TW200916445A - Processes for the preparation of pyrazoles - Google Patents
Processes for the preparation of pyrazoles Download PDFInfo
- Publication number
- TW200916445A TW200916445A TW097123281A TW97123281A TW200916445A TW 200916445 A TW200916445 A TW 200916445A TW 097123281 A TW097123281 A TW 097123281A TW 97123281 A TW97123281 A TW 97123281A TW 200916445 A TW200916445 A TW 200916445A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- hal
- formula
- reaction
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- -1 hypoxides Chemical compound 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XHILZHAQBOLGFD-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)F XHILZHAQBOLGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N ruthenium(2+) Chemical compound [Ru+2] YAYGSLOSTXKUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 C*[n]1nc(C(F)F)c(C(O)=O)c1 Chemical compound C*[n]1nc(C(F)F)c(C(O)=O)c1 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- YWWNNLPSZSEZNZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyldecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCN(C)C YWWNNLPSZSEZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 2
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1 OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- MCVUKOYZUCWLQQ-UHFFFAOYSA-N tridecylbenzene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 MCVUKOYZUCWLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)Cl CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUNXVEAWLAVABA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroanthracene;1,2,5,6-tetrahydroanthracene Chemical compound C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=CC2=C1.C1=CCCC2=C1C=C1CCC=CC1=C2 PUNXVEAWLAVABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHXBZAWJIBFFE-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-1-methylpyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=C(C=O)C(C(F)F)=N1 NNHXBZAWJIBFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 1
- 229910014263 BrF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHWDEALTAAJEQ-UHFFFAOYSA-N CN.CN.CN.N Chemical compound CN.CN.CN.N NPHWDEALTAAJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000792 Monel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDYBAVJXHJMNQ-UHFFFAOYSA-N Tetrahydroanthracene Natural products C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=CC2=C1 XBDYBAVJXHJMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N [S].[S] Chemical compound [S].[S] XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K antimony trifluoride Chemical compound F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLOFGMGFADIKQ-UHFFFAOYSA-N benzene;1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1.C1=CC=CC=C1 LZLOFGMGFADIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBWDOLBWVJTRZ-UHFFFAOYSA-K cerium(3+);triacetate Chemical compound [Ce+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O VGBWDOLBWVJTRZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- FMSYTQMJOCCCQS-UHFFFAOYSA-L difluoromercury Chemical compound F[Hg]F FMSYTQMJOCCCQS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- HYHSFFFCLDOXCJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl(methylidene)azanium Chemical compound C[N+](C)=C HYHSFFFCLDOXCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K lanthanum(iii) chloride Chemical compound Cl[La](Cl)Cl ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- BHXBZLPMVFUQBQ-UHFFFAOYSA-K samarium(iii) chloride Chemical compound Cl[Sm](Cl)Cl BHXBZLPMVFUQBQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000003971 tillage Methods 0.000 description 1
- FQFKTKUFHWNTBN-UHFFFAOYSA-N trifluoro-$l^{3}-bromane Chemical compound FBr(F)F FQFKTKUFHWNTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
- C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/76—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
200916445 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備有用於作為製備殺菌劑之中間產物 的3 _一和二鹵甲基甲基-1H-吡唑_4-曱醛及3-二和三鹵甲 基甲基-1H-吡唑-4·甲酸的新穎方法,以及有用於作為這 類方法中之中間產物的某些新穎化合物。 【先前技術】 3_二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-曱酸和3-三氟甲基· 甲基-1H-吡唑-4-曱酸為製備吡唑基羧苯胺殺菌劑之有價值 的中間產物’如述於例如WO 03/070705和WO 03/074491 者。 因此’本發明的目的係提供製備在3_二氟甲基_丨-甲基 JH-n比唑_4_甲酸和弘三氟甲基_丨甲基·ΐΗ_吡唑甲酸合 成中之關鍵中間產物之新穎的方法,其使得能夠以經濟有 易操作的方式以高位置選擇性(關於„比唑環的兩個氮原 子)、以高產率和良好品質製備該酸。 【發明内容】 發明摘述 根據第一方面,本發明係關於製備式⑴化合物之方法, 6 200916445
(I) 其中Hal和Hal’獨立地選自ci和F,而Ri選自c卜F和Η 其包含使式(Π)化合物與Vilsmeier試劑反應,
Haf /
Hal* N-^N CH3 m 其中Hal、Hal’和R1如前文之定義。 在第二個具體實例中,本發明係關於式⑴化合物
其中Hal、Hal’和R1如前文之定義。 在第三個具體實例中,本發明係關於式(π)化合物, 200916445
Hal' N-^N CH3
(ID 其中Hal、Hal’和R1如前文之定義。 【實施方式】 發明詳細說明 Vilsmeier 試劑 當用於本文時,” Vilsmeier試劑”一詞係指式(III)化合
其中R2和R3獨立地選自C1-6烷基和苯基,X是鹵素,Υη· 是陰離子,而η是1、2、3或4。 較佳地,R2是甲基。較佳地,R3是甲基。更佳地,R2 和R3二者皆是曱基。 較佳地,X是氯。 較佳地,Υη•選自 Cl_、F_、Br·和SO:。更佳地,Υη· 是cr。 8 200916445 在一極佳的具體實例中,vilsmeier試劑是N-氣亞甲基 -N,N-二甲基氣化銨(IV): '
CI 某些Vilsmeier試劑可事先購得或製備,本發明打算使 用這些。 在-極佳的具體實例中,Vilsmeier試劑係當場生成。 vnsineier試劑之當場生成適當地藉式(¥)的醛與活化劑之 反應進行,
其中R和R3如前文之定義。 ?用於本文時,活化劑’一詞是指任何能夠與式(V)化 合物反應而提供相對應之前述式(IV) Vilsmeier試劑之化合 物。 較佳活化劑是氧氣化磷、光氣、亞硫醯氣、五氣化磷 和草醯氯。氧氣化磷為最佳者。 在極佳的具體實例中,Vilsmeier試劑係當場自二甲 基甲醯胺與氧氣化磷之反應生成。 200916445 反應條件 較佳地,化合物(π)與Vilsmeier試劑之反應在適當溶 劑中進行。或者,此反應可以在無溶劑存在下進行。 較佳的溶劑是二甲基曱醯胺、二甲苯、甲苯、三曱苯、 第一丁苯、氯笨、丨,2_二氯苯和異己烷及它們的組合。極佳 地’此溶劑是二甲基甲醯胺。 較佳地’相對於腙(H) ’ Vi丨srneier試劑以過量存在。更 佳地,以莫耳計,Vilsmeier試劑的存在量是腙(ιι)的量的至 ^ 2 更佳地,以莫耳計,Vilsmeier試劑的存在量介於 腙(II)的量的2和1〇倍之間。更佳地,以莫耳計,vilsmeier 試劑的存在量介於腙(II)的量的3和5倍之間。更佳地,以 莫耳计’ Vilsmeier試劑的存在量介於腙(π)的量的約4倍。 較佳地’腙(π)係加至Vilsmeier試劑。腙(π)和vilsmeier >4劑以在溶液中為佳。較佳地,添加期間内採用冷卻。較 佳地’添加步驟的期間内,將反應混合物維持於5_1〇。〇。 較佳地,此添加為時1至6小時s約4小時更佳。 在將腙(II)添加至Vilsmeier試劑之後,讓反應繼續。 嫻於此技術者將會明白監測反應過程可為有利者。適當技 術元於 Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J· M. Percy, Blackwell Scientific, 1999,及包括,例如,薄 層層析法、氣相層析法和高效液體層析法(HPLC)。 較佳地’使反應持續介於1和48小時之間,6至24小 時更佳,約12小時更佳。 200916445 較佳地,此反應在惰性環境中進行。更 於氮環境中進行。 & m 。較佳地’反應係經加熱。更佳地,反應維持介於25和 1 50 C之間。更佳地,反應維持介於5〇和i 251之間。更佳 地’反應維持介於75和85°C之間。 爛於此技術者將會明白’如果欲分離,可能需要或希 望反應混合物之處理以分離醛(1)。適當的處理程序述於, 例如,Experimental 〇rganic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J_ M. Percy,Blackwell Scientific,1999。 嫻於此技術者亦將明白適用以純化醛⑴之純化技術。 適當的技術包括再結晶、蒸餾和層析法。 羧酸之氧化反應 在一較佳具體實例中,本發明之方法包含將式(I)的醛 氧化以得到相對應的羧酸(νί)
或其鹽形式的進一步步驟。 有許多適當的反應條件存在用於駿轉化成叛酸之氧化 11 200916445 反應。適當的方法;M / ,, y^ ^ Advanced Organic Chemistry, J. March, John Wilev c ley and S〇ns,1992, 7〇i 至 703 頁。 適田的氧化劑包括過鐘酸鈉、過猛酸鉀、鉻酸、溴、 過氧化物、次氣酸鹽和氧。較佳地,此氧化劑是過氧化物。 更佳地,此氧化劑是過氧化氫。 *較佳地,相對於醛(1),氧化劑以過量使用。更佳地, 以莫耳计,氧化劑的用量是醛⑴的量的至少2倍。更佳地, 以莫耳计,氧化劑的用量介於醛⑴的量的5和5 〇倍之間。 更佳地,以莫耳計,氧化劑的用量介於醛(I)的量的10和20 倍之間。 較佳地,反應係於鹼存在下進行。較佳的鹼包括鹼和 鹼土金屬過氧化物和碳酸鹽。更佳的鹼是氫氧化鈉和氫氧 化鉀。極佳的鹼是氫氧化鈉。 氧化劑和鹼之極佳的組合是過氧化氫和氫氧化鈉。 較佳地,此氧化反應在適當的溶劑中進行。水為較佳 溶劑。 同樣地,嫻於此技術者將瞭解監測氧化反應過程以判 斷其是否完全之技術。 在本發明的一個具體實例中,醛⑴係在,,單鍋(〇ne p〇t),, 程序中未經分離盤(I)即直接氧化成缓酸(VI)。 在某些具體實例中,搭(I)之氧化反應可得到羧酸(VI) 的鹽形式,而非自由酸。在這些具體實例中,可以使用以 酸處理的步驟而將鹽形式轉變成自由酸。以氫氣酸為佳。 嫻於此技術者將會明白,可能需要或希望反應混合物 12 200916445 之處理以分離羧酸(νι)。適當的處理程序述於例如 Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999。 嫻於此技術者亦將明白適用以純化羧酸(VI)之純化技 術。適當的技術包括再結晶、蒸健和層析法。 腙(II)之製備 腙(II)適當地藉酮(VII)與曱基肼之縮合反應製備
(VI!) 此反應以在溶劑中進行為佳。較佳的溶劑是二曱基曱 醯胺、二甲苯、甲苯、三甲苯、第三丁苯、氯苯、1,2 =二氯 苯和異己烷。最佳的溶劑是二曱基曱醯胺。 較佳地,以莫耳計,相對於酮(VII)的量,曱基肼的用 量是0.5至10當量。更佳地,以莫耳計,相對於酮(VII)的 量,甲基肼的用量是0.7至5當量。更佳地,以莫耳計,相 對於酮(VII)的量,甲基肼的用量是0.8至2當量。更佳地, 以莫耳計,相對於酮(VII)的量,甲基肼的用量是0.9至1.1 當量。 此反應以在酸存在下進行為佳。較佳的酸是有機酸。 13 200916445 更佳的是甲酸、乙酸或丙酸。或者,可以使用無機酸,包 括氫氯酸或硫酸。 相對於酮(νπ)的量,較佳的酸量是〇 〇5至}當量,〇^ 至0.5當量更佳,約〇 2當量最佳。 較佳地,此反應維持於介於〇和】5〇艺之間。更佳地, 此反應維持於介於1〇和3(rc之間。更佳地,此反應維持於 介於20和25 °C之間。 、 同樣地,嫻於此技術者將瞭解監測氧化反應過程以判 斷其疋否完全之技術。此處特別有用者為HPLC。 根據本發明的反應時間以1至48小時為佳,1至丨8小 時更佳。 嫻於此技術者將會明白,若欲分離,則可能需要或希 望反應混合物之處理以分離腙(II)。適當的處理程序述於例 如 Experimental Organic Chemistry standard and L·· M. Hardwood,C. J. Moody,and J. M· Percy,Blackwell Scientific, 1999。 嫻於此技術者亦將明白適用以純化腙(II)之純化技術。 適當的技術包括再結晶、蒸餾和層析法。 在一極佳的具體實例中,腙(Π)未經分離地直接用於與 Vilsmeier試劑之後續反應。然而,有需要時,腙(II)可根據 此技術中已知的技術分離。 鹵素交換 本發明的一個具體實例中’反應序列包括鹵素交換步 14 200916445 驟。 ”鹵素交換’,一詞,當用於本文時,是指一種元素的函素 原子被交換成第二衫同元㈣h原子4佳地,氣原 子交換成氟原子。 齒素交換可以在反應序狀任何”步驟進行。 在一較佳具體實例中,齒素交換在3_二氯甲基小甲基 -m-t坐-4-甲搭(VII)上進行,提供3_二氧甲基小甲基餐 口比唑-4-甲醛(IX)。
在另-具體實例中,函素交換在3_二氯甲基+甲基 -m♦坐酸⑻或其鹽形式上進行,提供3_二氣甲基小 甲基-1H-吡唑-4·甲酸(XI)。
OH
鹵素交換可以在眾多條件下 15 200916445 於F·離子來源存在下進行。較佳的試劑是AgF、KF、HgF2、
Bu4N+HF2-、BrF3、Et3N . 2HF、Et3N . 3HF 和 HF 及 SbF3 〇 極佳的試劑是Et3N · 3HF。 鹵素交換反應視情況而定地在溶劑中進行。或者,且 較佳地,此反應於沒有溶劑的條件下進行。 較佳地,此反應維持於介於〇和2 5 〇 之間。更佳地, 此反應維持於介於50和2〇0。(:之間。更佳地,此反應維持 於介於125和175°C之間。最佳地,此反應維持於約15〇<t。 同樣地,嫻於此技術者將瞭解監測齒素交換反應過程 以判斷其是否完全之技術。此處特別有用者為HpLC。 嫻於此技術者將會明白,若欲分離,則可能需要或希 望反應混合物之處理以分離齒素交換反應之產物。適當的 處理程序述於例如 Experimenfai 〇rganie standard and microscale (2nd Edition), L. M. Hardwood, C. J. Moody,and J. M· Percy,Blackwell Scientific,1999。 嫻於此技術者亦將明白適周以純化反應產物之純化技 術。適當的技術包括再結晶、蒸餾和層析法。 較佳的具體實例 在本發明的一個較佳具體實例中,Ri是氫。 在本發明的一個較佳具體實例中,Hal和Hal,是氟。較 佳地,Hal、Hal,是氟而Rl是氫。 在此具體實例中,反應序列示於圖1。1,1 -二氟丙酮(XII) 與甲基耕反應以得到相對應的腙(χπι)。(χπι)與vilsmeier 16 200916445 試劑反應得到3-二氟甲基_丨.甲基-1H-吡唑-4-甲醛(IX)。(IX) 之氧化反應得到3-二I曱基_1-曱基-1H-吡唑-4-甲酸(XI)或 它們的鹽形式。
在本發明的另一較佳具體實例中,Hal、Hal,和R1是氟。 在此具體實例中’反應序列示於圖2。1,1,1 -三氟丙酮
(xiv)與曱基肼反應得到相對應的腙(χνχχν)與Vilsmeier 。式片彳反應件到3-二氟甲基-1-甲基_ΐΗ->»比嗤_4_甲搭(χνπ)。 (XVII) 之氧化反應得到3_三氟甲基」-甲基_1Η_吡唑_4甲酸 (XVIII) 或它們的鹽形式。 200916445
F (XIV) NH2NHMe
Vilsmaier 試劑
{XVII) (XV)
(XVIII) 在另一較佳具體實例中,Hal、Hal’二者是Cl而R1是 氫。 在此具體實例中,反應序列示於圖3。此具體實例中, 氧化反應和函素交換步驟可以任何順序發生,以得到相同 的產物。 在圖3中’ 1J_-二氯丙酮(ΧΙχ)與甲基肼反應得到相對 應的腙(乂乂)。(乂乂)與乂士1116丨61'試劑反應得到:3-二氯甲基_1_ 甲基-1Η-吡唑-4-甲醛(VIII)。 (VIII)之氧化反應得到3_二氣曱基-1-甲基_lH_n比嗤-4_ 甲酸(X)或其鹽形式。鹵素交換提供3-二氟甲基甲基_1H_ σ比^坐-4-曱酸(XI)。 或者,(VIII)之鹵素交換形成3-二氣曱基-κ甲基_1Η_ 吡唑-4-甲酸(IX)。氧化反應提供3-二氟曱基-1-甲基_1Η_η比 坐-4-甲酸(XI)。 18 200916445
圖3 在一較佳具體實例中,本發明據此係關於製備式XI化 合物之方法, 19 200916445
ΟΗ & 其包含 al)使式XII化合物(1,1-二氯丙酮)
F 0 (XH) 與甲基肼反應而形成式XIII化合物(N-[2,2-二氟-1-曱基-亞 乙基]-Ν’-甲基-肼):
a2)使式(XIII)化合物與二甲基甲醯胺和活化劑反應而形成 式(IX)化合物(3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛) 20 200916445
ο VI/ ΪΧ a3)在鹼存在下’使用氧化劑將式(Ιχ)化合物氧化成式(χι) 化合物。 方法步驟al): .前文定義的方法步驟&1_以在〇。(:至50°C的溫度範圍内 進行為佳,10°C至25°C更佳。 此反應便利地於惰性溶劑中進行。較佳的惰性溶劑是 例如二甲基甲醯胺、二曱苯、甲苯、三曱苯、第三丁苯、 氯笨、1,2-二氯苯和異己烷;更佳者是二甲基甲醯胺。 在根據本發明之反應中,甲基肼可以相對於式IV化合 物之等莫耳量、次等莫耳量或過量使用,較佳地,曱基肼 以等莫耳量使用。 此反應以在酸存在下進行為佳。適當的酸是有機酸, 如甲酸、乙酸或丙酸,或無機酸,如氫氯酸或硫酸。此酸 以有機酸為佳,更佳地,此酸為乙酸◊相對於式χπ化合物, 較佳的酸量是0.05至1當量,〇_丨至〇·5當量更佳。 根據本發明的反應時間以1至48小時為佳,1至18 士 時更佳,1至5小時又更佳。 根據本發明之反應可於正常、提高或減低壓力進行。 本發明的一具體實例中,此反應於大氣壓進行。較佳, 21 200916445 式ΧΠΙ化合物未經分離,於原處在方法步驟&2)中消耗。 方法步驟?2彳: ^舉例而言,適當的活化劑是氧氣化磷、光氣或亞硫醯 氣,以氧氣化磷為佳。 根據本發明之反應以在❹^至13〇<t的溫度範圍内進行 為佳’特別是75。(:至100°C。 此反應便利地於惰性溶劑中進行。較佳的惰性溶劑是 用於方法步驟al)的溶劑。 衆在根據本發明之反應中,相對於式XIII化合物,活化 劑’較佳為氧氣化鱗的用量通常以過量使用,以過量2倍 至6倍為佳。 根據本發明之反應的反應時間通常由1至48小時,以 至24小時為佳,1至丨8小時更佳。 提高壓力或減低壓 此反應於正常壓力 根據本發明之反應可於正常壓力 力下進打。本發明的一個具體實例中 進行。 法步驟a3) 用於方法步驟a3)之適當的氧化劑是例如過氧 適田量疋例如至少1當量;以10至20當量為佳。 舉例而言,適者的A Β薪# “ 乳化物鹼,如驗或鹼土金屬 广化物’如Na〇H或丽,以為佳 驗的適當量,相對於式ιχ …而二 是2 s s ♦香„ 马1至10當量’特別 至 *量,約4當量特別佳。 此反應便利地於惰性溶 %仃週田的惰性溶劑是例 22 200916445 如水;醇,如,甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇;或非質子溶 劑,如四氫吱。南、第三丁基甲基鍵、二曙烧或甲苯;和它 們的混合物;水為特別佳者。 溫度通常由吖至120°c,較佳範圍是(TC至赋, 特別佳的範圍是抓至⑽。在—具體實例中,溫度在4Q 至5〇C的範圍内。 此反應可於大氣壓或提高壓力進行。 此反應的反應時間通常由1至60小時,以…小時 為佳。 ’ 本發明的第一個具體實例使得能夠以高產率、高位置 選擇性和低成本製備式I化合物。 式II化合物係製備式!化合物之有價值的中間產物且 為根據本發明之方法特別 那些化合物。 f Μ本發明亦係關於 ^ 2 一個具體實例的其他方面係製備式I化合物之方 法,其包含 :二νπ化合物與甲基甲醯胺在惰性溶劑存在下 ❿成式II化合物;和 a2)以乳氯化嶙和二甲基肼將該化合物轉化為式^化合物。 下亥方面中,方法步驟al)和a2)以前述方式進行。 否則IT非限制實施例詳細說明本發明。除非特别聲明, 的下列%值係(重量/重量)值。 200916445
F
NH2 麵 e O m i,i-二氟丙酮
XIII
Me
POCL
DMF
F
IX 3·二氟甲基]·甲基-1H-吡哩冬甲醛 將3頸的500毫升圓底燒瓶配備磁攪拌器、溫度計和 氮氣。將1,1_二氟丙酮(式XII化合物)(ι〇·〇克)、二甲基甲 醯胺(227克)和乙酸(1·35克)裝填至反應器。將甲基胼(4 83 克)加至經攪拌的溶液且將反應於周圍溫度授拌隔夜。此得 到所欲的腙中間產物(式XIII化合物)並消耗>99%的起始 物。將反應團塊分成兩等份,一半如下列所述方式處理. 將第二個3頸500毫升圓底燒瓶配備磁攪拌器、冷凝器、 溫度計和氮氣。將二甲基曱醯胺(114克)裝填至反應器並加 熱至5〇°C。氧氣化磷(66.1克)於45-50。(:攪拌時以0 75小時 添加。使反應維持於50t 1小時,之後冷卻至1〇〇c。將前 述製得的腙(式XIII化合物)溶液以4小時排出,其溫度維 持於5-10°C。將反應於8(TC攪拌過夜,然後冷卻至周圍溫 度。將二氯甲烷(500毫升)和冰(330克)裝填至有護套之配備 機械攪拌器的3升反應器。將反應團塊以〇 5小時排至攪拌 中的冰/二氯甲烷混合物中。藉由添加2〇%氫氧化鈉溶液 (220毫升),將pH調整至9.8’使得一些固體沉澱。裝填另 外的二氯甲烷(300毫升)和水(750毫升)並過濾此混合物。將 二氯甲烷層以水清洗,水相以二氣甲烷萃取。將合併的二 氯甲烷層以水清洗,脫水(MgS〇4)及在真空中濃縮[所欲產 24 200916445 物(式IX化合物)產率65%,定量用HPLC]。在Kugelrohr 瘵餾设備中移除DMF(7(TC,3-5毫巴),得到所欲產物(式 IX化合物)’其為暗棕色油[所欲產物產率53%,定量用
159,160 (Μ+) -H NMR.CCDCl^: 4.00 (Sj 3H, NCH3), 6.88 (t, 1H, CHF2), 7.75 (s, 1H, ArH), l〇.〇 1H} CHO) 貫施例2 · 3-一氟甲基·甲基比峻_4_甲醢之製備
將3頸的250毫升圓底燒瓶配備磁攪拌器和溫度計。 水(130克)、實施例1的產物(式lx化合物)(6·5〇克)和含水 的氫氧化納(8.1 7)裝填至反應器,將所得的溶液加熱至 40-45°C。35%過氧化氫溶液(39克)以1小時添加,之後, 將此混合物於40-45°C攪拌0.5小時[所欲產物(式XI化合物) 產率83°/。,定量用HPLC]。藉由添加36%氫氯酸水溶液, 將反應團塊的pH調整至2.5。所得的沉澱物藉過濾而分離 並以水清洗。乾燥(60°C,1 0毫巴)’得到所欲產物(χι),其 為淡黃色、自由流動的粉末[所欲產物產率69%,定量用 25 200916445 HPLC]。 —S ' 42; 51,69, 80, 88, 100, 1〇8, 128, 137, 159, 176 (M+) —H N姻“^6-丙 _ ) : 3.98 (s, 3H, NCH3), 7.21 (t, ih CHF2), 8.25 (s, 1H, ArH), 11.2 (br s, 1H, C02H)
NHzNHI\te -HP XIX
XX
3-—氣甲基-1-甲基-1H-批哩-4-甲醒 l’l-二氟丙酮 將5 〇毫升圓底燒瓶配備磁攪拌器、溫度計和氮氣。將 七甲基甲醯胺(30耄升)和L1-二氣丙鲖(XIX) (3·05克)裝 具王久您窃。肘甲丞肼(i_25克)緩慢地加至經攪拌的溶液, 混合物維持於低於251。將反應於周圍溫度搜拌〇·75小 時’得到所欲的腙中間產物叫將15〇毫升圓底燒瓶配 備磁攪拌器、冷^、溫度計和氮n甲基甲酿胺(6〇 毫升)裝填至反應器並加熱至机。氧氣化鱗(Η』克)經由 注射幫浦添加。僵反應於5〇t授掉}小時,之後冷卻至^ ^將前述製得的腙(式XX化合物)溶液立即裝填,使溫度 門隹持於5·^。將反應於帆授拌5小時,之後冷卻至周 -度。將反應團塊分成兩等份。將二氯甲烷(ι〇〇毫升)、 26 200916445 水(100亳升)和10%碳酸氫鈉水溶液(150毫升)裝填至玻璃 容器。添加第一半的反應團塊並以另外的碳酸氫納溶液將 pH調整至7_8。以第二半的反應圈塊重覆此程序。將合併 的有機層以水(2 X 1〇〇毫升)清洗,脫水(MgS〇4)及在真空中 濃縮。藉MS和NMR分析此式VIII化合物。 MSJ_42, 50, 85, 94, 122, 157, 192 (M+) NMRj[D7-DMF) : 3.97 (s, 3H, NCHj), 7.20 (t,1H, CHC12), 8.05 (s, 1H, ArH), 10.03 (s, 1H, CHO) 實施例4 . 3-二氟甲基_1_甲基比n坐_4_甲之絮備
使用注射’將3 -.一·氣甲基-1 -甲基-1Η - °比°圭-4 -曱路 (1.94克,式VIII化合物)裝填至Monel 100毫升壓力反應 器,之後裝填20· 1克的參(氟化氫)_三乙胺。封閉此系統並 於將内容物加熱至1 5 0 °C的同時授拌。到達目標溫度之後, 使反應物再維持於此溫度2小時。之後使此反應物靜置過 夜冷卻,然後急速冷卻。急速冷卻是藉由將反應器内容物(黑 27 200916445 色液體)沒入水(50毫升)中進行。德, ^仃。之後,將經急速冷卻的反 應團塊以甲基-第三丁基醚(2 X X睿斗、贫t X 25宅开)卒取。分離有機相之 後,以鹽水清洗且有機層以硫酸錢纟,過遽及於真空下 濃縮,以得到式IX化合物,其為紅/棕色油形式(〇 38克广 產率約40°/。。此產物藉GC和GCMS分析。 〇CMS_L_ 42, 51, 69, 77, 83, 1 12, 13 1, 141, 159, 160 (M+) 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 28
Claims (1)
- 200916445 十、申請專利範困: 1. 一種製備式(I)化合物之方法, R 乂㈣QN I CH3 (0 其中Hal和Hal’獨立地選自Cl和F,而R1係選自C卜F和 Η, 其包含使式(II)化合物與Vilsmeier試劑反應,Half N^vN其中Hal、Hal’和R1如前文之定義。 2.根據前述申請專利範圍第1項之方法,其中Hal和 Hal,是 F。 3 .根據前述申請專利'範圍第1項之方法,其中Hai和 Hal,是 C1。 4.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中 R1 是 Η。 29 200916445 5 ·根據申睛專利範圍第1至3項中任一項之方法’其中 R1 是 F。 6.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法,其中 包含將式⑴化合物氧化以得到式(VI)的羧酸或其鹽形式的 進一步步驟:OH (V【) 其中Hal和Hal’和Ri如申請專利範圍第i項中之定義。 7. 根據申請專利範圍第6項之方法,其中氧化劑是過氧 化氫。 8. 根據申請專利範圍第6項之方法,其中氧化反應於鹼 存在下進行。 9. 根據中請專利範圍第3項之方法,其包含_素交換以 將Hal和Hal’自C1轉化成F的步驟。 、 10·根據申請專利範圍第1至3項中任_ 貝之方法,其 中VUsmeier試劑係當場自POCh和二甲基甲醯胺查峰。 11.根據申請專利範圍第1至3項中任_ ’之方法,其 中式(II)化合物係藉式(VII)的酮與甲基肼反應 〜】王成, 200916445(Vil) 其中Hal、Hal’和R1如申請專利範圍第1項中之定義。 12.—種式(I)化合物,£1) 其中Hal、Hal’和R1如申請專利範圍第1項之定義。 13.根據申請專利範圍第12項之化合物,其具有式IX :(IX). 14. 一種式(II)化合物, 31 200916445 Hal / /H Har N~N ch3 m 其中Hal、Hal’和R1如申請專利範圍第1項之定義。 1 5.根據申請專利範圍第14項之化合物,其具有式XIII:32
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07012546A EP2008996A1 (en) | 2007-06-27 | 2007-06-27 | Process for the production of pyrazoles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200916445A true TW200916445A (en) | 2009-04-16 |
Family
ID=38812166
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW097123281A TW200916445A (en) | 2007-06-27 | 2008-06-23 | Processes for the preparation of pyrazoles |
TW097123280A TW200914428A (en) | 2007-06-27 | 2008-06-23 | Processes for the preparation of pyrazoles |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW097123280A TW200914428A (en) | 2007-06-27 | 2008-06-23 | Processes for the preparation of pyrazoles |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20100256390A1 (zh) |
EP (3) | EP2008996A1 (zh) |
JP (2) | JP2010531315A (zh) |
KR (2) | KR20100025533A (zh) |
CN (3) | CN101687806A (zh) |
AR (2) | AR067356A1 (zh) |
AU (2) | AU2008267472A1 (zh) |
BR (2) | BRPI0813903A2 (zh) |
CA (2) | CA2689218A1 (zh) |
CL (2) | CL2008001896A1 (zh) |
CO (2) | CO6251314A2 (zh) |
CR (2) | CR11162A (zh) |
EC (2) | ECSP099818A (zh) |
IL (2) | IL202419A0 (zh) |
MX (2) | MX2009013591A (zh) |
RU (2) | RU2010102137A (zh) |
TW (2) | TW200916445A (zh) |
WO (2) | WO2009000441A1 (zh) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2008996A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Syngeta Participations AG | Process for the production of pyrazoles |
EP2133341A1 (de) * | 2008-02-25 | 2009-12-16 | Bayer CropScience AG | Verfahren zur regioselektiven Synthese von 1-Alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäure-Derivaten |
CN102164898A (zh) | 2008-09-30 | 2011-08-24 | 索尔维公司 | 用于合成卤化的环状化合物的方法 |
GB0908435D0 (en) * | 2009-05-15 | 2009-06-24 | Syngenta Ltd | Processes |
WO2012025469A1 (en) * | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Solvay Sa | Improved process for the preparation of esters of 1-h-pyrazole-4-carboxylic acids |
FR2975992B1 (fr) * | 2011-06-01 | 2013-11-08 | Rhodia Operations | Procede de preparation d'un compose fluoromethylpyrazole sous forme acide carboxylique ou derivee |
FR2975990B1 (fr) * | 2011-06-01 | 2013-05-24 | Rhodia Operations | Procede de preparation d'un compose organique fluore |
MX348274B (es) * | 2012-05-14 | 2017-06-02 | Bayer Cropscience Ag | Procedimiento de preparacion de cloruros de 1-alquil-3-fluoroalqui l-1h-pirazol-4-carbonilo. |
US8871947B2 (en) | 2013-02-04 | 2014-10-28 | KingChem LLC | Preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ester |
WO2015059067A1 (de) | 2013-10-23 | 2015-04-30 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zur herstellung von halogenketonen |
CN103570623B (zh) * | 2013-11-12 | 2015-05-20 | 湖南化工研究院 | 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 |
US9139507B2 (en) | 2013-12-09 | 2015-09-22 | KingChem LLC. | Process for the preparation of alkyl 3-difluoromethyl-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate and its analogs |
CN103787977B (zh) * | 2014-01-21 | 2016-05-25 | 南通雅本化学有限公司 | 一种空气氧化制备3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸的方法 |
CN105541716B (zh) * | 2015-03-26 | 2024-02-23 | Agc株式会社 | 吡唑衍生物的制造方法 |
WO2016202254A1 (zh) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种用于制备吡唑甲酸衍生物的方法及其中间体 |
CN104945325B (zh) * | 2015-06-19 | 2017-04-05 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种吡唑甲酸衍生物的制备方法 |
WO2017054112A1 (zh) * | 2015-09-28 | 2017-04-06 | 常州市卜弋科研化工有限公司 | 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法 |
CN106554311B (zh) * | 2015-09-28 | 2019-03-01 | 常州市卜弋科研化工有限公司 | 3-氟代烷基-1-甲基吡唑-4-羧酸的制备方法 |
FI3797099T3 (fi) | 2018-05-21 | 2024-01-30 | Pi Industries Ltd | Menetelmä substituoitujen heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi |
CN109232425A (zh) * | 2018-10-16 | 2019-01-18 | 山东省农药科学研究院 | 一种苯丙烯氟菌唑中间体3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法 |
CN110577503A (zh) | 2019-08-02 | 2019-12-17 | 宿迁市科莱博生物化学有限公司 | 一种卤素取代化合物及其制备方法和应用 |
CN111303035A (zh) * | 2020-03-18 | 2020-06-19 | 徐州圣元化工有限公司 | 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 |
CN111233768B (zh) * | 2020-03-18 | 2021-08-03 | 徐州圣元化工有限公司 | 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的制备方法 |
WO2022233129A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Fujian Yongjing Technology Co., Ltd | New process for the synthesis of 5-fluoro-3- (difuoromethyl) -5-fluoro-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the free acid thereof |
CN114195715B (zh) * | 2021-12-31 | 2024-05-10 | 福建永晶科技股份有限公司 | 1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑酸和1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑酸的制备方法 |
CN117384096A (zh) * | 2023-12-13 | 2024-01-12 | 山东国邦药业有限公司 | 一种二氟吡唑酸的制备方法 |
CN117447401B (zh) * | 2023-12-26 | 2024-04-19 | 山东国邦药业有限公司 | 一种二氟吡唑酸的合成方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0759558B2 (ja) * | 1987-12-25 | 1995-06-28 | 三井東圧化学株式会社 | 1,3−ジアルキルピラゾール−4−アルデヒド類の製造法 |
JPH0759557B2 (ja) * | 1987-12-25 | 1995-06-28 | 三井東圧化学株式会社 | 1,3−ジアルキルピラゾール−4−アルデヒド誘導体の製造方法 |
JPH089599B2 (ja) * | 1988-08-02 | 1996-01-31 | 三井東圧化学株式会社 | ピラゾールカルボン酸類の製造方法 |
AU2003295041A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-18 | L'oreal | Composition for hair care or eyelashes containing a pyrazol-carboxamide, its use for stimulating hair and eyelash growth and/or for preventing loss thereof |
DE10349500A1 (de) * | 2003-10-23 | 2005-06-02 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern |
EP1735302B1 (en) * | 2004-02-27 | 2010-06-16 | Eli Lilly And Company | 4-amino-piperidine derivatives as monoamine uptake inhibitors |
EP1761498A1 (de) * | 2004-06-18 | 2007-03-14 | Basf Aktiengesellschaft | 1-methyl-3-difluormethyl-pyrazol-4-carbonsäure-(ortho-phenyl)-anilide und ihre verwendung als fungizid |
SI1781662T1 (sl) * | 2004-08-18 | 2011-07-29 | Pfizer | Zaviralci RNA-odvisne RNA-polimeraze hepatitisa C in sestavki in zdravljenja, v katerih se uporabljajo |
EP1854788B8 (en) * | 2005-02-25 | 2012-12-26 | Sagami Chemical Research Institute | Method for producing 1-substituted-3-fluoroalkyl pyrazole-4-carboxylate |
CN101962363A (zh) * | 2005-09-16 | 2011-02-02 | 先正达参股股份有限公司 | 酰胺的制备方法 |
AR066802A1 (es) * | 2007-06-01 | 2009-09-16 | Basf Se | Procedimiento para la preparacion de (3-dihalometil-1-metil- pirazol-4-il) carboxamidas n-susttituidas |
EP2008996A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Syngeta Participations AG | Process for the production of pyrazoles |
-
2007
- 2007-06-27 EP EP07012546A patent/EP2008996A1/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-06-16 CN CN200880022057A patent/CN101687806A/zh active Pending
- 2008-06-16 BR BRPI0813903-2A2A patent/BRPI0813903A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 CA CA002689218A patent/CA2689218A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-16 RU RU2010102137/04A patent/RU2010102137A/ru not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 EP EP08773461A patent/EP2167461B1/en active Active
- 2008-06-16 AU AU2008267472A patent/AU2008267472A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-16 BR BRPI0813284-4A patent/BRPI0813284B1/pt active IP Right Grant
- 2008-06-16 MX MX2009013591A patent/MX2009013591A/es active IP Right Grant
- 2008-06-16 KR KR1020097026870A patent/KR20100025533A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 KR KR1020097026780A patent/KR20100025531A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 MX MX2009013592A patent/MX2009013592A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 CN CN2011103836384A patent/CN102516175A/zh active Pending
- 2008-06-16 WO PCT/EP2008/004829 patent/WO2009000441A1/en active Application Filing
- 2008-06-16 AU AU2008267473A patent/AU2008267473A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-16 WO PCT/EP2008/004830 patent/WO2009000442A2/en active Application Filing
- 2008-06-16 RU RU2010102135/04A patent/RU2010102135A/ru not_active Application Discontinuation
- 2008-06-16 JP JP2010513718A patent/JP2010531315A/ja active Pending
- 2008-06-16 JP JP2010513717A patent/JP5563449B2/ja active Active
- 2008-06-16 CA CA2690246A patent/CA2690246A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-16 US US12/665,738 patent/US20100256390A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-16 CN CN200880021857A patent/CN101796021A/zh active Pending
- 2008-06-16 EP EP08773462A patent/EP2170832A2/en not_active Withdrawn
- 2008-06-16 US US12/666,179 patent/US8269020B2/en active Active
- 2008-06-23 TW TW097123281A patent/TW200916445A/zh unknown
- 2008-06-23 TW TW097123280A patent/TW200914428A/zh unknown
- 2008-06-26 CL CL2008001896A patent/CL2008001896A1/es unknown
- 2008-06-26 CL CL2008001897A patent/CL2008001897A1/es unknown
- 2008-06-27 AR ARP080102805A patent/AR067356A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-27 AR ARP080102804A patent/AR067355A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-11-30 IL IL202419A patent/IL202419A0/en unknown
- 2009-12-10 IL IL202664A patent/IL202664A/en active IP Right Grant
- 2009-12-14 CR CR11162A patent/CR11162A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-14 CO CO09142556A patent/CO6251314A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-14 CO CO09142558A patent/CO6251313A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-14 CR CR11161A patent/CR11161A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-18 EC EC2009009818A patent/ECSP099818A/es unknown
- 2009-12-18 EC EC2009009817A patent/ECSP099817A/es unknown
-
2012
- 2012-09-17 US US13/621,686 patent/US8785657B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW200916445A (en) | Processes for the preparation of pyrazoles | |
WO2020147861A1 (zh) | 一种β-三氟甲基酰胺类化合物的电化学制备方法 | |
JPH0456835B2 (zh) | ||
CN113072436A (zh) | 一种苄基芳基醚的制备方法 | |
JP4482162B2 (ja) | 置換ピラゾールの製造方法 | |
TWI343909B (en) | Process for making galantamine | |
JP2005526049A (ja) | ベンゾイソキサゾールメタンスルホニルクロリドの調製及びゾニスアミドを形成するためのそのアミド化の方法 | |
JPS63310868A (ja) | キノリンの製法 | |
JP2003335735A (ja) | パーフルオロイソプロピルアニリン類の製造方法 | |
JP4307108B2 (ja) | オルトベンジジン化合物の製造法 | |
US10981868B1 (en) | Single step regioselective cyclization and chlorination of hydroxyamino-N-(2-methylphenyl)acetamide to 5-chloro-7-methylindoline-2,3-dione | |
JP4971176B2 (ja) | 3−[5’−(3,4−ビス(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)−2’−エチル−2−プロピルビフェニル−4−イル]ペンタン−3−オールの新規な製造方法 | |
JP4781678B2 (ja) | 含フッ素ケテンシリルアセタールを用いたβ−ケトエステルの製造方法 | |
JP2000514409A (ja) | 置換アリールピラゾールの製造法 | |
JP2008533099A (ja) | 5−ハロ−2,4,6−トリフルオロイソフタル酸の製造方法 | |
JP2002527417A (ja) | 化学的方法 | |
PL110773B1 (en) | Method of producing dicyanovinylohydrazonomalononitriles | |
CN118159518A (zh) | 制备异丙噻菌胺的方法和中间体 | |
JPS638942B2 (zh) | ||
WO2001092251A2 (en) | Aryloxy ester and acid compounds | |
JPS5818360A (ja) | 2−ブロム−6−フエノキシピリジンの製造方法 | |
FR2540108A1 (fr) | Procede de preparation de perhalogenoalkylthioethers | |
JPH0925265A (ja) | カルボジチオアート誘導体の製造方法 | |
JPH05262703A (ja) | 1−(3,5−ジアルキルフェノキシ)−2−アミノプロパンの製造方法 | |
JPS6133821B2 (zh) |