JP2011195585A - 1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン誘導体及びそのHIVインテグラーゼ阻害剤としての利用 - Google Patents
1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン誘導体及びそのHIVインテグラーゼ阻害剤としての利用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011195585A JP2011195585A JP2011040159A JP2011040159A JP2011195585A JP 2011195585 A JP2011195585 A JP 2011195585A JP 2011040159 A JP2011040159 A JP 2011040159A JP 2011040159 A JP2011040159 A JP 2011040159A JP 2011195585 A JP2011195585 A JP 2011195585A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- atom
- pharmaceutically acceptable
- solvate
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 10
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 title claims description 10
- WDHNTLCEDYLROY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,8-tetrahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1=CCC=C2CNCCN21 WDHNTLCEDYLROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 390
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 120
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 98
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 96
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 15
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 134
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 130
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 96
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 72
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 54
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 38
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 22
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 claims description 20
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 11
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- -1 phosamprenavir Chemical compound 0.000 description 148
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 142
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 67
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 64
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 34
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 34
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 25
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 17
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 13
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 12
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 11
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 0 CCOC(C(OC=C(C(OC(C)(C)*)=O)C1=O)=C1OCc1ccccc1)=O Chemical compound CCOC(C(OC=C(C(OC(C)(C)*)=O)C1=O)=C1OCc1ccccc1)=O 0.000 description 8
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 7
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 7
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 6
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 5
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical group BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical group FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 4
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- UXDWYQAXEGVSPS-GFUIURDCSA-N (4s)-6-chloro-4-[(e)-2-cyclopropylethenyl]-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C(/[C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1)C(F)(F)F)=C\C1CC1 UXDWYQAXEGVSPS-GFUIURDCSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJSJBKBZMGSIPT-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3-phenylmethoxypyran-2-carboxylic acid Chemical compound O1C=CC(=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O KJSJBKBZMGSIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N lithium;bis(trimethylsilyl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- NIDRYBLTWYFCFV-SEDUGSJDSA-N (+)-calanolide b Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@@H](C)[C@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-SEDUGSJDSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 2
- JJWJSIAJLBEMEN-ZDUSSCGKSA-N (4s)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1)C(F)(F)F)#CC1CC1 JJWJSIAJLBEMEN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- HSBKFSPNDWWPSL-CAHLUQPWSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-CAHLUQPWSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- 108010036239 CD4-IgG(2) Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940124753 IL-2 agonist Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229950004424 alovudine Drugs 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZECFWFGBPDQLD-ZDUSSCGKSA-N benzyl n-[(2s)-2-(ethylamino)-3-methoxypropyl]carbamate Chemical compound CCN[C@H](COC)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MZECFWFGBPDQLD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N brecanavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CSC(C)=N1 JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N calanolide F Natural products C1=CC(C)(C)OC2=C1C(OC(C)C(C)C1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003067 chemokine receptor CCR5 antagonist Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 2
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 2
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 2
- NZPXPXAGXYTROM-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(O)=C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)C1)CC1=CC=CC=C1 NZPXPXAGXYTROM-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical group ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N (+)-calanolide A Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@@H](C)[C@@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 1
- FWRXDSRYWWYTPD-SECBINFHSA-N (2r)-3-hydroxy-2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@](C)(CO)C(O)=O FWRXDSRYWWYTPD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MUVQIIBPDFTEKM-QWWZWVQMSA-N (2r,3r)-2-aminobutane-1,3-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)CO MUVQIIBPDFTEKM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JWWLMJFURJYNEX-LURJTMIESA-N (2s)-1-(2-aminoacetyl)-n-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(N)=O JWWLMJFURJYNEX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MZKZJHTZJCEFKZ-YFKPBYRVSA-N (2s)-n-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 MZKZJHTZJCEFKZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PNIFFZXGBAYVMQ-RKKDRKJOSA-N (2s)-n-[(2s,3r)-4-[(3-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]-2-[[2-[(3-fluorophenyl)methylamino]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C(N)C=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNCC=1C=C(F)C=CC=1)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 PNIFFZXGBAYVMQ-RKKDRKJOSA-N 0.000 description 1
- CWVMWSZEMZOUPC-JUAXIXHSSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13s,14s,16r)-16-bromo-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](Br)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CWVMWSZEMZOUPC-JUAXIXHSSA-N 0.000 description 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 1
- NTWKGLJNQAZSHF-ZRTHHSRSSA-N (4r,5s,6s,7r)-1-[(3-amino-1h-indazol-5-yl)methyl]-3,4,7-tribenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound C([C@H]1N(C(N(CC=2C=CC=CC=2)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)[C@H](O)[C@H]1O)=O)CC1=CC=C2NN=C(C2=C1)N)C1=CC=CC=C1 NTWKGLJNQAZSHF-ZRTHHSRSSA-N 0.000 description 1
- CGEJBZXGNPASAG-GKQHHHCTSA-N (4r,5s,6s,7r)-1-[(3-amino-1h-indazol-5-yl)methyl]-4,7-dibenzyl-3-butyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical compound C([C@H]1N(C(N(CC=2C=C3C(N)=NNC3=CC=2)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)[C@H](O)[C@H]1O)=O)CCCC)C1=CC=CC=C1 CGEJBZXGNPASAG-GKQHHHCTSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VLSDXINSOMDCBK-UHFFFAOYSA-N 1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)N=NC(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004867 1,1-dimethylpropylcarbonyl group Chemical group CC(CC)(C(=O)*)C 0.000 description 1
- GDAXJBDYNVDMDF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-benzotriazine Chemical compound N1=NC=NC2=CC=CC=C21 GDAXJBDYNVDMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFFWWKJSJOYMQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazepan-2-one Chemical compound O=C1NCCCCN1 RLFFWWKJSJOYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrimidine Chemical compound C1C=CNC=N1 OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMIHSZFFNJPKK-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one methanesulfonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)O.NC=1C=C(C=CC1)CN1C(NC(C(C(C1CC1=CC=CC=C1)O)O)CC1=CC=CC=C1)=O AEMIHSZFFNJPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPOCDUMADVLNQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)ethanethiohydrazide Chemical compound NNC(=S)CC1=CC=C(F)C=C1F JPOCDUMADVLNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBWCLENYGVSPTG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3-dipyridin-2-ylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=NC=1NC(=NCCN(C)C)NC1=CC=CC=N1 UBWCLENYGVSPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTJUXLYUUDBAJN-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](F)[C@@H](CO)O1 RTJUXLYUUDBAJN-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJUWIZUEHXRECB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound BrC1=NC=C(C=O)S1 DJUWIZUEHXRECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHIXLCGPOTQNB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-furan-3-carbothioic acid [4-chloro-3-(3-methyl-but-2-enyloxy)-phenyl]-amide Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC=C(C)C)=CC(NC(=S)C2=C(OC=C2)C)=C1 YZHIXLCGPOTQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVSIAHUTXHQTD-UHFFFAOYSA-N 2-n-(4-bromophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(NC=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 UBVSIAHUTXHQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNOTCOIYUNTQP-FQLXRVMXSA-N 4-[4-[[(3r)-1-butyl-3-[(r)-cyclohexyl(hydroxy)methyl]-2,5-dioxo-1,4,9-triazaspiro[5.5]undecan-9-yl]methyl]phenoxy]benzoic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N1CCCC)[C@H](O)C2CCCCC2)C(=O)C1(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GWNOTCOIYUNTQP-FQLXRVMXSA-N 0.000 description 1
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 1
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- VHZYCYMLFDSENA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2OCCOC2=N1 VHZYCYMLFDSENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023859 AIDSVAX Drugs 0.000 description 1
- WVLHHLRVNDMIAR-IBGZPJMESA-N AMD 070 Chemical compound C1CCC2=CC=CN=C2[C@H]1N(CCCCN)CC1=NC2=CC=CC=C2N1 WVLHHLRVNDMIAR-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K Amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- DSDYROLSRMGDGH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(OC=C(C(O)=O)C1=O)=C1OCc1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(OC=C(C(O)=O)C1=O)=C1OCc1ccccc1)=O DSDYROLSRMGDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBKZAXMBKWRJO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(OC=C(c1nnc(Cc(ccc(F)c2)c2F)[s]1)C1=O)=C1OCc1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(OC=C(c1nnc(Cc(ccc(F)c2)c2F)[s]1)C1=O)=C1OCc1ccccc1)=O MGBKZAXMBKWRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QANOWJNPBWLPAI-VEDVMXKPSA-N CC(C)(C)OC(N[C@H](CN)C1(CC1)OC)O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@H](CN)C1(CC1)OC)O QANOWJNPBWLPAI-VEDVMXKPSA-N 0.000 description 1
- GNVATXDWQJLSKO-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CC(C)(CO)N(C=C(C1OC11)Br)C2=C1OCc1ccccc1)C2=O Chemical compound CC(C)N(CC(C)(CO)N(C=C(C1OC11)Br)C2=C1OCc1ccccc1)C2=O GNVATXDWQJLSKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNITZTSIWTXMDL-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CC1(CCOCC1)N(C=C(c1nnc(Cc(ccc(F)c2)c2F)[s]1)C1=O)C2=C1OCc1ccccc1)C2=O Chemical compound CC(C)N(CC1(CCOCC1)N(C=C(c1nnc(Cc(ccc(F)c2)c2F)[s]1)C1=O)C2=C1OCc1ccccc1)C2=O NNITZTSIWTXMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOSMWSBTLMTUMO-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CC1(CCOCC1)NC(OC(C)(C)Cl)=O)C(C(OC=C(c1nnc(Cc(ccc(F)c2)c2F)[s]1)C1=O)=C1OCc1ccccc1)=O Chemical compound CC(C)N(CC1(CCOCC1)NC(OC(C)(C)Cl)=O)C(C(OC=C(c1nnc(Cc(ccc(F)c2)c2F)[s]1)C1=O)=C1OCc1ccccc1)=O YOSMWSBTLMTUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEJQHYBIUJSXPT-LLVKDONJSA-N CC(C)NC[C@H](C1(CC1)OC)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(C)NC[C@H](C1(CC1)OC)NC(OC(C)(C)C)=O GEJQHYBIUJSXPT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- PRBKGYJQSGYZEW-CPNJWEJPSA-N CC(N(/C=C(\C(COCc1ccccc1)=O)/C(OC1(C(C=C)=C)P=C1C=C)=O)P)=C Chemical compound CC(N(/C=C(\C(COCc1ccccc1)=O)/C(OC1(C(C=C)=C)P=C1C=C)=O)P)=C PRBKGYJQSGYZEW-CPNJWEJPSA-N 0.000 description 1
- GTVCAQFSZFAROH-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(OC=C(C(O)=O)C1=O)=C1OCc1ccccc1)=O Chemical compound CCOC(C(OC=C(C(O)=O)C1=O)=C1OCc1ccccc1)=O GTVCAQFSZFAROH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDRYBLTWYFCFV-IUUKEHGRSA-N Calanolide A Natural products C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@H](C)[C@@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-IUUKEHGRSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127399 DNA Polymerase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940123014 DNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122029 DNA synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000685817 Homo sapiens Solute carrier family 7 member 13 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- NJBBLOIWMSYVCQ-VZTVMPNDSA-N Kynostatin 272 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)COC=1C2=CC=NC=C2C=CC=1)CSC)[C@H](O)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 NJBBLOIWMSYVCQ-VZTVMPNDSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- JKPQHHGWPJNFIL-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC=2CCCCC12.N1CCCC2=CC=CC=C12 Chemical compound N1=CC=CC=2CCCCC12.N1CCCC2=CC=CC=C12 JKPQHHGWPJNFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2N=CC=C21 Chemical compound N1C=NC=C2N=CC=C21 KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 1
- FSGSCFNWQKURFF-UHFFFAOYSA-N O1N=CC=N1.S1N=CN=C1 Chemical compound O1N=CC=N1.S1N=CN=C1 FSGSCFNWQKURFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123827 Purine nucleoside phosphorylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037442 SPL7013 Proteins 0.000 description 1
- IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N Saquinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100023135 Solute carrier family 7 member 13 Human genes 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000221013 Viscum album Species 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- ATSMZGDYBPOXMZ-HTQZYQBOSA-N [(2r,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C=12N=CN([C@@H]3O[C@H](CO)OC3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 ATSMZGDYBPOXMZ-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- BINXAIIXOUQUKC-UIPNDDLNSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(C)C)C[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)CC1=CC=CC=C1 BINXAIIXOUQUKC-UIPNDDLNSA-N 0.000 description 1
- TUXYPYQILWEWPJ-UHFFFAOYSA-N [1,3]dioxolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2OCOC2=C1 TUXYPYQILWEWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOXYEXFQXDRHTA-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+3].[Cr+3].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+3].[Cr+3].C1=CC=NC=C1 NOXYEXFQXDRHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical group Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006226 butoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 1
- 229940023860 canarypox virus HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000475 delavirdine mesylate Drugs 0.000 description 1
- MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Natural products CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N diphenyl-2-pyridylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- FZMGUXZZROZJIT-KMIZVRHLSA-L disodium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 FZMGUXZZROZJIT-KMIZVRHLSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- AIMCUTZXDCCWFQ-UHFFFAOYSA-N ethanol hydrate Chemical compound O.C(C)O.C(C)O.C(C)O.C(C)O AIMCUTZXDCCWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- 229960002933 fosamprenavir calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940108452 foscavir Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 108010001931 glycylprolylglycine amide Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004871 hexylcarbonyl group Chemical group C(CCCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108700027921 interferon tau Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 1
- 108010075606 kynostatin 272 Proteins 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950004697 lasinavir Drugs 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UINDRDHKHRQLSW-GFCCVEGCSA-N methyl (2r)-3-(ethylamino)-2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CCNC[C@](C)(C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C UINDRDHKHRQLSW-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JFOHFDSMPQIOES-UHFFFAOYSA-N motexafin Chemical compound C1=NC2=CC(OCCOCCOCCOC)=C(OCCOCCOCCOC)C=C2N=CC(C(=C2CCCO)C)=NC2=CC(C(CC)=C2CC)=NC2=CC2=C(CCCO)C(C)=C1N2 JFOHFDSMPQIOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011637 motexafin Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N n,n'-bis[3,5-bis[(e)-n-(diaminomethylideneamino)-c-methylcarbonimidoyl]phenyl]decanediamide Chemical compound NC(N)=N/N=C(\C)C1=CC(C(=N/N=C(N)N)/C)=CC(NC(=O)CCCCCCCCC(=O)NC=2C=C(C=C(C=2)C(\C)=N\N=C(N)N)C(\C)=N\N=C(N)N)=C1 PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N 0.000 description 1
- KALYGJOYPFFBRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyltetradecan-1-amine oxide;2-[hexadecanoyl(dimethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)[N+](C)(C)CC([O-])=O KALYGJOYPFFBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003865 nucleic acid synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- FELGDWYLIIVCRC-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanol;hydrate Chemical compound O.OCC1CCCO1 FELGDWYLIIVCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004675 pentylcarbonyl group Chemical group C(CCCC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006233 propoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000000784 purine nucleoside phosphorylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003542 saquinavir mesylate Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 description 1
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 1
- UDACWKHNECHEBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(Cl)=O UDACWKHNECHEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDBINJSWXSIDF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-methoxyethyl)carbamate Chemical compound COCCNC(=O)OC(C)(C)C BUDBINJSWXSIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCICENOGGLCNFV-GFCCVEGCSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-(2-methoxyethoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-yl]carbamate Chemical compound COCCOC[C@@H](CNC(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C XCICENOGGLCNFV-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- DTYZDIAPNJZZSR-GFCCVEGCSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-(cyclopropylamino)-3-(2-methoxyethoxy)propan-2-yl]carbamate Chemical compound COCCOC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CNC1CC1 DTYZDIAPNJZZSR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- MSIDLARYVJJEQY-CYBMUJFWSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-hydroxy-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CO)COCC1=CC=CC=C1 MSIDLARYVJJEQY-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- PDAFIZPRSXHMCO-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound OC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PDAFIZPRSXHMCO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- MSIDLARYVJJEQY-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxy-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)COCC1=CC=CC=C1 MSIDLARYVJJEQY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- PDAFIZPRSXHMCO-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound OC[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PDAFIZPRSXHMCO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-6-[[(2s)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 description 1
- ULGTWBJGRYVXNR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(propan-2-ylamino)methyl]oxan-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(CNC(C)C)CCOCC1 ULGTWBJGRYVXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQCZROILFZKAT-UHFFFAOYSA-N tetracarbon dioxide Chemical group O=C=C=C=C=O QIQCZROILFZKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940034915 thalomid Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)P([O-])([O-])=O DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940044950 vaginal gel Drugs 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940098802 viramune Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 108010045913 viscum album peptide Proteins 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
HIVは、ヘルパーT細胞、マクロファージ、樹状細胞といったCD4陽性細胞群を標的とし、これら免疫担当細胞を破壊し、免疫不全症を引き起こす。
従って、エイズの治療若しくは予防のためには、生体内のHIVを根絶する或いはその増殖を抑制する薬剤が有効である。
HIVは宿主細胞内に接触・侵入後、脱殻を起こし、細胞質内にRNAとインテグラーゼ等の複合体を放出する。該RNAからは逆転写酵素によりDNAが転写され、完全長の二本鎖DNAが生成される。該DNAは宿主細胞核内に移行し、インテグラーゼにより宿主細胞DNAに組み込まれる。組み込まれたDNAは宿主細胞のポリメラーゼによってmRNAに変換され、該mRNAからはHIVプロテアーゼ等により、ウイルス形成に必要な種々の蛋白質が合成され、最終的にウイルス粒子が形成され、出芽・遊離する。
例えば、逆転写酵素阻害剤として、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン等、プロテアーゼ阻害剤として、インジナビル、ネルフィナビル等が既に市販されている。
また、これらの薬剤を併用する多剤併用療法(HAART(highly active antiretroviral therapy)とも呼ばれる。)も用いられ、例えば、逆転写酵素阻害剤(ジドブジンとラミブジン、若しくは、テノホビルとエムトリシタビン)の2剤と、非核酸系逆転写酵素阻害剤(エファビレンツ)、或いは、リトナビル併用のプロテアーゼ阻害剤(ロピナビル、ホスアンプレナビル、又は、アタザナビル)との3剤併用等が臨床で用いられ、これら多剤併用療法がエイズ治療の主流となってきている。
しかし、これら薬剤には肝機能障害、めまい等の中枢神経障害等の副作用が知られているものもあり、薬剤に対する耐性の獲得も問題となっている。そればかりか、多剤併用療法に対する多剤耐性を示すHIVの出現も知られている。
従って、本発明は、抗HIV活性を有する化合物、特にインテグラーゼ阻害活性を有する化合物を提供することを課題とする。
より詳しくは、本発明は下記に示す通りである。
[1]下記一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物(本明細書中、「本発明化合物」と略記することもある)。
R1は、
(1)C1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基は、
(i)C3−8シクロアルキル基、及び
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、
(2)C3−8シクロアルキル基、又は
(3)飽和単環式ヘテロ環基(ここで、該飽和単環式へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至3個のヘテロ原子を有する。)
であり、
R2、R3、R4及びR5は、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2)カルボキシル基、
(3)−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)下記グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(5)シアノ基
であるか、或いは
R2及びR3は、又は、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
i)C3−8シクロアルカン、若しくは
ii)飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至6個のヘテロ原子を有する)を形成してもよく、
ここで、R2、R3、R4及びR5が同時に水素原子になることはなく、
R6は、
(1)同一又は異なった1乃至5個のハロゲン原子で置換されてもよい、C1−6アルキル基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ハロゲン原子、又は
(4)C3−8シクロアルキル基
であり、
Yは
(1)CH、又は
(2)窒素原子
であり、
mは、1乃至5の整数を示し、mが2乃至5の整数の場合、R6は、それぞれ同一又は異なっていてもよく、
nは、1乃至3の整数を示す。
グループA:
(a)−CO−NRA1RA2
(式中、RA1とRA2は、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RA1とRA2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至3個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、
(e)シアノ基、
(f)−NRA3RA4
(式中、RA3及びRA4は、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)C1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルキル−カルボニル基、又は
(iv)C1−6アルキル−スルホニル基
であるか、或いは
RA3及びRA4は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環(ここで、該へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよく、1又は2個のオキソ基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)、
(g)カルボキシル基、
(h)C1−6アルキル−スルホニル基、及び
(i)C1−6アルキル−カルボニル基。
グループB:
(a)水酸基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、
(d)C3−8シクロアルキル基、及び
(e)オキソ基。]
[2]R1が、C1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基は、
(i)C3−8シクロアルキル基、及び
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)
である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[3]R1が、C1−6アルキル基である、上記[2]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[4]R1が、C3−8シクロアルキル基で置換されたC1−6アルキル基である、上記[2]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[5]R1が、C3−8シクロアルキル基である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[6]R2、R3、R4及びR5のうちの一つが、−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)
である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[7]R2、R3、R4及びR5のうちの一つが、グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[8]R6が、ハロゲン原子である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[9]Yが、CHである、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[10]Yが、窒素原子である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[11]mが、1又は2である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[12]nが、1である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[13]下記一般式[I−1]で表される、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
R11は、
(1)C1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基は、
(i)C3−8シクロアルキル基、及び
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、又は、
(2)C3−8シクロアルキル基
であり、
R21、R31、R41及びR51は、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2)−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は、
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、又は、
(3)グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基
であり、
ここで、R21、R31、R41及びR51が同時に水素原子になることはなく、
R61は、ハロゲン原子であり、
R62は、水素原子又はハロゲン原子である。]
[14]R21が、グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基であって、
R31、R41及びR51が、水素原子である、
上記[13]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[15]R21が、C1−6アルキル基であって、
R31、R41及びR51が、水素原子である、
上記[13]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[16]R41が、グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基であって、
R21、R31及びR51が、水素原子である、
上記[13]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[17]R21が、グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基であり、
R41が、C1−6アルキル基であって、
R31及びR51が、水素原子である、
上記[13]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[18]下記一般式[I−2]で表される、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
R12は、C1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基は、
(i)C3−8シクロアルキル基、及び
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)
であり、
R22、R32、R42及びR52は、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2)−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、又は、
(3)グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、
であり、
ここで、R22、R32、R42及びR52が同時に水素原子になることはなく、
R63は、ハロゲン原子であり、
R64は、水素原子又はハロゲン原子である。]
[19]R42が、−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成し、該飽和単環式へテロ環は、グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)であり、
R52が、C1−6アルキル基であって、
R22及びR32が、水素原子である、
上記[18]記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
[20]下記式:
[21]下記式:
[22]下記式:
[23]下記式:
[24]下記式:
[25]下記式:
[26]下記式:
[27]下記式:
[28]下記式:
[29]下記式:
[30]上記[1]乃至[29]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
[31]上記[1]乃至[29]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなる抗HIV剤。
[32]上記[1]乃至[29]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなるHIVインテグラーゼ阻害剤。
[33]上記[1]乃至[29]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び一種類以上の他の抗HIV活性物質を組み合わせてなる抗HIV剤。
[34]抗HIV剤を製造するための上記[1]乃至[29]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[35]HIVインテグラーゼ阻害剤を製造するための上記[1]乃至[19]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
[36]上記[1]乃至[29]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるHIV感染症の予防又は治療方法。
[37]一種類以上の他の抗HIV活性物質の有効量をさらに哺乳動物に投与することを含む、上記[36]記載の方法。
[38]上記[1]乃至[29]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるHIVインテグラーゼの阻害方法。
[39]上記[1]乃至[29]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有してなる抗HIV組成物。
[40]上記[1]乃至[29]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有してなるHIVインテグラーゼ阻害用医薬組成物。
[41]上記[30]に記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物をHIVの治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
[42]上記[30]に記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物をHIVの治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、キット。
該飽和単環式へテロ環は、下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個(例、1乃至3個、好ましくは1個)の置換基で置換されてもよい。
該飽和単環式へテロ環は、下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。
該へテロ環は、1又は2個のオキソ基で置換されてもよい。
(a)−CO−NRA1RA2
(式中、RA1とRA2は、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RA1とRA2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至3個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、
(e)シアノ基、
(f)−NRA3RA4
(式中、RA3及びRA4は、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)C1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルキル−カルボニル基、又は、
(iv)C1−6アルキル−スルホニル基
であるか、或いは
RA3及びRA4は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環(ここで、該へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよく、1又は2個のオキソ基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)、
(g)カルボキシル基、
(h)C1−6アルキル−スルホニル基、及び
(i)C1−6アルキル−カルボニル基。
(a)水酸基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、
(d)C3−8シクロアルキル基、及び
(e)オキソ基。
(1)C1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基は、
(i)C3−8シクロアルキル基、及び
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、
(2)C3−8シクロアルキル基、又は、
(3)飽和単環式ヘテロ環基(ここで、該飽和単環式へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至3個のヘテロ原子を有する。)を示す。
(該C1−6アルキル基は、
(i)C3−8シクロアルキル基、及び
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)である。
R1の更に好ましい態様としては、C1−6アルキル基である。
R1の更に好ましい別の態様としては、C3−8シクロアルキル基で置換されたC1−6アルキル基である。
(1)C1−6アルキル基
(当該C1−6アルキル基は、同一又は異なった1乃至3個のC3−8シクロアルキル基で置換されてもよい。)、
(2)C3−8シクロアルキル基、
(3)飽和単環式ヘテロ環基(ここで、当該飽和単環式へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至3個(例、1個)のヘテロ原子を有する、5又は6員の飽和単環式へテロ環基である。)等である。
なかでも好ましくは、
メチル基、シクロプロピルメチル基、エチル基、1−シクロプロピルエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル(例、3−テトラヒドロフリル)基等である。
(1)水素原子、
(2)カルボキシル基、
(3)−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)上記グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(5)シアノ基を示す。
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)である。
(1)水素原子、
(2)カルボキシル基、
(3)−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個(例、1乃至3個、好ましくは1個)のヘテロ原子を有していてもよい、4乃至7員(例、4乃至6員)の飽和単環式へテロ環である。)を形成してもよい。)、
(4)(a)−CO−NRA1RA2
(式中、RA1とRA2は、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は
(ii)C1−6アルキル基、
である。)、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、
(e)シアノ基、
(f)−NRA3RA4
(式中、RA3及びRA4は、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)C1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルキル−カルボニル基、又は
(iv)C1−6アルキル−スルホニル基
である。)、及び
(g)カルボキシル基
から選ばれる同一又は異なった1乃至3個(例、1個)の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、及び
(5)シアノ基
である。
R2としてより好ましくは、
(1)水素原子、
(2)カルボキシル基、
(3)−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)メチル基、
(ii’)エチル基、
(ii’’)イソプロピル基、又は
(ii’’’)tert−ブチル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン及びモルホリンから選ばれる飽和単環式へテロ環を形成してもよい。)、
(4)(a)−CO−NRA1RA2
(式中、RA1とRA2は、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、又は、
(ii)メチル基
である。)、
(b)水酸基、
(c)メトキシ基、
(c’)エトキシ基、
(c’’)イソプロポキシ基、
(d)メトキシエトキシ基、
(e)シアノ基、
(f)−NRA3RA4
(式中、RA3及びRA4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、メチル基、メチルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、tert−ブチルカルボニル基、1,1−ジメチルプロピルカルボニル基又はメチルスルホニル基である。)、及び
(g)カルボキシル基
から選ばれる同一又は異なった1乃至3個(例、1個)の置換基で置換されてもよい、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基、及び
(5)シアノ基
である。
(1)水素原子、及び
(2)C1−6アルコキシ基で置換されてもよい、C1−6アルキル基
である。
R3としてより好ましくは、水素原子、メチル基及びメトキシメチル基である。
(1)水素原子、
(2)カルボキシル基、
(3)−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)C1−6アルコキシ基及びC3−8シクロアルキル基から選ばれる同一又は異なった1乃至5個(例、1乃至3個、好ましくは1個)の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個(例、1乃至3個、好ましくは1個)のヘテロ原子を有していてもよい、4乃至7員(例、4乃至6員)の飽和単環式へテロ環である。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、(a)水酸基、(b)C1−6アルコキシ基、(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基及び(d)オキソ基から選ばれる同一又は異なった1乃至5個(例、1乃至3個、好ましくは1個)の置換基で置換されてもよい。)、
(4)(a)−CO−NRA1RA2
(式中、RA1とRA2は、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)同一又は異なった1乃至5個(例、1乃至3個、好ましくは1個)のC1−6アルコキシ基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は、
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RA1とRA2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至3個(例、1個)のヘテロ原子を有していてもよい、4乃至6員の飽和単環式へテロ環である。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、C1−6アルコキシ基で置換されてもよい。)、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、
(e)シアノ基、
(f)−NRA3RA4
(式中、RA3及びRA4は、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)C1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルキル−カルボニル基、又は、
(iv)C1−6アルキル−スルホニル基
であるか、或いは
RA3及びRA4は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環(ここで、該へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよく、1又は2個のオキソ基で置換されてもよい、4乃至7員(例、6員)の単環式へテロ環、または8乃至10員(例、9員)の縮合環式へテロ環である。)を形成してもよい。)、
(g)カルボキシル基、
(h)C1−6アルキル−スルホニル基、及び
(i)C1−6アルキル−カルボニル基
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個(例、1乃至3個、好ましくは1個)の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、及び
(5)シアノ基
である。
R4としてより好ましくは、
(1)水素原子、
(2)カルボキシル基、
(3)−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)メトキシ基及びシクロプロピル基から選ばれる同一又は異なった1個の置換基で置換されてもよい、メチル基、エチル基、イソプロピル基若しくはイソブチル基、又は
(iii)シクロプロピル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選ばれる飽和単環式へテロ環を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、水酸基、メトキシ基、メトキシメチル基及びオキソ基から選ばれる1個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)(a)−CO−NRA1RA2
(式中、RA1とRA2は、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)メトキシ基で置換されてもよい、メチル基、エチル基、イソプロピル基若しくはイソブチル基、又は、
(iii)シクロプロピル基
であるか、或いは
RA1とRA2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピペリジン及びモルホリンから選ばれる飽和単環式へテロ環を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環はメトキシ基で置換されてもよい。)、
(b)水酸基、
(c)メトキシ基、
(c’)エトキシ基、
(c’’)プロポキシ基、
(c’’’)イソプロポキシ基、
(c’’’’)ブトキシ基、
(d)メトキシエトキシ基、
(d’)エトキシエトキシ基、
(d’’)メトキシプロポキシ基、
(d’’’)メトキシイソプロポキシ基、
(d’’’’)イソプロポキシエトキシ基、
(e)シアノ基、
(f)−NRA3RA4
(式中、RA3及びRA4は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、メチルスルホニル基又はtert−ブチルスルホニル基であるか、或いは
RA3及びRA4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1又は2個のオキソ基で置換されてもよい、ピラゾール、トリアゾール(例、1,2,4−トリアゾール)、テトラゾール、オキサゾリジン又はイソインドリンを形成してもよい。)、
(g)カルボキシル基、
(h)メチルスルホニル基、及び
(i)メチルカルボニル基
から選ばれる1または2個の置換基で置換されてもよい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はtert−ブチル基、及び
(5)シアノ基
である。
R5としてより好ましくは、水素原子、及び、メトキシ基及びメトキシエトキシ基から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよい、メチル基もしくはエチル基である。
R2及びR3が、又は、R4及びR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する環として好ましくは、
i)C3−8シクロアルカン、又は
ii)飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至6個(例、1乃至3個、好ましくは1個)のヘテロ原子を有する、5乃至7員(例、6員)の飽和単環式ヘテロ環である)である。
R2及びR3は、又は、R4及びR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する環としてより好ましくは、シクロプロパン又はテトラヒドロピランである。
(1)同一又は異なった1乃至5個(例、1乃至3個)のハロゲン原子で置換されてもよい、C1−6アルキル基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ハロゲン原子、又は、
(4)C3−8シクロアルキル基
を示す。
R6として好ましくは、ハロゲン原子である。
R6の好ましい別の態様としては、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びシクロプロピル基である。
(1)CH、又は、
(2)窒素原子
を示す。
Yとして好ましくは、CHである。
Yの好ましい別の態様としては、窒素原子である。
mとして好ましくは、1乃至3である。
mとしてより好ましくは、1又は2である。
nとして好ましくは、1である。
(1)C1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基は、
(i)C3−8シクロアルキル基、及び
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、又は、
(2)C3−8シクロアルキル基
を示す。
R11としては、上記式(I)のR1の好ましい態様として例示したもののうち、R11の範囲に含まれるものが好ましい。
(1)水素原子、
(2)−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は、
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、又は、
(3)上記グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基
を示す。
R21の好ましい別の態様としては、上記グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基である。より好ましくは、C1−6アルキル基である。
R21の好ましい更に別の態様としては、上記式(I)のR2の好ましい態様として例示したもののうち、R21の範囲に含まれるものが挙げられる。
R31の好ましい別の態様としては、上記式(I)のR3の好ましい態様として例示したもののうち、R31の範囲に含まれるものが挙げられる。
R41の好ましい別の態様としては、上記グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基である。より好ましくは、C1−6アルキル基である。
R41の好ましい更に別の態様としては、上記式(I)のR4の好ましい態様として例示したもののうち、R41の範囲に含まれるものが挙げられる。
R51の好ましい別の態様としては、上記式(I)のR5の好ましい態様として例示したもののうち、R51の範囲に含まれるものが挙げられる。
R61として好ましくは、フッ素原子及び塩素原子である。
R62として好ましくは、水素原子、フッ素原子及び臭素原子である。
(該C1−6アルキル基は、
(i)C3−8シクロアルキル基、及び
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)
を示す。
R12として好ましくは、上記式(I)のR1の好ましい態様として例示したもののうち、R12の範囲に含まれるものが挙げられる。
(1)水素原子、
(2)−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、又は、
(3)上記グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基
を示す。
R22の好ましい別の態様としては、上記式(I)のR2の好ましい態様として例示したもののうち、R22の範囲に含まれるものが挙げられる。
R32の好ましい別の態様としては、上記式(I)のR3の好ましい態様として例示したもののうち、R32の範囲に含まれるものが挙げられる。
(式中、RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成し、該飽和単環式へテロ環は、上記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)である。
R42の好ましい別の態様としては、上記式(I)のR4の好ましい態様として例示したもののうち、R42の範囲に含まれるものが挙げられる。
R52の好ましい別の態様としては、上記式(I)のR5の好ましい態様として例示したもののうち、R52の範囲に含まれるものが挙げられる。
R63として好ましくは、フッ素原子である。
R64として好ましくは、水素原子及びフッ素原子である。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
カルボキシル基の修飾基として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ピバロイルオキシメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、1−(アセチルオキシ)エチル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、ベンジル基、フェニル基、o−トリル基、モルホリノエチル基、N,N−ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
アミノ基の修飾基として具体的には、ヘキシルカルバモイル基、3−メチルチオ−1−(アセチルアミノ)プロピルカルボニル基、1−スルホ−1−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)メチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基等が挙げられる。
「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、或いは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、D−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素(例、食用赤色2号若しくは3号、食用黄色4号若しくは5号等)、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
「HIVインテグラーゼを阻害する」とは、HIVインテグラーゼとしての機能を特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味し、例えば、後述する試験例1の条件に基づいて、HIVインテグラーゼの機能を特異的に阻害することを意味する。「HIVインテグラーゼを阻害する」として、好ましくは、「ヒトHIVインテグラーゼを阻害する」である。「HIVインテグラーゼ阻害剤」として、好ましくは、「ヒトHIVインテグラーゼ阻害剤」である。
上記一般式[I]、一般式[I−1]及び一般式[I−2]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を、医薬分野で行われている一般的な方法で、1剤又は複数の他の薬剤(以下、併用薬剤ともいう)と組み合わせて使用(以下、併用ともいう)することができる。
上記一般式[I]、一般式[I−1]及び一般式[I−2]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
以下の製造方法において、「室温」とは1乃至40℃を意味する。
下記の製法I−3における化合物[I−3−1]のうち、YがCHである化合物[I−1−6]は、下記に示した方法で合成できる。
化合物[I−1−1]のカルボキシル基に、既知の方法により保護基を導入することにより、化合物[I−1−2]を得ることができる。
例えば、R11bがメチル基の場合は、低温乃至室温条件下、テトラヒドロフラン(THF)、トルエン、メタノール、エタノール等の単独又は混合溶媒中、化合物[I−1−1]をトリメチルシリルジアゾメタンと反応させることにより、化合物[I−1−2]を得ることができる。
化合物[I−1−2]に、既知の方法によりハロゲン原子X11aを導入することにより、化合物[I−1−3]を得ることができる。
例えば、X11aが臭素原子の場合は、室温乃至加熱条件下、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸等の溶媒中、化合物[I−1−2]を臭素化試薬(例、臭素、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド等)と反応させることにより、化合物[I−1−3]を得ることができる。
化合物[I−1−3]の水酸基に、既知の方法により保護基を導入することにより、化合物[I−1−4]を得ることができる。
例えば、R11cがベンジル基の場合は、室温乃至加熱条件下、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、THF、トルエン等の溶媒中、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、リン酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアシド(LDA)等の塩基の存在下、化合物[I−1−3]をベンジルハライド(例、ベンジルクロライド、ベンジルブロミド等)と反応させることにより、化合物[I−1−4]を得ることができる。
化合物[I−1−4]を室温乃至加熱条件下、DMF、DMA、アセトニトリル、トルエン、1,4−ジオキサン等の溶媒中、パラジウム触媒(例、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド等)存在下、化合物[I−1−5]とカップリング反応させることにより、化合物[I−1−6]を得ることができる。好適に反応を進行させるために、更に配位子(例、トリ(2−フリル)ホスフィン、トリブチルホスフィン等)を添加してもよい。
例えば、nが1である化合物[I−1−5]は、後述の参考例1の工程1R-2及び工程1R−3と同様にして得ることができる。
下記製法I−3における化合物[I−3−1]のうち、Yが窒素原子であり、R13bがエチル基である、化合物[I−2−9]は、下記に示した方法で合成できる。
化合物[I−2−1]を、−78℃乃至室温条件下、DMF、DMA、ジメチルスルホキシド(DMSO)、THF、トルエン等の溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)等の塩基の存在下、化合物[I−2−2]と反応させることにより、化合物[I−2−3]を得ることができる。
化合物[I−2−3]を、室温乃至加温条件下、DMF、アセトニトリル、THF、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることにより、化合物[I−2−4]を得ることができる。
化合物[I−2−4]を−78℃乃至室温条件下、DMF、DMA、DMSO、THF、トルエン等の溶媒に溶解した溶液に、水素化ナトリウム、LDA、LHMDS等の塩基を加え、さらに化合物[I−2−5]と反応させた後、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等で処理することにより、化合物[I−2−6]を得ることができる。
化合物[I−2−6]のカルボキシル基の保護基R12bを、既知の方法により脱保護することにより、化合物[I−2−7]を得ることができる。例えば、保護基がtert−ブチル基の場合、低温乃至加温条件下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF、メタノール、エタノール、2−プロパノール、DMSO、DMF、DMA、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸存在下、化合物[I−2−6]を攪拌することにより化合物[I−2−7]を得ることができる。
化合物[I−2−7]を、既知の方法により酸クロライドとし、さらに化合物[I−2−8]と反応させることにより、化合物[I−2−9]を得ることができる。具体的には、化合物[I−2−7]を、低温乃至室温条件下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF等の単独又は混合溶媒中、場合によっては、触媒量のDMF存在下、オキサリルクロライド、チオニルクロライド、三塩化リン等の塩素化剤により酸クロライドとし、化合物[I−2−8]と反応させることにより化合物[I−2−9]を得ることができる。
上記一般式[I]で表される化合物は、下記に示した方法で合成できる。
化合物[I−3−1]を、室温乃至加温条件下、クロロホルム、ジクロロメタン、DMF、DMA、DMSO、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、THF、トルエン、水等の単独又は混合溶媒中、あらかじめ、既知の方法により化合物[I−3−2]のアミノ基の保護基R13cを脱保護したものを反応させ、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下、環化させることにより、化合物[I−3−3]を得ることができる。また、環化反応は、酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸等の酸存在下でも行うことができる。
化合物[I−3−3]の水酸基の保護基R13aを既知の方法により、脱保護することにより、化合物[I]を得ることができる。例えば、保護基がベンジル基の場合、低温乃至室温条件下、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、THF、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、水等の単独又は混合溶媒中、塩酸、硫酸、臭化水素、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸存在下、化合物[I−3−3]を攪拌することにより、化合物[I]を得ることができる。該酸が溶媒として働いてもよい。
上記製法I−3における化合物[I−3−2](以下の化合物[I−4−3]に対応する)は、下記に示した方法で合成できる。
市販の化合物より既知の方法を用いることにより得ることのできる、化合物[I−4−1]を、低温乃至加温条件下、THF、塩化メチレン、クロロホルム、DMF、酢酸エチル、トルエン等の単独又は混合溶媒中、トリフェニルホスフィン、ジフェニル(2−ピリジル)ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリtert−ブチルホスフィン等のリン試薬、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジエチルアゾジカルボキシラート、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等のアゾ化合物の存在下、フタルイミドと反応することにより得られた化合物を、さらにヒドラジンを用いてフタロイル基を除去することにより、アミン化合物[I−4−2]とすることができる。
化合物[I−4−2]を低温乃至室温条件下、DMF、アセトニトリル、THF、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、ケトン化合物又はアルデヒド化合物と反応させ、さらに水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、攪拌することにより、化合物[I−4−2]のアミノ基に置換基R1を導入し、化合物[I−4−3]とすることができる。
上記製法I−3における、化合物[I−3−2]のうち、特にR2とR3がそれぞれ水素原子であり、R4とR5のいずれか一方がカルボキシル基又は−CO−NRaRb(式中、Ra及びRbは前述の通りである。)であり、他方が前述のグループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基である化合物は、下記に示した方法で合成できる。
市販の化合物より、既知の方法を用いることにより得ることのできる、化合物[I−5−1]の水酸基を、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、三酸化硫黄−ピリジン錯体などの各種DMSO活性化剤を用いたDMSO酸化、Dess−Martin酸化等の、既知の方法を用いて酸化しアルデヒド基とすることにより、化合物[I−5−2]を得ることができる。
製法I−4の第2工程と同様の条件で、化合物[I−5−2]のアルデヒド基を還元的アミノ化することにより、化合物[I−5−3]を得ることができる。得られた化合物[I−5−3]を既出の方法により環化した後、カルボキシル基の保護基R15bを既知の方法で脱保護することにより、また、必要に応じて既知の方法によりアミン化合物と反応させることにより、目的化合物とすることができる。
上記一般式[I]で表される化合物のうちYがCHである、化合物[II−1−6]は、下記に示した方法で合成できる。
化合物[II−1−1]を、低温乃至加温条件下、既知の方法により酸クロライドとし、化合物[II−1−2]と反応させた後、アミノ基の保護基R21bを脱保護し、さらに、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リン酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下攪拌することにより、化合物[II−1−3]を得ることができる。
なお、化合物[II−1−2]は、製法I−4と同様の方法で得ることができる。
化合物[II−1−3]に既知の方法により脱離基X21aを導入することにより、化合物[II−1−4]を得ることができる。
例えば、脱離基X21aが臭素原子の場合、製法I−1の第2工程と同様の方法を用いて、化合物[II−1−3]に臭素原子を導入することにより化合物[II−1−4]を得ることができる。
化合物[II−1−4]に化合物[II−1−5]を製法I−1の第4工程と同様の方法で、反応させ、さらに、水酸基の保護基R21aを製法I−3の第2工程と同様の方法で脱保護することにより、化合物[II−1−6]を得ることができる。
上記一般式[I]で表される化合物のうち、特にR2とR3がそれぞれ水素原子であり、R4とR5のいずれか一方が−NRA3RA4(式中、RA3及びA4は前述の通りである。)で置換されたメチル基であり、他方が前述のグループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基である化合物は、下記に示した方法で合成できる。
化合物[II−2−1]の水酸基を、既知の方法を用いて酸化することにより、アルデヒド基とし、化合物[II−2−2]を得ることができる。既知の方法とは、例えば、製法I−5の第1工程で例示したものと同様である。
製法I−5の第2工程と同様の方法で、化合物[II−2−2]を還元的アミノ化反応させることにより、化合物[II−2−3]を得ることができる。
製法II−1の第1工程乃至第3工程と同様の方法で、化合物[II−2−3]から化合物[II−2−4]を得ることができる。
化合物[II−2−4]の水酸基の保護基R22cを既知の方法により脱保護し、さらに水酸基を脱離基(OTs、OMs、OTf等)に適宜置換基変換し、フタルイミドカリウムと反応させた後、製法I−4の第1工程と同様の方法で、フタロイル基を除去することにより、化合物[II−2−5]を得ることができる。得られた化合物[II−2−5]を、製法I−3の第2工程と同様の方法による水酸基の保護基R22dの脱保護、及び既知の方法による化合物[II−2−5]のアミノ基の修飾を適宜組み合わせることにより、目的化合物とすることができる。
上記一般式[I]で表される化合物のうちYが窒素原子である、化合物[III−1−9]は、下記に示した方法で合成できる。
製法I−2の第3工程と同様の方法で、化合物[III−1−1]と化合物[III−1−2]を反応させることにより、化合物[III−1−3]を得ることができる。
製法I−2の第4工程と同様の方法で、化合物[III−1−3]のカルボキシル基の保護基R31bを脱保護することにより、化合物[III−1−4]を得ることができる。
製法I−2の第5工程と同様の方法で、化合物[III−1−4]と化合物[I−2−8]を反応させることにより、化合物[III−1−5]を得ることができる。
既知の方法で、化合物[III−1−5]のカルボキシル基の保護基R31cを脱保護することにより、化合物[III−1−6]を得ることができる。
製法I−2の第5工程と同様の方法で、化合物[III−1−6]を酸クロライドとし、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、THF等の溶媒中、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、リン酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、化合物[I−3−2]と反応させることにより、化合物[III−1−7]を得ることができる。
既知の方法により、化合物[III−1−7]のアミノ基の保護基R13cを脱保護した後、製法II−1の第1工程の環化反応の部分と同様の方法で塩基存在下、環化することにより、化合物[III−1−8]を得ることができる。
既知の方法により、化合物[III−1−8]の水酸基の保護基R31aを脱保護することにより、化合物[III−1−9]を得ることができる。例えば、保護基がベンジル基の場合、製法I−3の第2工程と同様の方法を用いることができる。
ここで、実施例において用いられる略号の意味を以下に示す。
Bn:ベンジル基
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
Et:エチル基
Me:メチル基
Ms:メタンスルホニル基
TBS:tert−ブチルジメチルシリル基
TFA:トリフルオロ酢酸
THP:テトラヒドロピラニル基
Z:ベンジルオキシカルボニル基
また、以下の1H−NMR値は、分解能400MHzで測定した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31-7.29 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.07 (s, 2H).
1H-NMR (THF) δ: 7.76-7.74 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 1.65-1.56 (m, 6H), 1.40-1.28 (m, 6H), 1.20-1.13 (m, 6H), 0.91-0.85 (m, 9H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.91 (s, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.91
(s, 3H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.36 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.91 (s, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.38 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.19 (s, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
4−フルオロフェニル酢酸(25g)及びカルバジン酸tert−ブチル(22.5g)のDMF(200mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT・H2O(27.3g))及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl(34.1g))を加え室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、しばらく撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、粗生成物として、上記スキームに記載の目的化合物(32.3g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27-8.03 (br m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 4.88-4.75 (br m, 2H), 4.08 (s, 2H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.30 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 4.57 (d, 1H, J=13.5 Hz), 4.39 (dd, 1H, J=13.5, 3.9 Hz), 4.19 (s, 2H), 4.12-4.10 (m 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.18 (t, 3H, J=7.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (s, 1H), 7.40-7.13 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.40-2.65 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.57 (s, 9H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.40 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.07 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.07-7.00 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.39 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.29 (br s, 1H), 3.99 (dd, 1H, J = 11.6, 6.0 Hz), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (br s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.57 (s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.74 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.73 (sep, 1H, J = 6.2 Hz), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.02 (d, 3H, J = 6.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.87 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.41-7.13 (m, 4H), 7.08-6.98 (m, 3H), 5.46 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.86 (sep, 1H, J = 6.3 Hz), 4.44 (s, 2H), 3.85 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 1.96 (s, 3H), 1.14 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.3 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.99 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 5H), 7.07-6.99 (m, 2H), 5.53 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.82 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.97 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.27 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (d, 6H, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.91 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.70 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.48 (s, 2H), 4.29-4.18 (br m, 1H), 4.02 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.90-3.81 (br m, 2H), 3.80-3.72 (br m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 2.16-2.04 (br m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (m, 5H), 4.97-4.85 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.00-3.81 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H, J = 9.4, 4.2 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 9.4, 5.8 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 9.4, 4.4 Hz), 3.44 (dd, 1H, J = 9.4, 6.0 Hz), 3.34 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.22-5.10 (m, 1H), 3.84-3.64 (m, 3H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.73-2.55 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.08-4.89 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H, J = 9.5, 3.7 Hz), 3.40 (dd, 1H, J = 9.5, 5.1 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.84 (dd, 1H, J = 13.0, 6.0 Hz), 2.80 (dd, 1H, J= 13.0, 6.0 Hz), 1.45 (s, 9H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.28 (m, 5H), 5.27-5.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.41-3.24 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.18-3.01 (m, 2H), 1.39 (br s, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.28 (m, 5H), 5.39-5.29 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.42-3.28 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 2H), 1.04 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.84 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.66 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.47 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H, J = 13.5, 3.7 Hz), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H, J = 10.6, 4.3 Hz), 3.39 (dd, 1H, J = 10.6, 7.5 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.30 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.28 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.09-4.90 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H, J = 9.5, 4.0 Hz), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.82-2.68 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.82 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.77 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.84 (dd, 1H, J = 13.8, 4.1 Hz), 3.75 (dd, 1H, J = 13.8, 1.3 Hz), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.68-4.49 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H, J = 13.0, 4.9 Hz), 2.62 (dd, 1H, J = 13.0, 6.5 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.12 (d, 3H, J= 6.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.91-4.66 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 1H), 2.81 (sep, 1H, J = 6.4 Hz), 2.66 (dd, 1H, J = 12.0, 4.9 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 12.0, 6.7 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.14 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.06 (d, 6H, J = 6.4 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.81 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.92 (ddd, 1H, J = 6.8, 3.5, 2.2 Hz), 4.80 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H, J = 13.5, 3.5 Hz), 3.63 (dd, 1H, J = 13.5, 2.2 Hz), 1.39 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.28 (m, 5H), 5.28 (br s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H), 1.04 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.54 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 3H), 4.32 (dd, 1H, J = 13.1, 3.4 Hz), 4.26-4.18 (m, 1H), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.13 (br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.77 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.70 (dd, 1H, J = 11.4, 4.2 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.55 (dd, 1H, J = 11.4, 8.4 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.49 (s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 3.86-3.71 (br m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.43 (br s, 1H), 3.73 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.55 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.05 (br s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74-7.66 (m, 1H), 7.46-7.28 (m, 5H), 6.50-6.42 (m, 1H), 5.96 (br s, 1H), 5.28-5.14 (m, 2H), 4.02-3.33 (m, 5H), 1.47-1.37 (m, 9H), 1.29-1.00 (m, 9H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.13-0.03 (m, 6H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.37-7.22 (m, 3H), 6.25 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.79 (br s, 1H), 5.20 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.17 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.85 (sep, 1H, J = 6.5 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.14 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.5 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.41-7.27 (m, 3H), 5.48 (br s, 1H), 5.10 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.67 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.59 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.45 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.11 (d, 6H, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91-7.89 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 5.41-5.36 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.61-4.48 (m, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.79-3.27 (m, 5H), 1.78-1.48 (m, 9H), 1.20-1.14 (m, 6H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.78-8.74 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.37-7.17 (m, 4H), 6.86-6.71 (m, 2H), 5.52-5.46 (m, 1H), 5.34-5.25 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.77-3.43 (m, 5H), 3.36-3.26 (m, 1H), 1.78-1.42 (m, 8H), 1.21-1.13 (m, 6H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 1H), 6.84-6.75 (m, 2H), 5.40 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.93 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.14 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.51 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.25 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 1.65 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68-7.61 (m, 4H), 7.40-7.20 (m, 4H), 6.92-6.82 (m, 2H), 5.45 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 5.32 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.98 (sep, 1H, J = 6.8 Hz), 4.80 (br s, 1H), 4.50 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 4.19 (s, 2H), 3.58 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.37 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.20 (br s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 7.91-7.58 (m, 7H), 7.40-7.14 (m, 4H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.60 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.07 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.12 (s, 2H), 3.88 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.58 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.47 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 1.78 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.53 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.26 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.97 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.18 (s, 2H), 3.51 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.05 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.98 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 1.67 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 5.40 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.96 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.15 (s, 2H), 3.76 (dd, 1H, J = 14.7, 7.1 Hz), 3.55 (dd, 1H, J = 14.7, 6.4 Hz), 3.39 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 2.28 (dt, 2H, J = 14.5, 6.6 Hz), 1.61 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.7 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.86-6.77 (m, 2H), 5.58 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.32 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.98 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.28 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.19 (s, 2H), 3.47 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.32 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.12 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.37 (dq, 1H, J = 15.5, 7.0 Hz), 2.30 (dq, 1H, J = 15.5, 7.0 Hz), 1.69 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.18 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (td, 1H, J = 8.8, 6.7 Hz), 7.25 (ddd, 1H, J = 10.2, 9.3, 2.6 Hz), 7.07 (tdd, 1H, J = 8.8, 2.6, 0.9 Hz), 4.80 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.21 (s, 2H), 3.83 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.78 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.77 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.69 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.37 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.51 (s, 9H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.78 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 1.54 (s, 9H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.05 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.39-7.18 (m, 5H), 6.91-6.80 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (s, 1H), 7.43-7.18 (m, 6H), 6.93-6.79 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.51 (s, 2H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.05 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 4H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.97 (sep, 1H, J = 7.0 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 4.83 (sep, 1H, J = 6.9 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.64-12.34 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 4.64 (dd, 1H, J = 13.4, 1.5 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.42 (dd, 1H, J = 13.4, 4.4 Hz), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.86 (dq, 1H, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 10.4, 4.9 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 10.4, 6.3 Hz), 3.27 (dq, 1H, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.22 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.46 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.67 (dd, 1H, J = 13.7, 1.6 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.45 (dd, 1H, J = 13.7, 3.9 Hz), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 10.3, 4.8 Hz), 3.51 (dd, 1H, J = 10.3, 6.5 Hz), 3.21 (dd, 1H, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.21-1.10 (m, 1H), 0.59-0.47 (m, 2H), 0.44-0.36 (m, 1H), 0.36-0.27 (m, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.50 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.67 (d, 1H, J=12.3 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H, J=14.2, 7.2 Hz), 3.61 (dd, 1H, J=10.4, 4.4 Hz), 3.55 (dd, 1H, J=10.4, 6.2 Hz), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.21 (dd, 1H, J=14.2, 7.0 Hz), 0.94 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.54-0.46 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 1H), 0.33-0.27 (m, 1H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.40 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.67, (d, 1H, J=11.9 Hz), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H, J=13.3, 3.9 Hz), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J=10.5, 4.1 Hz), 3.45-3.32 (m, 3H), 1.30 (d, 3H, J=4.6 Hz), 1.28 (d, 3H, J=4.6 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.50 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.67, (dd, 1H, J=13.5, 1.5 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H, J=13.5, 4.2 Hz), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.0Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.77 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (q, 1H, J=4.0 Hz), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.59 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.64 (d, 3H, J=6.5 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.83 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.77 (sep, 1H, J = 6.7 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.84 (dd, 1H, J = 13.8, 4.1 Hz), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.64 (dd, 1H, J = 10.4, 7.7 Hz), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.11 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.81 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 4.92-4.84 (br m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.74-3.57 (m, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 0.97-0.67 (m, 4H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.69 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.01 (d, 1H, J=13.5 Hz), 3.89 (d, 1H, J=13.5 Hz), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.10 (t, 3H, J=7.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H, J = 10.4, 3.3 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 10.4, 2.6 Hz), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.82 (br s, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.81 (dd, 2H, J = 13.0, 6.0 Hz), 2.76 (dd, 2H, J = 13.0, 7.1 Hz), 1.51 (br s, 2H), 1.15 (d, 3H, J = 6.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.84 (br s, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.83-2.66 (m, 3H), 1.51 (br s, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.51 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 4.94 (sep, 1H, J = 6.8 Hz), 4.43 (s, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H, J = 14.2, 3.9 Hz), 3.47 (dq, 1H, J = 8.8, 6.0 Hz), 3.42 (dd, 1H, J = 14.2, 1.5 Hz), 3.15 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.8 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.82 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.77 (sep, 1H, J = 6.6 Hz), 4.65 (ddd, 1H, J = 8.2, 4.1, 0.9 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.88 (dd, 1H, J = 14.0, 4.1 Hz), 3.76 (dd, 1H, J = 14.0, 0.9 Hz), 3.52 (dq, 1H, J = 8.2, 6.2 Hz), 3.03 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.20 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
次に、本発明化合物のHIVインテグラーゼ阻害活性の評価方法について説明する。
HIV−1 pNL4−3 integraseの全長遺伝子配列(Accession No.:M19921)を、プラスミドpET21a(+)(ノバゲン製)の制限酵素NdeIとXhoI部位に挿入し、インテグラーゼ発現ベクターpET21a−IN−Wild typeを構築した。
(i)で得られたプラスミドpET21a−IN−Wild typeで形質転換した大腸菌組換え体BL21(DE3)を、アンピシリンを含む液体培地で、30℃で振盪培養し、対数増殖期になった時点で、イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(isopropyl−β−D−thiogalactopyranoside)の添加によりインテグラーゼ遺伝子の発現を促した。続けて5時間培養し、インテグラーゼタンパク質の蓄積を促し、遠心分離により組換え体大腸菌をペレットとして集め、−80℃にて保存した。
この大腸菌を、Lysis緩衝液(50mM Tris−HCl(pH 7.6)、10mM MgCl2、5mM DTT)に懸濁、加圧・減圧処理を繰り返し破砕、4℃、18,000rpm、60分間の遠心分離により不溶性画分を回収した。これを、プロテアーゼ阻害剤を含むLysis緩衝液で懸濁し、1.25mM塩化ナトリウム、10mM CHAPSを加え、4℃にて30分間攪拌した。4℃、9,000rpm、30分間の遠心分離により水溶性画分を回収した。得られた画分をカラム用緩衝液(50mM Tris−HCl(pH 7.6)、1mM DTT、10%Glycerol、10mM CHAPS)で5倍希釈した後、ヘパリンカラム(HiPrep16/10HeparinFFカラム:GEヘルスケア バイオサイエンス製)に供した。1M NaClを含むカラム用緩衝液を用いて、0−1M NaClの濃度差でタンパク質を溶出させ、インテグラーゼタンパク質を含む溶出画分を回収した。得られた画分をカラム用緩衝液(50mM Tris−HCl(pH 7.6)、1mM DTT、10%Glycerol、10mM CHAPS)で5倍希釈した後、陽イオン交換カラム(Mono−Sカラム:GEヘルスケア バイオサイエンス製)に供した。1M NaClを含むカラム用緩衝液を用いて、0−1M NaClの濃度差でタンパク質を溶出させ、インテグラーゼタンパク質を含む溶出画分を回収した。得られたインテグラーゼタンパク質の画分を集め、−80℃にて保存した。
ファスマックにて合成された以下に示すDNAをTE緩衝液(10mM Tris−塩酸(pH8.0),1mM EDTA)に溶解、ドナーDNA、ターゲットDNA、それぞれの相補鎖(+と−鎖)を1μMとなるよう混合し、95℃で5分間、80℃で10分間、70℃で10分間、60℃で10分間、50℃で10分間、40℃で10分間加温した後、25℃で保温することにより二本鎖DNAとし、これを用いた。
ドナーDNA(+鎖は5’末端にビオチン付加)
Donor+鎖:5’−Biotin−ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA−3’(配列番号1)
Donor−鎖:5’−ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G−3’(配列番号2)
ターゲットDNA(+、−鎖共に3’末端にジゴキシゲニン付加)
Target+鎖:5’−TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT−Dig−3’(配列番号3)
Target−鎖:5’−AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA−Dig−3’(配列番号4)
ドナーDNAをTE緩衝液で20nMとなるように希釈し、50μLを、ストレプトアビジンをコートしたブラックプレート(ピアス製)の各ウェルに加え、37℃で20分間吸着させた。次いで、0.1%ツイーン20を含むリン酸緩衝液(ダルベッコPBS、三光純薬製)及びリン酸緩衝液で洗浄した後、酵素反応液(70μL)、酵素反応液で希釈した被験物質(10μL)及び0.75μMインテグラーゼタンパク質(10μL)を各ウェルに加え、37℃で60分間反応させた。
酵素反応液の組成:30mM MOPS(3−モルホリノプロパンスルホン酸)、5mM塩化マグネシウム、3mM DTT(ジチオスレイトール)、0.1mg/mL BSA(ウシ血清アルブミン)、5%グリセロール、10%DMSO(ジメチルスルホキシド)、0.01%ツイーン20。
次いで、25nMターゲットDNA(10μL)を加え、37℃、20分間反応させた後、0.1%ツイーン20を含むリン酸緩衝液で洗浄し、反応を停止させた。
次いで、100mU/mLパーオキシダーゼ標識抗ジゴキシゲニン抗体溶液(ロシュ製、100μL)を加え、37℃で60分間反応させた後、0.1%ツイーン20を含むリン酸緩衝液で洗浄した。
次いで、パーオキシダーゼ蛍光基質溶液(ピアス製、100μL)を加え、室温で20分間から30分間反応させた後、反応停止液(ピアス製、100μL)を加え反応を停止させた後、励起波長325nm/蛍光波長420nmにおける蛍光強度を測定した。
阻害率(%)=[1−(Object−Blank)/(Control−Blank)]×100
Object:被検化合物存在下ウェルの蛍光強度
Control:被検化合物非存在下ウェルの蛍光強度
Blank:被検化合物非存在下、インテグラーゼタンパク質非存在下ウェルの蛍光強度
結果を以下の表に示す。
本発明化合物と既知の抗HIV剤の併用効果は、以下の要領で測定することができる。
例えば、既存のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(ジドブジン、ラミブジン、テノフォビル)、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(エファビレンツ)あるいはプロテアーゼ阻害剤(インジナビル、ネルフィナビル)と被験物質Aとの2剤併用効果等を、HIV−1 IIIBに感染したCEM−SS細胞を用いてXTT法により評価する。
また、被験物質A、ジドブジン、ラミブジンとの3剤併用、又は、被験物質A、テノフォビル、ラミブジンとの3剤併用効果等を評価する。
被験物質及び併用薬剤の単独ないしは併用時の実験成績を、Prichard and Shipman MacSynergy II version 2.01及びDeltagraph version 1.5dのプログラムにより、解析する。3回の実験から得られた、組み合わせた各薬剤の濃度における阻害率より95%(もしくは68%、99%)信頼限界で三次元プロットを作成し、そこから算出されるμM2%の数値から併用効果を判断する。判断基準を以下に示す。
相互作用の定義 μM2%
強い相乗作用 >100
わずかな相乗作用 +51〜+100
相加作用 +50〜−50
わずかな拮抗作用 −51〜−100
強い拮抗作用 <−100
肝ミクロソーム中代謝安定性試験
ヒト又は動物種(ラット又はサル)の肝ミクロソーム(Xenotech LLC(Lenexa,KS,USA)製,20mg protein/mL)2.5μL及びNADPH生成系補酵素溶液(β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート:5.2mM、D−グルコース−6−ホスフェート:13.2mM、塩化マグネシウム:13.2mM、グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ:1.8U/mL)50μLを100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)147.5μL中に懸濁し、さらに0.5%DMSOを含むアセトニトリルにて溶解した被検物質2μLと混合する。37℃にて0、10及び60分間インキュベート後、ギ酸(終濃度0.1%)を含むアセトニトリルを加え遠心分離する。上清中の被験物質(未変化体)を、高速液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー(LC/MS)を用いて測定する。得られた測定値より、残存率(%)を以下の式にて算出する。
残存率(%)=インキュベート後(0、10又は60分)の被検物質量/インキュベート0分時の被検物質量×100
本発明化合物として好ましくは、60分後の残存率が、40%以上の化合物であり、より好ましくは60%以上、更に好ましくは80%以上の化合物である。
製剤例
(a)実施例1の化合物 10g
(b)乳糖 50g
(c)トウモロコシデンプン 15g
(d)カルボキシメチルセルロースナトリウム 44g
(e)ステアリン酸マグネシウム 1g
(a)、(b)、(c)の全量及び(d)の30gを水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に14gの(d)及び1gの(e)を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、1錠あたり10mgの(a)を含有する錠剤1000個を製造する。
よって、これら化合物は、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する、インテグラーゼ阻害剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤などとして、例えば、エイズの予防若しくは治療に有効な薬剤となり得る。また、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤等の他の抗HIV剤との併用により、更に有効な抗HIV剤となり得る。また、インテグラーゼに特異的な高い阻害活性を有することは、人体に対し安全な副作用の少ない薬剤となり得る。
配列番号2:HIVインテグラーゼの活性測定用Donor−鎖
配列番号3:HIVインテグラーゼの活性測定用Target+鎖
配列番号4:HIVインテグラーゼの活性測定用Target−鎖
Claims (42)
- 下記一般式[I]で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
R1は、
(1)C1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基は、
(i)C3−8シクロアルキル基、及び
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、
(2)C3−8シクロアルキル基、又は
(3)飽和単環式ヘテロ環基(ここで、該飽和単環式へテロ環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至3個のヘテロ原子を有する。)
であり、
R2、R3、R4及びR5は、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2)カルボキシル基、
(3)−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)下記グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(5)シアノ基
であるか、或いは
R2及びR3は、又は、R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、
i)C3−8シクロアルカン、若しくは
ii)飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至6個のヘテロ原子を有する)を形成してもよく、
ここで、R2、R3、R4及びR5が同時に水素原子になることはなく、
R6は、
(1)同一又は異なった1乃至5個のハロゲン原子で置換されてもよい、C1−6アルキル基、
(2)C1−6アルコキシ基、
(3)ハロゲン原子、又は
(4)C3−8シクロアルキル基
であり、
Yは
(1)CH、又は
(2)窒素原子
であり、
mは、1乃至5の整数を示し、mが2乃至5の整数の場合、R6は、それぞれ同一又は異なっていてもよく、
nは、1乃至3の整数を示す。
グループA:
(a)−CO−NRA1RA2
(式中、RA1とRA2は、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RA1とRA2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至3個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、下記グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、
(e)シアノ基、
(f)−NRA3RA4
(式中、RA3及びRA4は、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)C1−6アルキル基、
(iii)C1−6アルキル−カルボニル基、又は
(iv)C1−6アルキル−スルホニル基
であるか、或いは
RA3及びRA4は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環(ここで、該へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよく、1又は2個のオキソ基で置換されてもよい。)を形成してもよい。)、
(g)カルボキシル基、
(h)C1−6アルキル−スルホニル基、及び
(i)C1−6アルキル−カルボニル基。
グループB:
(a)水酸基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルコキシ−C1−6アルキル基、
(d)C3−8シクロアルキル基、及び
(e)オキソ基。] - R1が、C1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基は、
(i)C3−8シクロアルキル基、及び
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)
である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。 - R1が、C1−6アルキル基である、請求項2記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- R1が、C3−8シクロアルキル基で置換されたC1−6アルキル基である、請求項2記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- R1が、C3−8シクロアルキル基である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- R2、R3、R4及びR5のうちの一つが、−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)
である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。 - R2、R3、R4及びR5のうちの一つが、グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- R6が、ハロゲン原子である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Yが、CHである、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- Yが、窒素原子である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- mが、1又は2である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- nが、1である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
- 下記一般式[I−1]で表される、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
R11は、
(1)C1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基は、
(i)C3−8シクロアルキル基、及び
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、又は、
(2)C3−8シクロアルキル基
であり、
R21、R31、R41及びR51は、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2)−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は、
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、又は、
(3)グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基
であり、
ここで、R21、R31、R41及びR51が同時に水素原子になることはなく、
R61は、ハロゲン原子であり、
R62は、水素原子又はハロゲン原子である。] - R21が、グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基であって、
R31、R41及びR51が、水素原子である、
請求項13記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。 - R21が、C1−6アルキル基であって、
R31、R41及びR51が、水素原子である、
請求項13記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。 - R41が、グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基であって、
R21、R31及びR51が、水素原子である、
請求項13記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。 - R21が、グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基であり、
R41が、C1−6アルキル基であって、
R31及びR51が、水素原子である、
請求項13記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。 - 下記一般式[I−2]で表される、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
R12は、C1−6アルキル基
(該C1−6アルキル基は、
(i)C3−8シクロアルキル基、及び
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)
であり、
R22、R32、R42及びR52は、それぞれ同一又は異なって、
(1)水素原子、
(2)−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それぞれ同一又は異なって、
(i)水素原子、
(ii)グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、又は
(iii)C3−8シクロアルキル基
であるか、或いは
RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成してもよく、該飽和単環式へテロ環は、グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)、又は、
(3)グループAから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい、C1−6アルキル基、
であり、
ここで、R22、R32、R42及びR52が同時に水素原子になることはなく、
R63は、ハロゲン原子であり、
R64は、水素原子又はハロゲン原子である。] - R42が、−CO−NRaRb
(式中、RaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式ヘテロ環(ここで、該飽和単環式へテロ環は、炭素原子と1個の窒素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1乃至5個のヘテロ原子を有していてもよい。)を形成し、該飽和単環式へテロ環は、グループBから選ばれる同一又は異なった1乃至5個の置換基で置換されてもよい。)であり、
R52が、C1−6アルキル基であって、
R22及びR32が、水素原子である、
請求項18記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。 - 請求項1乃至29のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
- 請求項1乃至29のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなる抗HIV剤。
- 請求項1乃至29のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなるHIVインテグラーゼ阻害剤。
- 請求項1乃至29のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び一種類以上の他の抗HIV活性物質を組み合わせてなる抗HIV剤。
- 抗HIV剤を製造するための請求項1乃至29のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
- HIVインテグラーゼ阻害剤を製造するための請求項1乃至29のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
- 請求項1乃至29のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるHIV感染症の予防又は治療方法。
- 一種類以上の他の抗HIV活性物質の有効量をさらに哺乳動物に投与することを含む、請求項36記載の方法。
- 請求項1乃至29のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるHIVインテグラーゼの阻害方法。
- 請求項1乃至29のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有してなる抗HIV組成物。
- 請求項1乃至29のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含有してなるHIVインテグラーゼ阻害用医薬組成物。
- 請求項30に記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物をHIVの治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、商業パッケージ。
- 請求項30に記載の医薬組成物、及び当該医薬組成物をHIVの治療又は予防の用途に使用することができる、或いは使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む、キット。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011040159A JP5765965B2 (ja) | 2010-02-26 | 2011-02-25 | 1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン誘導体及びそのHIVインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010043567 | 2010-02-26 | ||
JP2010043567 | 2010-02-26 | ||
JP2011040159A JP5765965B2 (ja) | 2010-02-26 | 2011-02-25 | 1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン誘導体及びそのHIVインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011195585A true JP2011195585A (ja) | 2011-10-06 |
JP5765965B2 JP5765965B2 (ja) | 2015-08-19 |
Family
ID=44506987
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011040159A Expired - Fee Related JP5765965B2 (ja) | 2010-02-26 | 2011-02-25 | 1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン誘導体及びそのHIVインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10065950B2 (ja) |
EP (1) | EP2540720B1 (ja) |
JP (1) | JP5765965B2 (ja) |
KR (1) | KR20120130185A (ja) |
CN (1) | CN102858771A (ja) |
AR (1) | AR080314A1 (ja) |
AU (1) | AU2011221037A1 (ja) |
BR (1) | BR112012021595A2 (ja) |
CA (1) | CA2789457A1 (ja) |
CL (1) | CL2012002355A1 (ja) |
CO (1) | CO6571861A2 (ja) |
MX (1) | MX2012009869A (ja) |
NZ (1) | NZ601847A (ja) |
PE (1) | PE20130010A1 (ja) |
RU (1) | RU2012140961A (ja) |
SG (1) | SG183484A1 (ja) |
TW (1) | TW201139437A (ja) |
WO (1) | WO2011105590A1 (ja) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20120130185A (ko) * | 2010-02-26 | 2012-11-29 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 1,3,4,8―테트라히드로―2H―피리도[1,2―a]피라진 유도체 및 그의 HIV 인테그라제 저해제로서의 이용 |
AU2012321762A1 (en) * | 2011-10-12 | 2014-04-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity |
US9714243B2 (en) | 2012-12-17 | 2017-07-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors |
CA3012242C (en) | 2012-12-21 | 2021-11-02 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
SG11201504982PA (en) * | 2012-12-27 | 2015-07-30 | Japan Tobacco Inc | SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR |
DK2997033T3 (da) | 2013-05-17 | 2018-01-29 | Merck Sharp & Dohme | Kondenserede tricykliske heterocykliske forbindelser som hiv- integrasehæmmere |
EP3008044B1 (en) | 2013-06-13 | 2018-11-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors |
NO2865735T3 (ja) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
JP6411491B2 (ja) | 2013-07-12 | 2018-10-24 | ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド | 多環式カルバモイルピリドン化合物およびhiv感染症を処置するためのその使用 |
CA2923075C (en) | 2013-09-12 | 2022-07-26 | Alios Biopharma, Inc. | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
CN103736081A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-04-23 | 首都医科大学附属北京佑安医院 | Ontak在制备清除潜伏hiv病毒药物中的应用 |
WO2015089847A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
NO2717902T3 (ja) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
JPWO2016027879A1 (ja) | 2014-08-22 | 2017-06-01 | 塩野義製薬株式会社 | インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体 |
WO2016090545A1 (en) * | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors |
EP3229804B1 (en) * | 2014-12-09 | 2020-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors |
TWI738321B (zh) | 2014-12-23 | 2021-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
EP3224237A4 (en) * | 2014-12-24 | 2018-02-07 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | Necrosis inhibitors |
AU2016244035B2 (en) | 2015-04-02 | 2018-11-01 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
WO2016187788A1 (en) * | 2015-05-25 | 2016-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection |
EP3377066B1 (en) | 2015-11-17 | 2021-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors |
WO2017087256A1 (en) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirocyclic pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors |
JOP20190130A1 (ar) | 2016-12-02 | 2019-06-02 | Merck Sharp & Dohme | مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv) |
AR113748A1 (es) | 2017-10-06 | 2020-06-10 | Shionogi & Co | Proceso estereoselectivo para preparar derivados de piridona policíclicos sustituidos |
KR20210018324A (ko) | 2018-05-31 | 2021-02-17 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 다환성 피리돈 유도체 |
BR112020024077A2 (pt) | 2018-05-31 | 2021-02-09 | Shionogi & Co., Ltd. | derivado de carbamoilpiridona policíclica |
WO2020197991A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Gilead Sciences, Inc. | Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
US20200398978A1 (en) | 2019-06-20 | 2020-12-24 | Bell Helicopter Textron Inc. | Low-drag rotor blade extension |
JPWO2021107066A1 (ja) | 2019-11-28 | 2021-06-03 | ||
CA3166480A1 (en) | 2020-02-24 | 2021-09-02 | Lan Jiang | Tetracyclic compounds for treating hiv infection |
CN112574155A (zh) * | 2020-11-25 | 2021-03-30 | 南京杰运医药科技有限公司 | 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 |
PE20231297A1 (es) | 2021-01-19 | 2023-08-22 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004024078A2 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors |
WO2005016927A1 (ja) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Japan Tobacco Inc. | 含窒素縮合環化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
WO2006116764A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity |
WO2007049675A1 (ja) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
JP2007528379A (ja) * | 2004-03-09 | 2007-10-11 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | Hivインテグラーゼ阻害薬 |
WO2010000032A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Avexa Limited | Compounds having antiviral properties |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2498566A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-06-10 | Merck & Co., Inc. | 8-hydroxy-1-oxo-tetrahydropyrrolopyrazine compounds useful as hiv integrase inhibitors |
US7435735B2 (en) | 2003-10-20 | 2008-10-14 | Merck & Co., Inc. | Hydroxy pyridopyrrolopyrazine dione compounds useful as HIV integrase inhibitors |
AU2005227258A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-10-06 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
EP1756114B1 (en) | 2004-05-07 | 2014-11-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv integrase inhibitors |
CA2634499A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Virochem Pharma Inc. | Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase |
WO2006088173A1 (ja) | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する2環性カルバモイルピリドン誘導体 |
CN101346376A (zh) * | 2005-10-27 | 2009-01-14 | 盐野义制药株式会社 | 具有hiv整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物 |
CA2625673A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Merck & Co., Inc. | Hiv integrase inhibitors |
CA2729656A1 (en) | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Avexa Limited | Imidazopyrimidinones and uses thereof |
US8426405B2 (en) | 2008-07-02 | 2013-04-23 | Avexa Limited | Thiazopyrimidinones and uses thereof |
KR20120130185A (ko) * | 2010-02-26 | 2012-11-29 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 1,3,4,8―테트라히드로―2H―피리도[1,2―a]피라진 유도체 및 그의 HIV 인테그라제 저해제로서의 이용 |
BR112012021453A2 (pt) | 2010-02-26 | 2017-02-21 | Boehringer Ingelheim Int | tienopirimidina, sua composição farmacêutica e seu uso |
JP5575274B2 (ja) | 2010-02-26 | 2014-08-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 医薬組成物のためのmnkl/mnk2阻害活性を有する4−[シクロアルキルオキシ(ヘテロ)アリールアミノ]チエノ「2,3−d]ピリミジン |
US9504671B2 (en) | 2010-02-26 | 2016-11-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents |
UY33241A (es) | 2010-02-26 | 2011-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?. |
WO2011129095A1 (ja) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | 塩野義製薬株式会社 | インテグラーゼ阻害活性を有するピリドン誘導体 |
-
2011
- 2011-02-25 KR KR1020127022133A patent/KR20120130185A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-02-25 CN CN2011800206206A patent/CN102858771A/zh active Pending
- 2011-02-25 US US13/034,866 patent/US10065950B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-25 SG SG2012062881A patent/SG183484A1/en unknown
- 2011-02-25 WO PCT/JP2011/054404 patent/WO2011105590A1/ja active Application Filing
- 2011-02-25 EP EP11747546.7A patent/EP2540720B1/en active Active
- 2011-02-25 JP JP2011040159A patent/JP5765965B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-25 RU RU2012140961/04A patent/RU2012140961A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-02-25 MX MX2012009869A patent/MX2012009869A/es active IP Right Grant
- 2011-02-25 AR ARP110100588A patent/AR080314A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-02-25 PE PE2012001366A patent/PE20130010A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-02-25 AU AU2011221037A patent/AU2011221037A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-25 CA CA2789457A patent/CA2789457A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-25 NZ NZ601847A patent/NZ601847A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-02-25 TW TW100106352A patent/TW201139437A/zh unknown
- 2011-02-25 BR BR112012021595A patent/BR112012021595A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-24 CL CL2012002355A patent/CL2012002355A1/es unknown
- 2012-09-20 CO CO12163009A patent/CO6571861A2/es active IP Right Grant
-
2018
- 2018-07-25 US US16/045,594 patent/US20180319798A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004024078A2 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors |
WO2005016927A1 (ja) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Japan Tobacco Inc. | 含窒素縮合環化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
JP2007528379A (ja) * | 2004-03-09 | 2007-10-11 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | Hivインテグラーゼ阻害薬 |
WO2006116764A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity |
WO2007049675A1 (ja) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
WO2010000032A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Avexa Limited | Compounds having antiviral properties |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20120108564A1 (en) | 2012-05-03 |
AU2011221037A1 (en) | 2012-09-06 |
WO2011105590A1 (ja) | 2011-09-01 |
US10065950B2 (en) | 2018-09-04 |
KR20120130185A (ko) | 2012-11-29 |
BR112012021595A2 (pt) | 2017-02-21 |
EP2540720B1 (en) | 2015-04-15 |
JP5765965B2 (ja) | 2015-08-19 |
EP2540720A1 (en) | 2013-01-02 |
CN102858771A (zh) | 2013-01-02 |
US20180319798A1 (en) | 2018-11-08 |
NZ601847A (en) | 2014-03-28 |
AR080314A1 (es) | 2012-03-28 |
SG183484A1 (en) | 2012-09-27 |
TW201139437A (en) | 2011-11-16 |
EP2540720A4 (en) | 2013-07-31 |
CO6571861A2 (es) | 2012-11-30 |
CL2012002355A1 (es) | 2013-01-25 |
PE20130010A1 (es) | 2013-02-05 |
MX2012009869A (es) | 2012-09-12 |
CA2789457A1 (en) | 2011-09-01 |
RU2012140961A (ru) | 2014-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5765965B2 (ja) | 1,3,4,8−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン誘導体及びそのHIVインテグラーゼ阻害剤としての利用 | |
JP6320039B2 (ja) | 置換されたスピロピリド[1,2−a]ピラジン誘導体及びそのHIVインテグラーゼ阻害剤としての医薬用途 | |
EP1544199B1 (en) | Nitrogenous condensed-ring compound and use thereof as hiv integrase inhibitor | |
JP4336738B2 (ja) | シトクロムp4503a4(cyp3a4)の阻害剤としてのピリジンアミノスルホニル置換ベンズアミド | |
JP4038231B1 (ja) | 6−(複素環置換ベンジル)−4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 | |
JP2008500386A (ja) | 4−オキソキノリン誘導体および抗hiv剤を含む併用剤 | |
KR20060114374A (ko) | 치료용 조합물 | |
US7745459B2 (en) | Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor | |
JP2007519706A (ja) | Hivプロテアーゼ阻害剤及びシトクロームp450酵素活性阻害剤を含んでなる組成物 | |
RU2399616C1 (ru) | Производное 6-(гетероциклзамещенный бензил)-4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора интегразы вич |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140224 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141021 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141023 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141218 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150519 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150616 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5765965 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |