JP6411491B2 - 多環式カルバモイルピリドン化合物およびhiv感染症を処置するためのその使用 - Google Patents
多環式カルバモイルピリドン化合物およびhiv感染症を処置するためのその使用 Download PDFInfo
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Description
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の処置のための化合物、組成物、および方法が開示される。特に、新規多環式カルバモイルピリドン化合物、およびそれらの調製方法、および治療剤または予防剤としての使用が開示される。
(従来技術の説明)
ヒト免疫不全ウイルス感染症および関連疾患は、公衆衛生上の世界的に大きな問題である。ヒト免疫不全ウイルス1型(HIV−1)は、ウイルス複製に必要な3種の酵素:逆転写酵素、プロテアーゼ、およびインテグラーゼをコードする。逆転写酵素およびプロテアーゼを標的とする薬物が幅広く使用され、特に組み合わせて使用する場合に有効性が示されているが、毒性および耐性株の発生により、それらの有効性が制限されている(Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860、Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001)。
抗レトロウイルス療法の目標は、HIV感染患者におけるウイルス抑制を達成することである。米国保健福祉省により発行されている現在の処置の指針は、ウイルス抑制の実現には、併用療法、すなわち、少なくとも2種以上のクラスの薬物からのいくつかの薬物の使用が必要であると提示している(成人および若年者に対する抗レトロウイルス指針に関するパネル。HIV−1に感染している成人および若年者における抗レトロウイルス剤の使用に関する指針。米国保健福祉。http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdfにおいて入手可能である。2013年3月14日にアクセスした項目)。さらに、HIV感染患者の処置に関する決定は、患者が他の医学的状態に対する処置を必要とする場合、複雑である(同文献、E−12)。HIVを抑制するため、および患者が受けている最中である可能性がある他の状態を処置するため、標準治療は複数の異なる薬物の使用を必要とするので、薬物が相互作用する可能性が、薬物レジメンの選択基準となる。したがって、薬物の相互作用の可能性を低減する抗レトロウイルス療法が必要とされている。
本発明の一実施形態では、以下の式(I)を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲンにより置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであるか、またはY1とY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6個の環原子を有する炭素環式環または3〜6個の環原子を有する複素環式環を形成し、炭素環式環または複素環式環は、1つまたは複数のRcにより置換されていてもよく、
Rcはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであるか、または2つのRc基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=Oを形成し、
R1は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
さらに別の実施形態では、以下の構造を有する化合物が提供される。
別の実施形態では、感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染症を処置するための、本明細書に記載されている式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)もしくは(Ie)の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩の使用が開示される。
別の実施形態では、HIVインテグラーゼ酵素の活性を阻害する、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(Ie)の化合物の使用が開示される。
別の実施形態では、HIVの複製を阻害する、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)の化合物、またはそれらの塩の使用が開示される。
他の実施形態、目的、特徴および利点は、後に続く実施形態の詳細な説明において説明され、一部は、その記載から明らかになるか、または特許請求された発明の実施により教示され得る。これらの目的および利点は、記載されている説明およびその特許請求の範囲において特に指摘されている方法および組成物によって、実現されかつ達成される。上の要約は、簡潔なものと見なされるべきであるという理解を伴ってなされ、本明細書において開示されている実施形態の一部の一般的な概略は、単に読者の利益および都合のために提供されたものであり、添付の特許請求の範囲が法的に権利を与えられている範囲、または均等物の領域を決して限定するものではない。
特に文脈が要求しない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して、語「含む(comprise)」および「含む(comprises)」、および「含んでいる(comprising)」などのその派生語は、すなわち「を含むが、以下に限定されない」としてのオープンな包括的な意味で解釈されるべきである。
本明細書全体を通して、「一実施形態」または「実施形態」と言う場合、実施形態に関連して記載される、特定の特質、構造または特徴が、本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。すなわち、本明細書全体を通して、様々な位置において「一実施形態では」または「実施形態では」という言い回しが出現しても、必ずしも、すべてが同じ実施形態を言及しているわけではない。さらに、特定の特質、構造または特徴が、1つまたは複数の実施形態では、任意の適切な方法で組み合わされてもよい。
「アミノ」とは、−NH2ラジカルを指す。
「シアノ」とは、−CNラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−OHラジカルを指す。
「イミノ」とは、=NH置換基を指す。
「ニトロ」とは、−NO2ラジカルを指す。
「オキソ」とは、=O置換基を指す。
「チオオキソ」とは、=S置換基を指す。
「アルキルアミノ」とは、式−NHRAまたは−NRARAのラジカルを指し、RAはそれぞれ、独立して、1〜12個の炭素原子を含有する、上で定義されているアルキルラジカルである。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキルアミノ基は置換されていてもよい。
「チオアルキル」とは、式−SRAのラジカルを指し、RAは、1〜12個の炭素原子を含有する、上で定義されているアルキルラジカルである。本明細書において特に具体的に明記しない限り、チオアルキル基は置換されていてもよい。
「アラルキル」とは、式−RB−RCのラジカルであり、RBは、上で定義されているアルキレン鎖であり、RCは、上で定義されている1つまたは複数のアリールラジカルであり、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アラルキル基は置換されていてもよい。
「縮合している」とは、本発明の化合物中に存在している環構造に縮合している、本明細書に記載されている任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる存在する環構造上の任意の炭素原子が、窒素原子により置きかえられていてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−RBREのラジカルであって、RBは上で定義されているアルキレン鎖であり、REは上で定義されているヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキルラジカルに結合し得るラジカルを指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロシクリルアルキル基は置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−RBRFのラジカルであって、RBは、上で定義されているアルキレン鎖であり、RFは、上で定義されているヘテロアリールラジカルであるラジカルを指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。
ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因する、ある種の治療的利点をもたらすことがある。例えば、インビボ半減期が増加することがあるか、または投与必要量が低減されることがある。したがって、より重い同位体は、一部の環境において好ましいことがある。
11C、18F、15Oおよび13Nなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有率を試験するためのポジトロン断層法(PET)検討に有用となり得る。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)および(Ie)の同位体標識化合物は、一般に、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来の技法により、または以下に説明されている実施例において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
「哺乳動物」には、ヒト、ならびに実験動物および家庭で飼育されるペット(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)と野生動物などの非家庭動物の両方が含まれる。
「してもよい(optional)」または「してもよい(optionally)」とは、続いて記載されている状況の事象が行われてもよく、または行われなくてもよいこと、ならびにその記載したことが、前記事象または状況が行われる場合および行われない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」とは、アリールラジカルが、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよいこと、およびこの記載は、置換されているアリールラジカルと置換基を有さないアリールラジカルの両方を含む。
金属塩は、通常、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Li+、Na+およびK+を含有する塩である。適切な金属化合物の添加により、より可溶な塩の溶液からより可溶性に乏しい金属塩を沈殿させることができる。
結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成することが多い。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、1つまたは複数の溶媒分子を有する本発明の化合物の1つまたは複数の分子を含む凝集体を指す。この溶媒は、水であってもよく、この場合、溶媒和物は水和物とすることができる。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物として、および対応する溶媒和されている形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であってもよいが、他の場合、本発明の化合物は、単に、偶発的な水を保持していてもよく、または水とある偶発的な溶媒との混合物であってもよい。
「有効量」または「治療有効量」とは、それを必要とする患者に投与すると、化合物が有用性を示す疾患状況、状態または障害に対する処置を行うのに十分な、本発明による化合物の量を指す。こうした量は、組織系、または研究者もしくは臨床医により求められた患者の生物的または医学的応答を引き出すのに十分なものである。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、化合物およびその生物活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排出速度、処置期間、処置される疾患状況または障害のタイプおよびその重症度、本発明の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事などの要因に応じて変化する。こうした治療有効量は、当業者自身の知識、現状の技術、および本開示を考慮して、当業者により決まった手順で決定され得る。
用語「HIV複製の阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、インビトロ、エクスビボまたはインビボのいずれかに関わらず、宿主細胞においてHIVが複製する能力を低減または排除することが可能な薬剤を意味することが意図される。
「互変異性体」とは、プロトンが分子の1個の原子から同じ分子の別の原子に移動することを指す。本発明は、いずれの前記化合物の互変異性体も含む。
上記の通り、本発明の一実施形態では、以下の式(I)を揺有する、抗ウイルス活性を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲンにより置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
別の実施形態では、Xは、−O−である。別の実施形態では、Xは、−NH−である。別の実施形態では、Xは、−CH2−である。別の実施形態では、Xは、結合である。
別の実施形態では、R1は1個のハロゲンにより置換されている。さらなる実施形態では、R1は、4−フルオロフェニルまたは2−フルオロフェニルである。
別の実施形態では、R1は2個のハロゲンにより置換されている。さらなる実施形態では、R1は、2,4−ジフルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−フルオロ−4−クロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルである。またさらなる実施形態では、R1は2,4−ジフルオロフェニルである。
別の実施形態では、R1は3個のハロゲンにより置換されている。さらなる実施形態では、R1は、2,4,6−トリフルオロフェニルまたは2,3,4−トリフルオロフェニルである。またさらなる実施形態では、R1は、2,4,6−トリフルオロフェニルである。
別の実施形態では、Rbはそれぞれ、独立して水素である。別の実施形態では、Rbはそれぞれ、独立してハロゲンである。さらなる実施形態では、Rbはそれぞれ、フルオロである。
治療有効量の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)の化合物、またはそれらの医薬組成物をヒトに投与することによる、HIV感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染症を処置または予防する方法を含む、別の実施形態が提供される。
別の実施形態では、HIV感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染症を処置または予防するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)の化合物またはそれらの医薬組成物の使用。
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであるか、またはY1とY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6個の環原子を有する炭素環式環または3〜6個の環原子を有する複素環式環を形成し、炭素環式環または複素環式環は、1つまたは複数のRcにより置換されていてもよく、
Rcはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであるか、または2つのRc基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C=Oを形成し、
R1は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
Raはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
別の実施形態では、R1はフェニルである。別の実施形態では、R1はピリジニルである。
別の実施形態では、R1は少なくとも1個のハロゲンにより置換されている。
別の実施形態では、R1は1個のハロゲンにより置換されている。さらなる実施形態では、R1は、4−フルオロフェニルまたは2−フルオロフェニルである。
別の実施形態では、R1は3個のハロゲンにより置換されている。さらなる実施形態では、R1は、2,4,6−トリフルオロフェニルまたは2,3,4−トリフルオロフェニルである。またさらなる実施形態では、R1は、2,4,6−トリフルオロフェニルである。
別の実施形態では、Rbはそれぞれ、独立して水素である。別の実施形態では、Rbはそれぞれ、独立してハロゲンである。さらなる実施形態では、Rbはそれぞれ、フルオロである。
一実施形態では、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II−A)、(II−B)、(II−C)、(II−D)、(II−E)、(II−F)、(II−G)および(II−H)のいずれか1つの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、HIV感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染症を処置または予防するための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II−A)、(II−B)、(II−C)、(II−D)、(II−E)、(II−F)、(II−G)および(II−H)のいずれか1つの化合物またはそれらの医薬組成物の使用。
投与の目的のために、ある種の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、原料化学品として投与されるか、または医薬組成物として製剤化される。本発明の医薬組成物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)の化合物、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)の化合物は、目的の特定の疾患または状態を処置するのに有効な量で、組成物中に存在している。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)の化合物の活性は、例えば、以下の実施例において記載されている通り、当業者によって決定することができる。適切な濃度および投与量は、当業者により容易に決定することができる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与され、この治療有効量は、使用される具体的な化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用期間、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与形式および時間、排出速度、薬物組合せ、特定の障害または状態の重症度、および対象が受けている治療法を含む、様々な要因に応じて変化する。
一実施形態では、HIV感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染症を処置または予防する方法であって、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の1種または複数(例えば、1種、2種、3種、1種もしくは2種、または1〜3種)の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与する工程を含む方法が提供される。一実施形態では、HIV感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の1種または複数(例えば、1種、2種、3種、1種もしくは2種、または1〜3種)の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与する工程を含む方法が提供される。
(1)アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35およびAG1859からなる群から選択されるHIVプロテアーゼ阻害剤、
(2)カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンズ、ネビラピン、(+)カラノリドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、TMC−120、リルピビレン、BILR355BS、VRX840773、レルシビリン(UK−453061)、RDEA806、KM023およびMK−1439からなる群から選択される逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤、
(3)ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アバカビル(abavavir)硫酸塩、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV−210、±−FTC、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン(AVX754)、KP−1461、GS−9131(Gilead Sciences)およびホサルブジンチドキシル(以前はHDP99.0003)、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド(Gilead Sciences)、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩(Gilead Sciences)、GS−9148(Gilead Sciences)、アデホビル、アデホビルジピボキシル、CMX−001(Chimerix)またはCMX−157(Chimerix)からなる群から選択される逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、
(4)クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S−1360、AR−177、L−870812およびL−870810、ラルテグラビル、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048、BA011、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびGSK−744からなる群から選択されるHIVインテグラーゼ阻害剤、
(6)エンフビルチド、シフビルチド、アルブビルチド、FB006MおよびTRI−1144からなる群から選択されるgp41阻害剤
(7)CXCR4阻害剤であるAMD−070、
(8)侵入阻害剤であるSP01A、
(9)gp120阻害剤であるBMS−488043、
(10)G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤であるイミュニチン、
(12)イバリズマブ(TMB−355)およびBMS−068(BMS−663068)からなる群から選択されるCD4結合阻害剤、
(13)コビシスタットおよびSPI−452からなる群から選択される薬物動態学的増強剤、
(14)BAS−100、SPI−452、REP9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット)、HRG214、VGX−410、KD−247、AMZ0026、CYT99007A−221HIV、DEBIO−025、BAY50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS119、ALG889およびPA−1050040(PA−040)からなる群から選択される、HIVを処置するための他の薬物
の1つまたは複数のもの、
およびそれらの組合せから選択される。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、およびエムトリシチビンおよびラミブジンからなる群から選択される第2の追加の治療剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、および第2の追加の治療剤と組み合わされ、第2の追加の治療剤は、エムトリシチビンである。
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、患者への同時投与のため、1つまたは複数の追加の治療剤を単位剤形で、例えば、経口投与向けの固形剤形として組み合わされる。
(式中、R1、X、W、Y1、Y2またはLは、上で定義されている通りである)当業者は、類似の方法により、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることにより、これらの化合物を作製することができ得ることが理解される。当業者であれば、適切な出発構成成分を使用し、必要とされる合成パラメーターを修正することによって、以下に具体的に例示されていない式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)の他の化合物を、以下に記載されている類似の方法で作製することができることも理解される。一般に、出発構成成分は、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCIおよびFluorochem USAなどの供給元から得ることができるか、または当業者に公知の情報源に従い合成することができる(例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)を参照されたい)か、または本明細書に記載されている通り調製することができる。
以下の実施例は、例示目的で提示されており、限定目的ではない。
(例1)
化合物1の調製
(1aS,2S,3aR,12R,12aR)−N−((S)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−9−ヒドロキシ−8,10−ジオキソ−1a,2,3a,4,8,10,12,12a−オクタヒドロ−1H−2,12−メタノシクロプロパ[e]ピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサアゼピン−7−カルボキサミド
50mLの1つ口丸底フラスコに、アセトニトリル(1.5mL)および酢酸(0.2mL)中の反応物1−A(0.11g、0.22mmol)を投入し、メタンスルホン酸(0.05mL)により処理して、黄色いキャップで密封し、70℃に加熱した。16時間後、混合物を冷却すると、中間体1−Bの粗製溶液が得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C18H19F2N2O7の計算値:481;実測値:481。
前の工程からの粗製混合物は、アセトニトリル(1.5mL)および酢酸(0.2mL)中に反応物1−Bを含有している。この反応混合物に、1−C(WO2013090929、0.032g、0.22mmol)およびK2CO3(0.15g、1.1mmol)を加えた。この反応混合物を密封し、70℃に加熱した。3時間後、この反応混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮後、粗製物をヘキサン−EtOAcによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1−Dが得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H20F2N3O5の計算値:526;実測値:526。
50mLの1つ口丸底フラスコに、アセトニトリル(2mL)中の反応物1−D(0.02g、0.038mmol)および臭化マグネシウム(0.02g、0.10mmol)を投入した。反応混合物を50℃に加熱した。10分後、反応混合物を0℃に冷却し、1N塩酸(0.5mL)を加え入れた。一部固体が形成し、フラスコ壁に付着した。さらなる水(約5mL)を加えた。固体をろ過して、水により洗浄した。次に、固体をバーコード付きバイアルに移し、凍結乾燥下、一晩で化合物1が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.38 (s, 1H), 11.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.69 (m, 2H), 6.30 - 5.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.93 (d, J = 34.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.35 (m, 5H), 0.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 0.63 - 0.43 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d)δ-75.29 (t, J = 7.5 Hz, 3 F), -107.18 - -109.52 (m, 1F), -113.01 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20F2N3O5の計算値: 512.; 実測値: 512.
化合物2の調製
(1aR,2R,3aS,12S,12aS)−N−((S)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−9−ヒドロキシ−8,10−ジオキソ−1a,2,3a,4,8,10,12,12a−オクタヒドロ−1H−2,12−メタノシクロプロパ[e]ピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサアゼピン−7−カルボキサミド
50mLの1つ口丸底フラスコに、アセトニトリル(1.5mL)および酢酸(0.2mL)中の反応物1−A(0.11g、0.22mmol)を投入し、メタンスルホン酸(0.05mL)により処理して、黄色いキャップで密封し、70℃に加熱した。16時間後、混合物を冷却すると、中間体1−Bの粗製溶液が得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C18H19F2N2O7の計算値:481;実測値:481。
前の工程からの粗製混合物は、アセトニトリル(1.5mL)および酢酸(0.2mL)中に反応物1−Bを含有している。この反応混合物に、2−A(0.032g、0.22mmol)およびK2CO3(0.15g、1.1mmol)を加えた。この反応混合物を密封し、70℃に加熱した。3時間後、この反応混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮後、粗製物をヘキサン−EtOAcによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2−Bが得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H20F2N3O5の計算値:526;実測値:526。
50mLの1つ口丸底フラスコに、アセトニトリル(2mL)中の反応物2−B(0.03g、0.058mmol)および臭化マグネシウム(0.03g、0.15mmol)を投入した。反応混合物を50℃に加熱した。10分後、反応混合物を0℃に冷却し、1N塩酸(0.5mL)を加え入れた。一部固体が形成し、フラスコ壁に付着した。さらなる水(約5mL)を加えた。固体をろ過して、水により洗浄した。次に、固体をバーコード付きバイアルに移し、凍結乾燥下、一晩で化合物2が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.44 (s, 1H), 11.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 - 7.39 (m, 1H), 7.19 - 6.67 (m, 2H), 6.42 - 6.04 (m, 1H), 5.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.43 (m, 1H), 4.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.38 (m, 5H), 0.88 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 0.60 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d)δ-75.25 (t, J = 6.5 Hz, 3 F), -106.94 - -109.63 (m, 1F), -112.11 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20F2N3O5の計算値: 512.; 実測値: 512.
化合物3の調製
(1aS,2S,3aR,12R,12aR)−N−((R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル)−9−ヒドロキシ−8,10−ジオキソ−1a,2,3a,4,8,10,12,12a−オクタヒドロ−1H−2,12−メタノシクロプロパ[e]ピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサアゼピン−7−カルボキサミド
50mLの1つ口丸底フラスコに、アセトニトリル(1.5mL)および酢酸(0.2mL)中の反応物3−A(0.11g、0.24mmol)を投入し、メタンスルホン酸(0.05mL)により処理して、黄色いキャップで密封し、70℃に加熱した。16時間後、混合物を冷却すると、中間体3−Bの粗製溶液が得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C18H19F2N2O7の計算値:427;実測値:427。
前の工程からの粗製混合物は、アセトニトリル(1.5mL)および酢酸(0.2mL)中に反応物3−Bを含有している。この反応混合物に、1−C(0.036g、0.24mmol)およびK2CO3(0.167g、1.2mmol)を加えた。この反応混合物を密封し、70℃に加熱した。3時間後、この反応混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮後、粗製物をヘキサン−EtOAcによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3−Cが得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H20F2N3O5の計算値:472;実測値:472。
50mLの1つ口丸底フラスコに、アセトニトリル(2mL)中の反応物3−C(0.03g、0.058mmol)および臭化マグネシウム(0.03g、0.15mmol)を投入した。反応混合物を50℃に加熱した。10分後、反応混合物を0℃に冷却し、1N塩酸(0.5mL)を加え入れた。一部固体が形成し、フラスコ壁に付着した。さらなる水(約5mL)を加えた。固体をろ過して、水により洗浄した。次に、固体をバーコード付きバイアルに移し、凍結乾燥下、一晩で化合物3が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.35 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.61 - 7.28 (m, 1H), 7.00 - 6.65 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.13 (m, 1H), 4.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 - 1.43 (m, 6H), 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.60 (s, 1H).. 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4)δ-113.03 (m, 1F), -114.92 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20F2N3O5の計算値: 458.; 実測値: 458.
化合物4の調製
(1aR,2R,3aS,12S,12aS)−N−((R)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル)−9−ヒドロキシ−8,10−ジオキソ−1a,2,3a,4,8,10,12,12a−オクタヒドロ−1H−2,12−メタノシクロプロパ[e]ピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサアゼピン−7−カルボキサミド
50mLの1つ口丸底フラスコに、アセトニトリル(1.5mL)および酢酸(0.2mL)中の反応物3−A(0.11g、0.24mmol)を投入し、メタンスルホン酸(0.05mL)により処理して、黄色いキャップで密封し、70℃に加熱した。16時間後、混合物を冷却すると、中間体3−Bの粗製溶液が得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C18H19F2N2O7の計算値:427;実測値:427。
前の工程からの粗製混合物は、アセトニトリル(1.5mL)および酢酸(0.2mL)中に反応物3−Bを含有している。この反応混合物に、2−A(0.036g、0.24mmol)およびK2CO3(0.167g、1.2mmol)を加えた。この反応混合物を密封し、70℃に加熱した。3時間後、この反応混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮後、粗製物をヘキサン−EtOAcによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4−Aが得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H20F2N3O5の計算値:472;実測値:472。
50mLの1つ口丸底フラスコに、アセトニトリル(2mL)中の反応物4−A(0.03g、0.058mmol)および臭化マグネシウム(0.03g、0.15mmol)を投入した。反応混合物を50℃に加熱した。10分後、反応混合物を0℃に冷却し、1N塩酸(0.5mL)を加え入れた。一部固体が形成し、フラスコ壁に付着した。さらなる水(約5mL)を加えた。固体をろ過して、水により洗浄した。次に、固体をバーコード付きバイアルに移し、凍結乾燥下、一晩で化合物4が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.35 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 - 6.63 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.34 - 5.00 (m, 1H), 4.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.10 - 1.43 (m, 6H), 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.60 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-113.00 (m, 1F), -115.00 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20F2N3O5の計算値: 458.; 実測値: 458.
化合物5の調製
(1aR,2R,12S,12aS)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−1,1−ジフルオロ−9−ヒドロキシ−8,10−ジオキソ−1a,2,3a,4,8,10,12,12a−オクタヒドロ−1H−2,12−メタノシクロプロパ[e]ピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサアゼピン−7−カルボキサミド
DIAD(3.0mL、15.24mmol)を添加しながら、THF(75mL)中の化合物5−A(1252mg、6.796mmol)、フタルイミド(1631mg、11.09mmol)およびPPh3(3939mg、15.02mmol)の混合物を0℃の浴で撹拌した。添加後、混合物を室温で撹拌した。3時間後、混合物を濃縮し、0℃の浴で残留物をエチルエーテル(約100mL)で10分間磨砕し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をエチルエーテル(約50ml)に再度溶解し、不溶物質をろ別した。ろ液を濃縮し、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlashにより残留物を精製すると、化合物5−Bが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.91 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 6.06 (dt, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 5.99 (dt, J = 5.7, 1.7 Hz, 1H), 5.64 (ddq, J = 7.4, 5.5, 1.6 Hz, 1H), 5.25 (tq, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 1H), 1.21 (d, J = 1.3 Hz, 9H).
FSO2CF2COOTMS(0.95mL、4.821mmol)を5時間かけて、シリンジドライブを使用して添加しながら、トルエン(1mL)中の化合物5−B(750mg、2.394mmol)およびNaF(1.0mg、0.024mmol)の混合物を110℃で撹拌した。反応混合物をNaHCO3溶液により処理し、有機可溶物質をCH2Cl2(×2)により抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)して濃縮した後、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiflashにより残留物を分離すると、ある程度純度の高い(partially pure)化合物5−Cおよび反応物が得られた。
化合物5−C(330mg、0.908mmol)およびヒドラジン水和物(0.18mL、3.7mmol)のエタノール(10mL)中溶液を70℃の浴で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、エチルエーテル(30mL)により希釈し、固体をろ別した。ろ液を濃縮した後、残留物をCH2Cl2により磨砕し、存在する一部の固体をろ別した。ろ液を濃縮した後、化合物5−Dが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.29 - 5.24 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.41 - 2.09 (m, 4H), 1.93 - 1.52 (m, 2H), 1.21 (s, 9H). 19F NMR (376.1 MHz, CDCl3)δ-124.67 (dt, J = 172.1, 15.1 Hz, 1F), -126.97 (d, J = 14.8 Hz, 0.1F), -129.38 (dt, J = 150.2, 11.8 Hz, 0.1F), -147.22 (dt, J = 172.2, 4.6 Hz, 1F), -155.11 (dd, J = 149.9, 2.6 Hz, 0.1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H18F2NO2の計算値: 234.13; 実測値: 233.9.
1N KOH(3mL)、THF(3mL)および水(3mL)中の化合物5−D(205mg、0.879mmol)の溶液を50℃で16時間撹拌した後、濃縮して約1/3の体積にした。得られた溶液を0℃に冷却し、1N HCl(約3.2mL)により中和した。溶液を飽和NaHCO3(3mL)およびTHF(5mL)により希釈し、Boc2O(613mg、2.809mmol)を加えながら、0℃で撹拌した。2時間後、追加のBoc2O(450mg、2.062mmol)を加えた。0℃でさらに1.5時間後、混合物を水により希釈し、酢酸エチル(×2)により抽出した。抽出物を水により洗浄(×1)し、合わせて、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlashにより残留物を精製すると、化合物5−Eが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.27 (br, 1H), 4.51 - 4.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.88 (br, 1H), 2.24 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). 19F NMR (376.1 MHz, CDCl3)δ-125.18 (d, J = 172.5 Hz, 1F), -147.57 (d, J = 171.8 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H18F2NO2の計算値: 234.13; 実測値: 233.9.
ジオキサン中の4N HCl(2mL)を加えながら、化合物5−E(173mg、0.694mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液を室温で撹拌した。1時間後、追加のジオキサン中の4N HCl(2mL)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をトルエンにより共蒸発(×1)させた後、高真空で1時間、乾燥した。
得られた残留物である化合物5−F(285mg、0.691mmol)、およびK2CO3(191mg、1.382mmol)のMeCN(2.7mL)およびAcOH(0.3mL)中の混合物を90℃の浴で撹拌した。2時間後、反応混合物を0℃で撹拌し、1N HCl(約4mL)でクエンチして水により希釈した後、CH2Cl2(×3)により抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)して濃縮した。分取HPLCにより残留物を精製すると、ある程度精製された環式生成物が67mg得られた。
化合物6の調製
(1aR,2R,3aS,12S,12aS)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−8,10−ジオキソ−1a,2,3a,4,8,10,12,12a−オクタヒドロ−1H−2,12−メタノシクロプロパ[e]ピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサアゼピン−7−カルボキサミド
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(11.9mL、60.439mmol)を5分間かけて加えながら、化合物6−A(4.272g、30.053mmol)、PPh3(15.785g、60.18mmol)およびピバル酸(3.5mL、30.446mmol)のTHF(200mL)溶液を0℃で撹拌した。10分後、混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。混合物を濃縮し、得られたシロップをエチルエーテルに溶解した。混合物をろ別してろ液を濃縮した後、CombiFlashにより残留物を精製すると、化合物6−Bが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.11 (s, 2H), 5.80 (m, 2H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
メタノール(100mL)中の化合物6−B(4.875g、21.545mmol)およびK2CO3(3.265g、23.623mmol)の懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(約150mL)により希釈した後、この混合物をろ過して、ろ液を濃縮した。残留物をCH2Cl2により磨砕し、上澄み液をCombiFlashにより精製すると、化合物6−Cが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.11 (br d, J = 5.7Hz, 1H), 6.02 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.17 (s, 9H).
1MのZnEt2のトルエン(9mL)中溶液を加えながら、化合物6−C(1.503g、8.158mmol)のCH2Cl2(50mL)中溶液を0℃で撹拌した。15分後、CH2I2(1.45mL、18mmol)続いて1MのZnEt2のトルエン(9mL)中溶液を加えた。混合物を30分間撹拌した後、追加のCH2I2(1.45mL、18mmol)を加えた。30分後、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した後、追加の1MのZnEt2のトルエン(9mL)中溶液およびCH2I2(1.45mL、18mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を0℃の冷飽和NH4Clに注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル(×2)により抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)して濃縮した後、CombiFlashにより精製すると、化合物6−Dが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.78 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.58 (m, 2H).
DIAD(2.9mL、14.73mmol)を添加しながら、THF(70mL)中の化合物6−D(1291mg、6.512mmol)およびPPh3(3794mg、14.47mmol)の混合物を0℃の浴で撹拌した。添加後、混合物を0℃で30分間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮してシロップにし、エーテル(約70mL)に溶解し、0℃の浴で約1時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮した後、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlashにより残留物を精製すると、化合物6−Eが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.81 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 2.24 〜 2.08 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.81 (tdd, J = 8.6, 5.9, 1.3 Hz, 1H), 0.11 (dt, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H).
化合物6−E(890mg、2.719mmol)およびヒドラジン水和物(0.53mL、10.89mmol)のエタノール(15mL)中溶液を70℃の浴で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、エチルエーテル(50mL)により希釈し、得られた混合物を0℃の浴で1時間撹拌した後、固体をろ過した。ろ液を濃縮した後、残留物をCH2Cl2により磨砕し、存在する一部の固体をろ別した。ろ液を濃縮後、化合物6−Fが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.90 (br, 2H), 1.77 (dt, J = 15.8, 5.7 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 0.60 - 0.48 (m, 1H), -0.01 (dt, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H).
1N KOH(9.1mL)、THF(9mL)および水(9mL)中の化合物6−F(522mg、2.646mmol)の溶液を50℃で15時間、および70℃で7時間撹拌した後、濃縮して約1/3の体積にした。得られた溶液を0℃に冷却し、1N HCl(約9.2mL)により中和した。溶液を飽和NaHCO3(10mL)およびTHF(10mL)により希釈し、Boc2O(1846mg、8.412mmol)を加えながら、溶液を0℃で撹拌した。1時間後、混合物を室温まで温め、15時間撹拌した後、Boc2O(1846mg、8.412mmol)を添加した。6時間後、混合物を水により希釈し、酢酸エチル(×2)により抽出した。抽出物を水により洗浄(×1)し、合わせて乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlashにより残留物を精製すると、化合物6−Gが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.3 (br, 1H), 4.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.5 (br, 1H), 1.64 (ddd, J = 15.5, 6.4, 4.6 Hz, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.60 - 0.37 (m, 1H), -0.08 (dt, J = 5.9, 3.7 Hz, 1H).
ジオキサン中の4N HCl(5.5mL)を加えながら、化合物6−G(457mg、2.143mmol)のCH2Cl2(5.5mL)中溶液を室温で撹拌した。1時間後、追加のジオキサン中の4N HCl(5.5mL)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を高真空で一晩、乾燥した。
ある程度精製された環式生成物のMeCN中溶液(5mL)に、MgBr2(453mg、2.46mmol)およびMeCN(2mL)を室温で加えた。得られた混合物を50℃で20分間、撹拌し、0℃に冷却した後、1N HClを添加した。混合物を水により希釈した後、生成物をCH2Cl2(×3)により抽出し、合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。溶離液としてCH2Cl2−20%MeOH/CH2Cl2を使用するCombiFlashにより残留物を精製した。生成物を含有している合わせた画分を濃縮した後、残留物をMeCN(5mL)により15分間磨砕し、ろ過して、集めた固体を真空で乾燥すると、化合物6が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 〜7 (br, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.94 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 2H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.9, 9.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 2H), 1.61 (p, J = 4.0 Hz, 1H), 1.52 (dt, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 0.87 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 0.60 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H). 19F NMR (376.1 MHz, CDCl3)δ-76.43 (s, 3F), -111.61 (p, J = 7.7 Hz, 1F), -114.58 (q, J = 8.5 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H20F2N3O5の計算値: 444.14; 実測値: 444.2.
化合物7の調製
(1aS,2S,3aR,12R,12aR)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−9−ヒドロキシ−8,10−ジオキソ−1a,2,3a,4,8,10,12,12a−オクタヒドロ−1H−2,12−メタノシクロプロパ[e]ピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサアゼピン−7−カルボキサミド
500mLの1つ口丸底フラスコに、反応物7−A(5.0g、35mmol)およびDCM(100ml)を投入した。反応混合物を撹拌しながら0℃に冷却した。反応混合物にヘキサン中の1Nジエチル亜鉛(39ml)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。ジヨードメタン(4.25mL)、次いでヘキサン中の1Nジエチル亜鉛(39mL)を加えた。さらに15分間撹拌した後、反応混合物に追加のジヨードメタン(4.25ml)を加えた。次に、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を冷却したNH4Cl水溶液上に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥して、真空で蒸発させた。残留物をヘキサン−EtOAcによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、7−Bが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ5.34 - 5.02 (m, 1H), 4.45 (ddd, J = 8.7, 7.7, 4.7 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 13.4, 7.8 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.84 - 1.59 (m, 2H), 1.25 - 1.07 (m, 2H), 0.92 (dt, J = 5.4, 3.9 Hz, 1H), 0.54 (td, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H).
500mLの1つ口丸底フラスコに、反応物7−B(5.5g、35mmol)、トリフェニルホスフィン(20.3g、77mmol)、フタルイミド(8.3g、56mmol)およびTHF(200ml)を投入した。反応混合物を撹拌しながら0℃に冷却した。反応混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(15.3ml、77mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、エーテルに再溶解して、10分間0℃で撹拌した。固体(トリフェニルホスフィンオキシド)をろ過して除いた。ろ液を濃縮して、ヘキサン−EtOAcによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、7−Cが得られた。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)δ8.06 - 7.61 (m, 4H), 5.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.50 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz, 1H), 2.01(s, 3 H), 1.98 (m, 1H), 1.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.68 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 0.56 (s, 1H).
250mLの1つ口丸底フラスコに、反応物7−C(1.0g、3.5mmol)、ヒドラジン一水和物(約2ml)およびEtOH(20ml)を投入した。反応混合物を70℃で30分間撹拌した。反応混合物を高真空下で1時間、濃縮すると、7−Dが得られた。粗反応混合物をTHF(20mL)に再溶解した。飽和NaHCO3(20mL)および ジ−tert−ブチルジカーボネート(8g、36.7mmol)を加え、反応混合物を24時間かけて撹拌した。反応混合物をEtOAcにより抽出(2×100mL)し、Na2SO4で脱水した。濃縮後、ヘキサン−EtOAcによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、7−Eが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.63 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.81 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 1.55 (ddt, J = 8.0, 5.6, 4.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.38 - 1.31 (m, 2H), 0.68 - 0.33 (m, 2H).
100mLの1つ口丸底フラスコに、反応物7−E(0.5g、2.34mmol)、トリフェニルホスフィン(1.35g、5.1mmol)、安息香酸(0.46g、3.8mmol)およびTHF(20ml)を投入した。反応混合物を撹拌しながら0℃に冷却した。反応混合物にDIAD(1.01ml、5.1mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、エーテルに再溶解して、10分間0℃で撹拌した。固体(トリフェニルホスフィンオキシド)をろ過して除いた。ヘキサン−EtOAcによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、7−Fが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.16 - 7.77 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 2H), 4.99 - 4.76 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.62 (ddd, J = 8.7, 5.1, 3.6 Hz, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.96 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 2H), 0.63 - 0.47 (m, 1H), 0.00 (dd, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H).
100mLの1つ口丸底フラスコに、7−F(0.7g、2.2mmol)、THF(10mL)およびMeOH(5mL)を投入した。反応混合物に、1N KOH(4.4mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。1N HClにより酸性にして、pH=4にした後、反応混合物をEtOAcにより抽出(2×50ml)した。合わせた有機層をNa2SO4により乾燥した。濃縮後、この粗製物をヘキサン−EtOAcによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Boc保護生成物が得られた。ジオキサン中の4N HClを5.5mL加え入れながら、DCM中のBoc保護生成物を室温で撹拌した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を高真空下で、一晩乾燥した。得られた7−Gを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
100mLの1つ口丸底フラスコに、7−G(0.22g、1.47mmol)、H(0.60g、1.47mmol)、炭酸カリウム(0.40g、2.90mmol)、酢酸(0.71g、11.83mmol)およびアセトニトリル(10mL)を投入した。反応混合物を65℃の浴で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAc(100mL)により希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮後、粗製物をヘキサン−EtOAcによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、7−Iが得られた。[M+H]+C21H20F2N3O5の計算値:458;実測値:458。
50mLの1つ口丸底フラスコに、7−I(0.20g、0.44mmol)、臭化マグネシウム(0.21g、1.14mmol)、およびアセトニトリル(5mL)を投入した。得られた混合物を50℃で10分間撹拌した。次に、混合物を0℃の浴で撹拌し、1N HCl(約4mL)、次いで水(約5mL)を加えた。この固体をろ過して、水により洗浄した。高真空下で一晩乾燥した後、化合物7が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.33 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 6.89 - 6.66 (m, 2H), 5.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 4.75 - 4.43 (m, 3H), 4.20 (s, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 1H), 1.90 - 1.30 (m, 4 H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 0.58 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-112.30 , -114.74 . [M+H]+ C21H20F2N3O5の計算値: 444; 実測値: 444.
化合物8の調製
(1aS,2S,10aS,11R,11aR)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−1a,2,4,6,10,10a,11,11a−オクタヒドロ−1H−2,11−メタノシクロプロパ[4,5]ピリド[1,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−7−カルボキサミド
エーテル中のジアゾメタン(10mL)を約3分間かけて添加しながら、エーテル(15mL)中の化合物8−A(1.002g、3.894mmol)およびPd(OAc)2(15.0mg、0.067mmol)の混合物を0℃で撹拌した。0℃で30分後、追加のエーテル中のジアゾメタン(10mL)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物をセライトパッドによりろ過し、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiflash(40gカラム)により残留物を精製すると、化合物8−Bが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 3.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.48 ( m, 1H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.01 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.54 (dt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 0.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H22NO2の計算値: 272.17; 実測値: 272.1.
EtOH(60mL)中の化合物8−B(3720mg、11.7mmol)および10%Pd/C(711mg)の混合物を、H2雰囲気下で撹拌した。20時間後、混合物をセライトによりろ過し、ろ液を濃縮して、残留物をBoc保護に使用した。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C9H14NO2の計算値:168.10;実測値:168.0。
Boc2O(6.00g、27.49mmol)およびDIEA(6mL、34.45mmol)を添加しながら、残留物をTHF(50mL)中、室温で撹拌した。約30分後、反応混合物を濃縮して約1/3の体積にし、酢酸エチルにより希釈して水により洗浄(2回)した。水性画分を酢酸エチルにより抽出した後、有機画分を合わせ、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlash(120gカラム)により残留物を精製すると、化合物8−Cが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.39 (s, 0.5H), 4.25 (s, 0.5H), 3.86 (s, 0.5H), 3.77 (s, 0.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.71 (s, 1.5H), 2.74 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.44 - 1.42 (m, 1H), 1.41 (s, 4.5H), 1.36 - 1.21 (m, 1H), 1.06 (m, 2H), 0.50 (dt, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 0.27 (qd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H22NO4の計算値: 268.15; 実測値: 267.7.
THF中の2.0M LiBH4(1.5mL)を加えながら、化合物8−C(400mg、1.496mmol)のTHF(3mL)中溶液を0℃で撹拌した。5分後、混合物を室温で撹拌した。66時間後、反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、水をゆっくりと加えた。2つの相を分離した後、水性画分を酢酸エチルにより抽出し、2つの有機画分を水により洗浄し、合わせて、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlash(40gカラム)により残留物を精製すると、化合物8−Dが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.14 (dd, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.30 (td, J = 6.8, 6.2, 2.3 Hz, 1H), 1.16 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.99 (td, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 0.46 (dt, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 0.22 (q, J = 7.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H22NO3の計算値: 240.16; 実測値: 239.7.
DIAD(0.65mL、3.301mmol)を添加しながら、化合物8−D(345mg、1.442mmol)、フタルイミド(351mg、2.386mmol)およびPPh3(852mg、3.248mmol)のTHF(20mL)中溶液を0℃で撹拌した。添加後、混合物を0℃で30分間、次に室温で撹拌した。16時間後、溶液を濃縮してシロップにし、残留物をエーテル(50mL)中、0℃で1.5時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルによるCombiFlash(40gのカラム)を使用して残留物を精製すると、化合物8−Eが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.84 (ddt, J = 10.3, 7.8, 3.8 Hz, 2H), 7.78 - 7.61 (m, 2H), 4.23 (s, 0.5H), 4.11 (m, 0.5H), 3.99 (dd, J = 13.1, 4.1 Hz, 0.5H), 3.88 (dd, J = 12.7, 6.7 Hz, 0.5H), 3.73 - 3.43 (m, 2H), 2.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 4.5H), 1.49 - 1.2 (m, 2H), 1.31 (s, 4.5H), 1.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 0.5H), 0.85 - 0.77 (m, 0.5H), 0.44 (m, 1H), 0.17 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H25N2O4の計算値: 369.18; 実測値: 368.9.
化合物8−E(516mg、1.401mmol)のEtOH(30mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.29mL)を室温で加え、得られた溶液を70℃で撹拌した。4.5時間後、混合物を室温まで冷却して、エチルエーテル(30mL)により希釈し、0℃で30分間撹拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をCH2Cl2に溶解した後、ろ過し、一部の不溶性物質を除去した。得られたろ液を濃縮すると、粗製化合物8−Fが得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C13H23N2O2の計算値:239.18;実測値:238.9。
1N KOH(1mL)を添加しながら、THF(1mL)およびMeOH(1mL)中の化合物8−H(40mg、0.121mmol)の混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を1N HCl(約1.1mL)により酸性にし、濃縮して約2mLにし、ブラインにより希釈した後、CH2Cl2(×3)により抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。
粗製酸の溶液に、室温で2,4−ジフルオロベンジルアミン(26mg、0.182mmol)およびHATU(56mg、0.147mmol)、次いでDIEA(0.32mL、1.835mmol)を加えた。1時間後、追加の2,4−ジフルオロベンジルアミン(26mg、0.182mmol)およびHATU(56mg、0.147mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を水により希釈し、生成物をCH2Cl2(×2)により抽出した。抽出物を水により洗浄し、合わせて、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。
MgBr2(49mg、0.266mmol)を添加しながら、MeCM(2mL)中の化合物8−I(47mg、0.106mmol)の懸濁液を50℃で撹拌した。30分後、反応混合物を0℃で撹拌し、1N HClを加えて、混合物を溶液(約2mL)にした。混合物をCH2Cl2および水により希釈し、2つの画分を分離して、水性画分をCH2Cl2(2回)により抽出した。合わせた有機画分を乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。溶離液としてCH2Cl2、およびCH2Cl2中の20%MeOHを使用するCombiFlash(24gカラム)により残留物を精製すると、化合物8が得られた。残留物をMeCN中、0℃で30分間磨砕し、ろ過した。集めた固体を真空で乾燥すると、追加の化合物8が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ11.68 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.36 (td, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 0.65 (dt, J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 0.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-112.36 (p, J = 7.5 Hz), -114.76 (q, J = 8.6 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H20F2N3O4の計算値: 428.14; 実測値: 428.3.
化合物9の調製
(1aS,2S,10aS,11R,11aR)−5−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−1a,2,4,6,10,10a,11,11a−オクタヒドロ−1H−2,11−メタノシクロプロパ[4,5]ピリド[1,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−7−カルボキサミド
1N KOH(1mL)を添加しながら、THF(2mL)およびMeOH(2mL)中の化合物8−H(84mg、0.254mmol)の混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を約2mLまで濃縮し、1N HCl(約1.1mL)により酸性にし、濃縮して約2mLにし、ブラインにより希釈した後、CH2Cl2(×3)により抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶液を次の反応に使用した。
MeCM(4mL)中の化合物9−A(106mg、0.231mmol)の懸濁液を50℃で撹拌し、MgBr2(107mg、0.581mmol)を加えた。30分後、反応混合物を0℃で撹拌し、1N HClを加えて、溶液(約2mL)を得た。混合物をCH2Cl2および水により希釈し、2つの画分を分離して、水性画分をCH2Cl2(2回)により抽出した。合わせた有機画分を乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。溶離液としてCH2Cl2、およびCH2Cl2中の20%MeOHを使用するCombiFlash(12gカラム)により残留物を精製すると、化合物12が85mg得られた。残留物をMeCN中、0℃で30分間磨砕し、ろ過した。集めた固体を真空で乾燥すると、化合物9が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ10.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 7.6 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.41 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 0.65 (dt, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 0.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-109.13 - -109.32 (m, 1F), -111.99 (t, J = 7.0 Hz, 2F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H19F3N3O4の計算値: 446.13; 実測値: 446.3.
化合物10の調製
(1aS,2S,3aR,12R,12aR)−9−ヒドロキシ−8,10−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−1a,2,3a,4,8,10,12,12a−オクタヒドロ−1H−2,12−メタノシクロプロパ[e]ピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサアゼピン−7−カルボキサミド
100mLの1つ口丸底フラスコに、7−G(0.26g、1.74mmol)、10−A(0.8g、1.74mmol)、炭酸カリウム(0.97g、7.03mmol)、酢酸(2.55g、42.5mmol)およびアセトニトリル(30mL)を投入した。反応混合物を65℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して戻した後、EtOAc(100mL)により希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮後、ヘキサン−EtOAcによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、粗製物を精製すると、10−Bが得られた。[M+H]+C21H20F2N3O5の計算値:476;実測値:476。
50mLの1つ口丸底フラスコに、10−B(0.30g、0.63mmol)、臭化マグネシウム(0.30g、1.63mmol)およびアセトニトリル(5mL)を投入した。得られた混合物を50℃で10分間撹拌した。次に、1N HCl(約4mL)を加えながら、混合物を0℃で撹拌した。追加の水(約5mL)を加えて、フラスコ壁に形成している固体を洗い落とした。得られた固体をろ過して、水により洗浄した。高真空下で一晩、乾燥した後、化合物10が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.31 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.83 - 6.54 (m, 2H), 5.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.79 - 4.47 (m, 4H), 4.22 (s, 1H), 4.08 - 3.86 (m, 1H), 1.92 - 1.64 (m, 2H), 1.65 - 1.43 (m, 2H), 0.86 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 0.59 (dt, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-109.17 , -111.95 . [M+H]+ C21H20F2N3O5の計算値: 462; 実測値: 462.
化合物11の調製
(1aR,2R,10aR,11S,11aS)−5−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−1a,2,4,6,10,10a,11,11a−オクタヒドロ−1H−2,11−メタノシクロプロパ[4,5]ピリド[1,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−7−カルボキサミド
DIEA(2mL、11.48mmol)を添加しながら、CH2Cl2(15mL)中の化合物11−A(965mg、3.061mmol)、2,4,6−トリフルオロベンジルアミン(493mg、3.06mmol)およびHATU(1402mg、3.688mmol)の懸濁液を0℃で撹拌した。
化合物11−B(300mg、0.654mmol)およびメタンスルホン酸(63mg、0.655mmol)のMeCN(3mL)および酢酸(0.3mL)中の混合物を75℃で2時間、加熱した。この溶液を冷却した後、アミノアルコール11−D(98mg、0.655mmol)およびK2CO3(272mg、1.968mmol)を加え、混合物をMeCN(10mL)により希釈し、65℃で21時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、大部分のMeCNを除去し、水(約30mL)により希釈して、酢酸エチル(約30mL、2回)により抽出した。抽出物を水により洗浄し、合わせて、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するCombiFlash(40gカラム)により残留物を精製すると、化合物11−Eが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ10.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.73 - 6.56 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 1H), 1.67 (dt, J = 13.5, 1.1 Hz, 2H), 1.54 (ddd, J = 7.5, 5.4, 3.6 Hz, 1H), 1.48 (dt, J = 13.5, 3.4 Hz, 1H), 0.79 (td, J = 8.0, 6.7 Hz, 1H), 0.54 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-108.89 - -109.13 (m, 1F), -111.96 (t, J = 7.0 Hz, 2F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21F3N3O5の計算値: 476.14; 実測値: 476.3.
MeCM(4mL)中の化合物11−E(151mg、0.318mmol)の懸濁液を50℃で撹拌し、MgBr2(146mg、0.793mmol)を加えた。30分後、反応混合物を0℃で撹拌し、1N HClを加えて、溶液(約2mL)を得た。溶液を水により希釈し、生成物をCH2Cl2(3回)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。溶離液としてCH2Cl2、およびCH2Cl2中の20%MeOHを使用するCombiFlash(24gカラム)により残留物を精製し、次にMeOH(約2mL)中で磨砕することによりさらに精製した。混合物を冷凍庫で保管し、固体をろ過して、MeOHにより洗浄した。集めた固体を真空で乾燥すると、化合物11が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.28 (s, 1H), 10.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.72 - 6.58 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 9.8, 4.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.59 (m, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 12.8, 4.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 12.7, 9.9, 0.7 Hz, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 13.6, 3.5 Hz, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.59 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-109.21 (tt, J = 8.8, 6.3 Hz, 1F), -111.98 (t, J = 6.9 Hz, 2F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H19F3N3O5の計算値: 462.13; 実測値: 462.3.
化合物12の調製
(1aR,2R,10aR,11S,11aS)−5−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−1a,2,4,6,10,10a,11,11a−オクタヒドロ−1H−2,11−メタノシクロプロパ[4,5]ピリド[1,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−7−カルボキサミド
MeOH中の2,2−ジヒドロキシ酢酸(12−A)を24時間、還流した。反応物を室温まで冷却して真空下で濃縮した後、DCM(25mL)により希釈して再度濃縮すると、2−ヒドロキシ−2−メトキシ酢酸メチル(12−B)が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
化合物12−Bのトルエン中溶液をN2下、0℃に冷却した。L(−)−アルファ−メチルベンジルアミン、99+%、(99%ee)をシリンジによりゆっくりと加えた。反応物を室温まで温め、1.5時間撹拌した。出発原料の存在を薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニタリングした。
反応を水によりクエンチし、水層と有機層とを分離した。水層をEtOAcにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、濃縮すると、化合物12−Cが得られた。
化合物12−CのN,N−ジメチルホルムアミド中溶液をN2下、−15℃に冷却した。シリンジにより、15分間かけてゆっくりとTFAを加えた。10分間撹拌した後、新しく熱分解して生成した(cracked)シクロペンタジエン(6.76g、0.102mol)をシリンジにより10分間かけて加えた。反応物を−15〜−10℃で1.5時間撹拌し、TLCおよびLCMSによりモニタリングした。
反応混合物をヘプタン(100mL)により希釈し、飽和水性Na2CO3によりクエンチして、10分間撹拌した。層を分離して、有機層をブラインにより洗浄して、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。0〜50%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲル上のCombiFlashにより、有機層から粗製混合物を精製すると、化合物12−Dが得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.32 - 7.11 (m, 5H), 6.42 (ddd, J = 5.6, 3.1, 1.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.03 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.42 (t, J = 5.8 Hz, 4H).
エーテル中のジアゾメタン(新しく作製)(10mL)をゆっくりと添加しながら、エーテル(30mL)中の12−D(1.77g、6.878mmol)およびPd(OAc)2(31mg、0.138mmol)の混合物を0℃で撹拌した。添加後、混合物を約30分間、撹拌し、TLCにより、出発原料と生成物の混合物であることが示された。出発原料がTLCにより検出されなくなるまで、追加のジアゾメタンを30分毎に加えた。反応を0℃でAcOH(5mL)によりクエンチし、約20分間撹拌して、濃縮し、溶離液としてヘキサン−EtOAcによりシリカゲルカラムを使用するCombiflashにより精製すると、化合物12−Eが得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.36 - 7.10 (m, 5H), 3.88 - 3.67 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.13 - 0.94 (m, 2H), 0.54 (dt, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 0.17 (q, J = 7.1 Hz, 1H).
EtOH(150mL)中の化合物12−E(1g、3.7mmol)および10%Pd/C(1g)の混合物を、H2雰囲気下で36時間撹拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、ろ液を濃縮した。
Boc2O(1.7g、7.7mmol)およびDIPEA(2mL、11.6mmol)を加えながら、上の水素化から得られた残留物を、THF(20mL)中、室温で撹拌し、1時間、継続した。反応混合物を濃縮し、溶離液としてヘキサン−EtOAcを使用するシリカゲルカラム上のCombiFlashにより得られた残留物を精製すると、化合物12−Fが得られた。LCMS:m/z=267.6。
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for Chemical Formula: C14H21NO4, 分子量: 267.32; 実測値: 267.67.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.32 (dd, J = 55.7, 2.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 43.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 11H), 1.29 (dq, J = 20.6, 7.0, 6.5 Hz, 1H), 1.13 - 0.97 (m, 1H), 0.50 (dt, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 0.33 - 0.21 (m, 1H).
THF中の2.0M LiBH4(3.2mL、6.4mmol)を加えながら、THF(6mL)中の化合物12−F(850mg、3.18mmol)を0℃で撹拌した。5分後、温度を室温まで上げ、反応を7時間、進行させた。反応を氷によりクエンチし、EtOAcおよび飽和NH4Clにより希釈した。水相と有機相とを分離した。水性画分をEtOAcにより抽出し、2つの有機画分を水により洗浄し、合わせて、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗生成物のアルコールを、そのまま次の工程に使用した。
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+理論化学式:C13H21NO3
分子量:239.31;実測値:239.72。
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for Chemical Formula: C21H24N2O4, 分子量: 368.43; 実測値: 368.81.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.95 - 7.58 (m, 4H), 4.32 - 4.05 (m, 1H), 4.07 - 3.79 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.15 (m, 11H), 1.10 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 40.7 Hz, 1H), 0.45 (dt, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 0.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H).
化合物12−GのEtOH中溶液に室温でヒドラジン水和物を加えた。反応物を75℃で約3時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、エチルエーテル(30mL)により希釈し、0℃で60分間撹拌した後、ろ過した。得られたろ液を濃縮すると、化合物12−Hが得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+理論化学式:C13H22N2O2、分子量:238.33;実測値:238.87。
12−H(2.85mmol)、12−I(913mg、2.87mmol)およびNaHCO3(482mg、5.74mmol)の水(10mL)およびEtOH(20mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をブラインにより希釈し、EtOAcにより抽出(2回)した。抽出物を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、真空下で30分間乾燥した。
上の粗製反応物(1.6g)のCH2Cl2(10mL)溶液に、ジオキサン中の4N HCl(10mL)を加えた。反応物を約2時間撹拌し、濃縮乾固して、トルエンと共蒸発させ、真空下で30分間乾燥した。
MeOH(30mL)中の上記の粗製反応物(2.87mmol)およびDBU(4.3mL、28.7mmol)の混合物を60℃の浴で120分間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離液として0〜20%MeOH/EtOAcを使用するシリカゲル上のCombiFlashにより残留物を精製すると、12−Jが得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.56 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.56 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.45 - 1.20 (m, 4H), 1.11 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 0.58 (s, 1H), 0.38 (s, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for Chemical Formula: C24H24N2O5, 分子量: 420.46; 実測値: 421.29.
1N KOH(3.75mL)を添加しながら、THF(4mL)およびMeOH(4mL)中の12−J(752mg、1.841mmol)の混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を3N HCl(1mL)により酸性にし、ブラインにより希釈した後、EtOAcにより抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。
DCM(4mL)中の上記粗製反応物(158mg、0.403mmol)の混合物に、室温で2,4,6−トリフルオロベンジルアミン(85mg、0.52mmol)およびHATU(230mg、0.604mmol)、次いでDIPEA(0.3mL、1.6mmol)を加えた。約60分後、反応混合物をDCMにより希釈し、飽和NaHCO3により洗浄して、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。0〜20%MeOH/EtOAcを使用するシリカゲル上のCombiFlashにより残留物を精製すると、化合物12−Hが得られた。
化合物12−H(174mg、0.325mmol)を室温でTFA(2mL)に溶解し、30分間撹拌した。溶液を濃縮し、CH2Cl2中の0〜20%MeOHを使用するCombiFlash(シリカゲルカラム)により残留物を精製すると、化合物12が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ10.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.81 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.40 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 0.64 (dt, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 0.45 (q, J = 7.3 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, cdcl3)δ-109.13〜-109.21 (1F), -111.98〜-112.02 (2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for Chemical Formula: C22H18F3N3O4, 分子量: 445.39.; 実測値: 446.26.
化合物13の調製
(1aR,2R,10aR,11S,11aS)−5−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−N−(2,4,5−トリフルオロベンジル)−1a,2,4,6,10,10a,11,11a−オクタヒドロ−1H−2,11−メタノシクロプロパ[4,5]ピリド[1,2−a]ピリド[1,2−d]ピラジン−7−カルボキサミド
1N KOH(3.75mL)を添加しながら、THF(4mL)およびMeOH(4mL)中の12−J(752mg、1.841mmol)の混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応混合物を3N HCl(1mL)により酸性にし、ブラインにより希釈した後、EtOAcにより抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)して、濃縮した。
化合物13−A(118mg、0.22mmol)を室温でTFA(2mL)に溶解し、30分間撹拌した。この溶液を濃縮し、CH2Cl2中の0〜20%MeOHを使用するCombiFlash(シリカゲルカラム)により残留物を精製すると、化合物13が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ11.74 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.90 (td, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 2H), 0.65 (dt, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 0.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, cdcl3)δ-120.67, -136.05, -143.22〜 -143.36.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for Chemical Formula: C22H18F3N3O4, 分子量: 445.39.; 実測値: 446.29.
(例14)
MT4細胞における抗ウイルスアッセイ
MT4細胞を利用する抗ウイルスアッセイの場合、384ウェルのアッセイ用プレート(10種の濃度)の各ウェル中の細胞成長培地(RPMI1640、10%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、1%L−グルタミン、1%HEPES)40μLに、四連で、DMSO中で3倍に段階希釈した化合物の189X試験濃度のものを0.4μLを加えた。
一定分量1mLとなる2×106個のMT4細胞に、細胞成長培地(モック感染)またはHIV−IIIb濃縮ABI保存溶液を新しく1:250に希釈したもの(MT4細胞に対して0.004m.o.i.)のどちらか一方を25μL(MT4)、それぞれ1時間および3時間、37℃で事前感染させた。感染および非感染細胞を細胞成長培地に希釈し、アッセイ用プレートの各ウェルに、2000個(MT4の場合)の細胞35μLを加えた。
本発明の化合物は、以下の表1に示されている通り、本アッセイにおいて抗ウイルス活性を実証している。したがって、本発明の化合物は、HIVウイルスの増殖の処置、AIDSの処置、またはAIDSもしくはARCの症状の発生遅延に有用となり得る。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕以下の式(I)を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
Y 1 およびY 2 は、それぞれ独立して、水素、C 1-3 アルキルまたはC 1-3 ハロアルキルであり、
R 1 は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR 2 −、−CHR 3 −または結合であり、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、水素またはC 1-3 アルキルであり、
Lは、−C(R a ) 2 C(R a ) 2 −であり、
R a はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC 1-4 アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR a 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。
〔2〕以下の式(Ia)を有する前記〔1〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
Y 1 およびY 2 は、それぞれ独立して、水素、C 1-3 アルキルまたはC 1-3 ハロアルキルであり、
R 1 は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR 2 −、−CHR 3 −または結合であり、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、水素またはC 1-3 アルキルであり、
Lは、−C(R a ) 2 C(R a ) 2 −であり、
R a はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC 1-4 アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR a 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。
〔3〕以下の式(Ib)を有する前記〔1〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
Y 1 およびY 2 は、それぞれ独立して、水素、C 1-3 アルキルまたはC 1-3 ハロアルキルであり、
R 1 は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR 2 −、−CHR 3 −または結合であり、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、水素またはC 1-3 アルキルであり、
Lは、−C(R a ) 2 C(R a ) 2 −であり、
R a はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC 1-4 アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR a 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。
〔4〕以下の式(Ic)を有する前記〔1〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
Y 1 およびY 2 は、それぞれ独立して、水素、C 1-3 アルキルまたはC 1-3 ハロアルキルであり、
R 1 は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR 2 −、−CHR 3 −または結合であり、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、水素またはC 1-3 アルキルであり、
Lは、−C(R a ) 2 C(R a ) 2 −であり、
R a はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC 1-4 アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR a 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。
〔5〕以下の式(Id)を有する前記〔1〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
Y 1 およびY 2 は、それぞれ独立して、水素、C 1-3 アルキルまたはC 1-3 ハロアルキルであり、
R 1 は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR 2 −、−CHR 3 −または結合であり、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、水素またはC 1-3 アルキルであり、
Lは、−C(R a ) 2 C(R a ) 2 −であり、
R a はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC 1-4 アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR a 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。
〔6〕以下の式(Ie)を有する前記〔1〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
Y 1 およびY 2 は、それぞれ独立して、水素、C 1-3 アルキルまたはC 1-3 ハロアルキルであり、
R 1 は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR 2 −、−CHR 3 −または結合であり、
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、水素またはC 1-3 アルキルであり、
Lは、−C(R a ) 2 C(R a ) 2 −であり、
R a はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはC 1-4 アルキルであり、
隣接する炭素原子上の2つのR a 基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。
〔7〕Xが、−O−である、前記〔1〕から〔6〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔8〕Xが、−NH−である、前記〔1〕から〔6〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔9〕Xが、−CH 2 −である、前記〔1〕から〔6〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔10〕Xが、結合である、前記〔1〕から〔6〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔11〕Y 1 がC 1-4 アルキルであり、Y 2 が水素である、前記〔1〕から〔10〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔12〕Y 1 がメチルであり、Y 2 が水素である、前記〔11〕に記載の化合物。
〔13〕Y 1 がC 1-4 ハロアルキルであり、Y 2 が水素である、前記〔1〕から〔5〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔14〕Y 1 がCF 3 であり、Y 2 が水素である、前記〔13〕に記載の化合物。
〔15〕Y 1 が水素、メチルまたはCF 3 であり、Y 2 が水素である、前記〔1〕から〔11〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔16〕Y 1 およびY 2 が両方とも水素である、前記〔1〕から〔11〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔17〕R 1 が1個のハロゲンにより置換されている、前記〔1〕から〔16〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔18〕R 1 が4−フルオロフェニルまたは2−フルオロフェニルである、前記〔17〕に記載の化合物。
〔19〕R 1 が2個のハロゲンにより置換されている、前記〔1〕から〔16〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔20〕R 1 が、2,4−ジフルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−フルオロ−4−クロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルである、前記〔19〕に記載の化合物。
〔21〕R 1 が2,4−ジフルオロフェニルである、前記〔20〕に記載の化合物。
〔22〕R 1 が3個のハロゲンにより置換されている、前記〔1〕から〔16〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔23〕R 1 が、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニルまたは2,4,5−トリフルオロフェニルである、前記〔22〕に記載の化合物。
〔24〕R 1 が、2,4,6−トリフルオロフェニルまたは2,3,4−トリフルオロフェニルである、前記〔22〕に記載の化合物。
〔25〕R 1 が、2,4,6−トリフルオロフェニルである、前記〔24〕に記載の化合物。
〔26〕R 1 が、2,4,5−トリフルオロフェニルである、前記〔24〕に記載の化合物。
〔27〕R b がそれぞれ、独立して水素である、前記〔1〕から〔26〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔28〕R b がそれぞれ、独立してハロゲンである、前記〔1〕から〔26〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔29〕R b がそれぞれ、フルオロである、前記〔28〕に記載の化合物。
〔30〕
〔31〕
〔32〕前記〔1〕から〔31〕までのいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
〔33〕1〜3種の追加の治療剤をさらに含む、前記〔32〕に記載の医薬組成物。
〔34〕前記1〜3種の追加の治療剤が、抗HIV剤である、前記〔33〕に記載の医薬組成物。
〔35〕前記1〜3種の追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、前記〔33〕に記載の医薬組成物。
〔36〕アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシチビンおよびラミブジンからなる群から選択される第2の追加の治療剤をさらに含む、前記〔32〕に記載の医薬組成物。
〔37〕治療有効量の前記〔1〕から〔31〕までのいずれか1項に記載の化合物または前記〔32〕から〔36〕までのいずれか1項に記載の医薬組成物をヒトに投与することによる、感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染症を処置する方法。
〔38〕感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染症を処置するための、前記〔1〕から〔31〕までのいずれか1項に記載の化合物または前記〔32〕から〔36〕までのいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
〔39〕医学的治療法において使用するための、前記〔1〕から〔31〕までのいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または前記〔32〕から〔36〕までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
〔40〕HIV感染症の予防的または治療的処置において使用するための、前記〔1〕から〔31〕までのいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または前記〔32〕から〔36〕までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
Claims (40)
- 以下の式(I)を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:
を有する炭素環式環を形成する。] - 以下の式(Ia)を有する請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:
を有する炭素環式環を形成する。] - 以下の式(Ib)を有する請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:
を有する炭素環式環を形成する。] - 以下の式(Ic)を有する請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:
を有する炭素環式環を形成する。] - 以下の式(Id)を有する請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:
を有する炭素環式環を形成する。] - 以下の式(Ie)を有する請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3ハロアルキルであり、
R1は、1〜3個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Xは、−O−、−NR2−、−CHR3−または結合であり、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素またはC1-3アルキルであり、
Lは、−C(Ra)2C(Ra)2−であり、
隣接する炭素原子上の2つのRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:
を有する炭素環式環を形成する。] - Xが、−O−である、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、−NH−である、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、−CH2−である、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、結合である、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。
- Y1がC1-4アルキルであり、Y2が水素である、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物。
- Y1がメチルであり、Y2が水素である、請求項11に記載の化合物。
- Y1がC1-4ハロアルキルであり、Y2が水素である、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物。
- Y1がCF3であり、Y2が水素である、請求項13に記載の化合物。
- Y1が水素、メチルまたはCF3であり、Y2が水素である、請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物。
- Y1およびY2が両方とも水素である、請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物。
- R1が1個のハロゲンにより置換されている、請求項1から16までのいずれか1項に記載の化合物。
- R1が4−フルオロフェニルまたは2−フルオロフェニルである、請求項17に記載の化合物。
- R1が2個のハロゲンにより置換されている、請求項1から16までのいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、2,4−ジフルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3−フルオロ−4−クロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニルまたは3,5−ジフルオロフェニルである、請求項19に記載の化合物。
- R1が2,4−ジフルオロフェニルである、請求項20に記載の化合物。
- R1が3個のハロゲンにより置換されている、請求項1から16までのいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニルまたは2,4,5−トリフルオロフェニルである、請求項22に記載の化合物。
- R1が、2,4,6−トリフルオロフェニルまたは2,3,4−トリフルオロフェニルである、請求項22に記載の化合物。
- R1が、2,4,6−トリフルオロフェニルである、請求項24に記載の化合物。
- R1が、2,4,5−トリフルオロフェニルである、請求項24に記載の化合物。
- Rbがそれぞれ、独立して水素である、請求項1から26までのいずれか1項に記載の化合物。
- Rbがそれぞれ、独立してハロゲンである、請求項1から26までのいずれか1項に記載の化合物。
- Rbがそれぞれ、フルオロである、請求項28に記載の化合物。
- 請求項1から31までのいずれか1項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 1〜3種の追加の治療剤をさらに含む、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記1〜3種の追加の治療剤が、抗HIV剤である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記1〜3種の追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項33に記載の医薬組成物。
- アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシチビンおよびラミブジンからなる群から選択される第2の追加の治療剤をさらに含む、請求項32に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から31までのいずれか1項に記載の化合物または請求項32から36までのいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、HIV感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染症を処置するための医薬。
- HIV感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、HIV感染症を処置するのに使用する医薬の製造のための、請求項1から31までのいずれか1項に記載の化合物または請求項32から36までのいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 医学的治療法において使用するための、請求項1から31までのいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項32から36までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- HIV感染症の予防的または治療的処置において使用するための、請求項1から31までのいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項32から36までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
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