f 3.72-3.66 (m, 2H)( 3.57-3.50 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20-2.96 (m, 2H), 1.14 (d( 3H, J = 6.8 Hz), 1.10 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.04 (t 3H, J = 7.3Hz). 395 F\ OH 0 〇 yW% HCI 1H-NMR (DMSO-de) 5： 12.50 (brs, 1H). 8.95 (s, 1H), 7.44-7.36 (m. 2H). 7.22-7.15 (m. 2H)( 4.69 (dd, 1H, J = 14.0,1.5 Hz), 4.47 (s, 2H)f 4.39 (dd, 1H, J = 14.0,4.2 Hz), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H)( 3.51-3.43 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H)( 3.18 (s, 3H). 1.19 (t 3H. J - 7.2 Hz). 1.10 (d, 3H. J = 6.2 Hz). 396 HCI ^-NMR (DMSO-de) δ: 1Z92 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.79-4.66 (m, 1H), 4.47 (s, 2H)? 4.28 (d, 1H, J =： 11.9 Hz). 4.12 (d, 1Hf J = 119 Hz). 4.06 (dt 1H, J = 14.3 Hz), 3.82 (d. 1H, J = 14.3 Hz), 3.47-3.29 (m, 5H), 3.05·2·78 (m, 3H), 1.16 (d. 3K J = 7.1 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 7.1 Hz)( 1.08-0.97 (m, 3H). 397 \辱 卞〜i T CH, HCI 1H-NMR (DMSO-de) ff: 12.93 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 2H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.47 (s( 2H), 4.38 (d, 1H( J = 11.9 Hz), 4*23 (d· 1H· J = 11.9 Hz>, 4.06 (d, 1H· J = 14.3 Hz), 3.82 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 3.73-3.24 (m, 6H), 3.19 (st 3H)( 3.06*2.84 (m, 3H), 1.18 (d, 3H( J =6.6 Hr), 1.12 (dt 3Hf J = 6.6 Hz), 1.07-0.94 (m, 3H). 229 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 398 \ OH O CH, CH, HCI 1H-NMR (DMSO-de) 6:12.69 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.44-7.36 (m. 2H). 7.22-7.14 (m, 2H). 4.84-4.79 (m, 1H)( 4.47 (s, 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H)f 4.01 (dd, 1H, J = 11.9,2.2 Hz), 3.4M.39 (mt 2H), 3.46 (s. 3H), 3.14 (s, 3H), 1.33 (d, 3Ht J = 6.9 Hr). 1.30 (d, 3H, J = 6.9 Hz). 399 h Η5χΤλ N HaC^^O^sCHa HCI 1H-NMR (DMSO-de) 6 ： 12.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)t 7.47-7.39 (m, 2H)t 7.23-7.15 (mf 2H), 4.60-4.52 (m. 1H), 4.47 (st 2H), 4.0B (dd, 1H, J = 14.1, 4.0 Hz), 3.65-3.55 (m. 2H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 2H), 1.16 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.94-0.82 (m, 3H), 0.79 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.75-0.64 (m, 1H). 400 F\ OH 0 CH, 、-'，(：八〇人(^ HCI 'H-NMR (DMSO-d6) 6:12.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)( 7.47-7.39 (m, 2H)( 7.24-7.15 (m, 2H), 4.84-4.71 (m, 1H), 4.60 (dd. iH, J = 8.6, 2.6 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.88 (dd, 1H( J = 14.3,4.0 Hz), 3.75 (d. 1H, J = 13.9 Hz)t 3.58-3.53 (mt 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 1.26-1.14 (m, 9H), 0.75 (t, 3H, J = 6.9 Hz). 401 、Ν-、。八〇八珥 HCI 1H-NMR (DMSO-ds) d: 8.72 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.24-7.15 (m. 2H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.47 (S, 2H), 4.11 (dd, 1Ht J = 14.1, 4.2 Hz), 3.75 (d. 1H. J =» 13.5 Hz), 3.65-3.37 (m, 4H)t 3.00-2.90 (m, 1H). 1.22 (d. 3H( J = 6.2 Hz)( 1.16 (t 3H, J = 7.1 Hz), 0.77 ft 3H, J = 6.9 Hz). 402 F\ OH O CH, HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.90 (b. 1H)( B.32 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.22-7.17 (m. 2H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.71 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.87 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.78 (ddt 1H, J = 13.9, 4.2 Hz), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.17-3.10 (mf 1H), 1.19 (t. 6H, J = 7.0 Hz), 1.06 (d. 3Ht J = 6.0 Hz)p 1.02 (t, 3Ht J = 6.9 Hz). 230 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 403 F\. OH Ο Q oyV^^ Ηα 1H-NMR (DMSO-de) 6： 12.80 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.43-7.39 (m. 2H)( 7.21-7.16 (m, 2H), 4.69 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.02 (dd, 1H, J = 14.1, 4.4 Hz), 3.84 (d, 1H. J » 13.7 Hz), 3.73-3.67 (m, 1H)( 3.65-3.58 (m, 1H), 3.56-3.39 (m, 2H)( 3.21-3.15 (m, 1H), 1.16 (t 3H, J = 7.1 Hz). 1.07 (d. 3H. J = 6.0 Hz), 1.01 (ζ 3H, J = 6.9 Hz). 404 N CH, HCI ^-NMR (DMSO-<Je) 5： 12.80 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.43-7,39 (m, 2H)( 7.22-7.16 (m, 2H)( 4.66 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.9B (dd, 1H, J = 13.9, 4.2 Hz), 3.74-3.65 (m. 2H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.20-3.14 (m( 1H), 2.92-2.87 (mf 1H), 1.04 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 (t. 3H, J = 7.2 Hz), 0.94-0.89 (m, 1H), 0.87-0.80 (m. 2H), 0.75-0.70 (m, 1H). 405 F\ OH O Vn W 0、 HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.77 (br s, 1H)( 8.62 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H)( 7.20-7.16 (m, 2H)t 4.77-4.71 (m, 1H), 4.47 (s( 2H), 4.14 (q, 1H. J=4.0 Hz), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.59 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.33-3.26 (m. 1H), 3.18 (s, 3H), 1.64 (d, 3H, J=6.5 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.1 Hz). 406 \ OH O CH, HCI 1H-NMR (DMSO-dfi) δ： 12.44 (br s, 1H), 8.89 (8, 1H)f 7.44-7.38 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H)r 4.66-4.60 (m, 1H), 4.56-4.45 (m( 3H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.1CM.04 (mt 1H), 3.50-3.36 (m? 2H), 3.24 (s. 3H), 1.89-1.79 (m. 1H). 1.73-1.62 (m, 1H), 1.28 (d(6H, J=6.9 Hz). 407 F\ OH O CH, O 〇Y^S^CH, HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ： 12.77 (brs, 1H), 8.88 (s. 1H)( 7.44-7.37 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H)t 4.71-4.66 (m, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.47 (st 2H), 4.21-4.07 (mf 2H), 3.99 (ddf 1H, J = 11.7,2.0 Hz), 3.71-3.62 (m. 2H), 1.32-1.22 (m, 9H), 1.05 (d, 3H, J = 6.4Hz). 231 322824 201139437
編號 結構式 鹽 'h-nmr 408 F\ OH 0 A N一”。、〇、叫 HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.73 (s, 1H)t 8.72 (s, 1H), 7.44-7.40 (mt 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.06 (dd, 1Ht J = 14.1, 4.2 Hz)( 3.66-3.49 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.96-2.86 (mt 1H), 1.15 (d. 3H, J = 6.0 Hz), 0.96-0.78 (m. 3H), 0.75-0.63 (m, 1H). 409 F\ OH 0 ΊΝ H，C、。人％ HCI 1H-NMR (DMSODe) δ: 12.73 (br s, 1H)P 8.71 (s. 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.24-7.15 {m, 2H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.47 (s, 2H). 4.11 (dd, 1H, J -14.1. 4.2 Hz), 3.76 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.65-3.42 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.21 (d, 3H. J = 5.7 Hz)t 1.16 (t, 3H. J = 7.3 Hz). 410 F\ OH 0 Vn «3。、。人 ％ HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.71 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H)t 7.47-7.39 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H)( 4.65-4.57 (m, 1H). 4.47 (s, 2H), 4.10 (dd. 1H, J = 14.1. 4.0 Hz), 3.77 (df 1H, J = 14.8 Hz), 3.59-3.38 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.60 (dt 2H, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.21 (d, 3H. J = 6.2 Hz), 0.90 (t, 3H. J = 7.4 Hz). 411 OH 0 〇 〇yW 叫 HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.67 (s, 1H), 8.83 (st 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H). 4.81 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.48 (s, 2H). 4.09-3.99 (m. 1H)( 3.97-3.85 (m, 1H)( 3.68 (dd, 1H, J = 10.6, 5.7 Hz), 3.55 (dd, 1H, J = 10.6,7.6 Hz), 3.51-3.30 (m. 2H)t 3.19-3.06 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J = 6.Θ Hz), 1.17 (t. 3H, J = 6.8 Hz), 101 (t, 3H, J = 7.3 Hz). 412 F\ OH 0 CH, Q 0^rV^ ^CH, HCI 'H-NMR (DMSO-de) δ: 12.68 (br s, 1H)t 8.83 (s, 1H), 7.46-7.37 (mt 2H), 7.23-7.15 (m, 2H)» 4.85-4.76 (m. 1H), 4.67-4.57 (m, 1H). 4.48 (s, 2H), 4.2CM.10 (m, 1H), 3.64 (dd. 1H, J = 10.5, 5.8 Hz). 3.56-3.32 (m, 3H), 1.3M.18 (m, 9H), 1.02 (t 3H. J = 7.1 Hz). 232 322824 201139437
編號 結構式 鹽 ^-NMR 413 ό °τ5ό^〇Ηϊ Vn叫、〆、 HCI 1H-NMR (DMSO-de) 5： 12.70 (s, 1H). 8.87 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.69 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.76 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.04 (d, 3H, J = 6.4 Hz). 414 \ OH O Vtl 叫、〇’、 HCI 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.76 (s. 1H), 8.90 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.21-7.17 (mt 2H), 4.69 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 4.47 (s. 2H), 4.05-4.00 (m, 1H)f 3.83 (d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H)f 3.23 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.04 (d, 3Hf J=6.0 Hz). 415 F\ OH O HCI 1H*NMR (DMSGMfc) δ: 12·75 (s, 1H)· 8.的(s, 1H}· 7.43-7.40 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.66 (t, 1H( J = 4.6 Hz)( 4.47 (s. 2H)( 3.98 (dd. 1 Hr J = 13.7, 4.0 Hz), 3.71 (d, 1H, J * 12.5 Hz), 3.59-3.53 (m( 1H), 3.22 (s( 3H), 2.94-2.88 (m. 1H), 1.02 (d, 3H. J =6.0 Hz), 0.95-0.89 (m, 1H)t 0.85-0.80 (m. 2H), 0.75^).69 (m, 1H). 416 F\____ OH 0 〜4 n^n HO 1H-NMR (DMSO-de) δ: 12.75 (s, 1H)? 8.90 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.21-7.16 (mt 2H), 4.69 (t, 1H( J = 4.8 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.01 (dd, 1H, J =： 13.9, 4.2 Hz). 3.83 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.05 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.91 (t. 3H, J = 7.3 Hz). 417 、N』 卜 «3。丫 N 丫 CH* HQ
試驗例1 以下闡述本發明化合物之HIV整合酶抑制活性的評估 方法。 (i)重組整合酶基因表現系統的建構 233 322824 201139437 將HIV-l PNL4-3整合酶的全長基因序列（登錄編號： M19921)***質體pET21a( + )(Novagen製造）的限制酶位置 Ndel及Xho I，以建構整合酶表現載體pET21a-IN-Wild型。 (ii)整合酶蛋白質的製造與純化 在30°C，於含有安比西林（ampicillin)的液態培養基 中，震盪培養以（i)所獲得之pET21a-IN-Wild型質體轉形 的大腸桿菌重組體BL21(DE3)。當培養達到對數生長期時， 添加異丙基--D-硫代半乳糖苷（thiogalactopyranoside) • 以促進整合酶基因表現。培養持續5小時以促進整合酶蛋 白質的累積。以離心分離收集重組大腸桿菌之沈澱物 (pellet)，且保存在-80°C。 大腸桿菌懸浮於溶解液（1^313 131^£61')(5〇11^111^3-HCl(pH 7.6)，10 inM MgClz，5 mM DTT)，藉由重複加壓及 解壓之處理使之破裂，離心（4°C、18, 000 rpm、60分鐘） 以收集不溶片段（fraction)。將其懸浮於含有蛋白酶抑制 φ 劑之溶解液，添加1. 25 mM氯化鈉及10 mM CHAPS，在4 °C攪拌30分鐘。離心（4°C、9, 000 rpm、30分鐘）收集可 溶於水之片段。所得片段以管柱緩衝液（column buffer) (50 mMTris- HCl(pH 7. 6)、1 mMDTT、10%甘油、10 mMCHAPS) 作5倍稀釋，將混合物置於肝素管柱（heparin column) (HiPrep 16/10 肝素 FF 管柱：GE Healthcare Bio-Sciences 製造）。使用含有1M NaCl之管柱緩衝液，以0至1M NaCl 濃度梯度沖提蛋白質，收集含有整合酶蛋白質之沖提部 分。所得片段以管柱緩衝液（5〇111祕1'143-11(：1(?117.6)、111^ 234 322824 201139437 DTT、10%甘油、10 mM CHAPS)作5倍稀釋，將混合物置於 陽離子交換管柱（Mono-S管柱：GE Healthcare Bio-Sciences製造）。使用含有1M NaCl之管柱緩衝液，以0 至1 M NaCl濃度梯度沖提蛋白質，收集含有整合酶蛋白質 之沖提部分。收集獲得之整合酶蛋白質片段，並保存於-80 t：。 (iii)DNA溶液的製備 將藉由FASMAC合成的下列DNA溶解於TE緩衝液（10 mM _ Tris-鹽酸（pH 8. 0)、1 mM EDTA)中，且與供體 DNA (donor DNA)、目標DNA及各自的互補股（正（+ )及負（一）股）混合 成1/zM。在95°C加熱混合物5分鐘，80°C加熱10分鐘、 70°C加熱10分鐘，60°C加熱10分鐘，50°C加熱10分鐘及 40°C加熱10分鐘，且保持在25°C以獲得雙股DNA，其係用 於測試。
供體DNA(正股，其具有生物素（biotin)接附在5’端） φ 供體正股：5’ -生物素-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3’（序列編號：1) 供體負股：5’ -ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3’（序列編號：2) 目標DNA(正、負股均具有長葉毛地黃配質（digoxigenin) 附加在3’端） 目標正股：5, -TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3’（序列 編號：3) 目標負股：5’ -AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3’（序列 235 322824 201139437 編號：4) (iv)酵素（HIV整合酶）抑制活性的測定 以TE緩衝液稀釋供體DNA至10 nM，將其50// 1添加 至塗佈有鏈黴抗生物素（streptavidin)之黑盤（black plate)的各孔中，且使之在37°C吸附20分鐘。以含有〇. 1% Tween 20及磷酸鹽緩衝液的磷酸鹽緩衝液（Dulbecc〇, s pBS， Sanko Junyaku Co·，Ltd·)洗滌該盤。之後，將酵素反應 混合物（70以1)、以酵素反應混合物稀釋的試驗物質（1〇以 • 1)及〇. 75 y Μ整合酶蛋白質（10 # 1)添加至各孔，令混合物 在37°C反應60分鐘。 酵素反應混合物組成：30 mM M0PS(3-嗎啉基丙烷磺 酸）、5mM 氣化鎂、3mMDTT(二硫蘇糖醇）、〇. 1 mg/mLBSA(牛 血清白蛋白）、5%甘油、1〇% DMS0(二甲亞砜）、〇. 〇i%Tween 20 = 之後，添加25 nM的目標DNA(10/z 1)，令混合物在37 • °C反應20分鐘，以含有〇. 1% Tween 20的罐酸鹽緩衝液洗 滌以停止反應。 之後’添加1〇〇 mU/ml標記有過氧化酶的抗長葉毛地 黃配質抗體溶液（Roche，100以1)，令混合物在37〇C下反 應60分鐘’接著以含有〇. 1% Tween 20的麟酸鹽緩衝液洗 務0 之後’添加過氧化酶營光受質溶液（PIAS Corporation 製造，l〇〇V 1) ’令混合物於室溫反應2〇分鐘至30分鐘。 添加反應泮媳液（reaction quenching liquid)(PIAS 公司 236 322824 201139437 製造，100 y 1)，以中斷反應，在刺激波長325 nm/螢光波 長420 nm測量螢光強度。 根據下列方程式，自抑制率計算本發明化合物的HIV 整合酶抑制活性（IC5〇): 抑制率（％) = [ 1-(標的-空白樣品）/(對照組-空白樣品）]
xlOO 標的：試驗化合物存在的孔之螢光強度 對照組：無試驗化合物的孔之螢光強度 ® 空白樣品：無試驗化合物和整合酶蛋白質的孔之螢光強度 結果示於下表。
237 322824 201139437
[表 2-1 實施例 編號 抑制活性 ICs〇( β m) 2 0. 013 3 0.0085 4 0. 01 5 0.0074 6 0.0056 7 0. 013 8 0.0089 9 0. 0091 10 0. 0088 11 0.0064 12 0. 0073 13 0.0064 14 0. 01 15 0. 013 16 0. 02 17 0.0079 18 0.0082 19 0.0081 20 0. 017 201139437 [表 2_2
實施例 編號 抑制活性 Ι〇5〇( β m) 21 0.0094 22 0. 007 23 0. 012 24 0. 023 25 0. Oil 26 0.0076 27 0.01 28 0. 015 29 0. 01 30 0. 009 31 0.0083 32 0.0077 33 0.0062 34 0.0082 35 0.0067 36 0.013 37 0.0063 38 0.012 39 0.01 40 0. 013 201139437[表 2-3
實施例 編號 抑制活性 IC5〇( β m) 41 0.0072 42 0.0034 43 0.0046 44 0.0081 45 0. Oil 46 0. Oil 47 0. 012 48 0.0069 49 0.0051 50 0.0064 51 0.0057 52 0. 013 53 0. 01 54 0.0075 55 0. 021 56 0. 01 57 0. Oil 58 0. 017 59 0. 012 60 0. 017 240 322824 201139437
[表 2-4 實施例 編號 抑制活性 Ι〇5〇( β m) 61 0.0066 62 0.0092 63 0.0083 64 0.0061 65 0. 013 66 0.0064 67 0.0076 68 0.0098 69 0. 013 70 0.0089 71 0. Oil 72 0. Oil 73 0.0077 74 0.0057 75 0.0091 76 0.0083 77 0. Oil 78 0.0089 79 0.0064 80 0.0098 201139437 [表 2-5
實施例 編號 抑制活性 Ι〇5〇( β m) 81 0. 0075 82 0.0049 83 0.0071 84 0. Oil 85 0.0075 86 0.0095 87 0.0077 88 0.0087 89 0. 008 90 0.0067 92 0.0087 93 0.0078 94 0.0088 95 0.0095 96 0.0067 97 0.0066 98 0.0075 99 0. 0061 100 0.0081 101 0. 0064 201139437
[表 2-6 實施例 編號 抑制活性 IC5〇( β m) 102 0.0071 103 0. 018 104 0. 015 105 0. 017 106 0. 02 107 0. 019 108 0. 018 109 0. 021 110 0. 023 111 0. 02 112 0. 019 113 0. 013 114 0.0081 115 0. 012 116 0.0096 117 0.0094 118 0. 013 119 0. Oil 120 0. 015 121 0. 016 201139437
[表 2-7 實施例 編號 抑制活性 Ι〇5〇( β in) 122 0. 019 123 0. 027 124 0.015 125 0. Oil 126 0.0073 127 0.014 128 0.019 129 0. 012 130 0.013 131 0. 013 132 0.0091 133 0.0074 134 0.016 135 0.012 136 0. Oil 137 0.0086 138 0. Oil 139 0. 012 140 0.0058 141 0.008 201139437
[表 2-8 實施例 編號 抑制活性 Ι〇5〇( β m) 142 0.0064 143 0.0069 144 0.0077 145 0.0056 146 0.0059 147 0.0083 148 0.0098 149 0.0059 150 0.0061 151 0.0054 152 0.0059 153 0.0058 154 0.0073 155 0. 01 156 0.0046 157 0. 029 158 0.0054 159 0.0066 160 0.0061 161 0.0078 201139437
[表 2-9 實施例 編號 抑制活性 Ι〇5〇( β in) 162 0.0071 163 0.0077 164 0.0065 165 0.0074 166 0. 012 167 0. 01 168 0.0058 169 0. 012 170 0. 012 171 0. 016 172 0. 014 173 0. 016 174 0. 014 175 0.0095 176 0.0085 177 0. 017 178 0. 02 179 0. 019 180 0. 01 181 0. 014 201139437 [表 2_ 10 ]
實施例 編號 抑制活性 IC5〇( β m) 182 0.0097 183 0. 01 184 0. 006 185 0.015 186 0. 018 187 0. 019 188 0.018 189 0. 02 190 0. Oil 191 0. 012 192 0. 015 193 0.011 194 0.0082 195 0.0059 196 0.0067 197 0.014 198 0.0057 199 0.0084 200 0.0096 201 0.0095 201139437
[表 2-11 ] 實施例 編號 抑制活性 Ι〇5〇( μ m) 202 0. 013 203 0. 013 204 0. 013 205 0. 013 206 0.0059 207 0. 024 208 0. 012 209 0. 012 210 0. 023 211 0. 016 212 0. 014 213 0. 015 214 0. 016 217 0.0053 218 0.0065 219 0. 015 220 0.0068 221 0.0084 222 0.0065 223 0. 012 201139437
[表 2-12 ] 實施例 編號 抑制活性 Ι〇5〇( β m) 224 0.0073 225 0. 018 226 0. 013 227 0. 013 228 0. Oil 229 0. 012 230 0. 069 231 0. Oil 232 0. 015 233 0.0064 234 0. 018 235 0. 016 236 0. 013 237 0.013 238 0. 018 239 0. 016 240 0. 052 241 0. 014 242 0.013 243 0.0076 201139437 [表 2_13 ]
實施例 編號 抑制活性 IC5〇( β m) 244 0. 074 245 0.0081 246 0.0084 247 0. 01 248 0. 014 249 0. 012 250 0. 017 251 0. Oil 252 0.0092 253 0.0077 254 0.0076 255 0. 009 256 0.0082 257 0.0091 258 0.0093 259 0.009 260 0. 012 261 0. Oil 262 0. 01 263 0.009 201139437
[表 2-14 ] 實施例 編號 抑制活性 ICs〇( β in) 264 0.0085 265 0.0093 266 0. Oil 267 0. Oil 268 0.015 269 0.0094 270 0.0095 271 0. Oil 272 0.0089 273 0. 014 274 0. 012 275 0. 014 276 0. 016 277 0. 012 278 0.0099 279 0.0063 280 0. 016 281 0. 016 282 0.015 283 0. 018 201139437
[表 2-15 ] 實施例 編號 抑制活性 Ι〇5〇( β m) 284 0. Oil 285 0. Oil 286 0.0078 287 0. 008 288 0.0088 289 0. 01 290 0. 014 291 0.0087 292 0.0073 293 0.0096 294 0. Oil 295 0. 012 296 0. 019 201139437
[表 2-16] 實施例 抑制活性 編號 ICsoC β m) 297 0. 02 298 0. 009 299 0.0098 300 0. 009 301 0. 008 302 0.0099 303 0.0058 304 0.0091 305 0.0095 306 0. 01 307 0. Oil 308 0. 013 309 0.0088 310 0.0099 311 0.0097 312 0. 012 313 0.0097 314 0.0079 315 0.0088 201139437 [表 2-17]
實施例 編號 抑制活性 Ι〇5〇( β in) 316 0. 012 317 0.0098 318 0.0065 319 0.0058 320 0.0094 321 0. 007 323 0. 014 201139437
[表 2-18] 實施例 編號 抑制活性 Ι〇5〇( β m) 327 0.0059 328 0.0071 329 0.0061 330 0.0064 331 0.0093 332 0. 012 333 0.0075 334 0.0091 335 0.0098 336 0.0072 337 0. 017 338 0.0071 353 0. 013 354 0.0080 355 0.0066 356 0.0089 357 0.0073 358 0. 012 359 0.0048 360 0. Oil 201139437
[表 2-19 ] 實施例 編號 抑制活性 Ι〇5〇( β m) 361 0. 015 362 0. 010 363 0.0087 364 0.010 365 0. 012 382 0.0087 383 0.0079 384 0. 012 385 0.0082 386 0. 015 387 0. Oil 388 0.0086 389 0. 014 391 0. 024 392 0. Oil 393 0. 015 394 0. 014 395 0. 010 396 0. 015 397 0. 019 201139437 試驗例2抗病毒活性的評估 本發明化合物與現有抗HIV藥劍 由下列方式測定。 的組合使用的效果可
例 細胞， 脈優錠、泰諾福韋）、 或蛋白酶抑制劑（茚地那韋、. 兩種藥劑之組合使用的效果。
此:’ 試驗物 使用的效果。 在組合使用試驗之前，測量各醫藥劑單獨的&。及 =5。。以此等結果為基準決定的醫藥劑A<5種濃縮物及醫 藥劑B之9種濃縮物，係組合以評估兩種藥劑之組合使用 的效果。對於三種藥劑的組合使用，係混合高濃度的醫藥 劑B與醫藥劑C，且結合醫藥劑a與其濃度以進行評估。 试驗物質與併用藥物之其單獨或組合的試驗結果，係 根據 Prichard and Shipman MacSynergy Π version 2. 01 及Deltagraph version 1.5d的程式分析。從3次試驗所 得’將帶有95%(或68%、99%)的信賴限值之每種組合醫藥 劑之濃度的％抑制描繪3D製圖，且根據由此計算出來的以 Μ2%數值評估組合使用的效果。評估的標準如下所示。 交互作用之定義 以Μ2% 強協同作用 ίΐί) 257 322824 201139437 弱協同作用 +51至+ 100 加乘作用（additive action) +50 至-50 弱括抗作用 _51至-100 強拮抗作用 <-100 試驗實施例3安定性試驗之代謝 於肝臟微粒體之代謝安定性試驗 將人類或動物種（大鼠或猴子）的肝臟微粒體 (叉611〇七6〇^1^0(1^1^父&，^，118八）製造、2〇11^蛋白質/1^’ ® 2.5//L)及NADPH產生系統辅酶溶液（/3-菸生僉醯胺腺二 核苷酸磷酸：5· 2 mM、D-葡萄糖-6-鱗酸：13. 2 mM、氯化 鎂：13. 2 mM、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶：1.8 u/mL)(50//L) 懸浮於100 mM磷酸鉀緩衝液（pH 7. 4，147. 5 μ L)中，且與 溶於含0.5% DMS0之乙腈中的試驗物質（2 yL)混合。在37 C培養混合物〇、1〇及60分鐘後，加入含曱酸（最終濃度 〇· 1%)的乙腈且離心混合物。以高效液相層析法/質譜測定 • 法（LC/MS)測量於上清液中的試驗物質（未改變的形式）。使 用所得之測量數值，根據下式計算殘餘率—卜的 (°/〇)：
殘餘率00=試驗物質培養（0、1() < 6()分鐘）後的量/試驗 物質培養0分鐘的量xlOO 於60分鐘後，本發明化合物較佳顯示不少於權的殘 餘率，更佳為不少於6 〇 %，特佳為不少於8 〇 %。 本發=方例提供於下。此例僅為例示性目的，且並未限制 322824 258 201139437 配方例 (a)實施例1之化合物 10 g (b) 乳糠 50 g (c) 玉米澱粉 15 g (d) 羧基甲基纖維素鈉 44 g (e) 硬脂酸鎂 1 g 將（a)、（b)及（c)全部的量與30 g的（幻為、 於真空中乾燥且顆粒化。所得之顆粒鱼u 以水揉捏， φ 的（e)混合，且以製錠機處理成錠劑，而得到各人1 g 的（a)之1000顆錠劑。 S有丨〇 mg 產業利用性 本發明化合物顯示對HIV整合酶的高抑制、 因此，此等化合物可作為對，例如：揭“' ° ]只防或、技
有效的醫藥劑，作為具有HIV整合酶抑制活 。療AIDS 制劑、抗病毒藥劑、抗HIV藥劑等。此外，、整合酶抑
HIV藥劑，例如：蛋白酶抑制劑、反轉 藉由與其他抗 合使用，其可為更有效之抗HIV藥劑。再者卩制劑等的組 於整合酶的高抑制活性’其可作為均·人 因具有專一 作用的醫藥劑 [序列表文稿] 副 衫全且具較少 之供體正鏈 之供體負鏈 之目標正鏈 之目標負鏈 序列編號1 :用以測定HIV整合酶活性 序列編號2 :用以測定HIV整合酶活性 序列編號3 :用以測定HIV整合酶活性 序列編號4:用以測定HIV整合酶活性 322824 259 201139437
【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。 260 322824 201139437 序列表 <110〉日本煙草產業股份有限公司 <12 0〉1,3,4, 8-四氩-2H-吡啶并[1,2-a] η比哄衍生物及其作為HIV整合酶之用途 <130〉 2316 <150> JP2010-043567 <151> 2 0 1 0- 02-2 6 <160> 4 <170> Patentln version 3.5 <210> 1 <211> 32 <212> DNA <213> 人工序列 <220〉 <223> 用以測定HIV整合酶活性之供體正股
<400〉 1 32 acccttttag tcagtgtgga aaatctctag ca <210> 2 <211> 31 <212> DNA <213〉人工序列 <220> <223〉用以測定HIV整合酶活性之供體負股
<400> 2 actgctagag attttccaca ctgactaaaa g 31 <210〉 3 <211> 20 <212> DNA <213〉人工序列 <220> <223>用以測定HIV整合酶活性之目標正股 <400〉 3 tgaccaaggg ctaattcact <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213>人工序列 <220> 20 20 201139437 <22 3〉用以測定HIV整合酶活性之目標負股 <400> 4 agtgaattag cccttggtca
2

Claims (1)

  1. 201139437 七、申請專利範圍： 1. 一種下式[I]所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、戈 其溶劑合物：
    其中， R1為 (1) Cw烷基，其視需要經選自下列各者之1至5個相 同或不相同的取代基所取代： (0 C3-8環烧基，以及 (ii) Ci-6烷氧基， (2) Cw環烷基，或 (3) 飽和單環雜環基，其除了碳原子外，含有丨至3 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子， R2、R3、R4及R5係相同或不相同且各自為 (1) 氫原子， (2) 羧基， (3) -C0-NRaRb，其中，Ra及Rb係相同或不相同且各自 為 (i)氫原子， (i i) Ci·6烧基，其視需要經選自下列群組b之1至 5個相同或不相同的取代基所取代，或 322824 1 201139437 (iii) C3-8環烧基，或 a Rb視需要和相鍵結之氮原子__起形成飽和單 環雜環’其除了碳原子及-個氮原子外，視需要地含有 1至5個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視 需要經選自下列群組B之丨至5個相同或不相同的取代 基所取代： (4) Cm烷基，其視需要經選自下列群組人之丨至5個 相同或不相同的取代基所取代，或
    (5) 氱基， 或 R2及ROm系視需要地與相鍵結之碳原子 形成 i) C3-8環燒，或 ii) 飽和單環雜環，其除了碳原子外，含有丨至6個選 自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子， 、 其中，R2、R3、R4及R5不同時為氫原子， 個相同或不相同的鹵 (1) Ci-6烷基，其視需要經1至 素原子所取代， (2) C!-6烷氧基， (3) 鹵素原子，或 (4) C3-8環烷基， Y為 (1) CH ，或 322824 2 201139437 (2)氮原子， m為1至5的整數’且當m為2至5的整數，則各R6 可相同或不相同，以及 η為1至3的整數， 群組A : (a) 〜C0-NRA1RA2 其中，RA1及RA2係相同或不相同且各為 (i)氫原子， (i i) Ci-e院基’其視需要經選自下列群組b之1至 5個相同或不相同的取代基所取代，或 (iii) C3-8環烧基，或 R及R視需要和相鍵結之氮原子一起形成飽和單 環雜環’其除了碳好及—個氮原子外，财要地含有 1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視 f要經選自下列群㈣之1至⑽㈣或不相同的取代 基所取代， (b) 羥基， (c) CV6烷氧基， (d) Cw烷氧基_(^_6烷氧基， (e) 氰基， (〇 -NRA3RA4 其中，RA3& RA4係相同或不相同且各為 (〇氫原子， ‘ (ii) C!-6烷基， 322824 3 201139437 (iii) Ci-6烧基-幾基，或 (iv) Ci-6烷基-續醯基，或 RAm見需要和相鍵結之氮原子—起形成雜環， 其除了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有丨至5 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視需要經 1或2個酮基取代， (g) 羧基， (h) Ci-e烧基-續酿基，以及 (i) Cl-6烧基-幾基； 群組B : (a) 經基， (b) Cl-6烧氧基， (C) Ci-6烧氧基-Ci-6炫基， (d) C3-8環烷基，以及 (e) 酮基。 2. 如申印專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，其中，Ci_e烷基，其視需 要經選自下列各者之丨至5個相同或不相同的取代基所 取代： (0 c3-8環烷基，以及 (ii) (Ve烷氧基。 3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物或其醫藥上可接 文之鹽、或其溶劑合物，其中，Ri為Cl_6烷基。 如申α專利範圍第2項所述之化合物或其醫藥上可接 4 322824 201139437 叉之鹽、或其溶劑合物，其中，R1為經C3 8環烧基取代 之Ci-6烷基。 5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，其中，！^為C38環烷基。 6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，其中，R2 ' R3、尺4及R5中之一 者為-C0-NRaRb， 其中，Ra&Rb係相同或不相同且各自為 (i)氫原子， (11) Ci-e烧基’其視需要經選自群組b之1至5個 相同或不相同的取代基所取代，或 (iii) C3-8環烧基，或 R及R視需要和相鍵結之氮原子一起形成飽和單 環雜環，其除了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有 1至5個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視 而要經選自群組B之1至5個相同或不相同的取代基所 取代。 7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 父之鹽、或其溶劑合物，其中，R2、R3、R4及R5之一者 為視需要經選自群組A之1至5個相同或不相同的取代 基所取代之Cw烷基。 8. 如申請專利範圍第丨項所述之化合物或其醫藥上可接 文之鹽、或其溶劑合物，其中，R6為鹵素原子。 如申明專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 322824 5 201139437 或其溶劑合物，其中，Y為CH。 受之鹽、 10.=申請專利範圍帛i項所述之化合物或其醫藥上可接 又之鹽、或其溶劑合物，其中，Y為氮原子。 12.如申請專利範圍第 u·如申請專利範圍第丨項所述之化合物或其醫藥上可接 义之鹽、或其溶劑合物，其中，m為1或2。 1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，其中，η為1。 % 13.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，該化合物係如下式[卜丨]所示：
    其中， R11為 (1) Ci-6烷基’其視需要經選自下列之1至5個相同或 不相同的取代基所取代： (i) C3-8環烷基，以及 (ii) 0-6烷氧基，或 (2) C3-8環烷基， R21、R31、R41及R51係相同或不相同且各自為 (1) 氫原子’ (2) -C〇-NRaRb， 322824 6 201139437 其中’R及R係相同或不相同且各自為 (i)氫原子， (iGCH烷基，其視需要經選自群組6之丨至5個 相同或不相同的取代基所取代，或 (iii) C3-8環烷基，或 Ra& Rb視需要和相鍵結之氮原子一起形成飽和單 環雜環，其除了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有 1至5個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視 需要經選自群組B之1至5個相同或不相同的取代基所 取代，或 (3) Ci-6烧基’其視需要經選自群組a之1至5個相同 或不相同的取代基所取代， 其中’ R21、R31、R41及俨不同時為氫原子， R61為鹵素原子，以及 R62為氫原子或齒素原子。 14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物或其醫藥上可接 欠之鹽、或其溶劑合物，其中，R2!為視需要經選自群 組A之1至5個相同或不相同的取代基所取代之Cl_6烷 基，以及 W、R41及R51各為氫原子。 15. 如申請專利範圍第13項所述之化合物或其醫藥上可接 又之鹽、或其溶劑合物，其中，R21為Cl-6規基，以及 R31、R41及R51各為氫原子。 16.如申請專利範園第13項所述之化合物或其醫藥上可接 7 322824 201139437 觉之鹽、或其溶劑合物，其中，R41為視需要經選自群 組A之1至5個相同或不相同的取代基所取代之Cl_6燒 基，以及 R21、R31及R51各為氫原子。 17. 如申凊專利範圍第13項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，其中，R21為視需要經選自群
    組A之1至5個相同或不相同的取代基所取代之Ci 6烷 基， R為Ci·6烧基，以及 R31及R51各為氫原子。 18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，該化合物係如下式[^2]所示：
    其中， !^12為匕-6烷基，其視需要經選自下列之1至5個相同或 不相同的取代基所取代： (i ) C3-8環燒基，以及 (ii) G-6烷氧基， R22、R32、R42及R52係相同或不相同且各自為 (1) 氫原子， (2) -C0-NRaRb， 322824 8 201139437 “中，R及Rb係相同或不相同且各自為 (i)氫原子， 個 (Hi) C3-8環烷基，或
    产蚀1及心需要和相鍵結之氮原子—起形成飽和單 '、袞其除了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有 ♦至5個ϋ自氮料、氧原子及韻子之㈣子，且視 吊要經選自群組至5個相同或不相同的取代基所 ⑶已-6烧基，其視需要經選自群組a之1至5個相同 或不相同的取代基所取代， ^中十^^不同時為氫原子， R為鹵素原子，以及 R為氫原子或齒素原子。
    _ (u) Cm烷基，其視需要經選自群組6之工至 相同或不相同的取代基所取代，或 19· ^申μ專利範ffi第18項所述之化合物或其醫藥上可接 文之鹽、或其溶劑合物，其中，R42為-C0-NRaRb， 其中，R及Rb和相鍵結之氮原子一起形成飽和單環雜 缞，其除了碳原子及一個氮原子外，視需要地含有i 至5個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，且視需 要經選自群組B之1至5個相同或不相同的取代基所取 代， …為Cm烷基，以及 R22及R32各為氫原子。 322824 9 201139437 20.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，該化合物係如下式所示：
    21.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接
    ch3 29 _»
    •申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接
    •如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 文之鹽、或其溶劑合物，該化合物係如下式所示： 10 322824 23 201139437
    24.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，該化合物係如下式所示： ch3Jk NT 、CH3
    IC H3 25.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，該化合物係如下式所示：
    26.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，該化合物係如下式所示：
    11 322824 201139437 27.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，該化合物係如下式所示：
    28.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，該化合物係如下式所示：
    29.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽、或其溶劑合物，該化合物係如下式所示：
    30. —種醫藥組成物，包括申請專利範圍第1至29項中任 一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合 物，以及醫藥上可接受之載劑。 12 322824 201139437 31. —種抗HIV藥劑，包括作為活性成分之申請專利範圍第 1至29項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之 鹽、或其溶劑合物。 32. —種HIV整合酶抑制劑，包括作為活性成分之申請專利 範圍第1至29項中任一項所述之化合物或其醫藥上可 接受之鹽、或其溶劑合物。 33. —種抗HIV藥劑，包括申請專利範圍第1至29項中任 一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合 ^ 物，並與一或多種其他抗HIV活性物質組合者。 34. —種申請專利範圍第1至29項中任一項所述之化合物 或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物之用途，係用於 製造抗HIV藥劑。 35. —種申請專利範圍第1至29項中任一項所述之化合物 或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合物之用途，係用於 製造HIV整合酶抑制劑。 φ 36. —種預防或治療哺乳動物之HIV傳染性疾病的方法，包 括對該哺乳動物投予有效量之申請專利範圍第1至29 項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其 溶劑合物。 37. 如申請專利範圍第36項所述之方法，復包括對該哺乳 動物投予有效量之一或多種其他抗HIV活性物質。 38. —種於哺乳動物中抑制ΗIV整合酶的方法，包括對該哺 乳動物投予有效量之申請專利範圍第1至29項中任一 項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑合 13 322824 201139437 物。 39. —種抗HIV組成物，包括申請專利範圍第1至29項中 任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或其溶劑 合物，以及醫藥上可接受之載劑。 40. —種抑制HIV整合酶之醫藥組成物，包括申請專利範圍 第1至29項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受 之鹽、或其溶劑合物，以及醫藥上可接受之載劑。 41. 一種商業包裝，包括申請專利範圍第30項所述之醫藥 組成物，以及與其相關之說明文件，說明該醫藥組成物 可以或應該使用於治療HIV。 42. —種套組，包括申請專利範圍第30項所述之醫藥組成 物，以及與其相關之說明文件，說明該醫藥組成物可以 或應該使用於治療HIV。
    14 322824 201139437 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：本案無圖式。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無。
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    3 322824
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