TW200406210A - Processes for preparing substituted pyrimidines - Google Patents

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Description

200406210 玖、發明說明： 【相關申請案之交互參照】 本案請求美國臨時專利申請案60/390,658，申請日2002年 6月2〇日及美國臨時專利申請案60/411，609，申請日2002年9 月18日之優先權，二案内容以引用方式併入此處。 ‘ 【發明所屬之技術領域】 v 本發明提供一種製備經取代之嘧啶之簡易方法。該方法 可用於製備蛋白質激酶抑制劑，特別FLT-3及奥羅拉族激酶 、絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶抑制劑。本發明亦係關於FLT-3 、奥羅拉-1、奥羅拉-2及奥羅拉-3蛋白質激酶抑制劑及其組 成物。 【先前技術】 近年來對新穎治療劑的研究由於對酶結構式以及其它目 標疾病相關生物分子結構式有更明確了解而多所助益。有 一類受到徹底研究之重要酶為蛋白質激酶。 蛋白質激酶媒介胞内信號轉導。蛋白質激酶係經由執行 由核苷三磷酸至涉及發訊路徑之蛋白質受體之磷酸轉移而 執行媒介胞内信號轉導。有多種激酶及路徑，經由該等激二 酶及路徑胞外刺激及其它刺激造成胞内出現多種細胞反應 。此種刺激例如包括環境壓力及化學壓力信號（例如滲透壓 震、熱震、紫外光射線、細菌内毒素及過氧化氫）、細胞激 素（例如介白素-1 (IL-1)及腫瘤壞死因子α (TNF-α))、以及 、 生長因子（例如粒狀細胞巨噬細胞群落刺激因子（GM-CSF) 以及纖維母細胞生長因子（FGF))。胞外刺激可影響一或多 一 86011.doc 200406210 種有關細胞生長、遷移、分化、分泌激素、轉錄、因子活 化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成控制及細胞週期 調節等相關細胞反應。 夕種疾病係與經由蛋白質激酶媒介事件觸發異常細胞反 應所引起。此等疾病包括自體免疫病、發炎病、骨病、代 謝病、神經系統疾病及神經退化疾病、癌症、心血管病、 過敏與氣喘、阿兹海默氏病及激素相關疾病。如此藥物化 學相當致力#研究尋找可有效作為治療劑纟蛋白質激酶抑 制劑。 絲胺酸/蘇胺酸激酶奥羅拉族群為細胞增生所必需 [Bischoff，J· H· & Pl〇wman，G D (奥羅拉/IpUp激酶族群： ¥色m刀離及胞貝***调郎劑）細胞生物學趨勢9，454-459 (1999)，Giet，R·及prigent，c.(奥羅拉/ipHp•相關激酶，新一 類致癌有絲勿裂絲胺酸·蘇胺酸激酶）細胞科學期刊1 1 2， 3591-3601 (1999) ; Nigg，Ε·Α·(有絲***激酶作為細胞*** 及其檢查點調節劑）Nat· Rev· Mol· Cell Biol. 2, 21-32 (2001) ，Adams, R. R, Carmena，Μ·，及Earnshaw，W. C.(染色體信 使及有絲***之（奥羅拉）ABCs)細胞生物學趨勢11，49-54 (2001)]。因此奥羅拉激酶族群抑制劑可遮斷各類型腫瘤的 生長。 三種已知之哺乳類族群成員包括奥羅拉_ A ( r 1」）、B (「2」）及C (「3」）乃負責染色體隔離、有絲***紡錘體功 能及胞質***高度同系蛋白質。奥羅拉的表現於靜止期細 胞表現低或無法偵測，奥羅拉的表現及活性於細胞週期的 86011.doc 200406210 G2期以及有絲***期達到尖峰。於哺乳類細胞，提議之奥 羅拉酶基質包括組織腺H3 (涉及染色體縮合之蛋白質）及 CENP-A、肌球蛋白質II調節輕鏈、蛋白質磷酸酶1、TPX2 ，全部皆為細胞***所需。 自從1997年發現奥羅拉以來，哺乳類奥羅拉激酶族群與 腫瘤發生發現有緊密關聯。其中最明確的證據是奥羅拉-A 轉形齧齒類纖維母細胞過度表現（Bischoff，J.R.等人，奥羅 拉果繩（Drosophila aurora)激酶同系物為致癌性且於人類結 腸直腸癌被擴大。EMBO J· 17, 3052-3065 (1998))。此種激 酶濃度升高的細胞含有多個中心體及多極性纺錘體，且快 速變成非倍數染色體。奥羅拉激酶之致癌活性可能關聯基 因不穩定的產生。確實觀察到哺乳類奥羅拉-A位置的擴大 以及染色體不穩定性與胃癌間有交互關聯性。（Miyoshi，Y· ，Iwao，Κ·，Egawa，C.，及 Noguchi，S.中心體激酶 STK15/BTAK mRNA表現與人乳癌染色體不穩定間之關聯 ，國際癌症期刊 92，370-373 (2001)，（Sakakura，C·等人， 腫瘤擴大激酶BTAK經擴大且於胃癌過度表現可能涉及非 倍數染色體的生成，英國癌症期刊84，824-831 (2001))。奥 羅拉激酶據報告於寬廣人類腫瘤過度表現。下列癌症超過 50%可偵測得奥羅拉-A表現升高：結腸直腸癌（Bischoff，J. R.等人，奥羅拉果蠅激酶同系物為致癌性且於人類結腸直 腸癌擴大，EMBO J· 17，3052-3065 (1998)) (Takahashi，T·等 人，中心體激酶，HsAIRkl及HsAIRK3於原發性結腸直腸癌 過度表現，日本癌症研究期刊91，1007-1014 (2000))，卵巢 癌（Gritsko，T. Μ.等人，中心體激酶BTAK/奥羅拉·Α於人類 卵巢癌活化與過度表現。臨床癌症研究9, 1420-1426 (2003)) ，及胃癌（Sakakura，C.等人，腫瘤擴大激酶BTAK於胃癌擴 大且過度表現可能涉及非倍數染色體之生成。英國癌症期 刊84，824-831 (2001))，以及於94%乳腺管腺癌偵測得奥羅 拉-A之表現升高（Tanaka，T.等人，中心體激酶AIK1於侵襲 性乳腺管乳癌過度表現，癌症研究59，2041-2044 (1999)) 。腎癌、子宫頸癌、神經母細胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、胰 癌及攝護腺癌細胞系也報告奥羅拉-A濃度升高（Bischoff，J. R，等人，奥羅拉果蠅激酶同系物為致癌性且於人類結腸直 腸癌擴大，EMBO J. 17，3052-3065 (1998))，（Kimura，M. ，Matsuda，Y.，Yoshioka，T.及 Okano, Υ·第三種人奥羅拉 /Ipll-相關蛋白質激酶AIK3之細胞週期相依性表現及中心體侷限 化，生物化學期刊274，7334-7340 (1999)) ’（Zhou等人，腫 瘤擴大激酶STK15/BTAK誘生中心體擴大、非倍數染色體及 轉形，自然遗傳學20 ·· 189-193 (1998)) ’（Li等人’致癌性 STK15/BTAK/奥羅拉-A激酶於人胰癌之過度表現，臨床癌 症研究9(3) ·· 991-7 (2003))。於人類膀胱癌觀察得奥羅拉-A 之擴大/過度表現，奥羅拉-A之擴大關聯非倍數染色體及臨 床激越表現（Sen S.等人，人膀耽癌之有絲***激酶基因擴 大/過度表現，國家癌症研究院期刊94(17) : 1320-9 (2002)) 。此外，奥羅拉-A位置（20ql3)之擴大係與患有結節陰性乳 癌病人之預後不良有交互關聯（Isola，J· J·等人，藉比較性基 因體雜交偵測得基因畸形預測結節陰性乳癌的結果，美國 86011.doc 200406210 病理期刊147，905-911 (1995))。奥羅拉-B於多種人類腫瘤 細胞系高度表現，包括白血病細胞（Katayama等人，聚合細 胞系胞質***期間之人類AIM-1 : cDNA轉殖及表現降低， 基因244: 1-7))。此種酶濃度隨著原發性結腸直腸癌杜可期 之函數變化而增高（Katayama, H.等人，有絲***激酶表現 及結腸直腸癌之進行，國家癌症研究院期刊91，1160-1162 (1999))。奥羅拉-C正常只出現於生殖細胞，奥羅拉-C於高 百分比之原發性結腸直腸癌以及多種腫瘤細胞系包括子宮 頸腺癌及乳腺癌細胞也過度表現（Kimura，M.，Matsuda，Y. ，Yoshioka，Τ·及Okano, Υ·，第三種人奥羅拉/Ipll相關蛋白 質激酶AIK3之細胞週期相依性表現及中心體侷限化，生物 化學期刊 274，7334-7340 (1999))，（Takahashi, T·等人，中 心體激酶，HsAIRkl及HsAIRK3於原發性結腸直腸癌過度表 現，日本癌症研究期刊91，1007· 1014 (2000))。 基於奥羅拉激酶之已知功能，其活性抑制將破壞有絲分 裂，結果導致細胞週期的停止。因此於活體内奥羅拉抑制 劑減慢腫瘤的生長且誘生腫瘤的退行。 全部奥羅拉族群成員濃度升高可於寬廣多種腫瘤細胞系 觀察得。奥羅拉激酶於多種人類腫瘤過度表現，據報告係 與哺乳類腫瘤之染色體不穩定性有關（Miyoshi等人，2001 92 ， 370-373) ° 奥羅拉-2於多種人類腫瘤細胞系高度表現，奥羅拉-2之濃 度隨著原發性結腸直腸癌之杜可期之函數變化而升高 [Katayama，H.等人（有絲***激酶表現及結腸直腸癌之進行) -10- 86011.doc 200406210 國家癌症研究院期刊91，1160-1162 (1999)]。奥羅拉-2對於 控制染色體有絲***期間準確分離扮演某種角色。細胞週 期的調節不良可能導致細胞增生及其它異常。於人結腸癌 細胞，發現奥羅拉-2蛋白質過度表現[Bischoff等人，EMBO J·，17，3052-3065 (1998) ; Schumacher等人，細胞生物學期 刊，143，1635-1646 (1998) ; Kimura等人，生物化學期刊， 272，13766-13771 (1997)]。奥羅拉_2於大部分轉形細胞過 度表現。Bischoff等人於衍生自肺癌、結腸癌、腎癌、黑素 瘤及乳癌之96%細胞系發現奥羅拉-2濃度升高（Bischoff等 人，EMBO J. 1998 17，3052-3065)。兩項徹底研究顯示奥 羅拉-2於54%及68%結腸直腸癌升高（Bischoff等人，EMBO J· 1998 17, 3052-3065)(Takahashi 等人，2000 日本癌症研究期 刊91，1007-1014)以及於94%侵襲性乳腺管腺癌濃度升高 (Tanaka等人，1999 59，2041-2044)。 奥羅拉-1之表現於衍生自結腸癌、乳癌、肺癌、黑素瘤、 腎癌、卵巢癌、胰癌、中樞神經系統癌、胃腸道癌及白血病 之細胞系之表現升高（Tatsuka等人，1998 58，4811-4816)。 於數種腫瘤細胞系偵測得奥羅拉-3濃度升高，但限於組 織正常之睪丸（Kimura等人，1999 274，7334-7340)。文獻中 也曾經記載有高度百分比（約50%)結腸直腸癌之奥羅拉-3 過度表現（Takahashi等人，2000，日本癌症研究期刊91， 1007-1014)。相反地，奥羅拉家族於大部分正常組織之表現 濃度低，例外為高比例分化細胞組織，例如胸腺及睪丸 (Bischoff等人，EMBO J· 1998 17，3052-3065)。 86011.doc -11 - 200406210 有關奥羅拉激酶於增生性病症扮演之角色之進一步综論 可參考 Bischoff，J. R. & Plowman，G. D.(奥羅拉 /Ipllp激酶族 群：染色體分離及胞質***調節劑）細胞生物學趨勢9， 454-459 (1999) ; Giet，R·及Prigent，C.(奥羅拉/Ipllp-相關激 酶，新一類致癌有絲***絲胺酸-蘇胺酸激酶）細胞科學期刊 112，3591-3601 (1999) ; Nigg，Ε· A.(有絲***激酶作為細胞 ***及其檢查點調節劑）Nat· Rev. Mol· Cell Biol· 2，21-32 (2001) ; Adams, R. R，Carmena，M.，及Earnshaw，W. C·(染色 體信使及有絲***之（奥羅拉）ABCs)細胞生物學趨勢11， 49-54 (2001) ·’ 以及Dutertre，S.，Descamps，S.，& Prigent，Ρ· (奥羅拉-Α於中心體功能扮演的角色）致癌基因21，6175-6183 (2002)。 III型受體酪胺酸激酶Flt3於造血細胞及非造血細胞之維 持、生長及發育上扮演要角[Scheijen; B.，Griffin JD，腫瘤 基因，2002，21，3314-3333及Reilly，JT，英國血液學期刊 ，2002，116，744-757]。FLT-3調節幹細胞/早期祖先細胞 匯集物之維持以及成熟淋巴細胞及骨髓細胞之發育 [Lyman，S，Jacobsen，S，血液，1998，91，1101-1134]。FLT-3 含有内生性激酶領域，該領域於受體之配體媒介二聚合時 活化。當活化時，激酶領域誘生受體之自我磷酸化，以及 各種胞質蛋白質之磷酸化輔助傳播活化信號結果導致生長 、分化與存活。數種FLT-3受體發訊之下游調節劑包括PLC-γ 、PI3-激酶、Grb-2、SHIP及 Src相關激酶[Scheijen，B，Griffin JD，致癌基因，2002，21，3314-3333]。FLT-3激酶於多種 -12- 86011.doc 200406210 造血系統及非造血惡性疾病扮演某種角色。誘生FLT-3之配 體無關活化作用之突變涉及急性骨髓原性白血病（AML)、 急性淋巴細胞性白血病（ALL)、著色性白血病及胃腸道基質 腫瘤（GIST)。此等突變包括激酶領域或内部銜接複製之單 一胺基酸變化、點突變、或受體鄰接膜區之合規刪除。除 了活化突變之外，野生型FLT-3過度表現之配體相依性（内 分泌或外分泌）刺激促成惡性表現型[Scheijen，B，Griffin JD ，致癌基因，2002，21，3314-3333]。也參考 Sawyer，C. 1.(找 出急性骨髓性白血病之下一個Gleevec : FLT3鎖定目標激酶 抑制劑治療）癌細胞1，413-415 (2002)。 可用作為激酶抑制劑之三取代或四取代嘧啶衍生物為業 界已知。典型地，此等嘧啶衍生物為2,4,6-或2,4,5,6-取代顯 示如後:
2,4,6-取代之嘧啶 2,4,5,6-取代之嘧啶 已知此等喊淀衍生物之製備方法有多種合成缺點，例如 缺乏以高產率於2-，4-，或6-位置之區域選擇性導入取代基。 參考 M. Botta，核苷核苷酸，13，8，1994，1769-78 ; M. Ban ，生物有機藥物化學，6，7，1998，1057-68 ; Y. Fellahi， 歐洲藥物化學治療期刊，31，1，1996，77_82 ; T. J. Delia 雜環化學期刊，35，2，1998，269_74 ; Η· Uche卜四面體 86011.doc -13- 200406210 寄生蟲學，47 函件，36，52，1995，9457_6〇 ’·及Y.Nezu ，2 ， 1996 ， 115·24 。 而要有-種合成方法其方❹來大#製備三取 取 代之㈣衍生物。也需要有—種㈣極少步驟用 易得之起始物料及簡單反應介質之方法。理想上於需要時 此種方法需可擴大規模，也需 ' 而1月廉而要有—種方法其不 會導致區域異構物中間物混合物而必須例如利用層析術方 法分離。此種分離將造成總產率的降低。 也需要有-種合成方法可製造三取代或四取代之喃唉衍 生物，该万法具有前述優點因此改良優於目前方法。 【發明内容】 本發明提供一種製備式I化合物之方法·· /RZ1 Rx
Ry in 「丨' I 其中： Q及τ各自分別係選自氧、硫或n(r); 各個R分別係選自氫或選擇性經取代之U旨肪族基，其中: 兩個鍵結至同一個氮原子之r為選擇性與氮共同結合而 乂成個除了結合之氮原子外，含有0-3個分別選自 火 乳或硫之雜原子之選擇性經取代之3_7員單環或 8 1〇員雙環飽和、部分未飽和或完全未飽和環；
Rx為 U-R5 ; 86011.doc -14- 200406210 R5係選自鹵素、N02、CN、R或Ar ; 各個U分別係選自價鍵或Cm亞烷基鏈，其中： U之至多兩個亞甲基單位選擇性分別經以-〇-、-8-、-30-、-S02_、-N(R)S02-、-S02N(R)-、-N(R)-、-C(0)_、 -C02-、-N(R)C(0)-、-N(R)C(0)0-、-N(R)CON(R)-、 -N(R)S02N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(0)N(R)-、_0C(0)N(R)-、-C(R)=NN(R)-、或-C(R)=N-0-置換； 各個At·分別係選自一個選擇性經取代之環，該選擇性經取 代之環係選自具有0-4個分別選自氮、氧或硫之雜原子之 3-7員單環或8-10員雙環飽和、部分未飽和或完全飽和環； Ry為、-OR1 或-SR1 ; 各個R1分別係選自R或一個含0-4個分別選自氮、氧或硫之 雜原子之3-8員單環、8-10員雙環、或10-12員參環飽和、 邵分未飽和或完全未飽和環，以及其中： 各個R1選擇性分別經以至多4個分別選自R2之取代基取 代； 各個R2分別係選自-R3、_〇R3、-SR3、-CN、-N02、氧基、 鹵素、-N(R3)2、-C(0)R3、-0C(0)R3、-C02R3、-S02R3 、-S02N(R3)2、-N(R3)S02R3、-C(0)NR(R3)、-C(0)N(R3)2 、-0C(0)NR(R3)、-〇c(〇)n(R3)2、-NR3C(0)R3、-NR3C(0)N(R3)2 、或 _NR3C02R3 ; 各個R3分別係選自R或Ar ;
Rzl係選自Cw脂肪族基或一個含心4個分別選自氮、氧或硫 之雜原子之3-8員單環、8-10員雙環、或10-12員參環飽和 -15- 86011.doc 200406210 、部分未飽和或％全未飽和環，其中··
Rzl經以0-4個分別選自R2基取代；
Rz2為Cw脂肪族基或一個含〇_4個分別選自氮、氧或硫之雜 原子之3-8貝卓J哀或8-10員雙環飽和、部分未飽和或完全 未飽和環，其中：
Rzz經以0-4個分別選自氧基或υ-R5之取代基取代； 該方法包含下述步驟，於適當介質組合式II化合物與式Ry-H 化合物：
II Η 其中： 該適當介質包含： 0一種適當溶劑；以及 π)選擇性一種適當鹼；以及 L3為適當離去基。 【實施方式】 本發明提供一種製備式I化合物之方法：
R〆 N .Rz1 T—Rz2
其中： I Q及T各自分別係選自氧、硫或N(R) 86011.doc -16- 200406210 各個R分別係選自氫或選擇性經取代之Cw脂肪族基，其中： 兩個鍵結至同一個氮原子之R為選擇性與氮共同結合而 形成一個除了結合之氮原子化，含有0-3個分別選自 氮、氧或硫之雜原子之選擇性經取代之3-7員單環或 8-10員雙環飽和、部分未飽和或完全未飽和環；
Rx為 U_R5 ; R5係選自鹵素、N〇2、CN、R或Ar ; 各個U分別係選自價鍵或亞烷基鏈，其中： U之至多兩個亞甲基單位選擇性分別經以-0-、-8-、-80-、-S02-、-N(R)S02·、-S02N(R)-、-N(R)-、-C(0)_、 -C02-、-N(R)C(0)-、-N(R)C(0)0-、-N(R)CON(R)·、 -N(R)S02N(R)_、-N(R)N(R)-、-C(0)N(R)_、-0C(0)N(R)-、-C(R)=NN(R)-、或 _C(R)=N_0-置換； 各個Ar分別係選自一個選擇性經取代之環，該選擇性經取 代之環係選自具有0-4個分別選自氮、氧或硫之雜原子之 3-7員單環或8-10員雙環飽和、部分未飽和或完全飽和環；
Ry為-NCR1)〗、-OR1 或-SR1 ; 各個R1分別係選自R或一個含0-4個分別選自氮、氧或硫之 雜原子之3-8員單環、8-10員雙環、或10-12員參環飽和、 邵分未飽和或完全未飽和環，以及其中·· 各個R1選擇性分別經以至多4個分別選自R2之取代基取 代； 各個R2分別係選自-R3、-OR3、-SR3、-CN、-N02、氧基、 鹵素、-N(R3)2、-C(0)R3、-0C(0)R3、-C02R3、-S02R3 -17- 86011.doc 200406210 、-S02N(R3)2、-N(R3)S02R3、-C(0)NR(R3)、-C(0)N(R3)2 、-0C(0)NR(R3)、-〇C(0)N(R3)2、-NR3C(0)R3、-NR3C(0)N(R3)2 、或-nr3co2(r3); 各個R3分別係選自R或Ar ;
Rzl係選自Cw脂肪族基或一個含0-4個分別選自氮、氧或硫 之雜原子之3-8員單環、8-10員雙環、或10-12員參環飽和 、部分未飽和或完全未飽和環，其中：
Rzl經以0-4個分別選自R2基取代； 脂肪族基或—個含〇_4個分別選自氮、氧或硫之雜 原子之3-8員單環或8_1〇員雙環飽和、部分未飽和或完全 未飽和環，其中：
Rz2經以0-4個分別選自氧基或u—r5之取代基取代； 該方法包含下述步驟’於適當介質組合式Η化合物與式R、H 化合物： - Rz2 R' L3
II 其中： 該適當介質包含： i) 一種適當溶劑；以及 ϋ)選擇性一種適當鹼；以及 L為適當離去基。 根據另一具體貫施例，一種式π化合物係經由於適當介質 86011.doc -18- 200406210 組合式III化合物與式rz1_q_H化合物而製備·
其中： 該適當介質包含： i) 一種適當溶劑；以及 ii) 選擇性一種適當鹼；以及 L2為適當離去基。
其中： 該適當介質包含： i) 一種適當溶劑；以及 ii) 選擇性一種適當鹼；以及 L1為適當離去基。 適當〉容劑為落劑或溶劑混合物，其組合組合化合物有助 於其間反應之進行。適當溶劑可增溶反應成分之一或多種 ’或另外適當溶劑有助於攪動一或多種反應成分懸浮液。 86011 .doc -19- 200406210 本發明有用之適當_為質子性_、乳化烴、趟、芳香 族煙、極性或非極性質子惰性溶劑或其任_種混合物:此 等及其它適當溶劑為業界眾所周知，例如參考「先進有機 化學」’ Jerry March，第4版，約翰威利父子公司，紐約dm 年）。 較佳週當溶劑為c i ·7直鏈或分支烷基醇、醚或極性或非極 性質子惰性溶劑。 用於式II化合物與化合物…七間之反應，更佳適當溶劑係 選自乙醇、異丙醇、第三丁醇、正丁醇或四氫呋喃。 用於式III化合物與化合物&21_(^11間之反應，更佳適當溶 劑係選自乙醇、異丙醇、第三丁醇、正丁醇、N，N_二甲基 甲酿胺、一甲亞職、或四氫咬喃。 用於式IV化合物與化合物之反應，更佳適當溶 劑係選自N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞颯或四氫吱喃。 根據另一具體實施例，適當溶劑為Ry-H。如此於此種具體 實施例，反應劑Ry_H部分係組合式π化合物作為適當溶劑， 也部分係作為反應劑而與式Π化合物反應製造式〗化合物。 根據另一替代具體實施例，適當溶劑為rzi — q—h。如此於 此種具體實施例，反應劑rzLq-H部分係組合式III化合物作 為適當溶劑，也部分係作為反應劑而與式ΠΙ化合物反應製 造式II化合物。 根據另一替代具體實施例，適當溶劑為。如此於 此種具體實施例，反應劑rz2_T-H部分係組合式IV化合物作 為適當溶劑，也部分係作為反應劑而與式IV化合物反應製 86011.doc -20- 200406210 造式III化合物。 適當驗為可作為質子受體之化學實體。例如包 類、鹼土金屬碳酸鹽類、鹼土金屬氫化物及鹼土公、: 化物。此等及其它適當鹼為業界眾所周知，參考「先2氧 機化學WW灿，第後，购53頁，㈣威利3 公司’紐約（㈣年）。較佳適t驗包括三燒基胺類、碳_ :碳酸鉀、氫化納、氫化钟、氫氧化納或氳氧化鉀。更佳 適當驗為二異丙基乙基胺或三乙基胺。 適當離去基為方便藉所需導人化學部分置換之化學基固 。如此，特定適當離去基之選擇可由其方便藉導人之化學 部分Ry-H之Ry、m-H之置換適 當離去基為業界眾所周知例如參考「先進有機化學」， March，第4版，35 1-357頁，約翰威利父子公司，组約（i992 年）。此種離去基包括（但非限制性）鹵素、烷氧基、磺醯氧 基、選擇性經取代之烷基磺醯基、選擇性經取代之晞基磺 酿基、選擇性經取代之芳基橫醯基及重氮鏘部分。適當離 去基例如包括氯、碘、溴、氟、甲烷磺醯基、甲苯磺醯基 、二氟甲烷％醯基、硝基苯基磺醯基及溴苯基橫醯基。 例如式I化合物之製法中，L3係由導入部分Ry-H2 Ry所置 換。如此若Ry-H為例如哌畊，則L3為方便由哌畊之 -NH-部 分置換之離去基。 較佳L3離去基係選自自素、選擇性經取代之芳基磺醯基 或選擇性經取代之烷基磺醯基。更佳L3為氯、碘或甲烷磺 醯基。最佳L3為氯。 8601 l.doc -21- 200406210 例如式II化合物之製法中，L2係由導入部分Rzl-Q-H之 Rzl-Q所置換。如此若Rzl-Q-H為例如3-胺基p比峻’則L2為易 由3-胺基吡唑置換之離去基。 較佳L2離去基係選自鹵素、選擇性經取代之芳基磺醯基 或選擇性經取代之烷基磺醯基。更佳L2為氯、碘或甲烷磺 ~ 醯基。最佳L2為氯。 、 例如式III化合物之製法中，L1係由導入部分Rz2-T-H之 Rz2-T所置換。如此若Rz2-T為例如選擇性經取代之芳基硫醇 ’則L1為易藉選擇性經取代之芳基硫醇之硫基置換之離去 基。 較佳L1離去基係選自函素、選擇性經取代之芳基磺醯基 或選擇性經取代之烷基磺醯基。更佳Li為氯、碘或甲烷磺 醯基。最佳L1為氯。 根據另一具體實施例，適當離去基可於反應介質内於原 位產生。例如式II化合物之L3可於原位由式Π化合物前驅物 產生，其中該前驅物含有原位易由L3置換之基團。此種置 換之特定例中，式Π化合物前驅物含有原位易由L3例如碘基 置換之基團（例如氯基或羥基）。碘基來源例如為碘化鈉。如二 此L2及L1也可以類似方式於原位生成。此種原位生成適當 離去基為業界眾所周知例如參考「先進有機化學」，jerry
March ’苐4版，430-43 1頁，約翰威利父子公司，紐約（1992 年）。 根據又另一具體實施例，Ry-H之Ry、rz1qh之rz1q或 R -T-Η之R 2_τ中之任一者之陰離子可於添加至反應介質_ 86011.doc -22- 200406210 前生成。陰離子之製備為熟諳技藝人士眾所周知。例如當τ 為氧時，Rz2-T-H之陰離子方便經由使用鹼如氫化鈉處理 rz2-t_h生成。此種氧陰離子隨後組合式…化合物而生成式 III化合物。 根據另一具體實施例，此處所述反應係於低於或等於反 應介負回流溫度之溫度進行。根據另一具體實施例，該反 應介貝之溫度係低於適當溶劑〉弟點，或於經由適當溶劑於 反應介質回流所能達成之溫度。另一具體實施例中，該反 應介質之溫度為約0°c至約190°c。根據又另一具體實施例 ’反應介質之溫度為約40°c至約120°c。根據本發明之又另 一方面，該反應介質之溫度為約70°C至約115°c。 用於此處，除非另行指示否則適用下述定義。 奥維拉」一詞表示奥羅拉家族蛋白質激酶之任何同質 異形體，包括奥羅拉-丨、奥羅拉_2及奥羅拉_3。「奥羅拉」 一同也表示稱做奥羅拉_八、奥羅拉_8及奥羅拉_€之奥羅拉 家族蛋白質激酶之同質異形體。 「選擇性經取代」一詞係與「經取代或未經取代」一詞 互換使用。除非另行指示，否則選擇性經取代之基團具有 取代基於孩基團之各個可取代位置，各個取代係彼此獨立 無關。 月曰肪叙」或「脂肪族基團」一詞用於此處表示完全飽 和或含有一或多個未飽和單元之直鏈或分支Crq烴鏈，或 完全飽和或含有一個或多個未飽和單元之單環烴或 雙環c8-cu烴，但該基團非為芳香族（於此處也稱作為「碳 86011.doc -23- 200406210
Sk」，t % k基」）’其具有附接至分予其餘部分之單一附接 二中4雙％系之任何個別環含3_7員。例如適當脂肪族 2括(但非限制性)直鏈或分支或燒基、婦基、炔基及其混 图/如（環燒基）燒基、（環缔基m基或（環燒基）缔基。 #、^/元基」、「烷氧基」、「羥基烷基」、「烷氧烷基」及「烷 =羰基」*詞係單獨使用或作為較大部分之一部分，包括 含一或二個碳原子之直鏈及分支鏈。「缔基」及「炔基」等 詞單獨使用或作為較大型部分之—部分包括含2至12個碳 原子之直鏈及分支鏈。 严「雜原子」一詞表示氮、氧或硫且包括氮及硫之任一種 氧化形式，以及任一種鹼性氮之第四化形式。此外，「氮」一 阙也包括雜環系環之可取代氮。舉例言之，於含〇_3個選自氧 %或氮之雜原子之飽和或部分未飽和環，但可為N (例如於 3,4-一氫-2H_吡咯基）、NH (如於吡咯啶基）或NR+(如N•經取 代之吡咯啶基）。 「方基」或「芳基環」等詞表示共含5至14個環碳原子之 單裱、雙環或參環環系，其中至少一個環為芳香族，以及其 中系統之各個環含有3至7個環成員。「芳基」一詞係與「芳 基環」一詞互換使用。例如包括苯基、四氫茚基、丨_萘美 、2-莕基、1-蒽基、2-蒽基及雙環[2·2·2]辛·3_基。 方基％之更佳ί募尺寸係對式I化合物之多個較佳具體杂 施例設定如後。 「芳基」一詞係單獨使用或作為較大型部分之一部分， 例如用於「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」，芳基 860ll.doc -24- 200406210 ，示至14個環成員之單環、雙環或參 以至少-個環為芳香環，以及其中系統之 本有中^ 7個環成員。「芳基」—詞可“有3至 j 一詞也表示如後文定義之雜芳基環V。」使用。「芳基 此處使用之「雜環」、「雜環基」或「雜環族」等詞表示 含5至！4個環成員之非芳香族單環、雙環或參環環系，並中 -或多個環成員為雜原子，其中系統之各個環含⑴個環 成員。 「雜芳基」單獨使用或做為較大型部分之一部分例如用 於「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」表示共含5·個環成員 《單環、雙環及參環環系，纟中系統之至少—個環為芳香 族，系統之至少一個環含有一或多個雜原子，以及其中系 統之各個環含有3至7個環成員。「雜芳基」一詞可與「雜芳 基環」一詞或「雜芳香族」一詞互換使用。 芳基（包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等）或雜芳基（包 括雜芳烷基及雜芳基烷氧基等）可含有一或多個取代基。芳 基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基之未飽和碳原子之適當取 代基係選自鹵素、_R。、-〇R°、_SR°、1,2-亞甲基-二氧基、 1，2-伸乙基二氧基、選擇性經以R。取代之苯基（Ph)、選擇性 經以R°取代之_〇(Ph)、選擇性經以R。取代之-CH2(Ph)、選擇 性經以 R。取代之-CH2CH2(Ph)、·Ν02、-CN、-N(R°)2、 -NR0C(0)R0、_NR0C(0)N(R0)2、_NR0C02R〇、-NR0NR0C(0)R0 、-NRWqCONCROh'-NRONROCC^f^'-C^COCCCOR。、 C(0)CH2C(0)R°、-C02R°、-C(0)R°、-C(〇)N(Rq)2、-OC(0)N(R°)2 86011.doc -25- 200406210 ^ -S(0)2R° ^ -S02N(R°)2 > -S(0)R°' -NR0S02N(R0)2' -nr°so2r° 、-C(=S)N(R°)2、-CPNHPNCR、或-(CH2)yNHC(0)R。，其中 各個RQ分別係選自鹵素、選擇性經取代之脂肪族基、未 飽和5-6員雜芳基或雜環基環、苯基、-〇(Ph)、或-CH2(Ph) 。R°之脂肪族基之選擇性取代基係選自NH2、NI^Cm脂肪 族基）、NCCw脂肪族基）2、鹵素、Ci_4脂肪族基、OH、CKCw 月旨肪族基）、N02、CN、C02H、COKCii脂脉族基）、0(鹵素 Ci — 4脂肪族基）、或鹵素Cw脂肪族基。 脂肪族基或非芳香族雜環族環可含有一或多個取代基。 脂肪族基之飽和碳或非芳香族雜環族環之飽和碳之適當取 代基係選自前文對芳基或雜芳基之未飽和碳列舉之該等取 代基及下列取代基：=0、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、 =NNHC(0)R*、=NNHC02(烷基）、=NNHS02(烷基）、或=NR* ，此處各個If分別係選自氫或選擇性經取代之Cw脂肪族基 。：R；之脂肪族基之選擇性取代基係選自ΝΗ2、ΝΗ((^_4脂肪 族基）、N(Ci_4脂肪族基）2、鹵素、Cw脂肪族基、OH、CKCw 月旨肪族基）、N02、CN、C02H、COJCw月旨肪族基）、〇(鹵素 Cm脂肪族基）、或鹵素CV4脂肪族基。 非芳香族雜環系環之氮之選擇性取代基係選自-R+、 _N(R+)2、-C(0)R+、-C02R+、-C(0)C(0)R+、-C(0)CH2C(0)R+ 、-S02R+、-S02N(R+)2、-C(=S)N(R+)2、-c(=nh)-n(r+)2或 -NR+S02R+ ;其中R+為氫、選擇性經取代之Cb6脂肪族基、 選擇性經取代之苯基、選擇性經取代之-O(Ph)、選擇性經取 代之-CH2(Ph)、選擇性經取代之-CH2CH2(Ph)或未經取代之 86011.doc -26- 200406210 5-6員雜芳基或雜環族環。R+之脂肪族基或苯基環之選擇性 取代基係選自NH2、NHCCm脂肪族基）、Ν((^·4脂肪族基）2 、i素、Cm脂肪族基、OH、〇(c1-4脂肪族基）、Ν02、CN 、C02H、COKCw脂肪族基）、0(鹵素Cw脂肪族基）、或鹵 素匕^脂肪族基。 · 「亞燒基鏈」一詞表示直鏈或分支碳鏈其可為完全飽和 ， 或含有一或多個未飽和單位，以及有兩個附接至分子其餘 部分之附接點。 食有此種組合可獲得穩定或化學可行化合物時才容許各 取代基或變數的組合。穩定化合物或化學可行化合物為於 無水分或其它化學反應性條件下，維持s4(rc或以下溫度 時可經歷至少一週而實質未改變之化合物。 業界人士須了解若干本發明化合物可呈互變異構形存在 ，全部此等化合物之互變異構形係屬於本發明之範圍。 除非另行陳述，否則此處所述結構式也表示包括結構式 之全部立體化學形式以及各個非對稱中心之&及8組態。因 此本發明《單-立體化學異構物以及對映異構物及非對映 兴構物混合物係屬本發明之範圍。除非另行陳述，此處所二 述、、、。構式也表不包括唯有於一或多個同位素豐富原子存在 、才有不同之化a物。例如具有本結構式之化合物但由氘 或氣置換氫’或由C-或14C_豐富碳置換碳之化合物係屬本 發明之範圍。此種化合物例如可用作為生物檢定分析之分 析工具或探針。 根據另-具體實施例，式IQ4NH、氧或硫。 — 86011.doc •27- 200406210 根據較佳具體實施例，式IQ為NR。更佳式iq為NH。 根據另一具體實施例，式I T為氧或硫。更佳式I τ為硫。 根據另一具體實施例，式I T為氧，以及rz2_t_H陰離子係 與組合式IV化合物俾形成式III化合物前生成。 根據另一具體實施例，式I Rx為U-R5，其中u為價鍵、-0-或-NR-以及R5為R或Ar。 根據另一較佳具體實施例，式JtRX係選自R、Aj^n(r)2 。更佳式I Rx為氫。 根據另一較佳具體實施例，式I Ry係選自-〇Ri4_N(Ri)2。 根據另一具體實施例，式I Ry係選自n(ri)2，其中各個Rl 分別係選自R或含0-4個分別選自氮、氧或硫之雜原子之3-7 員單環或8-10員雙環飽和、部分未飽和或完全未飽和環。 較佳取代基R1係選自_0R3、·8Κ3、-CN、_N〇2、氧基、鹵素 、_N(R3)2、_C(〇)R3、或一個含〇至2個分別選自氮、氧或硫 <雜原子之3_6員芳香族或非芳香族環。…之更佳取代基為 含1-2個分別選自氮、氧或硫之雜原子之5_6員非芳香族環。 R1 Cw脂肪族基之最佳取代基為nh(CH3)、Νη2、〇Η、〇c% 、嗎啉基、哌哫基、哌畊基、吡咯啶基、及硫嗎啉基。 根據另-較佳具體實施例，式IRy係選自n(r1)2,其中各 個R1為R，因此兩_基共同形成—個具有至多兩個分別選 自氛、氧或硫之額外雜原子之選擇性經取代之4_7員非芳香 族環。環之較佳取代基係選自_r3、_〇r3、_sr3、_cn、柳2 氧基-素、·n(r3)2、-c(〇)R3、-co2r3、_s〇2r3、或一 個含〇至2個分別選自l、氧或硫之雜原子之3-6員芳香族或 86011.doc • 28 - 200406210 非芳香族環。更佳該環取代基係選自選擇性經取代之Cl-4 脂肪族基、NH2、NI^Cw脂肪族基）、Ν((^_4脂肪族基）2、選 擇性經取代之苯基、COJCw脂肪族基）、或S02(Cw脂肪族 基）。最佳該環之取代基係選自甲基、乙基、甲基磺醯基、 (ch2)2so2ch3、環丙基、CH2環丙基、（CH2)2OH、co2第三 丁基、ch2苯基、苯基、nh2、nh(ch3)、n(ch3)2、（ch2)2nh2 、（CH2)2嗎啉-4-基、（CH2)2N(CH3)2、異丙基、丙基、第三 丁基、（CH2)2CN 或（CH2)2C(0)嗎啉-4_ 基。 最佳式IRy為说洛啶-1-基、喊淀-1-基、嗎淋-4-基、硫嗎 琳_4_基、略嗜-1 -基、二氮雜庚環基或四氫異峻琳基，其中各 個環選擇性經以一或二個分別選自下列之基團取代：甲基、 乙基、甲基磺醯基、（CH2)2S02CH3、環丙基、CH2環丙基、 (CH2)2OH、C02第三 丁基、CH2苯基、苯基、NH2、NH(CH3)、 N(CH3)2、（CH2)2NH2、（CH2)2嗎啉-4-基、（CH2)2N(CH3)2、異丙 基、丙基、第三丁基、（CH2)2CN或（CH2)2C(0)嗎啉_4-基。 根據另一具體實施例，式IRzl為含0-4個分別選自氧、氮 或硫之雜原子之3-7員單環或8-10員雙環飽和、部分未飽和 或完全未飽和環，其中該環選擇性分別經以至多三個選自 下列之取代基取代：-R3、-OR3、-SR3、-CN、-N02、氧基 、鹵素、-N(R3)2、-C(0)R3、-〇C(0)R3、-C02R3、-S02R3、 -S02N(R3)2、-N(R3)S02R3、-C(0)NR(R3)、_C(0)N(R3)2、 -0C(0)NR(R3)、-0C(0)N(R3)2、-NR3C(0)R3、-NR3C(0)N(R3)2 、或-nr3co2r3。 根據另一具體實施例，式I Rzl為含1-4個分別選自氧、氮 -29- 86011.doc 或硫之雜原子之5-6員單環或8_10員雙環飽和、部分未飽和 或完全未飽和環，其中該環選擇性分別經以至多三個選自 下列之取代基取代：-R3、-OR3、-SR3、-CN、-N〇2、氧基 、鹵素、-N(R3)2、-C(0)R3、-OCCCOR3、-C02R3、-S02R3、 -S02N(R3)2、-N(R3)S02R3、-C(0)NR(R3)、-C(0)N(R3)2、 -0C(0)NR(R3)、-0C(0)N(R3)2、-NR3C(0)R3、-NR3C(0)N(R3)2 、或-NR3C02R3。 根據更佳具體實施例，式IRzl為含1-3個分別選自氮、氧 或硫之雜原子之5或6員完全未飽和環，其中該環為選擇性 分別經以至多三個選自下列之取代基取代：-R3、、-SR3 、-CN、-N02、氧基、自素、-N(R3)2、-C(0)R3、-0C(0)R3 、-C02R3、_s〇2R3、-S02N(R3)2、-N(R3)S〇2R3、-C(0)NR(R3) 、-C(0)N(R3)2、-〇C(〇)NR(R3)、-〇C(〇)N(R3)2、-NR3C(0)R3 、·ΝΙ13ί：(〇)Ν(Ι13)2、或-NR3C02R3。 較佳式I Rzl環為選擇性經取代之環，該環係選自吡唑或 下列5-6員環之任一者：
8601 1 .doc -30- 200406210 最佳式I Rzl為含至多三個如上定義之取代基之p比峻環。 根據另一較佳具體實施例’式I之Rz 1含至多兩個取代基， 其中該等取代基列舉如前。更佳式I Rzl含有一個取代基， 其中該取代基列舉如前。 式I Rzl部分之較佳取代基為-N(R3)2、-OR3、Ar或選擇性 經取代之Cl-C4脂肪族基，其中Ar為含0-4個分別選自氮、氧 或硫之雜原子之選擇性經取代之5 - 6員飽和、部分未飽和或 完全未飽和環。式I Rzl部分之又更佳取代基&Cl-C4脂防族 基。式I Rzl部分之最佳取代基係選自甲基、乙基、丙基、 異丙基、第三丁基、環丙基或苯基。 根據另一具體實施例，式I Rzl為經以0-4個R2基取代之 脂肪族基。較佳Rzl經以〇-3個R2基取代，其中各個R2係 分別選自R3、氧基、齒素、N(R3)2、CN、或C02R3。 根據較佳具體實施例，式I Rz2為含0-4個分別選自氮、氧 或硫之雜原子之5-6員單環或8-10員雙環飽和、部分未飽和 或完全未飽和環，其中該環選擇性分別經以至多三個選自 下列之取代基取代：-R3、-OR3、-SR3、-CN、-N02、氧基 、鹵素、-N(R3)2、-C(0)R3、-0C(0)R3、·002Ι13、-S02R3、 -S02N(R3)2、-N(R3)S02R3、-C(0)NR(R3)、-C(〇)N(R3)2、 -〇C(0)NR(R3)-OC(0)N(R3)2> -NR3C(0)R3^NR3C(0)N(R3)2 、或 _nr3co2r3 〇 更佳式1之Rz2係選自選擇性經取代之環，該環係選自含 0-4個分別選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員單環或9-10員雙 環飽和、部分未飽和或完全未飽和環；其中該環選擇性經 86011.doc -31- 200406210 以至多三個分別選自前文列舉之取代基取代。最佳，式I Rz2 係選自苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒畊基、吡畊基 、茶基、四氫莕基、苯并咪唆基、苯并遠峻基、p奎淋基、 喹唑啉基、苯并二亞基環基、異苯并呋喃基、四氫茚基、 4丨嗓基、㈤嗓琳基、W丨哇基或異p奎淋基，其中式I Rz2部分 為選擇性分別經以至多三個如前文列舉之取代基取代。 式I Rz2之較佳取代基，當存在時分別係選自鹵素、-CN 、-N02、_C(0)R3、-CC^R3、-C(0)NR(R3)、-NR3C(0)R3、_N(R3)2 、-N(R3)S02R3、-NR3C(0)N(R3)2、或-NR3C02R3。式 I Rz2 部分之更佳取代基分別係選自-C卜-Br、-F、-CN、-CF3、 _COOH、-CONHMe、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHS02Me 、-NHS02Et、-NHS02(正丙基）、-NHS02(異丙基）、-NHCOEt 、-NHCOCH2NHCH3、-NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3、-NHCOCH2N(CH3)2 、-NHCOCH2CH2N(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環 丙基）、-NHCO(異丙基）、-NHCO(異丁基）、-NHCOCH2(嗎啉 -4_基）、-NHCOCH2CH2(嗎啉-4-基）、-NHCOCH2CH2CH2(嗎啉 -4·基）、-NHC〇2(第三丁基）、-NH(環己基）、-NHMe、-NMe2 、-OH、-OMe、甲基、乙基、環丙基、異丙基或第三丁基。 根據另一較佳具體實施例，式I Rz2含至多兩個取代基， 其中該等取代基列舉如前。更佳式I Rz2有一個取代基，其 中該取代基列舉如前。最佳式I Rz2有一個選自-NR3C(0)R3 之取代基，其中各個R3分別係選自R或Αγ，以及其中R為氫 或選擇性經取代之Cw脂肪族基。 根據另一具體實施例，式I Rz2為經以0-3個分別選自鹵素 86011.doc -32- 200406210 、氧基、-CN、-N〇2、-C(0)R3、-C02R3、-c(0)NR(R3)、 -nr3c(o)r3、-n(r3)2、-n(r3)so2r3、-nr3c(o)n(r3)2、或 -NR3C〇2R3取代之Ci-6脂肪族基。更佳式IRZ2為經以〇_3個分 別選自 it 素、-CN、-N〇2、-C(0)R3、-C02R3、-N(R3)2、或 -NR3C02R3之基團取代之Cm脂肪族基。 式II中Rx、T、Q' Rzl及Rz2之較佳具體實施例列舉如式j 之該等部分。
Ry-H之N部分之較佳具體實施例列舉如式JtRy基圏。 式III中Rx、L3、T及Rz2之較佳具體實施例列舉如式〗之該 等部分。
Rzl-Q-H之Q及RZ1部分之較佳具體實施例列舉如式〗之該 等部分。 式IV中Rx、L3、L2及Q之較佳具體實施例列舉如式〗之該 等部分。 z 2及T部分之較佳具體實施例列舉如式〗之該
Rz2-T-H之 R 等部分。 本發明方法中較佳Rx非為適當離去基。 較佳使用本發明方法製備之式〗化合物具有式工，：
86011 .doc -33- 200406210 或其醫藥可接受性衍生物或鹽，其中R1&R3定義如前。 較佳式Γ R1基分別係選自R，其中R為氫或選擇性經取代 之Cw脂肪族基。式r Rl部分之Ci4脂肪族基之較佳取代基 係選自-OR3、-SR3、-CN、-N02、氧基、_ 素、·n(R3)2、_c(〇)r3
或含0至2個分別選自氮、氧或硫之雜原子之3_6員芳香環或 非芳香環。式PR1部分之Cw脂肪族基之更佳取代基為含卜2 個分別選自氮、氧或硫之雜原子之5_6員非芳香環。最佳式 I’R1部分之WCw脂肪族基之取代基為nh(CH3)、Nh2、OH 、OCH3、嗎啉基、哌啶基、哌畊基、吡咯啶基、及硫嗎< 基。 ' 根據另一較佳具體實施例，式Γ之各個以為尺，故兩個r 基共同形成一個含至多另二個分別選自氮、氧或硫之雜原 子之選擇性經取代之4-7員非芳香環。該環之較佳取代基係 選自 _R、-OR3、-SR3、-CN、-N〇2、氧基、_ 素、-n(R3)2 、-C(0)R3、-C02R3、-S02R3、或含〇至2個分別選自氮、氧 或硫之雜原子之3-6員芳香環或非芳香環。更佳該環之取代 基係選自選擇性經取代之Cw脂肪族基、NH2、NHCCw脂肪 族基）、N(CV4脂肪族基）2、選擇性經取代之苯基、cO^Cm 脂肪族基）或SO^Cm脂肪族基）。該環之最佳取代基係選自 甲基、乙基、甲基磺醯基、（CH2)2S02CH3、環丙基、CH2 環丙基、（ch2)2oh、co2第三丁基、ch2苯基、苯基、nh2 、nh(ch3)、n(ch3)2、（ch2)2nh2、（ch2)2 嗎啉 _4_ 基、 (CH2)2N(CH3)2、異丙基、丙基、第三丁基、（ch2)2cn或 (CH2)2C(0)嗎啉-4-基。 86011.doc -34 - 200406210 更佳由式Γ之Ν(Ι^)2形成之環為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉 -4-基、硫嗎啉-4-基、哌畊-1-基、二氮雜庚環基或四氫異喳 啉基，其中各個環選擇性經以一或二個分別選自甲基、乙 基、甲基磺醯基、（CH2)2S02CH3、環丙基、CH2環丙基、 (ch2)2oh、co2第三丁基、ch2苯基、苯基、nh2、nh(ch3) 、N(CH3)2、（CH2)2NH2、（(：112)2嗎啉_4_基、（ch2)2n(ch3)2 、異丙基、丙基、第三丁基、（CH2)2CN或（CH2)2C(0)嗎啉_4-基。 更佳使用本發明方法製備之式I化合物之化合物具有式V :
或其醫藥上可接受性衍生物或鹽，其中： R5係選自氫、或Cw脂肪族基； R6係選自Cw脂肪族基；以及 R7係選自Cw脂肪族基。 較佳式V R5基係選自_素、甲基、乙基、第三丁基、丙 基、環丙基、環丙基甲基、或異丙基。更佳式V R5基係選 自氫或甲基。最佳式v R5為甲基。 較佳式V R6基係選自甲基、乙基或環丙基。更佳式v R6 86011 .doc -35 - 200406210 基為甲基或環丙基。最佳式V R6為甲基。 較佳式V R7基係選自甲基、乙基、第三丁基、或環丙基 更佳式V R7基係選自乙基或環丙基。最佳式v R7為環丙 基。 根據另一具體實施例，本發明係有關一種式V化合物：
或其醫藥上可接受性衍生物或鹽，其中： R5係選自氫、或Cm脂肪族基； R6係選自Cw脂肪族基；以及 R係選自Ci-4脂肪族基，但該化合物非為N- {4-[4-(4-甲基_ 喊畊-1-基）-6-(5•甲基-2H-吡唑_3_基胺基）·嘧啶_2·基硫 烷基]-苯基卜丙醯胺。 較佳式V R5基係選自鹵原子、甲基、乙基、第三丁基、 或兴丙基。更佳式V R5基係選自氫或甲基。最佳式v r5為 甲基。 較佳式V R6基係選自甲基、乙基或環丙基。更佳式v R6 基為甲基或環丙基。最佳式V R6為甲基。 較佳式V R7基係選自甲基、乙基、第三丁基、或環丙基 -36- 86011 .doc 2〇〇4〇62l〇 。更佳式V R7基係選自乙基或環丙基。最佳式V R7為環丙 基。 式V化合物係屬於PCT公告案W0 02/057259所述該類化 合物。但申請人發現本化合物具有出乎意外且未預期地做 為奥羅拉蛋白質激酶及/或F LT _ 3蛋白質激酶抑制劑之較高 強度。 式V範例結構式列舉於下表i。 A1
86011.doc 37- 200406210
8601 1 .doc -38- 200406210 編號V- 結構式 編號V- 結構式 19 20 ί4 〇Axrv
根據本發明方法製備之其它範例式I化合物列舉於下表2。 裊2.式I範例化合物
-39- 86011.doc 200406210
86011.doc -40- 200406210
86011.doc -41 - 200406210
86011.doc -42- 200406210 1-37
1-38
1-40
86011.doc -43- 200406210
155 1-56
8601 1 .doc -44- 200406210 1-57 1-58
1-61
較佳本發明方法用於製備選自表1及2之化合物。更佳本 發明方法用於製備選自表1之化合物。
根據另一具體實施例，本發明提供一種式Π、式III或式Iv 化合物：
或其醫樂上可接受性衍生物或鹽，其中RX、Ry、L1、L2、 L、T、RZ2及Q及其較佳具體實施例定義如前。 根據車又佳具體實施例，本發明提供式II中間物。 根據另一較佳具體實施例，本發明提供式III中間物。 8 601 1 .doc -45- 200406210 根據又另一較佳具體實施例，本發明提供式ιν中間物。 根據另一具體實施例，本發明提供一種組成物，該組成 物包含本發明化合物或其醫藥上可接受之衍生物以及一種 酱$上可接受之載劑、輔劑或媒劑。本發明組成物之化合 ^里為可有效於生物樣本或於病人體内以可檢測地抑制 白貝激酶特別奥羅拉及/或FLT-3激酶之用量。較佳本發 明組成物係調配供投予需要此種組成物之病人。最佳本發 明組成物係調配供經口投予病人。 病人」一巧用於此處表示動物，較佳為哺乳類及最佳 為人類。 醫藥上可接受之載劑、辅劑或媒劑」一詞表示一種不 -破袠與4劑*周配之化合物之藥理活性的無毒載劑、辅劑 或媒劑。可用於本發明組成物之醫藥上可接受之載劑、輔 对J或媒劑匕括（但非限於）離子交換劑、鋁氧、硬脂酸鋁、卵 、血清蛋白（如人血清白蛋白）、緩衝物質如磷酸鹽、甘 a，山木酸山梨酸卸、飽和植物脂肪酸之部分甘油酸 酉曰此口物、水、鹽類或電解質例如硫酸精胺、磷酸氫二鈉 :磷虱钾、氯化麵、鋅鹽、膠㈣氧、三⑦酸鍰、聚乙 缔基峨洛淀酮、以纖維素為主之物質、聚乙二醇、叛基甲 基纖維素納、聚丙條於抓 内；布紅酯、蠟類、聚乙晞-聚氧伸丙基-嵌段 聚合物'聚乙二醇及羊毛脂。 可U地抑制」—詞用於此處表示包含該組成物及蛋 白貝㈣<樣本與包含蛋白質激酶但不存在有該組成物之 相田樣本間之蛋白質激酶之可量測的變化。 86011.doc -46- 200406210 「醫藥上可接受之衍生物或鹽」表示本發明化合物之任 一種無毒鹽、酉旨、酿鹽或其它料物，其當投予接受者時 ’可直接或間接提供本發明化合物或其具有抑制活性之代 謝產物或殘餘物。用於此處「抑料性代謝產物或直殘餘 物」一詞表示其代謝產物或殘餘物亦為奥羅拉及/或町_3 蛋白質激酶抑制劑。 根據另一具體實施例，本發明提供製備—種式I、I，或V 化合物之醫藥可接受性鹽之方法，該方法包含將根據本發 明方法製備之式卜！，或V化合物轉成所需醫藥可接受之鹽之 步驟。此種轉換為業界眾所周知。概略參考「先進有機化 學」，Jerry March’第4版，約輪威利父子公司，紐約（1992 年）。 本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括衍生自醫藥上可 接雙之無機及有機酸及驗之鹽類。適#酸鹽例如包括乙酸 ^己一酸鹽、藻蛋白酸鹽、天冬酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺 酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、棒樣酸鹽、掉腦酸鹽、棒腦磺 酸鹽、環戊燒丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二燒基硫酸鹽、 乙@ &酸鹽、甲酸鹽、反丁缔二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘 油基磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫 氯酸鹽 '氫&酸鹽、氯琪酸鹽、2經基乙燒績酸鹽、乳酸 鹽、順丁缔一酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕磺酸鹽 、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過 硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸 鹽、丙酸鹽、7jc楊酸鹽、τ二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、 86011.doc -47- 200406210 嚴故鹽、甲苯續酸鹽、及十一燒酸鹽。其它酸例如草酸 雖然本身並非醫藥上可接受性，但該等酸可用作為獲得本 匕5物及其醫藥上可接受之酸加成鹽之中間物。 1生自適當鹼之鹽包括驗金屬鹽（如鈉鹽及神鹽）、鹼土金 揭一（★鎂鹽）、銨鹽及N+(Ci·4烷基&鹽。本發明也涵蓋此處 性、七、丄 r 口見基< 罘四化。水溶性或分散 下广性產物也可藉此種第四化反應獲得。 ^ =本發以v化合物之里。
86011 .doc -48- 200406210 V-1/x V-1 X V-1 X/ ii X V-20 / rAsxrsm HC! salt —------ _ ^ V-20 // jS 〆 HjC一| —OH salt - 一 本發明化合物可經口 、經直腸、經鼻、經頰、經***或經植入貯器投藥。「腸1| 外」一詞用於此處包括皮下、靜脈、肌肉、關節内、滑囊 内、胸内、鞘内、肝内、病灶内、及顱内注射或輸注技徜 車父佳組成物係經口、經腹内或經靜脈投藥。本發明組成 物之無菌注射用劑型可為水性或油性懸浮液劑。此等雖浮 液劑可根據業界已知技術使用分散或濕潤劑及懸浮㈣配 腸：：注射製劑也可為無菌注射溶液劑或懸於 ~逼外可接受之稀釋劑或溶劑，例如於 …、母 有用之可接受性媒劑及_包 …丁— 溶液。 化钟溶液。此外，習知採 格氏溶液及等張氯 質。 ‘、、、固疋油作為溶劑或懸浮介 86011.doc -49- 200406210 供此項目的之用，可採用任一種品牌之固定油包括合成 一酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸（如油酸及其甘油之衍生 物）可用於注射劑之製備，此外也可使用天然醫藥上可接受 之油類例如橄欖油或蓖麻油特別為油類之聚氧伸乙基化版 本。此等油溶液劑或懸浮液劑也含有長鏈醇稀釋劑或分散 劑，例如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥上可接受之劑型 · 包括乳液劑及懸浮液劑等分散劑。其它常用之界面活性劑 例如呑恩（Tweens)、史班（spans)及其它常用於製造醫藥上 _ 可接文之固體、液體或其它劑型之乳化劑或生物利用性提 升劑也可用於調配目的。 本發明之醫藥上可接受之組成物可以口服可接受劑型經 口投藥，包括（但非限制性）膠囊劑、錠劑、水性懸浮液劑或 溶液劑。以口服使用錠劑為例，常用載劑包括乳糖及玉米 澱粉。也典型添加潤滑劑如硬脂酸鎂。供膠囊劑型經口投 藥，有用的稀釋劑包括乳糖及乾燥後之玉米澱粉。當需要 水性懸浮液劑供口服使用時，活性成分組合乳化劑及懸浮 籲 釗。右有所需也可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。 另外，本發明之醫藥上可接受之組成物可以直腸投藥用二 <栓劑劑型投予。栓劑劑型之製法係將藥劑混合適當非刺 激丨生賦形劑製備。該賦形劑於室溫為固體，但於直腸溫度 、 為夜體，因此於直腸熔化釋放出藥物。此等材料包括可可 脂、蜂蠟及聚乙二醇。 本發明之醫藥上可接受之組成物也可局部投藥，特別當 /口療目標包括方便藉局部投藥接近的區域或器官，包括眼 一 8 601 1 .doc -50- 200406210 邵、皮膚或下腸道疾病。適當局部調配物易對各區或各器 官製備。 ° 下腸道之局部施用可以直腸拾劑調配物（參鍵上文）或適 當浣腸調配物施行。也可使用局部經皮貼片。 供局部用藥，醫藥可接受之組成物可調配於適當軟膏劑 ’该軟τ #丨含有活性成分料或溶解於—或乡種載劑。本 發明化合物之局部投藥用載劑包括（但非限制性）礦油、液體 石蟻'白軟石壤、丙二醇、聚氧乙缔、聚氧丙缔化合物、 乳化蟻及水H醫藥上可接受之組成物可調配於適當 洗劑或乳膏劑，該等劑型含有活性成分懸浮或分散於一或 多種醫藥上可接受之載劑。適當載劑包括（但非限制性）礦油 硬月EJ酸山梨糖醇酯、波利索貝（p〇lys〇rbate) 6〇、鯨蠟酯 壤、絲壤醇、2·辛基十二燒醇、苄醇及水。 供眼用，醫藥上可接受之組成物可調配成微粉化懸浮液 劑於等張且pH經調整之無菌鹽水，或較佳呈溶液劑於等張 、PH經調整之無菌鹽水，含有或未含有保藏劑例如氯化芊 烷鏘。另外供眼用，醫藥可接受之組成物可調配成軟膏劑 例如軟石犧。 本發明之醫藥可接受之組成物也可經鼻噴霧或經鼻吸入 投藥。此等組成物係根據藥物調配業界眾所周知之技術製 備呈於食鹽水之溶液劑，製備時採用苄醇或其它適當保藏 劑、吸收促進劑來提升生物利用率、氟化硬類及/或其它習 知增溶劑或分散劑。 更佳本發明之醫藥可接受之組成物係調配供經口投藥。 8 6011.do -51 - 406210 旦本發明化合物組合載劑材料製造呈單一劑型組成物之用 夏將依據接受治療的宿主、特定投藥模式而改變。較佳組 ^物需調配成(UH.毫克/千克體重/日抑制劑劑量投予接 受此等組成物之病人。 也肩了解用於任何特足病人之特㈣量及治療計畫將依 據多項因素蚊，該等因素包括採用之特定化合物之活性 年^、體重、-般健康情況、性別、飲食、投藥時間、 排池速率、藥物組合以及治療㈣之判定以及接受治療之 特疋叛病之嚴重程度。本發明化合物與組成物之含量也係 依據組成物内之特定化合物決定。 依據欲治療或預防之特定病情或疾病而定，本發明組成 物也可存在有額外治療劑，該等治療劑係通常投予用來治 療或預防該等疾病之藥劑。用於此處，通常投予用來治療 或預防特定疾病或病情之額外治療劑稱作為「適合接受治 療之疾病或病情」。 例如化學治療劑或其它抗增生劑可組合本發明化合物用 來治療增生疾病及癌症。已知化學治療劑例如包括（但非限 制性）吉利維（GleevecTM)、亞哲黴素（adriamycin)、德莎美沙 权（dexamethasone)、文里斯；丁（vincristine)、赛可弗伐麥 (cyclophosphamide)、氟尿嘧啶、土 波提肯（t〇p〇teean)、紫 杉酚、干擾素類及鉑衍生物類。 其它本發明抑制劑可組合使用之藥劑包括（但非限制性） :阿茲海默氏病治療劑例如愛憶欣（Aricept®)及艾席隆 (Excelon,;帕金森氏病治療劑如左多巴（L-DOPA)/卡比多 86011.doc -52- 200406210 巴（carbidopa)、安特卡朋（entacapone)、羅平洛（ropinrole)、 帕米佩梭（pramipexole)、波摩里；丁（bromocriptine)、J白葛萊 (pergolide)、崔賀芬迪（trihexephendyl)及阿瑪它定（amantadine) ;多發性硬化（MS)治療劑例如/3干擾素（例如亞弗尼士 (Avonex®)及瑞比夫（Rebif®))、可帕松（Copaxone®)及米托桑 重（mitoxantrone);氣喘治療劑例如阿布特羅（albuterol)及辛 古莱爾（Singulair®);精神***症治療劑例如集佩塞（zyprexa) 、利珀多（risperdal)、塞洛莫（seroquel)及哈洛沛多 (haloperidol);抗炎劑例如皮質類固醇、TNF遮斷劑、IL-1 RA 、亞雜席平（azathioprine)、賽可弗伐麥及莎伐沙拉金 (sulfasalazine);免疫調節劑及免疫抑制劑例如環孢靈 (cyclosporin)、塔洛里莫（tacrolimus)、拉帕黴素（rapamycin) 、黴酚酸鹽（mycophenolate)莫菲提（mofetil)、干擾素類、皮 質類固醇、赛可弗伐麥、亞雜席平及莎伐沙拉金；神經作 用因子例如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素類 、解痙劑、離子通道遮斷劑、里盧左（riluzole)、及抗帕金 森氏病劑；心血管病治療劑例如石-遮斷劑、ACE抑制劑、 利尿劑、硝酸鹽、鈣通道遮斷劑及史達汀斯類（statins);肝 病治療劑例如皮質類固醇、消膽胺、干擾素類及抗病毒劑 ;血液病治療劑例如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子 ;以及免疫缺乏病症治療劑例如珈瑪球蛋白。 可組合本發明化合物用來治療增生疾病及癌症之化學治 療劑或其它抗增生劑之額外範例包括（但非限制性）例如其 它可組合本發明之抗癌劑使用之治療劑或抗癌劑包括手術 86011.doc -53- 200406210 、放射性治療（例如γ射線、中子束放射性治療、電子束放 射性治療、質子治療、舒緩治療、及系統性放射性同位素 ，僅舉數例）、内分泌治療、生物反應修飾劑（干擾素類、介 白質類及腫瘤壞死因子（TNF)，只舉數例）、高溫治療及低 溫治療、不良影響降低劑（例如止吐劑）、及其它經核准之化 學治療藥物包括（但非限制性）烷化劑（美克瑞沙明 (mechlorethamine)、克洛蘭布習（chlorambucil)、赛可弗伐麥 、玫法藍（Melphalan)、伊佛伐麥（if〇sfamide)、抗代謝劑（米索 崔賽（Methotrexate))、嘌呤拮抗劑及嘧啶拮抗劑（6-疏基嘌呤 、5·氟尿口密淀、希塔拉比（Cytarabile)、貞希塔賓（Gemcitabine)) 、紡錘體毒劑（文拉斯汀（Vinblastine)、文里斯汀、維諾雷賓 (Vinorelbine)、佩里塔梭（Paclitaxel))、鬼臼毒類（伊托波塞 (Etoposide)、伊里諾特肯（Irinotecan)、土波提肯））、抗生素 類（多索盧比辛（Doxorubicin)、布雷徽素（Bleomycin)、米托 黴素（Mitomycin))、亞硝基臊類（卡穆斯丨丁（Carmustine)、洛 穆斯；丁（Lomustine))、無機離子（希普拉汀（Cisplatin)、卡波 拉汀（Carboplatin))、酶類（天冬醯胺酶）、及激素類（塔莫希 芬（tamoxifen)、盧波賴（Leuprolide)、弗它麥（Flutamide)、及 美吉斯徹（Megestrol))、吉利維、亞哲黴素、德莎美沙松及 赛可弗伐麥。有關最新癌症治療之更全面性討論可參考 http://www.nci.nih.gov/，FDA核准腫瘤用藥清單參考 http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm，及默克手 冊第17版1999年，全部内容以引用方式併入此處。 其它治療劑於本發明組成物之存在量不高於包含該治療 86011.doc -54- 200406210 劑作為唯一活性劑之組成物之一般投藥量。較佳於本組成 物之額外治療劑用量為包含該治療劑作為唯一治療活性成 分之組成物之通常含量的約50%至100%。 根據另一具體實施例，本發明係有關一種於生物樣本抑 制奥羅拉、奥羅拉-2、奥羅拉_3及/或FLT-3激酶活性之方 法’包含該生物樣本接觸式V化合物或包含該化合物之組成 物之步驟。 「生物樣本」一詞用於此處包括（但非限制性）細胞培養或 其萃取物；得自哺乳類之生檢材料或其萃取物；以及血液 、唾液、尿液、糞便、***、淚液及其它體液或其萃取物。 生物樣本之奥羅拉-1、奥羅拉_2、奥羅拉_3及/或FLT-3激 酶活性之抑制，可用於業界人士已知之多項目的。此等目 的包括（但非限制性）輸血、器官移植、血液檢體儲存及生物 檢定分析。 根據另一具體實施例，本發明係有關一種於病人抑制奥 羅拉-1激酶活性之方法，包含投予該病人一種式V化合物或 包含該化合物之組成物之步驟。 根據另一具體實施例，本發明係有關一種於病人抑制奥 羅拉_2激酶活性之方法，包含投予該病人一種式v化合物或 包含該化合物之組成物之步騾。 根據另一具體實施例，本發明係有關一種於病人抑制奥 羅拉-3激酶活性之方法，包含投予該病人一種式v化合物或 包含該化合物之組成物之步驟。 根據另一具體實施例，本發明係有關一種於病人抑制 86011.doc -55- 200406210 FLT-3激酶活性之方法，包含投予該病人一種式v化合物或 包含該化合物之組成物之步驟。 根據另一具體實施例，本發明係有關一種於病人抑制奥 羅拉-1、奥羅拉-2、奥羅拉-3及/4FLT-3激酶活性之方法， 包含投予孩病人一種式V化合物或包含該化合物之組成物 之步驟。 根據另一具體實施例，本發明係有關一種於病人治療或 減輕奥羅拉-媒介疾病或病情之嚴重程度之方法，包含投予 該病人一種式V化合物或包含該化合物之組成物之步驟。 「奥羅拉-媒介疾病」一詞用於此處表示任何疾病或任何 其它已知奥羅拉家族蛋白質激酶扮演某種角色之有害病情 或疾病。此等疾病或病情包括（但非限制性）黑素瘤、白血病 或癌症，該癌症係選自結腸癌、乳癌、胃癌、卵巢癌 '子 宮頸癌、黑素瘤、腎癌、攝護腺癌、淋巴瘤、神經母細胞 瘤、胰癌、白血病及膀胱癌。 根據另一具體實施例，本發明提供一種於病人治療癌症之 方法，包含對該病人投予一種式V化合物或其組成物之步驟。 根據另具m K知例，本發明提供一種於病人治療黑素 瘤、淋巴瘤、神經母細胞瘤、白血病或一種選自結腸癌、 乳癌、肺癌、腎癌、卵巢癌、攝護腺癌、腎癌、中樞神經 系統癌、子宮頸癌、攝護腺癌或胃腸道癌之癌症之方法， 包含對該病人投予一種式V化合物或其組成物之步騾。 根據另一具體實施例，本發明提供一種於病人治療急性 骨髓性白血病（AML)、急性淋巴細胞性白血病（ALL)、著色 86011.doc -56- 200406210 性尊麻療或胃腸基質腫瘤（GIST)之方法，包含對該病人投 丁 種式V化合物或其組成物之步驟。 — 本發明之另一方面係有關破壞病人癌細胞之有絲***， 包含對m病人投予一種式v化合物或其組成物之步騾。 根據另一具體實施例，本發明係有關一種於病人治療或- 減輕癌症嚴重程度之方法，包含使用式V化合物或其組成物· 抑制奥羅拉-1、奥羅拉_2及/或奥羅拉_3破壞癌細胞之有絲 ***之步驟。 另-具體實施例中，利用不含額外治療劑之組成物之本籲 發明方法’包含將額外治療劑分開投予病人之步驟。各此 等額外治療劑係分開投藥時，該額外治療劑可於投^發 明組成物之前、循序或之後投予病人。 Λ 【實施方式】 =求更完整了解此處所述本發明，舉出下列實施例 了解此等實施例僅供舉例說明之用而絕非視為限制本發明: t施例 概略反應圖： _
200406210 實施例1 4,6-二氯嘧啶·2-甲基颯（A):以下述方式，經由實質類似 Koppell等人· J0C，26, 1961，792所述方法製備。於〇χ：於46_ 二氯-2-(甲硫基）嘧啶（5〇克，〇··26莫耳）於二氣甲烷（1升）之經 攪拌之溶液内，以20分鐘時間加入間氯過氧基苯甲酸（143.6 克’ 〇·64莫耳）。溶液溫熱至室溫及攪拌4小時。混合物以二 氯甲燒（1·5升）稀釋，然後循序使用50%硫代硫酸鈉/碳酸氬 鈉溶液（2 X 200毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（4 X 300毫升）及鹽 水（200毫升）循序處理，然後脫水（硫酸鎂）。真空去除溶劑 ，獲得灰白色固體，固體再溶解於乙酸乙酯（1升），循序使 用飽和碳酸氫鈉溶液（3 X 300毫升）及鹽水（100毫升）處理然 後脫水（硫酸鎂）。真空去除溶劑，獲得標題化合物（Α)，呈 白色固體（55·6克，96%產率）。4 NMR CDC13 δ 3·40 (3Η，s， CH3)，7·75 (1Η· s· ArH) 〇 實施例2 環丙烷羧酸[4-(4,6-二氯-嘧啶-2-基硫烷基）-苯基]-醯胺 (C):化合物A (10克，44.04毫莫耳）及環丙烷羧酸（4-巯基-苯基）-醯胺（B，8.51克，44.04毫莫耳）於第三丁醇（300毫升） 之懸浮液藉抽真空除氣，然後使用氮氣掃除。混合物於90°C 於氮氣氣氛下攪拌1小時，然後真空去除溶劑。殘餘物溶解 於乙酸乙酯（600毫升），以碳酸鉀及氯化鈉水溶液洗滌。有 機萃取物以硫酸鎂脫水，濃縮成小量容積且讓其結晶。收 集產物<：呈無色晶體（11.15克，74%)。111氺]^11〇]^0-(16,5 0·82·0·89 (4H，m)，1.80-1.88 (1H，m)，7.55 (2H，d)，7·70·7·76 86011 .doc -58- 200406210 (3H，m)，10.49 (1H，s); M+H，340。 實施例3 環丙烷羧酸{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基胺基）_喊啶 -2-基硫烷基]-苯基卜醯胺（D):化合物C(1.0克，2.94毫莫耳） 及3-胺基-5-甲基峨唾（314毫克，3.23毫莫耳）於二甲基甲醯胺 (6毫升）之混合物使用二異丙基乙基胺（0.614毫升，3·53毫莫 耳）及碘化鈉（530毫克，3·53毫莫耳）處理。混合物於85°C於氮 下攪拌4小時，冷卻至室溫及以乙酸乙酯稀釋。溶液以水洗 滌（4次），以硫酸鎂脫水及濃縮至5毫升，結晶及收穫無色晶 體時，獲得標題化合物D (920毫克，78%)。i-NMR DMSO_d6, δ 0.80-0.87 (4H，m)，1·77-1·85 (1H，m)，1.92 (1H，s)，5·24 (1H，br s)，6.47 (1H，br s)，7·55 (2H，d)，7.70-7.80 (2H，m)， 10.24 (1H，s)，10.47 (1H，s)，11.92 (1H，s) 〇 實施例4 環丙燒叛酸{4-[4-(4-甲基·喊_-l-基）·6-(5•甲基-211-峨吐 -3-基胺基）-嘧啶-2-基硫烷基]-苯基}-醯胺（v_l):化合物d (2.373克’ 5.92毫莫耳）使用Ν·甲基喊哨*(10毫升）處理，以及 混合物於110°C攪拌2小時。真空去除過量Ν-甲基哌啡，然 後殘餘物溶解於乙酸乙酯，以水性碳酸氫鈉溶液洗條，以 硫酸鍰脫水及濃縮。殘餘物由甲醇結晶獲得所需產物1 無色晶體（1.82克，66%)，iH-NMR DMSO-d6, δ 0.81 (4H，d)， 1·79 (1H，m)，2·01 (3H，s)，2·18 (3H，s)，2·30 (4H，m)，3.35 (信號被遮蓋），5·42 (1H，s)，6·02 (1H，br s)，7·47 (2H，d)，7·69 (2H，d)，9·22 (1H，s)，10.39 (1H，s)，11.69 (1H，s)。 86011 .doc -59- 實施例5
V-5 Ν_{4-[4-(5·甲基_2H_吡唑-3-基甲基）_6_(4_丙基哌畊 基）-嘧啶-2-基硫烷基]•苯基}_丙醯胺（ν_5) ··乙烷羧酸{4_[4_ 氯-6-(5-甲基-2Η-吡唑-3-基胺基）_嘧啶基硫烷基卜苯基} 醯胺（119毫克，0.306毫莫耳），係經由類似實施例i、2及3 所述方法製備於正丁醇（5毫升）使用丙基哌畊二氫溴酸鹽 (887毫克，3.06¾莫耳）處理，接著使用二異丙基乙基胺 (1.066毫升，6.12毫莫耳）處理。所得混合物sU〇〇c攪拌2〇 小時。於減壓下去除溶劑，殘餘物使用製備性HPLc純化獲 得標題化合物。1H_NMR (DMSO)·· δ 1·1〇 (3H，t)，2·05 (3H， s)，2·35 (2H，d)，3·30 (4H，s)，3·70 (4H，s)，5.45 (1H，s)，6.05 (1H，br s)，7·45 (2H，d)，7·70 (2H，d)，9.20 (1H，s)，1〇·〇5 (1H, s)，11.70 (1H，br s)。 實施例6
N-[4-(4,6-二氯-嘧啶-2-基氧基）_苯基]•乙醯胺：4-乙醯胺 基酚（666毫克，4.40毫莫耳）於無水THF(4〇毫升）之溶液，於 8 6011 .doc -60- 200406210 周圍溫度攪拌，使用6〇%氫化納於礦油分散液（176毫克， 4.40毫莫耳）處理。然後讓反應混合物於周圍溫度麟川分 鐘，隨後加入4,6-二氣_2_甲燒續醯基_喃切〇克，44〇毫莫 耳）。反應又攪拌3小時，隨後反應以飽和水性氯化銨及乙 酸乙酿稀釋。有機層經㈣，以飽和水性氯錢洗務及以 硫酸鈉脫水然後真空濃縮》殘餘物藉管柱層析術（矽膠，甲 醇：二氯甲烷，5 : 95)純化，獲得標題化合物125克（95%) 呈固體。1H-NMR (400 MHz，DMS〇_d6): δ 2 〇6 (3H, s)，7 18 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5 Hz), l〇.〇5 (1H, s), LC_MS: ES+=298.16，ES-=296.18)。 實施你j 7 環丙烷羧酸{4-[4-(4-甲基-4_氧基·哌畊_丨_基）_6_(弘甲基 -2H-p比峻-3-基胺基）-响咬-2-基硫垸基]_苯基卜醯胺（γ]9) ••化合物V-1 (1克，2·1毫莫耳）懸浮於二氯甲烷（2〇毫升）， 冷卻至0°C，以10分鐘間隔使用mCPBA之二氣甲烷溶液分成 10份處理（每份含100毫克，0.44毫莫耳於1毫升DCM)。每次 加入一份，溶液顏色轉褐，隨著mCPBA的被耗盡，顏色徐 緩返回黃色。一旦全部起始物料皆被耗盡，溶劑經真空去 除，所得橙色油藉製備性HPLC純化獲得標題化合物，呈灰 白色固體（69毫克，7%) ; W-NMR (DMSO-d6): 0.85-0.91 (4H， m)，1.90 (1H，m)，2.10 (3H，s)，3·10-3·17 (2H，m)，3·25 (3H， s)，3.50-3.66 (4H，m)，3·98 (2H，d)，5·50 (1H，s)，6.11 (1H，br s)，7·56 (2H，d)，7.80 (2H，d)，9·42 (1H，s)，10·50 (1H，s)， 11·82 (1H，br s) 0 8601 1 .doc •61- 200406210 實施例8 環丙烷羧酸{4_[4-(4-甲基·哌畊-1-基）-6-(5•甲基-2H-吡唑 -3-基胺基）_嘧啶-2-基硫烷基]-苯基}-醯胺甲烷磺酸鹽 (v-lii):化合物ν·1 (515毫克，1.11毫莫耳）懸浮於乙醇（80 毫升）及回流加熱。澄清溶液内加入甲烷磺酸（106毫克，Mi 毫莫耳），反應混合物又回流10分鐘。讓混合物冷卻至室溫 ’蒸發去除溶劑至開始生成沈澱。然後混合物冷卻至〇。〇， 於真空脫水前藉過濾收集所得沈澱，獲得標題化合物，呈 白色固體（290毫克，47%) ; iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.81-0.82 (4H，d)，1·82 (1H，m)，2·36 (6H，s)，2·83 (3H，d)， 3·〇3-3·12 (4H，m)，3·40·3·47 (2H，m)，3·79 (br s，OH)， 4·14·4·18 (2H，m)，5·50 (1H，s)，6·〇5 (1H，s)，7·49 (2H，d)， 7·72 (2H，d)，9·61 (1H，s)，lO.q (1H，br s)，1〇 8〇 (m，s)。 下表4所述化合物係根據本發明方法以及經由實質上類 似前文實施例丨_8所述方法製備。此等化合物之特性資料摘 述於下表4，包括lH-NMR、熔點（m.p )及質譜（MS)資料。 除非另行指示，否則表4列舉之1η_ν·係於4〇〇百萬赫兹' 於氘化二甲亞砜（DMSO-d6)獲得。 8 6011 .doc -62- 200406210 表4代表性化合物之特性資料 編號 結構式 熔點 ^-NMR 質譜 V-2 j0N ο - 1.09 (3H, t), 2.00 (3H, s), 2.34 (2H, q), 2.72 (4H, m)，3.3 (信號經遮蓋_)，5.42 (1H, s), 5.98 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.69 (2H, d), 9.20 (1H, s), 10.07 (1H, s), 11.69 (1¾ s) ES+ 439.4 ES- 437.4 V-3 o 178-181 C 1.24 (9H, s), 1.98 (3H, s), 2.68-2.70 (4H, m), 3.31 (4H,信號經遮蓋)，5.35 (1H， s), 5.96 (1H, br s), 7.47 (2H, d), 7.79 (2H, d), 9.20 (1H, s), 9.33 (1H, s), 11.66 (1H, s) ES+ 467.35 ES- 465.38 V-4 jS 丫·^ - 0.97 (6H, d), 1.10 (3H, t), 2.00 (3H, s), 2.35 (2H, q), 2.45 (4H, br s), 2.65 (1H, br s), 3.35 (4H, br s), 5.40 (1H, s), 6.00 (1H, br s), 7.50 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.20 (1H, s), 10.10 (1H, s), 11.70(1¾ brs) ES+ 481.4 V-6 r，Axr^ - I. 01 (3H, t), 1.09 (3H, t), 2.00 (3H, s), 2.31-2·37 (8H，m)，3.35 (信號經遮蓋ί), 5.42 (1H, s), 6.01 (1H, brs), 7.47 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.22 (1H, s), 10.07 (1H, s), II. 69(1H, s) ES+ 467.3 ES- 465.4 63- 86011 .doc 200406210 編號 結構式 熔點 /H-NMR 質譜 V-7 - 0.80-0.82 (4H, m), 1.81 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.68 (4H, m), 3.1-3.5 (5H, m), 5.43 (1H, s), 5.99 (1H, br s), 7.47 (2H, d), 7.69 (2H, d), 9.21 (1H, s), 10.40 (1H, s), 11.70(1¾ s) ES+ 451.3 ES- 449.4 V-8 ί4 - 0.08 (2H, m), 0.46 (2H, m), 0.84 (1H, m), 1.09 (3H, t), 2.00 (3H, s), 2.19 (2H, d), 2.34 (2H，q)，2·44 (4H，m), 3.35 (信號經 :遮蓋)，5.41 (1H，s)，6.00 (1H，br s)，7.47 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.23 (1H, s), 10.08 (1H, s), 11.66 (1H, s) ES+ 493.4 ES- 491.4 V-9 ί4 nAxx^ - 0.33 (2H, m), 0.42 (2H, m), 1.09 (3H, t), 1.62 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.34 (2H, q), 2.53 (4H, m), 3.32 (信號經遮蓋.)，5.42 (1H, s), 6.00 (1H, br s), 7.47 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.22 (1H, s), 10.07 (1H, s), 11.69 (1H, s) ES+ 479.4 ES- 477.4 V-10 jS rA^XX^ 161-163 1.01 (9H, s), 1.09 (3H, t), 2.00 (3H, s), 2·34 (2H, q)，2.5 (信號經遮蓋丨)，3.36 (信號經遮蓋:)，5.42 (1H，s)，5.98 (1H，br s), 7.47 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.21 (1H, s), 10.08 (1H, s), 11.69 (1H, s) ES+ 495.4 ES- 493.4 V-11 mjS rAxr^ - 0.80-0.82 (4H, m), 1.01 (3H, t), 1.81 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.32-2.37 (6H, m), 3.35 (信號經遮蓋)，5.43 (1H，s)，6.01 (1H，br s), 7.47 (2H, d), 7.69 (2H, d), 9.23 (1H, s), 10.40 (1H, s), 11.69 (1H, s) ES+ 479.3 ES- 477.4 V-12 / rA:价 - 0.48-0.59 (2H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.61-1.75 (1H, m), 2.32 (2H, q, J = 7.5Hz), 2.61-2.71 (4H, m), 3.20-3.30 (4H, m), 5.47 (1H, s), 6.10 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4Hz), 9.20 (1H, brs), 10.13 (1H, s), 11.74 (1H, brs) ES + 465.34 ES-463.37 V-13 jf rjtxxr^ - 0.81-0.82 (4H, m), 1.01 (3H, t), 1.05 (3H, t), 1.81 (1H, m), 2.26-2.38 (8H, m), 3.35 (信號經遮蓋)，5·44 (1H, s), 6.03 (1H, br s), 7.47 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.25 (1H, s), 10.39 (1H, s), 11.74 (1H, s) ES+ 493.4 ES- 491.4 86011.doc -64- 200406210 編號 結構式 熔點 ^-NMR 質譜 V-14 - 0.54 (2H, m), 0.79-0.82 (6H, m), 1.01 (3H, t), 1.69 (1H, m), 1.82 (1H, m), 2.32-2.36 (6H，m), 3.35 (信號經遮蓋1)，5.45 (1H, s), 6.07 (1H, br s), 7.47 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.23 (1H, s), 10.38 (1H, s), 11.70 (1H, s) ES+ 505.4 ES- 503.4 V-15 〇AxrHr - 0.49-0.59 (2H, m), 0.76-0.85 (2H, m), I. 08 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.63-1.72 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.23-2.38 (6H, m), 3.30-3.43 (4H, m), 5.50(1H, s), 6.15 (1H, brs), 7.48 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6Hz), 9.23 (1H, brs), 10.04 (1H, s), II. 71 (1H, brs). ES+ 479.34 ES- 477.37 V-16 rAxrY - 2.02 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30 (4H, m)，3.35 (信號經遮蓋 1)，5·44 (1H, s), 6.03 (1H, br s), 7.47 (2H, d), 7.67 (2H, d), 9.23 (1H, s), 10.14 (1H, s), 11.71 (1H, s) ES+ 439.3 ES- 437.4 V-17 1.23 (9H, s)f 1.97 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.30-2.33 (4H, m), 3.31 (4H,信號經 遮蓋),5.37 (1H, s), 5·96 (1H, br s)，7.47 (2H, d), 7.79 (2H, d), 9.24 (1H, s), 9.38 (1H, s)，11.67(1 H, brs) ES + 481.4 ES- 479.4 V-18 0.76-0.91 (4H, m), 1.00-1.18 (3H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 2.18 (3Hf s), 2.22-2.43 (6H, m), 3.3-3.4 (4H 隱藏）,5.46 (1H，s), 6.08 (1H br s), 7.49 (2H, d), 7.72 (2H, d), 9.30 (1Hf s), 10.40 (1H,s), 11.72 (1H,s) ES+ 479.3 ES- 477.3 V-20 ^AxrV" Xj 137.5- 138.9 1.10 (3H, t), 2.00 (2H, s), 2.18 (3H, s), 2.28-2.36 (5H, m), 2.98 (2H, br s), 3.32 (4H, m), 5.40 (1H, s), 6.05 (1H, br s), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.20 (1H, s), 10.10 (lH,s)，11.70 (lH，s) MS 453.5 (M+H)+ 1-1 〇Axr^ 238-239 1.10 (3H, t), 2.00 (3H, s), 2.45 (2H, q), 3.65 (4H, s), 5.45 (1H, s), 6.05 (1H, br s), 7.50 (2H, d), 7.80 (2H, d), 9.25 (1H, s), 10.05 (1H, s), 11.70 (1H, brs) MS 440.3 (M+H)+ 86011.doc -65- 編號 結構式 熔點 ^-NMR 質譜 1-2 Η 1.09 (3H, t), 2.00 (3H, s), 2.34 (2H, q), 2.59 (2H，m)，3·04 (2H, m), 3.3 (信號經 :遮蓋)，5·39 (1H, s)，5·77 (1H，br s)，6.85 (1H，s)，7.47 (2H，d)，7.69 (2H，d)，9.07 (1H, s), 10.07 (1H, s), 11.63 (1H, br s) ES+ 413.3 ES- 411.4 1-3 HNXi 〇_A!xrV Η - I. 09 (3H, t), 1.35-1.37 (2H, m), 1.44-1.46 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.26 (6H, m), 2.33 (2H, q), 3.13 (2H, m), 5.45 (1H, s), 5.84 (1H, br s), 6.75 (1H, br s), 7.46 (2H, d), 7.68 (2H, d), 9.05 (1H, s), 10.05 (1H, s), II. 65(1H, br s) ES+ 481.3 ES- 479.4 1-4 jS rAxfr - 2.01 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.34-2.44 (12H, m), 3.3 (信號經遮蓋 1)，3.53 (4H, m)， 5.43 (1H, s), 6.02 (1H, br s), 7.47 (2H, d), 7.67 (2H, d), 9.22 (1H, s), 10.14 (1H, s), 11.70(1H, s) ES+ 538.3 ES- 536.4 1-5 I - 1.06 (3H, t), 1.98 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.31 (2H，q)，2.50 (信號經遮蓋〇, 2.84 (3H, s), 3.38 (2H, m), 5.42 (1H, s), 5.77 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.65 (2H, d), 9.00 (1H, s), 10.18(1¾ s), 11.68 (1H, brs) ES+ 441.3 ES- 439.4 1-6 - I. 10 (3H, t), 1.45 (4H, s), 1.60 (2H, s), 2.00 (3H, s), 2.35 (2H, q), 3.35 (4H, s), 5.40 (1H, s), 6.05 (1H, br s), 7.50 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.15 (1H, s), 10.05 (1H, s), II. 80(1¾ brs) ES+ 438.3 1-7 A 1 H 广 AxrV - 1.10 (3H, t), 1.70 (2H, s), 2.05 (3H, s), 2.35 (2H, q), 2.70 (2H, s), 2.75 (2H, s), 3.45 (2H, s), 5.50 (1H, s), 6.00 (1H, br s), 7.50 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.15 (1H, s), 10.10 (1H, s), 11.70(1¾ brs) ES+ 453.3 1-8 uiucrr H - 1.10 (3H, t), 2.05 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.3-2.4 (4H, m), 3.15 (2H, s), 5.40 (1H, s), 5.85 (1H, br s), 6.75 (1H, br s), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.05 (1H, br s), 10.10 (1H, s), 11.65 (1H, br s) ES+ 441.3 86011 .doc -66- 編號 1-9 結構式 熔點 ^-NMR 質譜 —〇Λχτν- - 1.09 (3H, t), 1.78 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.33 (2H, q), 2.41 (4H, m), 3.3 (信號經遮蓋〇, 3.50 (2H，m)，5.48 (1H, s), 5.97 (1H, br s), 7.46 (2H, d), 7.68 (2H, d), 9.14 (1H, s), 10.06 (1H, s), 11.70 (1H, s) ES+ 467.4 ES- 465.4 MO jo- /〇 - 1.09 (3H, t), 1.94 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.30-2.38 (6H, m), 3.42 (4H, m), 6.94 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.95 (1H, s), 9.27 (1H, s), 10.07 (1H, s) ES+ 470.2 ES- 468.3 1-11 〇Axr^ - 1.10 (3H, t), 2.05 (3H, s), 2.35 (2H, d), 3.30 (4H, s), 3.70 (4H, s), 5.45 (1H, s), 6.05 (1H, br s), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.20 (1H, s), 10.05 (1H, s), 11.70 (1H, br s) ES+ 456.2 M2 .xS - 1.09 (3H, t), 2.00 (3H, s), 2.25-2.41 (8H, m), 3·35 (信號經部分遮蓋 ),3.51 (2H, m), 4.45 (1H, m), 5.42 (1H, s), 6.00 (1H, br s), 7.47 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.22 (1H, s), 10.08 (1H, s), 11.70 (1H, s) ES+ 483.4 ES- 481.4 M3 jS H - 1.10 (3H, t), 1.23 (2H, q), 1.37 (9H, s), 1.70 (2H, d), 2.00 (3H, s), 2.35 (2H, q), 2.83 (2H, t), 3.47 (1H, m), 3.95 (2H, d), 5.45 (1H, s), 6.05 (1H, br s), 6.85 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.20 (1H, s), 10.10 (1H, s), 11.70 (1H, br s) ES+ 553.4 1-14 OucA^r - 0.46-0.58 (2H, m), 0.78-0.89 (2H, m), 1.08 (3H, t, J 7.5Hz), 1.62-1.72 (1H, m), 2.21-2.43 (6H, m), 3.23-3.40 (4H, m), 3.50 (2H, s), 5.48 (1H, s), 6.10 (1H, brs), 7.19-7.36 (5H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5Hz), 9.21 (1H, s), 10.03 (1H, s), 11.70 (1H, brs) ES + 555.34 ES-553.40 Μ 5 pAxrV - 1.07 (3H, t), 1.12-1.22 (2H, m), 1.70 (2H, d), 2.02 (3H, s)5 2.35 (2H, q), 2.80-2.90 (3H, m), 3.95 (2H, d), 5.45 (1H, s), 6.00 (1H, br s), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.20 (1H, s), 10.15 (1H, s), 11.75 (1H, brs) ES+ 453.3 86011.doc -67- 200406210 編號 結構式 熔點 ^-NMR 質譜 Μ 6 ί4 - 1.00 (3H, d), 1.08 (3H, t), 2.00 (3H, s), 2.35 (2H, q), 2.55-2.90 (3H, m), 3.65-4.25 (5H, m), 5.45 (1H, s), 6.00 (1H, br s), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d)5 9.25 (1H, br s), 10.20 (1H, s), 11.70(1¾ brs) ES+ 453.3 Μ 7 ji ΫΤ° - 0.47-0.55 (2H, m), 0.72-0.81 (2H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.41 (9H, s), 1.62- I. 73 (1H, m), 2.32 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.30-3.41 (8H, m), 5.48 (1H, s), 6.10 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5Hz), 9.29 (1H, brs), 10.05 (1H, s), II. 74(1¾ brs). ES + 565.33 ES-563.36 Μ 8 ^AxjV - I. 10 (3H, t), 2.01 (3H, s), 2.35 (2H, q), 3.16-3.18 (4H, m), 3.52-3.54 (4H, m), 5.43 (1H, s), 6.08 (1H, br s), 6.891 (1H, t), 6.97 (2H, d), 7.23 (2H, t), 7.49 (2H, d), 7.71 (2H, d), 9.28 (1H, s), 10.09 (1H, s), II. 72(1¾ s) ES+ 515.3 ES- 513.4 Μ 9 151-152 0.95 (6H, s), 1.10 (3H, t), 2.05 (3H, s), 2.20 (2H, t), 2.35 (2H, q), 2.60 (2H, br s), 3.80 (2H, br s), 5.50 (1H, s), 6.05 (1H, br s), 7,50 (2H, d), 7 JO (2H, d), 9.15 (1H, s), 10.05(1¾ s), 11.70(1¾ brs) ES+ 467.3 1-20 jS 159-160 1.10 (3H, t), 1.75 (1H, br s), 2.00 (3H, s), 2.30-2.40 (3H, m), 2.65 (1H, m), 3.25-3.45 (3H, m), 3.60 (1H, brs), 5.45 (1H, s), 5.80 (1H, br s), 7.50 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.15 (1H, brs), 10.05 (1H, s), 11.70(1¾ br s) ES+ 439.3 1-21 - 0.50-0.58 (2H, m), 0.78-0.85 (2H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.1Hz), 0.95-1.05 (2H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.51-1.64 (3H, m), 1.66-1.75 (1H, m), 2.32 (2H, q, J = 7.5Hz), 2.66-2.78 (2H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 5.48 (1H, s), 6.16 (1H, brs), 7.48 (2H, q, J = 8.6Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6Hz), 9.18 (1H, brs), 10.04 (1H, s), 11.74 (1H, brs) ES + 478.37 ES-476.39 Ι-22 A ο^Λχτ^ - 0.80-0.81 (4H, m), 1.23-1.38 (6H, m), L82 (1H, m), 2.04 (3H, s), 2.34 (6H, m), 3.17 (2H, m), 5.47 (1H, s), 5.86 (1H, br s), 6.80 (1H, br s), 7.46 (2H, d), 7.69 (2H, d), 9.07 (1H, s), 10.41 (1H, s), 11.65 (1H, br s) ES+ 493.4 ES- 491.4
86011.doc -68 - 200406210 編號 結構式 溶點 lH-NMR 質譜 A II· ES+ 495.4 ES- 493.4 1-23 Ο^Λχτύ Η - 0.80-0.82 (4Η, m), 1.81 (1H, m), 2.04 (3H, s), 2.28 (6H, m), 3.15 (2H, m), 3.53 (4H, m), 5.48 (1H, s), 5.89 (1H, br s), 6.81 (1H, br s), 7.46 (2H, d), 7.68 (2H, d), 9.06 (lH，s), 10.38 (lH，s)，11.66(1¾ brs) 1-24 Η - 1.10 (3H, t), 1.47 (2H, q), 1.90 (2H, d), 2.03 (3H, s), 2.35 (2H, q), 2.85 (2H, br s), 3.23 (2H, d), 5.45 (1H, s), 5.90 (1H, br s), 7.05 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.30 (1H, br s), 8.55 (1H, br s), 9.10 (1H, s), 10.10 (1H, s), 11.70(1¾ brs) ES+ 453.3 1-25 Ίχ> - 0.83 (4H, m), 1.82 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2·89 (4H，m)，3.33 (4H，m)(]遮蓋），5.81 (1H, s), 6.24 (1H, br s), 7.36 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.65 (2H, d), 9.32 (1H, br s), 10.35 (1H，s), 12.10 (1H, brs) ES- 449.4 ES+ 451.3 1-26 JO 〇Δχτ^ - 0.81-0.83 (4H, m), 1.81 (1H, m), 3.29-3.31 (4H, m), 3.59-3.61 (4H, m), 5.82 (1H, s), 6.22 (1H, br s), 7.36 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.64 (2H, d), 9.38 (1H, s), 10.37 (1H, s), 12.10 (1H, s) ES+ 438.3 ES- 436.4 1-27 Μ - 0.81-0.83 (4H, m), L81 (1H, m), 2.37-2.41 (6H, m)，3.3 (信號經遮蓋)，3.50 (2H, m), 4.44 (1H, s), 5.81 (1H, s), 6.23 (1H, br s), 7.36 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.65 (2H, d), 9.32 (1H, s), 10.38 (1H, s), 12.10 (1H, s) ES+ 481.3 ES- 479.4 1-28 .χ> γΟ - 0.81-0.83 (4H, m), 0.96 (6H, d), 1.81 (1H, m), 2.41-2.43 (4H, m), 2.65 (1H, m), 3.3 (信號經遮蓋:)，5.82 (1H, s), 6.24 (1H, br s), 7.36 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.65 (2H, d), 9.31 (1H, s), 10.37 (1H, s), 12.10 (1H, s) ES+ 479.3 ES- 477.4 1-29 jS ο 〜AxrV" Η 220-222 - M+H 479 86011.doc -69- 200406210 編號 結構式 Μ Η 熔點 JH-NMR 質譜 1-30 0.77-0.88 (4H, m), 1.28-1.55 (6H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 2.12-2.43 (6H, m)5 3.05-3.17 (2H, m), 5.81 (1H, brs), 6.04 (1H, brs), 6.84 (1H, brs), 7.39 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6Hz), 9.12 (1H, brs), 10.33 (1H, s), 12.06 (lH，brs) ES +479.35 ES- 477.41 1-31 ην/〇ν 〇jiOav - 0.78-0.89 (4H, m), 1.59-1.86 (3H, m), 2.18-2.26 (3H, m), 2.38-2.52 ( 2H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 3.28-3.55 (4H, m), 5.88 (1H} s), 6.15 (1H, brs), 7.39 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.6Hz), 9.25 (1H, brs), 10.35 (1H, s), 12.11 (1H, brs) ES + 465.34 ES-463.41 1-32 Ο - 0.72-0.90 (4H, m), 1.31-1.54 (3H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.57-2.75 (3H, m), 3.12-3.50 (2H, m), 5.80 (1H, s), 6.22 (1H, brs), 7.38 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6Hz), 9.29 (1H, s), 10.36 (1H, s), 12.08 (1H, brs) ES + 437.3 ES-435.37 1-33 JO 力Λχτν - 1.15 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.19 (3H, s), 2.25-2.40 (6H, m), 3.30-3.40 (4H, m), 5.80 (1H, s), 6.25 (1H, brs), 7.38 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6Hz), 9.32 (1H, s), 10.06 (1H, s), 12.12 (1H, brs). ES + 439.34 ES-437.39 1-34 J〇 〇A:j〇v - 1.10 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.36 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.25-3.40 (4H, m), 3.55-3.69 (4H, m), 5.80 (1H, s), 6.21 (1H, brs), 7.32 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6Hz), 9.38 (1H，s)，10.04 (1H，s), 12.10 (1H, brs). ES + 426.29 ES-424.38 1-35 ,x> H 收縮 140°C 熔化 280- 282°C 0.81-0.82 (4H, m), 1.81 (1H, m), 2.08 (6H, s), 2.33 (2H, br s), 3.10-3.12 (2H, m), 5.81 (1H, s), 6.03 (1H, br s), 6.79 (1H, br s), 7.38 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.64 (2H, d), 9.12 (1H, br s), 10.34 (1H, s), 12.05 (1H, brs) ES+ 439.40 ES- 437.24 1-36 ./> h . O〜„xXXf^ H 熔點 收縮 130°C 熔化 209-212 oc 0.81-0.82 (4H, m), 1.80 (1H, m), 2.24 (6H, m), 3.10-3.15 (2H, m), 3.51-3.53 (4H, m), 5.84 (1H, br s), 6.05 (1H, br s), 6.87 (1H, br s), 7.41 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.66 (2H, d), 9.13 (1H, br s), 10.35 (1H, s)3 12.07 (1H, br s) ES+ 481.34 ES- 479.39
86011.doc -70- 200406210 編號 結構式 熔點 iH-NMR 質譜 1-37 产〇 131-132 0.80-0.85 (4H, m), 1.82 (1H, quin), 2.40-2.45 (4H, m), 2.58 (2H, t), 2.70 (2H, t), 3.33-3.38 (4H, m), 5.85 (1H, s), 6.30 (1H, br s), 7.40 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.35 (1H, s), 10.40 (1H, s), 12.10 (1H, br s) ES+ 490.3 1-38 〇 〜Axrr^ Η 收縮 220 °C 熔點高於 340 °C 0.80-0.82 (4H, m), 1.63 (4H, m), 1.63 (1H, m), 2.33 (6H, m), 3.10-3.13 (2H, m), 5.82 (1H, s), 5.99 (1H, br s), 6.87 (1H, br s), 7.38 (1H, s), 7.46 (2H, d), 7.65 (2H, d), 9.17 (1H, brs), 10.37 (1H, s), 12.07(1¾ br s) ES+ 465.39 ES- 463.31 1-39 ΜΧ> 0.80-0.83 (4H, m), 1.15-2.02 (5H, m), 2.22-2.47 (1H, 2m), 2.63-2.79 (1H, 2m), 2.91-3.62 (6H, m), 4.03-4.53 (1H, 2m), 5.80 (1H，s), 6.15 及 6.24 (1H，2br s)， 7.35 (1H, s), 7.46-4.49 (2H, d), 7.65-7.69 (2H，2d), 9_32 及 9·37 (1H，2s)，10.48 及 10.49 (1H，2s)，12.09 (1H，br s) ES+ 477.3 ES- 475.4 1-40 .Χ)ν - 0.80-0.83 (4H, m), 1.15-2.02 (5H, m), 2.22-2.47 (1H, 2m), 2.63-2.79 (1H, 2m), 2.91-3.62 (6H, m), 4.03-4.53 (1H, 2m), 5.80(lH，s)，6.15 及 6.24(lH，2brs)， 7.35 (1H, s), 7.46-4.49 (2H, d), 7.65-7.69 (2H，2d)，9.32 及 9.37 (1H，2s)，10.48 ;及 10.49 (1H，2s)，12.09 (1H，br s) ES+ 477.3 ES- 475.4 1-41 - 0.79-0.89 (4H, m), 1.80-1.89 (1H, m), 2.65-2.73 (1H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 4.49 (2H, s), 5.86 (1H, brs), 6.30 (1H, brs), 6.95-7.20 (4H, m), 7.40 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6Hz), 9.36 (1H, s), 10.40 (1H, s), 12.15 (1H, brs) ES + 484.36 ES- 482.37 I-42 Μ r，Axrr χ° 168-169 0.80-0.88 (4H, m), 1.82 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.13 (4H, br s), 3.48 (4H, br s), 5.82 (1H, s), 6.27 (1H, br s), 7.40 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.68 (2H, d), 9.41 (1H, s), 10.40 (1H, s), 12.15 (1H, br s) ES+ 515.3 I-43 Μ rAxri - 0.86 (7H, m), 1.43 (2H, m), 1.80 (1H, m), 2.23 (2H, t), 2.33 (4H, m), 3.31 (4H, m) (遮蓋),5.81 (lH，s), 6.23 (lH，brs)， 7.36 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.65 (2H, d), 9.31 (1H, s), 10.35 (1H, s), 12.15 (1H, br s) ES- 463.4 ES+ 465.3
8601 1 .doc -71 - 200406210 編號 結構式 熔點 ^-NMR 質譜 丄 ES- 477.5 ES+ 479.4 1-44 Μ 0.83 (4Η, m), 1.82 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.89 (4H，m), 3·33 (4H, m)(遮蓋），5.81 (1H, s), 6.24 (1H, br s), 7.36 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.65 (2H, d), 9.32 (1H, br s), 10.35(1¾ s), 12.10 (lH,brs) 1-45 154-155 0.80-0.84 (4H, m), 1.80 (1H, quin), 2.40-2.43 (4H, m)3 2.72 (2H, t), 3.03 (3H, s), 3.28-3.35 (6H, m), 5.80 (1H, s), 6.25 (1H, br s), 7.40 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.65 (2H, d), 9.35 (1H, s), 10.40 (1H, s), 12.10 (1H, br s) ES+ 543.3 1-46 Λ ^Axxr >〇 160-161 0.80-0.85 (4H, m), 1.06 (3H, d), 1.80 (1H, quin), 2.67 (1H, br s), 3.65 (1H, m), 4.05 (1H, br s), 5.85 (1H, s), 6.25 (1H, br s), 7.40 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.65 (2H, d), 9.30 (1H, br s), 10.35 (1H, s), 12.10 (1H, br s) ES+ 4513 1-47 Μ .rj6xr^ qaXj 158-159 0.80-0.85 (4H, m), 1.82 (1H, quin), 2.35-2.45 (4H, m), 3.17 (2H, br s), 3.22-3.26 (2H, m), 3.42-3.45 (2H, m), 3.50-3.58 (6H, m), 5.85 (1H, s), 6.25 (1H, br s), 7.40 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.35 (1H, br s), 10.40 (1H, s), 12.10 (1H, br s) ES+ 564.3 1-48 ,χ> οχΑ^。 0.78-0.82 (4H, m), 1.79 (1H, m), 2.36 (4H，m)，3.3 (信號經遮蓋丨)，3.48 (2H，s), 5.81 (1H, s), 6.19 (1H, br s), 7.24-7.35 (6H, m), 7.47 (2H, d), 7.63 (2H, d), 9.33 (1H, s), 10.34 (1H, s), 12.09 (1H, s) ES+ 527.4 ES- 525.4 1-49 A. Λχτ/ 〇υ〇人人^ - 0.80-0.81 (4H, m), 1.80 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.36-2.38 (4H，m), 3.3 (信號經 ;遮蓋)，3·49 (2H，s)，5·42 (1H，s)，5·99 (1H, br s), 7.25-7.35 (5H, m), 7.47 (2H, d), 7.69 (2H, d), 9.23 (1H, s), 10.39 (1H, s), 11.69 (1H, s) ES+ 541.4 ES- 539.4 1-50 Μ ^ΙλΧΓ I HN\J - 0.80 (4H, m), 0.93 (6H, d), 1.82 (1H, m), 2.20 (2H, t), 2.58 (2H, m), 3.79 (2H, m), 5.87 (1H, s), 6.23 (1H, br s), 7.40 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.74 (2H, d), 9.27 (1H, br s), 10.35(1¾ s), 12.11 (lH,brs) ES- 463.5 ES+ 465.4
86011.doc -72- 200406210 編號 結構式 熔點 ^-NMR 質譜 ""r 1-51 ό - 1.10 (£h, t, J = 7.5Hz), 2.36 (2H, q? J = 7.5Hz), 3.32 (3H, s), 5.80 (1H, brs), 6.05 (1H, brs), 7.12-7.45 (6H, m), 7.49 (2H, d, J= 8.6Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6Hz), 9.48 (1H, brs), 10.11 (1H, s), 12.05 (1H, brs). ES + 446.31 ES-444.34 I-52 Ί々Η k - 0.75-0.89 (4H, m), 0.89-1.03 (6H, m), 1.74-1.88 (1H, m), 3.153.29 (4H, m), 5.89 (1H, brs), 6 .18 (1H, brs), 7.42 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.6Hz), 9.19 (1H, brs), 10.34 (1H, s), 12.10 (1H, brs). ES + 424.34 ES- 422.35 I-53 HNX} ^Δχττ 十〇 167-169 0.81-0.83 (4H, m), 1.00 (9H, s), 1.81 (1H, m), 2.47 (4H, m), 3.14 (4H, m)? 5.82 (1H, s), 6.20 (1H, br s), 7.36 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.65 (2H, d), 9.32 (1H, s), 10.37 (1H, s), 12.09 (1H, s) ES+ 493.4 ES- 491.4 I-54 ^IaX) - 2.21 (3H, s), 2.27-2.40 (4H, m), 3.31-3.50 (4H, m), 5.90 (1H, s), 6.31 (1H, brs), 7.10-7.25 (3H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 9.38 (1H, s), 12.14(1¾ brs). ES + 352.28 ES-350.32 卜55 ^iiiXrV - 2.05 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.26-2.39 (4H, m), 3.36-3.46 (4H, m), 5.95 (1H, brs), 6.37 (1H, brs), 7.06 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.45 (1H, brs), 7.56 (2H, d, J = 8.9Hz), 9.30 (1H, brs), 9.95 (1H, s), 12.12 (1H, s). ES + 409.31 ES-407.37 I-56 jS drkns 250 277-9 ES+ 485.3 I-57 N—T 刀 。 〇Axr^ - 1.34 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.33-3.42 (4H, m), 3.59-3.68 (4H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.94 (1H, s), 6.40 (1H, brs), 7.29 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.49 (1H, brs), 7.99 (2H, d, J = 8.7Hz), 9.50 (1H, s), 12.20 (1H, brs). ES + 411.30 ES-409.37 86011.doc -73- 200406210 編號 結構式 熔點
^-NMR 質譜 1-58 0
3.30-3.39 (4H, m), 3.60-3.65 (4H, m), 5.89 (1H, s), 6.25 (1H, brs), 7.15-7.50 (9H, m), 9.40 9!H, brs), 12.12 (1H, s). ES + 415.32 ES-413.37 1-59 〇
2.05 (3H, s), 3.25-3.45 (4H, m), 3.59-3.70 (4H, m), 5.94 (1H, s), 6.35 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.46 (1H, brs), 7.58 (2H, d, J = 8.9Hz), 9.40 (1H, s), 9.98 (1H, s), 12.13 (lH，brs). ES + 396.32 ES-394.38 1-60 Ο
0.38-0.48 (2H, m), 0.79-0.89 (2H, m), 1.64-1.73 (1H, m), 2.04 (3H, s), 3.34-3.40 (4H, m), 3.61-3.69 (4H, m), 5.46 (1H, s), 6.10 (1H, brs), 7.05 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.9Hz), 9.34 (1H, s), 9.99 (1H, s), 11.85 (lH,brs), ES + 436.36 ES-434.41
1-61
238-239 0.85 (4H, s), 1.80 (1H, m), 2.00 (3H, s), 3.35 (4H, s), 3.60 (4H, s), 5.43 (1H, s), ES+ 6.00 (1H, brs), 7.50 (2H, d), 7.70 (2H, d), 452.2 9.30 (1H, s), 10.40 (1H, s), 11.70 (1H, brs)
Η—Cl V-1i
O
AW 0.81 (4H, d)t 1.83 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.90-3.17 (4Hf m), 4.09-4.33 (4H, m), 5.46 (1H, s), 6.06 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.72 (2H, d), 9.35 (1H, s), 1.45 (1H, s), 10.62 (1H, s), 11.72 (1H, s) Λ
Xf
0.81-0.83 (4H, d), 1.81 (1H, m), 2.04 (3H, s), 2.82-2.83 (3H, m), 3.08-3.11 (4H, m), 3.42-3.47 (4H, m), 4.14-4.17 (br m, OH), 5.49 (1H, s), 6.04 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.71 (2H, d), 9.53 (1H, s), 9.64 (1H, s), 10.39 (1H, s) V-1iv 0 0
0.82 (4H, d), 1.80 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.69 (br s, OH), 3.01 (2H, s), 3.38-3.47 (8H, m), 5.45 (1H, s), 6.05 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.70 (2H, d), 9.25 (1H, s), 10.36 (1H,s) 86011.doc -74- 200406210 編號 V-1v 結構式 熔點 ^-NMR 質譜 ji "Sr» >:此。 - 0.80-0.82 (4H, m), 1.81 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.34-2.36 (4H, m), 3.36-3·38 ( 4H+OH之信號經遮蓋丨,5.45 (1H, s), 6.04 (1H, s), 6.61 (Ί Η, s), 7.47 (2H, d), 7.69 (2Ht d), 9.18 (1H, s), 10.36 (1H,s) - V-1vi 垂 0.80-0.82 (4H, d), 1.81 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.33-2.36 (4H, m), 2.41 (4H，s)，3.30-3.45 < 信號經遮蓋，4H，m), 4.19 (1H, brs), 5.45 (1H, s), 6.03 (1H, br s), 7.47 (2H, d), 7.69 (2H, d), 9.18 (1H, s), 10.35 (1H,s), 11.70 (1Hbrs) - V-1vii - 0.81-0.83 (4H, d), 1.81 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.8〇 (3H, s)，3.11-3.45 < 信號經遮蓋， 8H, m), 5.45 (1Hf s), 6.07 (3H, s), 7.48 (2H, d), 7.71 (2H, d), 9.36 (1H, s), 10.38 (1H, s), 11.75 (1H, brs) - V-1viii fcyn y H--OH A % - 0.81-0.82 (4H, d), 1.81 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.43 (4H, m), 3.38-3.47 (信號經遮蓋，4H, m), 4.2〇 (2H, s), 5.45 (1H, s), 6.04 (1H, br s), 7.47 (2H, d), 7.69 (2H, d), 9.20 (1H, s), 10.36 (1H, s) - V-1ix HQjCr^^^OH _ 0.81-0.83 (4H, d)t 1.81 (1H, m), 2.02 (3H, s)f 2.82 (3H, s), 3.03-3.13 (4H, m)t 3.36-3.75《信號經遮蓋，6H，m), 4.12-4J5 (2H, m), 5.45 (1H, s), 6.05 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.71 (2H, d), 9.37 (1H, s), 9.61 (1H, brs), 10.38 (1H, s) - V-1x - 0.81-0.82 (4H, d), 1.81 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.54-2.68 (8H, m)f 3.40-3.45，信號經遮蓋I, 4H, m), 4.32 (1H, br s), 5.45 (1H, s), 6.05 (1Hf brs), 7.47 (2H, d), 7.69 (2H, d), 9.24 (1H, s), 10.36 (1H, s) - V-1xi ^ H〇x ,0 Λ H〇Xm Xj - 0.80-0.82 (4H, d), 1.80 (1H, m), 2.02 (3Ht s)，Z31 (3H, s)，2.50 (信號經遮蓋,4H), 3.36-3.47 (4H, m), 4.88 (br m, OH), 5.45 (1H, s), 6.04 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.69 (2H,d), 9.22 (1H,s), 10.36 (1H,s) - 86011.doc -75- 200406210
^-NMR 質譜 1.09 (3H, t), 2.00 (3H, s), 2.38 (2H, q), 2.77 (3H, s), 3.00 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.40 (2H, d), 4.10 (2H, d), 5.41 (1H, s), 6.06 (1Ή, br s), 7.48 (2H, d), 7.73 (2H, d), 9.42 (1H, s), 10.15 (1H, s), 10.64 (1H, br s), 11.77(lH,brs) ES- 451.4 ES+ 453.4 (M+H)+ 1.09 (3H, t), 2.0 (3H, s), 2.35 (5H, m), 2.81 (3H, s), 3.09 (4H, m), 3.44 (2H, d), 4.12 (2H, d), 5.41 (1H, s), 6.02 (1H, br s), 7.48 (2H, d), 7.73 (2H, d), 9.44 (1H, s), 9.70 (1H, brs), 10.10 (lH,s), 11.80(1H, brs) 一 ES- 451.4 ES+ 453.4 (M+H)+ I 檢定分折 本發明化合物作為瀣 狡私抑制劑之活性可於試管内、活體 内或於細胞系檢定分祐 斤°試管内檢定分析包括測定活化後 奥羅拉及/或FLT-3酶凌也^ 艾激_活性或ATPase活性之抑制效果 。另一種試管内檢定分拚 心刀析疋里抑制劑結合奥羅拉及/或 FLT-3之能力，該結合能六 力了於抑制劑/奥羅拉及/或抑制劑 /FLT-3錯合物結合、分離箭芬i 、 _則放射性標記抑制劑，測定放射 性標記之結合量而敎；或經由進行競爭實驗，此處新顆 化合物與結合至已知放射性配位子之奥羅拉及/或剛共 同培育而測量。依據欲抑制之奥羅拉類型或同質異形體而 足’可使用奥羅拉之任-種類型或同質異形體。用於酶檢 定分析之條件細節陳述於後文之實施例。 實施你p 0 皇里·拉枚激主^^支 化合物係以下述方式使用標準耦合酶檢定分析篩檢其抑 -76· 86011.doc 200406210 制奥羅拉之能力（Fox等人（1998)蛋白質科學7，2249)。於檢 定分析備用缓衝溶液[含有〇·1 M HEPES 7.5、1〇 mM MgCl2 、1 mM DTT、25 mM NaC卜 2.5 mM丙酮酸磷缔醇醋、3〇〇 mM NADH、30毫克/毫升丙酮酸激酶、10毫克/毫升乳酸去氯酶 、40 mM ATP及800 μΜ胜肽（LRRASLG，美國胜月太公司，加 州聖尼維爾）]内添加本發明化合物之DMSO溶液至終濃度 30 μΜ。所得混合物於30°C培育10分鐘。藉加入1〇微升奥羅 拉備用溶液於檢定分析獲得終濃度7 0 nM而引發反應。使用 拜雷公司超記號（BioRad Ultramark)孔板讀取器（加州赫克 利司）於30°C監視於340奈米之吸光比經歷5分鐘時間，得知 反應速率。由速率資料呈抑制劑濃度之函數而決定&值。 本發明式V化合物為奥羅拉-1、奥羅拉-2及奥羅拉-3之抑 制劑。 實施例11 FLT-3抑制作用之K;測定 化合物使用放射性計量術過濾器結合檢定分析篩檢其抑 制FLT-3活性之能力。本檢定分析監視33P結合入酶基質 poly(Glu，Tyr) 4:1 (pE4Y)。反應係於溶液進行，溶液含有1〇〇 mM HEPES (pH 7.5)、10 mM MgCl2、25 mM NaC卜 1 mM DTT 、0.01%BSA及2.5%DMSO。檢定分析之酶基質終濃度為90 μΜ ATP及0.5毫克/毫升pE4Y (二者皆係得自希格瑪（Sigma) 化學公司，蒙大拿州聖路易）。本發明化合物之終濃度通常 為0·01 μΜ至5 μΜ。典型地，由10 mM試驗化合物之DMSO 備用溶液製備一系列稀釋液進行12點滴定。反應係於室溫 86011.doc -77- 200406210 進行。 製備二檢定分析溶液。溶液1含有100 mM HEPES (pH 7.5) ___ 、10 mM MgCl2、25 mM NaCl、1 毫克 /毫升pE4Y及 180 μΜ ATP (對各反應含有0.3 pCi之[γ-33Ρ]ΑΤΡ)。溶液2含有100 mM HEPES (pH 7·5)、10 mM MgCl2、25 mM NaCn、2 mM DTT 、0.02% BSA及3 nM FLT-3。檢定分析係經由混合各50微升 · 溶液1及2.5毫升本發明化合物，於96孔孔板上進行。反應係 使用溶液2引發反應。於室溫培育20分鐘後，使用50微升20% I TCA含0.4 mM ATP中止反應。然後全部反應溶劑移至過濾 板上，藉得自湯姆泰（TOMTEC)(康乃迪克州漢頓）之收穫機 9600，使用5% TCA洗滌。結合於pE4y之33P數量係藉派克公 司（Packard)頂計數微孔板閃爍計數器（康乃迪克州美利頓） 分析。資料使用皮貞（Prism)軟體運算求出IC5〇或Ki。 本發明式V化合物為FLT_3抑制劑。 實施例12
於C〇1〇205細胞檢定分折測定奥羅拉抑制作用之ICso 也檢定分析化合物對細胞增生之抑制作用。於本檢定分 析，經由添加10%胎牛血清、L-麩胺及青黴素/鏈黴素溶液 至RPMI 1640培養基（希格瑪公司）製備完全培養基。結腸癌 細胞（COLO_205細胞系）添加至96孔孔板，播種密度1·25χ104 細胞/孔/150微升。試驗化合物溶液係藉一系列稀釋而於完 全培養基製備，試驗化合物溶液（50微升）添加至各孔。 各孔板都含有一系列孔，孔内只添加完全培養基（200微 升），形成對照組俾測量最大增生。媒劑對照組也添加至各 86011.doc •78- 200406210 孔板。孔板於37°C培育2日。3H-胸腺嘧啶備用溶液（1 mCi/mL ，阿莫衫法瑪西雅（Amersham Phamacia)英國公司）於RPMI 培養基稀釋至20 pCi/mL，然後此種溶液25微升添加至各孔 。孔板又於37°C培養3小時，然後收穫及使用液體閃燦計數 器分析胸腺嘧啶的攝取。 發現本發明式V化合物為C〇1〇205癌細胞增生抑制劑。 實施例13 於一組腫瘤細胞型及正常細胞型細胞增生之測定·· 3H胸腺 ，淀結合檢定分析 3H胸腺嘧啶結合檢定分析選用作為測定細胞增生之經過 明確界定之方法。得自正常組織以及寬廣多種不同腫瘤類 型之細胞選用於分析。多種腫瘤細胞被選用之原因在於該 等腫瘤細胞可高度表現奥羅拉蛋白質（例如MCF-7，PC3， A375，A549)(參考 5·3·5 節及 Bischoff 等人 EMBO J. 1998 17 ，3052-3065)，及/或可於裸小鼠或裸大鼠形成腫瘤（例如 HCT116，MCF-7及MDA-MB-231)。 對數生長其細胞與化合物共同培養96小時。為了測量細 胞增生，實驗結束前3小時，添加0.5 pCi 3H胸腺嘧啶至各 孔。細胞經收穫，洗滌，於瓦樂克（Wallac)微孔板/3計數器 計數結合放射性。為了測定增生，cpm對化合物濃度作圖， 圖解測定IC50。 下表5列舉前述細胞增生檢定分析使用的細胞系。對各細 胞系，測定細胞增生的抑制以及3H胸腺嘧啶的結合（96小時 時間點）。 86011.doc -79- 200406210 表5.細胞系 來源 細胞系 結腸直腸腺癌 HCT-116 結腸直腸腺癌 LS174T 白血病 HL60 乳腺腺癌 MDA-MB-231 乳腺腺癌 ZR-75-1 乳腺腺癌 MCF-7 攝護腺腺癌 PC3 胰癌 MIA-Pa-Ca_2 黑素瘤 A375 原發性PHA刺激人類淋巴細胞癌 PHA blasts 雖然已知說明多個本發明具體實施例，顯然基本範例可 改變而提供其它利用本發明化合物之方法之具體實施例。 因此須了解本發明之範圍係由隨附之申請專利範圍而非由 特定具體實施例所界定特定具體實施例僅供舉例說明之用。 86011.doc 80-

Claims (1)

  1. 200406210 拾、申請專利範園： 1. 一種製備式I化合物之方法： /Rz1 Q rV
    I 其中Z Q及T各自分別係選自氧、硫或N(R); 各個R分別係選自氫或選擇性經取代之Cw脂肪族基，其 中·· 兩個鍵結至同一個氮原子之R為選擇性與氮共同結合 而形成一個除了結合之氮原子外，含有0-3個分別選 自氮、氧或硫之雜原子之選擇性經取代之3-7員單環 或8-10員雙環飽和、邵分未飽和或完全未飽和環； Rx為 U-R5 ; R5係選自鹵素、N02、CN、R或At* ; 各個U分別係選自價鍵或Cm亞烷基鏈，其中： U之至多兩個亞甲基單位選擇性分別經以-〇-、-S-、 -so-、-so2-、-n(r)so2-、-so2n(r)-、-n(r)-、-c(o)- 、-co2-、-n(r)c(o)-、-n(r)c(o)o-、_n(r)con(r)- 、-N(R)S02N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(0)N(R)_、 0C(0)N(R)-、-C(R)=NN(R)-、4_C(R)=N-0-置換； 各個Ar分別係選自一個選擇性經取代之環，該選擇性經 取代之環係選自具有0-4個分別選自氮、氧或硫之雜 86011.doc 200406210 原子之3-7員單環或1〇員雙環飽和、部分未飽和或完 全飽和環； Ry為 ^(1^)2、-OR1 或-SR1 ; 各個R1分別係選自R或一個含〇_4個分別選自氮、氧或硫 之雜原子之3-8員單環、8-10員雙環、或ι〇_12員參環 飽和、部分未飽和或完全未飽和環，以及其中： · 各個R1選擇性分別經以至多4個分別選自R2之取代基 取代； φ 各個R2分別係選自-R3、_〇R3、_SR3、_CN、项〇2、氧基 、鹵素、-N(R3)2、-C(0)R3、-0C(0)R3、-C02R3、-S02R3 、-S02N(R3)2、-N(R3)S02R3、-C(0)NR(R3)、 •C(0)N(R3)2、-〇C(〇)NR(R3)、-〇C(0)N(R3)2、 -nr3c(o)r3、-nr3c(0)n(r3)2、或-nr3co2(r3); 各個R3分別係選自r或Ar ; Rzl係選自Cw脂肪族基或一個含0-4個分別選自氮、氧或 硫之雜原子之3-8員單環、8-10員雙環、或10-12員參，修 %飽和、部分未飽和或完全未飽和環，其中： Rzl經以0-4個分別選自R2基取代； 二 1^2為<^_6脂肪族基或一個含〇_4個分別選自氮、氧或硫之 雜原子之3-8員單環或8_10員雙環飽和、部分未飽和或 完全未飽和環，其中： Rz2經以0-4個分別選自氧基或u-R5之取代基取代； 該方法包含下述步驟，於適當介質組合式II化合物與式 Ry-H化合物： 〜 86011.doc -2- 200406210
    其中： 該適當介質包含： i) 一種適當溶劑；以及 ii) 選擇性一種適當鹼；以及 L3為適當離去基。 2·如申請專利範圍第1項之方法，其中該式Π化合物係细由 於適當介質組合式m化合物肖式RZ1_Q_H化合物而製^ L2 Rx
    L3 IN in 其中·· 該適當介質包含： i) 一種適當溶劑；以及 ii) 選擇性一種適當鹼；以及 L2為適當離去基。 3·如中請專利範圍第2項之方法，其中該式III化合物係經由 於適當介質組合式IV化合物與式Rz2-T-H化合物而製備：
    86011.doc 200406210 其中： 該適當介質包含： i) 一種適當溶劑；以及 ii) 選擇性一種適當鹼；以及 L1為適當離去基。 4·如申請專利範園第〖項之方法，其中L3係選自齒素、選擇 性經取代之芳基磺醯基、或選擇性經取代之烷基磺醯基。 5·如申請專利範圍第巧之方法，其中L3為氣、氯、溪、破 、、對甲苯橫醯基、甲垸相基、對硝基苯基伽基、對 凑苯基磺醯基、或三氟甲烷磺酸根。 6·如申請專利範圍第5項之方法，其中L3為氯或琪。 如申凊專利範圍第2項之方法，其中L2係選自鹵素、選擇 性經取代之芳基細基、或選擇性經取代之燒基橫醯基。 如申凊專利範圍第7項之方法，其中l2為氣、氯、溪、破 、對甲苯~醯基、甲燒續酸基、對硝基苯基續酸基、對 溴笨基磺醯基、或三氟甲烷磺酸根。 9·如申請專利範圍第8項之方法，其中l2為氯或碘。 1〇·如申請專利範圍第3項之方法，其中Ll係選自㈣、選擇 K取代〈方基橫酿基、或選擇性經取代之燒基續醢基。 、申Μ專利範圍第10項之方法，其中。為選擇性經取代 之故基橫酿基。 =·如申請專利範圍第u項之方法，其中Ll為甲㈣酿基。 .如申請專利範圍第巧之方法，其中qan(r)。 14.如申請專利範圍第巧之方法，其中τ為氧或硫。 86011.doc 15. 16. 17. 18. 19. 如申請專利範圍第14項之方法，其中T為硫。 如申清專利範圍第丨項之方法，其中Ry為_〇Rla_N(Rl)2。 如申叫專利範圍第16項之方法，其中Ry* -N(R1)2，以及 其中： 各個R1係選自R或含0-4個分別選自氮、氧或硫之雜原子 <3-7員單環或8_10員雙環飽和、部分未飽和或完全未 飽和環，或： 各個R1為R ’故同一個氮原子的兩個r共同形成一個含 至多兩個選自氮、氧或硫之額外雜原子之選擇性經 取代之4-7員飽和環，以及其中： 各個R1選擇性分別經以至多4個取代基取代，該 等取代基係選自-R3、_〇r3、-SR3、、-N〇2 、氧基、# 素、-N(R3)2、-C(0)R3、-0C(0)R3 、-C02R3、-S02R3、-S02N(R3)2、-N(R3)S02R3 、-C(0)NR(R3)、-C(〇)N(R3)2、-〇C(0)NR(R3) 、-0C(0)N(R3)2、-NR3C(0)R3、-NR3C(0)N(R3)2 、或 _nr3co2(r3) 〇 如申請專利範圍第17項之方法，其中R/為-N(R1)2，其中： 各個Rl分別係選自R，其中R為氫或選擇性經取代之Ci-4 脂肪族基。 如申請專利範圍第17項之方法，其中Ry為·N(R1)2，其中： 各個R1為R，故兩個R基共同形成一個含有至多兩個分別 選自氮、氧或硫之額外雜原子之選擇性經取代之4-7 貝飽和環。 86011 .doc 200406210 2〇·如申請專利範圍第19項之方法，其中Ry係選自吡咯啶 基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫嗎啉·4_基、喊，井基、 一氣雜庚壤基或四氫異p奎琳基，其中各個環選擇性經以 一或二個分別選自下列之基團取代：甲基、乙基、甲基 續醯基' (CH2)2S02CH3、環丙基、CH2環丙基、（ch2)2〇H 、co2第三丁 基、ch2苯基、苯基、nh2、nh(ch3)、n(ch3)2 、（ch2)2nh2、（ch2)2嗎啉·4·基、（ch2)2n(ch3)2、異丙基 、丙基、第三丁基、（CH2)2CN或（CH2)2C(0)嗎啉_4_基。 21 ·如申凊專利範圍第1項之方法，其中rzi為含〇_4個分別選 自氧、氮或硫之雜原子之3-7員單環或8_ 10員雙環飽和、 部分未飽和或完全未飽和環，其中該環選擇性分別經以 至多三個選自下列之取代基取代·· _R3、_0R3、-SR3、_CN 、-N02、氧基、自素、-N(R3)2、-C(0)R3、-0C(0)R3、-C02R3 、-S02R3、-S02N(R3)2、_N(R3)S02R3、-C(0)NR(R3)、 -C(0)N(R3)2、-〇C(0)NR(R3)、-〇C(0)N(R3)2、-NR3C(0)R3 、-nr3c(o)n(r3)2、或-nr3co2r3。 22·如申請專利範圍第21項之方法，其中rzi為含u個分別 選自氧、氮或硫之雜原子之5-6員完全未飽和環，其中該 環選擇性分別經以至多三個選自下列之取代基取代·· _R3 、-OR3、-SR3、-CN、-N02、氧基、函素、-N(R3)2、-C(0)R3 、-0C(0)R3、_C02R3、-S02R3、-so2n(r3)2、-N(R3)S02R3 、-C(0)NR(R3)、-C(0)N(R3)2、-〇C(0)NR(R3)、-0C(0)N(R3)2 、細NR3C(0)R3、-NR3C(0)N(R3)2、或-NR3C02R3。 23.如申請專利範圍第22項之方法，其中rzi為一個選自吡唑 86011.doc 200406210 或下列5-6 員環之任一者之選擇性經取代之環：
    24. 25. 26. 如申請專利範圍第23項之方法，其中Rzl為含至多兩個分 別選自_N(R3)2、-0R3或Cl_C4脂肪族基之取代基之峨唑環。 如申請專利範圍第24項之方法，其中Rzl為選擇性經以一 個選自甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丙基 或苯基之取代基選擇性取代之吡唑。 如申請專利範圍第1項之方法，其中Rz2為選擇性經取代 之環’該環係選自含0-4個分別選自氮、氧或硫之雜原子 之5-6員單環或8-10員雙環飽和、部分未飽和或完全未飽 和環，其中該環選擇性經以至多三個分別選自鹵素、-CN 、_N02、-C(0)R3、_C02R3、_C(0)NR(R3)、-NR3C(0)R3 、-n(r3)2、-n(r3)so2r3、-nr3c(o)n(r3)2、或-nr3co2r3 之取代基取代。 27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中·· Rz2係選自苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒啡基、吡 86011.doc 200406210 畊基、莕基、四氫莕基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、 喳啉基、喳唑啉基、苯并二亞基環基、異苯并呋喃基 、四氫葬基、4丨嗓基、g丨噪淋基、κ丨嗅基或異峻淋基 ，其中： Rz2為選擇性經以至多三個取代基取代，該等取代基分 別係選自-Cl、-Br、-F、-CN、-CF3、-COOH、-CONHMe 、-CONHEt、-NH2、-NHAc、-NHS02Me、-NHS02Et 、-NHS02(正丙基）、-NHS02(異丙基）、-NHCOEt、 -NHCOCH2NHCH3、-NHC0CH2N(C02t-Bu)CH3、 -NHCOCH2N(CH3)2 、 -NHCOCH2CH2N(CH3)2 、 -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2、-NHCO(環丙基）、 -NHCO(異丙基）、_NHCO(異丁基）、-NHCOCH2(嗎啉-‘ 基）、-NHCOCH2CH2(嗎啉·4-基）、-NHCOCH2CH2CH2(嗎 啉-4·基）、-NHC02(第三丁基）、-NH(環己基）、-NHMe 、-NMe2、-OH、-OMe、甲基、乙基、環丙基、異 丙基或第三丁基。 28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中Rz2有一個選自 -NR3C(0)R3之取代基，其中： 各個R3分別係選自R或Ar，以及其中： R為氫或選擇性經取代之（^-4脂肪族基。 29. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該適當溶劑為質子性 溶劑、_化烴、醚、芳香族烴、極性或非極性質子惰性 溶劑或其任一種混合物。 30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該溶劑為(^-5直鏈 86011.doc 200406210 或分支燒基醇，、或極性或非極性f子惰性溶劑。 31·如申請專利範圍第1項之方法，其中該適當驗係選自有機 胺驗土金屬竣酸鹽、驗土金屬氫化物、或驗土金屬氣 氧化物。 。 32·如申請專利範圍第31項之方法，其中該適當驗係選自三 烷基胺、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉 或氫氧化钾。 33·如申請專利範圍第丨項之方法，其中該方法係用於製備〜 種選自下表1及表2化合物之化合物： 〜
    86011.doc 200406210
    86011.doc -10- 200406210
    1-9 MO 8601 1 .doc -11 - 200406210
    HI M2
    1-17 1-18 86011.doc -12- 200406210
    8601 1 .doc -13- 200406210
    86011.doc 14 200406210
    1-39 I：40
    1-49
    1-50 86011.doc -15- 200406210
    1-53 L54
    86011.doc -16- 200406210
    κο 以及 34·—種式V化合物：
    或其醫藥可接受之衍生物或鹽’其中： R5係選自氫、或Ci-4脂肪族基； R6係選自Cw脂肪族基；以及 R7係選自Cm脂防族基。 35. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中R5係選自氣、甲 基、乙基、第三丁基或異丙基。 36. 如申請專利範圍第35項之化合物，其中R6係選自甲其 乙基或環丙基。 37·如申請專利範圍第36項之化合物，其中R7係選自甲美 乙基、第三丁基或環丙基。 38. —種化合物，其係選自下表1化合物·· 86011.doc -17- 200406210 表1
    86011.doc -18- 200406210
    39. —種化合物，其係選自下表3化合物： 表3. V-1 / Λ H-CI V-1 // V-1 iii ri X V-1 iv hcAAoh -19- 86011.doc 200406210 40. 41. 42. 43. V-1 ^ 4 0 V-1 vi --------- —"— V-1 vii v-1 viii V-1 ix ---- V-1x V-1 xi j X V-20 / Xi众众v ’ HClSalt 一種組成物，其包含一種如申請專利範圍 岡弟34項之化合 物，以及一種醫藥上可接受之載劑、輔劑或媒劑。 如申請專利範圍第40項之組成物，其額外包含一種抗增 生劑或一種化學治療劑。 一種於生物樣本抑制奥羅拉（Aurora)-l之方法，其包括該 樣本接觸： (a) 如申請專利範圍第34項之化合物；或 (b) 如申請專利範圍第40項之組成物。 一種於生物樣本抑制奧羅拉之方法，其包栝該樣本接 8601 1.doc -20- 200406210 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 觸：⑷如申請專利範圍第34項之化合物；或 ⑻如申請專利範圍㈣項之组成物。 種於生物樣本抑制奥羅拉·3之方法，其包括該樣本接 觸： ⑷如申請專利範圍第34項之化合物；或 (b)如申請專利範圍第4〇項之組成物。 種於生物樣本抑制FLT_3之方法，其包括該樣本接觸·· (a) 如申請專利範圍第34項之化合物；或 (b) 如申請專利範圍第4〇項之組成物。 一種抑制奥羅拉-1用之醫藥組成物，其包含一種如申請 專利圍第34項之化合物，以及—種醫藥上可接受之載 劑、輔劑或媒劑。 -種抑制奥羅拉用之醫藥組成物，其包含一種如申請 專利範圍第34項之化合物，以及一種醫藥上可接受之載 劑、輔劑或媒劑。 種抑制奥維拉-3用之醫藥組成物，其包含一種如申請 專利範圍第34項之化合物，以及—種醫藥上可接受之載 劑、輔劑或媒劑。 一種抑制FLT-3用之醫藥組成物，其包含一種如申請專利 範園第34項之化合物，以及—種醫藥切接受之載劑、 辅劑或媒劑。 一種抑制奥羅拉_1、奥羅拉_2、奥羅拉_3及1?1^_3之醫藥 組成物，其包含一種如申請專利範圍第 V Μ項足化合物， 86011.doc -21 - ⑽4062ίο 以及一種醫藥上可接受之載劑、辅劑或媒劑。 51 · —種治療癌症之醫藥組成物，其包含一種如申請專利範 圍第34項之化合物，以及一種醫藥上可接受之載劑、輔 劑或媒劑。 52·如申請專利範圍第51項之醫藥組成物，其係包含一種額 外化學治療劑或抗增生劑。 53·如申請專利範圍第51項之醫藥組成物，其中該癌症係選 自黑素瘤、淋巴瘤、神經母細胞瘤、白血病或一種選自 結腸癌、乳癌、肺癌、腎癌、卵巢癌、攝護腺癌、腎癌 、中樞神經系統癌、子宮頸癌、攝護腺癌或胃腸道癌之 癌症。 %如申請專㈣圍第训之醫藥組成物，其中該癌症係環 自f性骨髓性白血病（AML)、急性淋巴球性白血病（ALL 著色性蓴麻疹或胃腸基質腫瘤（GIST)。 55. 一種治療或減輕癌症嚴重程度之醫藥組成物，其包含一 Γ受範固第34項之化合物’以及—種醫藥:可 接又 < 载劑、辅劑或媒劑。 86011.doc 22- 200406210 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    86011.doc
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