TW201100083A - Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of disease - Google Patents

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TW201100083A
TW201100083A TW099116416A TW99116416A TW201100083A TW 201100083 A TW201100083 A TW 201100083A TW 099116416 A TW099116416 A TW 099116416A TW 99116416 A TW99116416 A TW 99116416A TW 201100083 A TW201100083 A TW 201100083A
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alkyl
methyl
etoac
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Nicholas James Bennett
Thomas Mcinally
Stephen Thom
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Astrazeneca Ab
Dainippon Sumitomo Pharma Co
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Description

201100083 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎嘧啶衍生物，且更具體而言，係關於 用作TLR7激動劑之新穎嘧啶衍生物。本發明亦係關於製 備該等嘧啶衍生物之方法及其製備中之新穎中間體、含有 該等嘧啶衍生物之醫藥組合物、該等嘧啶衍生物在製備藥 劑中之用途、及該等°密咬衍生物在治療由TLR7調介之病 況（例如過敏性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病，且 具體而言癌症）中之用途。 【先前技術】 類鐸（toll-like)受體（TLR)在多種免疫細胞（包括巨噬細胞 及樹突細胞（DC))上表現。TLR識別稱作病原體相關分子模 式（PAMP)之病原上的分子基序（1)。迄今為止，在人類中 已鑑別出13種TLR，該等TLR包括限制於細胞表面之TLR 1、2、4、5及6及在核内體中表現之丁1^3、7、8及9。不 同TLR識別不同病原體衍生之配體，例如TLR 2(細菌脂蛋 白）、TLR 3(雙鏈 RNA/聚（I:C))、TLR 4(月旨多糖）、TLR 5(鞭毛蛋白）、TLR 7(單鏈RNA)及TLR 9(含有CpG之DNA) (2)。抗原呈遞細胞（例如DC)上之TLR的連接可產生促炎性 細胞因子、DC成熟及獲得性免疫系統之引發（3)。TLR7及 TLR9係由漿細胞樣樹突細胞（pDC)表現且配體識別會導致 分泌干擾素-a (INF-a) (4)。在各種鼠類腫瘤模型中，使用 細菌或病毒組份（其以單一療法及/或與抗腫瘤劑組合投與） 調查TLR之活化效應的臨床前研究已顯示腫瘤生長抑制 148433.doc 201100083 (5) ο 已闡述若干小分子TLR7激動劑，包括咪唑并喹啉、咪 喹莫特（imiquimod)，其用於治療多種皮膚病學病況，例如 生瘦器疣、觸染性軟疣及黑素瘤。在黑素瘤之情形下，外 敷施用之咪喧莫特（Aldara，Graceway Pharmaceuticals, Bristol, TN)證實在皮膚轉移性黑素瘤及惡性雀斑樣痣中具有治療 反應（6)且已證明可治療表淺性基底細胞癌（BCC) (7)。臨 Ο
床前及臨床研究表明，咪喹莫特可能經由誘導1型IFN及 IFN誘導基因起作用，其進而可直接影響腫瘤細胞生長及/ 或約束獲得性免疫系統之組件（6，乃。852A係另一種咪唑
并喹啉，與咪喹莫特不同，其適於全身投與。目前，852A 處於多種癌症適應症（包括黑素瘤）之π期臨床實驗（8)。 二而仍需要其他TLR7激動劑，與其他已知tlrj激動 劑（例如852Α)相比，由於其具有優異效能及/或有利的物理 性質（例如，較高滲透性、及/或較低血漿蛋白結合性）及/ 或有利的毒性特性及/或有利的代謝特性而可更有效治療 疾病（例如，癌症）。 現在如本文中所證實，本發明之❹衍生物能夠在活體 外活化TLR7。由於此活性，期望本發明之心衍生物以 單-療法或與其他化學治療劑或放射治療方案组合之形式 具有預防或治療人類疾病（例如，癌症）的價值。 ” 【發明内容】 因此，提供式（I)化合物、或其 根據本發明之第一態樣 醫藥上可接受之鹽： 148433.doc 201100083 R2
其中： X代表 _CH2-、-NR8-、-O-或-S(0)n-; R1代表Cw烷基、（：2-6烷氧基、Cl.6烷氧基Cw烷基、羥基 C!-6烧基、經基Cl_6烷氧基或羥基Cw烷氧基Cw烷基； R2代表氫、Cw烷基或苯基，其中該苯基視情況經1個、2 個或3個選自R6之取代基取代； R代表Cw烷基、Cl.6烷氧基或-S-Cw烷基； R4代表氫、鹵素、Cl_6烷基或Cl_6烷氧基； L1 代表直接鍵結、-(CR9Rio)m_、、 •C三C-(CR9r1〇V、-〇-(CR9R10)q-、-C(O)-〇-(CR9R10)q_ 或 -〇-(CH2)q-NR8.(CH2)q-； R5代表曱基、羥基、_NRnRi2、C3 6環烷基、苯基或包含工 個、2個或3個獨立地選自〇、n或S之雜原子的單環狀4、 5、6或7員雜環，其中該苯基及雜環視情況經1個、2個或3 個選自R7之取代基取代； 代表cK0燒基、氟代c〗_6烧基、Ci—6烧氧基、經基、鹵 素、氣基、-SiOVCw烷基或-CH2-c(o)-〇-Cl_6烷基； R代表Cu烷基、Ci_6烷氧基、Cl_6烷氧基ci6烷基、羥 148433.doc -6 - 201100083 基、羥基Ch6烷基或-(CHJq-NR^R12 ; R8代表氫或(^.6烷基； R9及R10在每次出現時相同或不同，其代表氫或甲基； R11及R12獨立地代表氫、Cl_4烷基或Cl_4烷氧基C2_4烷基； m代表1、2、3、4'5或6; * n代表〇、1或2 ;且 q獨立地代表0、1、2、3、4、5或6 ; 前提條件為式⑴化合物不為以下： 〇 [3-(2-胺基_4-曱基-6-戊基胺基-嘧啶-5-基甲基）]_苯甲酸乙 基S旨； [3-(2-胺基-4-甲基-6-戊基胺基-嘧啶_5_基甲基）_苯基]-曱 醇； 4-((2-胺基甲基-6-(戊基胺基）。密^定_5_基）甲基）_3_甲氧基 苯曱酸甲酯； (4-((2-胺基_4_甲基-6-(戊基胺基）哺咬_5_基）甲基）_3_甲氧基 Q 苯基）甲醇； 4-((2-胺基_4_甲基-6-(戊基胺基）嘧啶_5_基）甲基）_3_氟苯甲 酸甲酯； • (4_((2-胺基_4_甲基-6-(戊基胺基）嘧啶-5-基）甲基）-3-氟苯 . 基）甲醇； 或（4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基）嘧啶_5_基甲基）苯基）甲 醇。 在—個實施例中，提供式⑴化合物或其醫藥上可接受之 鹽， •Ί · 148433.doc 201100083 其中： x代表-CH2-、-NR8-、-〇-或_s(0)n_; R代表c!·6烷基' c：2.6烷氧基、c16烷氧基6烷基、羥基 (^^炫基’經基匚“貌氧基或羥基^“烷氧基^—烷基； R2代表氫、Cw烷基或苯基，其中該苯基視情況經1個、2 個或3個選自R6之取代基取代； R代表Cw烷基、Ck烷氧基4_s_Ci 6烷基； R4代表氫、鹵素、Ch烷基或烷氧基； L1 代表直接鍵結、_(CR9Rl〇)m_、_CH = CH_(CR9Ri〇)q_、 -C三C-(CR9R10)q_、_〇_(cr9rI〇v、_c(〇) 〇 (CR9Rl0)q 或 -〇-(CH2)q-NR8-(CH2)q-; R5代表曱基、羥基、_nrur12、CM環烷基、苯基或包含丄 個、2個或3個獨立地選自Ο、N或S之雜原子的單環狀4、 5、6或7員雜環，其中該苯基及雜環視情況經丨個、2個或3 個選自R7之取代基取代； R6代表Cm烷基、氟代Ci6烷基、Ci_6烷氧基、羥基、鹵 素、氰基、-S(0)n-C“6 烷基或 _Ch2-c(o)-〇-Ci-6 烷基； R7代表Cw烷基、Cl0烷氧基、Cie烷氧基Cw烷基、羥 基、經基C丨.6烧基或_(CH2VNRhr12 ; R8代表氫或(^.6烷基； R及R 〇在每次出現時相同或不同，其代表氫或甲基； R11及R12獨立地代表氫、Ci·4烷基或Ci_4烷氧基烷基； m代表 1、2、3、4、5或 6 ; η代表0、1或2 ;且 148433.doc -8 - 201100083 q代表 0、i、2、3、4、5 或 6 ; 前提條件為式（I)化合物不為以下： [3-(2-胺基-4-曱基-6-戊基胺基-嘧啶_5_基甲基）]_苯甲酸乙 基S旨； 4-(U-胺基-4-曱基-6-(戊基胺基）嘧啶_5_基）甲基）_3_甲氧基 苯曱酸甲酯；或 土 4-((2-胺基_4·甲基冬（戊基胺基）喷啶_5_基）甲基㈠_氣苯甲
酸甲酿。 【實施方式】 應瞭解，式⑴之任一適宜…及^劣5基團可鍵結至苯環 之任-二用碳原子上，但不鍵結至相同碳原子上，且可經 由選自L1之任一適宜連接體將R5連接至苯環。 應瞭解’儘管上文戟義之某些式⑴化合物可由於一或 多個不對稱碳原子以光學活性或外消旋形式存在，作在其 定義中本發明亦包括任—該光學活,旋形式，其具 ::::性。可糟由業内熟知之有機化學的標準技術實施 =活性形式之合成，例如藉由自光學活性起始材料合成 或猎由外消旋形式之抵八味 準眘…， 地，可使用下文提及之標 準實驗至技術評價上述活性。 可以非溶劑化形式以及溶 。應瞭解，本發明涵蓋可 應瞭解，上述某些式（I)化合物 劑化形式（例如，水合形式）存在 活化TLR7之所有該等溶劑化形式 呆些式（I)化合物 離現象。太鉢aB Α、，Ό日曰形式存在且呈現 本發明涵蓋可活化似7之所有該等形式 I48433.doc 201100083 本文所用術語「鹵素」或「鹵基」表示氟、氯、漠及 埃。 術語「C〗_6烧基」欲指長度為1至6個碳原子之飽和碳 鏈，其可為直鏈或具支鏈《然而’當提及諸如r丙基」等 個別院基時’此僅特定地指直鏈形式且當提及諸如第三丙 基等個別具支鏈烧基時，此僅特定地指具支鏈形式。舉例 而言’ 「C!·6烧基」包括（但不限於）曱基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、第三丁基、戊基、第三戊基、己基及異己 基。術語「Cw烧基」及「C!·7烧基」應作相應解釋。 術語「C3·6環烧基」欲指飽和3至6員單環碳環。舉例而 吕’ 「C3·6環烧基」包括ί哀丙基、環丁基、環戊基及環己 基。 術語「Cw烷氧基」欲指連接至氧之長度為1至6個碳原 子之飽和碳鏈，其可為直鏈或具支鏈。舉例而言，「Ci6 烷氧基」包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 基、戍氧基及己氧基。 術語「C!—6烷氧基C!·6烷基」欲指長度為i至6個碳原子 之飽和碳鏈（其可為直鏈或具支鏈）經由氧連接至長度為1至 6個碳原子之另一飽和碳鏈（其可為直鏈或具支鏈）。舉例而 δ，「Cw烧氧基C!·6烧基」包括（但不限於）甲氧基乙基、 甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基乙基及丁氧基丙基。術 語「C!·4炫氧基C2_4炫基」應作相應解釋。 術語「羥基Cu烷基」欲指長度為丨至6個碳原子之飽和 碳鏈’其可為直鏈或具支鏈，其中一個氫原子經羥基替 148433.doc -10- 201100083 代。舉例而言，「羥基Cl_6烷基」包括（但不限於）羥基甲 基、赵基乙基、2-經基丙基、3 -經基丙基、1_經基異丙 基、4-羥基丁基、羥基戊基、羥基己基及羥基異己基。 . 術吾「經基Cl·6燒氧基」欲指連接至氧之長度為1至6個 碳原子之飽和碳鏈，其可為直鏈或具支鏈，且其中一個氫 原子經羥基替代。舉例而言，「羥基€1_6烷氧基」包括（但 不限於）羥基甲氧基、羥基乙氧基、2_羥基丙氧基、3_羥基 Q 丙氧基、1_羥基異丙氧基、4_羥基丁氧基、羥基戊氧基及 羥基己氧基。 術語「羥基Cw烷氧基Cl_6烷基」欲指長度為丨至6個碳 原子之飽和碳鏈（其可為直鏈或具支鏈）經由氧連接至長度 為1至6個碳原子之另一飽和碳鏈（其可為直鏈或具支鏈广 且其中一條而非兩條碳鏈之一個氫原子經羥基替代。舉例 而5，「羥基Cw烷氧基Ck烷基」包括（但不限於）羥基曱 氧基甲基、羥基乙氧基曱基、2_羥基丙氡基乙基、3_羥基 〇 丙氧基乙基、1_羥基異丙氧基乙基、4-羥基丁氧基戊基、 經基戊氧基乙基及羥基己氧基乙基。 術語「芳基」欲指苯基或萘基。 • 除非另外指明，否則術語「雜環」欲指4、5、6或7員完 -全飽和或部分飽和單環，其包含經由環碳原子或環氮原子 連接之1個、2個或3個選自氮、氧或硫的雜原子。4、$、6 或7員雜環之實例包括（但不限於）氮雜環丁基、四氫呋喃 基一氫吡喃基、四氫吡喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、噻 唑啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、六氫吡啶基、哌嗪基、二 148433.doc -11 - 201100083 虱比疋基、一氲嘧啶基、氮雜環庚烷基及二氮雜環庚烷 基。此定義另外包含含有硫之環，其中硫原子已氧化成 s(o)或 s(〇2)基團。 在本發明第-態樣之其他實施例中，下文第⑴至(61)段 中二1:Rl、R2 m、R6、R7、m、R丨。、 R x及q之以下疋義中的每—者均可單獨使用或與 一或多個其他以下定義組合使用以限制式（I)之最廣泛定 義。舉例而言，熟習此項技術者應瞭解，第（24)、（26)、 (34) ' (42)及（58)段可組合以提供式⑴化合物、或其醫藥 上可接受之鹽’其中R4代表Cl 0烷氧基，Ll代表_〇_ (CR9R1Q)q_且相對於鏈接_χ_在苯環之對位處鍵結，q代表 1、2或3且R5代表NRnRi2，其中Rll及Rl2二者均代表甲 基。或者’例如，熟習此項技術者應瞭解，可組合第 (36) (51)及（61)段以提供式（I)化合物、或其醫藥上可接 受之鹽，其中L1代表-C(O)-O-(CR9R10)q-，q代表0XR5代表 甲基。 (1) X代表-CH2-; (2) X代表-NR8-; (3) X代表-Ο-; (4) X代表-S(0)n-; (5) R1代表cN6烷基、c2_6烷氧基、Cw烷氧基cN6烷基、 經基Ck炫基、經基Ci-6炫氧基； (6) R1代表Cw烷基或羥基Cm烷基； (7) R1代表Ck烷基； 148433.doc -12· 201100083 (8) R1代表丁基； (9) R2代表氫或Cl-6烷基； (10) R2代表氫； (11) R2代表Cl6烷基； (12) R代表苯基，其中該苯基視情況經1個、2個或3個選 自R6之取代基取代； (13) R代表苯基’其中該苯基視情況經1個、2個或3個選 Q 1 _素或氟代Cw烷基之取代基取代； (14) R代表苯基，其中該苯基視情況經選自_cH2_c(〇)_〇_ Ci.6烷基之單一取代基取代； (15) R代表苯基，其中該苯基視情況經選自_cH2_c(〇)_〇_ CH3或_CH2_C(0)-0-CH2-CH3之單一取代基取代； (16) R3代表Ci6烷基； (17) R3代表甲基； (18) R3代表Cl 6烷氧基； ◎ (19) R3 代表 _s_Ci6 烷基； (20) R4相對於鏈接_χ_在苯環之鄰位處鍵結； (21) R4代表氩、氟、曱基或&烷氧基 ' (22) r4代表氫或Cw烷氧基； . (23) R4代表氫； (24) R4代表Ci 6烷氧基； (25) R4代表甲氧基； (26) S相對於鏈接-X-在苯環之對位處鍵結； (27) L相對於鏈接_χ_在苯環之間位處鍵結； 148433.doc -13· 201100083 (28) L1相對於鏈接_χ_在苯環之鄰位處鍵結； (29) L 代表-(CR9Ri〇)m_、_ch=ch (cr9r10\ 或-(CR9Ri〇)q_ ; (3〇) L 代表-O-(CR9R10)q-或-C(O)-〇-(CR9R10)q_ ; (31) Ll代表-〇_(CH2)q-NR8-(CH2)q-; (32) L1 代表 _〇_(cr9r1〇v 或 _c(〇) 〇 (cr9r'_，其中 q代 表1、2、3、4或5且尺5代表_nri1r】2或包含（個、2個 或3個獨立地選自〇、N4S之雜原子的單環狀4、5、6 或7員雜纹，其中該苯基及雜環視情況經1個、2個或3 個選自R7之取代基取代； (33) L ^^-〇-(CR9R10)q.^.C(〇)_〇.(CR9Ri〇)q. , ^ t R9^
Rl0二者2均代表氫，q代表卜2、3、4或5且R5代表 _NR Rl2或包含1個、2個或3個獨立地選自〇、N*s之 =原子的單環狀4、5、6或7員雜環，其巾該苯基及雜 裱視情況經1個、2個或3個選自R7之取代基取代； (34) L1 代表 _〇_(CR9Rl〇)q_ ·， ⑽L1代表-CMCRVV’其中RjRlQ二者均代表氯； (36) L1 代表 _C(〇)_〇_(Cr9r1。）_ ; (3 7) L1代表直接鍵結； ⑽R5代表㈣、他llRl2、C3 6環職、苯基或包含 個、2個或3個獨立地選自〇、邮 :、；、…員雜環，其中該苯基及雜環視情= 固2個或3個選自R7之取代基取代； (39)R5代表_NRnRl2、&環烧基、苯基或包含⑽、2個 148433.doc -14- 201100083 或3個獨立地選自〇、Nsls之雜原子的單環狀4、卜6 或7員雜環’其中該苯基及雜環視情況經 個選自R7之取代基取代； (4〇)R5代表服、丨2或包含i個、2個或3個獨立地選自〇、 ‘ N或S之雜原子的單環狀4、5、6或7員雜環，其中該 雜環視情況經1個、2個或3個選自R?之取代基取代； (41) R5 代表 NR"RU ; 土 ’ 〇 (42) R5代表NRllRl2，其中R11及R12二者均代表曱基； (43) R5代表包含丄個、2個或3個獨立地選自〇、N土或s之雜 原子的單環狀4、5、6或7員雜環，其中該雜環視情況 經1個、2個或3個選自R7之取代基取代； (44) R5代表氮連接之單環狀4、5、6或7員雜環，除經由其 連接雜環與L1之氮原子外，該雜環亦視情況包含請 或2個獨立地選自〇、之其他雜原子，其中該雜 環視情況經1個、2個或3個選自R7之取代基取代； 〇 (45) r5代表哌嗪基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中該哌嗪 基、六氫吡啶基或吡咯啶基環視情況經i個、2個或3 個選自R7之取代基取代； • (46)R5代表0底嗪小基、六氫吼咬小基或吼嘻唆·卜基，其 •巾該哌嗪-1-基、六氫吡啶基或吡咯啶基環視情 況經1個、2個或3個選自R7之取代基取代； (47) R5代表哌嗪基、六氫吡啶基或吡咯啶基，其中該哌嗪 基、六氫吡啶基或吡咯啶基環視情況經單一甲基取代 基取代； 148433.doc -15- 201100083 (48) R5代表哌嗪_卜基、六氫吡啶·卜基或吡咯啶小美 中該派嗅小基、六氮吼咬基或0比〇各咬小基環= 況經單一甲基取代基取代： 月 (49) R:代表未經取代之哌嗪基、六氫吡啶基或吡咯啶基 (5〇) R5代表苯基； (51) R5代表甲基； (52) R5代表羥基； (53) R8代表氫或甲基； (54) R8代表氫； (55) R8代表甲基； (56) q 代表 1、2、3、4、5或 6 ; (57) q代表 1、2、3 或 4 ; (58) q代表 1、2或 3 ; (59) q代表2或3 ; (60) q代表 3 ; (61) q代表 〇。 特別新穎之式⑴化合物包括（但不限於）以下化合物： 5-(4-甲氧基苄基）_6_甲基戊基嘧啶-2,4-二胺； 4- (2-胺基_4_曱基_6_戊基胺基-嘧啶-5-基甲基）-苯酚； 5·(‘(2-(二甲基胺基）乙氧基）爷基）_6_甲基_λγ4_戊基嘧啶__ 2.4- 二胺； 5- (4-(3-(二曱基胺基）丙氧基）苄基）_6-甲基-W4-戊基嘧啶- 2.4- 二胺； 148433.doc •16- 201100083 6-甲基-#4-戊基-5-(4-(2-(六氫吼啶-1-基）乙氧基）苄基）嘧 啶-2,4-二胺； 6-甲基-#4-戊基-5-(4-(2-〇b咯啶-1-基）乙氧基）苄基）嘧啶_ 2.4- 二胺； 5- (4-(2-(苄基（甲基）胺基）乙氧基）苄基）_6_甲基_妒_戊基嘧 啶-2,4-二胺； 3- (4-((2-胺基-4_甲基_6_(戊基胺基）嘧啶_5_基）甲基）苯氧基） ^ 丙-1-醇； 〇 6- 甲基-W4-戊基-5-(4-(3-(吼咯啶-1-基）丙氧基）苄基）嘧啶_ 2.4- 二胺； 6-甲基-5-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基）苄基）_#_戊基嘧 啶-2,4-二胺； 5-(4-(3-(二甲基胺基）丙氧基）·2_曱氧基节基）·6_甲基妒戊 基嘴咬-2,4-二胺； 4- ((2-胺基-4-曱基-6-(戊基胺基）η密咬-5-基）甲基）_3 -甲氧基 Q 苯甲酸曱酯； (5)-4-((2-胺基-4-(1-輕基戊烧-2-基胺基）-6-甲基嘴咬_5-基） 曱基）-3-曱氧基苯甲酸甲酯； ' (S)-4-((2_胺基-4-(1-羥基庚烧-3-基胺基）-6-甲基嘧咬_5_基） - 曱基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯； (5>4-((2-胺基-4-(1-羥基戊烷-2-基胺基）_6_甲基嘧咬_5_基） 曱基）-3-曱氧基苯甲酸4-(二甲基胺基）丁酯苯磺酸鹽； 3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基）°密°定-5-基）甲基）-4-甲氧基 苯甲酸曱酯； 148433.doc -17- 201100083 3- ((2-胺基-4-曱基-6-(戊基胺基）嘧啶-5-基）曱基）-4-氟笨曱 酸曱酯； 4- ((2-胺基-4-曱基-6-(戊基胺基）嘧啶-5-基）曱基）-3-氟苯甲 酸甲酯； 5- (2-曱氧基苄基）-6-曱基-iV4-戊基嘴咬-2,4-二胺； 2- ((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基）嘧啶-5-基）甲基）苯酚； 5-(2-乙氧基苄基）-6 -甲基-iV4-戊基鳴咬- 2,4-二胺； 5-(2-(3-(二曱基胺基）丙氧基）苄基）_6_曱基_#4_戊基嘧啶_ 2.4- 二胺； 5-(3 -曱氧基卞基）-6 -曱基-iV4-戍基嘴咬-2,4-二胺； 3- ((2-胺基-4-曱基-6-(戊基胺基）嘧啶-5-基）甲基）苯酚； 5- (3-(3-( 一甲基胺基）丙氧基）节基）-6-甲基-_/v4 -戊基嘴咬_ 2.4- 二胺； 6- 甲基-7V4-戊基-5-(3-(2-(六氫》比啶-1-基）乙氧基）苄基）嘧 啶-2,4-二胺； 5- (3-(2-(二曱基胺基）乙氧基）苄基）_6-甲基_#4_戊基嘧嚏_ 2.4- 二胺； 6- 甲基-iV4-戊基-5-(3-(2-(。比咯啶-1-基）乙氧基）苄基）嘧啶_ 2,4_ 二胺； 5-(3-((二曱基胺基）曱基）节基）_6_甲基_#4_戍基鳴咬_2,4_二 胺； 5-(4-(3-(二甲基胺基）丙-1-快基）节基）_6•甲基·戍基啦 啶-2,4-二胺； 5-(4-(3-(二甲基胺基）丙基）节基）-6_甲基戊基喷咬_2,4_ 148433.doc •18- 201100083 二胺； 5-(3_(3-(二曱基胺基）丙基）苄基）_6_甲基_#4_戊基嘧啶_2,4_ 二胺； 5_(4·(3_(二甲基胺基）丙氧基）_2_甲基苄基）_6_甲基_妒_戊基 D密°定-2,4 -二胺； " (幻-2-(3-(1_(2-胺基_5·(4-(3•(二f基胺基）丙氧基）节基）_6_ 曱基’°定-4-基胺基）-3-經基丙基）苯基）乙酸甲酯； 〇 胺基-5-(4-(3-(二曱基胺基）丙氧基）_2_甲氧 基苄基）-6-曱基嘧啶_4_基胺基）_3_羥基丙基）苯基）乙酸曱 酯； 及其醫藥上可接受之鹽。 在一個實施例中，提供（^)-4-((2-胺基-4-(1-羥基戊烷·2- 基胺基）-6-甲基嘧啶_5_基）甲基）_3_甲氧基苯甲酸4_(二甲基 胺基）丁酯。 在又一實施例中’提供選自以下之式⑴化合物： 〇 3-(4-((2-胺基_4_曱基_6_(戊基胺基）嘧啶_5_基）甲基）_3_曱氧 基苯氧基）丙-1-醇； 5-(2-甲氧基-4-(3-嗎啉基丙氧基）苄基）_6_甲基戊基嘧 •啶-2,4-二胺； . 5-(2-曱氧基-4-(3-(4-甲基哌嗪_1_基）丙氧基）苄基）_6_甲基_ 戊基°密咬-2,4 -二胺； 5 (4-(4-( 一甲基胺基）丁基）_2_曱氧基苄基）_6_曱基戊基 嘧啶-2,4-二胺；及 〇S>2-(2-胺基_5_(4_(經基甲基）冬甲氧基节基）冬甲基嘧咬- 148433.doc •19· 201100083 4-基胺基）戊-1_醇； 及其醫藥上可接受之鹽。 在本發明之一個實施例中，提供本文所述之任一實例或 其醫藥上可接受之鹽。 式（I)化合物之適宜醫藥上可接受之鹽係（例如）式⑴化合 物之酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸（例如，鹽酸、氫 溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸）之酸加成鹽。 本發明之化合物可以前藥形式投與，前藥係在人類或動 物體内分解釋放本發明化合物之化合物。可使用前藥改變 本發明化合物之物理性質及/或藥物動力學性質。當本發 明化合物含有可附接改良性質之基團的適宜基團或取代基 時，可形成前藥。前藥之實例包括可在式⑴化纟物中之胺 基處形成之活體内可解離醯胺衍生物。 因此，本發明包括彼等如上文所定義式⑴化合物，其藉 由有機合成變付可用且在人類或動物體内藉助其前藥解離 變得可用。因此，本發明包括藉由有機合成方式產生之彼 等式（I)化合物亦及在人類或動物體内藉助前體化合物之代 謝產生之該等化合物，即式⑴化合物可為合成產生之化合 物或代謝產生之化合物。 式（I)化合物之適宜醫藥上可接受之前藥係基於合理的醫 子判斷適於才又與人類或動物體而無不合意的藥理活性且無 過度毒性者。 以下文獻中闡述前藥之不同形式，例如：_ a) Methods in Enzy—ogy ’ 第42卷第 3〇9 396 頁由 κ 148433.doc -20- 201100083
Widder等人編輯（Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs，由 H. Bundgaard 編輯（Elsevier, 1985)； c) A Textbook of Drug Design and Development，由 Krogsgaard-Larsen 及 Η· Bundgaard編輯，第 5章「Design and Application of Pro-drugs」，H. Bundgaard，第 113-191 (1991)頁； d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1 - 38 (1992)； e) H. Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)； f) N. Kakeya等人，Chem. Pharm. Bull·, 32，692 (1984); g) T. Higuchi 及 V. Stella, 「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S. Symposium Series，第 14卷；及 h) E. Roche (editor), 「Bioreversible Carriers in Drug Design」，Pergamon Press, 1987 ° 具有胺基之式（I)化合物的適宜醫藥上可接受之前藥係 (例如）其活體内可解離之醯胺衍生物。來自胺基之適宜醫 藥上可接受之醯胺包括（例如）與Cuo烷醯基（例如乙醯基、 苯曱醯基、苯基乙醯基及經取代苯甲醯基及苯基乙醯基） 形成之醯胺。苯基乙醯基及苯甲醯基上之環取代基的實例 包括胺基曱基、iv-烷基胺基曱基、二烷基胺基曱基、 嗎啉基曱基、哌嗪-1-基曱基及‘（Cw烷基）哌嗪-1-基甲 基。 148433.doc •21 - 201100083 在投與式⑴化合物之後，式（i)化合物之活體内效應可部 分由在人類或動物體内形成之一或多種代謝產物施加。如 上文所述，式（I)化合物之活體内效應亦可藉助前體化合物 (前藥）之代謝施加。 式（I)化合物之製備 提供用於合成式（I)化合物之某些方法作為本發明之又一 特破。因而’根據本發明之又一態樣’提供一種製備式（I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含方法、 (b)、（c)或（d) ’其中除非另有定義，否則變量係如上文針 對式（I)化合物所定義： (a)當R3代表Ck烷基且L1代表-0_(CR9Ri〇){^_，式（Ιχ)化 合物與基團齒代-(CR9R10)q-R5反應；
(b)當 L丨代表-C(0)_0_(Cr9r1〇v 且 r5 代表 nr11r12 時， (xw)之酸與式OH_(CR9Rl。VNRl lRl2之醇在草醯氣或互 醯氣、適宜偶合劑及視情況適宜鹼存在下反應； 148433.doc -22· (XVI) 201100083
Ο (c)當 L1 代表且 m 代表 2、3、4、5 或 6)、 -CH=CH-(CR9R10)q-或《-(CR9R10)q-時，式（XVI1)化合物 與式（XVIII)化合物在碘化亞銅、適宜觸媒及適宜鹼存在不 反應；
(d)當R3代表Cw烷氧基或—S-Cw烷基時’式（ΧΧΧΠΙ)化合 物與適當醇或烷基硫醇在適宜鹼存在下反應；
(XXXI11) 且此後，若需要，則： ⑴將式（I)化合物轉化成另一式⑴化合物 (ii)去除任何保護基團； 148433.doc -23- 201100083 (iii) 將外消旋混合物分離成對映異構體； (iv) 製備其醫藥上可接受之鹽；及/或 (v) 製備其結晶形式。 w ^ “勿u中X代表CH2 ’ r3代表Ci 6烧基 -〇-(CRVV，Et代表乙基， 代表 lx, m -s- +A, . 燒氣基且所有其 他變量均係如上文針對式⑴ "有： 方案丨中所述製備。 斤疋義）可如以下反應
方案1 148433.doc -24- 201100083 步驟（i)-式（IV)化合物可藉由式（III)化合物與式（II)化合 物反應製得。該反應可在乙酸及六氫吡啶存在下在適宜溶 劑（例如曱苯）中及在適宜溫度（例如，50°C至150。〇下實 施0 步驟（ii)-式（V)化合物可藉由還原式（IV)化合物製得。該 反應可利用觸媒（例如Pd/C)在H2氛圍（1至20巴）下在適宜溶 劑（例如EtOH)中及在適宜溫度（例如20°C至100。〇下實施。 0 步驟式（VI)化合物可藉由使式（V)化合物與胍或碳 酸胍在適宜溶劑（例如MeOH或EtOH)中及在適宜溫度（例如 5〇°C至150°C)下反應製得。 步驟（iv)-式（VII)化合物可藉由使式（VI)化合物與磷醯氯 在適宜溫度（例如50°C至11 〇°c)下反應製得。 步驟（V)-式（VIII)化合物可藉由使式（VII)化合物與過量 式Nt^CHR^R2之胺在適宜溶劑（例如丁醇或i，4_二噁烷）中 於適宜溫度（例如50°C至150。〇下反應製得。或者，該反應 〇 可在適宜溫度（例如50°C至200。(：）下之微波中實施。 步驟（vi)-式（IX)化合物可藉由使式（¥111)化合物與ββΓ3存 於適宜溶劑（例如DCM)中之溶液且在適宜溫度（例如〇。〇至 ' 15°C)下反應製得。 -步驟（vii)-可使式（IX)化合物與基團鹵代_Rs或鹵代_ (CR9R1G)q-R5在適宜鹼（例如Cs2C〇3)存在下在適宜溶劑（例 如NMP或DMF)中、視情況在NaI存在下且在適宜溫度（例 如5〇Τ：至150。〇下反應，從而提供式（Ia)化合物。 或者’式（VIII)化合物可藉由使式化合物（其中ρπ代 148433.doc -25- 201100083 表芳基）與過量式Ni^CHRiR2之胺反應製得。該反應可在 適宜溶劑（例如丁醇或1,4-二噁烷）中且在適宜溫度（例如 50°C至150°C)下實施。或者，該反應可在適宜溫度（例如 50°C至200°C)下之微波中實施。
式（X)化合物可藉由使式（VI)化合物與式R13S02C1之芳基 磺醯氯反應製得。該反應可在適宜溶劑（例如DCM)中在適 宜鹼（例如三乙胺或DIPEA)存在下且在添加觸媒（例如 DMAP)下於適宜溫度（例如0°C至50°C )下反應製得。 或者，式（V)化合物可如方案2中所示藉由以下製得：使 式（III)化合物與鹼（例如NaH)在適宜溶劑（例如THF或DMF) 中於適宜溫度（例如0°C至室溫（20°C))下反應，之後添加式 (XI)化合物（其中LG代表適宜離去基團，例如溴或氣）。隨 後較佳於（例如）50°C至l〇〇°C下、視情況在添加劑（例如KI) 存在下加熱反應。
148433.doc -26- 201100083 方案2 或者’式（V)化合物可藉由如方案3中所示式（XII)化合物 與式（XIII)化合物之間之Heck反應製得，其中Hal代表溴或 碘。該反應可使用鈀觸媒（例如Pd(OAc)2或氯化1,1，-雙（二-第三丁基膦）二茂鐵-鈀（II.) (Pd-118))、鹼（例如NaHC03或 二環己基甲胺及四丁基銨氯化物或溴化物）實施。在適宜 溶劑（例如THF或DMA)中且在適宜溫度（例如5〇。〇至15(TC) 下實施該反應。
(XIII) ο 方案3
或者’式（I)化合物（其中X代表CH2，且L1代表-C(0)-〇-且R代表曱基）可根據方案2自式（χιν)化合物（其中代表 溴且其有市售或可藉由在光及基團起始劑（例如過氧化二 苯甲醯或2,2i-偶氮雙異丁腈）存在下在適宜溶劑（例如 DCM、CHCI3或CCU)中使用|溴琥珀醯亞胺溴化適當前體 製得）製得。
式（lb)化合物（其中L1代表_c(〇)_〇_(CR9Ri〇)q且R5代表 NRUR12)可根據方案4自類型（χν)之化合物藉由以下製 148433.doc -27- 201100083 得：在鹼（例如含有諸如EtOH等醇之Li〇H水溶液）存在下 且在適宜溫度（例如2trc至5(rc)下水解酯，之後利用（例 如）COC12或SOC12或利用偶合劑（例如六氟磷酸〇_(7_氮雜笨 并二唑-1-基）-#，#，妒，#’_四甲基脲鑌鹽或六氟磷酸苯并三 唑-1-基氧基三吡咯啶基鐫鹽）活化式（XVI)之酸，且在有機 溶劑（例如NMP、DMF、MeCN或THF)中且通常在適宜鹼 (例如二乙胺或DIPEA)存在下且在適宜溫度（例如〇。〇至 50°C)下與適宜之含有醇基團的Nr〗iRi2反應。
式（Ic)、（Id)或（Ie)化合物（其中l1代表 表 2、3、4、5 或 6)、-CH=CH-(CR9R10)q_或·C=C-(CR9R10)q-) 可根據方案5 自式（XVII) 化合物藉由 以下製得：在CuI 存在 下、之後添加式（XVII)化合物及Pd(〇)觸媒（例如 Pd(PPh3)4)、在適宜溶劑（例如THF)中、在適宜驗（例如三 乙胺或DIPEA)存在下且在適宜溫度（例如5〇°c至1〇〇〇c)下 與式（XVIII)之炔烴反應6-24小時，從而得到式（Ic)化合 物。在適宜溶劑（例如EtOH)中於H2壓力（例如1-3巴）下利用 觸媒（例如Pd/C)還原式（Ic)化合物，從而提供式（Id)化合 物。在相同條件下進一步進行還原，從而提供式（Ie)化合 148433.doc •28· 201100083 物。
方案5 Ο 式⑴化合物（其中L1代表直接鍵結且R5代表單環狀4、 5、ό或7員雜環）可根據方案3自式（χιχ)化合物及式（χχ)化 合物且遵循反應方案1中之步驟自式（ν)化合物製得。該反 應可使用飽觸媒（例如乙酸把或Pd—丨丨8)、驗（例如NaHC03 或二環己基甲胺及四丁基銨氯化物或溴化物）實施。在適 宜溶劑（例如THF或DMA)中且在適宜溫度（例如50°C至 150C)下實施該反應。
式⑴化合物（其中X代表硫原子）可藉由使式（χχΙ)化合物 與式（XXII)化合物反應且隨後藉由遵循反應方案1中之步 驟自式（VI)製得。該反應可在適宜溶劑（例如乙二醇）及驗 148433.doc •29· 201100083 (例如K2C03)中且在適宜溫度（例如80°C至200°c)下實施。
式（I)化合物（其中X代表氧原子）可藉由使式（XXIII)化合 物（其中LG代表適宜離去基團，例如溴）與式（XXIV)化合物 反應且隨後藉由遵循反應方案1中之步驟自式（V)製得。該 反應可在適宜溶劑（例如THF)中及在鹼（例如K2C03)存在下 且在適宜溫度（例如20°C至l〇〇°C)下實施。
式⑴化合物（其中X代表基團NH)可藉由使式（XXV)化合 物與式（XXVI)化合物反應、隨後藉由遵循反應方案1中之 步驟自式（V)製得。可藉由在途徑中以方便之步驟催化氫 化去除苄基保護基團。該反應可在適宜溶劑（例如曱苯）且 利用適宜觸媒（例如乙酸铑）且在適宜溫度（例如50°C至 150°C)下實施。
式（I)化合物（其中X代表基團NR8，其中R8係Ck烷基）可 藉由使式（XXV)化合物與式（XXVII)化合物反應、隨後藉 由遵循反應方案1中之步驟自式（V)製得。 148433.doc -30- (XXVII) 201100083
式（I)化合物（其中R3代表基團Cw烷氧基或-S-C!.6烷基） 可根據方案6製得。
方案6
步驟⑴-式（XXIX)化合物可藉由使式（XXVIII)化合物與 脈或碳酸脈在適宜溶劑（例如MeOH或EtOH)中且在適宜溫 度（例如50°C至150°C)下反應製得。 步驟（ii)-式（XXX)化合物可藉由使式（XXIX)化合物與 POCl3在適宜溫度（例如50。。至110。。）下反應製得。 步驟（iii)-式（XXXI)化合物可藉由使式（XXX)化合物與過 量式NP^CHR^R2之胺在適宜溶劑（例如丁醇或1，4-二噁烷） 中且於適宜溫度（例如50°C至150°C)下反應製得。或者，該 反應可在適宜溫度（例如〇°C至200°C )下之微波中實施。 步驟（iv)-式（I)化合物可藉由使式（XXXI)化合物與適當醇 148433.doc -31 - 201100083 或烷基硫醇在適宜鹼（例如NaH)存在下反應製得。 生物分析 使用下述人類TLR7分析評定化合物在活體外活化TLR7 之能力。 人類TLR7分析 重組人類TLR7在已經穩定表現pNiFty2-SEAP報告質粒 之HEK293細胞系中穩定表現；藉由利用抗生素博萊黴素 (zeocin)之選擇維持報告基因之整合。將人類TLR7之最常 見變體序列（由EMBL序列AF240467表示）選殖至哺乳動物 細胞表現載體pUNO中並轉染至此報告細胞系中。使用抗 生素灰痕素（blasticidin)選擇具有穩定表現之轉染子。在此 報告細胞系中，藉由包含5個NFkB位點之NFkB/ELAM-Ι複 合促進劑與近端ELAM-1促進劑之組合控制分泌鹼性磷酸 酶（SEAP)之表現。TLR信號傳導導致NFkB易位且促進劑 之活化促使SEAP基因表現。藉由測定在0.1 % (v/v)二甲亞 砜（DMSO)存在下細胞在37°C下利用標準化合物培養過夜 後產生之SEAP含量來評定TLR7-特異性活化。將由化合物 產生之SEAP的濃度依賴性誘導表示為該化合物產生SEAP 誘導之最大量的一半之化合物的濃度（EC5G)。使用人類 TLR7分析評定本發明化合物之TLR7活性且結果示於下表1 中，其中各化合物之TLR7活化程度表示為pEC50值。 148433.doc -32- 201100083 Ο 實例編號 PEC50 1 5.7 2 5.9 3 7.2 4 7.2 5 6.9 6 7 7 6.2 8 6.3 9 7.2 10 7.1 11 8.6 12 7.2 13 7 14 8 表1 __實例編號 _EECS0 __ 15 6.9 _ 16 — 7.3 _ 17 '-- 5.5 _ 18 ----- 5.7 _ 19 _J2 _ 20 '^— 6.9 _ 21 〜--- 6.5 22 5.9 23 5.6 24 ---^ 5.3 _ 25 -- 6·1 26 6.2 _ 27 -- 6.4 _ 28 '—·— 5.9
〇 根據本發明之又-態樣，提供—種醫藥电 如上文所定義式⑴化合物、或其醫藥上可二物、、包含 醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。醫 文之鹽、結合 症。組合物可呈適於經口投與（例如Q可用於治療癌 作為無g㈣、料^乳液紅作錢劑或膠囊）、 皮下、肌…/ 腸注射(包括靜脈内、 皮下肌内、血官内或輸注）、作 盥+ & 41 下為权膏或乳霜局部投 與、或作為栓劑直腸投與的形式。 又 j⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可以用於吸入之空 氣嘴霧形式投與。可滿捧d 了視凊况將空氣喷霧（例如，喷霧、氣 溶膠、乾燥粉末製劑等）調配為水溶液或懸浮液、或氣溶 148433.doc •33- 201100083 膠，其係藉由使用（例如）液化推進劑自加壓包裝（例如，加 壓經計量劑量吸入器）遞送。亦可使用乾燥粉末製劑。適 於吸入之氣溶膠可為懸浮液或溶液，且通常可含有式⑴化 合物或其醫藥上可接受之鹽及任一適當推進劑（例如敗代 烴或含有氫之氣氟烴或其混合物）。具體而言，其可含有 氫氟烧尤其1,1，1，2-四氟乙院）、七氟燒煙（HFA)(例如 1，1,1,2,3,3，3 -七氟-正丙烧）或其混合物。氣溶膠可視情況 含有彼等熟習此項技術者熟知之額外製劑賦形劑，例如表 面活性劑（例如油酸或卵磷脂）及共溶劑（例如乙醇）等。具 體而言，可使用稱為「TurbuhalerTM」之吸入器遞送氣溶 膠製劑。 對於經口投與而言，可將本發明化合物與佐劑或載劑 (例如，乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉（例如，馬鈴 薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉）、纖維素衍生物、黏合劑 (例如，明膠或聚乙浠吡咯啶酮）、及/或潤滑劑（例如，硬 脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇1、石蠟及諸如此類))混 &且隨後壓製成錠劑。若需要包衣錠劑，則可利用可含 2 (例如）***樹膠、明膠、滑石粉及二氧化鈦之濃縮糖 /奋液塗佈如上述製備之核心。或者，可利用溶解於容易揮 發之有機溶劑中的適宜聚合物塗佈錠劑。 為製備軟明膠膠囊，可將本發明化合物與（例如）植物油 或I乙—醇混合。硬明膠膠囊可含有使用上述錠劑用賦形 d之化合物的顆粒。同時，可向硬明膠膠囊中填充本發明 化合物之液體或半固體調配物。 148433.doc • 34- 201100083 經口施加之液體製劑可呈糖漿或懸浮液（例如，含有本 發明化合物之溶液）形式，平衡為糖及乙醇、水、甘油及 丙一醇之混合物。該等液體製劑可視情況含有著色劑、構 味劑、作為增稠劑之糖精及/或羧甲基纖維素或彼等熟習 此項技術者已知之其他賦形劑。 式（I)化合物通常可以5-5000 mg/m2動物之體面積範圍内 之單位劑量投與溫血動物，即約〇. 1 _ 1 〇〇 mg/kg，且此通常 提供治療有效劑量。單位劑量形式（例如錠劑或膠囊）通常 應含有（例如）1-250 mg活性成份。較佳地，採用介於丨_5〇 mg/kg間之曰劑量範圍。然而’日劑量必須端視所治療主 體、特定投與途徑及所治療疾病之嚴重程度而有所變化。 因此，最佳劑量可由治療任一特定患者之從業者確定。 關於Routes of Administration and Dosage Regimes之其 他貧訊’讀者可參考 Comprehensive Medicinal Chemistry 之第 5卷中第 25.3章（Corwin Hansch; Chairman 〇f Editorial
Board)，Pergamon Press 1990。 除非有相反的明確規定，否則在本說明書上下文中，術 語「治療」亦包括「預防」。術語「治療的」及「在治療 上」應作相應解釋。 本文所用術語「治療」意欲具有治療疾病以完全或部分 減幸工個某些或全部症狀或校正或補償潛在病因的並诵 曰常含義。 胃 本文所用術語「預防」意欲具有其普通日常含義且包括 預防疾病發展之初級預防及二級預防，藉此疾病已經發展 148433.doc -35- 201100083 惡化或抗與疾病相關 且暫時或永久保護患者抗疾病加劇或 之新症狀發展。 劑本中所定義化合物在活體外係tlr7之有效活化 ，期望本發明化合物為治療單獨或部分由TLR7 第醫學病況的潛在有用試劑。舉例而言，下文 又所列舉之以下疾病及病況可利用本發明化合物 進行治療。 L呼吸道疾病：氣道阻塞性疾病，包括··哮喘，包括支 氣管哮喘、過敏性哮喘、内因性哮喘、外陳哮喘、運動 誘發性哮喘、藥物誘發性哮喘（包括阿司匹林㈣㈣及 NSAID誘發性哮喘）及塵埃誘發性哮喘，其為間歇性及持 續性二者且具有所有嚴重度，及其他氣道高反應性誘因； 陵性阻塞性肺病（COPD);支氣管炎， 炎及嗜酸粒細胞性支氣管炎；肺氣腫； 包括傳染性支氣管 支氣管擴張症；囊 性纖維化；結節病；薦民肺乃★日關十+ I历，辰民胛及相關疾病；超敏性肺炎；肺 纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、 抗腫瘤療法及十曼性感染（包括、结核病及曲m菌病及其他真 菌感染）併發之纖維化；肺移植併發症；肺脈管系統之脈 管炎性及血栓性病症、及肺動脈高壓；鎮咳活性，包括與 炎症及氣道分泌性病況相關之慢性咳漱及醫源性咳漱之治 療；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎、及血管舒縮性鼻 炎；全年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎（花粉 症）’鼻息肉病，急性病毒感染，包括普通感冒、及因呼 吸道合胞病毒、流感、冠狀病毒（包括SARS)及腺病毒誘發 148433.doc •36- 201100083 之感染； 2. 皮膚病：乾癖、特應性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹 性皮膚病、及遲髮型超敏反應；植物光照性皮炎及光照性 . f炎；脂溢性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔蘚、硬化萎縮性 自蘚、壞疽性膿皮病 '皮膚類肉瘤、盤狀紅斑狼瘡、天跑 瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、#麻療、血管性水腫、 血言炎病、中I性紅斑、皮膚嗜酸性粒細胞增多症、斑 〇 儿雄性禿、斯威特症候群（Sweet」S syndrome)、韋伯-克 裏斯遷症候群（Weber-Christian syndrome)、多形紅斑；感 染性及非感染性蜂窩織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑色 素瘤皮膚癌及其他發育不良性病損；藥物誘發病症，包括 固定性藥疹； 3. 眼疾·眼瞭炎；結膜炎，包括常年性及春季過敏性結 膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；自 ◎ 身免疫病；影響視網膜之退化性病症或炎症性病症；眼 炎，包括交感性眼炎；結節病；感染，包括病毒、真菌及 細菌感染； 4. 生殖泌尿疾病：腎炎，包括間質性腎炎及腎小球腎 炎；腎病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性（間質性）膀耽 炎及杭納潰瘍（Hunner's ulcer);急性及慢性尿道炎、前列 腺炎、***、***及輸卵管炎；外陰***炎；佩羅尼 氏病（Peyronie’s disease);***功能障礙（雄性及雌性）； 5 同種異體移植排斥：例如移植腎、心臟、肝、肺、骨 148433.doc •37· 201100083 髓、皮膚或角膜後或輸企後之急性及慢性排斥；或慢性移 植物抗宿主病； 6. 其他自身免疫及過敏性病症，包括類風濕性關節炎、 刺激性腸症候群、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、橋本曱 狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫氏病（Graves,s disease)、艾迪生病（Addis〇n’s disease)、糖尿病、特發性 血小板減少性紫癜、嗜酸細胞性筋膜炎、高IgE症候群、 抗磷脂症候群及塞紮裏症候群（Sazary Syndr〇me); 7. 腫瘤學：常見癌症之治療，包括***、***、肺、 卵巢、胰腺 '腸及結腸、胃、皮膚及腦腫瘤及影響骨趙之 惡性腫瘤（包括白血病）及淋巴組織增殖系統之惡性腫瘤， 例如何傑金氏（Hodgkin's)及非何傑金氏淋巴瘤；包括轉移 性疾病及腫瘤復發、以及副腫瘤症候群之預防及治療；及 8. 傳染病：病毒疾病，例如生殖器疣、常見疣、跛疣、b 型肝炎、C型肝炎、單純皰疹病毒、觸染性軟疣、痘症、 人類免疫缺陷病毒（HIV)、人類乳頭狀瘤病毒（Hpv)、巨細 胞病毒（CMV)、水痘帶狀疱疹病毒（vzv)、鼻病毒、腺病 毋甩狀病脅·丨’11•感、副流感，細囷疾病，例如結核病及 鳥結核分枝桿菌（mycobacterium avium)、麻風病；其他傳 染病，例如病毒疾病、衣原體、念珠菌、曲黴菌、隱球菌 腦膜k、卡氏肺囊蟲（pneuni0CyStis carnii)、隱抱子蟲病、 組織胞漿菌病、弓形蟲病、錐蟲感染及利什曼病 (leishmaniasis)。 148433.doc -38- 201100083 設想對於本文所述治療方法而言，應將式⑴化合物投與 _乳動物、更具體而言人類。類似地，對於式⑴化合物用 於^療本文所述疾病或醫學病況之用途而言，設想應將式 (1)化合物投與哺乳動物、更具體而言人類。 . 根據本發明之另一態樣，因此，本發明提供用作藥劑之 如上文所定義式（I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 根據本發明之又一態樣，提供如上文所定義式（〗）化合 〇 物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療經由TLR7調介 之疾病。在本發明之一個實施例中，該經由TLR7調介之 疾病係癌症。在本發明之又一實施例中，該癌症係選自前 列膝癌、乳癌、肺癌、子宮癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、卵 巢癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、腦瘤、惡性骨髓瘤及淋巴 組織增生性腫瘤。在本發明之一個實施例中，該經由 TLR7凋"之疾病係哮喘、c〇pD、過敏性鼻炎、過敏性結 膜炎、異位性皮炎、B型肝炎、（:型肝炎、mv、Hpv、細 Q 菌感染或皮膚病。 根據本發明之又一態樣，提供如上文所定義式（1)化合 物、或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療 •經由TLR7調介之疾病的藥劑。在本發明之一個實施例 .中，該經由TLR7調介之疾病係癌症。在本發明之又一實 施例中，該癌症係選自***癌、乳癌、肺癌、子宮癌、 胰腺癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、 腦瘤、惡性骨髓瘤及淋巴組織增生性腫瘤。在本發明之一 個實施例中，該經由TLR7調介之疾病係哮喘、c〇pD、過 148433.doc -39- 201100083 敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮炎、B型肝炎、c型 肝炎、HIV、HPV、細菌感染或皮膚病。 根據本發明之又一態樣，提供如上文所定義式⑴化合物 或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療癌症 的藥劑。在本發明之一個實施例中，該癌症係選自*** 癌、乳癌、肺癌、子宮癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、卵巢 癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、腦瘤、惡性骨髓瘤及淋巴組 織增生性腫瘤。 根據本發明之又一態樣，提供如上文所定義式⑴化合物 或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療哮 %、CpPD、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮炎、b 型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染或皮膚病的藥 劑。 在本發明之一個態樣中，提供式⑴化合物或其醫藥上可 接受之鹽，其用於治療癌症。 根據本發明之又一態樣，提供一種使用如上文所定義式 (I)化合物或其醫藥上可接受之鹽治療癌症的方法。在本發 明之一個實施例中，該癌症係選自***癌、乳癌、肺 癌、子宮癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結腸癌、胃 癌、皮膚癌、腦瘤、惡性骨髓瘤及淋巴組織增生性腫瘤。 根據本發明之又一態樣，提供一種使用如上文所定義式 ⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽治療哮喘、CQPD、過敏 性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮炎、B型肝炎、c型肝 炎、HIV、HPV、細菌感染或皮膚病的方法。 148433.doc •40· 201100083 根據本發明之又—g樣，提供—種治療患有活化了LR7 有利處之疾病的人類之方法，其包含向需要其之人投與治 療有效量之如上文所定義式⑴化合物或其醫藥上可接受之 里在本發明之一個實施例中，其中活化TLR7有利處之 疾病係癌症。在本發明之又一實施例中，該癌症係選自前 列腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、卵 巢癌、結腸癌、胃癌、皮膚癌、腦瘤、惡性骨髓瘤及淋巴 ◎、组織增生性腫瘤。在本發明之_個實施例中，其中活化 TLR7有益處之疾病係哮喘、c〇pD、過敏性鼻炎、過敏性 、°膜灾異位性皮炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、 細菌感染或皮膚病。 在本文所述任一態樣或實施例中，癌症可為***癌。 在本文所述任一態樣或實施例中，癌症可為乳癌。 在本文所述任一態樣或實施例中，癌症可為肺癌。 在本文所述任一態樣或實施例中，癌症可為子宮癌。 〇 在本文所述任一態樣或實施例中，癌症可為胰腺癌。 在本文所述任一態樣或實施例中，癌症可為肝癌。 在本文所述任一態樣或貫施例中，癌症可為腎癌。 在本文所述任一態樣或貫施例中，癌症可為卵巢癌。 在本文所任一態樣或實施例+，癌症可為結腸癌。 在本文所述任一態樣或實施例中，癌症可為胃癌。 在本文所述任一態樣或實施例中，癌症可為皮膚癌。 在本文所述任一態樣或實施例中，癌症可為腦瘤。 在本文所述任一態樣或實施例中，癌症可為惡性骨髓瘤 148433.doc •41 · 201100083 癌症。 在本文所述任一態樣或實施例中，癌症可為淋巴組織增 生性腫瘤。 上文所定義抗癌治療可作為唯一療法應用或除本發明之 化合物外亦可包含習用外科或放射療法或化學療法。此化 學療法可包括一或多種下以下類別之抗腫瘤劑··-(i)其他抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如用於醫學腫瘤學 中者’例如，烷基化劑（例如，順鉑、奥沙利鉑 (oxaliplatin)、卡鉑（carb〇platin)、環磷醯胺、氮芬 (nitrogen mustard)、美法侖（meiphaian)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、白消安（busulfan)、替莫唾胺（temozolamide) 及亞硝基脲類）；抗代謝物類（例如，吉西他濱 (gemcitabine)及抗葉酸製劑，例如，氟嘧啶類，如5_氟尿 嘴啶（5-fluorouracil)及替加氟（tegafur)、雷替曲塞 (raltitrexed)、胺甲嗓呤（meth〇trexate)、阿糖胞苷（cytosine arabinoside)及羥基脲）；抗腫瘤抗生素（例如，蒽環類抗生 素，如阿黴素（adriamycin)、博來黴素、多柔比星 (doxorubicin)、道諾黴素（daunomycin)、表柔比星 (epirubicin)、伊達比星（idarubicin)、絲裂黴素 (mitomycin)-C、放線菌素（dactinomycin)及光輝黴素 (mithramycin));抗有絲***劑（例如，長春花生物鹼類， 如長春新鹼（vincristine)、長春花鹼（vinblastine)、長春地 辛（vindesine)及長春瑞濱（vinorelbine)及紫杉烷，如紫杉酚 (taxol)及紫杉德（taxotere)及polo激酶抑制劑）；及拓撲異構 148433.doc -42- 201100083 酶抑制劑類（例如，差向鬼桕毒素類（epipodophyllotoxins)， 如表鬼桕毒杳（etoposide)及替尼泊苦（teniposide)、安。丫。定 (amsacrine)、 托泊替康 （topotecan)及喜樹驗 (camptothecin)); (ii) 細胞生長抑制劑，例如，抗***類（例如，他莫西 芬（tamoxifen)、氣維司群（fulvestrant)、托瑞米芬 (toremifene)、雷洛昔芬（raloxifene)、屈洛昔芬 (droloxifene)及破氧芬（iodoxyfene))、抗雄激素類（例如， 比卡魯胺（bicalutamide)、氣利坦（flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)及乙酸環丙孕 _(cyproterone acetate))、LHRH 拮抗劑類或LHRH激動劑類（例如，戈舍瑞林（goserelin)、 亮丙瑞林（leuprorelin)及布舍瑞林（buserelin))、孕激素類 (例如，乙酸曱地孕嗣（megestrol acetate))、芳香酶抑制劑 (例如，阿那曲α坐（anastrozole)、來曲。坐（letrozole)、伏氯 哇（vorazole)及依西美坦（exemestane))及5α-還原酶之抑制 劑（例如非那雄胺（finasteride)); (iii) 抗侵襲劑[例如，c-Src激酶家族抑制劑，如4-(6-氣-2,3-亞曱基二氧基苯胺基）-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉（AZD0530 ;國際專利申請案 WO 01/94341)、N-(2-氯-6-曱基苯基）-2-{6-[4-(2-羥基乙 基）哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺（達沙 替尼（dasatinib)，BMS-354825 ; J. Med. Chem·，2004, 47, 6658-6661)及伯舒 #>g(l3〇sutinib) (SKI-606)，及金屬蛋白 酶抑制劑，如馬馬司他（marimastat)，尿激酶血纖溶酶原 148433.doc -43- 201100083 活化劑文體功能之抑制劑或抗類肝素酶之抗體]; (IV)生長因子功能之抑制劑：例如，該等抑制劑包括生長 因子抗體及生長因子受體抗體（例如，抗_erbB2抗體曲司佐 單抗（trastuzumab) [HerceptinTM]、抗 _EGFR抗體帕尼單抗 (panitumumab)、抗 _erbBl 抗體西土 西單抗（cetuximab) [Erbitux，C225]及由 Stern 等人，CriUcal & oncology/haematology，2005，第 54卷，第 1129頁揭示之 任一生長因子或生長因子受體抗體）；該等抑制劑亦包括 酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族之抑制劑（例 如，EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，例如#_(3_氯氟苯 基）-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉_4_胺（吉非替尼 (gefitinib)，ZD1839)、，(3_ 乙炔基苯基）_67 雙（2_ 曱氧基 乙氧基）喹唑啉-4-胺（埃羅替尼（erlotinib)，〇SI_774)及6_丙 烯醯胺基氣-4-氟苯基）_7_(3_嗎啉基丙氧基> 喹唑啉_ 4-胺（CI 1033)、erbB2酪胺酸激酶抑制劑（例如拉帕替尼 (lapatinib));肝細胞生長因子家族之抑制劑；胰島素生長 因子家族之抑制劑；血小板衍生生長因子家族之抑制劑， 例如伊馬替尼（imatinib)及/或尼羅#名⑷丨⑷祕） (AMN107);絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑（例如厌“爪訐信 號傳導抑制劑，例如法尼基（farnesyl)轉移酶抑制劑，例如 索拉非尼（sorafenib) (BAY 43-9006)、替吡法
(R1 15777)及洛那法 ySflonafarnib) (SCH66336))、經由 MEK 及/或AKT激酶之細胞信號傳導抑制劑、c_kit抑告 币J劑、ab1 激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑、Plt3激酶抑制劑、csf ir 148433.doc -44 - 201100083 激酶抑制劑、IGF受體（胰島素樣生長因子）激酶抑制劑； aurora激酶抑制劑（例如 AZD1152、PH739358、VX-680、 MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528 及 AX39459) 及細胞週期調節蛋白依賴性激酶抑制劑，例如CDK2及/或 CDK4抑制劑； (v) 抗血管生成劑，例如，彼等可抑制血管内皮生長因子 之效應者[例如，抗-血管内皮細胞生長因子抗體貝伐單抗 (bevacizumab)(AvastinTM)及（例如）VEGF受體酷·胺酸激酶抑 制劑，例如凡德他尼（vandetanib) (ZD6474)、瓦他拉名 fvatalanib) (PTK787)、舒尼替尼（sunitinib) (SU1 1248)、阿 西替尼〔axitinib) (AG-013736)、帕唑帕>g「pazopanib) (GW 786034)及4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基-7-(3-吡 咯啶-1-基丙氧基）喹唑啉（AZD2171 ; WO 00/47212中之實 例24〇)、諸如彼等揭示於國際專利申請案WO 97/22596、 WO 97/30035、WO 97/32856 及 WO 98/13354 中者等化合物 及可藉由其他機制起作用之化合物（例如，利諾胺 (linomide)、整合素ανβ3功能之抑制劑及血管抑制素）]; (vi) 血管損傷劑，例如康布瑞塔卡、;丁（Combretastatin) Α4 及揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、 WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 及 WO 02/08213中之化合物； (vii) 内皮素受體拮抗劑，例如齊泊騰坦（zibotentan) (ZD4〇54)或阿曲生坦（atrasentan); (viii) 反義治療劑，例如，彼等引導至上文所列舉靶位 148433.doc -45 - 201100083 者，例如，ISIS 2503、抗-ras反義劑； (IX) 用於基因療法之藥劑，該等基因療法包括（例如）替代 諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2等異常基因之方法、 諸如彼等使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶 者等GDEPT(基因定向性酶前藥療法）方法以及可提高患者 對化學療法或放射療法之耐受性的方法（例如多耐藥性抗 基因療法）；及 (X) 用於免疫療法之藥劑’該等免疫療法包括（例如）可提 馬患者腫瘤細胞之免疫原性的離體及活體内方法（例如， 使用諸如介白素2、介白素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激 因子等細胞因子轉染之方法）、可降低τ_細胞無變應性之 方法、使用經轉染免疫細胞（例如經細胞因子轉染之樹突 狀細胞）的方法、使用經細胞因子轉染之腫瘤細胞系的方 法及使用抗個體基因型抗體之方法、可降低免疫抑制細胞 (例如調節性Τ細胞、骨髓衍生抑制劑細胞或ID〇(吲哚胺 2,3，-脫氧酶）表現樹突狀細胞）之功能的方法及使用由衍生 自腫瘤相關抗原（例如NY-ESO-1、MAGE-3、WT1或 Her2/neu)之蛋白質或肽組成的癌症疫苗之方法。 根據本發明之此態樣，提供一種醫藥產品，其包含如上 文所疋義式（I)化合物及如上文所定義額外抗腫瘤物質’其 用於癌症之聯合治療。 根據本發明之此態樣，提供一種適用於治療癌症之組 合’其包含如上文所定義式（I)化合物或其醫藥上可接受之 鹽、及上文（i)-(ix)下所列舉之抗腫瘤劑的任一種。 148433.doc •46· 201100083 因此，在本發明之又一態樣中，提供式⑴化合物或其醫 藥上可接受之鹽與選自上文（i)_(ix)下所列舉者之抗腫瘤劑 的組合。 . 在本文中，當使用術語「組合」時，應理解為此係指同 時、單獨或依序投與。在本發明之一個態樣中，「組合 係指同時投與。在本發明之另一態樣中，「組合」係指單 獨投與。在本發明之又一態樣中，「組合」係指依序投 0 與。在依序或單獨投與時，不應延遲投與第二組份，.以免 喪失該組合之有益效應。 根據本發明之又一態樣中，提供一種醫藥組合物，其包 含式⑴化合物、或其醫藥上可接受之鹽、與選自上文（i)_ (IX)下所列舉之抗腫瘤劑的組合，及結合醫藥上可接受之 稀釋劑或載劑。 根據本發明之又一態樣中，提供一種用於治療癌症之醫 藥組合物，其包含式⑴化合物、或其醫藥上可接受之鹽、 Ο 與選自上文⑴-(ix)下所列舉者之抗腫瘤劑的組合，及結合 醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 根據本發明之另一特徵，提供式（I)化合物、或其醫藥上 • 可接受之鹽與選自上文（i)-(ix)下所列舉之抗腫瘤劑的組合 - 之用途，其用於製造在溫血動物（例如人）中用於癌症之藥 劑。 根據本發明之另一特徵，提供式（I)化合物、或其醫藥上 可接文之鹽與選自上文⑴_(ix)下所列舉之抗腫瘤劑的組 合’其用於治療溫血動物（例如人）之癌症。 148433.doc -47- 201100083 因此，在本發明之額外特徵中，提供一種為需要該治療 之溫血，物（例如人）治療癌症的方法，其包括向該動物投 與有效ϊ之式⑴化合物'或其醫藥上可接受之鹽與選自上 文⑴-(IX)下所列舉之抗腫瘤劑的組合。 根據本發明之又-態樣中，提供—種套組，其包含式⑴ 化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文⑴_(ix)下所列舉 之抗腫瘤劑的組合。 根據本發明之又—態樣，提供-種套組，其包含： a)式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽，其呈第一單位劑 早 b)選自上文⑴_(ix)下所列舉者之抗腫瘤劑其呈第 位劑型；及 容器構件，其用於含有該第一及第二劑型。 在本發明之-個態樣中，式⑴化合物可用作疫苗佐劑。 作為本發明之又—態樣，提供如本文所定義式⑴化合物 或其醫藥上可接受之鹽’其用作疫苗佐劑。 作為本發明之又—態樣，提供如本文所定義式⑴化合物 :其醫藥上可接受之鹽的用冑，其在製造用於治療疾病或 病况之疫苗中用作疫苗佐劑。 本發明仍進-步提供_種治療疾病或錢或降低其風險 ^方法’該方法包含向需要其之患者投與治療有效量的疫 苗及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，如本文所定義。 本發明仍進一步提供—種提高患者對疫苗之反應的方 法’該方法包含向需要其之患者投與治療有效量的疫苗及 148433.doc -48- 201100083 式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽，如本文所定義。 實例 現在利用以下實例闡釋本發明，—般而言，除非另有說 日月’否則所有起始材料均有市售。實例中所用之所有溶劑 • &市售試劑均係實驗室級且未經處理即使用。所有作業均 係在環境溫度（即在17t至抓範圍t，通 (右適且）在惰性氣體（例如氮）之氛圍下實施。「微波」加 〇 熱係指使用可變功率微波輻照在CEM Discover·™微波反應 器中加熱至恒溫。使用Biichi PetedcTM系統或ThaiesN_ H-CUbeTM系統實施氫化反應，如詳述。藉由使用（例 如）Biichi R0tavap0rTM旋轉蒸發器在降低之壓力（真空）下蒸 發來實施所有溶液之濃縮。 使用背面為鋁或玻璃且塗佈有具有螢光（UV254)指示劑之 氧化矽（粒徑<63 μπι ;孔隙率為6〇 A ;表面積為〜5〇〇 m2/g) 的板實施薄層層析（TLC)。在洗脫後，藉由照使板 〇 可視化，或利用適宜指示劑（例如，峨（預吸收於氧化石夕 上）、咼猛酸鉀水溶液、或硝酸鈽（IV)敍水溶液）使其顯 衫。4日示劑製備之實例可參見「EXperjmentai 〇rganic . Chemistry: Preparative and Microscale」，第 2 版， (Harwood, L.，. Moody，C.及 Percy, J.)，WileyBlackwell, 1998。 使用Waters XBridgeTM C8 3·5 μπι管柱利用存於0.1%三 氟乙酸水溶液、0.1%曱酸水溶液、〇. 1%乙酸銨水溶液、 0_1% ΝΗ3水溶液中之MeCN的梯度洗脫；Waters 148433.doc -49- 201100083 XBridgeTM C18 3.5 μπι管柱利用存於0.1% NH3水溶液中之 MeCN的梯度；Waters SymmetryTM C18 3.5 μιη管柱利用存 於0.1 °/〇三氟乙酸水溶液中之MeCN的梯度；Waters SunfireTM C8 3.5 μιη管柱利用存於0.1%三氟乙酸水溶液中 之MeCN的梯度；或Phenomenex GeminiTM C18 3 μηι管柱 利用存於0.1%三氟乙酸水溶液中之MeCN的梯度實施分析 型HPLC。使用Agilant 1100TM系統上之二極體陣列或等效 物）量測洗脫峰之UV光譜。 使用預填充Biotage FLASHTM管柱或等效物（例如 Thomson SINGLE StEP™ ' Biotage Isolute™ ' Teledyne Isco RediSepTM、或 Silicycle UltraPure氧化碎管柱）以推薦 溶劑流速及試樣載量實施氧化矽（粒徑<63 μηι ;孔隙率60 A ;表面積~500 m2/g)上之中壓液相層析（MPLC)。藉由 TLC或分析型HPLC測定流份純度。 使用 Phenomenex Gemini™ C18 5 μιη 管柱 'Waters
SunfireTM C18 5 μιη管柱、Waters XBridgeTM C8 5 μιη管柱 或Waters XTerraTM 5 μιη管柱實施製備型HPLC，除非另有 詳細說明，否則使用存於0.1-0.2%三氟乙酸水溶液中之 MeCN、存於0.1-0.2%乙酸銨水溶液中之MeCN、或存於 0.1-0.2% NH3水溶液中之MeCN作為洗脫劑，如詳述。收 集各流份，之後藉由諸如220或254 nm波長下之UV光譜進 行檢測。藉由TLC或分析型HPLC測定流份純度。 利用 Bruker Avance 600 (600 MHz)、Bruker DRX 500 (500 MHz)或 Varian Unitylnova 500 MHz、400 MHz 或 300 148433.doc -50- 201100083 MHz儀器記錄質子核磁共振NMR)譜。使用氯仿 (CDC13; δΗ 7.27 ppm)、二曱亞颯-A (d6-DMSO; δΗ 2.50 ppm)之中心峰或四甲基石夕烧（TMS; δΗ 〇·〇〇 ppm)之内標作 為參照。除非另外指明，否則使用氘化DMSO測定1H NMR 譜。NMR數據使用以下縮寫：s =單峰、d=雙重峰、t=三重 岭、q=四重峰、m=多重峰、dd=雙重峰之雙重峰、tt=三重 岭之三重峰、br=寬峰、五重峰=qn。在分析型HPLC之後 利用Agilent MSD或類似設備（+ve及-ve APCI及/或電喷霧 (除非另有說明：否則以「多模式+」表示））記錄質譜。 使用標準實驗室技術，例如，如「Experimental Organic Chemistry: Preparative and Microscale」 ，第 2 版， (Harwood, L., Moody, C.及 Percy, J.)，WileyBlackwell， 1 998中所詳述實施所有其他製程。 本說明書之科學部分中可使用以下縮寫：EtOAc=乙酸 乙酯；DCM=二氯曱烷；NMP=W-曱基吡咯啶酮； DMF=iV,iV_二曱基曱醯胺；DMSO=二曱亞颯；THF =四氫呋 喃；MeOH=曱醇；EtOH=乙醇；MeCN=乙腈；Pd/C =碳載 在巴；DMAP=4-二甲基胺基0比π定；sat. =飽和；aq.=含水； DMA=7V,7V-—曱基-乙酸胺，cone·=濃縮，r.t·=室溫，h =小 時；min(s)=分鐘；M=莫耳；MS=質譜；APCI=常壓化學 離子化方法；ESI=電子喷射離子化方法；SCX=利用磺酸 吸附劑之固相萃取；HPLC=高效液相層析；RPHPLC =反相 高效液相層析；FCC=使用氧化矽之急驟管柱層析； DIPEA=二異丙基乙基胺。 148433.doc -51 - 201100083 實例1 : 5-(4-甲氧基苄基）-6-甲基-iV4-戊基嘧咬_2,4_二胺 (i) 2-(4-甲氧基-节基）-3-側氧基-丁酸乙基酯 向4-甲氧基-苯甲醛（1〇.〇 g)存於曱苯（15〇 mL)中之溶液 中添加乙醯乙酸乙酯（11_7 mL)。隨後添加六氫D比咬（〇 8〇 mL)及乙酸（2.30 mL)且將混合物於回流下加熱2〇 h。隨後 去除溶劑且將所得橙色油溶解於Et〇H (〇·30 L)中並添加 10% Pd/C (0.50 g)且在H2(2巴）下攪拌3 h。經由矽藻土
(Celite )過濾反應混合物且藉由蒸發去除溶劑。藉由FCC 純化粗產物，從而得到油狀副標題化合物（12.7 g) ; ιΗ NMR: 7.19 (1H, t), 6.75 (3H, m), 4.15 (2H, q), 3.78 (4H, m), 3.13 (2H, d), 2.20 (3H, s), 1.26 (3H, t); LC-MS m/z 249 ESI。 (ii) 2-胺基-5-(4-甲氧基-苄基）_6_甲基嘧啶_4醇 向步驟（I)之產物（5.30 g)存於乙醇（5〇 〇 mL)中之溶液中 添加碳酸胍鏽鹽（3.90 g)並於8(^c下加熱丨5 h。在冷卻後， 過濾出固體狀產物，將其懸浮於水中並藉由過濾收集、用 EtOAc洗滌並乾燥，從而得到副標題化合物（3 4〇 g) ; lfi NMR·· 10.83 (1H, s), 7.08 (2H，d), 6.79 (2H，d), 6·34 (2H， s)，3.69 (3H，s)，3.56 (2H，s)，2 〇〇 (3H, s); LC MS _ 246 ESI。 (iii) 4-氣_5_(4_甲氧基-节基）_6、甲基鳴啶_2基胺 將步驟（ii)之產物（1.00 g)添加至p〇cl3 (1〇〇 mL)中並將 混合物於lGGCf加熱15 h。去除溶劑並用水稀釋殘留物並 用飽和NaHC〇3調節至pH 7。將此混合物於贼下加熱2 148433.doc •52. 201100083 h，隨後用EtOAc萃取，乾燥並去除溶劑，從而 ,』白芦*固 體狀副標題化合物（0.71 g);NMR. 7 02 ’ d)，6.85 (2H, d), 6.84 (2H, s), 3.88 (2H, s), 3.71 (3H5 s), 2 21 s); LC-MS w/z 263 ESI。 (扭’ (iv) 5-(4-甲氧基_苄基）_6_甲基戊基_嘧啶_2,4_二胺 • 向存於二噁烷（30.0 mL)中之步驟（出）之產物（3 .〇〇 g)中添 加戊胺（5.30 mL)且將混合物於100艺下加熱48 h。去除溶 〇 劑且將殘留物溶解於Et0Ac中並用飽和NaHC03洗滌， 並去除溶劑。藉由FCC純化粗產物，從而得到白色固體狀 標題化合物（2.30 g);〗H NMR: 7.02 (2H，d)，681 (2H，句 6.31-6.22 (1H, m), 5.83 (2H, s), 3.69 (3H, s)5 3.66 (2H, s)5 3-25 (2H, q), 2.03 (3H, s), 1.43 (2H, q)5 1.28-1.06 (4H, m)! 0.81 (3H，t); LC-MS m/z 315。 實例2 : 4-(2-胺基-4-甲基-6-戊基胺基-嘧啶_s_基甲基）_ 苯酚 〇 於〇°C下向實例1之產物（2.3〇 g)存於DCM中之溶液中添 加BBr3溶液（1M，存於DCM中，l46mL)並攪拌ih。添加 冰及水且將混合物攪拌30 min，隨後分離有機相，用 - EtOAc萃取水層，且乾燥合併之有機物且藉由蒸發去除溶 劑。藉由FCC純化粗產物，從而得到乳色固體狀標題化合 物（1.11 g) , 4 NMR: 11.96 (1H，s)，7.57 (1H, s), 7.07 (2H， s), 6.93 (2H, d), 6.67 (2H, d), 3.69 (2H, s), 3.38-3.32 (2H, m), 2.16 (3H, s), 1.46 (2H, q), 1.27-1.18 (2H, m), 1.15-1.07 (2H, m), 0.82 (3H, t) ； LC-MS m/z 301 〇 14S433.doc -53- 201100083 實例3 : 5-(4-(2-(二甲基胺基）乙氧基）苄基）-6-甲基-N4-戊 基嘧啶-2,4-二胺 向實例2之產物（0.10 g)存於DMF (2.00 mL)中之懸浮液 中添加Cs2C03 (0.24 g)且於r.t·下攪拌30 min。亦將2-二曱 基胺基乙基氣鹽酸鹽（0.096 g)、Cs2C03 (0.24 g)及Nal
(0.05 g)之混合物攪拌3〇 min且合併兩種混合物並於11〇。〇 加熱2 h。過濾反應物，用水稀釋，用Et0Ac萃取，乾燥並 去除溶劑。藉由RPHPLC純化粗產物，從而獲得無色油狀 標題化合物（〇·〇35 g) ; A NMR: 7.00 (2H, d), 6.81 (2H, d), 6.04 (1H, t), 5.62 (2H, s), 3.97 (2H, t), 3.65 (2H, s), 3.24 (2H, q), 2.57 (2H, t), 2.19 (6H, s), 2.01 (3H, s), 1.43 (2H, qn)，1.27-1.08 (4H，m)，0.81 (3H，t); LC_MS w/z 372。 實例4 · 5·(4_(3_(二曱基胺基)丙氧基)苄基)-6-甲基-N4-戊 基嘴咬-2，4-二胺
藉由實例3之方法使用二甲基胺基-丙基氣鹽酸鹽 g)裝備‘題化合物，從而得到無色油狀產物（U39吕广 NMR:7.G2(2H，d)，6.8l(2H，d)，6.53(1H，s),6.10(2H， 3·93 (2H, t), 3.68 (2H 〇 ,, s)，3-30-3.24 (2H, m)，2.53-2. 例 1,06 (4H，m)，〇.81 (3H，t); LC_MWz 386。 基)嘧啶二:：-戊基1(4_(2-(六氫终基)乙氧基) 藉由實例3之方法使 (〇·ΐ2 g)製備標題 ：1乙基)-六氫。比啶鹽酸 ° ’從而得到白色固體狀產物（0·0 148433.doc •54- 201100083 g) ； !H NMR： 7.00 (2H, d), 6.81 (2H, d), 6.03 (1H, t), 5.61 (2H, s), 3.98 (2H, t), 3.65 (2H, s), 3.23 (2H, q), 2.60 (2H, t), 2.42-2.37 (4H, m), 2.01 (3H> s)； 1.50-1.33 (8H, m), 1.26- 1-18 (2H, m), 1.16-1.07 (2H, m), 0-81 (3H, t); LC-MS m/z 412。 實例6 : &曱基44·戊基_5_(4_(2_(〇比洛唆-1-基）乙氧基）苄 基）嘧啶-2,4-二胺 藉由實例3之方法使用#-(2-氣乙基）-吡咯啶鹽酸鹽（0_115 g)製備標題化合物，從而得到無色油狀產物（0.035 g)〇 4 NMR: 7.00 (2H, d), 6.81 (2H, d), 6.04 (1H, t), 5.61 (2H, s), 3.99 (2H, t), 3.65 (2H, s), 3.24 (2H, q), 2.74 (2H, t), 2.37-2.20 (4H, m), 2.02 (3H, s), 1.69-1.63 (4H, m), 1.48-1.37 (2H, m), 1.27-1.08 (4H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 398。 實例7 : 5-(4-(2-(苄基（甲基）胺基）乙氧基）苄基）_6•甲基 戊基-鳴咬-2，4-二胺 藉由實例3之方法使用，氯乙基曱基苄基胺鹽酸 鹽（0.147 g)製備標題化合物，從而得到無色油狀產物 (0.032 g) ； !H NMR： 7.35-7.18 (5H, m), 7.00 (2H, d), 6.81 (2H, d), 6.05 (1H, t), 5.62 (2H, s), 4.10-4.01 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.24 (2H, q), 2.70 (2H, t), 2.21 (3H, s) ，2.01 (3H, s)，1.43 (2H, qn), 1.27-1.09 (4H，m), 0.81 (3H， t) ; LC-MS m/z 448。 實例8 : 3-(4-((2-胺基_4_甲基·6_(戊基胺基）嘧啶_5_基）甲 148433.doc -55- 201100083 基）-苯氧基）丙-1-醇 向實例2之產物（0.35 g)存於DMF (10.0 mL)中之懸浮液 中添加Cs2C03 (0.25 g)且將混合物於r.t,下攪拌3〇 min。添 加3-溴-1-丙醇（0.1 58 mL)及Nal (〇·〇5 g)且將混合物於 1 00°C下加熱9 h。將反應物用水稀釋，用EtOAc萃取，乾 燥並去除溶劑。藉由FCC用10:1 DCM-MeOH洗脫純化粗產 物’從而獲得無色油狀標題化合物（〇.24 g)，其在靜置時 凝固；4 NMR: 7.00 (2H，d)，6.80 (2H, d), 6.05 (1H, t), 5.62 (2H, s), 4.50 (1H, t), 3.96 (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.53 (2H, q), 3.24 (2H, q), 2.01 (3H, s), 1.82 (2H, qn), 1.43 (2H, qn), 1.28-1.17 (2H, m), 1.17-1.07 (2H, m), 0.82 (3H, t)· LC-MS m/2 3 59。 實例9 . 6-甲基-N4-戊基-5-(4-(3-(nt略咬-l-基）丙氧基）苄 基）嘧咬-2,4-二胺 (i) 5-(4-(3-氣丙氧基）> 基）·6 -甲基44-戊基嘴咬-2,4-二胺 向實例8之產物（〇·32 g)存於DCM (5 mL)中之溶液中添加 SOCh (〇·5 mL)且將該溶液於r.t_下攪拌36 h。去除溶劑並 藉由FCC先後用DCM及20:1 DCM-MeOH洗脫純化粗物質， 從而得到橙色油狀副標題化合物（0.124 ; iH NMR: (1H, t), 7.07 (2H, d), 6.87 (2H, d), 4.04 (2H, t), 3.79-3.74 (4H, m), 3.36-3.25 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.17-2.10 (2H, m), 1.51-1.43 (2H, m), 1.27-1.15 (2H, m), 1.12-1.02 (2H, m), 0.80 (3H, t)。 (ii) 6-甲基_N4-戊基-5-(4-(3-(^洛咬-l-基）丙氧基）节基）鳴 148433.doc •56· 201100083 啶_2,4_二胺 向三乙胺（0.09 mL)、NaI (〇.01 g)及步驟⑴之產物（〇〇4 g)存於DMF (2 mL)中之懸浮液中添加。比洛咬（〇〇27 mL)。 將此合物於8〇 C下加熱15 h，隨後冷卻至r t·，用水稀釋， . 用Et0Ac萃取，乾燥並去除溶劑。藉由RPHPLC純化粗產 物從而獲知撥色油狀標題化合物（7 mg) ; 4 NMR: 7.86 1H), 7.41 (Sj 2H), 7.07 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.00 (t, 〇 2H)，3·76 (S，2H)，3·22 (t，2H)，3.17 (s, 2H), 2.19 (s，3H)， 2- 15-2.06 (m, 2H), 2.02-1.83 (m, 4H), 1.30-1.15 (m, 4H), 1-15-1.03 (m, 6H), 0.81 (t, 3H); LC-MS m/z 412 〇 實例10 · 6-曱基_5_(4_(3_(4_甲基哌嗪^基）丙氧基）苄基）_ #4-戊基嘧咬-2,4-二胺 藉由實例9之步驟（u)的方法使用實例9之步驟⑴的產物 (〇.〇4 g)及1_曱基呱嗪（〇 〇354瓜“製備標題化合物，從而 知到黃色油狀產物（9 mg) ; iH NMR 7·00 (2H, d)，6.79 (2H， © d)5 6.02 (1H, t), 5.61 (2H, s), 3.92 (2H, t), 3.64 (2H, s), 3- 23 (2H, q), 2.42-2.24 (10H, m), 2.13 〇H, s), 2.01 (3H, s), !·81 (2H, qn), 1A2 (2H, qn), 1.28-1.16 (2H, m), 1.16-1.06 • (2H，m)，0.81 (3H，t); LC-MS m/z 441 〇 實例11 ·· 5-(4-(3-(二甲基胺基）丙氧基）_2_甲氧基节基）6_ 甲基-iV4-戊基嘧啶_2,4_二胺 (1) 4_(3-(二甲基胺基）丙氧基）_2_甲氧基苯甲醛 向存於DMF (50 mL)中之4-羥基-2-曱氧基苯甲醛（2 g)及 2C〇3 (12.85 g)中添加3- 一甲基胺基丙基氯鹽酸鹽（2.4 93 148433.doc -57- 201100083 g)及Nal(0_394 g)。將所得懸浮液s1〇〇t下攪拌丨h。過濾 反應混合物並用EtOAc (100 mL)稀釋。將有機相用水及鹽 水洗滌，乾燥，過濾並藉由蒸發進行濃縮，從而獲得黃色 油狀副標題化合物（2.23 g); 4 NMR: 1〇.17 (1H, s), 7,65 (1H, d), 6.67 (1H, d), 6.64 (1H, dd), 4.12 (2H, t), 3.90 (3H, s), 2.35 (2H, t), 2.14 (6H, s), 1.87 (2H, qn) ° (li) 2-(4-(3-(二甲基胺基）丙氧基）_2_甲氧基亞苄基）_3側氧 基丁酸乙酯 向步驟⑴之產物（2.23 g)存於甲苯（5〇 mL)中之溶液中添 加乙醯乙酸乙酯（1.489 mL)、六氫吡啶（〇 〇47 mL)及乙酸 (0.145 mL)，且將混合物於11(rc下攪拌5天。在降低之壓 力下去除；谷劑’從而獲得副標題化合物（3.57 g)，其未經 純化即用於下一步驟。 (iii) 2-(4-(3-(二甲基胺基）丙氧基）_2_甲氧基苄基）_3_側氧 基丁酸乙酯 在3巴及r.t.下將步驟（Π)之產物（3.57 g)及10% Pd/C (〇.2 g)存於EtOH (50 mL)中之懸浮液氫化16 h。經由矽藻土 (Celite )過滤反應混合物且藉由蒸發濃縮滤液。藉由pec 用存於EtOAc中之0-10% MeOH洗脫純化粗產物，從而獲 得黃色油狀副標題化合物（1.25 g);NMR: 6.95 (11^ d；) 6.51 (1H, d), 6.40 (1H, dd), 4.10-4.00 (2H, m), 3.96 (2H, t) 3.83 (1H, t), 3.77 (3H, s), 3.01-2.81 (2H, m), 2.34 (2H, t), 2.14 (9H，s)，1·82 (2H, qn)，1.12 (3H, t)。 (iv) 2-胺基-5-(4-(3-(二甲基胺基）丙氧基）-2-甲氧基苄基）_ 148433.doc 58· 201100083 6-甲基喊唆-4-醇 向步驟（ui)之產物（1 25 g)存於Et〇H (2〇 mL)中之溶液中 一次性添加碳酸胍（0.716 g)且將混合物於80。(：下攪拌15 • h蒸發'备劑，用Et0Ac (20 mL)稀釋殘留物，用水洗滌， • 乾燥並瘵發。將殘留物懸浮於己烷-EtOAc (5:1; 20 mL)中 • 且藉由過濾、收㈣體，從而獲得淺黃色固體狀副標題化人
物州 魏：6.72(d，1H)，6.6G(s，2H)，6H 〇 1H), 6.35 (dd5 1H), 3.93 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 2H) 〇 (v) 4_氣-5-(4_(3_(二甲基胺基）丙氧基）2甲氧基苄基甲 基嘧啶-2-胺 使用實例1之步驟（iii)的方法及步驟（iv)之產物製備副標 題化合物，從而得到棕褐色固體（0.71 g);NMR: 6.83 (s, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.81 (S, 3H), 3.75 (s5 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.63 (s, 〇 6H)，2.15 (s’ 3H), 2.11-2.01 (m, 2H)。 (vi) 5-(4-(3-(二甲基胺基）丙氧基）_2甲氧基苄基）6甲基_ W4-戊基嘧啶-2,4-二胺 向步驟（v)之產物〇〇〇 mg)存於NMP (2 mL)中之溶液中添 - 加戊胺（0.127 mL)且於15(TC下攪拌15 h。將混合物用
EtOAc (10 mL)稀釋，用飽和 NaHC〇3 〇〇 mL)、水（1〇 灿） 及飽和鹽水（10 mL)洗滌，乾燥並藉由蒸發去除溶劑。藉 由RPHPLC純化粗產物，且隨後與二***一起研磨，得到 白色固體狀標題化合物（8 mg) ; 4 NMR: 6.60 (d, 1H)， 148433.doc -59- 201100083 .5 (，旧)，6.37 (dd，1H), 5,86 (t，1H), 5.61 (s, 2H)，3.93 (t, ), 3.82 (S, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.21 (q, 2H), 2.35-2.30 (m，2H)，2.12 (s 6H、i 〇〇 , t，州），l.98 (s，3H)，i 8〇 (q，2H)，i 461 % (m, 2H), 1.28-1.18 , (m，2H)，1.17-1.08 (m，2H), 0.82 (t， 3H); LC-MS w/z 416。 亦可藉由以下方法製備標題化合物： 於〇C下向只例36之產物（〇17 g)及三乙胺（00M mL)存 於™F (5 mL)中之混合物中添加甲績醒氯（0.040 mL)且將 混合物攪拌30 min。添加飽和NaHC〇3且將混合物用CHCl3 萃取兩人隨後乾燥並濃縮合併之有機層。將殘留物溶解 於DMF (5 mL)中’隨後添加二曱基胺（4〇%水溶液，2叫 且將此合物於r.t.下攪拌1 8 h。隨後將混合物用4% ΝΗ3溶 液及鹽水處理並用Et〇Ac萃取兩次。將合併之有機層用鹽 水洗滌兩次’乾燥並濃縮。藉由FCc純化殘留物，從而得 到白色固體狀標題化合物（0 1〇 g) ; 1H NMR: 6.61 (d，1H)， 6.53 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.18 (br t, 1H), 5.91 (brs, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.22 (q, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (tt, 2H), 1.42 (tt, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.82 (t, 3H); LC-MS m/z 415 ESI。 實例12 : 4-((2-胺基-4-甲基-6·(戊基胺基）嘧啶-5-基）甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯 ⑴4-(2-(乙氧基羰基丨)-3·•側氧基丁基）-3-曱氧基苯甲酸甲酯 於〇°C下經1〇 min向乙醯乙酸乙酯（4.4 mL)存於THF (60 148433.doc •60- 201100083 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60%，存於礦物油中，145 g)且將混合物授拌1 〇 min。添加4-(演甲基）_3_f氧基苯甲 酸甲酯（7.5 g)存於THF (40 mL)中之溶液且將混合物升溫 至70 C並擾拌15 h。將反應物傾倒入冰/水（3〇〇 mL)中並授 拌30 min。將水性混合物用Et0Ac萃取，乾燥並藉由蒸發 進行濃縮，從而獲得副標題化合物。以相同規模重複反 應。合併兩批粗產物且藉由FCC用8:2至7:3異己烷-EtOAc 〇 洗脫純化，從而獲得無色油狀副標題化合物（14.7 g) ; ιΗ NMR: 7.48 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.05 (q, 2H)，3.95 (dd，1H), 3.86 (s，3H)，3.84 (s，3H)，3.10 (dd， 1H)，3.00 (dd，1H)，2.17 (s, 3H)，1.09 (t，3H)。 (ii) 4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶_5_基）甲基）_3•甲氧基苯 曱酸甲酯 使用實例1之步驟（11)的方法及步驟⑴之產物（丨4 7 g)形 成副標題化合物，從而得到無色固體狀副標題化合物（86 〇 g)，其未經進一步純化即使用；4 NMR: 10.78 (s, 1H)， 7.46 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s5 2H), 1.93 (s, 3H); LC-MS m/z • 304 ° (iii) 4-((2-胺基-4-氣-6_甲基嘧啶_5_基）甲基）_3_甲氧基苯甲 酸甲酯 使用實例1之步驟（iii)的方法及步驟（ii)之產物（8.6 g)形 成副標題化合物，從而得到無色固體狀副標題化合物〇5 g)，其未經進一步純化即使用；！h NMR: 7 5〇 (s，2H), 148433.doc -61 - 201100083 7.49 (d，1H)，6.90 (s，1H)，6.81 (d，1H), 3.92 (s，3H)，3.90 (s，3H)，3.84 (s，2H)，2.16 (s，3H)。 (iv) 4-((2-胺基-4-甲基-6·(戊基胺基）嘴啶冬基）甲基）_3_甲 氧基苯曱酸甲酯 向步驟（iii)之產物（5 g)存於NMp (8〇 mL)中之溶液中添 加戊胺（7.22 mL)且將混合物於下擾拌15匕。冷卻反 應混合物’用EtOAc (200 mL)稀釋，用水（3x200 mL)、鹽 水（100 mL)洗滌，乾燥並藉由蒸發進行濃縮。將殘留物懸 浮於二***（20 mL)中並藉由過濾收集所產生固體，從而 得到無色固體狀標題化合物（1 ·21 g) ; 4 NMR 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.07 (t, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 4H), 0.81 (t5 3H); LC-MS w/z 373。 實例13 ·· (S)-4-((2-胺基-4-(1-羥基戊烷-2-基胺基）-6-甲基-嘧啶-5-基）甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯 (S)-4-((2-胺基-4-(1_羥基戊烷-2-基胺基）-6-甲基嘧啶-5-基） 甲基）-3_甲氧基苯甲酸甲酯 向實例12之步驟（iii)的產物（1.2 g)存於NMP (20 mL)中之 溶液中添加〇S)-2-胺基戊-1-醇（0.769 g)且將混合物於120°C 下攪拌60 h。隨後冷卻反應混合物，用EtOAc (50 mL)稀 釋，用飽和NaHC03 (2x50 mL)、鹽水（50 mL)洗滌，乾燥 並藉由蒸發進行濃縮。藉由FCC用20:1至10:1 DCM-MeOH 洗脫純化粗產物，從而產生撥色油（0.475 g)。藉由 148433.doc •62- 201100083 RPHPLC進一步純化100 mg試樣，從而得到橙色膠狀標題 化合物（15 mg) ; 4 NMR: 7.48 (d，1H)，7.46 (dd, 1H)，6.89 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.50 (d, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.17. 4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.39. 3.20 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.54-1.39 (m, 1H), 1.33-1.20 ’ （m，1H)，1.16-1.02 (m，2H), 0_76 (t, 3H); LC-MS m/z 389。 實例14 : (S)-4-((2-胺基-4-(1-羥基庚烷_3·基胺基）_6_甲基_ 嘴咬-5-基）甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲醋 〇 (i) (E)-庚-2-烯酸第三丁基酯 向戊酸（5.81 g)存於THF (100 mL)中之溶液中添加第三 丁氧基羰基-亞甲基三苯基膦（25.4 g)且將混合物於r t下攪 拌16 h。藉由蒸發去除溶劑並將所得殘留物在二1乙喊中製 成漿液且隨後過濾混合物。藉由蒸發濃縮濾液且藉由Fcc 用97.3異己烧-EtOAc洗脫純化殘留物，從而得到副標題化 合物（8.5 g) ; 4 NMR (CDC13): 6.86 (dt, 1H)，5.73 (dt， Ο 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.27 (m, 4H)j 0.90 (t，3H)。 ’ (ii) (S)-3-(苄基（(S)-l-苯基乙基）胺基）庚酸第三丁酯 於·78°(：下向（S)-#-苄基_1_苯基乙胺（15.59 g)存於THF . (150 mL)中之攪拌溶液中添加五τ差銓（2·5 M，存於己烷 中，27.66 mL)。將反應混合物攪拌3〇 min ,隨後添加存於 THF (50 mL)中之步驟⑴的產物（8.5 g)且於_78。〇下將反應 混合物攪拌2 h。將混合物用飽和NH4C1溶液淬滅並升溫至 r.t.。將混合物分配在扮〇心與水之間，將有機相用水洗 148433.doc • 63 - 201100083 務’乾燥並it由蒸發進杆、、普始 ^ ' w邊仃晨縮。藉由FCC用95:5異己烷
EtOAc洗脫純化殘留物，妗 视处而得到副標題化合物（12.7 g); 'H NMR (CDC13): 7 49-7 is r , 7·15 (m, 10H), 3.87-3.70 (m, 2H) 3_48 (d，1H)，3.35-3 21 iu、， 、 J Z1 (m，1H)，1.99-1.78 (m，2H)，1.53 (s， 3H)，1.39 (s，9H)，1 36-1 1" ,TT、
)> .^0 1.14 (m? 6H), 0.88 (t, 3H); LC-MS w/z 396 ESI。 (m) (S)_3_(f基（(S)-l-苯基乙基）胺基）庚酸 將步驟（ii)之產物（12 g)溶解於DCM (4〇 mL)及三氟乙酸 (2 mL)中並將所得混合物攪拌24 h。藉由蒸發去除溶劑， 從而得到副標題化合物（17 g) ; LC-MS m/z 3 40 ESI。 (iv) (S)-3-(_基（（S)-l-苯基乙基）胺基）庚小醇 將步驟（iii)之產物（12 g)溶解於THF (120 mL)中並逐滴添 加硼烷-THF複合物（1 Μ ’存於THF中，132.3 mL)。隨後將 混合物於r.t·下攪拌過夜，隨後先後添加Me〇H，之後添加 2 M HC1 (20 mL)。藉由蒸發濃縮混合物且將所得殘留物溶 解於MeOH中並經由SCX樹脂進行純化。經由pec用9.1至 4:1異己烷-EtOAc洗脫進一步純化所得殘留物，從而得到 副標題化合物（6 g) ; 4 NMR (CDC13): 7.45-7.13 (m，10H)， 4.00-3.91 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.56-3.43 (m, 1H)，3.27-3.15 (m, 1H), 2.84-2.71 (m，1H), 2.61 (s, ih)， 1.77-1.63 (m，1H)，1.55 (s，2H), 1.47-1.20 (m，8H)，O.93 (t, 3H); LC-MS 326 ESI。 (v) (S)-3-胺基庚-1-醇 使用5巴之廢力於r.t,下將步驟（iv)之產物（5 g)及5% pd/c 148433.doc -64- 201100083 (〇·5 g)存於EtOH (25 mL)中的溶液氫化5天。隨後添加又一 部分5¼ Pd/C (1.50 g)，且使用5巴之壓力於r t下將混合物 再氫化1天。隨後過濾反應混合物並藉由蒸發去除溶劑， 從而得到副標題化合物（1.8 g) ; 4 NMR (CDCU4 3』9_ 3.74 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.79-2.41 (m5 3H), 1.70- 1.60 (m, 1H), 1.55-1.38 (m, 2H), 1.39-1.19 (m, 5H), 0.96-〇_83 (m, 3H)。 0 (vi) (S)-4-((2-胺基-4-(1-羥基庚烷_3_基胺基）_6_甲基嘧啶_ 5-基）甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯 藉由實例13之方法使用實例12之步驟（Hi)的產物（〇丨g) 及步驟（v)之產物（(jog g)製備標題化合物。藉由RpHpLC純 化粗產物’從而得到無色膠狀標題化合物（9 mg) ; lH NMR. 7.49 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.44-6.25 (m, 2H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, iH), 3.93 (s, 3H), 3.84 (S, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.03 (s, 〇 3H), 1.66-1.47 (m5 2H), 1.47-1.32 (m5 2H), 1.29-0.97 (m, 4H), 0.76 (t, 3H)； LC-MS m/z 417 ° 實例15 . (S)-4_((2_胺基·4_(1_羥基戊烷_2_基胺基）_6曱基 嘧啶-5-基）甲基）_3甲氡基苯甲酸4 (二甲基胺基）丁酯苯磺 酸鹽 (〇 (S) 4_((2-胺基-4-(1-羥基戊炫-2-基胺基）_6_甲基痛咬-5-基）甲基）_3-甲氧基苯甲酸 向實例12之步驟（iii)的產物（〇.3〇 g)存於丁 - i_醇（2 mL)中
之撥拌縣：全V· L
心/予夜中添加（幻-2-胺基-1-戊醇（192 mg)且於180°C 148433.doc -65- 201100083 下將混合物在微波中加熱2 h。添加5 Μ KOH (0.5 mL)且隨 後經1 h之時段在微波中將混合物加熱至120°C。隨後藉由 蒸發濃縮混合物且用MeOH (2 mL)稀釋殘留物。逐滴添加 冰乙酸直至pH〜7且隨後藉由RPHPLC純化混合物，從而得 到無色固體狀副標題化合物（53 mg) ; 4 NMR: 7.47 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.52 (d, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.52-1.41 (m, 1H),
1.32-1.21 (m, 3H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.76 (t, 3H); LC-MS m/z 3 75 o (ii) (S)-4-((2-胺基-4-(1-羥基戊烧-2-基胺基）-6-甲基哺咬_ 5-基）甲基）-3-甲氧基苯甲酸4-(二甲基胺基）丁酯苯磺酸鹽 向步驟⑴之產物（69 mg)、三乙胺（0.077 mL)、4-(二甲基 胺基）-1-丁醇（0.12 mL)及4-二曱基胺基吡啶（4.50 mg)存於 DMF (2 mL)中之懸浮液中添加丨_丙烷膦酸環狀酸酐溶液 (0_35 mL)(1.57 Μ，存於THF中）。將混合物於r.t.下攪摔6〇 h且隨後用EtOAc (10 mL)稀釋。將溶液用水（2xl〇 mL)洗 務，乾燥並藉由蒸發進行濃縮。藉由RPHPLC純化粗產 物，從而產生無色樹膠，將其溶解於MeCN (〇_5 mL)中。 添加苯磺酸（7.9 mg)且蒸發溶劑，從而獲得殘留物，將其 與二***一起研磨以得到無色固體狀標題化合物（27 〇 mg) ; NMR: 7.61-7.58 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7 3心 7.27 (m，5H), 6.93 (d，1H), 6.21-6.06 (m, 1H), 4·63_4 57 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.92 (s, 3H) 3 73 148433.doc -66- 201100083 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.42 (s5 6H), 2.03 (s, 3H), 1.77- 1.67 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.34- 1.21 (m, 2H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.77 (t, 3H); LC-MS m/z 474 ° 實例16 : 3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基）嘧啶_5_基）甲基）_ 4-甲氧基苯曱酸甲酯 (i) 3-(溴甲基）·4-甲氧基苯甲酸甲酯 ◎ 將4_曱氧基-3-曱基苯曱酸甲酯（16 g)溶解於EtOAc (100 mL)中且隨後添加溴琥珀醯亞胺（18 96 g)及2,2，-偶氮雙 異丁腈（1 g)。隨後將混合物加熱至8〇它並保持4 h。在冷卻 至r_t.後’添加飽和硫代硫酸納溶液，分離有機相，用鹽 水洗條’乾燥並藉由蒸發去除溶劑。將粗產物溶解於異己 烧-EtOAc (9:1)之混合物中且產生固體，將其收集，從而 得到副標題化合物（11.82 g);NMR (CDC13): 8.05-7.98 (m，2H), 6.91 (d，1H)，4.55 (s, 2H)，3.96 (s，3H)，3.89 (s, 〇 3H)。 LC-MS m/z 260 o (i〇 3-((2-胺基-4-甲基_6_(戊基胺基）嘧啶_5_基）甲基）_4·甲 氧基苯甲酸甲酯 、使用步驟⑴之產物（11.82 g)及實例12之步驟（i)_(iv)的方 法製備標題化合物’從而得到固體產物（2 〇 g) ; iH NMR: 7·83 (d，1H)，7·32 (s，1H)，7.11 (d，1H)，6.08 (s，1H)，5.69 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s> 3H), 3.63 (s, 2H), 3.25- 3.07 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.50.1.33 (m, 2H), 1.25-1.01 (m, 148433.doc •67- 201100083 4H), 0.79 (t, 3H); LC-MS m/z 373 〇 實例17 : 3-((2-胺基-4-曱基-6-(戊基胺基）癌啶_5_基）甲基）_ 4-氟笨甲酸甲酯 ⑴4-氟_3·甲基苯甲酸甲酯 於〇°C下經1〇 min之時段在&下向4-氟-3-曱基苯曱酸（1〇 g)存於Me〇H (150 mL)中之溶液中逐滴添加s〇cl2 (568 mL)。將所得混合物在r t下攪拌24 h且隨後藉由蒸發去除 浴劑。將殘留物溶解於EtOAc中，用飽和NaHC〇3、飽和鹽 水洗滌，乾燥且隨後藉由蒸發進行濃縮，從而獲得副標題 化合物（9.85 g);巾丽尺：7.93_7 83 (m，2H), 7 〇4 ㈣， 1H)，3.90 (s，3H)，2.31 (s, 3H)。 (11) 3-((2-胺基_4-甲基-6-(戊基胺基）吨咬_5_基）甲基）4氣 苯甲酸甲酯 使用步驟⑴之產物（12.8 g)及實例12之步驟⑴_(iv)的方 法製備標題化合物，從而得到無色固體（G 27 g); 1hnmr 7-89-7.81 (m, 1H), y.46 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.31 (t 5.74 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.27.3.22 (m, JH), 1-95 (s, 3H), 1.44 (qn, 2H), 1.27-1.07 (m, 4H), 〇.79 (t5 3H), LC-MS w/z 361。 實例胺基韻基胺基）終 3-氟苯甲酸甲酯 基）- (1) 4-(溴甲基）_3_氟苯甲酸甲酯 氟4甲基苯甲酸（15 藉由實例u之步驟⑴的方
製備副標題化合物，從而提 J
物仉而侍到橙色油狀產物（14.5 g);】H 148433.doc ·68· 201100083 NMR. 7·70 (dd, 1H), 7,62 (dd，1H), 7.45 (dd, 1H), 3.85 (s， 3H)，2.31 (d, 3H)。 (11) 4-((2-胺基-4-甲基·6-(戊基胺基）嘧啶_5_基）甲基）_3_氟 苯甲酸甲酯 使用步驟⑴之產物（12_8 g)及實例12之步驟⑴_(iv)的方 法製備標題化合物，從而得到無色固體㈠〇爪幻；1h nmr: 7.70-7.63 (m，2H)，6.97 (dd，1H)，6.53-6-41 (m，1H), 6.00 Q (S，2H)，3·84 (s，3H)，3.81 (s, 2H)，3.28-3.21 (m, 2H)，1.97 (s，3H)，1.44 (qn，2H)，1.29-1.07 (m，4H)，0.81 (t, 3H); LC-MS m/z 361。 實例19 · 5-(2-甲氧基苄基）-6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4-二胺 藉由實例1之方法自2-甲氧基-苯甲醛（10 g)製備標題化 合物’從而得到淺褐色固體狀產物（〇 74 g) ; lfi NMR: 7.19 (1H, td)5 7.00 (in, d), 6.86-6.73 (2H, m), 6.03-5.90 (1H, m)，5.76 (2H，s)，3.86 (3H，s), 3.65 (2H, s), 3.29-3.16 (2H， 〇 m)，2.02 (3H，s)，151-1.39 (2H，m)，1.31-1.12 (4H，m)， 0.S4 (3H, t)； LC-MS m/z 315 〇 實例20 : 2-((2-胺基_4_曱基_6_(戊基胺基）嘧啶_5_基）甲基） 苯酚 ，藉由實例2之方法使用實例19之產物（0.6 g)進行製備， 付到無色固體狀產物（0.52 g);屯NMR: 11.87 (1H，s), 7.89 (1H, t)5 7.34 (2H, s), 7.05 (1H, t), 6.88-6.78 (2H, m), 6.74-6.68 (in, m), 3.67 (2H, s), 3.37 (2H, q), 2.20 (3H, s), 1.49 (2H, qn)j i.29-l.n (4H, m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 148433.doc •69· 201100083 301 ° 實例21 . 5-(2-乙氧基节基）-6-甲基^4-戊基嘴咬_2,4_二胺 將實例 20之產物（0.1 g)及 Cs2C03 (0.5 g)存於 DMF (2 mL) 中之懸浮液攪拌30 min。隨後添加溴乙烷（0 03 mL)且將所 得懸浮液於80°C下加熱1 h。隨後冷卻混合物，過濾並添加 EtOAc (10 mL)及水（5 mL)。分離有機相，乾燥並濃縮，從 而付到粗產物，藉由RPHPLC對其進行純化，得到無色固 體狀標題化合物（27 mg);NMR: 7.13 (lH，td)，6.96 (1H, d), 6.82-6.74 (2H, m), 5.93 (1H, t), 5.62 (2H, s)5 4.09 (2H, q), 3.62 (2H，S)，3·23 (2H, q)，1·99 (3H, s)，1.41 (2H，
qn)，1.39 (3H，t)，1.28-1.08 (4H, m)，0.82 (3H，t); LC-MS w/z 3 29 ° 實例22 : 5-(2-(3-(二甲基胺基）丙氧基）苄基）_6_甲基_#4_戊 基-嘲咬-2,4-二胺 藉由實例3之方法使用實例20之產物（〇」幻及％，二曱 基胺基丙基氣鹽酸鹽（0.105 g)製備標題化合物，從而得到 無色固體（27 mg) ; iH NMR: 7.14 (1H，td)，6.96 (1H, d)， 6.81 6.74 (2H，m)，5.92 (1H，t), 5.63 (2H，s), 4.05 (2H，t), 3-63 (2H, s), 3.23 (2H, q), 2.41 (2H, t), 2.15 (6H, s), 1.99 (3H, s), 1.90 (2Hj qn)? lA2 (2H, qn), 1.28-1.17 (2H, m), 1.17-1.07 (2H, m)5 〇.81 (3H, t); LC-MS m/z 386 〇 實例23 · 5_(3-甲氧基苄基甲基-N4-戊基喷咬_2,4_二胺
么猎由實例1之方法自3·甲氧基_苯甲酸（1G g)製備標題化 合物’從而得到淺褐色固體（3.7 g) ; NMR: 7.16 (1H 148433.doc ·70· 201100083 dd), 6.75-6.66 (3H, m), 6.30 (1H, s), 5.82 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.30-3.23 (2H, m), 2.03 (3H, s)5 1.49-1.39 (2H, m), 1.29-1.08 (4H，m)，0.82 (3H，t); LC-MS w/z 315 〇 實例24 : 3-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基）嘧啶_5_基）甲基） 苯酚 藉由實例2之方法使用實例23之產物（〇.9 g)製備標題化 合物’從而得到淺褐色固體（0.72 g) ; 4 NMR: 9.25 0 s), 7.20-6.93 (2H, m), 6.65 (2H, s), 6.60-6.53 (2H, m), 6.50 (1H, s), 3.71 (2H, s), 3.43-3.20 (2H, m), 2.10 (3H, s), 1.46 (2H，qn)，1.31-1.06 (4H，m)，0.82 (3H，t); LC-MS 3〇i。 實例25 : 5-(3-(3-(二甲基胺基）丙氧基）苄基）_6_甲基·N4_戍 基-哺咬-2,4-二胺 藉由實例3之方法使用實例24之產物（〇.1 g)及二甲 基胺基丙基氣鹽酸鹽（0.105 g)製備標題化合物，從而得到
無色固體（0.054 g);巾 NMR·· 7.14 (1H, dd), 6.72-6.64 (3H 〇 m), 6.10 (1H, t), 5.63 (2H, s), 3.92 (2H, t), 3.69 (2H, s), 3.25 (2H, q), 2.3l (2H, t), 2.12 (6H, s), 2.01 (3H, s), l.8〇 (2H, qn), 1.43 (2H, qn), 1.28-1.19 (2H, m), 1.18-1.09 (2H, • m), 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 386 ° 實例26 : 6_甲基-N4-戊基-5-(3-(2-(六氫吡啶基）乙氧基） 节基）喊咬-2，4·二^胺 藉由實例3之方法使用實例24之產物（0_1 §)及沁2_氯乙基 六氫《比咬鹽酸鹽（〇.122 g)製備標題化合物，從而得到無色 油（〇,045 g) ; lfl NMR: 7.14 (1H，dd), 6.74-6.65 (3H，m)， 148433.doc •71 - 201100083 6.09 (1H, t) 5 /οττ 、 r2H、98(讯，0,3.69(1)，3.24 (2H，q)，2.60 (2H t、ο I, « (2H, t), 2.42-2.37 (4H, m), 2.01 (3H s) i 51. 1.33 (BH, } ΊΊ λ 1n 5 }, ^ ⑽ tv Lr M . (2H，m)，U7-1.10 (2H，m)，0.81 (3H，t)，LC-MS w/2 412。 實例27^(3-(2-(二甲基胺基） 基鳴咬-2,4-二胺 乙氧基）苄基）-6_甲基-TV4-戊 藉由實例3之方法使用實例24之產物(〇ig)及"_2_二甲基 胺基氯鹽酸綠G96 g)製備㈣化合物，從而得到淺褐色 固體（0.022 g) ; 4 NMR: 7 15 (1H，叫，6 72 (ih，句，6 69_ 6.65 (2H, m), 6.10 (1H, t), 5.63 (2H, s), 3.97 (2H, t), 3.69 (2H, s), 3.25 (2H, q), 2.58 (2H, t), 2.19 (6H, s), 2.01 (3H, s)，1.43 (2H，qn)，1.29-1.09 (4H，m)，〇 82 (3H，lc ms m/z 372 ° 實例28 : 6-甲基-iV4-戊基-5_(3_(2-(吼咯啶q•基）乙氧基）苄 基）嘧咬-2,4-二胺 藉由實例3之方法使用實例24之產物（〇.1 g)及沁2_氯乙基 吡咯啶鹽酸鹽（0· 11 5 g)製備標題化合物，從而得到無色油 狀物（0.036 g) ; NMR: 7.15 (1H，dd)，6.74-6.65 (3H m) 6.11 (1H，s), 5.65 (2H，s)，3.99 (2H，t)，3.70 (2H，s)，3 27_ 3.22 (2H, m), 2.74 (2H, t), 2.44-2.36 (4H, m), 2.02 (3H s) 1.71-1.63 (4H, m), 1.44 (2H, qn), 1.30-1.19 (2H, m), \ 18-1.10 (2H, m), 0.82 (3H，t); LC-MS m/z 398。 實例29 : 5-(3-((二甲基胺基）甲基）苄基）-6-甲基_iv夂戊基嘴 啶-2,4-二胺 148433.doc •72- 201100083 (i) 2-(3-((2-胺基-4-甲基_6-(戊基胺基）峨咬_5基）甲基）苯 基）乙酸乙酯 使用實例12之方法利用3_演甲基苯甲酸甲醋（6 提供燈 色油狀且在靜置時凝固之副標題化合物（〇 7 g) ; 1h nmr: 7.79-7.71 (2H, m), 7.45-7.32 (2H, m), 6.36 (1H, s), 5.78 (2H, s), 4.29 (2H, q), 3.82 (2H, s), 3.29-3.22 (2H, m), 2.01 (3H, s), 1.49-1.38 (2H, m), 1.28-1.07 (7H, m), 0.79 (3H,
t)。 ⑼（3-((2-胺基-4_甲基_6_(戊基胺基）鳴咬_5基）甲基）苯基) 甲醇 於(TC下向 UA1H4(1 M，存於 THF中，〇88 mL)存於 THF (2 mL)中之溶液中添加步驟⑴之產物（〇2i幻存於τΗρ (2 mL)中的溶液。將混合物於r.t·下攪拌2 h。隨後添加又一 部分LiA1H4 (0.88 mL)且將混合物於^下㈣i5 h。隨後 將混合物小心地傾倒至2 M Na〇H (2〇叫中且用Et〇Ae (3x2〇 mL)萃取水相。乾燥合併之有機相並藉由蒸發進行 濃縮，從而得到無色固體狀副標題化合物（〇176 ^卜其未 經進-步純化即使用；lH NMR: 7.19 (ih,叫，7 阳 d), 7.07 (2H, s), 6.97 (1H, d), 6.12 (1H, t), 5.1〇 〇H 〇 4.43 (2H，d)，3.72 (2H，s)，3·24 (2H，认 2 〇i (3h，s), I 料 (2H, qn), 1.28-1.10 (4H，m), 0.82 (3¾ t)。 (iH) 5-(3-(氣甲基）节基）_6.甲基^戊基㈣_2 4·二胺 於r.t·下向步驟⑼之產物（0.176 g)存於dcm (5叫中之 攪拌溶液中添加SQCl2 (0.049 mL)。將混合物則^ h，隨 148433.doc -73- 201100083 後去除溶劑，從而得到黃色油狀副標題化合物（〇 i82幻， 其未經進一步純化即使用；1H NMR: 7 97 (1H，〇 7 34_ 7.25 (3Η, m), 7.21 (2H, s), 7.15-7.09 (1H, m), 4.72 (2H, s), 3.86 (2H, s), 3.37 (2H, q), 2.19 (3H, s), 1.47 (2H, qn), 1.27- 1.17 (2H，m)，1.15-1.06 (2H，m), 0_80 (3H，t)。 (iv) 5-(3-((二甲基胺基）甲基）苄基）_6_甲基戊基嘧啶_ 2,4-二胺 向步驟（iii)之產物（〇·〇9 g)存於DMF (2 mL)中之溶液中添 加存於EtOH (0.4 mL)中之2M二甲基胺溶液且將混合物於 r.t.下攪拌15 h。隨後添加飽和NaHC03且用EtOAc (2x10 mL)萃取水相。用水（3x5 mL)洗滌合併之有機相乾燥並 濃縮成殘留物，藉由RPHPLC對其進行純化，從而得到米 白色固體狀標題化合物（44 mg) ; 4 NMR: 7· 19 (1H dd) 7-07-7.03 (2H, m), 6.98 (1H, d), 6.13 (1H, s), 5.63 (2H, s), 3-72 (2H, s), 3.29 (2H, s), 3.24 (2H, q), 2.10 (6H, s), 2.00 (3H, s), 1.43 (2H, qn), 1.27-1.20 (2H, m), 1.18-1.10 (2H, m)，0.82 (3H，t); LC-MS m/z 342。 實例30 : 5-(4-(3-(二甲基胺基）丙炔基）苄基）_6_甲基_N4_ 戊基-鳴唆-2,4-二胺 (i) 5·(4-碘苄基）_6_甲基戊基嘧啶_24_二胺 使用實例12之方法利用4-碘苄基溴及乙醯乙酸乙酯提供 固體狀副標題化合物（60 mg) ; 4 NMR: 7·59 (2Η，句，6 91 (2H, d)5 6.16-6.09 (1H, m), 5.69-5.63 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.27- 3.18 (2H, m), 1.99 (3H, s)，1.46-1.37 (2H，m)，1.28- 148433.doc • 74- 201100083 1.06 (4H，m)，0.82 (3H，t); LC-MS m/z 411。 (ii) 5-(4-(3-( 一甲基胺基）丙-1-块基）节基）-6-甲基_w4_戊基 嘧啶-2,4-二胺 將1-二甲基胺基丙炔（24 mg)溶解於THF (2 mL)中， 用氮吹掃，且添加Cul (4.64 mg)。將混合物攪拌3〇 min且 添加至步驟⑴之產物（0.1 g)及pd(pph3)4 (14 〇8 mg)存於1:1 之THF及三乙胺（2 mL)混合物中的懸浮液中。隨後將反應 混合物加熱至100X：並保持16 h，冷卻並藉由蒸發進行濃 縮。藉由RPHPLC純化殘留物，從而得到固體狀標題化合 物（9 mg) ; 4 NMR: 7.31 (2H, d)’ 7.09 (2H, d)，6.16-6.11 (1H, m)5 5.65 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.41 (2H, s), 2.22 (6H, s), 2.00 (3H, s), 1.46-1.40 (2H, m), 1.27-1.16 (4H, m), 1.14-1.06 (2H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 366 〇 實例31 : 5-(4-(3-(二甲基胺基）丙基）节基）_6_甲基戊基 嘧啶-2,4-二胺 〇 將實例30之產物（8 mg)溶解於EtOH中並在H-cubeTM氫化 器中使用 10% Pt/C 反應柱（可自 ThalesNano Nanotechnology，
Hungary購得）使用「全H2模式」進行氫化。藉由蒸發去除 /谷劑且經由RPHPLC純化所得殘留物，從而得到固體狀標 題化合物（1 mg) ; 4 NMR: 7.06 (2H，d)，7.00 (2H，d), 6.09-6.03 (1H, m), 5.62 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.25-3.19 (2H, m), 2.19-2.13 (2H, m), 2.09 (6H, s), 2.00 (3H, s), 1.66-1.59 (2H, m), 1.46-1.38 (2H, m), 1.25-1.17 (4H, m), 1.16-1.08 (2H, m), 0.81 (3H, t); LC-MS m/z 370 〇 148433.doc -75· 201100083 實例32 : 5-(3-(3-(二甲基胺基）丙基）苄基）-6-甲基-#4·戊基 嘧啶-2,4-二胺 (i) 5-(3-(3-(二甲基胺基）丙-1-炔基）苄基）-6-甲基-W4-戊基 嘧咬-2,4-二胺 使用實例30的方法利用3-碘苄基溴提供副標題化合物 (60 mg) ; LC-MS m/z 366。 (ii) 5-(3-(3-(二甲基胺基）丙基）苄基）-6-甲基-TV4-戊基嘧啶-2,4-二胺 使用實例31之方法利用步驟⑴之產物（〇.〇6 g)提供固體 狀副標題化合物（8 mg) ; 4 NMR: 7.15 (1H，t), 7.00-6.89 (3H, m), 6.12-6.06 (1H, m), 5.62 (2H, s), 3.70 (2H, s), 3.29 (2H, s), 3.28-3.21 (2H, m), 2.18-2.13 (2H, m), 2.08 (6H, s), 2.01 (3H, s), 1.69-1.57 (2H, m), 1.49-1.38 (2H, m), 1.27- 1-18 (2H, m), 1.18-1.07 (2H, m)5 0.82 (3H, t); LC-MS m/z 370 ° 實例33 : 5-(4-(3-(二甲基胺基）丙氧基）_2甲基苄基卜6甲 基-iV4-戊基痛咬-2,4-二胺 ⑴5♦甲氧基-2-甲基节基）_6_甲基，戊基鳴啶_2,4二胺 使用實m之方法利用4·曱氧基·2_甲基苯甲盤（i〇 g)提供 乳色固體狀副標題化合物（0.67 g); iHnmr: 6 77 (d, ih) 6.59 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.97 (t, 1H), 5.63 (s, 2H) 3 68 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.22 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.90 (s 3H), 1.42 (qn, 2H), 1.29-l.〇9 (m, 4H), 〇.82 (t? 3H) 0 ’ (ii) 4-((2-胺基-4-(戊基胺基）嘧啶_5_基）甲基甲基苯酚 148433.doc -76- 201100083
使用實例2之方法利用步驟⑴之產物（0.5 g)提供無色固 體狀副標題化合物（〇·350 g)，其未經純化即使用；lH NMR: 8.96 (s，1H)，6.58 (s，1H)，6.48-6.30 (m，2H)，5.95 〇, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.48 (s, 2H)5 3.22 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.41 (qil) 2H)> j.28-1.09 (m, 4H), 0.82 (t, 3H); ’ LC-MS w/z 313 (多模式 _)。 (iii) 5-(4-(3-(二甲基胺基）丙氧基）_2_甲基苄基）6甲基_^· 戍基痛咬-2,4-二胺 〇 — 使用貫例3之方法利用步驟（ii)之產物（〇丨g)及二甲基胺 基丙基-氣鹽酸鹽（〇.〇75 g)提供無色固體狀標題化合物（13 mg) ； lH NMR: 6.76 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 5-97 (t, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.52 (s, 2H)5 3.22 (q, 2H), 2.34-2.27 (m, 5H), 2.12 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (qn, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.27-1.06 (m, 4H), 0.81 (t, 3H), LC-MS w/z 400 〇 〇 實例34 ·(及胺基-5·(4_(3-(二甲基胺基）丙氧基） 苄基甲基嘧啶_4_基胺基）_3_羥基丙基）苯基）乙酸甲酯 (1) 4-((2-胺基-4-溴-6-甲基嘧啶-5·基）甲基）苯酚及4_((2·胺 基―4·氣-6-曱基嘧啶_5_基）甲基）苯酚 •於〇C下經1〇 min之時段在乂下向實例1之步驟⑴丨）的產 物（1 g)存於DCM (20 mL)中的攪拌懸浮液中逐份添加BBr3 溶液（1 Μ，存於DCM中，1S2 mL)。將所得混合物於〇r 下攪拌1 h。隨後用2MHC1(30mL)及Me〇H(l〇mL)稀釋 混合物，隨後於r.t飞攪拌30 min。分離有機相且用Et〇Ac 148433.doc •77- 201100083 (2x50 mL)萃取水相。乾燥合併之有機萃取物且藉由蒸發 進行濃縮，從而獲得1:1之副標題化合物混合物（〇23〇幻， 其未經純化即用於後續步驟中；lH NMR: 6 9〇 (4& d)， 6.67 (4H, d), 3.89-3.79 (4H, m), 2.22 (3H, s)5 2.20 (3H, s) o (ii) 4-溴-5-(4_(3-(二甲基胺基）丙氧基）节基）·6甲基嘧啶-2_ 胺及4-氣-5-(4_(3_(二甲基胺基）丙氧基）节基）_6_甲基嘧啶_ 2_胺 向步驟⑴之產物（0.23 g)、Cs2C〇3 (2.4〇1 g)及 _ (〇 〇69 g)存於DMF (1〇 mL)中之攪拌懸浮液中添加3(二甲基胺基） 丙基氯鹽酸鹽（0.437 g)。將所得懸浮液於肋它下攪拌3 h , 冷卻並用EtOAc (20 mL)稀釋。用水（3x3〇 mL)、鹽水（3〇 mL)洗滌有機相，乾燥並藉由蒸發進行濃縮。藉由先 後用DCM及10:2 DCM-MeOH洗脫純化粗產物，從而獲得 1:1之副標題化合物混合物（〇.〇43 g)，其未經純化即用於後 續步驟中；1H NMR: 7.00 (d，4H)，6.88-6.79 (m, 4H)，3.94 (t, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.41 (t, 4H) 2 19 is (iii) (E)-3-(3-(羥基甲基）苯基）丙烯酸第三丁酯 於90C下將（3-溴苯基）曱醇（7.3 g)、丙烯酸衷三了酯^。 g)、乙酸鈀（0.235 g)及三（鄰甲苯基）膦（1·25 g)存於MeCN (80 mL)中之混合物加熱2 h。隨後冷卻溶液，藉由蒸發進 行濃縮。將所得殘留物溶解於EtOAct，用水洗梅，乾燥 並藉由蒸發進行漢縮。藉由FCC使用8:2至7:3異己产 148433.doc -78- 201100083
EtOAc洗脫純化粗產物，從而得到副標題化合物（78 g广 >HNMR(CDCl3)：7.58(lH, d), 7.52 〇H, s)j 7.45_7.33 (3H m)，6.38 (1H，d), 4.72 ( 2H，s)，h53 (9H，s)。 (iv) (R)-M节基(⑻小笨基乙基)胺基):3例第三丁基二 甲基-甲矽烷基氧基）甲基）苯基）丙酸第三丁醋
於_78〇C下向⑹-㈠善节基-α_甲基节基胺存於thf (2〇〇 mL)中之溶液中添加丁基鐘溶液（25 M，存於己μ，^ mL)並將混合物㈣45 min。添加㈣㈣之產物（78幻存 於THF (2〇 mL)中之溶液並繼續授掉3 ^隨後去除冷卻 浴 添加EtOAc及 添加NhCl溶液且使溶液升溫至『( 水，分離有機相，乾燥並濃縮，#而得到殘留物，使其穿 過用4:1異己烧_EtOAc洗脫之石夕膠。藉由蒸發去除溶劑， 得到殘留物，將其溶解於DMF⑽扯）中。添加㈣（5§) 第T名一甲基甲石夕烧基氯並將溶液於r.t.下授拌2 h。 边後添加EtOAc及水’分離有機相，乾燥並濃縮，從而得 到粗產物，藉由FCC用95:5異己烷_Et〇Ac洗脫對其進行純 化，得到副標題化合物（18g); lc_ms w/z 560 (apci+)〇 〇) (R)-3·(节基（⑼+苯基乙基）胺基㈣三丁基二 甲基甲矽烷基氧基）_甲基）苯基）丙q醇 將步驟（IV)之產物（18 g)溶解於THF (12〇 mL)中並添加 UAIH4溶液（1 M，存於THF中，扑mL)。隨後將混合物於 r.t.下攪拌4 h且隨後添加水。添加45% Na〇H溶液及水且將 混合物攪拌1 h。隨後藉由傾析去除溶劑，從而得到殘留 物’將其溶解於二乙_中。帛鹽水洗務有機溶液，乾燥並 148433.doc •79· 201100083 藉由，，、、I進行、/辰縮，從而得到副標題化合物⑴^);^· MS m/z 490 (APCI +)。 (vi) ^(⑻+作基（⑻]苯基乙基）胺基）_3 (甲氧基甲氧 基）丙基）-苯基）甲醇 於〇C下向步驟（v)之產物&DIPEA (17 mL)存於DCM (160 mL)中之溶液中添加氣甲基甲基醚。將混合物升溫至 r.t.並攪拌18 h。添加又一等份氯甲基曱基醚（〇4 mL)且將 混合物另外授拌18 h。用水洗滌混合物，乾燥並藉由蒸發 進仃浪縮。將所得殘留物溶解於THF (25〇 mL)中。添加四 丁基氟化銨溶液（75 wt%，存於水中，1〇 mL)並將混合物 攪拌4 h。添加鹽水及Et〇Ac，分離有機相，用鹽水洗滌， 乾燥並藉由蒸發進行濃縮，從而得到粗產物，藉由用 7.3異己烷-EtOAc洗脫對其進行純化，得到副標題化合物 (10-9 g) ； *Η NMR (CDC13): 7.45-7.18 (10H, m), 4.71 (2H, d), 4.42 ( 2H, s), 4.15-4.08 (1H, m), 3.98-3.94 (1H, m), 3.84-3.64 (2H, m), 3.28-3.22 (5H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 1.90-1.78 (1H, m), 1.69 (1H bs)，1.16 (3H，d)。 (vii) 3-((R)-l-(苄基•苯基乙基）胺基甲氧基甲氧 基）丙基）苄基甲烷磺酸鹽 於〇C至5C下在Ν'2下向步驟（vi)之產物（9.5 g)及三乙胺 (4.8 mL)存於DCM (100 mL)中的溶液中逐滴添加甲烷磺醯 氯（1.912 mL)。將所得混合物授掉1 h，隨後去除溶劑，得 到粗製副標題化合物（11.27 g)，其未經進一步純化即用於 下一步驟中；LC-MS m/z 498 (APCI +) 〇 148433.doc -80- 201100083 (viii) 2-(3-((R)-l-(苄基（(S)-l·苯基乙基）胺基）_3_(甲氧基甲 氧基）丙基）-苯基）乙腈 向存於DMSO (30 mL)及DMF (30 mL)中之步驟〇ii)的產 物（11.27 g)中一次性添加KCN (6 g)且在n2下使混合物升溫 至50°C。將所得混合物於50°C下攪拌18 h，隨後分配在 EtOAc與水之間。分離有機相，用水洗滌，乾燥並藉由蒸 發進行濃縮’從而得到粗製副標題化合物（7.69 g)，其未 ❹ 經進一步純化即用於下一步驟中；LC-MS m/z 429 (APCI +)。 (lx) 2-(3-((R)-l-(苄基（(s)-l_苯基乙基）胺基）_3_羥基丙基） 苯基）乙酸甲酯 於r.t.下向步驟（νίϋ)之產物（7 69 g, i7 94 mmol)存於
EtOH (5 0 mL)中之搜拌溶液中添加溶解於水（1〇 mL)中之 KOH (2_81 g)溶液。將混合物於回流下攪拌24 h。隨後藉 由蒸發濃縮混合物且使所得殘留物與甲苯共沸。向殘留物 〇 中先後添加Me〇H (100 rnL)及濃HC1 (3 mL)且將混合物於 r.t·下攪拌3天。隨後藉由蒸發濃縮混合物且將所得殘留物 分配在EtOAc與水之間。分離有機相，用水洗滌，乾燥並 . 藉由蒸發進行濃縮。藉由FCC用7:3異己烷_丑沁八以先脫純化
- 粗產物，從而獲得油狀副標題化合物（2.32 g);咕NMR (CDC13). 7.43-7.19 (m, 14H); 4.14-4.08 (m, 1H); 3.96-3.92 (m, 2H), 3.70 (s, 3H)； 3.66 (s, 2H); 3.62-3.53 (m, 2H); 3.41-3.35 (m, 1H); 2.24-2.15 (m, 1H); 1.84 (br s, 1H); 1.74- 1.65 (m，1H); 1.04 (d，3H); LC-MS w/z 418 (APCI +)。 148433.doc •81 · 201100083 (X) (R)-2-(3-(l-胺基-3-羥基丙基）苯基）乙酸甲酯 在45 psi H2壓力下於r.t·下將步驟（ix)之產物（2.3 g)及 Pd/C (0.9 g)存於MeOH (60 mL)中之懸浮液攪拌24 h。隨後 經由矽藻土（CeliteTM)過濾混合物且蒸發溶劑，從而得到殘 留物，藉由FCC用84:16 DCM-MeOH洗脫對其進行純化， 得到油狀副標題化合物（480 mg) ; 4 NMR: 7.26-7.07 (m, 4H); 3.89 (t5 1H); 3.64 (s, 2H); 3.61 (s9 3H); 3.47-3.37 (m, 2H); 1.71-1.60 (m，2H)。 (xi) (R)-2_(3-(l-(2-胺基-5-(4-(3-(二曱基胺基）丙氧基）节 基）-6-甲基嘴咬-4-基胺基）-3-經基丙基）苯基）乙酸甲酷 將步驟（ii)之產物（0·045 g)及步驟（x)之產物（〇 1〇7 §)存 於丁-1-醇（3 mL)中之溶液密封於微波管中並在微波反應器 中加熱至170。(：並保持2.5 h。隨後藉由蒸發去除溶劑且將 所得殘留物分配在Et0Ac (5 mL)與水（5 mL)之間。分離有 機相並用EtOAc (5 mL)萃取水相。乾燥合併之有機相並藉 由蒸發進行濃縮，從而得到殘留物，藉由RpHpLc對其： 行純化，得到無色膠狀標題化合物（li mg); !h N晚 7.20-7.13 (m, 1H)，7.10-7.00 (m，5H)，6 82 (d，2H), 6 4i (d m), 5.6G (s，2H)，5.36_5.26 (m，1H)，4 52 (t，ih)，3% ^ 2H),3.78 (d, 1H),3.69 (d, 1H),3.60 (Sj 3H),3.57(s, 4H), 2-37-2.31 (m, 2H), 2.14(s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.91 -1.77 (m, 4H); LC-MS w/z 522。 ’ 實例35 ··叫2-(3-(1_(2_胺基_s_(4_(3_(二f基胺基）丙氧 基）-2-曱氧基节基）·6-甲基喷唆+基胺基）3經基丙基）苯 148433.doc -82- 201100083 基）乙酸甲酯 (R)-2-(3-(1-(2_胺基_5·(4_(3_(二甲基胺基）丙氧基）2甲氧 基节基）-6-甲基嘲唆-4-基胺基）_3_經基丙基）苯基）乙酸甲醋 將實例11之步驟（ν)的產物（〇_15 g)及實例34之步驟（χ)的 _ 1物（G.184 g)存於丁 ―1·醇（3虹）中之溶液密封於微波管中 並在微波反應器中加熱至l7〇t並保持2 h。隨後藉由蒸發 去除溶劑且用MeOH (2 mL)及濃出8〇4 (〇·5 mL)稀釋所得 〇 殘留物。隨後將混合物於65。(：下攪拌2 h，使其冷卻，用飽 和NaHC03調節至pH 7且隨後用Et0Ac (3xl() mL)萃取。乾 燥合併之有機相並藉由蒸發進行濃縮，從而得到粗產物， 藉由RPHPLC對其進行純化，得到無色固體狀標題化合物 (43.0 mg) ； *H NMR: 7.16 (1H, dd), 7.09-7.00 (2h, m), 6.67 (1H，d)’ 6.55 (1H，d)，6.40 (1H，dd)，6.21 (1H，d), 5.58 (2H， s), 5.32-5.24 (1H, m), 4.47 (1H, s), 3.96 (2H, t), 3.82 (3H, s), 3.65-3.55 (9H, m), 2.34 (2H, t), 2.14 (6H, s), 2.01 (3H, 〇 s)，i.87].77 (4H, m); LC-MS w/z 552。 實例36 : 3_(4_((2_胺基_4_甲基_6 (戊基胺基）嘧啶_5基）甲 基）-3-甲氧基苯氧基）丙醇 (1) 4-(3-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基）丙氧基）2甲氧基 苯甲醛 向4_羥基-2-甲氧基苯甲醛（3.00 g)存於DMF (3〇 mL)中之 冷液中添加（3-溴丙氧基）（農三了差）二甲基矽烷（6 85瓜匕） 及K2C〇3 (4_〇9 g，29.6 mmol)且將混合物於r.t.下攪拌14 '、4、加息水’且隨後將混合物用ac萃取兩次。用水及 148433.doc •83 201100083 鹽水洗;條合併之有機層，乾燥（MgS〇4)並濃縮。藉由pec 純化所得殘留物，從而得到無色油狀副標題化合物（5 ·97 g)； !H NMR (CDCls)： 10.29 (1H, s), 7.80 (lH, d), 6.55 (1H, dd)5 6.45 (1H, d), 4.15 (2H, t), 3.90 (3H, s), 3.81 (2H, t)，2.00 (2H, tt), 0.89 (9H，s)，0.05 (6H，s)。 (ii) (4-(3-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基）丙氧基）2甲氧 基苯基）甲醇 於〇°C下向步驟⑴之產物（5.97 g)存於THF/MeOH (30 mL/ 3 mL)中之;谷液中添加NaBH4 (0.35 g)，且隨後將混合物授 拌1 h。用鹽水淬滅反應，且用£沁八(；萃取兩次。用鹽水洗 滌合併之有機層，乾燥（MgS〇4)並濃縮。藉由Fcc純化殘 留物，從而得到無色油狀副標題化合物（5 76 g) ; ]H nmr (CDCI3): 7.14 (1H, d), 6.46 (2H, m), 4.6I (2H, s), 4.06 (2H, t), 3.85 (3H, s)5 3.81 (2H, t), 2.15 (1H, br s), 1.99 (2H, tt), 〇·89 (9H, s)，0.05 (6H，s)。 (in) 2-(4-(3-(第三丁基二甲基曱矽烷基氧基）丙氧基卜2甲 氧基苄基）-3-側氧基丁酸曱酯 於r.t·下向步驟（ii)之產物（25〇 g)&DlpEA 存 於THF (30 mL)中之混合物中添加曱伽氣（〇93叫且將 混合物攪拌2 h。藉由過濾去除所得固體。在真空中濃縮 濾液，且隨後溶解於DMF (20 mL)中。於〇t下向NaH(55〇/〇 油分散液，0.37 g)存於DMF (15 mL)中之懸浮液中添加乙 醯乙酸甲S旨（0.99 mL)且將混合物攪拌15 min。向混合物中 添加上述DMF溶液及ΚΙ (1·27 g)且將其所有在帆下授摔* 148433.doc • 84- 201100083 h。將混合物冷卻至r.t.且用Et〇Ac稀釋。隨後用飽和 NaHC〇3及鹽水洗㈣合物。乾燥（Μ_4)且濃縮有機層。 藉由FCC純化所得殘㈣，從而得到無色油狀副標題化合 6.38 (1H, dd), 4.03 (2H, t), 3.89 (1H, t)53.81(3H5 s), 3.80 (2H, t), 3.67 (3H, s), 3.09 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.97 (2H, tt), 0.88 (9H, s), 0.04 (6H, s)。 〇 (iv) 2_胺基_5_(4_(3_(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基）丙氧 基）-2 -曱氧基节基）-6 -曱基嘴唆_4_醇 向步驟（iii)之產物（1.78 g)存於MeOH (5〇 mL)中之溶液 中添加碳酸胍鏽鹽（0.98 g)且將混合物於65°c下加熱7 h。 隨後將混合物冷卻至r.t.且添加水（50 mL)。藉由過遽收集
所得固體且用 EtOH/水（50 mL /50 mL)、水（50 mL)、EtOH (50 mL)洗滌，從而獲得白色固體狀副標題化合物（1.53 g) ； !H NMR: 6.71 (1H, d), 6.41 (1H, d), 6.37 (1H, dd), 〇 6.32 (2H, br s), 3.97 (2H, t), 3.79 (3H, s), 3.75 (2H, t), 3.45 (2H, s), 1.92 (3H, s), 1.85 (2H, tt), 0.85 (9H, s), 0.02 (6H, s); LC-MS m/z 433 ESI。 * (v) 2,4,6-三甲基苯磺酸2-胺基-5-(4-(3-(第三丁基二甲基甲 矽烷基氧基）丙氧基）-2-甲氧基苄基）-6-甲基嘧啶-4-基酯 向步驟（iv)之產物（1.52 g)存於THF (15 mL)中之溶液中 添加妒,#1,#3,3-四甲基丙烷-1,3-二胺（0.88 mL)及2,4,6-三 曱基笨·卜磺醯氯（1.15 g)且於r.t.下攪拌混合物。22 h之 後，添加0.1 N HC1水溶液（45 mL)且隨後將混合物用CHC13 148433.doc -85- 201100083 萃取兩次。乾燥（MgS〇4)且濃縮有機層。藉由fcc純化所 得殘留物，從而得到淺黃色油狀副標題化合物（i 92 g); lH NMR (CDCl3): 6.94 (2H，s)，6.71 (1H，d)，6.41 (1H，d)， 6.33 (1H, dd), 4.72 (2H, br s), 4.02 (2H, t), 3.81 (2H, t), 3.79 (3H, s), 3.76 (2H, s), 2.61 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.98 (2H, tt), 0.89 (9Hj s), 0.05 (6H, s); LC-MS w/z 616 ESI。 (vi) 5-(4-(3-(漭二7~差二甲基甲矽烷基氧基）丙氧基卜2甲 氧基苄基）-6-甲基-ΛΓ4-戊基喷咬_2 4_二胺 向步驟（v)之產物（1.90 g)存於丙腈（19 mL)中之溶液中添 加二氟乙酸（0·48 mL)及戊胺（178 mL)且將混合物於1〇〇。〇 下攪拌3 h。隨後藉由蒸發去除溶劑且用Et〇Ac (5〇 釋所得殘留物並用4% NH3溶液（20 mLx4)及鹽水（2〇 mL)洗 滌，隨後乾燥（MgSCU)並濃縮。藉由FCC純化所得殘留 物，從而得到淺黃色油狀副標題化合物（1 〇3 g) ; iH nmr (CDC13): 6.82 (1H, d), 6.47 (1H, d), 6.40 (1H, dd), 5.10 (2H, br s), 4.03 (2H, t), 3.88 (3H, s), 3.79 (2H, t), 3.72 (1H, q), 3.60 (2H, s)5 3.28 (2H, q), 2.36 (3H, s), 1.97 (2H, tt), 1.44 (2H, tt), 1.25 (2H, m), I.15 (2H, m), 0.89 (9H, s), 0.86 (3H，t)，0.05 (6H, s); LC-MS m/z 502 ESI。 (vii) 3-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基）嘧啶-5-基）甲基）_ 3-甲氧基苯氧基）丙-1-醇 向步驟（vi)之產物（1.03 g)存於thF (6 mL)中之溶液中添 加四丁基氟化銨（1.0 M THF溶液，4· 1 mL)且將混合物於 148433.doc -86- 201100083 r.t.下攪拌4 h。隨後用EtOAc (30 mL)稀釋混合物，且用4〇/〇 NH3溶液（2〇 mL)、鹽水（20 mL)洗滌，隨後乾燥（Na2S〇4) 並濃縮。藉由FCC純化所得殘留物，從而得到白色固體狀 標題化合物（0.51 g) ; iH NMR (CDC13): 6.82 (1H，d), 6.48 d), 6.38 (1H, dd), 4.87 (1H, br t), 4.69 (2H, br s), 4.10 (2H> t), 3.88 (3H, s), 3.86 (2H, t), 3.61 (2H, s), 3.28 (2H, 2.32 (3H, s), 2.04 (2H, tt), 1.90 (1H, br s), 1.44 (2H, 〇 U)，^25 (2H，m )，1.15 (2H, m), 0.84 (3H, t); LC-MS m/z 388 ESI。 實例37 : 5-(2-曱氧基_4_(3_嗎啉基丙氧基）苄基）_6甲基_ W4-戊基嘧啶-2,4-二胺 於〇C下向實例36之產物（0.14 g)及三乙胺（0.053 mL)存 於THF (5 mL)中之混合物中添加曱磺醯氣（〇 〇3〇 mL)。將 所知混合物攪拌3〇 min。隨後添加飽和NaHC〇3且隨後將 /合液用CHCI3萃取兩次。乾燥（MgS〇4)且濃縮有機層。將 〇 所得殘留物溶BKDMF (5 mL)中。添加嗎啉（〇 33 mL)且 將混合物於6〇°C下攪拌5 h。隨後添加4¼ NH3溶液及鹽水 且將此合物用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗 滌兩人’乾燥（Na2S〇4)並濃縮。藉由FCC純化所得殘留 物從而得到白色固體狀標題化合物（013 g) ; NMR: 6·59 (1Η, d), 6.52 (1H, d), 6.37 (1H, dd), 5.89 (1H, br t), 5·65 (2H, br s), 3.94 (2H, t), 3.82 (3H, s), 3.55 (4H, t), 3.51 (2H, s), 3.20 (2H, q), 2.39 (2H, t)5 2.34 (4H, m), 1.98 (3H, s)，1.83 (2H, tt), 1.4i (2H, tt), 1.24 (2H, m ), 1.14 (2H, m), 148433.doc -87- 201100083 0.84 (3H，t); LC-MS w/z 457 ESI。 實例38 : 5-(2-甲氧基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基）节 基）-6-甲基-AT4-戊基嘧啶_2,4_二胺 藉由實例37之方法使用實例36之產物（0_14 g)製備白色 固體狀標題化合物（0.13 g) ; 4 NMR: 6.59 (1H, d)，6 52 (1H, d), 6.37 (1H, dd), 5.88 (1H, br t), 5.64 (2H, br s)5 3 93 (2H, t), 3.82 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.21 (2H, q)s 2.36 (2H, t)，2.29 (8H，m)，2.12 (3H, s), 1.98 (3H，s), 1.82 (2H，u)， 1.41(2H，tt)，1.24(2H，m)，1.14(2H,m)，0.82(3H,t);LC- MS m/z 470 ESI 0 實例39 : 5-(4-(4-(二甲基胺基）丁基）-2-甲氧基苄基）_6_甲 基_·/ν4-戊基鳴咬-2,4-二胺 (i) 4-(4-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基）丁 炔基）2甲氧 基苯甲酸甲酯 將4-(茗三X名二甲基矽氧基）丁炔（3·7 g)及4_溴_2_甲氧 基苯曱酸曱酯（4.0 g)溶解於THF(30 mL，用N2吹掃）中並添 加 Cul (0.61 g)、Pd(PPh3)4 (1.8 g)及三乙胺（4·! mL)。隨後 將混合物加熱至l〇(TC並保持6 h，冷卻並ffiEt〇Ae n〇 稀釋。用 0.2 N HC1 (2x10 mL)、飽和 NaHC〇3 (2xl〇 mL)及 鹽水洗務溶液。乾燥有機相並藉由蒸發進行濃縮。藉由 FCC純化所得殘留物，從而得到無色油狀副標題化合物 (5-6 g) ； lH NMR: 7.61 (1H, d), 7.08 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 3.80-3.75 (8H, m), 2.63 (2H, t), 0.87 (9H, s), 〇.〇6 (6H, s); ESI m/z 349 (M+l) 〇 148433.doc -88- 201100083 (ii) 4-(4-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基）丁基）_2_甲氧基苯 甲酸甲酯 將步驟⑴之產物（5.6 g)溶解於MeOH中。添加1〇% Pd/C(50%潤濕的）（1.〇 g)且於H2下將混合物在rt下攪掉7 h。過滤Pd/C且濃縮濾、液，從而得到無色油狀副標題化合 物（5.6 g) ; 4 NMR: 7.56 (1H，d)，6.95 (1H，d)，6.82 (1H dd)，3.79 (3H，s), 3.74 (3H，S)，3.58 (2H，t)，3.58 (2H, t)， 〇 l·64'1·57 (2H, m), 1.50-1.44 (2H, m), 0.83 (9H, s), 〇.〇1 (6H，s); MS:ESI 353 (M+l)。 (iii) 4-(4-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基）丁基广2甲氧基 苯基）曱醇 向UAIH4 (0.61 g)存於THF (5 0 mL)中之懸浮液中添加存 於THF (30 mL)中之步驟（Π)的產物（5 6 g)且將混合物於r t 下攪拌0.5 h。隨後用冰浴冷卻混合物且缓慢添加飽和 Na2S04 (2 mL)且將混合物於r t下攪拌2 h。隨後乾燥 O (Na2S〇4)混合物，使用矽藻土（CeliteTM)過濾沉澱且濃縮濾 液’從而得到無色油狀副標題化合物（4 4 g) ; NMR: 7.22 (1H, d), 6.73-6.71 (2H, m), 4.87 (1H, t), 4.42 (2H, d), 3.73 (3H，s)，3.60-3.56 (2H, m)，2.55 (2H，t，），1.61-1.57 (2H，m)，1.50-1.43 (2H，m)，0.84 (9H, s)，0.01 (6H，s)。 (iv) 第三丁基（4-(4-(氣甲基甲氧基苯基）丁氧基）二甲 基矽烷 於0C下向步驟（iii)之產物（195 mg)及DIPEA (155 μί)存 於THF (3 mL)中之混合物中添加曱磺醯氯（54 μί)。在攪拌 148433.doc -89· 201100083 10 min後’添加Licl (42 mg)且將混合物攪拌2 h且隨後用
EtOAc (1〇 mL)稀釋。用 〇 2 n HC1 (2xl〇 mL)、飽和
NaHC03 (2xi〇 mL)及鹽水洗滌溶液。乾燥並濃縮有機相， 從而得到無色油狀副標題化合物（2〇〇 mg);】H NMR: 7 26 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 4.65 (2H, s), 3.80 (3H, s)，3.58 (2H, t)，2.57 (2H, t)，1.63-1.58 (2H，m)，1.48-1.34 (2H，m)，0.84 (9H, s)，0.00 (6H，s)。 (v) 2-(4-(4-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基）丁基）_2_甲氧基 节基）-3-侧氧基丁酸甲酯 於〇 C下向NaH(5 5%油分散液，43 mg)存於THF (5 mL)中 之懸浮液中添加乙醯乙酸甲酯（16丨pL)且將混合物搜拌〇5
h。添加存於THF (5 mL)中之步驟（iv)的產物（200 mg)及KI (83 mg)且將混合物於8〇t：下攪拌2 h。隨後將混合物冷卻 至 r.t.且用 EtOAc (30 mL)稀釋。隨後用 0.1 N HC1 (2xl〇 mL)、飽和NaHc〇3 (2x10 mL)及鹽水洗滌混合物。乾燥並 濃縮有機相且藉由FCC純化殘留物，從而得到無色油狀副 標題化合物（2〇〇 mg);NMR: 6.93 (1H, d), 6.76 (1H，d)， 6-64 (1H, dd), 3.89-3.85 (1H, m)5 3.85 (3H, s), 3.62-3.55 (5H，m)，2.98-2.89 (2H，m), 2.54-2.50 (2H，m)，2.12 (3H, s), 1.59-1.56 (2H, m), 1.46-1.42 (2H, m), 0.84 (9H, s), 〇.〇〇 (6H，s); MS:ESI 423 (M+l) 〇 (W) 2-胺基-5-(4-(4-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基）丁基）_ 甲氧基节基）-6-甲基嘴咬-4-醇 向步驟（v)之產物（200 mg)存於MeOH (5 mL)中之溶液中 148433.doc •90- 201100083 添加碳酸胍鑌鹽（109 mg)且將混合物於65°C下加熱12 h。 隨後將混合物冷卻至r.t.且用EtOAc (30 mL)稀釋。隨後用 飽和NaHC〇3 (2x 10 mL)及鹽水洗蘇混合物。乾燥並濃縮有 機相且藉由F C C純化殘留物，從而得到無色油狀副標題化 合物（147 mg) ; NMR: 6.73-6.69 (2H, m)，6.59 (1H, dd)， 6.30 (2H, brs), 3.77 (3H, s), 3.57(2H, t), 3.37 (2H, s), 2.52- Ο 〇 2.50 (2H, m), 2.94 (3H, s), 1.59-1.56 (2H, m), 1.46-1.42 (2H，m)，0.84 (9H，s), 0·00 (6H, s)。 (vii) 2,4,6-三甲基苯磺酸2_胺基_5_(4_(4 (第三丁基二甲基 甲發烧基氧基）丁基）-2-甲氧基节基）_6甲基較_4_基薛 藉由實例3 5之步驟（v)的方法使用步驟（vi)之產物（ι42 mg)製備副標題化合物’從而得到無色油(26〇叫)；巾 臟：7.07 (2H，S)，6.75仙（3H，m)，6.61_6·98 (2H，m)， 3.72 (3H, s), 3.61-3.57 (4H ιηΊ o c 、n，m)，2.55-2.51 (2H, m)，2.42 (6H，s), 2.28 (3H，s)，2.24 (3H w 、n，s)，1.6l-i.54(2H，m)，1.53-1.42 (2H，m)，0.84 (9H，s)，〇 〇〇 (6h，s)。 (viii) 5-(4_(4-(第三丁基二甲基 I e £ 丞甲矽烷基氧基）丁基）-2-甲氧 基苄基）-6-甲基戊基嘧啶-2 # ，·〜胺 藉由實例3 6之步驟（vi)的方 石去使用步驟（vii)之產物（260 mg)製備副標題化合物，從 攸而件到無色油（101 mg) ; ιΗ NMR: 6.78 (1H, s), 6.60 (2H ^ , ,,,C1 5 6·〇1 (1Η, br s), 5.72 (2Η, br s), 3.81 (3Η, s), 3.58-3.54 (4Vf ^ m)，3.25-3.17 (2H，m)， 2.53-2.49 (2H，m)，1.96 (3H s、 "7 nxr 、 5 ^63-1.51 (2H, m), 1.50-
1.37 (4H, m)5 1.30-1.08 (4H ’ υ，0.84-0.78 (12H，m)，0.00 148433.doc •91， 201100083 (6H，s); MS:ESI 501 (Μ+l)。 (ix) 4-(4-((2-胺基-4-甲基-6-(戊基胺基）嘧啶-5-基）甲基）-3 甲氧基苯基）丁-1-醇 藉由實例36之步驟（vii)的方法使用步驟（x)之產物（1〇〇 mg)製備副標題化合物，從而得到無色油（71 mg) ; ^ NMR: 6.79 (1H, s), 6.61-6.50 (2H, m), 5.95 (1H, t), 5.64 (2H, br s), 4.36 (1H, t), 3.82 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.39-3.33 (2H, m), 3.22-3.17 (2H, m), 2.52-2.49 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.57-1.53 (2H, m), 1.42-1.37 (4H, m), 1.22-1.10 (4H, m)，0.80 (3H, t); MS:ESI 387 (M+l)。 (x) 5-(4-(4-(二曱基胺基）丁基）-2-甲氧基苄基）-6-甲基 戊基嘧啶-2,4-二胺 藉由實例37之方法使用步驟（ix)之產物製備標題化合 物，從而得到白色固體（58 mg);NMR: 6.79 (1H, s), 6.61-6.50 (2H, m)5 5.94-5.92 (1H, m), 5.63 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.22-3.17 (2H, m), 2.52-2.49 (2H, m), 2.18-2.14 (2H, m), 2.05 (6H, s), 1.95 (3H, s), 1.55-1.49 (2H, m), 1.44-1.32 (4H, m), 1.24-1.09 (4H, m)5 0.81 (3H, t); MS:ESI 414 (M+l)。 實例40 : (S)-2-(2-胺基-5-(4-(羥基甲基）-2-曱氧基苄基）-6-甲基-嘧啶-4-基胺基）戊-1-醇 (i) (S)-4-((2-胺基-4-(1-羥基戊烷-2-基胺基）-6-甲基嘧啶-5-基）-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯 向實例12之步驟（iii)的產物（0.5 g)存於二噁烷（5 mL)中 148433.doc -92- 201100083 之懸浮液中添加（^)-2-胺基戊-l_醇（0.481 g)且於170°C下在 CEM微波中將混合物加熱9 h。隨後冷卻混合物，藉由蒸 發去除溶劑。藉由FCC使用存於DCM中之5% MeOH純化殘 留物，從而得到燈色膠狀副標題化合物（0.250 g) ; 4 NMR: 7.53-7.42 ( 2H, m), 6.89 (1H, d), 5.75 (2H,d), 5.58 (1H, d), 4.61-4.54 (1H, m), 4.17-4.08 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.69 ( 2H, d), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.00 (3H, d), Q ^53-1.40 (m, 1H), 1.35-1.19 (m5 2H), 1.16-1.02 (m, 2H), 0.77 (3H，t); LC-MS /w/z 389。 (ii) (S)-4-((2-胺基-4-(1-經基戊烧_2_基胺基）_6-甲基嘴唆_ 5_基）甲基）-3-甲氧基苯甲睃 將步驟⑴之產物（220 mg)溶解於THF (3 mL)及水（3 mL) 中且隨後添加LiOH溶液（3 Μ, 0.944 mL)。隨後於120°C下 將混合物在CEM微波中加熱6 h。隨後藉由蒸發去除溶劑 且將所得殘留物溶解於水中並用2 M HC1酸化至pH 7。過 〇 ;慮所得固體沉澱並在高真空下乾燥過夜，從而得到副標題 化合物（90 mg) ; 4 NMR: 7.53-7.42 (2H, m)，6.92 (1H，d), 6.61 (2H, d), 4.21 (1H, d), 3.91 (3H, d), 3.75 (2H, s), 2.09 (3H, s), 1.53-1.42 (1H, m), 1.40-1.20 (2H, m), 1.09 (2H, q)5 〇·78 (3H, t); LC-MS m/z 375。 (出）（S)-2-(2-胺基-5-(4-(羥基甲基）-2·曱氧基苄基）·6_甲基 嘧啶-4-基胺基）戊-1-醇 向步驟（ii)之產物（85 mg)中添加硼烷-THF複合物（1 Μ, 3 mL，3.00 mmol)且將混合物加熱至8〇。(：並保持2 h。隨後小 148433.doc -93· 201100083 心添加MeOH且將混合物加熱至80°C並保持1 h。隨後藉由 蒸發去除溶劑並將所得殘留物溶解於Me〇H中並裝載至
SCX柱上。將柱用MeOH洗滌並用存於Me〇H中之〇7 M ΝΑ >谷液洗脫，认〒 '，χ合… .………w %队筛超化合物(40 ;4 NMR: 6.94 (1H，s)，6·74 (2H，q)，5加⑽ mg) 5.48 (1H, t), 5.14 (1H, s), 4.59 (1H, s), 4.45 (2H, s), 4.15-4.04 (1H, m), 3.84 (3H, d), 3.59 (2H, d), 3.25 (1H, dd), 2.03 (3HS s), 1.54-1.44 (1H, m), 1.32-1.23 (2H, m), 1.11 (2H，m)，0·8ΐ-〇·76 (3H, t); LC-MS m/z 361。 148433.doc 94-

Claims (1)

  1. 201100083 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽： Λ R ΝΗ
    〇 其中： X 代表-CH2- ' -NR8- ' -Ο-或 _S(〇)n_ ; Rl代表Cl_6烷基、C2_6烷氧基、Cw烷氧基CK6烷基、 羥基C!·6烷基、羥基Cw烷氧基或羥基Ci 6烷氧基6 所i巷·， R2代表氫、Cm烷基或苯基，其中該苯基視情況經i 個、2個或3個選自R6之取代基取代； R 代表Cl-6烧基、Ci.6烧氧基或-S-Cw燒基； ^ R代表氫、鹵素、C〗·6烷基或Ci-6烷氧基； Ll 代表直接鍵結、-(CRV〇)m-、_ch=ch_(cr9r1〇v 、-ocmcrVV、_0_(CRVV、_c(〇)乂 (CR9R10)q_或 _〇_(CH2)q-NR8-(CH2)q-; R5代表曱基、經基、视hr12、&環烷基、苯基或包 含1個、2個或3個獨立地選自〇、N或S之雜原子的 軍環狀4'5、6或7員雜環，其中該苯基及雜環視情 &況經1個、2個或3個選自R7之取代基取代； R6代表一烧基、說代Ci 6烧基、c“6院氧基、經基、 148433.doc 201100083 鹵素、氰基、-SCOh-Cw烷基或-CHs-CCCO-O-Cu烷 基； R?代表C!-6烷基、CU6烷氧基、Ci.6烷氧基Cl.6烷基、 經基、經基Ci_6烧基或-(CH2)q-NRuR12 ; r8代表氫4(^.6烷基； R9及R10在每次出現時相同或不同’其代表氫或甲基； R11及R12獨立地代表氯、Cl_4烷基或Ci4烷氧基C24烷 基； m 代表1、2、3、4、5或 6; n 代表〇、1或2 ;且 q 代表0、1、2、3、4、5或6; 前提條件為該式（I)化合物不為以下： [3-(2-胺基_4-曱基-6-戊基胺基-嘧啶_5-基曱基）]_苯曱酸 乙基自旨； 4-((2-胺基_4_曱基_6-(戊基胺基）嘧啶_5_基）曱基）曱氧 基苯甲酸曱酯；或 4-((2-胺基_4_曱基_6_(戊基胺基）嘧啶_5基）甲基）·3_氟苯 曱酸曱酯。 2.如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X代 表-CH2- 3·如請求項1或2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 Rl代表Cw烷基。 〃 4·如請求項!至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之 鹽’其中R2代表氫。 148433.doc 201100083 ‘ 5.如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之 鹽，其中R2代表苯基，其中該苯基視情況㈤個、2個或 3個選自R6之取代基取代。 ,6_如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之 鹽’其中R3代表甲基。 又 7.如請求項1至6中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之 鹽’其中R4代表(^·6烷氧基。 〇 8.如請求項⑴中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之 鹽’其中R4代表氫。 9.如請求項丨至8中任一項之化合物’或其醫藥上可接受之 鹽，其中R4鍵結在相對於鏈接_x_在該笨 丨。·如請求項丨至9中任一項之化合物，或其醫藥=受之 鹽’其中q代表1、2或3。 ".如請求項1至1〇中任一項之化合物，或其醫藥上可接受 之鹽’其中q代表2或3。 0 12·如請求項1至11中任-項之化合物，或其醫藥上可接受 之鹽，其中 L丨代表 _(CR9R10)m_、_CH=CH_(cR9Ri〇)q 或 -C=C-(CR9R10)q. 〇 q 13.如請求項丨至丨丨中任一項之化合物，或其醫藥上可接受 之鹽，其中L1代表_0_(CR9Ri〇)q_e 14·如响求項丨至13中任一項之化合物，或其醫藥上可接受 之|其中L鍵結在相對於鏈接_χ_在該苯環之對位處。 15.如明求項丨至13中任一項之化合物，或其醫藥上可接受 之|，其中L鍵結在相對於鏈接_χ_在該苯環之間位處。 148433.doc 201100083 16·如吻求項1至8或ι〇至I]中任一項之化合物，或其醫藥上 可接文之鹽，其中L】鍵結在相對於鏈接_χ_在該苯環之鄰 位處。 17·如請求項丨至16中任一項之化合物，或其醫藥上可接受 之|，其中R代表NRUR12或包含1個、2個或3個獨立地 選自Ο、N或S之雜原子的單環狀4、5、6或7員雜環，其 中該雜環視情況經i個、2個或3個選自R7之取代基取 代。 土 1如請求項!至17中任一項之化合物，或其醫藥上可接受 之鹽，其中R5代表NRnRl2且Rll及r12二者均代表甲基。 19_ 一種醫藥組合物’其包含如請求項1至18中任一項之化 合物或其醫藥上可接受之鹽、結合醫藥上可接受之稀釋 劑或載劑。 20.如請求们至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽’其用作藥劑。 J求：1至18中任一項之化合物或，其醫藥上可接受 之孤，其用於治療癌症。 22. —種如請求項【至以 一 受之鹽的用途，其用於製造用於心：或其醫藥上可接 ”-接、二“、用於衣化用於治療癌症之藥劑。 .法，：方it該治療之諸如人類之溫血動物之癌症的方 中任:項:定包義括向該動物投與有效量之如請求項⑽ 項斤疋義之式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽。 148433.doc 201100083 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    148433.doc
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