TW200804386A - Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors - Google Patents

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TW200804386A
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cancer
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Lian-Yun Zhao
Patrick J Curran
David B Belanger
Blake Hamann
Panduranga A Reddy
Kamil Paruch
Timothy J Guzi
Michael P Dwyer
M Arshad Siddiqui
Praveen K Tadikonda
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Schering Corp
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Description

200804386 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關適用為蛋白激酶之抑制劑、調節劑或調控 劑之味嗤并[1,2-&]吼畊化合物、含該等化合物之醫藥組合 物,及使用該等化合物或組合物治療疾病如,例如:癌 症、發炎、關節炎、病毒疾病、神經變性疾病如··阿茲海 默氏症、心企管疾病與真菌疾病之方法。 【先前技術】 蛋白激酶為一種催化蛋白質磷酸化(特定言之蛋白質之 特定酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基上羥基磷酸化)之酵 素。蛋白激酶對調節許多種細胞活動非常重要,包括代 謝、細胞增生、細胞分化與細胞存活。失控之增生作用為 癌症細胞之特徵,會使細胞分化循環中出現刺激性基因活 性過高或抑制性基因無活性兩種現象之一之降解結果。蛋 白激酶之抑制劑、調節劑或調控劑會改變激酶功能,如: 依賴環素之激酶(CDKs)、有絲***原活化之蛋白激酶 (MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3P)、檢查點(Chk)(例 如:CHK-1、CHK-2,等等)激酶、AKT 激酶、JNK、 Aurora激酶(Aurora A、Aurora B、Aurora C),等等。蛋白 激酶抑制劑實例說明於W002/22610 A1與Y. Mettey等人之
Md· C/z亂,(2003) 46 222-236。 依賴環素之激酶為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶,其係細胞 循環與細胞增生之推動力。CDK功能失調極可能造成許多 種重要固體腫瘤。個別之CDK如:CDK1、CDK2、 115866.doc 200804386 CDK3、CDK4、CDK5、CDK6與 CDK7、CDK8,等等各自 於細胞循環發展中執行獨立角色,且可歸類為Gl、S或 G2M期酵素。CDK2與CDK4特別重要,因為其活性在許多 種人類癌症中經常失調。CDK2活性係細胞循環由G1進入S 期時所必需,CDK2為G1檢查點中一個重要成份。檢查點 係用於維持適當順序之細胞循環過程,使細胞得以因應入 侵或增生訊號之反應,而癌細胞失去適當檢查點控制時, 即造成腫瘤。CDK2途徑會在腫瘤壓抑劑功能上影響腫瘤 形成過程(例如:p52、RB與p27)與致癌基因活化作用(環 素E)。許多文獻已證實共同活化子、環素E與CDK2之抑制 劑(p27)分別在乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、攝護 腺癌、膀胱癌、非霍金氏淋巴瘤、卵巢癌及其他癌症上過 度表現或表現不足。其改變之表現程度已顯示與CDK2活 性提高及總存活率差呈相關性。此觀察結果使得CDK2與 其調節途徑成為發展癌症治療法之標靶。 文獻中已說明許多種腺苷5’-三磷酸(ATP)競爭性小型有 機分子及肽為可用於治療癌症之CDK抑制劑。U.S. 6,413,974中第1段第23行至第15段第10行中詳細說明多種 不同CDK及其與多種不同癌症之關係。黃吡哚 (Flavopiridol)(如下示)為一種非選擇性CDK抑制劑,目前 在人體試驗中,A. M. Sanderowicz等人之J· C7/w. (9加〇/· (1998) 16, 2986-2999 〇 115866.doc 200804386 CH3 ,Nk
h/V
Cl 其他已知CDK抑制劑包括例如:歐姆辛(olomoucine)(J. Vesely等人之五wr. J· 5(1994) 224, 771-786)與樂克 弗汀(roscovitine)(I· Meijer 專尺之 Eur· J· Biochem·,[\99Ί、 243,527-536)。U.S. 6,107,305說明某些吡唑并[3,4-13]吡啶 化合物為CDK抑制劑。另一種來自該‘305專利案之化合物
K. S. Kim等人之J· Chem. 45 (2002) 3905-3927與 WO 02/10162揭示某些胺基嘧唑化合物為CDK抑制劑。 咪唑并吡畊類為已知者。例如:1^.6,919,341(其揭示 内容已以引用方式併入本文中)與US2005/0009832揭示多 種不同咪唑并吡畊。亦可述及下列:W02005/047290 ; US2005/095616 ; W02005/039393 ; W02005/019220 ; 115866.doc -9- 200804386 W02004/072081 ; W02005/014599 ; W02005/009354 ; W02005/005429 ; W02005/08 5252 ; US2005/009832 ; US2004/220189 ; W02004/074289 ; W02004/026877 ; W02004/026310 ; W02004/022562 ; W02003/089434 ; W02003/084959 ; W02003/051346 ; US2003/022898 ;
W02002/060492 ; W02002/060386 ; W02002/028860 ; JP (1986)61-057587 ; J· Burke等人之J· C/zem., Vol· 278(3),1450-1456 (2003);與 F· Bondavalli 等人之 J· Med· Chem.} Vol. 45 (22), 4875-4887 (2002) 〇 另一系列蛋白激酶於細胞循環發展中,在作為檢查點上 扮演重要角色。檢查點可防止細胞循環在不當時間發展 (如:因應DNA損傷時),且當細胞遏止時,可維持細胞代 謝平衡。有時候若不符合檢查點要求時,會誘發細胞凋亡 (漸進式細胞死亡)。檢查點控制可能出現在G1期(DNA合 成之前)與G2期(進入有絲***之前)。 有一系列檢查點當感知到DNA損傷時,即會追蹤基因組 之完整性,此等nDNA損傷檢查點M封阻細胞循環Gi與期 之發展,且減緩發展至S期。此作用可在基因組複製之前 修復DN A,使其得以完成作業,隨後分離此遺傳物質形成 新的子細胞。無活性之CHK1可由DNA-損傷感知複合物轉 導訊號,以抑制環素B/Cdc2激酶之活化,會促進進入有絲 ***,並消除抗癌劑或内因性DNA損傷所造成DNA損傷進 而誘發之G.sub.2遏止現象,而且優先消滅造成檢查點缺陷 之細胞。參見例如:Peng等人之汾如^,277, 1501-1505 (1997), 115866.doc -10- 200804386
Sanchez等人之 Science,277,1497-1501(1997),Nurse,Ce//, 915 865-867(1997) ; Weinert, Science, 111, 1450-1451(1997); Walworth 等人之 Nature,363,368-371(1993);與 AI-Khodairy 等 人之5/o/· Cell·,5,147-160(1994)。 選擇性操作癌症細胞中檢查點控制之作法可廣泛用於癌 症化療法與放射療法,此外可針對人類癌症常見之”基因 組不穩定性”特徵,作為破壞癌症細胞之選擇性基礎。許 多因子將CHK1視為DNA-損傷檢查點控制之重要標靶。此 激酶與其功能性相關激酶如:CDS1/CHK2(係近來發現可 與CHK1合作用於調節S期發展之激酶(參見Zeng等人之 Nature^ 395, 507-510 (1998) ; Matsuoka, Science, 282, 1893-1897(1998))之抑制劑之發現可提供癌症治療上有價值之新 穎療法。 另一種激酶為酪胺酸激酶。酪胺酸激酶可為受體型(具 有細胞外、穿膜與細胞内功能部位)或非受體型(完全細胞 内)。受體型酪胺酸激酶係由許多生物活性各異之穿膜受 體組成。事實上,已知約20種不同受體型酪胺酸激酶之亞 群。其中一種酪胺酸激酶亞群稱為HER亞群,係由 EGFR(HERl)、HER2、HER3與HER4組成。此受體亞群之 配位體目前已知包括表皮生長因子、TGF-α、雙調蛋白 (amphiregulin)、HB-EGF、貝他細胞素(betacellulin)與 heregulin。此等受體型酪胺酸激酶之另一種亞群為胰島素 亞群,包括INS-R、IGF-IR、IR與IR-R。PDGF亞群包括 PDGF-α與 β受體、CSFIR、c_kit 與 FLK-II。FLK族群包括 115866.doc -11 - 200804386 激酶嵌插功能部位受體(KDR)、胎肝激酶-l(FLK-l)、胎肝 激酶-4(FLK-4)與似fms酪胺酸激酶-l(flt-l)。有關受體型酪 胺酸激酶之詳細說明可參見Plowman等人之DN&P 7(6): 334-339, 1994 。 咸信至少一種非受體蛋白質酪胺酸激酶(即LCK)可於T-細胞中媒介來自細胞表面蛋白質(Cd4)與交聯抗-Cd4抗體 之交互作用所傳來訊號之轉導。有關非受體酪胺酸激酶之 更詳細說明可參見Bolen之8,2025-2031(1993)。 非受體型酪胺酸激酶亦包括許多亞群,包括Src、Frk、 Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack 與 LIMK。各亞群再細分成不同受體。例如:Src亞群為其中 最大一群,包括 Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、 Fgr與Yrk。酵素之Src亞群與腫瘤形成有關。有關非受體 型酿胺酸激酶之詳細說明可參見Bolen之Oncogene,8 : 2025-2031(1993) 〇 蛋白激酶除了在控制細胞循環上之角色外,亦在新血管 分佈形成作用上扮演重要角色,其係一種由現有血管形成 新毛細血管之機轉。當需要時,血管系統可能產生毛細血 管網絡,以維持組織及器官之適當功能。然而成人之新血 管分佈形成作用相當受到限制,僅發生在傷口癒合過程與 月經期間子宮内膜之新血管分佈形成期間。另一方面,不 要之新血管分佈形成作用卻成為數種疾病之特徵,如:視 網膜病變、乾癖、類風濕關節炎與老化相關之斑變性及癌 症(固體腫瘤)。已知涉及新血管分佈形成過程之蛋白激酶 115866.doc -12- 200804386 包括三個生長因子受體酪胺酸激酶族群;VEGF-R2(血管 内皮生長因子受體2,亦稱為KDR(激酶嵌插功能部位受體) 與FLK 1) ; FGF-R(纖維母細胞生長因子受體);與TEK(亦 稱為 Tie-2)。 VEGF-R2僅表現在内皮細胞上,會與強力之新血管分佈 形成性生長因子VEGF結合且透過其細胞内激酶活性之活 化作用,媒介隨後之訊號轉導。因此,即使在外因性 VEGF之存在下,直接抑制VEGF-R2之激酶活性仍可降低 新血管分佈形成作用(參見Strawn等人之Career iieMarcr/z, 56,3540-3545(1996)),因為VEGF-R2突變株無法媒介訊號 轉導。Millauer等人之 Cancer Research,56,1615-1620(1996)。 此外,VEGF-R2在成人體内除了在媒介VEGF之新血管分 佈形成性活性外,似乎沒有其他功能。因此,VEGF-R2之 激酶活性之選擇性抑制劑之毒性應該不高。 同樣地,FGFR結合新血管分佈形成性生長因子aFGF與 bFGF,並媒介隨後之細胞内訊號轉導作用。近來,生長 因子如:bFGF被認為在已達某大小之固體腫瘤中誘發新 血管分佈形成作用上扮演重要角色。Yoshiji等人之Cancer i?以wrc/2,57,3924-3928(1997)。然而,其不同於VEGF-R2,FGF-R表現在體内許多不同細胞型態中,不一定在成 人之其他正常生理過程中扮演重要角色。儘管如此,已知 全身性投與FGF-R之激酶活性小分子抑制劑可在小鼠中封 阻bFGF誘發之新血管分佈形成作用,沒有顯著毒性。 Mohammad等人之J⑽r⑽/,17, 5996-5904(1998)。 115866.doc •13- 200804386 ΤΕΚ(亦稱為Tie-2)為另一種受體酪胺酸激酶,僅表現在 内皮細胞上,在新血管分佈形成作用中扮演某種角色。因 子血管形成素-1之結合造成TEK之激酶功能部位自體磷酸 化,所造成之轉導過程似乎可媒介内皮細胞與周邊内皮支 持細胞之交互作用,藉以促進新形成血管之成熟。另一方 面,因子血管形成素-2似乎可擷抗血管形成素-1對TEK之 作用,且破壞新金管分佈形成作用。Maisonpierre等人之 Science,277, 55-60(1997) 〇 JNK激酶屬於有絲***原活化之蛋白激酶(MAPK)超級族 群。JNK在發炎反應、壓力反應、細胞增生、細胞凋亡與 腫瘤形成中扮演重要角色。JNK激酶活性可受多種刺激活 化,包括促炎細胞素(TNF-α與間白素-1)、淋巴球輔刺激 受體(CD28與CD40)、傷害DNA之化學劑、放射線與Fas訊 號。剔除JNK之小鼠顯示JNK涉及誘發細胞凋亡及T助手細 胞分化。
Pim-1為一種小型絲胺酸/蘇胺酸激酶。在淋巴及骨髓 惡性病中已檢測到Pim-1表現提高,且近來以判別Pim-1 為攝護腺癌之診斷標記。Κ· Peltola,’’癌症訊號·· Pim-1 激酶與其夥伴(Signaling in Cancer: Pim_l Kinase and its Partners)n, Annales Universitatis Turkuensis, Sarja-Ser. D Osa-Tom. 616,(2005 年 8 月 30 曰),http : //kirjasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html。Pim_l 之 作用為細胞存活因子,可在惡性細胞中防止細胞凋亡。Κ· Petersen Shay 等人之 Mo/eczz/ar Cancer 3 : 170- 115866.doc -14- 200804386 181(2005) 〇 2要-種蛋白激酶之有效抑㈣,以治療或預防與 宙、吊、、、田胞增生有關疾病之方法。此外,此等方法亦需要使 用繼激酶具有高度親和性,同時相對其他蛋白激酶具 有兩度選擇性之激酶抑制劑。容易合成且可作為細胞增生 CDK或CDK/環素複合物及受體與非受體路胺酸激酶之抑 制劑。 之強力抑制劑之適用小分子化合物為彼等例如:一種或多 種蛋白激酶(如:CHK1、CHK2、VEGF(VEQF_R2)、pim 卜 【發明内容】 本發明許多具體實施例提供一種新穎之咪唑并[^^吡 畊化合物、製備此等化合物之方法、包含一種或多種此等 化合物之醫藥組合物,製備包含一種或多種此等化合物之 醫藥調配物之方法,及使用該等化合物或組合物治療、預 防、抑制或緩解一種或多種與蛋白激酶有關之疾病之方 法0 本發明一方面提供一種以下列式I代表之化合物:
式I 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、醋或前藥,其中: R為Η、CN、_NR5R6、環烷基、環烯基、雜環烯基、雜芳 115866.doc -15 - 200804386 基、_c(o)nr5r6、-n(r5)c(o)r6、雜環基、經(CH2)i-3 nr R取代之雜芳基、未取代之烧基或經一個或多個 分別獨立選自下列各物所組成群中之相同或相異部份 基團取代之烷基:-OR5、雜環基…N(R5)c(〇)N(R5R6)、 -N(R5)-C(0)0R6、-(CHduNCW)與-NR5R6 ; R1為Η、_基、芳基或雜芳基,其中各該芳基與雜芳基可 未經取代或經一個或多個分別獨立選自下列各物所組 成群中之相同或相異部份基團取代:函基、烷基、稀 基、炔基、環烧基、芳基、雜芳基、雜環基、_Ch2qr5、 -C(〇)NR5R6、-c(o)〇H、-c(o)nh2、-NR5R6 (其中該 R與R6與該-NR5R6所附接之N共同形成一雜環基環)、 -S(〇)R5、-S(02)R5、-CN、-CHO、-SR5、-C(0)0R5、 -C(〇)R5與-〇R5 ; R為H、_基 '方基、方基烧基或雜芳基,其中各該芳 基、芳基烷基與雜芳基可未經取代或可視需要分別經 一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之相同 或相異部份基團取代:鹵基、醯胺、烧基、稀基、炔 基、環烷基、芳基、-c(o)oh、-c(o)nh2、_NR5R6 (其 中該R5與R6與該-NR5R6所附接共同形成一雜環基 環)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(〇)R5、-S(〇2)R5、 -CN、-CHO、-SR5、-C(0)0R5、<⑼r5、雜芳基與雜 環基; R3為H、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基,其中: -如上述R3之該烧基可未經取代或經一個或多個分別獨 115866.doc -16- 200804386 立選自下列各物所組成群中之相同或相異部份基 團取代:-OR5、烷氧基、雜芳基與_NrSr6 ; •如上述R3之該芳基為未取代或可視需要經下列基團取 代或可視需要與之稠合:画基、雜芳基、雜環 基、環烷基或雜芳基烷基,其中各該雜芳基、雜 環基、環烷基與雜芳基烷基可未經取代或可視需 要分別獨立經一個或多個分別獨立選自下列各物 所組成群中之相同或相異部份基團取代:烷基、 -OR5、-N(R5R6;^_S(〇2)R5 ;及 如上述R之3亥雜芳基可未經取代或可視需要經一個或 夕個分別獨立選自下列各物所組成群中之相同或 相異部份基團取代或可視需要與之稠合:_基、 胺基、烧氧基羰基、-〇r5、烷基、-CH〇、 -nr5r6、_s(〇2)n(r5r6)、_c(〇)n(r5r6)、_sr5、烯 基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基、 與雜環基; R5為Η、烷基、胺基烷基、芳基、雜芳基、雜環基或環 烷基;及 R6為Η、烷基、关其 w甘 方基、方基烷基、雜芳基、雜環基或環 烧基; 此外其中式1中任何-nr5r6中,該R5與R6可視需要與該 NR5R6之N結合形成_雜環基環。 該式I化口物適用為蛋白激酶抑制劑,且適用於治療與 預防增生性疾病、例如 癌症、發炎與關節炎、神經變性 115866.doc -17- 200804386 疾病(如:阿茲海默氏症)、心血管疾病、病毒疾病與真菌 疾病。 【實施方式】 本發明一項具體實施例係提供一種咪唑并吡畊化合物, 尤指結構式I代表之咪嗤并[i,2 _ a ] D比呼化合物或其醫藥上可 接受之鹽、溶合物、酯或前藥中各部份基團如上述說 明。 本發明另-項具體實施例提供一種以下列式m表之化 合物:
R
R3 N、 Η 式I 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、醋或前藥,盆中: R為Η、⑶、视¥、環締基、雜環埽基、_c⑼nr5r6、 所或經―個或多個分別獨立選自下列各物 ::=一或相異部份基團取代之烧基:_or: R為Η、_基、关其+ 未經取代或妒I $ 、芳基,其中各該芳基與雜芳基可 成群中之:^或多個分別獨立選自下列各物所組 π τ炙相冋或相異 基、炔基、環烷美、 基、烷基、稀 -c(o)nr5R6與_〇R5 "、方基、雜芳基、雜環基、 115866.doc 200804386 R為Η、鹵基或雜方基’其中該雜方基可未經取代或經^一 個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之相同或 相異部份基團取代:自基、烷基、烯基、炔基、環烧 基、芳基、雜芳基與雜環基; R3為Η、烷基、芳基或雜芳基,其中: -違烧基可未經取代或經一個或多個分別獨立選自下 列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代·· -OR5、烷氧基與_NR5R6 ; _該芳基經雜芳基取代,該雜芳基可未經取代或經烷 基取代;及 -如上述R之該雜芳基可未經取代或經一個或多個分 別獨立選自下列各物所組成群中之相同或相異部份基 、烧基、烯基、炔基、環燒基、 團取代:鹵基、-OR5、 芳基與雜環基; 、雜環基或環烷基;及 、雜環基或環烷基。 、R2與R3不同時為Η。 R5為Η、烧基、芳基、雜芳基、 R6為Η、烧基、芳基、雜芳基、 一項具體實施例中,r、Ri、 另-項具體實施例中’式!中之r2為未取代之雜芳基或 經烷基取代之雜芳基。
115866.doc -19- 200804386 另一項具體實施例中 另一項具體實施例中 另一項具體實施例中 另一項具體實施例中 另一項具體實施例中 另一項具體實施例中 另一項具體實施例中 另一項具體實施例 基 ’式1中之R2為1-甲基-吡唑-4-基。 ’式1中之R為Η。 ’式1中之R為CN。 ’式1中之R為-C(0)NR5R6。 ,式Ϊ中之R為_C(0)NH2。 ’式Ϊ中之R為雜環烯基。 ’式I中之R為四氫吡啶基。 中’式I中之R為1,2,3,6-四氫咄啶 另'一項具體實施例中,4 τ + τ 式1中之R為經一個或多個分別獨 立選自下列各物所組成雜由—Λ 成群中之相同或相異部份基團取代之 烷基:-OR1 與-NR5R6。 另一項具體實施例中,七τ 士 ^ ^ ^ 、 式I中之R為經一個或多個-NR5R6 取代之烷基。 另一項具體實施例中,4 τ + ^ J ψ 式1中之R為經-νη2取代之烷基。 另一項具體實施例中,斗' τ + ^ ^ 巧甲’式I中之R為經_ΝΗ(甲基)取代之 烧基。 有些具體實施例中,R與R1不同時為Η。 另一項具體實施例中,式I中之R3為Η。 另一項具體實_巾,式I巾之R3為未取代之炫基。 另項具體實施例中,式工中之r3為經一個或多個選自 下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之烷基: 鹵基、-OR1、烷氧基與-Nr5r6。 另-項具體實施例中,式!中之r3為未取代之雜芳基。 115866.doc -20- 200804386 另一項具體實施例中 1 J〒,式I中之R3為經烷基取代之雜芳 另一項具體實施例φ,斗、τ + , j中式I中之R3為經甲基取代之雜芳 另一項具體實施例中 另一項具體實施例中 u坐基。 式I中之R3為未取代之嘧唑基。 式I中之R3為經烷基取代之異喧 另一項具體實施例中,式I中之R3為經曱基取代之異啥 σ坐基。 另項具體實施例中,式j中之r3為5 一甲基_異遠嗤^ 基0 另項具體實施例中,R3為經雜芳基取代之芳基。 另一項具體實施例中,R3為經咪唑基取代之芳基。 另一項具體實施例中,R3為經咪唑基取代之苯基 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合 物: 〇
R3% 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:R2為雜芳 基,與R3為未取代之烷基,其中該雜芳基可未經 取代或經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之 相同或相異部份基團取代:齒基、醯胺、烷基、婦基、块 115866.doc • 21 - 200804386 基、環烷基、芳基、-C(0)0H、-C(0)NH2、-NR5R6 (其中 R5與R6與該-NR5R6之N共同形成環狀胺)、-CN、芳基烧 基、-CH2OR5、-S(〇)R5、-S(〇2)R5、_CN、-CHO ' —SR5、 -C(0)0R5、-C(0)R5、雜芳基與雜環基,其中以5與r6如上 述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:R2為雜芳 基,其中該雜芳基可未經取代或經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代:_ 基、醯胺、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、_c(〇)〇H、 -C(0)NH2、-NR5R6 (其中R5與r6與該_NR5R6之N共同形成 環狀胺)、-CN、芳基烷基、-CH2OR5、-S(0)R5、-S(02)R5、 _CN、-CHO、-SR5、-C(0)0R5、-C(0)R5、雜芳基與雜環 基;R為未取代之烧基或經一個或多個分別獨立選自下列 各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之烷基: -OR5、雜環基、-N(R5)C(0)N(R5R6)、-N(R5)-C(0)OR6、 -(CHO^nWr6)與-NR5R6·,R1為Η與R3為雜芳基,其中該 雜芳基可未經取代或經一個或多個分別獨立選自下列各物 所組成群中之相同或相異部份基團取代:處基、胺基、烷 氧基緩基、-OR5、烧基、-CHO、-NR5R6、-S(〇2)N(R5R6) 115866.doc -22- 200804386 、-c(o)n(r5r6)、 -SR、烯基、炔基、環烧基、芳基、雜 芳基、雜裱烯基、與雜環基,其中“與化6如上述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物··
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:R2為雜芳 基,其中該雜芳基可未經取代或經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代:鹵 基、醯胺、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、_c(〇)〇H、 •C(0)NH2、_NR5R6 (其中。與 R6與該 _nr5r62N* 同形成 環狀胺)、_CN、芳基烷基、-ch2〇r5、_S(0)R5、_s(〇2)r5、 _CN、-CHO、-SR5、_C(0)0r5、_c(〇)r5、雜芳基與雜環 基;R為未取代之烷基或經一個或多個分別獨立選自下列 各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之烧基: -OR5、雜環基、-N(R5)C(0)N(R5R6)、_N(r5)_c(〇)〇r6、 -(CHdwN^R6)與-NR5R6; R1為Η與R3為雜芳基,其中該 雜芳基可未經取代或經一個或多個分別獨立選自下列各物 所組成群中之相同或相異部份基團取代:_基、胺基、烧 乳基幾基、-OR5、烧基、-CHO、-NR5R6、-s(〇2)n(R5R6)、 -C(0)N(R R )、-SR5、稀基、炔基、環燒基、芳基、雜芳 基、雜環烯基、與雜環基,其中R5與R6如上述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物: 115866.doc -23- 200804386
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:R2為吡唾 基’ R^RkH與R3為未取代之烷基,其中該吼唑基可未經 取代或經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之 相同或相異部份基團取代:鹵基、醯胺、烧基、烯基、炔 基、環烷基、芳基、-C(0)0H、_C(0)NH2、-NR5R6 (其中 R5與R6與該-NR5R62N*同形成環狀胺)、_CN、芳基烷 基、-CH2OR5、-S(0)R5、-S(02)R5、-CN、-CHO、-SR5、 -C(0)OR、-C(0)R、雜芳基與雜環基,其中r5與r6如上 述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
口比唑-4-基、R^rLh與R3為未取代之烷基。
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:r2為1_甲基 115866.doc -24- 200804386 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:R2為吡唑 基其中0亥σ比°坐基可未經取代或經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代:鹵 基、醯胺、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、_c(〇)〇H、 •c(o)nh2、_nr5r6 (其中R>R6與該·NR5RkN共同形成 環狀胺)、-CN、芳基烷基、_CH2〇R5、_s(〇)r5、_s(〇浪5、 CN CHO、-SR、-C(0)0R5、-C(0)R5、雜芳基與雜環基; R為未取代之烷基或經一個或多個分別獨立選自下列各物 所組成群中之相同或相異部份基團取代之烷基·· _〇rS、雜 環基、-N(R5)C(0)N(R5R6)…n(r5) c(〇)〇r6 …(C4)i 3 -N(R5R6)與-NR5R6 ;以1為11與以3為雜芳基,其中該雜芳基 可未經取代或經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成 群中之相同或相異部份基團取代:_基、胺基、烷氧基羰 基、-OR5、烷基、-CHO、-NR5R6、-S(02)N(R5R6)、 •c(o)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳 基、雜環烯基、與雜環基,其中以5與汉6如上述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:化2為丨_甲基_ b坐4基,R為未取代之烧基或經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之烷 115866.doc 25 - 200804386 基:-OR 、雜環基…n(R5)c(〇)n(r5r6)、 -C(0)OR6、-(CH2)1_3-N(R5R6m_NW; 為雜 芳基,其中該雜芳基可未經取代或經一個或多個分別獨立 選自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代:鹵 基、胺基 '烷氧基羰基、-〇R5、烷基、_CH〇、、 S(02)N(R5R6)、_c(0)n(r5r6)、_sr5、烯基、炔基、環烷 基、芳基、雜芳基、雜環烯基、與雜環基,其中R5與Μ如 上述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:…為^甲基_ 外匕唾-4-基,R為未取代之烧基或經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之烷 基·· _〇R5、雜環基、-N(R5)C(〇)N(R5R6)、n(r5) c(〇)〇r6、 -(CHJwN^R6)與-NR5R6; R1為j^R3為雜芳基,其中該 雜芳基可未經取代或經一個或多個分別獨立選自下列各物 所組成群中之相同或相異部份基團取代:自基、胺基、烷 氧基羰基、-OR5、烷基、_CHO、-NR5R6、 -s(o2)n(r5r6)、-C(0)n(r5r6)、_sr5、烯基、炔基、環烷 基、芳基、雜芳基、雜環烯基、與雜環基,其中尺5與R6如 上述定義。 115866.doc -26 - 200804386 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或g旨,其中:汉2為卜甲基-比坐-4-基’ R為未取代之烧基或經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之烷 基:_〇R5、雜環基、-N(R5)C(0)N(R5R6)、-N(R5)-C(0)0R6、 -(CHzU^R6)與_NR5R6; Rl為j^R3為異嘧唑基,其中該 異遠唾基可未經取代或經一個或多個分別獨立選自下列各 物所組成群中之相同或相異部份基團取代:鹵基、胺基、 烷氧基羰基、-OR5、烷基、_CH〇、-NR5R6、_S(〇2)N(R5R6)、 -C(0)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳 基、雜環烯基、與雜環基,其中R5與R6如上述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物: R1 R2
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:R2為l-甲基-°比嗤-4-基;R為未取代之烧基或經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之烷 基:_OR5、雜環基、-N(R5)C(0)N(R5R6)、_N(R5)-C(0)0R6、 -(CHOwNiW)與_NR5R6; R1為Η與R3為異噻唑基,其中 115866.doc -27- 200804386 該異嘧唑基經一個或多個烷基取代,其中…與化6如上述定 義。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:…為丨_甲基_ 吼唑-4-基;R為未取代之烷基或經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之烷 基:-OR5、雜環基、-n(r5)c(o)n(r5r6)、n(r5k:(0)〇R6、 -(ch2)1-3-n(r5r6)與-NW ; 雜 R3為 5_ 甲基 _異 p塞唑 _ 3-基,其中R5與R6如上述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯, 基,其中該吼唑基可未經取代或經一個資 自下列各物所組成群中之相同或相異部 基、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基 其中:R2為吼唑
芳土,其中該雜芳基可未經取代或經一 選自下列各物所組成群中之 或經一個或多個分別獨立選 丨或相異部份基團取代:鹵 L基、芳基、雜芳基、雜環 雜環烯基;R1為Η與R3為雜 1乂取經一個或多個分別獨立 同或相異部份基團取代:鹵 115866.doc -28- 200804386 基、胺基、烷氧基羰基、_〇R5、烷基、_CH〇、-Nr5r6、 -S(〇2)N(R R )、-C(0)n(r5r6)、_sr5、烯基、炔基、環烷 基、芳基、雜芳基、雜環烯基、與雜環基,其中R5與“如 上述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
R
R3 N、 Η 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:甲基· 吼唑-4-基,R為雜環烯基;Ri為11與汉3為雜芳基,其中該 雜芳基可未經取代或經-個或多個分別獨立選自下列各物 所組成群中之相同或相異部份基團取代:_基、胺基、燒 氧基羰基、-OR5、烧基、_CH〇、nr5r6、_s(〇2)n(r5r6)、 -C(〇)N(R5R6)、_SR5、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳 基、雜環烯基、與雜環基。 另一項具體實施例中,本發明揭示_種如下式化合物:
R
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯 …中:R2為1-曱基-°比唑-4-基;R為四氫啦啶基;R1為11與尺3為雜芳基,其中 該雜芳基可未經取代或經一個或多個分別獨立選自下列各 物所組成群中之相同或相異部份基團取代:齒基、胺基、 115866.doc -29- 200804386 烷氧基 Μ 基、-OR5、燒基、_CHQ、_nr5r6、_s(⑹n(r5r6)、 -C(0)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環炫基、芳基、雜芳 基、雜環烯基、與雜環基。 另-項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物
R
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:r2為卜甲基· 口比唑-4-基;R為1,2,3,6-四氫响啶基;]^1為11與尺3為雜芳 基,其中該雜芳基可未經取代或經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代:函 基、胺基、烷氧基羰基、-OR5、烷基、_CH〇、_nr5r6、 -S(02)N(R5R6)、τ(0)Ν(Ιι5ιι6)、_sr5、烯基、炔基、環烷 基、芳基、雜芳基、雜環烯基、與雜環基。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
R3N、H 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:…為丨·曱基_ 口比唑-4·基,R為1,2,3,6-四氫ϋ比啶基;Ri為]^與113為異嘧唑 基,其中濾異p塞嗤基可未經取代或經一個或多個分別獨立 選自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代:鹵 基、胺基、烷氧基羰基、_〇R5、烷基、-CH〇、- NR5R6、 115866.doc -30- 200804386 -s(o2)n(r5r6卜C⑼N 5 6 v J SR、烯基、炔基、環烷 基、芳基、雜芳基、雜ff . 雜%烯基、與雜環基。 另一項具體實施例中,本發 不土明揭不一種如下式化合物:
或其醫藥上可接受之g®、、发人铷十此 ^ , ^ a物或酯,其中:R2為1-甲基- 口比 口坐-4 -基;R為 1236 TO# tX + 1 η,A、6_四虱吡啶基;汉1為11與113為5—甲基_ 異嘧唑-3-基。 另一項具體實施例中 本發明揭示一種如下式化合物:
R
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:&2為卜曱基- 吡唑-4-基,R為未取代之烷基或經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之烷 基:-OR5、雜環基、-N(R5)c(〇)N(R5R6)、n(r5) c(〇)〇r6、 -(CHOuNCW)與_NR5R6; R1為j^R3為異嘍唑基,其中 該異遠嗤基可未經取代或經一個或多個分別獨立選自下列 各物所組成群中之相同或相異部份基團取代:鹵基、胺 基、烧氧基羰基、-〇r5、烷基' -ch〇、-NR5R6、 -S(〇2)N(r5r6)、_C(〇)N(R5R6)、-SR5、烯基、炔基、環烷 基、芳基、雜芳基、雜環烯基、與雜環基,其中化5與R6如 115866.doc -31· 200804386 上述定義。 另一項具體實施例中 本發明揭示一種如下式化合物:
R3N、H 或其醫藥上可接受之趟、、贫人% 朴 又 /合合物或酯,其中:R2為未取代 之雜方基,R為未取代之烷基或經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之烧 基:-OR5、雜環*、·Ν(1ι5)(:(0)Ν(κ5κ6)、_n(r5) c⑼〇r6、 -(CHOw’RY)與_nr5r6; Rl為_r3為芳基,其中該芳 基I工雜芳基取代’其巾該雜芳基可未經取代或可視需要 分別獨立經—個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中 之相同或相異部份基團取代··烷基、-OR5、-N(R5R6)與 -S(〇2)R5,且其中“與汉6如上述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
R
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中·· R2為經烷基 取代之雜芳基;R為未取代之烧基或經一個或多個分別獨 立選自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之 烷基:-OR5、雜環基、_N(R5)C(〇)N(R5R6)、-N(R5) _c(〇)〇r6、 -(CH^wNCW)與_NR5R6 ; Ri為η與R3為芳基,其中該芳 115866.doc •32· 200804386 :經-雜芳基取代,其中該雜芳基可未經取代或可視需要 刀別獨立經—個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中 之相同或相異部份基團取代:烷基、_〇R5、_n(r5r S(〇2)R5,且其中汉5與化6如上述定義。 … 另一項具體實施例中,本發明揭示—種如下式化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酷,其中:以經烧基 取代之雜芳基;R為未取代之烷基或經一個或多個分別獨 立選自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之 烷基:-OR5、雜環基、-N(r5)c(〇)n(r5r6)、_n(r5) -C(〇)〇M、_(CH2)1.3-N(r5r6)與 _nr5r6 ; Rl 為 11與汉3 為芳 基,其中該芳基經-雜芳基取代,其中該雜芳基可未經取 代或可視需要分別獨立經一個或多個分別獨立選自下列各 物所組成群中之相同或相異部份基團取代:烷基、_〇R5、 -N(R5R6)與-S(〇2)R5,且其中“與尺6如上述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
R3札Η 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:&2為丨_甲美 吼唑-4-基;R為未取代之烷基或經一個或多個分別獨立1 115866.doc -33- 200804386 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之烷 基:-OR5、雜環基、-N(r5)c(〇)n(r5r6)、_n(r5) c(〇)〇r6、 -(chOw-nWr6)與-NR5r6; r、_r3為芳基,其中該芳 基經一雜芳基取代,其中該雜芳基可未經取代或可視需要 分別獨立經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中 之相同或相異部份基團取代:烷基、_0R5、_N(R5R0)與 -S(02)R5,且其中以與^如上述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:…為^甲基_ 比坐4 -基,R為未取代之烧基或經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之烷 基:-OR5、雜環基、、-N(r5) c(〇)〇r6、 -(CHOwN^R6)與_NW; 為芳基,其中該芳 基經咪唑基取代,其中該咪唑基可未經取代或可視需要分 別獨立經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之 相同或相異部份基團取代:烷基、-〇R5、-N(R5R6)與 -S(〇2)R5,且其中R5與R6如上述定義。
另項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物: 115866.doc -34- 200804386 之雜=上可接受之鹽、溶合物或醋,其中:R2為未取代 R為-C⑼NW ; R、_r3為芳基,其中該 雜芳基取代,其中該雜芳基可未經取代或可視需 ^獨立經_個或多個分別獨立選自下列各物所組成群 S(0 )目或相異部份基團取代:院基、_〇R5、娜5R6)與 -S(〇2)R,且其中R5與R6如上述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示—種如下式化合物: R2
:戈:醫藥上可接受之鹽、溶合物或醋,其中—基 雜方基’· R為_c(〇)NR5R6; R1為Η與R;為芳基,立 中该方基經—雜芳基取代,其中該雜芳基可未經取代或可 :::分別獨立經一個或多個分別獨立選自下列各物所組 之相同或相異部份基團取代H ⑽5、5 與·S(〇2)R5,且其中R5與R6如上述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示—種如下式化合物: Μ
或其醫藥上可接受之趟、々/^ i丄 孤、/谷&物或酯,其中:R2為經烷基 取代之雜芳基;輝與^芳基,其 中遺方基經-雜芳基取代,其中該雜芳基可未經取代或可 115866.doc -35- 200804386 視需要分別獨立經—個或多個分別獨立選自下列各物所组 成群中之相同或相異部份基團取代:烷基、_〇r5、 -n(r5r6)與_s(〇2)r5,且其中r>r0如上述定義。 另一項具體實施财,本發明揭*—種如下式化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或§旨,其中:R2^_甲基_ ❹n R為·(:(0_¥; RU_R3為芳基,其中該 方基經—雜芳基取代,其中該雜芳基可未經取代或可視需 :分別獨立經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群 中之相同或相異部份基團取代:烷基、_or5、_N(R5與 _S(〇2)r5,且其中R5與R6如上述定義。 另一項具體實施例中,本發明揭示—種如下式化合物:
R
^ ·某上可接文之鹽、溶合物或酯,其中:R2為1-甲基·
吡唑-4-其.η A —_ R4_C(0)NR5R6 ; R1為H與R3為芳基,其中該 =基Ί米唾基取代,其中該料基可未經取代或可視需要 別獨立經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中 之相同或i日s ^ 5相異部份基團取代:烷基、-OR5、-N(r5R6)與 (〇2)R,且其中R5與R6如上述定義。 115866.doc -36- 200804386 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
r3N、h
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:R2為未取 代之雜芳基;R為雜環烯基;R1為^[與尺3為芳基,其中該 芳基經-雜芳基取代,其中該雜芳基可未經取代或可視需 要分別獨立經-個或多個分別獨立選自下列各物所组成二 中之相同或相異部份基團取代:烷基、_0R5、_N(RSR -s(o2)r5 〇 /、 另一項具體實施例中 本發明揭示一種如下式化合物:
rsNnh 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或醋,其中:r、經烧基 取=之雜芳基;R為雜環烯基;rU^r3為芳基,其中 上雜方基取代,其中該雜芳基可未經取代或可視 :/別獨立經-個或多個分別獨立選自下列各物所組成 群之相同或相異部份基團取代:烧基、视5 與-s(o2)r5。 () 另一項具體實施例中 本發明揭示一種如下式化合物: 115866.doc •37 · 200804386
R
或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:…為^甲基_ 呢唑-4-基;R為雜環烯基;…為只與尺3為芳基,其中該芳 基經一雜芳基取代,其中該雜芳基可未經取代或可視需要 分別獨立經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中 之相同或相異部份基團取代:烷基、-〇R5、-N(R5R6)與 -S(02)R5。 另一項具體實施例中,本發明揭示一種如下式化合物:
Ρν、η 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中:反2為丨_甲某 °比嗤-4-基;R為雜環稀基;R1為Η與R3為芳基,其中該芳 基經咪唑基取代,其中該咪唑基可未經取代或可視需要分 別獨立經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之 -N(R5R6)與 相同或相異部份基團取代:烷基、-〇R5 -s(o2)r5 〇 另一項具體實施例中,本發4明揭示一種如下式化合物
115866.doc -38- 200804386 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯,其中·· r2為基_ 吡唑基;11為1,2,3,6-四氫吡啶基;化1為11與113為芳基, 其中該芳基經咪唑基取代,其中該咪唑基可未經取代或可 視需要分別獨立經一個或多個分別獨立選自下列各物所組 成群中之相同或相異部份基團取代··烷基、_〇r5、 _n(r5r6^_s(o2)r5。 式Ϊ化合物之不設限實例包括:
115866.doc -39- 200804386
115866.doc •40- 200804386
115866.doc •41 - 200804386
115866.doc •42- 200804386
115866.doc -43 - 200804386
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115866.doc -45 - 200804386
115866.doc -46- 200804386
HN
HN
H2N
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如上述及本揭示内容全文中,除非本文中另有說明,否 則下列名詞之定義如下: ’·患者”包括人類與動物。 ’’哺乳動物”指人類與其他哺乳類動物。 115866.doc -51 - 200804386 ’’烷基π指可為直鏈或分支且鏈中包含約1至約20個碳原 子之脂系烴基。較佳烷基之鏈中包含約1至約12個碳原 子。更佳烷基之鏈中包含約1至約6個碳原子。分支指其中 一個或多個低碳數烷基(如:甲基、乙基或丙基)附接直鏈 烧基。π低碳數烷基π指可為直鏈或分支且包含約1至約6個 碳原子之烷基。”烷基π可未經取代或可視需要經一個或多 個相同或相異取代基取代,各取代基分別獨立選自下列各 物所組成群中:鹵基、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥 基、烧氧基、烧基硫、胺基、妨(例如·· =Ν-〇η)、_ΝΗ(烧 基)、-ΝΗ(環烷基)、-Ν(烷基)2、-0-C(0)_烷基、_〇_c(〇)_ 芳基、-O-C(O)-環烷基、羧基與<(0)0_烷基。合適烷基 之不設限實例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基與第三丁 π烯基”指鏈中包含至少一個碳-碳雙鍵與約2至約15個碳 原子且可為直鏈或分支之脂系烴基。較佳烯基之鏈中包含 約2至約12個碳原子;更佳為鏈中包含約2至約6個碳原 子。分支指一個或多個低碳數烷基(如:甲基、乙基或丙 基)附接直鏈烯基鏈。”低碳數烯基”指鏈中包含約2至約6個 碳原子且可為直鏈或分支。"烯基"可未經取代或可視需要 經一個或多個相同或相異取代基取代,各取代基分別獨立 選自下列各物所組成群中:鹵基、烧基、芳基、環烧基、 氰基、燒氧基與_S(烧基)。合適稀基之不設限實例包括乙 烯基、丙烯基、正丁烯基、3_曱基丁 _2_烯基、正戊烯基' 辛烯基與癸烯基。 115866.doc -52- 200804386 π伸烷基”指由如上述定義烷基脫除一氫原子後所得雙官 能基。伸烷基之不設限實例包括亞甲基、伸乙基與伸丙 基。 π炔基π指鏈中包含至少一個碳-碳參鍵與約2至約1 5個碳 原子之直鏈或分支之脂系烴基。較佳炔基之鏈中具有約2 至約12個碳原子;更佳為鏈中包含約2至約4個碳原子。分 支指一個或多個低碳數烷基(如:甲基、乙基或丙基)附接 直鏈炔基。”低碳數炔基”指鏈中具有約2至約6個碳原子且 可為直鏈或分支。合適炔基之不設限實例包括乙炔基、丙 炔基、2-丁炔基與3_甲基丁炔基。”炔基”可未經取代或可 視需要經一個或多個相同或相異取代基取代,各取代基分 別獨立選自下列各物所組成群中··烷基、芳基與環烷基。 ”芳基”指包含約6至約14個碳原子,較佳約6至約1〇個碳 原子之芳香系單環或多環系。芳基可視需要經一個或多個 如本文定義之相同或相異"環系取代基"取代。合適芳基之 不設限實例包括苯基與萘基。 雜芳基"指包含約5至約14個環原子,較佳約5至約1〇個 %原子之芳香系單環狀或多環狀環系,其中一個或多個環 原子為非碳之元素,例如:單獨或組合之氮、氧或硫。較 佳雜芳基包含約5至約6個環原子。"雜芳基·,可視需要經一 個或夕個如本文定義之相同或相異"環系取代基"取代。雜 f基Μ前之字首氮雜、氧雜或硫雜分別指出現至少-個 氮、氧或硫原子作為環片; ^ ,,,,^ “子。雜方基之氮原子可視需要氧 化成相應之Ν氧化物。,,雜芳基"亦包括與任何如上述定義 U5866.doc -53- 200804386 之芳基稠合之如上述定義之雜芳基。合適雜芳基之不設限 只例包括σ比唆基、吼畊基、呋喃基、隹吩基、嘧σ定基、〇比 啶酮(包括Ν-經取代之吡啶酮)、異唠唑基、異嘧唑基、呤 °坐基、ρ塞峻基、。比σ坐基、吱咱基、。比略基、σ比唾基、三嗤 基、1,2,4-嘍二唑基、吼啩基、嗒畊基、喹唠啉基、酞畊 基、呤吲哚基、咪唑并[12-a]吼啶基、咪唑并塞唑 基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯 并喧吩基、4琳基、咪唑基、遠吩并u比啶基、p奎唑琳基、 嘧吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉 基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三畊基、苯并嘧唑基,等 等。’’雜芳基,,名詞亦指部份飽和雜芳基部份基團,如,例 如:四氫異喹啉基、四氫喹啉基,等等。 π芳燒基"或,,芳基烷基"指芳基-烷基,其中芳基與烷基如 上述定義。較佳芳烷基包括低碳數烷基。合適芳烷基之不 a限實例包括苯甲基、2_苯乙基與萘曱基。其係透過烧基 與母體部份基團鍵結。 Π烧基芳基”指烷基-芳基-,其中烷基與芳基如上述定 義。較佳烷基芳基包括低碳數烷基。合適烷基芳基之不設 限實例為甲苯基。其係透過芳基與母體部份基團鍵結。 ”環燒基”指包含約3至約1〇個碳原子,較佳約5至約1〇個 破原子之非芳香系單環-或多環狀環系。較佳環烷基環包 含約5至約7個環原子。環烷基可視需要經一個或多個如上 述定義之相同或相異,,環系取代基”取代。合適單環狀環烷 基之不設限實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基, 115866.doc -54- 200804386 等等。合適多環狀環烷基之不設限實例包括卜萘烷基、原 冰片基、金剛烷基,等等。 ,’環烷基烷基”指利用烷基部份基團(如上述定義)連結母 體核心之如上述定義環烷基部份基團。合適環烧基烧基之 不設限實例包括環己基甲基、金剛烷基甲基,等等。 環烯基扣包含約3至約1 〇個碳原子,較佳約5至約丨〇個 碳原子且包含至少一個碳·碳雙鍵之非芳香系單環或多環 狀環系。較佳環烯基環包含約5至約7個環原子。環烯基可 視需要經一個或多個如上述定義之相同或相異”環系取代 基”取代。合適單環狀環烯基之不設限實例包括環戊烯 基環己婦基、環庚-1,3-一烯基,等等。合適多環狀環稀 基之不設限實例為原冰片稀基。 "環烯基烷基"指利用烷基部份基團(如上述定義)連結母 體核心之如上述定義環烯基部份基團。合適環烯基烷基之 不設限實例包括環戊烯基甲基、環己烯基甲基等等。 鹵素扣氟、氯、溴或埃。較佳為氟、氯與溴。 "環系取代基"指i換例如:環系上可利用之氯原子而附 接芳香系或非芳香系環系之取代基。環系取代基可相同或 相異,其分別獨立選自下列各物所組成群中:烷基、烯 基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷 基、㈣基烯基、雜芳基炔基、絲雜芳基、祕、經基 烷基、烷氧基、芳基氧、芳烷氧基、醯基、芳醯基、函 基、頌基、氰基、缓基、燒氧基幾基、芳基氧·、芳烧 氧基幾基、烧基續酿基、芳基績醯基、雜芳基績酿基、烷 115866.doc •55- 200804386 基硫、芳基硫、雜芳基硫、芳烷基硫、雜芳烷基硫、環燒 基、雜環基、醯胺、-CHO、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳 基、-O-C(O)-環烷基、_C(=N-CN)-NH2、-c(=nh)-nh2、 -C(=NH)-NH(烷基)、肪(例如:=ν·ΟΗ)、YiYaN-、丫〗丫2队 烷基-、YiYsNQO)-、YiY^SOy 與-SC^NYiY〗,其中 Y2可相同或相異且分別獨立選自下列各物所組成群中·· 氫、烧基、芳基、環烧基與芳烧基。”環系取代基"亦可指 同時置換ί衣系上兩個相鄰碳原子上兩個可利用之氫(各碳 上一個Η)之單一部份基團。此等部份基團實例為亞甲二氧 基、伸乙二氧基、-C(CH3)2·,等等,其可形成部份基團, 如,例如:
"雜芳基烧基"指利用烧基部份基團(如上述定幻連社母 體=心之如上料義雜芳基部份基團。合適雜芳基之不°設 限實例包括2“比絲甲基、啥琳基甲基,等等。 "雜環基"指包含約3至約1〇個環$ 環;f子之韭衣原子,較佳約5至約10個 -原子之非方香糸飽和單環狀或多環狀環系 或多個原子為軍獨或έ人 二 硫。環…右:之非U素,例如:氮、氧或 衣糸中,又有相鄰之氧與/或硫原子。 約5至約6個環原子。在雜 ㈣基包含 或硫雜分別指屮g , 及予百虱雜、氧雜 刀乃㈠日出現至少一個氮、氧或护 雜環基環中任1 / Ί、子作為環原子。 何—随可呈保護型如,例如··♦)、 115866.doc •56- 200804386 n(CBz)、-N(Tos)基團,等等;此等保護型亦為本發明之 -部份。雜環基可視需要經_個或多個如本文中定義之相 同或相異"環系取代基"取代。雜環基之氮或硫原子可視需 要氧化成相應N-氧化物、S_氧化物或8,8_二氧化物。合適 單環狀雜環基環之^設限實例包括㈣基、料咬基"底 :基、嗎啉基、硫嗎啉|、嘍唑啶基、M-二噚烷基、四 氫吱喃基、四氫硫苯基、内醯胺、内商旨,等等。,,雜環基" 亦可指同時置換環系上相同碳原子上兩個可利用之氫之單 一部份基團(例如:幾基)。此等部份基團實例為t各酮:
"雜環基烷基"指利用烷基部份基團(如上述定義)連接母 體核心之如上述定義之雜環基部份基團。合適雜環 之不設限實例包括派咬基甲基、0"基甲基,等等。土 "雜環烯基"指包含約3至約1()個環原+,較佳約以㈣ 個環原子之非芳香系單環狀或多環狀環系,環系中一個或 多個原子為單獨或組合之非碳元素,例如: > 子’其包含至少-種碳.碳雙鍵或碳·氮雙鍵。環^沒有 相鄰氧與/或硫原子。較佳雜環縣環包含約5至約^产 原子。在雜環烯基字根前面之字首 衣 指出現至少-㈣、氧或硫原子作為環硫雜分別 乃衣原子。雜環烯基可 115866.doc -57- 200804386 個或多個環系取代基取代,其中,,環系取代基" v疋義。雜環烯基之氮或硫原子可視 Ν'氧化物、S-氧化物一氧化物。合適== 設:實例包括一⑽基、,,2-二氮::基基二 :广吡啶基、“,以·四氫吡啶基、M,5,6,氫嘧啶基、 +各琳基、3L各淋基、坐琳基、比美、一 氫咪唑基、-_ /,* ^ w 土 、一 —虱气唑基、二虱气二唑基、二氫嘍唾基、 二H比喃基、二氫帽、氟二氫。夫。南基、7-氧 〃 ¥[2.2·1]庚烯基、三氫硫苯基、二氯硫η比%,。 "雜環稀基Ή指同時置換環系上相同碳原子上兩個可 =之氫之單-部份基_如:隸)。此等部份 例為咣咯啶_ : ^ 0 0 "雜環烯基烷基"指利用烷基部份基團(如上述定義)連接 母體核心之如上述定義之雜環烯基部份基團。 應注意,本發明含雜原子環系中’碳原子上沒有羥基與 Ν、〇或S相鄰,且碳上之N*s基團不會與另一個雜原子相 鄰。因此例如:環中:
115866.doc -58- 200804386 沒有-OH直接附接所標示之碳2與5。 、亦應注意,互變異構型如,例如,部份基團:
(Γ\ 、入Ο Η 與 在本發明某些具體實施例中均視同相等。 "快基院基"指炔基烧基中炔基與絲如上述說明。 較佳快基烧基包含低碳數炔基與低碳數院基。其係利用烧 基與母體部份基團鍵結。合適炔基烧基之不設限實例包括 炔丙基甲基。 雜芳烷基’’指雜芳基-烷基_,其中雜芳基與烷基如上述 說明。較佳雜芳烷基包含低碳數烷基。合適芳烷基之不設 限實例包括吡啶基甲基與喹啉_3_基甲基。其係利用烷基與 母體部份基團鍵結。 ’’羥基烷基”指ΗΟ-烷基-,其中烷基如上述定義。較佳羥 基烧基包含低碳數烧基。合適經基烧基之不設限實例包括 羥基甲基與2-羥基乙基。 ’’醯基"指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(.〇)-,其中各 種基團均如上述說明。其係利用羰基與母體部份基團鍵 結。較佳醯基包含低碳數烷基。合適醯基之不設限實例包 括甲酿基、乙醢基與丙醯基。 方酿基π指芳基-C(O)-,其中芳基如上述說明。其係利 用羰基與母體部份基團鍵結。合適基團之不設限實例包括 苯甲醯基與1-萘曱醯基。 115866.doc -59- 200804386 ”烷氧基π指烷基-ο-,其中烷基如上述說明。合適烷氧 基之不設限實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基與正丁氧基。其係利用醚氧與母體部份基團鍵結。 ’’芳基氧”指芳基-〇-,其中芳基如上述說明。合適芳基 氧之不設限實例包括苯氧基與萘氧基。其係利用醚氧與母 體部份基團鍵結。 π芳烷基氧”指芳烷基-〇-,其中芳烷基如上述說明。合 適芳烷基氧之不設限實例包括苯甲基氧與1-或2-萘甲氧 基。其係利用醚氧與母體部份基團鍵結。 ’’烷基硫Μ指烷基-S-基團,其中烷基如上述說明。合適烷 基硫之不設限實例包括曱基硫與乙基硫。其係利用硫與母 體部份基團鍵結。 π芳基硫π指芳基-S-基團,其中芳基如上述說明。合適芳 基硫之不設限實例包括苯基硫與萘基硫。其係利用硫與母 體部份基團鍵結。 ”芳烷基硫’’指芳烷基-S-基團,其中芳烷基如上述說明。 合適芳烷基琉之不設限實例為苯甲基硫。其係利用硫與母 體部份基團鍵結。 ”烷氧基羰基"指烷基-0-C0-基團。合適烷氧基羰基之不 設限實例包括甲氧基羰基與乙氧基羰基。其係利用羰基與 母體部份基團鍵結。 ”芳基氧羰基”指芳基-o-c(o)-基團。合適芳基氧羰基之 不設限實例包括苯氧基羰基與萘氧基羰基。其係利用羰基 與母體部份基團鍵結。 115866.doc -60- 200804386 Π芳烷氧基羰基"指芳烷基_0_C(0)_基團。合適芳烷氧基 罗厌基之不没限實例為苯甲基氧羰基。其係利用羰基與母體 部份基團鍵結。 ”烷基磺醯基,,指烷基_8(02)_基團。較佳基團為彼等其中 烷基為低石反數烧基者。其係利用續醯基與母體部份基團鍵 結。 芳基石頁醯基’’指芳基_S(〇2)-基團。其係利用績醯基與母 體部份基團鍵結。 π經取代”一詞指指定原子上一個或多個氫被選定之指定 基團置換,但其限制條件為不可超過該指定原子現有情形 下之正常價數且取代結果產生安定之化合物。取代基與/ 或代號之組合僅容許產生安定之化合物。”安定之化合物,, 或女疋之結構式”係指該化合物之安定性足以在反應混合 物中耐受單離成適用純度且可調配成有效醫療劑之過程。 可視需要經取代”一詞指可視需要經指定基團、自由基 或部份基團取代。 化合物之”純化"、”純化型,,或"單離之純化型”一詞指該 化合物自合成過程或天然來源或其組合中單離後之物理狀 態。因此,化合物之”純化"、"純化型,,或”單離之純化型,, 一詞指該化合物自本文所說明或習此相關技藝之人士習知 合成過程或天然來源或其組合中單離後之物理狀態純度足 以、、本文所說明或習此相關技藝之人士習知標準分析技術 判別。 應注意,本文中之内容、反應圖、實例與列表中任何碳 115866.doc -61 - 200804386 及帶有未滿足價數之雜原子均視為具有充份氫原子數來滿 足其價數。 當化合物之官能基稱為”受保護”時,係指當化合物進行 反應時’該基團所呈之修飾型態可防止受保護之位置發生 不期望之反應。合適保護基係習此相關技藝之人士習知且 可參見標準教科書如,例如:T. W. Greene等人之 亦痛办1991),Wiley, New York。 當任何代號(例如:芳基、雜環、R2,等等)在任何組成 份或式I中出現一次以上時,其每次之定義均各自獨立。 本文所採用”組合物’’ 一詞係包括包含指定含量之指定成 份之產品,及任何由指定成份依指定含量間接或直接組合 成之產品。 本發明化合物之前藥與溶合物亦包括在本文中。前藥之 討論可參見T. Higuchi與V. Stellai”作為新穎藥物傳送系 統之前藥iVove/ 5^ί^^(1987)Αυ·研討會 系列之14與”藥物設計之生物可逆性載劑 Carriers /π Drwg jDaz.g^)(1987)Edward Β· Roche編輯,美 國藥學會(American Pharmaceutical Association)與 Pergamon出版社。n前藥’’指可於活體内轉形成式(I)化合物 或該化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶合物之化合 物(例如:前藥前體)。該轉形法可經由不同機轉進行(例 如··代謝或化學過程),如,例如:於血液中水解。有關 前藥用法之說明可參見T. Higuchi與W. Stellai ”作為新穎 藥物傳送系統之前藥办wgs似iVove/ Dd/very 115866.doc -62- 200804386 (1987)A.C.S·研討會系列之第14卷與”藥物設計之生物可逆 性載劑 CSbrevemA/e Carrkrs £)αζ·^7^(1987)Ε(1\ν&Γ(1 B· R〇che編輯’美國藥學會(American Pharmaceutical Association) 與 Pergamon 出版社,1987。 例如·若式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、 水合物或溶合物包含一羧酸官能基時,該前藥可包含酸基 團上之氫被下列基團置換後形成之酯型,如,例如:(c丨_ C8)烷基、(CrC!2)烷醯基氧甲基、具有4至9個碳原子之^ (烷醯基氧)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基烷醯基 氧)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧甲基、具有4 至7個碳原子之1·(烷氧基羰基氧)乙基、具有5至8個碳原子 之1-甲基-1-(烧氧基幾基氧)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烧氧基魏基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之(烧氧 基羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆醯内酯基、γ-丁醯内 酯-4-基、二烧基胺基(c2-C3)烧基(如:二甲 基胺基乙基)、胺曱醯基-(CVC2)烷基、Ν,Ν-二(CVCD燒基 胺甲醯基-(CVC2)烧基與旅啶基·、吼洛啶基_或嗎琳基(c^_ C3)烷基,等等。 同樣地,若式(I)化合物包含一醇官能基時,該前藥可由 醇基之鼠原子被下列基團置換後形成,如,例如··(cle_c6) 烷醯基氧甲基、l-GCi-C:6)烷醯基氧)乙基、;[_曱基^((Cr C6)烷醯基氧)乙基、(CVC6)烷氧基羰基氧甲基、n_(Ci_c6) 烷氧基羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C^C:6)烷醯基、α-胺基 (CVC4)烧基、芳基醯基與α-胺基醯基或α-胺基醯基胺 115866.doc -63- 200804386 基醯基,其中各α-胺基醯基分別獨立選自天然L —胺基酸、 Ρ(0)(0Η)2、4(0)(0((^-(^)烷基)2或糖苷基(由碳水化合物 之半縮駿型脫除經基所形成之基團),等等。 若式(I)化合物包含一胺官能基時,該前藥可由胺基之氫 被下列基團置換後形成,如,例如·· R_羰基、R〇_羰基、 NRRf-羰基,其中R與R,分別獨立為(Ci_Ci〇)烷基、(eye?) 環烧基、苯甲基,或R-羰基為天然心胺基醯基或天然…胺 基醯基、·CCOHOCCCOOY1,其中γι為η、(CVC6)烷基或苯 甲基、_c(oy2)y3,其中 Υ2為(Ci_c4)烧基,γ3為(Ci_C6)烧 基、緩基(cvc:6)烷基、胺基(Cl_c4)烷基或單善或:-N,N_ (CVC6)烷基胺基烷基、_C(Y4)Y5,其中丫4為甲基,γ5 為單_N-或二-Ν,Ν-(〇ν〇:6)烷基胺基嗎啉基、哌啶基或叱 咯啶-1-基,等等。 本發明一種或多種化合物可與醫藥上可接受之溶劑如: 水、乙醇,等等形成非溶合型,及溶合型,且本發明包括 溶合型與非溶合型兩種。”溶合物,,指本發明化合物與一個 或多個溶劑分子物理性結合。此物理性結合作用涉及不同 程度之離子鍵與共價鍵,包括氫鍵。某些例子中,溶合物 可以單離,例如:結晶固體之晶袼中包含一個或多個溶劑 分子時。”溶合物,,包括溶液相與可單離之溶合物。合適溶 3物之不δ又限實例包括乙醇鹽、甲醇鹽,等等。”水合物” 為其中溶劑分子為Η20之溶合物。 本發明一種或多種化合物可視需要轉化成溶合物。溶合 物製法係一般已知者。因此,例如:M· Caira等人之丄 115866.doc -64 - 200804386 ⑽价α/&ζ··,93(3),60卜611(2004)說明抗真菌氟康 唑(fluconazole)於乙酸乙酯中及於水中之製法。溶合物、 半/合合物、水合物,等等之類似製法說明於e. c. van Tonder等人之儿^ ^义说土,5⑴,artide 12(2_);與 A· L· Bingham 專人之 c謂膽",6〇3_6〇4(2〇〇工)。典 型但不設限之製程涉及由所需量之本發明化合物,於高於 周μ下’合於所需溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中,並 以足以形成結晶之速度冷卻溶液,然後依標準方法單離。 刀析技術如’例如:L R•光譜測定法即顯示結晶中含有溶 劑(或水)形成溶合物(或水合物)。 有效里或w療有效量”指本發明化合物或組合物之用 里可以有效抑制上述疾/病,因此可產生所需醫療、緩解、 抑制或預防效果。 式I化σ物可形成鹽類,其亦在本發明範圍内。咸了 解,本文所提及式1化合物包括其鹽类員,除非本文中另有 說明。本文所採用"鹽(類)·,-詞指與無機與/或有機酸形成 之酸性鹽類’及與無機與/或有機驗形成之驗性鹽類。此 外,當式!化合物同時包含驗性部份基團,如(但不限 吼咬或咪料酸㈣份基團,如(但不限於):缓酸時、,可 形成兩性離子(”内鹽類"), ^ 1 L括在本文所採用"鹽(類V,一 詞之棘圍内。以醫藥上 侵又(亦即無毒性之生理上可接 受)之鹽類較佳,作JL他_ #介ώ 工』接 “丨如.μ 亦適用。式1化合物之鹽類可 由例如·式I化合物盘定旦· 可使鹽MU 里 4量)酸或驗,於介質如: J 孤A关甲、,儿殿之介皙 為中,或於水性介質中反應,然後 115866.doc -65- 200804386 冷涞乾燥。 酸加成鹽類實例包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸 鹽、草酸鹽、填酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥拍酸鹽、硫 酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(亦稱為 tosylates),等等。此外,通常適合與驗性醫藥化合物形成 醫藥上適用之鹽類之酸類說明可參見例如·· P. Stahl等人 說明於Camille G.(編輯)π醫藥用鹽類手冊,性質、選擇與 用法(Handbook of Pharmaceutical Salts· Properties, Selection and Use). (2002)Zurich · Wiley-VCH ; S. Berge 專 k t Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19 ; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986)n33 201-217 ; Anderson等人之”醫藥化學操作法(77^ of Medicinal Chemistry){\996), Academic Press, New York ;與n撥皮書(7726 ⑽美國華盛頓特區食品 藥物檢驗局(Food and Drug Administration,Washington, D.C·)之網站)。此等揭示内容已以引用方式併入本文中。 鹼性鹽類實例包括銨鹽類、鹼金屬鹽類如:鈉、鋰與鉀 鹽類、鹼土金屬鹽類如:鈣與鎂鹽類、與有機鹼(例如: 有機胺類,如:二環己基胺類、第三丁基胺類)形成之鹽 類,及與胺基酸如:精胺酸、離胺酸,等等形成之鹽類。 含鹼性氮基團可經試劑如:低碳數烷基鹵化物(例如:曱 115866.doc -66- 200804386 基、乙基與丁基氯化物、溴化物與碘化物)、硫酸二烷基 酯(例如··硫酸二甲酯、二乙酯與二丁酯)、長鏈鹵化物(例 如六基、月桂基與硬脂基氯化物、溴化物與硬化物)、 芳烷基_化物(例如:苯甲基與苯乙基溴化物),等等進行 四級化。 咸了解,所有此等酸鹽類與鹼鹽類在本發明範圍内均為 醫藥上可接受之鹽類,且所有酸與鹼鹽類均視同等於相應 化合物之游離型。 本化合物之醫藥上可接受之酯類包括下列族群:(1)由 羥基酯化得到之羧酸酯,其中酯基之羧酸部份之非羰基部 份基團係選自直鏈或分支鏈烷基(例如:乙醯基、正丙 基、第二丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如:甲氧基甲 基)、芳烷基(例如:苯甲基)、芳基氧烷基(例如:苯氧基 甲基)、芳基(例如:可視需要經例如:鹵素、烷基或 Ci-4烷氧基或胺基取代之苯基);(2)磺酸酯類,如:烷基 -或芳烷基磺醯基(例如:甲磺醯基);(3)胺基酸酯類(例 如、L、’項胺醯基或L-異白胺醢基),·(4)膦酸酯類與(5)單_、 二-或三磷酸酯類。磷酸酯可進一步經例如:醇或其 反應性衍生物,或經2,3_:(C6-24)醯基甘油酯化。 式I化合物與其鹽類、溶合物、酯類與前藥可呈互變異 構型(例如:醯胺或亞胺基醚)。所有此等互變異構型均為 本發明之一部份。 式(I)化合物可包含不對稱或對掌性中心,因此會出現不 同立體異構型。式⑴化合物之所有立體異構型及其混合 115866.doc -67- 200804386 物,包括消旋混合物,均為本發明之一部份。此外,本發 Z包括所有幾何與位置異構物。例如:若式μ合物包^ 一雙鍵或稠合環時’順式-與反式型,及其混合物均包括 在本發明範圍内。 非對映異構性混合物可依據其物理化學性質差異,採用 習此相關技藝之人士習知方法分離成其個別非對映:構 物’如’例如:層析法與/或分段結晶法。對映異構物可 與適當光學活性化合物(例如:對掌性輔劑如:對掌性醇 或莫希氏醯基氣(Mosher,s acid chloride))反應使對映異 構性混合物轉化成非對映異構性混合物,然後分離非對映 異構物,並轉化(例如:水解)個別非對映異構物形成相應 之純對映異構物。此外,有些式恤合物可為差向異構物 (例如:經取代之聯芳基),因此亦為本發明之—部份。對 映異構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。 幻化合物亦可能呈不同之互變異構型,且所有此等型 式均包括在本發明範圍内。此外,例 妁如·化合物之所有嗣 基-烯醇與亞胺-烯胺型均包括在本發明範圍内。 “本發明化合物(包括化合物之鹽類、溶合物、醋類與前 及前藥之鹽類、溶合物與_)之所有立體異構物(例 如··幾何異構物、光學異構物,等等),如:彼等因不同 取代基上不對稱令心所出現之異構物包括對映異 i :至可能因沒有不對稱中心而出現之異構型)、旋轉異構 :彳向異構物與非對映異構型’均如同位置異構物 (如,例如:4·㈣基與3·^基),包括在本發明範圍 115866.doc -68- 200804386 内。(例如:若式i化合物包含一雙鍵或稠合環時,本發明 範圍包括其順式-與反式-型及其混合物。此外,例如:本 發明化合物之所有酮-烯醇與亞胺_浠胺亦包括在本發明範 圍内)。本發明化合物之個別立體異構物可能例如:實質 上不含其他異構物,或可能混合,例如:形成消旋物,或 與所有其他或其他特定立體異構物混合。本發明之對掌性 中心可呈/C/iMC 1974提議案(Recommendati〇ns)所定義之$ 或R組態。”鹽"、”溶合物"、”酯”、"前藥”,等等名詞之用 法均適用於本發明化合物之對映異構物、立體異構物、旋 轉異構物、互變異構物、位置異構物、消旋物或前藥之 鹽、溶合物、酯與前藥。 本發明化合物亦包括標記同位素之化合物,其與本發明 之化合物相同,但其中一個或多個原子被另一個與其天然 原子里或質1數不同之原子置換。可進入本發明化合物之 同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟與氯之同位素, 分別如:2H、3H、13C、14C、15N、18〇、17Q、31p、32p、 35s、18f與36cn。 某些標記同位素之式i化合物(例如:彼等標記31^與14(::之 化合物)適用於化合物與/或受質組織分佈分析法。氚(亦即 H)與碳-14(亦即14C)同位素由於方便製造及檢測,因此特 別適用。此外,改用較重之同位素取代,如:氘,亦即2h 可產生較南代謝安定性而提供某些醫療效益(例如:延長 活體内半衰期或降低劑量需求),因此,可能較適合某些 %境。標記同位素之式][化合物可依下列反應圖與/或實例 115866.doc -69- 200804386 所揭示方法,改用適當之標記同位素試劑替代未標記同位 素之試劑製備。 式I化合物及式I化合物之鹽、溶合物、酯與前藥之多晶 型均包括在本發明範圍内。 根據本發明化合物可具有醫藥性質;特定言之,式I化 合物可為蛋白激酶之抑制劑、調節劑或調控劑。可受抑 制、調節或調控之蛋白激酶不設限實例包括依賴環素之激 酶(CDK),如:CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、 CDK6與CDK7、CDK8、有絲***原活化之蛋白激酶 (MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3(GSK3 0)、Pim-1激酶、 Chk激酶,如:Chkl與Chk2、酪胺酸激酶,如:HER亞群 (包括例如:EGFR (HER1)、HER2、HER3 與 HER4)、胰島 素家族(包括例如:INS-R、IGF-IR、IR與IR-R)、PDGF亞 群(包例如:PDGF-α與 β受體、CSFIR、c-kit 與 FLK-II)、 FLK家族(包括例如:激酶嵌插功部位受體(KDR)、胎肝激 酶- l(FLK-l)、胎肝激酶_4(FLK_4)與似fms酪胺酸激酶 -l(flt-l))、非受體蛋白質酪胺酸激酶,例如:LCK、Src、 Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack與 LIMK、生長因子受體酪胺酸激酶如:VEGF-R2、FGF-R、 TEK、Akt激酶,等等。 式I化合物可為蛋白激酶之抑制劑,如,例如··檢查點 激酶如:Chkl、Chk2,等等之抑制劑。較佳化合物之IC50 值低於約5 μηι,較佳約0.001至約1·〇 μηι,更佳為約0.001 至約0· 1 μηι。該分析方法說明於下文實例中。 115866.doc -70- 200804386 式i化合物適用於治療增生性疾病如:癌症、自體免疫 疾病、病毒疾病、真菌疾病、神經/神經變性病變、關節 火毛火抗增生(例如:眼睛視網膜病變)' 神經元、禿 髮與〜血吕疾病。許多此等疾病與病變列於先前摘錄之 U.S· 6,413,974,其揭示内容已以引用方式併人本文中。 更明確言《,如上述式1化合物適用於治療許多種癌 症,包括(但不限於)下列:癌瘤,包括膀胱、***、結 腸、腎臟、肝臟、肺臟(包括小細胞肺癌、非小細胞肺 癌)、頭與頸、食道、膽囊、卵巢、胰臟、胃、子宮頸、 甲狀腺、攝護腺與皮膚之癌瘤,包括鱗狀細胞癌瘤; 淋巴細胞系之造血性腫瘤,包括白血病、急性淋巴球性 白血病、恢性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血 病、B -細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍金氏淋巴瘤、非霍 金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤、包膜細胞淋巴瘤、骨髓瘤 與伯基特氏(Burkett’s)淋巴瘤; 骨髓細胞系之造血性腫瘤,包括急性與慢性骨髓性白血 病、脊髓發育不良症候群與早幼粒細胞白血病; 源自間質之腫瘤,包括纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤; 中樞與周邊神經系統之腫瘤,包括星細胞瘤、神經母細 胞瘤、神經膠質瘤與神經鞘瘤;及 其他腫瘤,包括黑色素瘤、精原細胞瘤、崎胎癌瘤、骨 肉瘤、色素性乾皮症、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌症與卡 波希氏肉瘤。 由於CDK在調節細胞增生上一般扮演關鍵角色,因此其 115866.doc -71 - 200804386 抑制劑可作為可逆性細胞抑制劑,可能適用於治療任何出 現異常細胞增生之疾病,例如:良性攝護腺肥大、家族性 腺上皮增生息肉病、神經纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖 維變性、關節炎、乾癣、腎小球腎炎、血管造型術或血管 手術後之再狹窄、肥大性疤形成、發炎性腸部疾病、移植 排斥、内毒性休克與真菌感染。 式I化合物亦適用於治療阿茲海默氏症。此點係因最近 發現CDK5涉及tau蛋白質之磷酸化反應(1995) 117, 741-749) 〇 式I化合物可誘發或抑制細胞凋亡。許多種人類疾病出 現異常細胞凋亡反應。如上述式〗化合物作為細胞凋亡之 凋控劑時,適用於治療癌症(包括(但不限於)如上述彼等癌 症)、病毋感染(包括(但不限於)··疮療病毒、疫病毒、艾 普斯坦_巴爾(Epstein- Barr)病毒、辛必斯(sindbis)病毒與 腺病毒)、預防感染HIV之個體發展出AIDS、自體免疫疾 病(包括(但不限於):全身紅斑性狼瘡、自體免疫媒介性腎 小球腎炎、類風濕關節炎、乾癖、發炎性腸部疾病與自體 免疫性糖尿病)、神經變性病變(包括(但不限於):阿茲海 默氏症、AIDS相關性痴呆、巴金森氏症、脊萎縮性侧索 硬化、色素性視網膜炎、脊椎肌肉萎縮與小腦退化)、脊 髓發育不良症候群、發育不全性貧血、與心肌梗塞相關之 絕血性傷害、中風與再灌流傷害、心律不整、動脈粥樣硬 化、毒素誘發或與酒精相關之肝臟疾病、血液疾病(包括 (但不限於):慢性貧血與發育不全性貧血)、肌肉骨骼系統 115866.doc -72- 200804386 之變性疾病(包括(但不限於)··骨質疏鬆症與關節炎)、阿 斯匹靈敏感性鼻竇炎、囊纖維變性、多發性硬化、腎臟疾 病與癌症疼痛。 作為CDK抑制劑之式I化合物可調控細胞rnA與DNA合 成濃度。此等製劑因此適用於治療病毒感染(包括(但不限 於)·· HI V、人類乳頭狀瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、艾普 斯坦-巴爾(Epstein_Barr)病毒、辛必斯(Sindbis)病毒與腺病 毒)。 式I化合物亦適用於化學預防癌症。化學預防法之定義 為藉由阻斷突變開始發生或阻斷已發生之前惡性細胞發展 或抑制腫瘤復發,以抑制侵入性癌症發展。 式I化合物亦適用於抑制腫瘤新血管分佈形成作用與轉 移。 式I化合物亦可作為其他蛋白激酶之抑制劑,例如:蛋 白激酶 C、her2、raf 1、MEK1、MAP 激酶、EGF 受體、 PDGF受體、iGF受體、pi3激酶、weel激酶、Src、趟, 因此可有效治療與其他蛋白激酶有關之疾病。本發明另一 方面為一種治療罹患與CDK有關疾病之哺乳動物(例如: 人類)之方法’其係對該哺乳動物投與醫療有效量之至少 一種式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、溶合 物、酯或前藥。 式1化合物之較佳劑量為約0.001至1000毫克/公斤體重/ 天。尤其佳劑量為約0.01至25毫克/公斤體重/天之式I化合 物或4化合物之醫藥上可接受之鹽、溶合物、酯或前藥。 115866.doc -73 - 200804386 本發明化合物亦適用於組合使用(共同或依序投與)一種 或多種抗癌療法,如:放射療法與/或一種或多種不同於 式I化合物之抗癌劑。本發明化合物可與抗癌劑形成同一 劑量單位或呈分開劑量單位。 本發明另一方面為一種治療一種或多種與依賴環素之激 酶相關之疾病之方法,其包括對需要此等治療之哺乳動物 投與定量之第一化合物,其係如請求項1之化合物,或其 醫藥上可接受之鹽、溶合物、酯或前藥;與定量之至少一 種第二化合物,該第二化合物為一種不同於該請求項1之 化合物之抗癌劑,其中該第一化合物與第二化合物之用量 將可產生醫療效果。 合適抗癌劑之不設限實例包括細胞抑制劑、細胞毒性劑 (如,例如(但不限於):DNA交互作用活性劑(如··希普拉 汀(cisplatin)或阿黴素(doxorubicin)));紫杉烧(例如··泰帝 索(taxotere)、紫杉醇);拓樸異構酶II抑制劑(如:抑普賽 (etoposide));拓樸異構酶I抑制劑(如:抑特康 (irinotecan)(或 CPT-11)、喜樹達(camptostar)或特普康 (topotecan));微管蛋白交互作用劑(如:帕克利索 (paclitaxel)、得利索(docetaxel)或抑普能素(epothilones)); 激素劑(如:塔莫希芬(tamoxifen));胸苷酸合成酶抑制劑 (如:5-氟尿嘧啶);抗代謝劑(如:胺甲蝶呤);烷化劑 (如:迪索邁(temozolomide)(TEMODARTM,來自 Schering-Plough 公司(Kenilworth,New Jersey))、環鱗醯胺);法呢 基蛋白質轉移酶抑制劑(如:SARASARtm(4-[2-[4-[(11R)- 115866.doc -74- 200804386 3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-511-苯并[5,6]環庚并[1,2-13]吼啶-11-基-]-l -旅唆基]-2-氧代乙基]-1-派咬叛酿胺,或SCH 66336(來自 Schering-Plough公司(Kenilworth,New Jersey))、迪 法尼(tipifarnib)(Zarnestra® 或 R115777(來自 Janssen Pharmaceuticals製藥廠))、L778,123(法呢基蛋白質轉移酶 抑制劑(來自 Merck 與 Company 公司(Whitehouse Station, New Jersey))、BMS 214662(法呢基蛋白質轉移酶抑制劑 (來自 Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals 藥廠(Princeton, New Jersey));訊號轉導抑制劑(如:Ir ess a(來自英國Astra Zeneca Pharmaceuticals 藥廠)、達希瓦(Tarceva)(EGFR 激酶 抑制劑)、EGFR之抗體(例如:C225)、葛維克 (GLEEVEC)™(C-abl激酶抑制劑(來自 Novartis Pharmaceuticals 藥廉(East Hanover,New Jersey));干擾素如,例如:英純 干擾素(intron)(來自Schering-Plough公司)、Peg-英純干擾 素(Intron)(來自Schering-Plough公司);激素療法組合;芳 構酶組合;ara_C、亞得里黴素(adriamycin)、環填醯胺 (cytoxan)與真希達本(gemcitabine)。
其他抗癌劑(亦稱為抗腫瘤增生劑)包括(但不限於):尿 口密 σ定氮芥、氮芬(Chlormethine)、抑伏醢胺(Ifosfamide)、 左旋***酸氮芥(Melphalan)、苯丁酸氮芥 (Chlorambucil)、皮普曼(Pipobroman)、三伸乙基蜜胺、細 胞抑制劑、細胞毒性劑(如,例如(但不限於):DNA交互作 用活性劑(如:希普拉汀(cisplatin)或阿黴素(doxorubicin))); 紫杉烷(例如:泰帝索(taxotere)、紫杉醇);拓樸異構酶II 115866.doc -75- 200804386 抑制劑(如:抑普赛(etoposide));拓樸異構酶I抑制劑 (如:抑特康(irinotecan)(或 CPT-11)、喜樹達(camptostar) 或特普康(topotecan));微管蛋白交互作用劑(如:帕克利 索(paclitaxel)、得利索(docetaxel)或抑普能素(epothilones)); 激素劑(如··塔莫希芬(tamoxifen));胸苷酸合成酶抑制劑 (如:5-氟尿嘧啶);抗代謝劑(如:胺甲蝶呤);烷化劑 (如··迪索邁(temozolomide)(TEMODARTM 來自 Schering-Plough 公司(Kenilworth,New Jersey))、環攝醯胺);法呢 基蛋白質轉移酶抑制劑(如·· SARASARtm(4-[2-[4-[(11R)-3,10_二溴-8_氯 _6,11_二氳-5H-苯并[5,6]環庚并[l,2_b]吡啶-11-基小1_哌啶基]_2_氧代乙基]-1-哌啶羧醯胺,或SCH 6633 6(來自 Schering-Plough公司(Kenilworth,New Jersey))、迪 法尼(tipifarnib^Zarnestra® 或 R115777(來自 Janssen Pharmaceuticals製藥廠))、L778,123(法呢基蛋白質轉移酶 抑制劑(來自 Merck 與 Company 公司(Whitehouse Station, New Jersey))、BMS 214662(法呢基蛋白質轉移酶抑制劑 (來自 Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals藥廠(Princeton, New Jersey));訊號轉導抑制劑(如:Iressa(來自英國Astra Zeneca Pharmaceuticals藥廠)、達希瓦(Tarceva)(EGFR激酶 抑制劑)、EGFR之抗體(例如:C225)、葛維克 (GLEEVEC)TM(C_abl激酶抑制劑(來自 Novartis Pharmaceuticals 藥薇(East Hanover,New Jersey));干擾素如,例如:英純 干擾素(intron)(來自Schering-Plough公司)、Peg-英純干擾 素(Intron)(來自Schering-Plough公司);激素療法組合;芳 115866.doc -76- 200804386 構酶組合;ara-C、亞得里黴素(adriamycin)、環構醯胺 (cytoxan)、克伏百靈(Clofarabine)(Clolar®,來自 Genzyme Oncology,Cambridge,Massachusetts)、克齊本(cladribine) (Leustat⑧,來自 Janssen-Cilag公司)、财腸黴素(aphidicolon)、 利特散(rituxan)(來自 Genentech/Biogen Idee)、生尼伯 (sunitinib)(Sutent⑧,來自 Pfizer 藥廠)、達生尼(dasatinib)(或 BMS-354825,來自 Bristol-Myers Squibb藥廠)、特達本 (tezacitabine)(來自 Aventis Pharma藥廠)、Smll、弗達本 (fludarabine)(來自 Trigan Oncology Associates藥廠)、本史 塔汀(pentostatine)(來自 BC Cancer Agency)、奇亞本 (triapine)(來自 Vion Pharmaceuticals 藥廠)、第得辛 、(didox)(來自 Bioseeker 集團)、奇米得(trimidox)(來自 ALS 醫療發展基金會)、艾米得(amidox)、3-AP(3-胺基u比啶-2-羧基醛硫代縮胺基脲)、]^〇!^101,731((£)-2’_去氧_2匕(氟亞 甲基)胞σ密咬核苷)與真希達本(gemcitabine)。 其他抗癌劑(亦稱為抗腫瘤增生劑)包括(但不限於):尿 癌σ定氮芥、氮芥(Chlormethine)、抑伏醯胺(Ifosfamide)、 左旋***酸氮芥(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、 皮普曼(Pipobroman)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基硫代填酸 胺、布速芬(Busulfan)、亞硝基脲氮芥(Carmustine)、樂姆 斯汀(Lomustine)、鏈黴亞硝基素(Streptozocin)、達卡巴辛 (Dacarbazine)、氟利咬(Floxuridine)、阿糖胞苷 (Cytarabine)、6-氫硫基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉 本(Fludarabine phosphate)、歐普拉汀(oxaliplatin)、利克 115866.doc -77- 200804386 菲林(leucovirin)、歐普拉 >、丁(oxaliplatin)(ELOXATINTM, 來自法國 Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals藥廠)、本史塔 丁(Pentostatine)、長春花驗(Vinblastine)、長春新驗 (Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、博來黴素(Bleomycin)、 放線菌素(Dactinomycin)、道諾紅菌素(Daunorubicin)、阿 黴素(Doxorubicin)、表柔紅黴素(Epirubicin)、去甲氧基柔 紅黴素(Idarubicin)、光輝黴素(Mithramycin)、去氧助間型 黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素(Mitomycin)-C、L_ 天冬 胺酸酶、特普賽(Teniposide)17a-乙炔***、二乙基己烯 雌齡、睪固酮、潑尼松(Prednisone)、氟輕甲基睪固酉同 (Fluoxymesterone)、丙甲維烧酮(Dromostanolone propionate)、睪 内酉旨(Testolactone)、乙酸曱地孕酮(Megestrolacetate)、甲 基氫化潑尼松(Methylprednisolone)、甲基睪固酮、氫化潑 尼松(Prednisolone)、去炎松(Triamcinolone)、氯烯雌醚 (Chlorotrianisene)、經基黃體酮、胺基苯乙派咬酮 (Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、乙酸甲經孕 酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、 氟他胺(Flutamide)、托瑞米吩(Toremifene)、戈舍瑞林 (goserelin)、希普汀(Cisplatin)、克普汀(Carboplatin)、經 基脲、安。丫唆(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、鄰對 二氯苯二氣乙烧(Mitotane)、米托恩1昆(Mitoxantrone)、左 旋哺唾(Levamisole)、長春瑞賓(Navelbene)、安星口坐 (Anastrazole)、利達口坐(Letrazole)、卡貝塔本(Capecitabine) ' 利樂賽吩(Reloxafine)、得樂赛吩(Droloxaflne)、六曱基蜜 115866.doc -78- 200804386 胺、阿發斯汀(Avastin)、赫賽汀(Herceptin)、巴赛(Bexxar)、 維卡(Velcade)、齊發林(Zevalin)、奇森諸(Trisenox)、希樂 達(Xeloda)、長春瑞賓(Vinorelbine)、普法莫(Proflmer)、 抑必特(Erbitux)、利普松(Liposomal)、硫替口辰(Thiotepa)、 六甲蜜胺(Altretamine)、左旋***酸氮芥(Melphalan)、 赛茲莫(Trastuzumab)、利樂索(Lerozole)、氟維丹(Fulvestrant)、 抑美丹(Exemestane)、氟維散(Fulvestrant)、抑氟醯胺 (Ifosfomide)、利特希麻(Rituximab)、C225與康帕(Campath)。 若調配成固定劑量時,此等組合產品中之本發明化合物 用量均在本文所說明劑量範圍内且其他醫藥活性劑或療法 則在其劑量範圍内。例如:已知CDC2抑制劑歐姆辛 (olomucine)可用於與已知細胞毒性劑組合,以增效性作用 方式誘發細胞凋亡0/.CW/ 5W.,( 1995)108, 2897)。若組合調 配物不適當時,式I化合物亦可依序使用已知抗癌劑或細 胞毒性劑投藥。本發明不限制投藥順序;式I化合物可在 已知抗癌劑或細胞毒性劑之前或之後投藥。例如:依賴環 素之激酶抑制劑黃η比u朵(fiavopiridoi)之細胞毒性活性即會 受抗癌劑之投藥順序影響。1997)57, 3 3 75。此等技術均在習此相關技藝之人士及參與之醫師之 技藝範圍内。 因此’本發明一方面包括包含定量之至少一種式Ϊ化合 物或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、酯或前藥,與定量之 一種或多種抗癌療法與如上述抗癌劑之組合,其中化合物/ 療法之用量可以產生所需醫療效果。 115866.doc -79- 200804386 本發明另—古;& 種檢查點激酶之方ΓΓ时此需要之患者抑制-種或多 少一種_“^7者—效量之至 前藥。 4…上可接受之鹽、溶合物、酯或 本方面為_種為有此需要 多種檢查點激酶右捫* 百〜蜃與一種或 括投盥疾病或減緩㈣發展之方法,其包 療有效量之至少-種Μ化合 受之鹽、溶合物1或㈣。 、“上可接 本發明另一太;4 g. ^ 為一種治療一種或多種與檢杳Ιέ激_有 關之疾病之方沐,* A, —』激酶有 之第-化人必〃匕括對有必匕需要之哺乳動物投與定量 ° ,其係式1化合物或其醫藥上可接受之越、
溶合物、酯或前M 伐又之I 二化合物幻 量之至少一種第二化合物,該第 几癌劑’其中第-化合物與第二化合物之用量 可以產生醫療效果。 。物之用里 本發明另_太 、 多種檢杳點激酶:為一種為有此需要之患者治療與-種或 、去,二轉有關之疾病或減緩該疾病發展發展之方 …匕括投與醫療有效量之醫療組合物,其 一種醫藥上可姐、< 接文之載劑與至少一種如請求項 物或其醫藥上河拉 > 月f項1之式I化合 、、 了接党之鹽、溶合物、酯或前藥之組合。 如上述方、去由 / 、 chk2。 ,可受抑制之檢查點激酶為Chkl與/或 本發明另—古z ▲ 種酪胺酸激酶之* 為有此需要之患者抑制-種或多 至少一種如^ 法,其包括對該患者投與醫療有效量之 睛求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶 115866.doc 200804386 合物、酯或前藥。 本發明另一方 多種赂胺酸激酶有關:=有此需要之患者治療與一種或 包投盥m S之疾病或減緩該疾病發展之方法,其 藥上可接受夕臨 主夕一種如請求項1之化合物或其醫 風、溶合物、醋或前藥。 本發明另一方面一 關之疾病之方法,療—種或多種與㈣酸激酶有 量之第—化合物二括二為有此需要之哺乳動物投與定 可接受之鹽、溶人二 項1之化合物’或其醫藥上 化合物,該第_:、s旨或前藥;與定量之至少—種第二 與第二化‘物:二物為-種抗癌劑,其中該第-化合物 本發明另可以產生醫療效果。 多種赂胺酸激酶有M㈣有此需要之患者治療與-種或 包括It 1之疾病或減緩該疾病發展之方法,其 匕枯仏與醫療有效 藥上可接受之载劑心=物’其中包含至少一種醫 藥上可接受之鹽、:人:如請求項1之化合物或其醫 1 、、 /合合物、酯或前藥之組合。 / ,该酪胺酸激酶可為VEGFR(VEGF-R2)、 EGFR、HER2、SRr τ Ατ SRC、MK與々TEK。 本發明另一方面為一 種p㈤激酶之方之患者抑制-種或多 至少-種如請求項…二:該患者投與醫療有效量之 合物、醋或前藥。“或其醫藥上可接受之鹽、溶 本發明另一方面i ^ ^ 夕錄Ρ. Ί , ^ ”、、一種為有此需要之患者治療與一種或 夕種Pim-1激_有關 、丙或減緩該疾病發展之方法,其 115866.doc •81 - 200804386 包括投與醫療有效量之至 m 種如請求項1之化合物或其 醫梁上了接文之鹽、溶合物、,或前藥。 本發明另一方面為— ^ ^ , 種〜療一種或多種與Pim-l激酶有 關之疾病之方法,Α^ ^ ^ 定詈第&人榀 轉要此等治療之哺乳動物投與 m^ ㈢衣項1之化合物或其醫藥上可 接又之瓜、Jr谷合物、西fc十i ^ 曰或刖樂;與定量之至少一種第二化 合物,該第二化合物為 裡乐化 ”種抗癌劑,其中該第一化合物與 弟-化合物之用量可以產生醫療效果。 本發明另一方面為 夕 為種為有此需要之患者治療與一種或 夕種Pim-1激酶有關之佐 關之疾病或減緩該疾病發展之方法,其 匕括投與醫療有效量之醫筚 — 身 西桌組合物,其中包含至少一種醫 ::可接又之載劑與至少-種如請求項1之化合物或其醫 樂上可接受之鹽、溶合物、s旨或前藥之組合。 本發明化合物之醫藥性質可採用許多醫藥分析法證實。 下文所例舉之醫藥分析法已使用根據本發明化合物與其鹽 類、溶合物、酯類或前藥進行。 本發明亦有關—種使用包含至少-種式I化合物或該化 合物之醫藥上可接受之鹽、溶合物、酯或前藥與至少一種 醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物之方法。 由本發明所說明化合物製備醫藥組合物時,醫藥上可接 受之載劑可為固體或液體。固體劑型包括粉劑、錠劑、可 勻政粒Μ、膠囊、膜衣鍵與栓劑。粉劑與錠劑可包含約5 至約95%活性成份。合適固體載劑係相關技藝已知者,例 如·奴酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠劑、粉劑、 115866.doc -82- 200804386 膜衣錠與膠囊可呈適合口服之固體劑型使用。醫藥上可接 受之載劑及不同組合物之製造方法實例可參見A. Gennaro(編輯)之”雷氏醫藥學(心心·叹^ &㈣⑽茗75廣(1990),Mack出版公司(Easton,Pennsylvania)。 液體劑型包括溶液、懸浮液與乳液。可述及之實例為非 經腸式注射用水或水_丙二醇溶液或添加甜味劑與不透明 劑之口服溶液、懸浮液與乳液。液體劑型亦包括經鼻内投 藥之溶液。 適合吸入之氣霧劑包括溶液與粉劑型固體,其可與醫藥 上可接受之載劑如:惰性壓縮氣體(例如:氮氣)組合。 亦包括臨用前方轉換成口服或非經腸式投藥用液體劑型 之固體劑型。此等液體劑型包括溶液、懸浮液與乳液。 本發明化合物亦可穿皮式傳送。穿皮式組合物可呈乳 霜、洗液、氣霧劑與/或乳液使用,且可包含在相關技藝 已知此目的常用之母質型或儲積型穿皮式貼布中。 本發明化合物亦可經皮下傳送。 化合物經口或經靜脈内傳送較佳。 亦包括組合如上述傳送法之傳送法。此等方法均在習此 相關技藝之人士之技藝範圍或典地可由習此相關技藝之人 此等型式中 之單位劑量 ’製劑可細分為 ’例如:可達成 醫藥製劑呈單位劑型較佳。 包含適量活性成份之合適大小 所需目的之有效量。 置可依據特定用途,在 單位劑量製劑中之活性化合物含 115866.doc -83- 200804386 ::;二至約⑽毫克之間變化或調整,較佳為約1毫克至 、、、勺笔克,更佳約1毫克至約25毫克。 含確實使用劑量可隨患者之需要及所處理病症之嚴重性改 變。對特^情形決^適當劑量療程之方法係習此相關技藝 之人士之範圍内。$了方便’ 一曰總劑量可依需要在一: 中分次投藥。 本發明化合物與/或其醫藥上可接受之鹽之投藥量盥頻 率將由參與之臨床人士,考量患者之如:年齡、條件與體 型丄及所處理症狀之嚴重性等因素來判斷。建議使用之典 型每曰劑量範圍為約i毫克/天至約500毫克/天,較佳為1毫 克/天至200毫克/天,可分成2至4次小劑量。 本發明另一方面為一種套組,其包含醫療有效量之至少 一種式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、溶合 物、酯或前藥,與醫藥上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 本發明另一方面為一種套組,其包含定量之至少一種式 I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、溶合物、酯或 則藥,與定量之至少一種如上述抗癌療法與/或抗癌劑, 其中兩種或多種成份之用量可以產生所需醫療效果。 本文所揭示之本發明係由下列製法及實例舉例說明,此 等製法與實例不應構成本發明之限制範圍。替代之機械性 途徑與類似結構式均係習此相關技藝之人士咸了解者。 其中出示NMR數據’ 1h光譜係由Varian VXR-200(200 MHz,1h)、Varian Gemini-300(300 MHz)或 XL-400(400 MHz)取得,且以離Me4Si下磁場ppm表示,其中質子數、 115866.doc -84- 200804386 多峰性與偶合常數Hertz均出示於括號中。其中出示LC/MS 數據之分析法係使用Applied Biosystems API-100質譜儀與 ShimadzuSCL-lOALC管柱:Altech#白 C18,3微米,33mmx7 mm ID ;梯度流速:0分鐘_1〇% CH3CN,5分鐘-95% CH3CN,7 分鐘-95% CH3CN,7.5 分鐘-10% CH3CN,9分 鐘-停止進行。其中出示滯留時間與所觀察到之母離子。 下列溶劑與試劑係以縮寫出示在括號中: 薄層層析法:TLC 二氯曱烷:CH2C12 乙酸乙酯·· AcOEt或EtOAc 甲醇:MeOH 三氟乙酸鹽·· TFA 三乙基胺·· Et3N或TEA 丁氧幾基:n-Boc或Boc 核磁共振光譜:NMR 液相層析質譜:LCMS 高解析質譜:HRMS 毫升:mL 毫莫耳:mmol 微升:μΐ 克:g 毫克:mg 室溫或rt(周溫):約25°C。
二曱氧基乙烷:DME 115866.doc -85- 200804386 下文說明化合物之合成法。此外’應注意共同擁有之 U.S. 6,919,341之揭示内容已以引用方式併入本文中。 合成法 實例100
取含2,3-二氯吼畊(50克,〇·34毫莫耳)與氫氧化銨濃縮水 溶液(200毫升)之混合物於85°C下,於密封加壓瓶中攪拌4 天。混合物冷卻至25 °C,加水(200毫升),過濾混合物。固 體依序經水(400毫升)與二氯甲烷(400毫升)洗滌,及真空 乾燥。單離出化合物1〇〇之白色固體32.5克(73%)。4 NMR(400 MHz,DMSO〇 δ 7.93 (d,1H),7.55 (d,1H), 6.79 (bs,2H)。 實例101
添加α-溴二乙基縮醛(51.6毫升,332.7毫莫耳,2·5當量) 至含7.7毫升HBr(濃縮)與80毫升Η20之溶液中。反應於回 流下加熱1小時。反應冷卻,以2xEt2〇(20〇毫升)萃取。 EhO萃液合併,以鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水後,濃縮。產 物未長時間留在旋轉蒸發器中或置於高度真空下。油狀殘 質與DME(200毫升)混合,添加2_胺基-3-氯吡p井(2,17.240 克’ 133.1毫莫耳)。添加濃縮HBr(l-1.5毫升),反應於回流 115866.doc -86- 200804386 下加熱。該反應為雜相反應混合物,在1 (Μ 5分鐘後轉呈 均相。·約3 0分鐘後,開始形成沉澱。回流1小時後,黑色 反應冷卻至室溫,過濾,以Et2〇(4x,75毫升)洗滌,產生 化合物 101。4 NMR(DMSO-(^,400 MHz) 8.70 (d,J=2.0 Hz,1H),8·32 (s,1H),7.93 (s,1H),7.79 (d,/=3.0 Hz, 1H)。LC/MS顯示為兩種產物之混合物(其中一種由lc檢測 與兩種由MS檢測)。由MS得到X=C1(主產物)質量 MH+=154(m/z)與 X=Br(次產物)質量 MH+198 (m/z)。此混合 物之產物為產率約90%之HBr鹽。 實例102
取7-齒基化合物101(4.92克,20.2毫莫耳)與Br2(1.54毫 升’ 30.0毫莫耳)於AcOH(100毫升)中於室溫下混合。5-1〇 分鐘後’反應轉呈均相。1 · 5小時後,開始形成沉澱。於 室溫下攪拌反應3天。反應真空濃縮。殘質溶於丨〇 %異 -PrOH 之 CH2C12 溶液(300 毫升)中,以飽*NaHC〇3(2x,1〇〇 毫升)、1 M Na2S203(l〇〇毫升)與鹽水(1〇〇毫升)洗滌。有機 層經硫酸鈉脫水,真空濃縮,產生4·46〇克產物,化合物 1〇2(產率 91%)。4 NMR(DMSO-< 400 MHz) 8.47 (d, J=4.8 Hz,1H),8.02 (s,1H),7.84 (d,J=4.4 Hz,1H)。 實例103 : 115866.doc -87- 200804386
Br
SMe 於室溫下,在含化合物102(13.0克,55·9毫莫耳)之 DMSO(150^升)溶液中添加甲硫醇鈉(4·7〇克,67.⑽毫莫 耳)之DMSO溶液(100毫升)。反應混合物 於100°c下攪拌16 小時。混合物冷卻至251,加至鹽水溶液(300毫升)中,以 10% IPA/二氯甲燒(300毫升,3χ)萃取。合併之有機層經無 水硫酸鈉脫水與濃縮。經管柱層析法純化(Si〇2,乙酸乙 酯/己烷(1 : 1)),產生化合物103之黃色固體1〇克(7〇%)。 W-NMRGOO MHz,DMSO〇 δ 8.15 (d,1H),7.88 (d,1H), 7.83 (s,1H),2.6 (s,3H)。 ’ ’ 實例104
SMe 取含化合物103(5.0克,17.8毫莫耳)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼戊環-2·基)-ih-吡唑(7.44克,35.7毫 莫耳)、Pd(dppf)Cl2(1.46克,1〇莫耳%)、碳酸鈉(9.50克, 89·5毫莫耳)之ι,2-二甲氧基乙烷(15〇毫升)與水(37毫升)混 合物於70°C下,於氬氣下攪拌16小時。蒸發溶劑,殘質經 管柱層析法純化(Si〇2,乙酸乙酯至5❶/〇曱醇/乙酸乙酯),產 生化合物104之米色固體3.80克(86%)。4 NMR(400 MHz, 115866.doc -88 - 200804386 DMSO-^) δ 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, 1H)5 7.96 (d, 1H), 7.82 實例105
在含化合物104(3.0克,12·2毫莫耳)之二氯甲烷(1〇〇毫 升)>谷液中’於室溫下一次添加全量J^CPBA^M克,25·6 毫莫耳)。混合物於室溫下攪拌i小時,此時薄層層析法 (10% MeOH/乙酸乙酯)顯示反應已完成。反應混合物倒至 飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)。分層,水層經二氯甲烷 (2x100毫升)萃取。有機層合併,以鹽水(15〇毫升)洗滌。 有機層經硫酸鈉脫水,過濾與減壓濃縮,產生深黃色油狀 物。經管柱層析法純化(Si02,10%甲醇/乙酸乙酯),產生 化合物105之黃色固體2.10克(62%)。4 NMR(400 MHz, DMSO〇S 8.83 (d,2H),8·45 (s,1H),8.21 (s,1H),8·11 (d, 1H),8-06 (d5 1H),3.96 (s,3H),3.61 (s,3H)。HPLC-MS tR=〇.75分鐘(UV254 nm)。質量計算值分子式C11H11N5O2S 277.06 ;實測值MH+(LCMS)278.1 (m/z)。 實例106 115866.doc -89- 200804386
取各芳香系胺(2當量)於DMS0(1毫升)中,經NaH(6〇%油 勻散液,2當量)於室溫下處理15分鐘。添加化合物1〇5〇當 量)至室溫下此溶液中,此溶液於室溫下攪拌丨小時,此時 薄層層析法(10%甲醇/乙酸乙酯)顯示反應已完成。反應混 合物經飽和氯化銨(0.5毫升)與乙腈(〇5毫升)稀釋。經製備 性-LC純化,並轉化成鹽酸鹽,產生化合物1〇6。 實例 106-1_106_83 基本上依製備實例1 06之相同製程,可由化合物105製備 表8第2欄所示之化合物。 表8 實例 第2欄 MW LCMS HPLC MS tR 106-1 NX HXrs( 368.4 369.1 2.73 115866.doc -90- 200804386 106-2 ΗΝΌ 290.3 291.1 2.47 106-3 320.3 321.1 2.34 106-4 382.4 383.1 3.84 106-5 ΗΧτ°Ό 382.4 383.1 4.24 106-6 TO ΗΝΌ,Ζ ο/Χ 368.4 369.1 2.91 115866.doc -91 - 200804386 106-7 〇Q HNxx> H 329.3 330.1 2.44 106-8 fN/ 341.3 342.1 2.45 106-9 HNt> 297.3 298.1 2.46 106-10 ΗΝΌζΧ 355.4 356.2 2.57 106-11 340.3 341.2 3.54 115866.doc -92- 200804386 106-12 ΗΧ〇 342.3 343.1 2.96 106-13 Νς^ ΗΝΌ:;> 331.3 332.2 1.93 106-14 yN/ 356.3 357.2 2.89 106-15 HX? 291.3 292.1 2.10 106-16 Ύ> 298.3 299.2 2.45 115866.doc -93- 200804386 106-17 n、m〆 U HN^ 292.3 293.2 2.00 106-18 A〉 357.3 358.1 2.98 106-19 yN/ HNU ^CN 356.3 357.2 2.18 106-20 :Χ) 324.7 325.1 3.36 106-21 ΗΝχχ> \ 344.3 345.2 2.35 115866.doc -94- 200804386 106-22 CQ ΗΝΌ::> 334.3 335.2 2.40 106-23 HN^〇r°- 320.3 321.2 2.35 106-24 ΗΌ 291.3 292.1 2.20 106-25 % 291.3 292.1 2.15 106-26 ΗΌ 292.3 293.2 2.05 115866.doc -95- 200804386 106-27 ςρ 315.3 316.1 2.82 106-28 NH Φ o 二 s=o 入 397.4 398.2 3.49 106-29 p〆 NH Φ o=s=o 6 430.4 431.2 4.05 106-30 NH prcl o=s=o 1 402.8 403.1 3.67 106-31 〇Q HNnN. 7 N N^/ 357.3 358.1 1.94 115866.doc -96- 200804386 106-32 TO :X) 1 320.3 321.2 2.70 106-33 Cp s^'NH 338.3 339.1 3.24 106-34 347.4 348.1 2.34 106-35 ΗΝ\^Λ 〇r^ 356.3 357.2 2.96 106-36 ^τΝΗ 厂s 358.4 359.1 3.75 115866.doc -97- 200804386 106-37 S^NH 373.4 374.2 4.30 106-38 N、nj/ y HNYV Ν〜〇/ 295.3 296.2 2.05 106-39 N、k|/ ρ 广ri NyS/ NHrv /N、N 308.3 309.2 2.32 106-40 〇N/ ΗΑγΝ ί? 341.3 342.3 2.96 106-41 Ν'〆 ^NH 295.3 296.2 3.04 115866.doc -98- 200804386 106-42 n、m〆 p oi NHxr 311.3 312.1 2.52 106-43 p1 广ri nh>Cn - 294.3 295.1 2.19 106-44 HN 341.3 342.3 2.09 106-45 JyQ HN^n 347.4 348.1 2.75 106-46 yN/ cp 341.3 342.3 3.83 115866.doc -99- 200804386 106-47 ΗΝγ\ k/NH 374.5 375.2 1.78 106-48 N-N7 Ϋ N=/ NH 〇'< 377.4 378.3 2.07 106-49 Cr NH 0 \ /N- 377.4 378.3 1.81 106-50 /N、/ N^V HNV J? 356.3 357.2 2.46 106-51 严nT NVV HN 409.4 410.2 2.55 115866.doc -100- 200804386 106-52 / N-N NH (¾ 331.3 332.2 2.87 106-53 N-N〆 V ςώ HN^y 346.4 347.2 3.12 106-54 Oc> \ 344.3 345.2 2.02 106-55 yN/ 广fi Nyv ” HN^0^N 357.3 358.1 2.97 106-56 hn^l F N^/ 375.3 376.1 3.21 115866.doc • 101 - 200804386 106-57 αχτΝΗ 370.4 371.2 2.71 106-58 yN/ 、说Η 1 〇 〇\ 427.4 428.2 3.50 106-59 prNH o=s=o ό 439.4 440.2 2.33 106-60 〇rNH α 373.4 374.2 2.19 106-61 ςε) ^ΓΝΗ Η 373.4 374.2 2.10 115866.doc -102- 200804386 106-62 _σΝΗ s 373.4 374.2 2.10 106-63 pi 373.4 374.2 1.99 106-64 c4 hnOl〇〇 375.4 376.1 2.21 106-65 P^VH2 HN^0^S 388.4 389.2 2.51 106-66 oN/ ςχ> HU 8Λ 361.4 362.1 2.51 115866.doc -103- 200804386 106-67 Ν、/ Ν ΝΓΧ> 341.3 342.1 2.10 106-68 n〇Q 341.3 342.2 2.35 106-69 CQ ΗΝΧ^ι 384.4 385.1 3.49 106-69 HN^Ss Χ^Ν 312.3 313.1 2.97 106-70 οΝ/ ΗΝ S、 340.4 341.2 3.80 115866.doc -104- 200804386 106-71 \ />、N 丫 Νγ^Ν 348.2 349.2 3.49 106-72 \ NyV /S^NH pr 311.1 312.1 2.87 106-73 \ /N、N 〇r Cl NyV 广 0 N^s 403.1 404.1 5.16 106-74 Vn NyV <YNH N-s 297.07 298.1 2.71 106-75 Vn NyV crNH 296.08 297.1 3.03 115866.doc -105- 200804386 106-76 Vn NyV ^rrNH 310.10 311.1 3.55 106-77 Vn Br N^N; 々tnh N-S 389.00 390.0 4.41 106-78 HNxx 389.5 390.3 1.80 106-79 >、N ar NHo>- 345.17 346.2 0.85 106-80 Vn Q «TNH 407.44 408.4 2.15 115866.doc •106- 200804386
表9第2搁之化合物製法如下。
於室溫下,在含化合物105(1當量)之NMP (0.5毫升)溶液 中添加DIEA(10當量)及各脂系胺(2當量)。加熱反應至5〇t: 一夜。LC-MS分析反應顯示反應已完成。粗反應混合物濃 縮。經製備性-LC純化,並轉化成鹽酸鹽,產生化合物 115866.doc -107- 200804386 107-1至107-13之白色固體。 表9 實例 第2欄 MW LCMS MH+m/z HPLC MS 107-1 ΗΝ 丫 256.3 257.3 1.60 107-2 Ν、〆 p mO〇 298.3 299.3 1.90 107-3 nYwn/ HN\ 228.2 229.2 1.49 107-4 HN^ 242.3 243.2 1.81 115866.doc -108- 200804386
115866.doc -109- 200804386 107-10 HN. 6 Η 311.4 312.3 1.42 107-11 ΗΝ. Ο 327.4 328.2 1.55 107-12 ΗΝΌ 296.4 297.3 2.70 107-13 h、NH2 345.17 346.2 0.85 實例108 :
取含化合物102(2.00克,8.6毫莫耳)、濃NH4OH水溶液 (60毫升)與2-丙醇(6毫升)混合物於密封加壓瓶中,於85°C 115866.doc -110- 200804386 下授摔3天。反應混合物冷卻至乃艺,加水毫升)稀 釋,於25°C下授拌10分鐘。所得雜相溶液_,固體μ (3Χ)洗滌,風乾一夜。產生化合物1〇8之米色固體ΐ5〇克 (82%)。h-NMRMOO MHz,DMSO〇 δ 7.66 (s,1Η),7.56 (d,1Η),7·35 (d,1Η),7.1 (bs,2Η)。 實例109:
nh2 取含化合物108(1.50克,7·ι〇毫莫耳)、曱基_4_ (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環吡唑(2 94克, 14·2 毫莫耳)、Pd(dPPf)Cl2((K58 克,1〇 莫耳 %)、碳酸鈉 (3.75克,35.4毫莫耳)之ι,2-二甲氧基乙烷(6〇毫升)與水(15 毫升)混合物於80°C與氬氣下攪拌16小時。蒸發溶劑,殘 質經管柱層析法純化(Si〇2 5%甲醇/乙酸乙g旨-^ 15%甲醇/乙 酸乙酯),產生化合物109之灰色固體ι·5〇克(99%)。4 NMR(400 MHz,DMSO〇 δ 8.27 (s,1H),7.88 (s,1H),7,72 (d,1Η),7·64 (s,1Η)5 7·26 (d,1Η),6·91 (bs,2Η),3·92 (s, 1H) HPLC-MS tR=0.3 mn(UV254 nm)。質量計算值分子式 C10H1GN6, 214.1 ;實測值MH+(LC/MS)215.2(m/z)。 實例110 115866.doc -111· 200804386
取含化合物109(1當量)之DMF(1毫升)溶液經NaH(60%油 勻散液,1·2當量)於室溫下處理15分鐘。然後添加各異氰 酸酯(1當量)至室溫下此溶液中,所得溶液攪拌一夜。當 LC-MS分析法顯示反應已完成時,反應混合物濃縮。經製 備性-LC純化,並轉化成鹽酸鹽,產生化合物110-1至 110-4 。 表10 實例 第2欄 MW LCMS MH+m/z HPLC MS 110-1 ΗΝ^Ο ΗΝΌ 333.4 334.1 4.10 110-2 J 丫。 HN^ 285.3 286.2 2.30 115866.doc -112- 200804386
在含終酸(25.0毫克,〇2〇3;$;*^7、 ·203耄莫耳)之DMF(1.5毫升)溶 液中添加化合物109(65.2毫克,〇3()4毫莫耳)與二異丙基 土 fe(0.159毫升’ 0.91毫莫耳)。反應混合物於室溫下 攪拌10分鐘,冷卻至〇艺(冰浴),然後添加ΗΑτυ(1ΐ5·6毫 克’ 0.304毫莫耳)與觸媒量dMap。使反應混合物回升至 室溫後’加熱至7〇°C,攪拌一夜。LC-MS分析法顯示反 應已完成。反應混合物濃縮。經製備性_LC純化,並轉 化成鹽酸鹽,產生化合物lu。HPLC_MS tR=1.78分鐘(UV254 nm)。 115866.doc -113- 200804386 質ϊ計算值分子式CwHnNjO,319.12 ;實測值MH+(LC/MS) 320.2 (m/z) 〇 實例112
添加5-胺基-3-曱基異嘧唑鹽酸鹽(5·0〇克,33·2毫莫耳) 至水(35宅升)中。滤出不可溶物,添加2 n NaOH調整淚液 之pH至10。攪拌混合物5分鐘,以***萃取。分離有機 層’水層經《 N a C1飽和’以乙鍵(1 〇 〇宅升,2 X)萃取。合併 之醚萃液以鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水後,濃縮,產生化合 物112之深橙色油狀物,3·12克(82%)。1H_NMR(400 MHz, DMSO〇 δ 6.5 (bs,2H),5.9 (s,1H),2.1 (s5 3H)。 於氬氣下,攪拌添加5-胺基-3-曱基異嘧唑(1.00克,8.75 毫莫耳)至CC14(30毫升)中。於室溫下,以1〇分鐘時間分批 添加N·溴琥珀醯亞胺(1.56克,8·75毫莫耳)至胺漿物中。 反應於65它下攪拌1.5小時。薄層層析法(DCM/己烷1 : 1) 顯示該反應已完成。反應混合物冷卻至室溫,以***(40 毫升)稀釋。所得混合物以30分鐘時間冷卻至5°C,過濾排 除任何固體物質。濾液濃縮,產生深紅色固體,溶於乙酸 乙酯中,以水(100毫升,2x)洗滌。分離有機層,以鹽水洗 滌,經無水硫酸鈉脫水,與真空濃縮,產生化合物112之 深紅色固體(1.49克,88%)。其未再純化即使用。1!!-NMR(400 MHz,DMSO-A) δ 6.7 (bs,2H),2.2 (s,3H)。 115866.doc -114- 200804386 實例113
取含嘧吩2-羧酸(l〇〇克, 氮化物(2.15克,7.80奎笪:§ 1 夂(1·00克,7_8毫莫耳)、二苯基磷醯基疊 7.80毫莫耳)與三乙基胺(11毫升,7.8毫 莫耳)之第二丁醇溶液(2〇毫升)於回流下加熱5小時,此時 薄層層析法(DCM/己烷)顯示該反應已完成。反應混合物冷 卻至室溫,倒至水中,以***萃取(3χ)。合併之醚萃液以 鹽水洗務,經無水硫酸鈉脫水後,濃縮,產生米色固體。 經管柱層析法純化(Si〇2,DCM/己烷),產生化合物113之 白色固體1.07 克(69%)。W-NMR (400 MHz,DMSO〇 δ 6.87 (dd,1Η),6·77 (m,1Η),6·5 (dd,1Η),1·46 (s,9Η)。 實例114
取化合物113(0.20克,1.00毫莫耳)於4 M HC1之1,4-二嘮 烷溶液(3毫升)中,於50°C下攪拌2小時,此時薄層層析法 (DCM /己烷)顯示反應已完成。反應混合物冷卻至室溫與 真空濃縮。殘質經乙腈稀釋,經音波處理,與濃縮,產生 化合物114之灰色固體0.13克(96%)。W-NMRHOO MHz, DMSO〇 δ 7·38 (m,1Η),7·02 (m,1H),6.97 (m, 2H)。 實例115 115866.doc -115- 200804386
C02H
取含4-甲基嘍吩_2羧酸(loo克,7·〇3毫莫耳)、二苯基磷 醯基疊氮化物(1.94克,7.03毫莫耳)與三乙基胺(0.98毫 升,7.03毫莫耳)之第三丁醇溶液(2〇毫升)於回流下加熱5 小時’此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示該反應已完成。反 應混合物冷卻至室溫,倒至水中,以***萃取(3X)。合併 之醚萃液以鹽水洗滌,經無水硫酸鈉脫水後,濃縮,產生 米色固體。經管柱層析法純化(Si〇2,DCM/己烷),產生化 合物 115 之白色固體 〇·96 克(64%)。h-NMROOO MHz, DMSO〇 δ 6.42 (s,1H),6.35 (d,1H),1·46 (s,9H)。 實例116
nh2 取化合物115(0.21克,1.00毫莫耳)於4 M HC1之1,4-二噚 烷溶液(3毫升)中,於50°C下攪拌2小時,此時薄層層析法 (DCM /己烧)顯示反應已完成。反應混合物冷卻至室溫與 真空濃縮。殘質經乙腈稀釋,經音波處理,與濃縮,產生 化合物116之灰色固體〇·14克(91%)。h-NMROOO MHz, DMSO〇 δ 11·6 (bs,2H) 6·83 (d,1H),6.7 (d,1H),4.55 (s, 3H)。 115866.doc -116- 、0 200804386 實例117
於室溫下,在含異嘧唑-5-羧酸甲酯(0·50克,3·49毫莫 耳)之THF/MeOH(20毫升/5毫升)溶液中添加1 ν NaOH(5.24 毫升,5·24毫莫耳)。反應混合物於室溫下攪拌16小時,此 時薄層層析法顯示反應已完成。反應混合物經1 N HC1酸 化至pH 2,造成沉澱形成,濾出與乾燥,產生化合物2之 米色固體 0.35 克(76%)。h-NMR (400 MHz,DMSO-A) δ 8.69 (d,1Η),7.85 (d,1Η)。 實例_118
co2h
rvNH
N-S 取含化合物117(0.35克,2·67毫莫耳)、二苯基磷醯基疊 氮化物(0.57毫升,2.67毫莫耳)與三乙基胺(〇·37毫升, 2.67¾莫耳)之第二丁醇溶液(1〇毫升)於回流下加熱$小 時’此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示該反應已完成。反應 混合物冷卻至室溫,倒至水中,以***萃取(3χ)。合併之 鍵萃液以鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水後,與濃縮,產生米色 固體。經管柱層析法純化(Si〇2,4〇0/❶乙酸乙酯/己烷),產 生化合物121之白色固體〇·245克(46%)。W-NMR (400 115866.doc -117- 200804386 MHz,DMSO〇 δ 8·15 (d,1Η),6·72 (d,1Η),1·48 (s, 9H) 〇 實例119
取化合物118(0.25克,1·22毫莫耳)於4 M HC1之1,4-二哼 烷溶液(3毫升)中,於50°C下攪拌2小時,此時薄層層析法 (DCM /己烷)顯示反應已完成。反應混合物冷卻至室溫與 真空濃縮。殘質經乙腈稀釋,經音波處理,與濃縮,產生 化合物119之灰色固體0.15克(93%)。h-NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 8.09 (d,1H),6.26 (d,1H) 〇 實例120
在含3-硝基苯酚(0.35克,2.48毫莫耳,i.oo當量)、三苯 基膦(0.68克,2.61毫莫耳,1.05當量)與b〇c-L-脯胺基醇 (0.53克’ 2.61¾莫耳’ 1.05當1)之THF (10毫升)溶液中, 於室溫下滴加偶氮二羧酸二異丙基酯(〇·5ΐ毫升,2.61毫莫 耳,1·〇5當量)。於室溫下攪拌所得溶液一夜。濃縮與經層 析法純化(3 0%乙酸乙酯之己烧溶液),產生標題化合物之 黏性油狀物(0_39克,48%)。 115866.doc -118- 200804386 實例121
取含(S)-2-(3-硝基-苯氧基甲基)-ti比洛σ定_丨_敌酸第=丁, (0.39克)與10% Pd/C(0.2〇克)之乙醇懸浮液於氫蒙氣下^大 氣壓氣球壓力)揽拌3 · 5小時。反應混合物經寅氏辑,使用 乙酸乙醋為溶劑過濾。濃縮,產生標題化合物之透明油狀 物(0·316克,90%)。lHNMR(400 MHz,D^IS0O 6 85 (t 1H), 6.10 (app t5 3H), 5.00 (br s5 2H), 3.91 (app t? 1H)? 3.71 (app t,1H),3.28-3.19 (m,2H),1.95-1·75 (m,4H), 1.38 (s,9H)。LCMS : (MH-C4H8)+=237.3。 實例122
於室溫下,在含NaH(0.17克,4.4毫莫耳,1β1當量)之 DMSO(4毫升)懸浮液中一次添加全量比洛唆 醇(〇·75克,4.0毫莫耳,1·〇〇當量)。攪拌2〇分鐘後,滴加 3-1頌基苯(0.51克,3.6毫莫耳,0.90當量),所得懸浮液 再於室溫下授拌1 _ 5小時。添加飽和NHUC1水溶液中止混合 物反應,以乙酸乙酯(3χ)萃取。合併之有機層以鹽水洗 ;條’脫水(NadO4)與濃縮。粗產物殘質經層析法純化(3〇% 115866.doc -119- 200804386 乙酸乙酯之己烷溶液),產生3-(3-硝基-苯氧基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之鮮黃色油狀物(0.676克,60%)。 實例123
取含3-(3-硝基-苯氧基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.676 克)與10% Pd/C(0.200克)之乙醇懸浮液於氫蒙氣下(1大氣 壓氣球壓力)攪拌16小時。反應混合物經寅氏鹽,使用乙 酸乙S旨為溶劑過渡。濃縮’產生標題化合物之透明油狀物 (0.529克,87%)。4 NMR (400 MHz,DMSO-A) 6·87 (t, 1H),6.14-6.03 (m,3H),5.04 (br s,2H),4·81 (br s,1H), 3.52-3.23 (m,4H),2.10-1.95 (m,2H),1.38 (d,9H)。 LCMS : (MH-C4H8)+=223·卜 實例124
於室溫下,在含NaH(0.165克,4.14毫莫耳,lel當量)之 DMSO(4毫升)懸浮液中,一次添加全量1_]3〇(:_4_羥基哌啶 (0.794克,3.94宅莫耳,1.00當量攪拌2〇分鐘後,滴加 3-氟硝基苯(0.62克,4.34毫莫耳,mo當量),所得懸浮液 再於室溫下攪拌16小時。添加飽和溶液中止反應 115866.doc -120- 200804386 混合物反應,以乙酸乙酯(50毫升,3χ)萃取。合併之有機 層以鹽水洗滌,經琉酸納脫水與濃縮。粗產物殘質經層析 法純化(30%乙酸乙酯之己烷溶液),產生4_(34肖基-苯氧 基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯之深橙色油狀物(〇·390克, 31%) 〇 實例125
取含4-(3-硝基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯(〇·390克) 與10% Pd/C(0· 100克)之乙醇懸浮液於氳蒙氣下(1大氣壓氣 球壓力)攪拌16小時。反應混合物經寅氏鹽,使用乙酸乙 酯為溶劑過濾。濃縮,產生4-(3-胺基-苯氧基)_哌啶-1-羧 酸第三丁酯之透明油狀物(0.353克,90%)。4 NMR(400 MHz,DMSO〇 6.85 (t,1H),6·15_6·05 (m5 3H),4.99 (br s, 2H),4.43-4.30 (m,1H),3.67-3.53 (m,2H),3.20-3.06 (m, 2H),1.89-1.80 (m,2H),1.53-1.4 (m,2H),1.38 (s,9H)。 實例126
nh2 A項: 取含3-胺基-4-甲基-戊-2-烯腈(Hackler,R.E·,等人之/· C/zem. 1989,1575-1578)(0.700克 ’ 6.35 毫莫 115866.doc -121 - 200804386 耳’ 1·00當量)之1/1 THF/乙醇(5毫升)懸浮液冷卻至oc, 以硫化氫氣體處理約5分鐘。密封試管,於9(TC下加熱(16 小時)。反應瓶於冰浴中冷卻,小心通氣,反應混合物濃 縮。粗產物殘質未再純化即用於B項反應。 B項: 取含A項之粗產物殘質與碳酸鉀(1·34克,971毫莫耳, 2.0當量)之***(7毫升)懸浮液於回流下加熱。在反應混合 物中滴加含碘(1.2克,4.85毫莫耳,1_〇〇當量)之醚(7毫升) 溶液。混合物再於回流下加熱2小時。添加水與乙酸乙 酉曰。水相經乙酸乙酯洗滌,合併之有機相經水、鹽水洗 務,經硫酸納脫水。殘質經層析法純化(3〇%乙酸乙酯之己 烷溶液),產生449毫克(占3-胺基-4-甲基-戊-2-烯腈之產率 50%)3-異丙基-異嘧唑_5_基胺之蠟狀橙色固體。1η NMR(400 MHz,DMSO〇 6.46 (br s,2Η),5.97 (s,1Η), 3.31 (dq,1H),1.12 (d,6H),(MH)+(LCMS) 143.1 (m/z)。 實例127
實例127化合物係依據上述實例126之相同製程製備 MH+(LCMS) 141.1 (m/z)。 實例128
115866.doc •122- 200804386 4-(1·"胺基_2_氰基-乙烯基)_哌啶_1β羧酸第三丁酯係由4-氮基-旅咬-1-叛酸第三丁酯(1〇 〇毫莫耳)依據w〇 2004/014910 Α1(ρ· 32)說明之相同製程製備。粗產物殘質 未再純化即用於下一個步驟。 實例129
取含粗產物4-(1-胺基—2-氰基-乙烯基哌啶-丨-羧酸第三 丁酯(化合物128)之1 : 1 THF/乙醇(1〇毫升)溶液冷卻至 〇°C,以硫化氫氣體處理約5分鐘。密封試管,於以它下加 小心通氣,反應混合物 熱4小時。反應瓶於冰浴中冷卻, 濃縮。粗產物殘質未再純化即用於下一個步驟。 實例130
在含實例129之粗產物與碳酸鉀(21克,15〇毫莫耳)之 於室溫下滴加含埃(1〇2克,4.0毫莫
哌啶-1-羧酸第三丁酯(占‘氰基-哌啶 ***(15毫升)溶液中, 耳)之驗(6毫升)溶液。 瘦鈉脫水。殘質經層析法純化(4〇%乙 產生250耄克4_(5_胺基-異噻唑-3-基)_ 〔占4-氰基-哌啶羧酸第三丁酯之產 115866.doc -123 - 200804386 率 9%)。!H NMR(400 MHz,DMSO-A) 6.51 (br s,2¾) 5.98 (s,1H),4.02-3.88 (m,2H),2.82-2.68 (m,2H),2·68、 2·58 (m,2H),2.82-2.75 (m,2H),2.60-2.51 (m,1H),1·38 (s,9H) 〇 LCMS : (M-C4H8)+=228.1。 實例131
在含4-(胺基羰基)四氫-l(2H)-u比啶羧酸苯曱基酯(2.79 克,10.6毫莫耳,1·00當量)之甲苯(50毫升)懸浮液中滴力口 氯羰基磺醯氯(0.97毫升,11·7毫莫耳,1.1當量)。所得懸 浮液回流1小時,使之冷卻後,濃縮。殘質溶於乙酸乙 酯,以飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗條,經硫酸納脫水。濃 縮’產生3-(2-氧代-[1,3,4]巧ρ塞嗤-5-基)-派咬-1-缓酸苯甲 酯之透明淺黃色油狀物,MH+(LCMS)321.1 (m/z)。 實例132
Γ
取含實例131之粗產物殘質與丙炔酸乙酯(2毫升)之二甲 苯(15毫升)溶液於密封管中,於15〇。(:下加熱4小時。濃 縮,經層析法純化(25%乙酸乙酯與己烷),產生3_(5_乙氧 基羰基-異嘧唑-3-基)-哌啶-1·羧酸苯甲酯與3-(4-乙氧基羰 基-異嘍唑-3-基)-哌啶-1-羧酸苯甲酯之1 : 1混合物(124 115866.doc •124- 200804386 克),MH+(LCMS) 375.1 (m/z)。 實例133
取含實例132之殘質之THF(20毫升)與1 N Li〇H(6.7毫升) 溶液於50°C下加熱4小時。反應混合物倒至乙酸乙醋,以i N HC1酸化至pH 3。水相經乙酸乙酯萃取,合併之有機萃 液經水、鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水。濃縮,產生3_(5_竣 基-異嘧唑-3-基)-哌啶-1-羧酸苯甲酯與3-(4-羧基-異遠唾_3_ 基)-哌啶-1-羧酸苯曱酯之1 : 1混合物(1·02克), MH.(LCMS) 347.1 (m/z) 〇 實例134與134-1
在含實例133之粗產物殘質(ι·〇2克,2.94毫莫耳,丨.00 當量)、二異丙基乙基胺(0.56毫升,3.23毫莫耳,lel 當量)之kri-BuOH(25毫升)溶液中,於室溫下滴加二苯基 磷醯基疊氮化物(0.7毫升,3.2毫莫耳,1.1當量)。所得溶 液回流1小時,與濃縮。經層析法分離位置異構物(丨5%乙 酸乙酯之己烷溶液),產生3_(5_第三丁氧基羰基胺基-異嘧 唑-3-基)-哌啶-1-羧酸苯曱酯(134 ; Rf=〇 5〇(15〇/〇乙酸乙酯 115866.doc -125- 200804386 之己烧溶液),LCMS : (ΜΗ)+=418·1 m/z)與 3-(4_ 第三丁氧 基幾基胺基-異遠唾-3-基)-旅咬-1 -魏酸苯甲醋(134-1 ; Rf=〇.31(15%乙酸乙酯之己烷溶液),MH+(LCMS) 418.1 (m/z) 〇 實例135
取134-1之粗產物殘質經4 N HC1之二哼烷溶液,於室溫 下處理4小時後,濃縮。殘質自乙腈與水之溶液中冷束乾 燥。得到3-(5-胺基-異嘧唑_3_基)-哌啶_1_羧酸苯甲酿,其 未再純化即使用。MH+(LCMS) 3 18.2 (m/z)。採用相同方 法製備3-(4-胺基-異p塞嗤-3 -基)-旅唆-1-叛酸苯甲|旨, MH+(LCMS) 318.2 (m/z)。 實例135-1
取134·1之粗產物殘質經4N HC1之二嘮烷溶液,於室斤 下處理4小時後,濃縮。殘質自乙腈與水溶液中冷康乾 燥。得到3-(5-胺基-異嘍唑基)-哌啶-1-羧酸苯甲_,其 未再純化即使用。MH+(LCMS) 318.2 (m/z)。採用相同方 法製備3-(4-胺基-異噻唑基)_哌啶-1-羧酸苯曱g旨, 115866.doc -126- 200804386 MH+(LCMS) 318.2 (m/z)。 實例 136-141 基本上依實例106所示之相同製程,由第2攔所示化合物 製備第3欄所示化合物。 表11 實例 第2欄 第3攔 MW LCMS MlTm/z HPLC MStR 136 yS^NH2 Mf )ν、ν NyV B〇cv / o 466.1 467.2 1.66 137 Vn Bo, V 0 N0 ό^^ΝΗ 475.2 476.2 1.80 138 /—χ ^ ΜΗ2 0人0 Vn ,〇c °XjNH 489.2 490.3 2.02 -127- 115866.doc 200804386 139 yCAX2 λ° \ /、N boo y Φ ςΰ 489.2 490.3 2.02 140 isrs\ 叫 BocN、J \ /、N 〇r NyV Boc-CkYnh N-s 480.2 481.1 1.84 141 .nh2 Cr^s Vn 〇r NyV Γ><νΝΗ zbcN^n^S 514.1 515.2 1.93 141-1 /S、N X-NCBz Vn ZBC-Nn一) ΝΎ^Ν ^tnh N-S 514.1 515.2 2.02 實例142 -128- 115866.doc 200804386
取實例121化合物(0·25克)於4N HC1之1,4-二哼烷溶液(3 毫升)中,於室溫下攪拌2小時,此時LC MS分析法顯示反 應已完成。反應混合物真空濃縮。殘質經乙腈、水稀釋與 冷凍乾燥,產生化合物142 ; HPLC tR=2.50分鐘,分子量 計算值,366.10 ;實測值MH+(LCMS) 367.2 (m/z)。 基本上依實例142所示之相同製程,以第2欄所示化合物 為起始物,可製備表12第3欄所示化合物: 表12 實例 第2欄 第3攔 MW LCMS ΜίΓ m/z HPLC MStR 143 Vn e〇, V ο °1〇ΓΝΗ Ό ό^ΝΗ 375.2 376.2 2.18 115866.doc -129- 200804386 144 Vn ,〇c U \ Λν ος ςχΓ °χ^ΝΗ 389.2 390.2 2.27 145 \ /、N boo y Φ ςο o^wNH Vn φςί 〇>v^wNH 389.2 390.2 2.26 146 \ n-n rj b-〇<Tnh Vn ar NyV -〇<YNH N-s 380.2 381.2 2.23 \ \ /n-n /-N v y 147 ί^ΗΛ 345.2 346.2 0.85 NyS/ nhtTYVnh0C νηγ^-νη NHz 實例148 -130- 115866.doc 200804386
取含實例141化合物(〇〇5克)與4 N HC1之二^烧溶液之 懸、子液於6G C下授拌丨小時。蒸發反應混合物至乾,溶於 乙猜水(1 · 1)與冷束乾燥,產生產物148。hPLC tR=2.49 分鐘’分子ϊ計算值38〇·2,實測值mh+(lcms) 381·2 (m/z) 〇 實例148-1 Μ
實例148-1基本上可依實例148說明之製程製備。HPLC tR=2.66分鐘後,分子量計算值38〇·2,實測值]^11+(1^]^8) 381.2 (m/z) ° 實例149
X X = Cl, Br
115866.doc * 131 - 200804386 取製備實例1〇2之混合鹵化產物(3 : 1 Cl : Br)(3.67克, 15.0¾莫耳)與N,N-二甲基間苯二胺·2Η(::1(4·71克,22·5毫 莫耳)、i-Pr2NEt(15.7毫升,90.2毫莫耳)與ΝΜΡ溶劑(75毫 升)合併。於160°C油浴中加熱18小時。反應冷卻與真空濃 縮'粗產物經管柱層析法純化;2支管柱使用20% EtOAc/ 己烷提高至50% EtOAc/己烷之梯度。單離出產物149,由 4 NMR測得純度 95% (400 MHz DMSO〇 9·36 (s,1H), 7.77 (s5 1H)? 7.74 (d, J=4A Hz5 1H)? 7.54 (d3 J=4.8 Hz, 1H),7.47 (m,1H),7·42 (t,J=2.0 Hz),7.09 (t,J=8.0 Hz, 1H),6.40 (dd,/=8.0 Hz,2.0 Hz,1H),2.87 (s,6H)。單離產 物之產率77%,3·83克。 實例 150_1 至 150-30
添加1·5 M Na2C03之Η20溶液(0·5毫升)至含10莫耳% pd(dppf)Cl2與1.5當量適當二羥硼酸之4毫升小瓶中。最後 添加實例U9產物至0.06 M DME溶液(2.0毫升)中。以氬氣 沖刷該反應,加蓋,置於80°C槽中一夜。冷卻該反應,濃 縮,經製備性HPLC純化,產生產物150。 115866.doc -132- 200804386 表13 實例 產物 MW LCMS MH+m/z HPLC MS tR (分鐘) 150-1 ηνί〇γν、 407.5 408.3 1.30 150-2 η(9 Cp ^ ηνί〇γν、 380.5 381.2 1.50 150-3 (Ρη Νςρ , HNXJN、 380.5 381.2 1.42 115866.doc 133 - 200804386 150-4 pQ , HNX5rN" 407.5 408.1 1.29 150-5 Cs ςρ, HNXyN^ 335.4 336.2 3.15 150-6 CN HNXjN^ 354.4 355.2 3.23 150-7 nY^n ! ηνί〇γν^ 330.4 331.2 1.79 115866.doc -134- 200804386 150-8 〇 όΗ ηνί〇γν、 346.4 347.2 1.98 150-9 p^CN 354.4 355.2 3.25 150-10 Νγ^Ν , 359.4 360.3 3.41 150-11 d Ρί; X? 365.4 366.3 3.65 150-12 φ 9Q | ηνί^ν- 375.5 376.2 3.86 115866.doc -135- 200804386 150-13 HNX5rN^ 401.5 402.2 3.93 150-14 υ 398.5 399.3 4.23 150-15 Η々Ν、 414.5 415.3 3.52 150-16 ΗΝΧ7Ν、 371.4 372.2 3.42 115866.doc -136- 200804386 150-17 ΗΝχ^Ν- 391.5 392.2 2.55 150-18 ΗΝχ^Ν- 349.5 350.2 3.85 150-19 <\-nh2 nY^n ! ηνί〇γν^ 372.4 373.2 2.39 150-20 C^0 U 377.5 378.2 3.29 115866.doc -137- 200804386 150-21 5 369.4 370.2 4.23 150-22 385.5 386.2 4.36 150-23 \〇 ό ηνί〇γν^ 360.4 361.2 3.05 150-24 ό ΗΝγ^Ν、 υ 373.5 374.2 2.83 115866.doc -138- 200804386 150-25 O^OH U 373.4 374.3 2.02 150-26 0 ύ XJ 428.5 429.3 2.10 150-27 -rTjN r/ Νγ^Ν ι υ 333.4 334.2 0.72 150-28 Vn Νγ^Ν ! ηνί〇γν^ 361.5 362.2 2.68 115866.doc -139- 200804386
BocHN
150-29 )^N Νγ^Ν , HNt7、 364.5 365.2 3.05 150-30 HNt>N、 375.2 376.3 1.51 150-31 HNt>N、 .^^ ~ —— 409.2 410.2 1.53 實例151 在含3-(4-溴-卜曱基吡唑-3_基)苯基胺(178克,7·1 毫莫耳)、咪峻(1.36克’ 20毫莫耳)與觸媒量DMAP之DMF 溶液(12毫计)之混合物中’於室溫下添加(B〇C)20(l·7克, 毫莫耳)。攪拌混合物一夜,以EtOAc(2〇0毫升)稀釋, 有機相經H20、鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水。濃縮後,殘質 115866.doc -140- 200804386 經管柱層析法純化(矽膠,己烷/EtOAc=70/30),產生產物 151(2.52克)之白色固體。HPLOMS tR=2.00分鐘(UV254 nm)。 質量計算值分子式C15H18BrN302,351.1 ;實測值MH+ LC/MS 352.1 (m/z)。 實例152
在含雙(四甲基乙二醯)二硼(1.0克,4.0毫莫耳)、 KOAc(960 毫克,10 毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2(240 毫克,0.30 毫莫耳)與實例151產物(1.16克,3.30毫莫耳)之25毫升圓底 燒瓶中’於氬氣下添加DMS0(6毫升)。混合物徹底脫氣。 所得混合物於80°C下加熱一夜,以EtOAc(40毫升)稀釋, 經寅氏鹽過濾。濃縮後,殘質經管柱層析法純化(矽膠, 己烷/EtOAc=80/20),產生產物152(997毫克)之油狀物。 HPLC_MS tR=2.ll分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C21H3()BN304, 399.2 ;實測值MH+ LCMS 400.3 (m/z)。 實例153
115866.doc -141 - 200804386 於氬氣下添加二羥硼酸酯化合物152(120毫克,0.3毫莫 耳)之 THF(3.0 毫升,5% H20)溶液至含 Pd(dppf)Cl2(8.0 毫 克,10莫耳%)、K2C03(138毫克,1_0毫莫耳)與3-溴咪唑并 吡畊149(51毫克,0.15毫莫耳)之燒瓶中。混合物經氬氣徹 底脫氣。加熱所得溶液至80°C,並攪拌一夜。冷卻至室溫 後,混合物經EtOAc(50毫升)稀釋,經寅氏鹽過濾排除固 體,以一些EtOAc洗滌。濃縮,產生殘質153,其未再純化 即用於下一個步驟。HPLC-MS tR=2.05分鐘(UV254 nm);質 量計算值分子式 C29H32N802 ; 524.3,實測值 MH+(LCMS)525.2.1 (m/z) ° 實例154
在實例153產物中添加HC1(6N,3毫升),混合物於室溫 下攪拌10分鐘。反應濃縮,殘質經HPLC純化,產生化合 物 154(48毫克)。HPLC-MS tR=1.16分鐘(UV254 nm);質量計 算值分子式 C24H24N8,424.2 ;實測值 MH+(LCMS) 425.2 (m/z) 〇 實例155 115866.doc -142- 200804386
在含羥基苯并***(7毫克,0.05毫莫耳)苯甲酸(6毫克, 〇·〇5毫莫耳)之DMF(1毫升)混合物中添加EDC(10毫克, 〇.〇5毫莫耳),混合物於室溫下攪拌10分鐘。然後添加含產 物154(21毫克,0.05毫莫耳)之DMF(1毫升),加熱混合物 至50°C,攪拌一夜。混合物經EtOAc(50毫升)稀釋,以 H20、鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水。濃縮後,殘質經製備性-1^純化,產生產物155。11?1^-]^8 4=1.54分鐘(1;¥254謹);質量 計算值分子式C31H28N80, 528.2 ;實測值MH+(LCMS) 529·3 (m/z)。 實例156
化合物156係採用實例152說明之二羥硼酸化條件製備。 HPLC-MS tR=1.83分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 CnH17BN203, 236.1 ;實測值MH+(LCMS)237.3(m/z)。 實例157 115866.doc -143 - 200804386
化合物157係採用實例153說明之偶合條件製備。HpLC_ MS tR=l.i8分鐘(Uv254⑽);質量計算值分子式Ci9h19n7〇, 361.2 ;實測值mh+(LCMS) 362.1 (m/z)。 實例158
取實例157產物(5〇毫克,〇el4毫莫耳)溶於MeOH(5毫 升),混合物冷卻至0°C。添加NaBH4(38毫克,1.0毫莫 耳),所得混合物於0°C下攪拌30分鐘。濃縮後,殘質經製 備性-LC純化,產生產物158。HPLC-MS tR=0.92分鐘 (UV254 nm);質量計算值分子式Ci9h21N70,363.2 ;實測值 MH+(LCMS) 364.3 (m/z) 〇 實例159
nh2 115866.doc · 144 - 200804386 實例159產物係採用實例153說明之偶合條件製備。 HPLC-MS tR=〇.94分鐘(Mu ; f量計算值^子式 Cl6Hl4N6 29〇.卜實測值MH+(LCMS) 291.3 (m/z)。 實例160
NyS/ 〇=S=0 基本上依實例106所示之相同製程,合併實例1〇5產物與 2-氣_4_胺基吡啶,產生產物16〇。hplc tR=145分鐘。分 子量計算值325.1,實測值MH+(LCMS) 326.0 (m/ζ)。 實例161
取含實例160產物、1-甲基哌畊(過量)之混合物於1〇〇。〇 下攪拌加熱72小時。混合物倒至10% Na2C03水溶液中,以 乙酸乙酯萃取。萃液經硫酸鈉脫水後,過濾與蒸發。經製 115866.doc -145- 200804386 備性HPLC純化,產生產物,HPLC tR=1.92分鐘。分子量 計算=3 89.5,實測值MH+(LCMS) 390.30 (m/z)。 基本上依實例161所示之相同製程,合併製備實例160之 中間物與第1欄所示胺類,製備第2欄所示化合物。所得化 合物經製備性HPLC純化。純化產物經4 N HC1之二嘮烷溶 液處理,脫除BOC保護基。真空排除揮發物質。產物溶於 乙腈-水與冷凍乾燥,產生產物(群)。 表14
115866.doc -146- 200804386
基本上依實例1〇6所示之相同製程,合併實例ι〇5產物與 2-氯_4_胺基吡啶,產生產物ία。HPLC tR=l·48分鐘。分 子量計算值 325.1 ;實測值MET(LCMS),326.0 (m/z)。 實例166
CI
NH
115866.doc -147- 200804386 取含實例165產物、1-甲基哌畊(過量)之混合物於100°C 下攪拌加熱72小時。混合物倒至10% Na2C03水溶液中,以 乙酸乙酯萃取。萃液經硫酸鈉脫水後,過濾與蒸發。經製 備性HPLC純化,產生產物。HPLC tR=1.80分鐘。分子量 計算值 389.5.1 ;實測值MH+(LCMS) 390.23 (m/z)。 基本上依實例161所示之相同製程,合併製備實例160之 中間物與第1攔所示胺類,製備第2攔所示化合物。所得化 合物經製備性HPLC純化。所得純化產物經4 N HC1二嘮烷 溶液處理,脫除BOC保護基,真空排除揮發物質。產物溶 於乙腈-水與冷凍乾燥,產生產物(群)。 表15
115866.doc -148- 200804386
實例170
取含2-胺基-3-氯吡畊(0.20克,1·5毫莫耳,ΐ·〇〇當量)與 3-甲氧基苯醢基溴(0.71克,3·1毫莫耳,2·0當量)之二巧烧 溶液(10毫升)於90°C下加熱3小時。所得混合物冷卻至室 溫,與過濾。濾液分溶於10% IPA/DCM與1 N NaOH之 間。水性萃液經10% IPA/DCM(2x)洗滌,合併之有機萃液 以鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水。濃縮,產生8-氯-2-(3-甲氧 基·苯基)_咪唑并[l,2_ap比畊(76毫克,19%)。MH+(LCMS) 260.1 (m/z) ° 實例171
1158,66^00 -149- 200804386 在含實例170產物t乙酸(10亳升)中添加含漠之乙酸 溶液(0·25毫莫耳’ i毫升濃縮反應混合物,產生粗產 物3 -溴-8-氯-2-(3 -曱氧基_苯基)米 7不主开[l,2-a]口比畊。 MH+(LCMS) 338.0 (m/z)。 實例172
取含實例171產物3-溴-8-氯-2-(3-甲氧基-苯基)_咪唑并 [l,2-a]吡畊(0·13克,0.38毫莫耳,;[·〇〇當量)、况,二甲基· 間本一胺鹽酸鹽(0.15克,〇·71毫莫耳,I·9當量)與 一異丙基乙基胺(0.33毫升,1.9毫莫耳,5.0當量) 之ΝΜΡ(2毫升)溶液於140°C下加熱20小時。濃縮與經層 析法純化(2 5 %乙酸乙醋之己烧溶液),產生標題化合物。 MH+(LCMS) 438.1 (m/z) 〇 實例173
取含3-溴-8-氣-2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[l,2_a]。比 115866.doc -150- 200804386 畊(38.2¾克,0.0871毫莫耳,1〇〇當量)、,-雙(二苯基 麟基)二茂絡鐵]二氯鈀(11)(3毫克,〇〇〇4毫莫耳,5莫耳 %)、1-甲基-4-(4,4,5,5_四甲基」,3,2-二氧硼戊環·24Ηη_ 吡唑(0.036克,〇·ΐ7毫莫耳,2〇當量)與碳酸鈉(〇〇28 克,0.26¾莫耳,3.0當量)之1ί2-二曱氧乙烷/水(〇·4毫 升/0.1毫升)懸浮液於9(rc下加熱2·5小時。使混合物冷 卻’過濾、辰縮’採用層析法純化(25%乙酸乙酯之己烷 溶液)。得到標題化合物之無色固體。HPLC (tR=1.68分 鐘),MH+(LCMS) 440_2 (m/z)。 實例174
實例174標題化合物係依據上述實例ι73之相同製程製 備,HPLC(tR=0.64分鐘)。計算值M.Wt· 228.1,實測值 MH+(LCMS) 229.1 (m/z) 〇 實例175
115866.doc -151- 200804386 實例175標題化合物係依據上述實例173之相同製程製 備,HPLC(tR=〇.75分鐘)。計算值M.Wt· 286.2,實測值 MH+(LCMS) 287.2 (m/z)。 實例176
取含溴乙醛二乙基縮醛(5.2毫升,33.3毫莫耳)與HBr(0.8 毫升,48%水溶液)之H2〇(8毫升)混合物於回流下攪拌加熱 1小時。冷卻至室溫後,混合物經***(1〇〇毫升,5x)萃 取。醚層經硫酸鈉脫水與濃縮,產生粗產物溴乙醛。在 乙醛粗產物中添加2-胺基-3,5-二溴咄畊(4.30克,17毫莫 耳)與DME(120毫升)後,添加HBf(l毫升,48%水溶液)。 混合物於回流下攪:拌加熱一夜。冷卻至室溫後,過遽收 集固體,以DME洗滌。真空乾燥後,得到產物176(4.50 克)之HBr鹽黑色固體。HPLC-MS tR=1.13分鐘(UV254 nm);質 量計算值分子式C6H3Br2N3,274.9 ;實測值MH+(LCMS) 276.0 (m/z) 〇 實例177
取二溴化合物176(2.16克,6.0毫莫耳)溶於MeOH(20毫 115866.doc -152- 200804386 升)。添加NaSMe(840毫克,12毫莫耳)。於室溫下攪拌混 合物2小時與濃縮。殘質溶於H2O(20毫升),以DCM/異-PrOH(9/l)(50毫升,3x)萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水 與濃縮。化合物粗產物經管柱層析法純化(矽膠,EtOAc/ 己烷=40/60至100% EtOAc),產生純化合物177(1.12克)之 黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDC13) δ 7.97 (s,1H),7.68 (d,1H),7.57 (d,1H),2.66 (s,3H)。HPLC-MS tR=1.40分鐘 (UV254 nm);質量計算值分子式C7H6BrN3S,242.9 ;實測值 MH+(LCMS) 244.1 (m/z)。 實例178
於氬氣下,滴加9-BBN之溶液(10毫升,0.5 M THF溶液) 至室溫下,含N-乙烯基胺甲酸苯甲酯(875毫克,5.00毫莫 耳)之THF(10毫升)溶液中,攪拌2小時。所得混合物移至 氬氣下,另一支含有實例177產物(610毫克,2.5毫莫耳)、 Κ3Ρ〇4(850 毫克,4_0 毫莫耳)與 Pd(dppf)Cl2(160 毫克,0.2 毫莫耳)之THF(20毫升,與1毫升水)之燒瓶中。所得混合 物加熱至60°C,於氬氣下攪拌一夜。反應冷卻至室溫。添 加EtOAc(200毫升)至反應混合物,經寅氏鹽過濾。濃縮 後,殘質經管柱純化(矽膠,EtOAc/己烷=50/50),產生產 物178(457毫克)與178 A(150毫克)之油狀物。 115866.doc -153 - 200804386 178 :咕 NMR(400 MHz,CDC13) δ 7·65 (s,1H),7·63 (d, 1H),7.51 (d,1H),7.34 (m,5H),5.43 (s,1H),5.10 (s,2H), 3.64 (m,2H),2.89 (t,2H),2.62 (s,3H) 〇 HPLC-MS tR=1.59分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C17H18N4O2S 342.1 ;實測值 MH+(LCMS) 343 · 1 (m/z)。 178 A : HPLC-MS tR=1.50分鐘(UV254 nm);質量計算值分子 式 C17H18N402S,342.1 ;實測值 MH+(LCMS) 343.1 (m/z)。 實例179
於室溫下,添加NBS(104毫克,0.59毫莫耳)至含化合物 178(2〇0毫克,0.59毫莫耳)之EtOH(10毫升)溶液中。攪拌 混合物30分鐘與濃縮。殘質經EtOAc稀釋,經飽和NaHC03 水溶液(30毫升,2x)、鹽水洗滌,與經硫酸鈉脫水。濃縮 後,粗產物179未再純化即用於下一個步驟。HPLC-MS tR=1.88 分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C17H17BrN402S, 420·0;實測值MH+(LCMS) 421.0 (m/z) 〇 實例180
115866.doc -154- 200804386 取二羥硼酸酯(122毫克,0.585毫莫耳)與Pd(dppf)Cl2(50 毫克,〇·〇6亳莫耳)、k3P04(318毫克,1·5毫莫耳)混合, 添加實例179產物(246毫克,0.585毫莫耳)之二嘮烷溶液(5 毫升)。混合物徹底脫氣,並保持在氬蒙氣下。所得溶液 於80°C下加熱與擾拌一夜。冷卻至室溫後,混合物經 EtOAc(50毫升)稀釋。經寅氏鹽過濾排除固體,以EtOAc洗 滌。減壓排除溶劑,所得殘質經管柱層析法純化(矽膠, EtOAc 至 MeOH/EtOAc=5/95),產生產物 180(212 毫克)之油 狀物。HPLC-MS tR=1.62分鐘(UV254 nm);質量計算值分子 式 C21H22N602S,422.2 ;實測值 MH+(LCMS) 423_3 (m/z)。 實例181
取含化合物180(212毫克,0.5毫莫耳)與w-CPBA(224毫 克,77%,1.0毫莫耳)之DCM(10毫升)混合物於室溫下攪 拌30分鐘後,以EtOAc(100毫升)稀釋。有機層經 NaHC03(飽和水溶液,10毫升x2)、鹽水洗滌,經硫酸鈉脫 水。濃縮後,粗產物181未再純化即用於下一個步驟。 HPLC-MS tR=1.36分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C21H22N604S,454.1 ;實測值MH+(LCMS) 455.2 (m/z)。 115866.doc -155- 200804386 實例182
取苯胺(16毫克,0.21毫莫耳)溶於氬氣下含NaH(60°/〇油 中,4毫克,0.1毫莫耳)之無水DMSO(2毫升)中。混合物於 室溫下攪拌10分鐘,添加含砜181(25毫克,0.05毫莫耳) 之無水DMSO(0.5毫升)溶液。反應混合物於80°C下加熱 及攪拌1 〇分鐘。冷卻至室溫後,混合物經製備性-LC純 化,產生產物182之TFA鹽。HPLC-MS tR=1.15分鐘 (UV254 nm);質量計算值分子式C29H27N902, 533.2 ;實測值 MH+(LCMS) 534.2 (m/z)。 實例183
Q 取化合物182之TFA鹽(20毫克,0.038毫莫耳)經4 N HC1(2毫升)處理,混合物於室溫下攪拌30分鐘。濃縮後, 115866.doc -156- 200804386 殘質經冷凍乾燥,產生最終化合物183。HPLC-MS tR=0.75 分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C21H21N9, 399.2 ;實測 值 MH+(LCMS) 400.1 (m/z)。 基本上依實例178-183之相同製程,產生化合物184與 185 〇 表16 實例 第2櫊 MW LCMS HPLC MStR 184 H2N^〇 夂 Νγ^Ν HN S、N 354.1 355.1 0.87 185 h2n^V^n 乂 HNYV S〜N 354.1 355.1 0.90 實例186
在含NaH之溶液(24毫克,60%油中,0.6毫莫耳)中小心 115866.doc -157- 200804386 添加化合物178(200毫克,0.585毫莫耳)之無水DMF(5毫 升)>谷液。合物於至溫下授摔1 0分鐘。添加硬曱烧(1 〇 〇微 升)至上述反應混合物中。攪拌所得混合物一夜,冷卻至 0°C,小心加水中止反應,水層經EtOAc萃取,有機層經硫 酸鈉脫水。濃縮後,粗產物經管柱層析法純化(矽膠,己
烷 /EtOAc=70/30),產生產物 186(201 毫克)。HPlC-MS tR=1.65分鐘(UV254 nm),質量計算值分子式Ci8H2〇n4〇2S, 356·1 ;實測值MH+(LCMS) 357.2 (m/z)。 實例187
化合物187係採用實例179說明之溴化反應條件製備, HPLC-MS tR=2.01分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C18H19BrN402S,434.0 ;實測值MH+(LCMS) 435.1 (m/z)。 實例188
化合物188係採用實例180說明之相同偶合條件合成。 HPLC-MS tR=1.73分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 115866.doc -158- 200804386 C22H24N602S,436.2 ;實測值MH+(LCMS) 437.2 (m/z)。 實例Γ89
化合物189係採用實例181說明之氧化條件製備。HPLC-MS tR=1.43 分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C22H24N604S, 468.2 ;實測值MH+(LCMS) 469·1 (m/z)。 實例190
化合物190係採用實例182說明之胺化條件製備。HPLC-MS tR=1.25分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C3〇H29N902, 547.2 ;實測值MH+(LCMS) 548·2 (m/z)。 實例191 115866.doc -159- 200804386
CbzN
HN
NQ 化合物190係採用實例183說明之脫除保護基條件製備。 HPLC-MS tR=0.75分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C22H23N9, 413.2 ;實測值MH+(LCMS) 414·2 (m/z)。 基本上依製備實例186_丨91之相同製程,可由化合物183 與185製備表中第2欄所 示之化合物。 表-17
115866.doc -160- 200804386
實例195
LDA之溶液(28·6毫莫耳)係由異-Pr2NH(4.03毫升,28·6 毫莫耳)與…BuLi(11.40毫升,2.5Μ己烷溶液,28.6毫莫耳) 於THF(50毫升)中製備。溶液於-78°C下冷卻,利用針筒添 加N-Boc-3-哌啶酮(4.0克,20毫莫耳)之THF(10毫升)溶 液。15分鐘後,添加含N-苯基三氟亞胺(8.60克,24.0毫莫 耳)之THF(20毫升)。使反應混合物慢慢回升至室溫並攪拌 一夜。真空蒸發溶劑後,殘質溶於DCM(120毫升)。溶液 經中性礬土過濾與蒸發。油狀粗產物經矽膠急驟層析法 (己烷/EtOAc 80/20),產生產物195與196。 產物195 : HPLC-MS tR=1.65 分鐘(UV254 nm);質量計算 值分子式 CnH16F3N05S,231.1 ;實測值 MH+(LCMS) 232.1 (m/z)。 產物 196 : HPLC-MS tR=1.68 分鐘(UV254 nm);質量計算 值分子式 CnH16F3N05S,231.1 ;實測值 MH+(LCMS) 232.1 (m/z)。 實例197 115866.doc -161 - 200804386
Boc
在含雙(四甲基乙二醯)二硼(1·50克,6毫莫耳)、乙酸鉀 (1.5克,15毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2(408毫克,0.5毫莫耳)與 DPPF(277毫克,〇·5毫莫耳)之25毫升圓底燒瓶中添加含化 合物195 (1.55克,5.0毫莫耳)之二哼烷溶液(2〇毫升)至上 述混合物中。混合物經徹底脫氣並置於氬氣下。所得混合 物於80°C下加熱一夜,以EtOAc(40毫升)稀釋,經寅氏鹽 過濾。濃縮後,殘質經管柱層析法純化(矽膠,己燒/
EtOAc=60/40),產生產物(832毫克)之油狀物。HPLC-MS tR - 2.41分鐘(UV254 nm) ’質量計算值分子式C16H28BN〇4 309.2 ;實測值MH+; -t-Bu(LCMS) 254.2 (m/z)。 實例198
Boc
在含二羥硼酸醋197(456毫克,h5毫莫耳)、K2C〇3(8〇〇 毫克,6毫莫耳)與Pd(dppf)cl2(16〇毫克,〇2毫莫耳^之。 耄升圓底燒瓶中添加含實例177產物(36〇毫克,毫莫耳) 之DMF(l〇毫彳)溶液。⑧合物經徹底脫氣並置於氣氣下。 所得混合物於阶下加熱―夜。反應混合物、㈣魏㈣毫 115866.doc -162- 200804386 升)稀釋,經寅氏鹽過濾。濃縮後,殘質經管柱層析法純 化(矽膠,己烷/EtOAc=60/40),產生產物198(258毫克)之 油狀物。HPLC-MS tR=1.91分鐘(UV254 nm);質量計算值分 子式C17H22N402S,346.1 ;實測值MH+(LCMS)347.2(m/z)。 實例199 N?°
化合物199係採用實例179說明之溴化反應條件製備。 HPLC-MS tR=2.26分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C17H21BrN402S,424.1 ;實測值MH+(LCMS) 425.0 (m/z)。 實例200
實例200產物基本上係採用實例ι8〇說明之相同偶合條件 合成。HPLC-MS tR=l.96分鐘(UV254 nm);質量計算值分子 式 C21H26N602S,426·2 ;實測值 mh+(LCMS) 427.1 (m/z)。 實例201 115866.doc -163 - 200804386
取含化合物200(130毫克,0.305毫莫耳)與.(:!^八(68毫 克,77% , 0.3 05毫莫耳)之DCM(5毫升)混合物於〇。〇下撥拌 30分鐘後,以EtOAc(100毫升)稀釋。有機層經飽和 NaHC〇3水溶液(10毫升,2x)、鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水。 濃縮後’粗產物201未再純化即用於下一個步驟。HPLC-MS tR=1.48 分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 c2lH26N6〇3S, 442·2,實測值 ΜΗ (LCMS) 443·2 (m/z)。 實例202
實例202產物係類似實例1 82產物說明之實驗條件製備。 HPLC-MS tR=l.44分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C29H31N9O2,537.3 ;實測值MH+(LCMS) 538.3 (m/z)。 實例203 115866.doc -164- 200804386
取實例202產物(20毫克)經4 N HC1之二崎烷溶液(4毫升) 處理,於室温下攪拌10分鐘。濃縮後,殘質經冷凍乾燥, 產生化合物203。HPLC-MS tR=0.75分鐘(UV254 nm);質量計 算值分子式C24H23N9, 437.2 ;實測值MH+(LCMS) 438.3 (m/z)。 基本上依製備實例203之相同製程,由實例195至203製 備表18第2欄所示化合物。
115866.doc -165- 200804386
實例207
取實例202產物(20毫克,TFA鹽)溶於THF(5毫升)中,添 加DIEA(5 00微升)。在此混合物中添加10% Pd/C(5毫克), 所得混合物於H2氣壓下氫化,同時攪拌一夜。過濾與濃縮 後,殘質經製備性-LC純化,產生產物207。HPLC_MS tR=l_45分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C29H33N902, 539.3 ;實測值MH+(LCMS) m/z 540.3 (m/z)。 實例208
115866.doc -166- 200804386 取實例207產物經4N HC1之二噚烷溶液(4毫升)處理,於 室溫下攪拌10分鐘。濃縮後,殘質經冷凍乾燥,產生 208。HPLC-MS tR=0.80 分鐘(UV254 nm);質量計算值分子 式 C24H25N9,439.2 ;實測值 MH+(LCMS) 440.2 (m/z)。 基本上依製備實例208之相同製程,可製備表19中第2欄 所示之化合物。 goc
Boc
表19 實例 第2攔 MW LCMS MH+m/z HPLC MS 209 HN"^i HNTV S、N 394.2 395.2 0.95 實例210 取實例198產物(175毫克,0·50毫莫耳)溶於20毫升DME 與4毫升水。在此混合物中添加對曱苯磺醯基醯肼(1.86 克,10毫莫耳)。加熱混合物至90°C後,添加NaOAc(1.64 克,20.0毫莫耳)至反應中。於回流下攪拌4小時後,再加 115866.doc -167- 200804386 對甲苯石黃醯基醢肼(1.86克’ 1〇.〇宅莫耳)與js[a〇ac丨1.64 克,20毫莫耳)。混合物回流一夜。冷卻至室溫後,混合 物經EtOAc(200毫升)稀釋,以H2〇與鹽水洗滌。有機相經 硫酸鈉脫水與濃縮。所得殘質經製備性-LC純化,產生產 物 210。HPLC-MS tR=1.92 分鐘(UV254 nm);質量計算值分 子式 C17H24N402S,348·2 ;實測值MH+(LCMS) 349.2 (m/z)。 實例211
實例211產物係採用實例179說明之溴化反應條件製備。 HPLC-MS tR=5.89分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C17H23BrN402S,426.1 ;實測值MH+(LCMS) 427.0 (m/z)。 實例212
化合物212係採用實例180說明之偶合條件合成。HPLC-MS tR=1.99 分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C21H28N602S, 428·2 ;實測值 mH+(LCMS) 429.2 (m/z)。 115866.doc -168- 200804386 實例213
化合物213係採用實例1 8 1說明之氧化條件合成。hPLC-MS tR=1.64 分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 c2iH28N6〇4S; 460.2,實測值MH+(LCMS) 461 _2(m/z)。 實例214
化合物214係採用實例182說明之實驗條件合成。;^«>1^-MS tR= 1 ·84 分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C24H3〇N8〇2S ; 494.2,實測值MH+(LCMS) 495.2 (m/z)。 實例215
115866.doc -169 200804386 取化合物214(20毫克)經HC1(4 N之二呤烷溶液,4毫升) 處理,於室溫下攪拌10分鐘。濃縮後,殘質經冷凍乾燥, 產生化合物215。HPLC_MS tR=0.98 分鐘(UV254 nm);質量 計算值分子式 C19H22N8S,394.2 ;實測值 MH+(LCMS) 395.2 (m/z) ° 實例216
在含實例177產物(486毫克,2.0毫莫耳)、Pd2(dba)3(180 毫克,0.2毫莫耳)、dppf(235毫克,0.4毫莫耳)與 Zn(CN)2(500毫克,4.2毫莫耳)之25毫升圓底燒瓶中添加 DME(10毫升)作為溶劑。混合物經徹底脫氣並置於氬氣 下。所得混合物於80°C下加熱一夜。反應經EtOAc(100毫 升)稀釋,經寅氏鹽過濾。濃縮後,殘質經管柱層析法純 化(石夕膠,己烷/EtOAc=60/40),產生產物216(399毫克)之 黃色固體。1H NMR(400 MHz,CDC13) δ 8.31 (s,1H),7.80 (d,1H),7.69 (d,1H),2·66 (s,3H)。HPLC-MS tR=1.15分鐘 (uv254 nm);質量計算值分子式c8h6N4S ; 190.0,實測值 MH+(LCMS) 191.1 (m/z)。 實例217 115866.doc •170- 200804386
Br NC
實例2 1 7產物係採用實例1 79說明之溴化反應條件合成。 HPLOMS tR=1.53分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C8H5BrN4S,267.9 ;實測值MH+(LCMS) 269.0 (m/z)。 實例218
化合物218係採用實例180說明之偶合條件合成。HPLC-MS tR=1.36分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C12H1()N6S, 270.1 ;實測值MH+(LCMS) 271.0 (m/z)。
實例 219、220 NC
HN
取苯胺(32毫克,〇·42毫莫耳)溶於無水DMSO(2毫升), 於氬氣下添加NaH(60%油中,8毫克,0.2毫莫耳)。於室溫 115866.doc -171 - 200804386 下攪拌混合物10分鐘後,添加含硫化物219(27毫克,0.1毫 莫耳)之無水DMSO(〇.5毫升)。加熱所得混合物至80°C,攪 拌10分鐘。冷卻後,LCMS分析法顯示形成兩種產物。混 合物經製備性-LC純化,產生產物219與220之TFA鹽。 219: HPLC-MS tR=0.77 分鐘(UV254 nm);質量計算值分 子式C2〇H15N9, 381.1 ;實測值MH+(LCMS) 382.1 (m/z)。 220: HPLC-MS tR=0.63 分鐘(UV254 nm);質量計算值分 子式 C2GH17N9〇 399.2 ;實測值MH+(LCMS) 400.1 (m/z)。 實例221
化合物1〇5係採用如上述製備實例105說明之合成法合 成。其亦揭示於US2 0060 0106023 (A1)中第71頁。 3-(5-胺基異嘧唆-3-基)吡咯啶-羧酸第三丁酯係類似上 述實例128·130之合成法合成。 於室溫下,取含3-(5-胺基異嘧唑_3_基)吡咯啶_丨_羧酸第 二丁醋(2當量)之DMSO(1〇毫升)溶液經NaH(60°/〇油中,2當 ΐ)處理15分鐘。然後添加化合物1〇5(1當量,3〇〇毫克, 1.08¾莫耳)至室溫下此溶液中,所得溶液於室溫下攪拌丄 小時’此時LC-MS分析法顯示反應已完成。反應混合物經 飽和氯化銨(10¾升)稀釋,以1〇%異丙醇/二氣曱烷(χ3)萃 115866.doc -172- 200804386 取。合併之有機層經水、鹽水洗滌,經無水硫酸鈉脫水, ^ ^ 、、工I柱層析法純化(Si〇2 1 〇%甲醇/乙酸乙酯),產 生化合物221之紅色固體〇·46克1%)。
實例222 在含化合物毫升)中添加4 N HC1之二噚烷溶 液(2毫升)。所得溶液於室溫下攪拌16小時,此時lc_ms* 析法顯示反應已完成。蒸發溶劑。經製備性_Lc純化,並 轉化成鹽酸鹽,產生化合物222。HPLC_MS tR=2 55分鐘 (UV254 nm)。質篁计异值分子式,實測值 LC/MS m/z 367-1 (M+H)。 實例223
於室溫下,在含化合物222(50毫克,〇14毫莫耳)之 DCM(2毫升)中添加DIEA(2.5當量),所得雜相溶液於室溫 下攪拌後,添加甲磺醯氯(1.5當量)。所得溶液於室溫下攪 拌15分鐘,此時LC-MS分析法顯示反應已完成。濃縮後, 115866.doc -173 - 200804386 殘質經製備性-LC純化並轉化成鹽酸鹽,產生化合物223。 HPLC-MS tR=3.34分鐘(uv254 nm)。質量計算值分子式 C18H2〇N802S2 444.12,實測值LC/MS m/z 445.1 (M+H)。 實例224
於室溫下,在含化合物222(5〇毫克,〇14毫莫耳)之 DCM(2毫升)中添加異氰酸三甲基矽烷基酯(21當量)。所 得溶液於室溫下攪拌15分鐘,此時LC-MS分析法顯示反應 已完成。濃縮後,殘質經製備性_LC純化並轉化成鹽酸 鹽,產生化合物223。HPLC-MS tR 2.72 =分鐘(UV254 nm) 〇 負里自十异值分子式c18h19N9OS 409.1,實測值LC/MS m/z 410·1 (M+H)。 實例225
於室溫下,在含化合物222(50毫克,〇14毫莫耳)之 DCM(2毫升)中添加DIEA(25當量),所得雜相溶液於室溫 下攪拌ίο分鐘。然後於室溫下添加氯甲酸乙酯(1·5當量)。 115866.doc -174- 200804386 所得溶液於室溫下攪拌15分鐘,此時LC-MS分析法顯示反 應已完成。濃縮後,殘質經製備性-LC純化並轉化成鹽酸 鹽,產生化合物 225。HPLC-MS tR=3.88 分鐘(UV254 nm)。 質量計算值分子式C2〇H22N802S 438.16,實測值LC/MS m/z 439.1 (M+H)。 表20中化合物226-1至226-8係由游離胺與適當試劑製 備。 表20 實例 第2欄 正確質量 MS m/z (MH)+ HPLC MS 226-1 Vn 458 459 3.49 226-2 }、N 〇r NyS/ HN^ 472 473 3.75 226-3 Vn 524 525 4.25 115866.doc -175- 200804386 226-4 Vn Νγ^Ν 458 459 3.44 226-5 Vn NyV 452 453 4.10 226-6 Vn hnyv〇 458 459 3.59 226-7 )n、n 〇r HNrV〇 “ I” 452 453 4.22 226-8 Vn 〇r HNTV〇 h2n 423 424 2.97 實例227 115866.doc -176- 200804386
nh2 化合物227係由化合物1經由Hackler等人之J0Urnal 〇f
Heterocyclic Chemistry(1989),26(6),1575-8說明之合成法 合成。 實例228
慢慢添加2.5M n-BuLi溶液(20·4毫升,50.9毫莫耳)至氣 氣與-78°C下含二異丙基胺(7.2毫升,50.9毫莫耳)之無水 THF(75毫升)溶液中。於-78。〇下攪拌後,以溶於無水 THF(10毫升)之乙腈(2.5毫升,48.5毫莫耳)處理溶液。1〇 刀鐘後’滴加本基氰至-78 C之上述溶液中。使所得懸浮 液回升至室溫。反應混合物於室溫下授拌一夜,此時薄層 層析法(40%乙酸乙酯/己烷)顯示反應已完成。反應混合物 倒至冰水(200毫升)中後,濃縮排除有機溶劑。所得乳液經 ***萃取2次。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水與濃縮, 產生標題化合物228直接用於下一個步驟。 實例229
nh2 取含化合物228(1克, 69毫莫耳)之THF/ 乙醇(1 : 1 , 10 115866.doc -177- 200804386 宅升)’谷液之面壓瓶冷卻至〇 C (冰浴),以硫化氫氣體處理5 分鐘。密封試管,加熱至90°C 2小時。LC-MS分析法顯示 反應已完成;濃縮,產生標題化合物229直接用於下一個 步驟。 實例230
在含化合物229(1.15克,3.47毫莫耳)與碳酸鉀(2當量)之 ***(20毫升)中,於回流下滴加碘(1當量)之醚溶液。所得 溶液於回流下加熱2小時,此時LC-MS分析法顯示反應已 完成。混合物冷卻至25 °C與濃縮。經管柱層析法純化 (Si〇2,40%乙酸乙酯/己烷),產生化合物230之紅/橙色固 體 0.29 克(48〇/〇)。HPLC-MS tR=1.38 分鐘(UV254 nm)。質量計 算值分子式 C9H8N2S 176.0,實測值 LC/MS m/z 177.1 (M+H) 〇 實例231與232
於氬氣與-78°C下,慢慢添加2.5M n_BuLi溶液(20.4毫 升,50.9¾莫耳)至含二異丙基胺(7·2毫升,5〇·9毫莫耳)之 無水THF(75毫升)溶液中。於攪拌後,溶液經溶於 無水THF(10^升)中之乙腈(2·5毫升,48·5毫莫耳)處理。 115866.doc -178- 200804386 10分鐘後,於氬氣與-78°C下滴加含3-甲基丁腈(5_1毫升, 40毫莫耳)之無水THF(75毫升)溶液至上述溶液中。使所得 懸浮液回升至室溫。反應混合物於室溫下攪拌一夜,此時 薄層層析法(40%乙酸乙酯/己烷)顯示反應已完成。反應混 合物倒至冰水(200毫升)中後,濃縮排除有機溶劑。所得乳 液經***萃取2次。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水與濃 縮,產生兩種化合物231與232依1 : 3比例形成之混合物。 採用管柱層析法分離這兩種化合物。得到化合物23 1, HPLOMS tR=分鐘(UV254 nm)。質量計算值分子式C7H12N2, M+124.18,實測值LC/MS m/z 125.20.10 (M+H),即用於 下一個步驟。 不要之化合物232,HPLC-MS tR=分鐘(UV254 nm)。質量 計算值分子式C1GH18N2,M+166.26,實測值LC/MS m/z 167.40 (M+H)貝丨J 棄置。 實例233
取含化合物231(1克,毫莫耳)之THF/乙醇(1 : 1,10毫 升)溶液之高壓瓶冷卻至〇°C (冰浴),以硫化氫氣體處理5分 鐘。試管密封,加熱至90°C 2小時。LC-MS分析法顯示反 應已完成時,濃縮,產生標題化合物233,其直接用於下 一個步驟。HPLC-MS tR=分鐘(UV254 nm)。質量計算值分子 式C7H14N2S,M+ 158.26,實測值LC/MS m/z 159.30 (M+H)。 實例234 115866.doc -179- 200804386
在含化合物233(1.15克,毫莫耳)與碳酸鉀(2當量)之乙 醚(20毫升)中,於回流下滴加碘(1當量)之醚溶液。所得溶 液於回流下加熱2小時,此時LC-MS分析法顯示反應已完 成。混合物冷卻至25 °C與濃縮。經管柱層析法純化 (Si〇2’ 40%乙酸乙g旨/己烧)’產生化合物234之黏稠液體 0.29 克(48%)。HPLC-MS tR=分鐘(UV254 nm)。質量計算值分 子式C7H12N2S ’ M+ 156.25 ’ 實測值LC/MS m/z 157.40 (M+H)。 實例235
取含苯并[b>塞吩-2竣酸(1.25克,7.03毫莫耳)、二苯基 磷醯基疊氮化物(1.94克,7.03毫莫耳)與三乙基胺(0.98毫 升,7.03毫莫耳)之第三丁醇溶液(2〇毫升)於回流下加熱$ 小時,此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示該反應已完成。反 應混合物冷卻至室溫,倒至水中,以***(3χ)萃取。合併 之醚萃液以鹽水洗滌,經無水硫酸鈉脫水後,濃縮,產生 米色固體。經管柱層析法純化(Si〇2 DCM/己烷),產生化 合物235之白色固體〇·96克(64%)。hPlC-MS tR=2.7分鐘 (uv254 nm)。質量計算值分子式 CuHi5N〇2s,M+ 249.33, 實測值LC/MS m/z 250.40 (M+H)。 實例236 115866.doc 200804386
取化合物235(0.250克,1·〇〇毫莫耳)於室溫下,在4 % HC1之1,4-二$炫溶液(3毫升)中攪拌2小時,此時薄層廣析 法(DCM/己烧)顯示反應已完成。反應混合物冷卻至室温與 真空濃縮。殘質經乙腈稀釋,經音波處理,與濃縮,產生 化合物236之灰色固體0.24克(91%)。HPLC-MS tR=i.5分鐘 (UV254 nm)。質量計算值分子式C8H7NS,M+ 149.21,實測 值 LC/MS m/z 150.40 (M+H)。 實例237
基本上依製備實例235之相同製程,可由化合物5-吡啶-基-嘍吩-2-羧酸製備237。 實例238
nh2 基本上依製備實例236之相同製程,可由化合物237製備 238 ° 實例239
Ή
115866.doc 200804386 取化合物2-甲基吡啶-3-羧基醛(2·5克,17·7毫莫耳)溶於 DMF(25耄升)與水(2·5耄升)中。分批添加破酸鉀(1 · 1當量) 與硫代乙醇酸甲酯(1 · 1當量),產生鮮橙色溶液,於40〇c下 加熱16小時。LC-MS分析法顯示反應已完成。使反應混合 物冷卻至室溫後,以冰冷水(150毫升)中止反應,並置於冰 浴中,以促進沉澱。過濾單離沉澱,產生化合物242之灰 白色固體1.87克(55%)。 實例240
基本上依製備實例133之相同製程,可由化合物239製備 化合物240。 實例241
基本上依製備實例實例237之相同製程,可由化合物240 製備化合物241。 實例242
基本上依製備實例實例238之相同製程,可由化合物241 製備化合物242。 115866.doc -182- 200804386 實例243
o=s=o r,nh 基本上依製備實例106之相同製程,可由化合物105製備 表21第2攔所示之化合物。 表21 實例 第2欄 正確質量 MS m/z (M+H) HPLC MS 243-1 \ N-N HN SN 353.1 354.1 4.37 243-2 Vn NyV Hill s、 353.14 354.10 4.50 243-3 )n、n HNvS、 373.1 374.1 4.76 115866.doc -183- 200804386 243-4 Vn 346.1 347.1 4.60 243-5 Vn ςΐί 373.1 374.0 2.96 243-6 \ /、N hnn^sv 347.1 348.0 3.05 243-7 oN/ HVp S、N 353.1 354.1 4.20 243-8 309.1 310.2 2.19 115866.doc 184- 200804386 243-9 HNV^V Cl 382 383 1.97 實例244
取5-氣磺醯基-4-曱基-噻吩-2-羧酸甲酯(176克,6.92亳 莫耳)溶於1,4-二噚烷(40毫升)中,於冰浴中冷卻。通入氨 氣至反應混合物中,直到薄層層析法顯示反應已完成(約 10分鐘)。反應混合物過濾,以二氣曱烷潤洗固體,濾液 $辰縮’產生標題化合物231之白色固體ι·53克(94%)。 實例245
於室溫下’在含化合物231(1·5〇克,6·37毫莫耳)之THF/ 水(80¾升/20¾升)溶液中添加1 ν LiOH( 12.8毫升,12.8毫 莫耳)。反應混合物於室溫下攪拌16小時,此時薄層層析 法顯示反應已完成。反應混合物濃縮,以1 N HC1酸化殘 質至pH 4 ’以乙酸乙酯(χ4)萃取。合併之有機層經無水
NajO4脫水與濃縮,產生化合物232之白色固體129克 (92%) ° 115866.doc -185- 200804386 實例246
取含化合物232(0.59克,2·69毫莫耳)、二苯基磷醯基疊 氮化物(0.58毫升,2.69毫莫耳)與三乙基胺(〇·37毫升, 2·69宅莫耳)之第三丁醇(2〇毫升)溶液於回流下加熱$小 時,此時薄層層析法(DCM/己烷)顯示該反應已完成。反應 混合物冷卻至室溫,倒至水中,以***萃取(χ3)。合併之 鍵萃液以鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水後,濃縮,產生米色固 體。經管柱層析法純化(Si〇2 40%乙酸乙酯/己烷),產生化 合物233之白色固體0.3 6克(46〇/〇)。 實例247
取化合物233(0.20克,0.68毫莫耳)於4 M HC1之1,4-二崎 烷溶液(3毫升)中,於室溫下攪拌2小時,此時薄層層析法 (DCM/己烧)顯示反應已完成。反應混合物真空濃縮。殘質 經乙腈稀釋’經音波處理,與濃縮,產生化合物234之灰 色固體0.15克(96%)。 製備實例248-1-10 : 基本上採用製備實例244至247之相同製程,使用第1欄 所示胺類製備表22第2欄所示化合物。 115866.doc -186- 200804386 表22 序號 第1攔 第2欄 MW LCMS MHTm/z 248-1 Oh O、/ s 6/ X^NH2 262.04 263.1 248-2 hno On、/ s ά X^nh2 246.05 247.1 248-3 nh2 S。 HN P 246.05 247.1 248-4 气h2 ^ ά X^NH2 232.03 233.1 248-5 ? nh2 nh2 if、b 246.05 247.1 248-6 Χ〇7^νη2 9 ,svnh2 1 y-° 236.03 237.1 115866.doc -187- 200804386
248-7 ΗΝϋ ΝΗ, 0Ν^〇 232.03 233.1 248-8 η2ν〜 νη2 220.03 221.1 248-9 Η νη2 丫b 220.03 221.10 248-10 户Ν〜 Η νη2 248.07 249.20 實例249 5-(環丙基甲基-胺磺醯基)4-甲基-嘧吩-2-羧酸甲酯係依 實例244製備。 實例250
115866.doc -188- 200804386 添加含製備實例249化合物(〇·275克,1.0毫莫耳)之 THF(5毫升)至0°C之含NaH(60%油勻散液)(0.040克,1.5毫 莫耳)之THF(5毫升)懸浮液中,攪拌10分鐘。然後添加含 碘曱烷(0.284克,2毫莫耳)之THF(1毫升)至反應混合物 中。於室溫下攪拌反應2小時。反應完成後(LCMS分析 法),以ΝΗβΙ溶液中止反應,以乙酸乙酯萃取。有機層以 鹽水洗滌,經無水Na2S04脫水。過濾與濃縮,得到粗產物 250(0.250克,86%)。HPLC-MS tR=1.826分鐘(UV254 nm); 質量計算值分子式CuH^NC^S〗,289.04 ;實測值 MH+(LCMS) 290.0 (m/z)。 實例251
基本上依製備實例245之相同製程,可由化合物25〇製備 化合物251。 實例252
基本上依製備實例246之相同製程,可由化合物251製倚 化合物252。 115866.doc 200804386 實例253
基本上依製備實例247之相同製程,可由化合物252製備 化合物253。 表-23第2欄(254-1至254-7)所示化合物基本上係依化合 物106說明之製程,由247與248-1至10之胺類製備。 表23 實例 第2欄 正確質量 MS m/z (M+H) HPLC MS tR 254-1 Vn ΗΝ^ < 389.1 390.0 2.87 254-2 )ν、ν NyV HNt^ / 417.1 418.1 3.82 115866.doc -190- 200804386 254-3 Vn NyV HNt^ ◎I!/ 445.16 446.20 4.10 254-4 Vn NyS/ HNt^ 0 459.11 460.23 4.02 254-5 Vn HNt^ 〇>° D 443.12 444.23 4.38 254-6 Vn NyV HNt^ 〇>° HN> 429.10 430.20 3.91 254-7 Vn ar HNt^ < \> 443.12 444.20 4.19 115866.doc -191- 200804386
254-8 ,Ν'Ν 374.1 375.1 3.09 ηνύ>1 實例255 取乙醯乙酸酯(45.4克’ 458毫莫耳)、氰基乙酸(39克’ 458 毫莫耳)、NH4OAc(7_3 克,94.7 毫莫耳)、Ac〇H(13.0 毫 升)與苯(130毫升)使用迪恩-史達克收集器(Dean-Stark trap),於回流下攪拌24小時。混合物冷卻至室溫,以飽和 NaHC03、鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。粗產物 於65°C與0·5鐸下蒸餾,產生化合物4-氰基-3-甲基丁-3-烯 酸曱酯(44·27克,70%)之Ε/Ζ異構物混合物。NMR DMSCU : 5.69 (q,J=0.6 Ηζ,1Η),5.62 (q,J=〇.6 Ηζ,1Η), 3.61 (s,3H),3.60 (s,3Η)”3·42 (s,2H),3·35 (d,J=1.2 Hz, 2H),2.01 (d,J=1.2 Hz,3H),1.93 (d,J=1.2 Hz,3H)。 實例256
滴加Et2NH(36.2毫升,350毫莫耳)至化合物扣氰基_3_甲 基丁 -3-烯酸甲醋(44.27克,318毫莫耳)與硫片(s flakeS)(10.20克,318毫莫耳)之Et〇H(25〇毫升)混合物中。 115866.doc -192- 200804386 於室溫下攪拌反應3小時。混合物濃縮至最小體積,並置 於冰浴中。慢慢添加HC1(濃縮)至混合物中,產生黃/橙色 固體’真空過濾收集沉澱,以价2〇洗滌,產生化合物 (256)5-胺基_3_甲基嘧吩-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(41·22克, 62%)。4 NMR DMSOm : 6·91 (s,2Η),5.76 (s,1Η),3·61 (s,3Η),2.62 (s,3Η)。 實例257
取化合物(256)5-胺基-3-甲基嘧吩-2-羧酸甲酯鹽酸鹽 (1·25克,6·75)與弟二-BOC無水物(ΐ·62克,742毫莫耳)、 二異丙基乙基胺(1.29毫升,7·42毫莫耳)與觸媒量二曱基 胺基处唆(10毫克),於DMF(50毫升)中混合。反應於⑼它 下加熱3小時。反應濃縮,殘質溶於Et〇Ac(1〇〇毫升)。此 溶液依序經水與鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水與真空濃 縮。粗產物經管柱層析法,使用梯度5% EtOAc/己烷至 40%EtOAc/己烷純化。單離出化合物5_第三丁氧羰基胺基· 3-甲基-嘧吩-2-羧酸乙酯,產率32% (〇·612克)。亦回收 0.304克起始物。1H NMR CDC13 : 7.29 (bs,1Η),6.30 (s, 1H),4·26 (q,J=6.8 Hz,2H),2.46 (s,3H),1.52 (s,9H),1.32 (t5 J=6.8 Hz5 3H) 〇 實例258
115866.doc -193- 200804386 取5_苐二丁氧基魏基胺基-3-甲基塞吩-2-魏酸乙酯 (0.600 克,2.10 毫莫耳)與 1 Μ Να〇Η(2·3 毫升)於 Me〇H(15 耄升)與H2〇(5毫升)中混合。加熱溶液至回流48小時。反 應冷卻至0°C,添加1 μ HC1至pH達4至5之間。反應經 EtOAc(3x ’ 50耄升)洗條。有機層經硫酸鈉脫水與真空濃 縮。此產物未再純化即使用。 實例259
取5 -第三丁氧基羰基胺基甲基p塞吩-2-緩酸(258.1毫莫 耳,257毫克)溶於二氣甲烷,於室溫下添加含ι_5當量 EDCI與4.0當量DIEA之CH2C12。10分鐘後,添加NN-二甲 基胺HC1鹽(3當量),於室溫下攪拌反應3小時。然後濃縮 反應粗產物,溶於EtOAc(25毫升),依序以h2〇(2X,25毫 升)與鹽水(25毫升)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水,過濾與濃 縮’產生之粗產物經層析法,產生產物259。HPLC-MS tR=2.4分鐘(UV254 nm)。質量計算值分子式c13h20N2O3S, M+ 284.37,實測值LC/MS m/z 285.40 (M+H)。 實例260
115866.doc -194- 200804386 取上一個步驟之化合物25 9溶於二氣甲烷(2毫升),並冷 卻至0°C。在此溶液中添加50% TFA-DCM(2毫升),於室溫 下攪拌反應混合物30分鐘。反應濃縮與真空乾燥,產生5_ 月女基3 -甲基p塞吩-2 -魏酸二曱基醯胺之TFA鹽,HPLC-MS tR=〇.6分鐘(UV254 nm)。質量計算值分子式c8Hi2N2〇s,M+ 184.26 ’ 實測值LC/MS m/z 185· 40(M+H)。 實例261
基本上依製備實例259之相同製程,可由化合物258製備 化合物261。 實例262
基本上依製備實例260之相同製程,可由化合物261製備 化合物262。 實例263
基本上依製備實例259之相同製程 化合物263。 實例264 ,可由化合物2 5 δ製傷 115866.doc -195- 200804386
基本上依製備實例260之相同製程,可由化合物263製備 化合物264。 實例265
基本上依據實例255之製程,可製備化合物265。 實例266
基本上依據實例256之製程,可製備化合物266。 實例267
基本上依據實例255之製程,可製備化合物267。 實例268
基本上依據實例256之製程,可製備化合物268。 表24第2欄所示化合物(269-1至269-7)基本上係依化合物 106說明之製程,由胺類製備。 115866.doc -196- 200804386 表-24 實例 第2欄 正確質量 MS m/z (M+H) HPLC MS tR 269-1 HN^S 〇 382.1 383.1 4.68 269-2 381.14 382.20 4.35 269-3 HNYSV^N 一 Χ^Λ 381.14 382.20 4.50 269-4 oN/ ην1^Λη2 353.11 354.20 3.25 269-5 ρ, ηνχ^〇λ 410.15 411.30 5.10 115866.doc -197- 200804386
在含碳酸鉀(5.85克,1·5當量)與1H-吡唑-4-二羥硼酸酯 (5.48克,1.0當量)之NMP(50亳升)懸浮液中,於室溫下滴 加SEMC1(5.2亳升,1.05當量)(中度放熱反應)。再於室溫 下擾摔所得混合物4 5分鐘。以乙酸乙酷稀釋反應,以水 (x2)、鹽水洗滌,脫水(硫酸鈉)。過濾與濃縮,產生標題 化合物(270)直接用於下一個步驟。 實例271
SEM
115866.doc -198· 200804386 在含化合物103(1.83克,1.00當量)之燒瓶中添加Bpin-化 合物 270(2.08 克,1.3當量)、PdCl2(dppf)(0.4克,0.1當量) 與磷酸鉀單水合物(3.4克,3.0當量)。以氬氣沖刷燒瓶 後,添加1,4-二噚烷(50毫升)與水(5毫升),所得混合物於 40GC下加熱一夜(23小時)。反應冷卻至室溫。添加EtOAc 至反應混合物,經寅氏鹽過濾。濃縮後,殘質經管柱層析 法純化(矽膠,25% EtOAc/己烷),產生標題化合物 271(46%) ° 實例272
在含化合物271(1.02克,1.0當量)之DCM(10毫升)中,一 次添加全量m-CPBA(l.l克,77%,2.05當量)。所得混合物 於室溫下攪拌30分鐘。混合物濃縮後,分溶於EtOAc與水 之間。有機層經NaHC03(飽和水溶液,X2)、鹽水洗滌, 脫水(Na2S04)。濃縮後,粗產物化合物272,未再純化即 直接用於下一個步驟。 實例273
在含化合物177(2.00克,8·19毫莫耳)之DMF(50毫升)溶 115866.doc -199- 200804386 液中添加N-碘琥珀醯亞胺(1.84克,8.19毫莫耳)。反應混 合物於60°C下攪拌16小時。混合物冷卻至25°C與濃縮。經 管柱層析法純化(Si〇2,40%乙酸乙酯/己烷),產生化合物 273之白色固體23〇 克(76%)。111_>^^111(400]\41^,〇]^8〇-d6) δ 8.3 (s,1H),7.8 (s,1H),2.6 (s,3H)。HPLC-MS tR=1.87分鐘(UV254 nm)。質量計算值分子式C7H5BrIN3S, 370.01,實測值LC/MSm/z 370.9(M+H)。 實例274
在含碘-化合物273(1.83克,1.00當量)之燒瓶中添加
Bpin-化合物 270(2.08 克,1.3 當量)、PdCl2(dppf)(〇.4 克, 0·1當量)與磷酸鉀單水合物(3.4克,3·0當量)。以氬氣沖刷 燒瓶後,添加1,4-二嘮烷(50毫升)與水(5毫升),所得混合 物於40°C下加熱一夜(23小時)。反應冷卻至室溫。添加 EtOAc至反應混合物中,經寅氏鹽過濾。濃縮後,殘質經 管柱層析法純化(矽膠,25% EtOAc/己烷),產生標題化合 物 274(46%)。 實例275
115866.doc -200- 200804386 在含化合物274(1.02克,1.0當量)之DCM(10毫升)溶液中 一次添加全量m-CPBA(l.l克,77%,2.05當量)。所得混合 物於室溫下攪拌30分鐘。混合物濃縮後,分溶於EtOAc與 水之間。有機層經NaHC03(飽和水溶液,X2)、鹽水洗 滌,脫水(Na2S04)。濃縮後,粗產物化合物275,未再純 化即直接用於下一個步驟。 實例270
於室溫下,在含胺基異嘍唑鹽酸鹽((K135克,1.4當量) 之DMSO(9毫升)溶液中,一次添加全量NaH(0.11克60%油 勻散液,3.0當量)。約10分鐘後,一次添加全量化合物 273(0.30克,1.00當量)。於室溫下15分鐘後,以飽和氯化 銨水溶液中止反應後,以乙酸乙酯(x2)萃取。合併之有機 層經水(x2)、鹽水洗滌,脫水(硫酸納)。蒸發溶劑,產生 標題化合物276(0.18克,56%)。 實例277
取含化合物276粗產物之THF溶液(1毫升)經4 N HC1之二 115866.doc -201 - 200804386 吟烧溶液(1毫升),於60°C下處理10分鐘,此時HPLC-MS 顯示反應已完成。排除溶劑,殘質經製備性_LC純化。轉 化成鹽酸鹽,產生化合物277。111^]^11(400]^沿,〇]^8〇- d6) δ 12.35 (bs,1H),8.27 (bs,2H),8.18 (s,1H),7.92 (s, 1H),7·03 (s,1H)與 3.24 (s,3H)。HPLC-MS tR=2.93 分鐘 (uv254 nm)。質量計算值分子式c13H10BrN7S,374.99,實測 值 LC/MS m/z 376.0 (M+H)。 實例278
基本上依據實例274與275之實驗製程,使用適當胺(4_ 胺基N,N-二甲基苯續醢胺)製備化合物278。HPLC-MS tR—4·06分鐘(UV254 nm)。質量計算值分子式 c17H16BrN702S, 461 ·03,實測值lc/MS m/z 462.10 (M+H)。 實例279
基本上依製備實例274與275之相同製程,可由化合物 (279 ’ 1-7)製備表25第2欄所示之化合物。 115866.doc 200804386 表25 實例 第2欄 正確質量 MS m/z (M+H) HPLC MS tR 279-1 oNH HNt> 283.1 284.0 2.33 279-2 ϋΗ ηΑο 425.1 426.1 3.16 279-3 Οη hnOl/^ 425.1 426.1 3.06 279-4 Η /、Ν 〇? NyV HNTV S、N 297 298 2.37 279-5 Η ,、Ν ΗΝΤΚ> S、N ^ 366 367 0.86 115866.doc -203 - 200804386 279-6 6 0 HNtvONT 444 445 2.89 291 279-7 ΗΝ. 6 292 1.33 實例280
取含化合物276(30毫克,0.059毫莫耳,1當量)、甲硫醇 鈉(1.4當量)、PdCl2(dppf)(0.07當量)、第三丁醇鈉(^丄當 量)之1,2-二曱氧基乙烷(1毫升)之混合物於85 °C與氬氣下 擾拌16小時。反應混合物冷卻至室溫,經寅氏鹽過渡,濃 縮濾液。殘質再溶於乙酸乙酯,以水、鹽水洗滌,經無水 硫酸鈉脫水,與濃縮,產生粗產物化合物280。HPLC-MS tR=2.26分鐘(UV254 nm)。質量計算值分子式c21H29N7OS2Si 487.16,實測值LC/MS m/z 488.1。 實例281 115866.doc -204- 200804386
SEM
基本上採用製備實例275之相同製程,產生產物281。 1H-NMR(400 MHz? DMSO-d6) δ 8.27(s3 2Η)? 7.96 (s? 1Η)5 7·84 (s,1Η),7.07 (s,1H),2·66 (3.43)與 2.42 (s,3H)。 HPLC-MS tR=分鐘(UV254 nm)。質量計算值分子式C14H13N7S 343.07, 實測值LC/MS m/z 344.1。 實例282 : 基本上依製備實例278與279之相同製程,可由化合物 274製備表26第2欄所示之化合物282(1-11)。 表26 實例 第2欄 正確質量 MS m/z (M+H) HPLC MS 282-1 oNH n^n HN S、 357.08 358.1 3.17 282-2 pH HN Ss 371.1 372.1 3.41 115866.doc -205 - 200804386 282-3 /、ΝΗ 入 Hf!j S、 τ> 385.1 386.1 3.48 282-4 Η /、Ν Ny^N ΗΝ S、N 337 338 1.10 282-5 Η 〈Ν、丨Ν ΗΝ S、N 462 463 1.45 282-6 Η /ν、ν HNTV S、N 374 375 0.96 282-7 Η <Ν、ιν σνί ΗΝ S、N 405 406 1.38 115866.doc 206- 200804386 282-8 Η /、Ν ΗΝτ^ S、N 343 344 1.12 282-9 H /N、N Νγ^Ν HN S、N 322 323 1.09 282-10 H /、N Νγ^Ν/ HNr^ S、N 325 326 1.12 282-11 H /N、N NyS/ HN S、N 311 312 0.97 表27中化合物283基本上係依製備實例之相同製程, 化合物271為起始物製備。 115866.doc -207- 200804386 h2n
表27
實例 第2搁 正確質量 MS m/z (MH)+ HPLC MS h2n-^° /、N 283 NV^N 340 341 0.82 ΗΝγν S'N 實例284 在含化合物[3-(4-溴-1-甲基·1H-吡唑_3_基)_苯基]胺甲酸 第三丁酯(1.78克,7.1毫莫耳)、咪唑(1·36克,20毫莫耳) 與觸媒量DMAP之DMF(12毫升)混合物中,於室溫下添加 Β〇4〇(1·7克,7.8毫莫耳)。混合物於室溫下攪拌一夜,以 EtOAc(200毫升)稀釋,有機相經h2〇、鹽水洗滌,經硫酸 鈉脫水。濃縮後,殘質經管柱純化(石夕膠,己烷/Et〇Ac=7〇/3〇), 產生產物284(2.52克)之白色固體。!^1^-]^8 4=2.00分鐘 (UV254 nm)。質篁計算值分子式C15H18BrN3〇2 35 1.1,實測 值 LC/MS m/z 352·1(Μ+Η)。 實例285
BocHN 115866.doc -208- 200804386 在含雙(四甲基乙二醯)二棚(1.0克,4.0毫莫耳)、 KOAc(960 毫克,10 毫莫耳)、PdCl2(dppf)(240 毫克,0.3 毫 莫耳)與化合物284(1.16克,3.3毫莫耳)之25毫升圓底燒瓶 中,於氬氣下添加DMSO(6毫升)。在真空及氬氣下交替連 接燒瓶,使混合物徹底脫氣。所得混合物於80°C下加熱一 夜,以EtOAc(40毫升)稀釋,經寅氏鹽過濾。濃縮後,殘 質經管柱純化(矽膠,己烷/EtOAc=80/20),產生產物 285(997 毫克)之油狀物。HPLC-MS tR=2.11 分鐘(UV254 nm); 質量計算值分子式C21H3〇BN304 399.2,實測值LCMS m/z 400.3 (M+H)。 實例286
於氬氣下,添加含化合物285(120毫克,0.3毫莫耳)之 THF(3.0 毫升,5%H20)至已含 Pd(dppf)Cl2(8 毫克,0.01 毫 莫耳)、K2C03(138毫克,1.0毫莫耳)與化合物149(51毫 克,0.15毫莫耳)之燒瓶中。在真空及氬氣下交替連接燒 瓶,使混合物徹底脫氣。加熱所得溶液至80°C,並攪拌一 夜。冷卻至室溫後,混合物經EtOAc(50毫升)稀釋,經寅 氏鹽過濾排出固體,以一些EtOAc洗滌。濃縮排除溶劑, 所得殘質286未再純化即直接用於下一個步驟。HPLC-MS tR=2.05分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C29H32N802 524.3,實測值LCMS m/z 525.2.1 (M+H)。 115866.doc -209- 200804386 實例287
在化合物286中添加HC1(6N,3毫升),混合物於室溫下 攪拌10分鐘。然後濃縮,殘質經HPLC純化,產生最終化 合物 287(48毫克)。HPLC_MS tR=1.16 分鐘(UV254 nm);質量 计鼻值分子式C24H24N8 424.2 ’實測值LCMS m/z 425.2 (M+H) 〇 實例288
在含苯甲酸(6毫克,0.05毫莫耳)之DMF(1毫升)中添加 HOBt(7毫克,0·05毫莫耳)、EDC(10毫克,〇.05毫莫耳), 混合物於室溫下擾拌10分鐘。然後添加含化合物287(21毫 克’ 0.05毫莫耳)之DMF(1毫升),加熱所得混合物至 50°C,並攪拌一夜。混合物經EtOAc(50毫升)稀釋,以 出0、鹽水洗務,經硫酸納脫水。濃縮後,殘質經hplc純 化’產生產物 288。HPLC-MS tR=1.54分鐘(UV254 nm);質 量計算值分子式C31H28N80 528.2,實測值LCMS m/z 529.3 115866.doc •210- 200804386 (M+H) 〇 實例289
化合物289係採用實例285說明之二羥硼酸化反應條件製 備。HPLC-MS tR=1.83分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 CnH17BN203 236.1,實測值LCMS m/z 237.3 (M+H)。
實例290 化合物290係採用實例286說明之偶合條件製備。HPLC-MS tR=1.18分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式Ci9h19N7〇 361.2,實測值 LCMS m/z 362.1 (M+H)。 實例291
取化合物290(50毫克,〇·14毫莫耳)溶於Me〇H(5毫升卜 混合物冷卻至〇。〇。添加Ν_4(38亳克,1〇毫莫耳),所p 混合物於代下擾拌3。分鐘。濃縮後,殘質經肌。純化: 115866.doc -211 - 200804386 產生產物291。HPLC-MS tR=0.92 分鐘(UV254 nm);質量計 算值分子式C19H21N70 363.2,實測值LCMS m/z 364·3(Μ+Η)。 實例292 : 基本上依製備實例290之相同製程,可由化合物149與適 當吡唑二羥硼酸酯製備表28第2欄所示之化合物。 表28 實例 第2欄 正確質量 MS m/z (M+H) HPLC MS 292-1 375.2 376.3 1.51 292-2 HNX^rN" 409.2 410.2 1.53 實例293 :
化合物293係採用實例286說明之偶合條件,以-3-溴-7- 115866.doc -212- 200804386 胺基㈣并μ與…苯甲基㈣_4_二_酸自旨為起始物製 備。HPLC-MS tR=〇.94分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C16H14N6 290.1,實測值LCMS m/z 291 3 (M+H)。 實例294
化合物294係採用實例198說明之偶合條件製備。HpLc_ MS tR=0.79分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 242_1,實測值LCMS m/z 243·1 (M+H)。 實例295
化合物295係採用179說明之溴化反應條件製傷。HpLc_ MS tR=l.ll分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式Ci2H9BrN4S 320.0,實測值LCMS m/z 321.0 (M+H)。 實例296
化合物296係採用實例180說明之相同偶合條件製備。 HPLC-MS tR=l.〇4分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 CbHhNgS,322.1,實測值LCMS m/z 323.2(M+H)。 115866.doc -213- 200804386 實例297
/S
化合物297係採用實例1 8 1說明之相同氧化條件合成。 HPLC-MS tR=0.71分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C16H14N602S 354.1,實測值LCMS m/z 355.0 (M+H)。 實例298
化合物298係採用實例182說明之胺化條件合成。HPLC-MS tR=0.63分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式Ci9Hi6N8S 3 8 8.1,實測值LCMS m/z 389.2 (M+H)。 實例299
化合物299係採用實例177至183說明之製程合成。 HPLC-MS tR=〇.93分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C17H2〇N8S 368.2,實測值LCMS m/z 369.1 (M+H)。 -214- 115866.doc 200804386 實例300
CbzHN’^^^N、 參見實例5
HN tv- 化合物300係採用實例186至191說明之製程合成。 HPLC-MS tR=0.99分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C18H22N8S 382.2,實測值LCMS m/z 383.1 (M+H)。 實例301
化合物301係採用實例178說明之製程合成。HPLC-MS tR=0.82分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C10H13N3OS 223.1,實測值LCMS m/z 224.1 (M+H)。 實例302
取化合物302(223毫克,1.0毫莫耳)溶於DCM(10毫升), 依序添加DIEA(200微升)與DMAP(觸媒量)與特戊醯氯(1 50 微升)。所得混合物於室溫下攪拌1小時,以EtOAc稀釋。 有機相經NaHC03(水溶液)、水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫 水。濃縮後,粗產物未再純化即直接用於下一個步驟。 115866.doc -215- 200804386 HPLC-MS tR=1.82分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C15H21N302S 3 07.1,實測值LCMS m/z 3 08.2 (M+H)。 實例303
化合物303係採用實例179說明之溴化反應條件合成。 HPLC-MS tR=2.28分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 Ci5H2〇BrN302S 385.0,實測值LCMS m/z 386.0 (M+H)。 實例304
化合物304係使用實例180說明之相同偶合條件合成。 HPLC-MS tR=1.89分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C19H25N502S 3 87.2,實測值LCMS m/z 388·2 (M+H)。 實例305
化合物305係採用實例18 1說明之相同氧化條件合成。 HPLC-MS tR=1.53分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C19H25N504S 419.2,實測值LCMS m/z 420.1 (M+H)。 115866.doc -216- 200804386 實例306
化合物306係採用實例1 82說明之胺化條件,並依實例 183之製程脫除丁基氧羰基之保護後合成。HPLC-MS tR=2.55分鐘(UV254 nm,10分鐘LC-MS);質量計算值分子 式 C17H19N7OS 3 69.1,實測值 LCMS m/z 370.1 (M+H)。 實例307 基本上依製備實例306之相同製程,可由化合物305為起 始物,製備表29第2櫊所示之化合物。 表29 實例 第2欄 正確質量 MS m/z (M+H) HPLC MS 307 HNtH^ 424.2 425.1 0.85 實例308
化合物308係採用製備實例186說明之相同條件合成。 115866.doc -217- 200804386 HPLC-MS tR=l.〇3分鐘(UV254 nm) ; f量計算值分子式 C"H15N3OS 237·1,實測值LCMS m/z 238 1 (M+H)。 實例309
化合物309係採用實例i87說明之溴化反應條件製備。 HPLC-MS tR=2.33分鐘(UV254 nm) ; f量計算值分子式 CuH^BrNsOS 315.0,實測值[CMS m/z 316·0 (M+H)。 實例310
化合物310係採用實例ι88說明之相同偶合條件合成。 HPLC-MS tR=1.43分鐘(Uv254 nm);質量計算值分子式 C15H19N5OS 317.1,實測值LCMS m/z 3181 (M+H)。 實例311
0个。 化合物3 11係採用實例1 8 9說明之相同氧化條件合成。 HPLC-MS tR=l,〇6分鐘(Uv254 nm) ; f量計算值分子式 C15H19N503S 349.1,實測值LCMS m/z 350.2 (M+H)。 115866.doc -218- 200804386 實例312
化合物3 12係採用實例190說明之胺化條件合成。HPLC-MS tR=1.26分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C18H21N7〇S 3 83.2,實測值LCMS m/z 384.1 (M+H)。 實例313
-NHBoc
<〇H
OH 取化合物3 13(596毫克,2.0毫莫耳)溶於11117(2〇毫升), 冷卻至-78°C。滴加n-BuLi(1.6毫升,2.5 M己烷溶液,4·〇 毫莫耳),所得混合物於-78°C下攪拌30分鐘。添加硼酸三 異丙基酯(752毫克,4.0毫莫耳),混合物於_78。〇下攪拌3〇 分鐘後,慢慢回升至室溫。添加! N HC1〇〇毫升),以
EtOAc萃取此a物。有機相經硫酸鈉脫水與濃縮。粗產物2 未再純化即用於下一個步驟。HpLc_Ms tR=i_49分鐘 (UV254 nm);質量計算值分_ 刀于式ci〇H16BN04S 257.1,實測 值 LCMS m/z 202.1 (M+H-i-Bu) 〇 實例314
BocHN
115866.doc -219 200804386 化合物314係採用實例178說明之相同偶合條件合成。 HPLC-MS tR=1.89分鐘(uvw⑽);質量計算值分子式 C17H2〇N402S2 376.1,實測值LCMS m/z 377 1 (M+H)。 實例315
BocHN
BocHN
化合物3 15係採用實例ι79說明之溴化反應條件合成。 HPLC-MS tR=2.20分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C17H19BrN402S2, 454.0,實測值LCMS m/z 455·0 (M+H)。 實例316
化合物316採用實例180說明之相同偶合條件合成。 HPLC-MS tR=1.96分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C21H24N602S2 456.1,實測值LCMS m/z 427.1 (M+H)。 實例317
化合物3 17係採用實例201說明之相同氧化條件合成。 115866.doc -220- 200804386 HPLC-MS tR=1.54分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C21H24N603S2 472.1,實測值LCMS m/z 473.1 (M+H)。 實例318
化合物3 18係採用實例202說明之胺化條件合成。HPLC- MS tR=1.44分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C29H29N9O2S 567.2,實測值LCMS m/z 568·3 (M+H)。 實例319
化合物319係採用實例203說明之脫除保護基條件合成。 HPLC-MS tR=0.87分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C24H21N9S 467.2,實測值LCMS m/z 468.1 (M+H)。 實例320 基本上依製備實例3 18與3 19之相同製程,可由化合物 317為起始物,製備表30第2欄所示之化合物。 115866.doc -221 - 200804386 表30 實例 第2欄 正確質量 MS m/z (M+H) HPLC MS 320 N^N HNrv S、N 422.1 423.1 0.98 實例321 ΗΟ^γ^ NHBoc
AcO^Y^> NHBoc 化合物321係採用實例302說明之相同條件合成。 NMR(CDC13,ppm) : 5.69 (m,1H),5·25 (m,2H),4.73 (m, 1H),4·45 (m,1H),4.13 (m,2H),3_68 (m,1H),2·07 (s,3H), 1.46 (s,9H)。 實例322
AcO^Y^ NHBoc 化合物322係採用實例178說明之相同條件合成。HPLC-MS tR=1.62分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C18H26N404S 394.2,實測值LCMS m/z 395.1 (M+H)。 實例323 115866.doc -222- 200804386
化合物323係採用實例179說明之溴化反應條件合成。 HPLC-MS tR=1.97分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C18H25BrN404S 472.1,實測值LCMS m/z 473.0 (M+H)。 實例324
化合物324採用實例180說明之相同偶合條件合成。 HPLC-MS tR=1.70分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C22H3〇N604S 474.2,實測值LCMS m/z 475.1 (M+H)。 實例325
0个。 化合物325係採用實例1 8 1說明之相同氧化條件合成。 HPLC-MS tR=1.41分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C22H3〇N606S 506.2,實測值LCMS m/z 507.1 (M+H)。 實例326
115866.doc -223 - 200804386 化合物326係採用實例182說明之胺化條件合成。HPLC-MS tR=1.52分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C25H32N804S 540.2,實測值LCMSm/z 541.2 (M+H)。 實例327
TV XV 取化合物326( 150毫克)溶於THF(10毫升)與甲醇(5毫升) 之混合物中。添加LiOH(l N,4毫升),所得混合物於50°C 下攪拌2小時。冷卻至室溫後,混合物濃縮,然後溶於 EtOAc中。有機相經水、鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水。濃縮 後,粗產物327(122毫克)未再純化即用於下一個步驟。 HPLC-MS tR=1.29分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C23H3〇N803S 498.2,實測值LCMS m/z 499.1 (M+H)。 實例328
化合物328係採用實例183說明之脫除保護基條件合成。 HPLC-MS tR=0.80分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C18H22N8OS 398.2,實測值LCMS m/z 399.0 (M+H)。 實例329 115866.doc -224- 200804386
取化合物328(25毫克)溶於DMF(5毫升),添加NaH(8毫 克,0.2毫莫耳)。所得混合物於室溫下攪拌一夜,以 NH4C1(飽和水溶液)中止反應,以EtOAc萃取。濃縮後,粗 產物經HPLC純化,產生化合物329。HPLC-MS tR=1.05分 鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C19H2〇N802S 424.1,實 測值 LCMS m/z 425.1 (M+H)。 實例330 σ° — σ
Boc b〇c 取含甲基三苯基鱗化溴(8.93克,25毫莫耳)之THF(50毫 升)懸浮液置於氬氣下,以?-BuOK(25毫升,1 M THF溶液) 處理。混合物迅速轉呈鮮黃色,於室溫下攪拌1小時。添 加l-Boc_3-哌啶酮(1.97克,10毫莫耳)之THF(10毫升)溶液 至混合物中,攪拌3小時。混合物倒至水中,以醚萃取, 經硫酸鈉脫水與濃縮。粗產物經管柱純化(矽膠,5% EtOAc之己烷溶液),產生產物330之油狀物(1.51克)。 實例331
115866.doc -225 - 200804386 化合物331係採用實例178之相同製程合成。HPLC-MS tR=1.90分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C18H26N402S 362.2,實測值LCMS m/z 363.3 (M+H)。 實例332
化合物332係採用實例179說明之溴化反應條件合成。 HPLC-MS tR=2.31分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C18H25BrN402S 440.1,實測值LCMS m/z 441.1 (M+H)。 實例333
化合物333係採用實例180說明之相同偶合條件合成。 HPLC-MS tR=1.99分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C22H30N6O2S 442.2,實測值LCMS m/z 443.2 (M+H)。 實例334
化合物334係採用實例1 8 1說明之相同氧化條件合成。 HPLC-MS tR=1.66分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 115866.doc •226- 200804386 C22H3〇N604S 474.2,實測值LCMS m/z 475.1 (M+H)。 實例335
化合物335係採用實例182說明之胺化條件合成。HPLC-MS tR=1.58分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C25H32N802S 508.2,實測值LCMS m/z 509.2 (M+H)。 實例336
tv tv 化合物336係採用實例183說明之脫除保護基條件合成。 HPLC-MS tR=0.95分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C20H24N8S 408.2,實測值LCMS m/z 409.1 (M+H)。 實例337 基本上依製備實例33 5與336之相同製程,可由化合物 334與適當胺類製備表31第2欄所示之化合物。 115866.doc -227- 200804386 表31 實例 第2欄 正確質量 MS m/z (M+H) HPLC MS 337-1 HNrv S〜N 394.2 395.1 0.91 337-2 HNt^ 500.2 501.1 1.25 337-3 Η〇πς^ HN^ 514.2 515.2 1.29 實例338
於氬氣下,在含二羥硼酸酯化合物(81毫克,0.39毫莫 耳)、Pd(dppf)Cl2(32 毫克,0.039 毫莫耳)與 Κ3Ρ〇4(212 毫 115866.doc -228- 200804386 克,ι·ο毫莫耳)之燒瓶中添加化合物273(145毫克,〇〇39 毫莫耳)之二噚烷溶液(5毫升)。在真空及氬氣下交替連接 燒瓶,使混合物徹底脫氣。加熱所得溶液至4〇〇c,並攪拌 一夜。冷卻至室溫後,以Et〇Ac(5〇毫升)稀釋混合物,經 寅氏鹽過慮排除固體,以一些EtO Ac洗滌。濃縮排除溶 劑,所得殘質經管柱純化(矽膠,EtOAc),產生產物 338(98 毫克)之固體。HPLC-MS tR=1.50 分鐘(UV254 nm);質 篁什算值分子式CuHioBrNsS 323.0,實測值LCMS m/z 324.0 (M+H) 〇 實例339
化合物339係採用實例181說明之相同氧化條件合成。 HPLC_MS tR=1.23分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 CuHioBfNsC^S 355.0,實測值LCMS m/z 356 (M+H)。 實例340
化合物340係採用實例182說明之胺化條件合成。HPLC-MS tR=1.44分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式Ci4H12BrN7S 115866.doc -229- 200804386 389.0,實測值LCMS m/z 390.0 (M+H)。 實例341
於氬氣下,在含化合物340(〜20毫克,0.05毫莫耳)、 Pd(dppf)Cl2(8毫克,0.01毫莫耳)與第三丁醇鈉(15毫克, 0.15毫莫耳)之反應瓶中添加含硫醇(15毫克,0.06毫莫耳) 之DME(2毫升)。在真空及氬氣下交替連接燒瓶,使混合 物徹底脫氣。加熱所得溶液至80°C,並攪拌一夜。冷卻至 室溫後,以EtOAc(50毫升)稀釋混合物,以NH4C1(飽和水 溶液)、水、鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水。濃縮排除溶劑 後,所得殘質經HPLC純化,產生產物341(98毫克)之固 體。HPLC-MS tR=1.63分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C26H26N802S2 546.2,實測值LCMS m/z 547.2 (M+H) ° 實例342
化合物342係採用實例183說明之脫除保護基條件合成。 HPLC-MS tR=0.95分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C18H20N8S2 412.1,實測值LCMS m/z 413.0 (M+H)。 115866.doc -230- 200804386 實例343
取化合物 180(100毫克)溶於DMF(5毫升),添加NaH(24毫 克,0.6毫莫耳)。於室溫下攪拌10分鐘後,添加環丙基甲 基溴(100毫克),所得混合物於室溫下攪拌一夜。添加 EtOAc(100毫升),有機相經水、鹽水洗滌,經硫酸鈉脫 水。濃縮後,粗產物經管柱純化(矽膠,EtOAc/己烷=50 : 50〜100:0),產生產物 343(88 毫克)。11?1^-^48 4=1.98 分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C25H28N602S 476.2, 實測值LCMS m/z 477.1 (M+H)。 實例344
0个。 化合物344係採用實例1 8 1說明之相同氧化條件合成。 HPLC-MS tR=1.69分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C25H28N604S 508.2,實測值LCMS m/z 509·2 (M+H)。 實例345 115866.doc -231 - 200804386
化合物345係採用實例182說明之胺化條件合成。HPLC-MS tR=2.05 分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C31H36N804S2 648_2,實測值 LCMS m/z 649· 1 (M+H)。 實例346
化合物346係採用實例183說明之脫除保護基條件合成。 HPLC-MS tR=1.31分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C23H3〇N802S2 514.2,實測值LCMS m/z 515.2 (M+H)。 實例347
0广 化合物347係由化合物213,採用實例4中G項說明之胺化 條件合成。HPLC-MS tR=2.00分鐘(UV254 nm);質量計算值 分子式C27H36N804S2 600.2,實測值LCMS m/z 601.2 (M+H)。 115866.doc -232- 200804386 實例348
化合物348係採用實例21 5說明之脫除保護基條件合成。 HPLC-MS tR=1.26分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C22H28N802S2 500.2,實測值LCMS m/z 501.1 (M+H)。 實例349
取化合物216(342毫克,1.8毫莫耳)與TMSC1(2.0克)溶於 乙醇(20毫升)。加熱混合物至70°C,攪拌2天。濃縮後,殘 質經管柱純化(矽膠,EtOAC/己烷=30 : 70),產生產物 349(280毫克^HPLC-MS tR=1.27 分鐘(UV254 nm);質量計 算值分子式 ChjHuNsC^S 237.1,實測值 LCMS m/z 238.1 (M+H)。 實例350
取化合物349(280毫克,1.18毫莫耳)溶於THF/MeOH(10 毫升/10毫升)混合物,添加LiOH(l N,5·0毫升)。於室温 下攪拌所得混合物一夜與真空排除溶劑。殘質溶於水(5毫 115866.doc -233 - 200804386 升)中,以1 N HC1調至pH 5。過濾收集固體,以水洗滌, 風乾,產生產物350(235毫克)。HPLC-MS tR=0.76分鐘 (UV254 nm);質量計算值分子式C8H7N302S 209.0,實測值 LCMS m/z 210.1 (M+H)。 實例351
取酸350(42毫克,0.2毫莫耳)溶於DMF(5毫升)中,依序 添加HATU(76毫克,0.2毫莫耳)與DIEA(300微升)及胺(40 毫克,0.2毫莫耳)。所得混合物於室溫下攪拌一夜,以 EtOAc稀釋。有機相經水、鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水。濃 縮後,粗產物經管柱純化(石夕膠,EtOAc/己烧=30/70),產 生產物 351(62毫克)。1^1^-1^8 1^=1.68分鐘(1;¥254 11111);質 量計算值分子式C18H25N503S 391.2,實測值LCMS m/z 392.2 (M+H)。 實例352
化合物352係採用實例179說明之溴化反應條件合成。 HPLC-MS tR=1.96分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C18H24BrN503S 469.1,實測值LCMS m/z 470.0 (M+H)。 115866.doc -234- 200804386
化合物3 5 3採用實例1 $ 〇說明之相同偶合條件合成。 HPIX-MS tR=1.75分鐘(UV254 nm);質量計鼻值分子式 C22H29N703S 471.2 ’ 實測值LCMS m/ζ 472·2 (M+H)。 實例354
化合物354係採用實例181說明之相同氧化條件合成。 HPLC-MS tR=1.52分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C22H29N705S, 503.2 ’ 實測值LCMS m/z 504.2 (M+H)。 實例355
化合物355係採用實例182說明之胺化條件合成。HpLC_ MS tR=1.58分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C25H3iN9〇3S 537.2,實測值LCMS m/z 538.3 (M+H)。 實例356 115866.doc -235 - 200804386
化合物356係採用實例183說明之脫除保護基條件合成。 HPLC-MS tR=0.84分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C20H23N9〇S 437.2,實測值LCMS m/z 438.3 (M+H)。 實例357與358
取化合物214溶於CHC13(5毫升),添加NCS(10毫克),加 熱混合物至50°C,攪拌2小時。濃縮後,殘質經HPLC純 4匕,產生產物35 7與3 58。匕合物3 57 : HPLC-MS tR=2.22分 鐘(UV254 nm);質量計算值分子式C24H29C1N802S 528.2,實 測值 LCMS m/z 529.2 (M+H)。化合物 358 : HPLC-MS tR=2.38 分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C24H28C12N802S 562.1,實測值LCMS m/z 563.0 (M+H)。 實例359
115866.doc -236- 200804386 化合物359係採用實例215說明之脫除保護基锋件合成, 並經製備性HPLC純化。HPLC_MS tR=1]7分鐘(UV25“m);質 重什异值分子式Ci9H21ClN8S 428.1,實測值LCMS m/z 429.1 (M+H) 〇 實例360
化合物360係採用實例215說明之脫除保護基條件合成, 並經製備性HPLC純化。化合物36〇 : HpLC-MS tR=:116* 鐘(UV254 nm);質量計算值分子式Ci9H2〇cl2N8S 462 1,實 測值 LCMS m/z 463.0 (M+H)。 實例361
取含5-氯磺醯基-3_甲基-噻吩_2_羧酸曱酯(〇·254克, 莫耳)之二气τ烧(4毫升)攪拌溶液,於室溫下經亞硫酸鈉 (0.252克,2¾莫耳)與碳酸氫納(〇168克,2毫莫耳)之水(4 毫升)溶液處理。加熱反應混合物至9〇 t 3〇分鐘後,冷卻 至室溫。真空排除溶劑。殘質溶於DMF(4毫升),添加碘 甲烷(0.248克,2毫莫耳),並攪拌i小時。反應混合物加水 稀釋,以乙酸乙酯萃取。合併之有機層經水、鹽水洗滌, 115866.doc -237- 200804386 經無水硫酸鈉脫水,與濃縮。粗產物經矽膠管柱,使用己 燒/乙酸乙酯為溶劑純化,產生化合物361 (5〇%)。 實例362
基本上依製備實例117之相同製程,可製備化合物362。 實例363
基本上依製備實例118之相同製程,可製備化合物363。 實例364
基本上依製備實例119之相同製程,可製備化合物364。 實例365 基本上採用製備實例361至364之相同製程,使用異丙基 /臭製備第2欄所示之化合物。 115866.doc 200804386 表32 實例 第1欄 第2欄 MW LCMS MH^m/z 365 Λ/ 3 ά Χ^ΝΗζ 262.04 263.1 實例366
基本上依製備實例118之相同製程,可由2-甲基嘧唑-5-羧酸製備化合物366 〇HPLC-MS tR=2.5分鐘(UV254 nm)。質 量計算值分子式C9H14N202S,M+214.20,實測值LC/MS m/z 215.30 (M+H) 實例367 基本上依製備實例119之相同製程,可由化合物366製備 化合物 367。HPLC-MS tR=1.25 分鐘(UV254 nm)。質量計算 值分子式 C4H6N2S,M+114.20,實測值 LC/MS m/z 115.30 (M+H)。 實例368
115866.doc -239- 200804386 基本上依製備實例1 82之相同製程,可由化合物201與表 33第1攔所不胺類製備表33第2欄所 表33 示之化合物。 實例 第1襴 第2欄 MW LCMS MH+ m/z HPLC MS tR 368-1 NH2 丫0 Vn -Ί-pr 一-—^〜 626.25 627.35 5.95 368-2 XV >、Ν \ Ny^N 〇Γ^Μ i? 5^ΝΗ “rpr 640.23 641.34 5.43 368-3 a/ s χλ yN \ Νγ^Ν 624.23 625.37 5.71 368-4 \ X°Y° >、N i?N./ s r\ y /XVnh2 ^^Vri Λ. ^ β^ΝΗ HNrpr 624.23 625.37 5.59 115866.doc -240- 200804386 368-5 ^ ά Χ^ΝΗ2 Χ°Τ° >、Ν Ny^N Uk, i? /S^NH 610.21 611.32 5.37 368-6 νη2 Η 0 XV )n、n CV^ NyV MM Ϊ /S^NH Jiy 624.23 625.40 5.56 368-7 X°r° >、N nY^n Uk, i? ^s^nh 事 670.27 671.42 5.76 368-8 νη2 X〇 丫0 >、N 610.21 611.32 5.20 368-9 νη2 X°Y° >、N CV^ nY^n \ (? S^/NH HNi^pr 598.21 599.34 5.27 115866.doc 241 - 200804386 368-10 7、b 今0丫0 >、Ν cvf i? /S^nh /Niy 598.21 599.27 5.48 368-11 νη2 5 V k jpNH 520.24 521.33 5.27 368-12 νη2 5 V〇 >M ^rNH 534.25 535.2 5.28 368-13 ΝΗ2 ό5 X°Y° >、N ύ1 527.21 528.26 6.21 368-14 νη2 ό5 X°r° )n、n S^NH 528.21 529.22 5.10 115866.doc -242- 200804386 368-15 X°Y° >、N cvf Νγ^Ν 522.25 523.39 4.30 368-16 XV >、N 、vCTH 578.24 579.31 5.16 368-17 \ 9 7sVNH2 X°Y° >、N n^n 624.23 625.2 5.6 368-18 -isrm 十丫。卜 ΛΙ 492.21 493.40 4.50 368-19 9/SVnh2 -r<X X°Y° >、N NyS/ 9 yS^NH 569.19 570.34 5.07 115866.doc -243 - 200804386
實例369
基本上依製備實例203之相同製程,可由表4第1欄之化 合物製備表34第2欄所示之化合物。
115866.doc -244- 200804386
115866.doc 245 - 200804386
115866.doc -246- 200804386 369-13 X°r° >、N yS^NH \ H /N、N Ny^N yS^NH ύ1 427.16 428.1 1.232 369-14 X°r° >、N NyS/ /SyNH \ H /N、N N^N yS^NH ύ1 428.16 428.1 1.1 369-15 X°Y° )n、n cvi Νγ^Ν VN CV^ 422.20 423.1 0.83 369-16 Χ°τ° >、N \ H /N、N \vcr 478.19 479.2 2.99 369-17 X°r° ;-N n^n /艰 \ H /N、N cV,t \, ° yS^NH /艰 524.18 525.1 3.62 -247- 115866.doc 200804386
實例370
基本上依製備實例1 82之相同製程,可由化合物201與表 35第1攔所示之胺類製備表35第2欄所示之化合物。 115866.doc -248- 200804386 表-35
115866.doc 249- 200804386
實例371
基本上依製備實例203之相同製程,可由第1欄化合物製 備表36第2欄所示之化合物。 115866.doc -250- 200804386 表-36
115866.doc -251 - 200804386
實例372
基本上依製備實例118之相同製程,可由p塞吩并[2,3_b] 吡畊-6-羧酸製備化合物372。化合物372 : HPLC-MS tR=2.5 分鐘(UV254 nm)。質量計算值分子式 ciiHi3N3〇2S,M+2512〇18, 實測值LC/MS m/z 252.30 (M+H)。 實例373
基本上依製備實例118之相同製程,可由化合物3 71製備 化合物372 : HPLC-MS tR=1.5分鐘(UV254 nm)。質量計算值分子 式 C6H5N3S,M+151.2018,實測值LC/MS m/z 152.30 (M+H) 115866.doc -252- 200804386 實例374
基本上依製備實例1 82之相同製程,可由化合物1 8 1與表 37第1攔所示胺類製備表37第2欄所示之化合物。 表37
115866.doc -253 - 200804386 374-4 nh2 Vn b、N 474.16 475.3 4.20 374-5 H2Nr>3 Vn 。% 525.17 528.30 5.60 374-6 Vn 〇L^〇yn^^n^ 〇 Νγ^Ν HNrv〇.p S-N 占、 621.19 622.30 5.50 374-7 H2Nx>K Kj hniH< 580.17 581.25 4.30 實例375
基本上依製備實例183之相同製程,可由表38第1欄化合 115866.doc -254- 200804386 物製備表38第2欄所示之化合物。 表38 實例 第1欄 第2欄 MW LCMS MH+ m/z HPLC MStR 375-1 b H2N^v^rt Ny\i〉 382.17 383.26 2.66 375-2 〇:tV/ CT b H2N^> NpT 396.18 397.24 2.93 375-3 Vn or Vn αΝΗ 334.17 335.28 1.76 375-4 Vn 。ΐ s、N Vn HNr> s、N 340.12 341.20 2.01 115866.doc -255· 200804386 375-5 Vn η η V 〇 >3 \ ,、N y >3 391.13 392.20 2.20 375-6 b Vn 487 488 2.59 375-7 η ρ ΗΝχ>1< Vn η2ν^^ν^ HN^SV 9 / i>rNx 446 447 1.14 實例376
取含異啰唑(2當量)之DMSO(l毫升)溶液經NaH(60%油勻 散液,2當量),於室溫下處理15分鐘。添加化合物丨^丨^當 I)至室溫下此溶液中,所得溶液於室溫下攪拌丨小時,此 時LC-MS分析法顯示反應已完成。反應混合物經飽和氯化 錢(〇·5毫升)與乙腈(〇.5毫升)稀釋。經製備性-LC純化,並 115866.doc -256 - 200804386 轉化成鹽酸鹽,產生化合物376。HPLC-MS tR=3.33分鐘 (UV254 nm)。質量計算值分子式C21h22n1()03 462.187,實測 值 LC/MS m/z 463.24 (M+H)。 實例377
取含異違嗤(2當量)之DMSO(l毫升)溶液經NaH(60%油勻 散液’ 2當里)於室溫下處理15分鐘。添加化合物1 $ 1 (1當 量)至室溫下此溶液中,所得溶液於室溫下攪拌1小時,此 時LC-MS分析法顯示反應已完成。反應混合物經飽和氣化 銨(0.5耄升)與乙腈(〇·5毫升)稀釋。經製備性_L(:純化,並 轉化成鹽酸鹽,產生化合物377。ih_nmr(4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 10·45 (bs,1H),8·42 (s,1H),7.96 (d,2H),7.91 (s,1H),7.15 (s,1H),6.95 (bs,1H),6.57 (s,1H),3.94 (s, 3H),3·6 (q,3H),3.95 (t,2H),1.31 (s,9H)與 1·22 (s,9H)。 HPLC-MS tR=3.76分鐘(UV254 nm)。質量計算值分子式 C27H34N10OS2 578.2,實測值lc/MS m/z 579.2 (M+H)。 實例378
115866.doc 200804386 基本上依據實例376與377之實驗製程,製備化合物 378。HPLC-MS tR=2.l5 分鐘(UV254 nm)。質量計算值分子 SC17H19N9〇S 397.14,實測值LC/Ms m/z 398.20 (M+H)。 實例379
基本上依製備實例182之相同製程,可由化合物i8i與表 ㈣1攔所示胺類製備表39第2攔所示之化合物。 表-39 實例 第1攔 ^ -—---- 第2攔 MW LCMS HPLC MH+ m/z MS tR 379-1 r〇 T ——^ r〇^yT ~ ——~~_ 559.20 560.30 4.55 379-2 °rV h2n 1 530.18 531.20 3.80 η/^ΤΗ ^^. L~-~_ 115866.doc -258 - 200804386 379-3 NH2 八' 〇CtV/ 558.22 559.35 3.95 379-4 νη2 「ΝΗ ' 558.22 559.35 3.95 實例380
基本上依製備實例183之相同製程,可由表40第1欄之化 合物製備表40第2欄所示之化合物。 表40
115866.doc -259- 200804386 380-2 Ο Η2Ν^ύΓ νΥ^ν} \^/SYNH η2η^λΤ 396.15 397.25 2.95 380-3 〇cr-/ \ ,、Ν NyV ~~\Τ 424.18 425.30 3.10 380-4 OCrV/ η2ν <ft VnA νΥ^ν ΗΝ Ο η 424.18 425.30 3.20 380-5 Vn a A) Vn V νΥ^ν> >3 391.13 392.20 2.20 實例381
添加NBS(0.176克,1.0毫莫耳)至室溫下,含化合物 -260- 115866.doc 200804386 176(0.278克,1.0毫莫耳)之DCM(10毫升)溶液中。攪拌混 合物1小時,與濃縮。以EtOAc稀釋殘質,以飽和NaHC03 水溶液(30毫升,2x)、鹽水洗務,經硫酸納脫水。濃縮 後,粗產物381未再純化即用於下一個步驟。HPLC-MS tR=1.54分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式c6H2Br3N3, 352.78 ;實測值MH+(LCMS) 353.8 (m/z)。 實例382
基本上依製備實例182之相同製程,可由化合物381製備 化合物 382。HPLC-MS tR=1.73 分鐘(UV254 nm);質量計算 值分子式 C6H2Br3N3, 386.88 ;實測值 mh+(LCMS) 388.0 (m/z)。 實例383
NprNH 取1-甲基_4_(4,4,5,5_四甲基_[1,3,2]二氧硼戊環_2_基)_ 1H-响唑(0.208 克,1.0 毫莫耳)與 Pd(dppf)cl2(5〇 毫克,〇 % 毫莫耳)、Κ3Ρ〇4(0·848克,4毫莫耳)混合,添加含實例382 產物(0.195克,0.50毫莫耳)之二噚烷溶液(5毫升)。混合物 經徹底脫氣並置於氬蒙氣下。所得溶液於8〇它下加熱與攪 拌-夜。冷卻至室溫後,以EtoAC(50毫升)稀釋混合物。 115866.doc -261 - 200804386 經寅氏鹽過濾排除固體,以EtOAc洗滌。減壓排除溶劑。 經製備性-LC純化,並轉化成鹽酸鹽,產生化合物383。 HPLC-MS tR=3.08分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式 C18H17N9S,391.13 ;實測值MH+(LCMS)3 92.22 (m/z)。 實例384
取含化合物199(0.433克,1.021毫莫耳)、4_(4,4,5,5-四 甲基_{1,3·2}二氧硼戊環-2-基)呋喃-2-羧基醛(〇·339克, 1.52 毫莫耳)、PdCl2dppf.CH2Cl2(0.081 克,〇·12 毫莫耳)與 Κ3Ρ04(〇·865克,4.0毫莫耳)之U•二甲氧基乙烷〇〇毫升) 與Η2〇(2宅升)經Ar氣沖刷,回流2小時。蒸發溶劑,殘質 經石夕膠管柱層析法,使用2 : 1己烷/Et〇Ac為溶離液純 化,得到產物384(0.181 克)。HPLC-MStR=2.04分鐘(UV254 nm); 質量計算值分子式C22H24N4〇4S,440.12 ;實測值 MH+(LCMS)441.1 (m/z)。 實例385
115866.doc -262- 200804386 该產物製法係在含製備實例384(〇181克,0·41毫莫耳) 之 CH2C12(5 宅升)與 MeOH(l 毫升)中添加 Nh2〇H.HC1(0.043 克,0.616¾莫耳)與三乙基胺(1·2毫升),於密封燒瓶中, 於25 C下撥拌4小時。溶劑蒸發,殘質經矽膠層析法,使 用2 · 1己烷/EtOAc為溶離液純化,得到純產物385(〇12〇 克)。HPLC_MS tR=1.968分鐘(UV254 nm);質量計算值分子 式 C22H25N504S,455.16 ;實測值mh+(LCMS) 456.1 (m/z)。 實例386
於〇°C與氬氣下,在含化合物385(0.120克,0.263毫莫 耳)與三乙基胺(1·1毫升)之二氣甲烷(5毫升)中添加三氟乙 酸酐(0.036毫升,0.258毫莫耳)。攪拌混合物2小時後,倒 至飽和NaHC〇3水溶液(50毫升)中,以ch2C12(3x40毫升)萃 取,經硫酸鈉脫水與過遽。蒸發溶劑,殘質經石夕膠管柱層 析法,使用50 : 1 CH/h/MeOH為溶離液純化,得到純產 物 386(0.083克)。HPLC-MS tR=2.181 分鐘(UV254 nm);質量計 算值分子式 C22H23N5O3S,437.15 ;實測值 MH+(LCMS) 438.1 (m/z)。 實例387 115866.doc -263 - 200804386
取含製備實例386化合物(0.083克,〇·ι83毫莫耳)與所_ CPBA(31毫克,77%)之DCM(5毫升)混合物於〇dC下攪拌3〇 分鐘後,以EtOAc(100毫升)稀釋。有機相經飽和NaHC03 水溶液(10毫升,2x)、鹽水洗滌,經硫酸納脫水。濃縮 後,粗產物未再純化即用於下一個步驟。HPLC-MS tR=1.72分鐘(UV254 nm);質量計算值分子式c22H23N504S, 453.15 ;實測值MH+(LCMS) 454.1 (m/z)。 實例388
基本上依製備實例182之相同製程,可由製備實例387化 合物與表42第1欄所示之胺類製備表42第2欄所示之化合物 388 〇 115866.doc -264- 200804386 表-41
ΑΚΝΗ Αγ-ΝΗ 基本上依製備實例1SS之相同製程,可由表4;3第1欄之化 合物製備表43第2欄所示之化合物389系列。 -265 - 115866.doc 200804386 表42 實例 第1攔 第2攔 MW LCMS Mltm/z HPLC MS tR 389-1 Νγ^Ν y N v Η /T'O .S^NH y 403.17 404.2 2.04 389-2 Χ°τ° w N \ H NyS/ 鄭NH 537.12 538.2 3.81 分析法:
Aurora酵素分析法 利用重組體Aurora A或Aurora B作為酵素來源及以PKA 為主之肽作為受質,發展一種活體外分析法。
Aurora A分析法··
Aurora A激酶分析法係於低蛋白質結合性之384-孔分析 板(Corning公司)上進行。所有試劑均於冰上解凍。化合 物於100% DMSO中稀釋至所需濃度。各反應包括8 nM酵 素(Aurora A,Upstate登錄號 14-5 11)、100 nM Tamra-PKAtide (Molecular Devices藥廠,5TAMRA_GRTGRRNSICOOH)、25 μΜ ATP(Roche藥廠)、1 mM DTT(Pierce藥廠)與激酶缓衝液(10 115866.doc -266- 200804386 mM Tris,10 mM MgCl2,0.01% Tween 20)。各反應取 14 微升含TAMRA-PKAtide、ATP、DTT與激酶緩衝液,與1 微升稀釋之化合物組合。添加5微升稀釋之酵素開始激酶 反應。使反應於室溫下進行2小時。添加60微升IMAP小珠 中止反應(1 ·· 400小珠含於漸進性(94.7%缓衝液A : 5.3%緩 衝液B)1X缓衝液,24 mM NaCl)。再過2小時後,使用分 析儀Analyst AD(Molecular devices公司)測定發光極化程 度。
Aurora B分析法:
Aurora B激酶分析法係於低蛋白質結合性之384-孔分析 板(Corning公司)上進行。所有試劑均於冰上解殊。化合 物於100% DMSO中稀釋至所需濃縮。各反應包括26 nM酵 素(Aurora B,Upstate 藥廠,登錄號 pv3970)、100 nM Tamra-PKAtide (Molecular Devices 藥廠,5TAMRA 國 GRTGRRNSICOOH)、50 μΜ ATP(Roche 藥廠)、1 mM DTT (Pierce 藥廠)與激酶緩衝液(10 mM Tris,10 mM MgCl2、 0.01% Tween 20)。各反應取 14微升含 TAMRA-PKAtide、 ATP、DTT與激酶緩衝液,與1微升稀釋之化合物組合。添 加5微升稀釋之酵素開始激酶反應。使反應於室溫下進行2 小時。添加60微升IMAP小珠中止反應(1 ·· 400小珠含於漸 進性(94.7%緩衝液A : 5.3%緩衝液B)1X緩衝液,24 mM NaCl) 〇再過2小時後,使用分析儀Analyst AD(Molecular devices公司)測定螢光極化程度。 IC5G測定法: 115866.doc -267- 200804386 由系列稀釋抑制性化合物形成8個濃度點進行二重覆分 別得到之數據畫成劑量-效應曲線。由化合物濃度相對於 激酶活性作圖,由螢光極化程度計算。IC5〇值之取得法為 將劑量-效應曲線代入標準S型曲線,由非線性迴歸分析法 推算IC5G值。 CHK1 SPA分析法 利用表現在桿狀病毒表現系統中之重組體His-CHKl作 為酵素來源,及以CDC25C為主之生物素基化肽作為受質 (生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR),發展出一種活體外分 析法。 材料與試劑: 1) CDC25C Ser 216 C·末端生物素基化肽受質(25毫 克),保存在-2〇°C ’由遺傳研究公司(Research GeneticsPT 製合成:生物素-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4 MW。 2) His-CHKl自行製造批號P976,235微克/毫升,保存 在-80〇C。 3) D-PBS(沒有 CaCl與MgCl) : GIBCO,登錄號 14190-144。 4) SPA小珠:Amersham藥廠,登錄號 SPQ0032 : 500 毫 克/小瓶添加10毫升D-PBS至500毫克SPA小珠中,達操作 濃度為50毫克/毫升。保存在4°C。在加水後2周内使用。 5) 結合GF/B濾紙之96-孔白色微滴定板:Packard公司, 登錄號6005177。 6) 上層密封膜-A 96孔黏附膜:Perkin Elmer公司,登錄 號6005185 〇 115866.doc -268 - 200804386 7) 96-孔非結合性白色聚苯乙烯分析板:Corning公司, 登錄號6005 177。 8) MgCl2 : Sigma藥廠,登錄號 M-8266。 9) DTT : Promega藥廠,登錄號 V3155。 10) ATP,保存在4°C : Sigma藥廠,登錄號A-5394。 11) γ33ρ-ΑΤΡ,1000-3000 Ci/毫莫耳:Amersham 藥廠, 登錄號AH9968。 12) NaCl : Fisher Scientific 藥廠,登錄號 BP358-212。 13) H3PO4 85%,Fisher藥廠,登錄號 A242-500。 14) Tris-HCL pH 8.0 : Bio-Whittaker藥廠,登錄號 16-015V。 15) 星形胞菌素,100微克:CALBIOCHEM藥廠,登錄號 569397 〇 16) Hypure細胞培養用水,500毫升:HyClone藥廢,登 錄號 SH30529.02 ° 反應混合物: 1) 激酶缓衝液:50 mM Tris pH 8.0 ; 10 mM毫克 Cl2 ; 1 mM DTT。 2) His-CHKl,自行製造批號P976,MW〜30KDa,保存 在-80〇C。 需要6 nM,使陽性對照組達〜5,000 CPM。一個分析板(100 rxn):取8微升235微克/毫升(7.83 uM)母液於2毫升激酶缓 衝液中稀釋。形成31 nM混合物。添加20微升/孔。最終反 應濃度為6 nM。 3) CDC25C生物素基化肽 115866.doc -269- 200804386 取CDC25C稀釋成1毫克/毫升(3 85 uM)母液,保存在 _20°C。一個分析板(100 rxn):取1〇微升1毫克/毫升肽母液 於2毫升激酶緩衝液中稀釋。形成1·925 μΜ混合物。添加 20微升/rxn。最終反應濃度為385 ηΜ。 4) ΑΤΡ混合物 一個分析板(100 rxn):取10微升1 mM ΑΤΡ(冷)母液與2微升 新鮮Ρ33-ΑΤΡ(20 μ(3ί)於5亳升激酶缓衝液中稀釋。形成2 μΜ ΑΤΡ(冷)溶液;添加50微升/孔,啟動反應。最終體積為1〇〇微 升/rxn,因此最終反應濃度為1 μΜ ΑΤΡ(冷)與0.2 uCi/rxn。 5) 中止反應溶液: 一個分析板:在10毫升洗滌緩衝液2 (2 M NaCl 1% H3PO4) 中添加1毫升SPA小珠漿物(50毫克);每孔添加100微升/孔。 6) 洗滌緩衝液1 : 2 M NaCl 7) 洗滌緩衝液2 : 2 M NaCl,1% H3P〇4 分析法: 分析成份 _最終濃度 體積 CHK1 6 nM 20微升/rxn 化合物(1〇°/〇DMSO) — 10微升/rxn CDC25C 0.385 μΜ 20微升/rxn γ33Ρ-ΑΤΡ 0.2 μΟί/παι 50微升/rxn 冷ΑΤΡ 1 μΜ 中止反應溶液 SPA小珠 〇·5 毫克/rxn 100 微升/rxn1 200微升/rxn2 115866.doc -270- 1 分析法總反應體積。2反應中止時最終反應體積(添加 2 中止反應溶液後)。 200804386 1) 由化合物於水/10% DMSO中稀釋至所需濃度-rxn中最 終DMSO濃度為1%。取10微升/rxn加至適當孔中。添加10 微升10% DMSO至陽性(CHK1+CDC25C+ATP)與陰性(僅 CHK1+ATP)對照組孔中。 2) 酵素於冰上解凍-取酵素於激酶緩衝液中稀釋至適當濃 度(參見反應混合物),並取20微升加至各孔中。 3) 取生物素基化受質於冰上解凍,於激酶缓衝液中稀釋 (參見反應混合物)。除了陰性對照組孔外,其餘添加20微 升/孔。此等陰性對照組孔改加20微升激酶緩衝液。 4) 取ATP(冷)與P33-ATP於激酶緩衝液中稀釋(參見反應混 合物)。添加50微升/孔開始反應。 5) 於室溫下進行反應2小時。 6) 添加100微升SPA小珠/中止反應溶液中止反應(參見反 應混合物),並先培養1 5分鐘後才收集分析板。 7) 取空白Packard GF/B濾紙置入真空過濾器上(Packard分 析板收集器),使200毫升水抽吸通過分析板,以潤濕該系 統。 8) 取出空白組置於Packard GF/B過濾板上。 9) 通過過濾板抽吸該反應。 10) 洗滌:每次洗滌使用200毫升;IX使用2 M NaCl ; IX 使用 2 M NaCl/1% H3PO4 11) 使過濾板乾燥15分鐘。 12) 覆上上層密封碍-A,黏在過濾板上方。 13) 將過濾板置於Top Count計數器上操作 115866.doc -271 - 200804386
設定:數據模式:CPM 放射核種·手動S PA : p 3 3 閃爍計數器:Liq/plast 能量範圍:低。 IC5G測定法: 由系列稀釋抑制性化合物形成8個濃度點進行二重覆分 別得到之數據畫成劑量-效應曲線。由化合物濃度相對於 激酶活性%作圖,計算試驗樣本之cpM除以未處理組樣本 之CPM。ICw值之取得法為將劑量_效應曲線代入標準8型 曲線,由非線性迴歸分析法推算ICs❶值。依據上述方法測 定之本發明化合物1C5〇值示於下表43。 由上述分析值可見’本發明表A化合物具有良好之chkl 抑制活性。 CDK2分析法: 桿狀病毒構築法:採用PCR,選殖環素(Cyclin)E至 pVL1393(Pharmingen’ La Jolla,California),其中在胺基末 端增加5個組胺酸殘基,供於鎳樹脂上純化。所表現之蛋 白質為約45 kDa。利用PCR選殖CDK2至pVL1393,其中在 叛基末端增加血球凝集素抗原決定基標記物 (YDVPDYAS)。所表現之蛋白質大小為約34 kDa。 酵素製法:取表現環素E與CDK2之重組體桿狀病毒依同 等感染倍數(MOI=5)共同轉染至SF9細胞中48小時。於1〇00 RPM下離心收集細胞丨〇分鐘後,離心塊在冰上,使用$倍 離心塊體積之溶胞缓衝液(包含50 mM Tris pH 8.0, 115866.doc -272· 200804386 150mM NaCn,1% NP40,1 mM DTT與蛋白酶抑制劑(德國 Mannheim市 Roche Diagnostics GmbH 藥廠))進行溶胞 30 分 鐘。溶胞液於15000 RPM下離心10分鐘,保留上澄液。取 5毫升鎳小珠(用於1升SF9細胞)於溶胞緩衝液(德國Qiagen GmbH藥廠)中洗條3次。添加味σ坐至桿狀病毒上澄液中, 最終濃度為20 mM,然後於4°C下與鎳小珠培養45分鐘。 使用包含250 mM咪唑之溶胞缓衝液溶離蛋白質。溶出液 於2升激酶缓衝液(包含50 mM Tris pH 8.0,1 mM DTT,10 Mm MgCl2,100 uM正飢酸鈉與20%甘油)中透析一夜。酵 素分裝保存在-7〇°C。 活體外激酶分析法:環素E/CDK2激酶分析法係於低蛋白 質結合性96-孔分析板(紐約康寧公司(Corning Inc,
Corning,New York))上進行。以激酶缓衝液(包含50 mM Tris pH 8_0,10 mM MgCl2,1 mM DTT 與 0.1 mM 正釩酸 鈉)稀釋酵素至最終濃度50微克/毫升。此等反應所使用受 質為衍生自組織蛋白H1之生物素基化肽(來自英國 Amer sham藥廠)。受質於冰上解珠,以激酶緩衝液稀釋至2 μΜ。以10% DMSO稀釋化合物至所需濃度。各激酶反應使 用20微升50微克/毫升酵素溶液(1微克酵素)與20微升2 μΜ 受質溶液混合後,於各試驗孔中與1〇微升稀釋化合物合 併。添加50微升2 μΜ ΑΤΡ與0.1 pCi 33Ρ-ΑΤΡ(來自英國 Amersham藥物)開始激酶反應。於室溫下進行反應1小時。 添加200微升中止反應緩衝液(包含0.1% Triton X-100,1 mM ATP,5 mM EDTA與5毫克/毫升塗覆抗生物鏈菌素之 115866.doc -273 - 200804386 SPA小珠(來自英國Amer sham藥廠)15分鐘,以中止反應。 然後在 96-孔 GF/B 過滤板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上,使用 Filtermate 通用收集器(Packard/Perkin Elmer Life Sciences·)捕捉 SPA小珠。使用 2 M NaCl 洗滌 小珠2次後,以含1%磷酸之2 M NaCl再洗滌2次,以排除 非專一性訊號。採用TopCoimt 96孔液體閃爍計數器(來自 Packard/Perkin Elmer Life Sciences)測定放射活性訊號。 IC5G測定法: 由系列稀釋抑制性化合物形成8個濃度點進行二重覆分 別得到之數據晝成劑量-效應曲線。由化合物濃度相對於 激酶活性%作圖,計算試驗樣本之CPM除以未處理組樣本 之CPM。IC5G值之取得法為將劑量-效應曲線代入標準S型 曲線,由非線性迴歸分析法推算IC5〇值。下列表43出示本 發明化合物之活性數據。 表43
115866.doc -274- 200804386
115866.doc -275 - 200804386
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115866.doc -281 - 200804386
115866.doc -282- 200804386
115866.doc •283 · 200804386
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替代法、修飾法與其他變化均係習此相關技藝之人士咸了 解者。所有此等替代法、修飾法與變化均在本發明之本質 與範圍内。 115866.doc 286-

Claims (1)

  1. 200804386 十、申請專利範圍: 1. 一種式I化合物:
    R3N、H 式I 或其醫藥上可接受之鹽 R為 Η、CN、-NR5R6、 、溶合物、酯或前藥,其中: 環烧基、環烯基、雜環烯基、雜 芳基…C(〇)NR5r6、-n(r5)c(o)r6、雜環基、經 (ch2)10nr5r6取代之雜芳基、未取代之烷基或經一 個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之相同 或相異部份基團取代之烷基:-〇 R 5、雜環基、 . .N(R5).C(0)〇R^ . -(CH2)l.3- n(r5r6)與 _NR5R6 ; R為H、鹵基、芳基或雜芳基,其中各該芳基與雜芳基 可未經取代或經一個或多個分別獨立選自下列各物 所組成群中之相同或相異部份基團取代:_基、烷 基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環 基、-CH2〇R5、_C(〇)NR5R6、_C(〇)〇H、_c(〇)NH2、 _Nr5r6 (其中該R5與R6與該-NR5R6所附接之N共同形 成一雜環基環)、-S(0)R5、-S(02)R5、-CN、-CHO、 -SR5、_c(〇)〇R5 …c(〇)R5與 _〇R5 · R2為H、鹵基、芳基、芳基烷基或雜芳基,其中各該芳 115866.doc 200804386 基、芳基烷基與雜芳基可未經取代或可視需要分別 經一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之 相同或相異部份基團取代:_基、醯胺、烷基、烯 基、炔基、環烷基、芳基、_C(0)0H、_cnh2、 -NR5R6(其中該以與r6與該视5r6所附接之N共同形 成一雜環基環)、-CN、芳基烷基、一ch2〇R5、 -S(0)R5、-S(02)R5、-CN 一CH〇、_sr5、c(〇)〇r5、 -C(0)R5、雜芳基與雜環基; R3為H、烧基、環烧基、雜環基、芳基或雜芳基,其 中·· -如上述R3之該烷基可未經取代或經一個或多個分別 獨立選自下列各物所組成群中之相同或相異部份 基團取代:-OR5、烷氧基、雜芳基與_NR5R6 ; -如上述R3之該芳基為未取代或可視需要經下列基團 取代或可視需要與之稠合:鹵基、雜芳基、雜環 基、環烷基或雜芳基烷基,其中各該雜芳基、雜 環基、環烧基與雜芳基烧基可未經取代或可視需 要为別獨立經一個或多個分別獨立選自下列各物 所組成群中之相同或相異部份基團取代:烷基、 -OR5、-N(R5R6)與-s(o2)r5 ;及 -如上述R3之該雜芳基可未經取代或可視需要經一個 或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之相同 或相異部份基團取代或可視需要與之稠合:_ 基、胺基、烧氧基魏基、-OR5、烧基、_CH〇、 115866.doc 200804386 -nr5r6 ' _S(〇2)N(R5r6)、_c(〇)n(r5r6)、_sr5、烯 基、炔基、環烧基、芳基、雜芳基、雜環烯基、 與雜環基; R為Η、烷基、胺基烷基、芳基、雜芳基、雜環基或環 烧基;及 R6為Η、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環基或環 烧基; 此外其中式I中任何-NR5R6中,該R5與R6可視需要與該 -NR5R6之N結合形成一環狀環。 2 · —種如下式化合物: R1 〇2
    或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、酯或前藥,其中: R為 Η、CN、-NR5R6、環烯基、雜環烯基、-C(〇)nR5r6、 -N(R5)C(0)R6或經一個或多個分別獨立選自下列各物 所組成群中之相同或相異部份基團取代之烷基: -or>_nr5r6 ; R1為Η、鹵基、芳基或雜芳基,其中各該芳基與雜芳基 可未經取代或經一個或多個分別獨立選自下列各物 所組成群中之相同或相異部份基團取代:齒基、烷 基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環 基、-0:(〇爪115116與_〇115 ; 115866.doc 200804386 R2為Η、i基或雜芳基’其中該雜芳基可未經取代或經 一個或多個分別獨立選自下列各物所組成群中之相 同或相異部份基團取代:鹵基、烷基、烯基、炔 基、環烷基、芳基、雜芳基與雜環基; R3為Η、烷基、芳基或雜芳基,其中: -該烷基可未經取代或經一個或多個分別獨立選自下 列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代: -OR5、烷氧基與-NR5R6 ; -該芳基經雜芳基取代,該雜芳基可未經取代或經烷 基取代;及 -如上述R3之該雜芳基可未經取代或經一個或多個分 別獨立選自下列各物所組成群中之相同或相異部 份基團取代:鹵基、-OR5、烷基、浠基、炔基、 環烷基、芳基與雜環基; R為Η、烷基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷基;及 R為Η、烷基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷基。 3·如请求項化合物,其中R2為未取代之雜芳基或經烷 基取代之雜芳基。 4·如印求項1之化合物,其中r2為經烷基取代之雜芳基。 5·如請求項1之化合物,其中R2為吡唑基。 6·如明求項1之化合物,其中R2為經烷基取代之吡唑基。 7_如研求項1之化合物,其中尺2為丨·甲基-吡唑_4_基。 8_如叫求項1之化合物,其中R為Η。 9·如明求項1之化合物,其中R為CN。 115866.doc 200804386 ίο. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 如晴求項1之化合物,其中R為-C(〇)NR5R6。 如请求項1之化合物,其中&為_c(⑺Nh2。 如咕求項1之化合物,其中R為雜環烯基。 如叫求項1之化合物,其中R為四氫吡啶基。 如請求項1之化合物,其中尺為m心四氫吡啶基。 如吻求項1之化合物,其中R為經一個或多個分別獨立選 自下列各物所組成群中之相同或相異部份基團取代之烷 基:'OR1 與-NR5R6。 如研求項1之化合物,其中R為經一個或多個_NR5R6取代 之烧基。 如印求項1之化合物,其中R為經_ΝίΪ2取代之烷基。 如明求項1之化合物,其中R為經-ΝΗ(甲基)取代之烷 基。 如凊求項1之化合物,其中R3為未取代之烷基。 如明求項1之化合物,其中R3為經一個或多個選自下列 各物所組成群中之相同或相異部份辱團取代之烷基:鹵 基、七汉1、烧氧基與-NR5R6。 如明求項1之化合物,其中R3為未取代之雜芳基。 如%求項1之化合物,其中R3為經烷基取代之雜芳基。 如”月求項1之化合物,其中R3為經甲基取代之雜芳基。 如明求項1之化合物,其中R3為未取代之異嘍唑基。 如1泉項1之化合物,其中R3為經烷基取代之異嘍唑基。 如明求項1之化合物,其中R3為經甲基取代之異嘧唑基。 如请求項1之化合物,其中R3為%甲基_異嘧唑基。 115866.doc 200804386 28·如請求^之化合物,其中R3為經雜芳基取代之芳基。 29·如請求们之化合物’其中V為㈣唾基取代之芳基。 30.如明求項丨之化合物,其中R3為經咪唑基取代之苯基。 3 1 · —種如下式化合物:
    115866.doc -6- 200804386
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    115866.doc 200804386
    115866.doc -9 - 200804386
    115866.doc -10- 200804386
    115866.doc -11 - 200804386
    115866.doc -12- 200804386
    115866.doc -13- 200804386
    115866.doc -14- 200804386
    115866.doc -15- 200804386
    \ U N、K_
    HN
    115866.doc -16- 200804386
    200804386
    或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、酯或前藥。 32. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、 酯或前藥,其係呈純化型。 33. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、 酯或前藥,其係呈單離型。 34. —種醫藥組合物,其包含醫療有效量之至少一種如請求 項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、酯或前 藥,與至少一種醫藥上可接受之載劑組合。 35. 如請求項34之醫藥組合物,其尚包含一種或多種不同於 115866.doc •18- 200804386 如請求項1之化合物之抗癌劑。 3 6·如請求項35之醫藥組合物,其中該一種或多種抗癌劑選 自下列各物所組成群中:細胞抑制劑、希普拉汀 (cisplatin)、阿黴素(doxorubicin)、泰帝索(taxotere)、紫 杉醇、抑普賽(etoposide)、抑特康(irinotecan)、喜樹達 (camptostar)、特普康(topotecan)、帕克利索(paclitaxel)、 得利索(docetaxel)、抑普能素(epothilones)、塔莫希芬 (tamoxifen)、5_氟尿。密咬、胺曱蝶呤、迪索邁(temozolomide)、 環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、抑利賽(Iressa)、達希瓦(Tarceva)、EGFR之抗 體、葛維克(Gleevec)、英純干擾素(intron)、ara-C、亞 得里黴素(adriamycin)、環填醯胺(cytoxan)、真希達本 (gemcitabine)、尿 口密 σ定氮芥、氮芬(Chlormethine)、抑伏 醯胺(Ifosfamide)、左旋***酸氮芥(Melphalan)、苯丁 酸氮芥(Chlorambucil)、皮普曼(Pipobroman)、三伸乙基 蜜胺、三伸乙基硫代填酸胺、布速芬(Busulfan)、亞瑣基 脲氮芥(Carmustine)、樂姆斯汀(Lomustine)、鏈黴亞硝 基素(Streptozocin)、達卡巴辛(Dacarbazine)、氟利口定 (Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6_ 氫硫基嘌呤、 6_硫代鳥σ票呤、構酸敗達拉本(Fludarabine phosphate)、 歐普拉汀(oxaliplatin)、利克菲林(leucovirin)、 ELOXATINtm、本史塔汀(Pentostatine)、長春花驗(Vinblastine)、 長春新驗(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、博來彳數素 (Bleomycin)、放線菌素(Dactinomycin)、道諾紅菌素 115866.doc -19- 200804386 (Daunorubicin)、阿黴素(Doxorubicin)、表柔紅黴素 (Epirubicin)、去曱氧基柔紅黴素(Idarubicin)、光輝黴素 (Mithramycin)、去氧助間型黴素(Deoxycoformycin)、絲 裂黴素(Mitomycin)-C、L-天冬胺酸酶、特普賽 (Teniposide)17a-乙炔***、二乙基己烯雌盼、睪固 酮、潑尼松(Prednisone)、敦經甲基睪固酮(Fluoxymesterone)、 丙曱維烧酮(Dromostanolone propionate)、 睪内酉旨 (Testolactone)、乙酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲基氫 化潑尼松(Methylprednisolone)、曱基睪固酮、氫化潑尼 松(Prednisolone)、去炎松(Triamcinolone)、氯稀雌醚 (Chlorotrianisene)、經基黃體酮、胺基苯乙旅σ定酮 (Aminoglutethimide)、雌氮芬(Estramustine)、乙酸甲經 孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、 氟他胺(Flutamide)、托瑞米吩(Toremifene)、戈舍瑞林 (goserelin)、希普、;丁(Cisplatin)、克普汀(Carboplatin)、 經基脲、安 口丫 17定(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、 鄰對二氯苯二氣乙烧(Mitotane)、米托恩S昆(Mitoxantrone)、 左旋17米嗤(Levamisole)、長春瑞賓(Navelbene)、安星嗤 (Anastrazole)、利達口坐(Letrazole)、卡貝塔本(Capecitabine)、 利樂賽吩(Reloxafine)、得樂賽吩(Droloxafine)、六曱基 蜜胺、阿發斯汀(Avastin)、赫賽汀(Herceptin)、巴賽 (Bexxar)、維卡(Velcade)、齊發林(Zevalin)、奇森諾 (Trisenox)、希樂達(Xeloda)、長春瑞賓(Vinorelbine)、普 法莫(Profimer)、抑必特(Erbitux)、利普松(Liposomal)、 115866.doc -20- 200804386 硫替痕(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、左旋*** 酸氮界(Melphalan)、賽茲莫(Trastuzumab)、利樂索 (Lerozole)、氟維丹(Fulvestrant)、抑美丹(Exemestane)、 氟維散(Fulvestrant)、抑氟酿胺(Ifosfomide)、利特希麻 (Rituximab)、C225、康帕(Campath)、克伏百靈(Clofarabine)、 克齊本(cladribine)、蚜腸黴素(aphidicolon)、利特散 (rituxan)、生尼伯(sunitinib)、達生尼(dasatinib)、特達 本(tezacitabine)、Smll、弗達本(fludarabine)、本史塔、;丁 (pentostatine)、奇亞本(triapine)、第得辛(didox)、奇米 得(trimidox)、艾米得(amidox)、3_AP與 MDL-101,731。 3 7. —種以至少一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受 之鹽、溶合物、酯或前藥於製造醫藥以供抑制患者之一 種或多種依賴環素之激酶上之用途。 3 8. —種以至少一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受 之鹽、溶合物、酯或前藥於製造醫藥以便藉由抑制患者 之依賴環素之激酶來治療一種或多種疾病上之用途。 39.—種以包含⑴至少一種如請求項1之化合物或其醫藥上可 接受之鹽、溶合物、酯或前藥,與(ii)至少一種第二化合 物(該第二化合物為不同於如請求項1之化合物之抗癌劑) 之組合,於製造醫藥以便藉由抑制患者之依賴環素之激 酶來治療一種或多種疾病上之用途。 40·如請求項37、38或39中任一項之用途,其中該依賴環素 之激酶為CDK1。 41.如請求項37、38或39中任一項之用途,其中該依賴環素 115866.doc •21- 200804386 之激酶為CDK2。 42.如請求項38或39中任一項之用途,其中該疾病係選自下 列各物所組成群中:膀胱癌、***癌、結腸癌、腎臟 癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺,癌、頭與頸 癌、食道癌、膽囊癌、印巢癌、胰癌、胃癌、子宮頸 癌、甲狀腺癌、攝護腺癌與皮膚癌,包括鱗狀細胞癌 瘤; 白血病、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血 病、急性淋巴母細胞性白血病、B_細胞淋巴瘤、τ_細胞 淋巴瘤、霍金氏淋巴瘤、非霍金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋 巴瘤、包膜細胞淋巴瘤、骨髓瘤與伯基特氏(Burkett,s) 淋巴瘤; 急性與慢性骨髓性白血病、脊髓發育不良症候群與早 幼粒細胞白血病; 纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤; 星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤與神經鞘瘤; 黑色素瘤、精原細胞瘤 '畸胎癌瘤、骨肉瘤、色素性 乾皮症、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌症與卡波希氏肉 瘤。 43·如請求項37、38或39中任一項之用途,其尚包括使用放 射療法。 44.如請求項39之用途,其中該抗癌劑係選自下列各物所組 成群中:細胞抑制劑、希普拉汀(cisplatin)、阿黴素 (doxorubicin)、泰帝索(taxotere)、紫杉醇、抑普赛 115866.doc -22- 200804386 (etoposide)、抑特康01411(^6〇&11)、喜樹達(〇&11191:〇8{&1·)、 特普康(topotecan)、帕克利索(paclitaxel)、得利索 (docetaxel)、抑普能素(epothilones)、塔莫希芬(tamoxifen)、 5 -氣尿σ密17定、胺甲蝶呤、迪索邁(temozolomide)、環構醢 胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、 抑利賽(Iressa)、達希瓦(Tarxeva)、EGFR之抗體、葛維 克(Gleevec)、英純干擾素(intron)、ara-C、亞得里黴素 (adriamycin)、環填醯胺(cytoxan)、 真希達本 (gemcitabine)、尿嘴唆氮芥、氮齐(Chlormethine)、抑伏 醯胺(Ifosfamide)、左旋***酸氮芥(Melphalan)、苯丁 酸氮芥(Chlorambucil)、皮普曼(Pipobroman)、三伸乙基 蜜胺、三伸乙基硫代磷酸胺、布速芬(Busulfan)、亞硝基 脲氮芥(Carmustine)、樂姆斯ί丁(Lomustine)、鏈黴亞石肖 基素(Streptozocin)、達卡巴辛(Dacarbazine)、氟利唆 (Floxuridine)、阿糖胞皆(Cytarabine)、6-氫硫基嗓呤、 6-硫代鳥嗓呤、填酸敗達拉本(Fludarabine phosphate)、 歐普拉汀(oxaliplatin)、利克菲林(leucovirin)、 ELOXATINtm、本史塔汀(Pentostatine)、長春花驗 (Vinblastine)、長春新驗(Vincristine)、長春地辛 (Vindesine)、博來黴素(Bleomycin)、放線菌素 (Dactinomycin)、道諾紅菌素(Daunorubicin)、阿黴素 (Doxorubicin)、表柔紅黴素(Epirubicin)、去甲氧基柔紅 黴素(Idarubicin)、光輝黴素(Mithramycin)、去氧助間型 黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素(Mitomycin)-C、L-天 115866.doc -23- 200804386 冬胺酸酶、特普賽(Teniposide)17a-乙炔***、二乙基 己稀雌紛、睪固酮、潑尼松(Prednisone)、氟羥曱基睪固 酮(Fluoxymesterone)、丙曱維烧酮(Dromostanolone propionate)、睪内醋(Testolactone)、乙酸甲地孕 _ (Megestrolacetate)、甲基氳化潑尼松(Methylprednisolone)、 甲基睪固顚1、氫化潑尼松(Prednisolone)、去炎松 (Triamcinolone)、氯浠雌醚(Chlorotrianisene)、經基黃體 酮、胺基苯乙旅σ定酮(Aminoglutethimide)、雌氮芥 (Estramustine)、乙酸甲羥孕 _ (Medroxyprogesteroneacetate)、 亮丙瑞林(Leuprolide)、氣他胺(Flutamide)、托瑞米吩 (Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、希普汀(Cisplatin)、 克普汀(Carboplatin)、經基脲、安 口丫咬(Amsacrine)、丙 卡巴耕(Procarbazine)、鄰對二氯苯二氣乙烧(Mitotane)、 米托恩酿i (Mitoxantrone)、左旋 17米嗤(Levamisole)、長春 瑞賓(Navelbene)、安星口坐(Anastrazole)、利達 口坐(Letrazole)、 卡貝塔本(Capecitabine)、利樂賽吩(Reloxafine)、得樂賽吩 (Droloxafine)、六甲基蜜胺、阿發斯汀(Avastin)、赫賽 丁(Herceptin)、巴賽(Bexxar)、維卡(Velcade)、齊發林 (Zevalin)、奇森諾(Trisenox)、希樂達(Xeloda)、長春瑞 賓(Vinorelbine)、普法莫(ProiFimer)、抑必特(Erbitux)、 利普松(Liposomal)、硫替旅(Thiotepa)、六甲蜜胺 (Altretamine)、左旋***酸氮芥(Melphalan)、賽茲莫 (Trastuzumab)、利樂索(Lerozole)、氟維丹(Fulvestrant)、 抑美丹(Exemestane)、氟維散(Fulvestrant)、抑氟醢胺 115866.doc -24- 200804386 (Ifosfomide)、利特希麻(Rituximab)、C225、康帕 (Campath)、克伏百靈(Clofarabine)、克齊本(cladribine)、 虫牙腸黴素(aphidicolon)、利特散(rituxan)、生尼伯 (sunitinib)、達生尼(dasatinib)、特達本(tezacitabine)、 Smll、弗達本(fludarabine)、本史塔汀(pentostatine)、奇 亞本(triapine)、第得辛(didox)、奇米得(trimidox)、艾米 得(amidox)、3-AP與 MDL-101,731。 45. —種以至少一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受 之鹽、溶合物、酯或前藥於抑制患者之一種或多種檢查 點激酶上之用途。 46. —種以至少一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受 之鹽、溶合物、S旨或前藥藉由抑制患者之一種或多種檢 查點激酶,以治療疾病或減緩疾病發展上之用途。 47. —種以包含⑴至少一種如請求項1之化合物或其醫藥上 可接受之鹽、溶合物、酯或前藥,與(Π)定量之至少一種 第二化合物(該第二化合物為不同於如請求項1之化合物 之抗癌劑)之組合,藉由抑制檢查點激酶,以治療一種或 多種疾病上之用途。 48. 如請求項47之用途,其中該抗癌劑係選自下列各物所組 成4中:細胞抑制劑、希普拉汀(cisplatin)、阿黴素 (doxorubicin)、泰帝索(taxotere)、紫杉醇、抑普赛 (etoposide)、抑特康(irinotecan)、喜樹達(camptostar)、 特普康(topotecan)、帕克利索(paclitaxel)、得利索(docetaxel)、 抑普能素(epothilones)、塔莫希芬(tamoxifen)、5_氟尿口密 115866.doc -25- 200804386 唆、胺曱蝶呤' 迪索邁(temozolomide)、環構驢胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、抑利賽 (Iressa)、達希瓦(Tarceva)、EGFR之抗體、葛維克 (Gleevec)、英純干擾素(intron)、ara-C、亞得里黴素 (adriamycin) ' 環構酸胺(cytoxan)、真希達本(gemcitabine)、 尿σ密17定氮芥、氮芥(Chlormethine)、抑伏醯胺 (Ifosfamide)、左旋***酸氮芥(Melphalan)、苯丁酸氮 芥(Chlorambucil)、皮普曼(Pipobroman)、三伸乙基蜜 胺、三伸乙基硫代磷酸胺、布速芬(Busulfan)、亞硝基脲 氮芥(Carmustine)、樂姆斯汀(Lomustine)、鏈黴亞硝基 素(Streptozocin)、達卡巴辛(Dacarbazine)、氣利咬 (Floxuridine)、阿糖胞苦(Cytarabine)、6-氫硫基嗓呤、 6-硫代鳥嗓呤、填酸氟達拉本(Fludarabine phosphate)、 歐普拉汀(oxaliplatin)、利克菲林(leucovirin)、ELOXATIN™、 本史塔丁(Pentostatine)、長春花鹼(Vinblastine)、長春新鹼 (Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、博來黴素(Bleomycin)、 放線菌素(Dactinomycin)、道諾紅菌素(Daunorubicin)、 阿黴素(Doxorubicin)、表柔紅黴素(Epirubicin)、去曱氧 基柔紅黴素(Idarubicin)、光輝黴素(Mithramycin)、去氧 助間型黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素(Mitomycin)_C、 L-天冬胺酸酶、特普赛(Teniposide)17a-乙炔***、二 乙基己稀雌齡、睪固酮、潑尼松(Prednisone)、氟經曱基 睪固酮(Fluoxymesterone)、丙曱維烧酮(Dromostanolone propionate)、睪内醋(Testolactone)、乙酸曱地孕 _ 115866.doc -26- 200804386 (Megestrolacetate)、甲基氫化潑尼松(Methylprednisolone)、甲 基睪固酮、氫化潑尼松(Prednisolone)、去炎松 (Triamcinolone)、氣浠雌醚(Chlorotrianisene)、經基黃體 酮、胺基苯乙略ϋ定酮(Aminoglutethimide)、雌氮芥 (Estramustine)、乙酸甲經孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、 亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米吩 (Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、希普、;丁(Cisplatin)、 克普汀(Carboplatin)、經基脲、安 口丫淀(Amsacrine)、丙 卡巴肼(Procarbazine)、鄰對二氣苯二氯乙烧(Mitotane)、 米托恩Ϊ昆(Mitoxantrone)、左旋味°坐(Levamisole)、長春 瑞賓(Navelbene)、安星唾(Anastrazole)、利達口坐 (Letrazole)、卡貝塔本(Capecitabine)、利樂賽吩(Reloxafine)、 得樂賽吩(Droloxafine)、六甲基蜜胺、阿發斯ί丁 (Avastin)、赫賽汀(Herceptin)、巴賽(Bexxar)、維卡 (Velcade)、齊發林(Zevalin)、奇森語(Trisenox)、希樂達 (Xeloda)、長春瑞賓(Vinorelbine)、普法莫(Profimer)、抑 必特(Erbitux)、利普松(Liposomal)、硫替略(Thiotepa)、 六甲蜜胺(Altretamine)、左旋***酸氮芥(Melphalan)、賽茲 莫(Trastuzumab)、利樂索(Lerozole)、氟維丹(Fulvestrant)、 抑美丹(Exemestane)、氣維散(Fulvestrant)、抑氟醯胺 (Ifosfomide)、利特希麻(Rituximab) 、C225 、康帕 (Campath)、克伏百靈(Clofarabine)、克齊本(cladribine)、财腸 黴素(aphidicolon)、利特散(rituxan)、生尼伯(sunitinib)、達 生尼(dasatinib)、特達本(tezacitabine)、Smll、弗達本 115866.doc -27- 200804386 (fludarabine)、本史塔 '汀(pentostatine)、奇亞本 (triapine)、第得辛(didox)、奇米得(trimidox)、艾米得 (amidox)、3-AP與 MDL-101,731。 49. 一種以包含至少一種醫藥上可接受之載劑與至少一種如 請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、酯 或前藥之組合之醫藥組合物,於治療患者與一種或多種 檢查點激酶有關之疾病或減緩該疾病發展上之用途。 50. 如請求項45、46、47或48中任一項之用途,其中該檢查 點激酶為Chkl。 51. 如請求項45、46、47或48中任一項之用途,其中該檢查 點激酶為Chk2。 52·種以包含至少一種醫藥上可接受之載劑與至少一種如 請^们之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、醋 或前藥之組合之嫛薤知人, 柰、口物,於抑制患者之一種或多種 酪胺酸激酶上之用途。 53. —種以包含至少一稀 蘸 / & ^ 種W柰上了接受之載劑與至少一種如 5月求項1之化合物$ 1 ^:鐘μ 次其醫樂上可接受之鹽、溶合物、酯 或W樂之組合之醫筚細人你 ^ 锸敗^ # 柰 物,糟由抑制患者之一種或多 種酿酸激酶,以、、Λ 54 ^ ^ ^ 療疾病或減緩疾病發展上之用途。 54. —種以包含:(〇至少一 料 m 明求項1之化合物或其醫藥 上了接文之鹽、溶合物、醋旦 種第二化合物,該第二化:门、⑻?之至少- 合物之抗癌劑之組合,藉由,不同於如,月求項1之化 治療-種或多種疾病上之用途。、者之酪胺酸激酶’以 115866.doc -28- 200804386 55. —種以包含至少一種醫藥上可接受之載劑與至少一種如 請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、酯 或前藥之組合之醫藥組合物,藉由抑制患者之一種或多 種赂胺酸激酶,以治療疾病或減緩疾病發展上之用途。 56·如請求項52、53、54或55中任一項之用途,其中該酪胺 酸激酶係選自下列各物所組成群中:VEGF-R2、 EGFR、HER2、SRC、JAK與 TEK 〇 57·如请求項52、53、54或55中任一項之用途,其中該酪胺 酸激酶為VEGF-R2。 58. 如請求項52、53、54或55中任一項之用途,其中該酪 酸激酶為EGFR。 59. 種以至少一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接 之孤’合合物、酯或前藥,於抑制患者之一種或多 Pim-1激酶上之用途。 種以至夕一種如求項1之化合物或其醫藥上可接 -’合口物、酯或前藥,藉由抑制患者之一種或多 Pim-1激酶,以治 -種以包含:二或減緩疾病發展上之用途。 ,. 夕種如請求項1之化合物或其醫 ,办曰物、酯或前藥,與(ii)至少一種第 化合物,該第二化合 抗癌劑之組合,葬^ 同於如請求項1之化合物 種或多種疾病上:用二制患者之激酶’以治療 62· —種以包含至少一種醫 ^ 請求項1之彳卜人、上可接受之載劑與至少一種 °物或其醫藥上可接受之鹽、溶合物、 115866.doc '29. 200804386 或前藥之組合之醫藥組合物,藉由抑制患者之一種或多 種Pim-1激酶,於治療疾病或減緩疾病發展上之用途。 63· —種以至少一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受 之鹽、溶合物、酯或前藥,供治療患者癌症上之用途。 64. 如請求項63之用途,其中該癌症係選自下列各物所組成 群中:膀胱癌、***癌、結腸癌、腎臟癌、肝癌、肺 癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭與頸癌、食道癌、 膽囊癌、卵巢癌、胰癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、 攝護腺癌與皮膚癌,包括鱗狀細胞癌瘤; 白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白 血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍金氏淋巴瘤、 非霍金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤、包膜細胞淋巴瘤、 骨髓瘤與伯基特氏(Burkett’s)淋巴瘤; 急性與慢性骨髓性白血病、脊髓發育不良症候群與早 幼粒細胞白血病; 纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤; 頭與頸、包膜細胞淋巴瘤、骨髓瘤; 星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤與神經鞘瘤; 黑色素瘤 '精原細胞瘤、畸胎癌瘤、骨肉瘤、色素性 乾皮症、角化棘皮瘤、曱狀腺濾泡癌症與卡波希氏肉 瘤。 65. —種以包含⑴至少一種如請求項i之化合物或其醫藥上 可接受之鹽、溶合物、酯或前藥,與(ii)定量之至少一種 第一化a物(該第一化合物為不同於如請求項^之化合物 115866.doc / -30 - 200804386 之抗癌劑)之組合,於治療患者癌症上之用途。 66·如請求項65之用途,其尚包括使用放射療法。 67·如請求項65之用途,其中該抗癌劑係選自下列各物所組 成群中:細胞抑制劑、希普拉、;丁(ciSplatin)、阿徽素 (doxorubicin)、泰帝索(taxotere)、紫杉醇、抑普賽 (etoposide)、抑特康(irinotecan)、喜樹達(camptostar)、 特普康(topotecan)、帕克利索(paclitaxel)、得利* (docetaxel)、抑普能素(epothilones)、塔莫希芬(tamoxifen)、 5 -氣尿17密σ定、胺甲蝶吟、迪索邁(temozolomide)、環構酿 胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、 抑利賽(Iressa)、達希瓦(Tarceva)、EGFR之抗體、葛維 克(Gleevec)、英純干擾素(intron)、ara_C、亞得里黴素 (adriamycin)、環構醯胺(cytoxan)、真希達本 (gemcitabine)、尿嘧咬氮芥、氮芥(Chlormethine)、抑伏 醢胺(Ifosfamide)、左旋***酸氮芥(Melphalan)、苯丁 酸氮芥(Chlorambucil)、皮普曼(Pipobroman)、三伸乙基 蜜胺、三伸乙基硫代填酸胺、布速芬(Busulfan)、亞硝基 脲氮芥(Carmustine)、樂姆斯、;丁(Lomustine)、鏈黴亞硝 基素(Streptozocin)、達卡巴辛(Dacarbazine)、氣利口定 (Floxuridine)、阿糖胞普(Cytarabine)、6-氫硫基嗓呤、 6-硫代鳥嗓呤、填酸氟達拉本(Fludarabine phosphate)、 歐普拉汀(oxaliplatin)、利克菲林(leucovirin)、ELOXATINtm、 本史塔汀(Pentostatine)、長春花驗(Vinblastine)、長春新 驗(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、博來黴素(Bleomycin)、 115866.doc -31 - 200804386 放線菌素(Dactinomycin)、道諾紅菌素(Daunorubicin)、 阿黴素(Doxorubicin)、表柔紅黴素(Epirubicin)、去甲氧 基柔紅黴素(Idarubicin)、光輝黴素(Mithramycin)、去氧 助間型黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素(Mitomycin)-C、L-天冬胺酸酶、特普赛(Teniposide)17a-乙炔雌二 醇、二乙基己烯雌齡、睪固酮、潑尼松(Prednisone)、I經 曱基睪固酮(Fluoxymesterone)、丙甲維烧酮 (Dromostanolone propionate)、睪内 S旨(Testolactone)、乙 酸曱地孕酮(Megestrolacetate)、甲基氫化潑尼松 (Methylprednisolone)、甲基睪固酮、氫化潑尼松 (Prednisolone)、去炎松(Triamcinolone)、氯浠雌醚 (Chlorotrianisene)、經基黃體顚I、胺基苯乙旅唆酮 (Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、乙酸甲經 孕 酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮 丙瑞林 (Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米吩(Toremifene)、戈 舍瑞林(goserelin)、希普汀(Cisplatin)、克普汀 (Carboplatin)、經基脲、安 口丫咬(Amsacrine)、丙卡巴肼 (Procarbazine)、鄰對二氣苯二氯乙烧(Mitotane)、米托 恩酉昆(Mitoxantrone)、左旋味嗤(Levamisole)、長春瑞賓 (Navelbene)、安星嗤(Anastrazole)、利達嗤(Letrazole)、 卡貝塔本(Capecitabine)、利樂賽吩(Reloxafine)、得樂賽 吩(Droloxafine)、六甲基蜜胺、阿發斯ί丁(Avastin)、赫 賽汀(Herceptin)、巴賽(Bexxar)、維卡(Velcade)、齊發林 (Zevalin)、奇森諾(Trisenox)、希樂達(Xeloda)、長春瑞 115866.doc -32- 200804386 賓(Vinorelbine)、普法莫(Profimer)、抑必特(Erbitux)、 利普松(Liposomal)、硫替旅(Thiotepa)、六甲蜜胺 (Altretamine)、左旋***酸氮芬(Melphalan)、賽茲莫 (Trastuzumab)、利樂索(Lerozole)、氟維丹(Fulvestrant)、 抑美丹(Exemestane)、氟維散(Fulvestrant)、抑氟醯胺 (Ifosfomide)、利特希麻(Rituximab)、C225、康帕(Campath)、 克伏百靈(Clofarabine)、克齊本(cladribine)、財腸黴素 (aphidicolon)、利特散(rituxan)、生尼伯(sunitinib)、達 生尼(dasatinib)、特達本(tezacitabine)、Smll、弗達本 (fludarabine)、本史塔汀(pentostatine)、奇亞本(triapine)、 第得辛(didox)、奇米得(trimidox)、艾米得(amidox)、3-AP與 MDL-101,731。 68. —種如下式化合物:
    HN ,ch3 t>CH3 或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯。 69. —種如下式化合物: 115866.doc -33 - 200804386
    或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯。 70. —種如下式化合物:
    或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯。 71. —種如下式化合物:
    或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯。 72. —種如下式化合物: 115866.doc -34- 200804386 \ U N^M
    或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯。 73. —種如下式化合物:
    或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯。 74.—種如下式化合物:
    或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯。 75. —種如下式化合物: 115866.doc -35- 200804386 \ u N^K,
    或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯。 76. —種如下式化合物:
    或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或S旨。 77. —種如下式化合物:
    或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯。 115866.doc -36- 200804386 78. —種如下式化合物:
    或其醫藥上可接受之鹽、溶合物或酯。 115866.doc 37- 200804386 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式··
    115866.doc
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