KR20100025531A - 피라졸의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Hal 및 Hal'는 독립적으로 Cl 또는 F이고,
R1은 H, Cl 또는 F이다.
피라졸, 살진균제, 중간체
Description
본 발명은 살진균제의 제조에서 중간체로서 유용한 3-할로메틸-1-메틸-1H-피라졸의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 및 3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산은, 예를 들면, 국제공개공보 제WO 03/070705호 및 제WO 03/074491호에 기재된 바와 같이, 피라졸릴 카복스아닐리드 살진균제의 제조에서 유용한 중간체이다.
따라서, 본 발명의 목적은 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 및 3-트리플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산의 합성에서 핵심 중간체의 신규한 제조 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 상기 산들을 높은 위치선택성(피라졸 환의 2개의 질소 원자에 대하여)을 갖고, 경제적으로 유리하고 용이하게 취급되는 방법으로 높은 수율 및 우수한 품질로 제조할 수 있게 한다.
발명의 개요
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
i) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 에놀 에테르와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계, 및
ii) 화학식 IV의 화합물을 메틸하이드라진과 반응시켜 화학식 I의 피라졸을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I, II, III 및 IV에서,
Hal 및 Hal'는 독립적으로 Cl 또는 F이고,
R1은 H, Cl 또는 F이고,
LG는 이탈 그룹이고,
R2는 C1-6 알킬이다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 XXIII의 하이드라지드를 화학식 XXIV의 알킬 프로파르길레이트와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
위의 화학식 VI, XXIII 및 XXIV에서,
Hal, Hal' 및 R1은 위에서 정의된 바와 같고,
R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
제3 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 XXV의 화합물을 클로라민과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 VI
위의 화학식 VI 및 XXV에서,
Hal, Hal' 및 R1은 위에서 정의된 바와 같고,
R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
제4 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 X의 화합물에 관한 것이다.
제5 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물에 관한 것이다.
제6 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 VII의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양태에 따른 반응의 단계 i)에서는, 화학식 II의 화합물이 화학식 III의 에놀 에테르와 반응하여 화학식 IV의 4-알콕시-3-엔-2-온을 생성한다(반응식 1).
본 명세서에 사용되는, 용어 "이탈 그룹"은 에놀 에테르(III)로 치환되어 화합물(IV)에 존재하는 탄소-탄소 결합을 형성할 수 있는 잔기를 의미한다. 바람직 한 이탈 그룹은 할로겐이다. 더욱 바람직한 이탈 그룹은 염소이다.
바람직하게는, R2는 에틸이다.
화합물(II)과 에놀 에테르(III)의 반응은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 그리고 바람직하게는, 이 반응은 용매의 부재하에 수행된다.
바람직한 용매는 톨루엔, 헥산, 디클로로메탄 및 디에틸에테르이다.
바람직하게는, 이 반응은 불활성 분위기 하에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 이 반응은 질소 분위기 하에서 수행된다. 바람직하게는, 이 반응은 휘발성 공-생성물(co-products)의 제거를 돕기 위해 퍼지와 함께 진행된다.
한 양태에서, 이 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 바람직한 염기는 피리딘, 알킬 피리딘 또는 트리알킬아민이다. 그러나, 바람직하게는, 이 반응은 염기의 부재하에 수행된다.
바람직하게는, 에놀 에테르(III)는 화합물(II)에 대하여 과량으로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 에놀 에테르는 몰 기준으로 화합물(II)의 양에 대하여 1.1 내지 10당량의 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 에놀 에테르는 몰 기준으로 화합물(II)의 양에 대하여 1.2 내지 5당량의 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 에놀 에테르는 몰 기준으로 화합물(II)의 양에 대하여 1.5 내지 2.5당량의 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 에놀 에테르는 몰 기준으로 화합물(II)의 양에 대하여 약 2당량의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 에놀 에테르(III)가 화합물(II)에 첨가된다. 더욱 바람직하게는, 에놀 에테르(III)가 1시간 이상에 걸쳐 화합물(II)에 첨가된다. 더욱 바람 직하게는, 에놀 에테르(III)가 4시간 이상에 걸쳐 화합물(II)에 첨가된다. 더욱 바람직하게는, 에놀 에테르(III)가 8시간 이상에 걸쳐 화합물(II)에 첨가된다.
바람직하게는, 이 반응은 에놀 에테르(III)를 화합물(II)에 첨가하는 동안 냉각된다. 바람직하게는, 이 반응은 에놀 에테르(III)를 화합물(II)에 첨가하는 동안 -20 내지 -40℃로 냉각된다.
에놀 에테르(III)를 화합물(II)에 첨가하는 것에 후속하여, 이 반응이 계속되게 한다. 당업자는 이 반응 과정을 모니터링하는 것이 유리할 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 기술들이 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition) , L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 설명되어 있으며, 예를 들면, 박층 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함한다.
바람직하게는, 이 반응은 1시간 이상 동안 계속되게 한다. 더욱 바람직하게는, 이 반응은 6시간 이상 동안 계속되게 한다. 더욱 바람직하게는, 이 반응은 8시간 이상 동안 계속되게 한다.
당업자는 화학식 IV의 4-알콕시-3-엔-2-온을 분리하기 위해서(분리가 의도되는 경우), 반응 혼합물의 후처리가 필요하거나 바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 후처리 절차가, 예를 들면, 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition) , L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 기재되어 있다.
당업자는 또한 화학식 IV의 4-알콕시-3-엔-2-온을 정제하기에 적합한 정제 기술들을 인식할 것이다. 적합한 기술에는 재결정화, 증류 및 크로마토그래피가 포함된다.
그러나, 본 발명의 몇몇 양태에서, (IV)의 정제는 불필요하며, 조물질(IV)이 다음 단계에 직접 사용될 수 있다.
본 발명의 제1 양태에 따른 반응의 단계 ii)에서는, 화학식 IV의 4-알콕시-3-엔-2-온이 메틸 하이드라진과 반응하여 3-할로메틸-1-메틸-1H-피라졸(I)을 생성한다(반응식 2).
화합물(IV)와 메틸 하이드라진과의 반응은 바람직하게는 적합한 용매 중에서 수행된다. 대안적으로, 이 반응은 용매의 부재하에 수행된다.
바람직한 용매는 크실렌, 톨루엔, 메시틸렌, 3급-부틸 벤젠, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 헥산이다. 더욱 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다.
바람직하게는, 메틸 하이드라진은 화학식 IV의 4-알콕시-3-엔-2-온의 양에 대하여 0.7 내지 1.3당량의 양으로 사용된다.
바람직하게는, 메틸 하이드라진이 화학식 IV의 4-알콕시-3-엔-2-온에 첨가된다. 바람직하게는 메틸 하이드라진 및 화학식 IV의 4-알콕시-3-엔-2-온 둘 모두 용매 중에서 둘 모두 용해된다. 첨가는 바람직하게는 5분 내지 10시간, 더욱 바람직하게는 약 5시간의 기간에 걸쳐 수행된다.
이 반응은 바람직하게는 0 내지 50℃에서, 더욱 바람직하게는 35 내지 45℃에서 유지된다.
당업자는 이 반응 과정을 모니터링하는 것이 유리할 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 기술들이 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition) , L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 설명되어 있으며, 예를 들면, 박층 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함한다.
당업자는 피라졸(I)을 분리하기 위해서(분리가 의도되는 경우), 반응 혼합물의 후처리가 필요하거나 바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 후처리 절차가, 예를 들면, 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2 nd Edition ) , L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 기재되어 있다.
당업자는 또한 피라졸(I)을 정제하기에 적합한 정제 기술들을 인식할 것이다. 적합한 기술에는 재결정화, 증류 및 크로마토그래피가 포함된다.
그러나, 본 발명의 몇몇 양태에서, (I)의 정제는 불필요하며, 조물질(I)이 다음 단계에 직접 사용될 수 있다.
할로겐화
한 양태에 따르면, 피라졸(I)에 할로겐화 단계를 수행하여 피라졸(I)을 화학식 V의 4-할로피라졸로 변환시킨다(반응식 3).
여기서, X는 할로겐이다.
방향족 화합물의 할로겐화에 대한 많은 적합한 반응 조건들이 존재한다. 적합한 방법들이, 예를 들면, 문헌[참조: Advanced Organic Chemistry , J. March, John Wiley and Sons, 1992, pages 531 to 534]에 개시되어 있다.
바람직하게는, 할로겐환 반응은 용매 중에서 수행된다. 바람직한 용매는 사염화탄소이다.
바람직하게는, 이 반응은 불활성 분위기 하에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 이 반응은 질소 분위기 하에서 수행된다. 바람직하게는, 이 반응은 휘발성 공-생성물의 제거를 돕기 위해서 퍼지와 함께 진행된다.
바람직하게는, X는 Br이다. 이 양태에서, 바람직한 할로겐화제는 원소 브롬(Br2), N-브로모석신이미드 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인이다. 더욱 바람직하게는, 할로겐화제는 철 화합물, 바람직하게는 철 분말의 존재하에서의 Br2이다.
바람직하게는, 할로겐화제는 피라졸(I)에 대하여 과량으로 사용된다. 더욱 바람직하게는, 할로겐화제는 몰 기준으로 피라졸(I)에 대하여 1.5 내지 5당량의 양으로 사용된다.
바람직하게는, 이 반응은 1시간 이상 동안 계속되게 한다. 더욱 바람직하게는, 이 반응은 1 내지 48시간 동안 계속되게 한다. 더욱 바람직하게는, 이 반응은 1 내지 5시간 동안 계속되게 한다.
당업자는 이 반응 과정을 모니터링하는 것이 유리할 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 기술들이 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2 nd Edition ) , L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 설명되어 있으며, 예를 들면, 박층 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함한다.
당업자는 4-할로피라졸(V)을 분리하기 위해서(분리가 의도되는 경우), 반응 혼합물의 후처리가 필요하거나 바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 후처리 절차가, 예를 들면, 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2 nd Edition ) , L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 기재되어 있다.
당업자는 또한 4-할로피라졸(V)을 정제하기에 적합한 정제 기술들을 인식할 것이다. 적합한 기술에는 재결정화, 증류 및 크로마토그래피가 포함된다.
그러나, 본 발명의 몇몇 양태에서, (V)의 정제는 불필요하며, 조물질(V)이 다음 단계에 직접 사용될 수 있다.
카보닐화
한 양태에 따르면, 4-할로피라졸(V)에 카보닐화 단계를 수행하여 4-할로피라졸(V)을 화학식 VI의 4-카복시피라졸로 변환시킨다(반응식 4).
여기서, R3은 H 또는 C1-6 알킬이다.
바람직하게는, R3은 에틸 또는 H이다. 시약 R3OH는 바람직하게는 4-할로피라졸(V)에 대하여 과량으로, 바람직하게는 몰 기준으로 (V)의 양에 대하여 100 내지 150당량의 양으로 존재한다.
일산화탄소는 바람직하게는 (V)의 양에 대하여 과량으로 사용된다.
바람직하게는, 이 반응은 팔라듐 촉매의 존재하에 수행된다. 팔라듐 촉매는 바람직하게는 팔라듐(II) 또는 팔라듐(0) 촉매이다. 바람직한 촉매는 트리스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다. 바람직한 촉매는 트리스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드이다. 바람직하게는, 팔라듐 촉매는 4-할로피라졸(V)의 양에 대하여 0.01 내지 0.5당량, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.3당량의 양으로 사용된다.
바람직하게는, 이 반응에 추가의 트리페닐포스핀이 바람직하게는 0.5 내지 0.7당량의 양으로 첨가된다.
바람직하게는, 이 반응은 50 내지 200℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 100 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
이 반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 수행된다. 바람직한 염기는 질소-함유 유기 염기, 바람직하게는 3급 아민, 더욱 바람직하게는 트리알킬아민, 바람직하게는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(휘니그 염기(Hunig's Base)) 또는 트리-n-부틸아민이다. 대안적인 바람직한 염기는 N,N-디메틸아닐린 또는 N-메틸-모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알코올레이트, 바람직하게는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 알코올레이트, 바람직하게는 메탄올레이트, 에탄올레이트 또는 부탄올레이트, 또는 무기 염기, 바람직하게는 수산화물, 더욱 바람직하게는 NaOH 또는 KOH, 또는 수소화물, 바람직하게는 NaH이다.
바람직한 매우 바람직한 염기는 3급 아민, 바람직하게는 트리알킬아민, 더욱 바람직하게는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(휘니그 염기) 또는 트리-n-부틸아민이다. 트리에틸아민이 아주 매우 바람직하다.
이 반응을 위한 염기의 적합한 양은, 예를 들면, 1 내지 10당량, 특히 4 내지 6당량이다.
이 반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 36시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 18시간이다.
본 발명에 따른 반응은 통상적으로 승압, 바람직하게는 1 내지 20bar, 더욱 바람직하게는 10 내지 15bar에서 수행된다.
당업자는 이 반응 과정을 모니터링하는 것이 유리할 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 기술들이 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2 nd Edition ) , L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 설명되어 있으며, 예를 들면, 박층 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함한다.
당업자는 4-카복시피라졸(VI)을 분리하기 위해서(분리가 의도되는 경우), 반응 혼합물의 후처리가 필요하거나 바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 후처리 절차가, 예를 들면, 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition) , L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 기재되어 있다.
당업자는 또한 4-카복시피라졸(VI)을 정제하기에 적합한 정제 기술들을 인식할 것이다. 적합한 기술에는 재결정화, 증류 및 크로마토그래피가 포함된다.
그러나, 본 발명의 몇몇 양태에서, (VI)의 정제는 불필요하며, 조물질(VI)이 다음 단계에 직접 사용될 수 있다.
가수분해
4-카복시피라졸(VI)에서 R3이 수소 이외의 것인 본 발명의 양태에서, 임의의 추가 단계는 그룹 R3을 화합물(VI)(여기서, R3은 수소이다) 또는 이의 염 형태로 가수분해하는 단계를 포함한다(반응식 5).
여기서, R3은 C1-6 알킬이다.
당업자는 에스테르의 카복실산으로의 가수분해에 적합한 많은 방법들을 인식할 것이다. 몇몇 예시적인 조건들이 문헌[참조: Advanced Organic Chemistry , J. March, John Wiley and Sons, 1992, pages 378 to 383]에 상세히 설명되어 있다.
가수분해는 산성 또는 염기성 조건 하에서 달성될 수 있다. 염기성 조건이 사용될 경우, 일반적으로 4-카복시피라졸(VI)의 염 형태가 수득된다. 이 염을 유리 산으로 변환시키는 산성화의 추가 단계가 이용될 수 있다.
가수분해 반응에 바람직한 염기는 금속 수산화물 및 금속 탄산염이다. 더욱 바람직한 염기는 알칼리 금속 수산화물이다. 훨씬 더 바람직한 것은 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬이다. 가장 바람직한 것은 수산화나트륨이다.
바람직하게는 염기는 4-카복시피라졸(VI)에 대하여 과량으로 사용된다. 더욱 바람직하게는, 1 내지 5당량의 염기가 사용된다. 훨씬 더 바람직하게는, 1 내지 3당량의 염기가 사용된다.
적합하게는, 물이 과량으로 존재한다. 바람직하게는, 공-용매가 존재한다. 바람직한 공-용매는 에탄올이다.
가수분해는 바람직하게는 0 내지 200℃에서, 더욱 바람직하게는 50 및 150℃에서 수행된다.
가수분해 반응이 완료된 후, 유리 산(VI)이 산에 의한 처리에 의해 유리될 수 있다. 바람직한 산은 광산, 바람직하게는 염산 또는 황산이다. 가장 바람직한 것은 염산이다.
가수분해가 산 조건 하에서 달성될 경우, 광산 또는 유기 산이 사용될 수 있다. 바람직한 것은 광산이다. 더욱 바람직한 것은 염산 및 황산이다. 가장 바람직한 것은 염산이다.
바람직하게는, 몰 기준으로 (VI)의 양에 대하여 0.01당량 이상의 산이 사용되며, 가장 바람직하게는 0.01 내지 5당량, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
바람직하게는, 산 가수분해는 40 및 100℃의 온도에서 수행된다.
당업자는 이 반응 과정을 모니터링하는 것이 유리할 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 기술들이 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2 nd Edition ) , L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 설명되어 있으며, 예를 들면, 박층 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 포함한다.
당업자는 4-카복시피라졸(VI)을 분리하기 위해서(분리가 의도되는 경우), 반 응 혼합물의 후처리가 필요하거나 바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 후처리 절차가, 예를 들면, 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2 nd Edition ) , L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 기재되어 있다.
당업자는 또한 4-카복시피라졸(VI)을 정제하기에 적합한 정제 기술들을 인식할 것이다. 적합한 기술에는 재결정화, 증류 및 크로마토그래피가 포함된다.
할로겐 교환
본 발명의 한 양태에서는, 반응 순서에 할로겐 교환 단계가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 "할로겐 교환"이라는 용어는 한 원소의 할로겐 원자들이 제2의 상이한 원소의 할로겐 원자들로 교환되는 반응을 의미한다. 바람직하게는, 염소 원자들이 불소 원자들로 교환된다.
할로겐 교환은 반응 순서의 임의의 적합한 단계에서 수행될 수 있다.
바람직한 양태에서, 할로겐 교환은 3-디클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸(VII)에 대하여 수행되어 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드(VIII)를 생성한다(반응식 6).
대안적인 양태에서, 할로겐 교환은 4-브로모-3-디클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸(IX)에 대하여 수행되어 4-브로모-3-플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸(X)을 생성한다(반응식 7).
대안적인 양태에서, 할로겐 교환은 3-디클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(XI) 또는 이의 염 형태에 대하여 수행되어 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(XII)를 생성한다(반응식 8).
할로겐 교환은 다양한 조건 하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 할로겐 교환은 F- 이온 공급원의 존재하에 수행된다. 바람직한 시약은 AgF, KF, HgF2, Bu4N+ HF2-, BrF3, Et3N·2HF, Et3N·3HF 및 HF + SbF3이다. 아주 매우 바람직한 시약은 Et3N·3HF이다.
할로겐 교환 반응은 임의로 용매 중에서 수행된다. 대안적으로, 그리고 바람직하게는, 이 반응은 무용매 조건 하에서 수행된다.
바람직하게는, 이 반응은 0 내지 250℃로 유지된다. 더욱 바람직하게는, 이 반응은 50 및 200℃로 유지된다. 더욱 바람직하게는, 이 반응은 125 및 175℃로 유지된다. 가장 바람직하게는, 이 반응은 약 150℃로 유지된다.
역시, 당업자는 할로겐 교환 반응의 완료 시점을 판단하기 위해서, 할로겐 교환 반응 과정을 모니터링하는 기술을 인식할 것이다. HPLC는 이와 관련하여 특히 유용하다.
당업자는 할로겐 교환 반응의 생성물을 분리하기 위해서(분리가 의도되는 경우), 반응 혼합물의 후처리가 필요하거나 바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 후처리 절차가, 예를 들면, 문헌[참조: Experimental Organic Chemistry standard and microscale (2nd Edition) , L. M. Harwood, C. J. Moody, and J. M. Percy, Blackwell Scientific, 1999]에 기재되어 있다.
당업자는 또한 당해 반응 생성물을 정제하기에 적합한 정제 기술들을 인식할 것이다. 적합한 기술에는 재결정화, 증류 및 크로마토그래피가 포함된다.
제2 양태
본 발명의 제2 양태에서는, 하이드라지드(XXIII)가 프로파르길레이트(XXIV)와 반응하여 4-카복시피라졸(VI)을 생성한다(반응식 9).
바람직하게는, 이 반응은 용매 중에서 수행된다. 디메틸포름아미드가 바람직하다.
바람직하게는, 이 반응은 산 촉매 하에서 수행된다. p-톨루엔 설폰산이 바람직하다.
4-카복시피라졸(VI)은 위에 요약된 바와 같이 유리 산 또는 이의 염 형태로 가수분해될 수 있다.
제3 양태
본 발명의 제3 양태에서는, 엔아민(XXV)이 클로라민과 반응하여 4-카복시피라졸(VI)을 생성한다(반응식 10).
바람직하게는, 엔아민(XXV)은 클로라민과의 반응에 앞서 염기와 반응된다. 바람직한 염기는 수소화나트륨이다.
바람직하게는, 이 반응은 용매 중에서 수행된다. 바람직한 용매는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물이다.
4-카복시피라졸(VI)은 위에 요약된 바와 같이 유리 산 또는 이의 염 형태로 가수분해될 수 있다.
바람직한 양태
바람직한 양태에서, Hal, Hal' 및 R1은 모두 불소이다.
또 다른 바람직한 양태에서, Hal 및 Hal'는 불소이고, R1은 수소이다.
또 다른 바람직한 양태에서, Hal 및 Hal'는 둘 모두 염소이고, R1은 수소이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 XIII의 화합물의 제조 방법으로서,
b1) 화학식 XIV의 화합물(디클로로아세틸 클로라이드)을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 형성하는 단계;
b2) 이 화합물을 메틸하이드라진을 사용하여 화학식 VII의 화합물(3-디클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸)로 변환하는 단계;
b3) 이 화합물을 불소화제를 사용하여 화학식 VIII의 화합물(3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸)로 불소화하는 단계;
b4) 이 화합물을 브롬화제를 사용하여 화학식 X의 화합물(4-브로모-3-디플루 오로메틸-1-메틸-1H-피라졸)로 브롬화하는 단계;
b5) 이 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 일산화탄소 및 C1-C6 알칸올을 사용하여 화학식 XII의 화합물로 변환하는 단계; 및
b6) 이 화합물을
b6.1) 수산화물 염기 또는 염기의 존재하에서의 물을 첨가하여, 화학식 XIII의 화합물의 음이온을 형성하고, 이어서 산을 첨가하여 화학식 XIII의 화합물을 형성하거나;
b6.2) 산의 존재하에 물을 첨가하여 화학식 XIII의 화합물을 형성함으로써 비누화하여, 화학식 XIII의 화합물의 형성으로 이어지는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
화학식 III
위의 화학식 III에서,
R1은 C1-C6알킬이다.
위의 화학식 XV에서,
R1은 위에 정의된 바와 같다.
화학식 VII
화학식 VIII
화학식 X
위의 화학식 XII에서,
R2는 C1-C6알킬이다.
공정 단계 b1):
공정 단계 b1)에서, 화학식 III의 단일 화합물, 예를 들면, R1이 에틸인 화학식 III의 화합물이 사용되거나, 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 이러한 혼합물의 예는 R1이 에틸인 화학식 III의 화합물과 혼합된, R1이 메틸인 화학식 III의 화합물이다. 화학식 III의 바람직한 화합물에서, R1은 에틸이다.
본 발명에 따른 반응은 바람직하게는 -40℃ 내지 0℃, 특히 -40℃ 내지 -20℃의 온도 범위에서 수행된다.
이 반응은 염기의 존재하에 또는 부재하에 수행될 수 있다. 바람직한 염기에는 피리딘, 알킬 피리딘 또는 트리알킬아민이 포함된다.
이 반응은 용매 없이 수행되거나 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 불활성 용매는, 예를 들면, 톨루엔, 헥산, 디클로로메탄 또는 디에틸에테르이다. 바람직하게는, 이 반응은 용매 없이 수행된다.
본 발명에 따른 반응에서, 화학식 III의 화합물, 예를 들면, 에틸에놀 에테르는 화학식 XIV의 화합물에 대하여 등몰량으로, 등몰량 미만으로 또는 과량으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 화학식 III의 화합물은 과량으로, 더욱 바람직하게는 1.5배 내지 3배 과량으로 사용된다.
본 발명에 따른 반응은 건조 불활성 가스 분위기 중에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 질소가 불활성 가스로서 사용될 수 있다.
반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 18시간이다.
본 발명에 따른 반응은 상압, 승압 또는 감압에서 수행될 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 반응은 상압에서 수행된다.
공정 단계 b2):
본 발명에 따른 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 특히 10℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 수행된다.
이 반응은 편의상 불활성 용매 중에서 수행된다. 바람직한 불활성 용매는, 예를 들면, 크실렌, 톨루엔, 메시틸렌, 3급-부틸 벤젠, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 헥산, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다. 본 발명에 따른 반응에서, 메틸하이드라진은 화학식 XV의 화합물에 대하여 등몰량으로, 등몰량 미만으로 또는 과량으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 메틸하이드라진이 등몰량으로 사용된다.
반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 18시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 5시간이다.
본 발명에 따른 반응은 상압, 승압 또는 감압에서 수행될 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 반응은 상압에서 수행된다.
공정 단계
b3
):
본 발명에 따른 불소화는 바람직하게는 100℃ 내지 200℃, 특히 140℃ 내지 160℃의 온도 범위에서 수행된다.
바람직한 불소화제는 트리스(불화수소)-트리에틸아민이다. 불소화제는 통상적으로 화학식 VII의 화합물에 대하여 과량으로, 바람직하게는 2배 내지 5배 과량으로 사용된다.
불소화는 용매 없이 수행되거나, 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 불활성 용매는, 예를 들면, 아세토니트릴, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로메탄이다. 과량의 트리스(불화수소)-트리에틸아민 - 이는 이어서 용매로서 작용한다 - 의 사용이 바람직하다.
반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 18시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 5시간이다.
본 발명에 따른 반응은 상압, 승압 또는 감압에서 수행될 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 반응은 상압에서 수행된다.
공정 단계 b4):
본 발명에 따른 브롬화는 바람직하게는 0℃ 내지 100℃, 특히 20℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 수행된다.
이 반응은 편의상 불활성 용매 중에서 수행된다. 바람직한 불활성 용매는, 예를 들면, 사염화탄소이다.
바람직한 브롬화제는, 예를 들면, 철 촉매의 존재하에서의 브롬, N-브로모석신이미드 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인이며; 바람직하게는 철 촉매하에서의 브롬이다.
브롬화제가 철 촉매하에서의 브롬인 경우, 상기 브롬은 통상적으로 화학식 VIII의 화합물에 대하여 과량으로, 바람직하게는 1.5배 내지 5배 과량으로 사용되며; 상기 철 촉매는 통상적으로 철 분말의 형태로, 그리고 화학식 VIII의 화합물에 대하여 0.1 내지 1당량, 특히 0.3 내지 0.8당량의 범위로 사용된다.
반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 18시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 5시간이다.
본 발명에 따른 반응은 상압, 승압 또는 감압에서 수행될 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 반응은 상압에서 수행된다.
공정 단계 b5):
공정 단계 b5)에 있어서, 바람직한 C1-C6 알칸올은 에탄올이지만, 또한 혼합물 C1-C6 알칸올이 사용될 수 있으며, 예를 들면, 메탄올/에탄올의 혼합물이다.
본 발명에 따른 반응은 바람직하게는 50℃ 내지 200℃, 특히 100℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 수행된다.
이 반응은 편의상 매우 과량의, 예를 들면, 100배 내지 150배 과량의 C1-C6 알칸올 중에서 수행되며, 이어서 C1-C6 알칸올은 용매로서 작용한다. 통상적으로 에탄올이 사용된다. 통상적으로 또한 매우 과량의 일산화탄소가 사용된다.
적합한 팔라듐 촉매는 트리스(트리페닐포스포늄)팔라듐(II)클로라이드이다. 상기 팔라듐 촉매는 일반적으로 화학식 X의 화합물에 대하여 0.1 내지 0.5당량, 특히 0.1 내지 0.3당량의 범위로 사용된다. 트리스(트리페닐포스포늄)팔라듐(II)클로라이드가 팔라듐 촉매로서 사용될 경우, 이때에는 일반적으로 트리페닐 포스핀이 또한 화학식 X의 화합물에 대하여 0.5 내지 0.7당량의 양으로 반응 혼합물에 첨가된다.
이 반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 수행된다. 적합한 염기는, 예를 들면, 질소-함유 유기 염기, 예를 들면, 3급 아민, 예를 들면, 트리알킬아민(예: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(휘니그 염기) 또는 트리-n-부틸아민), N,N-디메틸아닐린 또는 N-메틸-모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알코올레이트, 예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 알코올레이트, 특히 메탄올레이트, 에탄올레이트 또는 부탄올레이트, 또는 무기 염기, 예를 들면, 수산화물(예: NaOH 또는 KOH), 또는 수소화물, 예를 들면, NaH이다. 바람직한 염기는 3급 아민, 예를 들면, 트리알킬아민(예: 트리메틸아민, 트리에틸아 민, 디이소프로필에틸아민(휘니그 염기), 또는 트리-n-부틸아민), 특히 트리에틸아민이다. 이 반응을 위한 염기의 적합한 양은, 예를 들면, 1 내지 10당량, 특히 4 내지 6당량이다.
반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 특히 1 내지 36시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 18시간이다.
본 발명에 따른 반응은 통상적으로 승압, 예를 들면, 1 내지 20bar, 바람직하게는 10 내지 15bar에서 수행된다.
공정 단계
b6
):
공정 단계 b6), 즉 화학식 XIII의 화합물을 형성하게 되는 화학식 XII의 화합물의 비누화는 단계 b6.1)(알칼리성 비누화) 하에서 또는 단계 b6.2)(산성 비누화) 하에서 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
공정 단계 b6.1):
단계 b6.1)은 2개의 하위 단계로 나눌 수 있다: i) 염기의 첨가에 의한 화학식 XIII의 화합물의 음이온("음이온")의 형성과 ii) 이후에 산의 첨가에 의한 화학식 I의 화합물("유리 산")의 형성.
수산화물 염기가 음이온을 형성하는 데 사용될 경우, 이때에는 NaOH 또는 KOH, 특히 NaOH가 바람직하다. 수산화물 염기의 적합한 양은, 예를 들면, 화학식 XII의 화합물에 대하여 1당량 이상, 바람직하게는 1 내지 5당량이며; 더욱 바람직 하게는 1 내지 3당량이다.
염기의 존재하에서의 물이 음이온을 형성하는 데 사용될 경우, 이때에는 무기 염기, 예를 들면, 수산화물(예를 들면, LiOH, NaOH 또는 KOH) 또는 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨)이 바람직하다. 한 양태에서는, 화학식 XII의 화합물에 대하여 1당량 이상의 물 및 1당량 이상의 염기가 사용된다.
음이온의 형성은 불활성 용매, 예를 들면, 에탄올 중에서 수행될 수 있다. 음이온의 형성은 바람직하게는 0℃ 내지 200℃의 온도 범위에서 수행된다. 음이온 형성을 위한 반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 18시간이다. 상기 음이온 형성은 상압, 승압 또는 감압에서, 특히 상압에서 수행될 수 있다.
음이온의 형성 후, 산이 첨가되어 화학식 XIII의 화합물을 형성한다. 적합한 산은 무기 산, 예를 들면, 염산 또는 황산; 또는 유기 산, 예를 들면, 포름산, 아세트산 또는 프로피온산이다. 바람직한 것은 무기 산이며, 특히 바람직한 것은 염산이다.
본 발명의 한 양태에서, 산은 50℃ 내지 95℃의 온도 범위에서 첨가된다. 유리 산의 형성을 위한 반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 18시간이다. 상기 유리 산 형성은 상압, 승압 또는 감압에서, 바람직하게는 상압에서 수행될 수 있다.
공정 단계 b6.2):
공정 단계 b6.2)에서는, 화학식 XIII의 화합물("유리 산")이 산성 비누화에 의해 직접 형성된다.
단계 b6.2)에서 사용되는 산은 통상적으로 무기 산, 예를 들면, 염산 또는 황산; 또는 유기 산, 예를 들면, 포름산, 아세트산 또는 프로피온산이다. 바람직한 것은 무기 산이며, 특히 바람직한 것은 염산이다.
통상적으로, 산의 수성 용액이 단계 b6.2)에서 사용된다.
물의 바람직한 양은 화학식 XII의 화합물에 대하여 1당량 이상이다.
산의 바람직한 양은 화학식 XII의 화합물에 대하여 0.01당량 이상, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5당량이며; 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
유리 산의 형성은 바람직하게는 40℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 18시간이다. 상기 유리 산 형성은 상압, 승압 또는 감압에서, 바람직하게는 상압에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 제2 양태는 화학식 I의 화합물을 높은 수율로, 고도의 위치선택성을 갖고, 그리고 저가로 생성할 수 있게 한다.
화학식 X, VII 및 VIII의 화합물이 화학식 XIII의 화합물의 제조에 유용한 중간체이며, 본 발명에 따른 방법을 위해 특별히 개발되었다. 따라서, 본 발명은 이들 화합물에 대한 것이기도 하다.
제2 양태의 다른 측면은 하기의 5개의 개별적 방법이다:
1) b1) 화학식 XIV의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 XII의 화합물의 제조 방법.
2) b2) 화학식 XV의 화합물을 메틸하이드라진을 사용하여 화학식 VII의 화합물로 변환하는 단계를 포함하는, 화학식 VII의 화합물의 제조 방법.
3) b3) 화학식 VII의 화합물을 불소화제를 사용하여 화학식 VIII의 화합물로 불소화하는 단계를 포함하는, 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법.
4) b4) 화학식 VIII의 화합물을 철 촉매의 존재하에 브롬을 사용하여 화학식 X의 화합물로 브롬화하는 단계를 포함하는, 화학식 X의 화합물의 제조 방법.
5) b5) 화학식 X의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 일산화탄소 및 C1-C6 알칸올을 사용하여 화학식 XII의 화합물로 변환하는 단계를 포함하는, 화학식 XII의 화합물의 제조 방법.
위의 5개의 모든 측면에서, 공정 단계들, 예를 들면, 단계 b1), b2), b3), b4) 및 b5)는 위에 기재된 바와 같이 수행된다.
편의상, 위의 반응들 - 및 추가의 반응들(이에 대해서는 후술될 것이다) - 은 아래의 반응식 9에 요약되어 있다. 반응식 9에서, R1 및 R2는 C1-C6알킬을 나타내며, TREAT HF는 트리스(불화수소)-트리에틸아민을 의미한다.
반응식 9
이미 위에 논의된 바와 같이, 본 발명은, 개별적인 양태들에서, 하기를 포함하는 아래의 다단계 공정을 포함한다:
(1) (XIV)로부터의 (XV)의 형성;
(2) (XV)로부터의 (VII)의 형성;
(3) (VII)로부터의 (VIII)의 형성;
(4) (VIII)로부터의 (X)의 형성;
(5) (X)로부터의 (XII)의 형성;
(6) (XXII)로부터의 (XII)의 형성;
(7) (XX)로부터의 (XII)의 형성.
하기의 비제한적인 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시한다. 이하의 모든 % 값은, 달리 기재되지 않으면, (w/w) 값이다.
실시예 1: 1,1-디클로로-4-에톡시 부트-3-엔-2-온(XVI)의 제조
질소 공급원, 시린지 공급원, 온도계 및 PTFE 피복된 자기 교반기가 장착된, 청정/오븐으로 건조시킨 250ml 3구 플라스크에 디클로로아세틸 클로라이드(114.9g, 화학식 XIV의 화합물)를 채웠다. 콜드 핑거 응축기(cold finger condenser)에 이어, 물 응축기를 거쳐 반응기를 통기(vent)시켰다. 부식 스크러버 시스템(caustic scrubber system)을 물 응축기 시스템으로부터의 통기구에 연결하였다. 무수의 차가운 아세톤 욕이 장착된 자기 교반기/핫플레이트에 의해 교반을 제공하였다. 콜드 핑거 응축기를 동일한 냉각용 혼합물로 채웠다. 반응기 내용물을 교반하고, 이 내용물을, 온화한 질소 퍼지를 반응기에 가하면서, -40℃ 미만으로 냉각시켰다. 에틸에놀 에테르(113.0g)를 약 8시간에 걸쳐, 반응 전반에 걸쳐 -20 내지 -40℃로 유지하면서, 반응기에 채웠다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 교반하여, 실온으로 자가 가열(self heat)되게 하였다. 다음날, 반응물(reaction mass)은 흑색이고, 이전보다 점성이 되었다. 반응물은 GC/GCMS로 분석하였으며, 효과적으로 완료되었음이 밝혀졌다. 이어서, 반응기 내용물을 질소 하에서 교반하고, 이 동안에 쿠겔로(Kugelrohr) 증류를 위해 샘플들을 채취하였다. 총 질량 164.4g의 흑색 액체가 수득되었다. 생성물(화학식 IX의 화합물)에 대한 이 단계에서의 수율 추정치는 48%(GC 면적% 분석에 기초함)였으며, 이때 탈염화수소화되지 않은, 존재하는 염소화 중간체로부터 15%의 추가의 가능성이 있었다. 수 회의 증류를 수행하여, 생성물을 최대 63% 회수율로 수득하였으며, 이때 농도는 GC 면적%으로 약 97%였다. 주요 분획을 137.5℃ 및 8mbar에서 수득하였다. 생성물을 GC, GCMS 및 NMR (1H)로 분석하였다.
GCMS: 35, 43, 48, 53, 61, 71, 76, 83, 91, 99, 109, 119, 182 (M+)
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.40(t, 3H, CH 3CH2O-), 4.08(q, 2H, CH3CH 2O-), 5.83(s, 1H, CHCl2-), 6.01(d, 1H, -CO-CH=CH), 7.80(d, 1H, -CH=CH-O-)
실시예 2: 3-디클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸(VII)의 제조
1,1-디클로로-4-에톡시-부트-3-엔-2-온(0.99g, 화학식 XVI의 화합물)을 온도계, 응축기 및 시린지 공급 시스템이 장착된 청정/건조한 50ml 3구 플라스크 안에서 테트라하이드로푸란(12.5ml) 중에 용해시켰다. 질소의 온화한 유동으로 응축기의 상부에 배압을 가하였다. 반응기 내용물을 교반하고, 40℃로 가열한 다음, N-메틸 하이드라진(0.26g)을 테트라하이드로푸란(25ml) 중에 용해시키고, 수득한 용 액을 시린지 펌프로 5시간에 걸쳐 반응기 내로 공급하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 밤새 교반하여 완료하였다. 이 혼합물을 이 동안에 걸쳐 자가 냉각되게 두었다. 황색/오렌지색 용액이 수득되었다. 생성물 용액을 진공 하에서 농축시키고, 수득한 오일을 디클로로메탄 중에 흡수시켰다. 이어서, 생성물 용액을 물로 세정하고, 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 다시 진공 하에서 농축시켜 적색 오일 형태로 생성물을 수득하였다(0.7g, 약 83% 수율). 이 반응에 이어, 반응의 정도를 전반적으로 평가하기 위해 가스 크로마토그래피를 수행했다. 이성체로부터 원하는 생성물(화학식 VII의 화합물)의 증류 및 분리가 가능하다 - 쿠겔로에 의한 증류는 이성체의 분리를 가능하게 한다 - 목표 1,3-이성체가 77℃ 및 3mbar에서 우세하게 수득되었다. 원하지 않은 1,5-이성체는 89℃ 및 4mbar에서 수득되었다. 생성물을 GC, GCMS 및 NMR (1H)로 분석하였다.
GCMS : 35, 43, 48, 53, 61, 71, 76, 83, 91, 99, 109, 119, 182 (M+)
1 H NMR ( CDCl 3 ): 4.03 (s, 3H, CH 3N), 6.82 (s, 1H, CHCl2), 6.41 (d, 1H, N-CH=CH-), 7.39 (d, 1H, N-CH=CH-)
이성체의 경우:
1 H NMR ( CDCl 3 ): 3.88 (s, 3H, CH 3N), 6.80 (s, 1H, CHCl2), 6.50 (d, 1H, N-CH=CH-), 7.34 (d, 1H, N-CH=CH-)
실시예 3: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸(VIII)의 제조
15.4g(94mmol)의 화학식 VII의 화합물을 청정 건조한 모넬(Monel) 100ml 압력 반응기에 채우고, 이어서 56g(342mmol)의 트리스(불화수소)-트리에틸아민을 시린지에 의해 반응기에 채웠다. 이 시스템을 밀봉하고, 내용물을 150℃로 가열하면서 교반하였다. 목표 온도를 달성한 후, 반응물을 추가 4시간 동안 이 온도로 유지하였다. 이어서, 외부 냉각을 적용하여 반응기/내용물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 켄칭하였다. 켄칭은 반응기 내용물(흑색 액체)을 물속(100ml)으로 흘려보냄으로써 수행되었다. 이어서, 켄칭된 반응물을 메틸-t-부틸 에테르(25ml 3회)로 추출하였다. 분리 후, 유기상들을 염수로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 황색/오렌지색 오일 형태로 화학식 VIII의 화합물을 수득하였다(6.3gm, GC 면적%로 약 51% 수율). 생성물을 GC, GCMS 및 NMR (1H, 13C 및 19F)로 분석하였다.
GCMS : 38, 42, 51, 81, 113, 117, 132 (M+)
원하는 생성물의 경우: 1 H NMR ( CDCl 3 ): 3.90 (s, 3H, CH 3N), 6.44 (d, 1H, N-CH=CH), 6.68 (t, 1H, CHF2), 7.37 (d, 1H, N-CH=CH); 19 F NMR ( CDCl 3 ): -111.72 (d, CHF 2)
이성체의 경우: 1 H NMR (CDCl 3 ): 3.97 (s, 3H, CH 3N), 6.45 (d, 1H, N-CH=CH), 6.74 (t, 1H, CHF2), 7.44 (d, 1H, N-CH=CH); 19 F NMR (CDCl 3 ): -113.11 (d, CHF 2)
실시예
4: 4-
브로모
-3-
디플루오로메틸
-1-
메틸
-1H-
피라졸(X)의
제조
1.7g(30mmol)의 철 분말을 응축기(부식 스크러버 시스템으로 통기되었다), 온도계 및 시린지 펌프 공급원가 장착된 250ml 3구 둥근바닥 플라스크 안의 6.1g(57mmol)의 화학식 VIII의 화합물에 첨가하였다. 먼저 사염화탄소(25ml)를 플라스크에 채우고, 플라스크 내용물을 교반하였다. 브롬(6.8g)을 추가의 사염화탄소(35ml) 중에 용해시켰다. 냉각제를 응축기에 가하고, 브롬 용액을 1시간에 걸쳐 반응기에 공급하였다. 첨가하는 동안, 반응 온도가 약 29℃까지 상승하였다. GC 분석은 반응이 미완료 상태임을 보여주었다. 이어서, 두 번째로 사염화탄소(25ml) 중의 브롬(8.6g)을 추가 1시간에 걸쳐 반응기에 채우고, 반응물을 밤새 방치하였다. GC 분석은 반응이 완료되지 않았지만, 추가의 불순물이 상당한 수준으로 형성되고 있음을 보여주었다. 이에 따라, 중아황산나트륨 용액(100ml)으로 반응물을 켄칭하였다 - 약한 발열이 일어나 26℃에 이르렀으며, 시스템이 탈색되었다. 두 상을 분리하고, 이어서 유기상을 추가의 중아황산나트륨 용액(50ml)으로 세정하였다. 유기상을 수성상으로부터 분리하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 증류에 의해 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였다(7.5gm, 실제 중량 및 GC 면적% 농도로 약 77% 수율). 쿠겔로 단경로 증류 시스템 상에서 50 내지 96℃(9 내지 6mbar)에서 오일을 증류하였다. 화학식 X의 화합물을 88 내지 96℃(7mbar)에 걸쳐 황색 오일 형태로 수득하였다. 증류로부터의 주요 분획은 5.97g(80% 회수율 또는 62% 수율)이었다. 조 생성물 및 증류된 생성물을 GC, GCMS 및 NMR (1H 및 19F)로 분석하였다.
GCMS : 42, 51, 69, 80, 88, 104, 118, 131, 159, 191, 197, 210 (M+)
1 H NMR (CDCl 3 ): 3.91 (s, 3H, CH 3N), 6.67 (t, 1H, CHF2), 7.44 (s, 1H, N-CH=C-Br)
19 F NMR (CDCl 3 ): -114.41(d, CHF 2)
실시예
5: 3-
디플루오로메틸
-1-
메틸
-1H-
피라졸
-4-
카복실산
에틸 에스테르(
XVII
)의 제조
0.43g의 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸(X), 10g의 에탄올, 1g의 트리에틸아민, 0.11g의 트리스(트리페닐포스포늄)팔라듐(II)클로라이드 및 0.12g의 트리페닐 포스핀을 10bar 버스팅 디스크(bursting disc), 온도계 및 가스 공급원가 장착된 50ml 유리 미니클레이브 반응기에 채웠다. 이 시스템을 일산화탄소로 6회 최대 7bar까지 미리 퍼지하였다 - 매회마다 서서히 배출(vent off)시키고, 전반적으로 교반하였다. 마지막으로, 반응기를 최대 6bar까지 가압하였다. 최대 150℃까지 가열하면서, 시스템을 교반하고, 필요에 따라 배출시켜 압력을 6 내지 7bar로 유지하였다. 혼합물이 온도 및 압력에 있어 안정하게 되었을 때, 이것을 이들 조건 하에서 밤새 교반하였다. GC 분석은 반응이 미완료 상태임을 보여주었으며, 그래서 두 번째로 촉매(0.06g 트리스-트리페닐포스핀 팔라듐(II) 클로라이드 및 0.14g 트리페닐포스핀)를 반응기에 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 추가 5시간 동안 교반하고 나서 주위 온도로 냉각시켰다. 생성물을 분리하지 않고, HPLC, GC 및 GCMS에 의해 참조 재료와 비교하였다. 반응 혼합물의 GC 면적%를 통한 분석은 60%의 전환율을 제시하였다.
실시예
6: 3-
디플루오로메틸
-1-
메틸
-1H-
피라졸
-4-
카복실산(XIII)의
제조
0.31g의 4-브로모-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸, 0.82g의 물, 9g의 N-메틸피롤리디논, 1g의 트리에틸아민, 0.06g의 트리스(트리페닐포스포늄)팔라듐(II)클로라이드 및 0.12g의 트리페닐 포스핀을 10bar 버스팅 디스크(bursting disc), 온도계 및 가스 공급원가 장착된 50ml 유리 미니클레이브 반응기에 채웠다. 이 시스템을 일산화탄소로 6회 최대 7bar까지 미리 퍼지하였다 - 매회마다 서서히 배출시키고, 전반적으로 교반하였다. 마지막으로, 반응기를 최대 6bar까지 가압하였다. 최대 150℃까지 가열하면서, 시스템을 교반하고, 필요에 따라 통기시켜 압력을 6 내지 7bar로 유지하였다. 혼합물이 온도 및 압력에 있어 안정하게 되었을 때, 이것을 이들 조건 하에서 밤새 교반하였다. 다음날, 시스템을 냉각시키고, 통기시키고, 반응기 내용물을 회전 증발기 상에서 가능한 한 멀리 증발시켰다. 수득한 오일을 수성 염기로 켄칭하고, 25ml의 에테르로 3회 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 적색/갈색 오일을 수득하였다(0.5g). 수성 염기 추출물을 산성화하고, 25ml의 에테르로 3회 역추출하였다. 이들 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 유도된(derivatised) GC 분석은, 후처리(HPLC 분석)로부터 수득된 사실상의 모든 상에 원하는 1,3-피라졸 이성체(화학식 XIII의 화합물)가 존재함을 보여주었다. 생성물의 대부분과 이의 이성체가 초기 염기 세정액으로부터의 에테르 추출물에 존재하였다. 생성물을 분리하지 않고, HPLC, 유도된 GC 및 GCMS에 의해 참조 재료와 비교하였다.
(
XVIII
)로부터 (
XIX
), (
XX
) 및 (
XVII
)를 거쳐 (
XIII
)의 제조:
실시예
C4
: (
XVIII
)로부터 (
XIX
)를 거쳐 (
XX
)의 제조:
하이드라진 수화물(4.62g)을 3구 둥근바닥 플라스크에 채웠다. 플라스크는 온도계, 응축기 및 시린지 공급원가 장착되어 있었다. 이 시스템에 질소 퍼지/버블러를 사용하여 응축기 출구에 배압을 가하였다. 메탄올(75ml)을 반응기에 채우고, 혼합물을 질소 하에서 교반하였다. 메틸디플루오로아세테이트(10.2g, 화학식 XVIII의 화합물)을 메탄올(17ml) 중에 용해시키고, 시린지에 의해 75분에 걸쳐 반응기 내로 공급하였다. 수득한 혼합물을 300ml 하스텔로이 파르(Hastelloy Parr) 반응기로 옮겼다. 포름알데히드(7.4g)를 반응기에 채우고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였는데, 이때 약한 발열 반응이 수반되었다. 1g의 Pt/C를 첨가하고, 메탄올(20ml) 중에서 세정하였다. 파르 반응기를 밀봉하고, 질소로 3회 퍼지하고, 수소로 3회 퍼지하고(모두 200psi까지), 수소로 최대 200psi까지 가압하였다. 교반 및 외부 가열이 가해져 반응을 50℃로 가열하였다. 반응기를 이들 조건 하에서 3시간 동안 유지하고, 이어서 냉각되게 두었다. 이 시스템을 질소로 3회 200psi까지 퍼지하였다. 내용물을 제거하고 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 화학식 XX의 화합물을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다(9.1g). 총 이성체의 수율은 40%였으며, 원하는 이성체는 36%였다. 생성물을 GC, GCMS 및 NMR (1H 및 19F)로 분석하였다.
GCMS : 45, 51, 60, 75, 79, 96, 124 (M+)
원하는 생성물의 경우: 1 H NMR ( CDCl 3 ): 2.67 (s, 3H, CH 3N), 5.95 (t, 1H, CHF2);
19 F NMR ( CDCl 3 ): -127.92 (d, CHF 2)
이성체의 경우: 1 H NMR ( CDCl 3 ): 2.59 (s, 3H, CH 3N), 5.92 (t, 1H, CHF2); 19 F NMR ( CDCl 3 ): -127.94 (d, CHF 2)
실시예 C5: (XX)로부터 (XVII)의 제조:
25ml 반응관에 자기 교반기, 온도계, 응축기를 장착하고, 질소 분위기로 하였다. 디메틸포름아미드(10g), 에틸 프로파르길레이트(0.14g), 화학식 XX의 화합물(0.24g) 및 p-톨루엔 설폰산(0.028g)을 반응관에 채웠다. 이 혼합물을 50℃에서 밤새, 80℃에서 밤새, 이어서 110℃에서 밤새 교반하여 원하는 생성물을 수득하였다(화학식 XVII의 화합물).
MS : 42, 43, 112, 132, 140, 159, 176, 204 (M+)
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H, CH 3CH2), 3.97 (s, 3H, NCH 3), 4.32 (q, 2H, CH3CH 2O), 7.25 (t, 1H, CHF2), 7.90 (S, 1H, ArH)
화학식 I의 화합물은 위에 기재된 바와 같이 단계 b6)을 거쳐 화학식 V의 화합물로부터 형성할 수 있다.
(
XVIII
)로부터 (
XX
) 및 (V)를 거쳐 (
XIII
)의 제조:
실시예
C6
: (
XVIII
)로부터 (
XX
)의 직접 제조:
3구 250ml 둥근바닥 플라스크에 자기 교반기, 온도계를 장착하고, 질소 분위 기로 하였다. 테트라하이드로푸란(120ml), 메틸 디플루오로아세테이트(화학식 XVIII의 화합물; 4g) 및 메틸하이드라진(1.65g)을 채우고, 이 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 메틸 하이드라진(0.38g)을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물(화학식 XX의 화합물)을 N-위치이성체와 3:1 혼합물로서 형성하고, 진공 중 농축에 의해 분리하였다.
MS : 45, 51, 60, 75, 79, 96, 124 (M+)
1 H NMR ( CDCl 3 ): 2.67 (s, 3H, CH 3N), 5.95 (t, 1H, CHF2)
화학식 XVII의 화합물을 화학식 XX의 화합물로부터 위의 비교예 C5에 기재된 방법으로 형성하였다. 화학식 XII의 화합물은 위에 기재된 바와 같이 단계 b6)을 거쳐 화학식 XVII의 화합물로부터 형성할 수 있다.
(XXI)로부터 (
XXII
), (
XXIII
) 및 (
XVII
)를 거쳐 (
XIII
)의 제조:
실시예
C7
: (
XXI
)로부터 (
XXII
)의 제조:
3구 50ml 둥근바닥 플라스크에 자기 교반기, 온도계를 장착하고, 질소 분위기로 하였다. 디클로로메탄(36ml) 및 화학식 XXI의 화합물(5.0g)을 반응기에 채우 고, 수득한 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메틸아민(4.20g)을 0.25시간에 걸쳐, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 진공 중에서의 농축으로 황색 고체를 수득하였으며, 이를 이소헥산(60ml, 20ml)로 세정하였다. 화학식 XXII의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(86% 수율).
MS: 42, 43, 55, 84, 112, 128, 156, 162, 207 (M+)
1 H NMR (CDCl 3 ): 1.32 (t, 3H, CH 3CH2), 3.25 (d, 3H, NHCH 3), 4.23 (q, 2H, CH3CH 2O), 6.88 (t, 1H, CHF2), 8.10 (d, 1H, C=CH), 10.83 (br s, 1H, =CH-NH-CH3)
실시예 C8: (XXII)로부터 (XXIII)을 거쳐 (XVII)의 제조:
a)
클로라민의
제조:
100ml 원뿔형 플라스크에 자기 교반기 및 온도계를 장착하였다. 디에틸 에테르(31ml) 및 염화암모늄(0.91g)을 플라스크에 채웠다. 이 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 수성 암모니아 용액(1.7g)을 첨가하였다. 차아염소산나트륨(14.3g) 용액을 -10℃에서 격렬하게 교반된 용액에 10분에 걸쳐 채우고, 이어서 이 반응물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, -15℃에서 1시간 동안 CaCl2로 건조시켰다. 원하는 클로라민을 디에틸에테르 중 3% 클로라민 용액으로서 생성하였다.
b) 화학식
XXIII
의 화합물을 거쳐 화학식
XVII
의 화합물의 제조:
3구 둥근바닥 플라스크에 자기 교반기, 온도계를 장착하고 질소 분위기로 하였다. 광유(0.28g, 6.82mmol, 5.5eq) 중 수소화나트륨을 반응기에 채웠다. 수득한 페이스트를 이소헥산(10ml 2회)으로 분쇄(triturate)하여, 광유를 제거하고, 이어서 테트라하이드로푸란(25ml) 및 0.26g의 화학식 XXII의 화합물(비교예 7에 기재된 바와 같이 제조됨)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 이 테트라하이드로푸란 용액을 -15℃에서 위에 기재된 클로라민/디에틸에테르 용액(6.22mmol, 5.0eq)에 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 주위 온도로 가온되게 두었다. 디에틸에테르(2.7% 농도) 중 클로라민의 새로운 용액을 위에 기재된 바와 같이 제조하였다. 추가의 수소화나트륨 분산액(0.20g, 4.96mmol, 4.0eq) 및 클로라민(새로운 용액)(10.4g, 5.46mmol, 4.4eq)을 첨가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 마지막의 수소화나트륨 분산액(0.22g, 5.46mmol, 4.4eq) 및 클로라민(10.7g, 5.58mmol, 4.5eq)을 반응기에 첨가하여 채웠다. 이 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하여 화학식 XVII의 원하는 화합물을 수득하였다.
MS : 42, 43, 112, 132, 140, 159, 176, 204 (M+)
1 H NMR ( CDCl 3 ): 1.35 (t, 3H, CH 3CH2), 3.97 (s, 3H, NCH 3), 4.32 (q, 2H, CH3CH 2O), 7.25 (t, 1H, CHF2), 7.90 (S, 1H, ArH)
화학식 XIII의 화합물은 위에 기재된 바와 같이 단계 b6)을 거쳐 화학식 XVII의 화합물로부터 형성할 수 있다.
Claims (16)
- i) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 에놀 에테르와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계, 및ii) 화학식 IV의 화합물을 메틸하이드라진과 반응시켜 화학식 I의 피라졸을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
위의 화학식 I, II, III 및 IV에서,Hal 및 Hal'는 독립적으로 Cl 또는 F이고,R1은 H, Cl 또는 F이고,LG는 이탈 그룹이다. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 할로겐화하여 화학식 V의 4-할로피라졸을 수득하는 추가의 단계를 포함하는 방법.화학식 V
위의 화학식 V에서,Hal, Hal' 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같고,X는 Cl, Br 또는 I이다. - 제2항에 있어서, 화합물 V의 화합물을 물 또는 C1-6 알코올의 존재하에 일산화탄소와 반응시켜 화합물 VI의 화합물을 수득하는 추가의 단계를 포함하는 방법.화학식 VI
위의 화학식 VI에서,Hal, Hal' 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같고,R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. - 제3항에 있어서, 상기 반응이 팔라듐 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 화학식 VI(여기서, R3은 C1-6 알킬이다)의 화합물을 화학식 VI(여기서, R3은 H이다)의 화합물 또는 이의 염 형태로 가수분해하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Hal 및 Hal'가 F이고, R1이 H인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Hal 및 Hal'가 Cl이고, R1이 H인 방법.
- 제7항에 있어서, Hal 및 Hal'를 Cl에서 F로 변환하는 할로겐 교환의 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Hal, Hal' 및 R1이 F인 방법.
- 화학식 XXIII의 하이드라지드를 화학식 XXIV의 알킬 프로파르길레이트와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.화학식 VI
화학식 XXIII
화학식 XXIV
위의 화학식 VI, XXIII 및 XXIV에서,Hal, Hal' 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같고,R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. - 화학식 XXV의 화합물을 클로라민과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.화학식 VI
화학식 XXV
위의 화학식 VI 및 XXV에서,Hal, Hal' 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같고,R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. - 제10항 또는 제11항에 있어서, 화학식 VI(여기서, R3은 C1-6 알킬이다)의 화합물을 화학식 VI(여기서, R3은 H이다)의 화합물 또는 이의 염 형태로 가수분해하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Hal 및 Hal'는 F이고, R1은 H인 방법.
- 화학식 X의 화합물.화학식 X
- 화학식 VIII의 화합물.화학식 VIII
- 화학식 VII의 화합물.화학식 VII
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