TR201802305T4 - Kinolon türevleri. - Google Patents

Kinolon türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201802305T4
TR201802305T4 TR2018/02305T TR201802305T TR201802305T4 TR 201802305 T4 TR201802305 T4 TR 201802305T4 TR 2018/02305 T TR2018/02305 T TR 2018/02305T TR 201802305 T TR201802305 T TR 201802305T TR 201802305 T4 TR201802305 T4 TR 201802305T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
acetic acid
preparation
acid
compound
cycloalkyl
Prior art date
Application number
TR2018/02305T
Other languages
English (en)
Inventor
C Desai Ranjit
Pandya Vrajesh
R Patel Pankaj
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54148255&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201802305(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cadila Healthcare Ltd filed Critical Cadila Healthcare Ltd
Publication of TR201802305T4 publication Critical patent/TR201802305T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, genel formülün (I) yeni bileşikleri, bunların totomerik formları, bunların stereoizomerleri, bunların farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları, bunları içeren farmasötik bileşimler, bunların hazırlanmasına yönelik yöntemler, bu bileşiklerin tıpta kullanımı ve bunların hazırlanmasında dahil edilen ara ürünler ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME KINOLON TÜREVLERI BULUSUN SAHASI Mevcut bulus, genel formülün (l) yeni bilesikleri, bunlarin totomerik formlari, bunlarin stereoizomerleri, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, bunlari içeren farmasötik bilesimler, bunlarin hazirlanmasina yönelik yöntemler, bu bilesiklerin tipta kullanimi ve bunlarin hazirlanmasinda dahil edilen ara ürünler ile ilgilidir.
BULUSUN ALTYAPISl Hipoksi-indüklenebilir faktör (HIF), o ve [3 alt birimini içeren bir heteroduplekstir.
Alfa birim, islevsel dimerin olusumunda sinirli faktör olurken, beta alt birim, genellikle fazladan mevcuttur. HIF-oi alt birimi, çekirdek içindeki [3 alt birim ile baglanir ve kofaktörlerin birlikte çalismasi ile birlikte hipoksi yanit elemanlari olarak adlandirilan DNA dizilerini baglar ve dolayisiyla, hedef genlerin ekspresyonunu indükler. (x alt biriminin HIF-la, HIF-2a ve HIF-30t olmak üzere üç izoforinu mevcuttur. HIF°nin aktivitesi, PHDl, PHD2 ve PHD3 olarak bilinen, prolil hidroksilaz enzimlerinin (PHD) bir oksijene duyarli familyasi araciligiyla iki prolin kalintisinda hidroksilasyon ile düzenlenir. Bu prolin kalintilarinin birinde veya her ikisinde hidroksilasyon, ilk olarak von Hippel-Lindau tümör bastirici protein (pVHL) araciligiyla ve akabinde ani ubikutin ve proteozomal 00474-P-0002 degradasyonuna neden olan ubikutin ligaz araciligiyla HIF-alnin baglanmasina olanak saglar. HIF-Ot alt birimleri ayrica HIF inhibe edici faktör (FIH), oksijene bagimli bir hidroksilaz enzimi araciligiyla bir C-terminal asparajin kalintisinda hidroksilasyon araciligiyla düzenlenir. HIF inhibe edici faktör, HIFlnin aktivitesini engelleyerek, transkripsiyonel koaktivatörlerin iyilestirilmesini önler.
Nonnoksik (oksijenli) kosullar altinda, HIF-la, hizli bir sekilde çözünür, hipoksik kosullar altindayken, HIF-let, PHD ve FIH aktivitelerinin hipoksi aracili azalmasindan dolayi stabilize edilir ve çekirdek içine yer degistirilir, burada temel olarak ifade edilen HIF-lß ile dimerize olur, böylece glukoz tasiyicilar, glikolitik enzimler, anjiyojenik büyüme faktörlerini ve eritropoietin (EPO), transferrin, endotelin-l, iNOS, hem oksijenaz 1, VEGF, IGF ve IGF-baglayici proteinler gibi apoptoz ve hücre proliferasyonunda dahil edilen birkaç molekülü içeren birkaç genin ekspresyonu indüklenir.
Oksijene duyarli PHD familyasi, ayrica demir, askorbat ve sitrik asit döngüsü ara ürünü, 2-oksoglutarat (ZOG) varligina baglidir. HIF aktivitesi, dolayisiyla, FIH ve PHD ile düzenlenmesi araciligiyla oksijen konsantrasyonlari, erisilebilir demir ve glukoz metabolizmasina baglidir.
HIF prolil hidroksilazlari ve HIF asparagil hidroksilazlarin inhibisyonu böylece, HIFlnin oksijenden bagimsiz aktivasyonuna yönelik kuvvetli bir yaklasim saglar.
Farmakolojik araçlar ile bu tür HIF aktivasyonu, daha önce açiklandigi gibi genlerin gelistirilmis ekspresyonu ile sonuçlanir, bu, hipoksik/iskemik rahatsizliklari iyilestirmek üzere birden çok islev gerçeklestirir.
Bu nedenle, HIF aktivasyonu, çesitli türlerde anemi ve akut böbrek yetmezligi, miyokardiyal infarksiyon, felç, hepatik iskemi-reperfüzyon hasari, periferal vasküler hastaliklar ve karaciger ve böbrek transplantasyonu gibi rahatsizliklarda hipoksi/iskeminin neden oldugu doku zedelenmeleri gibi çesitli hastalik durumlarainda önemli terapötik faydalar sunabilir. 00474-P-0002 Hb (Hemoglobin), oksijen ileten kirmizi kan hücrelerinde (RBC”ler) demir içeren bir metalloproteindir. Aneiniden kaynakli artan Hb seviyeleri, çesitli organlarda hipoksiye yol açabilir ve bu nedenle hastalarda siddetli yorgunluk, solunum güçlügü, kalp rahatsizliklari, sinir zedelenmesi, bozuk zihinsel islev ve hatta ölüm gibi siddetli klinik komplikasyonlara neden olur. Aneminin nedeni multifaktoriyeldir: kan kaybi, artan RBC tahribi (örnegin hemolitik anemi) ve artan veya hatali RBC üretimi (örnegin demir eksikligi ve orak hücreli anemi).
Kronik böbrek hastaligina (CKD) sahip hastalarin %80°inde, böbrekteki eritropoietinin (EPO) artan üretiminden dolayi anemi olusur. EPO, eritropoiezi uyaran ve bunlarin yasayabilmesini sürdüren temel bir büyüme faktörüdür.
Romatoid artrit, kronik inflamatuvar ve bulasici rahatsizliklar, kronik kalp yetmezligi ve kanserlere sahip veya siklikla kemoterapi alan hastalar, EPO üretiminin eksikliginden dolayi anemi olur.
Kronik böbrek hastaligi anemisi dahil kronik hastaliklardaki anemiye yönelik mevcut tedavi, demir replesyonu ve EPO veya analoglari ile tedavidir. Yüksek maliyetli EPO ve analoglanna ek olarak, bu yaklasimin birkaç eksikligi mevcuttur.
Ilk olarak, bunlar, uygulamayi daha zor hale getirerek, subkütanöz olarak veya intravenöz sekilde enjekte edilmis olmalidir. Ikincisi, EPO veya analoglari ile terapiye dirençli olan önemli sayida hasta mevcuttur. Aneminin, HIF-hidroksilaz inhibitörleri ile tedavisi, demir metabolizmasi üzerindeki etkiler araciligiyla EPO direncini atlayabilir ve artan ölüm ve suprafizyolojik EPO seviyeleri ile baglantili kardiyovasküler durumlarini önleyebilir.
HIF hidroksilazinin inhibe edilmesi ve böylece EPO, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), edrenomodülin vb. içeren çesitli genlerin gelistirilmis ekspresyonuna yol açan HIFlnin aktiflestirilmesini saglayan bilesiklerin, bu nedenle farkli türlerde anemi ve iskemi/hipoksi ile baglantili sorunlari içeren çesitli rahatsizliklarin tedavi edilmesinde faydali olmasi beklenir. 00474-P-0002 EP661269, asagidaki genel formüle ait sübstitüe edilmis heterosiklik karboksamidler ve prolil-4-hidr0ksilaz inhibitörleri olarak ve kolajen biyosentez inhibitörleri olarak bunlarin kullanimini açiklar.
Q" 1 ÄÜR' [01_ formülün bilesiklerine dayali kinolon ve bunun kullanimlarini açiklar. 1. ` ,L _4`_ __1. " + ' r" H( 1› 74 1› formülün bilesiklerine dayali azakinolon ve bunun kullanimlarini açiklar. indükleyiciler olarak asagidaki formülün triazolopiridin türevlerini açiklar. 00474-P-0002 1" in 7 w asagidaki naftiridin türevini açiklar. 2 `b " " 'r 'r' ' i hidroksilaz inhibitörleri olarak faydali ve asagidaki genel formüle sahip olan sübstitüe edilmis belirli pirimidin bilesiklerini açiklar.
Bununla birlikte, bu bilesiklerin hiçbiri, pazara ulasmamistir ve yukarida açiklandigi üzere potansiyel faydali etkilerine bagli olarak bu tür bilesikler için karsilanmamis önemli bir tibbi ihtiyaç olarak görünür, prolil hidroksilaz inhibitörleri olarak görev yapabilen baska bilesikerin tanimlanmasina ihtiyaç mevcuttur. Burada bu tür inhibitörler olarak görev yapmasi beklenen yeni il(karb0nil]aminoasetik asit türevleri ile ilgilidir. 00474-P-0002 BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, genel formülün (1) bir bilesigi ile ilgilidir, R1, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis (Cr-Cio)alki1, (C2- C10)alkenil, (Cz-C10)a1kinil, (C3-Cg)sikloalkil, (C5-Cg)sikloalkenil, aril, heteroaril, heterosiklil, aralkil, sikloalkanyialkil, heteroaralkil, heterosiklilalkil gruplarini gösterir; R2, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, sikloalkil, aril, heteroaril, heterosiklil ve asil gruplarini gösterir; R3 ve R4°ün her biri bagimsiz olarak, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, sikloalkil, aril, heterosiklil, heteroaril gruplarini gösterir; veya R3 ve R4, eklendikleri karbon atomu ile birlikte, bir sikloalkil veya heterosiklil grubu olusturur, burada, heterosiklik grubu ayrica, 0, N & S,den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilir; R5, -OR6, - COOR6, -NR7COR6 ve -NR7SOZR6 içeren gruptan seçilir, burada R6 ve R7”den her biri, her durumda bagimsiz olarak, hidrojen, istege bagli olarak alkil, sikloalkil, aril, heterosiklik ve heteroarilden seçilen sübstitüe edilmis gruplari içeren gruptan seçilir; 'A9, 5-7 elemanli doymus veya doymamis karboksilik veya heterosiklik halka sistemini gösterir, burada heterosiklik halka ayrica N, 0 veya S(O)m'den seçilen bir veya daha fazla heteroatomu gösterir; 'A,yi gösteren söz konusu döngüsü, ayrica, Rg araciligiyla gösterilen sübstitüentlerin grubundan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent araciligiyla sübstitüe edilir; burada R8, hidrojen, hidroksi, 00474-P-0002 siyano, halo, (Ci-Cio)alkil, -CORç, -ORg, - S(O)mR9, -SO2NR9Ri0, - N(R9)SOzR10 içeren gruptan seçilir, burada R9 ve Rm`dan her biri, her durumda bagimsiz olarak hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis (Cl-Cig)alkil veya arili gösterir; 'm`, 0°dan 2°ye kadar tam sayilari gösterir ve “n , 1 ,den 4”e kadar tam sayilari gösterir.
Bir baska açiya göre, mevcut bulus, önceki ve istege bagli olarak bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, seyreltici veya eksipiyanin herhangi birinde talep edildigi üzere formülün (I) terapötik olarak etkili bir miktardaki bilesigini içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir.
Bir diger açiya göre, mevcut bulus, aneminin tedavisinde kullanima yönelik olarak, öncekilerden herhangi birinde talep edildigi üzere formülün (1) bir bilesigi veya bunun farmasötik bilesimi ile ilgilidir.
Bir diger açiya göre, mevcut bulus, aneminin tedavisinde kullanima yönelik olarak önceki istemlerden herhangi birine göre fonnülün (1) bir bilesigi veya bunun uygun bir farmasötik bilesimi ile ilgilidir.
Bir diger açiya göre, mevcut bulus, aneminin tedavisinde kullanima yönelik olarak, istem 9`da tanimlanan uygun eksipiyanlar ile birlikte formülün (I) bilesigini içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir.
Burada, HIF hidroksilazini inhibe eden, böylece hipoksi indüklenebilir faktörün (HIF) stabilitesi ve/veya aktivitesini arttiran ve böylece iskemi, hipoksi ve/veya aneminin rol oynadigi herhangi bir hastalikta yararliliga sahip olan, genel formülde (I) tanimlanan bilesikler açiklanir. 00474-P-0002 BULUSUN DÜZENLEMELERI Mevcut bulusun temel amaci, genel formül (I), bunlarin totomerik formlari, bunlarin stereoizomerleri, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve bunlari veya bunlarin uygun karisimlarini içeren farmasötik bilesimler araciligiyla gösterilen yeni sübstitüe edilmis bilesikleri saglamaktir.
Mevcut bulusun bir düzenlemesinde, genel formül (I), bunlarin totoinerik formlari, bunlarin stereoizomerleri, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari araciligiyla gösterilen yeni bilesiklerin hazirlanmasina yönelik prosesler saglanir.
Mevcut bulusun bir baska düzenlemesinde, genel formül (I), bunlarin totomerik formlari, bunlarin stereoizomerleri, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari veya uygun tasiyicilar, solventler, seyrelticiler ve bu tür bilesimleii'n hazirlanmasinda normal olarak kullanilan diger ortamlar ile kombinasyon halindeki karisimlarinin bilesiklerini içeren far'masötik bilesimler saglanir.
Yine bir baska düzenlemede, mevcut bulusun bilesiklerinin kullanimi veya tipta kullanima yönelik olarak bunlarin uygun farinasötik olarak kabul edilebilir tuzlari saglanir.
BULUSUN AÇIKLAMASI Dolayisiyla, burada genel formülün (l) bilesikleri açiklanir, 00474-P-0002 R1, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis (C 1-C10)alkil, (C2- heteroaril, heterosiklil, aralkil, sikloalkanyialkil, heteroaralkil, heterosiklilalkil gruplarini gösterir; R2, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, sikloalkil, aril, heteroaril, heterosiklil ve asil gruplarini gösterir; R3 ve Rjün her biri, bagimsiz olarak hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, sikloalkil, aril, heterosiklil, heteroaril gruplarini gösterir; veya R3 ve R4, eklendikleri karbon atomu ile birlikte, bir sikloalkil veya heterosiklil grubu olusturur, burada heterosiklil grubu, ayrica 0, N & Siden seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilir; R5, -ORg, 'COORö, -NR7COR6 ve - NR7SOgR67dan olusan gruptan seçilir, burada R6 ve R7”nin her biri, her durumda bagimsiz olarak hidrogen içeren gruptan, istege bagli olarak alkil, sikloalkil, aril, heterosiklil ve heteroarilden seçilen sübstitüe edilmis gruplardan seçilir; halka sistemini gösterir, burada heterosiklik halka, N, 0 veya S(O)m,den seçilen bir veya daha fazla heteroatomu içerebilir; grubundan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilebilir; 00474-P-0002 R8, her durumda bagimsiz olarak hidrojen, hidroksi, siyano, halo, nitro, okso, imino, haloalkil içeren grubu veya istege bagli olarak sübstitüe edilmis, (Ci- Cio)alkil, (Cz-Cm)alkenil, (Cz-Cm)alkinil, (Cg-Cg)sikloalkil, (Cs-Cg)sikloalkenil, aril, heterosiklil, heteroaril aralkil, heterosiklilalkil, alkilsülfoniloksi, -COR9, - P(O)(OR10)2, -SOzNRgRlo, -N(R9)SOZR10 türevlerinden seçilen gruplari gösterir, burada R9 ve RIO, her durumda bagimsiz olarak hidrojen, hidroksi, alkoksi, haloalkil, herhangi bir sübstitüsyonun, herhangi bir S-S veya O-O bagi olusturmamasini saglayan, istege bagli olarak sübstitüe edilmis (Cl-C10)alkil, (C2- Ciolalkenil, (Cz-Cio)alkinil, (Cg-Cs)sikloalkil, (Cs-Cg)sikloalkenil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis amino, aril, heteroaril, heterosiklil, aralkil, heterosiklilalkil gruplarini gösterir; veya herhangi bir yerde uygulanabilen, R9 ve RIO, eklendikleri atom ile birlikte, istege bagli olarak 0-2 ilave heteroatom içeren - O-, -NR7- and S(O)m-“den seçilen, 5-8 eleinanli bir siklik halka olusturabilir, burada R7, daha önce tanimlandigi gibidir; R. veya Ryden herhangi birinin ayrica sübstitüe edilmesi durumunda, sübstitüsyonlar, hidrojen, hidroksi, siyano, halo, nitro, okso, imino, haloalkil, (C1- aril, heterosiklil, heteroaril, aralkil, heterosiklilalkil, alkilsülfoniloksi, -COR9,- P(O)(OR10)2, -SOgNR9R10,-N(R9)SOZR10 türevlerinden seçilebilir; burada R9 & R10*un her biri, daha önce tanimlandigi gibidir; gösterir. 00474-P-0002 Bir düzenlemede, daha önce burada kullanildigi üzere (Cl-Cm) alkil Zinciri, ayrica istege bagli olarak 0, S veya N°den seçilen l,den 43e kadar heteroatom veya NRaRb, S(O)m, karbonil veya iminokarbonil (-C:NH) gruplarini içerebilir; burada RaRb,nin her biri bagimsiz olarak, olusturulan alkil zincirinin, bir S-S veya O-O bagi içermemesini saglayan H, (Cl-Ci0)alkil gruplari, (C3-C10) sikloalkil gruplarindan seçilir; Ayrica tercih edilen düzenlemeler, asagida açiklananlardir.
Tercih edilen R1, (Cl-C10)alkil, (Cz-C10)alkenil, (Cz-C10)alkinil, (C3-C3)sikloalkil, sikloalkanilalkil, aril, heteroaril, heterosiklil, aralkil, heterosiklilalkil gruplarindan seçilebilir; R1 üzerinde tercih edilen sübstitüentler, hidrojen, hidroksi, siyano, halo, nitro, okso, imino, haloalkil, (Cl-C10)alkil, (Cz-C10)alkenil, (Cz-C10)alkinil, (C3- Cs)sikloalkil, aril, heterosiklil, heteroaril, aralkil, heterosiklilalkil, -COR9,- N(R9)CONRSOZR10 türevlerinden seçilebilir; burada R9 ve R10,un her biri, daha önce tanimlandigi gibidir; Tercih edilen R2, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, sikloalkil ve Tercih edilen R3 ve R4, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, sikloalkil gruplarindan seçilebilir veya R3 ve R4, eklendikleri karbon atomu ile birlikte bir sikloalkil veya heterosiklil halkasi olusturur; Tercih edilen R5, -OR6, -NR7COR6 ve -NR7SOZR6 içeren gruptan seçilebilir; 00474-P-0002 Tercih edilen R6 ve R7, bagimsiz olarak, hidrojen içeren gruptan, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, sikloalkil ve heterosiklil gruplarindan seçilebilir; Tercih edilen R8, hidrojen, hidroksi, siyano, halo, haloalkil, (Ci-C10)alkil, (C2- Cm)alkenil, (Cz-Cm)alkinil, (C3-Cg)SlklOalkll, aril, heterosiklil, heteroaril aralkil, heterosiklilalkil, -CORç, -COORç, -OR9,-S(O)mR9, -NRgRio, -CONRgRio, - -SOzNRgRio, -N(R9)SOZR10 türevlerini içeren gruptan seçilebilir; Tercih edilen R9 and RIO, hidrojen, hidroksi, alkoksi, haloalkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis (Cl-C10)alkil, (Cz-C10)alkinil, (C3-Cg)sikloalkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis amino, aril, heteroaril, heterosiklil, aralkil, heterosiklilalkil gruplarindan seçilebilir, Bir baska düzenlemede, yukarida açiklanan gruplar, radikaller, asagidakilerden seçilebilir: . tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan “alkil” grubu, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-bütil, sek-bütil, tert-bütil, amil, t- amil, n-pentil, n-hekzil ve benzerinden seçilen, birden altiya kadar karbon içeren bir lineer veya dalli radikali belirtir; . tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan edildigi üzere Vinil, allil, 2-bütenil, 3-büteni1, 2-pentenil, 3-pentenil, 4- pentenil, 2-hekzenil, 3-hekzeni1, 4-hekzeni1 ve benzerinden seçilen gruplardan seçilir; “alkenil” grubu, düz ve dalli zincirlerin dienleri ve trienlerini içerir; . tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan daha çok tercih edildigi üzere tiyenil, l-propinil, 2-propinil, l-bütinil, 2- bütinil, 3-bütinil, l-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, l-hekzinil ve benzerinden seçilir. “Alkinil” terimi, di- ve tri-inleri içerir; 00474-P-0002 tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan radikalden, daha çok tercih edildigi üzere siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil ve benzerinden seçilir; tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan l-siklopentenil, 2-siklopentenil, 3-siklopentenil, l-siklohekzenil, 2- siklohekzenil, 3-siklohekzenil ve benzerinden seçilir; tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan atomuna eklenen bir alkil radikali içeren gruplardan, daha çok tercih edildigi üzere metoksi, etoksi,n-propoksi, i'zo-propoksi,n-bütoksi, t- bütoksi, izo-bütoksi, pentiloksi, hekziloksi ve benzerinden seçilen gruplardan seçilir; triIlorometil, floroetil, difloroetil, trifloroetil, mono veya polihalo sübstitüe edilmis metil, etil, propil, bütil, pentil veya hekzil gruplari gibi bir veya daha fazla halojen ile uygun bir sekilde sübstitüe edilmis bir alkil radikalinden seçilir; tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan “aril” veya “aromatik” grup, bir, iki veya üç halka içeren uygun bir aroinatik sistemden seçilir, burada bu tür halkalar, burada bu tür halkalar, pendantif bir sekilde birbirine eklenebilir veya kaynastirilabilir, daha çok tercih edildigi üzere gruplar, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan, bifenil ve benzerinden seçilir; tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan daha fazla hetero atom içeren uygun aromatik veya aromatik olmayan radikallerden seçilir. Aromatik olmayan radikaller, nitrojen, sülfür ve oksijenden seçilen, daha çok tercih edildigi üzere aziridinil, azetidinil, pirrolidinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, 2-0ksopiperidinil, 4- 00474-P-0002 oksopiperidinil, 2-0ksopiperazinil, 3-0ksopiperazinil, inorfolinil, tiomorfolinil, 2-0ksomorfolinil, azepinil, diazepinil, oksapinil, tiazepinil, oksazolidinil, tiazolidinil, dihidrotiyofen, dihidropiran, dihidrofuran, dihidrotiazol, benzopiranil, benzopiranonil, benzodihidrofuranil, benzodihidrotiyenil, pirazolopirimidonil, azakinazolinoil, tienopirimidonil, kinazolonil, pirimidonil, benzoksazinil, benzoksazinonil, benzotiazinil, benzotiazinonil, tieno piperidinil ve benzerinden seçilen bir veya daha fazla heteroatom içeren doymus, kismen doymus veya doymamis mono, bi veya trisiklik radikaller olabilir; aromatik radikaller, 0, N veya S°den seçilen bir veya daha fazla hetero atom, daha çok tercih edildigi üzere piridil, tiyenil, furil, pirrolil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, benzofuranil, benzotiyenil, indolinil, indolil, azaindolil, azaindolinil, pirazolopirimidinil, azakinazolinil, piridofuranil, piridotiyenil, tienopirimidyl, kinolinil, pirimidinil, pirazolil, kinazolinil, piridazinil, triazinil, benzimidazolil, benzotriazolil, ftalazinil, naftilidinil, purinil, karbazolil, fenotiazinil, fenoksazinil, benzoksazolil, benzotiazolil ve benzerinden seçilen gruplari içeren uygun tekli veya kaynasmis mono, bi veya trisiklik aromatik heterosiklik radikallerden seçilebilir; Bir düzenlemede, herhangi bir yerde uygulanabilir hetero döngü grubu, uygun sayida karbon atomundan olusabilir ve yukarida açiklandigi üzere, N, O ve S(O)m, m : 0-2,den olusan gruptan seçilen 1'den 4,e kadar heteroatomu içerir, burada hetero döngü grubu, ayrica 1-2 karbonil or 1-2 iminokarboni] grubu veya daha önce tanimlandigi üzere R8”den seçilen bir veya daha fazla grup ile ayrica sübstitüe edilebilir; Burada kullanildigi üzere, “karbo döngü” veya “karbosiklik kalintinin”, herhangi bir stabil monosiklik veya bisiklik veya trisiklik halka anlainina gelmesi hedeflenir, bunlardan herhangi biri, doymus, kismen doymus veya artomatik olabilir. Bu tür karbo döngülerin örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil, sikloheptil, adamantil, siklooktil, [3 .3 .0]bisiklooktan, [4.3.0]bisiklon0nan, 00474-P-0002 indanil, adainantil veya tetrahidronaftil (tetralin) içerir; tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan daha fazla hetero atomu, daha çok tercih edildigi üzere piridil, tiyenil, furil, pirrolil, oksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, benzofuranil, benzotiyenil, indolinil, indolil, azaindolil, azaindolinil, pirazolopirimidinil, azakinazolinil, piridofuranil, piridotiyenil, tienopirimidil, kinolinil, pirimidinil, pirazolil, kinazolinil, piridazinil, triazinil, benziinidazolil, benzotriazolil, ftalazinil, naftilidinil, purinil, carbazolil, fenotiazinil, fenoksazinil, benzoksazolil, benzotiazolil ve benzerinden seçilen gruplari içeren uygun tekli veya kaynastirilmis mono, bi veya trisiklik aromatik heterosiklik radikallerden seçilir; tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan “asil” grubu, bir ila sekiz karbon içeren bir radikalden seçilir, daha çok tercih edildigi üzere sübstitüe edilebilen forrnil, asetil, propanoil, bütanoil, izo- bütanoil, pentanoil, hekzanoil, heptanoil, benzoil ve benzerinden seçilir; tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan eklenen, yukarida tanimlandigi üzere bir aril radikali, daha çok tercih edildigi üzere benzil, fenetil ve benzerinden seçilen gruplari içeren gruplardan seçilir; tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan radikaline eklenen, yukarida tanimlandigi üzere bir heterosiklil radikalini içeren gruplardan seçilir; tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan radikaline eklenen, yukarida tanimlandigi üzere bir sikloalkil radikalini içeren gruplardan seçilir; 00474-P-0002 . tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan radikaline eklenen, yukarida tanimlandigi üzere bir heteroaril radikalini içeren gruplardan seçilir; o tek basina (-C=O-) veya örnegin “alkilkarbonil” gibi yukarida açiklanan alkil gibi diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan “okso” veya radikali ile sübstitüe edilen bir karbonil radikalini (-C=O-) gösterir; 0 tek basina veya kombinasyon halinde kullanilan “alkilsülfoniloksi” grubu, dogrudan bir oksijen atomuna eklenen bir alkilsülfonil grubuna refer eder, burada, yukarida açiklandigi üzere uygun bir alkil grubu, bir sülfonil radikaline eklenir; . tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan C6)alki1, sübstitüe alkil, aril, sübstitüe aril veya arilalkil gruplarindan seçilen bir grup ile sübstitüe edilmis bir amino grubunu gösterir, daha çok tercih edildigi üzere bu tür gruplar, metilamin, etilamin, n-propilamin, n- bütilamin, n-pentilamin ve benzerinden seçilir; . tek basina veya diger radikaller ile kombinasyon halinde kullanilan sübstitüe alkil, aril, sübstitüe aril veya arilalkil gruplarindan seçilen ayni veya farkli olabilen iki radikal ile sübstitüe edilmis bir amino grubunu gösterir, daha çok tercih edildigi üzere gruplar, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, fenilmetil amino ve benzerinden seçilir; Uygun gruplar ve gruplar üzerindeki sübstitüentler, tarifname içinde herhangi bir yerde açiklananlardan seçilebilir.
Mevcut bulusa göre, tercih edilen bilesikler, bunlarla sinirli olmamak üzere asagidakileri içerir: 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; 1 -(siklopropilmetoksi)-4-hidr0ksi-N-(2-(metilsülfonamid0)-2-0ksoetil)-2- okso-1,2-dihidrokinolin-3-karb0ksamid; naftiridin-3-karboksamid0)asetik asit; 2-( 1 ,4-dihidroksi-2-0kso-1 ,2-dihidr0kinolin-3-karboksamido)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit; karboksamido) asetik asit; karboksamido) asetik asit; 2-(4-(alliloksi)-7-hidroksi-5-0kso-4,5-dihidrotienoß,2-b]piridin-6- karboksamido) asetik asit; 3-karb0ksamid0)asetik asit; 3-karb0ksamid0)asetik asit; karboksamido) asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; 00474-P-0002 karboksamido) asetik asit; dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit; karboksamido) asetik asit; dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit; 2-(4-hidroksi-2-0kso- 1 -propoksi- 1 ,2-dihidrokinolin-3 - karboksamid0)asetik asit; karboksamido)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; 2-(4-hidr0ksi- 1 -izopropoksi-Z-okso- 1 ,2-dihidrokinolin-3- karboksamid0)asetik asit; karboksamido)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; 2-(4-hidroksi-1-izobütoksi-Z-okso-l,2-dihidr0kin01in-3- karboksamid0)asetik asit; 3-karb0ksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; 2-(4-hidr0ksi-6-metoksi-Z-okso-1-(pr0p-2-in-l-iloksi)-l ,2-dihidr0kinolin- 3-karb0ksamid0)asetik asit; b]pirazin-7-karb0ksainid0)asetik asit; b]pirazin-7-karb0ksamid0)asetik asit; 3-karb0ksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamido)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; (S)-2-(l-(siklopropilmetoksi)-4-hidroksi-2-0kso-1,2-dihidrokinolin-3 - karboksamid0)pr0pan0ik asit; d] pirimidin-6-karb0ksamid0)asetik asit; 00474-P-0002 (S)-2-( l -(siklopropilmetoksi)-4-hidroksi-2-0kso-l ,2-dihidr0kin01in-3 - karboksamid0)-2-fenilasetik asit; karboksamid0)asetik asit; tert-bütil-2-(l-(siklopropilmetoksi)-4-hidroksi-2-0kso-1,2-dihidr0kin01in- 3 -karboksamid0)asetat; karboksainid0)asetik asit; 2-( 1 -(siklopentilmetoksi)-4-hidroksi-2-okso- 1 ,2-dihidr0kinolin-3 - karboksamid0)asetik asit; 2-(1-(siklopentiloksi)-4-hidroksi-Z-okso-1,2-dihidrokinolin-3- karboksamido)asetik asit; Metil-2-(1-(siklopr0pilmetoksi)-4-hidroksi-2-okso-1 ,2-dihidr0kinolin-3- karboksamid0)asetat; karboksamido)-4-metilpentanoik asit; karboksamid0)-3-metilbütanoik asit; karboksamid0)pr0panoik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamido)-3-fenilpropanoik asit; karboksamid0)-2-hidroksibütanoik asit; karboksamid0)pentan0ik asit; karboksamid0)asetik asit; 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit; dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit; karboksainid0)asetik asit; 3-karb0ksamid0)asetik asit; karboksamido) asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamido) asetik asit; karboksamid0)asetik asit; 3-karb0ksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; (S)-2-(4-hidroksi-2-0kso- l -propoksi-l ,2-dihidr0kin01in-3- karboksamido)pr0pan0ik asit; karboksamido) asetik asit; karboksamido) asetik asit; dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit; 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit; b] piridin-6-karb0ksamid0)asetat; 2-(4-(siklopropilmetoksi)-7-hidroksi-5-0kso-4,5-dihidrotieno[3,2- b]piridin-ö-karboksamid0)asetik asit; 2-( l -(heptiloksi)-4-hidroksi-Z-okso- 1,2-dihidr0kinolin-3- karboksainid0)asetik asit; dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit; karboksamido)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; naftiridin-3-karboksamido)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamido)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; 2-( 1 -(benzo[d]oksazol-2-i1metoksi)-4-hidroksi-2-0kso- l ,2-dihidrokinolin- 3-karboksamid0)asetik asit; dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksainid0)asetik asit; 2-(4,6-dihidroksi-2-0kso-1-propoksi-1,2-dihidrokinolin-3- karboksamid0)asetik asit; 2-(1-((4-(tert-bütil)benzil)0ksi)-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokinolin-3- karboksamido)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; 2-(1-(benzi10ksi)-4-hidroksi-Z-okso-ö-(piridin-Z-iloksi)-1,2- dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; 3-karb0ksamid0)asetik asit; dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit; 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit; 2-( l -(benziloksi)-4-hidr0ksi-6-(metilsülfonamid0)-2-0kso-1 ,2- dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit; 2-( l -(benzi10ksi)-4-hidroksi-2-okso-6-(triflor0met0ksi)- l ,2- dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit; dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit; 2-( 1 -(benziloksi)-4-hidroksi-N-meti1-2-okso- 1 ,2-dihidrokinolin-3 - karboksamid0)asetik asit; 2-metilpr0panoik asit; siklopropankarboksilik asit; karboksamid0)pr0pan0ik asit; karboksamid0)etil)-1,2-dihidr0kinolin-3-karboksamid; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; 6-karb0ksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit; b] piridin-6-karb0ksamid0)asetik asit; b]piridin-ö-karboksamid0)asetik asit; karboksainid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; b]piridin-S-karboksamido)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; karboksamid0)asetik asit; b]piridin-5-karboksamid0)asetik asit; b]piridin-3-karboksamid0)asetik asit; b]piridin-5-karboksamid0)asetik asit; b] piridin-5-karboksamid0)asetik asit; -karb0ksamid0)asetik asit; 00474-P-0002 dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit; hekzahidrokinolin-3-karboksamido)asetik asit; karboksamido)asetik asit; Mevcut bulusa ait bilesikler, teknikte bilindigi üzere uygun eksipiyanlar ve formüle edici ajanlar kullanilarak formüle edilebilir. Bu tür formülasyonlar, uygulamanin yolu, dozuna ve ayrica hasta profiline bagli olacaktir. Teknikte uzman kisi, hastalarin çikarina en uygun sekilde akilda tutulmasi gereken, bunlar ve diger faktörlere bagli olarak inevcut bulusa ait bilesiklerin formüle edilmesinde iyi donanimlidir.
Bu bulusa ait yeni bilesikler, asagidaki semada gösterilen ve bu bölüinde açiklanan reaksiyonlar ve teknikler kullanilarak hazirlanabilir. Reaksiyonlar, kullanilan reaktifler ve materyallere uygun solventler içinde gerçeklestirilir ve etkilenen dönüsümler için uygundur. Sunulan sentetik adimlarin yapisi ve sirasinin, mevcut bulusa ait bilesiklerin olusumunun optimize edilmesi amacina yönelik olarak degistirilebildigi, teknikte uzman kisi tarafindan anlasilir. Bir veya daha fazla reaktantin, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen teknikler araciligiyla basit senteze yönelik olarak korunabilir veya korunamaz olmasi ayrica iyi anlasilacaktir. Mevcut bulusa ait bir veya daha fazla bilesigin, stereoizomerik ve/veya diastereomerik formlarda mevcut olabildigi ayrica iyi anlasilacaktir. Bu tür stereoizomerler ve/veya diastereoinerler, optik antipodlarinin yani sira, mevcut bulusun kapsami dahilinde yapilandirilacaktir. Bu bilesiklerin bir veya daha fazlasinin, teknikte uzman kisiler tarafindan iyi anlasilabilen bilesiklerde mevcut spesifik gruplara bagli olarak bunlarin tuzlari veya diger türevlerine dönüstürülebildigi ayrica iyi anlasilacaktir. Bu tür tuzlar ve/veya diger türevler, duruma göre ayrica mevcut bulusun kapsami dahilinde olacak sekilde yapilandirilmalidir. 00474-P-0002 Sema 1: Genel formülün (l) bilesiklei'inin sentezi çoux NriîûrL CH 1) R: F( 'C / 7 r I Â .J 7 I kAN 0 *`81 wii burada “X”, halojen, mesil, vb. gibi uygun bir ayrilan grubu gösterir. R', metil, etil, n-bütil, benzil ve benzeri gibi uygun alkil veya aralkil grubu gösterir.
Bilesik (lll), literatürde açiklanan genel teknikler kullanilarak bilesigin ([I) nitro grubunun kismen azalmasi araciligiyla elde edilebilir. Tercih edilen yöntemler, asitlerin varliginda metaller kullanilarak azalma içerir. En çok tercih edilen teknikler, alkoller, THF, asetonitril, su vb. gibi solventler içinde NH4C1 araciligiyla saglanan zayif asidik çevre varliginda Zn metali kullanilarak azalma veya stanöz klorid dihidrat ve THFzCH30H solvent karisiminda sodyum asetat trihidrtat ile tedaviyi içerir. Reaksiyon araliklari için tercih edilen sicaklik 0°C`den 60°C”ye kadardir.
Genel formülün (V) bilesikleri, Ri-X formülünün uygun reaktifi araciligiyla (III),ün alkilasyonu araciligiyla elde edilebilir, burada R1& 'X', literatürde belirtilen çesitli teknikler kullanilarak, daha önce tanimlandigi gibidir. En çok tercih edilen teknikler, alkoller gibi protik solventler ve THF, asetonitril, DMF, vb. gibi aprotik solventler içinde sodyum karbonat, potasyum karbonat, sezyum karbonat, sodyum hidrid, vb. gibi bazlarin varliginda alkilasyonu içerir. 00474-P-0002 Alternatif olarak, genel formülün (V) bilesikleri, ayrica O-sübstitüe hidroksilamin türevi (NH20R1) içeren genel formülün (IV) bilesiklerinden ayrilan 'X' grubunun dogrudan yer degistirilmesi araciligiyla elde edilebilir. Yer degistirme teknikleri, dioksan, DMF, toluen, vb. gibi solventlerin varliginda veya yoklugunda TEA, DIPEA, vb. gibi organik bazlarin varliginda veya yoklugunda NHgORi içeren (IV) reaksiyonunu içerir. Reaksiyon sicakligi, 25°Clden 150°C,ye kadardir.
Genel forinülün (VI) bilesikleri, asit klorid birlesmesine yönelik olarak literatürde belirtilen çesitli teknikler kullanilarak etil malonil klorid ile reaksiyon (V) araciligiyla elde edilebilir. Tercih edilen teknik, DCM, EDC, vb. gibi solventler içindeki TEA, DIPEA, piridin, vb. gibi organik bazlar kullanilarak reaksiyonu içerir. Genel formülün (VI) bilesikleri, ayrica, DCM, EDC CH3CN ve benzeri gibi solvent(ler)in varliginda veya yoklugunda POClg-piridin birlestirme yöntemi kullanilarak, 0-25°C`de etil hidrojen malonat ile reaksiyon (V) araciligiyla hazirlanabilir.
Forrnülün (VII) bilesikleri, metanol, etanol, tert-bütanol ve benzeri gibi solvent(ler) içindeki metal alkoksitler (NaOCH3, NaOCgHs, potasyum tert- bütoksit ve benzeri) gibi güçlü bazlar kullanilarak (VI)”nin siklizasyonu araciligiyla elde edilebilir. Tercih edilen sicaklik Osdan 40°C”ye kadardir.
Genel formülün (I) bilesikleri, literatürde belirtilen çesitli teknikler kullanilarak uygun amin türevi (VIII) ile (VII)°nin amidasyonu araciligiyla elde edilebilir.
Tercih edilen yöntemler, TEA, DIPEA ve benzeri gibi organik bazlarin varliginda veya yoklugunda ve dioksan, toluen, ksilen, vb. gibi solvent(ler)in varliginda veya yoklugunda (VII) ile (VIII),in isitilmasini içerir. (VIIIYin, bir amino asit türevini göstermesi duruinunda, tercih edilen yöntem, amino asit türevlerine ve dioksan, toluen ve benzeri gibi solvent(ler)e göre sodyum metoksit gibi esmolar bazi kullanir.
Alternatif olarak, su, THF, metanol veya bunlarin karisimi gibi solvent(ler)de 00474-P-0002 NaOH, KOH, vb. gibi kuvvetli bazlari kullanilarak ester grubunun hidrolizi tarafindan takip edilen, yukarida tanimlanan yöntemler kullanilarak (Vll) ile birlestirilebilir.
Asagida verilen örnekler araciligiyla bulus daha detayli açiklanir, bunlar, sadece örnekleme yoluyla saglanir ve bu nedenle bulusun kapsamini sinirlandirdigi anlami çikarilmamalidir. Örneklerde (asagiya bakiniz) verilen IH NMR spektral veri, 400 MHz spektometre (Bruker T opspin 2.0) kullanilarak kaydedilir ve 5 ölçeginde rapor edilir. T etrametil silan, iç standart olarak kullanilir. asit hazirlanisi Adim 1: etil 2-(hidr0ksiamin0)benzoat hazirlanisi Su ( solvent karisimi içinde karistirilan bir etil 2- solüsyonuna, 0°C,de yavas bir sekilde çinko tozu (26.8 g, 0.410 mol) eklenmistir.
Reaksiyon karisimi, 2 saat 0°C-10°C”de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, akabinde DCM tarafindan takiben, su ile seyreltilmistir ve Hyflow yatagi araciligiyla ûltrelenmistir. Organik katman ayristirilmistir ve %50 verimde açik 00474-P-0002 sari kati olarak basliktaki bilesigi elde etmek üzere hekzan içinde %0-5 EtOAC kullanilarak satlastirilmis kolon olan ham ürünü elde etmek üzere ayristirilmistir ve distile edilmistir.
Adim 2: etil 2-(benzil0ksiamin0)benzoat hazirlanisi DMF (4 mL) içinde karistirilan bir benzil bromid (1.038 g, 607 mmol) ve sezyum karbonat (2.70 g, 8.28 mmol) süspansiyonuna, oda sicakliginda 2 mL DMF içinde çözündürülen etil 2-(hidroksiamin0) benzoat (1.0 g, 5.52 mmol) eklenmistir ve 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, su ile seyreltilmistir ve EtOAC ile özütlenmistir. Organik katman ayristirilmistir ve %72 verimde basliktaki bilesigi elde etmek üzere hekzan içinde %0-3 EtOAC kullanilarak saflastirilan kolon olan ham ürünü elde etmek üzere ayristirilmistir ve distile edilmistir.
Adim 3: etil 2-(N-(benziloksi)-3-et0ksi-3-oksoprop anamid0)benzoat hazirlanisi Asetonitril (10 mL) içinde karistirilan bir etil hidrojen malonat (0.6 g, 4.54 mmol) g, 16.51 mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi, 0-10°C,ye sogutulmustur.
Buna, eklenmistir ve karistirma, 1 saat devam etmistir. Reaksiyon karisimi, DCM ile seyreltilmistir ve su ile yikanmistir. Organik katman, %79 verimde basliktaki bilesigi elde etmek 00474-P-0002 üzere hekzan içinde %15 EtOAC kullanilarak saflastirilmis kolon olan ham ürünü elde etmek üzere ayristirilmistir ve distile edilmistir.
Adim 4: etil 1-(benziloksi)-4-hidroksi-Z-okso-l,2-dihidr0kinolin-3-karb0ksilat hazirlanisi MeOH (10 mL) içinde karistirilan etil 2-(N-(benzi10ksi)-3-etoksi-3- oksopropanamido) benzoat (1.3 g, 3.37 mmol) solüsyonuna 20-25°C”de yavas bir sekilde sodyum metoksit (0.255 g, 4.72 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 1 saat karistirilmistir. Asiri metanol, distile edilmistir ve akabinde reaksiyon karisimi, NH4C1 solüsyonu ile seyreltilmistir. Çöktürülmüs ürün, %58 verimde basliktaki bilesigi elde etmek üzere Iiltrelenmistir ve kurutulmustur.
Adim 5: etil 2-(1-(benziloksi)-4-hidroksi-Z-okso-1,2-dihidr0kinolin-3- karboksamid0)asetat hazirlanisi Dioksan (5 mL) içinde karistirilan bir etil 1-(benzi10ksi)-4-hidroksi-Z-okso-1,2- ( eklenmistir.
Reaksiyon karisimi, 12 saat 100°C,de isitilmistir. Reaksiyon karisimindan solvent, akabinde %37 verimde basliktaki ürünü elde etmek üzere hekzan içinde distile edilmistir. 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi THF (5 mL) içinde karistirilan bir etil 2-(l-(benziloksi)-4-hidr0ksi-2-0kso-1,2- dihidrokinolin-3-karboksamido)asetat (500 mg, 1.261 mmol) solüsyonuna, su (5 mL) içindeki sodyum hidroksit (126 mg, 3.15 mmol) solüsyonu eklenmistir ve 2 saat 25-30°C°de karistirilmistir. Organik solvent, distile edilmistir ve akabinde buz gibi soguk su eklenmistir. Reaksiyon karisimi, akabinde pH-2-3°e kadar seyreltilmis HCI kullanilarak asitlestirilmistir. Çöktürülmüs kati, %80 verimde basliktaki bilesigi elde etmek üzere filtrelenmistir. 2-(1-(siklop ropilmetoksi)-4-hid roksi-Z-oks0-1,2-dihid rokinolin -3- karboksamid0)asetik asit hazirlanisi Adim 1: (iyodometil)siklopr0pan hazirlanisi Solvent aseton (60 mL) içinde karistirilan bir siklopropilmetanol (30 g, 0.416 mol) solüsyonuna, metansülfonil klorid (35.7 ml, 0.46 mol) eklenmistir ve 00474-P-0002 reaksiyon karisimi, -15 ila -20°C”ye sogutulmustur. Buna, 2 saatte -15 ila - ve karistirma, 1 saat daha devam etmistir. Çöktürülen tuz, filtrelenmistir. Filtrat, aseton ( ile seyreltilmistir ve bir baska siseye aktarilmistir. Buna, oda sicakliginda sodyum iyodid (68.6 g, 0.46 mol) eklenmistir ve 5 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi, su ile seyreltilmistir ve hekzan ile özütlenmistir.
Organik katman, sodyum tiyosülfat ile yikanmistir, ayristirilmistir ve %66 verimde sari sivi olarak basliktaki bilesigi elde etmek üzere distile edilmistir.
Adim 2: etil 2-(hidr0ksiamin0)benzoat hazirlanisi MeOH (7 ml) ve THF`nin (7 ml) solvent karisimi içinde karistirilan etil 2- mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 16 saat 25-30°C,de karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi, su ile seyreltilmistir ve aköz sodyum bikarbonat solüsyonu ile bazlastirilmistir. Ürün, etil asetat ile özütlenmistir. Organik katman ayristirilmistir ve %80 verimde beyaz kati elde etmek üzere hekzan ile karistirilan ham ürünü elde etmek üzere distile edilmistir.
Adim 3: etil 2-((siklopr0pilmet0ksi)amin0)benzoat hazirlanisi Basliktaki bilesik, yukarida açiklanan adim l”e ait ürün ve %50 verimde etil 2- (hidroksiamino)benzoat kullanilarak Ömek-l ,inki (adim-2) gibi benzer prosedür kullanilarak hazirlaninistir. 00474-P-0002 Adim 4: etil 2-(N-(siklopropilmetoksi)-3-et0ksi-3-0ksopropanamid0)benzoat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %85 verimde yukarida açiklanan adim 3,e ait ürün kullanilarak Örnek- 1 linki (adim-3) gibi benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. ((1, J=7.6 Hz, lH). karboksilat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %75 verimde, yukarida açiklanan adim 4,e ait ürün kullanilarak Ömek-l ,inkine (adim-4) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. 12 ve 8.0 Hz, lH).
Adim 6: etil 2-(1-(siklopr0pilmet0ksi)-4-hidroksi-Z-okso-l,2-dihidr0kinolin-3- karboksamid0)asetat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %70 verimde, yukarida açiklanan adim 57e ait ürün kullanilarak Örnek- 1 ”inkine (adim-5) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi Basliktaki bilesik, %90 verimde, yukarida açiklanan adim 6*ya ait ürün kullanilarak Ömek-l 'inkine (adim-6) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. 1-(siklopropilmetoksi)-4-hidroksi-N-(Z-(metilsülfonamid0)-2-0ksoetiI)-2-0kso- 1,Z-dihidrokinolin-3-karb0ksamid hazirlanisi DMF (6 mL) içinde Ömek-2 (600 mg, 1.806 mmol) ürününün karistirilan bir mmol), 4-eti eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 16 saat oda sicakliginda karistirilmistir.
Reaksiyon karisimi, su ile seyreltilmistir ve EtOAC ile özütlenmistir. Organik katman, ayristirilmistir ve %41 verimde, basliktaki bilesigi elde etmek üzere preparatif HPLC teknigi araciligiyla sallastirilan ham ürünü elde etmek üzere distile edilmistir. 00474-P-0002 naftiridin-3-karboksamid0)asetik asit hazirlanisi Adim 1: 2-((4-(triflorometil)benzil)0ksi)izoind0lin-1,3-di0n hazirlanisi DMF (30 mL) içinde karistirilan bir N-hidroksi ftalamid (5.25 g, 32.3 mmol) solüsyonuna, oda sicakliginda sezyum karbonat (15.80 g, 48.5 mmol) ve 1- (bromometil)-4-(triflorometil)benzen (5 ml, 32.3 mmol) ekleninistir. Reaksiyon karisimi, 3 saat karistirilmistir ve akabinde su ile seyreltilmistir. Çöktürülen ürün, filtrelenmistir ve %87 verimde basliktaki bilesigi elde etmek üzere kurutulmustur.
Adim 2: 0-(4-(triflor0metil)benzil)hidr0ksilamin hazirlanisi Etanol (90 mL) içinde karistirilan bir 2-((4-(triflorometil)benzi1)0ksi)izoindolin- .8 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 16 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi filtrelenmistir ve Iiltrat, su ile seyreltilmistir ve EtOAC ile özütlenmistir.
Organik katman, ayristirilmistir ve %68 verimde basliktaki bilesigi elde etmek üzere distile edilmistir. 00474-P-0002 ((1, .1 = 8.0 Hz, 2H).
Adim 3: etil 2-(((4-(triflorometil)benzil)0ksi)amin0)nik0tinat hazirlanisi 120°C7de isitilmistir. Reaksiyon karisimi, su ile seyreltilmistir ve EtOAC ile özütlenmistir. Organik katman, ayristirilmistir ve %41 verimde basliktaki bilesigi elde etmek üzere hekzan içinde %15-20 EtOAc kullanilarak satlastirilan kolon olan ham ürünü elde etmek üzere distile edilmistir. 'HNMR (DMSO-dö): 1.27 Adim 4: etil 2-(3-et0ksi-3-0kso-N-((4-(tritlor0metil) benzil)0ksi) propanamid0)nik0tinat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %72 verimde yukarida açiklanan adim 3,e ait ürün kullanilarak Örnek-1 ”inkine benzer prosedür (adim-3) kullanilarak hazirlanmistir.
Adim 5: etil 4-hidroksi-Z-okso-l-((4-(triflor0metil)benzil)0ksi)-1,2-dihidr0- 1,8-naftiridin-3-karb0ksilat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %65 verimde yukarida açiklanan adim 4,e ait ürün kullanilarak Örnek- 1 ”inkine (adim-4) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. 00474-P-0002 1,8-naftiridin-3-karb0ksamid0)asetat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %56 verimde yukarida açiklanan adim 5,e ait üiün kullanilarak Örnek-1 ,inkine (adim-5) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. naftiridin-3-karboksamid0)asetik asit hazirlanisi Basliktaki bilesik, %67 verimde, yukarida açiklanan adim 6”ya ait ürün kullanilarak Örnek-1 ,inkine (adim-6) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. hazirlanisi 00474-P-0002 MeOH (2 mL) solventi içindeki Örnek-Fe (383 mg, 1.261 mmol) ait ürünün karistirilan solüsyonuna %10 Pd/C (10 mg) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, Hz atm altinda 2 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, HyIlow yatak araciligiyla filtrelenmistir. Organik katman, %57 verimde, kati olarak basliktaki bilesigi elde etmek üzere distile edilmistir. karboksamid0)asetik asit hazirlanisi Adim 1: etil 2-((benzo[d]tiazol-Z-ilmetoksi)amin0)benzoat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %52 verimde etil 2-(hidr0ksiamin0) benzoat ve 2- (klorometil)benzo[d] tiazol kullanilarak Ömek-lsinkine (adim-2) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. 00474-P-0002 Adim 2: etil 2-(N-(benzo [d]tiazol-Z-ilmetoksi)-3-et0ksi-3- 0ksopr0panamido)benzoat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %77 verimde yukarida açiklanan adim lae ait ürün kullanilarak Örnek- 1 linkine (adim-3) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir.
Adim 3: etil 1-(benzo[d]tiazol-Z-ilmetoksi)-4-hidroksi-Z-okso-1,2- dihidrokinolin-3-karb0ksilat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %63 verimde, yukarida açiklanan adim 2`ye ait ürün kullanilarak Ömek-l ”inkine (adim-4) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir.
ESI/MS m/z +.
Adim 4: tert-bütil 2-(1-(benzo[d]tiazol-Z-ilmetoksi)-4-hidroksi-Z-okso-l,2- dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetat hazirlanisi Dioksan (5 mL) içinde karistirilan bir etil l-(benzo[d]tiazol-2-ilmetoksi)-4- mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 12 saat 100°C,de isitilmistir. Reaksiyon karisimindan solvent, %43 verimde, akabinde basliktaki ürünü elde etmek üzere hekzan içinde %15 EtOAC kullanilarak saflastirilan kolon olan ham ürünü elde etmek üzere distile edilmistir. 8.21 (m, lH), 10.19 (t, lH). 00474-P-0002 Adim 5: 2-(1-(benzo[d]tiazol-Z-ilmetoksi)-4-hidroksi-Z-okso-l,2- dihidrokinolin-S-karboksamid0)asetik asit hazirlanisi DCM (2 ml) içinde karistirilan tert-bütil 2-(l-(ben20[d]tiazol-2-ilmet0ksi)-4- solüsyonuna, eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 3 saat karistirilmistir. Asiri solvent, distile edilmistir ve akabinde su ile seyreltilmistir. Çöktün'ilen ürün, %87 verimde basliktaki ürünü elde etmek üzere EtOH:EtOAC”de akabinde yeniden kristallestirilen ham ürünü elde etmek üzere filtrelenmistir. 12.96 (bs, lH). dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit hazirlanisi Adim 1: etil 2-(triflorometil)tiazol-4-karboksilat hazirlanisi solüsyonuna, oda sicakliginda etil bromo piruvat (0.375 ml, 2.98 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 16 saat 90-100°C”de isitilmistir. Reaksiyon karisimi, su ve DCM ile seyreltilmistir. Organik katman ayristirilinistir ve %42 00474-P-0002 verimde, basliktaki bilesigi elde etmek üzere hekzan içinde %0-2 EtOAC kullanilarak satlastirilan kolon olan ham ürünü elde etmek üzere distile edilmistir.
Adim 2: (2-(triflorometil)tiazol-4-il)metan01 hazirlanisi THF (10 ml) içinde karistirilan etil 2-(triflorometil)tiazol-4-karb0ksilat (1.0 g, oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi sogutulmustur ve çökeltiler gözlemlenene kadar doymus sodyum sülfat solüsyonu ile söndürülmüstür. Elde edilen çökeltiler, filtrelenmistir ve filtrat, %56 verimde istenen ürünü elde etmek üzere buharlastirilmistir.
Adim 3: 4-(br0m0metil)-2-(trillor0metil)tiaz0] hazirlanisi eklenmistir ve karistirma, 1 saat devam etmistir. Reaksiyon karisimi, DCM ile seyreltilmistir ve su ile yikanmistir. Organik katman, ayristirilmistir ve %36 verimde, basliktaki bilesigi elde etmek üzere hekzan içinde %0-2 EtOAC kullanilarak saflastirilan kolon olan ham ürünü elde etmek üzere distile edilmistir.
Adim 4: etil 2-(((2-(trif10rometil)tiazol-4-il)met0ksi) amin0)benzoat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %52 verimde, etil 2-(hidr0ksiamino)benzoat ve yukarida açiklanan adim 39e ait ürün kullanilarak Örnek-lainkine (adim-2) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. 00474-P-0002 Adim 5: etil etil 2-(3-et0ksi-3-okso-N-((2-(triflor0metil) tiazol-4- il)met0ksi)propanamid0)benzoat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %78 verimde, yukarida açiklanan adim 4,e ait ürün kullanilarak Örnek-1 ,inkine (adim-3) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir.
Adim 6: etil 4-hidroksi-Z-okso-l-((2-(tri110rometil)tiazol-4-il)metoksi)-1,2- dihidrokinolin-3-karboksilat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %62 verimde, yukarida açiklanan adiin 5”e ait ürün kullanilarak Örnek-1 ”inkine (adim-4) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. dihidr0kin01in-3-karb0ksamid0)asetat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %79 verimde, yukarida açiklanan adim 6'ya ait ürün kullanilarak Örnek-1 >inkine (adim-5) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. 00474-P-0002 dihidrokinolin-S-karboksamid0)asetik asit hazirlanisi Basliktaki bilesik, %86 verimde, yukarida açiklanan adiin 7'ye ait ürün kullanilarak Örnek-l 'inkine (adim-6) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. (5, lH), 10.23 (t, lH). karboksamid0)asetik asit hazirlanisi Adim 1: etil 2-nitr0-5-fen0ksibenzoat hazirlanisi DMF (5 ml) içinde karistirilan bir etil 5-kloro-2-nitrobenzoat (15 g, 65.3 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 16 saat 130°C”de isitilmistir. Reaksiyon karisimi, su ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman ayristirilmistir ve %36 verimde, basliktaki bilesigi elde etmek üzere hekzan içinde %10 EtOAC kullanilarak saflastirilan kolon olan ham ürünü elde etmek üzere distile edilmistir. 00474-P-0002 Adim 2: etil 2-(hidroksiamin0)-5-fen0ksibenzoat hazirlanisi Basliktaki bilesik, yukarida açiklanan adim l°e ait ürün kullanilarak Örnek- liinkine (adim-l) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. Ham ürün, dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir.
Adim 3: etil 2-((alliloksi)amin0)-5-fenoksibenzoat hazirlanisi Basliktaki bilesik, yukarida açiklanan adim 2,ye ait ürün kullanilarak Örnek- 1*inkine (adim-2) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. 1H), 9.65 (s, 1H). hazirlanisi Basliktaki bilesik, yukarida açiklanan adim 3,e ait ürün kullanilarak Örnek- l'inkine (adim-3) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. Ham ürün, dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir.
Adim 5: etil 1-(alliloksi)-4-hidroksi-Z-okso-G-fenoksi-l,2-dihidrokinolin-3- karboksilat hazirlanisi Basliktaki bilesik, yukarida açiklanan adim 4,e ait ürün kullanilarak Örnek- l°inkine (adim-4) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. ESl/MS m/z 382 00474-P-0002 karboksamid0)asetat hazirlanisi Basliktaki bilesik, yukarida açiklanan adiin Sie ait ürün kullanilarak Örnek- Finkine (adim-5) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. ESI/MS m/z +. karboksamid0)asetik asit hazirlanisi Basliktaki bilesik, %78 verimde, yukarida açiklanan adim 6lya ait ürün kullanilarak Ömek-l ”inkine (adim-6) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir.
REFERANS ÖRNEK 9 2-(1-(alliloksi)-4-hidroksi-Z-okso-ö-fenil-1,2-dihidr0kinolin-3- karboksamid0)asetik asit hazirlanisi Adim 1: etil 4-nitr0-[l,l'-bifenIII-S-karboksilat hazirlanisi 00474-P-0002 mmol), paladyum asetat (0.098 g, 0.436 mmol) ve tetrabütilamonyum bromid Reaksiyon karisimi, su ile seyreltilmistir ve EtOAC ile özütlenmistir. Organik katman ayristirilmistir ve %89 verimde, basliktaki bilesigi elde etmek üzere hekzan içinde %10 EtOAC kullanilarak saflastirilan kolon olan ham ürünü elde etmek üzere distile edilmistir.
Adim 2: etil 4-(hidr0ksiamin0)-[l,l'-bifenil]-3-karb0ksilat hazirlanisi Basliktaki bilesik, yukarida açiklanan adim l'e ait ürün kullanilarak Örnek- 17inkine (adim-l) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. Ham ürün, dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir.
Adim 3: etil 4-((alliloksi)amin0)-[1,l'-bifenil]-3-karb0ksilat hazirlanisi Basliktaki bilesik, yukarida açiklanan adim 2”ye ait ürün kullanilarak Örnek- 1,inkine (adim-2) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. ESl/MS m/z 297.9 karboksilat hazirlanisi Basliktaki bilesik, yukarida açiklanan adim 3”e ait ürün kullanilarak Örnek- 1,inkine (adim-3) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. ESl/MS m/z +. 00474-P-0002 karboksilat hazirlanisi Basliktaki bilesik, yukarida açiklanan adim 49e ait ürün kullanilarak Örnek- 1,inkine (adim-4) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. ESI/MS m/z +. karboksamid0)asetat hazirlanisi Basliktaki bilesik, yukarida açiklanan adim 5,e ait ürün kullanilarak Örnek- 17inkine (adim-5) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. karboksamid0)asetik asit hazirlanisi Basliktaki bilesik, %79 verimde, yukarida açiklanan adim 6”ya ait ürün kullanilarak Örnek-1 ”inkine (adim-6) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. 00474-P-0002 2-(4-(alliloksi)-7-hidroksi-S-okso-4,5-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6- karboksamid0)asetik asit hazirlanisi Adim 1: metil 3-nitr0tiy0fen-2-karboksilat hazirlanisi Konsantre HCl (4.77 m1) içinde karistirilan metil 3-aminotiyofen-2-karboksilat (5 g, 31.8 mmol) solüsyonuna, 0-5°C,de yavas bir sekilde aköz sodyum nitrit (2.195 g, 318 mmol) solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 1 saat 0-5°C”de karistirilmistir. Buna, bir lot halinde aköz sodyum tetrafloroborat (5.24 g, 47.7 mmol) solüsyonu eklenmistir. 30 dakika sonra, çöktürülen ürün Iiltrelenmistir. Ürün, su (100 m1) içinde karistirilan bakir bronz (6.06 g, 95 mmol) ve sodyum nitrit (26.3 g, 382 mmol) süspansiyonuna eklenmistir. Reaksiyon karisimi, 1 saat °Cide karistirilinistir. Reaksiyon karisimi, su ve EtOAc ile seyreltilmistir ve Hyflow yatagi aracihgiyla filtrelenmistir. Organik katman ayristirilmistir ve %63 verimde açik sari kati olarak basliktaki bilesigi elde etmek üzere hekzan içinde ((1, J: 5.6 Hz, lH).
Adim 2: metil 3-(hidr0ksiamin0)tiy0fen-2-karboksilat hazirlanisi Basliktaki bilesik, yukarida açiklanan adim lie ait ürün kullanilarak Örnek- l,inkine (adim-l) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. Ham ürün, dogrudan bir sonraki adimda kullanilmistir. 00474-P-0002 Adim 3: metil 3-((alliloksi)amin0)tiy0fen-2-karb0ksilat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %49 verimde, yukarida açiklanan adim Z`ye ait ürün kullanilarak Örnek- 1 ,inkine (adim-2) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. 9.33 (s, lH).
Adim 4: metil 3-(N-(alliloksi)-3-etoksi-3-oksopr0panamido) tiyofen-Z- karboksilat hazirlanisi Basliktaki bilesik, yukarida açiklanan adim 3'e ait ürün kullanilarak Örnek- 17inkine (adim-3) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. ESI/MS m/z +. karboksilat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %68 verimde, yukarida açiklanan adim 4'e ait ürün kullanilarak Örnek-1 ”inkine (adim-4) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir.
Adim 6: etil 2-(4-(alliloksi)-7-hidroksi-S-okso-4,5-dihidrotieno[3,2-b]piridin- 6-karb0ksamid0)asetat hazirlanisi Basliktaki bilesik, %62 verimde, yukarida açiklanan adim 5”e ait ürün kullanilarak Örnek- 1 ”e (adim-5) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir. 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi Basliktaki bilesik, %75 verimde, yukarida açiklanan adim 6`ya ait ürün kullanilarak Ömek-'l ”inkine (adim-6) benzer prosedür kullanilarak hazirlanmistir.
Teknikte uzman kisinin kapsaminda, gerekli olmasi durumunda adimlarin uygun sekilde eklenmesi ve/veya çikarilmasi dahil, yukaridaki örneklerde açiklanan prosesin uygun baslangiç materyalleri ve uygun modifikasyonlari kullanilarak, asagidaki bilesikler, analog bir sekilde hazirlanmistir. 2-(4-hid roksi-l-metoksi-Z-okso-l,2-dihid rokinolin-3-karb0ksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi .27 (t, lH). karboksamid0)asetik asit hazirlanisi .1- . "7 Y 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 2-(1-(alli10ksi)-4-hidroksi-Z-okso-l,2-dihidr0kinolin-3-karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 2-(1-((2,6-diflorobenzil)oksi)-4-hidroksi-Z-okso-l ,2-dihidr0kinolin-3- karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 .22 (t, lH). 2-(l-(benziloksi)-7-klor0-4-hidroksi-Z-okso-l,2-dihidr0kin0lin-3- karboksamid0)asetik asit hazirlamsi dihidrokinolin-3-karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 2-(4-hidr0ksi-l-izopropoksi-Z-okso-l,2-dihidr0kin0lin-3- karboksamid0)asetik asit hazirlanisi mmJ=12ve&0H;iHiioxugJ=&2HiiHi1291wg1Hy karboksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 2-(4-hidroksi-l-izobütoksi-Z-okso-1,Z-dihidrokinolin-3-karb0ksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 2-(1-(alliloksi)-4-hidroksi-6-met0ksi-Z-okso-l ,2-dihidr0kin0lin-3- karboksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 7-karb0ksamid0)asetik asit hazirlanisi b]pirazin-7-karb0ksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 b]piridin-ö-karb0ksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 12.9 (bs, lH). 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 13.06 (bs, 111).
(S)-2-(I-(siklopropilmetoksi)-4-hidroksi-Z-okso-l,Z-dihidrokinolin-3- karboksamid0)pr0pan0îk asit hazirlanisi 00474-P-0002 d]pirimidin-6-karb0ksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)-2-fenilasetik asit hazirlanisi 6.4 Hz, lH).
REFERANS ÖRNEK 48 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 tert-bütil-2-(1-(siklopr0pilmetoksi)-4-hidroksi-Z-okso-1,2-dihidr0kinolin-3- karboksamid0)asetat hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 2-(1-(-sik10pentilmetoksi)-4-hidroksi-Z-okso-1,2-dihidr0kinolin 3- karboksamid0)asetik asit hazirlanisi ÖRNEKSZ 2-(1-(siklopentiloksi)-4-hidroksi-Z-okso-1,2-dihidr0kinolin-3- karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 karboksamid0)asetat hazirlanisi .28 (t, J: 6.0 Hz, 111).
(S)-2-(l-(siklopropilmetoksi)-4-hidroksi-Z-okso-l,Z-dihidrokinolin-3- karboksamid0)-4-metilpentanoik asit hazirlanisi 00474-P-0002 (S)-2-(1-(sik10propilmetoksi)-4-hidroksi-Z-okso-l ,2-dihidr0kinolin-3- karboksamid0)-3-metilbütanoik asit hazirlanisi 3-(1-(siklop ropilmetoksi)-4-hidroksi-Z-okso-l,2-dihidr0kin01in-3- karboksamid0)pr0pan0ik asit hazirlanisi 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 8.8 Hz, 1H), 10.13 (bs, lH). karboksamid0)-3-fenilpr0panoik asit hazirlanisi 00474-P-0002 REFERANS ÖRNEK 59 karboksamid0)-2-hidr0ksibütan0ik asit hazirlanisi. -(1-(siklop ropilmetoksi)-4-hidroksi-Z-okso-l,2-dihidr0kinolin-3- karboksamid0)pentan0ik asit hazirlanisi 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 .6 Hz, 111). 2-(1-etoksi-4-hidroksi-Z-okso-1,2-dihidr0kinolin-3-karboksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 .27 (t, J= 5.4 Hz, 111). karboksamid0)asetik asit hazirlanisi lH NMR (DMSO-dö) ; , karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi .6 Hz, 1H), 12.96 (bs, 1H). 2-(1-(siklopropilmetoksi)-4-hidroksi-Z-okso-l,2-dihidr0-1,8-naftiridin-3- karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 2-(1-(siklop ropilmetoksi)-4-hidroksi-Z-okso-l,2-dihidr0-1,7-naftiridin-3- karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 .22 (bs, lH). karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 8.28 (m, lH), 8.50 ((1, J: . karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 (S)-2-(4-hidroksi-Z-okso-l-propoksi-1,2-dihidr0kin01in-3- karboksamid0)pr0pan0ik asit hazirlanisi 2-(4-hid roksi-1-(2-metoksietoksi)-2-0kso-1,2-dihid rokinolin-3- karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 12.94 (bs, lH). 2-(4-hidroksi-Z-okso-ö-fenoksi-1-propoksi-l,2-dihidr0kin0lin-3- karboksamid0)asetik asit hazirlanisi karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi etil-2-(4-(siklopropilmetoksi)-7-hidroksi-S-oks0-4,S-dihidrotien0 [3,2- b]piridin-6-karb0ksamid0)asetat hazirlanisi 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit hazirlanisi 2-(1-(heptiloksi)-4-hidroksî-Z-okso-l,2-dihîdrokinolîn-3-karb0ksamid0)asetik asit hazirlanisi 00474-P-0002 7213;]in,1025(b&1in.
Asagidaki bilesikler, reaksiyonlar, reaksiyon kosullari, reaktifler ve teknikte uzman kisinin kapsami dahilindeki reaktiflerin miktarlarinin uygun varyasyonlari ile yukarida açiklananlara benzer prosedür araciligiyla hazirlanabilir. dihidrokino[in-3-karboksamid0)asetik asit karboksamido)asetik asit 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit 3-karb0ksamid0)asetik asit ÖRNEK85 karboksamid0)asetik asit 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit karboksamid0)asetik asit 2-(1-(benzo [d] 0ksazol-2-ilmet0ksi)-4-hidroksi-Z-okso-l,2-dihidr0kinolin-3- karboksamid0)asetik asit 00474-P-0002 dihidrokino[in-3-karboksamid0)asetik asit 2-(1-(alliloksi)-4-hidroksi-S-metoksi-2-0kso-l,Z-dihidrokinolin-S- karboksamid0)asetik asit 2-(1-et0ksi-4-hidr0ksi-8-metoksi-Z-okso-l ,2-dihidr0kinolin-3- karboksamid0)asetik asit 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit karboksamid0)asetik asit REFERANS ÖRNEK 94 karboksamid0)asetik asit REFERANS ÖRNEK 95 karboksamid0)asetik asit 00474-P-0002 2-(4,6-dihidroksi-Z-okso-l-propoksi-1,2-dihidr0kinolin-3- karboksamid0)asetik asit 2-(1-((4-(tert-bütil)benzil)0ksi)-4-hidroksi-Z-okso-l,Z-dihidrokinolin-3- karboksamid0)asetik asit karboksamid0)asetik asit 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit ti::..ÖRNEK 100 karboksamid0)asetik asit REFERANS ÖRNEK 101 karboksamid0)asetik asit 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit karboksamid0)asetik asit REFERANS ÖRNEK 104 karboksamid0)asetik asit 00474-P-0002 REFERANS ÖRNEK 105 karboksamid0)asetik asit L A, iREFERANS ÖRNEK 106 dihidrokinolin-S-karboksamid0)asetik asitIT... _ii_ - . karboksamid0)asetik asit 00474-P-0002 3-karhoksamid0)asetik asit karboksamid0)asetik asit dihidrokinolin-3-karb0ksamid0)asetik asit 00474-P-0002 2-(1-(benziloksi)-4-hidroksi-N-metil-Z-okso-1,2-dihidr0kin01in-3- karboksamido) asetik asit metilpropanoik asit siklopropankarboksilik asit 00474-P-0002 karboksamid0)pr0pan0ik asit dihidrokinolin-3-karb0ksamid 1,2-dihidrokinolin-3-karb0ksamid 00474-P-0002 2-(4-hidroksi-1-metoksi-Z-okso-l,Z-dihîdro-l,S-n aftiridin-3- karboksamid0)asetik asit 2-(8-hidroksi-S-metoksi-6-0kso-5,6-dihidropirido[2,3-b] pirazin-7- karboksamid0)asetik asit karboksamid0)asetik asit 00474-P-0002 2-(4-(siklopr0piImetoksi)-7-hidroksi-S-okso-4,5-dihidrofuro[3,2-bjpiridin-6- karboksamido)asetik asit karboksamid0)asetik asit 2-(7-hidroksi-4-metoksi-S-okso-4,5-dîhidrotien0[3,2-b]piridin-6- karboksamid0)asetik asit 6-karb0ksamid0)asetik asit 00474-P-0002 6-karb0ksamid0)asetik asit 2-(7-hidroksi-4-metoksi-S-okso-4,5-dihidrotiazolo [4,5-blpiridin-6- karboksamid0)asetik asit karboksamid0)asetik asit 00474-P-0002 b]piridin-S-karb0ksamid0)asetik asit karboksamid0)asetik asit ÖRNEK 129 karboksamido) asetik asit karboksamid0)asetik asit 00474-P-0002 karboksamid0)asetik asit 2-(7-(siklop ropilmetoksi)-4-hidroksi-ö-oks0-6,7-dihidrotieno [2,3-b] piridin-S- karboksamid0)asetik asit b]piridin-3-karb0ksamid0)asetik asit 00474-P-0002 -karb0ksamîd0)asetik asit REFERANS ÖRNEK 135 karboksamid0)asetik asit karboksamid0)asetik asit 3-karb0ksamid0)asetik asit 00474-P-0002 hekzahidrokinolin-3-karb0ksamido)asetik asit karboksamido)asetik asit Bilesiklerin i'n vivo etkililiginin gösterimi (1) Farelerde sirküle eden EPO saliminin tahmin edilmesine yönelik protokol C57 Farelerine, 10 ml/kg°de oral gavaj ile çesitli dozlarda (10 ing/kg, 30 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg) mevcut bulusa ait bilesikler uygulanmistir. Bilesik 00474-P-0002 uygulandiktan alti saat sonra, farelerden, %2 EDTA(kanin 10 111/ 100 iil,si) içeren microfuge tüpler içinde hafif eter anestezi altinda retro-orbital delme araciligiyla kan alinmistir. Plazma ayristirilmistir ve EPO ELISA faresi araciligiyla EPO içerigine yönelik olarak analiz edilmistir. Tablo lide gösterildigi üzere, birkaç seçilmis bilesik, EPO seviyelerinde öneinli artis göstermistir.
Bilesik EPO(ng/mL) EPO(ng/mL) EPO(ng/mL) EPO(ng/mL) Örnek ND ND ND 7118 Örnek 396 4822 ND ND 00474-P-0002 Bilesik EPO(ng/mL) EPO(ng/mL) EPO(ng/mL) EPO(ng/mL) Örnek ND ND 539 NDÖrnek ND ND 477 NDND (belirli degildir).
Kontrol altindaki EPO seviyeleri = 62 ng/mL (2) Farelerdeki Hemoglobin seviyelerinin Tahmin edilmesine yönelik protokol C57 farelere, 20 mg/kg,de birbirini izleyen 7 gün boyunca her sabah oral yol araciligiyla 10 ml/kg,de mevcut bulusa ait bilesikler uygulanmistir. 8. günde, hafif eter anestezi altinda retro-orbital delme araciligiyla kan alinmistir.
Hemoglobin, Retikülosit sayisi ve RBC sayisi, standart prosedürler kullanilarak ölçülmüstür. Tablo 2”de gösterildigi üzere, seçilen birkaç bilesik, Hb seviyelerinde önemli artis göstermistir.
Bilesik Hemoglobin (g/dL) Kontrolü Hemoglobin (g/dL) 20 mg/kg bilesik ÖrneklO 13.4 13.8 ÖrneklS 13.6 13.2 00474-P-0002 Bilesik Hemoglobin (g/dL) Kontrolü Hemoglobin (g/dL) 20 mg/kg bilesik 00474-P-0002 Mevcut bulusa ait yeni bilesikler, iyi bilinen teknikler ve prosesler ile konsantrasyonlar araciligiyla uygun eksipiyanlar ile kombine edilerek uygun farrnasötik olarak kabul edilebilir bilesimler içine formüle edilebilir.
Formülün (I) bilesikleri veya bunlari içeren farmasötik bilesimler, farkli türde anemiler ve iskemi/hipoksi ile baglantili durumlari içeren çesitli rahatsizliklarin tedavi edilmesinde faydalidir. Bilesikler, insanlar ve diger sicak kanli hayvanlar için uygundir ve oral, topikal veya parenteral uygulama araciligiyla uygulanabilir.
Farmasötik bilesim, geleneksel tekniklerin kullanilmasi araciligiyla saglanir.
Tercihen, bilesim, bulusa göre formülün (I) bilesikleri olan, etkili miktarda aktif bir bilesen içeren birim dozaj formu halindedir.
Farmasötik bilesim ve bunun birim dozaj formu içindeki, bu bulusa göre formülün (I) bilesikleri olan aktif bilesen miktari, belirli uygulama yöntemi, belirli bilesik ve istenen konsantrasyonun potansiyeline bagli olarak genis çapta degistirilebilir veya uyarlanabilir. Genel olarak, aktif bilesenin miktari, bilesimin agirlikça

Claims (10)

  1. ISTEMLER Genel formüle (I) ait bir bilesiktir, R1, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis (Cl-C10)alkil, (Cz-C10)alkenil, (Cz-C10)alkini1, (Cs-Cg)sikloalkil, (C5- Cg)sikloalkenil, aril, heteroaril, heterosiklil, aralkil, sikloalkanyialkil, heteroaralkil, heterosiklilalkil gruplarini gösterir; R2, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, sikloalkil, aril, heteroaril, heterosiklil ve asil gruplarini gösterir; R3 ve R4°ün her biri, bagimsiz olarak hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, sikloalkil, aril, heterosiklil, heteroaril gruplarini gösterir; veya R3 ve R4, eklendikleri karbon atomu ile birlikte, bir sikloalkil veya heterosiklil grubu olusturur, burada heterosiklil grubu, ayrica 0, N & S°den seçilen bir veya daha fazla heteroatom içerebilir; R5, -OR6, 'COORG, -NR7COR6 ve - NR7SOzR67dan olusan gruptan seçilir, burada R6 ve R7°nin her biri, her durumda bagimsiz olarak hidrogen içeren gruptan, istege bagli olarak alkil, sikloalkil, aril, heterosiklil ve heteroarilden seçilen sübstitüe edilmis gruplardan seçilir; 'A', 5-7 elemanli doymus veya doymamis karbosiklik veya heterosiklik halka sistemini gösterir, burada heterosiklik halka, N, 0 veya S(O)m”den seçilen bir veya daha fazla heteroatomu içerebilir; 'A'yi gösteren söz konusu döngü, Rs araciligiyla gösterilen sübstitüentlerin grubundan seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilebilir; burada R8, hidrojen, hidroksi, siyano, halo, (Cl-C10)alkil, -CORg, -ORg, - S(O)mR9, -SOzNRçRio, -N(R9)SO2R10 içeren gmptan seçilir, burada R9 ve R10,un her biri, her durumda bagimsiz olarak hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis (Ci-Cio)alkil veya arili gösterir; 'm', 0”dan 25ye kadar tam sayilari gösterir ve 'n', liden 4,e kadar tam sayilari gösterir. .
  2. Istem 1”de tanimlanan bilesiktir, burada R1, (C 1-C10)alkil, (Cz-C10)alkenil, (C2-Ci0)alkinil, (Cg-Cg)sikloalkil, sikloalkanilalkil, aril, heteroaril, heterosiklil, aralkil, heterosiklilalkil gruplarindan seçilir. .
  3. Istem lide tanimlanan bilesiktir, burada R2, hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, sikloalkil ve asil gruplarindan seçilir. .
  4. Istem lide tanimlanan bilesiktir, burada R3 ve R4, bagimsiz olarak hidrojen, istege bagli olarak sübstitüe edilmis alkil, sikloalkil gruplarindan seçilir veya R3 ve R4, eklendikleri karbon atomu ile birlikte, bir sikloalkil veya heterosiklil halka olusturur. .
  5. Istem lide tanimlanan bilesiktir, burada R5, - ORÖ, -NR7COR6 ve - NR7802R6“dan olusan gruptan seçilir, burada R6 ve R7, daha önce tanimlandigi gibidir. .
  6. Istem lide tanimlanan bilesiktir, burada R1 üzerindeki sübstitüsyon, bagimsiz olarak hidrojen, hidroksi, siyano, halo, nitro, okso, imino, haloalkil, (Cl-Cm)alkil, (Cz-C10)alkenil, (Cz-Cm)alkinil, (Cg-Cg)sikloalkil, aril, heterosiklil, heteroaril, aralkil, heterosiklilalkil, -CORq, -C(O)COR9, - COORg, -OR9, -S(O)mRç, -NRgRio, -CONR9R10,-N(R9)COR10, - burada R9 ve R10”un her biri, her durumda bagimsiz olarak hidrojen, hidroksi, alkoksi, haloalkil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis (Ci- C10)alkil, (Cz-Cm)alkenil, (C2-Ci0)alkinil, (Cg-Cg)sikloalkil, (C5- Cg)sik10alkenil, istege bagli olarak sübstitüe edilmis amino, aril, heteroaril, heterosiklil, aralkil, heterosiklilalkil gruplarini gösterir veya herhangi bir yerde uygulanabilir R9 ve Rio, eklendikleri atom ile birlikte, O-, -NR7- ve S(O)m”den seçilen 0-2 ilave heteroatom içeren 5-8 elemanli siklik halka olusturabilir ve 'm', 0”dan 2sye kadar tam sayilari gösterir ve R7, daha önce tanimlandigi gibidir.
  7. 7. Istem 1°de tanimlanan bilesiktir, asagidakileri içeren gruptan seçilir:
  8. 8. Öncekilerden herhangi birinde tanimlanan formülün (l) terapötik olarak etkili miktarda bir bilesigini ve istege bagli olarak bir veya daha fazla 5 farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan içeren bir farmasötik bilesimdir.
  9. 9. Aneminin tedavisinde kullanima yönelik olarak öncekilerden herhangi birinde tanimlanan formülün (I) bir bilesigi veya bunun farmasötik 10 bilesimidir.
  10. 10. Aneminin tedavisinde kullanima yönelik olarak istem 9°da tanimlanan uygun eksipiyan ile birlikte formülün (I) bilesigini içeren bir farmasötik bilesimdir.
TR2018/02305T 2012-12-24 2013-12-23 Kinolon türevleri. TR201802305T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3600MU2012 2012-12-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802305T4 true TR201802305T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=54148255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02305T TR201802305T4 (tr) 2012-12-24 2013-12-23 Kinolon türevleri.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9394300B2 (tr)
EP (1) EP2935221B1 (tr)
JP (1) JP6026013B2 (tr)
KR (1) KR101733901B1 (tr)
CN (1) CN104903295B (tr)
AP (1) AP2015008502A0 (tr)
AR (1) AR094300A1 (tr)
AU (1) AU2013368843B2 (tr)
BR (1) BR112015014222B1 (tr)
CA (1) CA2894636C (tr)
CL (1) CL2015001802A1 (tr)
EA (1) EA028402B1 (tr)
ES (1) ES2660288T3 (tr)
HK (1) HK1211022A1 (tr)
IL (1) IL239109B (tr)
JO (1) JO3781B1 (tr)
MA (1) MA38138A1 (tr)
MX (1) MX2015008233A (tr)
MY (1) MY175854A (tr)
NZ (1) NZ708605A (tr)
PH (1) PH12015501452B1 (tr)
SG (1) SG11201504458XA (tr)
TR (1) TR201802305T4 (tr)
TW (1) TWI598339B (tr)
UA (1) UA117122C2 (tr)
WO (1) WO2014102818A1 (tr)
ZA (1) ZA201503814B (tr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10065928B2 (en) * 2014-09-02 2018-09-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Quinolinone compound and use thereof
WO2016045125A1 (en) * 2014-09-28 2016-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hif prolyl hydroxylase
CL2015003047A1 (es) * 2015-10-15 2016-06-17 Univ Chile Método ex vivo para detectar precozmente injuria renal aguda en pacientes críticos, que comprende la mediciom en una muestra de tres proteinas como biomarcadores, factor de crecimiento fibroblástico 23, klotho y eritropoyetina
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
CN108069957B (zh) * 2016-11-09 2022-11-04 广东东阳光药业有限公司 脯氨酰羟化酶抑制剂及其用途
JP7142406B2 (ja) 2017-05-09 2022-09-27 カインド ファーマシューティカル インドリジン誘導体及びその医学的応用
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
TW202200547A (zh) * 2020-03-13 2022-01-01 印度商卡地拉保健有限公司 喹啉酮化合物的新穎鹽類
TW202207930A (zh) * 2020-03-17 2022-03-01 印度商卡地拉保健有限公司 包含ｈｉｆ脯胺醯基羥化酶抑制劑之調和物
EP4138825A1 (en) 2020-04-20 2023-03-01 Akebia Therapeutics Inc. Treatment of viral infections, of organ injury, and of related conditions using a hif prolyl hydroxylase inhibitor or a hif-alpha stabilizer
EP4157233A1 (en) * 2020-05-29 2023-04-05 Zydus Lifesciences Limited Treatment for psoriasis and skin inflammatory diseases
US20230233550A1 (en) * 2020-06-01 2023-07-27 Mukul Jain Treatment for the inflammatory bowel disease
WO2022150623A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Akebia Therapeutics, Inc. Compounds and composition for the treatment of anemia
IL305861A (en) * 2021-03-19 2023-11-01 Zydus Lifesciences Ltd Treatment of sickle cell anemia
EP4308089A1 (en) * 2021-03-19 2024-01-24 Zydus Lifesciences Limited A quinolone compound in solid forms and processes for the preparation thereof
WO2022238745A1 (en) * 2021-05-14 2022-11-17 Zydus Lifesciences Limited Topical pharmaceutical composition of hif prolyl hydroxylase inhibitors
WO2022251563A1 (en) 2021-05-27 2022-12-01 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Pediatric formulations of ferric citrate
CN113549011B (zh) * 2021-08-10 2023-05-09 广东东阳光药业有限公司 德度司他的共晶或盐及其制备方法和用途
CN117836275A (zh) * 2021-09-20 2024-04-05 载度思生命科学有限公司 德度司他颗粒及其组合物
WO2023248193A1 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 Zydus Lifesciences Limited Treatment for glomerular diseases
WO2024028744A1 (en) * 2022-08-01 2024-02-08 Zydus Lifesciences Limited Treatment for aplastic anemia (aa)

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2138929A1 (en) 1993-12-30 1995-07-01 Klaus Weidmann Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN102977016B (zh) 2003-06-06 2015-01-14 菲布罗根有限公司 含氮杂芳基化合物及其在增加内源性***中的用途
JP4792048B2 (ja) * 2005-03-02 2011-10-12 ファイブロゲン インコーポレイティッド チエノピリジン化合物およびその使用方法
WO2007038571A2 (en) * 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
JP5202327B2 (ja) 2005-12-09 2013-06-05 アムジエン・インコーポレーテツド プロリルヒドロキシラーゼ阻害活性を示すキノロンベースの化合物、およびこの組成物、およびこの使用
AR059733A1 (es) * 2006-03-07 2008-04-23 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de glicina n- sustituida con heteroaromaticos bicicicos, composicion farmaceutica que lo comprende, uso para preparar un medicamento para tratar la anemia y proceso para su preparacion
KR101084635B1 (ko) * 2006-04-04 2011-11-18 피브로겐, 인크. Ｈｉｆ 조절제로서 피롤로- 및 티아졸로-피리딘 화합물
WO2007136990A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
CA2657287A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Merck & Co., Inc. 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents
WO2008076425A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Amgen Inc. Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
US8048894B2 (en) * 2007-04-18 2011-11-01 Amgen Inc. Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase
WO2008130527A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Merck & Co., Inc. Novel 1,8-naphthyridine compounds
US8097620B2 (en) * 2007-05-04 2012-01-17 Amgen Inc. Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity
US8030346B2 (en) * 2007-05-04 2011-10-04 Amgen Inc. Heterocyclic quinolone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
AU2008251031B2 (en) 2007-05-16 2013-12-19 Norman Terry Cowper System and method for maximising solids concentration of slurry pumped through a pipeline
JP2011505367A (ja) * 2007-11-30 2011-02-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
WO2009108496A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Tetrahydrofuropyridones
US8372863B2 (en) * 2008-02-25 2013-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydro-1H-pyrrolo fused pyridones
CA2712583A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydrothieno pyridines
WO2009158315A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
EP2746282A1 (en) 2009-07-17 2014-06-25 Japan Tobacco Inc. Triazolopyridine compound, and action thereof as prolyl hydroxylase inhibitor and erythropoietin production inducer
AR077892A1 (es) * 2009-08-20 2011-09-28 Vifor Int Ag Quinolinas antagonistas de la hepcidina
WO2012106472A1 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Fibrogen, Inc. Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase
EP2758058B1 (en) 2011-09-23 2017-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
US20150018546A1 (en) * 2012-01-31 2015-01-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Heterocyclic compound having anti-hiv activity

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015501452A1 (en) 2015-09-21
TW201441196A (zh) 2014-11-01
KR20150085535A (ko) 2015-07-23
CN104903295A (zh) 2015-09-09
BR112015014222A2 (pt) 2017-07-11
EP2935221A1 (en) 2015-10-28
WO2014102818A1 (en) 2014-07-03
JP6026013B2 (ja) 2016-11-16
AR094300A1 (es) 2015-07-22
EA028402B1 (ru) 2017-11-30
ZA201503814B (en) 2016-05-25
SG11201504458XA (en) 2015-07-30
CA2894636C (en) 2018-04-03
IL239109A0 (en) 2015-07-30
JO3781B1 (ar) 2021-01-31
MY175854A (en) 2020-07-14
KR101733901B1 (ko) 2017-05-08
MA38138A1 (fr) 2016-11-30
EP2935221B1 (en) 2018-02-07
ES2660288T3 (es) 2018-03-21
PH12015501452B1 (en) 2015-09-21
BR112015014222B1 (pt) 2022-12-06
CL2015001802A1 (es) 2015-10-02
IL239109B (en) 2019-07-31
US20150299193A1 (en) 2015-10-22
NZ708605A (en) 2016-07-29
UA117122C2 (uk) 2018-06-25
HK1211022A1 (en) 2016-05-13
CN104903295B (zh) 2017-09-01
JP2016503052A (ja) 2016-02-01
AP2015008502A0 (en) 2015-06-30
TWI598339B (zh) 2017-09-11
EA201591195A1 (ru) 2015-10-30
CA2894636A1 (en) 2014-07-03
AU2013368843A1 (en) 2015-06-18
US9394300B2 (en) 2016-07-19
MX2015008233A (es) 2015-09-29
AU2013368843B2 (en) 2016-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201802305T4 (tr) Kinolon türevleri.
CN108430998B (zh) 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
JP7243959B2 (ja) イソオキサゾール誘導体、その製造方法、及びその使用
KR101720885B1 (ko) (e)-n-메틸-n-((3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아크릴아미드의전구약물 유도체
JP2011503118A (ja) ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
JP2013525453A (ja) ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ｐｄｋ１）阻害薬
US20220194942A1 (en) 3,6-METHANO-1H-PYRROLO[3,2-b]PYRIDINE AND 3,6-METHANO-1H-PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND MEDICAMENTS USING SAME
JP6579549B2 (ja) Ｈｉｖ複製阻害作用を有する３環性複素環誘導体
JP5816087B2 (ja) Ｓｍｏアンタゴニストとしての飽和二環式複素環誘導体
CN114181208B (zh) 三并环类AhR抑制剂及其用途
CN103524466A (zh) 二氢苯并呋喃类衍生物、其制备方法、中间体及其应用
CA3104956C (en) Novel lxr modulators with bicyclic core moiety
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
CN102153515B (zh) N,N′-双取代脲类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN111333614B (zh) 喹啉酮类化合物及其用途
TWI681960B (zh) 苯并咪唑類衍生物及其製備方法及其在醫藥上的用途
WO2022011120A1 (en) MODULATORS OF THR-β AND METHODS OF USE THEREOF
OA17332A (en) Novel quinolone derivatives.
CA3235475A1 (en) Process
CN115974872A (zh) 氮杂并环衍生物、其药物组合物及其用途
CN117510500A (zh) 一种asperazepanones类生物碱制备方法与作为抗炎药物的应用
WO2019154053A1 (zh) Iap抑制剂及其在药物中的应用
JP2013505228A (ja) Ｓｍｏアンタゴニストとしてのピペリジン及びピペラジン誘導体