CN103403006B - 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的6-硫代-取代的咪唑并吡嗪 - Google Patents

在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的6-硫代-取代的咪唑并吡嗪 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的取代的咪唑并吡嗪化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求中所定义，涉及用于制备所述化合物的方法和中间体，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，并且涉及所述化合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合在制备用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性病症和/或血管生成病症的药物组合物中的用途。

Description

在过度增殖性病症的治疗中用作MPS-1和TKK抑制剂的6-硫代-取代的咪唑并吡嗪
技术领域
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的咪唑并吡嗪化合物、用于制备所述化合物的方法和中间体、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
背景技术
本发明涉及抑制Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝***检验点(也称作纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的活化中起着关键作用，从而在有丝***期间确保适当的染色体分离[AbrieuAetal.,Cell,2001,106,83-93]。每个***细胞需确保复制的染色体等分至两个子细胞。在进入有丝***时，染色体在它们的着丝粒处附着在纺锤体(spindleapparatus)的微管上。有丝***检验点是只要存在未附着的着丝粒就被激活的监控机制，并且防止具有未附着的染色体的有丝***细胞进入后期，由此完成细胞***[SuijkerbuijkSJandKopsGJ,BiochemicaetBiophysicaActa,2008,1786,24-31;MusacchioAandSalmonED,NatRevMolCellBiol.,2007,8,379-93]。一旦所有的着丝粒以正确的双定向即两极的形式与有丝***纺锤体附着，则满足检验点，并且该细胞进入后期，继续进行有丝***。有丝***检验点由多种必需蛋白的复杂网络构成，包括MAD(有丝***阻滞缺陷的，MAD1-3)和Bub(不受苯并咪唑抑制而出芽，Bub1-3)家族的成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，这些中的许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[YuanBetal.,ClinicalCancerResearch,2006,12,405-10]。通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂已证实Mps-1激酶活性在有丝***检验点信号传导中的关键作用[JellumaNetal.,PLosONE,2008,3,e2415;JonesMHetal.,CurrentBiology,2005,15,160-65;DorerRKetal.,CurrentBiology,2005,15,1070-76;SchmidtMetal.,EMBOReports,2005,6,866-72]。
有充足的证据将减少的但是不完全的有丝***检验点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[WeaverBAandClevelandDW,CancerResearch,2007,67,10103-5;KingRW,BiochimicaetBiophysicaActa,2008,1786,4-14]。相比之下，已认识到有丝***检验点的完全抑制造成严重的染色体错误分离并在肿瘤细胞中诱导凋亡[KopsGJetal.,NatureReviewsCancer,2005,5,773-85;SchmidtMandMedemaRH,CellCycle,2006,5,159-63;SchmidtMandBastiansH,DrugResistanceUpdates,2007,10,162-81]。因此，通过有丝***检验点的Mps-1激酶或其他组分的药理学抑制而废除有丝***检验点代表治疗增殖性病症的新途径，所述增殖性病症包括实体肿瘤如癌和肉瘤、以及白血病和淋巴恶性肿瘤或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症。
已确定的抗有丝***药物如长春花生物碱、紫杉烷类或埃坡霉素激活纺锤体组装检验点(SAC)，通过使微管动力学稳定或不稳定来诱导有丝***停滞。这种停滞防止姐妹染色单体分离形成两个子细胞。延长的有丝***停滞促使细胞进入有丝***结束(mitoticexit)而不发生胞质***，或者有丝***失败，导致细胞死亡。
相比之下，Mps-1抑制剂诱导SAC失活，这加速细胞通过有丝***的进程，导致严重的染色体错误分离(chromosomalmissegregation)并最终导致细胞死亡。
这些发现表明Mps-1抑制剂应当具有治疗价值，用于治疗温血动物如人的与增加的不受控制的增殖性细胞过程相关的病症，例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、心血管疾病或真菌性疾病。
因此，Mps-1抑制剂代表应当作为单一药剂或与其他药物组合以补充治疗选择的有价值的化合物。
现有技术已知不同化合物类别表现出对Mps-1激酶的抑制作用。例如，WO2010/124826A1公开了取代的咪唑并喹噁啉化合物作为Mps-1激酶的抑制剂；WO2011/026579A1公开了取代的氨基喹噁啉作为Mps-1抑制剂。WO2011/063908A1、WO2011/064328A1以及WO2011063907A1公开了***并吡啶衍生物作为Mps-1激酶的抑制剂。
已公开咪唑并吡嗪衍生物用于治疗或预防不同疾病：
美国专利申请公开US2005/0009832(Sugen,Inc.)涉及8-氨基-芳基-取代的咪唑并吡嗪作为激酶抑制剂的用途。其涉及咪唑并[1,2-a]吡嗪。
WO2007/058942A2(ScheringCorporation)涉及咪唑并吡嗪作为蛋白和/或检验点激酶的抑制剂。具体地，其涉及咪唑并[1,2-a]吡嗪。
WO2004/026877A1(ScheringCorporation)涉及咪唑并吡嗪作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。具体地，其涉及咪唑并[1,2-a]吡嗪。
WO2007/145921A1(ScheringCorporation)涉及咪唑并吡嗪作为蛋白激酶抑制剂。具体地，其涉及在2-位置被取代的咪唑并[1,2--a]吡嗪。
WO2008/057512A2(ScheringCorporation)涉及咪唑并吡嗪作为蛋白激酶抑制剂。具体地，其涉及在6-位通过硫原子被取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪。
WO2009/024585A2(BiofocusDPILimited)涉及咪唑并吡嗪，其可以用于预防和治疗病毒性感染，特别是HCV、HRV、Sb和/或CVB。具体地，其涉及咪唑并[1,2-a]吡嗪。
WO2011/013729A1公开了稠和的咪唑衍生物作为Mps-1抑制剂。在公开的稠和的咪唑衍生物中，也有咪唑并吡嗪衍生物。例如，WO2011/013729A1公开了式C1的化合物：
其中(X,Y,V,W)为(-N=,=CR1-,=N-,-CR7=)、(-CR2=,=N-,=N-,-CR7=)、(-N=,=CR1-,=N-,-N=)或(-N=,=CR1-,-O-,-N=)；
R8为取代或未取代的环烷基；
Z为式-NR3R4所示的基团或者式-OR5所示的基团；
A为取代或未取代的芳香烃环、取代或未取代的芳香杂环、取代或未取代的非芳香烃环或者取代或未取代的芳香杂环；
R1、R3、R4、R5和R6表示各种取代基(参见WO2011/013729A1，例如权利要求1)。
但是，上述现有技术没有描述如本文所描述和定义的，并且在下文中称作“本发明的化合物”的本发明通式(I)的特异性取代的咪唑并吡嗪化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，或者它们的药理学活性。现已发现所述本发明的化合物具有令人惊讶且有利的性质，并且这构成了本发明的基础。
具体地，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效抑制Mps-1激酶，并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由单极纺锤体1激酶(Mps-1)直接或间接介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
发明内容
本发明涉及通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：
其中：
R1表示*CH2-Z部分，*指示与分子的剩余部分连接的点，其中Z为氢原子，或者C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R’(R”)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、H2N-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、芳基-或杂芳基-基团；
所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R’(R”)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、H2N-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代；
R2表示
基团，
其中*指示与分子的剩余部分连接的点，
并且其中：
R6a、R6b、R6c、R6d互相独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、R(R’)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)N(R)R’、-C(=O)OR、-N(R)R’、-NO2、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R’、-N(H)C(=O)N(R)R’、-N(R)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR’、-N(H)S(=O)R’、-N(R)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R)R’、-OR、-O(C=O)R、-O(C=O)N(R)R’、-O(C=O)OR、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2N(R)R’-基团；并且
R6e表示任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代的环丙基-基团：氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-；
R3表示C1-C6-烷基-S-、-S-(CH2)m-C2-C6-烯基、-S-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-S-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-S-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-S-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)R’基团；
所述C1-C6-烷基-S-、-S-(CH2)m-C2-C6-烯基、-S-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-S-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-S-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-S-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)R’基团任选地被1、2、3或4个R8基团相同或不同地取代；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子；
R7表示氢原子或卤素原子，或者-CN、HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R(R’)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、3-至7-元杂环烷基、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)N(R)R’、-C(=O)OR、-N(R)R’、-NO2、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R’、-N(H)C(=O)N(R)R’、-N(R)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR’、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R)R’、-OR、-O(C=O)R、-O(C=O)OR、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2N(R)R’基团；
R8表示氢原子或卤素原子，或者-CN、HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R(R’)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、3-至7-元杂环烷基、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)N(R)R’、-C(=O)OR、-N(R)R’、-NO2、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R’、-N(H)C(=O)N(R)R’、-N(R)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR’、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R)R’、-OR、-O(C=O)R、-O(C=O)OR、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2N(R)R’基团；
R、R’和R”互相独立地为氢原子或者C1-C6-烷基-基团；
m为整数0、1、2、3、4、5或6。
本发明还涉及用于制备通式(I)的取代的咪唑并吡嗪化合物的方法和中间体、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途、以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
具体实施方式
本文中提到的术语优选具有以下含义：
术语“卤素原子”或“卤代-”应理解为表示氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的、饱和的一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选表示直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替，即卤素原子之间互相独立。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基是例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示式-O-(C1-C6-烷基)的直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基或它们的异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示如上文所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示如上文所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被如上文所定义的C1-C6-烷氧基代替，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基或它们的异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示如上文所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键，并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可以互相分离或共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个叁键，并且其包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C6-环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基是例如单环烃环如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者是双环烃环。
术语“C4-C8-环烯基”应理解为优选表示一价单环或双环烃环，其包含4、5、6、7或8个碳原子以及1、2、3或4个共轭或不共轭的双键，只要所述环烯基环的大小允许。所述C4-C8-环烯基是例如单环烃环如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，或者是双环烃环如环辛二烯基环。
术语“3-至7-元杂环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5或6个碳原子，以及一个或多个包含杂原子的基团，所述基团选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氢原子，或者C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷基-基团；所述杂环烷基可能通过任一个碳原子或氮原子(如果存在)连接至分子的剩余部分。
特别地，所述3-至7-元杂环烷基可以包含2、3、4或5个碳原子以及一个或多个上文提到的包含杂原子的基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可以包含4或5个碳原子以及一个或多个上文提到的包含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)。
特别地，不受其限制，所述杂环烷基可以是例如4-元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；或者5-元环，如四氢呋喃基、二噁烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷-1-基；或者6-元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-2-基或三噻烷基；或者7-元环，如二氮杂基(diazepanyl)环。任选地，所述杂环烷基可以是苯并稠和的。
所述杂环基可以是双环的，不受其限制，例如5,5-元环，如六氢环五[c]吡咯-2(1H)-基)环；或者5,6-元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
如上文所提到的，所述包含氮原子的环可以是部分不饱和的，即其可以包含一个或多个双键，不受其限制，例如2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，或者其可以是苯并稠和的，不受其限制，例如二氢异喹啉基环。
术语“4-至8-元杂环烯基”应理解为表示不饱和的一价单环或双环烃环，其包含4、5、6或7个碳原子，以及一个或多个包含杂原子的基团，所述基团选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氢原子，或者C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷基-基团；所述杂环烯基可能通过任一个碳原子或氮原子(如果存在)连接至分子的剩余部分。所述杂环烯基的实例可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-双吖丙啶基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]-间二氧杂环戊烯基([1,3]dioxolyl)、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、或4H-[1,4]噻嗪基、四氢吡啶基、二氢噻喃基、1-环氧-3,6-二氢-2H-噻喃-4-基、二氢吡喃基，或者其可以是苯并稠和的。
术语“芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳族或部分芳族的单环、双环或三环烃环(“C6-C14-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)，例如苯基或联苯基；或者是具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)，例如二氢化茚基或茚基；或者是具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基；或者是具有13个碳原子的环(“C13-芳基”)，例如芴基；或者是具有14个碳原子的环(“C14-芳基”)，例如蒽基。
术语“杂芳基”应理解为优选表示一价的单环、双环或三环芳族环***，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个原子，并且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫，此外，在每种情况下可以是苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等，以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或者吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及它们的苯并衍生物；或者噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。
通常且除非另有说明，杂芳基或杂亚芳基基团包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶2-基、亚吡啶2-基、吡啶3-基、亚吡啶3-基、吡啶4-基和亚吡啶4-基；或者术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩2-基、亚噻吩2-基、噻吩3-基和亚噻吩3-基。
如本文通篇使用，术语“C1-C6”在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的语境中应理解为表示具有1-6个有限数量的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C1-C6”应理解为包含于其中的任何亚范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下甚至更特别地是C1-C2。
相似地，本文使用的术语“C2-C6”，如在本文中通篇使用，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的语境中应理解为表示具有2-6个有限数量的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应理解为包含于其中的任何亚范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
此外，本文使用的术语“C3-C6”，如在本文中通篇使用，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的语境中应理解为表示具有3-6个有限数量的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C6”应理解为包含于其中的任何亚范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
此外，本文使用的术语“C4-C8”，如在本文中通篇使用，例如在“C4-C8-环烯基”的定义的语境中应理解为表示具有4-8个有限数量的碳原子，即4、5、6、7或8个碳原子的环烯基。还应理解，所述术语“C4-C8”应理解为包含于其中的任何亚范围，例如C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7；特别是C4-C6。
如本文所用，术语“离去基团”指在化学反应中作为代替成键电子的稳定物质的原子或原子的基团。优选地，离去基团选自：卤代，特别是氯、溴或碘，甲磺酰基氧基，对甲苯磺酰基氧基，三氟甲磺酰基氧基，九氟丁磺酰基氧基、(4-溴-苯)磺酰基氧基，(4-硝基-苯)磺酰基氧基，(2-硝基-苯)-磺酰基氧基，(4-异丙基-苯)磺酰基氧基，(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰基氧基，(2,4,6-三甲基-苯)磺酰基氧基，(4-叔丁基-苯)磺酰基氧基，苯磺酰基氧基以及(4-甲氧基-苯)磺酰基氧基。
术语“取代的”指所指定的原子的一个或多个氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅在这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
术语“任选取代的”指任选地被特定的基团、原子团或部分取代。
环***的取代基指与芳香性或非芳香性环***连接的取代基，例如所述取代基代替所述环***上可用的氢。
本文使用的术语“一次或多次”，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中应理解为表示“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别地是一次、两次或三次，甚至更特别地是一次或两次”。
当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够稳健，能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，这取决于期望的各种取代基的位置和性质。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻，还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。
环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。预期所有这类构型(包括对映体和非对映体)均包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物学活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映体混合物也包括于本发明的范围内。这类物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可以获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法如通过色谱法或分级结晶而分离成它们的单一非对映异构体。然后从分离的非对映体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法包括在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Diacel生产，例如ChiracelOD和ChiracelOJ等，全部均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可以通过使用旋光原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。
为了将不同类型的异构体互相之间区分开来，参考IUPAC规则E部分(PureApplChem45,11-30,1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体的任何比例的任何混合物。可以通过任何合适的现有技术方法如色谱法，特别是例如手性色谱法实现本发明的化合物的单一立体异构体如单一对映体或单一非对映体的分离。
此外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明的化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在，或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含作为杂芳基的***部分的任何本发明的化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在，或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在：
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任何比例的任何混合物。
此外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明的化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学可接受的盐、以及共沉淀物。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有这类水合物或溶剂合物。
此外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱、或游离酸、或两性离子的形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，其可以是有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任何药学可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge,etal.“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明化合物的合适的药学可接受的盐可以是例如在链或环中包含氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与以下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或硝酸；或者与以下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconicacid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuricacid)或硫氰酸。
此外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种合适的药学可接受的盐是碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，铵盐，或者与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与以下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员会进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其是单一盐或所述盐的任何比例的任何混合物。
本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学可接受的酯。对于羧基，合适的药学可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和被任选取代的苯基烷基酯特别是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯、C1-C6烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C3-C8环烷氧基羰氧基-C1-C6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethylester)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可以在本发明的化合物的任意羧基上形成。
包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α]酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚(acetoxymethoxy)和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚(2,2-dimethylpropionyloxymethoxy)。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有这类酯。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任何比例的混合物。
根据第一方面，本发明涉及通式(I)的化合物
其中：
R1表示*CH2-Z部分，*指示与分子的剩余部分连接的点，
其中Z为氢原子，或者C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R’(R”)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、H2N-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、芳基-或杂芳基-基团；
所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R’(R”)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、H2N-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代；
R2表示
基团，
其中*指示与分子的剩余部分连接的点，
并且其中：
R6a、R6b、R6c、R6d互相独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、R(R’)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)N(R)R’、-C(=O)OR、-N(R)R’、-NO2、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R’、-N(H)C(=O)N(R)R’、-N(R)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR’、-N(H)S(=O)R’、-N(R)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R)R’、-OR、-O(C=O)R、-O(C=O)N(R)R’、-O(C=O)OR、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2N(R)R’-基团；并且
R6e表示任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代的环丙基-基团：氢、卤素、-OH、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-；
R3表示C1-C6-烷基-S-、-S-(CH2)m-C2-C6-烯基、-S-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-S-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-S-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-S-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)R’基团；
所述C1-C6-烷基-S-、-S-(CH2)m-C2-C6-烯基、-S-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-S-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-S-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-S-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)R’基团任选地被1、2、3或4个R8基团相同或不同地取代；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子；
R7表示氢原子或卤素原子，或者-CN、HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R(R’)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、3-至7-元杂环烷基、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)N(R)R’、-C(=O)OR、-N(R)R’、-NO2、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R’、-N(H)C(=O)N(R)R’、-N(R)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR’、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R)R’、-OR、-O(C=O)R、-O(C=O)OR、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2N(R)R’基团；
R8表示氢原子或卤素原子，或者-CN、HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R(R’)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、3-至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)N(R)R’、-C(=O)OR、-N(R)R’、-NO2、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R’、-N(H)C(=O)N(R)R’、-N(R)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR’、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R)R’、-OR、-O(C=O)R、-O(C=O)OR、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2N(R)R’基团；
R、R’和R”互相独立地为氢原子或者C1-C6-烷基-基团；
m为整数0、1、2、3、4、5或6。
关于上文式(I)的化合物，在一优选实施方案中，
R1表示*CH2-Z部分，其中
*指示与分子的剩余部分连接的点，
Z为C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、H2N-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-或杂芳基-基团；
所述C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、H2N-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R1表示*CH2-Z部分，*指示与分子的剩余部分连接的点，
其中Z为C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-或HO-C1-C6-烷基-基团；
所述C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-或HO-C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R1表示1,1,1-三氟丙基。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R2表示
基团
其中*指示与分子的剩余部分连接的点，
并且其中：
R6a、R6b、R6c、R6d互相独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、R(R’)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)N(R)R’、-C(=O)OR、-N(R)R’、-NO2、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R’、-N(H)C(=O)N(R)R’、-N(R)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR’、-N(H)S(=O)R’、-N(R)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R)R’、-OR、-O(C=O)R、-O(C=O)N(R)R’、-O(C=O)OR、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2N(R)R’-基团；并且
R6e表示环丙基-基团。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R2表示
基团
其中*指示与分子的剩余部分连接的点，
并且其中：
R6a、R6b、R6c、R6d互相独立地表示氢或C1-C6-烷基-基团；并且
R6e表示环丙基-基团。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R3表示C1-C6-烷基-S-或-SR基团；
所述C1-C6-烷基-S-或-SR基团任选地被1、2、3或4个R8基团相同或不同地取代。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，R6a、R6b、R6c和R6d互相独立地选自氢、卤代-、-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R6a、R6b、R6c、R6d互相独立地表示氢原子或卤素原子或者C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-基团。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，R6a、R6b、R6c和R6d互相独立地选自氢、C1-C4-烷基-。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，R6a和R6b表示H；并且
R6c和R6d互相独立地选自氢、卤代-、-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，R6a和R6b表示H；并且
R6c和R6d互相独立地选自氢、卤代-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，R6a和R6b表示H；并且
R6c和R6d互相独立地选自氢、C1-C6-烷基-。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，(R6a,R6b,R6c,R6d)为(H,H,H,C1-C4-烷基-)或(H,H,C1-C4-烷基-,H)。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，(R6a,R6b,R6c,R6d)为(H,H,H,CH3)或(H,H,CH3,H)。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R6e表示任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代的环丙基-基团：卤素、C1-C6-烷基-。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R6e表示任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代的环丙基-基团：卤素、C1-C4-烷基-。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R6e表示任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代的环丙基-基团：卤素、C1-C3-烷基-。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R6e表示任选地被1、2或3个选自以下的基团相同或不同地取代的环丙基-基团：卤素、甲基-。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R6e表示任选地被1或2个选自以下的基团相同或不同地取代的环丙基-基团：氟、甲基-。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R7表示氢原子，或者HO-或-OR基团。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R8表示氢原子或卤素原子。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
R、R’和R”表示氢原子。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
m为0。
关于上文式(I)的化合物，在另一优选实施方案中，
m为1。
在另一优选实施方案中，本发明涉及任何上述实施方案的式(I)的化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物的形式。
应理解本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。
组合的一些实例在下文中给出。然而，本发明并不限于这些组合。
在一优选实施方案中，本发明涉及上文通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：
R1表示*CH2-Z部分，*指示与分子的剩余部分连接的点，
其中Z为氢原子，或者C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R’(R”)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、H2N-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、芳基-或杂芳基-基团；
所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R’(R”)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、H2N-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代；
R2表示
基团
其中*指示与分子的剩余部分连接的点，
并且其中：
R6a、R6b、R6c、R6d互相独立地表示氢原子或卤素原子，或者-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、R(R’)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)N(R)R’、-C(=O)OR、-N(R)R’、-NO2、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R’、-N(H)C(=O)N(R)R’、-N(R)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR’、-N(H)S(=O)R’、-N(R)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R)R’、-OR、-O(C=O)R、-O(C=O)N(R)R’、-O(C=O)OR、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2N(R)R’-基团；并且
R6e表示环丙基-基团；
R3表示C1-C6-烷基-S-、-S-(CH2)m-C2-C6-烯基、-S-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-S-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-S-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-S-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)R’基团；
所述C1-C6-烷基-S-、-S-(CH2)m-C2-C6-烯基、-S-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-S-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-S-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-S-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)R’基团任选地被1、2、3或4个R8基团相同或不同地取代；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子；
R7表示氢原子或卤素原子，或者-CN、HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R(R’)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、3-至7-元杂环烷基、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)N(R)R’、-C(=O)OR、-N(R)R’、-NO2、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R’、-N(H)C(=O)N(R)R’、-N(R)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR’、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R)R’、-OR、-O(C=O)R、-O(C=O)OR、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2N(R)R’基团；
R8表示氢原子或卤素原子，或者-CN、HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R(R’)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、3-至7-元杂环烷基、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)N(R)R’、-C(=O)OR、-N(R)R’、-NO2、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R’、-N(H)C(=O)N(R)R’、-N(R)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR’、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R)R’、-OR、-O(C=O)R、-O(C=O)OR、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2N(R)R’基团；
R、R’和R”互相独立地为氢原子或者C1-C6-烷基-基团；
m为整数0、1、2、3、4、5或6。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上文通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：
R1表示*CH2-Z部分，*指示与分子的剩余部分连接的点，
其中Z为氢原子，或者C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R’(R”)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、H2N-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、芳基-或杂芳基-基团；
所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R’(R”)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、H2N-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-元杂环烷基、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代；
R2表示
基团
其中*指示与分子的剩余部分连接的点，
并且其中：
R6a、R6b、R6c、R6d互相独立地表示氢或C1-C6-烷基-基团；并且
R6e表示环丙基-基团；
R3表示C1-C6-烷基-S-、-S-(CH2)m-C2-C6-烯基、-S-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-S-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-S-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-S-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)R’基团；
所述C1-C6-烷基-S-、-S-(CH2)m-C2-C6-烯基、-S-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-S-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-S-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、-S-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(R)R’基团任选地被1、2、3或4个R8基团相同或不同地取代；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子；
R7表示氢原子或卤素原子，或者-CN、HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R(R’)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、3-至7-元杂环烷基、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)N(R)R’、-C(=O)OR、-N(R)R’、-NO2、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R’、-N(H)C(=O)N(R)R’、-N(R)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR’、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R)R’、-OR、-O(C=O)R、-O(C=O)OR、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2N(R)R’基团；
R8表示氢原子或卤素原子，或者-CN、HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R(R’)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、3-至7-元杂环烷基、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R、-C(=O)N(H)R、-C(=O)N(R)R’、-C(=O)OR、-N(R)R’、-NO2、-N(H)C(=O)R、-N(R)C(=O)R’、-N(H)C(=O)N(R)R’、-N(R)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR、-N(R)C(=O)OR’、-N(H)S(=O)R、-N(R)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R、-N(R)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R)R’、-OR、-O(C=O)R、-O(C=O)OR、-SR、-S(=O)R、-S(=O)2R、-S(=O)2N(H)R、-S(=O)2N(R)R’基团；
R、R’和R”互相独立地为氢原子或者C1-C6-烷基-基团；
m为整数0、1、2、3、4、5或6。
在另一优选实施方案中，本发明涉及上文通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：
R1表示*CH2-Z部分，*指示与分子的剩余部分连接的点，
其中Z为C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-或HO-C1-C6-烷基-基团；
所述C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-或HO-C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3或4个R7基团相同或不同地取代；
R2表示
基团，
其中*指示与分子的剩余部分连接的点，
并且其中：
R6a、R6b、R6c、R6d互相独立地表示氢或C1-C6-烷基-基团；并且
R6e表示环丙基-基团；
R3表示C1-C6-烷基-S-或-SR基团；
所述C1-C6-烷基-S-或-SR基团任选地被1、2、3或4个R8基团相同或不同地取代；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子；
R7表示氢原子，或者HO-或-OR基团；
R8表示氢原子或卤素原子；
R、R’和R”互相独立地为氢原子；
m为整数0、1。
应理解本发明涉及上文通式(I)的化合物的本发明的任何实施方案内的任何亚组合。
更具体地，本发明包括以下本文实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
根据另一方面，本发明涉及制备本发明的化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中所述的步骤。
根据另一方面，本发明涉及用于制备本发明的通式(I)的化合物，特别是用于本文所述的方法的中间体化合物。具体地，本发明包括：
-通式(13)的化合物：
其中R1、R3、R4和R5如上文对通式(I)所定义，并且Q为离去基团，如氯、溴或碘原子；
-通式(9)的化合物：
其中R2、R3、R4和R5如上文对通式(I)所定义；
以及
-通式(6)的化合物：
其中R1、R2、R4和R5如上文对通式(I)所定义。
根据另一方面，本发明涉及以下用途：
-如上文定义的通式(13)的中间体化合物在制备如上文定义的通式(I)的化合物中的用途；或者
-如上文定义的通式(9)的中间体化合物在制备如上文定义的通式(I)的化合物中的用途；或者
-如上文定义的通式(4)的中间体化合物在制备如上文定义的通式(I)的化合物中的用途。
实验部分
如上文所述，本发明的另一方面是用于制备本发明的化合物的方法。
下表列出了这一节和实施例部分中使用的缩写。当出现在谱中时说明NMR峰形式，未考虑可能的更高阶的效应。
缩写 含义
Ac 乙酰基
br 宽
c- 环-
d 双峰
dd 双组双重峰
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1′-双(二-苯基膦基)二茂铁
EDC N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺
eq 当量
ESI 电喷雾离子化
M 多峰
MS 质谱分析法
MW 分子量
NBS N-溴丁二酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone)
NMR 核磁共振波谱法：化学位移(δ)以ppm计。
Pd(dppf)Cl2 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
POCl3 三氯氧磷(phosphoroxychloride)
P(oTol)3 三邻甲苯基膦
q 四峰
rt 室温
RT 保留时间，以分钟计
s 单峰
sept 七峰
t 三峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱
下文所述的方案和方法说明了本发明的通式(I)的化合物的一般合成方案，并且不意图对其限制。本领域技术人员清楚在方案中示例的转化次序可以各种方式进行修改。因此，并不意图限制方案中示例的转化次序。此外，任何取代基R1、R2、R3、R4或R5的互换可以在所示例的转化反应之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入、保护基团的切割、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。合适的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999)。具体实例在随后的段落中描述。此外，如本领域技术人员所公知的，两个或更多个连续步骤可以这样进行，所述步骤之间不进行后处理，例如“一锅”反应。
下文列出了第一反应方案：
通式(I)的化合物的合成
其中R1、R2、R3、R4和R5具有如上文对通式(I)给出的含义，并且Y表示“合适的官能团”，通过Y，通过偶联反应可以将R2-Y化合物的R2偶联至化合物(4)的带有Q的碳原子上，从而用所述R2部分代替所述Q。
通式(I)的化合物可以根据方案1所示的方法来合成。该方案示例主要途径，在合成的最后一步其允许位置NH-R1、R2和R3的变化。
引入NH-R1的关键反应是8-卤代或8-磺酰基前体的亲核取代，即通过在范围为室温至沸点的温度下，在合适的溶剂如DMF或NMP中于合适的碱如DIPEA的存在下与合适的胺反应(反应(4)至(5)、(9)至(6))。
位置3中R2部分的引入通过与式R2-Y的化合物的偶联反应(例如，特别是金属催化的偶联反应)来从合适的3-卤代前体实现，其中R2如上文对通式(I)的化合物所定义，并且Y表示“合适的官能团”，通过Y，R2-Y化合物的R2可以偶联至化合物(4)的带有Q的碳原子上，从而用所述R2部分代替所述Q(反应(3)至(7)、(5)至(6)、(8)至(9))。这类“合适的官能团”，R2-Y中的Y的实例包括硼酸、R2-B(OH)2，或者硼酸的酯、R2-B(OC1-C6-烷基)2。
“这类合适的基团Q”的实例包括氯、溴和碘。这类偶联反应的实例可以在题为“Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions”,ArmindeMeijere(Editor),Diederich(Editor)September2004,WileyInterscienceISBN:978-3-527-30518-6的教科书中找到。所述偶联反应任选地在合适的催化剂如Pd(OAc)2和P(oTol)3的存在下进行，并且任选地在合适的溶剂如THF中任选地与合适的碱如碳酸钾进行。
R3部分的引入可以通过各种反应来实现，包括用于R2部分的偶联反应。
这类“合适的官能团”Y的其他实例包括：
-可以在偶联反应中被激活的氢原子，例如烯属氢原子，如-C(H)=C(H)-H，或者，
-可以例如用碱抽取的氢原子。
相应的反应包括其他钯催化的偶联反应如用于炔引入的与炔的Sonogashira偶联反应，用于烯引入的与烯的Heck偶联反应，用于胺引入的与胺的HartwigBuchwald偶联反应。可以通过在范围为rt至沸点的温度下于合适的溶剂如DMSO中，在碱如氢化钠的存在下与合适的醇或硫醇反应来引入醚和硫醚。这里，主要合成硫醚。
起始原料通式(A)的6-取代的3,5-二溴-吡嗪-2-基胺中间体可以商购，或者可以根据本领域技术人员已知的方法来合成。或者，位置6中的R4取代基还可以在靶化合物的合成途径的较晚阶段掺入。
式(A)的中间体可以通过在范围为室温至溶剂的沸点的温度下，于合适的溶剂***如THF和水中与α-卤代-酮衍生物如2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷反应来转化为通式(1)的相应的6,8-二溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪中间体。
8-硫代甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪中间体可以通过在范围为-20℃至溶剂的沸点的温度下，在合适的溶剂如DMF的存在下用硫代甲醇钠(sodiumthiomethylate)转化8-卤代前体来获得。
8-甲磺酰基-咪唑并[1,2-a]吡嗪中间体可以通过在范围为室温至沸点的温度下，于合适的溶剂如DCM中与氧化剂如间氯过苯甲酸反应来从8-硫代甲基咪唑并吡嗪前体获得(反应(3)至(4))。
3-卤代-咪唑并[1,2-a]吡嗪中间体可以通过在范围为室温至溶剂的沸点的温度下，在合适的溶剂如DCM的存在下与合适的卤化剂NQS如NIS反应来从合适的3-氢前体获得(反应(1)至(8)、(2)至(3))。
根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且可以存在数种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，所述化合物可以通过结晶来纯化。在某些情况下，可以通过使用合适的溶剂进行搅拌来去除杂质。在某些情况下，所述化合物可以通过色谱，特别是快速色谱进行纯化，其使用例如预填充的硅胶小柱，例如来自Separtis的如IsoluteFlash硅胶或IsoluteFlashNH2硅胶与合适的色谱***如FlashmasterII(Separtis)或Isolera***(Biotage)以及洗脱液如己烷/EtOA或DCM/甲醇的梯度液的组合。在某些情况下，所述化合物可通过制备HPLC进行纯化，其使用例如配有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子质谱仪的Waters自动纯化仪与合适的预填充反相柱以及可以包含助剂如三氟乙酸、甲酸或氨水的洗脱液如水和乙腈的梯度液的组合。
如下进行分析UPLC-MS：
方法A：***：UPLCAcquity(Waters)，配有PDA检测器和WatersZQ质谱仪；柱：AcquityBEHC181.7μm2.1x50mm；温度：60℃；溶剂A：水+0.1%甲酸；溶剂B：乙腈；梯度：99%A→1%A(1.6min)→1%A(0.4min)；流速：0.8mL/min；进样体积：1.0μl(0.1mg-1mg/mL样品浓度)；检测：PDA扫描范围210-400nm-固定和ESI(+)，扫描范围170-800m/z
使用ISIS/Draw的Autonom2000插件[MDLInformationSystemsInc.(ElsevierMDL)]或ACD实验室的ICS命名工具产生化合物的名称。
方案1和方案2中的中间体的编号匹配以下中间体实施例的号码。
中间体实施例1-1：6,8-二溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪的制备
在rt下向搅拌的2-氨基-3,5-二溴吡嗪(427g,1688mmol)在水(6.4L)/THF(482mL)中的悬浮液中一次加入溴乙醛-二乙基乙缩醛(998g,5065mmol)。在回流下搅拌4h后，将澄清的橙色溶液在rt下另外搅拌15h。将悬浮液过滤，将剩余的固体用MeOH(2L)洗涤并在60℃下于真空中干燥以获得灰白色固体状6,8-二溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪(500g，107%，具有残余的MeOH)：1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=9.02(s,1H),8.23(d,1H),7.89(d,1H)ppm.UPLC-MS:RT=0.80min;m/z277.9[MH+];要求的MW=276.9。
中间体实施例1-2：(6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲醇的制备
步骤A：6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯的制备
在rt下向搅拌的2-氨基3,5-二溴吡嗪(20g,79mmol)在碳酸二甲酯(133mL)中的溶液中一次加入3-溴2-氧代丙酸乙酯(17.14g,79mmol)。在110℃下搅拌3h后，将该溶液在rt下搅拌过夜。加入水和DCM，并且将水相用DCM萃取。用水洗涤有机相，在Na2(SO4)上干燥并过滤后，将有机相蒸发。快速色谱获得13.95g(50.6%)的6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪2-羧酸乙酯：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=8.30(s,1H),8.27(s,1H),4.48(q,2H),1.43(tr,3H)ppm。
步骤B：(6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲醇的制备
在0℃下向搅拌的6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(13.95g,40mmol)在甲苯(558mL)中的溶液中逐滴加入80mL的DIBAH(120mmol，3eq，甲苯中1.5M)。在rt下搅拌过夜后，将该溶液倒在1M的HCl上，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水、sole洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。去除溶剂并从DCM重结晶获得5.55g(45.2%)的(6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪2-基)甲醇：1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.93(s,1H),8.05(s,1H),5.46(bs,1H),4.63(s,2H)ppm.UPLC-MS:RT=0.73min;m/z308.0[MH+];要求的MW=307.0。
中间体实施例2-1：6-溴-8-甲基硫烷基-咪唑并[1,2-a]吡嗪的制备
在-20℃下向搅拌的中间体实施例1-16,8-二溴-咪唑并[1,2-a]吡嗪(489g,1766mmol)在MeOH(2900mL)中的悬浮液中逐滴加入甲硫醇钠(225g,3214mmol,1.8eq)在800mL水中的溶液。搅拌过夜后，将澄清的溶液倒在30L水上，将淡黄色的沉淀过滤，用3L水洗涤并真空干燥以获得301g的6-溴-8-甲基硫烷基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(69.8%)。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.64(1H,s),8.00(1H,d),7.66(1H,d2.54(3H,s)ppm.
中间体实施例3-1：6-溴-3-碘-8-甲基硫烷基-咪唑并[1,2-a]吡嗪的制备
在rt下向搅拌的6-溴-8-甲基硫烷基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(210.0g,860.3mmol)在DMF(4200mL)中的溶液中一次加入NIS(212.9g,946.3mmol,1.1eq)。在60℃下搅拌18h后，将深色溶液蒸发，将褐色残余物溶于DCM(7L)，用水(2x5L)和sole(2x5L)洗涤并在硫酸钠上干燥。通过小心去除溶剂来结晶获得255g(80.1%)的6溴-3-碘-8-甲基硫烷基-咪唑并[1,2-a]吡嗪：1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.24(1H,s),7.79(1H,s),2.46(3H,s)ppm。
中间体实施例4-1：6-溴-3-碘-8-甲磺酰基-咪唑并[1,2-a]吡嗪的制备
在0℃下向搅拌的6-溴-3-碘-8-甲基硫烷基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(100.0g,270.3mmol)在DCM(2000mL)中的溶液中分批加入间氯过苯甲酸(116.6g,675.6mmol,2.5eq)。在rt下搅拌1h后，加入另一当量的间氯过苯甲酸(46.64g,270.3mmol)，并且将混合物搅拌过夜。将悬浮液过滤，将有机相用水(2L)、饱和的NaHCO3溶液(2L)、sole(2L)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发以获得197g橙色固体。将该固体在乙醇(300mL)中回流15min，过滤并在真空中于50℃下干燥以获得104.5g(96.2%)淡黄色固体状的6-溴-3-碘-8-甲磺酰基-咪唑并[1,2-a]吡嗪：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=8.45(1H,s),8.07(1H,s),3.54(3H,s)ppm。
中间体实施例5-1：(6-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-异丁基-胺的制备
在rt下向搅拌的6-溴-3-碘-8-甲磺酰基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(5.08g,12.64mmol)在NMP(100mL)中的溶液中一次加入3.77mL异丁胺(2.77g,37.90mmol,3eq)。在rt下搅拌2h后，加入500mL水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将有机相过滤，蒸发并将残余物从MeOH/水重结晶以获得3.87g(77.52%)的(6-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-异丁基-胺：1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.09(1H,tr),7.60(1H,s),7.54(1H,s),3.19(2H,dd),1.95(1H,m),0.85(6H,d)ppm。
中间体实施例6-1：4-(6-溴-8-异丁基氨基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-环丙基-苯甲酰胺的制备
在氩气气氛下于rt下向搅拌的(6-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-异丁基-胺(74.20g,188mmol)在二噁烷(1300mL)中的溶液中一次地依次加入130mL水、119g磷酸三钾(563mmol,3eq)、50.06g[4-[(环丙基氨基)羰基]苯基]-硼酸(244mmol,1.3eq)和7.42gPd(dppf)Cl2(9mmol,0.05eq)。在40℃下搅拌72h后，将混合物倒在5L水上，将沉淀滤出并用水洗涤。将沉淀加入DCM中，用饱和的氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并且在过滤之后将溶剂蒸发。通过快速色谱(DCM/丙酮95:5)纯化获得45.2g(56.20%)的4-(6-溴-8-异丁基氨基-咪唑并[1,2-]吡嗪-3-基)-N-环丙基-苯甲酰胺：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.90(2H,d),7.65(1H,s),7.58(2H,d),7.56(1H,s),6.32(1H,s),6.20(1H,tr),3.46(2H,dd),2.95(1H,m),2.01(1H,m),1.04(6H,d),0.92(2H,m),0.66(2H,m)ppm。
中间体实施例6-2：4-[6-溴-2-(羟基甲基)-8-(异丁基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-环丙基苯甲酰胺的制备
向50mg(107μmol)的N-环丙基4-[6,8-二溴2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪3-基]苯甲酰胺在0.71mL的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入32μL的2-甲基丙-1-胺，并且将该混合物在23℃下搅拌3小时。加入甲苯并去除溶剂。通过色谱纯化残余物以得到40.7mg(83%)标题化合物。1H-NMR(300MHzd6-DMSO):δ=8.52(1H,d),8.12(1H,t),7.95(2H,d),7.68(2H,d),7.50(1H,s),5.18(1H,t),4.46(2H,d),3.23(2H,m),2.85(1H,m),2.00(1H,m),0.87(6H,m),0.68(2H,m),0.55(2H,m)ppm.UPLC-MS:RT=1.18min;m/z459.4[MH+];要求的MW=458.4。
与上述方法类似地使用适当的中间体实施例9和适当的胺制备以下中间体[除非明确说明，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(RT，以min计)或观察到的质谱峰]：
中间体实施例6-7：4-{6-溴-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺的制备
在rt下向搅拌的6-溴-3-碘-8-甲磺酰基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(4.02g,10mmol)在THF(50mL)中的溶液中一次加入1.47g异丁胺(20mmol,2eq)。搅拌过夜后，在rt下依次加入30mL的1M碳酸钾溶液(30mmol,3eq)、3.72g的[3-氯-4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]硼酸(15mmol,1.5eq)和0.81g的Pd(dppf)Cl2(1mmol,0.1eq)。在65℃下搅拌96h后，将混合物在真空中浓缩，加入乙酸乙酯中并用水洗涤。在硫酸钠上干燥并过滤后，将溶剂蒸发。通过快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化获得1.88g(62.20%)的4-{6-溴-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-2-氯-N-环丙基苯甲酰胺。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.51(1H,d),8.11(1H,t),7.77(1H,s),7.74(1H,s),7.71(1H,s),7.64(1H,d),7.51(1H,d),3.23(2H,t),2.80(1H,m),1.99(1H,m),0.87(6H,d),0.67(2H,m),0.50(2H,m)ppm.UPLC-MS:RT=1.33min;m/z463.8[MH+];要求的MW=462.8。
与上述方法类似地使用适当的胺和适当的硼酸衍生物制备以下中间体[除非明确说明，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(RT，以min计)或观察到的质谱峰]：
中间体实施例7-1：4-(6-溴-8-甲基硫烷基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-环丙基-苯甲酰胺的制备
在氩气气氛下于rt下向搅拌的中间体实施例3-16-溴-3-碘-8-甲基硫烷基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(25.00g,67.6mmol)在THF(214mL)和水(100mL)中的溶液中一次地依次加入43g的磷酸三钾(203mmol,3eq)、18.01g的[4-[(环丙基氨基)羰基]苯基]-硼酸(87.8mmol,1.3eq)和5.52g的Pd(dppf)Cl2(6.8mmol,0.1eq)。在45℃下搅拌过夜后，加入乙酸乙酯，将有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。去除溶剂后，通过快速色谱(正己烷/乙酸乙酯85:15)纯化获得15.33g(56.26%)的4-(6-溴-8-甲基硫烷基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-环丙基-苯甲酰胺：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=8.07(1H,s),7.92(2H,d),7.77(1H,s),7.60(2H,d),6.32(1H,bs),2.95(1H,m),2.70(3H,s),0.92(2H,m),0.67(2H,m)ppm.UPLC-MS:RT=1.12min;m/z404.3[MH+];要求的MW=403.3。
中间体实施例8-1：6,8-二溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡嗪的制备
在rt下向搅拌的中间体实施例1-1(8.7gg,31.4mmol)在DMF(210mL)中的溶液中一次加入NIS(7.42g,33mmol,1.05eq)。在60℃下搅拌18h后，在真空中去除溶剂，将残余物加入DCM中并用水和饱和的硫代硫酸钠溶液洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥，过滤并将溶剂蒸发以获得9.46g(74.8%)的6,8-二溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡嗪：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=8.22(1H,s),7.91(1H,s)ppm。
中间体实施例8-2：(6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲醇的制备
与6,8-二溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡嗪类似地制备(6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲醇以获得5.53g(70.66%)的(6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲醇：1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.57(1H,s),5.41(1H,t),4.55(2H,d)ppm.UPLC-MS:RT=0.91min;m/z433.9[MH+];要求的MW=432.9。
中间体实施例9-1：N-环丙基-4-[6,8-二溴-2-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺的制备
将包含根据中间体实施例15-2制备的5.53g(12.78mmol)的(6,8-二溴3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪2-基)甲醇、3.78g的4-(环丙基氨基羰基)苯基硼酸、0.93g的(1,1,-双(二苯膦)二茂铁)-二氯钯(II)、19mL的2M磷酸三钾水溶液和55mL的四氢呋喃的混合物在100℃下进行微波辐照30分钟。加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。过滤并去除溶剂后，通过色谱纯化残余物以得到1.83g(31%)标题化合物。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=8.56(1H,d),8.53(1H,s),7.98(2H,d),7.74(2H,d),5.48(1H,t),4.53(2H,d),2.85(1H,m),0.69(2H,m),0.56(2H,m)ppm.UPLC-MS:RT=0.94min;m/z467.1[MH+];要求的MW=466.1
使用适当的硼酸构件(buildingblock)和适当的二-溴-碘前体类似地制备以下中间体：
中间体实施例10：N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备
步骤A：4-溴-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺的制备
在rt下向搅拌的4-溴-2-甲基苯甲酸(300g,1.4mol)在DCM(8.4L)中的溶液中一次加入环丙胺(79.64g,1.4mol)和EDC(320.9g,1.67mol)。搅拌过夜后，将该溶液用水洗涤，并且将水相用DCM反萃取。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发。将剩余的固体用二异丙醚研制，过滤，洗涤并真空干燥以获得260g(73.4%)的4-溴-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.34(s,1H),7.27(d,1H),7.14(d,1H),5.96(bs,1H),2.85(m,1H),2.38(s,3H),0.85(m,2H),0.59(m,2H)ppm。
步骤B：N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备
在rt下向4-溴-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(260g,1.02mol)在二噁烷(2L)中的溶液中加入双-(频那醇)-二硼(390g,1.53mol)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(19.5g,40.9mmol)、乙酸钾(150.6g,1.53mol)和三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(9.37g,10.2mmol)，并且将混合物回流6h。冷却至rt后，加入水(3L)和乙酸乙酯(5L)，并且将混合物搅拌15min。将有机相用水洗涤，在Na2(SO4)上干燥，过滤并蒸发。快速色谱(乙酸乙酯/己烷)获得308g(56.3%)的N-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酰胺：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.63(s,1H),7.60(d,1H),7.28(d,1H),5.94(bs,1H),2.87(m,1H),2.41(s,3H),1.33(s,6H),0.85(m,2H),0.59(m,2H)ppm。
实施例1-1：N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(丙基硫烷基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
在rt下向80mg(1.05mmol)的1-丙硫醇在1.5mL的DMSO中的溶液中加入50mg(1.052mmol)氢化钠，并且将混合物搅拌2h。加入100mg(0.21mmol)的4-{6-溴-8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，并且将混合物在120℃下加热2h。将混合物过滤并通过HPLC纯化。
与上述方法类似地使用适当的硫醇衍生物和适当的Br-中间体6制备以下化合物实施例[除非明确说明，使用LC-MS方法A采集LC-MS数据如保留时间(RT，以min计)或观察到的质谱峰]：
此外，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的式(I)的化合物转化为本文所述的任何盐。相似地，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明式(I)的化合物的任何盐转化为游离的化合物。
本发明的化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可以用来通过向有需要的患者给药而实现期望的药理学作用。为了本发明的目的，患者是需要治疗特定疾病状况或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，从而由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。药学有效量的化合物优选是对正在治疗的特定疾病状况产生结果或者产生影响的量。可以使用包括即释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合物与本领域公知的药学可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、***给药等。
对于口服给药，可以将所述化合物配制为固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，其可以是普通的硬胶囊或软胶囊明胶类型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方案中，可以将本发明的化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与以下物质组合压制成片剂：粘合剂，例如***胶、玉米淀粉或明胶；用于辅助给药后所述片剂分解和溶出的崩解剂，例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、***胶；用于提高片剂制粒的流动性并防止片剂材料粘附至片剂模具和冲头的表面的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或者硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌；以及用于改善所述片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙以及稀释剂如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂的实例是上文提到的那些。还可以存在另外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以为植物油如液体石蜡，或者植物油的混合物。合适的乳化剂可以为(1)天然存在的树胶，例如***树胶和西黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。
可以通过将所述活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。
还可以将本发明的化合物以所述化合物的可注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述可注射剂量优选在具有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可以为无菌液体或液体的混合物，例如水，盐水，右旋糖水溶液和相关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化的脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学可接受的表面活性剂如肥皂或去污剂，助悬剂如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或羧甲基纤维素，或者乳化剂以及其他药学辅剂。
可以用于本发明的肠胃外制剂的油的实例是石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，合适的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶和烷基胺醋酸盐；阴离子去污剂，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐，烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。
本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5-约25重量%的所述活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，这类组合物可以包含非离子表面活性剂，其具有优选约12-约17的亲水-亲脂平衡(HLB)。这类制剂中表面活性剂的量优选为约5-约15重量%。所述表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分，或者是具有期望的HLB的两种或更多种组分的混合物。
用于肠胃外制剂的表面活性剂的实例是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
所述药物组合物可以为注射用无菌水性混悬剂的形式。可以根据已知的方法使用以下物质配制这类混悬剂：合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***树胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然的磷脂如卵磷脂，环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙烯氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。
无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外给药可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格液、等渗的氯化钠溶液和等渗的葡萄糖溶液。此外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸可以用于制备可注射物。
还可以将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可以通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体且因此在直肠中熔化以释放所述药物。这类物质例如可可脂和聚乙二醇。
用于本发明的方法的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。这类透皮贴剂可以用来提供可控量的本发明的化合物的连续或不连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和使用是本领域公知的(参见，例如1991年6月11日授权的美国专利第5,023,252号，其援引加入本文)。可以将这类贴剂构建为用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必需通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构建和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室***以绕过血脑屏障。用于将药剂运送至身体的特定解剖学区域的一种这样的植入式递送***描述于1991年4月30日授权的美国专利第5,011,472号。
本发明的组合物还可以必需或视需要包含通常称为载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可以使用将这类组合物制备为适当的剂型的常规方法。这类成分和方法包括描述于以下参考文献中的那些，所述参考文献均援引加入本文：Powell,M.F.etal.,″CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998,52(5),238-311;Strickley,R.G″ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999,53(6),324-349;andNema,S.etal.,″ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997,51(4),166-171.
适当时可以用于将所述组合物配制为用于预期给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
驱空气剂(airdisplacementagent)(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘结材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不限于***胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于***胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachisoil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和山梨糖醇酐单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘结剂(实例包括但不限于***胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillinpotassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张力剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
粘性增强剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可以举例如下：
无菌IV溶液剂：可以使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，并且必要时调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以IV输注给药。
用于IV给药的冻干粉：可以用(i)100-1000mg冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，以及(iii)300-3000mg右旋糖酐40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右旋糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且IV推注或在15-60分钟内IV输注给药。
肌内注射混悬剂：可以制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：
50mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mLTWEEN80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇
硬壳胶囊剂：通过用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬galantine胶囊制备大量的单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并且通过容积式泵将其注入熔化的明胶以形成包含100mg所述活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将所述活性成分溶于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物以制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规方法制备大量片剂，从而剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。适当的水性和非水性包衣可以用来增加适口性、改善外观和稳定性或者延迟吸收。
即释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化为固体片剂或囊片。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。
组合治疗
可以将本发明的化合物作为唯一的药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及这类组合。例如，可以将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其他适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其他适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。
另外的药剂可以为afinitor、阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素(alfaferone)、阿利维A酸、别嘌醇、注射用别嘌醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片(anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(aranesp)、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BAY80-6946、BCG或TiceBCG、贝他汀、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(campath)、卡培他滨、卡铂、康士德、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、***、***磷酸钠、戊酸***、地尼白介素-毒素连接物、甲基氢化***、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈***酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(eligard)、拉布立酶注射剂(elitek)、盐酸表柔比星注射剂(ellence)、阿瑞吡坦胶囊(emend)、表柔比星、阿法依伯汀、红细胞生成素制剂、依他铂、左旋咪唑、微粉化***制剂、***、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟***、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白(gammagard)、吉西他滨、吉妥珠单抗、格列卫、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、和美新、氢化可的松(hydrocortone)、红羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2A干扰素、α-2B干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1a干扰素、白介素-2、甘乐能、易瑞沙、伊立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、醋酸亮丙立德、拉帕替尼、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐(levofolinicacidcalciumsalt)、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈***酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化***片剂、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、Myocet、奈达铂、非格司亭(neulasta)、重组人白介素11(neumega)、优保津、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、orapred、奥沙利铂、紫杉醇、***磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶血性链球菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、***龙、***、普罗马林、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、RDEA119、利比、依替膦酸铼-186(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗、罗扰素(roferon-A)、罗莫肽、舒乐津、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙注射剂、膦门冬酸、干细胞疗法、链佐星、氯化锶89、舒尼替尼、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯、泰索帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、***胶囊剂、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(Trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生粉针剂、净司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、阿考比芬、干扰素γ-1b、Affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、阿索立尼、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼(BAY43-9006)、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、艾特咔林、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、PEG化干扰素α-2b(intron-PEG)、伊沙匹隆、匙孔血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸(Minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、奥利美生、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、它赛瓦、二十二碳六烯酸和紫杉醇轭合物、α-1胸腺素、噻唑呋林、替匹法尼、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、伐他拉尼、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或它们的组合。
可以加入所述组合物的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引(1996)(援引加入本文)的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如天冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、L-天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、埃坡霉素、埃坡霉素衍生物、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、***龙、***、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于GoodmanandGilman′sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(NinthEdition)，Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页,(1996)(援引加入本文)中公认用于肿瘤性疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′,2′-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟***、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。
适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于其他抗癌药剂如埃坡霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
还可以将本发明的化合物与蛋白治疗剂组合给药。适合用于治疗癌症或其他血管生成病症且适合与和本发明的组合物一起使用的这类蛋白治疗剂包括但不限于干扰素(例如α、β或γ干扰素)、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白疫苗、Colostrinin、抗FAP抗体、YH-16、吉妥珠单抗、英利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素-毒素连接物、利妥昔单抗、胸腺素α1、贝伐珠单抗、美卡舍明、林美卡舍明、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗、PRO-1762、来沙木单抗、SGN-40、培妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉贝珠单抗、发射a粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗、加利昔单抗、HPV-16-E7、Javelin-***癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、扎芦木单抗、贝辛白介素、WX-G250、Albuferon、aflibercept、地舒单抗、疫苗、CTP-37、依夫单抗或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达克珠单抗、吉妥单抗(gentuzumab)、阿仑珠单抗、替伊莫单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗(bevicizumab)、依法珠单抗、阿达木单抗、奥马珠单抗、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达克珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英利昔单抗。
本发明的化合物还可以与生物治疗剂如抗体(例如阿瓦斯丁、美罗华、爱必妥、赫赛汀)或重组蛋白组合。
本发明的化合物还可以与抗血管发生剂组合，例如与阿瓦斯丁、阿昔替尼、DAST、recentin、索拉非尼或舒尼替尼组合。还可以与蛋白酶体抑制剂、mTOR抑制剂、抗激素或甾体代谢酶抑制剂组合。
通常，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：
(1)与单独给药任一种药剂相比，在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
(2)允许以更少量给药化疗药剂，
(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受，并且与单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的相比，其具有的更少的有害药理学并发症，
(4)允许在哺乳动物特别是人中，治疗更广谱的不同癌症类型，
(5)提供受治疗患者中更高的反应率，
(6)与标准化疗治疗相比，为受治疗的患者提供更长的存活时间，
(7)提供更长的肿瘤发展时间，和/或
(8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性结果。
使细胞对放射敏感的方法
在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可以用来使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射处理之前用本发明的化合物处理细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何处理时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一方面，用至少一种本发明的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供杀死细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法组合施用于细胞。
本发明还提供一种使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在处理所述细胞之前用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一方面，用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞后，用至少一种化合物、或至少一种方法或它们的组合处理所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀死所述细胞。
在一实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞来将所述细胞杀死。即，用一种或多种本发明的化合物处理细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理所述细胞以杀死该细胞。可用于本发明的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
在另一实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA损伤来将所述细胞杀死。这类方法包括但不限于：激活细胞信号传导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号传导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复途径，从而阻止DNA损伤的修复并导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在本发明的一方面，在进行辐射或进行引起细胞DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在辐射或引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。
在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方案中，所述细胞在体内。
如上文所提到的，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效抑制Mps-1并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是药学可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所提到的疾病。
因此，本发明的另一特别方面是上文所述的通式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物用于治疗或预防疾病的用途。
因此，本发明的另一特别方面是如上文所述的通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途。
前两段中提到的疾病是不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
如本文所用，在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的上下文中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。
优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及一种使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。化合物可以用来抑制、阻断、降低、减少细胞增殖和/或细胞***，和/或引起凋亡。这种方法包括向有需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的有效治疗所述病症的本发明的化合物，或者其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕瘤和其他影响皮肤的增生、良性***增生(BPH)、实体瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
***官肿瘤包括但不限于***癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、***、卵巢癌、***癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于***癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、***癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人***状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经***淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可以通过给药本发明的药物组合物来治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、预防、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等。
治疗激酶介导的病症的方法
本发明还提供用于治疗与异常的促***原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。
有效量的本发明的化合物可以用来治疗这类病症，包括上文背景技术部分提到的那些疾病(例如癌症)。但是，可以用本发明的化合物治疗这类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症之间的关系无关。
短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。这类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、取代、添加等。
本发明还提供抑制激酶活性特别是促***原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)及其非对映异构体形式。可以在细胞中(例如体外)，或者在哺乳动物个体，特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。
治疗血管生成病症的方
本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aielloetal.NewEngl.J.Med.1994,331,1480;Peeretal.Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopezetal.Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。此外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和***的生长为癌变细胞(renegadecell)提供了离开途径，促进转移并导致癌症扩散。因此，本发明的化合物可以用来治疗和/或预防任何上文提到的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起这类细胞的细胞死亡或凋亡。
剂量和给药
基于已知用来评价可用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述疾病状况的治疗的标准药理学测定，并且通过将这些结果与用来治疗这些疾病状况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每种期望的适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些疾病状况之一的治疗中给药的活性成分的量可以根据以下考量而发生很大变化：所用的特定化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗的患者的年龄和性别、以及所治疗的疾病状况的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上可用的剂量给药方案是每日一至三次的剂量给药至每四周一次的剂量给药。此外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可以包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可以每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日***剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。
当然，每位患者的具体起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的疾病状况的性质和严重程度、所用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的***速率、药物组合等。本发明的化合物、其药学可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可以由本领域技术人员利用常规的治疗测试来确定。
优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或它们的转移。
本发明的化合物尤其可以用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体肿瘤的肿瘤生长和转移。
特定药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。
本文所述的实施例测试实验用来举例说明本发明，并且本发明不限于所提供的实施例。
生物学测定：增殖测定
将培养的肿瘤细胞(MCF7，激素依赖性人乳腺癌细胞，ATCCHTB22；NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCCHTB-177；DU145，激素依赖性人***癌细胞，ATCCHTB-81；HeLa-MaTu，人***细胞，EPO-GmbH，Berlin；HeLa-MaTu-ADR，多药耐药性人***细胞，EPO-GmbH，Berlin；HeLa人宫颈细胞，ATCCCCL-2；B16F10小鼠黑素瘤细胞，ATCCCRL-6475)以5000个细胞/孔(MCF7,DU145,HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460,HeLa-MaTu,HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的密度接种于96-孔微量滴定板内的添加有10%胎牛血清的200μl它们各自的生长培养基中。24小时后，将一块板(零时板)的细胞用结晶紫染色(见下文)，同时用加入了各种浓度(0μM以及0.01-30μM的范围；溶剂二甲亚砜的终浓度为0.5%)的受试物质的新鲜培养基(200μl)替换其他板中的培养基。将细胞在受试物质的存在下培养4天。通过用结晶紫将细胞染色来测定细胞增殖：在室温下通过加入20μl/测量点的11%戊二醛溶液来将细胞固定15分钟。用水将固定的细胞洗涤三次后，将板在室温下干燥。通过加入100μl/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)来将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三次后，将板在室温下干燥。通过加入100μl/测量点的10%乙酸溶液来溶解染料。在595nm波长下通过光度法测定消光。通过将测量值归一化至零点板的消光值(=0%)和未处理(0μM)的细胞的消光(=100%)来计算细胞数量的变化，以百分比计。使用本公司的软件通过4参数拟合的方式确定IC50值。
Mps-1激酶测定
人激酶Mps-1使生物素化的底物肽磷酸化。通过从铕标记的抗磷酸化丝氨酸/苏氨酸抗体(作为供体)向交联的别藻蓝蛋白标记的链酶亲和素(SA-Xlent)(作为受体)的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)来实现对磷酸化产物的检测。测试化合物对激酶活性的抑制。
使用N-末端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen,Karslruhe,Germany,cat.noPV4071)。将氨基酸序列PWDPDDADITEILG(C-端为酰胺形式，购自BiosynthanGmbH,Berlin)的生物素化肽用作激酶反应的底物。
对于测定，将50nl受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液移液至黑色小容量384孔微量滴定板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany)内，加入测定缓冲液[0.1mM原钒酸纳、10mMMgCl2、2mMDTT、25mMHepespH7.7、0.05%BSA、0.001%PluronicF-127]中的Mps-1溶液2μl，并且将混合物在22℃下温育15min以在激酶反应开始前使受试化合物预结合至Mps-1。然后通过加入3μl的16.7腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>5μl测定体积中的终浓度为10μM)和肽底物(1.67μM=>5μl测定体积中的终浓度为1μM)在测定缓冲液中的溶液来起始激酶反应，并且将所得的混合物在22℃下温育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调整测定中Mps-1的浓度，并且适当选择以具有线性范围中的测定，典型的酶浓度在约1nM(5μl测定体积中的终浓度)的范围中。通过加入3μl的HTRF检测试剂(100mMHepespH7.4、0.1%BSA、40mMEDTA、140nM链酶亲和素-XLent[#61GSTXLB,Fa.CisBiointernational,Marcoule,France]、1.5nM抗磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180,PerkinElmerLAS,Rodgau-Jügesheim,Germany]溶液来终止反应。
将所得的混合物在22℃下温育1h以使磷酸化的肽结合至抗磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体。随后通过测量铕标记的抗磷酸化(Ser/Thr)抗体向链酶亲和素-XLent的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在ViewluxTR-FRET读数器(PerkinElmerLAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中测量在350nm处激发后在620nm和665nm处的荧光发射。将“空白-校正的归一化比率”(Viewlux的特定读数，类似于传统的665nm和622nm处的发射的比率，其中在计算该比率之前，从665nm信号中减去空白和Eu供体的串扰)作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其他测定组分但没有酶=100%抑制)。在相同微量滴定板上以20μM-1nM范围中的10个不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，稀释系列在测定之前通过系列1:3稀释100倍浓储存溶液的水平来制备)测试受试化合物，每个浓度平行两份进行，并且利用内部软件通过4个参数拟合计算IC50值。
实验部分所述的化合物的IC50在表中给出。
表
实施例 Mps1 IC50[nM]
1-1 52.1
1-2 5.0
1-3 8.6
1-4 64.8
纺锤体组装检验点测定
纺锤体组装检验点确保有丝***过程中染色体适当地分离。在进入有丝***时，染色体开始缩合并伴有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化。丝氨酸10上的组蛋白H3的去磷酸化在后期开始，并且在末期的早期结束。因此，丝氨酸10上的组蛋白H3的磷酸化可以用作有丝***中的细胞的标记物。诺考达唑是微管去稳定化物质。因此，诺考达唑干扰微管动力学并使纺锤体组装检验点移动。在有丝***中，细胞停滞在G2/M过渡期，并且表现出丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。通过Mps-1抑制剂抑制纺锤体组装检验点消除在诺考达唑存在下的有丝***阻断，并且细胞过早地完成有丝***。通过具有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化的细胞的减少来检测这一改变。将这一降低用作测定本发明的化合物诱导有丝***突破(mitoticbreakthrough)的能力的标记。
将培养的人***细胞系HeLa(ATCCCCL-2)的细胞以2500个细胞/孔的密度接种于384-孔微量滴定板内的添加有1%(v/v)谷氨酰胺、1%(v/v)青霉素、1%(v/v)链霉素和10%(v/v)胎牛血清的20μlDulbeco′s培养基中(w/o酚红、w/o丙酮酸钠、w1000mg/ml葡萄糖、w吡哆醇)。在37℃下培养过夜后，将终浓度为0.1μg/ml的10μl/孔的诺考达唑加入细胞中。培养24h后，细胞停滞在细胞周期进程的G2/M期。以各种浓度加入溶于二甲亚砜(DMSO)中的受试化合物(0μM,以及0.005μM-10μM的范围中；溶剂DMSO的终浓度为0.5%(v/v))。在受试化合物的存在下将细胞于37℃下培养4h。之后，将细胞在4℃下于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的4%(v/v)多聚甲醛中固定过夜，然后在室温下于PBS中的0.1%(v/v)TritonXTM100中透化20min，并且在室温下于PBS中的0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)中封闭15min。用PBS洗涤后，将20μl/孔的抗体溶液(抗磷酸化组蛋白H克隆3H10，FITC；Upstate,Cat#16-222;1:200稀释)加入细胞中，在室温下培养2h。之后，将细胞用PBS洗涤，将20μl/孔HOECHST33342染料溶液(5μg/ml)加入细胞中，并且将细胞在暗处于室温下培养12min。将细胞用PBS洗涤两次，然后用PBS覆盖并在4℃储存直至用于分析。用PerkinElmerOPERATMHigh-ContentAnalysis读板仪获得图像。用来自Moleculardevices的图像分析软件MetaXpressTM采用细胞周期应用模块分析图像。在这个测定中，测量HOECHST33342和丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3这两个标记。HOECHST33342标记DNA并用来计数细胞数量。丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色确定了有丝***细胞的数量。Mps-1的抑制减少了在诺考达唑存在下有丝***细胞的数量，这表示不适当的有丝***进程。通过四参数对数回归分析进一步分析原始测定数据以确定每种受试化合物的IC50值。
对于本领域技术人员而言，显然使用适当的试剂可以类似地进行其他Mps激酶的测定。
因此，本发明的化合物有效抑制一种或多种Mps-1激酶，并且因此适合用于治疗或预防不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，更特别地，其中所述不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、***和***肿瘤在内的泌尿***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

Claims (12)

1.通式(I)的化合物、或其盐或者它们的混合物：
其中：
R1表示*CH2-Z部分，*指示与分子的剩余部分连接的点，
其中Z为氢原子，或者C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-或HO-C1-C6-烷基-；
R2表示
基团，
其中*指示与分子的剩余部分连接的点，
并且其中：
R6a、R6b、R6c、R6d互相独立地表示氢原子或C1-C6-烷基-；并且
R6e表示环丙基-基团；
R3表示C1-C6-烷基-S-基团；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子。
2.权利要求1的化合物、或其盐或者它们的混合物，其选自：
N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(丙基硫烷基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(甲基硫烷基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，
N-环丙基-2-甲基-4-{6-(甲基硫烷基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，
N-环丙基-4-{8-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-6-(甲基硫烷基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺。
3.一种制备权利要求1-2中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使通式(13)的中间体化合物与通式(13a)的化合物反应：
其中R1、R3、R4和R5如权利要求1-2中任一项中对通式(I)所定义，并且Q为氯、溴或碘原子；
R2-Y
(13a)
其中R2如权利要求1-2中任一项对通式(I)所定义，并且Y为硼酸-B(OH)2或硼酸的酯-B(OC1-C6-烷基)2，
从而得到通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1-2中任一项对通式(I)所定义。
4.一种制备权利要求1-2中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使通式(9)的中间体化合物与通式(9a)的化合物反应：
其中R2、R3、R4和R5如权利要求1-2中任一项对通式(I)所定义，
H2N-R1
(9a)
其中R1如权利要求1-2中任一项对通式(I)所定义，
从而得到通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1-2中任一项对通式(I)所定义。
5.一种制备权利要求1-2中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
使通式(6)的中间体化合物与通式(6a)的化合物反应：
其中R1、R2、R4和R5如权利要求1-2中任一项对通式(I)所定义，
R3-Y
(6a)
其中R3如权利要求1-2中任一项对通式(I)所定义，并且Y为硼酸-B(OH)2或硼酸的酯-B(OC1-C6-烷基)2，
从而得到通式(I)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1-2中任一项对通式(I)所定义。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1-2中任一项的通式(I)的化合物、或其药学可接受的盐或者它们的混合物，以及药学可接受的稀释剂或载体。
7.权利要求1-2中任一项的通式(I)的化合物或其药学可接受的盐或者它们的混合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，其中所述疾病是不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病。
8.权利要求7的用途，其中所述不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由单极纺锤体1激酶直接或间接介导的。
9.权利要求7的用途，其中所述不受控制的细胞生长、过度增殖、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
10.通式(13)的化合物在制备权利要求1-2中任一项的通式(I)的化合物中的用途
(13)
其中R1、R3、R4和R5如权利要求1-2中任一项对通式(I)所定义，并且Q为氯、溴或碘原子。
11.通式(9)的化合物在制备权利要求1-2中任一项的通式(I)的化合物中的用途
其中R2、R3、R4和R5如权利要求1-2中任一项对通式(I)所定义。
12.通式(6)的化合物在制备权利要求1-2中任一项的通式(I)的化合物中的用途
其中R1、R2、R4和R5如权利要求1-2中任一项对通式(I)所定义。
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