CN101772500A

CN101772500A - 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪

Info

Publication number: CN101772500A
Application number: CN200880101960A
Authority: CN
Inventors: 于涛; D·B·贝兰格; A·D·凯拉奇; 孟昭洋; J·R·塔加特; S·J·伊斯波兹; A·K·曼达; 萧玉玺; B·A·库卡尼; 张永琏; P·J·克伦; R·达尔; M·A·西迪昆
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2007-06-14
Filing date: 2008-06-11
Publication date: 2010-07-07
Also published as: CL2008001745A1; JP2010529195A; PE20090365A1; CA2690557A1; AR066958A1; EP2170892A2; TW200911811A; MX2009013729A; WO2008156614A2; WO2008156614A3

Abstract

在本发明的许多实施方案中，其提供了新种类的作为蛋白质和/或极光体激酶的抑制剂的咪唑并吡嗪化合物，制备此种化合物的方法，包含一种或多种此类化合物的医药组合物，制备包含一种或多种此类化合物的医药配方的方法，使用此种化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与蛋白质或极光体激酶有关的疾病的方法。

Description

作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪

发明领域

本发明涉及咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物，其可作为蛋白质激酶抑制剂、调节剂或调制剂使用，含有此类化合物的医药组合物，以及使用此类化合物与组合物的治疗方法，以治疗例如以下的疾病：癌症、炎症、关节炎、病毒疾病，神经变性疾病例如阿耳滋海默氏疾病，心血管疾病及真菌疾病。本发明化合物尤其可作为极光体激酶抑制剂使用。

背景技术

蛋白质激酶为一种酶家族，其会催化蛋白质的磷酰化作用，特别是蛋白质中的特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基。蛋白质激酶是许多种细胞过程的调节的枢纽，所述细胞过程包括新陈代谢作用、细胞增生、细胞分化及细胞存活。不受控制的增生为癌细胞的标志，且可以两种方式之一通过细胞***周期的失调来证明-造成刺激性基因活动过度或抑制性基因失活。蛋白质激酶抑制剂、调节剂或调制剂会改变激酶的功能，例如周期素依赖性激酶(CDK)、有丝***原活化蛋白质激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)、检查点(Chk)激酶(例如CHK-1、CHK-2等)、AKT激酶、JNK等。蛋白质激酶抑制剂的实例在WO02/22610 A1中，以及由Y.Mettey等人，于J.Med.Chem.，(2003)46222-236中描述。

周期素依赖性激酶为丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，其是细胞循环与细胞增生背后的驱动力。CDK功能的错误调节在许多重要的实体肿瘤中以高频率发生。个别CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8等，在细胞循环进展中发挥出独特的作用，并且可被分类为是G1、S或G2M期酶。CDK2与CDK4是特别令人感兴趣的，因其活性频繁地在许多种人类癌症中被错误调节。CDK2活性是经过细胞循环的G1至S期的进程所需要的，并且CDK2为G1检查点的关键成份之一。检查点用以保持细胞循环事件的正确顺序，并允许细胞对侵入或对增生信号有响应，然而癌细胞中适当的检查点控制的丧失会助长肿瘤发生。CDK2途径会在肿瘤抑制基因功能(例如p52、RB及p27)与致癌基因活化作用(周期素E)的水平影响肿瘤发生。许多报告已证实，CDK2的共活化剂周期素E与抑制剂p27，两者分别过度或不足地表达于***癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、***癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌及其它癌症中。它们的经改变的表达已被证实与增加的CDK2活性程度及不良总体存活相互关联。此项观察使得CDK2及其调节途径成为癌症治疗药品开发中引人注目的靶标。

许多腺苷5′-三磷酸(ATP)竞争性小有机分子以及肽已在文献中报道作为癌症潜在治疗的CDK抑制剂。U.S.6,413,974的第1栏第23行-第15栏第10行提供了各种CDK及其与各种癌症类型的关系的良好描述。黄酮吡啶醇(Flavopiridol，下文所示)为一种非选择性CDK抑制剂，其目前正在进行人类临床试验，A.M.Sanderowicz等人，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。

CDK的其它已知抑制剂，包括例如奥罗莫星(olomoucine)(J.Vesely等人，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)与洛斯可维汀(roscovitine)(I.Meijer等人，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述了某些作为CDK抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。一种得自′305专利的说明性化合物为：

K.S.Kim等人，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927与WO 02/10162，公开了某些作为CDK抑制剂的氨基噻唑化合物。咪唑吡嗪类是已知的。例如，U.S.6,919,341(其公开内容并入本文供参考)与US2005/0009832公开了各种咪唑并吡嗪类。亦可指出的有以下这些：WO2005/047290；US2005/095616；WO2005/039393；WO2005/019220；WO2004/072081；WO2005/014599；WO2005/009354；WO2005/005429；WO2005/085252；US2005/009832；US2004/220189；WO2004/074289；WO2004/026877；WO2004/026310；WO2004/022562；WO2003/089434；WO2003/084959；WO2003/051346；US2003/022898；WO2002/060492；WO2002/060386；WO2002/028860；JP(1986)61-057587；J.Burke等人，J.Biological Chem.，第278(3)卷，1450-1456(2003)；与F.Bondavalli等人J.Med.Chem.，第45(22)卷，4875-4887(2002)。

亦可作为参考的US 2004/0220189(2004年11月4日公开)；US2005/0009832(2005年1月13日公开)；US 2006/0084650(2006年4月20日公开)，其系描述激酶抑制剂，及US 2006/0106023(2006年5月18日公开)，其它们描述了作为周期素依赖性激酶抑制剂的咪唑并吡嗪类。此外，US2007/0117804(2007年5月24日公开)描述了作为下列结构的蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪：

下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中：

R为H、CN、-NR⁵R⁶、环烷基、环烯基、杂环烯基、杂芳基、-C(O)NR⁵R⁶、-N(R⁵)C(O)R⁶、杂环基、被(CH₂)_1-3NR⁵R⁶取代的杂芳基、未取代的烷基或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；

R¹为H、卤素、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-CH₂OR⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-NR⁵R⁶(其中R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成杂环基环)、-S(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-CN、-CHO、-SR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵及-OR⁵；

R²为H、卤素、芳基、芳烷基或杂芳基，其中各该芳基、芳烷基及杂芳基可未被取代，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-NR⁵R⁶(其中R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成杂环基环)、-CN、芳烷基、-CH₂OR⁵、-S(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-CN、-CHO、-SR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、杂芳基及杂环基；

R³为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中：

-上文关于R³所示的该烷基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自-OR⁵、烷氧基、杂芳基及-NR⁵R⁶；

-上文关于R³所示的该芳基未被取代，或任选被卤素、杂芳基、杂环基、环烷基或杂芳烷基取代，或任选与其稠合，其中各该杂芳基、杂环基、环烷基及杂芳烷基可未被取代，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立的选自烷基、-OR⁵、-N(R⁵R⁶)及-S(O₂)R⁵；且

-上文关于R³所示的该杂芳基可未被取代，或任选被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，或任选与其稠合，其中各部分基团独立地选自卤素、氨基、烷氧羰基、-OR⁵、烷基、-CHO、-NR⁵R⁶、-S(O₂)N(R⁵R⁶)、-C(O)N(R⁵R⁶)、-SR⁵、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基及杂环基；

R⁵为H、烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；且

R⁶为H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基或环烷基；

此外，其中在式I中，在任何-NR⁵R⁶中，该R⁵与R⁶可任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成环状环。

另一系列蛋白质激酶是在细胞循环进展中扮演一项作为检查点的重要角色的那些。检查点会防止细胞循环在不适当时间下进展，例如响应DNA伤害，以及当细胞被遏制时保持细胞的新陈代谢平衡，而在一些情况中，当检查点的要求条件尚未被满足时，可导致细胞凋亡(程序性细胞死亡)。检查点控制可发生在G1期(在DNA合成之前)和在G2中，在进入有丝***中之前。

一系列检查点会监控基因组的完整性，而在感测DNA伤害时，此类″DNA伤害检查点″会在G₁和G₂期中阻断细胞循环进展，并减缓经过S期的进展。此作用使得DNA修补过程能够在发生基因组的复制及此基因物质的后续分离至新子代细胞中之前完成其工作。CHK1的失活已被证实会转导来自DNA-伤害感觉复合物的信号，以抑制周期素B/Cdc2激酶的活化作用，其会促进有丝***进入，以及消除因抗癌剂或内源DNA伤害所诱发的施加的DNA伤害所导致的G₂遏制，以及会造成优先杀死所形成检查点缺损细胞。参阅，例如Peng等人，Science 277，1501-1505(1997)；Sanchez等人，Science 277，1497-1501(1997)，Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science 277，1450-1451(1997)；Walworth等人，Nature363，368-371(1993)；及AI-Khodairy等人，Molec.Biol.Cell.，5，147-160(1994)。

在癌细胞中检查点控制的选择性操控，可在癌症化学治疗与放射疗法使用法中提供广泛的应用，并且可另外提供人类癌症″基因组不稳定性″的共同标志，其是欲被开发作为癌细胞摧毁的选择性基础。多种因子将CHK1放置于DNA-伤害检查点控制中的中枢靶标上。此种及功能性上相关激酶例如CDS1/CHK2(一种最近发现会与CHK1合作调节S期进展的激酶)(参阅Zeng等人，Nature 395，507-510(1998)；Matsuoka，Science282，1893-1897(1998))的抑制剂的说明可提供有价值的新颖的癌症治疗实体。

另一组激酶为酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受体类型(具有胞外、跨膜及胞内功能部位)或非受体类型(完全为胞内)。受体类型酪氨酸激酶包含大量的跨膜受体，具有各种各样的生物学活性。事实上，受体类型酪氨酸激酶的约20种不同亚族已被确认。一种称为HER亚族的酪氨酸激酶亚族包含EGFR(HER1)、HER2、HER3及HER4。至目前为止经确认的此受体亚族的配位体包括上皮生长因子、TGF-α、双向调节因子、HB-EGF、β细胞素(betacellulin)及遗传素(heregulin)。此类受体类型酪氨酸激酶的另一亚族为胰岛素亚族，其包括INS-R、IGF-IR、IR及IR-R。PDGF亚族包括PDGF-α与β受体、CSFIR、c-kit及FLK-II。FLK家族包含激酶***功能部位受体(KDR)、胎儿肝脏激酶-1(FLK-1)、胎儿肝脏激酶-4(FLK-4)以及似fms酪氨酸激酶-1(flt-1)。关于受体类型酪氨酸激酶的详细讨论，可参阅Plowman等人，DN & P 7(6)：334-339，1994。

据认为至少一种非受体蛋白质酪氨酸激酶，意即LCK，会介导来自细胞表面蛋白质(Cd4)与交联抗-Cd4抗体交互作用的信号在T-细胞中的转导。非受体酪氨酸激酶的更详细讨论提供于Bolen，Oncogene，8，2025-2031(1993)中。酪氨酸激酶的非受体类型亦包含许多亚族，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK。各此类亚族进一步再分成不同受体。例如，Src亚族为最大的一种，并且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及Yrk。酶的Src亚族已被连结至系到肿瘤生成。关于酪氨酸激酶的非受体类型的更详细讨论，可参阅Bolen，Oncogene，8：2025-2031(1993)。

除了蛋白质激酶在细胞循环控制中的作用以外，其亦在血管生成中扮演一项决定性作用，其为通过从现有血管形成新微血管的机制。当需要时，此血管***具有产生新微血管网络的可能性，以保持组织与器官的适当功能。但是，在成人中，血管生成相当地有限，仅发生在伤口愈合的过程，以及在月经期间子宫内膜的新血管生成作用中。另一方面，不期望的血管生成为数种疾病的标志，所述疾病例如视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、与老化有关的斑点变性及癌症(实体肿瘤)。已被证实涉及血管生成过程的蛋白质激酶，包括生长因子受体酪氨酸激酶家族的三个成员；VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2，亦称为KDR(激酶***功能部位受体)与FLK1)；FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)；及TEK(亦称为Tie-2)。

仅被表达于内皮细胞上的VEGF-R2会结合有效血管原生长因子VEGF，且经过其胞内激酶活性的活化作用，介导后续信号转导。因此，预期VEGF-R2激酶活性的直接抑制，将会造成降低血管生成，即使在外源性VEGF存在下亦如此(参阅Strawn等人，Cancer Research，56，3540-3545(1996))，其已以VEGF-R2的突变种证实，其未能介导信号转导。Millauer等人，Cancer Research，56，1615-1620(1996)。此外，VEGF-R2显示在成人中，除了介导VEGF的血管生成活性之外，不具有功能。因此，预期VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂会显示极低的毒性。

同样地，FGFR会结合血管原生长因子aFGF与bFGF，且介导后续胞内信号转导。最近，已有人指出生长因子，例如bFGF，可在已达到一定大小的实体肿瘤中，在导致血管生成中扮演一个关键角色。Yoshiji等人，Cancer Research，57，3924-3928(1997)。但是，与VEGF-R2不同，FGF-R在全身被表达于多种不同细胞类型中，并且可以或可以不在成人的其它正常生理过程中扮演重要角色。虽然如此，FGF-R激酶活性的小分子抑制剂的全身投药已被报告，在小鼠中阻断bFGF所导致的血管生成，不具有明显的毒性。Mohammad等人，EMBO Journal，17，5996-5904(1998)。

TEK(亦称为Tie-2)为另一种仅被表达于内皮细胞上的受体酪氨酸激酶，其已被证实在血管生成中扮演一项角色。因子血管生成素-1的结合会造成TEK的激酶功能部位的自磷酰化作用，并且会造成信号转导过程，其显示会介导内皮细胞与周围内皮支持细胞的交互作用，从而帮助新形成血管的成熟。在另一方面，因子血管生成素-2显示会拮抗血管生成素-1对于TEK的作用，并瓦解血管生成。Maisonpierre等人，Science，277，55-60(1997)。

激酶JNK归属于有丝***原活化蛋白质激酶(MAPK)超家族。JNK在炎性应答、应激应答、细胞增生、细胞凋亡及肿瘤发生上扮演一项决定性角色。JNK激酶活性可通过各种刺激而被活化，包括致炎细胞因子(TNF-α与白细胞介素-1)、淋巴细胞共刺激受体(CD28与CD40)、DNA-伤害性化学品、辐射及Fas发出信号。得自JNK被剔除小鼠的结果显示JNK涉及细胞凋亡诱发与T辅助细胞分化。

Pim-1为小的丝氨酸/苏氨酸激酶。Pim-1的高表达程度已在淋巴样与髓样恶性病症中被检出，并且在最近，Pim-1经确认为在***癌中的预后标记物。K.Peltola，“Signaling in Cancer：Pim-1 Kinase and itsPartners”，Annales Universitatis Turkuensis，Sarja-Ser.D Osa-Tom.616，(2005年8月30日)，http://kirjasto.utu.fi/julkaisuralvelut/annaalit/ 2004/D616.html。Pim-1充作细胞存活因子，并且可防止恶性细胞中的细胞凋亡。K.Petersen Shay等人，Molecular Cancer Research，3：170-181(2005)。

激酶的又另一组为极光体激酶。极光体激酶(极光体-A、极光体-B、极光体-C)为丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶，其与人类癌症例如结肠癌、***癌及其它实体肿瘤有关。据认为极光体-A(有时亦被称为AIK)与调节细胞循环的蛋白质磷酰化事件有关。具体地说，极光体-A可在有丝***期间，在控制染色体的精确分离上扮演一项角色。细胞循环的错误调节可能会导致细胞增生及其它异常。在人类结肠癌组织中，已发现极光体-A、极光体-B、极光体-C被过度表达(参阅Bischoff等人，EMBO J.，17：3052-3065(1998)；Schumacher等人，J.Cell Biol.143：1635-1646(1998)；Kimura等人，J.Biol.Chem.，272：13766-13771(1997))。

仍需要蛋白质激酶尤其是极光体激酶的有效抑制剂，以治疗或预防与异常细胞增生有关的疾病状态。此外，期望有可容易地被合成的激酶抑制剂尤其是小分子化合物。

发明内容

发明概述

在本发明的许多实施方案中，提供的新颖种类的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物，制备此类化合物的方法，包含一种或多种此类化合物的医药组合物，制备包含一种或多种此类化合物的医药配方的方法，以及使用此类化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与蛋白质激酶有关的疾病的方法。

在一方面，本发明提供以式I表示的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中：

R³为杂环基-(CR⁷R⁸)_n-X、杂环烯基-(CR⁷R⁸)_n-X、杂芳基-(CR⁷R₈)_n-X或芳基-(CR⁷R⁸)_n-X，其中该R³的各杂环基-、杂环烯基-、杂芳基-或芳基-部分基团可未被取代，或被一个或多个独立地选自-CONR⁵R⁶、-OR⁵及烷基的部分基团取代，

n为1-6，

X选自-NR⁵R⁶、-OR⁵、-SO-R⁵、-SR⁵、SO₂R⁵、杂芳基、杂环基及芳基，其中该杂芳基或芳基可未被取代，或被一个或多个独立地选自-O-烷基、烷基、卤素或NR⁵R⁶的部分基团取代；

R⁷与R⁸各自独立地为氢、烷基、杂环基、芳基、杂芳基或环烷基；

R⁵选自氢、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)₂、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)₂、-烷基N(烷氧基)₂、-烷基-SH、羟烷基、三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基，其中各该烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)₂、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)₂、-烷基N(烷氧基)₂、-烷基-SH、羟烷基、三卤烷基、二卤烷基、单卤烷基可未被取代，或被一个或多个部分基团取代，该部分基团独立地选自烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基；

R⁶选自氢、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基、氨基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)环烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR⁵芳基、-烷基OC(O)NR⁵烷基、-烷基OC(O)NR⁵杂环基、-烷基OC(O)NR⁵杂芳基、-烷基OC(O)NR⁵环烷基、-烷基OC(O)杂环基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O环烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR⁵芳基、-烷基C(O)ONR⁵烷基、-烷基C(O)ONR⁵杂环基、-烷基C(O)ONR⁵杂芳基、-烷基C(O)ONR⁵环烷基、-烷基C(O)O杂环基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基，其中各该芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、-烷基-OC(O)烷基、-烷基OC(O)环烷基、-烷基OC(O)芳基、-烷基OC(O)芳烷基、-烷基OC(O)NR⁵芳基、-烷基OC(O)NR⁵烷基、-烷基OC(O)NR⁵杂环基、-烷基OC(O)NR⁵杂芳基、-烷基OC(O)NR⁵环烷基、-烷基OC(O)杂环基、烷基C(O)OH、烷基C(O)O烷基、-烷基C(O)O环烷基、-烷基C(O)O芳基、-烷基C(O)O芳烷基、-烷基C(O)ONR⁵芳基、-烷基C(O)ONR⁵烷基、-烷基C(O)ONR⁵杂环基、-烷基C(O)ONR⁵杂芳基、-烷基C(O)ONR⁵环烷基、-烷基C(O)O杂环基、烷基C(O)OH及烷基C(O)O烷基可未被取代，或被一个或多个部分基团取代，该部分基团独立地选自烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基、氨基烷基、氨基、氨基二烷基、氨基环烷基、卤素、三卤烷基、二卤烷基及单卤烷基；

此外，其中在式I中，在任何-NR⁵R⁶中，该R⁵与R⁶可任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成环状环或桥接环状环，其中各该环状环或桥接环状环可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，该部分基团独立地选自羟基、-SH、烷基、烯基、羟烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO₂-烷基、-CO₂-烯基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、芳基、环烯基、环烷基、螺杂环基、螺杂环烯基、螺杂芳基、螺环基、螺环烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、杂环基、杂环烯基、卤素、三卤烷基、二卤烷基、CN及单卤烷基。

式I化合物可作为蛋白质激酶抑制剂使用。式I化合物亦可作为极光体激酶抑制剂使用。式I化合物可用于治疗与预防增生疾病，例如癌症、炎症及关节炎，神经变性疾病例如阿耳滋海默氏疾病，心血管疾病、病毒疾病及真菌疾病。

详细说明

在一项实施方案中，本发明提供咪唑并吡嗪化合物，尤其是以结构式I表示的咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯类或前体药物，其中各种部分基团均如上述。

在另一项实施方案中，本发明提供以式I表示的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其中：

R为H、CN、-NR⁵R⁶、环烯基、杂环烯基、-C(O)NR⁵R⁶、-N(R⁵)C(O)R⁶或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵与-NR⁵R⁶；

R¹为H、卤素、芳基或杂芳基，其中各该芳基与杂芳基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-C(O)NR⁵R⁶及-OR⁵；

R²为H、卤素或杂芳基，其中该杂芳基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环基；

R³为杂环基-(CR⁷R⁸)_n-X、杂环烯基-(CR⁷R⁸)_n-X、杂芳基-(CR⁷R⁸)_n-X或芳基-(CR⁷R⁸)_n-X，其中该R³的各杂环基-、杂环烯基-、杂芳基-或芳基-部分基团可未被取代，或被一个或多个独立地选自-CONR⁵R⁶、-OR⁵及烷基的部分基团取代，

n为1，

X选自-NR⁵R⁶、-OR⁵、-SO-R⁵及-SR⁵，

R⁷与R⁸各自独立地为氢或烷基；

R⁵选自氢、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)₂、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)₂、-烷基N(烷氧基)₂、-烷基-SH及羟烷基，其中各该芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基可未被取代，或被一个或多个部分基团取代，该部分基团独立地选自烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基；

R⁶选自氢、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基，其中各该芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基可未被取代，或被一个或多个部分基团取代，该部分基团独立地选自烷基、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基；

此外，其中在式I中，在任何-NR⁵R⁶中，该R⁵与R⁶可任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成环状环或桥接环状环，其中各该环状环或桥接环状环可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，该部分基团独立地选自羟基、-SH、烷基、烯基、羟烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO₂-烷基、-CO₂-烯基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、芳基、环烯基、环烷基、螺杂环基、螺杂环烯基、螺杂芳基、螺环基、螺环烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、杂环基及杂环烯基。

在一项实施方案中，R、R¹及R²不同时全为H。

在另一项实施方案中，在式I中，R²为未被取代的杂芳基或被烷基取代的杂芳基。

在另一项实施方案中，在式I中，R²为被烷基取代的杂芳基。

在另一项实施方案中，在式I中，R²为吡唑基。

在另一项实施方案中，在式I中，R²为被烷基取代的吡唑基。

在另一项实施方案中，在式I中，R²为1-甲基-吡唑-4-基。

在另一项实施方案中，在式I中，R为H。

在另一项实施方案中，在式I中，R为CN。

在另一项实施方案中，在式I中，R为-C(O)NR⁵R⁶。

在另一项实施方案中，在式I中，R为-C(O)NH₂。

在另一项实施方案中，在式I中，R为杂环烯基。

在另一项实施方案中，在式I中，R为四氢吡啶基。

在另一项实施方案中，在式I中，R为1，2，3，6-四氢吡啶基。

在另一项实施方案中，在式I中，R为被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR¹与-NR⁵R⁶。

在另一项实施方案中，在式I中，R为被一个或多个-NR⁵R⁶取代的烷基。

在另一项实施方案中，在式I中，R为被-NH₂取代的烷基。

在另一项实施方案中，在式I中，R为被-NH(甲基)取代的烷基。

在另一项实施方案中，R为未被取代的烷基。

在一些实施方案中，R与R¹两者不同时为H。

在另一项实施方案中，在式I中，R³为杂芳基-CH₂-X，其中X为-OR⁵、-SOR⁵、-NR⁵R⁶或-SR⁵；R⁵为氢、-烷基N(烷基)₂、杂环基烷基或杂环烯基烷基；或R⁵与R⁶可任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成环状环或桥接环状环，其中该环状环或桥接环状环可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，该部分基团独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、芳烷基、芳基、杂螺环基、杂螺环烯基、杂螺芳基及-CO₂烷基。

在另一项实施方案中，在式I中，R³为杂芳基-CH₂-X或杂芳基-CH甲基-X，其中X为-NR⁵R⁶，R⁵为-烷基N(烷基)₂、烷基、烷氧烷基、羟烷基、芳烷基、杂环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基或-烷基SH，R⁶为氢、烷基、羟烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)₂；或R⁵与R⁶可任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成环状环或桥接环状环，其中该环状环或桥接环状环可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，该部分基团独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、芳烷基、芳基、杂螺环基、杂螺环烯基、杂螺芳基及-CO₂烷基。

在另一项实施方案中，在式I中，R³为杂芳基-CH₂-X，其中该杂芳基-CH₂-X的杂芳基被烷基或-CONR⁵R⁶取代，其中X为-NR⁵R⁶，R⁵为烷基，R⁶为烷基，或R⁵与R⁶任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成环状环。

在另一项实施方案中，在式I中，R³为芳基-CH₂-X，其中该芳基-CH₂-X的芳基被烷基取代，其中X为杂环基。

在另一项实施方案中，在式I中，R³为

其中X选自-NR⁵R⁶、-OR⁵-SO-R⁵及-SR⁵，

在另一项实施方案中，在式I中，R³为异噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代：

在另一项实施方案中，在式I中，R³为被杂环基甲基取代的嘧啶基。

在另一项实施方案中，在式I中，R³为被吗啉基甲基或吡咯烷基甲基取代的嘧啶基。

在另一项实施方案中，在式I中，R³为被杂环基烷基取代的苯基，其中该杂环基烷基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自烷基。

在另一项实施方案中，在式I中，R³为苯基-CH甲基-X或苯基-CH₂-X，其中X为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其中该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自烷基。

在另一项实施方案中，在式I中，R³为被杂环基甲基取代的苯基，其中该苯基进一步被烷基取代。

在另一项实施方案中，在式I中，R³为被哌啶基甲基、吗啉基甲基或硫代吗啉基甲基取代的苯基，其中该苯基进一步被甲基取代。

在另一项实施方案中，在式I中，R³为或

其中X为杂环基，其中该杂环基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自羟基、烷基、羟烷基、烷氧基、-CO₂烷基、芳烷基、芳基、烷氧烷基及杂环基。

在另一项实施方案中，在式I中，R³为

其中X为杂环基，其中该杂环基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自烷基。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-NR⁵R⁶(其中R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成环状胺)、-CN、芳烷基、-CH₂OR⁵、-S(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-CN、-CHO、-SR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、杂芳基及杂环基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为杂芳基-CH₂-X或杂芳基-CH甲基-X，其中X为-NR⁵R⁶，R⁵为-烷基N(烷基)₂、烷基、烷氧烷基、羟烷基、芳烷基、杂环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基或-烷基SH，R⁶为氢、烷基、羟烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)₂；或R⁵与R⁶可任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成环状环或桥接环状环，其中该环状环或桥接环状环可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，该部分基团独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、芳烷基、芳基、杂螺环基、杂螺环烯基、杂螺芳基及-CO₂烷基；其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-NR⁵R⁶(其中R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成环状胺)、-CN、芳烷基、-CH₂OR⁵、-S(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-CN、-CHO、-SR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、杂芳基及杂环基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为杂芳基-CH₂-X，其中该杂芳基-CH₂-X的杂芳基被烷基或-CONR⁵R⁶取代，其中X为-NR⁵R⁶，或R⁵与R⁶任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成杂环基；其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-NR⁵R⁶(其中R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成环状胺)、-CN、芳烷基、-CH₂OR⁵、-S(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-CN、-CHO、-SR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、杂芳基及杂环基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为异噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代：

或

其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-NR⁵R⁶(其中R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成环状胺)、-CN、芳烷基、-CH₂OR⁵、-S(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-CN、-CHO、-SR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、杂芳基及杂环基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为苯基-CH甲基-X或苯基-CH₂-X，其中各该苯基-CH甲基-X或苯基-CH₂-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其中各该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基可未被取代，或被烷基取代；其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为杂芳基，其中该杂芳基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-NR⁵R⁶(其中R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成环状胺)、-CN、芳烷基、-CH₂OR⁵、-S(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-CN、-CHO、-SR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、杂芳基及杂环基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为

或

其中X选自-NR⁵R⁶、-OR⁵-SO-R⁵及-SR⁵，

R⁵选自氢、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)₂、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)₂、-烷基N(烷氧基)₂、-烷基-SH及羟烷基，其中各该芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基及杂环烯基可未被取代，或被一个或多个烷基取代，

R⁶选自氢、烷基、烯基、芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、-烷基SH、烷氧基、-S-烷基、羟烷基及氨基烷基，其中各该芳基、环烯基、环烷基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、杂芳烷基、杂环烯基烷基及杂环烷基烷基可未被取代，或被一个或多个烷基取代，

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为吡唑基，其中该吡唑基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-NR⁵R⁶(其中R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成环状胺)、-CN、芳烷基、-CH₂OR⁵、-S(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-CN、-CHO、-SR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、杂芳基及杂环基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为杂芳基-CH₂-X或杂芳基-CH甲基-X，其中X为-NR⁵R⁶，R⁵为-烷基N(烷基)₂、烷基、烷氧烷基、羟烷基、芳烷基、杂环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基或-烷基SH，R⁶为氢、烷基、羟烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)₂；或R⁵与R⁶可任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成环状环或桥接环状环，其中该环状环或桥接环状环可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，该部分基团独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、芳烷基、芳基、杂螺环基、杂螺环烯基、杂螺芳基及-CO₂烷基，其中R⁵与R⁶均如上文定义；其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为吡唑基，其中该吡唑基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-NR⁵R⁶(其中R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成环状胺)、-CN、芳烷基、-CH₂OR⁵、-S(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-CN、-CHO、-SR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、杂芳基及杂环基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为杂芳基-CH₂-X，其中该杂芳基-CH₂-X的杂芳基被烷基或-CONR⁵R⁶取代，其中X为-NR⁵R⁶，R⁵为烷基，R⁶为烷基，或R⁵与R⁶任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成杂环基；其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为吡唑基，其中该吡唑基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-NR⁵R⁶(其中R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成环状胺)、-CN、芳烷基、-CH₂OR⁵、-S(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-CN、-CHO、-SR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、杂芳基及杂环基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为异噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代：

或其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为吡唑基，其中该吡唑基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-NR⁵R⁶(其中R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成环状胺)、-CN、芳烷基、-CH₂OR⁵、-S(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-CN、-CHO、-SR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、杂芳基及杂环基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为苯基-CH甲基-X或苯基-CH₂-X，其中各该苯基-CH甲基-X或苯基-CH₂-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其中各该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基可未被取代，或被烷基取代；其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为吡唑基，其中该吡唑基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，各部分基团独立地选自卤素、酰胺、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-NR⁵R⁶(其中R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成环状胺)、-CN、芳烷基、-CH₂OR⁵、-S(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-CN、-CHO、-SR⁵、-C(O)OR⁵、-C(O)R⁵、杂芳基及杂环基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为

其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为杂芳基-CH₂-X或杂芳基-CH甲基-X，其中X为-NR⁵R⁶，R⁵为-烷基N(烷基)₂、烷基、烷氧烷基、羟烷基、芳烷基、杂环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基或-烷基SH，R⁶为氢、烷基、羟烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)₂；或R⁵与R⁶可任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成环状环或桥接环状环，其中该环状环或桥接环状环可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，该部分基团独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、芳烷基、芳基、杂螺环基、杂螺环烯基、杂螺芳基及-CO₂烷基；其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；且R³为杂芳基-CH₂-X，其中该杂芳基-CH₂-X的杂芳基被烷基或-CONR⁵R⁶取代，其中X为-NR⁵R⁶，R⁵为烷基，R⁶为烷基，或R⁵与R⁶任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成杂环基；

其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为异噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代：

或

其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为苯基-CH甲基-X或苯基-CH₂-X，其中各该苯基-CH甲基-X或苯基-CH₂-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其中各该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基可未被取代，或被烷基取代；其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为未被取代的烷基，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR⁵、杂环基、-N(R⁵)C(O)N(R⁵R⁶)、-N(R⁵)-C(O)OR⁶、-(CH₂)_1-3-N(R⁵R⁶)及-NR⁵R⁶；R¹为H；R³为

其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为未被取代的烷基；R¹为H；R³为杂芳基-CH₂-X或杂芳基-CH甲基-X，其中X为-NR⁵R⁶，R⁵为-烷基N(烷基)₂、烷基、烷氧烷基、羟烷基、芳烷基、杂环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基或-烷基SH，R⁶为氢、烷基、羟烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)₂；或R⁵与R⁶可任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成环状环或桥接环状环，其中该环状环或桥接环状环可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，该部分基团独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、芳烷基、芳基、杂螺环基、杂螺环烯基、杂螺芳基及-CO₂烷基；其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为未被取代的烷基；R¹为H；R³为杂芳基-CH₂-X，其中该杂芳基-CH₂-X的杂芳基被烷基或-CONR⁵R⁶取代，其中X为-NR⁵R⁶，R⁵为烷基，R⁶为烷基，或R⁵与R⁶任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成杂环基；其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为未被取代的烷基；R¹为H；R³为异噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代：

或

其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为未被取代的烷基；R¹为H；R³为苯基-CH甲基-X或苯基-CH₂-X，其中各该苯基-CH甲基-X或苯基-CH₂-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其中各该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基可未被取代，或被烷基取代；

其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为未被取代的烷基；R¹为H；且R³为

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为甲基，R¹为H；R³为杂芳基-CH₂-X或杂芳基-CH甲基-X，其中X为-NR⁵R⁶，R⁵为-烷基N(烷基)₂、烷基、烷氧烷基、羟烷基、芳烷基、杂环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基或-烷基SH，R⁶为氢、烷基、羟烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)₂；或R⁵与R⁶可任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成环状环或桥接环状环，其中该环状环或桥接环状环可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，该部分基团独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、芳烷基、芳基、杂螺环基、杂螺环烯基、杂螺芳基及-CO₂烷基；其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为甲基，R¹为H；R³为杂芳基-CH₂-X，其中该杂芳基-CH₂-X的杂芳基被烷基或-CONR⁵R⁶取代，其中X为-NR⁵R⁶，R⁵为烷基，R⁶为烷基，或R⁵与R⁶任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成杂环基；其中R⁵与R⁶均如上文定义。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为甲基，R¹为H；R³为异噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下取代：

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为甲基，R¹为H；R³为苯基-CH甲基-X或苯基-CH₂-X，其中各该苯基-CH甲基-X或苯基-CH₂-X的苯基可未被取代，或被烷基取代，此外，其中X为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基，其中各该哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基可未被取代，或被烷基取代。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R²为1-H-吡唑-4-基；R为甲基，R¹为H；R³为

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R⁵为烷基；R⁶选自烷氧烷基、羟烷基、环烷基，其中该环烷基被羟烷基取代；或R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成环状环，其中该环状环被一个或多个独立地选自烷氧烷基、羟烷基及烷基的部分基团取代。

在另一项实施方案中，本发明公开了下式化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R⁵为甲基、乙基或丙基；R⁶选自乙氧基乙基、1，1-二甲基羟乙基、环戊基、环己基，其中各该环戊基与环己基被羟甲基取代；或R⁵与R⁶和该-NR⁵R⁶的N一起形成环状环，其中该环状环被一个或多个独立地选自乙氧基甲基、甲氧基甲基、羟甲基及甲基的部分基团取代。

式I化合物的非限制性实例包括：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

当使用于上文及整个本公开内容时，下列术语，除非另有指出，否则应明了具有下述意义，包括所述基团或部分基团的任何可能取代：

″患者″包括人类与动物两者。

″哺乳动物″表示人类及其它哺乳动物。

″烷基″表示脂族烃基，其可为直链或支链，且包含约1至约20个碳原子在此链中。优选的烷基含有约1至约12个碳原子在此链中。更优选的烷基含有约1至约6个碳原子在此链中。支链表示一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烷基链。″低级烷基″表示具有约1至约6个碳原子的基团在此链中，其可为直链或支链。″烷基″可未被取代，或任选被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟(例如＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基及-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实例，包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基及叔丁基。

″烯基″表示含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，且其可为直链或支链，并包含约2至约15个碳原子在此链中。优选的烯基具有约2至约12个碳原子在此链中；且更优选的为约2至约6个碳原子在此链中。支链表示一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烯基链。″低级烯基″表示约2至约6个碳原子在此链中，其可为直链或支链。″烯基″可未被取代，或任选被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)。适当烯基的非限制性实例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯基。

″亚烷基″表示通过从上文所定义的烷基移除一个氢原子所获得的双官能性基团。亚烷基的非限制性实例，包括亚甲基、亚乙基及亚丙基。

″炔基″表示含有至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，且其可为直链或支链，并包含约2至约15个碳原子在此链中。优选的炔基具有约2至约12个碳原子在此链中；且更优选的为约2至约4个碳原子在此链中。支链表示一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性炔基链。″低级炔基″表示约2至约6个碳原子在此链中，其可为直链或支链。适当炔基的非限制性实例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。″炔基″可未被取代，或任选被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基及环烷基。

″芳基″表示芳族单环状或多环状环***，包含约6至约14个碳原子，优选的为约6至约10个碳原子。芳基可任选被一个或多个″环***取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。适当芳基的非限制性实例，包括苯基与萘基。

″桥接环状环″为烃环，例如环烷基、环烯基或芳基，或含有杂原子的环，例如杂环基、杂环烯基或杂芳基，如本文中所述，其含有桥基，其为一个价键或一个原子或连接该环的两个不同部分的原子的未分支链。经过桥基连接的两个叔碳原子被称为″桥头″。

″杂芳基″表示芳族单环状或多环状环***，包含约5至约14个环原子，优选的为约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或并用。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一个或多个″环***取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。杂芳基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的一个氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。″杂芳基″亦可包括经稠合至如上文定义芳基的如上文定义杂芳基。适当杂芳基的非限制性实例，包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、***基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。″杂芳基″一词亦指部分饱和的杂芳基部分基团，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。

″芳烷基″或″芳基烷基″表示芳基-烷基-基团，其中芳基与烷基均如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例，包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。与母体部分基团的键连接是通过烷基。

″烷基芳基″表示烷基-芳基-基团，其中烷基与芳基均如前文所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适当烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。与母体部分基团的键连接是通过芳基。

″环烷基″表示非芳族单-或多环状环***，包含约3至约10个碳原子，优选的为约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个″环***取代基″取代，其可为相同或不同，且均如上文定义。适当单环状环烷基的非限制性实例，包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环状环烷基的非限制性实例，包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。

″环烷基烷基″表示如上文定义的环烷基部分基团，通过烷基部分基团(上文定义)连结至母体核心。适当环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。

″环烯基″表示非芳族单或多环状环***，包含约3至约10个碳原子，优选的为约5至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个″环***取代基″取代，其可为相同或不同，且均如上文定义。适当单环状环烯基的非限制性实例，包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适当多环状环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。

″环烯基烷基″表示如上文定义的环烯基部分基团，通过烷基部分基团(上文定义)连结至母体核心。适当环烯基烷基的非限制性实例，包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。

″卤素″表示氟、氯、溴或碘。优选的为氟、氯及溴。

″环***取代基″表示连接至芳族或非芳族环***的取代基，其例如系置换环***上的有效氢。环***取代基可为相同或不同，各独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、酰胺、-CHO、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟(例如＝N-OH)、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-、Y₁Y₂NSO₂-及-SO₂NY₁Y₂，其中Y₁与Y₂可为相同或不同，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基及芳烷基。″环***取代基″亦可表示单一部分基团，其同时在环***的两个相邻碳原子上，置换两个有效氢(在每一个碳上的一个H)。此种部分基团的实例为亚甲二氧基、次乙二氧基、-C(CH₃)₂-等，其系形成例如以下部分基团：

″杂芳烷基″表示如上文定义的杂芳基部分基团，通过烷基部分基团(上文定义)连结至母体核心。适当杂芳基的非限制性实例，包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。

″杂环基″表示非芳族饱和单环状或多环状环***，包含约3至约10个环原子，优选的为约5至约10个环原子，其中在此环***中的一个或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或并用。没有相邻氧和/或硫原子存在于此环***中。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可以被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等而存在；此种保护亦被视为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个″环***取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环状杂环基环的非限制性实例，包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。″杂环基″亦可表示单一部分基团(例如羰基)，其系同时置换环***的相同碳原子上的两个有效氢。此种部分基团的实例为吡咯烷酮：

″杂环基烷基″表示如上文定义的杂环基部分基团，通过烷基部分基团(上文定义)连结至母体核心。适当杂环基烷基的非限制性实例，包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。

″杂环烯基″表示非芳族单环状或多环状环***，包含约3至约10个环原子，优选的为约5至约10个环原子，其中在此环***中的一个或多个原子系为碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子，单独或并用，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。没有相邻氧和/或硫原子存在于此环***中。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可任选被一个或多个环***取代基取代，其中″环***取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当杂环烯基的非限制性实例，包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂双环并[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。″杂环烯基″亦可表示单一部分基团(例如羰基)，其同时置换环***的相同碳原子上的两个有效氢。此种部分基团的实例为吡咯烷酮：

″杂环烯基烷基″表示如上文定义的杂环烯基部分基团，通过烷基部分基团(上文定义)连结至母体核心。

应注意的是，在本发明含杂原子的环***中，没有羟基在邻近N、O或S的碳原子上，以及没有N或S基团在邻近另一个杂原子的碳上。因此，例如在以下环中：

没有-OH直接连接至标示为2与5的碳。

亦应注意的是，互变异构形式，例如以下部分基团：

在本发明的某些实施方案中，被认为是相等的。

″炔基烷基″表示炔基-烷基-基团，其中炔基与烷基均如前文所述。优选的炔基烷基含有低级炔基与低级烷基。与母体部分基团的键连接是通过烷基。适当炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。

″杂芳烷基″表示杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基与烷基均如前文所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例，包括吡啶基甲基与喹啉-3-基甲基。与母体部分基团的键连接是通过烷基。

″螺环***″具有通过一个共同原子所连结的两个或多个环。优选的螺环***包括螺杂芳基、螺杂环烯基、螺杂环基、螺环烷基、螺环烯基及螺芳基。螺环***可任选被一个或多个环***取代基取代，其中″环***取代基″如上文定义。适当螺环***的非限制性实例包括

螺[4.5]癸烷、

8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯及

螺[4.4]壬-2，7-二烯。

″羟烷基″表示HO-烷基-基团，其中烷基如前文定义。优选的羟烷基含有低级烷基。适当羟烷基的非限制性实例包括羟甲基与2-羟乙基。

″酰基″表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。与母体部分基团的键连接是通过羰基。优选的酰基含有低级烷基。适当酰基的非限制性实例，包括甲酰基、乙酰基及丙酰基。

″芳酰基″表示芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。与母体部分基团的键连接是通过羰基。适当基团的非限制性实例，包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。

″烷氧基″表示烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基及正-丁氧基。与母体部分基团的键连接是通过醚氧。

″芳氧基″表示芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例包括苯氧基与萘氧基。与母体部分基团的键连接是通过醚氧。

″芳烷氧基″表示芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷氧基的非限制性实例，包括苄氧基与1-或2-萘甲氧基。与母体部分基团的键连接是通过醚氧。

″烷硫基″表示烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例，包括甲硫基与乙硫基。与母体部分基团的键连接是通过硫。

″芳基硫基″表示芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适当芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基与萘基硫基。与母体部分基团的键连接是通过硫。

″芳烷硫基″表示芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。与母体部分基团的键连接是通过硫。

″烷氧羰基″表示烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基与乙氧羰基。与母体部分基团的键连接是通过羰基。

″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例，包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。与母体部分基团的键连接是通过羰基。

″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。与母体部分基团的键连接是通过羰基。

″烷基磺酰基″表示烷基-S(O₂)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基者。与母体部分基团的键连接是通过磺酰基。

″芳基磺酰基″表示芳基-S(O₂)-基团。与母体部分基团的键连接是通过磺酰基。

″被取代″一词表示在所指定原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团取代，其条件是，不会超过所指定原子在存在情况下的正常价键，且此取代会产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此种组合会产生稳定化合物下才可允许。所谓″稳定化合物″或″稳定结构″，是指化合物足够强健而从反应混合物中留存着，分离至有用纯度，以及调配成有效治疗剂。

″任选被取代″一词表示以特定基团、原子团或部分基团的可选择取代。

关于化合物的″纯化的″、″呈纯化形式″或″呈分离和纯化形式″术语，是指该化合物在从合成方法(例如自反应混合物)或天然来源或其组合分离后的物理状态。因此，关于化合物的″纯化的″、″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语，是指该化合物在得自纯化方法或本文中所述或本领域技术人员公知的方法(例如色谱层析、重结晶作用等)后的物理状态，其足够纯度，可通过本文中所述或本领域技术人员公知的标准分析技术特征鉴定。

亦应注意的是，在本文的上下文、流程、实施例及表格中，任何具有未满足价键的碳以及杂原子，被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。

当化合物中的官能基被称为″保护的″时，这表示该基团呈经修饰的形式，以在化合物接受反应时，排除该保护的位置处的不想要副反应。适当保护基将由本领域技术人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，NewYork。

当任何变数(例如芳基、杂环、R²等)在任何组成或式I中出现超过一次时，其在各存在处的定义与其在每一个其它存在处的定义无关。

在本文中使用的″组合物″一词，意欲涵盖一种以特定量包含特定成份的产物，以及直接或间接由特定成份以特定量组合所形成的任何产物。

本发明化合物的前体药物与溶剂合物，亦意欲被涵盖于本文。前体药物的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)A.C.S.论集系列之14，以及在Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche编著，美国医药协会与Pergamon出版社。″前体药物″一词表示会在活体内转变而产生式(I)化合物或此化合物的药学上可接受盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。此转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在血液中经过水解作用。前体药物用途的讨论，由T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugsas Novel Delivery Systems”，A.C.S.论集系列的第14卷，以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编著，美国医药协会与Pergamon出版社，1987中提供。

例如，若式(I)化合物或此化合物的药学上可接受盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能基，则前体药物可包括通过以一种基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，该基团例如(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷氨基(C₂-C₃)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基，以及哌啶并-、吡咯烷并-或吗啉并(C₂-C₃)烷基等。

同样地，若式(I)化合物含有醇官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该醇基的氢原子而形成，该基团例如(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷基、芳基酰基及α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立的选自天然生成的L-氨基酸类、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(由于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。

若式(I)化合物并入胺官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该胺基团中的氢原子而形成，该基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R与R′各独立为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨酰基或天然α-氨酰基、-C(OH)C(O)OY¹，其中Y¹为H、(C₁-C₆)烷基或苄基，-C(OY²)Y³，其中Y²为(C₁-C₄)烷基，且Y³为(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷氨基烷基，-C(Y⁴)Y⁵，其中Y⁴为H或甲基，且Y⁵为单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷氨基吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。

一种或多种本发明化合物可以未溶剂化合形式存在，以及以溶剂化合形式存在，具有药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等，且本发明意欲包含溶剂化合与未溶剂化合形式两者。″溶剂合物″表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合作用。此物理缔合作用涉及不同程度的离子性与共价键合，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子被掺入结晶性固体的晶格中时。″溶剂合物″涵盖溶液相与可分离的溶剂合物。适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。″水合物″为溶剂合物，其中溶剂分子为H₂O。

一种或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备一般是已知的。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述抗真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中以及从水中制备溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备，由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；与A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型非限制方法涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶于所需量的所需溶剂(有机或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于结晶中作为溶剂合物(或水合物)。

″有效量″或″治疗上有效量″意欲描述本发明化合物或组合物有效抑制上文所指疾病的量，且因此产生所需要的治疗、改善、抑制或预防作用。

式I化合物可形成盐，其亦在本发明的范围内。本文对式I化合物的指称，应明了的是，除非另有指出，否则包括指称其盐。当在本文中采用时，″盐″一词表示以无机和/或有机酸类形成的酸性盐，以及以无机和/或有机碱类形成的碱性盐。此外，当式I化合物含有碱性部分基团例如但不限于吡啶或咪唑，以及酸性部分基团例如但不限于羧酸两者时，则可形成两性离子(″内盐″)，并且包含在如本文中使用的″盐″一词内。药学上可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选的，尽管其它盐亦可使用。式I化合物的盐可例如通过使式I化合物与某一定量的酸或碱，例如等量，在介质中，例如盐会沉淀于其中的那些，或在水性介质中反应，接着冷冻干燥而形成。

举例的酸加成盐，包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸性硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(亦称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般认为适用于从碱性医药化合物形成药学上可使用盐的酸类，是例如由P.Stahl等人，Camille G.(编著)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，大学出版社，New York；及在The Orange Book(食品药物管理局，Washington，D.C.在其网站上)所讨论的。此类公开内容并入本文供参考。

举例的碱性盐，包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，以及有机碱(例如有机胺类)的盐，该碱类例如二环己基胺类、叔丁基胺类，及与氨基酸的盐，该氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以试剂季铵化，该试剂例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如二甲基、二乙基及二丁基的硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)及其它。

所有此类酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学上可接受盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐被认为相当于相应化合物的游离形式。

本发明化合物的药学上可接受酯类包括下列组：(1)通过羟基的酯化作用所获得的羧酸酯类，其中酯基团群的羧酸部分的非羰基部分基团选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，其任选被例如卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯类，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如L-异缬草氨酰基或L-异白氨酰基)；(4)膦酸酯类，及(5)单-、二-或三磷酸酯类。磷酸酯类可进一步被例如C_1-20醇或其反应性衍生物，或被2，3-二(C_6-24)酰基甘油酯化。

式I化合物，以及其盐、溶剂合物、酯及前体药物，可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有此种互变异构形式意欲被涵盖在本文中，作为本发明的一部分。

式(I)化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。所希望的是，式(I)化合物的所有立体异构形式以及其混合物包括外消旋混合物构成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何与位置异构体。例如，若式(I)化合物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者以及混合物被包含在本发明的范围内。

非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱层析和/或分级结晶，被分离成其各个非对映异构体。对映异构体可通过使对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物而被分离，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏氯化酰)反应，分离非对映异构体，再使各个非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映异构体。一些式(I)化合物亦可为阻转异构体(例如取代的联芳基类)，且被认为是本发明的一部分。对映异构体亦可利用手性HPLC柱分离。

式(I)化合物亦可以不同互变异构形式存在，且所有此类形式被包含在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇与亚胺-烯胺形式，亦被包含在本发明中。

本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯及前体药物，以及该前体药物的盐、溶剂合物及酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳所致而存在的那些，包括对映异构形式(其甚至可在不对称碳不存在下存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构体形式，意欲被涵盖在本发明的范围内，例如位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)(例如，若式(I)化合物并入双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者以及混合物被包含在本发明的范围内。例如，该化合物的所有酮-烯醇与亚胺-烯胺形式，亦被包含在本发明中)。本发明化合物的各个立体异构体可例如实质上不含其它异构体，或可例如经混合成为外消旋物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″、″酯″、″前体药物″等的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂合物、酯及前体药物。

本发明亦包括以同位素方式标识的本发明化合物，其与本文中所述的那些相同，但以下情况除外，即一个或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常在天然上所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素实例，包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

某些以同位素方式标识的式(I)化合物(例如以³H与¹⁴C标识的)可用于化合物和/或底物组织分布检测中。氚化(意即³H)和碳-14(意即¹⁴C)同位素是特别优选的，因其易于制备和可栓测性。此外，以较重质同位素例如氘(意即²H)取代，可提供由于较高代谢稳定性所造成的某些治疗利益(例如，增加活体内半生期或降低剂量需要量)，因此在一些情况中可能优选的。以同位素方式标识的式(I)化合物一般可按照类似下文流程和/或实例中所公开的程序制成，其方式是以适当同位素方式标识的试剂取代未以同位素方式标识的试剂。

式I化合物的多晶形式，以及式I化合物的盐、溶剂合物、酯类及前体药物的多晶形式，将包含在本发明中。

根据本发明的化合物可具有药理学性质；特定言的，式I化合物可为蛋白质激酶的抑制剂、调节剂或调制剂。可被抑制、调节或调制的蛋白质激酶的非限制性实例，包括周期素依赖性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6及CDK7、CDK8，有丝***原活化蛋白质激酶(MAPK/ERK)，糖原合成酶激酶3(GSK3β)，Pim-1激酶，Chk激酶(例如Chk1与Chk2)，酪氨酸激酶，例如HER亚族(包括例如EGFR(HER1)、HER2、HER3及HER4)、胰岛素亚族(包括例如INS-R、IGF-IR、IR及IR-R)、PDGF亚族(包括例如PDGF-α与β受体、CSFIR、c-kit及FLK-II)、FLK家族(包括例如激酶***功能部位受体(KDR)、胎儿肝脏激酶-1(FLK-1)、胎儿肝脏激酶-4(FLK-4)及似fms酪氨酸激酶-1(flt-1))，非受体蛋白质酪氨酸激酶，例如LCK、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack及LIMK，生长因子受体酪氨酸激酶，例如VEGF-R2、FGF-R、TEK、AKT激酶、极光体激酶(极光体A、极光体B、极光体C)等。

式I化合物可为蛋白质激酶的抑制剂，例如检查点激酶，例如Chk1、Chk2等的抑制剂。优选的化合物可显示低于约5μM的IC₅₀值，优选的为约0.001至约1.0μM，而更优选的为约0.001至约0.1μM。检测方法描述于下文所述的实例中。

式I化合物可用于增生疾病的疗法，该疾病例如癌症、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神经病/神经变性病症、关节炎、炎症、抗增生(例如眼部视网膜病)、神经元、秃发及心血管疾病。许多此类疾病与病症列示于前文引述的U.S.6,413,974中，并在本文供参考。

更明确言的，式I化合物可用于治疗多种癌症，包括(但不限于)下列：

膀胱癌、***癌(包括BRCA-突变乳癌)、结肠直肠癌、结肠癌、肾脏癌、肝脏癌、肺脏癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部与颈部癌、食道癌、膀胱癌、胆囊癌、卵巢癌、胰脏癌、胃癌、子***、甲状腺癌、***癌及皮肤的肿瘤，包括鳞状细胞癌；

白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛样细胞淋巴瘤、外膜细胞淋巴瘤、骨髓细胞瘤及Burkett氏淋巴瘤；

慢性淋巴细胞性白血病(″CLL″)，

急性与慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征及前骨髓细胞白血病；

纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；

头部与颈部瘤、外膜细胞淋巴瘤、骨髓细胞瘤；

星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、恶性神经胶质肿瘤、星细胞瘤、肝细胞癌、胃肠道间质瘤(″GIST″)及神经鞘瘤；

黑色素瘤、多发性骨髓瘤、***瘤、畸胎癌、骨肉瘤、异皮着色(xenoderoma pigmentosum)、角质棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺滤胞癌及卡波西氏肉瘤。

由于激酶一般性地在调节细胞增生上的重要作用，故抑制剂可充作可逆细胞抑制剂，其可用于治疗特征为异常细胞增生的任何疾病过程，例如良性***增生、家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤生成、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥大伤疤形成、炎性肠疾病、移植排斥、内毒素休克及真菌感染。

式I化合物亦可用于治疗阿耳滋海默氏疾病，如由CDK5参与τ蛋白质磷酰化作用的最近发现所指出的(J.Biochem，(1995)117，741-749)。

式I化合物可诱发或抑制细胞凋亡。细胞凋亡应答在多种人类疾病中迷行。作为细胞凋亡的调制剂的式I化合物将可用于治疗癌症(包括但不限于上文所提及的类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒(herpevirus)、痘病毒、EB病毒、Sindbis病毒及腺病毒)、预防HIV感染的个人中的AIDS发展、自身免疫疾病(包括但不限于全身性红斑狼疮、全身性红斑狼疮(erythematosus)、自身免疫所介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病及自身免疫糖尿病)、神经变性病症(包括但不限于阿耳滋海默氏疾病、AIDS相关的痴呆症、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊柱肌肉萎缩及小脑退化)、脊髓发育不良综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞形成有关的缺血性损伤、中风与再灌注损伤、节律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱发的或酒精相关的肝病、血液学疾病(包括但不限于慢性贫血与再生障碍性贫血)、肌骨***的变性疾病(包括但不限于骨质疏松症与关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、胆囊纤维变性、多发性硬化、肾脏疾病及癌症疼痛。

式I化合物，作为激酶的抑制剂，可调制细胞RNA与DNA合成的水平。因此，此类药剂可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人类***状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、Sindbis病毒及腺病毒)。

式I化合物亦可用于癌症的化学预防。化学预防被定义为是通过阻断起始致突变事件，或通过阻断已经遭受侵入的前恶性细胞的进展，而抑制侵入性癌症的发展，或抑制肿瘤复发。

式I化合物亦可用于抑制肿瘤血管生成与转移。

式I化合物亦可用作周期素依赖性激酶及其它蛋白质激酶的抑制剂，例如蛋白质激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl，并因此有效治疗与其它蛋白质激酶有关的疾病。

本发明的另一方面为一种治疗患有与激酶(例如CDK、CHK及极光体激酶)有关的疾病或症状的哺乳动物(例如人类)的方法，其方式是对该哺乳动物投予治疗上有效量的至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受盐、溶剂合物、酯或前体药物。

优选的剂量为约0.001至1000mg/公斤体重/天的式I化合物。特别优选的剂量为约0.01至25mg/公斤体重/天的式I化合物，或该化合物的药学上可接受盐、溶剂合物、酯或前体药物。

本发明化合物亦可并用(一起或相继投药)一种或多种抗癌治疗法，例如放射疗法，和/或一种或多种不同于式I化合物的抗癌剂。本发明化合物可存在于相同剂量单位中作为抗癌剂，或在分离的剂量单位中。

本发明的另一方面为治疗一种或多种与激酶(例如CDK、CHK及极光体)有关的疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物投予一定量的第一化合物，其为式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；以及一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为不同于式1的化合物的抗癌剂，其中第一化合物与第二化合物的量会产生治疗效果。

适当抗癌剂的非限制性实例选自细胞生长抑制剂、顺铂、阿霉素、微脂粒阿霉素(例如

)、泰索帝(taxotere)、红豆杉醇、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、艾波希酮(epothilone)、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤(methoxtrexate)、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、

EGFR的抗体、IGFR的抗体(包括例如2005年6月23日公告的US 2005/0136063中所发表的)、KSP抑制剂(例如WO 2006/098962与WO 2006/098961中所公告的；ispinesib、SB-743921，得自Cytokinetics)、中心体相关蛋白质E(″CENP-E″)抑制剂(例如GSK-923295)、

intron、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异磷酰胺(Ifosfamide)、美法仓、苯丁酸氮芥、双溴丙基哌嗪(Pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、环己亚硝脲、链唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脱氧核苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫基鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、甲酰四氢叶酸(leucovirin)、ELOXATIN^TM、Pentostatine、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、羟基柔红霉素、表柔比星、去甲氧基柔红霉素(Idarubicin)、光神霉素、脱氧共间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙(Teniposide)、17α-炔***、己烯雌酚、睾酮、***、氟羟***、丙酸甲雄烷酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲基氢化***、甲基睾酮、氢化***、氟羟脱氢皮质甾醇、三对甲氧苯氯乙烯、羟孕甾酮、氨基导眠能(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特(Flutamide)、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安沙吖啶(Amsacrine)、甲基苄肼、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌、左旋四咪唑、诺维本(Navelbene)、Anastrazole、Letrazole、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、herceptin、Bexxar、博替左米(bortezomib)(″Velcade″)、Zevalin、三氧化二砷(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞滨、卟菲尔钠(Porfimer)、Erbitux、微脂粒(Liposomal)、噻替哌、六甲密胺、美法仓、曲妥单抗、Lerozole、氟维司群、依西美坦、氟维司群、Ifosfomide、利妥昔单抗、

satriplatin、mylotarg、Avastin、B细胞单克隆抗体(rituxan)、panitubimab、Sutent、sorafinib、Sprycel(dastinib)、nilotinib、Tykerb(lapatinib)及Campath。

若被调配成固定剂量，则此种组合产物采用在本文所述剂量范围内的本发明化合物，以及在其剂量范围内的另一种医药活性剂或治疗药物。例如，已发现CDC2抑制剂欧洛姆新(olomucine)会在诱发细胞凋亡上，与已知细胞毒剂产生协同作用(J Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合配方不适当时，式I化合物亦可与已知抗癌剂或细胞毒剂相继投药。本发明并不限制投药的顺序；式I化合物可以在已知抗癌剂或细胞毒剂投药的前或的后投药。例如，周期素依赖性激酶抑制剂黄酮吡啶醇(flavopiridol)的细胞毒活性受到与抗癌剂一起投药的顺序所影响。CancerResearch，(1997)57，3375。此种技术是在本领域技术人员以及从业医生的技术范围内。

因此，在一方面，本发明包括组合，其包含一定量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯及前体药物，以及一定量的上文罗列的一种或多种抗癌治疗法及抗癌剂，其中化合物/治疗法的量会产生需要的治疗效果。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中抑制一种或多种极光体激酶的方法，其包括对该患者投予治疗上有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一种或多种极光体激酶有关的疾病进展的方法，其包括投予治疗上有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

本发明的又另一方面为一种治疗一种或多种与极光体激酶有关的疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物投予一定量的第一化合物，其为式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；以及一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为抗癌剂，其中第一化合物与第二化合物的量会产生治疗效果。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一种或多种极光体激酶有关的疾病进展的方法，其包括投予治疗上有效量的一种医药组合物，其包含并用至少一种药学上可接受的载体与至少一种根据式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

在上述方法中，欲被抑制的极光体激酶可为极光体A、极光体B和/或极光体C。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中抑制一种或多种检查点激酶的方法，其包括对该患者投予治疗上有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓一种或多种与检查点激酶有关的疾病进展的方法，其包括投予治疗上有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

本发明的又另一方面为一种治疗一种或多种与检查点激酶有关的疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物投予一定量的第一化合物，其为式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；以及一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为抗癌剂，其中第一化合物与第二化合物的量会产生治疗效果。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一种或多种检查点激酶有关的疾病进展的方法，其包括投予治疗上有效量的一种医药组合物，其包含并用至少一种药学上可接受的载体与至少一种根据式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

在上述方法中，欲被抑制的检查点激酶可为Chk1和/或Chk2。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中抑制一种或多种周期素依赖性激酶的方法，其包括对该患者投予治疗上有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓一种或多种与周期素依赖性激酶有关的疾病进展的方法，其包括投予治疗上有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

本发明的又再另一方面为治疗一种或多种与周期素依赖性激酶有关的疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物投予一定量的第一化合物，其为式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；以及一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为抗癌剂，其中第一化合物与第二化合物的量会产生治疗效果。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一种或多种周期素依赖性激酶有关的疾病进展的方法，其包括投予治疗上有效量的一种医药组合物，其包含并用至少一种药学上可接受的载体与至少一种根据式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

在上述方法中，欲被抑制的检查点激酶可为Chk1和/或Chk2。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中抑制一种或多种酪氨酸激酶的方法，其包括对该患者投予治疗上有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

本发明的又再另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一种或多种酪氨酸激酶有关的疾病进展的方法，其包括投予治疗上有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

本发明的另一方面为治疗一种或多种与酪氨酸激酶有关的疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物投予一定量的第一化合物，其为式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；以及一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为抗癌剂，其中第一化合物与第二化合物的量会产生治疗效果。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一种或多种酪氨酸激酶有关的疾病进展的方法，其包括投予治疗上有效量的一种医药组合物，其包含并用至少一种药学上可接受的载体与至少一种式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

在上述方法中，酪氨酸激酶可为VEGFR(VEGF-R2)、EGFR、HER2、SRC、JAK和/或TEK。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中抑制一种或多种Pim-1激酶的方法，其包括对该患者投予治疗上有效量的至少一种式1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

本发明的又再另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一种或多种Pim-1激酶有关的疾病进展的方法，其包括投予治疗上有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

本发明的另一方面为一种治疗一种或多种与Pim-1激酶有关的疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物投予一定量的第一化合物，其为式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；以及一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为抗癌剂，其中第一化合物与第二化合物的量会产生治疗效果。

本发明的另一方面为一种在有需要的患者中治疗或减缓与一种或多种Pim-1激酶有关的疾病进展的方法，其包括投予治疗上有效量的一种医药组合物，其包含并用至少一种药学上可接受的载体与至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

本发明化合物的药理学性质可通过多种药理学检测法确认。后文描述的举例性的药理学检测法已经用根据本发明的化合物及其盐、溶剂合物、酯或前体药物进行。

本发明还涉及医药组合物，其包含至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，及至少一种药学上可接受的载体。

对于从本发明所述的化合物制备医药组合物而言，惰性的、药学上可接受的载体可为是固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。粉末与片剂可包含约5至约95百分比的活性成份。适当固体载体为本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊可作为适于口服投药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实例及各种组合物的制法，可参阅A.Gennaro(ed.)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18^th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。

液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。以下述作为实例，可指出水或水-丙二醇溶液用于非经肠注射，或添加增甜剂与遮光剂，以用于口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式制剂亦可包括供鼻内投药的溶液。

适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可并用药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮。

亦包括固体形式制剂，其意欲在使用的前不久，被转化成液体形式制剂，供口服或非经肠投药。此种液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。

本发明化合物亦可以经皮方式传输。经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳液的形式，并可被包含在基质或储器型的经皮贴片中，其是本领域为此目的的常规方式。

本发明化合物亦可以皮下方式传输。

化合物优选以经口方式或静脉内方式投药。

还涵盖在本发明中的是传输方法，其为上文所指传输方法的组合。此种方法通常由本领域技术人员决定。

此医药制剂优选呈单位剂型。在此种形式中，制剂被再分成适当大小的单位剂量，其含有适当量的活性成份，例如达到所需目的的有效量。

活性化合物在单位剂量制剂中的量，根据特定应用而定，可以改变或调整为约1mg至约100mg，优选的为约1mg至约50mg，更优选的为约1mg至约25mg。

所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗症状的严重性而改变。确定对于特定状况的适当剂量服法是在本领域技能范围内。为方便起见，可以根据需要将总日服剂量区分，并在一天期间内分次投予。

本发明化合物和/或其药学上可接受盐的投药量与频率根据主治医生的判断作调整，其中考虑到一些因素，例如患者的年龄、症状及大小以及被治疗病征的严重性。对口服投药的典型建议每日剂量服法可涵盖从约1mg/天至约500mg/天的范围，优选的为1mg/天至200mg/天，在二至四份分剂量中。

本发明的另一方面为一种药盒，其包含治疗上有效量的至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，以及药学上可接受的载体、介质或稀释剂。

本发明的又另一方面为一种药盒，其包含量至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，以及一定量的上文罗列的至少一种抗癌疗法和/或抗癌剂，其中该两种或多种成份的量会产生需要的治疗效果。

具体实施方式

在本文中所公开的本发明，是以下述制备与实施例来举例的，其不应被解释为限制公开内容的范围。替代的机制途径与类似结构将是本领域技术人员所显而易见。

在提出NMR数据的情况下，¹H光谱是在Varian VXR-200(200MHz，¹H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得，并以距Me₄Si低磁场的ppm作报告，其中质子数、多重性及偶合常数(以赫兹表示)是以括号方式指示。在提出LC/MS数据的情况下，分析使用AppliedBiosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱进行：Altech铂C18，3微米，33毫米×7毫米内径；梯度液流量：0分钟-10％CH₃CN，5分钟-95％CH₃CN，7分钟-95％CH₃CN，7.5分钟-10％CH₃CN，9分钟-终止。给出保保留时间与所观测的母离子。

下列溶剂和试剂可通过其在括号中的缩写指称：

薄层色谱法：TLC

二氯甲烷：CH₂Cl₂

乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc

甲醇：MeOH

三氟乙酸酯：TFA

三乙胺：Et₃N或TEA

丁氧羰基：n-Boc或Boc

核磁共振光谱法：NMR

液相色谱质谱法：LCMS

高分辩质谱法：HRMS

毫升：mL

毫摩：mmol

微升：μl

克：g

毫克：mg

室温或rt(环境)：约25℃

二甲氧基乙烷：DME

本发明化合物的合成说明于下文。还应指出的是，共同持有的U.S.6,919,341与美国专利申请号11/598186的公开内容并入本文供参考。

实施例1

部分A：根据US20060106023(A1)制成。

部分B：向得自实施例1部分A的化合物(2.00g，8.19mmol)在DMF(50mL)中的溶液内添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.84g，8.19mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。使混合物冷却至25℃，再浓缩。使残余物以少量甲醇溶于DCM中，然后装填于柱上。通过柱色谱法纯化(SiO₂，40％乙酸乙酯/己烷)，获得化合物4，为白色固体2.30g(76％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.3(s，1H)，7.8(s，1H)，2.6(s，3H).HPLC-MSt_R＝1.87分钟(UV₂₅₄nm)。对式C7H5BrIN3S的质量计算值370.01，实测值LC/MS m/z 370.9(M+H)。

部分C：将得自部分B的溴化物(45.6g)、Pd(PPh₃)₄(10.8g)、碳酸钾(77.4g)、三甲基环硼氧烷(46.9g)及碳酸钾(77.4g)在DMF(410mL)中的悬浮液，在氮气及105℃下加热过夜。冷却后，以乙酸乙酯(1L)稀释混合物，以盐水(2x500mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，再在硅胶上通过色谱法纯化。获得标题化合物，为淡黄色固体(21.4g，64％)。

部分D：向得自实施例1部分C的化合物(21.8g)的DMF(400mL)溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(26.9g)，并将所形成的混合物在60℃下加热过夜。使混合物浓缩，并添加水(400mL)。在室温下搅拌1小时后，添加饱和碳酸钠(250mL)，接着在室温下再搅拌30分钟。将混合物过滤，以水、甲醇(100mL)洗涤，使滤饼在真空下干燥过夜。获得褐色固体(31.4g，87％)。

部分E：在烧瓶中，装填得自部分D的碘化物(1.00当量)、Bpin-化合物5a(1.3当量)、PdCl₂(dppf)(0.1当量)及磷酸钾单水合物(3.0当量)。将烧瓶以氩吹扫后，添加1，4-二氧六环(50mL)与水(5)，并将所形成的混合物在80℃下加热过夜(23小时)。使反应物冷却至室温。将EtOAc添加至反应混合物中，并经过硅藻土过滤。在浓缩后，使残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，25％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。

部分F：向得自实施例1部分E的化合物(1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液内，以一份添加m-CPBA(2.05当量)。将所形成的混合物在室温下搅拌30分钟。使混合物浓缩，然后在EtOAc与水之间作分液处理。将有机层以NaHCO₃(饱和水溶液，两次)、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。在浓缩后，获得标题化合物，直接使用于下一步骤，无需进一步纯化。

实施例2

向1¹(1.04g，5.98mmol)在20mL DMF中的溶液内添加K₂CO₃(2.48g，17.9mmol)与MeI(1.27g，8.96mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将其以200mL 50％EtOAc/己烷稀释，并以水(200mL)与盐水(100mL)洗涤。使有机物质浓缩。向残余物中添加20mL己烷。通过过滤收集固体，获得2。使滤液浓缩，通过柱纯化，以25％EtOAc/己烷洗脱，得到另外量的2。2的合并产量为1.05g。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.37(s，1H)，4.05(s，3H)。

实施例3

向2(260mg，1.38mmol)在6mL AcOH中的溶液内添加铁粉(774mg，13.8mmol)。将反应混合物在70-75℃下加热12分钟。使混合物冷却至室温，然后添加20mL MeOH。使所形成的混合物经过硅藻土(将硅藻土以另外量的MeOH冲洗)过滤。浓缩滤液，以移除大部分AcOH。向残余物中添加15mL 20％MeOH/CH₂Cl₂，接着为20mL饱和NaHCO₃水溶液。将混合物搅拌，直到停止起泡。通过EtOAc(60mLx2)萃取混合物，以Na₂SO₄干燥，然后浓缩。向残余物中添加5mL醚，接着为5mL己烷。通过过滤收集固体，获得160mg粗制3，其含有少量酰基化胺，但足够纯，以供砜置换反应。使滤液通过柱，以20％AcOEt/CH₂Cl₂纯化，得到另外30mg的3。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.85(s，1H)，4.61(brs，2H)，3.92(s，3H)。

实旋例4

向化合物3(89mg，0.56mmol)与6-溴-8-甲烷磺酰基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪(258mg，0.55mmol)在2mL DMF中的溶液内添加NaH(在油中的60％分散液，44mg，1.1mmol)。将反应物在室温下搅拌15分钟。以5mL饱和NH₄Cl水溶液使其淬灭，并以30mL水稀释。通过过滤收集固体，以水与MeOH洗涤。使其在真空下干燥，得到255mg化合物4。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.85(s，1H)，8.22(s，1H)，8.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.62(s，1H)，5.50(s，2H)，3.85(s，3H)，3.60(t，2H)，1.83(t，2H)，0.00(s，9H)。

实施例5

步骤A：向4(76mg，0.14mmol)在6mL THF中的溶液内添加Pd(PPh₃)₄(16mg，0.014mmol)与0.35mL MeZnCl(在THF中的2M溶液，0.69mmol)。将反应物在80℃下搅拌20分钟。使其冷却至室温，并通过添加0.5mL MeOH使反应淬灭。将其以30mL CH₂Cl₂稀释，以20mL 0.5NHCl水溶液洗涤。在真空下移除溶剂。使残余物通过快速色谱法纯化，以5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，获得50mg的5-{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-异噻唑-3-羧酸甲酯，被少量三苯膦氧化物污染。

步骤B：使上述粗制物质溶于5mL THF中。向此溶液中添加0.5mLLiBHEt₃(在THF中的1M溶液)。将反应物在室温下搅拌30分钟。通过添加5mL饱和NH₄Cl水溶液使其淬灭。通过30mL CH₂Cl₂萃取混合物。使有机物质浓缩，并通过快速色谱法纯化，以5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，获得25mg化合物5。NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，6.90(s，1H)，5.55(s，2H)，4.75(brs，2H)，3.65(t，2H)，2.50(s，3H)，1.00(t，2H)，0.00(s，9H)。

实施例6

向化合物5(200mg，0.438mmol)在20mL THF中的溶液内添加三乙胺(0.21mL，1.5mmol)与甲磺酰氯(0.10mL，1.3mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟。通过添加1mL MeOH使其淬灭。将溶液通过30mL CH₂Cl₂稀释，以15mL 2N HCl水溶液、水及盐水连续洗涤。在真空下移除溶剂，获得230mg粗制化合物6，将其使用于进一步转变，无需进一步纯化。

实施例7

步骤A：将化合物6(17mg，0.032mmol)与叠氮化钠(15mg，0.23mmol)在1mL DMF中的混合物，在70℃下加热3小时。使其冷却至室温，并添加10mL水。通过过滤收集所形成的固体，通过快速色谱法纯化，以5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，获得12mg的(3-叠氮基甲基-异噻唑-5-基)-{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-胺。

步骤B：使上述物质溶于3mL MeOH中。向此溶液中添加15mg的10重量％Pd/C。将混合物在H₂(1大气压)下搅拌1小时。使其经过硅藻土过滤。在真空下浓缩滤液，获得12mg化合物7。NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.88(s，1H)，7.80(s，1H)，7.60(s，1H)，7.47(s，1H)，6.86(s，1H)，5.55(s，2H)，4.00(brs，2H)，3.65(t，2H)，2.50(s，3H)，1.00(t，2H)，0.00(s，9H)。

实施例8

向化合物7(12mg，0.026mmol)在2mL THF中已在70℃下加热的溶液内添加0.5mL在二氧六环中的4N HCl。向所形成的混合物中添加MeOH，直到其变成均匀为止。将反应物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过过滤收集固体，并以醚洗涤，获得9mg化合物8，为其HCl盐形式。NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.23(s，1H)，8.20(s，2H)，8.03(s，1H)，7.20(s，1H)，4.22(s，2H)，2.59(s，3H).HPLC-MS t_R＝1.82分钟(UV₂₅₄nm)。对式C ₁₄H₁₄N₈S的质量计算值326.1；实测值MH⁺(LCMS)327.2(m/z)。

实施例9

步骤A：向化合物7(9mg，0.02mmol)在1mL MeOH/CH₂Cl₂(1∶1)中的溶液内添加甲醛(40重量％，在水中，6mg，0.2mmol)。当以两份添加NaBH₄(16mg，0.4mmol)时，将其在室温下搅拌15分钟。使混合物通过快速色谱法纯化，以NH₄Cl(水溶液)/MeOH/CH₂Cl₂(1∶5∶190)洗脱，获得5mg的(3-二甲氨基甲基-异噻唑-5-基)-{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-胺。

步骤B：然后，使上述物质溶于2mL THF中。当添加0.5mL在二氧六环中的4N HCl时，将所形成的溶液在70℃下加热。向所形成的混合物中添加1mL MeOH。将反应物在70℃下搅拌1小时，接着冷却至室温。在真空下移除大部分溶剂。向残余物中添加5mL醚。通过过滤收集固体，并以醚洗涤，获得5mg化合物9，为其HCl盐形式。NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.21(s，1H)，8.18(s，2H)，8.08(s，1H)，7.30(s，1H)，4.42(s，2H)，2.95(s，6H)，2.59(s，3H).HPLC-MS t_R＝2.04分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₁₆H₁₈N₈S的质量计算值354.1；实测值MH⁺(LCMS)355.2(m/z)。

实施例10

向化合物5(2.50g，5.47mmol)在100mL THF中的溶液内添加0.3mL水，接着为Dess-Martin过碘烷(6.96g，16.4mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟。滤出固体。将滤液以200mL CH₂Cl₂稀释，并以100mL饱和NH₄Cl水溶液洗涤。使有机物质以无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩。向残余物中添加30mL乙腈。通过过滤收集固体，获得2.05g化合物10。NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.38(s，1H)，9.84(s，1H)，8.60(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(s，1H)，7.55(s，1H)，5.50(s，2H)，3.60(t，2H)，2.45(s，3H)，1.83(t，2H)，0.00(s，9H)。

实施例11

步骤A：将化合物10(100mg，0.220mmol)与吡咯烷(156mg，2.20mmol)在14mL CH₂Cl₂中的溶液，在室温下搅拌20分钟。向此溶液中添加两滴乙酸，接着为NaBH₄(67mg，1.8mmol)。当添加3mL MeOH时，将所形成的混合物在室温下搅拌5分钟。再持续搅拌20分钟。通过添加15mL饱和NaHCO₃水溶液使反应淬灭。在以20mL CH₂Cl₂稀释后，分离有机物质。在真空下移除溶剂。使残余物通过快速色谱法纯化，以NH₄Cl(水溶液)/MeOH/CH₂Cl₂(1∶10∶190)洗脱，获得98mg的{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-(3-吡咯烷-1-基甲基-异噻唑-5-基)-胺。NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，6.96(s，1H)，5.55(s，2H)，3.80(s，2H)，3.65(t，2H)，2.70(brs，4H)，2.50(s，3H)，1.85(brs，4H)，0.96(t，2H)，0.00(s，9H)。

步骤B：向{6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基}-(3-吡咯烷-1-基甲基-异噻唑-5-基)-胺(98mg，0.19mmol)在8mL THF中已在70℃下加热的溶液内添加2mL在二氧六环中的4N HCl。向所形成的混合物中添加MeOH，直到其变成均匀为止。将反应物在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。向混合物中添加3mL醚。通过过滤收集固体，并以醚洗涤，获得79mg化合物11，为其HCl盐形式。NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.18(s，2H)，8.13(s，1H)，8.00(s，1H)，7.22(s，1H)，4.50(s，2H)，3.62-3.68(m，2H)，3.06-3.15(m，2H)，2.58(s，3H)，1.95-2.22(m，4H).HPLC-MS t_R＝2.03分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₁₈H₂₀N₈S的质量计算值380.2；实测值MH⁺(LCMS)381.2(m/z)。

实施例12

基本上通过实施例11中所述的相同程序，仅在步骤A中，以其它各个脂族胺类置换吡咯烷，制成表1第2栏中所示的化合物。

表1

实施例13

基本上通过实施例4中所述的相同程序，仅以8-甲烷磺酰基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪置换6-溴-8-甲烷磺酰基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪，制成化合物13。NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.66(s，1H)，8.22(d，1H)，8.21(s，1H)，8.03(s，1H)，7.82(d，1H)，5.58(s，2H)，3.96(s，3H)，3.69(t，2H)，3.40(s，1H)，0.95(t，2H)，0.02(s，9H)。

实施例14

向化合物13(830mg，1.76mmol)在50mL CH₂Cl₂中已在0℃下搅拌的溶液内添加7.05mL LiBHEt₃(在THF中的1M溶液)。将反应物在室温下搅拌10分钟。通过添加饱和NH₄Cl水溶液使其淬灭。分离有机物质，并以饱和NaHCO₃水溶液洗涤。在真空下移除溶剂。向残余物中添加10mLMeOH。通过过滤收集固体，获得530mg化合物14。NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.38(s，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，2H)，7.78(s，1H)，7.69(d，2H)，7.15(s，1H)，5.55(s，2H)，4.62(s，2H)，3.66(t，2H)，0.92(t，2H)，0.00(s，9H)。

实施例15

向化合物14(258mg，0.582mmol)在20mL THF中的溶液内添加0.05mL水，接着为Dess-Martin过碘烷(740mg，1.75mmol)。将反应物在室温下搅拌1.5小时。滤出固体。以100mL CH₂Cl₂稀释滤液，并以水与盐水洗涤。在真空下移除溶剂，使残余物通过快速色谱法纯化，以5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，获得230mg化合物15。

实施例16

基本上通过实施例11中所述的相同程序，表2第2栏中所示的化合物是通过以化合物15置换化合物10，在步骤A中，以其它各个脂族胺类置换吡咯烷而制成。

表2

1)Walsh R.J.A.；Wooldridge，K.R.H.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1972，1247.

实施例17

部分A：在室温下，将酯(2.38g，4.91mmol，1当量)在DMF(40mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，1.5当量)处理20分钟，此时，使反应混合物冷却至-10℃，并将2-(三甲基硅烷基)乙氧基氯化甲烷(0.87mL，1当量)添加至反应混合物中。使所形成的溶液慢慢地温热至室温，在室温下再持续搅拌1小时。LC-MS分析显示反应已完成。以甲醇(15mL)使反应淬灭，以乙酸乙酯(300mL)稀释，并以饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，再浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO₂，40％乙酸乙酯/己烷)，获得需要的产物，为黄色固体1.2g(40％)。HPLC-MS t_R＝2.79分钟(UV₂₅₄nm)。对式C27H41N7O4SSi2的质量计算值615.25，实测值LC/MS m/z 616.2(M+H)。

部分B：在室温下，向得自部分A的化合物(1.2g，1.90mmol，1当量)在THF(100mL)中的溶液内添加超氢化物(superhydride)溶液(4当量)。将所形成的溶液在室温下搅拌30分钟，此时，LC-MS分析显示反应已完成。以饱和氯化铵水溶液使反应淬灭，然后以二氯甲烷萃取(x2)。使合并的有机层干燥(硫酸钠)，再浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO₂，60％乙酸乙酯/己烷)，获得醇，为透明油(47％)。HPLC-MS t_R＝2.49分钟(UV₂₅₄nm)。对式C26H41N7O3SSi2的质量计算值587.25，实测值LC/MSm/z 588.3(M+H)。

部分C：在0℃(冰浴)下，将得自部分B的醇(0.52g，0.88mmol，1当量)在DCM(15mL)中的溶液，以三乙胺(1.5当量)处理15分钟，此时在0℃下，将甲磺酰氯(1.2当量)添加至反应物中。使所形成的溶液慢慢地温热至室温，并在室温下再持续搅拌3小时。LC-MS分析显示反应已完成。将反应混合物以乙酸乙酯(100mL)稀释，以水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，再浓缩，得到甲烷磺酸盐，为红色/褐色油0.59g(100％)，使用它而无需进一步纯化。HPLC-MS t_R＝2.66分钟(UV₂₅₄nm)。对式C27H43N7O5S2Si2的质量计算值665.23，实测值LC/MS m/z 666.1(M+H)。

部分D：在室温下，将各个醇(3当量)在THF(1.5mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，2当量)处理15分钟，此时，将得自部分C的甲烷磺酸盐(40mg，0.06mmol，1当量)添加至反应混合物中。在室温下搅拌1小时后，LC-MS分析显示反应已完成。以饱和氯化铵水溶液使反应淬灭，然后以乙酸乙酯萃取(两次)。使合并的有机层干燥(硫酸钠)，再浓缩，得到粗制醚，使用它而无需进一步纯化。

部分E：将得自部分D的化合物在1，4-二氧六环中的溶液(1mL)，在60℃下，以1，4-二氧六环溶液中的4N HCl(1mL)处理10分钟，此时HPLC-MS显示反应已完成。移除溶剂，并使残余物通过制备型LC纯化。转化成盐酸盐，获得表3中所罗列的化合物。

表3

实施例18

基本上通过制备实施例17中所示的相同程序，可制成表4中所示的化合物。

表4

实施例19

实施例19是以类似于实施例4的方式制成。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.4(bs，1H)，7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，7.59(s，1H)，3.85(s，3H)，2.49(s，3H)。

实施例20

实施例20是以类似于实施例17部分A的方式制成。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.81(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(s，1H)，6.61(s，2H)，3.98(s，3H)，3.74(t，J＝8Hz，2H)，2.62(s，3H)，0.94(t，J＝8Hz，2H)，-0.83(s，9H)。

实施例21

向酯(2.40g，4.40mmol)在四氢呋喃(96mL)中的正在搅拌溶液内，在-78℃下，逐滴添加DIBAL-H(1M，在二氯甲烷中，11.0mL，11.0mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3小时，此时，薄层色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)显示反应已完成。将混合物迅速地倒入搅拌的饱和酒石酸钠钾水溶液中，并在室温下搅拌14小时。将混合物以乙酸乙酯(2x250mL)萃取，合并有机层，以盐水(100mL)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，获得化合物21，为黄色固体2.20g(97％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.99(s，1H)，7.74(s，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，6.60(s，2H)，3.74(t，J＝8Hz，2H)，2.64(s，3H)，0.94(t，J＝8Hz，2H)，-0.07(s，9H)。

实施例22

向醛(1.30g，2.52mmol)、哌啶(257mg，3.02mmol)及乙酸(150μL，2.52mmol)在1，2-二氯乙烷(17mL)中的正在搅拌溶液内，在室温下，以一份添加三乙酰氧基硼氢化钠(801mg，3.78mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，此时，薄层色谱法(40％乙酸乙酯/己烷)显示反应已完成。以1N氢氧化钠(25mL)使反应淬灭，并搅拌20分钟。将混合物以氯仿(3x20mL)萃取，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。获得化合物22，为黄色固体1.35g(92％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，6.58(s，2H)，3.72(t，J＝8Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.58(s，3H)，2.47(m，4H)，1.58(m，6H)，0.93(t，J＝8Hz，2H)，-0.086(s，9H)。

实施例23

实施例23是以类似于实施例22的方式，以3-甲基哌啶取代哌啶而制成。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，6.58(s，2H)，3.72(t，J＝8Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.85(m，2H)，2.59(s，3H)，1.98(m，1H)，1.65(m，6H)，0.93(t，J＝8Hz，2H)，0.84(d，J＝6Hz，3H)，-0.076(s，9H)。

实施例24

实施例24是以类似于实施例23的方式，以吡咯烷取代哌啶而制成。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，6.58(s，2H)，3.77(s，2H)，3.72(t，J＝8Hz，2H)，2.61(m，4H)，2.59(s，3H)，1.81(m，4H)，0.92(t，J＝8Hz，2H)，-0.90(s，9H)。

实施例25

将得自实施例24的碘化物(20mg，0.035mmol)在1，4-二氧六环(1mL)中的溶液，以1，4-二氧六环中的4N HCl(1mL)处理。使混合物在室温下声处理2.5小时，此时HPLC显示反应已完成。在减压下浓缩混合物，并使所形成的残余物通过制备型HPLC纯化，并转化成其盐酸盐，获得化合物25，为白色固体15mg(83％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.88(s，1H)，7.79(s，1H)，7.17(s，1H)，4.51(s，2H)，3.71(m，2H)，3，22(m，2H)，2.57(s，3H)，2.07(m，4H).HPLC t_R＝4.83分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₁₅H₁₇IN₆S的质量计算值440.03；实测值MH⁺(MS)441.5(m/z)。

实施例26

实施例26是以类似于实施例25的方式制成。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.87(s，1H)，7.79(s，1H)，7.22(s，1H)，4.39(s，2H)，3.52(m，2H)，2.96(m，1H)，2.70(m，1H)，2.57(s，3H)，1.90(m，4H)，1.21(m，1H)，0.99(d，J＝6Hz，3H).HPLC t_R＝5.06分钟(UV₂₅₄nm)。对C₁₇H₂₁IN₆S的质量计算值468.3；实测值MH⁺(MS)469.7(m/z)。

实施例27

表5第2栏中所示的化合物按下述制成：

将含有已制成的芳基碘化物骨架(得自实施例22、23或24的化合物，1当量)，其系为市购可得或容易地以1至3个步骤制成，芳基/杂芳基/烷基二羟基硼烷/酯/环硼氧烷或芳基/杂芳基/烷基溴化镁或芳基/杂芳基/烷基氯化锌(1.5-3当量)、磷酸钾或碳酸钾(2-3当量)及Pd(PPh₃)₄或PdCl₂dppf(0.05-0.10当量)的烧瓶抽气，以氮回填，并重复。添加1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷(1-3mL)，并将混合物在50-130℃下搅拌，直到反应已完成为止，如通过薄层色谱法(乙酸乙酯/己烷)或HPLC判断。将混合物以水(3-10mL)稀释，并以乙酸乙酯(2-3x10-30mL)萃取。合并有机层，以盐水(15-30mL)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，通过柱色谱法纯化(SiO₂，乙酸乙酯/己烷)。使所得的产物溶于1，4-二氧六环(1mL)中，并以1，4-二氧六环中的4N HCl(1mL)处理，在室温下声处理1-5小时，此时HPLC显示反应已完成。在减压下浓缩混合物，并使所形成的残余物通过制备型HPLC纯化，再转化成其盐酸盐，获得化合物27-1至27-7。

表5

实施例28

使碘化物(60mg，0.103mmol)、三甲基(三氟甲基)硅烷(44mg，0.308mmol)、碘化铜(73mg，0.385mmol)、氟化钾(15mg，0.257mmol)及无水DMF(1.0mL)的混合物以氮脱气，然后在密封管中，在80℃下加热过夜。使混合物冷却至室温，以水(30mL)稀释，并以乙酸乙酯(100mL)萃取。使有机层以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。再通过柱色谱法纯化(SiO₂，90∶10∶0.25二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)。使所形成的残余物溶于无水1，4-二氧六环(1mL)中，并添加二氧六环中的4M HCl(1mL)。使所形成的溶液在室温下声处理2小时，在减压下浓缩至干燥。通过制备型HPLC纯化，并转化成其盐酸盐，获得标题化合物，为灰白色固体3.1mg(6％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.07(s，1H)，7.85(s，1H)，7.24(s，1H)，4.40(s，2H)，3.61(d，J＝12.3Hz，2H)，3.07(t，J＝12.3Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.75-2.03(m，5H)，1.56(m，1H).HPLC t_R＝7.19分钟。对式C₁₇H₁₉F₃N₆S的质量计算值396.13；实测值MH⁺397.2(m/z)。

实施例29

使碘化物(100mg，0.171mmol)在无水THF(2.0mL)中的混合物冷却至-78℃，并逐滴添加正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，89μL，0.222mmol)。在搅拌15分钟后，逐滴添加六氯乙烷(45mg，0.188mmol)在THF(1.0mL)中的溶液。将反应物在-78℃下搅拌30分钟后，以饱和氯化铵水溶液(3.0mL)使溶液淬灭，并温热至室温。使反应物在减压下浓缩，以乙酸乙酯(50mL)萃取，并使有机层以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，通过柱色谱法纯化(SiO₂，90∶10∶0.25二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)。使所形成的残余物溶于无水1，4-二氧六环(1mL)中，并添加二氧六环中的4MHCl(1mL)。使所形成的溶液在室温下声处理2小时，在减压下浓缩至干燥。通过制备型HPLC纯化，并转化成其盐酸盐，获得标题化合物，为灰白色固体30mg(40％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.80(s，1H)，7.73(s，1H)，7.22(s，1H)，4.39(s，2H)，3.59(d，J＝12.3Hz，2H)，3.08(t，J＝12.3Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.75-2.03(m，5H)，1.56(m，1H).HPLC t_R＝4.79分钟。对式C₁₆H₁₉ClN₆S的质量计算值362.11；实测值MH⁺363.7(m/z)。

实旋例30

实施例30是如实施例29的类似方式制成。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.77(s，1H)，7.68(s，1H)，7.20(s，1H)，4.39(s，2H)，3.47-3.67(m，2H)，2.97(m，1H)，2.71(m，1H)，2.55(s，3H)，1.77-2.01(m，4H)，1.20(m，1H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H).HPLC t_R＝4.98分钟。对式C₁₇H₂₁ClN₆S的质量计算值376.12；实测值MH⁺377.6(m/z)。

实施例31

实施例31是以类似化合物29的方式，以四氯二溴乙烷取代六氯乙烷而制成。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.84(s，1H)，7.83(s，1H)，7.25(s，1H)，4.41(s，2H)，3.61(d，J＝12.3Hz，2H)，3.08(t，J＝12.3Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.77-2.03(m，5H)，1.55(m，1H).HPLC t_R＝5.19分钟。对式C₁₆H₁₉BrN₆S的质量计算值406.06；实测值MH⁺407.4(m/z)。

实施例32

向氨基嘧啶(100mg，0.452mmol)在无水吡啶(2.0mL)中的溶液内添加氯化3-氟苯甲酰(72mg，0.452mmol)。在室温下搅拌过夜后，使反应物在减压下浓缩，以水(30mL)稀释，并以二氯甲烷(100mL)萃取。使有机层以硫酸钠干燥，过滤，再浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体124mg(80％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.95(s，2H)，8.72(s，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.49(m，2H)，1.36(s，12H)。

实施例33

如化合物31的类似方式制成，获得标题化合物，为灰白色固体131mg(80％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.93(s，2H)，8.65(s，1H)，7.83(m，1H)，7.69(m，1H)，7.30(m，1H)，1.34(s，12H)。

实施例34

使碘化物(60mg，0.103mmol)、三-正丁基(吡啶基)锡(57mg，0.154mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]钯(II)二氯甲烷加成物(8mg，0.0103mmol)及氟化钾(18mg，0.309mmol)在无水1，4-二氧六环(1.0mL)中的混合物以氮脱气，然后在密封管中，在85℃下加热过夜。使混合物冷却至室温，以水(30mL)稀释，并以乙酸乙酯(2x100mL)萃取。接着分离有机层，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩成残余物，通过柱色谱法纯化(SiO₂，90∶10∶0.25二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)。然后，使所形成的残余物溶于无水1，4-二氧六环(1mL)中，并添加二氧六环中的4M HCl(1mL)。使所形成的溶液在室温下声处理2小时，接着在减压下浓缩至干燥。通过制备型HPLC纯化，并转化成其盐酸盐，获得经脱卤化的产物3.2mg(10％)，为灰白色固体：¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.23(s，1H)，8.13(s，2H)，7.29(s，1H)，4.55(s，2H)，3.72(brs，2H)，3.29(m，2H)，2.61(s，3H)，2.05-2.18(m，4H).HPLC t_R＝3.49分钟。对式C₁₅H₁₆N₆S的质量计算值314.13；实测值MH⁺315.2(m/z)。

还获得了偶合的产物5.0mg(10％)，为灰白色固体：¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.95(s，1H)，8.86(d，J＝5.1Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.28(t，J＝7.5Hz，1H)，8.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(t，J＝6.3Hz，1H)，7.26(s，1H)，4.54(s，2H)，3.74(m，2H)，3.29(m，2H)，1.99-2.30(m，4H).HPLCt_R＝4.80分钟。对式C₂₀H₂₁N₇S的质量计算值391.16；实测值MH⁺392.5(m/z)。

实施例35

将硼氢化钠(3mg，0.073mmol)添加至碘化物(15mg，0.037)在甲醇(1mL)中的室温悬浮液内。将反应物搅拌30分钟，然后以水(20mL)使反应淬灭。将混合物以***(20mL)稀释，并将液相分离。使有机层干燥(硫酸钠)，过滤，再浓缩，得到保护的脱卤化的中间体。使经还原的产物(7mg，0.017mmol)接受先前所概述的酸性条件，得到标题化合物，为黄色固体2mg(17％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.94(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(s，1H)，7.55(s，1H)，3.94(s，3H)，2.50(s，3H).HPLC t_R＝4.67分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₁₂H₁₁N₅O₂S的质量计算值289.06；实测值MH^-(ESIMS)288.0(m/z)。

实施例36

实施例36是以类似于实施例31的方式制成。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.72(s，1H)，7.69(s，1H)，7.15(s，1H)，4.38(s，2H)，3.69-3.52(m，2H)，3.17-2.96(m，2H)，2.54(s，3H)，2.06-1.70(m，5H)，1.65-1.44(m，1H).HPLC t_R＝5.00分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₁₆H₁₉IN₆S的质量计算值454.04；实测值MH⁺(ESI MS)455.0(m/z)。

实施例37

将Pd₂(dba)₃(5mg，0.005mmol)添加至DPPF(6mg，0.103mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(1mL)中的室温溶液内，并搅拌10分钟。然后，将混合物添加至碘化物(60mg，0.103mmol)、Zn(CN)₂(12mg，0.103mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液内。将反应物在微波炉中，加热至150℃，历经30分钟，冷却至室温，接着浓缩至干燥。所形成的残余物通过快速色谱法纯化(SiO₂；12g；10％甲醇在二氯甲烷中)，获得不纯腈，为黄色固体。使不纯腈(22mg，0.045mmol)溶于2N HCl(4mL)中，无需进一步纯化。使所形成的溶液在45℃下声处理2小时。在完成时，使反应物浓缩至干燥。所形成的残余物通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体8mg(18％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.22(s，1H)，4.40(s，2H)，3.73-3.52(m，2H)，3.20-2.97(m，2H)，2.55(s，3H)，2.06-1.71(m，5H)，1.66-1.42(m，1H).HPLC t_R＝4.50分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₁₇H₁₉N₇S的质量计算值353.14；实测值MH⁺(ESI MS)354.3(m/z)。

实施例38

将碘化物(70mg，0.12mmol)、Pd(dppf)Cl₂(9mg，0.012mmol)、叔丁醇钠(35mg，0.36mmol)及硫代甲醇钠(17mg，0.24mmol)的混合物以氮冲洗，然后溶于1，4-二氧六环(5mL)中。将溶液在微波炉中加热至95℃，历经90分钟。使反应物冷却至室温，以乙酸乙酯(100mL)稀释，并经过硅藻土过滤。将有机层以水(50mL)与盐水(50mL)洗涤，接着干燥(硫酸钠)，过滤，再浓缩至干燥。所形成的残余物通过制备型HPLC纯化，获得保护的硫基甲基醚。使硫基甲基醚(35mg，0.07mmol)接受实施例110中所概述的反应条件，得到标题化合物，为白色固体6mg(11％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.28(s，1H)，8.25(s，1H)，7.34(s，1H)，4.43(s，2H)，3.68-3.52(m，2H)，3.18-2.98(m，2H)，2.67(s，3H)，2.49(s，3H)，2.05-1.71(m，5H)，1.65-1.44(m，1H).HPLC t_R＝4.74分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₁₇H₂₂N₆S₂的质量计算值374.13；实测值MH⁺(ESI MS)375.3(m/z)。

实施例39

将碘化物(70mg，0.12mmol)、硫代乙醇钠(20mg，0.24mmol)、Pd(dppf)Cl₂(9mg，0.012mmol)及叔丁醇钠(35mg，0.36mmol)的合并混合物以氮气冲洗，接着溶于1，4-二氧六环(5mL)中。将反应物加热至95℃，并搅拌72小时。然后，使反应物冷却至室温，以乙酸乙酯(100mL)稀释，并经过硅藻土过滤。将滤液以水(50mL)与盐水(50mL)洗涤，接着干燥(硫酸钠)，过滤，再浓缩至干燥。所形成的残余物通过快速色谱法纯化(SiO₂；12g；0％至10％甲醇在二氯甲烷中)，获得硫乙基醚中间体，为黄色固体。使硫乙基醚(10mg，0.019mmol)接受实施例110中所概述的反应条件，得到标题化合物，为白色固体2mg(4％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，7.35(s，1H)，4.43(s，2H)，3.68-3.55(m，2H)，3.17-3.01(m，2H)，2.90(q，J＝7.3Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.07-1.71(m，5H)，1.65-1.42(m，1H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H).HPLC t_R＝5.27分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₁₈H₂₄N₆S₂的质量计算值388.15；实测值MH⁺(ESI MS)389.7(m/z)。

实施例40

部分A：向2-溴-噻唑-5-羧酸(2.0g，9.615mmol)在叔丁醇(30mL)与三乙胺(15mL，10.57mmol)中的搅拌的溶液内添加叠氮化二苯基磷酰(2.9g，10.57mmol)，并将反应混合物加热至80℃，搅拌12小时，LCMS显示起始物质完全消失。使反应混合物冷却至室温，在真空下移除溶剂，添加水(100mL)，并以乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将有机层以水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，再浓缩，使粗制物质通过小硅胶垫，并将所形成的(2-溴-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(固体)以本身使用于下一步骤中，产量2.5g(90％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.10(s，1H)，7.05(s，1H)，1.51(s，9H)。对式C₈H₁₁BrN₂O₂S的质量计算值277.97；实测值MH⁺(LCMS)279.0(m/z)。

部分B：向(2-溴-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(2.5g，8.9928mmol)在1，4-二氧六环(20.0mL)中的搅拌的溶液内添加三丁基(乙烯基)锡(2.9mL，9.892mmol)、2，6-二-叔丁基-4-甲基酚(催化量)及肆(三苯膦)钯(0)(506.0mg，0.4496mmol)。将反应混合物加热至100℃，并搅拌12小时，LCMS显示起始物质完全消失。使反应混合物冷却至室温，过滤，及将固体以乙酸乙酯洗涤，在真空下移除合并的滤液(有机溶剂)，将粗制物质使用biotage HPLC纯化，使用己烷/乙酸乙酯梯度液0.0至100％，以产生(2-乙烯基-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(固体)1.1g(54％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.27(d，J＝12.7Hz，2H)，7.19(brs，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.87(d，J＝17.0Hz，1H)，5.43(d，J＝10.5Hz，1H)，1.52(s，9H)。对式C₁₀H₁₄N₂O₂S的质量计算值226.08；实测值MH⁺(LCMS)227.1(m/z)。

部分C：向(2-乙烯基-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(0.76g，2.857mmol)在1，4-二氧六环：水(30∶9mL)中的搅拌的溶液内添加过碘酸钠(2.5g，11.43mmol)、四氧化锇(在2-丙醇中的2.5％溶液)(0.5mL)及2，6-二甲基吡啶(0.663mL，5.714mmol)，并将反应混合物搅拌4小时，LCMS显示起始物质几乎消失。将反应混合物以水(100mL)稀释，并以乙酸乙酯萃取，将有机层以水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，再在高真空下浓缩，而产生醛710mg(92％)。将粗产物以本身使用于下一反应中。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.45(s，1H)，9.76(s，1H)，7.58(s，1H)，1.40(s，9H)。对式C₉H₁₂N₂O₃S的质量计算值228.06；实测值MH⁺(LCMS)229.1(m/z)。

部分D：向(2-甲酰基噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(0.76g，2.857mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的搅拌的溶液内添加吗啉(250mg，1.1135mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(472mg，2.227mmol)及催化量的乙酸(三滴)，并在室温下搅拌两小时。向反应混合物中添加硼氢化钠(126mg，3.3405mmol)，并搅拌一小时。LCMS显示起始物质消失。将反应混合物以水(100mL)稀释，并以二氯甲烷萃取，将有机层以水、盐水洗涤，以硫酸钠干燥，在高真空下浓缩，而产生(2-吗啉-4-基甲基-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯298mg(91％)。将粗产物以本身使用于下一反应中。对式C14H25N3O3S的质量计算值315.43；实测值MH⁺(LCMS)300.3(m/z)。

部分E：向(2-吗啉-4-基甲基-噻唑-5-基)-氨甲基酸叔丁酯(80.0mg，0.268mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液内添加碘基三甲基硅烷(44μL，0.321mmol)，并搅拌10分钟。LCMS显示起始物质消失。将反应混合物以水(10mL)、1N NaOH水溶液(5mL)稀释，并以DCM中的10％2-丙醇(3x25mL)萃取，并使有机层以硫酸钠干燥，在高真空下浓缩，而产生2-吗啉-4-基甲基-噻唑-5-基胺30.0mg(56％)。将粗产物以本身使用于下一反应中。对式C8H13N3OS的质量计算值199.27；实测值MH⁺(LCMS)200.1(m/z)。

部分F：向2-吗啉-4-基甲基-噻唑-5-基胺(30.0mg，0.151mmol)在DMSO(2.5mL)中的搅拌的溶液内添加8-甲烷磺酰基-6-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪(25.0mg，0.09045mmol)，接着为矿油中的NaH60％(48mg，1.206mmol)，并搅拌30分钟。LCMS显示起始物质消失。以乙腈与饱和氯化铵的1∶1混合物(10mL)使反应混合物淬灭，并以DCM中的10％2-丙醇(3x25mL)萃取，使有机层在高真空下浓缩，而产生粗制[6-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-(2-吗啉-4-基甲基-噻唑-5-基)-胺，随后，将其通过Agilent反相HPLC，使用甲酸方法纯化，而产生10mg(28％)。HPLC-MS(10分钟方法)t_R＝2.06分钟(UV₂₅₄nm)。对式C18H20N8OS的质量计算值396.47；实测值MH⁺(LCMS)397.5(m/z)。

表6中所示的化合物系使用实施例40中所述的程序制成。

表6

实施例41

向5-硝基噻吩-3-羧酸(5.00g，28.88mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液内添加碳酸钾(11.98g，86.71mmol)与碘甲烷(2.70mL，43.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在起始物质已消耗后，将反应物以50％乙酸乙酯/己烷(350mL)稀释，并以H₂O(350mL)萃取。以盐水(150mL)洗涤有机层，再浓缩。将己烷(50mL)添加至固体中，并再一次浓缩，而产生5.456g(99％)产物。¹H NMR(400MHz)CDCl₃δ8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，3.93(s，3H)。对式C₆H₅NO₄S的质量计算值187.17；实测值M4H⁺(MS)191.15(m/z)

实施例42

向硝基-酯(1.006g，5.375mmol)在TFA(15mL)中的溶液内，将Fe粉末(15135g，27.10mmol)慢慢添加至圆底烧瓶中。将反应物加热至60℃，历经45分钟，此时TLC(1∶1，乙酸乙酯对己烷)显示起始物质消耗。将反应物以乙酸乙酯稀释，并滤出Fe。以Na₂CO₃水溶液使滤液中和，并将其搅拌1小时。以EtOAc萃取水层。以盐水洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥，再浓缩，得到0.701g(83％)黄色固体。¹H NMR(400MHz)CD₃ODδ7.29(s，1H)，6.44(s，1H)，3.79(s，3H)。对式C₆H₇NO₂S的质量计算值157.19；实测值MH⁺(LCMS)158.1(m/z)。

实施例43

在室温下，将砜(1.27g，3.11mmol)与2-氨基噻吩-4-羧酸甲酯(0.701g，4.46mmol)在DMF(35mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，0.402g，10.05mmol)处理，直到质谱法与薄层色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)显示反应已完成为止。将饱和氯化铵(15mL)与水(50mL)添加至反应物中。将反应物搅拌10分钟。通过过滤收集已沉淀的固体，而产生需要的产物。¹H NMR(400MHz)CDCl₃δ8.78(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，3H)，7.68(s，1H)，7.58(s，1H)，7.44(s，1H)，7.16(s，3H)，5.54(s，2H)，3.87(s，3H)，3.67(t，2H)，2.46(s，3H)，0.97(t，2H)，0.01(s，9H)。对式C₂₂H₂₈N₆O₃SSi的质量计算值484.65；实测值MH⁺(MS)485.1(m/z)。

实施例44

将实施例43中制成的酯(0.565g，1.17mmol)在THF(10mL)与MeOH(3mL)中的溶液，以固体NaOH(9颗丸粒)，接着以H₂O(5mL)处理。将反应物在室温下搅拌激烈16小时。在真空中移除THF与MeOH，并将残余物以EtOAc(3x20mL)萃取。以HCl水溶液使水相达到pH值为3-4。将酸化的水相以EtOAc(5x20mL)萃取，在真空中浓缩，获得0.393g(71％)需要的羧酸。

实施例45

将羧酸(在实施例4中制成)(0.054g，0.115mmol)在DMF(3mL)中的溶液，以胺(0.03mL，0.262mmol)、NMM(0.07mL，0.637mmol)、接着HATU(0.141g，0.372mmol)处理。将反应物在室温下搅拌16小时。添加水(15mL)，并将反应物搅拌10分钟。通过过滤收集已沉淀的固体，而产生0.038g(60％)需要的酰胺。¹H NMR(400MHz)CDCl₃δ9.13(s，1H)，7.86(s，1H)，7.80(s，3H)，7.54(s，1H)，7.41(s，1H)，7.31(s，1H)，7.08(s，3H)，5.83(d，1H)，5.53(s，2H)，3.93(m，1H)，3.67(t，2H)，2.44(s，3H)，1.70(m，10H)，0.96(t，2H)，0.00(s，9H)。对式C₂₇H₃₇N₇O₂SSi的质量计算值551.78；实测值MH⁺(MS)552.1(m/z)。

基本上通过实施例45中所述的相同程序，仅取代表7第2栏中所示的胺类，制成第3栏中的化合物：

表7

实施例46

向酰胺(0.038g，0.069mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液内添加氢化锂铝(0.029g，0.775mmol)与***(0.8mL)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在40℃下回流5小时。反应是通过质谱法监测。在起始酰胺消耗时，使反应物冷却至室温，并以H₂O(2mL)使反应淬灭。将反应物以DCM稀释，并过滤。以H₂O(≤8mL)洗涤滤液。使有机层浓缩，得到0.019g(52％)胺。将THF中的上述胺在60℃下，以4N HCl/二氧六环进一步处理1小时。在冷却至室温时，添加Et₂O，并将混合物搅拌10分钟。收集已沉淀的固体，获得13.9mg(96％产率)需要的胺。

基本上通过实施例46中所述的相同程序，制成表8第2栏中所示的下列化合物：

表8

实施例47

将4-氯-3-氧代丁酸乙酯(14.15g，86mmol)、氰乙酸(8.00g，86mmol)、NH₄OAc(1.32g，17.2mmol)、AcOH(2.46mL，43mmol)及苯(40mL)，使用Dean-Stark阱，在回流下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，以EtOAc稀释，以饱和NaHCO₃、盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，再浓缩，得到粗产物1(9.29g，58％)。HPLC-MS t_R＝1.67分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值187.0，实测值LC/MS m/z 188.1(M+H)。

实施例48

将吗啉(580μL，6.65mmol)逐滴添加至3-(氯基甲基)-4-氰基丁-3-烯酸乙酯(622mg，3.33mmol)与S-薄片(116mg，3.63mmol)在EtOH(5mL)中的混合物内。将反应物在室温下搅拌过夜。使混合物浓缩。将混合物以EtOAc稀释，以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，再浓缩，得到粗产物。通过制备型LC纯化，获得标题化合物(182mg，20％)。HPLC-MS t_R＝0.80分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值270.1，实测值LC/MS m/z 271.1(M+H)。

实施例49

在室温下，将5-氨基-3-(吗啉基甲基)噻吩-2-羧酸乙酯(61.0mg，0.225mmol)与砜(71.0mg，0.173mmol)在DMF(2mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，20.9mg，0.521mmol)处理。将混合物在室温下搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。以EtOAc稀释反应混合物，以饱和NH₄Cl洗涤，以Na₂SO₄干燥，再浓缩，得到标题化合物。HPLC-MS t_R＝1.79分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值597.2，实测值LC/MS m/z 598.3(M+H)。

实施例50

向-20℃下，将i-PrMgCl在THF中的溶液(0.78μL，1.56mmol)逐滴添加至得自实施例49的粗制化合物(104.2mg，0.173mmol)与二乙胺(91μL，0.782mmol)在THF(3mL)中的溶液内。使混合物慢慢地温热至室温，并在此温度下搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。使反应混合物冷却至0℃，并以饱和NH₄Cl使反应淬灭。将反应混合物以EtOAc萃取，并使有机层以Na₂SO₄干燥，再浓缩，得到粗产物4。HPLC-MS t_R＝1.81分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值624.3，实测值LC/MS m/z 625.3(M+H)。

实施例51

在0℃下，将二氧六环中的4N HCl(1mL)添加至粗制化合物4(17mg，0.027mmol)中。使混合物温热至室温，并在此温度下搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。浓缩，并通过制备型LC纯化，并转化成盐酸盐，获得标题化合物。HPLC-MS t_R＝1.14分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值494.2，实测值LC/MS m/z 495.2(M+H)。

基本上通过相同程序，可制成表9第2栏中所示的化合物。

表9

实施例52

将噻吩-2，5-二羧酸(2.73g，15.84mmol)、叠氮化二苯基磷酰(3.41mLg，15.84mmol)及三乙胺(4.4mL，31.68mmol)在叔丁醇(80mL)中的溶液，在回流下加热5小时。使反应混合物冷却至室温，接着浓缩，得到粗制标题化合物。HPLC-MS t_R＝1.52分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值243.0，实测值LC/MS m/z 244.1(M+H)。

实施例53

将Et₃N(1261.6μL，9.05mmol)在0℃下，添加至5-叔丁氧羰基氨基-噻吩-2-羧酸(550mg，2.26mmol)、EDCI(1086mg，5.65mmol)及哌啶(447μL，4.52mmol)在DMF(6mL)中的混合物内。使反应混合物温热至室温，并在此温度下搅拌过夜。将混合物以EtOAc稀释，以盐水洗涤(2x)，以Na₂SO₄干燥，再浓缩，得到粗制残余物。通过Biotage纯化，获得化合物2(368mg，53％)。HPLC-MS t_R＝1.89分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值310.1，实测值LC/MS m/z 311.2(M+H).HPLC-MS t_R＝2.4分钟(UV₂₅₄nm)。

实施例54

将得自实施例53的化合物(90mg，0.29mmol)在20％TFA/CH₂Cl₂溶液(5mL)中，在室温下搅拌1.5小时。使反应混合物浓缩，以获得化合物3。使用此粗产物，无需进一步纯化。HPLC-MS t_R＝1.16分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值210.0，实测值LC/MS m/z 211.1(M+H)。

实施例55

在室温下，将得自实施例54的粗制物质与砜(98.0mg，0.241mmol)在DMF(2mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，29.0mg，0.725mmol)处理。将混合物搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。以EtOAc稀释反应混合物，以饱和NH₄Cl洗涤，以Na₂SO₄干燥，再浓缩，得到粗产物4。通过Biotage纯化，获得标题化合物(82mg，63％)。HPLC-MSt_R＝2.30分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值537.2，实测值LC/MS m/z538.2(M+H)。

实施例56

向酰胺(47.6mg，0.089mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液内添加氢化锂铝(39.9mg，1.0mmol)与***(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在40℃下回流，直到LCMS显示反应已完成为止。使反应物冷却至室温，并以H₂O(0.5mL)使反应淬灭。将反应物以二氯甲烷稀释，以Na₂SO₄干燥，再浓缩，得到粗制标题化合物。HPLC-MS t_R＝1.52分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值523.2，实测值LC/MS m/z 524.2(M+H)。

实施例57

在0℃下，将二氧六环中的4N HCl(2mL)添加至得自实施例56的粗制化合物中。使混合物温热至室温，并在此温度下搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。浓缩，获得粗制标题化合物。通过制备型LC纯化，并转化成盐酸盐，获得标题化合物。HPLC-MS t_R＝0.91分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值393.1，实测值LC/MS m/z 394.1(M+H)。

基本上通过相同程序，制成表10中的化合物。

表10

实施例58

向8-甲烷磺酰基-6-甲基-3-噻唑-2-基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.070g；0.24mmol)与5-氨基-3-甲氧羰基-异噻唑(0.039g；0.25mmol)在二甲基甲酰胺(DMF；0.8mL)中的溶液内添加氢化钠(NaH；60％，在油中；0.024g)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后，以饱和氯化铵水溶液(NH₄Cl)使反应淬灭。以更多水稀释，并过滤。将滤饼以水与己烷洗涤。使滤饼在真空中干燥，以获得标题化合物，为黄色固体(0.078g；87％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.85(s，1H)，8.42(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.65(s，1H)，3.85(s，3H)2.5(s，3H).HPLC-MS t_R＝4.35(UV₂₅₄nm)。对C₁₅H₁₂N₆O₂S₂的质量计算值372.04；实测值MH⁺(LCMS)373.2(m/z)。

实施例59

将三乙基硼氢化锂的溶液(超氢化物；1M，在THF中；0.32mL)逐滴添加至甲酯(0.03g；0.08mmol)在干燥THF(0.8mL)中的溶液内。在室温下搅拌1.5小时后，以饱和NH₄Cl水溶液(8mL)使反应混合物淬灭，并以水稀释。过滤少量已沉淀的黄色固体，再以水与醚洗涤。使固体在真空中干燥，获得～10mg(36％)的醇。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.8(s，1H)，8.4(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(s，1H)，7.2(s，1H)，5.4(t，1H).4.5(d，2H)，2.5(s，3H).HPLC-MS t_R＝2.98(UV₂₅₄nm)。对C₁₄H₁₂N₆OS₂的质量计算值344.05；实测值MH⁺(LCMS)345.2(m/z)。

实施例60

将酯(0.113g；0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液，以NaH(60％，在油中；0.03g；0.76mmol)，接着以2-(三甲基硅烷基)乙氧基氯化甲烷(SEM-Cl；0.1mL；0.61mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并以饱和NH₄Cl水溶液与水使反应淬灭。通过过滤收集已沉淀的黄色固体，以水洗涤，干燥。获得标题化合物，为黄色固体(0.142g；92％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：9.1(s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4(s，1H)，6.65(s，2H)，4.0(s，3H)，3.78(t，2H)，2.65(s，3H)，1.0(t，2H)，0.0(s，9H).HPLC-MS t_R＝5.98(UV₂₅₄nm)。对C₂₁H₂₆N₆O₃S₂Si的质量计算值502.13；实测值MH⁺(LCMS)503.3(m/z)。

实施例61

将三乙基硼氢化锂的溶液(超氢化物；1M，在THF中；1mL)逐滴添加至甲酯2在干燥THF中的溶液内。在室温下搅拌1小时后，以饱和NH₄Cl水溶液(8mL)与饱和洛瑟尔盐水溶液使反应混合物淬灭。将有机产物以二氯甲烷(CH₂Cl₂)萃取，以水与盐水洗涤。在真空中浓缩，获得～120mg(100％)的醇。HPLC-MS t_R＝4.22(UV₂₅₄nm)。对C₂₀H₂₆N₆O₂S₂Si的质量计算值474.13；实测值MH⁺(LCMS)475.3(m/z)。

实施例62

将Dess-Martin过碘烷(0.147g；0.35mmol)添加至醇(0.11g；0.23mmol)在干燥THF中的溶液内，并在室温下搅拌40分钟。以30mL CH₂Cl₂稀释反应混合物，以饱和碳酸氢钠(NaHCO₃)溶液、水洗涤，干燥。浓缩，提供黄色固体，使其再溶于CH₂Cl₂中，并过滤。使滤液浓缩，获得120mg粗制标题化合物，为黄色固体，将其以本身使用于下一步骤中。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：10(s，1H)，9.1(s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(s，1H)，7.78(s，1H)，7.4(s，1H)，6.6(s，2H)，3.78(t，2H)，2.65(s，3H)，1.0(t，2H)，0.0(s，9H).HPLC-MS t_R＝6.14(UV₂₅₄nm)。对C₂₀H₂₄N₆O₂S₂Si的质量计算值472.12；实测值MH⁺(LCMS)473.3(m/z)。

实施例63

将醛(0.05g；0.1mmol)与哌啶(0.05mL；0.5mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液，以冰乙酸(AcOH；1滴)处理，并在室温(RT)下搅拌3小时。添加固体硼氢化钠(NaBH₄；0.016g；0.42mmol)，并使反应混合物在冰/盐水浴(-5℃)中冷却，逐滴添加甲醇(0.2mL)。在低温下搅拌30分钟后，以饱和NH₄Cl使反应淬灭，并在CH₂Cl₂中萃取。将有机萃取液以饱和NH₄Cl、水及盐水洗涤。移除溶剂，获得粗产物，将其通过制备型薄层色谱(制备型TLC)，使用具有4％CH₃OH与1％氢氧化铵的CH₂Cl₂纯化。标题化合物被分离成黄色薄膜(25mg；45％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：9.1(s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(s，1H)，7.4(s，1H)，7.3(s，1H)，6.6(s，2H)，3.8(t，2H)，3.6(s，2H)，2.65(s，3H)，2.5(br-s，4H)，1.7(br-s，4H)，1.45(br-s，2H)，0.98(t，2H)，0.0(s，9H).HPLC-MS t_R＝3.82(UV₂₅₄nm)。对C₂₅H₃₅N₇OS₂Si的质量计算值541.21；实测值MH⁺(LCMS)542.3(m/z)。

实施例64

将得自实施例63的化合物(0.013g；0.02mmol)在0.5mL THF中的溶液，以二氧六环中的HCl(4M；0.5mL)处理，并置于70℃下的油浴中。加热30分钟后，沉淀物形成，在添加0.5mL甲醇时，使其溶解。将反应混合物在70℃的浴温下再加热1小时。使反应内容物冷却至室温，在旋转蒸发器上移除所有挥发性物质。使残余物悬浮于THF中，并以醚研制。通过过滤收集沉淀物，以～10mL醚洗涤，在空气中干燥(0.5小时)，在真空中(16小时)，提供10mg(93％)标题化合物，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：9.0(s，1H)，8.3(s，1H)，8.05(s，1H)，7.7(s，1H)，7.25(s，1H)，4.4(s，2H)，3.6(d，2H)，3.1(t，2H)，2.6(s，3H)，2.0(d，2H)，1.85(t，4H)，1.6(t，1H).HPLC-MS t_R＝2.96(UV₂₅₄nm)。对C₁₉H₂₁N₇S₂的质量计算值411.13；实测值MH⁺(LCMS)412.2(m/z)。

表11中的化合物是依照上文实施例制成：

表11

实施例65

部分A：在室温下，将六甲基二硅氮化锂(1M，在THF中；0.18mL)添加至4-吗啉-4-基甲基苯基胺(0.013g；0.068mmol)与8-甲烷磺酰基-6-甲基-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.025g；0.061mmol)在2mL THF中的琥珀色溶液内，造成红葡萄酒色溶液。在室温下搅拌20分钟后，以饱和NH₄Cl水溶液使反应混合物淬灭。将内容物以乙酸乙酯稀释，并以水与盐水洗涤。使得自有机萃取液的粗制物质通过制备型TLC纯化(5％甲醇-CH₂Cl₂)，以获得标题化合物，为淡黄色油(0.025g；80％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8(s，1H)，7.9(d，2H)，7.85(s，1H)，7.8(s，1H)，7.5(s，1H)，7.4(s，1H)，7.35(d，2H)，5.55(s，2H)，3.75(br-s，4H)，3.7(t，2H)，3.5(br-s，2H)，2.5(br-s，2H)，2.4(s，3H)，1.6(br-s，2H)，0.95(t，2H)，0.0(s，9H).HPLC-MS t_R＝3.05(UV₂₅₄nm)。对C₂₇H₃₇N₇O₂Si的质量计算值519.27；实测值MH⁺(LCMS)520.3(m/z)。

部分B：使得自部分A的化合物(0.025g；0.048mmol)悬浮于干燥THF中，并以二氧六环中的HCl(4M；1mL)处理，当形成白色沉淀物时，在设定至70℃的油浴中加热15分钟。添加甲醇，以使一部分固体溶解，将反应混合物持续加热45分钟以上。在冷却至室温后，在旋转蒸发器上移除挥发性物质。使残余物悬浮于THF中，并通过过滤收集已沉淀的固体，以醚洗涤，在真空中干燥过夜。标题化合物被分离成米黄色固体(14mg；78％)。表12中的所有类似物是以类似方式制成。

表12

实施例66

部分A：在室温下，将4-氨基-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.33g；2mmol；制自市购可得的4-硝基-2-甲基-苯甲酸)与8-甲烷磺酰基-6-溴-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪(0.472g；1.0mmol)的溶液，以LiHMDS(1M，在THF中；2mL)处理。将所形成的红葡萄酒色溶液在室温下搅拌20分钟，然后，以饱和NH₄Cl水溶液使反应淬灭。按关于实施例65所述的标准处理，及快速硅胶色谱法(25％EtOAc在CH₂Cl₂中)，提供标题化合物，为淡黄色泡沫物(0.48g；86％)。NMR(400MHz，CDCl₃)：8.18(s，1H)，8(d，1H)，7.9(s，1H)，7.85(d，1H)，7.78(s，1H)，7.7(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58(s，1H)，5.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.65(t，2H)，2.6(s，3H)，0.98(t，2H)，0.0(s，9H)。对C₂₄H₂₉BrN₆O₃Si的质量计算值556.13；实测值MH⁺(CI-MS)557/559(m/z)。

部分B：将得自部分A的化合物(0.48g；0.86mmol)在2mL干燥THF中的溶液，以二甲基锌的溶液(2M；4mL)逐滴处理。在起泡停止后，添加固体Pd(PPh₃)₄，并将反应物以氮冲洗，装上回流冷凝管，在65-70℃下的油浴中加热。0.5小时后，反应混合物已从黄橘色转变成深红色，再4小时后，其已变成不透明黑色。TLC(25％EtOAc-CH₂Cl₂)显示形成稍微更显极性的光点。使反应物冷却至室温，以饱和NH₄Cl水溶液使反应淬灭，并以EtOAc萃取。粗制物质进行快速硅胶色谱法，获得6-甲基标题化合物，为黄色固体(0.38g；90％)。NMR(400MHz，CDCl₃)：8.1(s，1H)，8(d，1H)，7.9(d，1H)，7.85(s，1H)，7.8(s，1H)，7.7(s，1H)，7.58(s，1H)，7.4(s，1H)，5.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.65(t，2H)，2.65(s，3H)，2.4(s，3H)，0.98(t，2H)，0.0(s，9H)。对C₂₅H₃₂N₆O₃Si的质量计算值492.23；实测值MH⁺(CI-MS)493.11(m/z)。

实施例67

部分A：首先，在室温下使用THF中的LiBEt₃H使酯还原成醇，接着按前述，使用Dess-Marin过碘烷氧化成醛。以各种仲胺类进行醛的还原胺化作用，提供SEM-保护的标题化合物。SEM保护基的移除是在前述条件下进行。以类似方式，表13中所列示的其它叔胺类亦通过类似反应流程，使用其相应的仲胺类，接着为SEM保护基的移除而制成。

表13

实施例68

使底物(1g，5.07mmol)溶于THF：H₂O(12mL，1∶1，v/v)中，并在室温下，以K₂CO₃(1.4g，10.15mmol)处理。然后慢慢添加THF(2mL)中的氯甲酸苄酯(0.79mL，5.58mmol)。将混合物搅拌16小时。将其以乙酸乙酯(25mL)稀释。分离两液层，并以乙酸乙酯(2x25mL)萃取水层。将合并的有机层以盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下蒸发，获得粗产物，使其通过柱色谱法纯化(SiO₂)，以乙酸乙酯-己烷洗脱。

实施例69

使底物缩醛(1.2g，3.64g)溶于丙酮(20mL)中，并在室温下，以1N HCl水溶液(2mL)处理，将混合物搅拌7小时。然后蒸发出丙酮，再以饱和NaHCO₃水溶液(30mL)稀释残余物。以乙酸乙酯(2x30mL)萃取水层。将合并的有机层以盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下蒸发，获得粗产物，为固体，将其使用于下一步骤，未进行任何进一步纯化。

实施例70

将1，2-二氯乙烷中的底物(1当量)、胺(4当量)、催化用AcOH、NaB(OAc)₃H(2当量)在室温下搅拌2小时。然后添加硼氢化钠(3当量)，并将混合物搅拌30分钟，此时，LC-MS分析显示起始物质完全消耗成产物。接着以2N NaOH水溶液使反应淬灭，并将混合物激烈搅拌，直到两透明层分离为止。将有机层以水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下浓缩，获得产物。

使粗产物在乙酸乙酯中，使用10％Pd/C，在1大气氢压力下氢化。滤出催化剂，并在减压下蒸发溶剂，获得粗产物。

实施例71

部分A：将1，2-二氯乙烷中的底物(1当量)、胺(4当量)、催化用AcOH、NaB(OAc)₃H在室温下搅拌2小时。然后添加硼氢化钠(3当量)，并将混合物搅拌30分钟，此时，LC-MS分析显示起始物质完全消耗成产物。接着以2N NaOH水溶液使反应淬灭，并将混合物激烈搅拌，直到两透明层分离为止。将有机层以水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下浓缩，获得产物。

部分B：使粗产物在乙酸乙酯中，使用10％Pd/C，在1大气氢压力下氢化。滤出催化剂，并在减压下蒸发溶剂，获得粗产物。

实施例72

实施例73

部分A：在氩气下，使底物(1当量)与胺(1.5-2当量)溶于DMSO中，并以NaH(5当量，在油中的60％分散液)处理。30分钟后，LC-MS分析显示起始物质完全消耗。通过添加饱和NH₄Cl水溶液-乙腈(1∶1，v/v)使反应淬灭。分离两液层，以乙酸乙酯萃取水层。以盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下浓缩，获得粗产物。

部分B：使底物溶于二氧六环中的4N HCl内，并在室温下搅拌30分钟。然后蒸发溶剂，使残余物通过制备型LC纯化。转化成盐酸盐，获得产物，为固体。

表14

实施例74

部分A：基本上通过如关于实施例1及13所述的相同程序。

部分B：向得自实施例74部分A的化合物(0.16g，0.57mmol)在THF(20mL)与水(0.025mL)中的溶液内添加Dess-Martin过碘烷(3当量)。将所形成的溶液在室温下搅拌1.5小时，此时LC-MS分析显示反应已完成。将反应混合物以二氯甲烷(75mL)稀释，以水洗涤，干燥(硫酸钠)，再浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO₂，10％甲醇/DCM)，获得标题化合物，为黄色固体0.08g(49％)。HPLC-MS t_R＝1.59分钟(UV₂₅₄nm)。对式C13H11N5OS的质量计算值285.07，实测值LC/MS m/z 286.1(M+H)。

部分C：向得自部分B的化合物(30mg，0.105mmol，1当量)、3-甲基哌啶(10当量)在二氯甲烷∶甲醇(5∶1)(3mL)中的溶液内添加乙酸(1滴)。将所形成的溶液在室温下搅拌30分钟，然后，将硼氢化钠(8当量)添加至反应物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，此时LC-MS分析显示反应已完成。以饱和碳酸氢钠水溶液使反应淬灭，接着以二氯甲烷萃取(x2)。使合并的有机层干燥(硫酸钠)，再浓缩。通过制备型LC纯化，并转化成盐酸盐，获得标题化合物。HPLC-MS t_R＝3.73分钟(UV₂₅₄nm)。对式C19H24N6S的质量计算值368.18，实测值LC/MS m/z 369.2(M+H)。

实施例75

部分A：向化合物1(30mg，0.105mmol，1当量)、哌啶(10当量)在二氯甲烷∶甲醇(5∶1)(3mL)中的溶液内添加乙酸(1滴)。将所形成的溶液在室温下搅拌30分钟，然后，将硼氢化钠(8当量)添加至反应物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，此时LC-MS分析显示反应已完成。以饱和碳酸氢钠水溶液使反应淬灭，接着以二氯甲烷萃取(x2)。使合并的有机层干燥(硫酸钠)，再浓缩。通过制备型LC纯化，并转化成盐酸盐，获得化合物2。HPLC-MS t_R＝3.47分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₁₈H₂₂N₆S的质量计算值354.16，实测值LC/MS m/z 355.1(M+H)。

实施例76

步骤A：在室温下(借助室温水浴)，将氢化钠(在矿油中的60％分散液，6.68g，3.40当量)以一份慢慢添加至化合物砜(20.0g，1.00当量)与氨基异噻唑(11.5g，1.20当量，例如HCl盐)在DMF(490mL)中的正在搅拌混合物内。将反应物搅拌1小时，此时HPLC分析显示反应已完成。以饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)小心地使反应淬灭，然后以水(1L)稀释。将此混合物在室温下搅拌20分钟，接着，通过过滤收集所形成的沉淀物，以水(200mL)洗涤，在高真空下干燥16小时。使所形成的蜡状固体溶于1.8L 1∶1氯仿∶甲醇中，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物(22.3g，93％)，为暗黄色固体。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.3(bs，1H)，8.60(s，1H)，8.10(s，1H)，7.88(s，2H)，7.59(s，1H)，5.51(s，2H)，3.85(s，3H)，3.63(d，J＝8Hz，2H)，2.48(s，3H)，0.88(d，J＝8Hz，2H)，-0.026(s，9H)。对式C₂₁H₂₇N₇O₃SSi的质量计算值485.63；实测值MH⁺(MS)486.6(m/z)。

步骤B：使得自步骤A的化合物(4.27g，3.73mmol)的混合物溶于180mL THF中。使所形成的溶液冷却至0℃，并小心添加LiAlH₄粉末(2.6g，68.5mmol)。移除冷却浴，并将反应物在室温及N₂大气下搅拌1.5小时。使反应物冷却至0℃，再通过相继添加2.6mL H₂O；2.6mL 15％NaOH(水溶液)；7.8mL H₂O小心地使反应淬灭。在搅拌10分钟后，使反应物经过硅藻土的极薄垫片过滤(以THF、EtOAc及DCM冲洗)。浓缩滤液，产生淡黄色固体。通过以MeOH研制而获得纯醇(2.66g，66％产率)，并直接使用于步骤C。

步骤B(替代程序；例如实施例76-39)：向4，4-二氟哌啶盐酸盐(25.1mg，0.16mmol)在THF(2.0mL)中的溶液内添加NaH(在矿油中的60％分散液，12mg，0.30mmol)。将混合物在N₂大气及室温下搅拌10分钟，然后，将甲烷磺酸盐(31.4mg，0.06mmo1)与NaI(4mg，0.03mmol)添加至反应烧瓶中。将反应物在N₂大气及80℃下加热8小时。使反应物冷却至室温，并添加15mL饱和NH₄Cl(水溶液)溶液。将反应物以二氯甲烷(20mL)稀释，分离液层。以二氯甲烷(2x20mL)萃取水层。将有机相以15mL饱和NaHCO₃(水溶液)，接着以盐水(15mL)洗涤。使有机相以Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化(10％MeOH/CH₂Cl₂)，获得19.7mg(60％产率)标题化合物。

步骤C：将得自步骤B的化合物(2.40g，4.49mmol)、胺(1.57g，13.46mmol)及NaI(63.0mg，0.449mmol)在45mL THF中的混合物，在80℃下加热12小时。将其以200mL CH₂Cl₂稀释，并以100mL饱和NaHCO₃水溶液，接着以盐水(100mL)洗涤。在真空下移除溶剂。使残余物通过快速色谱法纯化，以5％至10％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，获得1.68g标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.49(brs，1H)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.49(s，1H)，6.86(s，1H)，5.54(s，2H)，3.79(brs，3H)，3.67(t，J＝8.3Hz，2H)，3.36(s，2H)，2.65-2.80(m，2H)，2.50(s，3H)，1.11(s，6H)，1.02(t，J＝7.1Hz，2H)，0.96(t，J＝8.2Hz，H)，0.01(s，9H)。向Sem-保护的化合物(2.0g，3.6mmol)在36mL MeOH/CH₂Cl₂(1∶1)中已在80℃下搅拌的溶液内添加36mL在二氧六环中的4N HCl。将反应物在80℃下搅拌30分钟。使其冷却至室温后，添加120mL醚。通过过滤收集固体，以醚洗涤，在真空下干燥，获得2.0g标题化合物，为其HCl盐形式。对式C₂₀H₂₆N₈OS的质量计算值426.2；实测值MH⁺(LCMS)427.2(m/z)。

使用基本上如关于实施例76所述的相同程序，制成下列化合物。

表15

实施例76-1：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.24(s，1H)，8.23(s，2H)，8.07(s，1H)，7.35(s，1H)，4.57(d，J＝12.8Hz，2H)，3.81(t，J＝4.8，2H)，3.57(q，J＝14.0，6.8Hz，2H)，3.52(m，2H)，3.41(m，2H)，2.60(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H).HPLC-MS t_R＝2.28分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₂₀H₂₆N₈OS的质量计算值426.2；实测值MH⁺(LCMS)427.2(m/z)。

实施例76-2：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.31(s，1H)，8.29(s，2H)，7.32(s，1H)，4.88(d，1H)，4.46(d，J＝16.1Hz，1H)，3.82(d，J＝12.3Hz，1H)，3.71(d，J＝12.3Hz，1H)，3.64(m，1H)，2.65(s，3H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H).HPLC-MS t_R＝2.26分钟(UV₂₅₄nm)。

实施例76-3：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.16(s，2H)，8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.25(s，1H)，4.72(d，J＝15.6Hz，1H)，4.53(t，J＝15.6，1H)，3.66(s，2H)，3.61(m，1H)，3.40(m，1H)，2.57(s，3H)，1.33-0.95(8H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H).HPLC-MS t_R＝2.26分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₂₀H₂₆N₈OS的质量计算值452.2；实测值MH⁺(LCMS)453.2(m/z)。

实施例76-4：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.16(s，2H)，8.15(s，1H)，8.00(s，1H)，7.21(s，1H)，4.95(d，J＝16.0Hz，1H)，4.35(d，J＝16.8Hz，1H)，4.07(d，J＝12.4Hz，1H)，3.82(d，J＝12.8Hz，1H)，3.52(m，2H)，2.57(s，3H)，1.96-1.58(10H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H).HPLC-MS t_R＝2.48分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₂₀H₂₆N₈OS的质量计算值466.3；实测值MH⁺(LCMS)467.3(m/z)。

实施例76-5：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.28(s，1H)，8.25(s，2H)，8.10(s，1H)，7.39(s，1H)，4.65(d，J＝14.0Hz，1H)，4.52(d，J＝10.8Hz，1H)，4.24(d，J＝14.0Hz，1H)，3.85(d，J＝18.0Hz，1H)，3.65-3.44(4H)，2.65(s，3H)，1.97-1.58(6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).HPLC-MS t_R＝2.35分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₂₀H₂₆N₈OS的质量计算值452.2；实测值MH⁺(LCMS)453.2(m/z)。

实施例76-6：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.21(s，3H)，8.03(s，1H)，7.23(s，1H)，4.38(d，J＝5.6Hz，1H)，3.79(d，J＝5.4Hz，1H)，3.63(d，J＝12.4Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.10(m，1H)，2.58(s，3H)，1.34(s，6H)，0.87(t，J＝6.2Hz，3H).HPLC-MS t_R＝2.39分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₂₀H₂₆N₈OS的质量计算值440.2；实测值MH⁺(LCMS)441.2(m/z)。

实施例76-7：¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.33m(3H)，8.15s(1H)，7.41s(1H)，4.80(d，2H)，4.15(d，2H)，4.06(d，2H)，3.62(d，2H)，3.58(m，1H)，2.68(d，3H)，2.21(m，1H)，1.81(m，6H)及1.45(s，3H).HPLC-MSt_R＝1.80分钟(UV₂₅₄nm)。对式C21H26N8OS的质量计算值438.55，实测值LC/MS m/z 439.1(M+H)。

实施例76-8：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.73bs(1H)，9.2bs(1H)，8.28s(2H)，8.09s(1H)，8.08s(1H)，7.36s(1H)，4.71m(1H)，4.05m(1H)，3.82m(1H)，3.63m(1H)，3.25m(2H)，1.97m(1H)，1.65m(6H)及1.30s(3H)。

实施例76-9：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.28(1H)，8.25(2H)，8.08(1H)，7.32(1H)，4.71(1H)，4.08(1H)，3.84(1H)，3.52(3H)，3.46(1H)，2.63(3H)，2.17(2H)，1.87-1.73(6H)，1.45(3H)。

实施例76-10：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.28(1H)，8.25(2H)，8.08(1H)，7.32(1H)，4.71(1H)，4.08(1H)，3.84(1H)，3.52(3H)，3.46(1H)，2.63(3H)，2.17(2H)，1.87-1.73(6H)，1.45(3H)。

实施例76-11：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.20(s，2H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.25(s，1H)，4.48(d，1H)，4.37(d，1H)，3.46(s，3H)，2.91-3.60(m，6H)，2.62(s，3H)，1.40-1.89(m，4H)，0.92.(s，3H)。

实施例76-12：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.20(s，2H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.25(s，1H)，4.48(d，1H)，4.37(d，1H)，3.46(s，3H)，2.91-3.60(m，6H)，2.62(s，3H)，1.40-1.89(m，4H)，0.92(s，3H)。

实施例76-40：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.28(s，1H)，8.25(s，2H)，8.10(s，1H)，7.38(s，1H)，4.59(s，2H)，3.3-3.9(m，4H)，2.64(s，3H)，2.3-2.5(m，4H)。

实施例76-42：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.13(宽广s，2H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.15(s，1H)，4.10(d，J～14Hz，1H)，3.96(d，J～14Hz，1H)，3.54-3.66(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.62-2.72(m，1H)，2.53(s，3H)，1.82-2.21(m，4H)。

实施例77

将碘化乙烷(52.5g，336.5mmol)与2-氨基-2-甲基-1-丙醇(30.0g，336.5mmol)的混合物在60℃下搅拌15分钟。将其以500mL醚稀释，并通过添加5N NaOH水溶液碱化，直到其达到pH＝10为止。分离有机层。以醚(500mLx3)萃取水层。将合并的有机物质相继以100mL水与100mL盐水洗涤，然后以无水Na₂SO₄干燥。移除溶剂，提供20g粗产物，使其通过在150mL己烷中重结晶而纯化，得到13g白色固体。使固体通过在减压下的升华作用进一步纯化，获得12g标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.28(s，2H)，2.54(qt，J＝7.1Hz，2H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，1.07(s，6H)。

实施例78

步骤A：使底物(10g)悬浮于THF(200mL)中。然后慢慢添加氢化锂铝溶液(110mL，2M，在THF中)。将混合物在室温下搅拌12小时。使溶液冷却至0℃，并慢慢添加饱和Na₂SO₄水溶液(200mL)。使混合物经过硅藻土过滤，以乙酸乙酯(400mL)洗涤滤饼。将有机层以水(200mL)与盐水(200mL)洗涤。使有机层干燥(无水Na₂SO₄)，过滤，蒸发，得到氨基醇(6.9g)。在室温下，使氨基醇(6.9g)溶于THF(80mL)与水(80mL)中。添加碳酸钾(14.76g)。接着逐滴添加THF(40mL)中的氯甲酸苄酯(8.28mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发出溶剂，并添加乙酸乙酯(100mL)。分离两层，以乙酸乙酯(2x100mL)萃取水层。将合并的有机层以盐水(200mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下蒸发，获得粗产物，使其通过柱色谱法纯化。将外消旋氨基醇通过SFC HPCL方法手性分离。然后，分别地继续采用相应于吸收峰1与吸收峰2的对映异构体，以制备其相应的结构单位。

步骤B：使得自步骤A的醇(1.936g)溶于二氯甲烷(80mL)中，并在室温下，以质子海绵(8.32g)处理。然后添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(5.69g)。将混合物搅拌1小时。以饱和氯化铵水溶液(100mL)使反应淬灭。分离两液层，以二氯甲烷(2x100mL)萃取水层。将合并的有机层相继以盐酸(200mL，1N)、饱和碳酸氢钠溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下蒸发，获得粗产物，使其通过柱色谱法纯化。

步骤C：将EtOH中的得自步骤B的对映异构纯的甲基醚，以Pd(OH)₂/碳(20重量％)处理，并在氢气氛中，在大气压力及室温下搅拌2小时。滤出混合物，使滤液在减压下蒸发，获得胺。

实施例79

步骤A：在-78℃下，将THF(50mL)中的酯(6359mg，24.7mmol)逐滴添加至THF(200mL)中的LDA(1.8M，在THF中，27.5mL，49.4mmol)内。使反应混合物慢慢地温热至室温，并在该温度下搅拌过夜。使反应物冷却至0℃，并以饱和NH₄Cl溶液使反应淬灭。以H₂O稀释混合物，以EtOAc萃取(x2)。使合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，再浓缩。通过柱色谱法纯化，获得标题化合物(6221mg，93％)。LCMS t_R＝2.27分钟.对M+的质量计算值271.1，实测值LC/MS m/z 216.1(M+H-C₄H₈)。向酯(4659mg，17.2mmol)在THF(300mL)中的溶液内添加LiBHEt₃(69mL，1M，在THF中)。将反应物在室温下搅拌30分钟。通过添加饱和NH₄Cl使其淬灭。将混合物以CH₂Cl₂萃取。使合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，再浓缩。通过柱色谱法纯化，获得标题化合物(3032mg，77％)。LCMSt_R＝1.82分钟.对M+的质量计算值229.1，实测值LC/MS m/z 174.1(M+H-C₄H₈)。

步骤B：在0℃下，将NaH(1324mg，在矿油中的60％分散液，33.1mmol)分次添加至得自步骤A的化合物与MeI(3.3mL，52.9mmol)在DMF(66mL)中的混合物内。使反应混合物慢慢地温热至室温，并在该温度下搅拌过夜。使反应物冷却至0℃，并以饱和NH₄Cl溶液使反应淬灭。以H₂O稀释混合物，以EtOAc萃取(x2)。使合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，再浓缩。通过柱色谱法纯化，获得标题化合物(2633mg，82％)。LCMSt_R＝2.32分钟.对M+的质量计算值243.1，实测值LC/MS m/z 188.1(M+H-C₄H₈)。在0℃下，将化合物4(901mg，3.71mmol)的溶液在CH₂Cl₂中的20％TFA(20mL)内搅拌30分钟，然后室温15分钟。使反应混合物浓缩。将粗制残余物使用于实施例，无需进一步纯化。LCMS t_R＝0.26分钟.对M+的质量计算值143.1，实测值LC/MS m/z 144.1(M+H)。

步骤C：在0℃下，将THF(1mL)中的CbzCl(604μL，4.08mmol)添加至得自步骤B的化合物与K₂CO₃(1125mg，8.15mmol)在THF(20mL)与H₂O(20mL)中的混合物内。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物以EtOAc萃取(x2)。使合并的有机层以无水Na₂SO₄干燥，再浓缩。通过柱色谱法纯化，获得标题化合物(965mg，94％)。LCMS t_R＝2.28分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值277.1，实测值LC/MS m/z 278.1(M+H)。将标题胺类利用具有HPLC能力的Gilson GX-281液体处理***手性分离。分离是使用下列条件完成：手性技术Chiral PAK AD柱(5x50cm；20μ)；流率＝50mL/分钟；7.5％异丙醇在己烷中(恒定组成)；在210nm下观察。

步骤D：使得自步骤C的对映异构纯的异构体溶于EtOH(6mL)中的(1mmol，277mg)内，与20％Pd(OH)₂(51mg)混合，并在H₂气瓶及室温下搅拌2小时。经过硅藻土过滤，再浓缩，获得标题化合物，将其使用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS t_R＝0.26分钟.对M+的质量计算值143.1，实测值LC/MS m/z 144.1(M+H)。

实施例80

步骤A：母体化合物是使用氯化酰、酸类、脲类及异氰酸酯，使用标准反应条件从实施例76-2制得。

步骤B：使得自步骤A的Sem-保护的物质溶于1，4-二氧六环(1mL)中，并以1，4-二氧六环中的4N HCl(1mL)处理。然后在60℃下加热1小时。在减压下浓缩混合物，使所形成的残余物通过制备型HPLC纯化，并转化成其盐酸盐，获得标题化合物，为无色固体。

使用基本上如关于实施例80所述的相同程序，制成下列化合物。

表16

实施例81

步骤A：起始砜是基本上通过实施例6中所述的相同程序制成，不同之处是使用乙基二羟基硼烷或环丙基二羟基硼烷。表17中所列示的最后产物是利用实施例76所述的程序获得。

表17

实施例82

步骤A：标题化合物是使用如实施例7所述制成，不同之处是使用叔丁基胺。

步骤B：在室温下，向步骤A的产物(1当量)在THF(3mL)中的溶液内添加DIEA(3当量)与各个三氟甲烷磺酸盐(1.2当量)。将反应物在回流下加热，直到通过LC-MS分析发现起始物质消耗为止。使溶液冷却至室温，在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化(SiO₂，30％乙酸乙酯/二氯甲烷)，获得所要偶合的中间体。使此物质溶于1，4-二氧六环中，添加HCl(4N，在二氧六环中)，并使混合物声处理，直到HPLC显示无起始物质残留时为止。在减压下浓缩混合物，通过制备型HPLC纯化，并转化成其盐酸盐，获得表18中的标题化合物，为灰白色固体。

表18

实施例83

步骤A：在室温下，将硫代甲醇钠(39mg，3.00当量)添加至实施例7中制成的甲烷磺酸盐(100mg，1.00当量)与碘化钠(14mg，0.50当量)在DMF(6mL)中的正在搅拌混合物内。将所形成的混合物搅拌2.5小时，此时LC-MS分析显示反应已完成。以饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)使反应淬灭，然后以二氯甲烷(2x70mL)萃取。使合并的有机物质以无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体100mg(＞99％)。

步骤B：在室温下，将间-氯过苯甲酸(66mg，2.05当量)添加至得自步骤A的化合物(91mg，1.00当量)在二氯甲烷(3mL)中的正在搅拌溶液内。将混合物搅拌2小时，此时，薄层色谱法显示反应已完成。将混合物以乙酸乙酯(40mL)稀释，然后以饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)与盐水(10mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。使此物质溶于1，4-二氧六环中，添加HCl(4N，在二氧六环中)，并使混合物声处理，直到HPLC显示无起始物质残留时为止。在减压下浓缩混合物，通过制备型HPLC纯化，并转化成其盐酸盐，获得标题化合物，为灰白色固体18mg(27％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.19(s，1H)，8.24(s，2H)，7.96(s，1H)，7.83(s，1H)，7.28(s，1H)，4.61(s，2H)，3.01(s，3H)，2.53(s，3H).HPLC t_R＝4.04分钟(UV₂₅₄nm)。对C₁₅H₁₅N₇O₂S₂的质量计算值389.1；实测值MH⁺(MS)390.7(m/z)。

实施例84

步骤A：将EtN(iPr)₂(10.55mL，60.69mmol)在0℃下，添加至DMF(100mL)中的酸(2953mg，20.23mmol，根据Bioorganic & MedicinalChemistry，11(20)，4333-4340；2003制成)、EDCI(5817mg，30.34mmol)、HOBT(4100mg，30.34mmol)及哌啶(2398μL，24.28mmol)内。在室温下搅拌过夜后，将粗制反应物质以EtOAc稀释，并以盐水洗涤(2x)。使有机层以Na₂SO₄干燥，过滤，再浓缩，得到粗产物，使其层析，获得产物酰胺。HPLC-MS t_R＝1.57分钟(UV₂₅₄nm)。对式M+的质量计算值213.0，实测值LC/MS m/z 214.1(M+H)。

步骤B：在0℃下，将粉末状KNO₃(1100.8mg，10.89mmol)分次添加至酰胺(927.6mg，4.356mmol)在浓H₂SO₄(20mL)中的搅拌的溶液内。在0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物倾倒在冰上。以CH₂Cl₂萃取，且将合并的有机层以H₂O洗涤，以Na₂SO₄干燥，再浓缩。通过柱色谱法纯化，首先获得不期望的硝化作用产物545.5mg(48.5％)，HPLC-MS t_R＝1.79分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值258.0，实测值LC/MS m/z 259.1(M+H)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.58(d，1H，J＝0.4Hz)，3.67(m，4H)，1.73(m，6H)，接着为需要的硝化作用产物435.6mg(38.8％)，HPLC-MS t_R＝1.68分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值258.0，实测值LC/MS m/z 259.1(M+H).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.37(d，1H，J＝3.2Hz)，3.67(m，4H)，1.71(m，6H)。

步骤C：向硝基酰胺(435.6mg，1.69mmol)在HOAc(20mL)中的溶液内添加铁粉(471.5mg，8.44mmol)。将反应混合物在70℃下加热30分钟。使混合物冷却至室温，再浓缩至干燥。向残余物中添加30mL 20％MeOH/CH₂Cl₂，接着为20mL饱和NaHCO₃水溶液。将混合物搅拌，直到停止起泡。将混合物通过EtOAc萃取(x2)，以Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将粗制胺使用于置换反应，无需进一步纯化。HPLC-MS t_R＝1.32分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值228.0，实测值LC/MS m/z 229.1(M+H)。

步骤D：在室温下，将得自步骤C的粗制胺(491.5mg，2.156mmol)与砜(292mg，0.719mmol)在DMSO(10mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，172.5mg，4.312mmol)处理。将混合物搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。以EtOAc稀释反应混合物，以饱和NH₄Cl洗涤，以Na₂SO₄干燥，再浓缩，得到粗产物4。纯化获得化合物4。HPLC-MSt_R＝2.503分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值555.2，实测值LC/MS m/z556.3(M+H)。

步骤E：在0℃下，向得自步骤D的酰胺(120mg，0.216mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液内添加氢化锂铝(86.4mg，2.162mmol)与***(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。以H₂O(86μL)、3N NaOH(86μL)及H₂O(264μL)使反应淬灭。过滤反应物，再浓缩，得到粗制化合物5。HPLC-MS t_R＝1.738分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值541.2，实测值LC/MS m/z 542.2(M+H)。

步骤F：在0℃下，将二氧六环中的4N HCl(3mL)添加至得自步骤E的粗产物中。将混合物在室温下搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。浓缩获得粗产物。通过制备型LC纯化，并转化成盐酸盐，获得标题化合物。HPLC-MS t_R＝0.923分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值411.1，实测值LC/MS m/z 412.2(M+H)。

实施例85

基本上通过实施例84中所示的相同程序，可制成标题化合物。HPLC-MS t_R＝1.005分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值425.1，实测值LC/MS m/z 426.2(M+H)。

实施例86

步骤A：向硝基酯(2285mg，12.22mmol)在HOAc(55mL)中的溶液内添加铁粉(6825mg，122.20mmol)。将反应混合物在75℃下加热10分钟。使混合物冷却至室温，然后添加200mL的MeOH。使所形成的混合物经过硅藻土(将硅藻土以另外量的MeOH冲洗)过滤。浓缩滤液，以移除大部分AcOH。向残余物中添加50mL 20％MeOH/CH₂Cl₂，接着为饱和NaHCO₃水溶液，直到停止起泡。将混合物通过EtOAc萃取(x2)，以Na₂SO₄干燥，然后浓缩。使用粗制胺，无需进一步纯化。HPLC-MS t_R＝1.07分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值157.0，实测值LC/MS m/z 158.1(M+H)。

步骤B：在室温下，将氨基酯(850mg，5.414mmol)与得自实施例1的砜(1当量，1469mg，3.609mmol)在DMSO(36mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，14.43mmol，577mg)分次处理。10分钟后，反应的LC-MS分析显示反应已完成。当通过水浴冷却时，逐滴以饱和NH₄Cl(5mL)使反应淬灭，然后添加H₂O(160mL)，以乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。蒸发，通过柱色谱法纯化(0至100％EtOAc/己烷)，获得标题化合物(1492mg，85％)。HPLC-MS t_R＝2.41分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值484.1，实测值LC/MS m/z 485.2(M+H)。

步骤C：在-78℃下，向步骤B的产物(206mg，0.4271mmol)在THF(8mL)中的溶液逐滴用DIBAL(1.0M，在CH₂Cl₂中，2.56mL)处理。在-78℃下搅拌4.5小时后，LCMS显示少量起始物质存在。再添加2当量DIBAL(0.85mL)。在-78℃下再搅拌0.5小时后，在-78℃下，分次添加盐水(6mL)，以使过量试剂淬灭。以CH₂Cl₂萃取(3x)反应混合物。蒸发溶剂，通过柱色谱法纯化(0-＞100％2％MeOH在EtOAc/己烷中)，获得醇(153mg，79％)。HPLC-MS t_R＝2.01分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值456.1，实测值LC/MS m/z 457.1(M+H)。

步骤D：在0℃下，向得自步骤C的醇(537mg，1.17mmol)在THF(26mL)中的溶液内添加H₂O(0.078mL)，接着为Dess-Martin过碘烷(599mg，1.41mmol)。将反应物在室温下搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。以CH₂Cl₂稀释反应混合物，并以饱和NH₄Cl水溶液洗涤。使有机物质以无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩。通过柱色谱法纯化，获得醛(237.1mg，44％)。HPLC-MS t_R＝2.15分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值454.1，实测值LC/MS m/z 455.1(M+H)。

步骤E：向醛(94mg，0.21mmol)与4-氟哌啶盐酸盐(58mg，0.41mmol)在DCE(10mL)中的混合物内添加DIEA(144μL，0.828mmol)，接着为NaBH(OAc)₃(139mg，0.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后以CH₂Cl₂稀释，并以饱和NaHCO₃溶液洗涤。使有机物质以无水Na₂SO₄干燥，接着浓缩。将此粗产物使用于下一步骤，无需纯化。HPLC-MS t_R＝1.57分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值541.2，实测值LC/MS m/z 542.2(M+H)。

步骤F：在0℃下，将二氧六环中的4N HCl(5mL)添加至粗制胺中。将混合物在室温下搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。浓缩，并通过制备型LC纯化，获得标题化合物。HPLC-MS t_R＝0.89分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值411.1，实测值LC/MS m/z 412.1(M+H)。

实施例87

基本上通过如实施例86的相同程序，可制成标题化合物。HPLC-MSt_R＝0.97分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值429.1，实测值LC/MS m/z430.1(M+H)。

实施例88

基本上通过如实施例86的相同程序，可制成标题化合物。HPLC-MSt_R＝0.99分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值443.1，实测值LC/MS m/z444.1(M+H)。

实施例89

部分A：使6-溴基化合物(4562mg，10.39mmol)、PdCl₂dppf(424.3mg，0.519mmol)、CuI(296.9mg，1.56mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(5617μL，16.627mmol)在CH₃CN(100mL)中的混合物回流，直到LCMS显示反应已完成为止。添加1N HCl(15mL)，并将混合物搅拌，直到LCMS显示转化成酮为止。以EtOAc稀释反应混合物，以饱和NH₄Cl洗涤，以Na₂SO₄干燥，再浓缩。纯化，获得酮(3200mg，76％)。HPLC-MS t_R＝2.32分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值403.1，实测值LC/MS m/z 404.2(M+H)。

部分B：在0℃下，将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(2745μL，14.89mmol)逐滴添加至CH₂Cl₂(1mL)中的得自部分A的酮(600mg，1.489mmol)内。将混合物在室温下搅拌1周，然后小心地逐滴添加至饱和NaHCO₃溶液中。以CH₂Cl₂萃取混合物，并使有机层以Na₂SO₄干燥，再浓缩。纯化，获得二-氟化合物。HPLC-MS t_R＝2.52分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值425.1，实测值LC/MS m/z 426.2(M+H)。

部分C：将m-CPBA(1515.7mg，6.76mmol)添加至部分B的产物(1307mg，3.07mmol)在CH₂Cl₂(31mL)中的溶液内。在室温下搅拌2小时后，以EtOAc稀释反应混合物，以饱和NaHCO₃洗涤，以Na₂SO₄干燥，再浓缩。直接使用砜(5-A)，无需进一步纯化。HPLC-MS t_R＝2.17分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值457.1，实测值LC/MS m/z 458.0(M+H)。

部分D：在室温下，将氨基异噻唑(400mg，2.53mmol)与得自部分C的砜(964mg，2.11mmol)在DMF(13mL)中的溶液，以NaH(在油中的60％分散液，4.64mmol，186mg)处理。将混合物搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。以EtOAc稀释反应混合物，以饱和NH₄Cl洗涤，以Na₂SO₄干燥，再浓缩。纯化获得置换产物(438.5mg，39％)。HPLC-MSt_R＝2.22分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值535.1，实测值LC/MS m/z536.1(M+H)。

部分E：向酯(406.5mg，0.759mmol)在THF(39mL)中的溶液内添加LiBHEt₃(3.79mL，在THF中的1M溶液)。将反应物在室温下搅拌30分钟。通过添加饱和NH₄Cl水溶液(15mL)使其淬灭。将混合物通过30mL CH₂Cl₂萃取。使有机物质浓缩，并将粗制醇使用于下一步骤，无需进一步纯化。HPLC-MS t_R＝1.99分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值507.1，实测值LC/MS m/z 508.1(M+H)。

部分F：向得自部分E的粗制醇在THF中的溶液(40mL)内添加三乙胺(365μL，2.62mmol)与甲磺酰氯(173μL，2.23mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟。通过添加MeOH使其淬灭。将溶液通过30mL CH₂Cl₂稀释，以15mL的2N HCl水溶液、水及盐水连续洗涤。在真空下移除溶剂，获得粗制甲烷磺酸盐，将其使用于下一转变中，无需进一步纯化。HPLC-MSt_R＝2.35分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值585.1，实测值LC/MS m/z586.1(M+H)。

部分G：将粗制化合物(30mg，0.051mmol)、3-甲基哌啶(24μL，0.205mmol)、EtN(iPr)₂(54μL，0.307mmol)及NaI(1mg)在THF(2mL)中的混合物，在80℃下加热1小时又10分钟。使混合物在室温下冷却，接着浓缩。在0℃下，将二氧六环中的4N HCl(3mL)添加至粗制置换产物中。将混合物在室温下搅拌，直到LCMS显示反应已完成为止。浓缩及纯化获得化合物5-1。HPLC-MS t_R＝1.27分钟(UV₂₅₄nm)。对M+的质量计算值458.1，实测值LC/MS m/z 459.1(M+H)。

基本上通过实施例89中所示的相同程序，可制成表19中所罗列的化合物。

表19

实施例90

步骤A：向甲烷磺酸盐(1.1g，1.65mmol)在DMSO(20mL)中的溶液内，在室温下添加NaI(280mg，1.88mmol)与NaCN(300mg，6.12mmol)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将其以200mL EtOAc稀释，并以水(200mLx2)洗涤。在真空下移除溶剂。使残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，60％EtOAc/己烷)，得到980mg标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.20(s，1H)，6.61(brs，2H)，5.56(s，2H)，3.88(s，2H)，3.75(t，2H)，3.65(t，2H)，2.53(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.07(s，9H)。

步骤B：使得自步骤A的化合物(530mg，0.889mmol)在30mL CH₂Cl₂中的溶液冷却至0℃。向其中慢慢添加DIBAL-H溶液(1M，在CH₂Cl₂中，3.56mL，3.56mmol)。将反应物在0℃下搅拌20分钟。以1mL MeOH使其淬灭，并将所形成的溶液与50mL饱和洛瑟尔盐溶液在室温下一起搅拌2小时。分离有机层，在真空下移除溶剂。使残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，10％7N NH₃在MeOH/CH₂Cl₂中)，获得450mg标题化合物。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.90(s，1H)，7.83(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.05(s，1H)，6.65(brs，2H)，5.55(s，2H)，3.75(t，2H)，3.65(t，2H)，3.16(t，2H)，2.95(t，2H)，2.52(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.08(s，9H)。

步骤C：将得自步骤B的化合物(400mg，0.667mmol)与NaOAc(400mg，4.88mmol)在20mL AcOH中的溶液，在60℃下搅拌。向其中慢慢添加亚硝酸叔丁酯(1.40mL，11.8mmol)。将反应物在60℃下搅拌20分钟。使其冷却至室温，并添加20mL CH₂Cl₂。滤出固体，在真空下移除滤液中的溶剂。将残余物以100mL CH₂Cl₂稀释，并以50mL饱和NaHCO₃水溶液洗涤。浓缩有机部分。使残余物溶于10mL MeOH中。向此溶液中添加NaOH(200mg)在1mL水中的溶液。在室温下搅拌30分钟后，将其以100mL CH₂Cl₂稀释，以100mL盐水洗涤。在真空下移除溶剂。使残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，75％EtOAc/己烷)，获得240mg标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.90(s，1H)，7.81(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.05(s，1H)，6.65(brs，2H)，5.57(s，2H)，4.03(t，2H)，3.75(t，2H)，3.65(t，2H)，3.01(t，2H)，2.52(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.10(s，9H)。

实施例91

步骤A：向实施例90(200mg，0.333mol)在10mL THF中的溶液内添加NEt₃(84mg，0.830mmol)，接着为甲磺酰氯(76.4mg，0.667mmol)。将反应物在室温下搅拌20分钟。通过添加10mL水使其淬灭，并以50mLCH₂Cl₂稀释。将混合物以20mL的0.5N HCl水溶液洗涤。使有机物质以无水Na₂SO₄干燥。在真空下移除溶剂。使残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，70％EtOAc/己烷)，获得180mg标题化合物。

步骤B：将得自步骤A的甲烷磺酸盐(42mg，0.062mmol)、硫代吗啉(16mg，0.16mmol)、K₂CO₃(8.5mg，0.062mmol)及微量NaI在1.5mLTHF中的混合物，在80℃下搅拌24小时。使其冷却至室温。在真空下移除溶剂。使残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，5％7N NH₃在MeOH/CH₂Cl₂中)，获得37mg标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.05(s，1H)，6.64(brs，2H)，5.55(s，2H)，3.75(t，2H)，3.65(t，2H)，2.64-3.08(m，8H)，2.52(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.10(s，9H)。

步骤C：向得自步骤B的产物(37mg，0.054mmol)在2mL THF/MeOH(1∶1)中已在80℃下搅拌的溶液内添加0.5mL在二氧六环溶液中的4NHCl。将反应物在80℃下搅拌30分钟。使其冷却至室温，并以2mL THF与1mL醚稀释。通过过滤收集固体，再以醚洗涤，获得26mg标题化合物，为其HCl盐形式。HPLC-MS t_R＝2.21分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₁₉H₂₀N₈OS的质量计算值426.1；实测值MH⁺(LCMS)427.2(m/z)。

基本上通过实施例91中所述的相同程序，仅在步骤B中，以其它各个脂族胺类置换硫代吗啉，制成表20第2栏中所示的化合物。

表20

实施例92

步骤A：向四溴化碳(170mg，0.512mmol)在4mL CH₂Cl₂中已在0℃下搅拌的溶液内添加PPh₃(267mg，1.02mmol)。当添加醛(200mg，0.341mmol)时，将反应物在0℃下搅拌15分钟。将所形成的溶液在0℃下再搅拌15分钟。以10mL饱和NaHCO₃水溶液使其淬灭。通过20mL CH₂Cl₂萃取混合物。将水相通过CH₂Cl₂(10mLx2)进一步萃取。使合并的有机物质浓缩，通过柱层析进一步纯化(SiO₂，50％EtOAc/己烷)，获得150mg标题化合物。

步骤B：将得自步骤A的化合物(40mg，0.054mmol)与吡咯烷(30mg，0.43mmol)在0.6mL DMSO与0.15mL水中的搅拌的溶液在100℃下搅拌3小时。使其冷却至室温，并以15mL CH₂Cl₂稀释。将内容物以水、饱和NaHCO₃水溶液及盐水连续洗涤。使有机物质浓缩，通过柱色谱法纯化(SiO₂，3.5％7N NH₃在MeOH/CH₂Cl₂中)，获得20mg标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.18(s，1H)，6.62(brs，2H)，5.55(s，2H)，3.90(s，2H)，3.75(t，2H)，3.67(t，2H)，3.45-3.62(m，4H)，2.52(s，3H)，1.35-1.63(m，6H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.08(s，9H)。

步骤C：将得自部分B的化合物(20mg，0.029mmol)在1mL THF与2mL TFA中的溶液，在60℃下搅拌2小时。在真空下移除溶剂。使残余物溶于2mL THF中。向搅拌的溶液中添加1mL在醚中的1M HCl。通过过滤收集固体，并以醚洗涤，获得10mg标题化合物，为其HCl盐形式。HPLC-MS t_R＝2.55分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₁₉H₂₀N₈OS的质量计算值408.2；实测值MH⁺(LCMS)409.2(m/z)。

基本上通过实施例92中所述的相同程序，仅在步骤B中，以其它各个脂族胺类置换吡咯烷，制成表21第2栏中所示的化合物。

表21

实施例93

步骤A：向甲烷磺酸盐(560mg，0.841mmol)在16mL丙酮中的溶液内添加LiBr(730mg，8.41mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将其以100mL CH₂Cl₂稀释，并以盐水(100mL)洗涤。在真空下移除溶剂。使残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，40％EtOAc/己烷)，获得506mg标题化合物。δ7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.30(s，1H)，6.70(brs，2H)，5.57(s，2H)，4.55(s，2H)，3.78(t，2H)，3.68(t，2H)，2.56(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.08(s，9H)。

步骤B：向得自步骤A的化合物(40mg，0.061mmol)在1.5mL THF中的溶液内添加2-三-正丁基锡烷基吡啶(45mg，0.12mmol)与Pd(PPh₃)₄(17mg，0.015mmol)。将反应物在密封小玻瓶中，在80℃下搅拌16小时。在真空下移除溶剂。使残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，3％7N NH₃在MeOH/CH₂Cl₂中)，获得32mg被三苯膦氧化物污染的粗制标题化合物。将此物质使用于步骤C，无需进一步纯化。

步骤C：在80℃下，使步骤B的产物溶于2mL MeOH/THF(1∶1)中。向此溶液中添加0.5mL在二氧六环中的4N HCl。将反应物在80℃下搅拌30分钟。使其冷却至室温，并以1mL THF稀释。通过过滤收集固体，再以THF与醚洗涤，获得15mg标题化合物，为其HCl盐形式。δ8.8(d，1H)，8.86(t，1H)，8.10(s，3H)，7.92-8.08(m，3H)，7.22(s，1H)，4.60(s，2H)，2.58(s，3H).HPLC-MS t_R＝2.00分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₁₉H₁₆N₈S的质量计算值388.1；实测值MH⁺(LCMS)389.2(m/z)。

基本上通过实施例93中所述的相同程序，仅在步骤B中，以其它各个锡烷基试剂置换2-三-正丁基锡烷基吡啶，制成表22第2栏中所示的化合物。

表22

实施例94

步骤A：向10mL THF/DMF(1∶1)的混合物中添加NaH(39.3mg，1.64mmol)。使其冷却至-10℃，然后慢慢添加碘化三甲基锍(334mg，1.64mmol)在5mL DMSO中的溶液。向所形成的混合物中添加醛。将反应物在室温下搅拌40分钟。以冰水使其淬灭，并以50mL CH₂Cl₂稀释。将混合物以水与盐水洗涤。在真空下移除溶剂。使残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，40％EtOAc/己烷)，获得390mg标题化合物。δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(s，1H)，7.59(s，1H)，7.10(s，1H)，6.80(brd，1H)，6.56(brd，1H)，5.57(s，2H)，4.02-4.10(m，1H)，3.78(t，2H)，3.69(t，2H)，3.07-3.25(m，2H)，2.58(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.08(s，9H)。

步骤B：将得自步骤A的化合物(270mg，0.450mmol)在4mL DMF中的溶液用甲烷硫醇化钠(100mg，1.43mmol)处理。将反应物在室温下搅拌30分钟。将其以15mL水稀释。以EtOAc(20mLx3)萃取混合物。将合并的有机物质以盐水(20mL)洗涤，接着浓缩。使残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，70％EtOAc/己烷)，获得220mg标题化合物。δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.21(s，1H)，6.76(brd，1H)，6.56(brd，1H)，5.57(s，2H)，4.94(m，1H)，3.40-3.80(m，5H)，2.80-3.15(m，2H)，2.58(s，3H)，2.12(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.10(s，9H)。

步骤C：向得自步骤B的化合物(30mg，0.046mol)在1mL THF中的溶液内添加NEt₃(14mg，0.14mmol)，接着为甲磺酰氯(16mg，0.14mmol)。将反应物在室温下搅拌15分钟。通过添加2mL水使其淬灭，并以15mL CH₂Cl₂稀释。将混合物以10mL的0.2N HCl水溶液洗涤。使有机物质以无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩。将残余物以NaI(10mg，0.071mmol)与哌啶(13mg，0.15mmol)在1mL THF中处理。将所形成的混合物在80℃下搅拌12小时。将其以15mL CH₂Cl₂稀释，并以15mL饱和NaHCO₃水溶液洗涤。在真空下移除溶剂，使残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，3％7NNH₃在MeOH/CH₂Cl₂中)，获得12mg标题化合物。

步骤D：向得自步骤C的化合物(12mg，0.017mmol)在1mLTHF/MeOH(1∶1)中的溶液内添加0.5mL在二氧六环中的4N HCl。将反应物在80℃下搅拌1小时。使其冷却至室温，并以10mL醚稀释。通过过滤收集固体，以醚洗涤，获得8mg标题化合物，为其HCl盐形式。HPLC-MSt_R＝2.88分钟(UV₂₅₄nm)。对式C₂₁H₂₆N₈S₂的质量计算值454.2；实测值MH⁺(LCMS)455.3(m/z)。

基本上通过实施例94中所述的相同程序，仅在步骤B中，以其它各个脂族胺类置换哌啶，制成表23第2栏中所示的化合物。

表23

实施例95

基本上通过实施例94中所述的相同程序，仅在步骤A中，以苯硫醇化钠置换甲烷硫醇化钠，在步骤B中，采用各个脂族胺类以置换哌啶，制成表24第2栏中所示的化合物。

表24

实施例96

在室温下，将二甲砜(281mg，2.99mmol)在5mL DMF中的搅拌的溶液用叔丁醇钠(287mg，2.99mmol)处理5分钟。然后添加醛。将反应物在室温下搅拌15分钟。以饱和NH₄Cl水溶液(5mL)使其淬灭。以50mL水稀释混合物，并以50mL EtOAc/己烷(1∶1)，接着以25mL EtOAc萃取。将合并的有机相以盐水洗涤，然后浓缩。使残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，50％EtOAc/己烷)，获得270mg标题化合物。δ7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.60(s，1H)，7.20(s，1H)，6.67(brs，2H)，5.55(s，2H)，5.34-5.47(brs，1H)，3.90-3.98(brs，1H)，3.78(t，2H)，3.68(t，2H)，3.10(s，3H)，2.58(s，3H)，0.95(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.10(s，9H)。

基本上通过实施例96步骤B与步骤C中所述的相同程序，制成表25第2栏中所示的化合物。

表25

实施例97

表24第2栏中所示的化合物是根据上文反应流程，并采用下述一般程序制成。

步骤A：向化合物醇(1.00g，1.70mmol)在20mL THF中的搅拌的溶液内添加Dess-Martin过碘烷(1.84g，4.26mmol)与微量水。将反应物在室温下搅拌40分钟。将其以200mL CH₂Cl₂稀释，并以水与盐水洗涤。使有机物质以无水Na₂SO₄干燥。在真空下移除溶剂。使残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，40％EtOAc/己烷)，获得250mg标题化合物。

步骤B：向得自步骤A的化合物(0.05mmol)在1mL CH₂Cl₂/MeOH(1∶1)中的溶液内添加各个胺(5当量)与微量三氟乙酸。当添加NaBH₄(10当量)时，将混合物在室温下搅拌30分钟。再持续搅拌10分钟。以饱和NH₄Cl水溶液使反应淬灭。以CH₂Cl₂萃取混合物。使有机物质浓缩，并使残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，5％7N NH₃，在MeOH/CH₂Cl₂中)，得到标题化合物。

步骤C：向得自步骤B的化合物(0.05mmol)在1mL THF/MeOH(1∶1)中的溶液内添加1mL在二氧六环中的4N HCl。将反应物在80℃下搅拌30分钟。使其冷却至室温，并以10mL醚稀释。通过过滤收集固体，分别获得化合物97-1与97-2。

表26

实施例98

部分A：在室温下，向异噻唑-醛(534mg；0.9mmol)在无水THF(9mL)中的溶液内添加溴化甲基镁(3M；1.8mL)。在搅拌20分钟后，以5mL饱和NH₄Cl水溶液使反应混合物淬灭，并以CH₂Cl₂稀释。以水与盐水洗涤有机层。将水层以CH₂Cl₂逆萃取。使合并的有机层以硫酸钠干燥，再浓缩，获得粗产物。经快速硅胶色谱法(EtOAc∶CH₂Cl₂＝2∶1)，获得需要的甲醇(carbinol)，为白色固体(460mg；84％)，并有未反应的醛(50mg)。¹H-NMR(CDCl₃)：7.9(s，1H)；7.8(s，1H)；7.65(s，1H)；7.55(s，1H)；7.1(s，1H)；6.75-6.65(br-dd，2H)；5.55(s，2H)；4.95(t，J＝3Hz，1H)；3.8(t，J＝6Hz，2H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；2.55(s，3H)；1.6(d，J＝3Hz，3H)；1.0(m，2H)；0.05(s，9H)；-0.05(s，9H)。

部分B：在室温下，将三乙胺(136mg；1.35mmol)与甲磺酰氯(88mg；0.77mmol)添加至得自部分A的甲醇(232mg；0.39mmol)在12mL THF中的溶液内。10分钟后，以水使反应淬灭，并以CH₂Cl₂稀释。将有机层以水与盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，再浓缩，获得粗产物。以CH₂Cl₂∶EtOAc(2∶1)自快速硅胶柱快速洗脱，获得需要的甲烷磺酸盐，为白色固体(268mg；100％)。¹H-NMR(CDCl₃)：7.9(s，1H)；7.8(s，1H)；7.65(s，1H)；7.55(s，1H)；7.3(s，1H)；6.7(br-s，2H)；5.85(q，J＝4Hz，1H)；5.55(s，2H)；3.8(t，J＝6Hz，2H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；2.95(s，3H)；2.6(s，3H)；1.85(d，J＝4Hz，3H)；1.0(m，2H)；0.05(s，9H)；-0.05(s，9H)。

部分C：将甲烷磺酸盐(40mg；0.06mmol)在2mL无水THF中的溶液，用六亚甲基亚胺(15mg；0.15mmol)加上催化量的NaI处理，并将混合物在回流下，在油浴中加热(80℃；20小时)。使反应混合物冷却至室温，以水与CH₂Cl₂稀释。将有机层以水、盐水洗涤，再以Na₂SO₄干燥。在真空中浓缩，获得粗产物。纯化是在快速硅胶柱上进行，使产物以含有2-4％在甲醇中的7N-氨的CH₂Cl₂洗脱。获得需要的二-SEM保护的胺产物，为无色薄膜(31mg；75％)。¹H-NMR(CDCl₃)：7.9(s，1H)；7.8(s，1H)；7.65(s，1H)；7.55(s，1H)；7.3(s，1H)；6.6(br-s，2H)；5.55(s，2H)；4.0(br-s，1H)；3.8(t，J＝6Hz，2H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；2.8(br-s，4H)；2.6(s，3H)；1.75-1.5(m，11H)；1.0(m，2H)；0.05(s，9H)；-0.05(s，9H)。

部分D：向得自部分C的上述二-SEM保护的胺(31mg；0.045mmol)在0.2mL THF与0.2mL CH₃OH中的溶液内添加二氧六环中的4N-HCl(0.2mL)。将所形成的混合物在油浴中、在80℃下加热30分钟，然后，使其冷却至室温。将THF(2mL)添加至反应混合物中，并通过过滤收集已沉淀的产物。将滤饼以THF与醚洗涤，在真空下干燥，以获得标题产物，为白色固体(23mg)。

在上述程序中，利用第一个步骤中的适当Grignard试剂与第三个步骤中的适当胺，制备并鉴定表1中所列示的所有目的化合物。

表27

实施例99

使底物(500mg)悬浮于t-BuOH(30mL)中，并在室温下连续添加Et₃N(0.45mL)与DPPA(0.73mL)。然后，将混合物在85℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发溶剂。使残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，并添加水(50mL)。将两相混合物搅拌15分钟。接着分离两层，以乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。将合并的有机层以盐水(50mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下蒸发，获得粗产物，使其通过柱色谱法纯化(SiO₂)。HPLC-MS t_R＝1.70.对C₁₁H₁₅NO₃S的质量计算值241.08；实测值MH⁺(LCMS)242.2(m/z)(UV₂₅₄nm)。

实施例100

部分A：使二酸(3g)悬浮于CH₂Cl₂(50mL)中，并在室温下连续添加N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.69g)、HATU(6.6g)及二异丙基乙胺(12.12mL)。将反应混合物搅拌过夜，并通过添加水(100mL)使反应淬灭。分离两液层。使水层酸化至pH4.0，并以CHCl₃(5x100mL)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下蒸发，获得产物。HPLC-MSt_R＝1.14.对C₈H₉NO₄S的质量计算值215.03；实测值MH⁺(LCMS)216.1(m/z)(UV₂₅₄nm)。

部分B：使得自部分A的底物(3.2g)悬浮于t-BuOH(100mL)中，并在室温下连续添加Et₃N(2.27mL)与DPPA(3.64mL)。然后，将混合物在85℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂。使残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并添加水(100mL)。将两相混合物搅拌15分钟。接着分离两层，以乙酸乙酯(2x100mL)萃取水层。将合并的有机层以盐水(150mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下蒸发，获得粗产物，使其通过柱色谱法纯化(SiO₂)。HPLC-MS t_R＝1.55.对C₁₂H₁₈N₂O₄S的质量计算值286.1；实测值MH⁺(LCMS)287.2(m/z)(UV₂₅₄nm)。

部分C：使得自部分B的底物(191mg)溶于THF/Et₂O(3mL/6mL)中，并冷却至0℃。然后逐滴添加溴化甲基镁(0.83mL，2.0M溶液)。使反应混合物温热至室温，并搅拌12小时，通过添加饱和氯化铵(10mL)使反应淬灭。分离两液层，并将水层以乙酸乙酯(10mL)萃取。以盐水(30mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下蒸发，获得粗产物，使其通过柱色谱法纯化(SiO₂)。

部分D：使得自部分C的底物(10mg)溶于CH₂Cl₂中的30％TFA(2mL)内，并将混合物搅拌30分钟。然后在减压下蒸发溶剂，使残余物在真空中干燥。将此粗产物使用于下一步骤中，无需进一步纯化。

部分E：在氩气下，使砜(574.19mg)与胺三氟乙酸盐(514mg)溶于DMF(15mL)中，并以NaH(432mg，在油中的60％分散液)处理。在LCMS显示起始物质的完全转化成产物后，以饱和氯化铵溶液(15mL)使反应混合物淬灭。然后添加乙酸乙酯(25mL)。分离两液层，并以乙酸乙酯(25mL)萃取水层。将合并的有机层以盐水(30mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下蒸发，获得粗产物，使其通过柱色谱法纯化(SiO₂)。HPLC-MSt_R＝2.31.对C₂₂H₂₈N₆O₂SSi的质量计算值468.2；实测值MH⁺(LCMS)469.1(m/z)(UV₂₅₄nm)。

部分F：使酮(25mg)悬浮于Ti(O-i-Pr)₄(1mL)中，并在氩气下以哌啶(0.2mL)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加甲醇(2mL)，接着为NaBH₄(10mg)。将反应混合物再搅拌30分钟，且通过添加2M NaOH水溶液(5mL)使反应淬灭。将其过滤，并将乙酸乙酯(5mL)添加至滤液中。分离两液层，以乙酸乙酯(5mL)萃取水层。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下蒸发，获得粗产物，将其取至下一步骤，无需进一步纯化。

部分G：使底物溶于二氧六环中的4N HCl内，并搅拌30分钟。LCMS显示起始物质的完全转化成产物。然后在减压下蒸发溶剂，使粗制物质通过反相HPLC纯化。HPLC-MS t_R＝1.28.对C₂₁H₂₅N₇S的质量计算值407.2；实测值(M-84)⁺(LCMS)323(m/z)(UV₂₅₄nm)。

表28中的化合物是按照类似程序制成的。

表28

实施例101

步骤A：向2-乙氧基乙胺(2.0g，22.4mmol)在***(40mL)中的溶液内，在0℃下，逐滴添加三氟乙酸酐(4.7g，22.4mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。将碳酸钾(10g)添加至反应溶液中。将反应物在室温下搅拌1小时。经过硅藻土过滤混合物，并使有机滤液浓缩，获得1.5g(36％产率)标题化合物。

步骤B：将得自步骤A的(三氟甲基)乙酰胺(1.5g，8.1mmol)在Et₂O(20mL)中的溶液，添加至装有Et₂O(20mL)中的氢化锂铝(0.92g，24.3mmol)的烧瓶内。将反应物在室温下搅拌30分钟，然后在回流下12小时。使反应物冷却至室温，并以MeOH使反应淬灭，直到起泡停止。将反应物以Et₂O(30mL)稀释，经过硅藻土垫过滤。使滤液通过蒸馏而浓缩，获得0.5g(36％产率)标题化合物，为无色液体。使用该胺无需进一步纯化。

实施例102

步骤A：向2-乙氧基乙胺(1.0g，11.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液内，在0℃下添加吡啶(2.2g，28.1mmol)。然后，将二氟乙酸酐(2.3g，13.5mmol)慢慢添加至反应溶液中。将反应物在0℃下再搅拌15分钟，接着在室温下2.5小时。以二氯甲烷(50mL)与H₂O(20mL)稀释反应物。将反应物相继以1N HCl(水溶液)；饱和NaHCO₃(水溶液)；盐水洗涤。使有机相以NaSO₄干燥，在真空中浓缩，获得1.03g(55％产率)(二氟甲基)乙酰胺，为无色液体。

步骤B：在0℃下，同时在N₂大气下，将得自步骤A的(二氟甲基)乙酰胺(1.04g，6.20mmol)在Et₂O(21mL)中的溶液，添加至装有Et₂O(25mL)中的氢化锂铝(0.47g，12.39mmol)的烧瓶内。将反应物在N₂大气及室温下搅拌2小时。通过相继添加0.47mL的H₂O；0.47mL的15％NaOH(水溶液)溶液；1.4mL的H₂O使反应淬灭。将反应物在室温下搅拌15分钟，然后经过硅藻土垫过滤。使滤液通过蒸馏而浓缩，获得0.79g(83％产率)标题化合物，为无色液体。使用该胺无需进一步纯化。

实施例103

步骤A：向1-氨基-1-环戊烷甲醇(1.0g，8.68mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液内，在0℃下添加吡啶(2.4g，30.4mmol)。然后，将三氟乙酸酐(4.6g，21.7mmol)慢慢添加至反应溶液中。将反应物在0℃下再搅拌15分钟，接着在室温下16小时。将反应物相继以1N HCl(水溶液)；饱和NaHCO₃(水溶液)；盐水洗涤。使有机相以NaSO₄干燥，在真空中浓缩，获得1.07g(60％产率)标题化合物，为淡褐色液体。将标题化合物直接使用于下一反应(步骤B)中，无需进一步纯化。

步骤B：在0℃下，同时在N₂大气下，将得自步骤A的(三氟甲基)乙酰胺(0.64g，3.06mmol)在Et₂O(10mL)中的溶液，添加至装有Et₂O(30mL)中的氢化锂铝(0.35g，9.1mmol)的烧瓶内。将反应物在N₂大气及0℃下搅拌30分钟，接着在室温下19小时。使反应物冷却至室温，并搅拌3天。然后，使反应物冷却至0℃，通过相继添加0.35mL的H₂O；0.35mL的15％NaOH(水溶液)溶液；1.05mL的H₂O使反应淬灭。将反应物在室温下搅拌20分钟，接着经过硅藻土垫过滤。将滤饼以Et₂O洗涤，在真空中浓缩，获得0.39g(65％产率)标题化合物，为白色固体。使用该胺无需进一步纯化。

实施例104

步骤A：向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.0g，11.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液内，在0℃下添加吡啶(3.1g，39.6mmol)。然后，将三氟乙酸酐(5.9g，28.1mmol)慢慢添加至反应溶液中。将反应物在0℃下再搅拌15分钟，接着在室温下16小时。将反应物相继以1N HCl(水溶液)；饱和NaHCO₃(水溶液)；盐水洗涤。使有机相以NaSO₄干燥，在真空中浓缩，获得0.79g(38％产率)标题化合物，为白色固体。

步骤B：在0℃下，同时在N₂大气下，将得自步骤A的(三氟甲基)乙酰胺(0.79g，4.29mmol)在Et₂O(43mL)中的溶液，添加至装有Et₂O(13mL)中的氢化锂铝(0.49g，12.91mmol)的烧瓶内。将反应物在N₂大气及0℃下搅拌30分钟，然后在回流下4小时。使反应物冷却至室温，并搅拌3天。接着，使反应物冷却至0℃，通过相继添加0.49mL的H₂O；0.49mL的15％NaOH(水溶液)溶液；1.47mL的H₂O使反应淬灭。将反应物在室温下搅拌20分钟，然后经过硅藻土垫过滤。以Et₂O洗涤滤饼，在真空中浓缩，获得0.67g(92％产率)标题化合物，为白色固体。使用该胺无需进一步纯化。

实施例105

步骤A：向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.0g，11.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液内，在0℃下添加吡啶(2.7g，33.7mmol)。然后，将二氟乙酸酐(3.9g，22.4mmol)慢慢添加至反应溶液中。将反应物在0℃下再搅拌15分钟，接着在室温下2小时。以二氯甲烷(50mL)与H₂O(20mL)稀释反应物。将反应物相继以1N HCl(水溶液)；饱和NaHCO₃(水溶液)；盐水洗涤。使有机相以NaSO₄干燥，在真空中浓缩，获得2.04g(74％产率)标题化合物，为无色液体。

步骤B：在0℃下，同时在N₂大气下，将得自步骤A的(二氟甲基)乙酰胺(2.04g，8.31mmol)在Et₂O(17mL)中的溶液，添加至装有Et₂O(50mL)中的氢化锂铝(0.95g，24.92mmol)的烧瓶内。将反应物在N₂大气及室温下搅拌2小时。通过相继添加0.95mL的H₂O；0.95mL的15％NaOH(水溶液)溶液；2.85mL的H₂O使反应淬灭。将反应物在室温下搅拌15分钟，然后经过硅藻土垫过滤。以Et₂O洗涤滤饼，在真空中浓缩，获得1.23g(97％产率)标题化合物，为白色针状物。使用该胺无需进一步纯化。

实施例106

步骤A：将Dess-Martin过碘烷试剂(13g；3.1mmol)添加至异噻唑-醇(450mg；1mmol)在含有0.06mL水的30mL THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌45分钟。以醚稀释反应物，过滤，再以更多醚洗涤。将滤液以饱和NaHCO₃溶液、盐水洗涤，干燥。在真空中浓缩，获得异噻唑醛(418mg；93％)。¹H-NMR(CDCl₃)：10(s，1H)；7.68(s，1H)；7.65(s，1H)；7.4(s，1H)；7.3(s，1H)；6.65(s，2H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；2.6(s，3H)；1.95(m，1H)；1.1(q，J＝2，6Hz，2H)；1.0(t，J＝6Hz，2H)；0.8(q，J＝2，6Hz，2H)；-0.05(s，9H)。

步骤B：向氢化钠(60％，在矿油中；169mg；4.2mmol)在3.6mL DMSO与3.6mL THF的混合物中，已冷却至-10℃的溶液内，逐滴添加碘化三甲基锍(863mg；4.2mmol)在3.6mL DMSO中的溶液。接着以一份添加的方式添加醛(363mg；0.84mmol)在5.6mL无水THF中的溶液。在室温下搅拌一小时后，以冰水使反应混合物淬灭。以EtOAc萃取有机产物。将合并的水层以乙酸乙酯逆萃取。汇集所有有机萃取液，并以水、盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，再浓缩，获得粗产物。从快速硅胶洗脱主要斑点，使用己烷中的25％EtOAc，获得需要的异噻唑环氧化物(316mg；85％)。¹H-NMR(CDCl₃)：7.7(s，1H)；7.35(s，1H)；7.05(s，1H)；6.8(d，J＝4Hz，1H)；6.5(d，J＝4Hz，1H)；4.05(t，J＝2Hz，1H)；3.7(t，J＝6Hz，2H)；3.2(t，J＝4Hz，1H)；3.05(t，J＝2Hz，1H)；2.6(s，3H)；1.95(m，1H)；1.1(q，J＝2，6Hz，2H)；0.95(t，J＝6Hz，2H)；0.8(q，J＝2，6Hz，2H)；-0.05(s，9H)。

步骤C：将甲醇钠在甲醇中的溶液(25％重量；4.5mmol；1mL)添加至环氧化物(201mg；0.45mmol)在DMF-甲醇的1∶1混合物(4mL)中的溶液内。将所形成的溶液在60℃下加热3.5小时，然后冷却至室温，并以水使反应淬灭。以EtOAc萃取有机产物，以水与盐水洗涤有机萃取液，再以Na₂SO₄干燥。浓缩获得粗产物。通过快速硅胶色谱法，使用CH₂Cl₂与EtOAc的1∶1混合物，提供需要的甲氧基乙醇(180mg；84％)，为无色油。¹H-NMR(CDCl₃)：7.7(s，1H)；7.35(s，1H)；7.2(s，1H)；6.7(d，J＝4Hz，1H)；6.58(d，J＝4Hz，1H)；5.0(d，J＝2Hz，1H)；3.7(m，3H)；3.5(s，3H)；2.95(d，J＝14Hz，1H)；2.6(s，3H)；1.95(m，1H)；1.05(d，J＝4Hz，2H)；0.95(t，J＝6Hz，2H)；0.8(d，J＝4Hz，2H)，-0.05(s，9H)。

步骤D-F：此步骤的顺序如实施例76所述进行，历经3步骤顺序的总产率为64％。HPLC-MS t_R＝2.85.对C₂₁H₂₇FN₆OS的质量计算值＝430.2；实测值(M-H)⁺(LCMS)431.2(m/z)(UV₂₅₄nm)。

检测：

极光体酶检测

开发一种活体外检测，其利用重组极光体A或极光体B作为酶来源，以及一种以PKA为基础的肽作为底物。

极光体A检测

极光体A激酶检测是在低蛋白质结合的384-孔板(Corning公司)中进行。使全部试剂在冰上融化。将化合物在100％DMSO中稀释至需要的浓度。各反应物包含8nM酶(极光体A，Upstate目录#14-511)、100nMTamra-PKAtide(分子装置，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、25μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)及激酶缓冲剂(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％Tween 20)。对于各反应，将含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶缓冲剂的14μL，与1μL稀释的化合物合并。通过添加5μL稀释的酶，使激酶反应开始。使反应在室温下进行2小时。通过添加60μL IMAP珠粒(1∶400珠粒在递增性(94.7％缓冲剂A：5.3％缓冲剂B)1X缓冲剂，24mM NaCl中)使反应停止。在另外的2小时后，使用分析器AD(分子装置公司)测定荧光偏极化。

极光体B检测

极光体A激酶检测是在低蛋白质结合的384-孔板(Corning公司)中进行。使全部试剂在冰上融化。将化合物在100％DMSO中稀释至需要的浓度。各反应物包含26nM酶(极光体B，Invitrogen目录#pv3970)、100nMTamra-PKAtide(分子装置，5TAMRA-GRTGRRNSICOOH)、50μM ATP(Roche)、1mM DTT(Pierce)及激酶缓冲剂(10mM Tris，10mM MgCl2，0.01％Tween 20)。对于各反应，将含有TAMRA-PKAtide、ATP、DTT及激酶缓冲剂的14μL，与1μL稀释的化合物合并。通过添加5μL稀释的酶，使激酶反应开始。使反应在室温下进行2小时。通过添加60μL IMAP珠粒(1∶400珠粒在递增性(94.7％缓冲剂A：5.3％缓冲剂B)1X缓冲剂，24mM NaCl中)使反应停止。在另外的2小时后，使用分析器AD(分子装置公司)测定荧光偏极化。

IC ₅₀ 测定

剂量-响应曲线是从抑制化合物的8点连续稀释液，从各重复产生的抑制数据作图。将化合物的浓度对着激酶活性作图，该激酶活性是通过荧光偏极化度计算而得。为了产生IC₅₀值，接着使剂量-响应曲线拟合成标准S状曲线，并通过非线性回归分析导出IC₅₀值。

本发明的化合物显示极光体A IC₅₀值为约4nM至约3000nM，极光体B IC₅₀值为约13nM至约3000nM，以及p-HH3IC₅₀值为约1nM至约10,000nM。

虽然本发明已结合上文所提出的特定实施方案加以描述，但许多替代方式、修正及其它变异对于本领域技术人员而言将是明了的。所有此类替代方式、修正及变异均将落入在本发明的精神与范围内。

Claims

1.式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物：

式I

其中：

n为1-6，

2.如权利要求1的化合物，其中R²为未被取代的杂芳基或被烷基取代的杂芳基。

3.如权利要求1的化合物，其中R²为被烷基取代的杂芳基。

4.如权利要求1的化合物，其中R²为吡唑基。

5.如权利要求1的化合物，其中R²为被烷基取代的吡唑基。

6.如权利要求1的化合物，其中R²为1-甲基-吡唑-4-基。

7.如权利要求1的化合物，其中R为H。

8.如权利要求1的化合物，其中R为CN。

9.如权利要求1的化合物，其中R为-C(O)NR⁵R⁶。

10.如权利要求1的化合物，其中R为-C(O)NH₂。

11.如权利要求1的化合物，其中R为杂环烯基。

12.如权利要求1的化合物，其中R为四氢吡啶基。

13.如权利要求1的化合物，其中R为1，2，3，6-四氢吡啶基。

14.如权利要求1的化合物，其中R为被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代的烷基，各部分基团独立地选自-OR¹与-NR⁵R⁶。

15.如权利要求1的化合物，其中R为被一个或多个-NR⁵R⁶取代的烷基。

16.如权利要求1的化合物，其中R为被-NH₂取代的烷基。

17.如权利要求1的化合物，其中R为被-NH(甲基)取代的烷基。

18.如权利要求1的化合物，其中R³为被杂环基甲基取代的杂芳基。

19.如权利要求1的化合物，其中R³为杂芳基-CH₂-X，其中X为-OR⁵、-SOR⁵、-NR⁵R⁶或-SR⁵；R⁵为氢、-烷基N(烷基)₂、杂环基烷基或杂环烯基烷基；R⁶为或R⁵与R⁶可任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成环状环或桥接环状环，其中该环状环或桥接环状环可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，该部分基团独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、芳烷基、芳基、杂螺环基、杂螺环烯基、杂螺芳基及-CO₂烷基。

20.如权利要求1的化合物，其中R³为杂芳基-CH₂-X或杂芳基-CH甲基-X，其中X为-NR⁵R⁶，R⁵为-烷基N(烷基)₂、烷基、烷氧烷基、羟烷基、芳烷基、杂环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳烷基或-烷基SH，其中各该芳烷基、杂环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基或杂芳烷基可未被取代，或被羟烷基、烷氧烷基、烷基或羟基取代；R⁶为氢、烷基、羟烷基、烷氧烷基或-烷基N(烷基)₂；或R⁵与R⁶可任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起，以形成环状环或桥接环状环，其中该环状环或桥接环状环可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，该部分基团独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟烷基、芳烷基、芳基、杂螺环基、杂螺环烯基、杂螺芳基及-CO₂烷基。

21.如权利要求1的化合物，其中R³为杂芳基-CH₂-X，其中该杂芳基-CH₂-X的杂芳基被烷基或-CONR⁵R⁶取代，其中X为-NR⁵R⁶，R⁵为烷基，R⁶为烷基，或R⁵与R⁶任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起形成环状环。

22.如权利要求1的化合物，其中R³为芳基-CH₂-X，其中该芳基-CH₂-X的芳基未被取代，或被烷基取代，其中X为杂环基。

23.如权利要求1的化合物，其中R³为异噻唑、噻吩或嘧啶，其被以下基团取代：

24.如权利要求1的化合物，其中R³为其中X选自-NR⁵R⁶、-OR⁵-SO-R⁵及-SR⁵，

R⁵选自氢、烷基、烯基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基、杂环烯基、烷基N(烷基)₂、烷基NH(烷基)、烷基N(烯基)₂、-烷基N(烷氧基)₂、-烷基-SH及羟烷基，其中各该芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环烷基、环烷基、环烯基、杂环基烷氧基、-S-烷基杂环基、杂环基及杂环烯基可未被取代，或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧烷基及羟烷基的部分基团取代；

此外，其中在式I中，在任何-NR⁵R⁶中，该R⁵与R⁶任选和该-NR⁵R⁶的N结合在一起形成环状环或桥接环状环，其中各该环状环或桥接环状环可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的部分基团取代，该部分基团独立地选自羟基、-SH、烷基、烯基、羟烷基、-烷基-SH、烷氧基、-S-烷基、-CO₂-烷基、-CO₂-烯基、芳烷基、环烯基烷基、环烷基烷基、杂芳烷基、杂环烯基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、芳基、环烯基、环烷基、螺杂环基、螺杂环烯基、螺杂芳基、螺环基、螺环烯基、螺芳基、烷氧烷基、-烷基-S-烷基、杂环基及杂环烯基。

25.一种以下式表示的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

26.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其呈纯化的形式。

27.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，其呈分离的形式。

28.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，和至少一种药学上可接受的载体。

29.如权利要求28的药物组合物，其进一步包含一种或多种不同于权利要求2化合物的抗癌剂。

30.如权利要求29的药物组合物，其中一种或多种抗癌剂选自细胞生长抑制剂、顺铂、阿霉素、微脂粒阿霉素(例如Caelyx、Myocet、Doxil)、泰索帝(taxotere)、红豆杉醇、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、艾波希酮(epothilone)、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤(methoxtrexate)、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777

、L778，123、BMS 214662

、Iressa

、Tarceva

、EGFR的抗体、IGFR的抗体(包括例如2005年6月23日公告的US 2005/0136063中所发表的)、KSP抑制剂(例如WO2006/098962与WO2006/098961中所公告的；ispinesib、SB-743921，得自Cytokinetics)、中心体相关蛋白质E(″CENP-E″)抑制剂(例如GSK-923295)、Gleevec

、intron、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异磷酰胺(Ifosfamide)、美法仓、苯丁酸氮芥、双溴丙基哌嗪(Pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、环己亚硝脲、链唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脱氧核苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫基鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、甲酰四氢叶酸(leucovirin)、ELOXATIN^TM、Pentostatine、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、羟基柔红霉素、表柔比星、去甲氧基柔红霉素(Idarubicin)、光神霉素、脱氧共间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙(Teniposide)、17α-炔***、己烯雌酚、睾酮、***、氟羟***、丙酸甲雄烷酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲基氢化***、甲基睾酮、氢化***、氟羟脱氢皮质甾醇、三对甲氧苯氯乙烯、羟孕甾酮、氨基导眠能(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特(Flutamide)、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安沙吖啶(Amsacrine)、甲基苄肼、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌、左旋四咪唑、诺维本(Navelbene)、Anastrazole、Letrazole、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、herceptin、Bexxar、博替左米(bortezomib)(″Velcade″)、Zevalin、三氧化二砷(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞滨、卟菲尔钠(Porfimer)、Erbitux、微脂粒(Liposomal)、噻替哌、六甲密胺、美法仓、曲妥单抗、Lerozole、氟维司群、依西美坦、氟维司群、Ifosfomide、利妥昔单抗、C225

、satriplatin、mylotarg、Avastin、B细胞单克隆抗体(rituxan)、panitubimab、Sutent、sorafinib、Sprycel(dastinib)、nilotinib、Tykerb(lapatinib)及Campath。

31.一种抑制一种或多种极光体激酶的方法，其包括对患者投予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

32.一种通过抑制极光体激酶以治疗一种或多种疾病的方法，其包括对患者投予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

33.一种通过抑制极光体激酶以治疗一种或多种疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物投予：

一定量的第一化合物，其为权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；和

一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为不同于权利要求1的化合物的抗癌剂；

其中第一化合物与第二化合物的量会产生治疗效果。

34.如权利要求31、32或33中任一项的方法，其中极光体激酶为极光体A。

35.如权利要求31、32或33中任一项的方法，其中极光体激酶为极光体B。

36.如权利要求32或33中任一项的方法，其中疾病选自：

慢性淋巴细胞性白血病(″CLL″)，

纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；

头部与颈部瘤、外膜细胞淋巴瘤、骨髓细胞瘤；

37.如权利要求31、32或33中任一项的方法，其进一步包括放射疗法。

38.如权利要求33的方法，其中抗癌剂选自细胞生长抑制剂、顺铂、阿霉素、泰索帝(taxotere)、红豆杉醇、依托泊苷、依立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、艾波希酮(epothilone)、他莫西芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤(methoxtrexate)、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、Iressa、Tarceva、EGFR的抗体、Gleevec、intron、ara-C、阿霉素、环磷酰胺、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异磷酰胺(Ifosfamide)、美法仓、苯丁酸氮芥、双溴丙基哌嗪(Pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、环己亚硝脲、链唑霉素、氮烯咪胺、氟尿嘧啶脱氧核苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫基鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、甲酰四氢叶酸(leucovirin)、ELOXATIN^TM、Pentostatine、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、羟基柔红霉素、表柔比星、去甲氧基柔红霉素(Idarubicin)、光神霉素、脱氧共间型霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、鬼臼噻吩甙(Teniposide)、17α-炔***、己烯雌酚、睾酮、***、氟羟***、丙酸甲雄烷酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲基氢化***、甲基睾酮、氢化***、氟羟脱氢皮质甾醇、三对甲氧苯氯乙烯、羟孕甾酮、氨基导眠能(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、甲孕酮乙酸酯、亮丙瑞林、氟他米特(Flutamide)、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安沙吖啶(Amsacrine)、甲基苄肼、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌、左旋四咪唑、诺维本(Navelbene)、Anastrazole、Letrazole、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲密胺、Avastin、herceptin、Bexxar、Velcade、Zevalin、三氧化二砷(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞滨、卟菲尔钠(Porfimer)、Erbitux、微脂粒(Liposomal)、噻替哌、六甲密胺、美法仓、曲妥单抗、Lerozole、氟维司群、依西美坦、氟维司群、Ifosfomide、利妥昔单抗、C225、Campath、Clofarabine、克拉屈滨(cladribine)、aphidicolon、B细胞单克隆抗体(rituxan)、sunitinib、dasatinib、tezacitabine、Sml1、氟达拉滨、喷司他丁、triapine、didox、trimidox、amidox、3-AP及MDL-101，731。

39.一种抑制一种或多种激酶的方法，其中该激酶选自周期素依赖性激酶、检查点激酶、酪氨酸激酶及Pim-1激酶，该方法包括对需要此种抑制的患者投予治疗上有效量的至少一种如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

40.一种通过抑制一种或多种激酶以治疗一种或多种疾病的方法，其中该激酶选自周期素依赖性激酶、检查点激酶、酪氨酸激酶及Pim-1激酶，该方法包括对需要此种治疗的患者投予治疗上有效量的至少一种如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

41.如权利要求39或40的方法，其中该周期素依赖性激酶选自CDK1或CDK2，该检查点激酶选自CHK-1或CHK-2，而该酪氨酸激酶选自VEGF-R2、EGFR、HER2、SRC、JAK及TEK。

42.一种治疗癌症的方法，其包括投予治疗上有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

43.一种抑制一种或多种激酶的方法，其中该激酶选自周期素依赖性激酶、检查点激酶、酪氨酸激酶及Pim-1激酶，该方法包括对需要此种抑制的患者投予治疗上有效量的至少一种权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

44.一种通过抑制极光体激酶以治疗一种或多种疾病的方法，其包括对需要此种治疗的哺乳动物投予

一定量的第一化合物，其为权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物；和

一定量的至少一种第二化合物，该第二化合物为不同于权利要求25的化合物的抗癌剂；

其中第一化合物与第二化合物的量会产生治疗效果。

45.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，和至少一种药学上可接受的载体。