CN111303035A - 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。以N‑甲基‑3‑氨基吡唑为原料，与溴素/碘反应对吡唑4位进行取代，接着与二氟甲基三氟硼酸钾进行重氮化偶联得到4‑溴‑3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑，随后采用异丙基氯化镁等进行格氏交换，再与二氧化碳反应得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸。该方法操作简便，三步总收率高达64％，产品纯度可达99.5％以上，避免传统工艺中存在异构体的情况，具备潜在的工艺放大前景。

Description

一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，英文名：3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid，CAS：176969-34-9。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种杀菌剂及农药的合成，尤其是作为合成氟苯吡菌胺、联苯吡菌胺和吡唑萘菌胺等酰胺类新型杀菌剂的关键中间体。
目前该化合物呈现出越来越多的应用价值，该化合物的合成报道较多，其合成方法多用肼或甲基肼进行环化、水解或氧化等。然而在环合过程中不可避免地产生异构体，在后续纯化时，需要花费大量的精力。
因此有必要开发更多的合成路线，以避免上述产品的异构体，操作上相对方便，以满足不断增加的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。以N-甲基-3-氨基吡唑为原料，与溴素/碘反应对吡唑4位进行取代，接着与二氟甲基三氟硼酸钾进行重氮化偶联得到4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑，随后采用异丙基氯化镁进行格氏交换，再与二氧化碳反应得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该方法操作简便，三步总收率高达64％，产品纯度可达99.5％以上，避免传统工艺中存在异构体的情况，具备潜在的工艺放大前景。
一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
第一步：将N-甲基-3-氨基吡唑溶于水中，与卤素反应得到4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-胺；
第二步：将4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-胺，与亚硝酸钠水溶液反应得到重氮盐，接着在氧化亚铜存在下与二氟甲基三氟硼酸钾反应，得到4-卤-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑；
第三步：将4-卤-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑采用格氏试剂进行交换，接着降温后与二氧化碳反应，淬灭重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述卤素选自溴素和碘单质。其中采用碘单质时，加入双氧水反应。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述N-甲基-3-氨基吡唑、卤素摩尔比为1：0.5-1.05。其中，碘单质采用近0.5当量即可，采用溴素为近等当量反应。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述氧化亚酮加入与4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-胺摩尔比为0.05-0.10：1。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、二氟甲基三氟硼酸钾与亚硝酸钠摩尔比为1:0.98-1.3:2.0-2.5。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述格氏试剂选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂或仲丁基氯化镁-氯化锂。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述与二氧化碳反应采用通入二氧化碳气体或二氧化碳饱和溶液，并在催化量DBU条件下进行。DBU的加入可以减少二氧化碳用量，并加快反应速度，工艺稳定性增强。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述4-卤-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑、格氏试剂与二氧化碳摩尔比为1:1.01-1.15:1-2.5。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中结晶时，溶剂选自第三步中结晶采用醇类溶剂与水的混合物。醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中结晶时，优选自40％(v/v)乙醇水溶液。
发明有益效果
本发明以N-甲基-3-氨基吡唑为原料，依次经过卤化、重氮偶联和格氏交换/二氧化碳等三步完成，产品最终经过重结晶后纯化。该方法操作简便，反应总收率高达64％，得到的产品纯度可达99.5％以上，为该类化合物的合成提供了一条新的工艺途径。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
Figure BDA0002416479720000041
向三口反应瓶内，投入N-甲基-3-氨基吡唑97.1g(1mol,1.0eq)和800mL水和500mL乙醇，控制温度15-25℃分批加入碘129.5g(0.51mol,0.51eq)，在15-25℃滴加28％双氧水72.9g(0.6mol,0.6eq)。升温至30-35℃，反应6小时，取样GC原料＜1％，降温至10℃，加入饱和硫代硫酸钠水溶液80mL，再搅拌5-6小时，减压蒸馏乙醇后，有大量黄棕色固体析出，过滤得到4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-胺207.6g，GC95.6％，收率93.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.40(s,1H),5.81(s,2H),3.80(s,3H).
Figure BDA0002416479720000042
在反应瓶内投入4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100g,0.45mol)和6mol/L盐酸水溶液，调节pH<1，降温至-5℃，缓慢滴加40％亚硝酸钠水溶液78.1g，滴加结束后-5-5℃下反应1小时，氮气保护下转移至滴液漏斗中。
氮气保护下，将二氟甲基三氟硼酸钾73.3g(470.8mmol,1.05eq)、氧化亚铜4.5g(31.4mmol,0.07eq)和500mL四氢呋喃加入反应瓶内，降温至0℃，开始滴加上述制备好的重氮盐溶液，滴加完毕，缓慢升温至35-50℃，取样HPLC原料＜2％，降温至0-10℃，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到4-碘-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑98.7g，HPLC：98.7％，收率85.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.80(s,1H),6.02(s,1H),3.95(s,3H).
Figure BDA0002416479720000051
氮气保护下，向反应瓶内投入4-碘-3-二氟甲基-1-甲基吡唑95g(0.368mol,1eq)和500mL四氢呋喃，搅拌均匀后，降温至-5℃。缓慢滴加i-PrMgCl(2.0M,1.1eq)的四氢呋喃溶液202mL，滴毕保温搅拌2小时，得到格氏交换溶液。取样淬灭GC检测原料＜0.5％。滴加预先制备的-25℃含有DBU 5.6g(0.037mol，0.1eq)和二氧化碳21.6g(0.49mol,1.25eq)的四氢呋喃溶液500mL，缓慢升温至0℃，并在该温度下搅拌5小时，降温至-10℃，加入4mol/L盐酸淬灭，水相乙酸乙酯萃取，有机相水洗，富集有机相浓缩，浓缩至不流液，乙醇替换后再次蒸馏至干，最后加入40％(v/v)乙醇水溶液330mL重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸53.9g，GC纯度99.5％，收率83.2％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.71(s,1H),8.33(s,1H),7.19(t,1H),3.89(s,3H)。
实施例2：
Figure BDA0002416479720000061
向反应瓶内投入1,3-二甲基吡唑97.1g(1mol,1eq)和700mL乙醇，0-5℃搅拌下缓慢滴加溴素158.4g(0.99mol,0.99eq)，在0-15℃滴加反应1小时，取样GC原料＜1％，降温至10℃，加入500mL水，滴加30％氢氧化钠水溶液淬灭反应，并调节pH＝9-10，再加入饱和硫代硫酸钠水溶液80mL，减压浓缩有机相除去乙醇，降温至15-20℃打浆3小时，过滤，得到4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺157.4g，GC 97.6％，收率89.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.41(s,1H),5.90(s,2H),3.82(s,3H).
Figure BDA0002416479720000062
氮气保护下，在反应瓶内投入4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺100g(568.1mmol)和6mol/L盐酸水溶液，调节pH<1，降温至-5℃，缓慢滴加45％亚硝酸钠水溶液87.8g，滴加结束后-5-5℃下反应1小时备用。向另一氮气保护下的反应瓶内加入二氟甲基三氟硼酸钾89.7g(568.1mmol,1.0eq)、氧化亚铜4.1g(28.4mmol,0.05eq)和500mL乙腈，降温至0℃，滴加上述制备好的重氮盐溶液，滴加完毕，缓慢升温至35-50℃，取样HPLC原料＜2％，降温至0-10℃，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，浓缩，减压蒸馏得到4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑105.7g，HPLC：98.5％，收率88.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.93(s,1H),6.05(s,1H),3.95(s,3H).
Figure BDA0002416479720000071
氮气保护下，向反应瓶内投入4-碘-3-二氟甲基-1-甲基吡唑95g(0.368mol,1eq)和500mL2-甲基四氢呋喃，搅拌均匀后，降温至-5℃。缓慢滴加i-PrMgCl-LiCl(1.3M,1.1eq)的2-甲基四氢呋喃溶液311mL，滴毕保温搅拌2小时，得到格氏交换溶液。取样淬灭GC检测原料＜0.5％。滴加预先制备的-25℃含有DBU5.6g(0.037mol,0.1eq)和二氧化碳21.6g(0.49mol,1.25eq)的2-甲基四氢呋喃溶液500mL，缓慢升温至0℃，并在该温度下搅拌5小时，降温至-10℃，加入4mol/L盐酸淬灭，水相乙酸乙酯萃取，有机相水洗，富集有机相浓缩，浓缩至不流液，乙醇替换后再次蒸馏至干，最后加入40％(v/v)乙醇水溶液340mL重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸54.8g，GC纯度99.7％，收率84.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.71(s,1H),8.33(s,1H),7.19(t,1H),3.89(s,3H)。
实施例3：
Figure BDA0002416479720000072
向反应瓶内投入1,3-二甲基吡唑97.1g(1mol,1eq)和700mL乙醇，0-5℃搅拌下缓慢滴加溴素158.4g(0.99mol,0.99eq)，在0-15℃滴加反应1小时，取样GC原料＜1％，降温至10℃，加入500mL水，滴加30％氢氧化钠水溶液淬灭反应，并调节pH＝9-10，再加入饱和硫代硫酸钠水溶液80mL，减压浓缩有机相除去乙醇，降温至15-20℃打浆3小时，过滤，得到4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺157.4g，GC 97.6％，收率89.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.41(s,1H),5.90(s,2H),3.82(s,3H).
Figure BDA0002416479720000081
氮气保护下，在反应瓶内投入4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺100g(568.1mmol)和6mol/L盐酸水溶液，调节pH<1，降温至-5℃，缓慢滴加45％亚硝酸钠水溶液87.8g，滴加结束后-5-5℃下反应1小时备用。向另一氮气保护下的反应瓶内加入二氟甲基三氟硼酸钾89.7g(568.1mmol,1.0eq)、氧化亚铜4.1g(28.4mmol,0.05eq)和500mL乙腈，降温至0℃，滴加上述制备好的重氮盐溶液，滴加完毕，缓慢升温至35-50℃，取样HPLC原料＜2％，降温至0-10℃，加入饱和碳酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，浓缩，减压蒸馏得到4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑105.7g，HPLC：98.5％，收率88.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.93(s,1H),6.05(s,1H),3.95(s,3H).
Figure BDA0002416479720000082
氮气保护下，向反应瓶内投入4-碘-3-二氟甲基-1-甲基吡唑95g(0.368mol,1eq)和500mL四氢呋喃，搅拌均匀后，降温至-5℃。缓慢滴加s-BuMgCl-LiCl(1.2M,1.1eq)的四氢呋喃溶液337mL，滴毕保温搅拌2小时，得到格氏交换溶液。取样淬灭GC检测原料＜0.5％。滴加预先制备的-25℃含有DBU 5.6g(0.037mol,0.1eq)和二氧化碳21.6g(0.49mol,1.25eq)的2-甲基四氢呋喃溶液500mL，缓慢升温至0℃，并在该温度下搅拌5小时，降温至-10℃，加入4M/L盐酸淬灭，水相乙酸乙酯萃取，有机相水洗，富集有机相浓缩，浓缩至不流液，乙醇替换后再次蒸馏至干，最后加入40％(v/v)乙醇水溶液320mL重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸54.5g，GC纯度99.6％，收率84.1％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.71(s,1H),8.33(s,1H),7.19(t,1H),3.89(s,3H)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：将N-甲基-3-氨基吡唑溶于水中，与卤素反应得到4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-胺；
第二步：将4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-胺，与亚硝酸钠水溶液反应得到重氮盐，接着在氧化亚铜存在下与二氟甲基三氟硼酸钾反应，得到4-卤-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑；
第三步：将4-卤-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑采用格氏试剂进行交换，接着降温后与二氧化碳反应，淬灭重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述卤素选自溴素和碘单质，其中采用碘单质时，加入双氧水反应。
3.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述N-甲基-3-氨基吡唑、卤素摩尔比为1：0.5-1.05；其中碘单质采用近0.5当量，采用溴素为近等当量反应。
4.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述氧化亚酮加入与4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-胺摩尔比为0.05-0.10：1。
5.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述4-卤-1-甲基-1H-吡唑-3-胺、二氟甲基三氟硼酸钾与亚硝酸钠摩尔比为1:0.98-1.3:2.0-2.5。
6.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第三步中，所述格氏试剂选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂或仲丁基氯化镁-氯化锂。
7.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第三步中，所述与二氧化碳反应采用通入二氧化碳气体或二氧化碳饱和溶液，并在催化量DBU条件下进行。
8.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第三步中，所述4-卤-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑、格氏试剂与二氧化碳摩尔比为1:1.01-1.15:1-2.5。
9.根据权利要求1-8任意一项所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第三步中结晶采用醇类溶剂与水的混合物。
10.根据权利要求9所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第三步中，所述重结晶采用40％乙醇水溶液。
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