TW202207930A - 包含ｈｉｆ脯胺醯基羥化酶抑制劑之調和物 - Google Patents

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Abstract

本發明一般是關於合適的HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑之醫藥組合物。較佳地，本發明揭露式(Ia)之化合物或式(Ia)之化合物的醫藥上可接受的鹽之新穎調和物。更特別地，本發明是關於式(Ia)之化合物的醫藥組合物，其包括式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽。

Description

包含ＨＩＦ脯胺醯基羥化酶抑制劑之調和物
本發明一般是關於合適的HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑之醫藥組合物。較佳地，本發明揭露式(Ia)之化合物或式(Ia)之化合物的醫藥上可接受的鹽之新穎調和物。更特別地，本發明是關於式(Ia)之化合物的醫藥組合物，其包括式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
缺氧誘導因子(Hypoxia-inducible factor，HIF)是異源雙股，具有α和β次單元。通常，β次單元過量存在，而α次單元是功能性二聚體形成的限制因素。HIF-α次單元與細胞核中的β次單元結合，並在輔因子的共同作用下與稱為缺氧反應元件的DNA序列結合，從而誘導靶基因的表現。α次單元有三種同功型：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。HIF的活性受氧敏感的胺醯基羥化酶酵素(PHD)家族(稱為PHD1、PHD2和PHD3)藉由兩個脯胺酸殘基的羥基化作用來調節。這些脯胺酸殘基中一個或兩個的羥基化作用允許首先通過von Hippel-Lindau腫瘤抑制蛋白質(pVHL)HIF-α，然後通過泛素連接酶(ubiquitin ligase)結合，從而導致快速泛素化和蛋白質體降解。HIF-α次單元也受到因子抑制HIF(Factor inhibiting HIF，FIH)(依賴氧的羥化酶酵素)在C端天冬醯胺殘基的羥基化而調節。因子抑制HIF阻止轉錄共激活因子的募集(recruitment)，從而阻擋HIF的活性。
WO2014102818揭露以下通式的化合物
Figure 02_image001
據報導這些化合物可用於治療貧血。令人驚奇地發現，式(Ia)的化合物是缺氧誘導因子(HIF)脯胺醯基羥化酶的有效抑制劑。HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑可用於增加HIF的穩定性和/或活性，並且尤其可用於治療和預防與HIF相關的失調，包括貧血以及與缺血和與缺氧相關的失調。
式(Ia)之化合物的結構式如下所示。
Figure 02_image003
式(Ia)之化合物不溶於0.1N HCL，部分溶於水，可溶於鹼性水溶液條件，可自由溶於N,N-二甲基甲醯胺。
本發明描述式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組合物。
在一實施例中，本發明提供式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組成物。
在另一實施例中，本發明提供式(Ia)之化合物的醫藥組合物，其任選地與其他合適的醫藥賦形劑一起。
在另一實施例中，本發明提供包含式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的賦形劑之未包衣的錠劑。
在另一實施例中，本發明提供包含式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的賦形劑之包衣的錠劑。在一實施例中，錠劑包含錠劑核心和包衣。
在另一實施例中，本發明提供包含式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的賦形劑之膠囊。在一實施例中，膠囊包括膠囊填充劑和膠囊殼。
在一實施例中，膠囊填充劑包含式(Ia)之化合物和醫藥上可接受的賦形劑。
在另一實施例中，本發明提供一種製備式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥調和物之方法。
在另一實施例中，提供一種治療、預治療或延遲至少部分由缺氧誘導因子(H1F)媒介的病症的發作或進展之方法。該方法包含向有需要的患者施用本文所述的醫藥調和物、錠劑或膠囊。
在另一實施例中，提供一種治療、預治療或延遲貧血的發作或進展的方法。該方法包含向有需要的患者施用本文所述的醫藥調和物、錠劑或膠囊。 [發明的詳細說明]
本發明描述式(Ia)之化合物的醫藥組合物
Figure 02_image005
或其醫藥上可接受的鹽。
本發明進一步描述式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥組合物，其包含一或多種醫藥賦形劑。
在一實施例中，本發明的醫藥組合物包含具有粒度(particle size)分佈的式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽具有不超過450微米的D90 值。
在一實施例中，根據本發明的醫藥賦形劑可選自於增溶劑、稀釋劑或填充劑、崩解劑、接合劑、潤滑劑、助滑劑(glidant)、成膜劑、增塑劑、遮光劑、溶劑、以及本技藝中已知的類似物。
在一實施例中，本發明提供未包衣的錠劑，其包含式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑。
在另一實施例中，該未包衣的錠劑中的醫藥上可接受的賦形劑包含微晶纖維素、澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、乳糖一水合物、羥丙甲纖維素(hypromellose)、聚乙烯吡咯烷酮、膠體二氧化矽、滑石粉和硬脂酸鎂。
在另一實施例中，基於未包衣的錠劑之重量，未包衣的錠劑包含約1%至約90% w/w的式(Ia)之化合物；約2%至約90% w/w的微晶纖維素；約0.5%至10% w/w的交聯羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose Sodium)；約2%至約90% w/w的乳糖一水合物；約0.5%至約10% w/w的羥丙甲纖維素(hypromellose) 3 cps；約0.5%至約3% w/w的滑石粉；佔總組合物約0.5%至約5% w/w的硬脂酸鎂、約0.5%至約10% w/w的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrolidone)；約1%至約20% w/w的澱粉。
在一實施例中，本發明提供包衣的錠劑，其包含式(Ia)之化合物或其醫藥上可接收的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑。
在另一實施例中，該包衣的錠劑中的醫藥上可接受的賦形劑包含微晶纖維素、澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、乳糖一水合物、羥丙甲纖維素(hypromellose)、聚乙烯吡咯烷酮、膠體二氧化矽、滑石粉和硬脂酸鎂。在另一實施例中，用於包衣的醫藥上可接受的賦形劑包含羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇和二氧化鈦或選自歐巴代(Opadry)之適合的現有包衣材料。
在另一實施例中，該錠劑中該包衣的含量為約0.5%至約5% w/w的羥丙甲纖維素3cps；約0.25%至約1.0%w/w的聚乙二醇；約0.25%至約2.0% w/w的二氧化鈦，或該錠劑亦可使用容易獲得的包衣材料如Opadry包衣，其中包衣的量基於錠劑核心之重量是約0.5%至約5.0% w/w。
在另一實施例中，基於該包衣的錠劑之重量，該錠劑核心包含約1%至約90% w/w的式(Ia)之化合物；約2%至約90% w/w的微晶纖維素；約0.5%至10% w/w的交聯羧甲基纖維素鈉；約2%至約90% w/w的乳糖一水合物；約0.5%至約10% w/w的羥丙甲纖維素3 cps；約0.5至約5% w/w的滑石粉；約0.5%至約3% w/w的硬脂酸鎂。
在一實施例中，本發明提供包含式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的賦形劑的膠囊。
在另一實施例中，該膠囊中的醫藥上可接受的賦形劑包含微晶纖維素、澱粉、甘露醇、乳糖一水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素(hypermellose)3 CPS、膠體二氧化矽、滑石粉和硬脂酸鎂。
在另一實施例中，基於該膠囊的重量，該膠囊包含約1%至約90% w/w的式(Ia)之化合物；約2%至約40%的澱粉；約2%至約90% w/w的微晶纖維素；約2%至90% w/w的甘露醇；約2%至約90% w/w的乳糖一水合物；約0.5%至約5% w/w的膠體二氧化矽；約0.5至約5% w/w的滑石粉；約0.5%至約5%的硬脂酸鎂。
術語「醫藥上可接受的」是指考慮到要治療的疾病或病症以及各自的給藥途徑，該材料不具有會導致本領域技術人士避免將該材料施用於患者的性質。再者，該材料被認為對施用於人或動物是安全的。
術語「賦形劑」或「醫藥上可接受的賦形劑」是指除活性醫藥成分外還添加至醫藥製劑中的醫藥上無活性的物質。尤其賦形劑可能具有載劑、稀釋劑、釋放、崩解或溶解改質劑、吸收促進劑、穩定劑或製造助劑的功能。賦形劑可包括填充劑(稀釋劑)、接合劑、崩散劑、潤滑劑和助滑劑。以下列出常用的賦形劑類別的實例。
如本文所使用的，術語「稀釋劑或填充劑」是指在遞送之前用以稀釋活性醫藥成分的物質。稀釋劑亦可作為穩定劑。稀釋劑的非限制性實例包括澱粉及其加工和共加工的衍生物、醣、二醣、蔗糖、乳糖、多醣、纖維素、纖維素醚、乙酸纖維素、羥丙基纖維素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、微晶纖維素、碳酸鎂或鈣或鈉、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二鈣、可壓縮糖、磷酸二氫鈣二水合物(di-basic calcium phosphate dihydrate)、無水甘露醇乳糖、氧化鎂、麥芽糊精(maltodextrin)、麥芽糖、聚三葡萄糖(pullulan)、藻酸鈉、碳酸氫鈉、矽酸鈣、硫酸鈣、細胞和羥基磷酸鈣(tribasic calcium phosphate)或其合適的組合。
如本文所使用的，術語「接合劑(binder)」是指醫藥上可接受的物質，其可用以將活性成分和惰性成分接合在一起，以保持內聚和離散的部分。接合劑的非限制實例包含幾丁聚醣、氫化蓖麻油、藻酸鈉、卡波姆(carbomer)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、糖、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、澱粉、藻酸、預糊化澱粉、***膠(acacia)、黃蓍膠(tragakanth)、乙基纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物或其合適的組合。
如本文所使用的，術語「崩解劑或崩散劑」是指其一旦添加到固體製劑，可在施用後促進其分解或崩解，並允許盡可能有效地釋放活性成分以使其迅速溶解的物質。崩解劑的非限制實例包含玉米澱粉、澱粉羥乙酸鈉(sodium starch glycolate)、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、微晶纖維素、改質的玉米澱粉、羧甲基澱粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、預糊化澱粉、洋菜、羧甲基纖維素鈣或鈉、膠體二氧化矽、幾丁聚醣、多庫酯鈉(docusate sodium)、羥丙基纖維素、矽酸鋁鎂、麥芽糖、甲基纖維素、波拉克林鉀(polacrilin potassium)和藻酸或其合適的組合。
如本文所使用的，術語「潤滑劑」是指賦形劑，其被添加至粉末混合物以防止壓實的粉末塊在壓錠或包囊過程中黏附到設備上。它有助於將錠劑從模具中彈出，並可改善粉末流動性。潤滑劑的非限制實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽、脂肪、硬脂酸鋅或蔗糖硬脂酸酯或硬脂酸鈉或硬脂酸鈣、蓖麻油，氫化的蓖麻油、聚乙二醇及其衍生物、硬脂富馬酸鈉、滑石粉或脂肪酸(包括月桂酸、油酸、甘油二十二烷酸酯(glyceryl behenate))、單硬脂酸甘油酯和C1 -C10 脂肪酸或其合適的組合。
如本文所使用的，術語「助滑劑(glidant)」是指用於錠劑和膠囊調和物中以改善錠劑壓製過程中的流動性並產生抗結塊作用的試劑。助滑劑(glidant)的非限制實例包含膠體二氧化矽、滑石粉、氣相二氧化矽、澱粉、澱粉衍生物、和膨潤土、或其合適的組合。
如本文所使用的，術語「增塑劑」是指但不限於多元醇(如聚乙二醇、丙二醇、甘油(glycerol)(丙三醇(glycerin)))、有機酯(如鄰苯二甲酸酯(鄰苯二甲酸二乙基酯、鄰苯二甲酸二丁基酯)、癸二酸二丁酯(dibutyl sebacete)、檸檬酸酯(檸檬酸三乙基酯、乙醯檸檬酸三乙基酯、乙醯檸檬酸三丁基酯)、三乙醯甘油(triacetin)、油/甘油酯(如蓖麻油)、乙醯化單甘油酯、分餾的椰子油、或其合適的組合。
如本文所使用的，術語「遮光劑(opacifier)」是指但不限於二氧化鈦、滑石粉、日落黃色、酒石黃(Tartrazine)、赤藻紅(Erythrosine)、氧化鐵黃色、紅色和黑色、胭脂紅(Carmine)、花青素(Anthocyanin)、極光紅AC(Allura Red AC)、極光紅AC鋁色澱(Allura Red AC aluminum lake)、靛藍、靛藍鋁色澱、或其合適的組合。
如本文所使用的，術語「成膜劑」是指但不限於羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、聚右旋糖、乳糖、麥芽糊精、丙烯酸系聚合物、或其合適的組合。
調和物中使用的一或多種溶劑是選自於水、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、異丙醇、N,N-二甲基甲醯胺及其組合以及本技藝中通常技術人士已知的其他此類材料。
根據本發明之醫藥組合物可為錠劑或膠囊或粉末或液體中懸浮液或噴霧劑調和物或溶液的形式，較佳為錠劑或膠囊的形式。
本發明之醫藥組合物可藉由本技藝公知的任何方法來製造，例如藉由習知的混合、溶解、製粒、懸浮、乳化、包囊、包埋或凍乾過程。如上所述，該組合物可包含一種或多種醫藥上可接受的賦形劑，其有助於將活性分子加工成醫藥用途的製劑。
如果需要，本發明的組合物可存在於包含一種或多種含有活性成分的單位劑型的包裝或分配器裝置中。例如，此包裝或裝置可包含金屬或塑料箔，例如泡罩包裝(blister pack)。較佳地，本發明的組合物可包裝在Alu/Alu泡罩或PVC-PVDC包裝中。標籤上指示的合適適應症可包括對貧血為主要適應症的病症、失調或疾病的治療。
在本發明的另一實施例中，描述了如實施例1-3中所述的製備式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受的鹽的醫藥調和物的方法。
藉由以下非限制性實施例進一步舉例說明本發明，這些實施例是說明性的，代表實施本發明的較佳模式。本發明的範圍不限於這些特定的實施例，而應與本說明書中其他任何地方所揭露的內容以及那些資訊和知識一起閱讀，這在本領域技術人士的普遍理解範圍內。實施例 1
口服錠劑 ( 未包衣 ) 的簡要製造方法：
Figure 02_image007
製造方法： 1. 所有材料均通過適當尺寸的篩子過篩。2. 將顆粒內材料部分(根據組合物要求)轉移至RMG碗中並混合5分鐘。3. 混合材料的濕法製粒是用純化水將葉輪保持在打開狀態，然後在切碎機和葉輪都高速運轉的情況下揉捏麵團物料。4. 使用流體床乾燥機在適當的溫度下乾燥濕物料(wet mass)，直到達到所需的%LOD限值。5. 乾燥完成後，使用適當尺寸的篩子研磨乾燥的顆粒。6. 將所需量的膠體二氧化矽與乾燥的顆粒在攪拌器中以18 RPM混合3分鐘。7. 將計算量的滑石粉和硬脂酸鎂添加到攪拌器中，並以18 RPM混合3分鐘。
使用錠劑壓片機壓製所製備的潤滑混合物。實施例 2
口服錠劑 ( 包衣 ) 的簡要製造方法：
Figure 02_image009
製造方法： 1. 所有材料均通過適當尺寸的篩子過篩。2. 將顆粒內材料部分(根據組合物要求)轉移至RMG碗中並混合5分鐘。3. 混合材料的濕法製粒是用純化水將葉輪保持在打開狀態，然後在切碎機和葉輪都高速運轉的情況下揉捏麵團物料。4. 使用流體床乾燥機在適當的溫度下乾燥濕物料(wet mass)，直到達到所需的%LOD限值。5. 乾燥完成後，使用適當尺寸的篩子研磨乾燥的顆粒。6. 將所需量的膠體二氧化矽與乾燥的顆粒在攪拌器中以18 RPM混合3分鐘。7. 將計算量的滑石粉和硬脂酸鎂添加到攪拌器中，並以18 RPM混合3分鐘。8. 使用錠劑壓片機壓製所製備的潤滑混合物。9. 使用錠劑壓片機壓製所製備的潤滑混合物。10. 通過在錠劑包衣機中噴霧包衣分散體以獲得所需的錠劑重量來完成核心錠劑的包衣。實施例 3
口服膠囊的簡要製造方法：
Figure 02_image011
製造方法： 1. 所有材料均通過適當尺寸的篩子過篩。2. 將顆粒內材料部分(根據組合物要求)轉移至RMG碗中並混合5分鐘。3. 混合材料的濕法製粒是用純化水將葉輪保持在打開狀態，然後在切碎機和葉輪都高速運轉的情況下揉捏麵團物料。4. 使用流體床乾燥機在適當的溫度下乾燥濕物料(wet mass)，直到達到所需的%LOD限值。5. 乾燥完成後，使用適當尺寸的篩子研磨乾燥的顆粒。6. 將所需量的膠體二氧化矽與乾燥的顆粒在攪拌器中以18 RPM混合3分鐘。7. 將計算量的滑石粉和硬脂酸鎂添加到攪拌器中，並以18 RPM混合3分鐘。8. 將潤滑的混合物填充到適當大小的硬明膠膠囊殼中。
在30°C/65%RH、30ºC/75%RH和40ºC/75%RH的條件下進行穩定性研究。穩定性數據如下：
化合物 (Ia) 50 mg 和 100 mg 未包衣錠劑的調和物 -7 之穩定性數據
Figure 02_image013
Figure 02_image015
化合物 (Ia) 錠劑 50 mg 和 100 mg 包衣錠劑的調和物 -6 的穩定性數據
Figure 02_image017
Figure 02_image019
化合物 (Ia) 錠劑 25 mg 、 50 mg 、 100 mg 和 200 mg 未包衣錠劑的調和物 -7 的穩定性數據
Figure 02_image021
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
上述穩定性數據表示調和物是穩定的，並且式(Ia)之化合物被有效地穩定化，使得其可用於臨床試驗並且隨後可作為商業產品使用。
Figure 110109605-A0101-11-0003-3

Claims (20)

  1. 一種醫藥組合物，其包含式(Ia)之化合物
    Figure 03_image001
    或其醫藥上可接受之鹽，以及一或多種醫藥賦形劑。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中醫藥上可接受的賦形劑是選自於崩解劑、助滑劑(glidant)、潤滑劑、稀釋劑或填料、成膜劑、塗料、接合劑、遮光劑(opacifier)、增塑劑和溶劑。
  3. 如請求項2之醫藥組合物，其中該崩解劑是選自於玉米澱粉、澱粉羥乙酸鈉(sodium starch glycolate)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、微晶纖維素、改質的玉米澱粉、羧甲基澱粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、預糊化澱粉、洋菜、羧甲基纖維素鈣或鈉、膠體二氧化矽、幾丁聚醣(chitosan)、多庫酯鈉(docusate sodium)、羥丙基纖維素、矽酸鋁鎂、麥芽糖、甲基纖維素、波拉克林鉀(polacrilin potassium)和藻酸或其合適的組合。
  4. 如請求項2之醫藥組合物，其中該助滑劑(glidant)是選自膠體二氧化矽、滑石粉(talc)、氣相二氧化矽、澱粉、澱粉衍生物、和膨潤土或其合適的組合。
  5. 如請求項2之醫藥組合物，其中該稀釋劑或填料是選自澱粉及其加工和共加工的衍生物、醣、二醣、蔗糖、乳糖、多醣、纖維素、纖維素醚、乙酸纖維素、羥丙基纖維素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、微晶纖維素、碳酸鎂或鈣或鈉、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二鈣、可壓縮糖、磷酸二氫鈣二水合物(di-basic calcium phosphate dihydrate)、無水甘露醇乳糖、氧化鎂、麥芽糊精(maltodextrin)、麥芽糖、聚三葡萄糖(pullulan)、藻酸鈉、碳酸氫鈉、矽酸鈣、硫酸鈣、細胞和羥基磷酸鈣(tribasic calcium phosphate)或其合適的組合。
  6. 如請求項2之醫藥組合物，其中該潤滑劑是選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽、脂肪、硬脂酸鋅或蔗糖硬脂酸酯或硬脂酸鈉或硬脂酸鈣、蓖麻油(castor oil)、氫化蓖麻油、聚乙二醇及其衍生物、硬脂富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)、滑石粉、或脂肪酸，包括月桂酸、油酸、二十二烷酸甘油酯(glyceryl behenate)、單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、和C/C10脂肪酸或其合適的組合。
  7. 如請求項2之醫藥組合物，其中該增塑劑是選自多元醇(如聚乙二醇PEG、丙二醇、甘油(glycerol)(丙三醇(glycerin)))、有機酯(如鄰苯二甲酸酯(鄰苯二甲酸二乙基酯、鄰苯二甲酸二丁基酯))、癸二酸二丁酯(dibutyl sebacete)、檸檬酸酯(檸檬酸三乙基酯、乙醯檸檬酸三乙基酯、乙醯檸檬酸三丁基酯)、三乙醯甘油(triacetin)、油/甘油酯(如蓖麻油)、乙醯化單甘油酯、分餾的椰子油、或其合適的組合。
  8. 如請求項2之醫藥組合物，其中該遮光劑(opacifier)是選自二氧化鈦、滑石粉、日落黃色、酒石黃(Tartrazine)、赤藻紅(Erythrosine)、氧化鐵黃色、紅色和黑色、胭脂紅(Carmine)、花青素(Anthocyanin)、極光紅AC(Allura Red AC)、極光紅AC鋁色澱(Allura Red AC aluminum lake)、靛藍、靛藍鋁色澱、或其合適的組合。
  9. 如請求項1之醫藥組合物，其中該成膜劑是選自羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、聚右旋糖、乳糖、麥芽糊精(maltodextrin)、丙烯酸系聚合物、或其合適的組合。
  10. 如請求項1至9之醫藥組合物，其為錠劑或卡普列(caplet)或膠囊或粉末或液體中的懸浮液或噴霧劑調和物或溶液的形式，較佳為錠劑或膠囊的形式。
  11. 如請求項1之醫藥組合物，其中該式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受之鹽具有不超過450微米的D90 值。
  12. 如請求項1之醫藥組合物為未包衣的錠劑調和物，其包括式(Ia)之化合物和一或多種醫藥上可接受的賦形劑，該賦形劑選自於微晶纖維素、澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、乳糖一水合物、羥丙甲纖維素(hypromellose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、膠體二氧化矽、滑石粉和硬脂酸鎂。
  13. 如請求項11之醫藥組合物，其中基於未包衣的錠劑之重量，未包衣的錠劑包含約1%至約90% w/w的式(Ia)之化合物；約2%至約90% w/w的微晶纖維素；約0.5%至10% w/w的交聯羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose Sodium)；約2%至約90% w/w的乳糖一水合物；約0.5%至約10% w/w的羥丙甲纖維素(hypromellose) 3 cps；約0.5%至約3% w/w的滑石粉；佔組合物總重量之約0.5%至約5% w/w的硬脂酸鎂、約0.5%至約10% w/w的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrolidone)；約1%至約20% w/w澱粉。
  14. 如請求項1之醫藥組合物為包含錠劑核心和包衣之包衣的錠劑調和物，其包含式(Ia)之化合物和一或多種醫藥上可接受的賦形劑，該賦形劑選自於微晶纖維素、澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、乳糖一水合物、羥丙甲纖維素(hypromellose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、膠體二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化鈦或選自歐巴代(Opadry)之合適的現有包衣材料。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中基於該錠劑核心的重量，該錠劑中該包衣的含量為約0.5%至約5% w/w的羥丙甲纖維素3Cps；約0.25%至約1.0% w/w的聚乙二醇；約0.25%至約2.0% w/w的二氧化鈦；約0.5%至約5%的歐巴代(Opadry)粉紅色。
  16. 如請求項14之醫藥組合物，其中基於該包衣的錠劑之重量，該錠劑核心包含約1%至約90% w/w的式(Ia)之化合物；約2%至約90% w/w的微晶纖維素；約0.5%至10% w/w的交聯羧甲基纖維素鈉；約2%至約90% w/w的乳糖一水合物；約0.5%至約10% w/w的羥丙甲纖維素3 cps；約0.5至約5% w/w的滑石粉；約0.5%至約3%的硬脂酸鎂。
  17. 如請求項1之醫藥組合物為口服膠囊調和物，其中膠囊是膠囊填充劑或膠囊殼，其包含式(Ia)之化合物和一或多種醫藥上可接受的賦形劑，該賦形劑選自於微晶纖維素、澱粉、甘露醇；乳糖一水合物；交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素3 CPS、膠體二氧化矽、滑石粉和硬脂酸鎂。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其中膠囊是膠囊填充劑或膠囊殼，基於該膠囊的重量，包括約1%至約90% w/w的式(Ia)之化合物；約2%至約40%的澱粉；約2%至約90% w/w的微晶纖維素；約2%至90% w/w的甘露醇；約2%至約90% w/w的乳糖一水合物；約0.5%至約5% w/w的膠體二氧化矽；約0.5至約5% w/w的滑石粉；約0.5%至約5% w/w的硬脂酸鎂。
  19. 如請求項1之醫藥組合物，其是如實例1至3所述而製備的。
  20. 預防或延遲貧血的發作或進展之方法，其包括向有需要的患者施用如請求項1-19中任一項之醫藥組合物。
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