CN102858771A - 1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其作为HIV整合酶抑制剂的用途 - Google Patents
1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其作为HIV整合酶抑制剂的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102858771A CN102858771A CN2011800206206A CN201180020620A CN102858771A CN 102858771 A CN102858771 A CN 102858771A CN 2011800206206 A CN2011800206206 A CN 2011800206206A CN 201180020620 A CN201180020620 A CN 201180020620A CN 102858771 A CN102858771 A CN 102858771A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvate
- alkyl
- group
- compound
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*1C(C)([*+](C=C(C2O)c3ncc(Cc4c(C)cc(C)cc4)[s]3)C3=C2O)C1(C)*(*)C3=* Chemical compound C*1C(C)([*+](C=C(C2O)c3ncc(Cc4c(C)cc(C)cc4)[s]3)C3=C2O)C1(C)*(*)C3=* 0.000 description 5
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
本发明提供作为抗HIV剂有用的新1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物。本发明涉及下述通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物[式中，各符号如说明书中所定义]。
Description
技术领域
本发明涉及作为抗HIV剂有用的新1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物。此外，本发明涉及含有该衍生物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物和药学上可接受的载体的药物组合物；涉及含有该衍生物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为有效成分的抗HIV剂、HIV整合酶抑制剂等；涉及组合该衍生物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，以及一种以上其它抗HIV活性物质的抗HIV剂等。
背景技术
属于反转录病毒的HIV(人类免疫缺陷病毒(Human ImmunodeficiencyVirus)(类型I))是艾滋病(AIDS：Acquired Immunodeficiency Syndrome：获得性免疫缺乏综合症)的起因病毒。
HIV以辅助性T细胞、巨噬细胞、树突状细胞这样的CD4阳性细胞群为靶标，破坏这些发挥免疫作用的细胞，引起免疫缺乏症。
因此，为了治疗或预防艾滋病，完全除去生物体内的HIV或抑制其增殖的药剂是有效的。
HIV在壳内具有2分子的RNA基因，并进一步在该壳上覆盖有包膜蛋白。RNA编码病毒所特有的多个酶(蛋白酶、逆转录酶、整合酶)等，在壳内存在经翻译的逆转录酶及整合酶，在壳内外存在蛋白酶。
HIV与宿主细胞内接触并侵入，然后引起脱壳，向细胞质内放出RNA和整合酶等的复合体。通过逆转录酶由该RNA转录为DNA，形成全长双链DNA。该DNA转移到宿主细胞核内，通过整合酶组入宿主细胞DNA。组入的DNA通过宿主细胞的聚合酶变换为mRNA，利用HIV蛋白酶等，由该mRNA合成病毒形成所需的各种蛋白质，并最终形成病毒粒子，出芽并游离。
HIV的增殖需要上述这些病毒特异性酶，作为抗病毒剂开发的目标备受关注，已经开发出几种抗HIV剂。
例如，作为逆转录酶抑制剂，已经有齐多夫定(zidovudine)、地达诺新(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)等市售产品，作为蛋白酶抑制剂，已经有茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)等。
此外，还使用了与这些药剂组合使用的多剂组合疗法(也称为HAART(高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy)))，例如，在临床中使用的反转录酶抑制剂(齐多夫定和拉米夫定，或者替诺福韦(tenofovir)和恩曲他滨(emtricitabine))两个药剂，和非核酸类反转录酶抑制剂(依非韦伦(efavirenz))或与利托那韦(ritonavir)组合使用的蛋白酶抑制剂(洛匹那韦(lopinavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、或阿扎那韦(atazanavir))的三种药剂组合使用等，这些多剂组合疗法为艾滋病治疗的主流。
但是，已知这些药剂具有肝功能衰竭、眩晕等中枢神经失调等副作用，对药剂的具有耐性也成为问题。除此之外，还已知出现了对多剂组合疗法显示出多剂的HIV。
在这样的状况下，需要进一步开发新的药剂，尤其是开发通过新机理发生作用的抗HIV剂，对于反转录病毒而言，由于特征的整合酶是HIV增殖所必须的酶，因此期待开发具有整合酶抑制活性的抗HIV剂。
发明内容
发明要解决的问题
根据到目前为止的药理研究及临床结果所得到的知识，抗HIV剂对于艾滋病的预防及治疗是有效的，尤其是具有整合酶抑制活性的化合物能够成为有效的抗HIV剂。
因此，本发明的目的在于提供一种具有抗HIV活性的化合物，尤其是具有整合酶抑制活性的化合物。
解决问题的方法
为了发现具有抗HIV作用、尤其是具有整合酶抑制作用的化合物，本发明人等进行了深入的研究，从而完成了本发明。
更详细来说，本发明如下所述。
[1]下述通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物(在本说明书中，也简称为“本发明化合物”)，
[化学式1]
[式中，R1为
(1)C1-6烷基(该C1-6烷基任选被选自(i)C3-8环烷基、及(ii)C1-6烷氧基中的相同或不同的1~5个取代基取代)，
(2)C3-8环烷基，或
(3)饱和单环杂环基(其中，该饱和单环杂环基除了碳原子之外，还具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~3个杂原子)，
R2、R3、R4及R5彼此相同或不同，R2、R3、R4及R5为
(1)氢原子，
(2)羧基，
(3)-CO-NRaRb
(式中，Ra和Rb彼此相同或不同，Ra和Rb为
(i)氢原子，
(ii)任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或
(iii)C3-8环烷基，或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子)，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代)，
(4)任选被选自下述组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或
(5)氰基，或者
R2和R3、或R4和R5与和它们键合的碳原子一起形成i)C3-8环烷烃、或者ii)饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个杂原子)，其中，R2、R3、R4及R5不同时为氢原子，
R6为(1)任选被不同或相同的1~5个卤原子取代的C1-6烷基，(2)C1-6烷氧基，(3)卤原子，或(4)C3-8环烷基，
Y为(1)CH、或(2)氮原子，
m表示1~5的整数，当m为2~5的整数时，R6彼此相同或不同，
n表示1~3的整数。
组A：
(a)-CO-NRA1RA2
(式中，RA1和RA2彼此相同或不同，RA1和RA2为(i)氢原子，(ii)任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或(iii)C3-8环烷基，或者
RA1和RA2任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子)，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代)，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，
(e)氰基，
(f)-NRA3RA4
(式中，RA3及RA4彼此相同或不同，RA3及RA4为(i)氢原子，(ii)C1-6烷基，(iii)C1-6烷基-羰基，或(iv)C1-6烷基-磺酰基，或者
RA3及RA4任选与和它们键合的氮原子一起形成杂环(其中，该杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子，任选被1或2个氧代基取代))。
(g)羧基，
(h)C1-6烷基-磺酰基，及
(i)C1-6烷基-羰基。
组B：
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷氧基-C1-6烷基，
(d)C3-8环烷基、及
(e)氧代基。]
[2]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R1为C1-6烷基(该C1-6烷基任选被选自(i)C3-8环烷基、及(ii)C1-6烷氧基中的相同或不同的1~5个取代基取代)。
[3]上述[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R1为C1-6烷基。
[4]上述[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R1为被C3-8环烷基取代的C1-6烷基。
[5]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R1为C3-8环烷基。
[6]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R2、R3、R4及R5中的一个为-CO-NRaRb，
(式中，Ra和Rb彼此相同或不同，Ra和Rb为(i)氢原子，(ii)任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或(iii)C3-8环烷基，或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子)，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代)。
[7]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R2、R3、R4及R5中的一个为任选被选自组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基。
[8]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R6为卤原子。
[9]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，Y为CH。
[10]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，Y为氮原子。
[11]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，m为1或2。
[12]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，n为1。
[13]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述通式[I-1]表示，
[化学式2]
[式中，
R11为
(1)C1-6烷基(该C1-6烷基任选被选自(i)C3-8环烷基、及(ii)C1-6烷氧基中的相同或不同的1~5个取代基取代)，或
(2)C3-8环烷基，
R21、R31、R41及R51彼此相同或不同，R21、R31、R41及R51为
(1)氢原子，
(2)-CO-NRaRb，
(式中，Ra和Rb彼此相同或不同，Ra和Rb为
(i)氢原子，
(ii)被选自组B的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或
(iii)C3-8环烷基，或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子)，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代)，或
(3)任选被选自组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，
其中，R21、R31、R41及R51不同时为氢原子，R61为卤原子，R62为氢原子或卤原子。]
[14]上述[13]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R21为任选被选自组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，R31、R41及R51为氢原子。
[15]上述[13]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R21为C1-6烷基，R31、R41及R51为氢原子。
[16]上述[13]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R41为任选被选自组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，R21、R31及R51为氢原子。
[17]上述[13]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R21为任选被选自组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，R41为C1-6烷基，R31及R51为氢原子。
[18]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述通式[I-2]表示，
[化学式3]
[式中，
R12为C1-6烷基(该C1-6烷基任选被选自(i)C3-8环烷基、及(ii)C1-6烷氧基中的相同或不同的1~5个取代基取代)，
R22、R32、R42及R52彼此相同或不同，R22、R32、R42及R52为
(1)氢原子，
(2)-CO-NRaRb
(式中，Ra和Rb彼此相同或不同，Ra和Rb为(i)氢原子，(ii)被选自组B的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或(iii)C3-8环烷基，或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子)，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代。)，或
(3)任选被选自组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，
其中，R22、R32、R42及R52不同时为氢原子，
R63为卤原子，
R64为氢原子或卤原子。]
[19]上述[18]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R42为-CO-NRaRb(式中，Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子)，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代)，
R52为C1-6烷基，
R22及R32为氢原子。
[20]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
[化学式4]
[21]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
[化学式5]
[22]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
[化学式6]
[23]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
[化学式7]
[24]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
[化学式8]
[25]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
[化学式9]
[26]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
[化学式10]
[27]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
[化学式11]
[28]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
[化学式12]
[29]上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
[化学式13]
[30]一种药物组合物，其含有：上述[1]~[29]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
[31]一种抗HIV剂，含有上述[1]~[29]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为有效成分。
[32]一种HIV整合酶抑制剂，含有上述[1]~[29]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为有效成分。
[33]一种抗HIV剂，其组合上述[1]~[29]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、以及一种以上其它抗HIV活性物质而成。
[34]上述[1]~[29]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备抗HIV剂中的用途。
[35]上述[1]~[29]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备HIV整合酶抑制剂中的用途。
[36]一种预防或治疗哺乳动物的HIV感染症的方法，该方法包括：向哺乳动物给药有效量的上述[1]~[29]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物。
[37]上述[36]所述的方法，其包括进一步向哺乳动物给药有效量的一种以上其它抗HIV活性物质。
[38]一种抑制哺乳动物的HIV整合酶的方法，该方法包括：向哺乳动物给药有效量的上述[1]～[29]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物。
[39]一种抗HIV组合物，其含有上述[1]~[29]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、以及药学上可接受的载体而成。
[40]一种HIV整合酶抑制用药物组合物，其含有上述[1]~[29]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、以及药学上可接受的载体。
[41]一种商业包装，其含有：上述[30]所述的药物组合物、以及与该药物组合物相关的记载物，所述记载物记载了该药物组合物能够用于或应当用于治疗或预防HIV的用途。
[42]一种试剂盒，其包含：上述[30]所述的药物组合物、以及与该药物组合物相关的记载物，所述记载物记载了该药物组合物能够用于或应当用于治疗或预防HIV的用途。
发明效果
本发明化合物作为具有HIV整合酶抑制活性的抗HIV剂，可以得到对于HIV感染症或艾滋病的预防或治疗有效的药剂。此外，通过与蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂等其它抗HIV剂组合使用，可以得到更为有效的抗HIV剂。此外，由于对整合酶具有特异性的高抑制活性，能够得到对人体安全、副作用少的药剂。
具体实施方式
本说明书中使用的各取代基及各部分的定义如下所述。
“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-6烷基”是指碳原子数1~6的直链或支链烷基，优选碳原子数1~4的直链或支链烷基。具体来说可以列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基等。
“C1-6烷氧基”是指碳原子数1~6的直链或支链烷氧基，优选碳原子数1~4的直链或支链烷氧基。具体来说，可以列举：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“C1-6烷氧基-C1-6烷基”是指其烷氧基部分为上述定义的“C1-6烷氧基”，其烷基部分为上述定义的“C1-6烷基”的C1-6烷氧基-C1-6烷基。优选其烷氧基部分为碳原子数1~4的直链或支链烷氧基，其烷基部分为碳原子数1~4的直链或支链烷基的C1-6烷氧基-C1-6烷基。作为C1-6烷氧基-C1-6烷基，可以列举例如：甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、甲氧基己基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、乙氧基戊基、乙氧基己基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丙氧基戊基、丙氧基己基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、丁氧基戊基、丁氧基己基、戊氧基甲基、戊氧基乙基、戊氧基丙基、戊氧基丁基、戊氧基戊基、戊氧基己基、己氧基甲基、己氧基乙基、己氧基丙基、己氧基丁基、己氧基戊基、己氧基己基等。
“C1-6烷氧基-C1-6烷氧基”是指其C1-6烷氧基部分为上述定义的“C1-6烷氧基”、优选为碳原子数1~4的直链或支链烷氧基的C1-6烷氧基-C1-6烷氧基。可以列举例如：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、甲氧基丁氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基丙氧基、乙氧基丁氧基、乙氧基戊氧基、乙氧基己氧基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、丙氧基丁氧基、丙氧基戊氧基、丙氧基己氧基、丁氧基甲氧基、丁氧基乙氧基、丁氧基丙氧基、丁氧基丁氧基、丁氧基戊氧基、丁氧基己氧基、戊氧基甲氧基、戊氧基乙氧基、戊氧基丙氧基、戊氧基丁氧基、戊氧基戊氧基、戊氧基己氧基、己氧基甲氧基、己氧基乙氧基、己氧基丙氧基、己氧基丁氧基、己氧基戊氧基、己氧基己氧基等。
“C1-6烷基-羰基”是指其C1-6烷基部分为上述定义的“C1-6烷基”，优选碳原子数1~4的直链或支链烷基的烷基-羰基。可以列举例如：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基、1,1-二甲基丙基羰基、己基羰基等。
“C1-6烷基-磺酰基”是指其C1-6烷基部分为上述定义的“C1-6烷基”，优选碳原子数1~4的直链或支链烷基的烷基-磺酰基。可以列举例如：甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、己基磺酰基等。
“C3-8环烷基”是指碳原子数为3~8个、优选为3~5个的饱和环烷基，可以列举例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“C3-8环烷烃”是指碳原子数为3~8个、优选为3~5个的饱和环烷烃，可以列举例如：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等。
“杂环”是指除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个杂原子的饱和或不饱和(包括部分不饱和及完全不饱和)单环杂环、或该杂环之间的稠环，或选自苯、环戊烷或环己烷的碳环与该杂环的稠环。
作为上述“除了碳原子之外，还具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个杂原子的饱和单环杂环”，可以列举例如：除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个杂原子的4~7元饱和单环杂环等，具体来说，可以列举：氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑啉、吡唑烷、1,3-二氧戊环、1,3-氧硫杂环戊烷、噁唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、二噁烷、吗啉、硫代吗啉等。
作为上述“除了碳原子之外，还具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个杂原子的不饱和(包括部分不饱和及完全不饱和)单环杂环”，可以列举例如：除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个杂原子的4~7元不饱和(包括部分不饱和及完全不饱和)单环杂环等，具体来说可以列举：吡咯啉、呋喃、噻吩、咪唑、咪唑啉、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1,2,4-***、1,2,3-***、四唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噻二唑、呋咱、吡啶、嘧啶、3,4-二氢嘧啶、哒嗪、吡嗪、1,3,5-三嗪、吡唑啉、噁唑啉、异噁唑啉、噻唑啉、异噻唑啉、吡喃等。
作为上述“该杂环之间的稠环，或选自苯、环戊烷或环己烷的碳环与该杂环的稠环”，可以列举例如：吲哚、异吲哚、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲嗪、喹啉、异喹啉、1,2-二氢喹啉、喹唑啉、喹噁啉、噌啉、酞嗪、喹嗪、嘌呤、蝶啶、吲哚啉、异吲哚啉、5,6,7,8-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、1,3-苯并二氧戊环、3,4-亚甲基二氧基吡啶、4,5-亚乙基二氧基嘧啶、色烯、色满(chromane)、异色满(isochromane)、1,2,4-苯并三嗪等。
Ra和Rb与和它们键合的氮原子一起形成的“饱和单环杂环”是指除了碳原子和1个氮原子之外，还任选含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子的饱和单环杂环，可以列举例如除了碳原子和1个氮原子之外，任选含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个(例如1~3个，优选1个)杂原子的4~7元(例如4~6元)的饱和单环杂环等。作为该饱和单环杂环，具体来说，可以列举在上述“除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个杂原子的饱和单环杂环”项中列举的物质中的除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子的物质。
该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个(例如1~3个，优选1个)取代基取代。
R2和R3、或R4和R5与和它们键合的碳原子一起形成的“饱和单环杂环”是指除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个杂原子的饱和单环杂环，可以列举例如，除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个(例如1~3个，优选1个)杂原子的5~7元(例如6元)的饱和单环杂环等。作为该饱和单环杂环，具体来说，可以列举与在上述“除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个杂原子的饱和单环杂环”项中列举的物质相同的物质。
RA1和RA2与和它们键合的氮原子一起形成的“饱和单环杂环”是指除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~3个杂原子的饱和单环杂环，可以列举例如：除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~3个(例如1个)杂原子的4~6元的饱和单环杂环等。作为该饱和单环杂环，具体来说，可以列举例如在上述“除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个杂原子的饱和单环杂环”项中列举的物质中的除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~3个杂原子的物质。
该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代。
RA3和RA4与和它们键合的氮原子一起形成的“杂环”是指除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子的杂环，可以列举例如，除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子的4~6元(例如5元)的单环杂环、8~10元(例如9元)的稠合杂环等。作为该杂环，具体来说，除了在上述“杂环”项中列举的物质中的除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子的物质。
该杂环任选被1或2个氧代基取代。
R1的“饱和单环杂环基”是指除了碳原子之外，还具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~3个杂原子的饱和单环杂环基，可以列举例如除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~3个(例如1个)杂原子的5或6元饱和单环杂环基等。作为该饱和单环杂环基，具体来说，可以列举，包括在上述“除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个杂原子的饱和单环杂环”项中列举的物质中，除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~3个杂原子的基团等，例如，吡咯烷基、四氢呋喃(例如3-四氢呋喃)基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-氧硫杂环戊基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氧杂环己基、吗啉基、硫代吗啉基等。
“组A”表示下述(a)~(i)的取代基。
(a)-CO-NRA1RA2
(式中，RA1和RA2彼此相同或不同，RA1和RA2为
(i)氢原子，
(ii)任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或
(iii)C3-8环烷基，或者
RA1和RA2任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~3个杂原子)，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代)，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，
(e)氰基，
(f)-NRA3RA4
(式中，RA3及RA4彼此相同或不同，RA3及RA4为
(i)氢原子，
(ii)C1-6烷基，
(iii)C1-6烷基-羰基，或
(iv)C1-6烷基-磺酰基，或者
RA3及RA4任选与和它们键合的氮原子一起形成杂环(其中，该杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子，所述杂环任选被1或2个氧代基取代))，
(g)羧基，
(h)C1-6烷基-磺酰基，及
(i)C1-6烷基-羰基。
“任选被选自组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基”是指上述定义的“C1-6烷基”任选被选自上述定义的“组A”中的相同或不同的1~5个(例如1~3个，优选1个)取代基取代而得到的烷基，包括未取代的C1-6烷基。
“组B”表示下述(a)~(e)的取代基。
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷氧基-C1-6烷基，
(d)C3-8环烷基，及
(e)氧代基。
“任选被选自组B的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基”是指上述定义的“C1-6烷基”被选自上述定义的“组B”中的相同或不同的1~5个(例如1~3个，优选1个)取代基取代而得到的烷基，包括未取代的C1-6烷基。
Ra和Rb、或RA1和RA2中的“饱和单环杂环任选被选自组B中的相同或不同的1~5个取代基取代”是指Ra和Rb、或RA1和RA2与和它们键合的氮原子一起形成的上述定义的“饱和单环杂环”被选自上述定义的“组B”中的相同或不同的1~5个(例如1~3个，优选1个)取代基取代而得到的烷基，包括未取代的饱和单环杂环。
在上述通式[I]中，优选的基团如下所示。
R1表示
(1)C1-6烷基
(该C1-6烷基任选被选自(i)C3-8环烷基、及(ii)C1-6烷氧基中的相同或不同的1~5个取代基取代)，
(2)C3-8环烷基，或
(3)饱和单环杂环基(其中，该饱和单环杂环基除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~3个杂原子)。
R1优选的实施方式为C1-6烷基(该C1-6烷基任选被选自(i)C3-8环烷基、及(ii)C1-6烷氧基中的相同或不同的1~5个取代基取代)。
R1进一步优选的实施方式为C1-6烷基。
R1进一步优选的其它实施方式为被C3-8环烷基取代的C1-6烷基。
R1优选的其它实施方式为C3-8环烷基。
R1优选的进一步的其它实施方式为
(1)C1-6烷基
(该C1-6烷基任选被相同或不同的1~3个C3-8环烷基取代)，
(2)C3-8环烷基，
(3)饱和单环杂环基(其中，该饱和单环杂环基是除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~3个(例如1个)杂原子的5或6元饱和单环杂环基)等。
其中优选：甲基、环丙基甲基、乙基、1-环丙基乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基(例如，3-四氢呋喃基)等。
R2、R3、R4及R5彼此相同或不同，R2、R3、R4及R5为：
(1)氢原子，
(2)羧基，
(3)-CO-NRaRb
(式中，Ra和Rb彼此相同或不同，Ra和Rb为
(i)氢原子，
(ii)任选被选自上述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或
(iii)C3-8环烷基，或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子)，该饱和单环杂环任选被选自上述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代)，
(4)任选被选自上述组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或
(5)氰基。
R2、R3、R4及R5优选的实施方式为R2、R3、R4及R5中的一个为-CO-NRaRb
(式中，Ra和Rb彼此相同或不同，Ra和Rb为
(i)氢原子，
(ii)任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或
(iii)C3-8环烷基，或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子)，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代)。
R2、R3、R4及R5优选的其它实施方式为R2、R3、R4及R5中的一个为任选被选自上述组A的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基。
R2、R3、R4及R5优选的其它实施方式如下所示。
R2优选为：
(1)氢原子；
(2)羧基；
(3)-CO-NRaRb
(式中，Ra和Rb彼此相同或不同，Ra和Rb为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基，或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个(例如1~3个，优选1个)杂原子的4~7元(例如4~6元)的饱和单环杂环))；
(4)被选自下述基团中的1~3个(例如1个)相同或不同的取代基取代的C1-6烷基：
(a)-CO-NRA1RA2
(式中，RA1和RA2彼此相同或不同，RA1和RA2为(i)氢原子，或(ii)C1-6烷基)，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，
(e)氰基，
(f)-NRA3RA4
(式中，RA3及RA4彼此相同或不同，RA3及RA4为
(i)氢原子，
(ii)C1-6烷基，
(iii)C1-6烷基-羰基，或
(iv)C1-6烷基-磺酰基)，以及
(g)羧基；以及
(5)氰基。
R2更优选为：
(1)氢原子；
(2)羧基；
(3)-CO-NRaRb
(式中，Ra和Rb彼此相同或不同，Ra和Rb为
(i)氢原子，
(ii)甲基，
(ii’)乙基，
(ii”)异丙基，或
(ii’”)叔丁基，或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷及吗啉中的饱和单环杂环)；
(4)任选被选自下述取代基中的相同或不同的1~3个(例如1个)取代基取代的甲基、乙基、丙基或异丙基，所述取代基为：
(a)-CO-NRA1RA2
(式中，RA1和RA2彼此相同或不同，RA1和RA2为(i)氢原子，或(ii)甲基)，
(b)羟基，
(c)甲氧基，
(c’)乙氧基，
(c”)异丙氧基，
(d)甲氧基乙氧基，
(e)氰基，
(f)-NRA3RA4
(式中，RA3及RA4彼此相同或不同，为氢原子、甲基、甲基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、1,1-二甲基丙基羰基或甲基磺酰基)，以及
(g)羧基；以及
(5)氰基。
R3优选为：
(1)氢原子，以及
(2)任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
R3更优选为氢原子、甲基及甲氧基甲基。
R4优选为：
(1)氢原子；
(2)羧基；
(3)-CO-NRaRb
(式中，Ra和Rb彼此相同或不同，
Ra和Rb为(i)氢原子，
(ii)任选被选自C1-6烷氧基及C3-8环烷基中的相同或不同的1~5个(例如1~3个，优选1个)取代基取代的C1-6烷基，或
(iii)C3-8环烷基，或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环为除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个(例如1~3个，优选1个)杂原子的4~7元(例如4~6元)的饱和单环杂环)，该饱和单环杂环任选被选自(a)羟基、(b)C1-6烷氧基、(c)C1-6烷氧基-C1-6烷基及(d)氧代基中的相同或不同的1~5个(例如1~3个，优选1个)取代基取代)；
(4)任选被选自下述取代基中的相同或不同的1~5个(例如1~3个，优选1个)取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为：
(a)-CO-NRA1RA2
(式中，RA1和RA2彼此相同或不同，RA1和RA2为
(i)氢原子，
(ii)任选被相同或不同的1~5个(例如1~3个，优选1个)C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或
(iii)C3-8环烷基，或者
RA1和RA2任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环为除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~3个(例如1个)杂原子的4~6元饱和单环杂环)，该饱和单环杂环任选被C1-6烷氧基取代)，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，
(e)氰基，
(f)-NRA3RA4
(式中，RA3及RA4彼此相同或不同，RA3及RA4为
(i)氢原子，
(ii)C1-6烷基，
(iii)C1-6烷基-羰基，或
(iv)C1-6烷基-磺酰基，或者
RA3及RA4任选与和它们键合的氮原子一起形成杂环(其中，该杂环为除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子、任选被1或2个氧代基取代的4~7元(例如6元)单环杂环或8~10元(例如9元)稠合杂环))，
(g)羧基，
(h)C1-6烷基-磺酰基，及
(i)C1-6烷基-羰基，及
(5)氰基。
R4更优选为：
(1)氢原子；
(2)羧基；
(3)-CO-NRaRb
(式中，Ra和Rb彼此相同或不同，Ra和Rb为(i)氢原子，
(ii)任选被选自甲氧基及环丙基中的相同或不同的1个取代基取代的甲基、乙基、异丙基或异丁基，或者
(iii)环丙基，或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶及吗啉中的饱和单环杂环，该饱和单环杂环任选被选自羟基、甲氧基、甲氧基甲基及氧代基中的1个取代基取代)；
(4)任选被选自下述取代基中的1或2个取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，所述取代基为：
(a)-CO-NRA1RA2
(式中，RA1和RA2彼此相同或不同，RA1和RA2为(i)氢原子，
(ii)任选被甲氧基取代的甲基、乙基、异丙基或异丁基，或
(iii)环丙基，或者
RA1和RA2任选与和它们键合的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、哌啶及吗啉中的饱和单环杂环，该饱和单环杂环任选被甲氧基取代)，
(b)羟基，
(c)甲氧基，
(c’)乙氧基，
(c”)丙氧基，
(c’”)异丙氧基，
(c””)丁氧基，
(d)甲氧基乙氧基，
(d’)乙氧基乙氧基，
(d”)甲氧基丙氧基，
(d’”)甲氧基异丙氧基，
(d””)异丙氧基乙氧基，
(e)氰基，
(f)-NRA3RA4
(式中，RA3及RA4彼此相同或不同，为氢原子、甲基、乙基、异丙基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、甲基磺酰基或叔丁基磺酰基，或者
RA3及RA4任选与和它们键合的氮原子一起形成任选被1或2个氧代基取代的吡唑、***(例1,2,4-***)、四唑、噁唑烷或异吲哚啉)，
(g)羧基，
(h)甲基磺酰基，及
(i)甲基羰基；以及
(5)氰基。
R5优选为氢原子、以及任选被选自C1-6烷氧基及C1-6烷氧基-C1-6烷氧基中的1个取代基取代的C1-6烷基。
R5更优选为氢原子、以及任选被选自甲氧基及甲氧基乙氧基中的1个取代基取代的甲基或乙基。
R2和R3、或R4和R5任选与和它们键合的碳原子一起形成i)C3-8环烷烃、或ii)饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个杂原子)。
作为R2和R3、或R4和R5与和它们键合的碳原子一起形成的环，优选为：
i)C3-8环烷烃，或
ii)饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环为除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个(例如1~3个，优选1个)杂原子的5~7元(例如6元)饱和单环杂环)。
作为R2和R3、或R4和R5与和它们键合的碳原子一起形成的环，更优选为环丙烷或四氢吡喃。
其中，R2、R3、R4及R5不同时为氢原子。
R6表示：
(1)任选被相同或不同的1~5个(例如1~3个)卤原子取代的C1-6烷基，
(2)C1-6烷氧基，
(3)卤原子，或
(4)C3-8环烷基。
R6优选为卤原子。
R6优选的其它实施方式为甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子及环丙基。
Y表示(1)CH，或(2)氮原子。
Y优选为CH。
Y优选的其它实施方式为氮原子。
m表示1~5的整数，m为2~5的整数时，上述R6任选彼此相同或不同。
m优选为1~3。
m更优选为1或2。
n表示1~3的整数。
n优选为1。
在上述通式[I-1]中，优选的基团如下所示。
R11表示：
(1)C1-6烷基
(该C1-6烷基任选被选自(i)C3-8环烷基、及(ii)C1-6烷氧基中的相同或不同的1~5个取代基取代)，或(2)C3-8环烷基。
就R11而言，优选为作为上述式(I)的R1而优选的实施方式中所列举的基团中的那些包括在R11范围内的基团。
R21、R31、R41及R51彼此相同或不同，R21、R31、R41及R51为：
(1)氢原子；
(2)-CO-NRaRb
(式中，Ra和Rb彼此相同或不同，为(i)氢原子，
(ii)任选被选自上述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或
(iii)C3-8环烷基，或者
Ra和Rb任选和与它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子)，该饱和单环杂环任选被选自上述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代)；或者
(3)任选被选自上述组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基。
R21优选为氢原子，
R21优选的其它实施方式为任选被选自上述组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基。更优选为C1-6烷基。
作为R21优选的另外其它实施方式，可以列举，作为上述式(I)的R2的优选实施方式所列举的基团中的那些包含在R21范围中的基团。
R31优选为氢原子。
R31优选的其它实施方式可以列举作为上述式(I)的R3的优选实施方式所列举的基团中的那些包含在R31范围中的基团。
R41优选为氢原子。
R41优选的其它实施方式为任选被选自上述组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基。更优选为C1-6烷基。
作为R41优选的另外其它实施方式，可以列举作为上述式(I)的R4的优选实施方式所列举的基团中的那些包含在R41范围中的基团。
R51优选为氢原子。
作为R51优选的其它实施方式，可以列举作为上述式(I)的R5的优选实施方式所列举的基团中的那些包含在R51范围中的基团。
其中，R21、R31、R41及R51不同时为氢原子。
R61表示卤原子。
R61优选为氟原子及氯原子。
R62表示氢原子或卤原子。
R62优选为氢原子、氟原子及溴原子。
在上述通式[I-2]中，优选的基团如下所述。
R12表示C1-6烷基
(该C1-6烷基任选被选自(i)C3-8环烷基、及(ii)C1-6烷氧基中的相同或不同的1~5个取代基取代)。
作为R12优选的物质，可以列举作为上述式(I)的R1的优选实施方式所列举的基团中的那些包含在R12范围中的基团。
R22、R32、R42及R52彼此相同或不同，R22、R32、R42及R52为
(1)氢原子；
(2)-CO-NRaRb
(式中，Ra和Rb彼此相同或不同，Ra和Rb为
(i)氢原子，
(ii)任选被选自上述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或
(iii)C3-8环烷基，或者
Ra和Rb任选和与它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子)，该饱和单环杂环任选被选自上述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代)；或
(3)任选被选自上述组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基。
R22优选为氢原子，
作为R22优选的其它实施方式，可以列举作为上述式(I)的R2的优选实施方式所列举的基团中的那些包含在R22范围中的基团。
R32优选为氢原子，
作为R32优选的其它实施方式，可以列举作为上述式(I)的R3的优选实施方式所列举的基团中的那些包含在R32范围中的基团。
R42优选为-CO-NRaRb(式中，Ra和Rb和与它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环(其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子)，该饱和单环杂环任选被选自上述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代)。
R42优选的其它实施方式，可以列举作为上述式(I)的R4的优选实施方式所列举的基团中的那些包含在R42范围中的基团。
R52优选为C1-6烷基。
作为R52优选的其它实施方式，可以列举作为上述式(I)的R5的优选实施方式所列举的基团中的那些包含在R52范围中的基团。
其中，R22、R32、R42及R52不同时为氢原子。
R63表示卤原子。
R63优选为氟原子。
R64表示氢原子或卤原子。
R64优选为氢原子及氟原子。
作为本发明化合物，优选上述通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物，以及下述实施例所述的化合物。
“上述通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物”(以下，也称为本发明化合物)的药学上可接受的盐只要是能够与本发明化合物形成的无毒盐即可，可以为任何盐，可以列举例如与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐、与氨基酸的盐等。
作为与无机酸的盐，可以列举例如：与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等的盐。
作为与有机酸的盐，可以列举例如：与草酸、丙二酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
作为与无机碱的盐，可以列举例如：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等。
作为与有机碱的盐，可以列举例如：与甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)甲胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、胆碱、辛可宁、葡甲胺等的盐。
作为与氨基酸的盐，可以列举例如：与赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
根据本身公知的方法，可以通过使通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或氨基酸反应得到各种盐。
在本发明中，作为通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物的药学上可接受的盐，优选与盐酸的盐(例如1盐酸盐、2盐酸盐)、与氢溴酸的盐(例如1氢溴酸盐、2氢溴酸盐)、钠盐。
“溶剂合物”是指还包括通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物或药学上可接受的其盐与溶剂分子配位形成的物质，包括水合物(也称为含水物)。溶剂合物优选为药学上可接受的溶剂合物，可以列举例如：通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物的1水合物、1/2水合物、2水合物、钠盐的1水合物、1甲醇合物、1乙醇合物、1乙腈合物、2盐酸盐的2/3乙醇合物等。
根据本身公知的方法，可以获得通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物或药学上可接受的其盐的溶剂合物。
此外，在上述通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物中，可以存在各种异构体。例如，作为几何异构体存在E体及Z体，此外，在存在不对称碳原子的情况下，基于不对称碳原子的立体异构体存在镜像异构体及非对映异构体。此外，在存在轴不对称的情况下，基于该轴不对称存在立体异构体。根据情况的不同，可以存在互变异构体。因此，本发明的范围包括上述这些全部的异构体及它们的混合物。在本发明化合物中，优选从各种异构体、副产物、代谢物、前药中分离和纯化的纯度为90%以上的物质，更优选95%以上的物质。
此外，通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物可以是结晶或非结晶(无定形)。
此外，通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物可以被同位素(例如，3H、14C、35S等)等标记。
作为通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，优选为实质上经纯化的通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物。进一步优选纯化至80%以上的纯度的通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物。
在本发明中，通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物的前药也能够成为有用的药剂。
“前药”是指具有能够化学分解或代谢分解的基团，在给药至生物体后，例如通过水解、添加溶剂分解、或在生理条件下进行分解，复原为原始的化合物并显示本来的药效的本发明化合物的衍生物，还可以是不经共价键合的复合体及盐。
前药用于例如改善口服给药中的吸收，或用于对靶标部位进行靶标。
作为修饰部分，可以列举本发明化合物中的羟基、羧基、氨基等反应性高的官能团等。
作为羟基的修饰基，具体来说，可以列举：乙酰基、丙酰基、异丁酰基、三甲基乙酰基、棕榈酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲基羰基、磺基、丙氨酰基、富马酰基等。此外，可以列举形成了钠盐的3-羧基苯甲酰基、2-羧基乙基羰基等。
作为羧基的修饰基，具体来说，可以列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三甲基乙酰基氧基甲基、羧基甲基、二甲基氨基甲基、1-(乙酰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、1-(环己氧基羰基氧基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、苄基、苯基、邻甲苯基、吗啉基乙基、N,N-二乙基氨基甲酰基甲基、酞基等。
作为氨基的修饰基，具体来说，可以列举：己基氨基甲酰基、3-甲基硫代-1-(乙酰基氨基)丙基羰基、1-磺基-1-(3-乙氧基-4-羟基苯基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等。
作为“药物组合物”，可以列举：片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等口服药剂、或外用药剂、塞剂、注射剂、滴眼剂、经鼻剂、经肺剂等非口服剂。
本发明药物组合物(例如，抗HIV组合物、HIV整合酶抑制用药物组合物等)可以按照医药制剂的技术领域中本身公知的方法，通过将通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，与至少一种以上的药学上可接受的载体等适当、适量地混合等来制备。该药物组合物中的通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的含量因剂形、给药量等而异，可以为例如占组合物总量的0.1~100重量%。
作为“药学上可接受的载体”，可以列举作为制剂原料所常用的各种有机或无机载体物质，可以列举例如：固体制剂中的赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂等，或液体制剂中的溶剂、溶解助剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、无痛化剂等。进一步，根据需要，可以使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加物。
作为“赋形剂”，可以列举例如：乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、***胶等。
作为“崩解剂”，可以列举例如：羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素等。
作为“粘合剂”，可以列举例如：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、白糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、***胶等。
作为“流化剂”，可以列举例如：轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。
作为“润滑剂”可以列举例如：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。
作为“溶剂”，可以列举例如：纯化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
作为“溶解助剂”，可以列举例如：丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为“混悬剂”，可以列举例如：苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯等。
作为“等渗剂”，可以列举例如：葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、D-甘露醇等。
作为“缓冲剂”，可以列举例如：磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为“无痛化剂”，可以列举例如：苯甲醇等。
作为“防腐剂”，可以列举例如：对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。
作为“抗氧化剂”，可以列举例如：亚硫酸钠、抗坏血酸等。
作为“着色剂”，可以列举例如：食用色素(例如，食用红色2号或3号、食用黄色4号或5号等)、β-胡萝卜素等。
作为“甜味剂”，可以列举例如：糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜等。
本发明药物组合物当然可以给药于人，针对除人之外的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、猪、牛、马、羊、猴子等)，也可以口服或非口服(例如局部、直肠、静脈给药等)给药。给药量根据给药对象、疾患、症状、剂形、给药途径等不同，但例如，作为有效成分的本发明化合物，口服给药成人患者(体重：约60kg)时的给药量每天通常为约1mg~1g的范围。这些量也可以分成1次~多次进行给药。
上述通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物由于抑制HIV整合酶，因此可以作为HIV感染症的治疗剂或预防剂的有效成分使用。
“抑制HIV整合酶”是指可以特异性地抑制作为HIV整合酶的功能使其活性消失或是减弱，例如，基于下述试验例1的条件，表示特异性抑制HIV整合酶的功能。就“抑制HIV整合酶”而言，优选“抑制人HIV整合酶”。“HIV整合酶抑制剂”优选为“人HIV整合酶抑制剂”。
通过在医药领域中进行的常规方法，上述通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物可以与1种药剂或多种其它药剂(以下，也称为组合药剂)组合使用(以下，称为组合使用)。
对于上述通式[I]、通式[I-1]及通式[I-2]表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、及组合药剂的给药时机没有限定，针对给药对象，这些药物可以以配合剂的形式给药，也可以同时或相隔一定间隔给药两个制剂。此外，也可以作为以包括本发明的药物组合物及组合药剂的试剂盒为特征的医药使用。组合药剂的给药量，可以根据临床上使用的给药量为基准即可，可以根据给药对象、疾患、症状、剂形、给药途径、给药时间、组合等适当地选择。对于组合药剂的给药形式没有特别地限定，只要是组合了本发明化合物或其盐、或其溶剂合物和组合药剂即可。
抗HIV剂通常不仅需要短时地抑制病毒增殖，还必须延续其效果使病毒不再增殖。因此，需要长期给药，此外，为了隔夜等长时间保持效果，多数情况下不得不增加一次的给药量。这样的长期、大量给药会增加产生副作用的危险性。
因此，就本发明化合物而言，作为优选实施方式中的一种，可以列举通过口服给药的吸收性高的化合物，此外，可以列举给药后可以长时间保持血药浓度的化合物。
此外，作为本发明化合物优选的实施方式，可以列举药理活性良好的化合物(例如，对HIV整合酶的抑制活性高的化合物、抗HIV活性高的化合物)、生物利用度良好的化合物(例如，细胞膜透过性高的化合物、对于代谢酶稳定的化合物、与蛋白的结合率低的化合物等)、针对具有G140S/Q148H突变的HIV具有抗HIV活性的化合物等。
在本发明的化合物中，更优选药理活性高(具体来说，HIV整合酶抑制活性的IC50低于0.1μM，优选低于0.01μM)，并且口服吸收性高，且给药的化合物在血液中的浓度可以长时间保持的化合物。
通过使用上述这样的化合物，可以期待减少在对人给药本发明化合物时的给药量或/和给药次数。优选的给药次数为1天2次以下，更优选为1天1次以下(例如，1天1次、2天1次等)。
本发明化合物，可以用于由HIV引起的病毒血症的改善和/或其改善状态的保持、病毒感染症、尤其是HIV感染症的预防、治疗和/或其改善状态的保持。
作为“治疗”、“改善”或“效果”的指标，可以列举体内、尤其是血液中的病毒量降低、以及HIV RNA量的减少。
“HIV感染症的预防”是指对疑似感染HIV的人或、可能感染HIV的人(由于输血导致的感染、由于母子感染导致的感染)给药药剂等。
“艾滋病的预防”是指可以列举例如：针对通过检查等检测出HIV但还未显示出艾滋病症状的人给药药剂；针对艾滋病治疗后其症状得到改善、但未根除HIV可能仍会复发艾滋病的人给药药剂；担心感染的危险性在HIV感染前给药药剂等。
就多剂组合使用疗法中使用的“其它抗HIV剂”及“其它抗HIV活性物质”而言，可以列举抗HIV抗体或其它抗体、HIV疫苗或其它疫苗、干扰素、干扰素拮抗剂等免疫增强剂、HIV核酶、HIV反义药物、HIV反转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、识别病毒的宿主细胞的受体(CD4、CXCR4、CCR5等)和与病毒的结合抑制剂(CCR5拮抗剂等)、DNA聚合酶抑制剂或DNA合成抑制剂、对HIVp24起作用的药剂、HIV融合抑制剂、IL-2激动剂或拮抗剂、TNF-α拮抗剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、嘌呤核苷酸磷化酶抑制剂、细胞凋亡激动剂或抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、免疫调节药物等。
作为HIV反转录酶抑制剂，具体来说可以列举：Retrovir(R)(齐多夫定)、Epivir(R)(拉米夫定)、Zerit(R)(司他夫定(sanilvudine))、Videx(R)(地丹诺辛(didanosine))、Hivid(R)(扎西他滨(zalcitabine))、Ziagen(R)(硫酸阿巴卡韦)、Viramune(R)(奈伟拉平(nevirapine))、Stocrin(R)(依非韦伦)、Rescriptor(R)(地拉韦定甲磺酸盐)、Combivir(R)(齐多夫定+拉米夫定)、Trizivir(R)(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定)、或Coactinon(R)(乙米韦林)、Phosphonovir(R)、Coviracil(R)、阿洛夫定(alovudine)(3’-氟-3’-脱氧胸苷)、Thiovir(硫代膦甲酸)、Capravirin(5-[(3,5-二氯苯基)硫代]-4-异丙基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑-2-甲醇氨基甲酸)、富马酸替诺福韦酯((R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二(异丙氧基羰基氧基甲基)富马酸酯)、DPC-083((4S)-6-氯-4-[(1E)-环丙基乙烯基]-3,4-二氢-4-三氟甲基-2(1H)-喹唑啉酮)、DPC-961((4S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-3,4-二氢-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮)、DAPD((-)-β-D-2,6-二氨基嘌呤二氧戊环)、Immunocal、MSK-055、MSA-254、MSH-143、NV-01、TMC-120、DPC-817、GS-7340、TMC-125、SPD-754、D-A4FC、capravirine、UC-781、emtricitabine、alovudine、Phosphazid、BCH-10618、DPC-083、Etravirine、BCH-13520、MIV-210、Abacavir sulfate/lamivudine、GS-7340、GW-5634、GW-695634、TMC-278等。其中，(R)表示注册商标(以下相同)，其它药剂名称为通用名。
此外，作为HIV蛋白酶抑制剂，具体来说可以列举：茚地那韦(R)(硫酸茚地那韦乙醇加成物)、沙奎那韦(saquinavir)、Invirase(R)(甲磺酸沙奎那韦)、Norvir(R)(利托那韦)、奈非那韦(R)(甲磺酸奈非那韦)、洛匹那韦、Prozei(R)(安普那韦)、Kaletra(R)(利托那韦+洛匹那韦)、或mozenavirdimesylate([4R-(4α,5α,6β)]-1,3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氢-5,6-二羟基-4,7-二(苯基甲基)-2H-1,3-二氮杂
-2-酮二甲基磺酸酯)、替拉那韦(3’-[(1R)-1-[(6R)-5,6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-苯基乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺)、拉西那韦(N-[5(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(2,3,4-三甲氧基苄基)己酰基]-L-缬氨酸2-甲氧基亚乙基酰胺)、KNI-272((R)-N-叔丁基-3-[(2S,3S)-2-羟基-3-N-[(R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲基硫代丙酰基]氨基-4-苯基丁酰基]-5,5-二甲基-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺)、GW-433908、TMC-126、DPC-681、buckminsterfullerene、MK-944A(MK944(N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-[4-(2-苯并[B]呋喃基甲基)-2(S)-(叔丁基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]戊酰胺)+硫酸茚地那韦)、JE-2147([2(S)-氧代-4-苯基甲基-3(S)-[(2-甲基-3-氧基)苯基羰基氨基]-1-氧丁基]-4-[(2-甲基苯基)甲基氨基]羰基-4(R)-5,5-二甲基-1,3-噻唑)、BMS-232632((3S,8S,9S,12S)-3,12-二(1,1-二甲基乙基)-8-羟基-4,11-二氧代-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2,5,6，10,13-五氮杂十四烷二羧酸二甲基酯)、DMP-850((4R,5S,6S,7R)-1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基甲基)-4,7-二苄基-3-丁基-5,6-二羟基全氢-1,3-二氮杂
-2-酮)、DMP-851、RO-0334649、Nar-DG-35、R-944、VX-385、TMC-114、替拉那韦、福沙那韦钠、福沙那韦钙、Darunavir、GW-0385、R-944、RO-033-4649、AG-1859等。
此外，作为HIV整合酶抑制剂，可以列举S-1360、L-870810等；作为DNA聚合酶抑制剂或DNA合成抑制剂，可以列举：Foscavir(R)、ACH-126443(L-2’,3’-二脱氢-二脱氧-5-氟胞苷)、恩替卡韦(entecavir)((1S,3S,4S)-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]鸟嘌呤)、calanolide A([10R-(10α,11β,12α)]-11,12-二氢-12-羟基-6,6,10,11-四甲基-4-丙基-2H,6H,10H-苯并[1,2-B:3,4-B’:5,6-B”]三吡喃-2-酮)、calanolide B、NSC-674447(1,1’-偶氮二甲酰胺)、伊斯卡多(槲寄生(viscum alubm)萃取物)、Rubitecan等；作为HIV反义药，可以列举HGTV-43、GEM-92等；作为抗HIV抗体或其它抗体，可以列举：NM-01、PRO-367、KD-247、Cytolin(R)、TNX-355(CD4抗体)、AGT-1、PRO-140(CCR5抗体)、Anti-CTLA-4MAb等；作为HIV疫苗或其它疫苗，可以列举：ALVAC(R)、AIDSVAX(R)、Remune(R)、HIV gp41疫苗、HIV gp120疫苗、HIV gp140疫苗、HIV gp160疫苗、HIV p17疫苗、HIV p24疫苗、HIV p55疫苗、AlphaVax载体***、canarypox gp160疫苗、AntiTat、MVA-F6Nef疫苗、HIV REV疫苗、C4-V3肽、p2249f、VIR-201、HGP-30W、TBC-3B、PARTICLE-3B、Antiferon(干扰素-α疫苗)等；作为干扰素或干扰素拮抗剂，可以列举：Sumiferon(R)、MultiFeron(R)、干扰素-τ、Reticulose、人白血球干扰素α等；作为CCR5拮抗剂，可以列举：SCH-351125等，作为对HIVp24起作用的药剂，可以列举：GPG-NH2(甘氨酰基-脯氨酰基-甘氨酰胺)等；作为HIV融合抑制剂，可以列举：FP-21399(1,4-二[3-[(2,4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5,8-二钠磺酰基]萘基-2,5-二甲氧基苯基-1,4-二腙)、T-1249、合成聚合物结构NO3(Synthetic Polymeric Construction No3)、喷他夫西、FP-21399、PRO-542、Enfuvirtide等；作为IL-2激动剂或拮抗剂，可以列举：白细胞介素-2、Imunace(R)、Proleukin(R)、Multikine(R)、Ontak(R)等；作为TNF-α拮抗剂，可以列举：Thalomid(R)(沙利度胺(thalidomide))、Remicade(R)(英夫利西(infliximab))、硫酸化凝胶多糖等；作为α-葡萄糖苷酶抑制剂，可以列举：Bucast(R)等；作为嘌呤核苷酸磷化酶抑制剂，可以列举：培得星(2-氨基-4-氧代-3H,5H-7-[(3-吡啶基)甲基]吡咯并[3,2-d]嘧啶)等；作为细胞凋亡激动剂或抑制剂，可以列举：Arkin Z(R)、Panavir(R)、辅酶Q10(2-十(3-甲基-2-亚丁烯基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-对苯醌)等；作为胆碱酯酶抑制剂，可以列举：Cognex(R)等；作为免疫调节药物，可以列举：Imunox(R)、Prokine(R)、Met-enkephalin(6-de-L-精氨酸-7-de-L-精氨酸-8-de-L-缬氨酸酰胺-adrenorphin)、WF-10(四氯十氧化物的10倍稀释液)、Perthon、PRO-542、SCH-D、UK-427857、AMD-070、AK-602、JTK-303(Elvitegravir)等。
其它可以列举：神经妥乐平(R)、二十二烷醇(R)、Ancer 20(R)、聚肌胞(R)、Anticort(R)、Inactivin(R)、PRO-2000、REVM 10基因、HIV特异性细胞毒性T细胞(CTL免疫治疗、ACTG protocol 080治疗、CD4-ζ基因治疗)、SCA结合蛋白、RBC-CD4复合体、Motexafin gadolinium、GEM-92、CNI-1493、(±)-FTC、Ushercell、D2S、BufferGel(R)、VivaGel(R)、Glyminox vaginal gel、硫酸月桂酸钠、2F5、2F5/2G12、VRX-496、Ad5gag2、BG-777、IGIV-C、BILR-255等。
本发明化合物可以与一种以上(例如1或2种)其它抗HIV活性物质(也称为其它抗HIV剂)组合作为抗HIV剂等，能够用于HIV感染症的预防或治疗。作为在与本发明化合物的多剂组合疗法中使用的“其它抗HIV剂”以及“其它抗HIV活性物质”，优选为HIV反转录酶抑制剂及HIV蛋白酶抑制剂。可以组合使用2剂或3剂，或者这些以上的药剂，此时，作用机理不同的药剂的组合是优选的实施方式之一。此外，优选选择副作用不重复的药剂。
作为与具体的药剂的组合，可以列举：包括依非韦伦、替诺福韦(tenofovir)、恩曲他滨、茚地那韦、奈非那韦、阿扎那韦、利托那韦+茚地那韦、利托那韦+洛匹那韦、利托那韦+沙奎那韦、地丹诺辛+拉米夫定、齐多夫定+地丹诺辛、司他夫定(stavudine)+地丹诺辛、齐多夫定+拉米夫定、司他夫定+拉米夫定、替诺福韦+恩曲他滨的群和本发明化合物的组合(Guidelinesfor the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents.August 13,2001)。尤其优选，与依非韦伦、茚地那韦、奈非那韦、替诺福韦、恩曲他滨、齐多夫定、拉米夫定的组合的2剂组合使用，以及与齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定、替诺福韦+齐多夫定、替诺福韦+依非韦伦、替诺福韦+奈非那韦、替诺福韦+茚地那韦、替诺福韦+恩曲他滨、恩曲他滨+拉米夫定、恩曲他滨+齐多夫定、恩曲他滨+依非韦伦、恩曲他滨+奈非那韦、恩曲他滨+茚地那韦、奈非那韦+拉米夫定、奈非那韦+齐多夫定、奈非那韦+依非韦伦、奈非那韦+茚地那韦、依非韦伦+拉米夫定、依非韦伦+齐多夫定、依非韦伦+茚地那韦的组合的3剂组合使用。
在组合给药的情况下，本发明化合物可以与组合使用的药剂(以下，也称为组合药)同时给药，也可以间隔一定时间给药。组合给药时，可以以含有本发明化合物和组合药的药物组合物形式给药，或分别给药含有本发明化合物的药物组合物和含有组合药的药物组合物。本发明化合物和组合药的给药途径可以相同或可以不同。
组合给药时，本发明化合物，以1次0.01mg~1g范围的给药量，可以1天给药1次~多次。或也可以以更少的给药量给药。组合药，用于HIV感染症的预防或治疗时的通常的给药量，可以以例如1次0.01mg~0.3g的范围的给药量给药。或以更少给药量进行给药。
下面，对本发明化合物的制备方法进行具体地说明。但是，本发明当然不限定于这些制备方法。在制备本发明化合物时，可以适当地改变反应的顺序。可以以合理的步骤或合理的取代部分进行反应。此外，在各步骤之间可以***适当的取代基改变(取代基的改变或进一步修饰)步骤。具有反应性官能团时，可以进行适当地保护、脱保护。此外，为了促进反应的进行，可以适当地使用列举的试剂之外的试剂。此外，制备方法未记载的原料化合物为市售的化合物或通过组合已知的合成反应能够容易地制备的化合物。各步骤中得到的化合物，可以通过蒸馏、再结晶、色谱法等常用的方法纯化，根据情况，可以不进行分离纯化而直接进行随后的步骤。
在以下的制备方法中“室温”是指1~40℃。
制备方法I
制备方法I-1
在下述的制备方法I-3的化合物[I-3-1]中，Y为CH的化合物[I-1-6]可以利用下述所示方法合成。
[化学式14]
(式中，R11a及R11c相同或不同，为乙酰基、苄基、甲基、乙基、异丙基、三甲基硅基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等羟基的保护基，R11b为甲基、乙基、苄基、叔丁基等羧基的保护基，X11a为氯原子、溴原子等卤原子，其它各符号如上所述)
第1步骤
通过利用已知的方法向化合物[I-1-1]的羧基引入保护基，可以获得化合物[I-1-2]。
例如，当R11b为甲基时，在低温~室温条件下，在四氢呋喃(THF)、甲苯、甲醇、乙醇等单独或混合溶剂中，通过使化合物[I-1-1]与三甲基硅基重氮甲烷反应，可以获得化合物[I-1-2]。
第2步骤
通过利用已知的方法向化合物[I-1-2]引入卤原子X11a，可以获得化合物[I-1-3]。
例如，当X11a为溴原子时，在室温~加热条件下，在氯仿、二氯甲烷、乙酸等溶剂中，通过使化合物[I-1-2]与溴化试剂(例如，溴、三甲基苯基三溴化铵等)反应，可以获得化合物[I-1-3]。
第3步骤
利用已知的方法，向化合物[I-1-3]的羟基引入保护基，可以获得化合物[I-1-4]。
例如，当R11c为苄基时，在室温~加热条件下，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、THF、甲苯等溶剂中，在乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、三乙胺、磷酸氢钠、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂(LDA)等碱存在下，通过使化合物[I-1-3]与卤化苄(例如，氯化苄、溴化苄等)反应，可以得到化合物[I-1-4]。
第4步骤
通过在室温~加热条件下，在DMF、DMA、乙腈、甲苯、1,4-二噁烷等溶剂中，于钯催化剂(例如，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)钯(II)二氯化物等)存在下，使化合物[I-1-4]与化合物[I-1-5]进行偶联反应，可以得到化合物[I-1-6]。为了优选地进行反应，可以进一步添加配体(例、三(2-呋喃基)膦、三丁基膦等)。
例如，n为1的化合物[I-1-5]，能够与下述的参考例1的步骤1R-2及步骤1R-3同样地获得。
制备方法I-2
在下述制备方法I-3的化合物[I-3-1]中，Y为氮原子，R13b为乙基的化合物[I-2-9]可以通过下述所示的方法合成。
[化学式15]
(式中，R12a为乙酰基、苄基、甲基、乙基、异丙基、三甲基硅基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等羟基的保护基，R12b为甲基、乙基、苄基、叔丁基等羧基的保护基，其它各符号如上所述)
第1步骤
通过在-78℃~室温条件下，在DMF、DMA、二甲基亚砜(DMSO)、THF、甲苯等溶剂中，在氢化钠、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)等碱的存在下，使化合物[I-2-1]与化合物[I-2-2]反应，可以得到化合物[I-2-3]。
第2步骤
通过在室温~加温条件下，在DMF、乙腈、THF、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等溶剂中，使化合物[I-2-3]与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，可以得到化合物[I-2-4]。
第3步骤
在-78℃~室温条件下，使化合物[I-2-4]溶解在DMF、DMA、DMSO、THF、甲苯等溶剂中得到溶液，向该溶液中添加氢化钠、LDA、LHMDS等碱，并进一步与化合物[I-2-5]反应，然后，通过三乙胺、二异丙基乙胺等处理，可以得到化合物[I-2-6]。
第4步骤
通过已知的方法使化合物[I-2-6]的羧基的保护基R12b脱保护，可以得到化合物[I-2-7]。例如，保护基为叔丁基时，在低温~加温条件下，己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、THF、甲醇、乙醇、2-丙醇、DMSO、DMF、DMA、乙腈、水等单独或混合溶剂中，在对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化铝、盐酸、溴化氢、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等酸存在下，通过搅拌化合物[I-2-6]可以得到化合物[I-2-7]。
第5步骤
通过已知的方法，使化合物[I-2-7]形成为酰氯，并进一步与化合物[I-2-8]反应，可以得到化合物[I-2-9]。具体来说，在低温~室温条件下，在己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、THF等单独或混合溶剂中，根据情况，催化量的DMF存在下，通过草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷等氯化剂，使化合物[I-2-7]形成为酰氯，并与化合物[I-2-8]反应，从而可以得到化合物[I-2-9]。
制备方法I-3
上述通式[I]表示的化合物可以通过下述所示的方法合成。
[化学式16]
(式中，R13a为乙酰基、苄基、甲基、乙基、异丙基、三甲基硅基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等羟基的保护基，R13b为甲基、乙基、苄基、叔丁基等羧基的保护基，R13c为苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基等氨基的保护基，其它各符号如上所述)
第1步骤
在室温~加温条件下，在氯仿、二氯甲烷、DMF、DMA、DMSO、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、THF、甲苯、水等单独或混合溶剂中，使预先通过已知的方法使化合物[I-3-2]的氨基保护基R13c脱保护之后的物质化合物与[I-3-1]反应，在三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、二氮杂双环十一烯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等碱的存在下，通过使其环化，可以得到化合物[I-3-3]。此外，环化反应可以在乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、盐酸、溴化氢、磷酸、硫酸等酸存在下进行。
第2步骤
利用已知的方法，通过使化合物[I-3-3]的羟基的保护基R13a脱保护，可以得到化合物[I]。例如，保护基为苄基时，在低温~室温条件下，在己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、THF、1,4-二噁烷、乙腈、水等单独或混合溶剂中，在盐酸、硫酸、溴化氢、磷酸、乙酸、三氟乙酸等酸存在下，通过搅拌化合物[I-3-3]，可以得到化合物[I]。该酸可以作为溶剂使用。
制备方法I-4
上述制备方法I-3的化合物[I-3-2](对应于以下的化合物[I-4-3])可以按照下述所示的方法合成。
[化学式17]
(式中，R14a为苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基等氨基的保护基，其它各符号，如上所述)
第1步骤
在低温~加温条件下，在THF、二氯甲烷、氯仿、DMF、乙酸乙酯、甲苯等单独或混合溶剂中，在三苯基膦、二苯基(2-吡啶基)膦、三丁基膦、三叔丁基膦等磷试剂、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二乙酯、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮化合物的存在下，使通过市售化合物利用已知方法可以获得的化合物[I-4-1]与邻苯二甲酰亚胺反应，对于得到的化合物，进一步使用肼除去邻苯二甲酰基，从而可以得到胺化合物[I-4-2]。
第2步骤
在低温~室温条件下，在DMF、乙腈、THF、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等溶剂中，使化合物[I-4-2]与酮化合物或醛化合物反应，并进一步在硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂的存在下，通过进行搅拌，向化合物[I-4-2]的氨基引入取代基R1，从而可以得到化合物[I-4-3]。
制备方法I-5
在上述制备方法I-3的化合物[I-3-2]中，尤其是当R2和R3分别为氢原子，R4和R5中的任一个为羧基或-CO-NRaRb(式中，Ra及Rb如上所述)，其它任选被选自上述组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基的化合物可以按照如下所示的方法合成。
[化学式18]
(式中，R15a为苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基等氨基的保护基，R15b为甲基、乙基、苄基、叔丁基等羧基的保护基，R15c任选被选自上述组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，其它各符号，如上所述)
第1步骤
通过使用了氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶等氧化铬-吡啶络合物、氧化铬、碳酸银、二氧化锰等金属氧化剂、草酰氯、三氟乙酸酐、乙酸酐、二环己基碳二亚胺(DCC)、三氧化硫-吡啶络合物等各种DMSO活性化剂的DMSO氧化、Dess-Martin氧化等已知的方法，将能够由市售化合物利用已知方法得到的化合物[I-5-1]的羟基氧化为醛基，从而可以得到化合物[I-5-2]。
第2步骤
以与制备方法I-4的第2步骤同样的条件，通过使化合物[I-5-2]的醛基还原氨化，可以得到化合物[I-5-3]。利用上述方法将得到的化合物[I-5-3]环化，然后利用已知的方法对羧基的保护基R15b进行脱保护，此外，根据需要，通过已知的方法使其与胺化合物反应，从而可以得到目的化合物。
制备方法II
制备方法II-1
上述通式[I]表示的化合物中的Y为CH时的化合物[II-1-6]可以按照如下所示的方法合成。
[化学式19]
(式中，R21a为乙酰基、苄基、甲基、乙基、异丙基、三甲基硅基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等羟基的保护基，R21b为苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基等氨基的保护基，X21a为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子、对甲苯磺酰基氧基(OTs)、甲磺酰氧基(OMs)、三氟甲磺酰氧基(OTf)等离去基团，其它各符号，如上所述)
第1步骤
在低温~加温条件下，通过已知的方法使化合物[II-1-1]形成为酰氯，并与化合物[II-1-2]反应，然后对氨基的保护基R21b进行脱保护，并进一步在乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、磷酸氢钠、碳酸铯等碱的存在下进行搅拌，从而可以得到化合物[II-1-3]。
需要说明的时，化合物[II-1-2]可以按照与制备方法I-4同样的方法获得。
第2步骤
利用已知的方法，通过向化合物[II-1-3]引入离去基团X21a，可以得到化合物[II-1-4]。
例如，离去基团X21a为溴原子时，采用与制备方法I-1的第2步骤相同的方法，通过向化合物[II-1-3]引入溴原子可以得到化合物[II-1-4]。
第3步骤
按照与制备方法I-1的第4步骤相同的方法，使化合物[II-1-4]与化合物[II-1-5]反应，进一步，按照与制备方法I-3的第2步骤相同的方法，通过使羟基的保护基R21a脱保护，可以得到化合物[II-1-6]。
制备方法II-2
在上述通式[I]表示的化合物中，尤其是R2和R3分别为氢原子，R4和R5中的任一个为被-NRA3RA4(式中，RA3及RA4如上所述)取代的甲基，另一个为任选被选自上述组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基时的化合物，可以按照如下所示的方法合成。
[化学式20]
(式中，R22a为苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基等氨基的保护基，R22b为任选被选自上述组A的相同或不同的1～5个取代基取代的C1-6烷基，R22c及R22d相同或不同，为乙酰基、苄基、甲基、乙基、异丙基、三甲基硅基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等羟基的保护基，其它各符号，如上所述)
第1步骤
采用已知的方法，将化合物[II-2-1]的羟基氧化形成醛基，从而可以得到化合物[II-2-2]。已知的方法是指例如与制备方法I-5的第1步骤列举的方法相同的方法。
第2步骤
利用与制备方法I-5的第2步骤相同的方法，通过使化合物[II-2-2]发生还原氨化反应，可以得到化合物[II-2-3]。
第3步骤
利用与制备方法II-1的第1步骤~第3步骤相同的方法，可以得到化合物[II-2-3]~化合物[II-2-4]。
第4步骤
通过已知方法使化合物[II-2-4]的羟基的保护基R22c脱保护，进一步使羟基通过适当的取代基变换变为离去基团(OTs、OMs、OTf等)，与邻苯二甲酰亚胺钾反应，然后利用与制备方法I-4的第1步骤相同的方法，除去邻苯二甲酰基，由此可以得到化合物[II-2-5]。对于得到的化合物[II-2-5]，适当地组合下述操作，即通过与制备方法I-3的第2步骤相同的方法对羟基的保护基R22d进行脱保护、以及利用已知的方法对化合物[II-2-5]的氨基进行修饰，从而可以得到目的化合物。
制备方法III
上述通式[I]表示的化合物中Y为氮原子的化合物[III-1-9]，可以按照下述所示方法合成。
[化学式21]
(式中，R31a为乙酰基、苄基、甲基、乙基、异丙基、三甲基硅基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等羟基的保护基，R31b及R31c相同或不同，为甲基、乙基、苄基、叔丁基等羧基的保护基，其它各符号，如上所述)
第1步骤
按照与制备方法I-2的第3步骤相同的方法，通过使化合物[III-1-1]和化合物[III-1-2]反应，可以得到化合物[III-1-3]。
第2步骤
利用与制备方法I-2的第4步骤相同的方法，通过使化合物[III-1-3]的羧基的保护基R31b脱保护，可以得到化合物[III-1-4]。
第3步骤
利用与制备方法I-2的第5步骤相同的方法，通过使化合物[III-1-4]和化合物[I-2-8]反应，可以得到化合物[III-1-5]。
第4步骤
利用已知的方法，使化合物[III-1-5]的羧基的保护基R31c脱保护，从而可以得到化合物[III-1-6]。
第5步骤
利用与制备方法I-2的第5步骤相同的方法，使化合物[III-1-6]形成为酰氯，在己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、THF等溶剂中，在乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、磷酸氢钠、碳酸铯等碱的存在下，通过与化合物[I-3-2]反应，可以得到化合物[III-1-7]。
第6步骤
利用已知的方法，对化合物[III-1-7]的氨基的保护基R13c进行脱保护，然后利用与制备方法II-1的第1步骤的环化反应部分相同的方法，在碱存在下，通过进行环化，可以得到化合物[III-1-8]。
第7步骤
利用已知的方法，对化合物[III-1-8]的羟基的保护基R31a进行脱保护，从而可以得到化合物[III-1-9]。例如，保护基为苄基的情况，可以利用与制备方法I-3的第2步骤相同的方法。
实施例
下面，通过实施例，对本发明化合物的制备方法进行具体地说明。但是，本发明不受这些实施例的限定。
其中，实施例中使用的简称的含义如下所示。
Bn：苄基
Boc：叔丁氧基羰基
Et：乙基
Me：甲基
Ms：甲磺酰基
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA：三氟乙酸
THP：四氢吡喃基
Z：苄基氧基羰基
此外，以下的1H-NMR值在分辨率400MHZ的条件下测定。
参考例1
步骤1R-1
[化学式22]
使3-苄基氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(11.43g)悬浮在甲醇(20mL)-四氢呋喃(80mL)中，在冰浴下滴加2M(三甲基硅烷基)重氮甲烷/己烷溶液(46.4mL)，然后在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，并将得到的残余物溶解在氯仿(80mL)中，向其中添加溴(23mL)，在75℃下搅拌2天。在回到室温后，添加己烷并过滤取出析出的固体。将得到的固体溶解在二甲基甲酰胺(54mL)中，添加碳酸钾(7.1g)及溴化苄(5.6mL)，于80℃搅拌40分钟。恢复至室温并进行过滤，然后浓缩滤液并向得到的残余物中添加1N盐酸水溶液，利用乙酸乙酯进行2次萃取。利用饱和食盐水对合并的乙酸乙酯层进行清洗、然后干燥、浓缩，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:20~1:4)进行纯化，通过对溶出液进行浓缩并过滤取出析出的结晶，得到上述方案所述的目的化合物(7.65g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.11(s,1H),7.49-7.44(m,2H),7.40-7.32(m,3H),5.32(s,2H),3.89(s,3H)。
步骤1R-2
[化学式23]
在-78℃下，向2-溴噻唑-5-甲醛(14g)的THF(300mL)溶液中滴加1M(4-氟苯基)溴化镁/THF溶液(80mL)，并搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液，返回到室温，然后利用乙酸乙酯萃取。利用饱和食盐水清洗有机层，并干燥、浓缩，向得到的残余物中添加三氟乙酸(100mL)和三乙基硅烷(58mL)，于75℃搅拌100分钟。恢复至室温并利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:50~1:9)纯化浓缩的残余物，得到上述方案所述的目的化合物(16.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.31-7.29(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.05-6.98(m,2H),4.07(s,2H)。
步骤1R-3
[化学式24]
于-78℃，向步骤1R-2中得到的化合物(3.2g)的THF(50mL)溶液中，滴加1.6M正丁基锂/己烷溶液(8.1mL)，搅拌10分钟。添加三丁基氯化锡(3.5mL)，于-78℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。添加冰水并利用乙酸乙酯萃取，然后利用饱和食盐水清洗有机层，并干燥、浓缩，得到上述方案所述的目的化合物(6.2g)作为粗产物。
1H-NMR(THF)δ:7.76-7.74(m,1H),7.25-7.21(m,2H),7.03-6.97(m,2H),4.19(s,2H),1.65-1.56(m,6H),1.40-1.28(m,6H),1.20-1.13(m,6H),0.91-0.85(m,9H)。
步骤1R-4
[化学式25]
在氩气流下，使三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(84mg)和三(2-呋喃基)膦(85mg)悬浮在甲苯(1.5mL)中，在室温下搅拌15分钟。添加步骤1R-3得到的化合物(890mg)及步骤1R-1得到的化合物(310mg)，于80℃搅拌1小时。得到的反应液利用Celite过滤，然后浓缩，接下来利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:20~1:4)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(190mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.91(s,1H),7.62-7.61(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.40-7.32(m,3H),7.25-7.19(m,2H),7.04-6.97(m,2H),5.37(s,2H),4.19(s,2H),3.91(s,3H)。
参考例2
步骤2R-1
[化学式26]
除了利用碘乙烷将3-苄基氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(15.0g)乙基化以外，按照与步骤1R-1相同的方法，得到上述方案所述的目的化合物(10.97g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.11(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.40-7.32(m,3H),5.31(s,2H),4.36(q,2H,J=7.2Hz),1.33(t,3H,J=7.2Hz)。
步骤2R-2
[化学式27]
通过与步骤1R-4相同的方法，由步骤2R-1得到的化合物(1.2g)得到上述方案所述的目的化合物(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.91(s,1H),7.62-7.61(m,1H),7.51-7.47(m,2H),7.39-7.31(m,3H),7.25-7.20(m,2H),7.04-6.97(m,2H),5.37(s,2H),4.38(q,2H,J=7.2Hz),4.19(s,2H),1.34(t,3H,J=7.2Hz)。
参考例3
[化学式28]
步骤3R-1
在室温下，向4-氟苯基乙酸(25g)及肼基甲酸叔丁酯(22.5g)的DMF(200mL)溶液中，添加1-羟基苯并***水合物(HOBT·H2O(27.3g))及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl(34.1g))，并搅拌过夜。添加饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌一段时间后，利用乙酸乙酯萃取。利用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水对有机层进行清洗，然后利用硫酸镁进行干燥、并浓缩，作为粗产物得到上述方案所述的目的化合物(32.3g)。
步骤3R-2
[化学式29]
向步骤3R-1得到的化合物(32.3g)的THF(300mL)溶液中添加劳森试剂(48.7g)，于50℃搅拌过夜。放冷后，向经搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液中逐渐添加反应液，并在室温下搅拌30分钟。利用乙酸乙酯进行萃取2次，利用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水对有机层进行清洗，然后利用硫酸镁进行干燥、并浓缩。向残余物中添加4N盐酸/二噁烷溶液(300mL)，于室温下搅拌1小时。过滤获得析出的盐，并溶解在水(200mL)中，然后利用碳酸氢钠中和，并利用乙酸乙酯萃取2次。利用饱和食盐水对有机层进行清洗然后利用硫酸镁进行干燥、并浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯/己烷(1:4)溶液对浆料进行清洗后，过滤并干燥，得到上述方案所述的目的化合物(15.78g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.27-8.03(br m,1H),7.26-7.20(m,2H),7.10-7.03(m,2H),4.88-4.75(br m,2H),4.08(s,2H)。
实施例1
步骤1-1
[化学式30]
向(S)-2-乙基氨基-3-甲氧基丙基氨基甲酸苯甲酯(76mg)的甲醇(10mL)溶液中添加7.5%钯/炭催化剂(100mg)，反应液在中压(0.4MPA)氢气氛下、于室温搅拌3小时。反应液利用Celite过滤，然后添加三氟乙酸(1mL)并浓缩，得到上述方案所述的目的化合物(133mg)作为粗产物。
步骤1-2
[化学式31]
向步骤1-1得到的化合物(55mg)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中添加二异丙基乙胺(160μL)并搅拌10分钟，然后添加参考例2得到的化合物(46mg)的四氢呋喃(1mL)溶液，于室温搅拌30分钟。浓缩反应液后，添加甲苯(4mL)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(200μL)，于110℃搅拌15分钟。添加乙酸(500μL)，进一步于110℃搅拌1小时。使反应液恢复至室温，利用乙酸乙酯稀释后，利用5%硫酸氢钾水溶液清洗。干燥、并浓缩后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯:甲醇=20:1)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(56mg)。
步骤1-3
[化学式32]
步骤1-2得到的化合物(56mg)溶解在三氟乙酸(1.0mL)中，在室温下静置1小时。浓缩反应溶液，添加乙酸乙酯并浓缩后，添加乙酸乙酯、4N盐酸/乙酸乙酯溶液、及己烷进行结晶，得到上述方案所述的目的化合物(28mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.30(br s,1H),8.64(s,1H),7.66(s,1H),7.34-7.30(m,2H),7.16-7.11(m,2H),4.57(d,1H,J=13.5Hz),4.39(dd,1H,J=13.5,3.9Hz),4.19(s,2H),4.12-4.10(m 1H),3.87-3.80(m,1H),3.53-3.44(m,2H),3.27-3.22(m,1H),3.20(s,3H),1.18(t,3H,J=7.1Hz)。
实施例2
步骤2-1
[化学式33]
在氮气条件下，将1M双(三甲基硅烷基)氨基锂-THF/乙基苯(100mL)的THF(100mL)溶液冷却至-70℃，在搅拌条件下，滴加乙酸叔丁酯(13.5mL)。搅拌15分钟后，滴加苄氧基乙酰氯(7.52mL)。搅拌1小时后，添加2N盐酸水溶液调节使得反应液的pH=3并升温至室温。利用乙酸乙酯萃取，用2N盐酸水溶液及饱和食盐水对有机层进行清洗，利用硫酸钠干燥后并浓缩。重复上述操作一次，将两者合并，得到作为粗产物的上述方案所述的目的化合物(40.3g)。
步骤2-2
[化学式34]
向步骤2-1得到的化合物(38g)的甲苯(80mL)溶液中添加二甲基甲酰胺二甲基缩醛(38mL)，于100℃搅拌1小时。放冷后浓缩，并利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:2~乙酸乙酯)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(11.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.66(s,1H),7.40-7.13(m,5H),4.60(s,2H),4.42(s,2H),3.40-2.65(m,6H),1.45(s,9H)。
步骤2-3
[化学式35]
在氮气条件下，将1M双(三甲基硅烷基)氨基锂-THF/乙基苯(42.5mL)的THF(150mL)溶液冷却至-70℃，在搅拌下，利用3分钟滴加步骤2-2得到的化合物(11.3g)的THF(50mL)溶液。搅拌20分钟后，一次性添加草酰氯单乙酯(4.75mL)。搅拌25分钟后，添加饱和硫酸氢钾水溶液及乙酸乙酯并升温至室温。分离有机层并利用饱和食盐水清洗，然后利用硫酸镁进行干燥、并浓缩。向残余物中添加甲苯，并对其进行一次浓缩操作，然后添加甲苯(100mL)及三乙胺(10mL)并在室温下进行搅拌。1小时后浓缩，并利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:6~1:3)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(6.03g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.39(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.39-7.30(m,3H),5.32(s,2H),4.34(q,2H,J=7.2Hz),1.57(s,9H),1.31(t,3H,J=7.2Hz)。
步骤2-4
[化学式36]
在搅拌条件下，向步骤2-3得到的化合物(18.7g)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，添加4N盐酸/乙酸乙酯(200mL)，于室温下搅拌1小时。向反应液中添加己烷(1L)，搅拌一段时间后，过滤获得结晶，并干燥，得到上述方案所述的目的化合物(11.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:13.03(s,1H),8.80(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.41-7.35(m,3H),5.38(s,2H),4.40(q,2H,J=7.2Hz),1.35(t,3H,J=7.2Hz)。
步骤2-5
[化学式37]
在搅拌下，向步骤2-4得到的化合物(6g)的甲苯(80mL)溶液中添加草酰氯(3.27mL)及二甲基甲酰胺(0.04mL)，在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，并添加氯仿(100mL)及参考例3得到的化合物(5.22g)，在室温下搅拌过夜。添加5%硫酸氢钾水溶液，并利用氯仿萃取2次。利用5%硫酸氢钾水溶液及饱和食盐水对有机层进行清洗，然后利用硫酸镁干燥、浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:4~1:3)纯化后，添加乙酸乙酯/己烷(1:3)溶液清洗浆料后，过滤并干燥，从而得到了上述方案所述的目的化合物(6.348g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.07(s,1H),7.49-7.44(m,2H),7.39-7.28(m,5H),7.07-7.00(m,2H),5.35(s,2H),4.46(s,2H),4.39(q,2H,J=7.1Hz),1.34(t,3H,J=7.1Hz)。
步骤2-6
[化学式38]
向(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-2-甲基丙酸(5.00g)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中添加碳酸钾(6.31g)及碘甲烷(2.84mL)，在室温下搅拌3小时。添加水(100mL)，并利用乙酸乙酯(150mL)萃取。利用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)对有机层进行清洗，然后干燥、浓缩，从而得到上述方案所述的目的化合物(5.06g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.29(br s,1H),3.99(dd,1H,J=11.6,6.0Hz),3.83-3.73(m,1H),3.78(s,3H),3.23(br s,1H),1.48(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤2-7
[化学式39]
向步骤2-6得到的化合物(2.50g)的二甲基亚砜(25mL)溶液中添加三乙胺(2.25mL)及吡啶-三氧化硫络合物(2.62g)，在室温下搅拌1小时。添加1N盐酸水溶液(100mL)，并利用乙酸乙酯(200mL)萃取。按照1N盐酸水溶液(100mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)顺序依次清洗有机层，然后干燥、浓缩，得到了上述方案所述的目的化合物(1.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.57(s,1H),5.63(br s,1H),3.81(s,3H),1.57(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤2-8
[化学式40]
向步骤2-7得到的化合物(660mg)的氯仿(7.0mL)溶液中添加异丙基胺(368μL)、乙酸(245μL)及三乙酰氧基硼氢化钠(955mg)，在室温下搅拌18小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)及氯仿(50mL)进行分液。利用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)清洗有机层，然后干燥、浓缩。利用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=10:1)进行纯化，得到上述方案所述的目的化合物(764mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.74(br s,1H),3.74(s,3H),2.89(br s,2H),2.73(sep,1H,J=6.2Hz),1.52(s,3H),1.44(s,9H),1.02(d,3H,J=6.2Hz),1.02(d,3H,J=6.2Hz)。
步骤2-9
[化学式41]
将步骤2-8得到的化合物(155mg)溶解在三氟乙酸(1.0mL)溶液中，在室温搅拌30分钟。将反应溶液浓缩后，进行2次添加氯仿并浓缩的操作。添加甲苯(5mL)、二异丙基乙胺(395μL)及步骤2-5得到的化合物(200mg)，在室温下搅拌30分钟后，添加甲苯(5mL)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(100μL)，于120℃下搅拌1小时。使反应液恢复至室温，添加乙酸(1.0mL)，并进一步在110℃搅拌1小时。添加2N盐酸水溶液(30mL)，利用乙酸乙酯(60mL)进行萃取。干燥、浓缩有机层后，重复2次添加甲苯并浓缩的操作，得到上述方案所述的目的化合物(263mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.87(s,1H),7.59(d,2H,J=7.0Hz),7.41-7.13(m,4H),7.08-6.98(m,3H),5.46(d,1H,J=10.0Hz),5.23(d,1H,J=10.0Hz),4.86(sep,1H,J=6.3Hz),4.44(s,2H),3.85(d,1H,J=13.5Hz),3.44(d,1H,J=13.5Hz),1.96(s,3H),1.14(d,3H,J=6.3Hz),1.12(d,3H,J=6.3Hz)。
步骤2-10
[化学式42]
向步骤2-9得到的化合物(40.0mg)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(28.0mg)及1-羟基苯并***水合物(22.0mg)的二甲基甲酰胺(400μL)溶液中添加氮杂环丁烷(20μL)，在室温下搅拌18小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，利用乙酸乙酯(25mL)进行萃取。按照1N盐酸水溶液(10mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)的顺序清洗有机层。利用硅胶薄层色谱(氯仿:甲醇=15:1)进行纯化，得到上述方案所述的目的化合物(26.7mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.99(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.36-7.27(m,5H),7.07-6.99(m,2H),5.53(d,1H,J=10.0Hz),5.39(d,1H,J=10.0Hz),4.82(sep,1H,J=6.7Hz),4.46(s,2H),4.10-3.92(m,2H),3.97(d,1H,J=13.4Hz),3.75-3.66(m,1H),3.61-3.51(m,1H),3.27(d,1H,J=13.4Hz),2.19-2.05(m,2H),1.97(s,3H),1.15(d,6H,J=6.7Hz)。
步骤2-11
[化学式43]
将步骤2-10得到的化合物(25.0mg)溶解在三氟乙酸(1.0mL)中，在室温下搅拌了30分钟。浓缩反应溶液，添加氯仿并进行浓缩后，添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液并进行了浓缩。从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到上述方案所述的目的化合物(17.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.91(br s,1H),8.71(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.23-7.15(m,2H),4.70(sep,1H,J=6.7Hz),4.48(s,2H),4.29-4.18(br m,1H),4.02(d,1H,J=13.9Hz),3.90-3.81(br m,2H),3.80-3.72(br m,1H),3.71(d,1H,J=13.9Hz),2.16-2.04(br m,2H),1.99(s,3H),1.16(d,3H,J=6.7Hz),1.14(d,3H,J=6.7Hz)。
实施例3
步骤3-1
[化学式44]
在冰浴下，向(R)-1-苄基氧基甲基-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯(5.0g)、及2,6-二叔丁基吡啶(8.0mL)的氯仿(50mL)溶液中添加碘甲烷(1.33mL)及三氟甲磺酸银(I)(6.85g)并搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。利用Celite过滤反应悬浮液后浓缩，接着利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:20~1:4)进行纯化，得到上述方案所述的目的化合物(2.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.38-7.27(m,5H),4.97-4.85(m,1H),4.53(s,2H),4.00-3.81(m,1H),3.59(dd,1H,J=9.4,4.2Hz),3.51(dd,1H,J=9.4,5.8Hz),3.51(dd,1H,J=9.4,4.4Hz),3.44(dd,1H,J=9.4,6.0Hz),3.34(s,3H),1.44(s,9H)。
步骤3-2
[化学式45]
向步骤3-1得到的化合物(2.8g)的甲醇(100mL)溶液中添加7.5%钯/炭催化剂(1.4g)，在中压(0.4MPA)氢气氛下，于室温搅拌反应液17小时。利用Celite过滤反应液后浓缩，得到上述方案所述的目的化合物(2.05g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.22-5.10(m,1H),3.84-3.64(m,3H),3.60-3.49(m,2H),3.37(s,3H),2.73-2.55(m,1H),1.45(s,9H)。
步骤3-3
[化学式46]
在冰浴下，向步骤3-2得到的化合物(1.6g)、邻苯二甲酰亚胺(1.38g)及三苯基膦(2.47g)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加2.2M偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液(4.3mL)，接下来，在室温下搅拌20分钟。浓缩反应液后，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:10~1:2)进行纯化。将得到的固体溶解在乙醇(30mL)-甲苯(30mL)中，添加肼一水合物(1.6mL)，于80℃搅拌40分钟。恢复至室温，过滤除去固体，浓缩滤液。向残余物中添加甲苯，过滤除去析出的固体。浓缩滤液，得到上述方案所述的目的化合物(1.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.08-4.89(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.50(dd,1H,J=9.5,3.7Hz),3.40(dd,1H,J=9.5,5.1Hz),3.35(s,3H),2.84(dd,1H,J=13.0,6.0Hz),2.80(dd,1H,J=13.0,6.0Hz),1.45(s,9H)。
步骤3-4
[化学式47]
向步骤3-3得到的化合物(0.8g)的二噁烷(8mL)溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)，在冰浴下滴加氯甲酸苯甲酯(0.84mL)，搅拌40分钟。在室温下搅拌10分钟后添加水(15mL)，利用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液并浓缩，然后利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1∶10~1:2)进行纯化。向得到的固体中添加4N盐酸/二噁烷溶液(5mL)，于室温搅拌30分钟。浓缩反应液，然后将残余物溶解在氯仿中，添加饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)进行搅拌。利用氯仿萃取后，干燥有机层并浓缩，得到了上述方案所述的目的化合物(639mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.28(m,5H),5.27-5.20(m,1H),5.10(s,2H),3.41-3.24(m,3H),3.35(s,3H),3.18-3.01(m,2H),1.39(br s,2H)。
步骤3-5
[化学式48]
在冰浴下，向步骤3-4得到的化合物(150mg)的氯仿(4mL)溶液中添加丙酮(70μL)、乙酸(54μL)及三乙酰氧基硼氢化钠(200mg)，在室温下搅拌过夜。利用氯仿稀释反应液，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液进行搅拌。利用饱和食盐水清洗氯仿层，然后干燥、浓缩，得到了上述方案所述的目的化合物(156mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.39-7.28(m,5H),5.39-5.29(m,1H),5.10(s,2H),3.42-3.28(m,3H),3.33(s,3H),3.22-3.14(m,1H),2.96-2.82(m,2H),1.04(d,3H,J=6.8Hz),1.02(d,3H,J=6.8Hz)。
步骤3-6
[化学式49]
利用与步骤2-9及步骤2-11相同的方法，由步骤3-5得到的化合物(156mg)得到了上述方案所述的目的化合物(17.0mg)。其中，关于步骤3-5得到的化合物的氨基的保护基(苄基氧基羰基)的脱保护，根据保护基的不同采用已知的方法。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.84(s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.21-7.14(m,2H),4.66(d,1H,J=13.2Hz),4.47(sep,1H,J=6.7Hz),4.47(s,2H),4.34(dd,1H,J=13.5,3.7Hz),4.22-4.17(m,1H),3.49(dd,1H,J=10.6,4.3Hz),3.39(dd,1H,J=10.6,7.5Hz),3.21(s,3H),1.30(d,3H,J=6.7Hz),1.28(d,3H,J=6.7Hz)。
实施例4
步骤4-1
[化学式50]
在冰浴下，向通过与实施例3的步骤3-1~步骤3-3同样的方法由(S)-1-苄基氧基甲基-2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯制造的(R)-1-氨基甲基-2-甲氧基乙基氨基甲酸叔丁酯(1.0g)的氯仿(15mL)溶液中添加丙酮(432μL)及乙酸(337μL)，在室温下添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.25g)，于室温搅拌14小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后利用氯仿萃取3次。将合并的氯仿层干燥、并浓缩，然后利用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=50:1~7:1)纯化，得到了上述方案所述的目的化合物(1.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.09-4.90(m,1H),3.81-3.69(m,1H),3.49(dd,1H,J=9.5,4.0Hz),3.43-3.37(m,1H),3.34(s,3H),2.82-2.68(m,3H),1.45(s,9H),1.04(d,3H,J=6.4Hz),1.03(d,3H,J=6.4Hz)。
步骤4-2
[化学式51]
通过与步骤2-9及步骤2-11相同的方法(其中，根据需要可以省略已知的脱保护反应、缩合反应)，由步骤4-1得到的化合物(19.0mg)得到上述方案所述的目的化合物(10.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.82(br s,1H),8.80(s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.23-7.15(m,2H),5.01-4.93(m,1H),4.77(sep,1H,J=6.7Hz),4.47(s,2H),3.84(dd,1H,J=13.8,4.1Hz),3.75(dd,1H,J=13.8,1.3Hz),3.65-3.54(m,2H),3.25(s,3H),1.16(d,3H,J=6.7Hz),1.16(d,3H,J=6.7Hz)。
实施例5
步骤5-1
[化学式52]
利用与步骤3-3相同的方法，由(S)-2-羟基-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁酯(1.4g)得到上述方案所述的目的化合物(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.68-4.49(m,1H),3.71-3.58(m,1H),2.74(dd,1H,J=13.0,4.9Hz),2.62(dd,1H,J=13.0,6.5Hz),1.45(s,9H),1.12(d,3H,J=6.7Hz)。
步骤5-2
[化学式53]
利用与步骤4-1相同的方法，由步骤5-1得到的化合物(190mg)得到上述方案所述的目的化合物(180mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.91-4.66(m,1H),3.81-3.66(m,1H),2.81(sep,1H,J=6.4Hz),2.66(dd,1H,J=12.0,4.9Hz),2.60(dd,1H,J=12.0,6.7Hz),1.45(s,9H),1.14(d,3H,J=6.6Hz),1.06(d,6H,J=6.4Hz)。
步骤5-3
[化学式54]
通过与步骤2-9及步骤2-11相同的方法，由步骤5-2得到的化合物(30.0mg)得到上述方案所述的目的化合物(27.5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.81(br s,1H),8.91(s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.22-7.15(m,2H),4.92(ddd,1H,J=6.8,3.5,2.2Hz),4.80(t,1H,J=6.8Hz),4.47(s,2H),3.81(dd,1H,J=13.5,3.5Hz),3.63(dd,1H,J=13.5,2.2Hz),1.39(d,3H,J=6.8Hz),1.19(d,3H,J=6.8Hz),1.16(d,3H,J=6.8Hz)。
实施例6
步骤6-1
[化学式55]
利用与步骤3-3~步骤3-5相同的方法，由(R)-2-羟基-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁酯(2.0g)得到上述方案所述的目的化合物(105mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.28(m,5H),5.28(br s,1H),5.10(s,2H),3.29-3.17(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.92-2.80(m,2H),1.04(d,6H,J=6.3Hz),0.99(d,3H,J=6.0Hz)。
步骤6-2
[化学式56]
通过与步骤2-9及步骤2-11相同的方法(其中，根据需要可以省略已知的脱保护反应、缩合反应)，由步骤6-1得到的化合物(105mg)得到上述方案所述的目的化合物(16.6mg)。其中，关于步骤6-1得到的化合物的氨基的保护基(苄基氧基羰基)的脱保护，根据保护基的不同采用已知的方法。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.54(br s,1H),8.85(s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.22-7.15(m,2H),4.62-4.53(m,1H),4.51-4.44(m,3H),4.32(dd,1H,J=13.1,3.4Hz),4.26-4.18(m,1H),1.27(d,3H,J=6.7Hz),1.26(d,3H,J=6.7Hz),1.21(d,3H,J=6.5Hz)。
实施例7
步骤7-1
[化学式57]
将2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(20.0g)悬浮在四氢呋喃(400mL)中，添加二碳酸二叔丁酯(41.6g)。在室温下搅拌3小时后，对反应液进行浓缩。添加二甲基甲酰胺(200mL)再次溶解，添加咪唑(13.0g)及叔丁基二甲基氯硅烷(29.3g)，在室温下搅拌15小时。添加水(500mL)，并利用乙酸乙酯(800mL)进行萃取。利用水(400mL)对有机层进行清洗后，干燥、浓缩。利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:10)纯化，得到了上述方案所述的目的化合物(35.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.13(br s,1H),4.00(br s,1H),3.77(d,1H,J=9.7Hz),3.70(dd,1H,J=11.4,4.2Hz),3.61(d,1H,J=9.7Hz),3.55(dd,1H,J=11.4,8.4Hz),1.44(s,9H),1.19(s,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
步骤7-2
[化学式58]
向步骤7-1得到的化合物(15.5g)的二甲基亚砜(120mL)溶液中添加三乙胺(8.12mL)及三氧化硫-吡啶络合物(11.9g)，在室温下搅拌3小时。添加1N盐酸水溶液(300mL)，并利用乙酸乙酯(700mL)萃取。依次按照1N盐酸水溶液(150mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)的顺序清洗有机层，然后干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:20)纯化，得到了上述方案所述的目的化合物(11.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.49(s,1H),5.29(br s,1H),3.86-3.71(br m,2H),1.45(s,9H),1.34(s,3H),0.88(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤7-3
[化学式59]
向步骤7-2得到的化合物(11.0g)的氯仿(110mL)溶液中添加异丙基胺(4.46mL)、乙酸(2.97mL)及三乙酰氧基硼氢化钠(11.6g)，于室温搅拌15小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)及氯仿(200mL)进行分液。利用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)清洗有机层2次，然后干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=10:1)纯化，得到了上述方案所述的目的化合物(14.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.43(br s,1H),3.73(d,1H,J=9.6Hz),3.58(d,1H,J=9.6Hz),2.80-2.66(m,2H),2.55(d,1H,J=11.6Hz),1.43(s,9H),1.24(s,3H),1.05(br s,6H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤7-4
[化学式60]
于0℃，向3-苄基氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(5.00g)的甲苯(100mL)溶液中，添加三乙胺(3.40mL)及氯化亚砜(1.78mL)，于0℃搅拌30分钟。过滤分离析出的盐，并对滤液进行浓缩后，添加四氢呋喃(40mL)溶解。于0℃，向步骤7-3得到的化合物(10.3g)及吡啶(30mL)的四氢呋喃(60mL)溶液中滴加上述四氢呋喃溶液，然后于室温搅拌30分钟。浓缩反应液后，进行两次添加甲苯并浓缩的操作。添加1N盐酸水溶液(150mL)，利用乙酸乙酯(250mL)萃取。利用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)清洗有机层，然后干燥、浓缩。利用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=50:1)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(9.65g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.74-7.66(m,1H),7.46-7.28(m,5H),6.50-6.42(m,1H),5.96(br s,1H),5.28-5.14(m,2H),4.02-3.33(m,5H),1.47-1.37(m,9H),1.29-1.00(m,9H),0.95-0.83(m,9H),0.13-0.03(m,6H)。
步骤7-5
[化学式61]
向步骤7-4得到的化合物(9.65g)中添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液(100mL)，于室温搅拌30分钟。将其浓缩后，添加乙醇(400mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，在室温下搅拌18小时。过滤分离不溶物质后，对滤液进行了浓缩。添加水(100mL)，利用氯仿(200mL、100mL)进行了2次萃取。干燥、浓缩有机层后，利用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=30:1~20:1~10:1)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(2.20g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.52(d,2H,J=7.9Hz),7.48(d,1H,J=7.9Hz),7.37-7.22(m,3H),6.25(d,1H,J=7.9Hz),5.79(br s,1H),5.20(d,1H,J=10.0Hz),5.17(d,1H,J=10.0Hz),4.85(sep,1H,J=6.5Hz),3.80(d,1H,J=12.1Hz),3.61(d,1H,J=12.1Hz),3.35(d,1H,J=14.2Hz),3.14(d,1H,J=14.2Hz),1.47(s,3H),1.12(d,3H,J=6.5Hz),1.11(d,3H,J=6.5Hz)。
步骤7-6
[化学式62]
将步骤7-5得到的化合物(2.20g)、苯基三甲基三溴化铵(3.48g)及碳酸氢钠(1.04g)溶解在2:1氯仿-甲醇(60mL)中，在室温下搅拌30分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，利用氯仿(200mL)进行了萃取。依次按照1N盐酸水溶液(100mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)的顺序清洗有机层，然后干燥并浓缩，得到了上述方案所述的目的化合物(2.23g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.22(s,1H),7.53(d,2H,J=7.0Hz),7.41-7.27(m,3H),5.48(br s,1H),5.10(d,1H,J=10.2Hz),5.03(d,1H,J=10.2Hz),4.67(sep,1H,J=6.7Hz),3.66(d,1H,J=11.6Hz),3.59(d,1H,J=11.6Hz),3.56(d,1H,J=14.2Hz),3.45(d,1H,J=14.2Hz),1.48(s,3H),1.11(d,6H,J=6.7Hz)。
步骤7-7
[化学式63]
向步骤7-6得到的化合物(2.12g)的氯仿(45mL)溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(882μL)及樟脑磺酸(56mg)，于室温搅拌2小时。浓缩反应液后，利用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=30:1)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(2.23g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.91-7.89(m,1H),7.72-7.66(m,2H),7.37-7.27(m,3H),5.41-5.36(m,1H),5.27-5.17(m,1H),5.02-4.92(m,1H),4.61-4.48(m,1H),3.92-3.81(m,1H),3.79-3.27(m,5H),1.78-1.48(m,9H),1.20-1.14(m,6H)。
步骤7-8
[化学式64]
将步骤7-7得到的化合物(250mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg)、三(2-呋喃基)膦(45mg)及5-(2,4-二氟苄基)-2-三丁基甲锡烷基噻唑(835mg)溶解在二噁烷(5.0mL)中，利用微波装置在110℃加热40分钟。以同样的量进行该操作2次，合并反应液并浓缩。利用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=30:1)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(682mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.78-8.74(m,1H),7.72-7.67(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.37-7.17(m,4H),6.86-6.71(m,2H),5.52-5.46(m,1H),5.34-5.25(m,1H),5.03-4.93(m,1H),4.62-4.53(m,1H),4.20-4.14(m,2H),4.02-3.87(m,1H),3.77-3.43(m,5H),3.36-3.26(m,1H),1.78-1.42(m,8H),1.21-1.13(m,6H)。
步骤7-9
[化学式65]
将步骤7-8得到的化合物(682mg)溶解在四氢呋喃-甲醇-水(4:1:1、6.0mL)中。添加乙酸(2.0mL)，于80℃搅拌30小时。将反应液浓缩后，进行两次添加甲苯并浓缩的操作，利用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=40:1)进行纯化，从而得到上述方案所述的目的化合物(390mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.66(s,1H),7.67-7.62(m,2H),7.51(s,1H),7.36-7.25(m,3H),7.24-7.15(m,1H),6.84-6.75(m,2H),5.40(d,1H,J=9.7Hz),5.29(d,1H,J=9.7Hz),4.93(sep,1H,J=6.7Hz),4.14(s,2H),3.86(s,2H),3.51(d,1H,J=13.9Hz),3.25(d,1H,J=13.9Hz),1.65(s,3H),1.16(d,3H,J=6.7Hz),1.15(d,3H,J=6.7Hz)。
步骤7-10
[化学式66]
于0℃，向步骤7-9得到的化合物(250mg)的氯仿(5.0mL)溶液中添加三乙胺(93μL)及甲烷磺酰氯(41μL)。于0℃搅拌1小时后，追加三乙胺(93μL)及甲磺酰氯(41μL)，进一步在0℃搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，利用氯仿(40mL)进行了萃取。利用1N盐酸水溶液(20mL)清洗有机层后，干燥并浓缩，得到上述方案所述的目的化合物(295mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.68-7.61(m,4H),7.40-7.20(m,4H),6.92-6.82(m,2H),5.45(d,1H,J=9.8Hz),5.32(d,1H,J=9.8Hz),4.98(sep,1H,J=6.8Hz),4.80(br s,1H),4.50(d,1H,J=10.1Hz),4.19(s,2H),3.58(d,1H,J=14.1Hz),3.37(d,1H,J=14.1Hz),3.20(br s,3H),1.85(s,3H),1.22(d,3H,J=6.8Hz),1.19(d,3H,J=6.8Hz)。
步骤7-11
[化学式67]
将步骤7-10得到的化合物(30mg)及邻苯二甲酰亚胺钾(26mg)溶解在二甲基甲酰胺(1.0mL)中，利用微波装置于150℃加热2小时。将该操作，按照步骤7-10得到的化合物(115mg)、邻苯二甲酰亚胺钾(100mg)及二甲基甲酰胺(4.0mL)的规格再进行2次，合并全部的反应液。添加水(30mL)，利用乙酸乙酯(60mL)萃取。依次按照1N盐酸水溶液(30mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)的顺序清洗有机层，然后干燥并浓缩。利用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=30:1)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(277mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(s,1H),7.91-7.58(m,7H),7.40-7.14(m,4H),6.85-6.76(m,2H),5.60(d,1H,J=9.7Hz),5.31(d,1H,J=9.7Hz),5.07(sep,1H,J=6.7Hz),4.21(d,1H,J=14.4Hz),4.12(s,2H),3.88(d,1H,J=14.4Hz),3.58(d,1H,J=13.9Hz),3.47(d,1H,J=13.9Hz),1.78(s,3H),1.29(d,3H,J=6.7Hz),1.21(d,3H,J=6.7Hz)。
步骤7-12
[化学式68]
向步骤7-11得到的化合物(277mg)的1:1乙醇-甲苯(6.0mL)溶液中添加肼一水合物(60μL)，于80℃搅拌了3小时。进一步，追加肼一水合物(60μL)，于80℃搅拌2小时。过滤分离析出物，浓缩滤液后，利用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=30:1~20:1)纯化，从而得到上述方案所述的目的化合物(104mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.71(s,1H),7.71-7.63(m,2H),7.59(s,1H),7.38-7.27(m,3H),7.25-7.16(m,1H),6.85-6.76(m,2H),5.53(d,1H,J=9.7Hz),5.26(d,1H,J=9.7Hz),4.97(sep,1H,J=6.7Hz),4.18(s,2H),3.51(d,1H,J=13.9Hz),3.32(d,1H,J=13.9Hz),3.05(d,1H,J=13.7Hz),2.98(d,1H,J=13.7Hz),1.67(s,3H),1.20(d,3H,J=6.7Hz),1.18(d,3H,J=6.7Hz)。
步骤7-13
[化学式69]
向步骤7-12得到的化合物(20.0mg)的氯仿(400μL)溶液中添加三乙胺(9.9μL)及丙酰氯(4.8μL)，于室温搅拌1小时。得到的反应液直接利用硅胶薄层色谱(氯仿:甲醇=10:1)纯化，得到了上述方案所述的目的化合物(14.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.58(s,1H),7.64-7.59(m,2H),7.52(s,1H),7.36-7.27(m,3H),7.25-7.17(m,1H),6.86-6.78(m,2H),6.21(br s,1H),5.40(d,1H,J=9.7Hz),5.28(d,1H,J=9.7Hz),4.96(sep,1H,J=6.7Hz),4.15(s,2H),3.76(dd,1H,J=14.7,7.1Hz),3.55(dd,1H,J=14.7,6.4Hz),3.39(d,1H,J=13.7Hz),3.35(d,1H,J=13.7Hz),2.28(dt,2H,J=14.5,6.6Hz),1.61(s,3H),1.17(d,3H,J=6.7Hz),1.16(d,3H,J=6.7Hz),1.14(t,3H,J=7.7Hz)。
步骤7-14
[化学式70]
于0℃，向步骤7-13得到的化合物(14.0mg)的四氢呋喃(1.0mL)溶液中添加过量的碘甲烷及叔丁氧基钾(持续添加直到原料消失)。得到的反应液直接利用硅胶薄层色谱(氯仿:甲醇=15:1)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(5.6mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.60(s,1H),7.68-7.63(m,2H),7.58(s,1H),7.36-7.27(m,3H),7.25-7.19(m,1H),6.86-6.77(m,2H),5.58(d,1H,J=10.0Hz),5.32(d,1H,J=10.0Hz),4.98(sep,1H,J=6.7Hz),4.28(d,1H,J=14.4Hz),4.19(s,2H),3.47(d,1H,J=14.2Hz),3.32(d,1H,J=14.2Hz),3.12(d,1H,J=14.4Hz),2.54(s,3H),2.37(dq,1H,J=15.5,7.0Hz),2.30(dq,1H,J=15.5,7.0Hz),1.69(s,3H),1.21(d,3H,J=6.7Hz),1.17(d,3H,J=6.7Hz),1.15(t,3H,J=7.0Hz)。
步骤7-15
[化学式71]
将步骤7-14得到的化合物(5.6mg)溶解在三氟乙酸(1.0mL)中，于室温搅拌1小时。浓缩反应溶液，添加氯仿并进行浓缩，然后添加4N盐酸/乙酸乙酯溶液并进行浓缩。从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到上述方案所述的目的化合物(3.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.18(br s,1H),8.41(s,1H),7.65(s,1H),7.44(td,1H,J=8.8,6.7Hz),7.25(ddd,1H,J=10.2,9.3,2.6Hz),7.07(tdd,1H,J=8.8,2.6,0.9Hz),4.80(sep,1H,J=6.7Hz),4.21(s,2H),3.83(d,1H,J=14.1Hz),3.78(d,1H,J=13.7Hz),3.68(d,1H,J=13.7Hz),3.51(d,1H,J=14.1Hz),2.77(s,3H),2.16-2.03(m,2H),1.67(s,3H),1.22(d,3H,J=6.7Hz),1.17(d,3H,J=6.7Hz),0.69(t,3H,J=7.3Hz)。
实施例8
步骤8-1
[化学式72]
在氮气条件下，将1.6M六甲基二硅基胺基锂-THF(11.73mL)的THF(100mL)溶液冷却至-78℃，在搅拌条件下，利用2分钟滴加步骤2-2得到的化合物(5g)的THF(15mL)溶液。搅拌13分钟后，一次性添加草酰氯单叔丁酯(tert-butyl chloroglyoxylate)(3.58mL)。搅拌25分钟后，添加饱和硫酸氢钾水溶液及乙酸乙酯并升温至室温。分离有机层，利用饱和硫酸氢钾水溶液及饱和食盐水清洗，然后利用硫酸镁进行干燥、并浓缩。向残余物中添加甲苯并对其进行一次浓缩，然后添加甲苯(100mL)及三乙胺(10mL)在室温下搅拌，浓缩30分后。再次重复上述操作，将两者合并并利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:9~1:6)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(4.496g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.37(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.39-7.29(m,3H),5.27(s,2H),1.57(s,9H),1.51(s,9H)。
步骤8-2
[化学式73]
在搅拌条件下，向步骤8-1得到的化合物(4.49g)的二噁烷(5mL)溶液中添加4N盐酸/二噁烷溶液(20mL)，于室温搅拌20分钟。浓缩反应液，添加乙酸乙酯/己烷(1:4)溶液并清洗浆料后，过滤萃取、干燥、得到上述方案所述的目的化合物(3.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.78(s,1H),7.48-7.44(m,2H),7.41-7.34(m,3H),5.34(s,2H),1.54(s,9H)。
步骤8-3
[化学式74]
在搅拌条件下，向步骤8-2得到的化合物(1g)的甲苯(20mL)/氯仿(5mL)溶液中添加草酰氯(0.326mL)及二甲基甲酰胺(0.01mL)，于室温搅拌30分钟。浓缩反应液，添加THF(20mL)，在氮气条件下，冷却至-78℃。添加三乙胺(1.21mL)及(2,4-二氟苯基)硫代乙酰肼(555mg)，逐渐升温。25分钟后，添加乙酸乙酯及水并升温至室温。利用乙酸乙酯萃取2次，利用饱和食盐水清洗有机层，然后利用硫酸镁进行干燥、并浓缩。向残余物中添加乙酸(20mL)，于100℃搅拌2小时，放冷至室温并进行浓缩。利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:9~1:4)进行纯化，得到上述方案所述的目的化合物(112mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.05(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.39-7.18(m,5H),6.91-6.80(m,2H),5.32(s,2H),4.49(s,2H),1.53(s,9H)。
步骤8-4
[化学式75]
在室温下，搅拌步骤8-3得到的化合物(1.01g)的甲酸(20mL)溶液2小时。浓缩反应液后，添加乙酸乙酯/己烷(1:4)溶液并清洗浆料，然后过滤，获得结晶。浓缩母液，添加甲酸(20mL)，于室温搅拌3小时。浓缩反应液后，添加乙酸乙酯/己烷(1:4)溶液，清洗浆料后，过滤获得结晶。将两种结晶合并并干燥，得到上述方案所述的目的化合物(238mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.13(s,1H),7.43-7.18(m,6H),6.93-6.79(m,2H),5.67(s,2H),4.51(s,2H)。
步骤8-5
[化学式76]
在冰浴下，向步骤8-4得到的化合物(69mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中添加O-(7-偶氮苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(86mg)、1-羟基-7-偶氮苯并***(HOAt)(31mg)、三乙胺(1.1mL)及[4-(异丙基氨基甲基)四氢吡喃-4-基]氨基甲酸叔丁酯(49mg)，于室温下搅拌过夜。向反应液中添加5%硫酸氢钾水溶液，利用乙酸乙酯萃取。利用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层，然后干燥并浓缩。利用硅胶薄层色谱(氯仿:甲醇=10:1)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(18mg)。
步骤8-6
[化学式77]
向步骤8-5得到的化合物(18mg)中添加4N盐酸/二噁烷溶液(1mL)，于室温静置1.5小时。将反应液浓缩后，添加2-丙醇(6mL)、水(0.6mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(0.6mL)，于100℃加热下搅拌4小时。将其恢复至室温，并静置过夜，并再次在100℃加热下搅拌8小时。向反应液中添加饱和食盐水，利用乙酸乙酯萃取。干燥、浓缩后，利用硅胶薄层色谱(氯仿:甲醇=10:1)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(10mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.05(s,1H),7.66-7.62(m,2H),7.38-7.28(m,4H),6.88-6.81(m,2H),5.38(s,2H),4.97(sep,1H,J=7.0Hz),4.47(s,2H),4.11-4.04(m,2H),3.74-3.65(m,2H),3.55(s,2H),2.45-2.36(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.22(d,6H,J=7.0Hz)。
步骤8-7
[化学式78]
将步骤8-6得到的化合物(10mg)溶解在三氟乙酸(1.0mL)中，于室温静置50分钟。浓缩三氟乙酸溶液后，添加4N盐酸/二噁烷溶液并浓缩，添加甲苯并浓缩。将得到的残余物从乙酸乙酯(0.5mL)-己烷(2mL)中结晶得到上述方案所述的目的化合物(4.7mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.25(br s,1H),8.88(s,1H),7.58-7.50(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.15-7.09(m,1H),4.83(sep,1H,J=6.9Hz),4.50(s,2H),3.89-3.82(m,2H),3.88(br s,2H),3.80-3.73(m,2H),2.31-2.22(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.23(d,6H,J=6.9Hz)。
实施例9
[化学式79]
由可利用已知方法通过市售化合物得到的((S)-2-乙基氨基-3-甲氧基丙基)氨基甲酸苯甲酯(80mg)，与步骤2-9(氨基的保护基的脱保护步骤，根据保护基的不同利用已知方法来进行)及步骤2-11同样地，得到上述方案所述的目的化合物(18.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.64-12.34(m,1H),8.83(s,1H),7.44-7.37(m,2H),7.22-7.14(m,2H),4.64(dd,1H,J=13.4,1.5Hz),4.47(s,2H),4.42(dd,1H,J=13.4,4.4Hz),4.17-4.11(m,1H),3.86(dq,1H,J=14.0,7.0Hz),3.54(dd,1H,J=10.4,4.9Hz),3.50(dd,1H,J=10.4,6.3Hz),3.27(dq,1H,J=14.0,7.0Hz),3.22(s,3H),1.20(t,3H,J=7.0Hz)。
实施例10
[化学式80]
由可利用已知方法通过市售化合物得到的((S)-2-环丙基甲基氨基-3-甲氧基丙基)氨基甲酸苯甲酯(36mg)，与步骤2-9(氨基的保护基的脱保护步骤，根据保护基的不同利用已知方法来进行)及步骤2-11同样地，得到上述方案所述的目的化合物(10.7mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.46(br s,1H),8.85(s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.22-7.15(m,2H),4.67(dd,1H,J=13.7,1.6Hz),4.47(s,2H),4.45(dd,1H,J=13.7,3.9Hz),4.27-4.20(m,1H),3.69(dd,1H,J=14.0,7.0Hz),3.58(dd,1H,J=10.3,4.8Hz),3.51(dd,1H,J=10.3,6.5Hz),3.21(dd,1H,J=14.0,7.0Hz),3.21(s,3H),1.21-1.10(m,1H),0.59-0.47(m,2H),0.44-0.36(m,1H),0.36-0.27(m,1H)。
实施例11
[化学式81]
由可利用已知方法通过市售化合物得到的((S)-2-环丙基甲基氨基-3-乙氧基丙基)氨基甲酸苯甲酯(295mg)，与步骤2-9(氨基的保护基的脱保护步骤，根据保护基的不同利用已知的方法来进行)及步骤2-11同样地，得到上述方案所述的目的化合物(32.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.50(br s,1H),8.84(s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.21-7.15(m,2H),4.67(d,1H,J=12.3Hz),4.46(s,2H),4.46-4.42(m,1H),4.22-4.19(m,2H),3.67(dd,1H,J=14.2,7.2Hz),3.61(dd,1H,J=10.4,4.4Hz),3.55(dd,1H,J=10.4,6.2Hz),3.40-3.32(m,2H),3.21(dd,1H,J=14.2,7.0Hz),0.94(t,3H,J=7.0Hz),0.54-0.46(m,2H),0.41-0.37(m,1H),0.33-0.27(m,1H)。
实施例12
[化学式82]
由可利用已知方法通过市售化合物得到的((S)-3-乙氧基-2-异丙基氨基丙基)氨基甲酸苯甲酯(230mg)，与步骤2-9(氨基的保护基的脱保护步骤，根据保护基的不同利用已知方法来进行)及步骤2-11同样地，得到上述方案所述的目的化合物(35.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.40(br s,1H),8.85(s,1H),7.43-7.40(m,2H),7.22-7.16(m,2H),4.67,(d,1H,J=11.9Hz),4.51-4.47(m,1H),4.47(s,2H),4.35(dd,1H,J=13.3,3.9Hz),4.20-4.16(m,1H),3.54(dd,1H,J=10.5,4.1Hz),3.45-3.32(m,3H),1.30(d,3H,J=4.6Hz),1.28(d,3H,J=4.6Hz),0.96(t,3H,J=7.0Hz)。
实施例13
[化学式83]
由可利用已知方法通过市售化合物得到的((S)-3-乙氧基-2-乙基氨基丙基)氨基甲酸苯甲酯(250mg)，与步骤2-9(氨基的保护基的脱保护步骤，根据保护基的不同利用已知的方法来进行)及步骤2-11同样地，得到上述方案所述的目的化合物(37.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.50(br s,1H),8.84(s,1H),7.43-7.40(m,2H),7.22-7.16(m,2H),4.67,(dd,1H,J=13.5,1.5Hz),4.47(s,2H),4.35(dd,1H,J=13.5,4.2Hz),4.14-4.11(m,1H),3.91-3.82(m,1H),3.60-3.53(m,2H),3.41-3.34(m,2H),3.31-3.23(m,1H),1.20(t,3H,J=7.2Hz),0.96(t,3H,J=7.0Hz)。
实施例14
[化学式84]
由可利用已知方法通过市售化合物得到的((1S，2S)-2-乙基氨基-3-甲氧基-1-甲基丙基)氨基甲酸苯甲酯(51mg)，与步骤2-9(氨基的保护基的脱保护步骤，根据保护基的不同利用已知的方法来进行)及步骤2-11同样地，得到上述方案所述的目的化合物(32.9mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.77(br s,1H),8.62(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.20-7.16(m,2H),4.77-4.71(m,1H),4.47(s,2H),4.14(q,1H,J=4.0Hz),3.92-3.84(m,1H),3.59(d,2H,J=4.4Hz),3.33-3.26(m,1H),3.18(s,3H),1.64(d,3H,J=6.5Hz),1.21(t,3H,J=7.1Hz)。
实施例15
[化学式85]
由可利用已知方法通过市售化合物得到的[(R)-2-异丙基氨基-1-((2-甲氧基乙氧基)甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(19.3mg)，与步骤2-9及步骤2-11同样地，得到上述方案所述的目的化合物(6.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.83(br s,1H),8.82(s,1H),7.45-7.38(m,2H),7.23-7.15(m,2H),4.99-4.91(m,1H),4.77(sep,1H,J=6.7Hz),4.47(s,2H),3.84(dd,1H,J=13.8,4.1Hz),3.78-3.68(m,2H),3.64(dd,1H,J=10.4,7.7Hz),3.58-3.45(m,2H),3.34(t,2H,J=4.5Hz),3.11(s,3H),1.17(d,3H,J=6.7Hz),1.16(d,3H,J=6.7Hz)。
实施例16
[化学式86]
由可利用已知方法通过市售化合物得到的[(R)-2-环丙基氨基-1-((2-甲氧基乙氧基)甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(16mg)，与步骤2-9及步骤2-11同样地，得到上述方案所述的目的化合物(10.7mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.81(s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.22-7.14(m,2H),4.92-4.84(br m,1H),4.47(s,2H),4.09-3.99(m,1H),3.74-3.57(m,3H),3.56-3.44(m,2H),3.34(t,2H,J=4.6Hz),3.13(s,3H),2.94-2.84(m,1H),0.97-0.67(m,4H)。
实施例17
[化学式87]
由可利用已知方法通过市售化合物得到的(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-乙基氨基-2-甲基丙酸甲酯(60mg)，与步骤2-9~步骤2-11同样地，得到上述方案所述的目的化合物(39mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.69(m,1H),8.60(s,1H),7.69(s,1H),7.34-7.30(m,2H),7.16-7.12(m,2H),4.20(s,2H),4.18-4.13(m,1H),4.01(d,1H,J=13.5Hz),3.89(d,1H,J=13.5Hz),3.87-3.80(m,2H),3.67-3.61(m,1H),3.54-3.44(m,2H),2.12-2.04(m,2H),1.91(s,3H),1.10(t,3H,J=7.2Hz)。
实施例340
步骤340-1
[化学式88]
向L-苏氨醇(2.05g)的氯仿(14mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(4.26g)及饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，于室温搅拌3小时后，静置3天。向反应液中添加饱和食盐水，利用氯仿萃取，干燥有机层并进行了浓缩。将得到的残余物溶解在二甲基甲酰胺(40mL)中，在冰浴下，添加咪唑(2.97g)及叔丁基二甲基氯硅烷(1.49g)，于室温搅拌45分钟。添加水，利用乙酸乙酯萃取。利用饱和食盐水清洗有机层后，干燥并浓缩，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1∶10~1:3)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(2.39g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.18(d,1H,J=8.2Hz),4.18-4.14(m,1H),3.89(dd,1H,J=10.4,3.3Hz),3.82(dd,1H,J=10.4,2.6Hz),3.48-3.45(m,1H),3.29(s,1H),1.46(s,9H),1.18(d,3H,J=6.2Hz),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤340-2
[化学式89]
在冰浴下，向步骤340-1得到的化合物(2.39g)的甲苯(12mL)溶液中添加四丁基硫酸氢铵(76mg)、50%氢氧化钠水溶液(8mL)及硫酸二甲酯(922μL)，于室温下搅拌90分钟。添加冰水，利用甲苯萃取。利用饱和食盐水清洗有机层，然后干燥、浓缩。将得到的残余物溶解在四氢呋喃(20mL)中，添加1.0M四丁基氟化铵/四氢呋喃溶液(8.16mL)，于室温搅拌100分钟。添加水，利用乙酸乙酯萃取。利用饱和食盐水清洗有机层后，干燥、浓缩，添加甲苯再次浓缩。向得到的残余物的四氢呋喃(40mL)溶液中添加邻苯二甲酰亚胺(1.85g)及三苯基膦(3.30g)，于冰浴下滴加2.2M偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液(5.05mL)，继续在室温下搅拌90分钟。浓缩反应液后，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:10~1:2)纯化。将得到的固体溶解在乙醇(60mL)-甲苯(60mL)中，添加肼一水合物(2.05mL)，于80℃搅拌4小时。恢复至室温，过滤除去固体，浓缩滤液。向残余物中添加甲苯，过滤除去析出的固体。浓缩滤液，得到上述方案所述的目的化合物(1.54g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.82(br s,1H),3.52-3.45(m,2H),3.31(s,3H),2.81(dd,2H,J=13.0,6.0Hz),2.76(dd,2H,J=13.0,7.1Hz),1.51(br s,2H),1.15(d,3H,J=6.2Hz)。
步骤340-3
[化学式90]
在冰浴下，向步骤340-2得到的化合物(187mg)的氯仿(3mL)溶液中，添加丙酮(76μL)、乙酸(59μL)及三乙酰氧基硼氢化钠(218mg)，于室温搅拌5小时。利用氯仿稀释反应液后，添加饱和碳酸氢钠水溶液进行搅拌。干燥氯仿层并浓缩得到上述方案所述的目的化合物(190mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.84(br s,1H),3.59-3.50(m,2H),3.32(s,3H),2.83-2.66(m,3H),1.51(br s,1H),1.14(d,3H,J=6.4Hz),1.04(d,3H,J=6.4Hz),1.04(d,3H,J=6.4Hz)。
步骤340-4
[化学式91]
将步骤340-3得到的化合物(190mg)溶解在三氟乙酸(2.0mL)中，于室温静置20分钟。浓缩三氟乙酸溶液后，添加四氢呋喃(1.58mL)及二异丙基乙胺(636μL)制成溶液。向步骤2-5得到的化合物(75mg)的四氢呋喃(500μL)溶液中添加上述溶液(634μL)，于室温搅拌15分钟。添加甲苯(6mL)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(250μL)，于100℃搅拌20分钟。添加乙酸(750μL)，于100℃搅拌1小时。使反应液恢复至室温，添加5%硫酸氢钾水溶液，利用乙酸乙酯萃取。利用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗有机层后，干燥、浓缩。利用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯:甲醇=15:1)纯化，得到上述方案所述的目的化合物(73mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.65(s,1H),7.65-7.62(m,2H),7.35-7.25(m,5H),7.04-6.98(m,2H),5.51(d,1H,J=9.9Hz),5.24(d,1H,J=9.9Hz),4.94(sep,1H,J=6.8Hz),4.43(s,2H),3.93-3.89(m,1H),3.67(dd,1H,J=14.2,3.9Hz),3.47(dq,1H,J=8.8,6.0Hz),3.42(dd,1H,J=14.2,1.5Hz),3.15(s,3H),1.29(d,3H,J=6.0Hz),1.19(d,3H,J=6.8Hz),1.14(d,3H,J=6.8Hz)。
步骤340-5
[化学式92]
将步骤340-4得到的化合物(72mg)溶解在三氟乙酸(1.0mL)中，于室温静置4小时。浓缩三氟乙酸溶液，添加甲苯进行浓缩后，添加乙酸乙酯、4N盐酸/乙酸乙酯溶液及己烷进行结晶，得到上述方案所述的目的化合物(65mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:12.82(br s,1H),8.72(s,1H),7.44-7.41(m,2H),7.21-7.17(m,2H),4.77(sep,1H,J=6.6Hz),4.65(ddd,1H,J=8.2,4.1,0.9Hz),4.47(s,2H),3.88(dd,1H,J=14.0,4.1Hz),3.76(dd,1H,J=14.0,0.9Hz),3.52(dq,1H,J=8.2,6.2Hz),3.03(s,3H),1.21(d,3H,J=6.2Hz),1.20(d,3H,J=6.6Hz),1.17(d,3H,J=6.6Hz)。
通过与上述实施例1~17及340相同的方法，以及根据需要采用其它常用的方法，制备了下表所示的实施例18~465的化合物。实施例18~465的化合物的结构式及物性数据如下表所示。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
[表1-12]
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
[表1-16]
[表1-17]
[表1-18]
[表1-19]
[表1-20]
[表1-21]
[表1-22]
[表1-23]
[表1-24]
[表1-25]
[表1-26]
[表1-27]
[表1-28]
[表1-29]
[表1-30]
[表1-31]
[表1-32]
[表1-33]
[表1-34]
[表1-35]
[表1-36]
[表1-37]
[表1-38]
[表1-39]
[表1-40]
[表1-41]
[表1-42]
[表1-43]
[表1-44]
[表1-45]
[表1-46]
[表1-47]
[表1-48]
[表1-49]
[表1-50]
[表1-51]
[表1-52]
[表1-53]
[表1-54]
[表1-55]
[表1-56]
[表1-57]
[表1-58]
[表1-59]
[表1-60]
[表1-61]
[表1-62]
[表1-63]
[表1-64]
[表1-65]
[表1-66]
[表1-67]
[表1-68]
[表1-69]
[表1-70]
[表1-71]
[表1-72]
[表1-73]
[表1-74]
[表1-75]
[表1-76]
[表1-77]
[表1-78]
[表1-79]
[表1-80]
[表1-81]
[表1-82]
[表1-83]
[表1-84]
[表1-85]
[表1-86]
[表1-87]
[表1-88]
[表1-89]
[表1-90]
[表1-91]
[表1-92]
[表1-93]
[表1-94]
[表1-95]
[表1-96]
[表1-97]
[表1-98]
[表1-99]
[表1-100]
[表1-101]
[表1-102]
[表1-103]
[表1-104]
[表1-105]
[表1-106]
[表1-107]
[表1-108]
[表1-109]
[表1-110]
[表1-111]
[表1-112]
[表1-113]
[表1-114]
[表1-115]
[表1-116]
[表1-117]
[表1-118]
[表1-119]
试验例1
接下来，对本发明化合物的HIV整合酶抑制活性的评价方法进行说明。
(i)重组整合酶基因表达体系的构建
将HIV-1pNL4-3整合酶的全长基因序列(登录号：M19921)***到质粒pET21a(+)(Novagen制造)的限制性酶Nde I和Xho I位点，构建了整合酶表达载体pET21a-IN-野生型。
(ii)整合酶蛋白质的生产和纯化
将经(i)中得到的质粒pET21a-IN-野生型转化的大肠杆菌重组BL21(DE3)在包含氨苄青霉素的液体培养基中，于30℃振荡培养，在达到对数生长期时，通过添加异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside)促进整合酶基因的表达。继续培养5小时，促进整合酶蛋白质的积累，通过离心分离收集重组大肠杆菌的团粒，于-80℃保存。
将该大肠杆菌悬浮在裂解缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.6)、10mMMgCl2、5mM DTT)中，重复加压、减压处理进行破碎，通过4℃、18000rpm，60分钟的离心分离回收不溶性级分。并将其悬浮在含蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液中，添加1.25mM氯化钠、10mM CHAPS，于4℃搅拌30分钟。通过4℃、9000rpm、30分钟的离心分离回收水溶性级分。利用柱用缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.6)、1mM DTT、10%甘油、10mM CHAPS)将得到的级分稀释5倍，然后上样至肝素柱(HiPrep 16/10Heparin FF柱：GE HealthcareBio-Sciences制造)。使用含1M NaCl的柱用缓冲液，以0-1M NaCl的浓度差洗脱蛋白质，回收含整合酶蛋白质的洗脱级分。得到的级分利用柱用缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.6)、1mM DTT、10%甘油、10mM CHAPS)稀释5倍后，上样至阳离子交换柱(Mono-S柱：GE Healthcare Bio-Sciences制造)。使用含1M NaCl的柱用缓冲液，以0-1M NaCl的浓度差洗脱蛋白质，回收含整合酶蛋白质的洗脱级分。收集得到的整合酶蛋白质的级分，于-80℃保存。
(iii)DNA溶液的制备
将FASMAC合成的如下所示的DNA溶解在TE缓冲液(10mM Tris-盐酸(pH8.0)，1mM EDTA)中，混合供体DNA、靶标DNA，使得各自的互补链(+和-链)为1μM，通过95℃5分钟、80℃10分钟、70℃10分钟、60℃10分钟、50℃10分钟、40℃10分钟加温后，于25℃保温得到双链DNA，并使用该双链DNA。
供体DNA(+链为在5’末端添加生物素)
Donor+链：5’-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAAAAT CTC TAG CA-3’(SEQ ID NO:1)
Donor-链：5’-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGACTA AAA G-3’(SEQ ID NO:2)
靶标DNA(+、-链同时在3’末端添加异羟洋地黄毒苷)
Target+链：5’-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3’(SEQID NO:3)
Target-链：5’-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3’(SEQID NO:4)
(iv)酶(HIV整合酶)抑制活性的测定
利用TE缓冲液稀释供体DNA使其为20nM，向包覆了抗生物素蛋白链菌素的黑色板(PIAS Corporation制造)的各孔中添加50μL，于37℃吸附20分钟。然后，利用含0.1%吐温20的磷酸缓冲液(Dulbecco’s PBS,SankoJunyaku Co.,Ltd.制造)及磷酸缓冲液清洗后，向各孔中添加酶反应液(70μL)、利用酶反应液稀释的被检测物质(10μL)及0.75μM整合酶蛋白质(10μL)，于37℃反应60分钟。
酶反应液的组成：30mM MOPS(3-吗啉基丙磺酸)、5mM氯化镁、3mMDTT(二硫苏糖醇)、0.1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、5%甘油、10%DMSO(二甲基亚砜)、0.01%吐温20。
然后，添加25nM靶标DNA(10μL)，于37℃、反应20分钟，然后利用含0.1%吐温20的磷酸缓冲液清洗，使反应停止。
然后，添加100mU/mL过氧化物酶标记的抗异羟洋地黄毒苷抗体溶液(Roche制造，100μL)，于37℃反应60分钟后，利用含0.1%吐温20的磷酸缓冲液清洗。
接下来，添加过氧化物酶荧光基质溶液(PIAS Corporation制造、100μL)，于室温反应20分钟~30分钟，然后添加反应停止液(PIAS Corporation制造、100μL)使反应停止，然后在激发波长325nm/荧光波长420nm测定了荧光强度。
本发明化合物的HIV整合酶抑制活性(IC50)利用如下所示的计算式求出的抑制率来计算。
抑制率(%)=[1-(目标值-空白值)/(对照值-空白值)]×100
目标值：存在被检测化合物的孔的荧光强度
对照值：不存在被检测化合物的孔的荧光强度空白值：不存在被检测化合物、不存在整合酶蛋白质的孔的荧光强度结果如下表所示。
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
[表2-6]
[表2-7]
[表2-8]
[表2-9]
[表2-10]
[表2-11]
[表2-12]
[表2-13]
[表2-14]
[表2-15]
[表2-16]
[表2-17]
[表2-18]
| 实施例No. | 抑制活性IC50(μM) |
| 327 | 0.0059 |
| 328 | 0.0071 |
| 329 | 0.0061 |
| 330 | 0.0064 |
| 331 | 0.0093 |
| 332 | 0.012 |
| 333 | 0.0075 |
| 334 | 0.0091 |
| 335 | 0.0098 |
| 336 | 0.0072 |
| 337 | 0.017 |
| 338 | 0.0071 |
| 353 | 0.013 |
| 354 | 0.0080 |
| 355 | 0.0066 |
| 356 | 0.0089 |
| 357 | 0.0073 |
| 358 | 0.012 |
| 359 | 0.0048 |
| 360 | 0.011 |
[表2-19]
| 实施例No. | 抑制活性IC50(μM) |
| 361 | 0.015 |
| 362 | 0.010 |
| 363 | 0.0087 |
| 364 | 0.010 |
| 365 | 0.012 |
| 382 | 0.0087 |
| 383 | 0.0079 |
| 384 | 0.012 |
| 385 | 0.0082 |
| 386 | 0.015 |
| 387 | 0.011 |
| 388 | 0.0086 |
| 389 | 0.014 |
| 391 | 0.024 |
| 392 | 0.011 |
| 393 | 0.015 |
| 394 | 0.014 |
| 395 | 0.010 |
| 396 | 0.015 |
| 397 | 0.019 |
试验例2抗病毒活性的评价
本发明化合物和已知的抗HIV剂的组合使用效果，可以按照以下的要点来测定。
例如，已知的核苷系反转录酶抑制剂(齐多夫定、拉米夫定、替诺福韦)、非核苷系反转录酶抑制剂(依非韦伦)或蛋白酶抑制剂(茚地那韦、奈非那韦)与被检测物质A的2剂组合使用效果等，可以通过使用感染了HIV-1IIIB的CEM-SS细胞的XTT来进行评价。
此外，对被检测物质A、齐多夫定和拉米夫定的3剂组合使用、或被检测物质A、替诺福韦和拉米夫定的3剂组合使用效果等进行评价。
组合使用试验前，测定各药剂单独的IC50及CC50。组合由该结果确定的5浓度的药剂A和9浓度的药剂B，对2剂组合使用的效果进行了评价。此外，就3剂组合使用而言，混合高浓度的药剂B及药剂C，并组合药剂A的浓度进行评价。
被检测物质及用于组合的药剂单独或组合使用时的实验成绩，通过Prichard and Shipman MacSynergy II version 2.01and Deltagraph version 1.5d的程序进行解析。由3次实验得到的、组合各药剂浓度的抑制率，以95%(或68%、99%)的置信限，制作三维图像，由此计算出的μM2%的数值来判断组合使用效果。判断基准如下所示。
试验例3代谢稳定性试验
肝微粒体中代谢稳定性试验
将人或动物种(大鼠或猴子)的肝微粒体(Xenotech LLC(Lenexa,KS,USA)制造，20mg蛋白质/mL)2.5μL及NADPH生成体系辅酶溶液(β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸：5.2mM、D-葡萄糖-6-磷酸盐：13.2mM、氯化镁：13.2mM、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶：1.8U/mL)50μL悬浮在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)147.5μL中，进一步溶解在含0.5%DMSO的乙腈中并与被检测物质2μL混合。于37℃温育0、10及60分钟后，添加含甲酸(终浓度0.1%)的乙腈进行离心分离。使用高效液相色谱/质谱(LC/MS)测定上清中的被检测物质(未变化物质)。根据得到的测定值，按照以下公式计算出残存率(%)。
残存率(%)=温育后(0、10或60分钟)的被检测物质量/温育0分钟时的被检测物质量×100
作为本发明化合物优选的是60分钟后的残存率为40%以上的化合物，更优选的是60%以上、进一步优选80%以上的化合物。
以下列举制剂例，但并不限定于这些。
制剂例
(a)实施例1的化合物 10g
(b)乳糖 50g
(c)玉米淀粉 15g
(d)羧基甲基纤维素钠 44g
(e)硬脂酸镁 1g
用水混炼全部的(a)、(b)、(c)及30g的(d)，真空干燥后，进行造粒。向该制得的颗粒中混合14g的(d)及1g的(e)，利用压片机制成片剂，制备了每1片含有10mg的(a)的片剂1000个。
工业实用性
本发明的化合物对HIV整合酶显示高的抑制活性。
由此，这些化合物具有HIV整合酶抑制活性，能够作为整合酶抑制剂、抗病毒剂、抗HIV剂等获得例如对艾滋病的预防或治疗有效的药剂。此外，通过与蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂等其它抗HIV剂的组合使用，可以获得更为有效的抗HIV剂。此外，具有特异性高的整合酶抑制活性表明可以获得对人体安全副作用少的药剂。
序列表正文
SEQ ID NO:1：HIV整合酶的活性测定用Donor+链
SEQ ID NO:2：HIV整合酶的活性测定用Donor-链
SEQ ID NO:3：HIV整合酶的活性测定用Target+链
SEQ ID NO:4：HIV整合酶的活性测定用Target-链
Claims (42)
1.下述通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，
(1)C1-6烷基，该C1-6烷基任选被选自(i)C3-8环烷基、及(ii)C1-6烷氧基中的相同或不同的1~5个取代基取代；
(2)C3-8环烷基；或
(3)饱和单环杂环基，其中，该饱和单环杂环基除了碳原子之外，还具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~3个杂原子；
R2、R3、R4及R5彼此相同或不同，R2、R3、R4及R5为：
(1)氢原子；
(2)羧基；
(3)-CO-NRaRb，式中，Ra和Rb彼此相同或不同，
Ra和Rb为(i)氢原子、(ii)任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基、或(iii)C3-8环烷基，或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环，其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代；
(4)任选被选自下述组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基；或
(5)氰基；或者
R2和R3、或R4和R5与和它们键合的碳原子一起形成i)C3-8环烷烃、或者ii)饱和单环杂环，其中，该饱和单环杂环除了碳原子之外，具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~6个杂原子；
其中，R2、R3、R4及R5不同时为氢原子，
R6为：
(1)任选被不同或相同的1~5个卤原子取代的C1-6烷基；
(2)C1-6烷氧基；
(3)卤原子；或
(4)C3-8环烷基；
Y为(1)CH、或(2)氮原子，
m表示1~5的整数，当m为2~5的整数时，R6彼此相同或不同，
n表示1~3的整数，
组A为：
(a)-CO-NRA1RA2；
式中，RA1和RA2彼此相同或不同，RA1和RA2为(i)氢原子，(ii)任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或(iii)C3-8环烷基，或者
RA1和RA2任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环，其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~3个杂原子，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代，
(b)羟基；
(c)C1-6烷氧基；
(d)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；
(e)氰基；
(f)-NRA3RA4，
式中，RA3及RA4彼此相同或不同，RA3及RA4为(i)氢原子、(ii)C1-6烷基、(iii)C1-6烷基-羰基、或(iv)C1-6烷基-磺酰基，或者
RA3及RA4任选与和它们键合的氮原子一起形成杂环，其中，该杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子，该杂环任选被1或2个氧代基取代；
(g)羧基；
(h)C1-6烷基-磺酰基；及
(i)C1-6烷基-羰基；
组B为：
(a)羟基；
(b)C1-6烷氧基；
(c)C1-6烷氧基-C1-6烷基；
(d)C3-8环烷基；及
(e)氧代基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R1为C1-6烷基，该C1-6烷基任选被选自(i)C3-8环烷基、及(ii)C1-6烷氧基中的相同或不同的1~5个取代基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中R1为C1-6烷基。
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中R1为被C3-8环烷基取代的C1-6烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中R1为C3-8环烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R2、R3、R4及R5中的一个为-CO-NRaRb，
上式中，Ra和Rb彼此相同或不同，
Ra和Rb为：
(i)氢原子；
(ii)任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基；或
(iii)C3-8环烷基；或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环，其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R2、R3、R4及R5中的一个为任选被选自组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R6为卤原子。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，Y为CH。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中Y为氮原子。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中m为1或2。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中n为1。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述通式[I-1]表示，
式中，R11为：
(1)C1-6烷基，该C1-6烷基任选被选自(i)C3-8环烷基、及(ii)C1-6烷氧基中的相同或不同的1~5个取代基取代；或
(2)C3-8环烷基；
R21、R31、R41及R51彼此相同或不同，R21、R31、R41及R51为：
(1)氢原子；
(2)-CO-NRaRb，
式中，Ra和Rb彼此相同或不同，Ra和Rb为(i)氢原子，(ii)被选自组B的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，或(iii)C3-8环烷基，或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环，其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代；或
(3)任选被选自组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基；
其中，R21、R31、R41及R51不同时为氢原子，
R61为卤原子，R62为氢原子或卤原子。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R21为任选被选自组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，R31、R41及R51为氢原子。
15.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R21为C1-6烷基，R31、R41及R51为氢原子。
16.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R41为任选被选自组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，R21、R31及R51为氢原子。
17.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R21为任选被选自组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基，R41为C1-6烷基，R31及R51为氢原子。
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述通式[I-2]表示，
上式中，R12为C1-6烷基，该C1-6烷基任选被选自(i)C3-8环烷基、及(ii)C1-6烷氧基中的相同或不同的1~5个取代基取代，
R22、R32、R42及R52彼此相同或不同，R22、R32、R42及R52为：
(1)氢原子；
(2)-CO-NRaRb，
式中，Ra和Rb彼此相同或不同，Ra和Rb为(i)氢原子、(ii)被选自组B的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基、或(iii)C3-8环烷基，或者
Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环，其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代；或
(3)任选被选自组A中的相同或不同的1~5个取代基取代的C1-6烷基；
其中，R22、R32、R42及R52不同时为氢原子，
R63为卤原子，
R64为氢原子或卤原子。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其中，R42为-CO-NRaRb，
式中，Ra和Rb任选与和它们键合的氮原子一起形成饱和单环杂环，其中，该饱和单环杂环除了碳原子和1个氮原子之外，还任选具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1~5个杂原子，该饱和单环杂环任选被选自下述组B中的相同或不同的1~5个取代基取代，
R52为C1-6烷基，
R22及R32为氢原子。
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
22.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
25.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
26.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
29.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其由下述式表示，
30.一种药物组合物，其含有：
权利要求1~29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，以及
药学上可接受的载体。
31.一种抗HIV剂，其含有权利要求1~29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为有效成分。
32.一种HIV整合酶抑制剂，其含有权利要求1~29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物作为有效成分。
33.一种抗HIV剂，其含有权利要求1~29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，以及一种以上其它抗HIV活性物质。
34.权利要求1~29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备抗HIV剂中的用途。
35.权利要求1~29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备HIV整合酶抑制剂中的用途。
36.一种预防或治疗哺乳动物HIV感染症的方法，其包括：
向哺乳动物给药有效量的权利要求1~29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物。
37.权利要求36所述的方法，其包括进一步向哺乳动物给药有效量的一种以上其它抗HIV活性物质。
38.一种抑制哺乳动物的HIV整合酶的方法，其包括：
向哺乳动物给药有效量的权利要求1~29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物。
39.一种抗HIV组合物，其含有权利要求1~29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，以及
药学上可接受的载体。
40.一种HIV整合酶抑制用药物组合物，其含有权利要求1~29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，以及
药学上可接受的载体。
41.一种商业包装，其含有：
权利要求30所述的药物组合物，以及
与该药物组合物相关的记载物，所述记载物记载了该药物组合物能够用于或应当用于治疗或预防HIV的用途。
42.一种试剂盒，其包含：
权利要求30所述的药物组合物，以及
与该药物组合物相关的记载物，所述记载物记载了该药物组合物能够用于或应当用于治疗或预防HIV的用途。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010-043567 | 2010-02-26 | ||
| JP2010043567 | 2010-02-26 | ||
| US33972910P | 2010-03-09 | 2010-03-09 | |
| US61/339,729 | 2010-03-09 | ||
| PCT/JP2011/054404 WO2011105590A1 (ja) | 2010-02-26 | 2011-02-25 | １，３，４，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン誘導体及びそのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102858771A true CN102858771A (zh) | 2013-01-02 |
Family
ID=44506987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011800206206A Pending CN102858771A (zh) | 2010-02-26 | 2011-02-25 | 1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其作为HIV整合酶抑制剂的用途 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10065950B2 (zh) |
| EP (1) | EP2540720B1 (zh) |
| JP (1) | JP5765965B2 (zh) |
| KR (1) | KR20120130185A (zh) |
| CN (1) | CN102858771A (zh) |
| AR (1) | AR080314A1 (zh) |
| AU (1) | AU2011221037A1 (zh) |
| BR (1) | BR112012021595A2 (zh) |
| CA (1) | CA2789457A1 (zh) |
| CL (1) | CL2012002355A1 (zh) |
| CO (1) | CO6571861A2 (zh) |
| MX (1) | MX2012009869A (zh) |
| NZ (1) | NZ601847A (zh) |
| PE (1) | PE20130010A1 (zh) |
| RU (1) | RU2012140961A (zh) |
| SG (1) | SG183484A1 (zh) |
| TW (1) | TW201139437A (zh) |
| WO (1) | WO2011105590A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103736081A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-04-23 | 首都医科大学附属北京佑安医院 | Ontak在制备清除潜伏hiv病毒药物中的应用 |
| WO2016090545A1 (en) * | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors |
| CN112574155A (zh) * | 2020-11-25 | 2021-03-30 | 南京杰运医药科技有限公司 | 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20120130185A (ko) * | 2010-02-26 | 2012-11-29 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | １,３,４,８―테트라히드로―２Ｈ―피리도［１,２―ａ］피라진 유도체 및 그의 ＨＩＶ 인테그라제 저해제로서의 이용 |
| AU2012321762A1 (en) * | 2011-10-12 | 2014-04-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity |
| US9714243B2 (en) | 2012-12-17 | 2017-07-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors |
| CA3012242C (en) | 2012-12-21 | 2021-11-02 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
| SG11201504982PA (en) * | 2012-12-27 | 2015-07-30 | Japan Tobacco Inc | SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR |
| DK2997033T3 (da) | 2013-05-17 | 2018-01-29 | Merck Sharp & Dohme | Kondenserede tricykliske heterocykliske forbindelser som hiv- integrasehæmmere |
| EP3008044B1 (en) | 2013-06-13 | 2018-11-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
| NO2865735T3 (zh) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
| JP6411491B2 (ja) | 2013-07-12 | 2018-10-24 | ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド | 多環式カルバモイルピリドン化合物およびｈｉｖ感染症を処置するためのその使用 |
| CA2923075C (en) | 2013-09-12 | 2022-07-26 | Alios Biopharma, Inc. | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
| WO2015089847A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
| TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
| NO2717902T3 (zh) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
| TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
| JPWO2016027879A1 (ja) | 2014-08-22 | 2017-06-01 | 塩野義製薬株式会社 | インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体 |
| EP3229804B1 (en) * | 2014-12-09 | 2020-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
| TWI738321B (zh) | 2014-12-23 | 2021-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
| EP3224237A4 (en) * | 2014-12-24 | 2018-02-07 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | Necrosis inhibitors |
| AU2016244035B2 (en) | 2015-04-02 | 2018-11-01 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
| WO2016187788A1 (en) * | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection |
| EP3377066B1 (en) | 2015-11-17 | 2021-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors |
| WO2017087256A1 (en) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors |
| JOP20190130A1 (ar) | 2016-12-02 | 2019-06-02 | Merck Sharp & Dohme | مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv) |
| AR113748A1 (es) | 2017-10-06 | 2020-06-10 | Shionogi & Co | Proceso estereoselectivo para preparar derivados de piridona policíclicos sustituidos |
| KR20210018324A (ko) | 2018-05-31 | 2021-02-17 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 다환성 피리돈 유도체 |
| BR112020024077A2 (pt) | 2018-05-31 | 2021-02-09 | Shionogi & Co., Ltd. | derivado de carbamoilpiridona policíclica |
| WO2020197991A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Gilead Sciences, Inc. | Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
| US20200398978A1 (en) | 2019-06-20 | 2020-12-24 | Bell Helicopter Textron Inc. | Low-drag rotor blade extension |
| JPWO2021107066A1 (zh) | 2019-11-28 | 2021-06-03 | ||
| CA3166480A1 (en) | 2020-02-24 | 2021-09-02 | Lan Jiang | Tetracyclic compounds for treating hiv infection |
| PE20231297A1 (es) | 2021-01-19 | 2023-08-22 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004024078A2 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors |
| WO2005016927A1 (ja) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Japan Tobacco Inc. | 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
| WO2006116764A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity |
| CN101346376A (zh) * | 2005-10-27 | 2009-01-14 | 盐野义制药株式会社 | 具有hiv整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物 |
| WO2010000032A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Avexa Limited | Compounds having antiviral properties |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2498566A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-06-10 | Merck & Co., Inc. | 8-hydroxy-1-oxo-tetrahydropyrrolopyrazine compounds useful as hiv integrase inhibitors |
| US7435735B2 (en) | 2003-10-20 | 2008-10-14 | Merck & Co., Inc. | Hydroxy pyridopyrrolopyrazine dione compounds useful as HIV integrase inhibitors |
| AU2005227258A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-10-06 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
| WO2005087766A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-09-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa | Hiv integrase inhibitors |
| EP1756114B1 (en) | 2004-05-07 | 2014-11-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv integrase inhibitors |
| CA2634499A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Virochem Pharma Inc. | Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase |
| WO2006088173A1 (ja) | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体 |
| TW200800988A (en) * | 2005-10-27 | 2008-01-01 | Shionogi & Amp Co Ltd | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity |
| CA2625673A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Merck & Co., Inc. | Hiv integrase inhibitors |
| CA2729656A1 (en) | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Avexa Limited | Imidazopyrimidinones and uses thereof |
| US8426405B2 (en) | 2008-07-02 | 2013-04-23 | Avexa Limited | Thiazopyrimidinones and uses thereof |
| KR20120130185A (ko) * | 2010-02-26 | 2012-11-29 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | １,３,４,８―테트라히드로―２Ｈ―피리도［１,２―ａ］피라진 유도체 및 그의 ＨＩＶ 인테그라제 저해제로서의 이용 |
| BR112012021453A2 (pt) | 2010-02-26 | 2017-02-21 | Boehringer Ingelheim Int | tienopirimidina, sua composição farmacêutica e seu uso |
| JP5575274B2 (ja) | 2010-02-26 | 2014-08-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 医薬組成物のためのｍｎｋｌ／ｍｎｋ２阻害活性を有する４−［シクロアルキルオキシ（ヘテロ）アリールアミノ］チエノ「２，３−ｄ］ピリミジン |
| US9504671B2 (en) | 2010-02-26 | 2016-11-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents |
| UY33241A (es) | 2010-02-26 | 2011-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?. |
| WO2011129095A1 (ja) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | 塩野義製薬株式会社 | インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体 |
-
2011
- 2011-02-25 KR KR1020127022133A patent/KR20120130185A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-02-25 CN CN2011800206206A patent/CN102858771A/zh active Pending
- 2011-02-25 US US13/034,866 patent/US10065950B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-25 SG SG2012062881A patent/SG183484A1/en unknown
- 2011-02-25 WO PCT/JP2011/054404 patent/WO2011105590A1/ja active Application Filing
- 2011-02-25 EP EP11747546.7A patent/EP2540720B1/en active Active
- 2011-02-25 JP JP2011040159A patent/JP5765965B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-25 RU RU2012140961/04A patent/RU2012140961A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-02-25 MX MX2012009869A patent/MX2012009869A/es active IP Right Grant
- 2011-02-25 AR ARP110100588A patent/AR080314A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-02-25 PE PE2012001366A patent/PE20130010A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-02-25 AU AU2011221037A patent/AU2011221037A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-25 CA CA2789457A patent/CA2789457A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-25 NZ NZ601847A patent/NZ601847A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-02-25 TW TW100106352A patent/TW201139437A/zh unknown
- 2011-02-25 BR BR112012021595A patent/BR112012021595A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-24 CL CL2012002355A patent/CL2012002355A1/es unknown
- 2012-09-20 CO CO12163009A patent/CO6571861A2/es active IP Right Grant
-
2018
- 2018-07-25 US US16/045,594 patent/US20180319798A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004024078A2 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors |
| WO2005016927A1 (ja) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Japan Tobacco Inc. | 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
| WO2006116764A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity |
| CN101346376A (zh) * | 2005-10-27 | 2009-01-14 | 盐野义制药株式会社 | 具有hiv整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物 |
| WO2010000032A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Avexa Limited | Compounds having antiviral properties |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103736081A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-04-23 | 首都医科大学附属北京佑安医院 | Ontak在制备清除潜伏hiv病毒药物中的应用 |
| WO2016090545A1 (en) * | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors |
| US10221186B2 (en) | 2014-12-09 | 2019-03-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocyclic compounds useful as HIV integrase inhibitors |
| CN112574155A (zh) * | 2020-11-25 | 2021-03-30 | 南京杰运医药科技有限公司 | 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20120108564A1 (en) | 2012-05-03 |
| AU2011221037A1 (en) | 2012-09-06 |
| WO2011105590A1 (ja) | 2011-09-01 |
| US10065950B2 (en) | 2018-09-04 |
| KR20120130185A (ko) | 2012-11-29 |
| BR112012021595A2 (pt) | 2017-02-21 |
| JP2011195585A (ja) | 2011-10-06 |
| EP2540720B1 (en) | 2015-04-15 |
| JP5765965B2 (ja) | 2015-08-19 |
| EP2540720A1 (en) | 2013-01-02 |
| US20180319798A1 (en) | 2018-11-08 |
| NZ601847A (en) | 2014-03-28 |
| AR080314A1 (es) | 2012-03-28 |
| SG183484A1 (en) | 2012-09-27 |
| TW201139437A (en) | 2011-11-16 |
| EP2540720A4 (en) | 2013-07-31 |
| CO6571861A2 (es) | 2012-11-30 |
| CL2012002355A1 (es) | 2013-01-25 |
| PE20130010A1 (es) | 2013-02-05 |
| MX2012009869A (es) | 2012-09-12 |
| CA2789457A1 (en) | 2011-09-01 |
| RU2012140961A (ru) | 2014-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102858771A (zh) | 1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其作为HIV整合酶抑制剂的用途 | |
| JP4629104B2 (ja) | ４−オキソキノリン誘導体および抗ｈｉｖ剤を含む併用剤 | |
| JP6320039B2 (ja) | 置換されたスピロピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体及びそのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての医薬用途 | |
| US20060052361A1 (en) | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor | |
| KR102616818B1 (ko) | Ebna1 억제제 및 그의 사용 방법 | |
| ES2379308T3 (es) | Pirrolo[2,3-B]- y pirazolo[3,4-B]piridinas sustituidas como ligandos del receptor de adenosina | |
| KR20020093086A (ko) | 축합 헤테로아릴 유도체 | |
| KR20060114374A (ko) | 치료용 조합물 | |
| US20080207618A1 (en) | 6- (Heterocyclyl-substituted Benzyl) -4-Oxoquinoline Compound and Use Thereof as HIV Integrase Inhibitor | |
| US7745459B2 (en) | Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor | |
| CN100375742C (zh) | 4-氧代喹啉化合物及其用途 | |
| WO2006033422A1 (ja) | キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用 | |
| JP2023553807A (ja) | 抗ウイルス活性のｖｐｓ３４阻害剤 | |
| CN101506170B (zh) | 6-(杂环取代的苄基)-4-氧代喹啉化合物和其作为hiv整合酶抑制剂的用途 | |
| CN1938017A (zh) | 治疗组合物 | |
| US20050171037A1 (en) | Therapeutic combinations | |
| TW202241428A (zh) | Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２所引起之病毒感染的方法及治療 | |
| TW202214585A (zh) | 經取代之異喹啉基甲基醯胺類、其類似物及使用其之方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130102 |