WO2007148780A1 - ６－（複素環置換ベンジル）－４－オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用 - Google Patents

６－（複素環置換ベンジル）－４－オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用 Download PDF

Info

Publication number
WO2007148780A1
WO2007148780A1 PCT/JP2007/062579 JP2007062579W WO2007148780A1 WO 2007148780 A1 WO2007148780 A1 WO 2007148780A1 JP 2007062579 W JP2007062579 W JP 2007062579W WO 2007148780 A1 WO2007148780 A1 WO 2007148780A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
oxo
hydroxymethyl
dihydroquinoline
methoxy
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/062579
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Motohide Satoh
Hisateru Aramaki
Masaki Yamashita
Masafumi Inoue
Hiroshi Kawakami
Hisashi Shinkai
Hiroshi Nakamura
Yuji Matsuzaki
Shuichi Wamaki
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Priority to NZ573709A priority Critical patent/NZ573709A/en
Priority to KR1020097001497A priority patent/KR101053811B1/ko
Priority to MX2009000159A priority patent/MX2009000159A/es
Priority to CA2653830A priority patent/CA2653830C/en
Priority to BRPI0713336-7A priority patent/BRPI0713336A2/pt
Priority to AU2007262010A priority patent/AU2007262010B2/en
Priority to CN2007800311668A priority patent/CN101506170B/zh
Priority to EP07845259A priority patent/EP2033954A4/en
Publication of WO2007148780A1 publication Critical patent/WO2007148780A1/ja
Priority to IL195862A priority patent/IL195862A0/en
Priority to NO20090322A priority patent/NO20090322L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel 4-oxoquinoline compound useful as an anti-HIV agent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the 4-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier; the 4-oxoquinoline compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to an anti-HIV agent comprising a combination of one or more other anti-HIV active substances.
  • Retrovirus is a causative virus of HIV (Human Immunodeficiency Virus (type 1): human immune deficiency virus (type 1) (or AIDS: Acquired Immunodeficiency Syndrome).
  • Type 1 Human Immunodeficiency Virus
  • type 1 human immune deficiency virus
  • AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome
  • HIV targets a group of CD4-positive cells such as helper T cells, macrophages, and dendritic cells, destroying these immunocompetent cells and causing immunodeficiency.
  • CD4-positive cells such as helper T cells, macrophages, and dendritic cells
  • a drug that eradicates HIV in the body or suppresses its growth is effective.
  • HIV has two RNA genes in the shell, and the shell is covered with a coat protein.
  • RNA encodes multiple enzymes (protease, reverse transcriptase, and integrase) that are unique to viruses.
  • Translated reverse transcriptase and integrase kinase S exist in the shell, and protease exists inside and outside the shell.
  • RNA DNA is transcribed by reverse transcriptase to produce a full-length double-stranded DNA.
  • the DNA translocates into the host cell nucleus Into the host cell DNA.
  • the incorporated DNA is converted into mRNA by the host cell polymerase, from which various proteins necessary for the formation of wine are synthesized by HIV protease and the like, and finally virus particles are formed and germinated. 'Free.
  • virus-specific enzymes are essential for the growth of HIV, attracting attention as targets for the development of antiviral agents, and several anti-HIV agents have already been developed.
  • zidovudine, didanosine, lamivudine, etc. as reverse transcriptase inhibitors
  • indinavir, nelfinavir, etc. are already commercially available as protease inhibitors.
  • Multi-drug therapy also called HAART (highly active antiretroviral therapy) that uses these drugs in combination is also used.
  • HAART highly active antiretroviral therapy
  • reverse transcriptase inhibitors zidovudine and lamivudine, or tenofovir and emtricitabine
  • three non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors Efavirenz
  • ritonavir combined protease inhibitors mouth pinavir, phosprenavir, or atazanavir
  • Therapy has become the mainstream of AIDS treatment.
  • Nonfret Patent Family: US2005 / 239819
  • Patent Document 1 Nonfret (Patent Family: US2005 / 239819) describes the following compound [A] and the like as an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity (see Patent Document 1) ).
  • ring Cy represents an optionally substituted C carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 represents an optionally substituted C alkyl group, an optionally substituted C carbocyclic group, etc.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 31 is a hydrogen atom
  • X is C—R 32 or a nitrogen atom
  • Y is CR 33 or a nitrogen atom (R 32 and R 33 are each a hydrogen atom, etc. ).
  • the pamphlet of WO2004 / 046115 also describes the following compound [B] and the like as an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity!
  • Patent Document 2 WO2005 / 087759 Nonflet describes the following compound [C] and the like as an anti-HIV agent having retroviral integrase inhibitory activity (see Patent Document 2)
  • R is H or C alcoholoquinole, R R R and R are H, halogen, C
  • R N (R) (R), C (0) CH C (0) CH C ( ⁇ ) XS (O) R (n is 0 1 or 2), heteroalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclo Alkyl, substituted heterocycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl, R and R are each H or C alkyl, R is
  • WO2005 / 113509 non-fret (patent family: US2006 / 019906 specification) describes the following compound [D] etc. as an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity! /, (See Patent Document 3).
  • [0018] is a group selected from the group consisting of: R is a hydrogen atom, R 1 is
  • R is one (CH) —OR, one (CH) —SR, one (CH) —SO R (where m 2 mm 2 mm 2 m 2, R 12 is a C alkyl group M is an integer from 1 to 4.), a saturated heterocyclic group,
  • R 32 is a hydrogen atom, an ethyl group, a methoxy group or the like
  • R 33 is a hydrogen atom or the like
  • R 7 is a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • WO2006 / 033422 non-fret (patent family: US2006 / 084665 specification) describes the following compound [E] as an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity! /, (See Patent Document 4).
  • ring Cy represents an optionally substituted C carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 is a hydrogen atom, may be substituted! /, A C alkyl group, etc.
  • R 2 is a hydrogen atom, etc.
  • R 31 is a hydrogen atom, etc.
  • X is CR 32 or a nitrogen atom
  • Y represents CR 33 or a nitrogen atom (R 32 and R 33 are each a hydrogen atom or the like).
  • Patent Document l WO2004 / 046115 Pamphlet (page 133, Example 1-88)
  • Patent Document 2 WO2005 / 087759 Nonfret
  • Patent document 3 WO2005 / 113509 non-fret
  • Patent Document 4 Non-fret of WO2006 / 033422
  • anti-HIV agents are effective in the prevention and treatment of AIDS, and in particular, compounds having integrase inhibitory activity are effective Can be an HIV agent.
  • an object of the present invention is to provide a compound having anti-HIV activity, particularly a compound having integrase inhibitory activity.
  • the present invention has a compound represented by the following general formula [I] having an integrase inhibitory activity (sometimes abbreviated as compound [I] in the present specification) or pharmaceutically acceptable. Or its salt relates to its solvate and their uses.
  • Ring A is a monocyclic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group A (wherein the monocyclic heterocyclic group includes a nitrogen atom in addition to a carbon atom)
  • Group A includes a halogen atom, a C alkyl group, — (CH 2) —OR al , —NR a3 R a4 , —C, and at least one heteroatom selected from an oxygen atom and a sulfur atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A (wherein the heterocyclic group is at least selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom) Includes one heteroatom).
  • a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A above (the heterocyclic group is as defined above), a halogen atom, a cyano group,
  • R bl R b2 R b3 and R b4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C
  • heterocyclic group which may be substituted (the heterocyclic group is as defined above).
  • R 2 is a hydrogen atom, a C alkyl group, or OR 11 (where R 11 is a hydrogen atom or a C alkyl group);
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C alkynole.
  • R 12 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 5 is independently a halogen atom, a C alkyl group, or —OR 13 (where R
  • n 0 1 or 2
  • R 6 is a hydrogen atom, or R 1 and R 6 may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the above group A together with the carbon atom to which they are bonded.
  • C Forms a cycloalkyl group.
  • Ring A is a monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A, and The compound according to [1] above, which is bonded to the benzene ring through the nitrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Ring A is a 1 pyrrolidinyl group, a 2-oxopyrrolidine 1-inore group, a piperidino group, a 2-oxopiperidine 1-yl group, a 1-piperazinyl group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a 3-oxomorpholine 4-yl group, A heterocyclic group selected from a 1,1-dioxoisothiazolidine 2-yl group, a 2-oxoxazolidine 3-yl group, and a 3-oxovirazolidine 1-yl group (wherein The heterocyclic group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A.
  • R 2 is a C alkyl group, or —OR 11 (where R 11 is a hydrogen atom or C
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [10] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. object.
  • An anti-HIV agent comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of [1] to [10] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • HIV integrase inhibitor comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [10] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • [0049] [14] A combination of the compound according to any one of [1] to [10] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and one or more other anti-HIV active substances Anti-HIV IJ.
  • a mammal comprising administering to a mammal an effective amount of the compound according to any one of [1] to [10] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. How to prevent or treat HIV infection in animals.
  • a mammal comprising administering to a mammal an effective amount of the compound according to any one of [1] to [10] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the antibacterial agent comprising the above-mentioned [1] to [10] !, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. HIV composition.
  • An HIV integrase inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [10] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Harmful pharmaceutical composition.
  • the compound of the present invention exhibits high inhibitory activity against HIV integrase.
  • these compounds have integrase inhibitory activity that has HIV integrase inhibitory activity.
  • harmful agents antiviral agents, anti-HIV agents, etc., for example, they can be effective drugs for the prevention or treatment of AIDS.
  • it can be a more effective anti-HIV agent when used in combination with other anti-HIV agents such as protease inhibitors and reverse transcriptase inhibitors.
  • having high inhibitory activity specific to integrase can be a safe drug with few side effects for the human body.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • C alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec butyl group, and tert butyl group can be mentioned.
  • C alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the "C cycloalkyl group” is a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • alkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, and a cyclodecyl group.
  • C carbocyclic group means a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms
  • aryl group means an aryl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, or a condensed ring thereof.
  • aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, a pentarenyl group, an azulenyl group, and the like, preferably a phenyl group and a naphthyl group, and particularly preferably a phenylol group. is there.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, an adamantinole group, a norbornanyl group, and the like.
  • a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • the "cycloalkenyl group” includes at least one, preferably 1 or 2 double bonds, and specifically includes a cyclopropenyl group, a cyclobutyr group, a cyclopentul group, a cyclopentagenino group, Examples include cyclohexenino group, cyclohexagenino group (2,4 cyclohexagen-1-yl group, 2,5-cyclohexagen-1-yl group, etc.), cycloheptyl group, cyclootatul group and the like.
  • aryl group examples include an indenino group, an indanino group, a 1,4-dihydronaphthino group, 1 , 2, 3, 4-Tetrahydr ⁇ naphthinole group (1, 2, 3, 4 terahyd ⁇ 2 naphthinore group, 5, 6, 7, 8—tetrahydro-2-naphthyl group, etc.), perhydronaphthyl group, etc.
  • Preferred is a condensed ring of a phenyl group and another ring, more preferably an indul group, an indanyl group, a 1,4-dihydronaphthyl group, a 1,2,3,4 tetrahydronaphthyl group, etc. Is an indanyl group.
  • the “3-10 group” is a “C carbocyclic group” as defined above which may be substituted with 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents selected from “Group A” defined below. Unsubstituted "C
  • Group A means "norogen atom” as defined above, "C alkyl group” as defined above,
  • R al , R a2 , R a3 and R a4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a “C alkyl group” as defined above, and n is 0 or an integer of 1 to 4.
  • one (CH 3) OR al include hydroxy group, methoxy group, ethoxy group, pro Poxy group, isopropoxy group, tert butoxy group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, 2- (methoxy) ethyl group and the like can be mentioned.
  • one NR a3 R a4 include amino group, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, tert butylamino group, dimethylamino group, jetylamino group, N-ethyl-N methylamino group, N-methyl group N-propylamino group, N-isopropyl N methylamino group and the like can be mentioned.
  • one COR a2 include a formyl group, a acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, and a 2,2-dimethylpropionyl group.
  • one CONR a3 R a4 include rubamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, propyl carbamoyl group, isopropyl rubamoyl group, tert-butylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, jetylcarbamoyl group Group, N-ethyl-N methylcarbamoyl group and the like.
  • the “3-10 group” include phenyl group, naphthyl group, 2-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 2-group, lomobinol group, 3 Chlorophenyl group, 3 bromophenyl group, 4 fluorophenyl group, 2 methylphenyl group, 3 methylolenyl group, 4 methylphenyl group, 2 ethylphenyl group, 3 ethylphenyl group, 2 — isopropylphenyl group, 3 isopropylphenyl group, 2-hydroxyphenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2 methoxyphenyl group, 3 methoxyphenyl group, 2 ethoxyphenyl group, 3 ethoxyphenyl group, 2 propoxyphenyl group , 3 propoxyphenyl, 2 aminophenyl, 3 aminophenyl, 2— (methylamino) phenyl, 3 (methyl Min)
  • Heterocyclic group means a saturated or unsaturated (partial) group including at least one, preferably 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • Monocyclic 4 to 6 members preferably 5 or 6
  • unsaturated and fully unsaturated Member heterocyclic group, a condensed ring group of these heterocycles, or a condensed ring group of these heterocycles and a c carbocycle selected from benzene, cyclopentane and cyclohexane.
  • Heterocyclic group which is a saturated monocycle includes azetiduyl group, pyrrolidinyl group, tetrahydryl furyl group, tetrahydrocenyl group, imidazolidinyl group, virazolidinyl group, 1,3-dioxolael group, 1, 3 —Oxathiolanyl group, oxazolidinyl group, isoxazolidinyl group, thiazolidinyl group, isothiazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, tetrahydrobiranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, dioxanyl group, morpholinyl group, 3 oxomorpholinyl group , Thiomorpholinyl group, 2 oxazotidyl group, 2 oxopyrrolidinyl group, 3 oxobilazolidinyl group,
  • the "unsaturated monocyclic heterocyclic group” includes pyrrolyl group, furyl group, chenyl group, imidazolyl group, 1,2-dihydro-2-oxoimidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group Group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1, 2, 4 triazolinole group, 1, 2, 3 trizo 'linole group, tetrazo' linole group, 1, 3, 4 years old xazizo 'linole group, 1, 2, 4 years old Oxadiazolyl group, 1, 3, 4 thiadiazolyl group, 1, 2, 4 thiadiazolyl group, furazanyl group, pyridinole group, pyrimidinyl group, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrajuryl group, 1 , 3, 5-
  • the "heterocyclic group that is a condensed ring” includes indolyl groups (for example, 2 indolyl group, 3 indolinole group, 4 indolinole group, 7 indolinole group, etc.), isoindolinole group, 1,3-dihydro-1,3 Dioxoisoindolyl group, benzofuranyl group (for example, 2 benzofuranyl group, 4 monobenzofuranyl group, 7-benzofuranyl group, etc.), indazolyl group, isobenzofuranyl group, benzocenyl group (for example, 2 benzozonyl group, 4 Monobenzothenyl group, 7— Benzocenyl group, etc.), benzoxazolyl group (for example, 2 benzoxazolyl group, 4 monobenzoxazolyl group, 7-benzoxazolyl group, etc.), benzoimidazolyl group (for example, 2 benzofurany
  • heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group A is 1 to 5, preferably 1 to 3 selected from “group A” defined above. May be substituted by any of the above substituents! /, A “heterocyclic group” as defined above, and includes an unsubstituted “heterocyclic group”.
  • heterocyclic group is preferably a monocyclic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms, or a heterocyclic group that is a condensed ring of these with a benzene ring.
  • heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group A include 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 1 —Piperidinyl group, 2-piperidinino group, 3-piperidinino group, 4-piperidinino group, morpholino group, 1 pyrrolyl group, 2 pyrrolyl group, 3 pyrrolyl group, 2 furyl group, 3 furyl group, 2 cetyl group, 3 chenyl group, 4 , 5 Dichlorothiophene 3-yl group, 2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl group, 1,1-dioxo 1H-isothiazonole 5-inole group, 4-methinorethiazonole 5 Inole group, 1 Imidazolinole group, 2 Imidazolinole group, 3 Imidazolyl group, 4 Imidazo
  • C alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from gnoleop B
  • the “1-6 group” is a “C alkyl group” as defined above which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from “Group B” as defined below, and an unsubstituted “C alkyl group”. including.
  • “Gnolepe B” means “C carbocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from gnolepe A” as defined above, or “1 to 5 selected from group A” as defined above. Pieces
  • a heterocyclic group which may be substituted by a substituent of “,” a “halogen atom” as defined above, a cyano group, OR bl SR bl NR b2 R b3
  • R bl , R b2 , R b3 and R b4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a “C alkyl group” as defined above, or “1 to 5 substituents selected from group A as defined above”.
  • a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents ”.
  • one OR bl include hydroxy group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec butoxy group, tert butoxy group, phenoxy group, pyridine 2-yloxy group And tetrahydropyran 2-yloxy group.
  • one SR bl include a mercapto group, a methylsulfanyl group, an ethylsulfaninole group, a propinolesnolefaninore group, an isopropinoresnolefaninore group, a tertbutinoresnolefanyl group, and the like.
  • one NR b2 R b3 include amino group, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, tert butylamino group, dimethylamino group, jetylamino group, N-ethyl-N methylamino group, N-methyl group
  • Examples include N-propylamino group, N-isopropylN methylamino group, phenylamino group, pyridine-2-ylamino group, N-methyl-N-phenylamino group, and the like.
  • one CONR b2 R b3 include rubamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, propyl carbamoyl group, isopropyl rubamoyl group, tert-butylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, jetylcarbamoyl group Group, N-ethyl-N methylcarbamoyl group, phenylcarbamoyl group and the like.
  • one COR bl include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, 2,2-dimethylpropionyl, benzoyl, pyrrolidine 1 2-carbonyl group, 2-fluoropyrrolidine 1-ylcarbonyl group, 2-oxopyrrolidine 1-ylcarbonyl group, piperidinocarbonyl group, 4-oxopiperidine 1-ylcarbonyl group, 2, 6 dimethylbiperidine 1-ylcarbonyl group, piperazine Examples thereof include a 1-carbonyl group and a morpholinocarbonyl group.
  • —NR b2 COR bl include formylamino group, acetylamino group, propionylamino group, butyrylamino group, isobutyrylamino group, 2,2-dimethylpropionylamino group, N-acetylyl-N methylamino group, benzoylamino group.
  • pyrrolidine-1-ylcarbonylamino group 2-fluoropyrrolidine-1-ylcarbonylamino group, 2-oxopyrrolidine-1-ylcarbonylamino group, piperidinocarbonylamino group
  • 4 Examples include -oxopiperidine 1-ylcarbonylamino group, 2,6 dimethylbiperidine 1-ylcarbonylamino group, piperazine 1-ylcarbonylamino group, morpholinocarbonylamino group and the like.
  • one SO R bl a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a pro
  • Examples include a pyrsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a tert butylsulfonyl group, and the like.
  • one NR b2 SO R bl include a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonyl group.
  • Examples include a ruamino group, a propylsulfonylamino group, an isopropylsulfonylamino group, a tertbutylsulfonylamino group, and an N methyl-N (methylsulfonyl) amino group.
  • one COOR bl include a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
  • one NR b2 COOR bl include a methoxycarbonylamino group, an ethoxycananolamino group, a propoxycarbonylamino group, an isopropoxycarbonylamino group, a tert-butoxycarbonylamino group, an N- (tert Butoxycarbonyl) N methylamino group and the like.
  • one NR b4 CO—NR b2 R b3 include a ureido group, a 3-methenoureido group, a 3-ethylureido group, a 1,3-dimethylureido group, and the like.
  • C alkyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from gnoleop B
  • 1-6 groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl groups.
  • R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a 1-methoxyethyl group, a 2-methoxyethyl group, a 1 ethoxyethyl group, 1 -Methoxy-1-methylethyl group and the like.
  • a “C cycloalkyl group” as defined above which may be substituted by 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents selected from “Group A” of the definition,
  • C 1 cycloa may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group A
  • the “3-10 alkyl group” include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, and a cyclodecyl group.
  • “Monocyclic heterocyclic group” in “Monocyclic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group A” includes a nitrogen atom, 4-6 of saturated or unsaturated (including partially and fully unsaturated) monocyclic rings containing at least one, preferably 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms Member (preferred Or a 5- or 6-membered heterocyclic group.
  • “Monocyclic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group A” refers to 1 to 5, preferably 1 selected from “group A” defined above. May be substituted by 3 or more substituents! /, A “monocyclic heterocyclic group” as defined above, and includes an unsubstituted “monocyclic heterocyclic group”.
  • ring A Specific examples of the "monocyclic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group A" represented by ring A include 1 pyrrolidinyl group, 2-oxopyrrolidine 1 --Inol group, 3-hydroxypyrrolidine-1-yl group, 3-fluoropyrrolidine-1-yl group, 3,3 difluoropyrrolidine-1-yl group, piperidino group, 2-oxopiperidine 1-yl group, 4-hydroxy Piperidine 1-yl group, 1-piperazinyl group, 4-methylbiperazine 1-yl group, 4-acetylbiperazine 1-yl group, morpholino group, 3-oxomorpholin-4-yl group, thiomorpholino group, 1,1-dioxoiso Thiazolidine-2-yl group, 2-oxoxazolidine 3-yl group, 3-oxovirazolidine 1-yl group, 2 methyl-3-oxovirazolidine 1-yl group,
  • Ring A is preferably a monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A, and the nitrogen In atom [I]
  • the ring A is more preferably a 1 pyrrolidinyl group, a 2-oxopyrrolidine 1-yl group, a piperidino group, a 2-oxopiperidine 1-yl group, a 1-piperazinyl group, a morpholino group, a 3-oxomorpholine 4-yl group, or a thiomorpholino group.
  • a heterocyclic group selected from a 1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl group, a 2-oxoxazolidine 3-yl group, and a 3-oxovirazolidine 1-yl group, The heterocyclic group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group A.
  • Ring A is more preferably a heterocyclic group selected from a 2-oxopyrrolidine 1-yl group, a 2-oxopiperidine 1-yl group, a morpholino group, and a 3-oxomorpholine 4-yl group, and the heterocyclic group May be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A.
  • one of the most preferred embodiments is a 2-oxopyrrolidine 1-yl group, and another most preferred embodiment is a morpholino group.
  • group A in ring A preferably a halogen atom, a C alkyl group, OR
  • R al and R a2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group).
  • R 1 is a C alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from group B, and R 6 is a hydrogen atom. More preferably, R 1 is 1 to 3
  • OR bl (where R bl is a hydrogen atom or a C alkyl group). An optionally substituted C alkyl group, and R 6 is a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a C alkyl group or OR 11 (where R 11 represents a hydrogen atom or
  • R 3 and R 4 are preferably the same or different and each is a halogen atom. More preferably, is a fluorine atom and R 4 is a chlorine atom.
  • m is preferably 0 or 1, and more preferably 1.
  • R 5 is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.
  • R 1 is other than a hydrogen atom
  • a group having a configuration represented by [0109] is preferred! /.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” may be any salt that forms a non-toxic salt with the compound represented by the above general formula [I]. For example, a salt with an inorganic acid or an organic acid. And a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an amino acid, and the like.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like.
  • salts with organic acids include oxalic acid, malonic acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, darconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, Examples include salts with benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic base include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like.
  • salts with organic bases for example, methylamine, jetylamine, trimethylamine, triethanolamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethinole) methylamine, dicyclohexylamine, N, N'—Give And salts with benzylenoethylenediamine, guanidine, pyridine, picoline, choline, cinchonine, monoreolin, medalamine and the like.
  • salt with amino acid examples include salts with lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • each salt can be obtained by reacting the compound represented by the general formula [I] with an inorganic base, an organic base, an inorganic acid, an organic acid, or an amino acid.
  • sodium salts and potassium salts are preferable as pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the general formula [I].
  • a "solvate” is a compound represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which a solvent molecule is coordinated. Is also included).
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate.
  • the compound represented by the general formula [I] may be crystalline or amorphous.
  • the compound represented by the general formula [I] may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula [I] can also be a useful drug.
  • a "prodrug” is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically decomposed and restored to the original compound after administration to a living body and exhibiting the original drug efficacy. , Including non-covalent complexes and salts.
  • Prodrugs are used, for example, for improving absorption in oral administration or for targeting to a target site.
  • Examples of the modified site include highly reactive functional groups such as a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, and a phenol group in the compound of the present invention.
  • hydroxyl-modifying group examples include a acetyl group, propionyl group, isobutyryl group, pivaloyl group, benzoyl group, 4-methylbenzoyl group, dimethylcarbamoyl group, sulfo group and the like.
  • carboxyl-modifying group examples include ethyl group, bivalyloxymethyl group, 1 (acetyloxy) ethyl group, 1 (ethoxycarbonyloxy) ethynole group, 1 (cyclohexinole xylanoleponinorexi ) Ethenole group, force noreoxy methinole group, (5 methinole-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) methyl group, phenyl group, o-tolyl group and the like.
  • amino group-modifying group examples include a hexinole rubamoyl group, 3-methylthio 1- (acetylamino) propylcarbonyl group, 1 sulfo 1- (3 ethoxy 4-hydroxyphenyleno) methinole group, and (5 methyl 2-phenol). And xo-1,3-dioxole 4-yl) methyl group.
  • the compound of the present invention is used as an anti-HIV agent or composition, integrase inhibitor, antiviral agent and the like as mammals (human, mouse, rat, wild, mustard, usagi, cat, inu, ushi , Hedge, Sal, etc.).
  • the compound of the present invention is used as a pharmaceutical composition or formulation, it is generally a known pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, extender, disintegrant, stabilizer, preservative, buffer.
  • the dose varies depending on age, weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, etc., but is usually in the range of 0. Olmg to 1 lg per adult, once to several times a day. It is administered in the form of an injection such as oral or intravenous injection.
  • anti-HIV agents need to maintain their effects so that the virus does not grow again, as well as temporary suppression of virus growth. Therefore, long-term administration is required, and in order to maintain the effect for a long time such as at night, it is often necessary to increase the dose once. These long-term / high doses increase the risk of side effects.
  • a compound having a good pharmacological activity eg, a compound having a high inhibitory activity against HIV integrase, a compound having a high anti-HIV activity
  • a compound having a good availability for example, compounds with high cell membrane permeability, compounds that are stable against metabolic enzymes, compounds with a low binding rate to proteins, etc., and compounds with high safety (for example, low inhibitory activity against P450 (CYP)! /, Compound, etc.).
  • the pharmacological activity is high (specifically, the IC of HIV integrase inhibitory activity is less than 0.1, 1 M, preferably less than 0.1 ⁇ ⁇ ⁇ )).
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention is administered to humans, it is expected to reduce the dose and / or the number of administrations.
  • the preferred frequency of administration is not more than twice a day, more preferably not more than once a day (for example, once a day, once every two days, etc.).
  • novel 4-oxoquinoline compound of the present invention improves viremia caused by HIV and / or maintains the improved state, treats viral infections, in particular, HIV infections, and / or improves the state Can be used to maintain
  • Prevention of AIDS means, for example, administration of a drug to a person who has HIV detected by testing, etc. and does not show AIDS symptoms; Administration of drugs to those who have been HIV-eradied and have concerns about recurrence of AIDS; and the administration of drugs prior to HIV infection because of the danger of infection.
  • “Other anti-HIV agents” and “other anti-HIV active substances” used in combination therapy include anti-HIV antibodies or other antibodies, HIV vaccines or other vaccines, interferons, interferon agonists And other immunopotentiators such as HIV ribozymes, HIV anti-sense drugs, HIV reverse transcriptase inhibitors, HIV protease inhibitors, HIV integrase inhibitors, viral host cell receptors (CD4, CXCR4, CCR5, etc.) Viral binding inhibitors (CCR5 antagonists, etc.), DNA polymerase inhibitors or DNA synthesis inhibitors, drugs that act on HIVp24, HIV fusion inhibitors, IL 2 agonists or antagonists, TNF-a antagonists, a — Darcosidase inhibitor, purine nucleoside phosphorylase inhibitor, apoptotic agonist or inhibitor, cholinesterer Inhibitors include immunomodulatory agents, and the like.
  • HIV ribozymes HIV anti-sense drugs, HIV reverse transcriptase inhibitors
  • HIV reverse transcriptase inhibitors include retrovir (R) (zidovudine) and epivir (R)
  • HIV protease inhibitors include tarixiban (R) (indinabinyl sulfate adduct), saquinavir, inbilase (R) (saquinavir mesylate), novia (R) (ritonavir), viracep KR (mesyl).
  • HIV integrase inhibitors S-1360, L870810, etc.
  • DNA polymerase inhibitors or DNA synthesis inhibitors DNA polymerase inhibitors or DNA synthesis inhibitors
  • phos force building (R) ACH-126443 (L-2 ', 3'-didehydro 1 dideoxy 1 5 fluorocytidine)
  • Yente force building ((1S, 3S, 4S) —9
  • HIV gp41 vaccine HIV gpl 20 vaccine, HIV gpl40 vaccine, HIV gpl60 vaccine, HIV pl7 vaccine, HIV p24 vaccine, HIV p 55 vaccine, AlphaVaxVector System, canarypox gp 160 vaccine, AntiTat, MVA-F6 Nef vaccine, HIV rev vaccine, C4—V3 peptide, p2249f, VIR—201, HGP—30W, TBC—3B, PARTICLE—3B, Anti feron ( Interferon (alpha) vaccine), etc.
  • Interferon 1 ⁇ As an interferon or interferon agonist, Sumiferon (R), MultiFeron (R), Interferon 1 ⁇ , Reticulose , Human leukocyte interferon ⁇ , etc., SCH-351 125, etc. as CCR5 antagonists, ⁇ ⁇ GPG—NH2 (glycyl loop glycylamide), etc.
  • FP—21399 (1,4 bis) as HIV fusion inhibitors [3 — [(2,4 dichlorophenyl) force Luponylamino] 2 oxo 5,8 disodium sulfonyl] naphthyl 2,5 dimethoxyphenenole 1,4 dihydrazone), T— 1249, Synthetic Polymeric Constructi on No3, pentafuside, FP— 21399, PRO-542, Enfuvirtide, etc.
  • IL-2 antagonist or antagonist Interleukin 2, Imnes (R), Proleukin (R), Multikine (R), Ontak (R), etc., TNF-a antagonist , Thalomid (R) (thalidomide), Remicade (R) (infliximab), sulfated curdlan, etc., ⁇ -darcosidase inhibitors, Bucast (R), etc.
  • Leoside phosphorylase inhibitors such as perdecin (2 amino-4 oxo 3H, 5H-7 — [(3 pyridyl) methinole] pyroguchi [3,2 d] pyrimidine), apoptotic agonists or inhibitors such as arcyne Z ( R), Panavir (R), Coenzyme Q 10 (2 deca (3 methyl 2 butenylene) 1,5,6 dimethoxy 1 3 -methyl 1 P benzoquinone), cholinesterase inhibitor, Cognex (R), etc.
  • an HIV reverse transcriptase inhibitor and an HIV protease inhibitor are preferable.
  • the ability to use two or three or more drugs at this time A combination of drugs having different mechanisms of action is one of the preferred embodiments. In addition, it is preferable to select a drug with no side effects.
  • the compound of the present invention may be administered at the same time as a concomitant drug (hereinafter referred to as a concomitant drug) or at intervals.
  • a concomitant drug hereinafter referred to as a concomitant drug
  • it may be administered as a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention and a concomitant drug, or the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention and the pharmaceutical composition containing the concomitant drug are administered separately. May be.
  • the administration route of the compound of the present invention and the concomitant drug may be the same or different!
  • the compound of the present invention is administered at a dose in the range of O.Olmg to lg at one time.
  • the concomitant drug can be administered at a usual dose when used in the prevention or treatment of HIV infection, for example, a dose ranging from 0. Olmg to 0.3 g at a time. Alternatively, a smaller dose may be administered. [0149] Next, an example of a method for producing a compound used in the practice of the present invention will be described. However, the production method of the compound of the present invention is not limited to these.
  • a protective group is introduced into a functional group as necessary, and deprotection is performed in a post-process; the functional group is used as a precursor in each process, and the desired step is performed at an appropriate stage. Convert to functional groups; efficient production can be achieved by changing the order of each production method and process.
  • the post-reaction treatment may be carried out by a usual method. Isolation and purification may be performed as necessary by crystallization, recrystallization, distillation, liquid separation, silica gel chromatography, A commonly used method such as preparative HPLC may be appropriately selected and combined.
  • Hal 1 is a halogen atom, preferably a bromine atom or an iodine atom
  • Hal 2 is a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom
  • 1 and 2 are the same.
  • it is a C alkyl group such as a methyl group or an ethyl group
  • R 7A is
  • C alkyl group for example, methyl group, ethyl group, etc.
  • carboxyl group such as benzyl group
  • R P1 is a protective group for hydroxyl groups such as acetyl group, methoxycarbonyl group, methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group, trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group, etc. Group, other symbols are as described above [0155] Step 1
  • compound [3] from compound [2] can be achieved by conventional halogenation.
  • a halogenating agent such as bromine, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide in a solvent such as trifluoromethanesulfonic acid, acetic acid, concentrated sulfuric acid, dimethylformamide under cooling or heating.
  • a solvent such as trifluoromethanesulfonic acid, acetic acid, concentrated sulfuric acid, dimethylformamide under cooling or heating.
  • Compound [3] is a hydrocarbon solvent such as toluene or xylene; a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, or 1,2-dichloroethane; an ester solvent such as ethyl acetate, etc.
  • the acid halide is obtained by a conventional method such as adding a halogenating agent such as oxalyl chloride or thionyl chloride under cooling or heating in a solvent and reacting.
  • a catalytic amount of dimethylformamide may be added.
  • Compound [6] may be any of E-form, Z-form, or a mixture thereof.
  • Solvents include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; 1, dioxane, jetyl Ether, 1 ; ether solvents such as 2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran; polar solvents such as acetonitrile; ester solvents such as ethyl acetate; mixed solvents thereof.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; 1, dioxane, jetyl Ether, 1
  • ether solvents such as 2-dimethoxyethane and tetrahydrofuran
  • compound [6] can be obtained by reacting with compound [5] after reacting in two steps using ethyl malonate and dimethylformamide dimethylacetal instead of compound [4]. Monkey.
  • Compound [7] can be obtained by cyclization in the presence of
  • the compound [6] is converted to 1,8-diazabicyclo [
  • Solvents include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; 1, dioxane, jetyl Ether, 1 ; ether solvents such as 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc .; polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile; mixed solvents thereof.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, xylene
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; 1, dioxane, jetyl Ether, 1
  • ether solvents such as 2-dimethoxyethane, tetrahydro
  • Compound [8] can be obtained by subjecting compound [7] to an alkoxylation reaction by a conventional method and introducing R 2 .
  • Compound [8] can be obtained by reacting compound [7] with a metal alkoxide under heating in an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol, or butanol.
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol, or butanol.
  • a solvent and a metal corresponding to the desired alkoxy group If R 2 is a methoxy group, sodium methoxide or potassium methoxide can be reacted in a methanol solvent, and if is an ethoxy group, sodium ethoxide or potassium ethoxide can be reacted in an ethanol solvent. That's fine.
  • Compound [8] can also be obtained without this step by introducing R 2 into the fluorine atom of compound [2] and compound [3] in advance.
  • a protective group is introduced into the hydroxyl group of compound [6] by a conventional method, then cyclized in the same manner as in the third step, and alkoxylated in the same manner as in the fourth step to obtain compound [9]. That's it.
  • R P1 is a tert butyldimethylsilyl group
  • the compound [8] can be reacted with tert butyldimethylsilyl chloride in dimethylformamide or toluene solvent in the presence of imidazole at room temperature! /.
  • R P1 is a methoxycarbonyl group
  • the compound [8] may be reacted with black methyl carbonate in the presence of pyridine in a cold form solvent under cooling to room temperature.
  • Hal is a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom
  • B (OR ") (OR) is
  • Compound [10] can be obtained by reacting compound [9] with pinacol borane, borate ester or diboron ester in the presence of a base and a catalyst in an argon or nitrogen atmosphere under heating. it can.
  • diboron ester examples include bis (neopentyldaricolato) diboron and bis (pinacolato) diboron.
  • Catalysts include Pd (PPh), PdCl (dppb), PdCl (dppf), PdCl (dppf) CH CI
  • PdCl Pd
  • Pd OAc
  • PdCl palladium black, palladium-carbon, etc.
  • Examples of the base usually include ethylenediamine, sodium carbonate, barium hydroxide, potassium phosphate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, potassium acetate and the like.
  • Triphenylphosphine tri (2-tolyl) phosphine, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, etc. may be added as ligands! /.
  • the compound [9] may be reacted with a borate ester such as triisopropyl borate or trimethyl borate.
  • solvent examples include dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, 1,2-dimethoxyethane, water and the like.
  • Compound [12] can be obtained by subjecting compound [10] and compound [11] to the Suzuki reaction.
  • the compound [10] and the compound [11] are converted into dimethinorenolemamide, acetonitrile, an alcohol solvent (for example, methanol, ethanol, etc.), 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, toluene, water,
  • a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (11), paradium triphenylphosphine acetate, nickel chloride, 1,3-bichloride Nickel catalyst such as bis (diphenylphosphino) propane nickel (II), and sodium carbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium phosphate, triethylamine, sodium hydrogen phosphate, cesium carbonate, etc.
  • Compound [12] can be obtained by reacting at room temperature or under heating in the presence of a
  • the compound S By deprotecting the hydroxyl-protecting group of compound [12] by a conventional method, the compound S can be obtained with the force S.
  • R P1 when R P1 is a acetyl group or a methoxycarbonyl group, it can be deprotected by a treatment such as heating with concentrated hydrochloric acid; heating in concentrated ammonia.
  • a treatment such as heating with concentrated hydrochloric acid; heating in concentrated ammonia.
  • R P1 when R P1 is a tertbutyldimethylsilyl group, it is treated with tetraptyl ammonium fluoride in tetrahydrofuran at room temperature; treated in tetrahydrofuran in the presence of sodium hydroxide; room temperature to warming Then, it can be deprotected using a method such as treatment with acetic acid monohydrate-tetrahydrofuran.
  • R P1 is a acetyl group or a methoxycarbonyl group
  • a compound [I 2] can also be obtained by reacting with heating using a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • Compound [I 1] can be hydrolyzed in a solvent at room temperature or under heating under basic conditions such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, or acidic conditions such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • Compound [1 2] can be obtained.
  • Solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane and xylene; 1,4 dioxane, jetyl ethereol, 1,2-dimethoxy Examples include ether solvents such as ethane and tetrahydrofuran; water or a mixed solvent thereof.
  • solvent examples include ether solvents such as 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, and tetrahydrofuran; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene.
  • Compound [46] is allowed to react with compound [9] in a solvent in the presence of a catalyst and, if necessary, in the presence of a ligand such as triphenylphosphine or tri (2furyl) phosphine, with cooling or heating.
  • a ligand such as triphenylphosphine or tri (2furyl) phosphine
  • Catalysts include bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dichlorobis (triphenylenophosphine) palladium, dichlorobis (benzonitrile) palladium, dichloroethylenediaminepalladium, palladium acetate, tetrax (Triphenylphosphine) palladium catalysts such as palladium; nickel catalysts, etc.
  • solvents include ether solvents such as 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, tetrahydrofuran; benzene, toluene, hexane, xylene And hydrocarbon solvents such as
  • Hal 3 is a halogen atom, preferably a bromine atom or an iodine atom
  • R P2 is a acetyl group, methoxycarbonyl group, methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group, trimethylsilyl group, tert- Protecting group for hydroxyl group such as butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group
  • ring A ′ is a ring such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, isothiazolidine, oxazolidine, virazolidine, etc.
  • ring A containing NH as a constituent component, and the other symbols are as described above, except that the substituent R 5 is not substituted at the position of *.
  • compound [13] can be obtained by halogenating compound [13] by a conventional method.
  • Compound [15] can be obtained by reducing compound [14] by a conventional method.
  • compound [15] is reacted with cooling or heating in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, borane-tetrahydrofuran complex in a solvent such as tetrahydrofuran. You can get power S.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, borane-tetrahydrofuran complex in a solvent such as tetrahydrofuran. You can get power S.
  • compound [16] can be obtained by introducing a protecting group into the hydroxyl group of compound [15] by a conventional method.
  • Compound [18] can be obtained by reacting compound [16] with compound [17].
  • compound [18] can be obtained by reacting compound [16] with compound [17] in an argon or nitrogen atmosphere in a solvent, in the presence of a catalyst and a base, under cooling to heating.
  • Catalysts include Pd (dba) 'CHC1, tetrakis (triphenylphosphine) palladium,
  • Examples thereof include palladium catalysts such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) and palladium acetate; copper catalysts such as copper, copper chloride (1), copper bromide (1) and copper iodide (I).
  • palladium catalysts such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) and palladium acetate
  • copper catalysts such as copper, copper chloride (1), copper bromide (1) and copper iodide (I).
  • Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium phosphate, triethylamine, potassium fluoride, cesium fluoride, sodium hydrogen phosphate, cesium carbonate and the like.
  • the solvent to which trifurphosphine, 2,2,1bis (diphenylphosphino) 1,1, -binaphthalene, etc. may be added as ligands is dimethyl honolemamide, acetonitrile, Examples thereof include alcohol solvents (for example, methanol, ethanol, isopropanol, tert butanol, etc.), 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, tetrahydrofuran, toluene, water, or a mixed solvent thereof.
  • the ligand is ethylene glycol; (CH) N— (CH)
  • Solvents that may use diamine such as NHCH include dimethinorenolemamide,
  • Examples include cetonitrile, alcohol solvents (for example, methanol, ethanol, isopropanol, tert butanol, etc.), toluene, xylene and the like.
  • alcohol solvents for example, methanol, ethanol, isopropanol, tert butanol, etc.
  • toluene xylene and the like.
  • Compound [20] can be obtained by halogenating the hydroxyl group of compound [19] by a conventional method.
  • the compound [19] is reacted with a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, carbon tetrabromide triphenylphosphine, N bromosuccinimide, etc. in a solvent under cooling to room temperature.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, carbon tetrabromide triphenylphosphine, N bromosuccinimide, etc.
  • Solvents include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc., rogenated hydrocarbon solvents; 1,4-dioxane, jetyl ether, 1,2-dimethychetane, tetrahydrofuran, etc. Examples include ether solvents.
  • Compound [22] can be obtained by subjecting compound [16] and compound [21] to the Suzuki reaction in the same manner as in the second step of production method 2.
  • compound [24] can be obtained by halogenating the hydroxyl group of compound [23] by a conventional method.
  • R is a carboxyl group such as a C alkyl group (eg, a methyl group, an ethyl group, etc.)
  • RP3 is a protecting group such as trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group, and the other symbols are as described above.
  • the compound [26] By introducing a protecting group into the carboxyl group of the compound [25] by a conventional method, the compound [26] can be obtained with the force S.
  • compound [25] can be prepared by the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride or potassium hydride in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or toluene.
  • compound [26] can be obtained by reacting with an alkylating agent such as methyl iodide.
  • Compound [26] is converted to tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (11), in a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, tetrahydrofuran, toluene, and water.
  • a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, tetrahydrofuran, toluene, and water.
  • a palladium catalyst such as palladium acetate-triphenylphosphine, a copper catalyst such as copper (I) iodide or a mixture thereof, and potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium phosphate, triethylamine Compound [28] can be obtained by reacting with Compound [27] in the presence of a base such as from room temperature to heating.
  • the compound [29] can be obtained by deprotecting the protecting group R P3 of the compound [28] by a conventional method.
  • R P3 is a trimethylsilyl group, a tertbutyldimethylsilyl group, or a tertbutyldiphenylsilyl group
  • the compound [28] is treated with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran at room temperature or at room temperature; It can be deprotected using a method such as treatment in the presence of sodium hydroxide; treatment with acetic acid monohydrate-tetrahydrofuran at room temperature to warming.
  • Compound [30] can be obtained by reducing compound [29] by a conventional method such as catalytic reduction under a hydrogen atmosphere.
  • compound [29] is reacted at room temperature in a hydrogen atmosphere or in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof, to obtain compound [30] Can be obtained.
  • a catalyst such as palladium on carbon in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof.
  • compound [31] can be obtained by halogenating compound [30] by a conventional method.
  • Step 6 In the same manner as in the fourth step of production method 2, compound [32] can be obtained by deprotecting the protecting group of the carboxyl group of compound [31] by a conventional method.
  • Compound [33] can be obtained by reacting compound [32] with compound [4] and then reacting with compound [5] in the same manner as in the second step of production method 1.
  • compound [35] can be obtained by introducing a protecting group into the hydroxyl group of compound [34].
  • R P4 is an amino-protecting group such as benzoyl group, tert-butyl group, tert-butylcarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc., and the other symbols are as described above.
  • R 5 is not substituted at the position of *.
  • Compound [36] can be obtained by nitration of compound [13] by a conventional method.
  • compound [13] can be obtained by nitrating compound [13] with a nitrating agent such as nitric acid, fuming nitric acid, a mixed acid of concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid under cooling to room temperature.
  • a nitrating agent such as nitric acid, fuming nitric acid, a mixed acid of concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid under cooling to room temperature.
  • compound [37] is obtained by adding reduced iron and ammonium chloride in a solvent such as ethanol, tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof and reacting the mixture at room temperature or under heating.
  • a solvent such as ethanol, tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof
  • compound [38] can be obtained by adding acetic acid and zinc powder to compound [37] under cooling and reacting at room temperature.
  • compound [37] is reacted at room temperature in a hydrogen atmosphere or in the presence of a catalyst such as palladium carbon in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof to obtain compound [38].
  • a catalyst such as palladium carbon
  • compound [38] when R P4 is a tert-butoxycarbonyl group, compound [38] can be obtained by reacting compound [38] with di-tert-butyl dicarbonate in a solvent such as tetrahydrofuran at room temperature to under heating. .
  • compound [40] can be obtained by halogenating the hydroxyl group of compound [39] by a conventional method.
  • compound [41] can be obtained by subjecting compound [10] and compound [40] to the Suzuki reaction.
  • R P4 when R P4 is a tert-butoxycarbonyl group, it is treated with ethyl acetate in hydrochloric acid at room temperature at room temperature; treated with hydrochloric acid in tetrahydrofuran at room temperature; or in 1,4 dioxane at room temperature.
  • Treatment with a 1,4-dioxane solution of hydrochloric acid; deprotection may be carried out using a method such as treatment with trifluoroacetic acid in a chloroform solution.
  • Compound [42] is prepared in the presence of a base such as triethylamine, potassium carbonate, pyridine, or 4 (dimethylamino) pyridine in a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, or toluene.
  • a base such as triethylamine, potassium carbonate, pyridine, or 4 (dimethylamino) pyridine
  • a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, or toluene.
  • Compound [44] is cooled or heated in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, potassium tert butoxide, sodium hydride or potassium hydride in a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran or toluene. By cyclization, compound [45] can be obtained.
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, potassium tert butoxide, sodium hydride or potassium hydride in a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran or toluene.
  • compound [I 3] can be obtained by deprotecting the protective group for the hydroxyl group of compound [45] by a conventional method.
  • compound [I 4] can be obtained by deprotecting the protecting group of the carboxyl group of compound [I 3] by a conventional method.
  • Boc-D-Ser (Bzl) -ol (Boc-O-benzyl-D-serinole) (10.00 g, 35.54 mmol) was dissolved in tonylene (50 ml) and tetra-n-butylammonium was dissolved. Hydrogen sulfate (1.28 g, 3.56 mmol), 8 N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) and bromoethane (7.96 ml, 106.65 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • the compound obtained in the 19th step (100 mg, 0.170 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (1 ml), and palladium acetate ( ⁇ ) (2 mg, 0.0085 mmol), 2_ (dicyclohexylphosphino) biphenyl ( 12 mg, 0.034 mmol), triethylamine (95 ⁇ 1, 0.68 mmol) and 1M pinacol borane terahydrofuran solution (511, ⁇ ⁇ , 0.511 mmol) were added in this order, and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour.
  • step 22 Dissolve the compound obtained in step 22 (53 mg, 0.092 mmol) in a mixed solvent of tetrahydrofuran (1 ml) and water (0.2 ml), and add lithium hydroxide monohydrate (8 mg, 0.2 mmol). And stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was acidified with aqueous citrate solution, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give the desired product (46 mg, yield 91%) as a white solid. .
  • reaction mixture was poured into ice water with 6N hydrochloric acid (12 ml) added and extracted twice with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed 3 times with water and then with saturated brine, and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a yellow amorphous crude product (24.94 g).
  • the compound obtained in the 16th step (98 mg, 0.18 mmol) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (1 ml) and water (0.5 m 1), and lithium hydroxide monohydrate (15 mg, 0.36 mmol) was dissolved.
  • the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture to make it acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed twice with water and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from acetone-hexane to give the desired product (61 mg, yield) as a pale yellow solid. Rate 64%).
  • Example 1 Compound obtained in Step 6 (67 mg, 0.22 mmol), Example 2 Compound obtained in Step 11 (182 mg, 0.33 mmol), Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (7 ⁇ 5 mg, 0.006 5 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (2.1 ml) was added 2M aqueous sodium carbonate solution (434 ⁇ ⁇ , 0.87 mmol), and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 20 minutes . After completion of the reaction, ethyl acetate and water were added to the reaction solution to separate the layers, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the compound obtained in the first step (40.4 g, 127 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (200 ml), and 1.0M borane 'tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution (190 ml, 190 mmol) is added at 0 ° C under argon atmosphere. Added dropwise over a period of minutes. After the dripping is complete, stir at room temperature for 20 minutes. Thereafter, the mixture was heated and stirred at 50 ° C for 1 hour.
  • Step 6 The compound obtained in Step 6 (645 mg, 0.909 mmol) was stirred in a mixed solution of trifluoroacetic acid (2.5 ml) and black mouth form (5 ml) at room temperature for 0.5 hour.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

明 細 書
6 - (複素環置換ベンジル）一 4一ォキソキノリン化合物及びその HIVイン テグラーゼ阻害剤としての利用
技術分野
[0001] 本発明は、抗 HIV剤として有用な新規 4 ォキソキノリン化合物又は製薬上許容さ れるその塩、或いはその溶媒和物に関する。また、本発明は、当該 4—ォキソキノリン 化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物と製薬上許容される担 体を含有してなる医薬組成物；当該 4—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容される その塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなる抗 HIV剤、 HIVインテ ダラーゼ阻害剤など；当該 4—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩、 或いはその溶媒和物、及び、他の一種類以上の抗 HIV活性物質を組み合わせてな る抗 HIV剤などに関する。
背景技術
[0002] レトロゥイノレスに属する HIV (Human Immunodeficiency Virus (type 1)：ヒト免 投不全症ゥイノレス) (ま、エイズ (AIDS： Acquired Immunodeficiency Syndrome： 後天性免疫不全症候群）の原因ウィルスである。
HIVは、ヘルパー T細胞、マクロファージ、樹状細胞といった CD4陽性細胞群を標 的とし、これら免疫担当細胞を破壊し、免疫不全症を引き起こす。
従って、エイズの治療若しくは予防のためには、生体内の HIVを根絶する或いはそ の増殖を抑制する薬剤が有効である。
[0003] HIVは、 2分子の RNA遺伝子を殻内に有し、更にその殻を外皮蛋白質で覆ってい る。 RNAにはウィルス特有の複数の酵素（プロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラー ゼ）等がコードされ、殻内には翻訳された逆転写酵素及びインテグラーゼカ S、殻内外 にはプロテアーゼが存在する。
HIVは宿主細胞内に接触 ·侵入後、脱殻を起こし、細胞質内に RNAとインテグラ ーゼ等の複合体を放出する。該 RNAからは逆転写酵素により DNAが転写され、完 全長の二本鎖 DNAが生成される。該 DNAは宿主細胞核内に移行し、インテグラー ゼにより宿主細胞 DNAに組み込まれる。組み込まれた DNAは宿主細胞のポリメラ ーゼによって mRNAに変換され、該 mRNAからは HIVプロテアーゼ等により、ウイ ノレス形成に必要な種々の蛋白質が合成され、最終的にウィルス粒子が形成され、出 芽 '遊離する。
[0004] HIVの増殖にはこれらウィルス特異的酵素が必須とされており、抗ウィルス剤開発 のターゲットとして注目され、既に、いくつかの抗 HIV剤が開発されている。
例えば、逆転写酵素阻害剤として、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン等、プロテア ーゼ阻害剤として、インジナビル、ネルフィナビル等が既に市販されている。
また、これらの薬剤を併用する多剤併用療法（HAART (highly active antiretroviral therapy)とも呼ばれる。）も用いられ、例えば、逆転写酵素阻害剤（ジドブジンとラミブ ジン、若しくは、テノホビルとェムトリシタビン）の 2剤と、非核酸系逆転写酵素阻害剤（ エフアビレンツ）、或いは、リトナビル併用のプロテアーゼ阻害剤（口ピナビル、ホスァ ンプレナビル、又は、ァタザナビル）との 3剤併用等が臨床で用いられ、これら多剤併 用療法がエイズ治療の主流となってきてレ、る。
しかし、これら薬剤には肝機能障害、めまい等の中枢神経障害等の副作用が知ら れているものもあり、薬剤に対する耐性の獲得も問題となっている。そればかりか、多 剤併用療法に対する多剤耐性を示す HIVの出現も知られている。
[0005] この様な状況下、更なる新規の薬剤の開発、特に新しいメカニズムによる抗 HIV剤 の開発が望まれており、レトロウイルスに特徴的なインテグラーゼが HIVの増殖に必 須の酵素であることから、インテグラーゼ阻害活性を有する抗 HIV剤の開発が期待さ れている。
しかしながら、未だ有効なインテグラーゼ阻害剤は見出されていない。
[0006] 次にインテグラーゼ阻害活性を有する化合物について述べる。
WO2004/046115号ノ ンフレット（特許ファミリー： US2005/239819号明細 書）には、インテグラーゼ阻害活性を有する抗 HIV剤として、下記の化合物 [A]等が 記載されてレ、る（特許文献 1参照）。
[0007] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0008] [式中、環 Cyは、置換されてもよい C 炭素環基又は置換されてもよい複素環基を
3- 10
R1は、置換されてもよい C アルキル基、置換されてもよい C 炭素環基等を、
1 - 10 3- 10
R2は、水素原子等を、 R31は、水素原子等を、 Xは、 C— R32又は窒素原子を、 Yは、 C R33又は窒素原子 (R32及び R33は、それぞれ水素原子等）を示す。 ]
[0009] WO2004/046115号パンフレットには、また、インテグラーゼ阻害活性を有する 抗 HIV剤として、下記の化合物 [B]等が記載されて!/、る。
[0010] [化 2]
化合物 [B]
Figure imgf000005_0002
[0011] また、 WO2005/087759号ノ ンフレットには、レトロウイルスインテグラーゼ阻害 活性を有する抗 HIV剤として、下記の化合物 [C]等が記載されてレ、る（特許文献 2参 昭
[0012] [化 3]
[0013] ァノレキノレを、 Zは C(0)OR又は
Figure imgf000005_0003
0)CH C(〇)Xを、 Xは 5若しくは 6員芳香族若しくはヘテロ芳香族環又は C(0)OR
2
を、 Rは H又は C ァノレキノレを、 R R R及び Rはそれぞれ H、ハロゲン、 C
N(R )(R )、 C(0)CH C(0)CH C(〇)X S(O) R (n は 0 1又は 2)、ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ アルキル、置換へテロシクロアルキル、ァリール、置換ァリール、ヘテロァリール又は 置換へテロアリールを、 R及び Rはそれぞれ H又は C アルキルを、 R はじ ァ
8 9 1 - 2 10 1 -6 ルキル等を示す。但し、 Zが— C(0)ORであるとき、 R、 R、 R及び Rの少なくとも 1
2 3 4 5 6
つが C(0)CH C(0)Xである。 ]
2
[0014] また、 WO2005/113509号ノ ンフレット（特許ファミリー： US2006/019906号 明細書）には、インテグラーゼ阻害活性を有する抗 HIV剤として、下記の化合物 [D] 等が記載されて!/、る (特許文献 3参照）。
[0015] [化 4]
Figure imgf000006_0001
[0016] [式中、環' Cyは、
[0017] [化 5]
Figure imgf000006_0002
[0018] からなる群から選ばれる基であり、 Rは、水素原子等であり、 R1は、
[0019] [化 6]
Figure imgf000006_0003
[0020] {ここで、 R は、一 (C H )— OR 、 一 (C H )— SR 、 一（C H )— SO R (ここ m 2 m m 2 m m 2 m 2 で、 R12は、 C アルキル基であり、 mは 1乃至 4の整数である。 )、飽和複素環基、ィ
1 -4
ソプロピル基又は tert ブチル基である。 }等であり、 R32は、水素原子、ェチル基、メ トキシ基等であり、 R33は、水素原子等であり、 R7は、水素原子又は水酸基である。 ]
[0021] しかし、これら公報には、 4 ォキソキノリン環の 6位に複素環基で置換されたベン ジル基を有する化合物は開示されておらず、それを示唆する記載も見られない。
[0022] また、 WO2006/033422号ノ ンフレット（特許ファミリー： US2006/084665号 明細書）には、インテグラーゼ阻害活性を有する抗 HIV剤として、下記の化合物 [E] 等が記載されて!/、る (特許文献 4参照）。
[0023] [化 7]
Figure imgf000007_0001
[0024] [式中、環 Cyは、置換されてもよい C 炭素環基又は置換されてもよい複素環基を
3- 10
、 R1は、水素原子、置換されてもよ!/、C アルキル基等を、 R2は、水素原子等を、 Z
1 - 10
は、 C R31又は窒素原子 (R31は、水素原子等）を、 Xは、 C R32又は窒素原子を、
Yは、 C R33又は窒素原子 (R32及び R33は、それぞれ水素原子等）を示す。 ]
[0025] しかし、当該公報には本明細書中に開示の 4 ォキソキノリン化合物は含まれず、 それを示唆する記載も見られな!/、。
[0026] 特許文献 l :WO2004/046115号パンフレツ卜（133頁、実施例 1— 88)
特許文献 2： WO2005/087759号ノ ンフレット
特許文献 3 :WO2005/113509号ノ ンフレット
特許文献 4 :WO2006/033422号ノ ンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0027] これまでの薬理研究及び臨床結果から得られた知見より、抗 HIV剤はエイズの予 防及び治療に有効であり、特にインテグラーゼ阻害活性を有する化合物は有効な抗 HIV剤に成り得る。
従って、本発明は、抗 HIV活性を有する化合物、特にインテグラーゼ阻害活性を有 する化合物を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0028] 本発明者らは、抗 HIV活性、特にインテグラーゼ阻害活性を有する化合物を見出 すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、インテグラーゼ阻害活性を有する下記一般式 [I]で表される 化合物 (本願明細書中、化合物 [I]と省略して記載する場合もある。）又は製薬上許 容されるその塩、或!/、はその溶媒和物ならびにそれらの用途に関する。
[0029] [1]下記一般式 [I]で表される化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶 媒和物。
[0030] [化 8]
Figure imgf000008_0001
[0031] [式中、
環 Aは、下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい単 環の複素環基 (ここで、当該単環の複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素 原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を包含する。）であり、 グループ Aは、ハロゲン原子、 C アルキル基、— (CH )— ORal、— NRa3Ra4、— C
1 -4 2 n
ORa2、及び、— CONRa3Ra4 (ここで、 Ral、 Ra2、 Ra3及び Ra4は、それぞれ同一又は異 なって、水素原子又は C アルキル基であり、 nは、 0又は 1乃至 4の整数である。 )
1 -4
からなる群であり、
R1は、水素原子、
下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキ
1 -6 ル基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素
3- 10 環基、又は、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基（ ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から 選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を包含する。 )であり、
グループ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素
3- 10 環基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基（ 当該複素環基は上記の定義の通りである。）、ハロゲン原子、シァノ基、
ORbl SRbl NRb2Rb3
CONRb2Rb3 SO NRb2Rb3 CORbl
2
— NRb2CORbl - SO Rbl -NRb2SO Rbl
2 2
— COORbl NRb2COORbl、及び、 NRb4CO— NRb2Rb3
{ここで、 Rbl Rb2 Rb3及び Rb4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C ァ
1 -4 ルキル基、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素環基、又は、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換
3 - 10
されてもよい複素環基（当該複素環基は上記の定義の通りである。）である。 }からな る群であり、
R2は、水素原子、 C アルキル基、又は、 OR11 (ここで、 R11は、水素原子又は C アルキル基である。）であり、
4
R3及び R4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキノレ
1 -4 基、又は、 OR12 (ここで、 R12は、水素原子又は C アルキル基である。）であり、
1 -4
R5は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、 C アルキル基、又は、—OR13 (ここで、 R
1 -4
13は、水素原子又は c アルキル基である。）であり、
1 -4
mは、 0 1又は 2であり、
R6は、水素原子であるか、若しくは、 R1と R6が、それらが結合する炭素原子と一緒に なって、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C シクロアルキル基を形成する。 ]
10
[0032] [2]環 Aが、グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい、少 なくとも 1つの窒素原子を含む、単環の複素環基であり、かつ、当該窒素原子でベン ゼン環に結合することを特徴とする上記 [1]記載の化合物又は製薬上許容されるその 塩、或いはその溶媒和物。
[0033] [3]環 Aが、 1 ピロリジニル基、 2 ォキソピロリジン 1ーィノレ基、ピペリジノ基、 2 ーォキソピペリジン 1ーィル基、 1ーピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ 基、 3—ォキソモルホリン 4ーィル基、 1 , 1ージォキソイソチアゾリジン 2—ィル基 、 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル基、及び、 3 ォキソビラゾリジン 1 ィル基か ら選ばれる複素環基 (ここで、当該複素環基は、グループ Aから選ばれる 1乃至 5個 の置換基により置換されてもょレ、。 )である上記 [2]記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩、或いはその溶媒和物。
[0034] [4]R^\グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C
1 - 6 アルキル基であり、 R6が、水素原子である上記 [1]記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩、或いはその溶媒和物。
[0035] [5]R2が、 C アルキル基、又は、—OR11 (ここで、 R11は、水素原子又は C アル
1 -4 1 -4 キル基である。）である上記 [1]記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いは その溶媒和物。
[0036] [6]R2が、水素原子である上記 [1]記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或 いはその溶媒和物。
[0037] [7] 及び R4力 それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子である上記 [1]記載の 化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物。
[0038] [8]mが 1であり、 R5がハロゲン原子である上記 [1]記載の化合物又は製薬上許容さ れるその塩、或いはその溶媒和物。
[0039] [9]mが 0である上記 [1]記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその 溶媒和物。
[0040] [10] 6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1—
( (R)—1ーェトキシメチルー 2 ヒドロキシェチル）ー7 ェチルー 4 ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸 (実施例 1)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 — ( (S)— 1—ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリン 3 力ルボン酸（実施例 2)、
6—[3—クロロー2—フルォロー5—（ピロリジンー1ーィル）べンジル]ー1ー（ ）ー1 -ヒドロキシメチノレ 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロ キノリン 3—力ルボン酸（実施例 3)、
6— [3 クロロー 2 フルォロ 5—（ 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィノレ）ベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 4)、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (S) - 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4 ジヒド 口キノリン 3—力ルボン酸（実施例 5)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオ口 5 (ピペリジン一 1—ィル）ベンジル]— 1— ( (S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4 ジヒド 口キノリン 3—力ルボン酸（実施例 6)、
6— [3 クロ口一 2—フノレオ口 5— ( 2 ォキソピペリジン 1—ィノレ）ベンジノレ] - 1 — ( (S)— 1—ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 7)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオ口一 5— ( (R)—3 ヒドロキシピロリジン一 1—ィノレ）ベン ジル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4ーォ キソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 8)、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— ( (S)—3 ヒドロキシピロリジン一 1—ィル）ベン ジル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4ーォ キソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 9)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 メチノレ一 3 ォキソビラゾリジン一 1—ィノレ） ベンジル ]ー1 （（S)—1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル）ー7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 10)、 6— [ 5— (4 ァセチルビペラジン 1—ィル） 3 クロ口一 2 フルォロベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 11)、
6— [3 クロ口一 5— (3, 3 ジフノレオ口ピロリジン一 1—ィノレ） 2 フノレオ口べンジ ル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4ーォキ ソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（実施例 12)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— ( (R)—3 フノレオ口ピロリジン一 1—ィノレ）ベンジ ル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4ーォキ ソ一 1 , 4 ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（実施例 13)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— ( (S)—3 フノレオ口ピロリジン一 1—ィノレ）ベンジ ル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4ーォキ ソ一 1 , 4 ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（実施例 14)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— ( ( 1 R, 2R)—1—ヒドロキシメチル一 2 メトキシプロピル）一 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 15)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( ( S)—1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル）ー7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（実施例 16)、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (S) - 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 17)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル — 1—( (S)—1—ヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン一 3 カルボン酸（実施例 18)、
6— [3 クロ口一 2 フルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (R) - 1ーェトキシメチルー 2 ヒド口キシェチル） 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4 ジヒド 口キノリン一 3—カルボン酸（実施例 19)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル 1 [ (R)— 2—ヒドロキシ 1 （メトキシメチル）ェチル] 4 ォキソ 1 , 4ージヒ ドロキノリン 3 力ルボン酸（実施例 20)、
6— [3 クロ口一 5— (1 , 1—ジォキソイソチアゾリジン一 2 ィノレ） 2 フノレオ口べ ンジル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 21)、
6— [3—クロ口一 2—フノレオ口 5— (モノレホリン一 4—ィノレ）ベンジノレ]— 1— [ (R)— 2 ヒドロキシ 1—(メトキシメチル）ェチノレ 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4ージヒ ドロキノリン 3 力ルボン酸（実施例 22)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル — 1— ( (S )— 1—ヒドロキシメチル 2 メチルプロピル） 4 ォキソ一 1 , 4ージヒド 口キノリン 3 力ルボン酸（実施例 23)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 7 ーェチルー 1ー（ ）ー1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル）ー4ーォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 24)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 25)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] —7 ェチル 1— ( (S)—1—ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 26)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (チオモルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— ( (S ) 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル）ー7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4ージ ヒドロキノリン 3 力ルボン酸（実施例 27)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— ( ( 1 R, 2S)—1—ヒドロキシメチル一 2 メトキシプロピル）一 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリン 3 力ルボン酸（実施例 28)、
6— [3—クロ口一 2—フルオロー 5— (モルホリン一 4—ィノレ）ベンジル]—1— ( (S) - 1—ヒドロキシメチル 3—メトキシプロピル） 7—メトキシ 4—ォキソ一 1， 4 ジヒド 口キノリン 3 力ルボン酸（実施例 29)、
[0043] 6— [3 クロ口一 2—フノレオ口 5— (4—ヒドロキシピペリジン 1—ィノレ）ベンジノレ] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 32)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ] 7 ェチル - 1 - ( (1R, 2R)—1—ヒドロキシメチル一 2—メトキシプロピル）一 4—ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 34)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ] 7 ェチル - 1 - ( (1R, 2S)—1—ヒドロキシメチル一 2—メトキシプロピル）一 4—ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 35)、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (ピリジン一 2 ィル）ベンジル]— 1— ( (S)— 1 -ヒドロキシメチノレ 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロ キノリン 3 力ルボン酸（実施例 36)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (チアゾール 2 ィノレ）ベンジル]— 1— ( (S) — 1—ヒドロキシメチノレ 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4 ジヒ ドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 37)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— [ ( 1R, 2R) 2 エトキシ 1 （ヒドロキシメチノレ）プロピル] 7 ェチル 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 38)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 一（（R)— 1 エトキシメチノレー 2 ヒドロキシェチノレ） 7 メトキシー 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 39)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 - [ (1R, 2R) 2 エトキシー1—(ヒドロキシメチノレ）プロピル ]ー7 ェチルー 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 40)、
[0044] 6— [3 クロロー 2 フノレオ口 5—（2 ォキソピロリジン 1 ィノレ）ベンジノレ] 7 ーェチルー 1一（（1R, 2R)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メトキシプロピル）ー4ーォキ ソー 1 , 4 ジヒドロキノリンー 3—力ルボン酸（実施例 41 )、 6— [3 クロ口一 2 フルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (R) - 1ーヒドロキシメチルー 2 メトキシー2 メチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 42)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル — 1— ( (R)—1—ヒドロキシメチル一 2 メトキシ一 2 メチルプロピル） 4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 43)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル — 1— ( (S)— 1—ヒドロキシメチル一 3—メトキシプロピル） 4—ォキソ 1 , 4—ジヒ ドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 44)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 45)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2, 2 ジメチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォ キソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 46)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 — ( (S)—1—ヒドロキシメチル一 3—メトキシプロピル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 47)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 - ( (1R, 2R)—1—ヒドロキシメチル一 2 メトキシプロピル）一 7 メトキシ一 4 ォキ ソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 48)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( ( S)— 1ーヒドロキシメチノレー 2, 2 ジメチルプロピル）一 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 49)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— [ ( 1R, 2R)— 2 エトキシ一 1 (ヒドロキシメチル）プロピル] 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 50)、
6— [3 クロロー 2 フノレオ口 5—（2 ォキソピロリジン 1 ィノレ）ベンジノレ 1 一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4ージヒ ドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 51)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 7 ーェチルー 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4ーォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 52)、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (S) - 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリン 3一力ルボン酸（実施例 53)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] — 1—( (S)—1—ヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 54)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] 7 ェチルー 1 （（S)—1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4ーォ キソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 55)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( ( S)— 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキ ノリンー 3 力ルボン酸（実施例 56)、
6— [3 クロロー 2 フルオロー 5—（5 メチノレー 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3— ィル）ベンジル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキ シ一 4—ォキソ 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（実施例 57)
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 3 ォキソモルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ ]— l—( (S)—l—ヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 58)、及び
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( ( R)—1—ヒドロキシメチル一 2, 2 ジメチルプロピル）一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキ ノリンー 3—力ルボン酸（実施例 59)
からなる群より選ばれる上記 [1]記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いは その溶媒和物。 [0046] [11]上記 [1]乃至 [10]のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、 或いはその溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
[0047] [12]上記 [1]乃至 [10]のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、 或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなる抗 HIV剤。
[0048] [13]上記 [1]乃至 [10]のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、 或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなる HIVインテグラーゼ阻害剤。
[0049] [14]上記 [1]乃至 [10]のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、 或いはその溶媒和物、及び、他の一種類以上の抗 HIV活性物質を組み合わせてな る抗 HIV斉 IJ。
[0050] [15]抗 HIV剤を製造するための上記 [1]乃至 [10]のいずれかに記載の化合物又は 製薬上許容されるその塩、或レ、はその溶媒和物の使用。
[0051] [16]HIVインテグラーゼ阻害剤を製造するための上記 [1]乃至 [10]のいずれかに 記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物の使用。
[0052] [17]上記 [1]乃至 [10]のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、 或いはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物に おける HIV感染症の予防又は治療方法。
[0053] [18]他の一種類以上の抗 HIV活性物質の有効量を哺乳動物に投与することをさら に含む、上記 [17]記載の方法。
[0054] [19]上記 [1]乃至 [10]のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、 或いはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物に おける HIVインテグラーゼの阻害方法。
[0055] [20]上記 [1]乃至 [10]の!/、ずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、 或いはその溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有する抗 HIV組成物。
[0056] [21]上記 [1]乃至 [10]のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、 或いはその溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有する HIVインテグラーゼ阻 害用医薬組成物。
[0057] 本発明の化合物は HIVインテグラーゼに対し高い阻害活性を示す。
よって、これら化合物は、 HIVインテグラーゼ阻害活性を有する、インテグラーゼ阻 害剤、抗ウィルス剤、抗 HIV剤などとして、例えば、エイズの予防若しくは治療に有効 な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗 HIV 剤との併用により、更に有効な抗 HIV剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な 高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。 発明を実施するための最良の形態
[0058] 本明細書において使用する各置換基及び各記号及び各部位の定義は、次の通り である。
[0059] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ま しくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。
[0060] 「C アルキル基」とは、炭素数 1乃至 4の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、具
1 -4
体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル 基、 sec ブチル基、 tert ブチル基が挙げられる。
[0061] 「C アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、具
1 -6
体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル 基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、 1ーメチルブチ ノレ基、 1 ェチルプロピル基、 2—ェチルプロピル基、 2, 2—ジメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 tert ペンチル基、へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチ ノレペンチノレ基、 1 , 1ージメチノレフ、、チノレ基、 1 , 2—ジメチノレフ、、チノレ基、 1 , 3—ジメチノレ ブチル基、 1 ェチルブチル基、 1ーェチルー 1 メチルプロピル基、 1ーェチルー 2 ーメチノレプロピノレ基、 1 , 1 , 2—トリメチノレプロピノレ基、 1 , 2, 2—トリメチノレプロピノレ基 等が挙げられる。
[0062] 「C シクロアルキル基」とは、炭素数 3乃至 10個、好ましくは 3乃至 6個のシクロア
3— 10
ルキル基であり、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基 、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデ シル基である。
[0063] 「C 炭素環基」とは、炭素数 3乃至 10の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基
3— 10
であり、ァリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、或いはそれらの縮合環 を意味する。 [0064] 「ァリール基」として、具体的には、フエニル基、ナフチル基、ペンタレニル基、ァズ レニル基等が挙げられ、好ましくはフエニル基及びナフチル基であり、特に好ましくは フエ二ノレ基である。
[0065] 「シクロアルキル基」として、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ ペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロオタチル基、ァダマンチノレ 基、ノルボルナニル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、 シクロペンチル基及びシクロへキシル基である。
[0066] 「シクロアルケニル基」とは、少なくとも 1個、好ましくは 1又は 2個の二重結合を含み 、具体的にはシクロプロぺニル基、シクロブテュル基、シクロペンテュル基、シクロぺ ンタジェニノレ基、シクロへキセニノレ基、シクロへキサジェニノレ基（2, 4 シクロへキサ ジェン 1ーィル基、 2, 5—シクロへキサジェン 1 ィル基等）、シクロヘプテュル 基、シクロオタテュル基等が挙げられる。
[0067] これら「ァリール基」、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」が縮合した環とし て具体白勺 ίこ (ま、インデニノレ基、インダニノレ基、 1 , 4ージヒドロナフチノレ基、 1 , 2, 3, 4 ーテ卜ラヒド πナフチノレ基（1 , 2, 3, 4 テ卜ラヒド π 2 ナフチノレ基、 5, 6, 7, 8— テトラヒドロー 2—ナフチル基等）、ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。好ましくは フエニル基とその他環の縮合環であり、より好ましくはインデュル基、インダニル基、 1 , 4ージヒドロナフチル基、 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロナフチル基等であり、特に好ましく はインダニル基である。
[0068] 「グループ Αから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素環
3 - 10 基」とは、下記定義の「グループ A」から選ばれる 1乃至 5個、好ましくは 1乃至 3個の 置換基により置換されてもよい上記定義の「C 炭素環基」であり、無置換の「C
3- 10 3- 10 炭素環基」を含む。
[0069] 「グループ A」とは、上記定義の「ノヽロゲン原子」、上記定義の「C アルキル基」、
1 -4
— (CH )— ORal、— NRa3Ra4、— CORa2、及び、 CONRa3Ra4からなる群であり、
2 n
ここで、 Ral、 Ra2、 Ra3及び Ra4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又は上記定 義の「C アルキル基」であり、 nは、 0又は 1乃至 4の整数である。
1 -4
「一 (CH ) ORal」として、具体的には、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロ ポキシ基、イソプロポキシ基、 tert ブトキシ基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基 、 2—(メトキシ)ェチル基等が挙げられる。
「一 NRa3Ra4」として、具体的には、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピ ルァミノ基、イソプロピルアミノ基、 tert ブチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチル アミノ基、 N ェチルー N メチルァミノ基、 N メチルー N—プロピルアミノ基、 N— イソプロピル N メチルァミノ基等が挙げられる。
「一 CORa2」として、具体的には、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリ ル基、イソブチリル基、 2, 2—ジメチルプロピオニル基等が挙げられる。
「一 CONRa3Ra4」として、具体的には、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェ チルカルバモイル基、プロピル力ルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、 tert ーブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、 N— ェチルー N メチルカルバモイル基等が挙げられる。
「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素環
3— 10 基」として、具体的には、フエニル基、ナフチル基、 2—フルオロフェニル基、 2—クロ 口フエ二ノレ基、 2 プ、ロモフエ二ノレ基、 3 フノレ才ロフエ二ノレ基、 3 クロ口フエ二ノレ基 、 3 ブロモフエニル基、 4 フルオロフェニル基、 2 メチルフエニル基、 3 メチノレ フエニル基、 4 メチルフエニル基、 2 ェチルフエニル基、 3 ェチルフエニル基、 2 —イソプロピルフエニル基、 3 イソプロピルフエニル基、 2 ヒドロキシフエニル基、 3 ーヒドロキシフエニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 2 メトキシフエ二ル基、 3 メトキ シフエ二ル基、 2 エトキシフエニル基、 3 エトキシフエニル基、 2 プロポキシフエ ニル基、 3 プロポキシフエニル基、 2 ァミノフエニル基、 3 ァミノフエニル基、 2— (メチルァミノ）フエニル基、 3 （メチルァミノ）フエニル基、 2 （ジメチルァミノ）フエ二 ル基、 3 （ジメチルァミノ）フエニル基、 2 （ジェチルァミノ）フエニル基、 2—（N ェ チルー N メチルァミノ）フエニル基、 2—（N—イソプロピル—N メチルァミノ）フエ 二ノレ基、 2 ァセチルフエニル基、 3 ァセチルフエニル基、 2 （力ルバモイノレ）フエ 二ノレ基、 3 （力ルバモイノレ）フエニル基、 2 （メチルカルバモイノレ）フエニル基、 3— (メチルカルバモイル）フエニル基、 2 （ジメチルカルバモイル）フエニル基、 3 （ジメ チルカルバモイノレ）フエニル基、 2, 3 ジフルオロフェニル基、 2, 3 ジクロロフエ二 ノレ基、 3, 4 ジクロロフェニル基、 2, 3 ジブロモフエニル基、 2, 4 ジフルオロフェ 二ノレ基、 2, 4 ジクロロフェニル基、 2, 5 ジクロロフェニル基、 2, 6 ジクロロフエ二 ノレ基、 2 クロロー 3 フノレ才ロフエ二ノレ基、 2 クロロー 4ーフノレ才ロフエ二ノレ基、 2— クロロー 5 フノレ才ロフエ二ノレ基、 2 クロロー 6 フノレ才ロフエ二ノレ基、 3 クロロー 2 ーフノレ才ロフエニノレ基、 5 クロロー 2 フノレ才ロフエニノレ基、 5 プ、口モー 2 クロ口 フエ二ノレ基、 2 クロ口一 3 メチノレフエ二ノレ基、 2 クロ口一 5 メチノレフエ二ノレ基、 3 —クロ口一 2 メチノレフエ二ノレ基、 2 クロ口一 3 ヒドロキシフエ二ノレ基、 2 クロ口一 5 ヒドロキシフエニル基、 2 クロ口一 3 メトキシフエ二ル基、 2 クロ口一 5 メトキ シフエ二ノレ基、 3 クロ口一 2 メトキシフエ二ノレ基、 2 クロ口一 3 ァミノフエ二ノレ基、
2 クロ口一 5 ァミノフエ二ノレ基、 2 クロ口一 3— (メチノレアミノ）フエ二ノレ基、 2 クロ ロー 5—(メチルァミノ）フエニル基、 2 クロロー 3 （ジメチルァミノ）フエニル基、 2— クロロー 5 （ジメチルァミノ）フエニル基、 2, 3, 4 トリフルオロフェニル基、 2 クロ口 —3, 4 ジフノレオロフェニノレ基、 2 クロ口一 3, 5 ジフノレオロフェニノレ基、 2 クロ ロー 3, 6 ジフノレオロフェニノレ基、 2 クロロー 4, 5 ジフノレオロフェニノレ基、 2 ク ロロ 4, 6 ジフノレオロフェニノレ基、 3 クロロー 2, 4 ジフノレオロフェニノレ基、 3— クロロー 2, 5 ジフノレオロフェニノレ基、 3 クロロー 2, 6 ジフノレオロフェニノレ基、 2,
3 ジクロロ一 4 フノレオロフェニノレ基、 2 クロ口一 3, 5, 6 トリフノレオ口フエ二ノレ基 、 3 クロロー 2, 4, 5 トリフルオロフェニル基、 3 クロロー 2, 4, 6 トリフルオロフ ェニノレ基、 2, 3 ジクロロー 4, 5, 6 トリフルオロフェニル基、 3, 5 ジクロロ一 3, 4 , 6 トリフルオロフェニル基、 2, 6 ジクロロー 3, 4, 5 トリフルオロフェニル基、ぺ ノレフルオロフェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ へキシル基、 2 ヒドロキシシクロプロピル基、 2 ヒドロキシシクロブチル基、 3 ヒドロ キシシクロブチノレ基、 2 ヒドロキシシクロペンチノレ基、 3 ヒドロキシシクロペンチノレ 基、 2 ヒドロキシシクロへキシル基、 3 ヒドロキシシクロへキシル基、 4ーヒドロキシ シクロへキシル基、 4 インダニル基、 1H—インデンー4 ィル基等が挙げられる。 「複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1つ、好ましくは 1乃至 4個のへテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和（ 部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の単環の 4乃至 6員（好ましくは 5員或いは 6 員）の複素環基、それら複素環同士の縮合環基、又は、それら複素環とベンゼン、シ クロペンタン及びシクロへキサンから選ばれる c 炭素環との縮合環基を意味する
3- 10
〇
[0072] 「飽和の単環である複素環基」としては、ァゼチジュル基、ピロリジニル基、テトラヒド 口フリル基、テトラヒドロチェニル基、イミダゾリジニル基、ビラゾリジニル基、 1 , 3—ジ ォキソラエル基、 1 , 3—ォキサチオラニル基、ォキサゾリジニル基、イソォキサゾリジ ニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、 テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォピラニル基、ジォキサニル基、モルホリニル基 、 3 ォキソモルホリニル基、チオモルホリニル基、 2 ォキソァゼチジュル基、 2 ォ キソピロリジニル基、 3 ォキソビラゾリジニル基、 2 ォキソォキサゾリジニル基、 1 , 1 ージォキソイソチアゾリジニル基、 2 ォキソピペリジニル基、 4ーォキソピペリジニル 基、 2, 6 ジォキソピペリジニル基等が挙げられる。
[0073] 「不飽和の単環である複素環基」としては、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミ ダゾリル基、 1 , 2—ジヒドロー 2—ォキソイミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基 、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、 1 , 2, 4 トリアゾリノレ基、 1 , 2 , 3 トリ ゾ'リノレ基、テトラゾ'リノレ基、 1 , 3, 4 才キサジ ゾ'リノレ基、 1 , 2, 4 才キサ ジァゾリル基、 1 , 3, 4 チアジアゾリル基、 1 , 2, 4 チアジアゾリル基、フラザニル 基、ピリジノレ基、ピリミジニル基、 3, 4—ジヒドロ一 4—ォキソピリミジニル基、ピリダジ ニル基、ピラジュル基、 1 , 3, 5—トリアジニル基、イミダゾリニル基、ビラゾリニル基、 ォキサゾリニル基（2 ォキサゾリニル基、 3 ォキサゾリニル基、 4 ォキサゾリニル 基）、イソォキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ビラニル基、 2—ォ キソピラニル基、 2—ォキソ 2, 5—ジヒドロフラニノレ基、 1 , 1—ジォキソ一 1H—イソ チアゾリル基等が挙げられる。
[0074] 「縮合環である複素環基」としては、インドリル基 (例えば、 2 インドリル基、 3 イン ドリノレ基、 4 インドリノレ基、 7 インドリノレ基等）、イソインドリノレ基、 1 , 3—ジヒドロー 1 , 3 ジォキソイソインドリル基、ベンゾフラニル基（例えば， 2 べンゾフラニル基、 4 一べンゾフラニル基、 7—ベンゾフラニル基等）、インダゾリル基、イソべンゾフラニル 基、ベンゾチェニル基（例えば、 2 べンゾチェニル基、 4一べンゾチェニル基、 7— ベンゾチェニル基等）、ベンゾォキサゾリル基（例えば、 2 べンゾォキサゾリル基、 4 一べンゾォキサゾリル基、 7—べンゾォキサゾリル基等）、ベンゾイミダゾリル基（例え ば、 2 べンゾイミダゾリル基、 4一べンゾイミダゾリル基、 7 べンゾイミダゾリル基等） 、ベンゾチアゾリル基（例えば、 2 べンゾチアゾリル基、 4一べンゾチアゾリル基、 7 一べンゾチアゾリル基等）、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、 1 , 2—ジヒ ドロー 2—ォキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタ ラジュル基、キノリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、インドリニル基、イソインドリ 二ノレ基、 5, 6, 7, 8 テ卜ラヒドロキノリノレ基、 1 , 2, 3, 4 テ卜ラヒドロキノリノレ基、 2— ォキソ 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロキノリル基、ベンゾ [1 , 3]ジォキソリル基、 3, 4 メ チレンジォキシピリジル基、 4, 5—エチレンジォキシピリミジニル基、クロメニル基、ク ロマニル基、イソクロマニル基等が挙げられる。好ましくは、単環の 5員又は 6員の複 素環とベンゼン環との縮合環である。
[0075] 「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基」と は、上記定義の「グループ A」から選ばれる 1乃至 5個、好ましくは 1乃至 3個の置換 基により置換されてもよ!/、上記定義の「複素環基」であり、無置換の「複素環基」を含 む。
当該「複素環基」として、好ましくは、 1又は 2個のへテロ原子を含む単環の複素環 基、若しくはそれらとベンゼン環との縮合環である複素環基である。
[0076] 「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基」とし て、具体的には、 1—ピロリジニル基、 2—ピロリジニル基、 3—ピロリジニル基、 1—ピ ペリジニル基、 2 ピペリジニノレ基、 3 ピペリジニノレ基、 4ーピペリジニノレ基、モルホ リノ基、 1 ピロリル基、 2 ピロリル基、 3 ピロリル基、 2 フリル基、 3 フリル基、 2 チェニル基、 3 チェニル基、 4, 5 ジクロロチォフェンー3 ィル基、 2 ォキソ - 2, 5—ジヒドロフランー3—ィル基、 1 , 1ージォキソ 1H—イソチアゾーノレー5—ィ ノレ基、 4ーメチノレチアゾーノレ 5 ィノレ基、 1 イミダゾリノレ基、 2 イミダゾリノレ基、 3 イミダゾリル基、 4 イミダゾリル基、 1 ピラゾリル基、 3—ピラゾリル基、 4—ビラゾリ ル基、 2 ォキサゾリル基、 3 イソォキサゾリル基、 2 チアゾリル基、 3 イソチアゾ リル基、 2 ピリジノレ基、 3 フルォロピリジンー2 ィル基、 3 クロ口ピリジンー2 ィ ノレ基、 3 クロロー 4ーフノレオ口ピリジンー2 ィノレ基、 3, 5 ジクロ口ピリジンー2 ィ ル基、 3 ピリジル基、 2 フルォロピリジンー3 ィル基、 2 クロ口ピリジンー3 ィ ノレ基、 2 クロ口一 4 フノレオ口ピリジン一 3 イノレ基、 2 クロ口一 5 フノレオ口ピリジ ンー3 ィノレ基、 2, 5 ジクロ口ピリジンー3 ィノレ基、 2 クロロー 6 フノレオ口ピリジ ン一 3 ィル基、 2, 6 ジクロロピリジン一 3 ィル基、 4 ピリジノレ基、 2 フルォロピ リジン 4ーィノレ基、 2 クロ口ピリジン 4ーィノレ基、 2 クロロー 3 フノレオ口ピリジン 4ーィル基、 2, 3 ジフルォロピリジンー4ーィル基、 2, 3 ジクロ口ピリジンー4 イノレ基、 2, 5 ジクロ口ピリジンー4ーィノレ基、 2 クロロー 6 フノレオ口ピリジンー4 ィル基、 2, 6 ジクロ口ピリジンー4ーィル基、 2 クロロー 3, 6 ジフルォロピリジン 4ーィル基、 2 クロロー 3, 5 ジフルォロピリジンー4ーィル基、 2, 3, 6 トリフノレ ォロピリジン 4ーィル基、 2, 3, 5, 6 テトラフルォロピリジン 4ーィル基、 2 イン ドリノレ基、 3 インドリノレ基、 4 インドリノレ基、 7 インドリノレ基、 2 ベンゾフラニル基 4一べンゾフラニル基、 7 べンゾフラニル基、 2 べンゾチェニル基、 4一べンゾチ ェニル基、 7 べンゾチェニル基、 2 べンゾイミダゾリル基、 4一べンゾイミダゾリノレ 基、 2 べンゾォキサゾリル基、 4一べンゾォキサゾリル基、 7 べンゾォキサゾリル基 2 べンゾチアゾリノレ基、 4一べンゾチアゾリノレ基、 7 べンゾチアゾリノレ基、 2 べ ンゾ [1 , 3]ジォキソリル基、 4一べンゾ [1 , 3]ジォキソリル基、 5—べンゾ [1 , 3]ジォ キソリル基、テトラヒドロピラン 2—ィル基等が挙げられる。
[0077] 「グノレープ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキル
1 -6 基」とは、下記定義の「グループ B」から選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換され てもよい上記定義の「C アルキル基」であり、無置換の「C アルキル基」を含む。
1 -6 1 -6
[0078] 「グノレープ B」とは、上記定義の「グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により 置換されてもよい C 炭素環基」、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個
3- 10
の置換基により置換されてもよい複素環基」、上記定義の「ハロゲン原子」、シァノ基、 ORbl SRbl NRb2Rb3
CONRb2Rb3 SO NRb2Rb3 CORbl
2
— NRb2CORbl - SO Rbl -NRb2SO Rbl
2 2
— COORbl NRb2COORbl、及び、 NRb4CO— NRb2Rb3 からなる群である。
ここで、 Rbl、 Rb2、 Rb3及び Rb4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、上記定 義の「C アルキル基」、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基
1 -4
により置換されてもょレ、C 炭素環基」、又は、上記定義の「グループ Aから選ばれ
3- 10
る 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基」である。
「一 ORbl」として、具体的には、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 フエノキシ基、ピリジン 2—ィルォキシ基、テトラヒドロピラン 2—ィルォキシ基等が 挙げられる。
「一 SRbl」として、具体的には、メルカプト基、メチルスルファニル基、ェチルスルフ ァニノレ基、プロピノレスノレファニノレ基、イソプロピノレスノレファニノレ基、 tert ブチノレスノレ ファニル基等が挙げられる。
「一 NRb2Rb3」として、具体的には、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピ ルァミノ基、イソプロピルアミノ基、 tert ブチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチル アミノ基、 N ェチルー N メチルァミノ基、 N メチルー N—プロピルアミノ基、 N— イソプロピル N メチルァミノ基、フエニルァミノ基、ピリジンー2—ィルァミノ基、 N ーメチルー N—フエニルァミノ基等が挙げられる。
「一 CONRb2Rb3」として、具体的には、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェ チルカルバモイル基、プロピル力ルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、 tert ーブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、 N— ェチルー N メチルカルバモイル基、フエ二ルカルバモイル基等が挙げられる。
「一 SO NRb2Rb3」として、具体的には、スルファモイル基、メチルスルファモイル基
2
ル基、 N ェチルー N メチルスルファモイル基、フエニルスルファモイル基等が挙 げられる。
「一 CORbl」として、具体的には、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリ ル基、イソブチリル基、 2, 2—ジメチルプロピオニル基、ベンゾィル基、ピロリジン 1 ーィルカルボニル基、 2—フルォロピロリジン 1ーィルカルボニル基、 2—ォキソピロ リジン 1ーィルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、 4ーォキソピペリジン 1 ィルカルボニル基、 2, 6 ジメチルビペリジン 1ーィルカルボニル基、ピぺラジン 1ーィルカルボニル基、モルホリノカルボニル基等が挙げられる。
「― NRb2CORbl」として、具体的には、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、プロピ ォニルァミノ基、ブチリルァミノ基、イソブチリルアミノ基、 2, 2—ジメチルプロピオニル アミノ基、 N ァセチルー N メチルァミノ基、ベンゾィルァミノ基、ピロリジン 1ーィ ルカルボニルァミノ基、 2—フルォロピロリジン 1ーィルカルボニルァミノ基、 2—ォ キソピロリジン 1ーィルカルボニルァミノ基、ピペリジノカルボニルァミノ基、 4ーォキ ソピペリジン 1ーィルカルボニルァミノ基、 2, 6 ジメチルビペリジン 1ーィルカル ボニルァミノ基、ピぺラジン 1ーィルカルボニルァミノ基、モルホリノカルボニルァミノ 基等が挙げられる。
「一 SO Rbl」として、具体的には、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロ
2
ピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、 tert ブチルスルホニル基等が挙げ られる。
「一 NRb2SO Rbl」として、具体的には、メチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニ
2
ルァミノ基、プロピルスルホニルァミノ基、イソプロピルスルホニルァミノ基、 tert ブ チルスルホニルァミノ基、 N メチルー N （メチルスルホニル）アミノ基等が挙げられ d * o
「一 COORbl」として、具体的には、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、ェトキ シカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 tert ブト キシカルボニル基等が挙げられる。
「一 NRb2COORbl」として、具体的には、メトキシカルボニルァミノ基、エトキシカノレ ボニルァミノ基、プロポキシカルボニルァミノ基、イソプロポキシカルボニルァミノ基、 t ert—ブトキシカルボニルァミノ基、 N— (tert ブトキシカルボニル） N メチルアミ ノ基等が挙げられる。
「一 NRb4CO— NRb2Rb3」として、具体的には、ウレイド基、 3—メチノレウレイド基、 3 ェチルウレイド基、 1 , 3—ジメチルウレイド基等が挙げられる。 「グノレープ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキル
1 -6 基」として、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基
、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、 1 メチルブチル基、 1 ェチルプロピル基、 2—ェチルプロピル基、 2, 2—ジメチノレ プロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 tert ペンチル基、へキシル基、イソへキシ ノレ基、 1ーメチノレペンチノレ基、 1 , 1ージメチノレフ、、チノレ基、 1 , 2—ジメチノレフ、、チノレ基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 1 ェチルブチル基、 1ーェチルー 1 メチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1 , 2, 2—トリメ チルプロピル基、フルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 1 クロ口ェチル基、 2— フルォロェチル基、 2 クロ口ェチル基、 3 フルォロプロピル基、 2 クロ口プロピノレ 基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメ チル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、イソブトキ シメチル基、 sec ブトキシメチル基、 tert ブトキシメチル基、フエノキシメチル基、 ピリジン 2—ィルォキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーメトキシェチル基、 2—メトキシェチル基、 1 エトキシェチル基、 2—ェトキシェチ ノレ基、 1ーメトキシ 1 メチルェチル基、 2—プロポキシェチル基、 2—イソプロポキ シェチル基、 2—ブトキシェチル基、 2—イソブトキシェチル基、 2— sec ブトキシェ チル基、 2— tert ブトキシェチル基、 2—フエノキシェチル基、 2—（ピリジンー2—ィ ルォキシ）ェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 1 メチルェチル基、 2 ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル基、 1 （ヒドロキシメチル）プロピル基、 3 ヒド ロキシプロピル基、 2 ヒドロキシブチル基、 4ーヒドロキシブチル基、 2 ヒドロキシぺ ンチル基、 5 ヒドロキシペンチル基、 2, 3 ジヒドロキシプロピル基、 2, 3 ジヒドロ キシブチル基、 2—ヒドロキシー1—(ヒドロキシメチル）ェチル基、 2—ヒドロキシー2— メチルプロピル基、 1—(ヒドロキシメチル）ブチル基、 1—(ヒドロキシメチル）ー2—メ チルプロピル基、 1 （ヒドロキシメチル） 2, 2—ジメチルプロピル基、 1 （ヒドロキ シメチル） 2—メチルブチル基、 2—ヒドロキシ 1 フエニルェチル基、 2—ヒドロキ シー2—フエニルェチル基、 1—(ヒドロキシメチル）ー2—フエニルェチル基、 1—(ヒ ドロキシメチル） 3—メチルブチル基、 3—ヒドロキシ 1 メチルプロピル基、 1 , 1 ジメチルー 3 ヒドロキシプロピル基、 1 , 2 ジメチルー 3 ヒドロキシプロピル基、 1 イソプロピルー3—ヒドロキシプロピル基、 1ーェチルー 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ 1 イソプロピルプロピル基、 1ーェチルー 1—(ヒドロキシメチノレ）プロ ピノレ基、 1 , 1 ジメチルー 2—ヒドロキシプロピル基、 1 , 2—ジメチルー 2—ヒドロキシ プロピル基、 1ーェチルー 2 ヒドロキシプロピル基、 4ーヒドロキシ 1ーメチルブチ ル基、 1 （ヒドロキシメチル）ペンチル基、アミノメチル基、 （メチルァミノ）メチル基、 （ ェチルァミノ）メチル基、 （ジメチルァミノ）メチル基、 （N ェチルー N メチルァミノ）メ チル基、 1 アミノエチノレ基、 2—アミノエチノレ基、 1— (メチルァミノ）ェチル基、 2— ( メチルァミノ）ェチル基、 1 （ェチルァミノ）ェチル基、 2—（ェチルァミノ）ェチル基、 2—（ジメチルァミノ）ェチル基、メチルスルファニルメチル基、 2—（メチルスルファ二 ノレ）ェチノレ基、カノレボキシメチノレ基、 2—力ノレボキシェチノレ基、 2—力ノレボキシプロピ ル基、 3 カルボキシプロピル基、力ルバモイルメチル基、 2 （力ルバモイル）ェチル 基、メチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、 2—（フエニルカル バモイル）ェチル基、 2—ォキソプロピル基、メチルスルホニルメチル基、 2—（メチル スルホニル）ェチル基、スルファモイルメチル基、メチルスルファモイルメチル基、ジメ ァミノ）ェチル基、 2—（メチルスルホニルァミノ）ェチル基、 2—（エトキシカルボニルァ ミノ）ェチル基、ベンジル基、フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 4 フエニルブ チル基、 3, 4 ジクロ口べンジル基、 2 ヒドロキシー 2 フエニルェチル基、シクロぺ ンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、 2—シクロへキシルェチル基、 1ーシクロ へキシルー 2—ヒドロキシェチル基、 1ーシクロへキシルメチルー 2—ヒドロキシェチル 基、フエ二ルカルバモイルメチル基、 2—（ピリジン 2—ィル）ェチル基、 2—（イミダ ゾールー 1 ィル）ェチル基、 2—（ベンゾチォフェン 2—ィル）ェチル基、 2—モノレ ホリノェチル基、 2—（4ーメチルチアゾリンー 5 ィル）ェチル基、 1 カルボキシェチ ル基、 1一（力ルバモイル）ェチル基、 1一カルボキシー 2—メチルプロピル基、 1一 （ 力ルバモイル）ー2—メチルプロピル基、 2—ヒドロキシ 1—(ヒドロキシメチノレ）プロピ ル基、 1 （ヒドロキシメチル） 2 メルカプトェチル基、 1 （ヒドロキシメチル） 3— (メチルスルファニル）プロピル基、 2—カルボキシ 1—(ヒドロキシメチル）ェチル基 、 2 力ルバモイルー 1—(ヒドロキシメチノレ）ェチル基、 2 （インドールー 3 ィル） 1 （ヒドロキシメチル）ェチル基、 2 （イミダゾールー 4 ィル） 1 （ヒドロキシメチ ル）ェチル基、 2 （4ーヒドロキシフエニル）ー1—(ヒドロキシメチル）ェチル基、 3— 力ルバモイルー 1—(ヒドロキシメチル）プロピル基、 5—アミノー 1—(ヒドロキシメチル） ペンチル基、 2—(テトラヒドロピランー2—ィルォキシ）ェチル基、ァセチルアミノメチ ノレ基、メチルスルホニルァミノメチル基、メトキシカルボニルァミノメチル基、スルファモ ィルメチル基、（tert ブトキシカルボニルァミノ）メチル基、（2, 2—ジメチルプロピオ ニルァミノ）メチノレ基、（N - tert -ブトキシカルボニル N メチノレアミノ）メチノレ基、 プロピオニルァミノメチル基、ブチリルァミノメチル基、イソブチリルアミノメチル基、ベ ンゾィルァミノメチル基、エトキシカルボニルァミノメチル基、（モルホリノカルボニルァ ミノ)メチル基、（3—メチルウレイド)メチル基、（3—ェチルウレイド)メチル基等が挙げ られる。
[0080] R1として、好ましくは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 tert ブ チル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、 1ーメトキシェチル基、 2—メトキシェチ ル基、 1 エトキシェチル基、 1ーメトキシー 1 メチルェチル基等が挙げられる。
[0081] R1と R6が、それらが結合する炭素原子と一緒になつて形成する「グループ Aから選 ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C シクロアルキル基」とは、上記
3- 10
定義の「グループ A」から選ばれる 1乃至 5個、好ましくは 1乃至 3個の置換基により置 換されてもよい上記定義の「C シクロアルキル基」であり、無置換の「C シクロ
3— 10 3— 10 アルキル基」を含む。
[0082] 「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C シクロア
3— 10 ルキル基」として、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基 、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基、シクロノニル基、シクロデ シル基等が挙げられる。
[0083] 「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい単環の複素環 基」における「単環の複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫 黄原子から選ばれる少なくとも 1つ、好ましくは 1乃至 4個のへテロ原子を包含する飽 和若しくは不飽和（部分的不飽和及び完全不飽和を含む）の単環の 4乃至 6員（好ま しくは 5員或いは 6員）の複素環基を意味する。
[0084] 当該「単環の複素環基」として、具体的には、次の複素環基が挙げられる。
[0085] [化 9]
Figure imgf000030_0001
[0089] [化 13]
Figure imgf000031_0001
[0090] 「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい単環の複素環 基」とは、上記定義の「グループ A」から選ばれる 1乃至 5個、好ましくは 1乃至 3個の 置換基により置換されてもよ!/、上記定義の「単環の複素環基」であり、無置換の「単 環の複素環基」を含む。
[0091] 環 Aで示される「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよ い単環の複素環基」として、具体的には、 1 ピロリジニル基、 2—ォキソピロリジン 1ーィノレ基、 3 ヒドロキシピロリジン一 1—ィル基、 3 フルォロピロリジン一 1—ィル 基、 3, 3 ジフルォロピロリジン 1ーィル基、ピペリジノ基、 2 ォキソピペリジン 1 ーィル基、 4ーヒドロキシピペリジン 1ーィル基、 1ーピペラジニル基、 4ーメチルビ ペラジン 1ーィル基、 4 ァセチルビペラジン 1ーィル基、モルホリノ基、 3—ォキ ソモルホリンー4ーィル基、チオモルホリノ基、 1 , 1ージォキソイソチアゾリジンー2— ィル基、 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル基、 3 ォキソビラゾリジン 1ーィル基、 2 メチルー 3 ォキソビラゾリジン 1ーィル基、 2 ピリジル基、 2 チアゾリル基、 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル基、 5 メチルー 1 , 2, 4 ォキサジァゾーノレ 3—ィル基等が挙げられる。
[0092] 環 Aは、好ましくは、グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されて もよい、少なくとも 1つの窒素原子を含む、単環の複素環基であり、かつ、当該窒素原 子で式 [I]中の
[0093] [化 14]
Figure imgf000032_0001
[0094] で表されるベンゼン環に結合する。
[0095] 環 Aとして、更に好ましくは、 1 ピロリジニル基、 2 ォキソピロリジン 1ーィル基、 ピペリジノ基、 2—ォキソピペリジン 1ーィル基、 1ーピペラジニル基、モルホリノ基、 3—ォキソモルホリン 4ーィル基、チオモルホリノ基、 1 , 1ージォキソイソチアゾリジ ンー 2 ィル基、 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル基、及び、 3 ォキソビラゾリジン 1ーィル基から選ばれる複素環基であり、当該複素環基は、グループ Aから選ばれ る 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい。環 Aとして、より更に好ましくは、 2 ォ キソピロリジン 1ーィル基、 2—ォキソピペリジン 1ーィル基、モルホリノ基、及び、 3—ォキソモルホリン 4ーィル基から選ばれる複素環基であり、当該複素環基は、 グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい。
[0096] 環 Aとして、最も好ましい態様の 1つは、 2 ォキソピロリジン 1ーィル基であり、他 の最も好ましい態様の 1つは、モルホリノ基である。
[0097] 環 Aの別の好ましい態様として、 1—ピロリジニル基、 2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ 基、ピペリジノ基、 2—ォキソピペリジン 1ーィル基、 1ーピペラジニル基、モルホリノ 基、 3—ォキソモルホリン 4ーィル基、チオモルホリノ基、 1 , 1ージォキソイソチアゾ リジン 2 ィル基、 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル基、 3 ォキソビラゾリジン 1ーィル基、 2—ピリジル基、 2—チアゾリル基、及び、 1 , 2, 4—ォキサジァゾールー 3—ィル基から選ばれる複素環基 (ここで、当該複素環基は、グループ Aから選ばれ る 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい。）が挙げられる。
[0098] 環 Aにおけるグループ Aとして、好ましくは、ハロゲン原子、 C アルキル基、 OR
1 -4
al、及び、 CORa2 (ここで、 Ral及び Ra2は、それぞれ同一又は異なって、水素原子 又は C アルキル基である。）である。
1 -4
[0099] 好ましくは、 R1が、グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されても よい C アルキル基であり、 R6が、水素原子である。更に好ましくは、 R1が、 1乃至 3
1 - 6
個の ORbl (ここで、 Rblは、水素原子又は C アルキル基である。 )により置換され てもよい C アルキル基であり、 R6が、水素原子である。
1 - 6
[0100] R2として、好ましくは、 C アルキル基、又は、 OR11 (ここで、 R11は、水素原子又
1 -4
はじ アルキル基である。 )である。 R2の別の好まし!/、態様として、水素原子が挙げ
1 -4
られる。
[0101] R3及び R4として、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子である。更 に好ましくは、 がフッ素原子であり、 R4が塩素原子である。
[0102] mとして、好ましくは 0又は 1であり、更に好ましくは 1である。 mが 1のとき、 R5として、 好ましくは、ハロゲン原子であり、更に好ましくはフッ素原子である。
[0103] 式
[0104] [化 15]
Figure imgf000033_0001
[0105] で表される基として 好ましくは、
[0106] [化 16]
Figure imgf000033_0002
[0107] 等が挙げられる。 R1が、水素原子以外のとき、
[0108] [化 17]
Figure imgf000034_0001
[0109] で表される立体配置を有する基が好まし!/、。
[0110] 一般式 [I]で表される化合物又は製薬上許容されるその塩としては、以下に挙げる ものが好ましい。
6— [3 クロ口一 2 フルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (R) - 1ーェトキシメチルー 2 ヒド口キシェチル） 7 ェチノレー 4 ォキソ 1 , 4 ジヒド 口キノリン 3—力ルボン酸（実施例 1)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 — ( (S)— 1—ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリン 3 力ルボン酸（実施例 2)、
6—[3—クロロー2—フルォロー5—（ピロリジンー1ーィル）べンジル]ー1ー（ ）ー1 -ヒドロキシメチノレ 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロ キノリン 3—力ルボン酸（実施例 3)、
6— [3 クロロー 2 フルォロ 5—（ 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィノレ）ベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 4)、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (S) - 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4 ジヒド 口キノリン 3—力ルボン酸（実施例 5)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオ口 5 (ピペリジン一 1—ィル）ベンジル]— 1— ( (S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4 ジヒド 口キノリン 3—力ルボン酸（実施例 6)、
6— [3 クロ口一 2—フノレオ口 5— ( 2 ォキソピペリジン 1—ィノレ）ベンジノレ] - 1 — ( (S)— 1—ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 7)、
6— [3—クロ口一 2—フノレオ口一 5— ( (R)—3—ヒドロキシピロリジン一 1—ィノレ）ベン ジル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4ーォ キソ 1 , 4ージヒドロキノリン 3一力ルボン酸（実施例 8)、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— ( (S)—3 ヒドロキシピロリジン一 1—ィル）ベン ジル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4ーォ キソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 9)、
6— [3—クロ口一 2—フノレオロー 5— (2—メチノレ一 3—ォキソビラゾリジン一 1—ィノレ） ベンジル ]ー1 （（S)—1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル）ー7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 10)、
6— [ 5— (4 ァセチルビペラジン 1—ィル） 3 クロ口一 2 フルォロベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 11)、
6— [3 クロ口一 5— (3, 3 ジフノレオ口ピロリジン一 1—ィノレ） 2 フノレオ口べンジ ル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4ーォキ ソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（実施例 12)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— ( (R)—3 フノレオ口ピロリジン一 1—ィノレ）ベンジ ル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4ーォキ ソ一 1 , 4 ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（実施例 13)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— ( (S)—3 フノレオ口ピロリジン一 1—ィノレ）ベンジ ル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4ーォキ ソ一 1 , 4 ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（実施例 14)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— ( ( 1 R, 2R)—1—ヒドロキシメチル一 2 メトキシプロピル）一 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 15)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( ( S)—1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル）ー7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（実施例 16)、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (S) - 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 17)、 6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル — 1—( (S)—1—ヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン一 3 カルボン酸（実施例 18)、
6— [3 クロ口一 2 フルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (R) - 1ーェトキシメチルー 2 ヒド口キシェチル） 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4 ジヒド 口キノリン一 3—カルボン酸（実施例 19)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル 1 [ (R)— 2 ヒドロキシ 1 （メトキシメチル）ェチル] 4 ォキソ 1 , 4ージヒ ドロキノリン 3 力ルボン酸（実施例 20)、
6— [3 クロ口一 5— (1 , 1—ジォキソイソチアゾリジン一 2 ィノレ） 2 フノレオ口べ ンジル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 21)、
6— [3—クロ口一 2—フノレオ口 5— (モノレホリン一 4—ィノレ）ベンジノレ]— 1— [ (R)— 2 ヒドロキシ 1—(メトキシメチル）ェチノレ 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4ージヒ ドロキノリン 3 力ルボン酸（実施例 22)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル — 1— ( (S )— 1—ヒドロキシメチル 2 メチルプロピル） 4 ォキソ一 1 , 4ージヒド 口キノリン 3 力ルボン酸（実施例 23)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 7 ーェチルー 1ー（ ）ー1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル）ー4ーォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 24)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 25)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] —7 ェチル 1— ( (S)—1—ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 26)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (チオモルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— ( (S ) 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル）ー7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4ージ ヒドロキノリン 3 力ルボン酸（実施例 27)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— ( ( 1 R, 2S)—1—ヒドロキシメチル一 2 メトキシプロピル）一 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリン 3 力ルボン酸（実施例 28)、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (S) - 1—ヒドロキシメチル 3—メトキシプロピル） 7—メトキシ 4—ォキソ一 1 , 4 ジヒド 口キノリン 3 力ルボン酸（実施例 29)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 — [ (R)— 2—ヒドロキシ 1 (メトキシメチル）ェチル] - 7 メトキシ一 4—ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリン 3 力ルボン酸 (参考実施例 30)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] - 1 - [ (R)— 2 ヒドロキシ一 1 （メトキシメチル）ェチル] - 7 メトキシ一 4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸 (参考実施例 31)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5— (4—ヒドロキシピペリジン 1—ィル）ベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 32)、
6— [3 クロロー 2 フノレオ口 5—（4ーメチノレビペラジン 1 ィノレ）ベンジノレ 1 — ( (S)— 1—ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリン 3—力ルボン酸 (参考実施例 33)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル - 1 - ( (1R, 2R)—1—ヒドロキシメチル一 2—メトキシプロピル）一 4—ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 34)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル - 1 - ( (1R, 2S)—1—ヒドロキシメチル一 2—メトキシプロピル）一 4—ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 35)、
6— [3—クロ口一 2—フルオロー 5— (ピリジン一 2—ィル）ベンジル]— 1— ( (S)— 1 -ヒドロキシメチノレ 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4 ォキソ 1， 4 ジヒドロ キノリン 3 力ルボン酸（実施例 36)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (チアゾール 2 ィノレ）ベンジル]— 1— ( (S) — 1—ヒドロキシメチノレ 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4 ジヒ ドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 37)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— [ ( 1R, 2R) 2 エトキシ 1 （ヒドロキシメチノレ）プロピル] 7 ェチル 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 38)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 一（（R)— 1 エトキシメチノレー 2 ヒドロキシェチノレ） 7 メトキシー 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 39)、
6— [3—クロ口一 2—フノレオロー 5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 - [ (1R, 2R) 2 エトキシー1—(ヒドロキシメチノレ）プロピル ]ー7 ェチルー 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 40)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 7 ーェチルー 1一（（1R, 2R)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メトキシプロピル）ー4ーォキ ソー 1 , 4 ジヒドロキノリンー 3—力ルボン酸（実施例 41 )、
6— [3 クロ口一 2 フルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (R) - 1ーヒドロキシメチルー 2 メトキシー2 メチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 42)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ] 7 ェチル — 1— ( (R)—1—ヒドロキシメチル一 2 メトキシ一 2 メチルプロピル） 4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 43)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ] 7 ェチル — 1— ( (S)— 1—ヒドロキシメチル一 3—メトキシプロピル） 4—ォキソ 1 , 4—ジヒ ドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 44)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 45)、 6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2, 2 ジメチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォ キソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 46)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 — ( (S)—1—ヒドロキシメチル一 3—メトキシプロピル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 47)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 - ( (1R, 2R)—1—ヒドロキシメチル一 2 メトキシプロピル）一 7 メトキシ一 4 ォキ ソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 48)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( ( S)— 1ーヒドロキシメチノレー 2, 2 ジメチルプロピル）一 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 49)、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— [ ( 1R, 2R)— 2 エトキシ一 1 (ヒドロキシメチル）プロピル] 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3 力ルボン酸（実施例 50)、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル]—1 一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4ージヒ ドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 51)、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 7 ーェチルー 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4ーォキソ - 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 52)、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (S) - 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリン 3一力ルボン酸（実施例 53)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] — 1—( (S)—1—ヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン 3—力ルボン酸（実施例 54)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] 7 ェチルー 1— ( (S)—1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4ーォ キソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸（実施例 55)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( ( S)— 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキ ノリンー 3 力ルボン酸（実施例 56)、
6— [3 クロロー 2 フルオロー 5—（5 メチノレー 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3— ィル）ベンジル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキ シ一 4—ォキソ 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸（実施例 57)
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 3 ォキソモルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ ]— l—( (S)—l—ヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリン 3 力ルボン酸（実施例 58)、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( ( R)—1—ヒドロキシメチル一 2, 2—ジメチルプロピル）一 4—ォキソ 1 , 4ージヒドロキ ノリンー 3—力ルボン酸（実施例 59)。
「製薬上許容される塩」とは、上記一般式 [I]で示される化合物と無毒の塩を形成す るものであればいかなる塩でもよぐ例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基 との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙 げられる。
有機酸との塩として、例えば、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、クェン酸、フマル酸 、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、ダルコン酸、ァスコルビ ン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙 げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシゥ ム塩、アンモニゥム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルァミン、ジェチルァミン、トリメチルァミン、トリ ェチノレアミン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノーノレアミン、エチレンジ ァミン、トリス（ヒドロキシメチノレ）メチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N'—ジべ ンジノレエチレンジァミン、グァニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、モノレホリ ン、メダルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸等 との塩が挙げられる。
[0117] 自体公知の方法に従って、一般式 [I]で表される化合物と、無機塩基、有機塩基、 無機酸、有機酸、又はアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる
〇
[0118] 本発明において、一般式 [I]で表される化合物の製薬上許容される塩として好まし くは、ナトリウム塩及びカリウム塩である。
[0119] 「溶媒和物」とは、一般式 [I]で表される化合物又は製薬上許容されるその塩に、溶 媒の分子が配位したものであり、水和物 (含水物とも言う。）も包含される。溶媒和物 は、製薬上許容される溶媒和物が好ましぐ例えば、一般式 [I]で表される化合物の 1水和物、 1/2水和物、 2水和物、ナトリウム塩の 1水和物、 1メタノール和物、 1エタ ノール和物、 1ァセトニトリル和物、 2塩酸塩の 2/3エタノール和物等が挙げられる。
[0120] 自体公知の方法に従って、一般式 [I]で表される化合物又は製薬上許容されるそ の塩の溶媒和物を得ることができる。
[0121] また、上記一般式 [I]で示される化合物においては、種々の異性体が存在する。例 えば、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異 性体及びジァステレオマーが存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすベて の異性体及びそれらの混合物が包含される。本発明化合物においては、種々の異 性体、副産物、代謝物、プロドラッグから単離 ·精製されたものが好ましぐ純度が 90 %以上のものが好ましぐ 95%以上のものが更に好ましい。
[0122] また、一般式 [I]で表される化合物は、結晶或いは非晶質 (アモルファス）であって も良い。
[0123] また、一般式 [I]で表される化合物は、同位元素（例えば、 3H、 14C、 35S等）で標識 されていてもよい。
[0124] 本発明においては、一般式 [I]で表される化合物のプロドラッグもまた、有用な薬剤 となり得る。 [0125] 「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された 後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有 結合によらない複合体及び塩を含む。
[0126] プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へ のターゲテイングのために利用される。
[0127] 修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チォーノレ 基などの反応性の高い官能基などが挙げられる。
[0128] 水酸基の修飾基として具体的には、ァセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、 ピバロイル基、ベンゾィル基、 4 メチルベンゾィル基、ジメチルカルバモイル基、ス ルホ基等が挙げられる。カルボキシル基の修飾基として具体的には、ェチル基、ビバ ロイルォキシメチル基、 1 （ァセチルォキシ）ェチル基、 1 （エトキシカルボニルォ キシ）ェチノレ基、 1 （シクロへキシノレ才キシカノレポニノレ才キシ）ェチノレ基、力ノレボキシ メチノレ基、 （5 メチノレー 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソールー 4 ィル）メチル基、フエ ニル基、 o トリル基等が挙げられる。ァミノ基の修飾基として具体的には、へキシノレ 力ルバモイル基、 3—メチルチオ 1 （ァセチルァミノ）プロピルカルボニル基、 1 スルホ 1— (3 エトキシ 4—ヒドロキシフエ二ノレ）メチノレ基、（5 メチル 2 ォキ ソ一 1 , 3—ジォキソール 4—ィル)メチル基等が挙げられる。
[0129] 本発明化合物は、抗 HIV剤又は組成物、インテグラーゼ阻害剤、抗ウィルス剤等と して、哺乳動物（ヒト、マウス、ラット、ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サ ル等)等に投与することができる。
[0130] 本発明化合物を医薬組成物又は製剤として用いる場合、通常、それ自体公知の製 薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、 乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、 具体的には水、植物油、エタノール、ベンジルアルコール等のアルコール、ポリェチ レングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラタトース、デンプン等の炭水 化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合して、常法により 錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、 エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、 全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。
[0131] 投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等により異なるが、通常、成人ひ とり当たり、 1回に 0. O lmg乃至 lgの範囲で、 1日 1回乃至数回が、経口或いは静脈 注射等の注射剤の形態などで投与される。
[0132] 抗 HIV剤は、一般に、一時的なウィルス増殖の抑制のみでなぐ再びウィルスが増 殖しない様にその効果を持続させることが必要である。従って、長期投与が必要とさ れ、また、夜間等の長時間にわたり効果を持続させるためには一回の投与量を多く せざるを得なくなる場合も多い。これらの長期 ·大量投与は、副作用が生じる危険性 を増加させる。
[0133] 従って、本発明の化合物においては、好ましい態様の一つとして経口投与による吸 収性が高いものが挙げられ、また、投与された化合物の血中濃度が長時間維持され るあの力 S挙げられる。
[0134] その他にも、本発明化合物の好ましい態様として、薬理活性の良い化合物（例えば 、 HIVインテグラーゼへの阻害活性が高い化合物、抗 HIV活性が高い化合物）、ノ ィォアベイラビリティの良い化合物 (例えば、細胞膜透過性の高い化合物、代謝酵素 に対し安定である化合物、蛋白への結合率が低い化合物等）、安全性の高い化合物 (例えば、 P450 (CYP)への阻害活性が低!/、化合物等）等が挙げられる。
[0135] 本発明化合物の中では、薬理活性が高く（具体的には、 HIVインテグラーゼ阻害 活性の IC が 0. 1 ,1 M未満、好ましくは、 0. Ο ΐ μ Μ未満。）、かつ、経口吸収性が
50
高ぐかつ、投与された化合物の血中濃度が長時間維持される化合物が、更に好ま しい。
[0136] 上記のような化合物を使用することにより、本発明化合物のヒトへの投与の際、投与 量、又は/及び、投与回数を減らすことが期待される。好ましい投与回数は、 1日 2回 以下であり、更に好ましくは、 1日 1回以下 (例えば、 1日 1回、 2日に 1回等）である。
[0137] 本発明の新規 4—ォキソキノリン化合物は、 HIVによるウィルス血症の改善、及び /又は、その改善状態の維持、ウィルス感染症、特に、 HIV感染症の治療、及び/ 又は、その改善状態の維持に使用され得る。
[0138] 「治療」、「改善」或いは「効果」の指標としては、体内、特に血中のウィルス量の低 減、また、 HIV RNA量の低減が挙げられる。
[0139] 「エイズの予防」とは、例えば、検査等により HIVが検出された人であってエイズの 症状が現われていない人に対し薬剤を投与すること；エイズの治療後、その症状が 改善された人であって HIVが根絶されておらずエイズの再発が懸念される人に対し 薬剤を投与すること;感染の危険性を危惧して HIV感染前に薬剤を投与することなど が挙げられる。
[0140] 多剤併用療法に用いられる「他の抗 HIV剤」及び「他の抗 HIV活性物質」としては 、抗 HIV抗体或いはその他の抗体、 HIVワクチン或いはその他のワクチン、インター フエロン、インターフェロンァゴニスト等の免疫増強剤、 HIVリボザィム、 HIVアンチセ ンス薬、 HIV逆転写酵素阻害剤、 HIVプロテアーゼ阻害剤、 HIVインテグラーゼ阻 害剤、ウィルスの認識する宿主細胞のレセプター（CD4、 CXCR4、 CCR5等）とウイ ルスとの結合阻害剤（CCR5アンタゴニスト等）、 DNAポリメラーゼ阻害剤或いは DN A合成阻害剤、 HIVp24に作用する薬剤、 HIV融合阻害剤、 IL 2ァゴニスト或い はアンタゴニスト、 TNF - aアンタゴニスト、 a—ダルコシダーゼ阻害剤、プリンヌクレ オシドホスホリラーゼ阻害剤、アポトーシスァゴニスト或いは阻害剤、コリンエステラー ゼ阻害剤、免疫調節薬等が挙げられる。
[0141] HIV逆転写酵素阻害剤として具体的には、レトロビル (R) (ジドブジン）、ェピビル (R)
(ラミブジン）、ゼリット (R) (サニルブジン）、ヴアイデックス (R) (ジダノシン）、ハイビッド（ R) (ザルシタビン）、ザィアジェン (R) (硫酸アバ力ビル）、ビラミューン (R) (ネビラピン）、 ストックリン (R) (エフアビレンツ）、レスクリプター (R) (メシル酸デラビルジン）、コンビビ ル (R) (ジドブジン +ラミブジン）、 Trizivir(R) (硫酸アバ力ビル +ラミブジン +ジドブジ ン)、ま 7こ、 Coactinon(R) (エ ヒリン)、 Phosphonovir(R)、 Coviracil(R)、 alovudi ne (3 '—フルオロー 3'—デォキシチミジン）、 Thiovir (チォホスホノぎ酸）、力プラビリ ン（ 5— [(3， 5—ジクロロフエニル)チォ]— 4—イソプロピノレ一 1 (4—ピリジルメチル)ィ ミダゾ一ルー 2—メタノール力ルバミン酸）、 Tenofovir disoproxilフマル酸塩（(R)— [[2— (6 アミノー 9H—プリン 9 ィル) 1 メチルエトキシ]メチノレ]ホスホン酸ビス (イソプロポキシカルボ二ルォキシメチノレ)エステル フマル酸塩）、 DPC— 083 ( (4S) — 6 クロ口一 4— [ ( 1E)—シクロプロピルェテュル]— 3,4 ジヒドロ一 4 トリフルォ 口メチル 2 ( 1H) キナゾリノン）、 DPC— 961 ((4S)— 6 クロ口一 4 (シクロプロピ ルェチ二ノレ )ー 3,4 ジヒドロー 4 （トリフルォロメチノレ )一2(1Η) キナゾリノン）、 DA PD ((- ) - β— D— 2,6 ジァミノプリンジォキソラン）、 Immunocal、 MSK— 055、 MSA— 254、 MSH— 143、 NV— 01、 TMC— 120、 DPC— 817、 GS— 7340、 T MC— 125、 SPD— 754、 D— A4FC、 capravirine, UC— 781、 emtricitabine , a lovudine , Phosphazid, BCH— 10618、 DPC— 083、 Etravirine, BCH— 1352 0、 MIV— 210、 Abacavir sulfate/lamivudine, GS— 7340、 GW— 5634、 G W— 695634等が挙げられる。ここで、（R)は登録商標を示し (以下同様）、その他薬 剤名称は一般名を示す。
また、 HIVプロテアーゼ阻害剤として具体的には、タリキシバン (R) (硫酸インジナビ ルエタノール付加物）、サキナビル、インビラーゼ (R) (メシル酸サキナビル）、ノービア (R) (リトナビル）、ビラセプ KR) (メシル酸ネルフィナビル）、口ピナビル、プローゼ (R) ( アンプレナビノレ）、カレトラ (R) (リトナビル +ロピナビノレ）、また、 mozenavir dimesyl ate ([4R- (4 a ,5 a ,6 [i )]— 1 ,3—ビス [(3—ァミノフエニル)メチノレ]へキサヒドロ一 5,6 -ジヒドロキシ 4， 7 ビス (フエ二ルメチノレ) 2H 1， 3 ジァゼピン 2 オン二メタ ンスルホン酸塩）、 tipr ana vir ( 3 '— [( 1 R)— 1— [(6R)— 5， 6 ジヒドロ一 4 ヒドロキシ — 2 ォキソ 6—フエニノレエチノレ 6 プロピノレ 2H—ピラン一 3 ィノレ]プロピノレ] — 5 (トリフルォロメチル) 2 ピリジンスルホン酸アミド）、 lasinavir (N - [5(S) - (t 6 1—ブトキシカルボニルァミノ)ー4(5)—ヒドロキシー6—フェニルー2(1¾—（2，3，4ート リメトキシベンジル)へキサノィル]—L ノ リン 2—メトキシエチレンアミド）、 KNI— 2 72 ((R)— N— tert ブチル 3— [(2S，3S)— 2—ヒドロキシ一 3 N— [(R)— 2— N— ( フエニルブタノィル] - 5, 5 -ジメチル 1， 3—チアゾリジン 4 カルボキサミド）、 GW— 433908、 TMC— 126、 DPC— 681、 buckminsterf ullerene , ΜΚ— 944 A (ΜΚ944 (Ν— (2(R)ーヒドロキシ 1 (S) インダニノレ) 2(R)ーフヱニルメチル 4( S)—ヒドロキシ 5— [4— (2 ベンゾ [b]フラニルメチノレ) - 2(S) - (tert -ブチルカル バモイル)ピぺラジン 1 ィル]ペンタナミド） +硫酸インジナビル）、 JE - 2147 ([2(S )一ォキソ 4 フエニルメチル 3(S)— [(2 メチル 3 ォキシ)フエニルカルボ二 ノレアミノ] 1ーォキサブチル ]ー4 [(2—メチルフエニル)メチルァミノ]カルボ二ルー 4 (R)— 5,5—ジメチル一 1,3—チアゾール）、 BMS— 232632((3S，8S，9S，12S)— 3,12 -ビス (1， 1 -ジメチルェチル) - 8—ヒドロキシ 4， 11—ジォキソ一 9 - (フエ二ルメチ ル ) 6— [[4 (2 ピリジニノレ)フエ二ノレ]メチノレ] -2,5,6,10,13-ペンタァザテトラデ カンジカルボン酸 ジメチルエステル）、 DMP— 850((4R，5S，6S，7R)— 1— (3 ァミノ — 1 H インダゾール 5 ィルメチノレ) -4,7-ジベンジル 3 ブチル 5， 6 ジヒ ドロキシペルヒドロ一 1,3 ジァゼピン一 2 オン）、 DMP— 851、 RO— 0334649、 Nar— DG— 35、 R— 944、 VX— 385、 TMC— 114、 Tipranavir, Fosamprenavi r sodium^ Fosamprenavir calcium、 Darunavir、 GAV— 0385、 R— 944、 RO 033— 4649、 AG— 1859等カ挙げ、られる。
また、 HIVインテグラーゼ阻害剤として、 S— 1360、 L 870810等、 DNAポリメラ ーゼ阻害剤或いは DNA合成阻害剤として、ホス力ビル (R)、 ACH-126443(L-2 '，3'—ジデヒドロ一ジデォキシ一 5 フルォロシチジン）、ェンテ力ビル（(1S，3S，4S)— 9
[4ーヒドロキシー3—(ヒドロキシメチノレ )ー2 メチレンシクロペンチノレ]グァニン）、 c alanolideA ([10R-(10 α , 11 β，12 α)] 11,12 ジヒドロー 12 ヒドロキシー6，6，1 0,11—テトラメチル一 4 プロピル一 2Η，6Η，10Η ベンゾ [1,2— b:3，4— b':5，6— b" ]トリピラン一 2 オン）、 calanolideB、 NSC— 674447 (1，1'—ァゾビスホルムアミド） 、 Iscador(viscum album抽出物）、 Rubitecan等、 HIVアンチセンス薬として、 H GTV-43, GEM— 92等、抗 HIV抗体或いはその他の抗体として、 NM— 01、 PR 0— 367、 KD— 247、 Cytolin(R), TNX— 355 (CD4抗体）、 AGT— 1、 PRO— 1 40(CCR5抗体）、 Anti-CTLA— 4MAb等、 HIVワクチン或いはその他のワクチン として、 ALVAC(R)、 AIDSVAX(R)、 Remune(R)、 HIV gp41ワクチン、 HIV gpl 20ワクチン、 HIV gpl40ワクチン、 HIV gpl60ワクチン、 HIV pl7ワクチン、 HI V p24ワクチン、 HIV p55ワクチン、 AlphaVaxVector System、 canarypox gp 160ワクチン、 AntiTat、 MVA-F6 Nefワクチン、 HIV revワクチン、 C4— V3ぺ プチド、 p2249f、 VIR— 201、 HGP— 30W、 TBC— 3B、 PARTICLE— 3B、 Anti feron (インターフェロン αワクチン）等、インターフェロン或いはインターフェロンァ ゴニストとして、スミフエロン (R)、 MultiFeron(R),インターフェロン一 τ、 Reticulose 、ヒト白血球インターフェロン α等、 CCR5アンタゴニストとして SCH— 351 125等、 Η IVp24に作用する薬剤として、 GPG— NH2 (グリシループ口リル グリシンアミド）等 、 HIV融合阻害剤として、 FP— 21399 ( 1 ,4 ビス [3— [(2，4 ジクロロフエニル）力 ルポニルァミノ] 2 ォキソ 5,8 ジナトリウムスルホニル]ナフチルー 2, 5 ジメト キシフエニノレー 1 ,4 ジヒドラゾン）、 T— 1249、 Synthetic Polymeric Constructi on No3、 pentafuside, FP— 21399、 PRO— 542、 Enfuvirtide等、 IL— 2ァゴ 二スト或いはアンタゴニストとして、インターロイキン 2、ィムネース (R)、 Proleukin( R)、 Multikine(R), Ontak(R)等、 TNF— aアンタゴニストとして、 Thalomid(R) (サ リドマイド）、レミケード (R) (インフリキシマブ）、硫酸化カードラン等、 α—ダルコシダ ーゼ阻害剤として、 Bucast(R)等、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤として、ぺ ルデシン（2 アミノー 4 ォキソ 3H，5H— 7— [(3 ピリジル)メチノレ]ピロ口 [3,2 d] ピリミジン）等、アポトーシスァゴニスト或いは阻害剤として、アーキン Z(R)、 Panavir( R)、 Coenzyme Q 10 (2 デカ (3 メチル 2 ブテニレン)一 5, 6 ジメトキシ一 3 —メチル一 P ベンゾキノン）等、コリンエステラーゼ阻害剤として、 Cognex(R)等、免 疫調節薬として、 Imunox(R), Prokine(R)、 Met— enkephalin (6— de— L アル ギニン一 7— de L ァノレギニン一 8— de L バリンアミドーアドレノノレフィン）、 WF — 10 (テトラクロロデカオキシドの 10倍希釈液）、 Perthon、 PRO— 542、 SCH— D 、 UK— 427857、 AMD— 070、 AK— 602等力 S挙げられる。
[0144] その他、ノイロトロピン (R)、ライダコーノレ (R)、アンサー 20(R)、 Ampligen(R), Antic ort(R)、 Inactivin(R), PRO— 2000、 RevMl O遺伝子、 HIV特異的細胞障害性 T 細胞（CTL免疫治療、 ACTGプロトコール 080治療、 CD4— ζ遺伝子治療）、 SCA 結合蛋白、 RBC— CD4複合体、 Motexafin gadolinium, GEM— 92、 CNI— 14 93、 （土） FTC、 Ushercell, D2S、 BufferGel (R)、 VivaGel (R)、 Glyminox v aginal gel,ラウリル硫酸ナトリウム、 2F5、 2F5/2G12、 VRX— 496、 Ad5gag2、 B G— 777、 IGIV— C、 BILR— 255等が挙げられる。
[0145] 本発明化合物との多剤併用療法に用いられる「他の抗 HIV剤」及び「他の抗 HIV 活性物質」として好ましくは、 HIV逆転写酵素阻害剤及び HIVプロテアーゼ阻害剤 である。 2剤若しくは 3剤、或いはそれ以上の薬剤を併用することができる力 この時、 作用メカニズムの異なる薬剤の組合せは好ましい態様の一つである。また、副作用の 重複しなレヽ薬剤の選択が好ましレヽ。
[0146] 具体的な薬剤の組み合せとしては、エフアビレンツ、テノフォビル、ェムトリシタビン、 インジナビル、ネルフィナビル、ァタザナビル、リトナビル +インジナビル、リトナビノレ +ロピナビノレ、リトナビノレ +サキナビノレ、ジダノシン +ラミブジン、ジドブジン +ジダノ フォビル +ェムトリシタビンからなる群と本発明の化合物 [I]の組み合わせが挙げられ な (Guidelines ror the Use of Antiretroviral Agents in HIV-infected Adults and Adole scents. August 13， 2001)。特に好ましくは、エフアビレンツ、インジナビル、ネルフィ ナビル、テノフォビル、ェムトリシタビン、ジドブジン、ラミブジンとの糸且み合わせによる 2剤併用、及び、ジドブジン +ラミブジン、テノフォビル +ラミブジン、テノフォビル +ジ ドブジン、テノフォビル +エフアビレンツ、テノフォビル +ネルフィナビル、テノフオビノレ +インジナビル、テノフォビル +ェムトリシタビン、ェムトリシタビン +ラミブジン、ェムト リシタビン +ジドブジン、ェムトリシタビン +エフアビレンツ、ェムトリシタビン +ネノレフィ ナビル、ェムトリシタビン +インジナビル、ネルフィナビル +ラミブジン、ネルフィナビ ノレ +ジドブジン、ネルフィナビル +エフアビレンツ、ネルフィナビル +インジナビル、ェ フアビレンツ +ラミブジン、エフアビレンツ +ジドブジン、エフアビレンツ +インジナビル との組み合わせによる 3剤併用である。
[0147] 併用投与の場合、本発明化合物を、併用する薬剤 (以下、併用薬という。）と同時に 投与しても、時間間隔をおいて投与してもよい。併用投与の場合、本発明化合物と 併用薬とを含有する医薬組成物として投与してもよぐ又は本発明化合物を含有する 医薬組成物と、併用薬を含有する医薬組成物を別々に投与してもよい。本発明化合 物と併用薬の投与経路は同一であっても異なって!/、てもよレ、。
[0148] 併用投与の場合、本発明化合物を、 1回に O.Olmg乃至 lgの範囲の投与量で、 1
日 1回乃至数回投与することができる。又は、より少ない投与量で投与してもよい。併 用薬は、 HIV感染症の予防又は治療に使用される場合の通常の投与量、例えば 1 回に 0. Olmg乃至 0. 3gの範囲の投与量で投与することができる。又は、より少ない 投与量で投与してもよい。 [0149] 次に、本発明の実施に用いる化合物の製造方法の一例を説明する。し力もながら、 本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
[0150] 本製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保 護を行う；官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変 換する；各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よい製造を実施 すればよい。
[0151] また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよぐ単離精 製は、必要に応じて、結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分 取 HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。
[0152] 製法 1
[0153] [化 18]
Figure imgf000049_0001
[0154] (式中、 Hal1はハロゲン原子であり、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子であり、 Hal2 はハロゲン原子であり、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、 1及び 2は、 それぞれ同一又は異なって、メチル基、ェチル基等の C アルキル基であり、 R7Aは
1 -4
C アルキル基（例えば、メチル基、ェチル基等）、ベンジル基等のカルボキシル基
1 -4
の保護基であり、 RP1は、ァセチル基、メトキシカルボニル基、メトキシメチル基、メトキ シエトキシメチル基、トリメチルシリル基、 tert—ブチルジメチルシリル基、 tert—ブチ ルジフエニルシリル基等の水酸基の保護基であり、その他の記号は前述の通りである [0155] 第 1工程
常法のハロゲン化によって、化合物 [2]から化合物 [3]を得ること力 Sできる。 例えば、化合物 [2]を、冷却乃至加熱下、トリフルォロメタンスルホン酸、酢酸、濃 硫酸、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、臭素、 N ブロモスクシンイミド、 N ョード スクシンイミド等のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物 [3]を得ることができる
[0156] 第 2工程
化合物 [3]を、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、クロ口ホル ム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;酢酸ェチル 等のエステル系溶媒等の溶媒中、冷却乃至加熱下、塩化ォキサリル、塩化チォニル 等のハロゲン化剤を加えて反応させる等の常法により、酸ハライドを得る。
ここで、例えば、ハロゲン化剤として塩化チォニルを用いる場合、触媒量のジメチル ホルムアミドを加えてもょレ、。
次いで、溶媒中、室温乃至加熱下、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 炭酸カリウム、ピリジン等の塩基の存在下、化合物 [4]を加えて反応させ、次いで、室 温乃至加熱下、化合物 [5]と反応させることにより、化合物 [6]を得ることができる。化 合物 [6]は E体、 Z体、若しくはそれらの混合物の何れでもよい。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロ ロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素 系溶媒； 1 , ジォキサン、ジェチルエーテル、 1； 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロ フラン等のエーテル系溶媒；ァセトニトリル等の極性溶媒；酢酸ェチル等のエステル 系溶媒、それらの混合溶媒等が挙げられる。
また、化合物 [4]に替えて、マロン酸ェチル、及び、ジメチルホルムアミドジメチルァ セタールを用いて 2段階で反応させた後、化合物 [5]と反応させることにより化合物 [ 6]を得ることあでさる。
[0157] 第 3工程
化合物 [6]を、溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水酸化リチウム、カリウム tert ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等 の塩基の存在下、環化させることにより、化合物 [7]を得ることができる。 また、好ましい製法のひとつとして、化合物 [6]を、溶媒中、 1 , 8—ジァザビシクロ [
5. 4. 0]— 7 ゥンデセンの存在下、室温乃至加温下で環化させることにより、化合 物 [7]を得ることあでさる。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロ ロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素 系溶媒； 1 , ジォキサン、ジェチルエーテル、 1； 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロ フラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリ ル等の極性溶媒、それらの混合溶媒等が挙げられる。
[0158] 第 4工程
常法によって化合物 [7]をアルコキシ化反応に付して R2を導入することにより、化合 物 [8]を得ることができる。
例えば、 R2がー OR11 ' (式中、 R11 'はじ アルキル基である。）である場合、化合
1 -4
物 [7]を、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒 中、加熱下で金属アルコキシドと反応させることにより、化合物 [8]を得ることができる 所望のアルコキシ基に対応する溶媒と金属アルコキシドを選択すればよぐ R2がメト キシ基の場合、メタノール溶媒中でナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドを、 が エトキシ基の場合、エタノール溶媒中でナトリウムエトキシド又はカリウムエトキシドを 反応させればよい。
化合物 [2]及び化合物 [3]のフッ素原子に、予め R2を導入することにより、本工程 を経ずに化合物 [8]を得ることもできる。
[0159] 第 5工程
常法によって化合物 [8]の水酸基に保護基を導入することにより、化合物 [9]を得 ること力 Sでさる。
或いは、常法によって化合物 [6]の水酸基に保護基を導入し、次いで第 3工程と同 様にして環化し、第 4工程と同様にしてアルコキシ化することにより、化合物 [9]を得 ることあでさる。 例えば、 RP1が tert ブチルジメチルシリル基の場合、化合物 [8]をジメチルホルム アミド又はトルエン溶媒中、イミダゾール存在下、 tert ブチルジメチルシリルクロリド と室温で反応させればよ!/、。
また、 RP1がメトキシカルボニル基の場合、化合物 [8]をクロ口ホルム溶媒中、冷却 下乃至室温で、ピリジン存在下、クロ口炭酸メチルと反応させればよい。
本製法において、化合物 [2]に替えて、化合物 [2]のフッ素原子が、水素原子又は メトキシ基に置き換えられた化合物を用いて、反応を行うことにより、 R2が水素原子又 はメトキシ基である化合物 [3]、化合物 [6]、化合物 [7]、化合物 [8]及び化合物 [9] を得ること力 Sでさる。
[0160] 製法 2
[0161] [化 19]
Figure imgf000052_0001
[0162] (式中、 Halは塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子であり、 B (OR") (OR")は
-B (OH) B (OCH ) B (OCH (CH ) ) 4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1 , 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル基、 5, 5 ジメチルー 1 , 3, 2 ジォキサボリナン 2—ィル基等であり、その他の記号は前述の通りである。 )
[0163] 第 1工程
化合物 [9]を、アルゴン又は窒素雰囲気下、加熱下、塩基及び触媒の存在下、ピ ナコールボラン、ホウ酸エステル、又は、ジボロンエステルと反応させることにより、化 合物 [10]を得ることができる。
ジボロンエステルとしては、ビス（ネオペンチルダリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラト） ジボロン等が挙げられる。
触媒としては、 Pd (PPh ) 、PdCl (dppb)、PdCl (dppf)、 PdCl (dppf) CH CI
3 4 2 2 2 2 2
、 PdCl (PPh ) 、 Pd (OAc) 、 PdCl、パラジウムブラック、パラジウム一炭素等のパ
2 3 2 2 2
ラジウム触媒等が挙げられる。
塩基としては、通常、エチレンジァミン、炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、リン酸カリ ゥム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert— ブトキシド、トリェチルァミン、酢酸カリウム等が挙げられる。
配位子として、トリフエニルホスフィン、トリ（2—トリル）ホスフィン、 2— (ジシクロへキ シルホスフイノ）ビフエ二ル等を加えてもよ!/、。
また、 n ブチルリチウムの存在下、化合物 [9]とホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリメ チル等のホウ酸エステルを反応させてもょレ、。
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、 1 , 4—ジォキサン、テトラヒドロフラン、トルェ ン、 1 , 2—ジメトキシェタン、水等が挙げられる。
[0164] 第 2工程
化合物 [10]と化合物 [11]を、鈴木反応に供することにより、化合物 [12]を得ること ができる。
例えば、化合物 [10]と化合物 [11]を、ジメチノレホノレムアミド、ァセトニトリル、アルコ ール系溶媒 (例えば、メタノール、エタノール等）、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロ フラン、トルエン、水、若しくはこれらの混合溶媒等の溶媒中、テトラキス（トリフエニル ホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（11)、酢酸パラ ジゥム トリフエニルホスフィン等のパラジウム触媒や、塩化ニッケル、塩化 1 , 3—ビ ス（ジフエニルホスフイノ)プロパンニッケル (II)等のニッケル触媒、及び、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリェチルァ ミン、リン酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、室温乃至加熱下で反 応させることにより、化合物 [12]を得ることができる。
塩化リチウム等を加えることで、反応性を上げてもょレ、。
[0165] 第 3工程
常法により化合物 [12]の水酸基の保護基を脱保護することにより、化合物 [I 1] を得ること力 Sでさる。
例えば、 RP1がァセチル基又はメトキシカルボニル基の場合、濃塩酸を加え加熱す る；濃アンモニア中で加熱する等の処理を施すことにより脱保護することができる。 例えば、 RP1が tert ブチルジメチルシリル基の場合、室温下、テトラヒドロフラン中 、テトラプチルアンモニゥムフルオリドで処理をする；テトラヒドロフラン中、水酸化ナトリ ゥムの存在下、処理する；室温乃至加温下、酢酸一水ーテトラヒドロフランで処理をす る等の方法を用いて脱保護することができる。
RP1がァセチル基又はメトキシカルボニル基の場合、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム等の塩基を用い、加熱下、反応させることにより、化合物 [I 2]を得ることもできる
[0166] 第 4工程
化合物 [I 1]を、溶媒中、室温乃至加熱下、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水 酸化リチウム等の塩基性条件下、或いは、塩酸、硫酸等の酸性条件下で加水分解 することにより、化合物 [1 2]を得ることができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のアル コール系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒； 1 , 4 ジォキサン、ジェチルエーテノレ、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエー テル系溶媒；水若しくはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
[0167] 第 5工程
溶媒中、加熱下、亜鉛末と 1 , 2—ジブロモェタンを反応させた後、トリメチルシリル クロリドを加えて反応させ、次いで、反応液に化合物 [11]の溶液を加えて反応させる ことにより、化合物 [46]を得ることができる。
溶媒としては、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のェ 一テル系溶媒;ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙 げられる。
第 6工程
化合物 [46]を溶媒中、触媒の存在下、必要に応じてトリフエニルホスフィン、トリ（2 フリル)ホスフィン等の配位子の存在下、冷却乃至加熱下で化合物 [9]と反応させ ることにより、化合物 [12]を得ることができる。
触媒としては、ビス（ジベンジリデンアセトン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンァセト ン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフエニノレホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ベン ゾニトリル）パラジウム、ジクロロエチレンジァミンパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキ ス（トリフエニルホスフィン)パラジウム等のパラジウム触媒；ニッケル触媒等が挙げられ 溶媒としては、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のェ 一テル系溶媒;ベンゼン、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙 げられる。
[0168] 製法 3
化合物 [11]の製造例
[0169] [化 20]
Figure imgf000056_0001
[ 19] [20 ]
[0170] (式中、 Hal3はハロゲン原子であり、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子であり、 RP2 は、ァセチル基、メトキシカルボニル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、 トリメチルシリル基、 tert—ブチルジメチルシリル基、 tert—ブチルジフエニルシリル基 等の水酸基の保護基であり、環 A'は、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン 、チオモルホリン、イソチアゾリジン、ォキサゾリジン、ビラゾリジン等の環の構成成分と して NHを含む環 Aであり、その他の記号は前述の通りである。ただし、 *の位置に は置換基 R5は置換しない。 )
[0171] 第 1工程
製法 1の第 1工程と同様にして、常法により化合物 [13]をハロゲン化することにより 、化合物 [14]を得ることができる。
[0172] 第 2工程
化合物 [14]を、常法により還元することにより、化合物 [15]を得ることができる。 例えば、化合物 [14]を、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウム 、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン—テトラヒドロフラン錯体等の還元剤の存在下、冷却 乃至加熱下で反応させることにより化合物 [15]を得ること力 Sできる。
混合酸無水物を経由する方法、酸ハライドを経由する方法により、還元を行っても よい。
[0173] 第 3工程
製法 1の第 5工程と同様にして、常法により化合物 [15]の水酸基に保護基を導入 することにより、化合物 [16]を得ることができる。
[0174] 第 4工程
化合物 [16]を化合物 [17]と反応させることにより、化合物 [18]を得ることができる
〇
例えば、化合物 [16]を、アルゴン又は窒素雰囲気下、溶媒中、触媒及び塩基の存 在下、冷却乃至加熱下で化合物 [17]と反応させることにより、化合物 [18]を得ること ができる。
触媒としては、 Pd (dba) ' CHC1、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、
2 3 3
ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)、酢酸パラジウム等のパラジウム触 媒;銅、塩化銅 (1)、臭化銅 (1)、ヨウ化銅 (I)等の銅触媒等が挙げられる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム 、リン酸カリウム、トリェチルァミン、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸水素ナトリウ ム、炭酸セシウム等が挙げられる。
ノ ラジウム触媒を用いる場合、配位子として、トリフエュルホスフィン、 2, 2，一ビス（ ジフエニルホスフイノ） 1 , 1，ービナフタレン等を加えてもよぐ溶媒としては、ジメチ ルホノレムアミド、ァセトニトリル、アルコール系溶媒（例えば、メタノーノレ、エタノール、 イソプロパノール、 tert ブタノール等）、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジメトキシェタン 、テトラヒドロフラン、トルエン、水、若しくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また、銅触媒を用いる場合、配位子として、エチレングリコール；（CH ) N— (CH )
3 2 2 2
-OH ; (CH ) N—（CH ) -NH 、 (CH ) N—（CH ) N (CH ) 、 CH NH—（C
3 2 2 2 2 3 2 2 2 3 2 3
H )— NHCH等のジァミンを用いてもよぐ溶媒としては、ジメチノレホノレムアミド、ァ
2 2 3
セトニトリル、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 t ert ブタノール等）、トルエン、キシレン等が挙げられる。
[0175] 第 5工程
製法 2の第 3工程と同様にして、常法により化合物 [18]の水酸基の保護基を脱保 護することにより、化合物 [19]を得ることができる。
[0176] 第 6工程
常法により化合物 [19]の水酸基をハロゲン化することにより、化合物 [20]を得るこ と力 Sできる。
例えば、化合物 [19]を、溶媒中、冷却下乃至室温で、塩化チォニル、三塩化リン、 三臭化リン、四臭化炭素 トリフエニルホスフィン、 N ブロモスクシンイミド等のハロ ゲン化剤と反応させることにより、化合物 [20]を得ること力 Sできる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等の ノ、ロゲン化炭化水素系溶媒； 1 , 4—ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキ シェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
[0177] 製法 4
化合物 [11 ]の製造例
[0178] [化 21]
Figure imgf000058_0001
[0179] (式中、各記号は前述の通りである。 )
[0180] 第 1工程
製法 2の第 2工程と同様にして、化合物 [16]と化合物 [21]を、鈴木反応に供する ことにより、化合物 [22]を得ることができる。
[0181] 第 2工程
製法 2の第 3工程と同様にして、常法により化合物 [22]の水酸基の保護基を脱保 護することにより、化合物 [23]を得ることができる。 [0182] 第 3工程
製法 3の第 6工程と同様にして、常法により化合物 [23]の水酸基をハロゲン化する ことにより、化合物 [24]を得ることができる。
[0183] 製法 5
R2がェチル基である化合物 [9]の製造例
[0184] [化 22]
Figure imgf000059_0001
[0185] (式中、 R は C アルキル基（例えば、メチル基、ェチル基等）等のカルボキシル基
1 -4
の保護基であり、 RP3はトリメチルシリル基、 tert—ブチルジメチルシリル基、 tert—ブ チルジフエニルシリル基等の保護基であり、その他の記号は前述の通りである。 ) [0186] 第 1工程
化合物 [25]のカルボキシル基に、常法で保護基を導入することにより、化合物 [26 ]を得ること力 Sでさる。
例えば、化合物 [25]を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶 媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基の存 在下、ヨウ化メチル等のアルキル化剤と反応させることにより、化合物 [26]を得ること ができる。
[0187] 第 2工程
化合物 [26]を、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、 1 , 4 ジォキサン、 1 , 2 ジ メトキシェタン、テトラヒドロフラン、トルエン、水等の溶媒中、テトラキス（トリフエニルホ スフイン）パラジウム、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（11)、酢酸パラジ ゥム—トリフエニルホスフィン等のノ ラジウム触媒、ヨウ化銅 (I)等の銅触媒若しくはそ れらの混合物、及び、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸力 リウム、トリェチルァミン等の塩基の存在下、室温乃至加熱下で、化合物 [27]と反応 させることにより、化合物 [28]を得ることができる。
[0188] 第 3工程
常法により化合物 [28]の保護基 RP3を脱保護することにより、化合物 [29]を得るこ と力 Sできる。
例えば、 RP3がトリメチルシリル基、 tert ブチルジメチルシリル基、 tert ブチルジ フエニルシリル基の場合、化合物 [28]を、冷却乃至室温下、テトラヒドロフラン中、テ トラブチルアンモニゥムフルオリドで処理をする；テトラヒドロフラン中、水酸化ナトリウ ムの存在下、処理する；室温乃至加温下、酢酸一水ーテトラヒドロフランで処理をする 等の方法を用いて脱保護することができる。
[0189] 第 4工程
化合物 [29]を、水素雰囲気下、接触還元を行うなどの常法にて還元することにより 、化合物 [30]を得ることができる。
例えば、化合物 [29]を、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸ェチル、若しくはこれら の混合溶媒等の溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム 炭素等の触媒の存在下、室 温で反応させることにより、化合物 [30]を得ることができる。
[0190] 第 5工程
製法 1の第 1工程と同様にして、常法により化合物 [30]をハロゲン化することにより 、化合物 [31]を得ることができる。
[0191] 第 6工程 製法 2の第 4工程と同様にして、常法により化合物 [31]のカルボキシル基の保護基 を脱保護することにより、化合物 [32]を得ることができる。
[0192] 第 7工程
製法 1の第 2工程と同様にして、化合物 [32]を化合物 [4]と反応させ、次いで化合 物 [5]と反応させることにより、化合物 [33]を得ることができる。
[0193] 第 8工程
製法 1の第 3工程と同様にして、化合物 [33]を環化させることにより、化合物 [34] を得ること力 Sでさる。
[0194] 第 9工程
製法 1の第 5工程と同様にして、化合物 [34]の水酸基に保護基を導入することによ り、化合物 [35]を得ることができる。
[0195] 製法 6
[0196] [化 23]
Figure imgf000061_0001
[38 ] [39 ] [40 ]
[0197] (式中、 RP4はベンゾィル基、 tert—ブチル基、 tert—ブチルカルボニル基、 tert—ブ トキシカルボニル基等のアミノ基の保護基であり、その他の記号は前述の通りである。 ただし、 *の位置には置換基 R5は置換しない。 )
[0198] 第 1工程
常法により、化合物 [13]をニトロ化することにより、化合物 [36]を得ることができる。 例えば、化合物 [13]を、冷却下乃至室温で、硝酸、発煙硝酸、濃硝酸と濃硫酸の 混酸等のニトロ化剤でニトロ化することにより化合物 [36]を得ることができる。 [0199] 第 2工程
製法 3の第 2工程と同様にして、化合物 [36]を、常法で還元することにより、化合物
[37]を得ること力 Sできる。
[0200] 第 3工程
化合物 [37]を、中性又はアルカリ性条件下で亜鉛又は鉄；鉄と酸；スズ又は塩化ス ズ (II)と濃塩酸;硫化アルカリ；アルカリ性条件下でハイドロサルファイト等により還元 する、水素雰囲気下、接触還元を行う等の常法にて還元することにより、化合物 [38] を得ること力 Sでさる。
例えば、化合物 [37]を、エタノール、テトラヒドロフラン、水、若しくはこれらの混合 溶媒等の溶媒中、還元鉄及び塩化アンモユウムを加え、室温乃至加熱下で反応さ せることにより、化合物 [38]を得ることができる。又は、化合物 [37]に、冷却下、酢酸 及び亜鉛末を加え、室温で反応させることにより、化合物 [38]を得ることができる。或 いは、化合物 [37]を、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸ェチル、若しくはこれらの 混合溶媒等の溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム 炭素等の触媒の存在下、室温 で反応させることにより、化合物 [38]を得ることができる。
[0201] 第 4工程
化合物 [38]のァミノ基に、常法で保護基を導入することにより、化合物 [39]を得る こと力 Sでさる。
例えば、 RP4が tert ブトキシカルボニル基の場合、化合物 [38]をテトラヒドロフラ ン等の溶媒中、室温乃至加熱下、ジ tert ブチルジカーボネートと反応させることに より、化合物 [39]を得ることができる。
[0202] 第 5工程
製法 3の第 6工程と同様にして、常法により化合物 [39]の水酸基をハロゲン化する ことにより、化合物 [40]を得ることができる。
[0203] 製法 7
[0204] [化 24]
Figure imgf000063_0001
[ I -4 ]
[0205] (式中、 Qは— CO—、— COO 、又は、—SO—であり、 pは 2乃至 4の整数であり、
2
その他の記号は前述の通りである。 )
[0206] 第 1工程
製法 2の第 2工程と同様にして、化合物 [10]と化合物 [40]を、鈴木反応に供する ことにより、化合物 [41]を得ることができる。
[0207] 第 2工程
常法により化合物 [41]のァミノ基の保護基を脱保護することにより化合物 [42]を得 ること力 Sでさる。
例えば、 RP4が tert ブトキシカルボニル基の場合、室温下、酢酸ェチル中、塩酸 の酢酸ェチル溶液で処理をする；室温下、テトラヒドロフラン中、塩酸で処理をする； 或いは室温下、 1 , 4 ジォキサン中、塩酸の 1 , 4 ジォキサン溶液で処理をする；ク ロロホルム溶液中、トリフルォロ酢酸で処理する等の方法を用い脱保護すればよい。 [0208] 第 3工程
化合物 [42]を、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ ン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、トルエン等の溶媒中、トリエチルァミン、炭酸カリウム、 ピリジン、 4 （ジメチルァミノ)ピリジン等の塩基の存在下、冷却乃至加熱下で化合物
[43]と反応させることにより化合物 [44]を得ること力 Sできる。
[0209] 第 4工程
化合物 [44]を、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン等 の溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミン、カリウム tert ブトキシド、 水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基の存在下、冷却乃至加熱下で環化させる ことにより、化合物 [45]を得ることができる。
[0210] 第 5工程
製法 2の第 3工程と同様にして、常法により化合物 [45]の水酸基の保護基を脱保 護することにより、化合物 [I 3]を得ることができる。
[0211] 第 6工程
製法 2の第 4工程と同様にして、常法により化合物 [I 3]のカルボキシル基の保護 基を脱保護することにより、化合物 [I 4]を得ることができる。
実施例
[0212] 次に、本発明に係る一般式 [I]で表される 4—ォキソキノリン化合物又は製薬上許 容されるその塩、或いはその溶媒和物及びその製造方法を実施例によって具体的 に説明する。し力もながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
[0213] 実施例 1
第 1工程
[0214] [化 25]
Figure imgf000064_0001
[0215] 3-クロ口- 2-フルォロ安息香酸 (25.00 g， 143.21 mmol)を濃硫酸 (100 ml)に溶解し、 5 °C以下で N-ョードスクシンイミド (32.20 g， 143.21 mmol)を分割添加した。添加終了後 、同温で 3時間攪拌した後、室温で 13時間攪拌した。反応液を、亜硫酸ナトリウム (14. 90 g， 143.19 mmol)を加えた氷水 (約 500 ml)に注ぎ込み、攪拌後、析出した固体をろ 取し、水で洗浄した。得られた固体を 65°Cで 8時間減圧乾燥することにより、淡褐色 固体の目的物 (41.02 g，収率 95%)を得た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 8.06 (1H， dd， J = 6.1, 2.2 Hz), 8.22 (1H， d d， J = 6.4, 2.2 Hz)
MS (ESI): M- 299
[0216] 第 2工程
[0217] [化 26]
Figure imgf000065_0001
[0218] 第 1工程で得た化合物 (2.00 g， 6.66 mmol)をテトラヒドロフラン (10 ml)に溶解し、窒 素気流下、 1.0Mボラン'テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液 (20.00 ml, 20.00 mmol)を 0°Cで滴下し、滴下終了後、室温に昇温し、 2時間攪拌し、その後、更に 2時 間加熱還流した。氷冷下、反応液に 2N塩酸 (11 ml)を滴下し、攪拌後、酢酸ェチル で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水の 順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカ ゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =6： 1から 5： 1)で精製することにより、白 色固体の目的物 (1.70 g，収率 89%)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.83—1.84 (1H， m)， 4.74-4.76 (2H， m)， 7.65-7·
70 (2H， m)
[0219] 第 3工程
[0220] [化 27]
Figure imgf000065_0002
[0221] 第 2工程で得た化合物 (1.70 g， 5.93 mmol)をジメチルホルムアミド (17 ml)に溶解し、 イミダゾール (606 mg， 8.90 mmol)および tert-ブチルジメチルシリルクロリド (1.07 g， 7.1 0 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃 縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサンのみ)で精製することによ り、無色油状の目的物 (2.31 g，収率 97%)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.12 (6H， s)， 0.95 (9H， s)， 4.74 (2H， s)， 7.60-
7.62 (1H， m)， 7.68—7.69 (1H， m)
[0222] 第 4工程
[0223] [化 28]
Figure imgf000066_0001
[0224] 1,4-ジォキサン (40 ml)に酢酸パラジウム (Π)(448 mg， 2.00 mmol), (±)_2，2'-ビス (ジ フエニルホスフイノ) -1，1'-ビナフタレン (2.49 g， 4.00 mmol)および炭酸セシウム (9.76 g ， 29.96 mmol)を加え、アルゴン気流下、上述の混合液に第 3工程で得た化合物 (8.00 g， 19.96 mmol)およびモルホリン (2.62 ml, 29.95 mmol)の tert -ブタノール (40 ml)溶液 を滴下し (1,4-ジォキサン (40 ml)で洗い込み)、 24時間加熱還流した。放冷後、反応 液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸 マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトダラ フィー (へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1)で精製することにより、 目的物 (4.29 g，収率 60%) を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.12 (6H， s)， 0.95 (9H， s)， 3.08-3.10 (4H， m)，
3.84-3.86 (4H， m)， 4.76 (2H， s)， 6.79 (1H， dd， J = 5.9, 3.1 Hz), 6.95 (1H， dd， J = 5. 4， 3.1 Hz)
[0225] 第 5工程
[0226] [化 29]
Figure imgf000067_0001
[0227] 第 4工程で得た化合物 (537 mg， 1.49 mmol)をテトラヒドロフラン (1 ml)に溶解し、 1.0 Mテトラプチルアンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液 (2.99 ml, 2.99 mmol)を 加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、分層し、有機層 を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた 残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製することにより 、ベージュ色固体の目的物 (308 mg，収率 84%)を得た。
:H NMR (CDCl 300 MHz) ( δ ) ppm: 1.90 (1H， t, J = 6.0 Hz), 3.08—3.12 (4H， m)， 3.
83-3.86 (4H， m)， 4.74 (2H， d， J = 6.0 Hz), 6.83 (1H， dd， J = 6.0, 3.0 Hz), 6.88 (1H， dd， J = 5.3, 3.0 Hz)
MS (ESI): M+ 246
[0228] 第 6工程
[0229] [化 30]
Figure imgf000067_0002
[0230] 第 5工程で得た化合物 (1.00 g， 4.07 mmol)をクロロホノレム (10 ml)に溶解し、 3 mmol/ gトリフエニルホスフィン樹脂 (2.04 g, 6.11 mmol)を加えた。さらに氷冷下、 N-ブロモス クシンイミド (2.03 g， 6.11 mmol)を加え、室温で 40分間攪拌した。反応液をろ過し、ろ 液を減圧濃縮後、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 4 : 1)で精製することにより、白色固体の目的物 (1.10 g，収率 88%)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 3.09-3.11 (4H， m)， 3.83-3.86 (4H， m)， 4.46 (2
H， d， J = 1.2 Hz), 6.79 (1H， dd， J = 5.4, 3.1 Hz), 6.86 (1H， dd， J = 6.0, 3.0 Hz)
[0231] 第 7工程
[0232] [化 31]
Figure imgf000068_0001
[0233] Boc- D- Ser(Bzl)- ol(Boc- O-ベンジル- D-セリノーノレ)（10.00 g， 35.54 mmol)をトノレエ ン (50 ml)に溶解し、テトラ- n-ブチルアンモニゥム硫酸水素塩 (1.28 g， 3.56 mmol), 8 N水酸化ナトリウム水溶液 (50 ml)およびブロモェタン (7.96 ml, 106.65 mmol)を加え、 室温で 20時間攪拌した。ブロモェタン (2.65 ml, 35.54 mmol)を追加し、さらに室温で 3 .5時間攪拌した。反応液をトルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸 マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトダラ フィー (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1)で精製することにより、 目的物 (10.49 g，収率 95%) を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.17 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H， s)， 3.49-3.
57 (6H， m)， 3.90-3.92 (1H， m)， 4.53 (2H， s)， 4.92-4.94 (1H， m)， 7.27-7.37 (5H， m) [0234] 第 8工程
[0235] [化 32]
Figure imgf000068_0002
[0236] 第 7工程で得られた化合物 (10.49 g， 33.90 mmol)をメタノール (100 ml)に溶解し、 4.5 %パラジウム -炭素 (1.10 g)を加え、常圧で水素を添加し、室温で 1.5時間攪拌した。反 応液をセライトでろ過後、ろ液を減圧濃縮することにより、粗生成物 (8.06 g)を得た。 :H NMR (CDCl 300 MHz) ( δ ) ppm: 1.20 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H， s)， 2.76-2·
78 (1H， m)， 3.47-3.84 (7H， m)， 5.17-5.22 (1H， m)
[0237] 第 9工程
[0238] [化 33]
Figure imgf000068_0003
第 8工程で得られた粗生成物 (8.06 g)を 1,4-ジォキサン (20 ml)に溶解し、 4N塩酸- 1 ，4-ジォキサン (34 ml, 136 mmol)を加え、室温で 3.5時間攪拌した。反応液を減圧濃 縮することにより、粗生成物 (5.86 g)を得た。 H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.21 (3H， t, J = 7.0 Hz), 3.53-3.61 (2H， m)， 3.
69-3.71 (3H， m)， 3.89-3.94 (2H， m)， 8.04 (3H， br s)
MS (ESI): M+ 120(Free体）
[0240] 第 10工程
[0241] [化 34]
C02H . C02Me
Br "^"F Br
[0242] 4-ブロモ -2-フルォロ安息香酸 (25.24 g， 115.24 mmol)をジメチルホルムアミド (300 ml)に溶解し、炭酸カリウム (23.89 g， 172.86 mmol)を加え、さらに氷冷下でョードメタン (9.33 ml, 149.81 mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液を、酢酸 (15 ml)を含 む水に加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水で 4回、飽和食塩水の順で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮することにより、淡黄色固体の粗 生成物 (24.90 g)を得た。
:H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 3.93 (3H， s)， 7.33-7.38 (2H， m)， 7.82 (1H， dd，
J = 7.7, 8.6 Hz)
[0243] 第 11工程
[0244] [化 35]
Figure imgf000069_0001
[0245] 第 10工程で得た粗生成物 (2.50 g)を 1,4-ジォキサン (20 ml)に溶解し、
ン (20 ml)、トリメチルシリルアセチレン (1.97 ml, 13.95 mmol),ジクロロビス (トリフエ二ノレ ホスフィン)パラジウム (Π)(377 mg， 0.537 mmol)およびヨウ化銅 (I)(61 mg， 0.322 mmol) の順で加え、 60°Cで 1時間加熱攪拌した。放冷後、反応液をセライトでろ過し、ジェチ ルエーテルで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残さに酢酸ェチルおよび水を 加え、分層し、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマ トグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 15： 1)で精製することにより、黄色油状の目的物 ( 3.04 g，収率 定量的 2工程)を得た。 H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.26 (9H， s)， 3.93 (3H， s)， 7.20-7.28 (2H， m)
7.87 (1H， dd， J = 7.7, 7.7 Hz)
[0246] 第 12工程
[0247] [化 36]
； Si
Figure imgf000070_0001
[0248] 第 11工程で得た化合物 (2.46 g， 9.81 mmol)をテトラヒドロフラン (25 ml)に溶解し、 0 °Cで水 (353 μ \, 9.61 mmol)および 1.0Mテトラプチルアンモニゥムフルオリドテトラヒ ドロフラン溶液 (490 1， 0.490 mmol)を加え、同温で 30分間攪拌した。反応液に水お よび酢酸ェチルを加え、分層し、有機層を水で 2回、飽和食塩水の順で洗浄後、 酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残
フィー (へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)で精製することにより、淡褐色固体の目的物 (1. 52 g，収率 91%)を得た。
:H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 3.26 (1H， s)， 3.94 (3H， s)， 7.24—7.33 (2H， m)，
7.90 (1H， dd， J = 7.8, 7.8 Hz)
[0249] 第 13工程
[0250] [化 37]
Figure imgf000070_0002
[0251] 第 12工程で得た化合物 (2.23 g， 12.53 mmol)を酢酸ェチル (20 ml)に溶解し、 5% ノ ラジウム-炭素 (含水) (200 mg)を加え、常圧で水素を添加し、室温で 22時間攪拌した 。反応液をセライトでろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグ ラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 20： 1から 15： 1)で精製することにより、無色油状の目 的物 (1.94 g，収率 85%)を得た。
:H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.25 (3H， t， J = 7.6 Hz), 2.69 (2H， q, J = 7.6
Hz), 3.92 (3H， s)， 6.95—7.04 (2H， m)， 7.85 (1H， dd， J = 7.8, 7.8 Hz)
[0252] 第 14工程 [0253] [化 38]
Figure imgf000071_0001
[0254] 第 13工程で得た化合物 (1.94 g， 10.65 mmol)を濃硫酸 (15 ml)に溶解し、氷冷下、 N -ョードスクシンイミド (2.40 g， 10.67 mmol)を分割添加した。氷冷下で 20分間攪拌した 後、室温で 2時間攪拌した。 N-ョードスクシンイミド (120 mg， 0.532 mmol)を追加し、室 温で 30分間攪拌した。反応液を、亜硫酸ナトリウム (2.0 g， 15.87 mmol)を加えた氷水 に注ぎ込み、攪拌後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 3回、飽和食塩水の順で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルク 口マトグラフィー (へキサン力、らへキサン：酢酸ェチル = 15： 1)で精製することにより、透 明固体の目的物 (3.20 g，収率 98%)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.23 (3H， t， J = 7.5 Hz), 2.73 (2H， q, J = 7.5
3
Hz), 3.92 (3H， s)， 7.02 (1H， d， J = 11.8 Hz), 8.35 (1H， d， J = 7.2 Hz)
[0255] 第 15工程
[0256] [化 39]
Figure imgf000071_0002
[0257] 第 14工程で得た化合物 (3.20 g， 10.39 mmol)をテトラヒドロフラン (10 ml)およびメタノ ール (10 ml)に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水溶液 (5.20 ml, 20.77 mmol)を加え、室 温で 14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残さに 6N塩酸および酢酸ェチルをカロ え、分層した。水層を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後 、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮することにより、白色固体の粗生 成物 (3.03 g)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.25 (3H， t， J = 7.5 Hz), 2.76 (2H， q, J = 7.5
3
Hz), 7.06 (1H， d， J = 11.8 Hz), 8.44 (1H， d， J = 7.2 Hz)
[0258] 第 16工程
[0259] [化 40]
Figure imgf000072_0001
[0260] 第 15工程で得た粗生成物 (2.84 g)をトルエン (30 ml)に溶解し、塩化チォニル (1.06 ml, 14.49 mmol)およびジメチルホルムアミド (触媒量)を加え、 100°Cで 2時間加熱攪拌 した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、トルエンで 2回共沸した。得られた残さをトルェ ン (15 ml)に溶解した溶液を、 3- (ジメチルァミノ)アクリル酸ェチル (1.45 g， 10.14 mmol) およびジイソプロピルェチルァミン (2.19 ml, 12.56 mmol)のトノレェン (15 ml)溶液に滴 下し、 90°Cで 14時間加熱攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、分層し、水層を酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウム で乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキ サン:酢酸ェチル = 1 : 1から 1 : 2)で精製することにより、黄褐色油状の目的物 (2.85 g， 収率 70% 2工程)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.96 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H， t， J = 7.5 H z)， 2.71 (2H， q, J = 7.5 Hz), 2.88 (3H， br s)， 3.29 (3H， br s)， 4.00 (2H， q, J = 7.1 H z)， 6.90 (1H， d， J = 11.4 Hz), 7.76 (1H， s)， 8.02 (1H， br s)
[0261] 第 17工程
[0262] [化 41]
Figure imgf000072_0002
[0263] トリェチルァミン (349 H 1， 2.51 mmol)および第 9工程で得た粗生成物 (312 mg)をクロ 口ホルムに溶解し、第 16工程で得た化合物 (700 mg, 1.67 mmol)を加え、室温で 1.5時 間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さを酢酸ェチルに溶解し、水で 2回、 飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮することに より、淡黄色油状の粗生成物 (898 mg)を得た。
[0264] 第 18工程 [0265] [化 42]
Figure imgf000073_0001
[0266] 第 17工程で得た粗生成物 (898 mg)をジメチルホルムアミド (8 ml)に溶解し、炭酸カリ ゥム (692 mg, 5.01 mmol)を加え、 80°Cで 21時間加熱攪拌した。放冷後、反応液に水 および酢酸ェチルを加え、分層し、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 3回 、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮すること により、白色固体の粗生成物 (758 mg)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.17 (3H， t， J = 6.9 Hz), 1.31 (3H， t， J = 7.5 H z)， 1.40 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.84—3.01 (2H， m)， 3.50 - 3.62 (2H， m)， 3.97-4.08 (2H， m)， 4.11-4.18 (1H， m)， 4.26-4.41 (3H， m)， 4.81—4.88 (1H， m， 5.62 (1H， t， J = 6.9 Hz), 7.37 (1H， s)， 7.98 (1H， s)， 8.61 (1H， s)
[0267] 第 19工程
[0268] [化 43]
Figure imgf000073_0002
[0269] 第 18工程で得た粗生成物 (758 mg)をジメチルホルムアミド (8 ml)に溶解し、イミダゾ 一ノレ (171 mg, 2.51 mmol)および tert—ブチノレジメチノレシリノレクロリド (302 mg, 2.00 mmo 1)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、分層し、水 層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 3回、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナ トリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 3)で精製することにより、無色油状の目的物 (820 mg，収 率 84% 3工程)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.02 (3H， s)， -0.01 (3H， s)， 0.82 (9H， s)， 1.2
0 (3H， t， J = 7.0 Hz), 1.28 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.40 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.85 (2H， q, J = 7.5 Hz), 3.54 (2H， q, J = 7.0 Hz), 3.89 (2H， d， J = 5.3 Hz), 4.04 (2H， d， J = 4.9 Hz), 4.34-4.42 (2H， m)， 4.75-4.81 (1H， m)， 7.38 (1H， s)， 8.74 (1H， s)， 8.95 (1H， s)
[0270] 第 20工程
[0271] [化 44]
Figure imgf000074_0001
第 19工程で得た化合物 (100 mg， 0.170 mmol)を 1 ,4-ジォキサン (1 ml)に溶解し、酢 酸パラジウム (Π)(2 mg， 0.0085 mmol), 2_ (ジシクロへキシルホスフイノ)ビフエニル (12 m g， 0.034 mmol),トリェチルァミン (95 μ 1， 0.68 mmol)および 1Mピナコールボランテト ラヒドロフラン溶液 (511 ,ι \, 0.511 mmol)の順で加え、 80°Cで 1時間加熱攪拌した。放 冷後、反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液および酢酸ェチルを加え、分層し、水 層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 3回、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナ トリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)で精製することにより、無色油状の目的物 (70 mg，収率 70%)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.02 (6H， s)， 0.83 (9H， s)， 1.20 (3H， t, J = 7.
1 Hz), 1.24 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.35 (12H， s)， 1.40 (3H， t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H， d q, J = 1.6, 7.4 Hz), 3.54 (2H， q, J = 7.1 Hz), 3.90 (2H， d， J = 5.6 Hz), 4.00-4.08 (2 H， m)， 4.37 (2H， dq, J = 2.0, 7.2 Hz), 4.79-4.85 (1H， m)， 7.28 (1H， s)， 8.70 (1H， s)， 8.95 (1H， s)
[0273] 第 21工程
[0274] [化 45]
Figure imgf000075_0001
[0275] 第 20工程で得た化合物 (70 mg， 0.119 mmol)および第 6工程で得た化合物 (44 mg， 0.143 mmol)を 1,2-ジメトキシェタン (1.5 ml)に溶解し、テトラキス (トリフエニルホスフィン )パラジウム (0)(7 mg， 0.006 mmol)および 2M炭酸ナトリウム水溶液 (240 μ 1， 0.480 mm ol)を加え、 80°Cで 50分間加熱攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸ェチルを加 え、分層し、有機層を水で 3回、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し た。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さを分取薄層クロマトグラフィー (PTLCXへキサ ン：酢酸ェチル = 1 : 3)で精製することにより、無色油状の目的物 (粗精製物として 66 m g)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.03 (3H， s)， -0.02 (3H， s)， 0.82 (9H， s)， 1.2
1 (3H， t， J = 7.0 Hz), 1.23 (3H， t， J = 7.6 Hz), 1.40 (3H， t， J = 7.0 Hz), 2.73 (2H， q, J = 7.6 Hz), 2.96 (4H， t， J = 4.9 Hz), 3.56 (2H， q, J = 7.0 Hz), 3.76 (4H， t， J = 4.9 Hz), 3.91 (2H， d, J = 5.3 Hz), 4.05 (2H， d, J = 4.9 Hz), 4.09 (2H， s)， 4.35-4.42 (2H ， m)， 4.80-4.87 (1H， m)， 6.40-6.42 (1H， m)， 6.74-6.76 (1H， m)， 7.36 (1H， s)， 8.31 ( 1H， s)， 8.74 (1H， s)
[0276] 第 22工程
[0277] [化 46]
Figure imgf000076_0001
[0278] 第 21工程で得た化合物 (66 mg)をテトラヒドロフラン (1 ml)に溶解し、 1.0Mテトラプチ ルアンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液 (144 a 1， 0.144 mmol)を加え、室温で 40分間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、分層し、水層を酢酸ェチル で抽出し、有機層を水で 3回、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した 。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さを PTLC (クロ口ホルム:メタノール = 15 : 1)で精製 することにより、無色油状の目的物 (53 mg,収率 77% 2工程)を得た。
:H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.21 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.22 (3H， t, J = 7.5 H z)， 1.41 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.63—2.81 (2H， m)， 2.88 (4H， t， J = 4.7 Hz), 3.56-3.63 (2H， m)， 3.72 (4H， t, J = 4.7 Hz), 3.98-4.02 (1H， m)， 4.06-4.18 (4H， m)， 4.28-4.43 (3H， m)， 4.54-4.69 (1H， m)， 4.86-4.92 (1H， m)， 6.15-6.18 (1H， m)， 6.71-6.73 (1H， m)， 7.37 (1H， s)， 7.66 (1H， s)， 8.68 (1H， s)
[0279] 第 23工程
[0280] [化 47]
Figure imgf000076_0002
第 22工程で得た化合物 (53 mg, 0.092 mmol)をテトラヒドロフラン (1 ml)および水 (0.2 ml)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム · 1水和物 (8 mg, 0.2 mmol)を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応液にクェン酸水溶液を加え、酸性とした後、析出した固体をろ取 し、水で洗浄後、減圧乾燥することにより、白色固体の目的物 (46 mg,収率 91%)を得 た。 H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.03 (3H， t， J = 7.0 Hz), 1.26 (3H， t, J = 7.
6
5 Hz), 2.91 (2H， q, J = 7.5 Hz), 3.08 (4H， t， J = 4.9 Hz), 3.46 (2H， q, J = 7.0 Hz), 3
.71 (4H， t， J = 4.9 Hz), 3.85-4.01 (4H， m)， 4.20 (2H， s)， 5.27 (1H， t， J = 5.4 Hz), 5.
33-5.41 (1H， m)， 6.91—6.93 (1H， m)， 7.03—7.05 (1H， m)， 7.96 (1H， s)， 8.02 (1H， s)，
8.90 (1H， s)， 15.21 (1H， s)
MS (ESI): M+ 547
[0282] 実施例 2
第 1工程
[0283] [化 48]
Figure imgf000077_0001
[0284] 3-クロ口- 2-フルォロ安息香酸 (5.00 g， 28.64 mmol)を濃硫酸 (15 ml)に溶解し、氷冷 下、硝酸 (1.50 ml, 31.50 mmol)を滴下し、室温で 19時間攪拌した。反応液を氷水 (約 2 00 ml)に注ぎ込み、攪拌後、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を 酢酸ェチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮 することにより淡いオレンジ色固体の目的物 (4.81 g，収率 76%)を得た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 8.54 (1H， dd， J = 5.7, 2.9 Hz), 8.74 (1H， d
6
d， J = 5.8, 2.8 Hz), 14.25 (1H， br s)
[0285] 第 2工程
[0286] [化 49]
Figure imgf000077_0002
[0287] 第 1工程で得た化合物 (500 mg， 2.28 mmol)をテトラヒドロフラン (5 ml)に溶解し、アル ゴン気流下、トリェチルァミン (0.317 ml, 2.28 mmol)およびクロ口炭酸イソブチル (0.29 6 ml, 2.28 mmol)を氷冷下で滴下し、同温で 25分間攪拌した。反応液をろ過後、テト ラヒドロフラン (5 ml)で洗浄した。ろ液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム (129 mg， 3.42 mmol)および水 (1.5 ml)を加え、同温で 25分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液および飽和食塩水を加え、分層し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸 マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトダラ フィー (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)で精製することにより、淡褐色油状の目的物 (357 mg，収率 76%)を得た。
:H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 2.06 (1H， t， J = 6.4 Hz), 4.88 (2H， d， J = 6.0
Hz), 8.27 (1H， dd， J = 6.2, 2.9 Hz), 8.36 (1H， dd， J = 5.5, 2.9 Hz)
[0288]
[0289]
Figure imgf000078_0001
[0290] エタノール (10 ml)と水 (5 ml)の混合液に還元鉄 (486 mg， 8.70 mmol)および塩化アン モニゥム (465 mg， 8.70 mmol)を加え、第 2工程で得た化合物 (357 mg， 1.74 mmol)の テトラヒドロフラン (10 ml)溶液を 80°Cで滴下し、同温で 20分間加熱攪拌した。放冷後、 反応液をセライトでろ過し、酢酸ェチルで洗浄した。ろ液を水、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、 減圧濃縮し、黄色固体の粗生成物 (287 mg)を得た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 4.44 (2H， d, J = 5.8 Hz), 5.20 (2H， br s)， 5
.23 (1H， t， J = 5.8 Hz), 6.53 (1H， dd， J = 6.0, 2.8 Hz), 6.61 (1H， dd， J
[0291]
[0292]
Figure imgf000078_0002
[0293] 第 3工程で得た粗生成物 (287 mg)をテトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、ジ tert-ブチル ジカーボネート (418 mg, 1.91 mmol)を加え、 6時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮 し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製 することにより、白色固体の目的物 (320 mg，収率 67% 2工程)を得た。
:H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.53 (9H， s)， 1.89 (1H， t, J = 6.3 Hz), 4.75 (2
H， d， J = 6.3 Hz), 6.46 (1H， s)， 7.26-7.28 (4H， m)， 7.51 (1H， dd， J = 6.3, 2.6 Hz)
[0294] 第 5工程
[0295] [化 52]
Figure imgf000079_0001
[0296] 第 4工程で得た化合物 (608 mg, 2.21 mmol)をクロ口ホルム (12 ml)に溶解し、氷冷下 、 3 mmol/gトリフエニルホスフィン樹脂 (1.11 g， 3.32 mmol), N-ブロモスクシンイミド (4 71 mg, 2.65 mmol)の順で加え、室温で 1.5時間攪拌した。反応液にエタノール (26 μ \ )を加え、ろ過後、クロ口ホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残さを酢酸 ェチルに溶解し、水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過 後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)で精製することにより、淡黄色固体の目的物 (369 mg,収率 49%)を得た。
:H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.52 (9H， s)， 4.46 (2H， d, J = 1.2 Hz), 6.45 (1
H， br s)， 7.31 (1H， dd， J = 5.8, 3.0 Hz), 7.46 (1H， dd， J = 6.1, 2.4 Hz)
[0297]
[0298]
Figure imgf000079_0002
[0299] 2,4-ジフルォロ安息香酸 (600.00 g， 3.80 mol)を濃硫酸 (2400 ml)に溶解し、 5°C以下 で N-ョードスクシンイミド (854.40 g， 3.60 mol)を分割添加した。添加終了後、同温で 3 時間攪拌した。反応液を氷水 (約 10 L)に注ぎ込み、次に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液 ( 40 ml)を加え、 30分間攪拌した。析出した固体をろ取し、水 (約 3 L)に懸濁し、スラリー 洗浄を pH3以上になるまで繰り返し行った。得られた湿晶 (1677 g)を 50% EtOH水 (300 0 ml)より再結晶を行うことにより、白色固体の目的物 (824.70 g，収率 76%)を得た。 :H NMR (CDC1 300 MHz) ( δ ) ppm: 6.94 (1H， dd， J = 10.3, 10.3 Hz), 8.46 (1H， d， J = 7.5 Hz)
[0300] 第 7工程
[0301] [化 54]
Figure imgf000080_0001
[0302] 第 6工程で得た化合物 (650.57 g， 2.29 mol)をトルエン (1300 ml)に溶解し、塩化チォ ニル (184 ml, 2.52 mol)およびジメチルホルムアミド (触媒量)を加え、 90°Cで 2時間攪 拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、トルエン (330 ml)で 2回共沸した。残さをトルェ ン (690 ml)に溶解した溶液を、 3- (ジメチルァミノ)アクリル酸ェチル (361.52 g， 2.525 m ol)およびジイソプロピルェチルァミン (480 ml, 2.75 mol)のトルエン (690 ml)溶液に滴 下し、 90°Cで 3時間加熱攪拌した。放冷後、反応液に (S)-(+)_バリノール (260.00 g， 2. 52 mol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水 (2600 ml)を加え、分層し、水層を トルエン (680 ml)で抽出後、有機層を水 (2000 ml)で 2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 した。ろ過後、減圧濃縮することにより褐色油状の粗生成物 (1180 g)を得た。
[0303] 第 8工程
[0304] [化 55]
Figure imgf000080_0002
第 7工程で得た粗生成物 (1180 g)をジメチルホルムアミド (2500 ml)に溶解し、粉砕し た炭酸カリウム (292.00 g， 1.06 mol)を加え、室温で 22時間攪拌した。反応液を氷水（ 約 10 L)に加え、 30分間攪拌後、析出した固体をろ取し、水 (2000 ml)で洗浄した。得 られた固体を減圧乾燥後、酢酸ェチル (5000 ml)に懸濁し、スラリー洗浄を行った。ろ 過後、減圧乾燥することにより、黄白色固体の目的物 (774.63 g，収率 82%)を得た。 :H NMR (DMSO-d 300 MHz) ( δ ) ppm: 0.72 (3H， d， J = 6.6 Hz), 1.10 (3H， d， J = 6
6
.6 Hz), 1.28 (3H， t， J = 7.0 Hz), 2.27 (1H， br)， 3.77 (1H， br)， 3.86 (1H， br)， 4.23 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (1H， br)， 5.12 (1H， t， J = 4.9 Hz), 8.09 (1H， d， J = 11.1 Hz), 8.62 (1H， d， J = 7.5 Hz), 8.68 (1H， s)
[0306] 第 9工程
[0307] [化 56]
Figure imgf000081_0001
[0308] 第 8工程で得た化合物 (25.00 g， 55.90 mmol)をメタノール (250 ml)に溶解し、 28%ナ トリウムメトキシドメタノール溶液 (12.5 ml, 61.49 mol)を加え、 3時間加熱還流した。放 冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残さをジメチルホルムアミド (125 ml)に溶解し、 炭酸カリウム (7.72 g， 55.90 mmol)およびョードメタン (3.48 ml, 55.90 mmol)を加え、室 温で 2時間攪拌した。反応液を 6N塩酸 (12 ml)を加えた氷水に注ぎ、酢酸ェチルで 2 回抽出した。有機層を水で 3回、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し た。ろ過後、減圧濃縮することにより、黄色アモルファスの粗生成物 (24.94 g)を得た。
[0309] 第 10工程
[0310] [化 57]
Figure imgf000082_0001
[0311] 第 9工程で得た粗生成物 (24.94 g)をジメチルホルムアミド (125 ml)に溶解し、イミダゾ ール (4.95 g， 72.66 010101)ぉょび16 ブチルジメチルシリルクロリド（10.10 g， 67.07 m mol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を飽和食塩水で 4回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し 、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1から 1 : 2)で 精製することにより、淡黄色固体の目的物 (21.86 g，収率 70% 2工程)を得た。
:H NMR (CDCl 300 MHz) ( δ ) ppm: -0.07 (3H， s)， -0.04 (3H， s)， 0.78 (9H， s)， 0.8
4 (3H， d， J = 6.8 Hz), 1.19 (3H， d， J = 6.8 Hz), 2.38-2.49 (1H， m)， 3.91 (3H， s)， 3.9
9-4.16 (6H， m)， 6.76 (1H， s)， 8.66 (1H， s)， 8.95 (1H， s)
[0312] 第 11工程
[0313] [化 58]
Figure imgf000082_0002
[0314] 第 10工程で得た化合物 (3.50 g， 6.26 mmol)をジメチルスルホキシド (25 ml)に懸濁し 、アルゴン気流下、ビス (ピナコレート)ジボロン (1.75 g， 6.89 mmol),酢酸カリウム (1.84 g， 18.78 mmol)および [1，1'-ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム ( Η) ·ジクロロメタン (1 : 1)錯体 (153 mg， 0.188 mmol)を加え、 80°Cで 1.5時間加熱攪拌し た。放冷後、反応液に水および酢酸ェチルを加え、分層し、水層を酢酸ェチルで抽 出した。有機層を水で 3回、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した 。ろ過後、減圧濃縮することにより、褐色アモルファスの粗生成物 (3.45 g)を得た。 :H NMR (CDCl 300 MHz) ( δ ) ppm: -0.07 (3H， s)， -0.05 (3H， s)， 0.78 (9H， s)， 0.8
2 (3H， d， J = 6.4 Hz), 1.18 (3H， d， J = 6.4 Hz), 1.35 (12H， s)， 2.36-2.51 (1H， m)， 3.
88 (3H， s)， 3.93 (3H， s)， 4.03-4.23 (3H， m)， 6.73 (1H， s)， 8.64 (1H， s)， 8.85 (1H， s) [0315] 第 12工程
[0316] [化 59]
Figure imgf000083_0001
[0317] 第 11工程で得た粗生成物 (1.07 g)および第 5工程で得た化合物 (433 mg， 1.28 mmo 1)を 1,2-ジメトキシェタンに溶解し、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)(44 mg， 0.038 mmol)および 2M炭酸ナトリウム水溶液 (2.60 ml, 5.12 mmol)を加え、 80°Cで 30分間加熱攪拌した。放冷後、反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液および酢酸ェ チルを加え、分層し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで 乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサ ン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製することにより、黄色アモルファスの目的物 (1.21 g，収率 71%)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.00 (6H， s)， 0.77 (9H， s)， 0.85 (3H， d， J = 6.7
Hz), 1.19 (3H， d， J = 6.5 Hz), 1.47 (9H， s)， 2.40-2.50 (1H， m)， 3.90 (3H， s)， 3.91 ( 3H， s)， 3.95 (1H， dd， J = 11.0, 2.7 Hz), 4.02 (2H， s)， 4.03-4.06 (1H， m)， 4.16-4.21 (1H， m)， 6.29 (1H， s)， 6.72 (1H， dd， J = 5.4, 2.7 Hz), 6.78 (1H， s)， 7.53-7.58 (1H， m)， 8.29 (1H， s)， 8.65 (1H， s)
[0318] 第 13工程 [0319] [化 60]
Figure imgf000084_0001
[0320] 第 12工程で得た化合物 (200 mg， 0.289 mmol)をクロロホノレム (1 ml)に溶解し、トリフ ノレォロ酢酸 (1 ml)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残 さを酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分層した。水層を 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した 。ろ過後、減圧濃縮することにより、黄色アモルファスの粗生成物 (167 mg)を得た。 :H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.00 (6H， s)， 0.77 (9H， s)， 0.85 (3H， d， J = 6.5
Hz), 1.19 (3H， d， J = 6.5 Hz), 2.42-2.48 (1H， m)， 3.90 (3H， s)， 3.91 (3H， s)， 3.93- 3.96 (1H， m)， 3.98 (2H， s)， 4.03-4.07 (1H， m)， 4.15-4.21 (1H， m)， 6.24 (1H， dd， J =
5.4, 2.9 Hz), 6.54 (1H， dd， J = 5.7, 2.9 Hz), 6.78 (1H， s)， 8.31 (1H， s)， 8.65 (1H， s) [0321] 第 14工程
[0322] [化 61]
Figure imgf000084_0002
[0323] 第 13工程で得た化合物 (167 mg)をクロ口ホルム (1.7 ml)に溶解し、ピリジン (46 1， 0 .564 mmol)および 4-クロロブチリルクロリド (38 μ 1， 0.338 mmol)を加え、室温で 15時間 攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さを酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、分層した。水層を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸- 乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホ ルム：メタノール =95 : 5)で精製することにより、淡黄色ガム状の目的物 (164 mg，収率 82% 2工程)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.00 (6H， s)， 0.77 (9H， s)， 0.85 (3H， d， J = 6.7
Hz), 1.20 (3H， d， J = 6.5 Hz), 2.11-2.18 (1H， m)， 2.49 (2H， t， J = 7.1 Hz), 3.61 (2 H， t， J = 6.1 Hz), 3.89 (3H， s)， 3.92 (3H， s)， 3.93—3.96 (1H， m)， 4.03 (2H， s)， 4.04- 4.08 (1H， m)， 4.16-4.22 (1H， m)， 6.79 (1H， s)， 6.95 (1H， dd， J = 5.3, 2.6 Hz), 7.36 ( 1H， br s)， 7.73 (1H， dd， J = 6.5, 2.8 Hz), 8.28 (1H， s)， 8.67 (1H， s)
[0324] 第 15工程
[0325] [化 62]
Figure imgf000085_0001
[0326] 第 14工程で得た化合物 (164 mg， 0.236 mmol)をジメチルホルムアミド (1.7 ml)に溶解 し、 0°Cで水素化ナトリウム (14 mg， 0.354 mmol)を加え、同温で 2時間攪拌した。反応 液に塩化アンモニゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、分層した。水層を酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を水で 3回、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾 燥した。ろ過後、減圧濃縮することにより、褐色ガム状の粗生成物 (152 mg)を得た。 :H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.00 (6H， s)， 0.77 (9H， s)， 0.85 (3H， d， J = 6.7
Hz), 1.19 (3H， d， J = 6.5 Hz), 2.08—2.15 (2H， m)， 2.40-2.50 (1H， m)， 2.55 (2H， t， J = 8.1 Hz), 3.74 (2H， t， J = 7.1 Hz), 3.90 (3H， s)， 3.91-3.96 (1H， m)， 3.94 (3H， s)， 4.03-4.07 (1H， m)， 4.07 (2H， s)， 4.15-4.21 (1H， m)， 6.78 (1H， s)， 7.25-7.28 (1H， m )， 7.59 (1H， dd， J = 6.0, 2.8 Hz), 8.28 (1H， s)， 8.65 (1H， s)
[0327] 第 16工程
[0328] [化 63]
Figure imgf000086_0001
[0329] 第 15工程で得た粗生成物 (152 mg)をテトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、 1.0Mテトラ ブチルアンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液 (700 a 1， 0.699 mmol)を加え、室 温で 1時間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、分層し、水層を酢酸ェ チルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し た。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さを PTLC (クロ口ホルム:メタノール = 9 : 1)で精 製することにより、淡黄色油状の目的物 (98 mg,収率 76% 2工程)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.76 (3H， d， J = 6.5 Hz), 1.23 (3H， d， J = 6.5
Hz), 2.08-2.15 (2H， m)， 2.43-2.51 (1H， m)， 2.55 (2H， t， J = 8.1 Hz), 3.56-3.61 (1H ， m)， 3.69-3.74 (3H， m)， 3.85 (3H， s)， 4.03 (3H， s)， 4.12-4.27 (3H， m)， 4.79-4.90 (1 H， m)， 6.92 (1H， s)， 7.38 (1H， dd， J = 5.7, 2.7 Hz), 7.43 (1H， dd， J = 6.0, 2.8 Hz), 7 .58 (1H， br s)， 8.57 (1H， br s)
[0330] 第 17工程
[0331] [化 64]
Figure imgf000086_0002
第 16工程で得た化合物 (98 mg, 0.18 mmol)をテトラヒドロフラン (1 ml)および水 (0.5 m 1)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム · 1水和物 (15 mg, 0.36 mmol)を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応液に 1N塩酸を加え、酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し、有機 層を水で 2回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた 残さをアセトン-へキサンから再結晶することにより、淡黄色固体の目的物 (61 mg,収 率 64%)を得た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.72 (3H， d， J = 6.6 Hz), 1.16 (3H， d， J = 6
6
• 4 Hz), 1.99-2.07 (2H， m)， 2.31-2.41 (1H， m)， 2.46-2.50 (2H， m)， 3.75-3.82 (3H， m )， 3.95-4.01 (1H， m)， 4.05 (3H， s)， 4.11 (2H， s)， 4.87 (1H， br s)， 5.19 (1H， t， J = 5.2 Hz), 7.46 (1H， s)， 7.62 (1H， dd， J = 6.0, 2.6 Hz), 7.82 (1H， dd， J = 6.4, 2.6 Hz), 8. 03 (1H， s)， 8.88 (1H， s)， 15.42 (1H， s)
MS (ESI): M+ 531
[0333] 実施例 5
第 1工程
[0334] [化 65]
Figure imgf000087_0001
[0335] 実施例 1第 6工程で得た化合物 (67 mg， 0.22 mmol)、実施例 2第 11工程で得た化合 物 (182 mg， 0.33 mmol)、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)(7·5 mg， 0.006 5 mmol)の 1,2-ジメトキシェタン (2.1 ml)溶液に 2M炭酸ナトリウム水溶液 (434 μ \, 0.87 mmol)を加え、混合物を 80°Cで 20分間加熱攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸ェ チルと水を加え分層し、さらに水層を酢酸ェチルで抽出した。あわせた有機層を飽和 食塩水で 2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さ を PTLC (クロ口ホルム：アセトン = 6 : 1, 2回展開)で精製することにより、粗精製物 (68 mg)を淡褐色アモルファス固体として得た。
[0336] 第 2工程
[0337] [化 66]
Figure imgf000088_0001
[0338] 第 1工程で得た粗精製物 (68 mg)をテトラヒドロフラン (0.7 ml)中、 1.0Mテトラブチル アンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液 (154 μ \, 0.15 mmol)と共に、室温で 1.5 時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと食塩水を加え分層し、さらに水層を酢酸ェチ ルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で 4回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し た。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さを酢酸ェチルで処理し、析出した固体をろ取 し、乾燥することにより、 目的物 (30 mg，収率 25% 2工程)を白色固体として得た。 :H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.76 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.24 (3H， d， J = 6.5
Hz), 2.42-2.52 (1H， m)， 2.92—2.98 (4H， m)， 3.57 (1H， d， J = 15.0 Hz), 3.73—3.78 (4 H， m)， 3.87 (3H， s)， 3.97 (3H， s)， 4.07 (1H， d， J = 15.0 Hz), 4.13-4.30 (3H， m)， 4.8 0-4.89 (1H， m)， 6.42-6.46 (1H， m)， 6.72 (1H， dd， J = 5.9, 2.9 Hz), 6.84 (1H， s)， 7.6 1 (1H， s)， 8.56 (1H， s)
[0339] 第 3工程
[0340] [化 67]
Figure imgf000088_0002
[0341] 第 2工程で得た化合物 (30 mg, 0.055 mmol)および水酸化リチウム · 1水和物 (3.5 mg,
0.082 mmol)をテトラヒドロフラン (300 1)および水 (150 1)の混合溶媒中、室温で 4 時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで 2 回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で 2回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをへキサン 酢酸ェチル混合溶媒で処理し、析 出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、白色固体の目的物 (28 mg，収率 96%) を得た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.72 (3Η， d， J = 6.8 Hz), 1.16 (3H， d， J = 6
6
.8 Hz), 2.31-2.43 (1H， m)， 3.04-3.10 (4H， m)， 3.68-3.73 (4H， m)， 3.75-3.82 (1H， m )， 3.94-4.03 (1H， m)， 4.04 (2H， s)， 4.06 (3H， s)， 4.83-4.92 (1H， m)， 5.17-5.23 (1H， m)， 6.90-6.95 (1H， m)， 6.98—7.03 (1H， m)， 7.46 (1H， s)， 7.95 (1H， s)， 8.87 (1H， s)， 15.44 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 533
[0342] 実施例 16
第 1工程
[0343] [化 68]
Figure imgf000089_0001
[0344] 3-クロ口- 2,4-ジフルォロ安息香酸 (25 g， 130 mmol)を濃硫酸 (250 ml)に溶解し、氷 浴で冷却下、 N-ョードスクシンイミド (30.6 g， 136 mmol)を 10分間かけて分割添加した 。添加終了後、同温で 30分間攪拌した後、室温で 3.5時間攪拌した。反応液を、亜硫 酸ナトリウム (14.2 g， 136 mmol)を加えた氷水 (約 1000 ml)に注ぎ込み、攪拌後、析出 した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥することにより、白色固体 の目的物 (40.4 g，収率 98%)を得た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 8.21—8.27 (1H， m)
6
[0345] 第 2工程
[0346] [化 69]
Figure imgf000089_0002
第 1工程で得た化合物 (40.4 g， 127 mmol)をテトラヒドロフラン (200 ml)に溶解し、ァ ルゴン雰囲気下、 1.0Mボラン 'テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液 (190 ml, 190 mmol)を 0°Cで 20分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で 20分間攪拌し、その 後 50°Cで 1時間加熱攪拌した。放冷後、氷冷下で反応液に 1.0Mボラン'テトラヒドロ フラン錯体テトラヒドロフラン溶液 (100 ml, 100 mmol)を 5分間かけてさらに滴下し、滴 下終了後、室温で 15分間、その後 50°Cで 1時間加熱攪拌した。反応終了後、氷冷下 、 1N塩酸 (300 ml)を滴下した。この混合物に酢酸ェチルと飽和食塩水を加え分層し 、さらに水層を酢酸ェチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過 後、減圧濃縮することにより淡黄色固体の粗生成物 (40.0 g)を得た。
[0348] 第 3工程
[0349] [化 70]
Figure imgf000090_0001
[0350] 第 2工程で得た粗生成物 (40.0 g)をジメチルホルムアミド (200 ml)に溶解し、イミダゾ ール (11.2 g， 165 mmol)を加えた。氷浴で冷却下、 tert-ブチルジメチルシリルクロリド（ 23.0 g， 152 mmol)を加え、室温で 1.3時間攪拌した。さらにイミダゾール (1.3 g， 7.9 m mol)および tert-ブチルジメチルシリルクロリド (1.91 g， 12.5 mmol)を加え、室温で 0.7 時間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分層し、水層をさらに酢酸ェチルで 抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で 4回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサンのみ)で精 製することにより、白色固体の目的物 (50.6 g，収率 95% 2工程)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.12 (6H， s)， 0.95 (9H， s)， 4.70—4.74 (2H， m)，
7.74-7.79 (1H， m)
[0351] 第 4工程
[0352] [化 71]
Figure imgf000090_0002
[0353] トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) ·クロ口ホルム (1 : 1)錯体 (12.5 g， 12.1 m mol)、（±)-2，2，-ビス (ジフエニルホスフイノ) -1，1，-ビナフチル (15.3 g， 26.6 mmol)およ び炭酸セシウム (66.9 g， 205 mmol)に 1,4-ジォキサン (200 ml)を加え、アルゴン雰囲気 下、室温で 50分間攪拌した。この混合液にモルホリン (14.8 ml, 169 mmol)を加え、さ らに第 3工程で得た化合物 (50.6 g， 121 mmol)の 1,4-ジォキサン (300 ml)溶液を加え、 20時間加熱還流した。放冷後、反応液にへキサン (400 ml)を加えて攪拌し、生じた不 溶物をセライトでろ別し、不溶物をさらに酢酸ェチルで洗浄した。あわせたろ液を水、 飽和食塩水 (2回)の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得 られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 50 : 1から 30 : 1 ,さ らに 20 : 1)で精製することにより、淡黄色油状の目的物 (22.8 g，収率 50%)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.12 (6H， s)， 0.95 (9H， s)， 3.02-3.06 (4H， m)，
3.84-3.89 (4H， m)， 4.74 (2H， s)， 6.99—7.05 (1H， m)
[0354] 第 5工程
[0355] [化 72]
Figure imgf000091_0001
[0356] 第 4工程で得た化合物 (22.8 g， 60.2 mmol)をテトラヒドロフラン (220 ml)に溶解し、 1.0
M
Figure imgf000091_0002
3 ml, 90.3 mmol)を 加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に食塩水および酢酸ェチルを加え分層し、さら に水層を酢酸ェチルで抽出した。あわせた有機層を食塩水、飽和食塩水の順で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロ マトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 2： 1から 1： 2)で精製することにより、淡黄色固 体の目的物 (15.2 g，収率 96%)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.79—1.84 (1H， m)， 3.03-3.09 (4H， m)， 3.84—3·
89 (4H， m)， 4.74 (2H， d, J = 6.0 Hz), 6.92-6.99 (1H， m)
[0357] 第 6工程 [0358] [化 73]
Figure imgf000092_0001
[0359] 第 5工程で得た化合物 (2 g， 7.6 mmol)をクロ口ホルム (20 ml)に溶解し、氷冷下、トリ フエニルホスフィン (2.39 g， 9.10 mmol)および四臭化炭素 (3.02 g， 9.10 mmol)を加え、 室温で 20分間攪拌した。さらにトリフエニルホスフィン (0.597 g， 2.28 mmol)および四臭 化炭素 (0.754 g， 2.27 mmol)を加え、室温で 5分間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮 し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 50 : 1力、ら 2 : 1 )で精製することにより、白色固体の目的物 (2.20 g，収率 89%)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 3.02-3.08 (4H， m)， 3.83-3.89 (4H， m)， 4.46 (2
H， s)， 6.82-6.88 (1H， m)
[0360] 第 7工程
[0361] [化 74]
Figure imgf000092_0002
[0362] 第 6工程で得た化合物 (55 mg， 0.17 mmol)および実施例 2第 11工程で得た化合物（
141 mg， 0.25 mmol)の 1，2_ジメトキシェタン (1.7 ml)溶液に、テトラキス (トリフエ二ノレホス フィン)パラジウム (0)(6 mg， 0.005 mmol)および 2M炭酸ナトリウム水溶液 (337 μ 1， 0.67 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、混合物を 80°Cで 20分加熱攪拌した。反応終了後 、反応液に酢酸ェチルと食塩水を加え分層し、水層をさらに酢酸ェチルで抽出した。 あわせた有機層を飽和食塩水で 2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減 圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム：アセトン = 5 : 1) で精製することにより、黄色アモルファス固体として目的物 (96 mg，収率 84%)を得た。 H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.09 (3H， s)， -0.05 (3H， s)， 0.76 (9H， s)， 0.8
4 (3 ， d， J = 6.7 Hz), 1.19 (3H， d， J = 6.5 Hz), 2.39-2.50 (1H， m)， 2.93—2.98 (4H， m)， 3.79-3.83 (4H， m)， 3.89-4.08 (10H, m)， 4.15-4.22 (1H， m)， 6.60—6.66 (1H， m)， 6.79 (1H， s)， 8.27 (1H， s)， 8.65 (1H， s)
[0363] 第 8工程
[0364] [化 75]
Figure imgf000093_0001
[0365] 第 7工程で得た化合物 (96 mg， 0.14 mmol)をテトラヒドロフラン (1 ml)中、 1.0Mテトラ ブチルアンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液 (212 μ \, 0.21 mmol)と共に、室 温で 1.8時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと食塩水を加え分 し、水層をさらに酢 酸ェチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で 2回洗浄後、硫酸ナトリウムで 乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホ ルム：アセトン = 2： 1からクロ口ホルム：メタノール = 10： 1)で精製することにより、淡黄 色固体として目的物 (73 mg，収率 91%)を得た。
:H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.77 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.23 (3H， d， J = 6.5
Hz), 2.40-2.51 (1H， m)， 2.88—2.93 (4H， m)， 3.62 (1H， d, J = 14.2 Hz), 3.76-3.81 (4 H， m)， 3.87 (3H， s)， 3.96-4.04 (4H， m)， 4.15-4.28 (3H， m)， 4.52-4.61 (1H， m)， 6.49 -6.56 (1H， m)， 6.86 (1H， s)， 7.66 (1H， s)， 8.56 (1H， s)
[0366] 第 9工程
[0367] [化 76]
Figure imgf000094_0001
[0368] 第 8工程で得た化合物 (73 mg， 0.13 mmol)および水酸化リチウム · 1水和物 (11 mg， 0 .26 mmol)をテトラヒドロフラン (740 1)および水 (370 1)の混合溶媒中、室温で 2.3時 間攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび 5%硫酸水素カリウム水溶液を加え分層し 、水層をさらに酢酸ェチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で 2回洗浄後 、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをへキサン—酢酸ェ チル混合溶媒で処理し、析出した固体をろ取し、乾燥することにより、淡褐色固体の 目的物 (60 mg，収率 84%)を得た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.72 (3Η， d， J = 6.8 Hz), 1.16 (3H， d， J = 6
6
.8 Hz), 2.31-2.45 (1H， m)， 2.93-3.00 (4H， m)， 3.70-3.75 (4H， m)， 3.75-3.82 (1H， m )， 3.95-4.02 (1H， m)， 4.06 (3H， s)， 4.07 (2H， s)， 4.83-4.92 (1H， m)， 5.17-5.23 (1H， m)， 7.05-7.11 (1H， m)， 7.46 (1H， s)， 8.01 (1H， s)， 8.88 (1H， s)， 15.44 (1H， br s) MS (ESI): M+ 551
[0369] 実施例 17
第 1工程
[0370] [化 77]
Figure imgf000094_0002
[0371] 2-フルォ口- 4-メトキシ安息香酸 (25.0 g， 147 mmol)を濃硫酸 (175 ml)に溶解し、氷 冷下 N-ョードスクシンイミド (31.4 g， 140 mmol)を 30分かけて分割添加した。添加終了 後、氷浴をはずし、室温で終夜攪拌した。反応液を、亜硫酸ナトリウム (1.9 g， 15 mmo 1)を加えた氷水に注ぎ込み、 1時間攪拌後、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。 得られた固体を風乾後、エタノール (250 ml)中、 90°Cで 1時間攪拌した。放冷後、固 体を濾取することにより、白色固体の目的物 (21.4 g，収率 49%)を得た。 H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 3.92 (3H， s)， 7.03 (1H， d, J = 13.2 Hz), 8.2
6
0 (1H， d， J = 8.4 Hz), 13.12 (1H， br s)
[0372] 第 2工程
[0373] [化 78]
Figure imgf000095_0001
[0374] 第 1工程で得た化合物 (21.4 g， 72.2 mmol)をトルエン (42 ml)に懸濁し、塩化チォニ ル (15.8 ml, 217 mmol)およびジメチルホルムアミド (56 μ 1， 0.72 mmol)を加え、窒素雰 囲気下、 75°Cで 2.8時間加熱攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、トルエンで 2 回共沸して残さを得た。
マロン酸ェチルカリウム (24.6 g， 145 mmol)とテトラヒドロフラン (125 ml)の混合物に、 トリェチルァミン (30.2 ml, 217 mmol)と塩化マグネシウム (1.45 g， 10.14 mmol)を加え、 アルゴン雰囲気下、室温で 1時間、さらに 70°Cで 3.3時間攪拌した。この混合物に上 記で得られた残さのテトラヒドロフラン (50 ml)溶液を同温度で 15分間かけて滴下し、さ らに 30分間加熱攪拌した。放冷後、氷浴中で反応液に 2N塩酸 (175 ml)を滴下し、さ らにトルエンを加え分層した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液 (2回)、水の順 で洗浄後、減圧濃縮し、トルエンで 2回共沸することにより、 目的物 (26.0 g，収率 98%) を淡黄色固体として得た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.17 (3H， t， J = 7.0 Hz), 3.94 (3H， s)， 4.00
6
(2H， d， J = 3.3 Hz), 4.11 (2H， q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H， d， J = 13.7 Hz), 8.20 (1H， d， J = 8.4 Hz)
[0375] 第 3工程
[0376] [化 79]
Figure imgf000095_0002
[0377] 第 2工程で得た化合物 (26.0 g， 71.0 mmol)をトルエン (125 ml)に懸濁し、ジメチルホ ルムアミドジメチルァセタール (11.3 ml, 85.1 mmol)を加え、 85°Cで 3.8時間加熱攪拌 した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル = 1 : 1から 1 : 2)で精製することにより、 目的物 (25.0 g，収率 83%)を 淡黄色固体として得た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.95 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.73 (3H， br s)， 3.
6
29 (3H， br s)， 3.84-3.96 (5H， m)， 6.93 (1H， d， J = 12.8 Hz), 7.70 (1H， s)， 7.84 (1H， d， J = 8.1 Hz)
[0378] 第 4工程
[0379] [化 80]
Figure imgf000096_0001
[0380] 第 3工程で得た化合物 (700 mg， 1.66 mmol)および L-tert-口イシノール (234 mg， 1.9 9 mmol)をクロ口ホルム (7 ml)中、室温で 2.7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残さ に酢酸ェチルおよび水を加えて分層した。この有機層を水 (2回)、食塩水の順で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮することにより、白色
の粗生成物 (873 mg)を得た。
[0381] 第 5工程
[0382] [化 81]
Figure imgf000096_0002
[0383] 第 4工程で得た粗生成物 (873 mg)を炭酸カリウム (689 mg, 4.99 mmol)と共にジメチ ：ド (8 ml)中、 80°Cで終夜加熱攪拌した。反応終了後、反応液に水および 酢酸ェチルを加え分層し、有機層を水で 2回洗浄した。水層を酢酸ェチルで再度抽 出した後、すべての有機層をあわせ、食塩水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮することにより、無色油状の粗生成物 (931 mg)を得た
[0384] 第 6工程
[0385] [化 82]
Figure imgf000097_0001
[0386] 第 5工程で得た粗生成物 (931 mg)とイミダゾール (170 mg, 2.49 mmol)および tert-ブ チルジメチルシリルクロリド (301 mg, 1.99 mmol)をジメチルホルムアミド (5 ml)中、室温 で 1時間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え分層し、有機層を水で 2回、 食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残 さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 2： 3)で精製することにより、 目的物 (798 mg,収率 82% 3工程)を白色固体として得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.09 (3H， s)， 0.00 (3H， s)， 0.68 (9H， s)， 1.06
(9H， s)， 1.41 (3H， t, J = 7.1 Hz), 3.99 (3H， s)， 4.09-4.20 (2H， m)， 4.36-4.44 (2H， m )， 4.52 (1H， dd， J = 8.7, 4.5 Hz), 6.86 (1H， s)， 8.62 (1H， s)， 8.94 (1H， s)
[0387] 第 7工程
[0388] [化 83]
Figure imgf000098_0001
[0389] ジメチルスルホキシド (2 ml)中、第 6工程で得た化合物 (200 mg， 0.340 mmol)、ビス（ ピナコレート)ジボロン (95 mg， 0.37 mmol)、酢酸カリウム (100 mg， 1.02 mmol)、および [ 1， 1 ' -ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (II) ·ジクロロメタン (1： 1) 錯体 (8 mg， 0.01 mmol)の混合物を、 80°Cで 1時間加熱攪拌した。放冷後、反応液に 酢酸ェチルおよび水を加え分層し、有機層を水で 2回、食塩水の順で洗浄後、硫酸 ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮することにより、黒褐色アモルファスの粗生 成物 (241 mg)を得た。
[0390]
[0391]
Figure imgf000098_0002
[0392] 第 7工程で得た粗生成物 (241 mg)と実施例 1第 6工程で得た化合物 (126 mg, 0.408 mmol)およびテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)(20 mg, 0.017 mmol)を 1,2 -ジメトキシェタン (4 ml)と混合し、 2M炭酸ナトリウム水溶液 (0.7 ml, 1.4 mmol)を加え た後、 80°Cで 30分間加熱攪拌した。放冷後、反応液に酢酸ェチルおよび水を加え分 層し、有機層を水で 2回、食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、 減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム：アセトン = 5 : 1 )で精製することにより、 目的物 (217 mg，収率 93% 2工程)を褐色油状物として得た。 H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.10 (3H， s)， 0.00 (3H， s)， 0.67 (9H， s)， 1.06
3
(9H， s)， 1.41 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.96-3.01 (4H， m)， 3.76-3.80 (4H， m)， 3.91 (3H， s )， (1H， d, J = 15.5 Hz), 4.04 (1H， d, J = 15.5 Hz), 4.09-4.20 (2H， m)， 4.35-4.4 3 (2H， m)， 4.54 (1H， dd， J = 8.8, 4.4 Hz), 6.51 (1H， dd， J = 5.5, 2.9 Hz), 6.75 (1H， dd， J = 5.8, 2.9 Hz), 6.89 (1H， s)， 8.28 (1H， s)， 8.62 (1H， s)
[0393] 第 9工程
[0394] [化 85]
Figure imgf000099_0001
[0395] 第 8工程で得た化合物 (217 mg， 0.315 mmol)をテトラヒドロフラン (2 ml)中、 1.0Mテト ラブチルアンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液 (0.47 ml 0.47 mmol)と共に、室 温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、さらに酢酸ェチルを加え分層し、有機層を 水 (2回)、食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得 られた残さを PTLC(1回目展開；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 5, 2回目展開；クロ口ホル ム：メタノール = 20 : 1)で精製することにより、無色油状物として目的物 (166 mg，収率 9 2%)を得た。
:H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.00 (9H， s)， 1.40 (3H， t, J = 6.8 Hz), 2.91—2.
3
97 (4H， m)， 3.62 (1H， d， J = 14.4 Hz), 3.72-3.80 (4H， m)， 3.95 (3H， s)， 4.03 (1H， d， J = 14.4 Hz), 4.20-4.43 (4H， m)， 4.54-4.65 (2H， m)， 6.39-6.43 (1H， m)， 6.67—6.72 (1H， m)， 6.94 (1H， s)， 7.77 (1H， s)， 8.61 (1H， s)
[0396] 第 10工程
[0397] [化 86] C0。Et
Figure imgf000100_0001
[0398] 第 9工程で得た化合物 (166 mg， 0.289 mmol)および水酸化リチウム · 1水和物 (24 mg ， 0.58 mmol)をテトラヒドロフラン (3 ml)および水 (0.6 ml)の混合溶媒中、室温で 4時間 攪拌した。反応液にクェン酸水溶液および酢酸ェチルを加え分層し、有機層を水 (2 回)、食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮することに より、白色固体の目的物 (146 mg,収率 92%)を得た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.99 (9H， s)， 3.08 (4H， t， J = 4.8 Hz), 3.71
(4H， t， J = 4.8 Hz), 4.03-4.11 (2H， m)， 4.05 (2H， s)， 4.08 (3H， s)， 5.13 (1H， t， J = 4.9 Hz), 5.17-5.20 (1H， m)， 6.90—6.92 (1H， m)， 7.01—7.03 (1H， m)， 7.54 (1H， s)， 7. 96 (1H， s)， 8.79 (1H， s)， 15.39 (1H， s)
MS (ESI): M+ 547
[0399] 実施例 25
第 1工程
[0400] [化 87]
Figure imgf000100_0002
[0401] 3-クロ口- 2,4-ジフルォロ安息香酸 (5.0 g， 26 mmol)を濃硫酸 (15 ml)に溶解し、氷冷 下で発煙硝酸 (1.43 ml, 33.8 mmol)を滴下した。滴下終了後、室温で 1時間攪拌した 。反応液を氷水に注ぎ込み、氷冷下で攪拌した後、析出した固体をろ取し、水で洗 浄した。得られた固体を 50°Cで終夜減圧乾燥することにより、 目的物 (5.54 g，収率 90
%)を得た。
:H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 8.78 (1H， dd， J = 8.1, 7.2 Hz)
[0402] 第 2工程 [0403] [化 88]
Figure imgf000101_0001
[0404] 第 1工程で得た化合物 (5.0 g， 21 mmol)をテトラヒドロフラン (50 ml)に溶解し、氷冷後 、トリェチルァミン (3.08 ml, 22.1 mmol)を加えた。さらに、クロ口炭酸イソブチノレ (2.87 m 1， 22.1 mmol)を滴下し、同温で 40分間攪拌した。得られた混合物に水素化ホウ素ナト リウム (1.19 g， 31.6 mmol)を加えた後、水 (5 ml)を 15分かけて滴下した。同温で 30分間 攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、分層後、さらに水層を酢酸ェ チルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩 水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮することにより、粗生 成物 (2.97 g)を得た。
[0405] 第 3工程
[0406] [化 89]
Figure imgf000101_0002
[0407] エタノール (15 ml)と水 (5 ml)の混合液に還元鉄 (3.56 g， 63.7 mmol)および塩化アン モニゥム (3.41 g， 63.7 mmol)を加えた。この混合物に、第 2工程で得た粗生成物 (2.85 g)のテトラヒドロフラン (15 ml)溶液を 70°Cで滴下し、さらに 80°Cで 30分間加熱攪拌し た。放冷後、反応液をセライトでろ過し、ろ液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え分層した。水層を酢酸ェチルでさらに抽出した後、合わせた有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル = 2 : 1)で精製することにより、 目的物 (1.50 g，収率 38% 2工程)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.75 (1H， br s)， 3.69 (2H， br s)， 4.68 (2H， d， J
= 3.7 Hz), 6.76 (1H， dd， J = 9.3, 7.0 Hz)
[0408] 第 4工程
[0409] [化 90]
Figure imgf000102_0001
[0410] 第 3工程で得た化合物 (1.5 g， 7.8 mmol)およびジ tert-ブチルジカーボネート (2.54 g ， 11.6 mmol)のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液を 48時間加熱還流した。反応液にジ tert- ブチルジカーボネート (508 mg， 2.32 mmol)およびテトラヒドロフラン (2 ml)を力□え、 30.5 時間加熱還流し、さらにジ tert-ブチルジカーボネート (2.0 g， 9.2 mmol)を加え、 16.5 時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィ 一 (へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1から 4 : 1 , 3 : 1 , 2 : 1)で精製し、 目的物 (2.4 g，収率 95%) を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.53 (9H， s)， 1.98 (1H， t, J = 6.4 Hz), 4.73 (2
H， d， J = 6.4 Hz), 6.60 (1H， br s)， 8.08 (1H， t， J = 7.8 Hz)
[0411] 第 5工程
[0412] [化 91]
Figure imgf000102_0002
[0413] 第 4工程で得た化合物 (2.14 g， 7.29 mmol)をクロ口ホルム (20 ml)に溶解し、トリフエ ニルホスフィン (2.06 g， 7.87 mmol)および四臭化炭素 (2.66 g， 8.02 mmol)を加え、室 温で攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へ キサン：クロ口ホルム = 1 : 1)で精製し、さらにへキサンで処理し、析出した固体をろ取 し、減圧乾燥することにより、固体の目的物 (1.54 g，収率 59%)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.53 (9H， s)， 4.46 (2H， d， J = 1.4 Hz), 6.61 (1
H， br s)， 7.88 (1H， t， J = 7.9 Hz)
[0414] 第 6工程
[0415] [化 92]
Figure imgf000103_0001
[0416] 第 5工程で得た化合物 (497 mg， 1.39 mmol),実施例 2第 11工程で得た化合物 (600 mg， 1.07 mmol),テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)(62 mg， 0.054 mmol), および炭酸ナトリウム (340 mg， 3.21 mmol)の 1,2-ジメトキシェタン (4 ml)および水 (2 ml) 混合溶液に、アルゴンを 2分間通気した後、アルゴン雰囲気下、混合物を 100°Cで 0.5 時間加熱攪拌した。反応液に酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え分層し、水層を酢酸ェチルでさらに抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロ マトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 2： 1から 1： 1)で精製することにより目的物 (649 mg，収率 85%)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.08 (3H， s)， -0.06 (3H， s)， 0.77 (9H， s)， 0.8
4 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.19 (3H， d， J = 6.5 Hz), 1.48 (9H， s)， 2.38-2.50 (1H， m)， 3.8 9 (3H， s)， 3.92-3.97 (4H， m)， 4.00-4.08 (3H， m)， 4.14-4.21 (1H， m)， 6.50 (1H， br s) ， 6.73 (1H， s)， 7.87 (1H， br s)， 8.18 (1H， s)， 8.64 (1H， s)
[0417] 第 7工程
[0418] [化 93]
Figure imgf000103_0002
第 6工程で得た化合物 (645 mg， 0.909 mmol)をトリフルォロ酢酸 (2.5 ml)とクロ口ホル ム (5 ml)の混合溶液中、室温で 0.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残 さに酢酸ェチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2回)、飽和食塩水 の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さを シリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 10： 1)で精製することにより、 目的物 (454 mg，収率 82%)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.08 (3H， s)， -0.04 (3H， s)， 0.77 (9H， s)， 0.8
5 (3H， d， J = 6.5 Hz), 1.19 (3H， d， J = 6.5 Hz), 2.40-2.51 (1H， m)， 3.52 (2H， s)， 3.8 8-3.98 (9H， m)， 4.01-4.09 (1H， m)， 4.14-4.22 (1H， m)， 6.34-6.40 (1H， m)， 6.78 (1 H， s)， 8.30 (1H， s)， 8.65 (1H， s)
[0420] 第 8工程
[0421] [化 94]
Figure imgf000104_0001
[0422] 第 7工程で得た化合物 (197 mg， 0.323 mmol)およびピリジン (53 μ 1， 0.65 mmol)のク ロロホノレム (2 ml)溶液に、 4-クロロブチリルクロリド (44 μ \, 0.39 mmol)を加え、室温で 4 .3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さに酢酸ェチルと飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え分層した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸- で乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して粗生成物 (233 mg)を得た。
[0423] 第 9工程
[0424] [化 95]
Figure imgf000104_0002
[0425] 第 8工程で得た粗生成物 (233 mg)をジメチルホルムアミド (2 ml)に溶解し、 0。Cで水 素化ナトリウム (60%, 19.4 mg， 0.485 mmol)を加え、同温で 15分間攪拌した。反応液に 硫酸水素カリウム水溶液および酢酸ェチルを加え分層した。有機層を水、飽和食塩 水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して粗生成物を得 た。
[0426] 第 10工程
[0427] [化 96]
Figure imgf000105_0001
[0428] 第 9工程で得た粗生成物をテトラヒドロフラン (3 ml)中、 1.0Mテトラプチルアンモニゥ ムフルオリドテトラヒドロフラン溶液 (485 a 1， 0.485 mmol)および酢酸 (55 μ 1， 0.97 mm ol)と共に、室温で 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルク 口マトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 15 : 1)で精製することにより、 目的物 (178 m g，収率 98% 3工程)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.76 (3H， d， J = 6.7 Hz), 1.24 (3H， d， J = 6.0
Hz), 2.12-2.21 (2H， m)， 2.43-2.53 (2H， m)， 3.54 (1H， d， J = 14.8 Hz), 3.71 (2H， t， J = 7.1 Hz), 3.86 (3H， s)， 3.99 (3H， s)， 4.08 (1H， d， J = 14.8 Hz), 4.14-4.30 (3H， m) ， 6.87 (1H， s)， 6.96-7.02 (1H， m)， 7.58 (1H， s)， 8.56 (1H， s)
[0429] 第 11工程
[0430] [化 97]
Figure imgf000105_0002
[0431] 第 10工程で得た化合物 (175 mg， 0.311 mmol)および水酸化リチウム · 1水和物 (26.1 mg， 0.622 mmol)をテトラヒドロフラン (2 ml)および水 (1 ml)の混合溶媒中、室温で 1時 間攪拌した。反応液に 2N塩酸を加えて中和したのち、酢酸ェチルで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた 残さをへキサン 酢酸ェチル混合溶媒で処理し、析出した固体をろ取し、減圧乾燥 することにより、固体の目的物 (92 mg，収率 54%)を得た。
:H NMR (DMSO-d 300 MHz) ( δ ) ppm: 0.72 (3Η， d， J = 6.4 Hz), 1.16 (3H， d， J = 6
6
• 4 Hz), 2.10 (2H， tt， J = 7.4, 7.4Hz), 2.42 (2H， t， J = 7.4 Hz), 2.31-2.44 (1H， m)， 3.
74 (2H， t， J = 7.4 Hz), 3.73-3.83 (1H， m)， 3.95-4.06 (1H， m)， 4.03 (3H， s)， 4.10 (2
H， s)， 4.83-4.91 (1H， m)， 5.19 (1H， t， J = 5.0 Hz), 7.45 (1H， dd， J = 7.6, 7.6 Hz), 7
.45 (1H s)， 8.12 (1H， s)， 8.88(1H, s)， 15.45 (1H， s)
MS (ESI): M+ 549
[0432] 実施例 49
第 1工程
[0433] [化 98]
Figure imgf000106_0001
[0434] ジメチルスルホキシド (1.6 ml)中、実施例 17第 6工程で得た化合物 (217 mg， 0.369 mmol),ビス (ピナコレート)ジボロン (103 mg， 0.406 mmol),酢酸カリウム（109 mg， 1.11 mmol),および [1,1， -ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (Π)·ジク ロロメタン (1: 1)錯体 (60 mg， 0.074 mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、 80°Cで 2時 間加熱攪拌した。放冷後、反応液に酢酸ェチルおよび食塩水を加えて室温で攪拌 し、生じた不溶物をセライトでろ去した。ろ液を分層し、有機層を飽和食塩水で 4回洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮することにより、褐色アモルファス の粗生成物 (230 mg)を得た。 [0435] 第 2工程
[0436] [化 99]
Figure imgf000107_0001
[0437] 第 1工程で得た粗生成物 (230 mg)と実施例 16第 6工程で得た化合物 (100 mg， 0.30 6 mmol)およびテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)(10·6 mg, 0.0092 mmol) を 1,2-ジメトキシェタン (2 ml)と混合し、 2M炭酸ナトリウム水溶液 (612 ,ι \, 1.22 mmol) を加えた後、 80°Cで 25分間加熱攪拌した。放冷後、反応液に酢酸ェチルおよび水を 加え分層し、さらに水層を酢酸ェチルで抽出した。あわせた有機層を食塩水で 2回 洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲノレ クロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 2からクロ口ホルム：アセトン = 5： 1)で 2 回精製することにより、褐色アモルファスの粗精製物 (40 mg)を得た。
[0438] 第 3工程
[0439] [化 100]
Figure imgf000107_0002
[0440] 第 2工程で得た粗精製物 (40 mg)をテトラヒドロフラン (0.4 ml)中、 1.0Mテトラブチル アンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液 (85 μ ΐ, 0.085 mmol)と共に、室温で 5分 間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと食塩水を加え分層し、さらに水層を酢酸ェチル で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で 2回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した 。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さを PTLC (クロ口ホルム：アセトン = 2 : 1)で精製す ることにより、淡褐色アモルファス固体として目的物 (24 mg,収率 13% 3工程)を得た。 :H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.02 (9H， s)， 1.41 (3H， t, J = 7.3 Hz), 2.89—2.
93 (4H， m)， 3.72 (1H， d, J = 14.8 Hz), 3.76-3.82 (5H， m)， 3.94-4.00 (4H， m)， 4.20- 4.44 (4H， m)， 4.63 (1H， dd， J = 9.4, 3.6 Hz), 6.49-6.55 (1H， m)， 6.95 (1H， s)， 7.89 (1H， s)， 8.60 (1H， s)
[0441] 第 4工程
[0442] [化 101]
Figure imgf000108_0001
[0443] 第 3工程で得た化合物 (24 mg， 0.040 mmol),テトラヒドロフラン (240 μ 1)、および水 (1 20 μ 1)の混合物に、水酸化リチウム · 1水和物 (3.4 mg， 0.081 mmol)を加え、室温で 2. 3時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで 2 回抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で 2回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをへキサン 酢酸ェチル混合溶媒で処理し、析 出した固体をろ取し、乾燥することにより、白色固体の目的物 (20 mg，収率 87%)を得 た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.98 (9H， s)， 2.93-2.98 (4H， m)， 3.70-3.74
(4H， m)， 4.00-4.14 (7H， m)， 5.11 (1H， t, J = 4.8 Hz), 5.13-5.19 (1H， m)， 7.02—7.08 (1H， m)， 7.52 (1H， s)， 8.01 (1H， s)， 8.78 (1H， s)， 15.37 (1H， s)
MS (ESI): M+ 565
[0444] 実施例 51
第 1工程
[0445] [化 102]
C02H C02Et [0446] 2-フルォ口- 5-ョード安息香酸 (4.79 g， 18.0 mmol)およびジメチルホルムアミド (69 a 1， 0.90 mmol)のトルエン (20 ml)懸濁液に、塩化チォニル (1.57 ml, 21.6 mmol)をカロ え、 110°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、さらにトルエンで 2回共沸し た。得られた残さをトルエン (15 ml)に溶解した溶液を、 3- (ジメチルァミノ)アクリル酸ェ チル (2.83 g， 19.8 mmol)およびジイソプロピルェチルァミン (4.07 ml, 23.4 mmol)のト ルェン (15 ml)溶液に 60°Cで 5分間かけて加え、その後、 100°Cで 16時間加熱攪拌し た。反応液に水および酢酸ェチルを加えて攪拌したのち分層し、得られた有機層を 水および飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し 、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =3： 2から 1： 2)で 精製することにより、褐色油状の目的物 (6.48 g，収率 85%)を得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.95 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.89 (3H， br s)， 3.32
(3H， br s)， 3.99 (2H， q, J = 7.1 Hz), 6.79 (1H， dd， J = 10.0, 8.5 Hz), 7.66 (1H， ddd, J = 8.5, 4.6, 2.4 Hz), 7.78 (1H， s)， 7.87 (1H， dd， J = 6.6, 2.4 Hz)
[0447] 第 2工程
[0448] [化 103]
Figure imgf000109_0001
第 1工程で得た化合物 (3.20 g)をテトラヒドロフランに溶解し、 L-tert-口イシノール (97 7 mg， 8.34 mmol)を加え、室温で 15.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残さに酢 酸ェチルと水を加え、攪拌した後に分層した。有機層を水および飽和食塩水の順で 洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、さらにトルエンで 2回共沸 することにより、褐色油状の粗生成物 (4.41 g)を E体/ Z体の混合物として得た。
:H NMR (CDCl 300 MHz) ( δ ) ppm: 0.87—0.94 (1.6H, m)， 0.99-1.06 (10.4H, m)， 3.
05-3.16 (1H， m)， 3.64-3.73 (1H， m)， 3.93-4.08 (3H， m)， 6.74-6.84 (1H， m)， 7.59-7· 74 (2H， m)， 8.09-8.18 (1H， m) [0450] 第 3工程
[0451] [化 104]
Figure imgf000110_0001
[0452] 第 2工程で得た粗生成物 (4.41 g)と炭酸カリウム (1.57 g， 11.4 mmol)のジメチルホル ムアミド (40 ml)懸濁液を、 80°Cで 6時間加熱攪拌した。氷冷下で反応液に水を加え、 析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を室温で風乾した後、 60°Cで 減圧乾燥することにより、褐色固体の粗生成物 (3.23 g)を得た。
:H NMR (CDC1 300 MHz) ( δ ) ppm: 0.98 (9H， s)， 1.41 (3H， t, J = 7.2 Hz), 4.22-4.
45 (4H， m)， 4.68 (1H， dd， J = 8.9, 2.8Hz)， 5.14 (1H， br s)， 7.46 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.89 (1H， dd， J = 9.3, 2.2 Hz), 8.07 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.69 (1H， s)
[0453] 第 4工程
[0454] [化 105]
Figure imgf000110_0002
第 3工程で得た粗生成物 (3.23 g)およびイミダゾール (645 mg 9.48 mmol)のジメチル ホルムアミド (30 ml)溶液に、 tert-ブチルジメチルシリルクロリド (1.32 g， 8.75 mmol)を 加え、アルゴン雰囲気下、室温で 1時間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを 加え分層し、有機層を水 (2回)、飽和食塩水の順で洗浄した。さらに水層から酢酸ェ チルで抽出し、得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィ 一 (へキサン：酢酸ェチル =3： 2から 2： 1)で精製することにより、淡黄色のアモルファス 固体として目的物 (3.81 g，収率 90% 3工程)を得た。
:H NMR (CDCl 300 MHz) ( δ ) ppm: -0.10 (3H， s)， -0.01 (3H， s)， 0.66 (9H， s)， 1.0
4 (9H， s)， 1.41 (3H， t, J = 7.2 Hz), 4.06-4.19 (2H， m)， 4.36-4.45 (2H， m)， 4.60 (1H， dd， J = 8.7, 4.5Hz), 7.39 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.89 (1H， dd， J = 9.4, 2.3 Hz), 8.67 (
1H， s)， 8.88 (1H， d， J = 2.3 Hz)
[0456] 第 5工程
[0457] [化 106]
Figure imgf000111_0001
[0458] 第 4工程で得た化合物 (300 mg， 0.538 mmol)、ビス (ピナコレート)ジボロン (150 mg， 0 .592 mmol)、 [1， -ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (Π)·ジクロ ロメタン (1: 1)錯体 (22 mg， 0.027 mmol)および酢酸カリウム (158 mg， 1.61 mmol)のジメ チルスルホキシド (3 ml)溶液を、 80°Cで 20分間加熱攪拌した。放冷後、反応液に水と 酢酸ェチルを加え、生じた不溶物をセライトでろ別した。このろ液を分層し、有機層を 水 (3回)、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮 することにより、粗生成物 (366 mg)を茶色アモルファス固体として得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.10 (3H， s)， -0.02 (3H， s)， 0.65 (9H， s)， 1.0
3 (9H， s)， 1.35 (12H， s)， 1.41 (3H， t, J = 7.1 Hz), 4.09-4.19 (2H， m)， 4.36-4.45 (2H ， m)， 4.71 (1H， dd， J = 8.2, 5.0 Hz), 7.59 (1H， d， J = 8.8 Hz), 8.01 (1H， dd， J = 8.8, 1.63 Hz), 8.67 (1H， s)， 9.03 (1H， d， J = 1.6 Hz) [0459] 第 6工程
[0460] [化 107]
Figure imgf000112_0001
[0461] 第 5工程で得た粗生成物 (366 mg)、実施例 2第 5工程で得た化合物 (200 mg， 0.592 mmol)、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0)(31 mg， 0.027 mmol)の 1，2_ジメ トキシェタン (6 ml)溶液に 2M炭酸ナトリウム水溶液 (1.1 ml, 2.2 mmol)を加え、混合物 を 80°Cで加熱攪拌した。反応終了後、放冷したのち、反応液に酢酸ェチルを加え分 層し、有機層を水 (3回)、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過 後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 3 : 2)で精製することにより、 目的物 (301 mg，収率 81% 2工程)を白色アモルファス 固体として得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.11 (3H， s)， -0.02 (3H， s)， 0.64 (9H， s)， 1.0
5 (9H， s)， 1.41 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9H， s)， 4.02-4.18 (4H， m)， 4.36-4.44 (2H， m)， 4.64 (1H， dd， J = 8.5, 4.5 Hz), 6.34 (1H， s)， 6.84 (1H， dd， J = 5.6, 2.8 Hz), 7.47 (1H， dd， J = 8.9, 2.1 Hz), 7.52-7.59 (2H， m)， 8.41 (1H， d， J = 2.1 Hz), 8.69 (1H， s)
[0462] 第 7工程
Figure imgf000112_0002
[0464] 第 6工程で得た化合物 (301 mg, 0.437 mmol)をトリフルォロ酢酸 (3 ml)とクロ口ホルム (3 ml)の混合溶液中、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、さら I： 共沸して、得られた残さに炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え分層し た。有機層を水 (2回)、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後 、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1 : 3からクロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)で精製することにより、 目的物 (196 mg，収率 76 %)をアモルファス固体として得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.11 (3H， s)， -0.02 (3H， s)， 0.64 (9H， s)， 1.0
5 (9H， s)， 1.41 (3H， t, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H， br s)， 3.96-4.18 (4H， m)， 4.36-4.45 (2 H， m)， 4.64 (1H， dd， J = 8.2, 4.9 Hz), 6.32 (1H， dd， J = 5.4, 2.8 Hz), 6.56 (1H， dd， J = 5.6, 2.8 Hz), 7.48 (1H， dd， J = 9.0, 2.3 Hz), 7.56 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.42 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.69 (1H， s)
[0465] 第 8工程
[0466] [化 109]
Figure imgf000113_0001
[0467] 第 7工程で得た化合物 (100 mg， 0.170 mmol)およびピリジン (27 μ 1， 0.34 mmol)のク ロロホノレム (1 ml)溶液に、 4-クロロブチリルクロリド (44 μ ΐ, 0.39 mmol)を加え、室温で 2 0分間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加えた後、水で 2回、飽和食塩水の順で洗 浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮して、白色ァモルフ ァスの粗生成物 (122 mg)を得た。
[0468] 第 9工程
[0469] [化 110]
Figure imgf000114_0001
[0470] 第 8工程で得た粗生成物 (122 mg)をジメチルホルムアミド (1 ml)に溶解し、 0°Cで水 素化ナトリウム (60%, 10 mg, 0.25 mmol)を加え、同温で 40分間攪拌した。反応液に塩 化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水 (3回)、飽和食塩水 の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さを シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 9からクロ口ホルム：メタノーノレ = 10 : 1)で精製することにより、 目的物 (98 mg，収率 88%)を白色アモルファス固体とし て得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.11 (3H， s)， -0.02 (3H， s)， 0.64 (s， 9H)， 1.0
5 (9H， s)， 1.41 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.09-2.18 (2H， m)， 2.57 (2H， t. J = 8.2 Hz), 3.7 3-3.79 (2H， m)， 4.07-4.18 (4H， m)， 4.36-4.44 (2H， m)， 4.61-4.67 (1H， m)， 7.23-7.2 9 (1H， m)， 7.48-7.53 (1H， m)， 7.57 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.70 (1H， dd， J = 6.3, 2.8 H z)， 8.40 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.68 (1H， s)
[0471] 第 10工程
[0472] [化 111]
Figure imgf000114_0002
第 9工程で得た化合物 (98 mg, 0.15 mmol)をテトラヒドロフラン (1 ml)中、 1.0Mテトラ ブチルアンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液 (224 a 1， 0.224 mmol)と共に、室 温で 10分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水 (3 回)、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得 られた残さを PTLC (クロ口ホルム：メタノール = 15： 1)で精製することにより、 目的物 (88 mg)を白色固体として定量的に得た。
:H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.00 (9H， s)， 1.40 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.08—2.
19 (2H， m)， 2.57 (2H， t. J = 8.1 Hz), 3.76 (2H， t， J = 7.5 Hz), 3.83 (1H， d， J = 14.4 Hz), 3.96 (1H， d, J = 14.4 Hz), 4.16-4.27 (2H， m)， 4.27-4.43 (3H， m)， 4.69-4.76 (1 H， m)， 7.29 (1H， dd， J = 5.8, 2.8 Hz), 7.42 (1H， dd， J = 8.9, 2.3 Hz), 7.60—7.66 (2H ， m)， 7.89 (1H， d， J = 2.3 Hz), 8.68 (1H， s)
[0474] 第 11工程
[0475] [化 112]
Figure imgf000115_0001
[0476] 第 10工程で得た化合物 (83 mg, 0.15 mmol)および水酸化リチウム · 1水和物 (13 mg, 0.31 mmol)をテトラヒドロフラン (1.5 ml)および水 (0.3 ml)の混合溶媒中、室温で 2.7時 間攪拌した。反応液にクェン酸水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 水で 3回、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮 し、得られた残さをへキサン 酢酸ェチル混合溶媒で処理し、析出した固体をろ取し 、減圧乾燥することにより、白色固体の目的物 (60 mg,収率 76%)を得た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.96 (9H， s)， 2.05 (2H， quint. , J = 7.5 Hz),
2.45-2.55 (2H， m)， 3.82 (2H， t, J = 7.1Hz), 4.00-4.12 (2H， m)， 4.26 (2H， s)， 5.06-5 .13 (2H， m)， 7.70 (1H， dd， J = 6.1, 2.7 Hz), 7.83 (1H， dd， J = 9.2, 2.2 Hz), 7.87 (1H ， dd， J = 6.4, 2.7 Hz), 8.22 (1H， d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H， s)， 15.17 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 515
[0477] 実施例 53
第 1工程 [0478] [化 113]
Figure imgf000116_0001
[0479] 亜鉛末 (0.793 g， 12.1 mmol)のテトラヒドロフラン (10 ml)の懸濁液に、 80°Cの油浴で カロ温下、 1,2-ジブロモェタン (0.09 ml, 1.0
Figure imgf000116_0002
ml
， 2.1 mmol)を加え、同温で 10分間攪拌した。放冷後、水浴で冷却下、実施例 1第 6ェ 程で得た化合物 (2.88 g， 9.33 mmol)のテトラヒドロフラン (20 ml)溶液を 10分間かけて 加え、さらに室温で 20分間攪拌した。この混合物にビス (トリフエニルホスフィン)ジクロ 口パラジウム (II) (252 mg， 0.359 mmol),および実施例 51第 4工程で得た化合物 (4.0 g ， 7.2 mmol)のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液の順で加え、 80°Cで 15分間加熱攪拌した 。反応終了後、放冷したのち、反応液に塩化アンモニゥム水溶液および酢酸ェチル を加え、生じた不溶物をセライトでろ別した。このろ液を分層し、有機層を水で 2回、 飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られ た残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =2： 3から 1： 2)で精製す ることにより、 目的物 (4.71 g，収率 99%)を淡黄白色アモルファス固体として得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.11 (3H， s)， -0.02 (3H， s)， 0.64 (9H， s)， 1.0
5 (9H， s)， 1.41 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.99-3.05 (4H， m)， 3.77-3.83 (4H， m)， 4.02-4.1 8 (4H， m)， 4.34-4.46 (2H， m)， 4.64 (1H， dd， J = 8.5, 4.8 Hz), 6.59 (1H， dd， J = 5.5, 3.1 Hz), 6.76 (1H， dd， J = 6.0, 3.1 Hz), 7.49 (1H， dd， J = 9.1, 2.1 Hz), 7.57 (1H， d， J = 9.1 Hz), 8.42 (1H， d， J = 2.1 Hz), 8.68 (1H， s)
[0480] 第 2工程
[0481] [化 114]
Figure imgf000117_0001
[0482] 第 1工程で得た化合物 (5.51 g， 8.35 mmol)をエタノール (16 ml)に溶解し、 4N水酸 化ナトリウム水溶液 (8 ml, 32 mmol)を加え、 80°Cで 2時間加熱攪拌した。放冷後、反 応液に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。この有機層を水で 3回、 飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムと活性炭を加え、さらにクロ口ホルムで希釈 した。この混合物を 45°Cで 15分間加熱攪拌し、放冷後、セライトでろ過し、減圧濃縮 した。得られた残さをへキサン 酢酸ェチル混合溶媒で処理し、析出した固体をろ 取し、減圧乾燥することにより、白色固体の目的物 (3.86 g，収率 89%)を得た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.96 (9Η， s)， 3.07—3.12 (4Η， m)， 3.69-3.74
6
(4Η， m)， 4.00-4.12 (2Η， m)， 4.18 (2Η， s)， 5.05—5.13 (2Η， m)， 6.97 (1Η， dd， J = 5.8, 3.0 Hz), 7.08 (1H， dd， J = 5.7, 3.0 Hz), 7.88 (1H， dd， J = 9.2, 2.1 Hz), 8.23 (1H， d， J = 2.1 Hz), 8.36 (1H， d， J = 9.2 Hz), 8.82 (1H， s)， 15.18 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 517
[0483] 実施例 56
第 1工程
[0484] [化 115]
Figure imgf000117_0002
[0485] アルゴン雰囲気下、亜鉛末 (0.572 g， 8.76 mmol)のテトラヒドロフラン (7.5 ml)懸濁液 に、 80°Cの油浴で加温下、 1,2-ジブロモェタン (65 μ ΐ, 0.75 mmol)およびトリメチルシ リルクロリド (195 μ \, 1.54 mmol)を加え、同温で 5分間攪拌した。放冷後、水浴で冷却 下、実施例 16第 6工程で得た化合物 (2.20 g， 6.74 mmol)のテトラヒドロフラン (15 ml) 溶液を 10分間かけて加え、さらに室温で 15分間攪拌した。この混合物にビス (トリフエ ニルホスフィン)ジクロロパラジウム (II) (182 mg， 0.259 mmol),および実施例 51第 4ェ 程で得た化合物 (2.89 g， 5.18 mmol)のテトラヒドロフラン (7.5 ml)溶液の順で加え、 80 °Cで 15分間加熱攪拌した。反応終了後、放冷したのち、反応液に塩化アンモニゥム 水溶液および酢酸ェチルを加え、生じた不溶物をセライトでろ別した。このろ液を分 層し、さらに水層を酢酸ェチルで抽出した。あわせた有機層を食塩水、飽和食塩水 の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをシリ 力ゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 3： 4から 3： 5,さらに 1： 2)で精製する ことにより、 目的の粗精製物 (3.39 g)を淡黄色アモルファス固体として得た。
:H NMR (CDCl 400 MHz) ( δ ) ppm: -0.11 (3H， s)， -0.02 (3H， s)， 0.63 (9H， s)， 1.0
5 (9H， s)， 1.41 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.94-2.99 (4H， m)， 3.79-3.84 (4H， m)， 4.02-4.1
8 (4H， m)， 4.34-4.46 (2H， m)， 4.65 (1H， dd， J = 8.5, 4.5 Hz), 6.60-6.65 (1H， m)， 7. 47 (1H， dd， J = 8.9, 2.1 Hz), 7.58 (1H， d， J = 8.9 Hz), 8.40 (1H， d， J = 2.1 Hz), 8.6
9 (1H， s)
[0486] 第 2工程
[0487] [化 116]
Figure imgf000118_0001
第 1工程で得た粗精製物 (3.39 g)をテトラヒドロフラン (34 ml)に溶解し、 1.0Mテトラブ チルアンモニゥムフルオリドテトラヒドロフラン溶液 (7.5 ml, 7.5 mmol)を加え、室温で 5 分間攪拌した。反応液に食塩水を加えた後、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた 有機層を食塩水 (2回)、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過 後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1 : 3からクロ口ホルム：アセトン = 3 : 2)で精製することにより、 目的物 (2.81 g，収率 96 % 2工程)を淡褐色アモルファス固体として得た。
:H NMR (CDC1 400 MHz) ( δ ) ppm: 1.00 (9H， s)， 1.41 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.93—3.
00 (4H， m)， 3.78 - 3.86 (6H， m)， 3.95 (1H， d, J = 15.3 Hz), 4.20-4.45 (4H， m)， 4.73 (1H， dd， J = 9.4, 4.1 Hz), 6.54-6.60 (1H， m)， 7.42 (1H， dd， J = 8.9, 1.9 Hz), 7.63 ( 1H， d， J = 8.9 Hz), 7.96 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.67 (1H， s)
[0489] 第 3工程
[0490] [化 117]
Figure imgf000119_0001
[0491] 第 2工程で得た化合物 (2.81 g， 4.99 mmol)をテトラヒドロフラン (1.5 ml)および水 (0.3 ml)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム · 1水和物 (418 mg， 9.98 mmol)を加え、室温 で 2時間攪拌した。反応液に 5%硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機層を食塩水 (2回)および飽和食塩水の順で洗浄後、硫 酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残さをへキサン 酢酸ェチル 混合溶媒で処理し、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、白色固体の目 的物 (2.43 g，収率 91%)を得た。
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm: 0.96 (9H， s)， 2.97—3.01 (4H， m)， 3.71-3.76
(4H， m)， 4.00-4.12 (2H， m)， 4.21 (2H， s)， 5.06—5.13 (2H， m)， 7.24 (1H， dd， J = 7.7, 7.7 Hz), 7.83 (1H， dd， J = 9.2, 2.1 Hz), 8.24 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.36 (1H， d， J = 9
.3 Hz), 8.81 (1H， s)， 15.19 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 535
[0492] 上記実施例と同様の方法により、また必要に応じその他常法を用いることにより、実 施例 3、 4、 6〜； 15、 18〜24、 26〜29、 32、 34〜37、 38〜48、 50、 52、 54、 55及 び 57〜59の化合物を得た。これらの化合物の化学構造式を表;!〜 7に示す。また、 上記実施例と同様の方法により、また必要に応じその他常法を用いることにより、表 4 に示す参考実施例 30、 31及び 33の化合物も製造することができる。
[表 1]
Figure imgf000120_0001
[表 2]
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0002
[0500] 以下に、実施例化合物の NMR及び MSデータを記載する。
実施例 3
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.73 (3H， d， J = 6.5 Hz), 1.17 (3H， d， J =
6
6.5 Hz), 1.94 (4H， t, J = 6.6 Hz), 2.33-2.42 (1H， m)， 3.16-3.20 (4H， m)， 3.76-3.83 (1H， m)， 3.96-4.01 (1H， m)， 4.03 (2H， s)， 4.08 (3H， s)， 4.90 (1H， s)， 5.20 (1H， t， J = 5.0 Hz), 6.45 (1H， dd， J = 5.4, 2.9 Hz), 6.53 (1H， dd， J = 5.7, 2.9 Hz), 7.47 (1H， s)， 7.97 (1H， s)， 8.89 (1H， s)， 15.44 (1H， s)
MS (ESI): M+ 517
[0501] 実施例 4
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.72 (3H， d, J = 6.4 Hz), 1.15 (3H， d， J =
6
6.6 Hz), 2.33-2.37 (1H， m)， 3.78-3.80 (1H， m)， 3.96-4.04 (6H， m)， 4.11 (2H， s)， 4. 42 (2H， dd， J = 8.8, 7.1 Hz), 4.85-4.87 (1H， m)， 5.19-5.20 (1H， m)， 7.45 (1H， s)， 7. 55 (1H， dd， J = 5.7, 2.9 Hz), 7.68 (1H， dd， J = 6.1, 2.8 Hz), 8.04 (1H， s),8.86 (1H， s)， 15.43 (1H， s)
MS (ESI): M+ 533
[0502] 実施例 5
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.72 (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H， d， J =
6
6.8 Hz), 2.31-2.43 (1H， m)， 3.04-3.10 (4H， m)， 3.68-3.73 (4H， m)， 3.75-3.82 (1H， m)， 3.94-4.03 (1H， m)， 4.04 (2H， s)， 4.06 (3H， s)， 4.83-4.92 (1H， m)， 5.17-5.23 (1 H， m)， 6.90-6.95 (1H， m)， 6.98—7.03 (1H， m)， 7.46 (1H， s)， 7.95 (1H， s)， 8.87 (1H， s)， 15.44 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 533
[0503] 実施例 6
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.72 (3H， d, J = 6.7 Hz), 1.16 (3H， d， J =
6
6.7 Hz), 1.46-1.63 (6H， m)， 2.31-2.44 (1H， m)， 3.05-3.12 (4H， m)， 3.75-3.83 (1H， m)， 3.95-4.02 (1H， m)， 4.02 (2H， s)， 4.06 (3H， s)， 4.83-4.92 (1H， m)， 5.17-5.23 (1 H， m)， 6.86-6.90 (1H， m)， 6.93-6.97 (1H， m)， 7.46 (1H， s)， 7.96 (1H， s)， 8.87 (1H， s)， 15.44 (1H， br s) MS (ESI): M+ 531
[0504] 実施例 7
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.72 (3H， d, J = 6.5 Hz), 1.16 (3H， d， J =
6
6.5 Hz), 1.80-1.83 (4H， m)， 2.33-2.39 (3H， m)， 3.57 (2H， t， J = 5.6 Hz), 3.77—3.80 (1H， m)， 3.98-3.99 (1H， m)， 4.03 (3H， s)， 4.10 (2H， s)， 4.86-4.88 (1H， m)， 5.20 (1H , t, J = 5.1 Hz), 7.23 (1H， dd， J = 6.1, 2.4 Hz), 7.45-7.47 (2H， m)， 8.09 (1H， s)， 8.8 8 (1H， s)， 15.46 (1H， s)
MS (ESI): M+ 545
[0505] 実施例 8
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.72 (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H， d， J =
6
6.8 Hz), 1.82-1.91 (1H， m)， 1.96—2.07 (1H， m)， 2.31-2.43 (1H， m)， 2.98-3.03 (1H， m)， 3.17-3.38 (3H， m)， 3.75-3.83 (1H， m)， 3.94-4.02 (1H， m)， 4.02 (2H， s)， 4.07 (3 H， s)， 4.33-4.40 (1H， m)， 4.84-4.92 (1H， m)， 4.96 (1H， d, J = 3.7 Hz), 5.17-5.23 (1 H， m)， 6.39-6.44 (1H， m)， 6.48-6.52 (1H， m)， 7.46 (1H， s)， 7.96 (1H， s)， 8.87 (1H， s)， 15.44 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 533
[0506] 実施例 9
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.72 (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H， d， J =
6
6.8 Hz), 1.82-1.91 (1H， m)， 1.96—2.07 (1H， m)， 2.30-2.43 (1H， m)， 2.97-3.04 (1H， m)， 3.17-3.38 (3H， m)， 3.74-3.83 (1H， m)， 3.94-4.02 (1H， m)， 4.02 (2H， s)， 4.07 (3 H， s)， 4.33-4.40 (1H， m)， 4.84-4.92 (1H， m)， 4.96 (1H， d, J = 3.9 Hz), 5.17-5.23 (1 H， m)， 6.40-6.44 (1H， m)， 6.48-6.52 (1H， m)， 7.46 (1H， s)， 7.96 (1H， s)， 8.87 (1H， s)， 15.44 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 533
[0507] 実施例 10
:H NMR (DMSO-d 300 MHz) ( δ ) ppm : 0.72 (3H， d， J = 6.8 Hz), 1.15 (3H， d， J =
6
6.4 Hz), 2.43-2.53 (3H， m)， 2.89 (3H， s)， 3.75-3.80 (3H， m)， 3.96-4.03 (4H， m)， 4. 10 (2H， s)， 4.85-4.87 (1H， m)， 5.18-5.19 (1H， m)， 6.87 (1H， dd， J = 5.5, 2.8 Hz), 7. 05 (1H， dd， J = 6.0, 3.0 Hz), 7.45 (1H， s)， 8.09 (1H， s)， 8.87 (1H， s)， 15.44 (1H， s) MS (ESI): M+ 546
[0508] 実施例 11
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.72 (3H， d, J = 6.5 Hz), 1.16 (3H， d， J =
6
6.5 Hz), 2.02 (3H， s)， 2.31-2.46 (1H， m)， 3.04-3.10 (2H， m)， 3.11-3.16 (2H， m)， 3. 51-3.58 (4H， m)， 3.75-3.83 (1H， m)， 3.94-4.03 (1H， m)， 4.04 (2H， s)， 4.06 (3H， s)， 4.84-4.92 (1H， m)， 5.17-5.23 (1H， m)， 6.92-6.97 (1H， m)， 7.00—7.05 (1H， m)， 7.46 (1H， s)， 7.96 (1H， s)， 8.88 (1H， s)， 15.44 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 574
[0509] 実施例 12
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.72 (3H， d, J = 6.5 Hz), 1.16 (3H， d， J =
6
6.5 Hz), 2.34-2.37 (1H， m)， 2.49-2.52 (2H， m)， 3.44 (2H， t， J = 7.1 Hz), 3.67 (2H， t， J = 13.2 Hz), 3.77-3.80 (1H， m)， 3.99-4.04 (3H， m)， 4.07 (3H， s)， 4·87_4·89(1Η， m)， 5.20 (1H， t， J = 5.2 Hz), 6.57 (1H， dd， J = 5.6, 3.0 Hz), 6.69 (1H， dd， J = 5.7, 2 .9 Hz), 7.46 (1H， s)， 7.95 (1H， s)， 8.88 (1H， s)， 15.43 (1H， s)
MS (ESI): M+ 553
[0510] 実施例 13
:H NMR (DMSO-d 300 MHz) ( δ ) ppm : 0.72 (3H， d， J = 6.8 Hz), 1.16 (3H， d， J =
6
6.4 Hz), 2.18-2.35 (3H， m)， 3.28-3.58 (4H， m)， 3.75-3.81 (1H， m)， 3.97-4.02 (3H， m)， 4.07 (3H， s)， 4.86-4.89 (1H， m)， 5.20 (1H， t, J = 5.1 Hz), 5.33-5.51 (1H， m)， 6. 50 (1H， dd， J = 5.7, 3.0 Hz), 6.60 (1H， dd， J = 5.8, 2.8 Hz), 7.46 (1H， s)， 7.96 (1H， s)， 8.87 (1H， s)， 15.43 (1H， s)
MS (ESI): M+ 535
[0511] 実施例 14
:H NMR (DMSO-d 300 MHz) ( δ ) ppm： 0.72 (3H， d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H， d， J =
6
6.4 Hz), 2.20-2.31 (3H， m)， 3.34-3.51 (4H， m)， 3.76-3.82 (1H， m)， 3.96-4.03 (3H， m)， 4.07 (3H， s)， 4.88-4.89 (1H， m)， 5.20 (1H， t, J = 4.7 Hz), 5.34-5.52 (1H， m)， 6. 50 (1H， dd， J = 5.5, 2.8 Hz), 6.60 (1H， dd， J = 5.8, 3.2 Hz), 7.46 (1H， s)， 7.96 (1H， s)， 8.87 (1H， s)， 15.43 (1H， s)
MS (ESI): M+ 535
[0512] 実施例 15
:H NMR (DMSO-d 300 MHz) ( δ ) ppm : 1.18 (3H， d， J = 6.0 Hz), 3.07 (4H， t， J = 4
6
.7 Hz), 3.21 (3H， s)， 3.71 (4H， t， J = 4.7 Hz), 3.85-4.04 (8H， m)， 5.18-5.23 (2H， m) ， 6.91 (1H， dd， J = 5.8, 2.8 Hz), 7.00 (1H， dd， J = 5.7, 3.0 Hz), 7.44 (1H， s)， 7.95 ( 1H， s)， 8.94 (1H， s)， 15.41 (1H， s)
MS (ESI): M+ 549
[0513] 実施例 16
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.72 (3H， d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H， d， J =
6
6.8 Hz), 2.31-2.45 (1H， m)， 2.93-3.00 (4H， m)， 3.70-3.75 (4H， m)， 3.75-3.82 (1H， m)， 3.95-4.02 (1H， m)， 4.06 (3H， s)， 4.07 (2H， s)， 4.83-4.92 (1H， m)， 5.17-5.23 (1 H， m)， 7.05-7.11 (1H， m)， 7.46 (1H， s)， 8.01 (1H， s)， 8.88 (1H， s)， 15.44 (1H， br s) MS (ESI): M+ 551
[0514] 実施例 17
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm : 0.99 (9H， s)， 3.08 (4H， t， J = 4.8 Hz), 3.7
6
1 (4H， t， J = 4.8 Hz), 4.03-4.11 (2H， m)， 4.05 (2H， s)， 4.08 (3H， s)， 5.13 (1H， t， J = 4.9 Hz), 5.17-5.20 (1H， m)， 6.90—6.92 (1H， m)， 7.01—7.03 (1H， m)， 7.54 (1H， s)， 7. 96 (1H， s)， 8.79 (1H， s)， 15.39 (1H， s)
MS (ESI): M+ 547
[0515] 実施例 18
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.98 (9H， s)， 1.25 (3H， t, J = 7.4 Hz), 2.8
6
8-2.99 (2H， m)， 3.08 (4H， t， J = 4.8 Hz), 3.71 (4H， t， J = 4.8 Hz), 4.03-4.13 (2H， m )， 4.19 (2H， s)， 5.14 (1H， t， J = 4.9 Hz), 5.18-5.21 (1H， m)， 6.89-6.91 (1H， m)， 7.0 3-7.06 (1H， m)， 7.94 (1H， s)， 8.18 (1H， s)， 8.80 (1H， s)， 15.22 (1H， s)
MS (ESI): M+ 545
[0516] 実施例 19
:H NMR (DMSO-d 300 MHz) ( δ ) ppm : 1.03 (3H， t， J = 7.0 Hz), 3.07 (4H， t， J = 4 ,,,, J,, ( ( ( ( ( 66·6·96.79 dd.86b 7.58 s 8.21H m4441H m1H 2 Hz1H241 M- 」,,」, ( ( ( t.93b7 b s 3.77 t.9..7.5.4 Hz1Hr4H 4 Hz 412424H m 444 = =I- q,」,,」, ( ( ( (3 t 7.6..5.837.63bo zH Hz 24Ϊ221H m 22H Hz4H = =
pp,, J,, J () ( ) ( ( δCC00 P833 d 6.5 L33 d6.5 H NMRDl 4 MHZmH Hz2H H ==
M MI
=
4 Hz2H M-
0581
Figure imgf000130_0001
J,,,,, ( ( ( () 6b 3b 7.5 s 7.97 s 8.85 s5.39 s Hz41H1H1H 11H M
,, J,,, J,,, ( ( ( t 5.35·35·396.9 dd 5.73b 7bo dd 1H Hz41H m11H Hz1H M M- q,, J,, J, ( ( ( ( • 73.56.93.70 t.73.88bo95.5 Hz42H Hz4H 4 Hz4H m2 M M- ,,,, ( (,, J ( ( ( m 3.973.98.03 s1H m 42H.063 s.85.904H 441H m t1H1- ,,, (, ( ( ( 6.4.36.3.63.6 Hz 2241H m 2263.73.93.74H m444H m63.831HI-I1
pp,, J () ( ),, J ( ( δ HSOd 300 NMRDM MHZ P73 d 6.m2H4 Hz3 dH = =-
Figure imgf000131_0001
,,, ( () H s s.5 s1H21H r = 5.1 Hz), 6.90 (1H， dd， J = 5.7, 3.0 Hz), 6.99 (1H， dd， J = 6.0, 3.0 Hz), 7.46 (1H， s)， 7.97 (1H， s)， 8.88 (1H， s)， 15.43 (1H， s)
MS (ESI): M+ 549
[0525] 実施例 28
:H NMR (CDCl 300 MHz) ( δ ) ppm： 1.21 (3H， d, J = 6.4 Hz), 2.76—2.98 (1H， m)，
3.03 (4H， t， J = 4.5 Hz), 3.43 (3H， s)， 3.80 (4H， t， J = 4.7 Hz), 3.83—3.93 (1H， m)，
3.98 (3H， s)， 4.04 (2H， s)， 4.19-4.36 (2H， m)， 4.64 (1H， br s)， 6.57-6.64 (1H， m)， 6 .74-6.81 (1H， m)， 6.98 (1H， s)， 8.21 (1H， s)， 8.84 (1H， s)， 15.25 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 549
[0526] 実施例 29
:H NMR (CDCl 300 MHz) ( δ ) ppm： 2.07—2.21 (1H， m)， 2.22-2.37 (1H， m)， 3.03 (
4H， t， J = 4.7 Hz), 3.22-3.31 (5H， m)， 3.45-3.54 (1H， m)， 3.79 (4H， t， J = 4.7 Hz),
3.99 (3H， s)， 4.04 (2H， s)， 4.08-4.20 (2H， m)， 5.09 (1H， br s)， 6.56-6.63 (1H， m)， 6 .75-6.80 (1H， m)， 7.22 (1H， s)， 8.18 (1H， s)， 8.86 (1H， s)， 15.46 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 549
[0527] 実施例 32
:H NMR (DMSO-d 300 MHz) ( δ ) ppm : 0.72 (3H， d， J = 6.8 Hz), 1.16 (3H， d， J =
6.4 Hz), 1.39-1.49 (2H， m)， 1.78-1.80 (2H， m)， 2.36-2.41 (1H， m)， 2.83—2.87 (2H， m)， 3.42-3.82 (4H， m)， 3.97-3.99 (1H， m)， 4.03 (2H， br s)， 4.06 (3H， s)， 4.84-4.90 ( 1H， m)， 6.88-6.94 (1H， m)， 6.97—7.02 (1H， m)， 7.46 (1H， br s)， 7.97 (1H， br s)， 8.8 7 (1H， s)
MS (ESI): M+ 547
[0528] 実施例 34
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 1.17 (3H， d, J = 6.2 Hz), 1.24 (3H， t， J =
7.4 Hz), 2.90 (2H， q, J = 7.4 Hz), 3.06—3.08 (4H， m)， 3.19 (3H， s)， 3.69—3.72 (4H， m)， 3.83-3.90 (1H， m)， 3.93-4.01 (2H， m)， 4.18 (2H， s)， 5.18-5.23 (2H， m)， 6.90 (1 H， dd， J = 5.6, 3.0 Hz), 7.03 (1H， dd， J = 6.0, 3.0 Hz), 7.93 (1H， s)， 8.02 (1H， s)， 8. 96 (1H， s)， 15.21 (1H， s) MS (ESI): M+ 547
[0529] 実施例 35
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 1.16 (3H， d, J = 6.5 Hz), 1.25 (3H， t， J =
6
7.4 Hz), 2.92 (2H， q, J = 7.4 Hz), 3.07 (4H， t， J = 4.8 Hz), 3.25 (3H， s)， 3.70 (4H， t , J = 4.8 Hz), 3.78-3.80 (1H， br m)， 3.98-4.07 (2H， m)， 4.18 (2H， s)， 5.12-5.19 (1H ， m)， 5.17 (1H， t， J = 5.1 Hz), 6.92 (1H， dd， J = 5.8, 3.0 Hz), 7.03 (1H， dd， J = 5.8, 3.0 Hz), 7.94 (1H， s)， 8.04 (1H， s)， 8.90 (1H， s)， 15.18 (1H， s)
MS (ESI): M+ 547
[0530] 実施例 36
:H NMR (DMSO-d 300 MHz) ( δ ) ppm : 0.73 (3H， d， J = 6.4 Hz), 1.16 (3H， d， J =
6
6.4 Hz), 2.34-2.39 (1H， m)， 3.78-3.80 (1H， m)， 3.98-4.00 (1H， m)， 4.05 (3H， s)， 4. 21 (2H， s)， 4.86-4.89 (1H， m)， 5.19 (1H， t， J = 5.1 Hz), 7.36-7.40 (1H， m)， 7.47 (1 H， br s)， 7.89 (1H， td， J = 7.7, 1.5 Hz), 8.01 (1H， d， J = 8.3 Hz), 8.07 (1H， t, J = 3. 2 Hz), 8.09 (1H， br s)， 8.19 (1H， dd， J = 7.0, 2.1 Hz), 8.63-8.66 (1H， m)， 8.88 (1H， s)， 15.41 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 525
[0531] 実施例 37
:H NMR (DMSO-d 300 MHz) ( δ ) ppm : 0.73 (3H， d， J = 6.4 Hz), 1.16 (3H， d， J =
6
6.8 Hz), 2.33-2.41 (1H， m)， 3.76-3.82 (1H， m)， 3.99 (1H， t， J = 7.7 Hz), 4.05 (3H， s)， 4.21 (2H， s)， 4.84-4.90 (1H， m)， 5.19 (1H， t， J = 4.7 Hz), 7.48 (1H， br s)， 7.84 ( 1H， d， J = 3.0 Hz), 7.90 (1H， dd， J = 6.4, 2.3 Hz), 7.93 (1H， d， J = 3.4 Hz), 8.02 (1 H， dd， J = 6.4, 2.3 Hz), 8.13 (1H， s)， 8.89 (1H， s)， 15.41 (1H， s)
MS (ESI): M+ 531
[0532] 実施例 38
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm : 0.90 (3H， t， J = 6.9 Hz), 1.18 (3H， d， J =
6
6.0 Hz), 1.24 (3H， t， J = 7.4 Hz), 2.89 (2H， q, J = 7.4 Hz), 3.05-3.08 (4H， m)， 3.19 -3.28 (1H， m)， 3.50-3.57 (1H， m)， 3.68-3.72 (4H， m)， 3.84-3.91 (1H， m)， 3.94-4.08 (2H， m)， 4.18 (2H， s)， 5.15-5.24 (2H， m)， 6.88 (1H， dd， J = 5.6, 3.0 Hz), 7.03 (1H， dd， J = 5.8, 3.0 Hz), 7.93 (1H， s)， 8.02 (1H， s)， 9.01 (1H， s)， 15.21 (1H， s)
MS (ESI): M+ 561
[0533] 実施例 39
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm : 1.03 (3H， t， J = 7.0 Hz), 2.03 (2H， tt， J =
6
7.8, 7.5 Hz), 2.48 (2H， t， J = 7.8 Hz), 3.41-3.50 (2H， m)， 3.79 (2H， t， J = 7.5 Hz), 3.83-4.02 (4H， m)， 4.03 (3H， s)， 4.11 (2H， s)， 5.26 (1H， dd， J = 5.1, 5.1 Hz), 5.34- 5.40 (1H， br m)， 7.45 (1H， s)， 7.61 (1H， dd， J = 6.1, 2.8 Hz), 7.80 (1H， dd， J = 6.1, 2.8 Hz), 8.04 (1H， s)， 8.86 (1H， s)， 15.39 (1H， s)
MS (ESI): M+ 547
[0534] 実施例 40
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm : 0.91 (3H， t， J = 7.0 Hz), 1.18 (3H， d， J =
6
6.0 Hz), 1.24 (3H， t， J = 7.4 Hz), 2.02 (2H， tt， J = 7.5, 7.7 Hz), 2.47 (2H， t， J = 7.7 Hz), 2.88 (2H， q, J = 7.4 Hz), 3.20-3.29 (1H， m)， 3.50-3.58 (1H， m)， 3.78 (2H， t， J = 7.5 Hz), 3.84-4.09 (3H， m)， 4.26 (2H， s)， 5.16-5.21 (1H， m)， 5.23 (1H， t， J = 5.0 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 6.2, 2.7 Hz), 7.86 (1H， dd， J = 6.2, 2.7 Hz), 7.95 (1H， s)， 8.
03 (1H， s)， 9.01 (1H， s)， 15.21 (1H， s)
MS (ESI): M+ 559
[0535] 実施例 41
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 1.16-1.19 (3H， m)， 1.24 (3H， t, J = 7.5 Hz
6
)， 2.03 (2H， tt， J = 7.3, 7.3 Hz), 2.45-2.51 (2H， m)， 2.89 (2H， q, J = 7.5 Hz), 3.20 ( 3H， s)， 3.79 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.83-3.90 (1H， m)， 3.93-4.01 (2H， m)， 4.25 (2H， s) ， 5.18-5.25 (2H， m)， 7.58 (1H， dd， J = 6.4, 2.7 Hz), 7.85 (1H， dd， J = 6.4, 2.7 Hz), 7.95 (1H， s)， 8.03 (1H， s)， 8.96 (1H， s)， 15.20 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 545
[0536] 実施例 42
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.91 (3H， s)， 1.45 (3H， s)， 3.04-3.10 (4H，
6
m)， 3.14 (3H， s)， 3.66-3.75 (4H， m)， 3.94-4.05 (1H， m)， 4.03 (2H， s)， 4.06 (3H， s)， 4.11-4.19 (1H， m)， 4.95—5.01 (1H， m)， 5.17-5.24 (1H， m)， 6.88-6.94 (1H， m)， 6.98- 7.03 (1H， m)， 7.49 (1H， s)， 7.94 (1H， s)， 9.09 (1H， s)， 15.38 (1H， br s) MS (ESI): M+ 563
[0537] 実施例 43
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.89 (3H， s)， 1.24 (3H， t, J = 7.6 Hz), 1.4
6
5 (3H， s)， 2.85-2.98 (2H， m)， 3.04-3.10 (4H， m)， 3.14 (3H， s)， 3.67—3.74 (4H， m)， 3 .95-4.05 (1H， m)， 4.10-4.20 (1H， m)， 4.18 (2H， s)， 4.97—5.02 (1H， m)， 5.21-5.27 (1 H， m)， 6.88-6.93 (1H， m)， 7.01—7.05 (1H， m)， 7.91 (1H， s)， 8.14 (1H， s)， 9.08 (1H， s)， 15.21 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 561
[0538] 実施例 44
:H NMR (DMSO-d 300 MHz) ( δ ) ppm： 1.26 (3H， t， J = 7.5 Hz), 2.11-2.27 (2H， m
6
)， 2.90 (2H， q, J = 7.4 Hz), 3.06 (4H， t， J = 4.7 Hz), 3.11 (3H， s)， 3.19-3.22 (2H， m )， 3.37-3.41 (2H， m)， 3.70 (4H， t， J = 4.7 Hz), 3.81-3.93 (2H， m)， 4.18 (2H， s)， 5.1 9-5.31 (1H， m)， 5.23 (1H， t， J = 5.3 Hz), 6.89 (1H， dd， J = 5.8, 2.7 Hz), 7.03 (1H， d d， J = 5.8, 2.7 Hz), 7.94 (1H， s)， 7.98 (1H， s)， 8.91 (1H， s)， 15.25 (1H， s)
MS (ESI): M+ 547
[0539] 実施例 45
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm : 0.98 (9H， s)， 2.03 (2H， tt， J = 8.2, 7.2 Hz)
6
， 2.46 (2H， t， J = 8.2 Hz), 3.79 (2H， t， J = 7.2 Hz), 4.02-4.16 (4H， m)， 4.05 (3H， s)，
5.10 (1H， t， J = 4.7 Hz), 5.14-5.18 (1H， m)， 7.52 (1H， s)， 7.60 (1H， dd， J = 6.0, 2.
6 Hz), 7.82 (1H， dd， J = 6.4, 2.6 Hz), 8.03 (1H， s)， 8.78 (1H， s)， 15.36 (1H， br s) MS (ESI): M+ 545
[0540] 実施例 46
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm : 0.98 (9H， s)， 2.10 (2H， tt， J = 8.0, 7.1 Hz)
6
， 2.41 (2H， t， J = 8.0 Hz), 3.73 (2H， t， J = 7.1 Hz), 4.03 (3H， s)， 4.05-4.11 (4H， m)，
5.11 (1H， t， J = 4.5 Hz), 5.13-5.17 (1H， m)， 7.42 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.51 (1H， s)， 8.11 (1H， s)， 8.79 (1H， s)， 15.38 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 563 [0541] 実施例 47
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 1.99—2.07 (2H， m)， 2.09—2.26 (2H， m)， 2.4
6
7 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.14 (3H， s)， 3.21-3.29 (1H， m)， 3.33-3.41 (1H， m)， 3.79 (2H， t， J = 7.6 Hz), 3.79-3.97 (2H， m)， 4.03 (3H， s)， 4.12 (2H， s)， 5.17-5.26 (1H， m)， 5. 25 (1H， t， J = 5.3 Hz), 7.46 (1H， s)， 7.61 (1H， dd， J = 6.2, 2.7 Hz), 7.81 (1H， dd， J = 6.2, 2.7 Hz), 8.03 (1H， s)， 8.90 (1H， s)， 15.42 (1H， s)
MS (ESI): M+ 547
[0542] 実施例 48
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 1.18 (3H， d， J = 6.5 Hz), 1.99—2.07 (2H，
6
m)， 2.48 (2H， t， J = 7.9 Hz), 3.21 (3H， s)， 3.79 (2H， t， J = 7.1 Hz), 3.84-3.91 (1H， m)， 3.93-4.00 (2H， m)， 4.03 (3H， s)， 4.11 (2H， s)， 5.17-5.22 (1H， m)， 5.21 (1H， t， J = 5.3 Hz), 7.45 (1H， s)， 7.61 (1H， dd， J = 6.2, 2.8 Hz), 7.81 (1H， dd， J = 6.2, 2.8 H z)， 8.03 (1H， s)， 8.94 (1H， s)， 15.40 (1H， s)
MS (ESI): M+ 547
[0543] 実施例 49
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm : 0.98 (9H， s)， 2.93—2.98 (4H， m)， 3.70-3.7
6
4 (4H， m)， 4.00-4.14 (7H， m)， 5.11 (1H， t, J = 4.8 Hz), 5.13-5.19 (1H， m)， 7.02-7.0
8 (1H， m)， 7.52 (1H， s)， 8.01 (1H， s)， 8.78 (1H， s)， 15.37 (1H， s)
MS (ESI): M+ 565
[0544] 実施例 50
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm : 0.93 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H， d， J =
6
6.0 Hz), 3.04-3.10 (4H， m)， 3.21-3.31 (1H， m)， 3.50-3.60 (1H， m)， 3.67-3.73 (4H， m)， 3.84-4.10 (3H， m)， 4.04 (5H， s)， 5.14-5.25 (2H， m)， 6.88-6.92 (1H， m)， 6.98-7· 02 (1H， m)， 7.44 (1H， s)， 7.95 (1H， s)， 8.97 (1H， s)， 15.40 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 563
[0545] 実施例 51
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.96 (9H， s)， 2.05 (2H， quint., J = 7.5 Hz),
6
2.45-2.55 (2H， m)， 3.82 (2H， t, J = 7.1 Hz), 4.00-4.12 (2H， m)， 4.26 (2H， s)， 5.06- 5.13 (2H， m)， 7.70 (1H， dd， J = 6.1, 2.7 Hz), 7.83 (1H， dd， J = 9.2, 2.2 Hz), 7.87 (1 H， dd， J = 6.4, 2.7 Hz), 8.22 (1H， d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H， d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H ， s)， 15.17 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 515
[0546] 実施例 52
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.97 (9H， s)， 1.24 (3H， t, J = 7.50 Hz), 2.
6
03 (2H， tt， J = 7.5, 7.5 Hz), 2.45-2.51 (2H， m)， 2.88—2.95 (2H， m)， 3.78 (2H， t， J = 7.5 Hz), 4.03-4.11 (2H， m)， 4.26 (2H， s)， 5.12 (1H， t， J = 5.0 Hz), 5.16-5.22 (1H， m)， 7.57 (1H， dd， J = 6.4, 2.7 Hz), 7.86 (1H， dd， J = 6.4, 2.7 Hz), 7.95 (1H， s)， 8.17
(1H， s)， 8.80 (1H， s)， 15.18 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 543
[0547] 実施例 53
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.96 (9H， s)， 3.07—3.12 (4H， m)， 3.69-3.7
6
4 (4H， m)， 4.00-4.12 (2H， m)， 4.18 (2H， s)， 5.05—5.13 (2H， m)， 6.97 (1H， dd， J = 5. 8， 3.0 Hz), 7.08 (1H， dd， J = 5.7, 3.0 Hz), 7.88 (1H， dd， J = 9.2, 2.1 Hz), 8.23 (1H， d， J = 2.1 Hz), 8.36 (1H， d， J = 9.2 Hz), 8.82 (1H， s)， 15.18 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 517
[0548] 実施例 54
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.96 (9H， s)， 2.12 (2H， tt， J = 7.9, 6.9 Hz)
6
， 2.43 (2H， t， J = 7.9 Hz), 3.75 (2H， t， J = 6.9 Hz), 4.00-4.11 (2H， m)， 4.24 (2H， s)， 5.07-5.12 (2H， m)， 7.62 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.82 (1H， dd， J = 9.1, 2.0 Hz), 8.26 (1 H， d， J = 2.0 Hz), 8.37 (1H， d， J = 9.1 Hz), 8.82 (1H， s)， 15.16 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 533
[0549] 実施例 55
:H NMR (CHCl 400 MHz) ( δ ) ppm : 1.06 (9H， s)， 1.30 (3H， t， J = 7.5 Hz), 2.17 (2
3
H， tt， J = 7.5, 7.9 Hz), 2.49 (2H， t， J = 7.9 Hz), 2.77—2.84 (2H， m)， 3.75 (2H， t， J = 7.5 Hz), 4.14 (2H， dd， J = 16.5, 19.3 Hz), 4.28-4.35 (2H， m)， 4.95 (1H， dd， J = 9.0 ， 5.1 Hz), 6.94 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.68 (1H， s)， 8.25 (1H， s)， 8.84 (1H， s)， 15.14 (1 H， s)
MS (ESI): M+ 561
[0550] 実施例 56
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.96 (9H， s)， 2.97—3.01 (4H， m)， 3.71-3.7
6
6 (4H， m)， 4.00-4.12 (2H， m)， 4.21 (2H， s)， 5.06—5.13 (2H， m)， 7.24 (1H， dd， J = 7. 7， 7.7 Hz), 7.83 (1H， dd， J = 9.2, 2.1 Hz), 8.24 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.36 (1H， d， J = 9.3 Hz), 8.81 (1H， s)， 15.19 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 535
[0551] 実施例 57
:H NMR (DMSO-d 300 MHz) ( δ ) ppm： 0.73 (1H， d, J = 6.4 Hz), 1.16 (1H， d， J =
6
6.4 Hz), 2.30-2.46 (1H， m)， 2.65 (3H， s)， 3.74-3.85 (1H， m)， 3.93-4.08 (4H， m)， 4. 22 (2H， s)， 4.82-4.94 (1H， m)， 5.19 (1H， t， J = 5.3 Hz), 7.47 (1H， s)， 7.89 (1H， dd， J = 6.4, 2.3 Hz), 8.01 (1H， dd， J = 6.8, 2.3 Hz), 8.16 (1H， s)， 8.89 (1H， s)， 15.41 (1 H， s)
MS (ESI): M+ 530
[0552] 実施例 58
:H NMR (DMSO-d 300 MHz) ( δ ) ppm : 0.96 (9H， s)， 3.70 (2H， t， J = 4.9 Hz), 3.9
6
8 (2H， t, J = 5.3 Hz), 4.01-4.11 (2H， m)， 4.24 (4H， s)， 5.06—5.15 (2H， m)， 7.72 (1H， dd， J = 7.9, 7.9 Hz), 7.83 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.27 (1H， s)， 8.34 (1H， d， J = 9.4 Hz )， 8.82 (1H， s)， 15.19 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 549
[0553] 実施例 59
:H NMR (DMSO-d 400 MHz) ( δ ) ppm： 0.96 (9H， s)， 2.96—3.02 (4H， m)， 3.70-3.7
6
6 (4H， m)， 4.00-4.12 (2H， m)， 4.21 (2H， s)， 5.07—5.12 (2H， m) 7.22 (1H， dd， J = 7.7 ， 7.7 Hz), 7.83 (1H， dd， J = 9.0, 2.4 Hz), 8.24 (1H， d， J = 2.0 Hz), 8.36 (1H， d， J = 9.0 Hz), 8.82 (1H， s)， 15.18 (1H， br s)
MS (ESI): M+ 535
[0554] 試験例 1 次に、本発明化合物の HIVインテグラーゼ阻害活性の評価方法につ!/、て説明する
〇
ω組換え体インテグラーゼ遺伝子発現系の構築
HIVインテグラーゼ全長遺伝子 (J. Virol. , 67， 425-437 (1993) )の 185番目のコド ンであるフエ二ルァラニンをヒスチジンに置き換え、プラスミド pET21a ( + ) (ノバゲン 製）の制限酵素 Ndelと Xhol部位に揷入し、インテグラーゼ発現ベクター pET21a— I N— F185Hを構築した。
[0555] (ii)インテグラーゼタンパク質の生産と精製
(i)で得られたプラスミド pET2 la-IN-F185Hで形質転換した大腸菌組換え体 BL21 (DE3)を、アンピシリンを含む液体培地で、 30°C、振盪培養し、対数増殖期 になった時点で、イソプロピノレー β D チォガラタトピラノシド（isopropyl— β—D -thiogalactopyranoside)の添加によりインテグラーゼ遺伝子の発現を促した。続 けて 3時間培養し、インテグラーゼタンパク質の蓄積を促し、遠心分離により組換え体 大腸菌をペレットとして集め、 80°Cにて保存した。
この大腸菌を、 1M塩化ナトリウムを含む Lysis緩衝液（20mM HEPES (pH 7. 5)、 5mM DTT、 10mM CHAPS、 10%グリセロール）に懸濁、加圧.減圧処理を 繰り返し破砕、 4°C、 40, 000 X g、 60分の遠心分離により水溶性画分（上清）を回収 した。これを、塩化ナトリウムを含まない Lysis緩衝液で 10倍希釈した後、 SP— Seph arose (GEヘルスケア バイオサイエンス製）と混合、 4°Cにて 60分攪拌し、インテグ ラーゼタンパク質をレジンに吸着させた。レジンを、 lOOmM塩化ナトリウムを含む Ly sis緩衝液で洗浄後、 1M塩化ナトリウムを含む Lysis緩衝液でインテグラーゼタンパ ク質を溶出した。
溶出したインテグラーゼタンパク質溶液を Superdex75 (GEヘルスケア バイオサ ィエンス製)カラムに供し、ゲル濾過を行った。 1M塩化ナトリウムを含む Lysis緩衝液 でタンパク質を溶出させた。
得られたインテグラーゼタンパク質の画分を集め、 80°Cにて保存した。
[0556] (iii) DNA溶液の調製
グライナ一又はファスマックにて合成された以下に示す DNAを TE緩衝液（10mM Tris—塩酸（ρΗ8· 0), ImM EDTA)に溶解、ドナー DNA、ターゲット DNA、そ れぞれの相補鎖（+と—鎖）を 1 Mとなるよう混合し、 95°Cで 5分、 80°Cで 10分、 7 0°Cで 10分、 60°Cで 10分、 50°Cで 10分、 40°Cで 10分加温した後、 25°Cで保温す ることにより二本鎖 DNAとし、これを用いた。
ドナー DNA (—鎖は 5'末端にビォチン付加）
Donor +鎖： 5'—Biotin—ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT
CTC TAG CA— 3' (配列番号 1)
Donor—鎖： 5， 一 ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3' (配列番号 2)
ターゲット DNA( +、 一鎖共に 3'末端にジゴキシゲニン付加）
Target +鎖： 5，— TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT— Dig— 3，（配列 番号 3)
Target—鎖： 5，— AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA— Dig— 3，（配列 番号 4)
(iv)酵素 (HIVインテグラーゼ）阻害活性の測定
ドナー DNAを TE緩衝液で ΙΟηΜ (又は、 5nM)となるように希釈し、 50 1を、スト レプトアビジンをコートしたマイクロタイタープレート (ロシュ製)の各ゥエルに加え、 37 °Cで 60分吸着させた。次いで、 0. 1%ツイーン 20を含むリン酸緩衝液（ダルベッコ P BS、三光純薬製)及びリン酸緩衝液で洗浄した後、酵素反応液（70^1)、酵素反応 液で希釈した被験物質（10 H 1)及び 100 [I g/ml (又は、 64 μ g/ml (2β Μ))イン テグラーゼタンパク質（10〃 1)を各ゥエルに加え、 37°Cで 60分間反応させた。
酵素反応液の組成： 30mM MOPS (3—モルホリノプロパンスルホン酸）、 5mM 塩化マグネシウム、 3mM DTT (ジチオスレィトール）、 0· lmg/ml BSA (ゥシ血 清アルブミン）、 5%グリセロール、 10%DMSO(ジメチルスルホキシド）、 0· 01%ッ ィーン 20。
次いで、 50nM (又は、 25nM)ターゲット DNAdO Dを加え、 37°C、 10分間反 応させた後、 0. 1%ツイーン 20を含むリン酸緩衝液で洗浄し、反応を停止させた。 次!/、で、 100mU/mlパーォキシダーゼ標識抗ジゴキシゲニン抗体溶液（ロシュ製 、 100 1)をカロえ、 37°Cで 60分反応させた後、 0· 1%ツイーン 20を含むリン酸緩衝 液で洗浄した。
次いで、パーォキシダーゼ呈色溶液（バイオラッド、 100 1)をカロえ、室温で 4分間 (又は、 3分間）反応させた後、 1N硫酸（100 1)を加え発色を停止させた後、 450η mにおける吸光度を測定した。
[0558] 本発明化合物の HIVインテグラーゼ阻害活性 (IC )は、以下に示す計算式から求 めた阻害率より算出した。
阻害率（％)=[1—（0 6 ー81&115) /(Control -Blank)] X 100
Object;被検化合物存在下ゥエルの吸光度
Control;被検化合物非存在下ゥエルの吸光度
Blank；被検化合物非存在下、インテグラーゼタンパク質非存在下ゥエルの吸光度 結果を表 8及び 9に示す。各記号は、 IC が以下の範囲であることを示す。
50
Α:1 Μ≤Ιϋ く 10μΜ
50
Β:0.1 Μ≤Ιϋ <1 Μ
50
C:0.01 Μ≤Ιϋ <0. Ι Μ
50
D:IC く 0.01μΜ
50
[0559] [表 8]
実施例 HIVインテグラ一ゼ 実施例 HIVインテグラーゼ s县 阻害活性 (IC5。） 番号 阻害活性 (IC5。）
1 D 16 D
2 D 17 D
3 D 18 D
4 D 19 D
5 D 20 D
6 D 21 D
7 D 22 D
8 D 23 D
9 D 24 C
10 D 25 D
11 D 26 D
12 D 27 D
13 D 28 D
14 D 29 D
15 D
実施例 HIVインテグラーゼ 実施例 HIVインテグラーゼ
番号 阻害活性 ac5。） 番号 阻害活性 (IC5。）
32 D 46 D
34 D 47 C
35 C 48 D
36 D 49 D
37 C 50 C
38 D 51 D
39 D 52 C
40 C 53 D
41 C 54 D
42 D 55 C
43 D 56 D
44 C 57 D
45 D 59 C
[0561] 試験例 2 抗ウィルス活性の評価
本発明化合物と既知の抗 HIV剤の併用効果は、以下の要領で測定することができ 例えば、既存のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ジドブジン、ラミブジン、テノフォ ビル）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（エフアビレンツ）ある!/、はプロテアーゼ阻 害剤（インジナビル、ネルフィナビル）と被験物質 Aとの 2剤併用効果等を、 HIV- 1 I IIBに感染した CEM— SS細胞を用いて XTT法により評価する。
また、被験物質 A、ジドブジン、ラミブジンとの 3剤併用、又は、被験物質 A、テノフォ ビル、ラミブジンとの 3剤併用効果等を評価する。
[0562] 併用試験の前に、各薬剤単独の IC 及び CC を測定する。この結果から決定され
50 50
た、 5濃度の薬剤 Aと 9濃度の薬剤 Bを組み合わせ、 2剤併用効果を評価する。また、 3剤併用では、高濃度の薬剤 B及び薬剤 Cを混合し、薬剤 Aと濃度を組み合わせ評 価する。
被験物質及び併用薬剤の単独ないしは併用時の実験成績を、 Prichard and Shipm an MacSynergy II version 2· 01及び Deltagraph version 1.5dのプログフム ίこより、角早析 する。 3回の実験から得られた、組み合わせた各薬剤の濃度における阻害率より 95 % (もしくは 68%、 99%)信頼限界で三次元プロットを作成し、そこから算出される Μ2%の数値から併用効果を判断する。判断基準を以下に示す。
相互作用の定義
Figure imgf000144_0001
強い相乗作用〉 100
わずかな相乗作用 +51〜+100
相加作用 +50〜- 50
わずかな拮抗作用- 51〜- 100
強い拮抗作用く- 100
試験例 3 代謝安定性試験
肝ミクロソーム中代謝安定性試験
ヒト又は動物種 (ラット又はサル)の肝ミクロソーム (Xenotech LLC (Lenexa, KS， USA) 製， 20 mg protein/mL) 2.5 μ L及び NADPH生成系補酵素溶液（ β -ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド ホスフェート： 5.2 mM、 D-グルコース- 6-ホスフェート： 13.2 mM、塩化マグネシウム： 13.2 mM、グノレコース- 6_ホスフェート デヒドロゲナーゼ： 1.8 U/mL) 50 しを 100 mMリン酸カリウム緩衝液 (ρΗ7·4) 147.5 し中に懸濁し、さらに 0 .5% DMSOを含むァセトニトリルにて溶解した被検物質 2 と混合する。 37°Cにて 0， 10及び 60分インキュベート後、ギ酸（終濃度 0· 1 %)を含むァセトニトリルを加え遠心 分離する。上清中の被験物質 (未変化体)を、高速液体クロマトグラフィー/マススぺ タトロメトリー（LC/MS)を用いて測定する。得られた測定値より、残存率 (%)を以下の式 にて算出する。
残存率 (％) =インキュベート後 (0， 10又は 60分)の被検物質量/インキュベート 0分時 の被検物質量 X 100
本発明化合物として好ましくは、 60分後の残存率が、 40%以上の化合物であり、よ り好ましくは 60%以上、更に好ましくは 80%以上の化合物である。 [0564] 以下に製剤例を挙げる力 S、これに限定されるものではない。
製剤例
(a)実施例 1の化合物 10g
(b)乳糖 50g
(d)カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム 44g
(e)ステアリン酸マグネシウム lg
(a)、 (b)、 (c)の全量及び (d)の 30gを水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この 製粒末に 14gの（d)及び lgの（e)を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、 1錠あた り 1 Omgの（a)を含有する錠剤 1000個を製造する。
産業上の利用可能性
[0565] 本発明の化合物は HIVインテグラーゼに対し高い阻害活性を示す。
よって、これら化合物は、 HIVインテグラーゼ阻害活性を有する、インテグラーゼ阻 害剤、抗ウィルス剤、抗 HIV剤などとして、例えば、エイズの予防若しくは治療に有効 な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗 HIV 剤との併用により、更に有効な抗 HIV剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な 高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
[0566] 本出願は、 日本で出願された特願 2006— 174331、特願 2006— 220082及び 特願 2006— 274143を基礎としており、それらの内容は本明細書に包含されるもの である。
[0567] 酉 S歹 I]表フリーテキスト
配列番号 1： HIVインテグラーゼの活性測定用 Donor +鎖
配列番号 2： HIVインテグラーゼの活性測定用 Donor—鎖
配列番号 3： HIVインテグラーゼの活性測定用 Target +鎖
配列番号 4： HIVインテグラーゼの活性測定用 Target—鎖

Claims

請求の範囲 下記一般式 [I]で表される化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒 和物。
[化 1]
Figure imgf000146_0001
[式中、
環 Aは、下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい単 環の複素環基 (ここで、当該単環の複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素 原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を包含する。）であり、 グループ Aは、ハロゲン原子、 C アルキル基、— (CH )— ORal、— NRa3Ra4、— C
1 -4 2 n
ORa2、及び、— CONRa3Ra4 (ここで、 Ral、 Ra2、 Ra3及び Ra4は、それぞれ同一又は異 なって、水素原子又は C アルキル基であり、 nは、 0又は 1乃至 4の整数である。 )
1 -4
からなる群であり、
R1は、水素原子、
下記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキ
1 -6 ル基、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素
3- 10 環基、又は、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基（ ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から 選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を包含する。 )であり、
グループ Bは、
上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素
3- 10 環基、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基（ 当該複素環基は上記の定義の通りである。）、ハロゲン原子、シァノ基、
ORbl SRbl NRb2Rb3
CONRb2Rb3 SO NRb2Rb3 CORbl
2
— NRb2CORbl - SO Rbl -NRb2SO Rbl
2 2
— COORbl NRb2COORbl、及び、 NRb4CO— NRb2Rb3
{ここで、 Rbl Rb2 Rb3及び Rb4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、 C ァ
1 -4 ルキル基、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素環基、又は、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換
3 - 10
されてもよい複素環基（当該複素環基は上記の定義の通りである。）である。 }からな る群であり、
R2は、水素原子、 C アルキル基、又は、 OR11 (ここで、 R11は、水素原子又は C アルキル基である。）であり、
4
R3及び R4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキノレ
1 -4 基、又は、 OR12 (ここで、 R12は、水素原子又は C アルキル基である。）であり、
1 -4
R5は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、 C アルキル基、又は、 OR13 (ここで、 R
1 -4
13は、水素原子又は c アルキル基である。）であり、
1 -4
mは、 0 1又は 2であり、
R6は、水素原子であるか、若しくは、 R1と R6が、それらが結合する炭素原子と一緒に なって、上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C
3— シクロアルキル基を形成する。 ]
10
[2] 環 Aが、グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい、少な くとも 1つの窒素原子を含む、単環の複素環基であり、かつ、当該窒素原子でベンゼ ン環に結合することを特徴とする請求項 1記載の化合物又は製薬上許容されるその 塩、或いはその溶媒和物。
[3] 環 Aが、 1—ピロリジニル基、 2—ォキソピロリジン一 1—ィル基、ピペリジノ基、 2—ォ キソピペリジン 1ーィル基、 1ーピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、 3 ォキソモルホリンー4ーィル基、 1 , 1ージォキソイソチアゾリジンー2 ィル基、 2— ォキソォキサゾリジン 3—ィル基、及び、 3—ォキソビラゾリジン 1ーィル基から選 ばれる複素環基 (ここで、当該複素環基は、グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置 換基により置換されてもょレ、。 )である請求項 2記載の化合物又は製薬上許容される その塩、或いはその溶媒和物。
[4] R1が、グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C ァ
1 -6 ルキル基であり、 R6が、水素原子である請求項 1記載の化合物又は製薬上許容され るその塩、或いはその溶媒和物。
[5] R2が、 C アルキル基、又は、—OR11 (ここで、 R11は、水素原子又は C アルキ
1 -4 1 -4 ル基である。）である請求項 1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはそ の溶媒和物。
[6] R2が、水素原子である請求項 1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或い はその溶媒和物。
[7] R3及び R4力、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子である請求項 1記載の化 合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物。
[8] mが 1であり、 R5がハロゲン原子である請求項 1記載の化合物又は製薬上許容され るその塩、或いはその溶媒和物。
[9] mが 0である請求項 1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶 媒和物。
[10] 6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (モノレホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ]— 1— ( (R)
1ーェトキシメチル 2 ヒドロキシェチル） 7 ェチル 4 ォキソ 1 , 4ージヒ ドロキノリンー3—力ノレボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 — ( (S)— 1—ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6—[3—クロロー2—フルォロー5—（ピロリジンー1ーィル）べンジル]ー1ー（ ）ー1 -ヒドロキシメチノレ 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロ キノリンー3—力ノレボン酸、
6— [3 クロロー 2 フルォロ 5—（ 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィノレ）ベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ - 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (S) - 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4 ジヒド 口キノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオ口 5 (ピペリジン一 1—ィル）ベンジル]— 1— ( (S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4 ジヒド 口キノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フノレオ口 5— ( 2 ォキソピペリジン 1—ィノレ）ベンジノレ] - 1 — ( (S)— 1—ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオ口一 5— ( (R)—3 ヒドロキシピロリジン一 1—ィノレ）ベン ジル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4ーォ キソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— ( (S)—3 ヒドロキシピロリジン一 1—ィル）ベン ジル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4ーォ キソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 メチノレ一 3 ォキソビラゾリジン一 1—ィノレ） ベンジル ]ー1 （（S)—1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル）ー7 メトキシー4 —ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [ 5— (4 ァセチルビペラジン 1—ィル） 3 クロ口一 2 フルォロベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ - 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 5— (3, 3 ジフノレオ口ピロリジン一 1—ィノレ） 2 フノレオ口べンジ ル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4ーォキ ソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— ( (R)—3 フノレオ口ピロリジン一 1—ィノレ）ベンジ ル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4ーォキ ソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— ( (S)—3 フノレオ口ピロリジン一 1—ィノレ）ベンジ ル]— 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキ ソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— ( ( 1 R, 2R)—1—ヒドロキシメチル一 2 メトキシプロピル）一 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( ( S)—1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル）ー7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (S) - 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル — 1—( (S)—1—ヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (R) - 1ーェトキシメチルー 2 ヒド口キシェチル） 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4 ジヒド 口キノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル 1 [ (R)— 2 ヒドロキシ 1 （メトキシメチル）ェチル] 4 ォキソ 1 , 4ージヒ ドロキノリンー3—力ノレボン酸、
6— [3 クロ口一 5— (1 , 1—ジォキソイソチアゾリジン一 2 ィノレ） 2 フノレオ口べ ンジル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フノレオ口 5 (モノレホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ]— 1— [ (R)— 2 ヒドロキシ 1—(メトキシメチル）ェチノレ 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4ージヒ ドロキノリンー3—力ノレボン酸、 6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル — 1— ( (S )— 1—ヒドロキシメチル 2 メチルプロピル） 4 ォキソ一 1 , 4ージヒド 口キノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 7 ーェチルー 1ー（ ）ー1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル）ー4ーォキソ 1, 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ -1, 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] —7 ェチル 1— ((S)—1—ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 4 ォキソ -1, 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (チオモルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— ( (S ) 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル）ー7 メトキシー4 ォキソ 1, 4ージ ヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— ( ( 1 R, 2S)—1—ヒドロキシメチル一 2 メトキシプロピル）一 7 メトキシ一 4 ォキソ 1, 4 ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ((S) - 1—ヒドロキシメチル 3—メトキシプロピル） 7—メトキシ 4—ォキソ一 1 , 4 ジヒド 口キノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5— (4—ヒドロキシピペリジン 1—ィル）ベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2 メチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォキソ -1, 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル -1- ((1R, 2R)—1—ヒドロキシメチル一 2—メトキシプロピル）一 4—ォキソ 1, 4 ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル - 1 - ( (1R, 2S)—1—ヒドロキシメチル一 2 メトキシプロピル）一 4 ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (ピリジン一 2 ィル）ベンジル]— 1— ( (S)— 1 -ヒドロキシメチノレ 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロ キノリンー3—力ノレボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (チアゾール 2 ィノレ）ベンジル]— 1— ( (S) — 1—ヒドロキシメチノレ 2 メチルプロピル） 7 メトキシ 4 ォキソ 1 , 4 ジヒ ドロキノリンー3—力ノレボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— [ ( 1R, 2R) 2 エトキシ 1 （ヒドロキシメチノレ）プロピル] 7 ェチル 4 ォキソ 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 一（（R)— 1 エトキシメチノレー 2 ヒドロキシェチノレ） 7 メトキシー 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 - [ (1R, 2R) 2 エトキシー1—(ヒドロキシメチノレ）プロピル ]ー7 ェチルー 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 7 ーェチルー 1一（（1R, 2R)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メトキシプロピル）ー4ーォキ ソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (R) - 1ーヒドロキシメチルー 2 メトキシー2 メチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ - 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル — 1— ( (R)—1—ヒドロキシメチル一 2 メトキシ一 2 メチルプロピル） 4 ォキソ - 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ 7 ェチル — 1— ( (S)— 1—ヒドロキシメチル一 3—メトキシプロピル） 4—ォキソ 1 , 4—ジヒ ドロキノリンー3—力ノレボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル） 7 メトキシー4 ォキソ - 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] — 1— ( (S)— 1 ヒドロキシメチル一 2, 2 ジメチルプロピル） 7 メトキシ一 4 ォ キソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 — ( (S)—1—ヒドロキシメチル一 3—メトキシプロピル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 - ( (1R, 2R)—1—ヒドロキシメチル一 2 メトキシプロピル）一 7 メトキシ一 4 ォキ ソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( ( S)— 1ーヒドロキシメチノレー 2, 2 ジメチルプロピル）一 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2—フルォロ 5 (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]— 1— [ ( 1R, 2R)— 2 エトキシ一 1 (ヒドロキシメチル）プロピル] 7 メトキシ一 4 ォキソ 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 1 一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4ージヒ ドロキノリンー3—力ノレボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フノレオロー 5— (2 ォキソピロリジン一 1—ィノレ）ベンジノレ]— 7 ーェチルー 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4ーォキソ - 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2 フルオロー 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( (S) - 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキノリン 3—力ノレボン酸、 6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] — 1—( (S)—1—ヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリンー3—力ルボン酸、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1—ィル）ベンジル] 7 ェチルー 1 （（S)—1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4ーォ キソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( ( S)— 1ーヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキ ノリンー 3—力ルボン酸、
6— [3 クロロー 2 フルオロー 5—（5 メチノレー 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3— ィル）ベンジル ] 1一（（S)— 1ーヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル） 7 メトキ シ一 4—ォキソ 1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ 5— ( 3 ォキソモルホリン一 4 ィノレ）ベンジノレ ]— l—( (S)—l—ヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルプロピル）ー4 ォキソ 1 , 4 ージヒドロキノリンー3—力ルボン酸、及び、
6— [3 クロ口一 2, 4 ジフルォロ一 5— (モルホリン一 4 ィノレ）ベンジル]—1— ( ( R)—1—ヒドロキシメチル一 2, 2 ジメチルプロピル）一 4 ォキソ 1 , 4ージヒドロキ ノリンー 3—力ノレボン酸
力、らなる群より選ばれる請求項 1記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或レ、 はその溶媒和物。
[11] 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或い はその溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
[12] 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或い はその溶媒和物を有効成分として含有してなる抗 HIV剤。
[13] 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或い はその溶媒和物を有効成分として含有してなる HIVインテグラーゼ阻害剤。
[14] 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或い はその溶媒和物、及び、他の一種類以上の抗 HIV活性物質を組み合わせてなる抗 HIV斉 IJ。
[15] 抗 HIV剤を製造するための請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物又は製薬 上許容されるその塩、或いはその溶媒和物の使用。
[16] HIVインテグラーゼ阻害剤を製造するための請求項 1乃至 10のいずれかに記載の 化合物又は製薬上許容されるその塩、或いはその溶媒和物の使用。
[17] 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或い はその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけ る HIV感染症の予防又は治療方法。
[18] 他の一種類以上の抗 HIV活性物質の有効量を哺乳動物に投与することをさらに含 む、請求項 17記載の方法。
[19] 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或い はその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけ る HIVインテグラーゼの阻害方法。
[20] 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或い はその溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有する抗 HIV組成物。
[21] 請求項 1乃至 10のいずれかに記載の化合物又は製薬上許容されるその塩、或い はその溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有する HIVインテグラーゼ阻害用 医薬組成物。
PCT/JP2007/062579 2006-06-23 2007-06-22 ６－（複素環置換ベンジル）－４－オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用 WO2007148780A1 (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NZ573709A NZ573709A (en) 2006-06-23 2007-06-22 6-(heterocycle-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use of the same as hiv integrase inhibitor
KR1020097001497A KR101053811B1 (ko) 2006-06-23 2007-06-22 6-(헤테로사이클-치환 벤질)-4-옥소퀴놀린 화합물 및 ｈｉｖ 인테그라아제 억제제로서의 그의 용도
MX2009000159A MX2009000159A (es) 2006-06-23 2007-06-22 Compuesto 6-(bencilo sustituido con heterociclo)-4-oxoquinolina y su uso como inhibidor de integrasa vih.
CA2653830A CA2653830C (en) 2006-06-23 2007-06-22 6-(heterocycle-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use of the same as hiv integrase inhibitor
BRPI0713336-7A BRPI0713336A2 (pt) 2006-06-23 2007-06-22 composto de 6-( benzila substituida por heterociclo)-4-oxoquinolina e uso do mesmo como inibidor de hiv integrase
AU2007262010A AU2007262010B2 (en) 2006-06-23 2007-06-22 6-(heterocycle-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use of the same as HIV integrase inhibitor
CN2007800311668A CN101506170B (zh) 2006-06-23 2007-06-22 6-(杂环取代的苄基)-4-氧代喹啉化合物和其作为hiv整合酶抑制剂的用途
EP07845259A EP2033954A4 (en) 2006-06-23 2007-06-22 COMPOUND 6- (4-OXOQUINOLIN-SUBSTITUTED BENZYL) AND USE THEREOF AS INHIBITOR OF HIV INTEGRASE
IL195862A IL195862A0 (en) 2006-06-23 2008-12-11 6-(heterocycle-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compounds
NO20090322A NO20090322L (no) 2006-06-23 2009-01-21 6-(heterosykel-substituert benzyl)-4-oksoquinolin forbindelse samt anvendelse av det samme som IIIV integrave inhibitor

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006174331 2006-06-23
JP2006-174331 2006-06-23
JP2006220082 2006-08-11
JP2006-220082 2006-08-11
JP2006274143 2006-10-05
JP2006-274143 2006-10-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007148780A1 true WO2007148780A1 (ja) 2007-12-27

Family

ID=38833517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/062579 WO2007148780A1 (ja) 2006-06-23 2007-06-22 ６－（複素環置換ベンジル）－４－オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7872004B2 (ja)
EP (2) EP2033954A4 (ja)
JP (1) JP4038231B1 (ja)
KR (1) KR101053811B1 (ja)
AR (1) AR061583A1 (ja)
AU (1) AU2007262010B2 (ja)
BR (1) BRPI0713336A2 (ja)
CA (1) CA2653830C (ja)
CL (1) CL2007001838A1 (ja)
CO (1) CO6150181A2 (ja)
IL (1) IL195862A0 (ja)
MX (1) MX2009000159A (ja)
MY (1) MY144773A (ja)
NO (1) NO20090322L (ja)
NZ (1) NZ573709A (ja)
PE (1) PE20080211A1 (ja)
SA (1) SA07280343B1 (ja)
TW (1) TW200811153A (ja)
WO (1) WO2007148780A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11084832B2 (en) 2019-03-22 2021-08-10 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
US11613546B2 (en) 2021-01-19 2023-03-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
US11697652B2 (en) 2020-02-24 2023-07-11 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds and uses thereof

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4059923A1 (en) * 2002-11-20 2022-09-21 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
CN105315154A (zh) 2006-09-12 2016-02-10 吉里德科学公司 制备整合酶抑制剂的方法和中间体
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
AU2010305805B2 (en) 2009-10-13 2014-04-03 Elanco Animal Health Ireland Limited Macrocyclic integrase inhibitors
JP5739517B2 (ja) 2010-04-02 2015-06-24 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド 大環状インテグラーゼ阻害剤
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
SG11201500812QA (en) 2012-08-03 2015-04-29 Gilead Sciences Inc Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
CN115448866B (zh) * 2022-10-13 2023-11-21 中北大学 一种1-甲基-2,3,4,5-四硝基吡咯的制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046115A1 (ja) 2002-11-20 2004-06-03 Japan Tobacco Inc. ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
WO2005087759A1 (en) 2004-03-10 2005-09-22 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Qiunolin-4-ones as inhibitors of retroviral integrase for the treatment of hiv, aids and aids related complex (arc)
WO2005113509A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
WO2006033422A1 (ja) 2004-09-21 2006-03-30 Japan Tobacco Inc. キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
US20060084665A1 (en) 2004-09-21 2006-04-20 Motohide Satoh Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP2006174331A (ja) 2004-12-20 2006-06-29 Fuji Xerox Co Ltd 画像圧縮装置、画像圧縮方法及びそのプログラム
JP2006220082A (ja) 2005-02-10 2006-08-24 Denso Corp 燃料噴射装置
JP2006274143A (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Dainippon Ink & Chem Inc 水分散型アクリル系樹脂の製造方法、並びにそれにより製造される水分散型アクリル粘着剤組成物及び粘着シート

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK286420B6 (sk) 1997-09-15 2008-09-05 The Procter & Gamble Company Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
WO2004004611A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Coloplast A/S Conduit device
DE102006005861A1 (de) 2006-02-09 2007-08-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Chinolone III

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046115A1 (ja) 2002-11-20 2004-06-03 Japan Tobacco Inc. ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
US20050239819A1 (en) 2002-11-20 2005-10-27 Motohide Satoh 4-Oxoquinoline compounds and utilization thereof as hiv integrase inhibitors
WO2005087759A1 (en) 2004-03-10 2005-09-22 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Qiunolin-4-ones as inhibitors of retroviral integrase for the treatment of hiv, aids and aids related complex (arc)
WO2005113509A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
US20060019906A1 (en) 2004-05-20 2006-01-26 Motohide Satoh Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
WO2006033422A1 (ja) 2004-09-21 2006-03-30 Japan Tobacco Inc. キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
US20060084665A1 (en) 2004-09-21 2006-04-20 Motohide Satoh Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP2006174331A (ja) 2004-12-20 2006-06-29 Fuji Xerox Co Ltd 画像圧縮装置、画像圧縮方法及びそのプログラム
JP2006220082A (ja) 2005-02-10 2006-08-24 Denso Corp 燃料噴射装置
JP2006274143A (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Dainippon Ink & Chem Inc 水分散型アクリル系樹脂の製造方法、並びにそれにより製造される水分散型アクリル粘着剤組成物及び粘着シート

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLERCQ E.D.: "New developments in Anti-HIV chemotherapy", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA - MOLECULAR BASIS OF DISEASE, vol. 1587, no. 2-3, 2002, pages 258 - 275, XP004367610 *
J. VIROL., vol. 67, 1993, pages 425 - 437
See also references of EP2033954A4

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11084832B2 (en) 2019-03-22 2021-08-10 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
US11548902B1 (en) 2019-03-22 2023-01-10 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
US11697652B2 (en) 2020-02-24 2023-07-11 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds and uses thereof
US11613546B2 (en) 2021-01-19 2023-03-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
US11897892B2 (en) 2021-01-19 2024-02-13 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CO6150181A2 (es) 2010-04-20
JP2008110960A (ja) 2008-05-15
IL195862A0 (en) 2009-09-01
MX2009000159A (es) 2009-01-23
MY144773A (en) 2011-10-31
NZ573709A (en) 2011-04-29
EP2368880A1 (en) 2011-09-28
KR101053811B1 (ko) 2011-08-03
CL2007001838A1 (es) 2008-02-08
KR20090023731A (ko) 2009-03-05
CA2653830A1 (en) 2007-12-27
BRPI0713336A2 (pt) 2012-11-06
CA2653830C (en) 2011-11-22
US7872004B2 (en) 2011-01-18
AU2007262010B2 (en) 2011-05-12
TW200811153A (en) 2008-03-01
AR061583A1 (es) 2008-09-03
PE20080211A1 (es) 2008-04-23
JP4038231B1 (ja) 2008-01-23
EP2033954A4 (en) 2009-08-12
EP2033954A1 (en) 2009-03-11
US20080207618A1 (en) 2008-08-28
AU2007262010A1 (en) 2007-12-27
NO20090322L (no) 2009-03-20
SA07280343B1 (ar) 2011-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007148780A1 (ja) ６－（複素環置換ベンジル）－４－オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
JP6802251B2 (ja) 癌の処置のためのｄｕｂ阻害剤としてのシアノピロリジン
ES2833576T3 (es) Inhibidores de glutaminasa novedosos
EP2540720B1 (en) 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
BR112019015484A2 (pt) ligantes de cereblon e compostos bifuncionais compreendendo os mesmos
CN111225896A (zh) 免疫调节剂化合物
BR112020015509A2 (pt) macrociclos como moduladores de regulador da condutância transmembrana da fibrose cística, composições farmacêuticas dos mesmos, sua utilização no tratamento da fibrose cística, e processo para sua produção
US10696650B2 (en) AHR inhibitors and uses thereof
AU2018229148B2 (en) FGFR kinase inhibitors and pharmaceutical uses
WO2013183578A1 (ja) キナーゼ阻害剤としてのイミダゾ[１，２－ｂ]ピリダジン誘導体
CA2894228A1 (en) Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2004024693A1 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物
KR20230171979A (ko) Bcl6 단백질 분해의 조절제 및 관련 사용 방법
KR20200011977A (ko) 아미노피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 용도
CA3095426A1 (en) Pharmaceutically active pyrazolo-triazine and/or pyrazolo-pyrimidine derivatives
KR20130100300A (ko) Ｋｃｎｑ２／３ 조절제로서의 치환된 ２-옥시-퀴놀린-３-카복스아미드
WO2006033422A1 (ja) キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
RU2399616C1 (ru) Производное 6-(гетероциклзамещенный бензил)-4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора интегразы вич
KR20140069204A (ko) 콜린 키나제의 억제제로서 유용한 화합물
CN116283928A (zh) 一种哒嗪类化合物、其制备方法和应用
JP2023509994A (ja) キナーゼ阻害剤としての多環式化合物
TW200803859A (en) Heterocyclic compound and pharmaceutical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780031166.8

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07845259

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2653830

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007845259

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: DZP2008000719

Country of ref document: DZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12008502794

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 573709

Country of ref document: NZ

Ref document number: 2007262010

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008122060

Country of ref document: EG

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2009/000159

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007262010

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20070622

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09003378

Country of ref document: CO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 408/CHENP/2009

Country of ref document: IN

Ref document number: 1020097001497

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009102032

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0713336

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20081223