KR20150085535A - 신규한 퀴놀론 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 화학식 (Ⅰ)의 신규한 화합물, 이들의 토토머 형태, 이들의 입체이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조를 위한 방법, 약물에서 이들의 화합물의 용도 및 이들의 제조에 포함된 중간물질에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅰ)]

Description

신규한 퀴놀론 유도체{NOVEL QUINOLONE DERIVATIVES}
본 발명은, 화학식 (Ⅰ)의 신규한 화합물, 이들의 토토머 형태(tautomeric forms), 이들의 입체이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조를 위한 방법, 약물에서 이들의 화합물의 용도 및 이들의 제조에 포함된 중간물질에 관한 것이다:
[화학식 (Ⅰ)]
Figure pct00001
.
본 발명의 배경
저산소증-유도성 인자(HIF)는, α 및 β 서브유닛을 가지는 이형2중가닥 DNA이다. 상기 베타 서브유닛은 일반적으로 초과하여 존재하지만, 상기 알파 서브유닛은 상기 기능적인 이합체(functional dimer)의 형성에서 제한요소이다. 상기 HIF-α 서브유닛은 상기 핵에서 상기 β 서브유닛과 결합하고, 보조 인자(cofactor)의 협조와 함께 저산소증 반응 요소로 불리는 DNA 서열에 결합하고, 이런 이유로 타겟 유전자의 발현을 유도한다. α 서브유닛의 세 가지 동형 단백질(isoform), HIF-1α, HIF-2α 및 HIF-3α가 있다. HIF의 활성은, PHD1, PHD2 및 PHD3으로 알려진, 프롤릴 히드록실화효소(prolyl hydroxylase enzymes, PHD)의 산소-민감한 패밀리에 의한 두 가지 프롤린 잔기에서 히드록실화를 통해 조절된다. 이러한 프롤린 잔기의 하나 또는 둘 다에서 히드록실화는, 빠른 유비퀴틴화 및 프로테오솜 분해(proteosomal degradation)를 결과적으로 야기하는, 폰히펠-린다우 종양 억제 단백질(von Hippel--Lindau tumor suppressor protein)(pVHL) 및 그 다음에 유비퀴틴 연결효소(ubiquitin ligase)에 의한 첫 번째 HIF-α의 결합을 가능하게 한다. 상기 HIF-α 서브유닛은 또한, 산소-의존적인 히드록실화효소, HIF(FIH)를 저해하는 인자에 의해 C-말단 아스파라진 잔기에서 히드록실화에 의해 조절된다. HIF를 저해하는 인자는 전사의 공활성화제(transcriptional coactivators)의 보충을 예방하고, 이로 인하여 HIF의 활성화를 차단한다.
노목시(normoxic)(산소화된) 조건 하에서, HIF-1α는 빠르게 분해되고, 저산소 조건(hypoxic conditions) 하에서, HIF-1α는 PHD 및 FIH 활성도의 저산소 매개된 감소(hypoxia mediated reduction)로 인하여 안정화되고, 이를 본질적으로 발현된 HIF-1β와 이량화되는, 핵 내로 이동되고, 이로 인하여 에리트로포에틴(EPO), 트랜스페린, 엔도텔린-1(endothelin-1), iNOS, 헴 산소화효소 1(heme oxygenase 1), VEGF, IGF 및 IGF-결합 단백질와 같은 세포 증식 및 아포토시스에 포함된 몇몇의 분자, 및 글루코스 수송체(glucose transporter), 당분해 효소(glycolytic enzymes), 혈관생성 성장 인자(angiogenic growth factors)를 포함하는 몇몇의 유전자의 발현을 유도한다.
상기 산소 민감성 PHD 패밀리는 또한, 제1 철분 이온, 아스코르베이트(ascorbate) 및 시트르산 주기 중간물질, 2-옥소클루타레이트(2-oxoglutarate)(2OG)의 존재에 따라 달라진다. 따라서, HIF 활성도는, FIH 및 PHD에 의해 이의 조절을 통해 산소 농도, 접근 가능한 철분 및 글루코스 대사에 따라 달라진다.
따라서, HIF 프롤릴 히드록실화효소 및 HIF 아스파라길 히드록실화효소의 저해는, HIF의 산소-의존적인 활성화를 위한 유력한 접근을 제공한다. 약물학상의 수단에 의해 이러한 HIF 활성화는, 저산소/허혈성 조건으로부터 회복하기 위해 다수의 기능을 실행하는 상기에 기재된 바와 같은 유전자의 증진된 발현을 결과적으로 나타낸다. 따라서, HIF 활성화는, 급성 신장 손상, 심근경색증, 뇌졸중, 간 허혈-재관류 손상, 말초 혈관 질환 및 간 및 신장의 이식과 같은 증상에서 저산소증/허혈에 의한 조직 손상 및 다양한 유형의 빈혈증과 같은 다양한 질환에서의 현저한 치료학적 이익을 제공할 수 있다.
Hb(헤모글로빈)은, 산소를 전달하는 적혈구에서 철분-함유하는 금속단백질이다. 빈혈증으로부터 야기된 감소된 Hb 레벨은, 다양한 기관에서 저산소증을 유도할 수 있고, 따라서, 환자에게 심각한 피로, 호흡곤란, 심장 문제, 신경 손상, 손상된 정신 작용 및 심지어 죽음과 같은 심각한 임상적인 합병증을 유도한다. 빈혈증의 원인은 다원적이다: 혈액 손실, 증가된 RBC 파괴(예를 들어, 용혈성 빈혈), 및 감소된 또는 잘못된 RBC 생산(예를 들어, 철분 결핍증 및 겸상 적혈구 빈혈증). 만성 신부전(CKD)을 가지는 80 %의 환자는, 신장에서 에리스로포이에틴(EPO)의 감소된 생산 때문에 빈혈증이 발생한다. EPO는 적혈구생성을 촉진하고, 이들의 생존능력을 유지하는 필수적인 성장 인자이다. 류마티스 관절염, 만성 염증성 및 전염성 질환, 만성 심부전, 및 암을 가지는 환자 또는 항암화학요법을 받는 환자는 EPO 생산의 결핍증으로 인한 빈혈증이 생긴다.
만성 신부전의 빈혈증을 포함하는, 만성 질환에서 빈혈에 대한 현재의 치료는, EPO 또는 이의 유사체로 치료 및 철분 과다(iron repletion)이다. EPO 및 이의 유사체의 높은 비용에 더하여, 이러한 접근에 대한 몇몇의 결점이 있다. 첫 번째로, 이러한 것들은, 투여를 보다 어렵게 하는, 피하 또는 정맥 내로 주입되어야한다. 두 번째로, EPO 또는 이의 유사체를 가지는 치료에 대해 저항하는 환자의 중요한 특성이 있다. HIF-히드록실화 효소 저해제를 가지는 빈혈증의 치료는, 철분 대사에서 효과를 통해, EPO 저항을 우회할 수도 있고, EPO의 초생리학적 레벨(supraphysiologic level)과 연관된 증가된 사망 및 심혈관 사건(cardiovascular events)을 피할 수도 있다.
EPO, 혈관표피성장인자(VEGF), 아드레노모듈린(adrenomodulin) 등을 포함하는 다양한 유전자의 증진된 발현을 유도하는, HIF를 활성화시키는, HIF 히드록실화 효소를 저해하기 위한 수단을 제공하는 화합물은, 따라서, 다양한 유형의 빈혈증 및 허혈/저산소증과 연관된 증상을 포함하는 다양한 질환을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다.
EP661269에서는, 하기의 화학식의 치환된 헤테로시클릭 카르복사미드 및 콜라겐 생합성의 저해제로서 및 프롤릴-4-히드록실화효소의 저해제로서 이들의 용도를 나타내고 있다:
Figure pct00002
.
WO2004108681에서는, 이소퀴놀린 유도체 및 내인성 에리트로포이에틴(endogeneous erythropoetin)을 증가시키는데 이의 용도를 나타내고 있다.
WO2007070359에서는, 프롤릴 히드록실화효소 저해성 활성도를 나타내는 하기의 화학식의 퀴놀론 기초 화합물 및 이의 용도를 나타내고 있다:
Figure pct00003
.
WO2008076425에서는, 프롤릴 히드록실화효소 저해서 활성도를 나타내는 하기의 화학식의 아자퀴놀론 기초 화합물 및 이의 용도를 나타내고 있다:
Figure pct00004
.
WO2011007856에서는, 프롤린 히드록실화효소 저해제 및 에리트로포이에틴 생산 유도제로서 하기의 화학식의 특정한 트리아졸피리딘 유도체를 나타내고 있다:
Figure pct00005
.
WO2012106472에서는, HIF 히드록실화효소의 저해제로서 하기의 나프트리딘 유도체 기초된 화합물을 나타내고 있다 :
Figure pct00006
.
WO2013043621에서는, 하기의 화학식을 가지고, 빈혈증 및 이의 증상을 치료하기 위한 HIF 프롤릴 수산화효소 저해제로서 유용한 치환된 특정한 피리미딘 화합물을 나타내고 있다:
Figure pct00007
.
그러나, 이러한 화합물의 어떠한 것도, 상기에 기재된 바와 같은 이들의 잠재적인 이로운 효과를 기초로 한 이러한 화합물에 대한 중요한 충족되지 않는 의료학적 필료성을 살펴보고 시장에 도달하지 못하고 있고, 프롤릴 히드록실화효소 저해제로서 작용할 수 있는 추가적인 화합물을 확인하기 위한 필요성 있다. 우리는 본원에서 이러한 저해제로서 작용할 것으로 예측되는 신규한 화합물을 나타내고 있다.
본 발명의 요약
본 발명은, 저산소증 유도성 인자(hypoxia inducible factor, HIF)의 안정성 및/또는 활성도를 증가시킴으로써, HIF 히드록실화효소를 저해하는 화학식 (Ⅰ)에 의해 정의된 바와 같은 신규한 화합물을 나타내고, 따라서, 허혈, 저산소증 및/또는 빈혈증이 역할을 하는 어떠한 질병 상태에서의 유용성을 가진다.
본 발명의 실시형태
본 발명의 주요한 목적은, 화학식 (Ⅰ)에 의해 나타낸 신규한 치환된 화합물, 이들의 토토머 형태, 이들의 입체이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들 또는 이들의 적절한 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 실시형태에서, 화학식 (Ⅰ), 이들의 토토머 형태, 이들의 입체이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 나타낸 신규한 화합물의 제조를 위한 공정을 제공하고 있다.
본 발명의 추가적인 실시형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이들의 토토머 형태, 이들의 입체이성질체, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 조성물을 제조하는데 일반적으로 사용되는 적합한 담체, 용매, 희석제 및 그 밖의 배지와 공동으로 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
여전히 추가적인 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 약물에 사용하기 위한 이들의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 설명
이에 따라서, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식(Ⅰ)]
Figure pct00008
이 식에서,
R1 은, 수소, 임의적으로 치환된 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 시클로알카닐알킬(cycloalkanylalkyl), 헤테로아랄킬(heteroaralkyl), 헤테로시클릴알킬기(heterocyclylalkyl groups)를 나타내고;
R2 는, 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아실기를 나타내고;
각각의 R3 및 R4 는, 독립적으로, 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴기를 나타내거나; 또는 R3 및 R4는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴기를 형성하고(R3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached forms a cycloalkyl, or heterocyclyl group), 상기 헤테로시클릴기는, O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 추가적으로 함유할 수도 있고;
R5 는, -OR6, -COOR6, -NR7COR6 및 -NR7SO2R6 를 포함하는 군으로부터 선택된 것이고, 각각 존재하는 경우에 각각의 R6 및 R7 은, 독립적으로, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기를 포함하는 군으로부터 선택된 것이고(R5 is selected from the group comprising of -OR6, -COOR6, -NR7COR6 and -NR7SO2R6, wherein each of R6 and R7 at each occurrence are independently selected from the group comprising of hydrogen, optionally substituted groups selected from alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl);
'A'는 5 내지 7 원 포화된 또는 불포화된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 시스템을 나타내고, 상기 헤테로시클릭 고리는 N, O 또는 S(O)m로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 추가적으로 함유할 수도 있고;
'A'를 나타내는 상기 사이클(The said cycle representing 'A')은 R8 에 의해 나타낸 치환기의 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 추가적으로 치환될 수도 있고;
각각 존재하는 경우에 R8 (R8 at each occurrence)은, 독립적으로, 수소, 히드록시, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 이미노, 할로알킬, 또는 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알킬술포닐옥시, -COR9, -C(O)COR9, -COOR9, -OR9, -S(O)mR9, -NR9R10, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)COOR10, -NR9NR10COR9, -OCH2COR9, -N(R9)CH2COR10, -N(R9)CONR9R10, -P(O)(OR10)2, -SO2NR9R10, -N(R9)SO2R10 유도체로부터 선택된 임의적으로 치환된 기를 나타내고, 상기 치환의 어떠한 것도 어떠한 S-S 또는 O-O 결합을 형성하지 않는다면(provided that any of the substitutions do not form any S-S or O-O bond), 각각 존재하는 경우에 각각의 R9 및 R10은, 독립적으로, 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, 임의적으로 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬기를 나타내거나; 또는 가능한 경우에 R9 및 R10은, 이들이 부착될 상기 원자와 함께, -O-, -NR7- 및 S(O)m으로부터 선택된 0 내지 2의 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수도 있고(wherever feasible, R9 and R10 together with the atom to which they are attached may form a 5-8 membered cyclic ring optionally containing 0-2 additional heteroatoms selected from -O-, -NR7- and S(O)m-), R7은, 상기에 정의된 바와 같고;
R1 또는 R8 중 어떠한 것이 추가적으로 치환된 경우에, 상기 치환은, 수소, 히드록시, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 이미노, 할로알킬, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알킬술포닐옥시, -COR9, -C(O)COR9, -COOR9, -OR9, -S(O)mR9, -NR9R10, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)COOR10, -NR9NR10COR9, -OCH2COR9, -N(R9)CH2COR10, -N(R9)C(O)COR10, -C(O)CONR9R10, -OCONR9R10, -N(R9)CONR9R10, -P(O)(OR10)2, -SO2NR9R10, -N(R9)SO2R10 유도체로부터 선택될 수도 있고;
각각의 R9 & R10은 상기에 정의된 바와 같고;
'm'은 0 내지 2 로부터의 정수를 나타내고, 'n'은 1 내지 6으로부터의 정수를 나타낸다.
하나의 실시형태에서, 상기의 본원에 사용된 바와 같은 상기 (C1-C10) 알킬 사슬은 추가적으로, O, S 또는 N 또는 상기 기 NRaRb, S(O)m, 카르보닐 또는 이미노카르보닐 (-C=NH)로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자로부터 임의적으로 포함된 것이고; 형성된 상기 알킬 사슬이 S-S 또는 O-O 결합을 포함하지 않는다면, RaRb의 어떠한 것은 독립적으로, H, (C1-C10)알킬기, (C3-C10) 시클로알킬기로부터 선택된 것이다;
추가적인 바람직한 실시형태는 하기에 기재된 것들이다.
바람직한 R1은, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, 시클로알카닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬기로부터 선택될 수도 있다;
R1 에서의 바람직한 치환기는, 수소, 히드록시, 시아노, 할로, 니트로, 옥소, 이미노, 할로알킬, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, -COR9, -C(O)COR9, -COOR9, -OR9, -S(O)mR9, -NR9R10, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)COOR10, -NR9NR10COR9, -OCH2COR9, -N(R9)CH2COR10, -N(R9)CONR9R10, -P(O)(OR10)2, -SO2NR9R10, -N(R9)SO2R10 유도체로부터 선택될 수도 있고;
각각의 R9 및 R10은 상기에 정의된 바와 같다;
바람직한 R2는, 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 시클로알킬 및 아실기로부터 선택될 수도 있다;
바람직한 R3 및 R4는 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 시클로알킬기로부터 선택될 수도 있거나, R3 및 R4 는 이들이 부착될 탄소 원자와 함께, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 고리를 형성한다;
바람직한 R5 는, -OR6, -NR7COR6 및 -NR7SO2R6로 이루어진 군으로부터 선택될 수도 있고; 바람직한 R6 및 R7 은, 독립적으로, 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택될 수도 있다;
바람직한 R8는, 수소, 히드록시, 시아노, 할로, 할로알킬, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, -COR9, -COOR9, -OR9, -S(O)mR9, -NR9R10, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)COOR10, -OCH2COR9, -N(R9)CH2COR10, -N(R9)CONR9R10, -SO2NR9R10, -N(R9)SO2R10 유도체로부터 선택될 수도 있다;
바람직한 R9 및 R10은, 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, 임의적으로 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴아킬기로부터 선택될 수도 있다.
추가적인 실시형태에서, 상기에 기재된 상기 기, 라디칼은 하기로부터 선택될 수도 있다:
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알킬(alkyl)"기는, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아밀, t-아밀, n-펜틸, n-헥실 등으로부터 선택된, 1 내지 6 개의 탄소를 포함하는 선형이거나 가지형 라디칼을 나타낸다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알케닐(alkenyl)"기는, 2 내지 6 개의 탄소를 포함하는 라디칼, 보다 바람직하게 비닐(vinyl), 알릴(allyl), 2-부테닐(2-butenyl), 3-부테닐, 2-펜테닐(2-pentenyl), 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐(2-hexenyl), 3-헥세닐, 4-헥세닐 등으로부터 선택된 기로부터 선택된 것이고; "알케닐" 기는 선형 및 가지형 사슬(straight and branched chains)의 디엔(diene) 및 트리엔(triene)을 포함한다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알키닐(alkynyl)"기는, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 가지형 라디킬, 보다 바람직하게, 티에닐, 1-프로피닐(1-propynyl), 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐(1-pentynyl), 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐 등으로부터 선택된 것이다.
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "시클로알킬(cycloalkyl)" 또는 "지방족 고리의(alicyclic)"은, 3 내지 6 개의 탄소를 포함하는 시클릭 라디칼(cyclic radical), 보다 바람직하게 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "시클로알케닐(cycloalkenyl)"기는, 시클로프로페닐(cyclopropenyl), 1-시클로부테닐(cyclobutenyl), 2-시클로부테닐, 1-시클로펜테닐(1-cyclopentenyl), 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐(1-cyclohexenyl), 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐 등으로부터 바람직하게 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알콕시(alkoxy)"기는, 산소 원자에 직접적으로 부착된, 상기에 나타낸 바와 같은, 알킬 라디칼을 포함하는 기로부터 선택된 것이고, 보다 바람직한 기는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시(propoxy), iso-프로필, n-부톡시, t-부톡시, iso-부톡시, 펜틸옥시(pentyloxy), 헥실옥시(hexyloxy) 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "할로알킬(haloalkyl)" 기는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 모노 또는 폴리할로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실기와 같은; 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 적절하게 치환된, 상기에 나타낸 바와 같은, 알킬 라디칼로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아릴" 또는 "방향족" 기는, 고리가 팬던트 방식(pendant manner)으로 함께 부착될 수도 있거나 융합될 수도 있는, 하나, 둘 또는 세 개의 고리를 포함하는 적절한 방향족 시스템(aromatic system)으로부터 선택된 것이고, 보다 바람직한 상기 기는, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단, 비페닐 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 기는, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하는 적절한 방향족 또는 비-방향족 라디칼로부터 선택된 것이다. 상기 비-방향족 라디칼은, 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는, 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 모노, 비 또는 트리시클릭 라디칼일 수도 있고, 보다 바람직하게, 아지리디닐(aziridinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 4-옥소피페리디닐, 2-옥소피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 2-옥소모르폴리닐, 아제피닐(azepinyl), 디아제피닐(diazepinyl), 옥사피닐(oxapinyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 디히드로티오펜(dihydrothiophene), 디히드로피란(dihydropyran), 디히드로푸란(dihydrofuran), 디히드로티아졸(dihydrothiazole), 벤조피라닐(benzopyranyl), 벤조피라노닐(benzopyranonyl), 벤조디히드로푸라닐(benzodihydrofuranyl), 벤조디히드로티에닐(benzodihydrothienyl), 피라졸피리미도닐(pyrazolopyrimidonyl), 아자퀴나졸리노일(azaquinazolinoyl), 티에노피리미도닐(thienopyrimidonyl), 퀴나졸로닐(quinazolonyl), 피리미도닐(pyrimidonyl), 벤조옥사지닐(benzoxazinyl), 벤조옥사지노닐(benzoxazinonyl), 벤조티아지닐(benzothiazinyl), 벤조티아지노닐(benzothiazinonyl), 티에노 피페리디닐(thieno piperidinyl) 등으로부터 선택된 것이다; 상기 방향족 라디칼은, O, N 또는 S 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하는 적절한 단일 또는 융합된 모노, 비 또는 트리시클릭 방향족 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택될 수도 있고, 보다 바람직하게 상기 기는, 피리딜, 디에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 아자인돌리닐, 피라졸로피리미디닐, 아자퀴나졸리닐, 피리도푸라닐, 피리도티에닐, 티에노피리미딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 등으로부터 선택된 것이다;
- 하나의 실시형태에서, 어디에나 적용가능한(wherever applicable), 상기 헤테로시클릭 기는, 적절한 수의 탄소 원자로 이루어질 수도 있고, N, O, 및 S(O)m로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 포함하고, m 은 상기에 정의된 바와 같고, 상기 헤테로시클릭 기는, 상기에 정의된 바와 같은 R8 로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기 또는 1-2 이미노카르보닐 기 또는 1-2 카르보닐로 추가적으로 치환될 수도 있다;
- 본원에 사용된 바와 같은, "카르보사이클(carbocycle)" 또는 "카르보시클릭 잔기(carbocyclic residue)"는, 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 방향족일 수도 있는 어떠한 것, 어떠한 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것을 의도한다. 이러한 카르보사이클의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸(adamantyl), 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸(데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 펜틸, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 또는 테트라히드로나프틸(테트랄릴)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족" 기는, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는, 적합한 단일 또는 융합된 모노, 비 또는 트리시클릭 방향족 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택된 것이고, 보다 바람직하게, 상기 기는, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌리닐, 인돌릴, 아제인돌릴, 아자인돌리닐, 피라졸로피리미디닐, 아제퀴나졸리닐, 피리도푸라닐, 피리도티에닐, 티에닐피리미딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 프탈라지닐(phthalazynil), 나프틸리디닐(naphthylidinyl), 푸리닐(purinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl) 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아실" 기는, 1 내지 8 개의 탄소를 포함하는 라디칼로부터 선택된 것이고, 보다 바람직하게, 치환될 수도 있는, 포르밀, 아세틸, 프로파노일(propanoyl), iso-부타노일(iso-butanoyl), 펜타노일(pentanoyl), 헥사노일(hexanoyl), 헵타노일(heptanoyl), 벤조일(benzoyl) 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "아랄킬" 기는, 상기에 정의된 바와 같은, 알킬 라디칼에 직접적으로 부착된, 상기에 정의된 바와 같은 아릴 라디킬을 포함하는 기로부터 선택된 것이고, 보다 바람직한 기는 벤질, 페네틸(phenethyl) 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "헤테로시클릴알킬" 기는, 상기에 정의된 바와 같은, 알킬 라디칼에 직접적으로 부착된, 상기에 정의된 바와 같은, 헤테로시클릴 라디킬을 포함하는 기로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "시클로알카닐알킬" 기는, 상기에 정의된 바와 같은, 알킬 라디칼에 직접적으로 부착된, 상기에 정의된 바와 같은, 시클로알킬 라디칼을 함유하는 기로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "헤테로아랄킬"기는, 상기에 정의된 바와 같은, 알킬 라디칼에 직접적으로 부착된, 상기에 정의된 바와 같은, 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 기로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 (-C=O-) 또는 예를 들어, "알킬카르보닐"에 대해, 상기에 기재된 알킬과 같은 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "옥소" 또는 "카르보닐" 기는, 아실 또는 알카노일(alkanoyl)과 같은 상기에 기재된 알킬 라디칼로 치환된 카르보닐 라디칼(-C=O-)을 나타낸다.
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "알킬술포닐옥시"기는, 산소 원자에 직접적으로 부착된 알킬술포닐기를 나타내고, 상기에 정의된 바와 같은 적합한 알킬기는 술포닐 라디칼에 부착된다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "모노-치환된 아미노(mono-substituted amino)" 기는, 상기에 정의된 바와 같이, (C1-C6)알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 아릴알킬 기로부터 선택된 하나의 기로 치환된 아미노산 기를 나타내고, 보다 바람직하게 이러한 기는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, n-부틸아민, n-펜틸아민 등으로부터 선택된 것이다;
- 단독으로 또는 다른 라디칼과 결합하여 사용된 "이치환된 아미노(disubstituted amino)" 기는, 상기에 정의된 바와 같이, (C1-C6)알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 또는 아릴알킬기로부터 동일하게 또는 상이할 수도 있는 두 개의 라디칼로 치환된, 아미노기를 나타내고, 보다 바람직하게 상기 기는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 페닐메틸 아미노 등으로부터 선택된 것이다;
적합한 기 및 상기 기에서의 치환기는, 명세서 어디에 기재된 것들로부터 선택될 수도 있다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기를 포함하지만 이로 제한되지 않는다:
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-N-(2-(메틸술폰아미도)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1,4-디히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메톡시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(알릴옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-페녹시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도) 아세트산;
2-(1-(알릴옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도) 아세트산;
2-(4-(알릴옥시)-7-히드록시-5-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도) 아세트산;
2-(4-히드록시-1-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((2-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(피리딘-2-일메톡시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도) 아세트산;
2-(1-(알릴옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤질옥시)-7-클로로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도) 아세트산;
2-(7-클로로-4-히드록시-2-옥소-1-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(알릴옥시)-7-클로로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도) 아세트산;
2-(7-클로로-1-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-프로폭시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도) 아세트산;
2-(1-((3,5-디메틸벤질)옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-((4-플루오로벤질)옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-((4-시아노벤질)옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-1-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-((2-시아노벤질)옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(알릴옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-1-이소부톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-6-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(알릴옥시)-6-클로로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(알릴옥시)-5-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(알릴옥시)-4-히드록시-6-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-6-메톡시-2-옥소-1-(prop-2-yn-1-일옥시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(5-(시클로프로필메톡시)-8-히드록시-6-옥소-5,6-디히드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사미도)아세트산;
2-(5-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-8-히드록시-6-옥소-5,6-디히드로피리도 [2,3-b]피라진-7-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-6-페녹시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(펜탄-3-일옥시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-(알릴옥시)-7-히드록시-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(7-히드록시-3-메틸-5-옥소-4-프로폭시-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(4,7-디히드록시-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(4-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-7-히드록시-3-메틸-5-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-1-(2-(메틸티오)에톡시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(시클로헥실메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
(S)-2-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)프로피온산;
2-(8-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-5-히드록시-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미도)아세트산;
(S)-2-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)-2-페닐아세트산;
2-(1-(알릴옥시)-4-히드록시-7-모르폴리노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
tert-부틸-2-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세테이트;
2-(7-클로로-1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(시클로펜틸메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(시클로펜틸옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
메틸-2-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세테이트;
(S)-2-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)-4-메틸펜탄산(pentanoic acid);
(S)-2-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)-3-메틸부티르산;
3-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)프로피온산;
2-(1-(알릴옥시)-4-히드록시-2-옥소-7-페녹시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
(S)-2-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)-3-페닐프로피온산;
(S)-4-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)-2-히드록시부티르산;
5-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)펜탄산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(prop-2-yn-1-일옥시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-((2-플루오로벤질)옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-에톡시-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((4-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-((2,4-디플루오로벤질)옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-((2,6-디플루오로벤질)옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-1-((4-메톡시벤질)옥시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도) 아세트산;
2-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도) 아세트산;
2-(1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복사미도)아세트산;
2-(6-시아노-1-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(8-(벤질옥시)-5-히드록시-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미도)아세트산;
(S)-2-(4-히드록시-2-옥소-1-프로폭시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)프로피온산;
2-(4-히드록시-1-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도) 아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-6-페녹시-1-프로폭시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도) 아세트산;
2-(1-((4-시클로프로필but-3-en-1-일)옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(헵탄-4-일옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
에틸-2-(4-(시클로프로필메톡시)-7-히드록시-5-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세테이트;
2-(4-(시클로프로필메톡시)-7-히드록시-5-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(헵틸옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)펜에톡시(phenethoxy))-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)펜에톡시)-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(but-2-yn-1-일옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(2-아미노-2-옥소에톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-6-클로로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(알릴옥시)-4-히드록시-8-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-에톡시-4-히드록시-8-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-1-(옥사졸-2-일메톡시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(알릴옥시)-6-시아노-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(알릴옥시)-4-히드록시-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-1-메톡시-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4,6-디히드록시-2-옥소-1-프로폭시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-((4-(tert-부틸)벤질)옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-1-((4-(옥사졸-2-일)벤질)옥시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-페녹시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-(피리딘-2-일옥시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-(페닐티오)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-6-(메틸술포닐)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-6-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-술파모일-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-6-(메틸술폰아미도)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(6-벤조일-4-히드록시-2-옥소-1-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-N-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)-2-메틸프로피온산;
1-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도) 시클로프로판카르복실산;
3-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)프로피온산;
1-(벤질옥시)-4-히드록시-N-(2-(메틸술폰아미도)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-N-(2-옥소-2-(티오펜-2-카르복사미도)에틸)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드;
2-(4-히드록시-1-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르복사미도)아세트산;
2-(8-히드록시-5-메톡시-6-옥소-5,6-디히드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사미도)아세트산;
2-(7-히드록시-4-메톡시-5-옥소-4,5-디히드로푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(4-(시클로프로필메톡시)-7-히드록시-5-옥소-4,5-디히드로푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(7-히드록시-5-옥소-4-프로폭시-4,5-디히드로푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(7-히드록시-4-메톡시-5-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(7-히드록시-4-메톡시-1-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(7-히드록시-1-메틸-5-옥소-4-프로폭시-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(7-히드록시-4-메톡시-5-옥소-4,5-디히드로티아졸로[4,5-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(7-히드록시-5-옥소-4-프로폭시-4,5-디히드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-7-메톡시-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미도)아세트산;
2-(7-히드록시-4-메톡시-5-옥소-4,5-디히드로옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(7-히드록시-5-옥소-4-프로폭시-4,5-디히드로옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-1-메톡시-2-옥소-1,2,5,7-테트라히드로티에노[3,4-b]피리딘-3-카르복사미도)아세트산;
2-(7-에톡시-4-히드록시-6-옥소-6,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복사미도)아세트산;
2-(7-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-6-옥소-6,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-1-메톡시-6,6-디옥시도(dioxido)-2-옥소-1,2,5,7-테트라히드로티에노[3,4-b]피리딘-3-카르복사미도)아세트산;
2-(7-에톡시-4-히드록시-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미도)아세트산;
2-(7-에톡시-4-히드록시-6-옥소-1-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미도)아세트산;
2-(7-에톡시-4-히드록시-3-메틸-6-옥소-6,7-디히드로이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에톡시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
2-(4-히드록시-2-옥소-1-프로폭시-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산;
본 발명의 화합물은, 본 분야에서 알려진 것과 같은 적합한 부형제 및 제형화 제제(formulating agent)를 사용함으로써 제형화될 수 있다. 이러한 제형은, 경로, 투여의 투여량 및 또한 환자의 프로파일에 따라 달라질 것이다. 본 분야의 통상의 기술자는, 환자의 최선의 이익을 고려하는 것을 필요로 하는 이러한 및 다른 인자를 기초로 본 분야의 화합물을 제형화시키는데 널리 갖추어진다.
이러한 본 발명의 상기 신규한 화합물은, 하기의 도식에 나타내고 이러한 섹션에서 기재된 바와 같은 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수도 있다. 상기 반응물은, 사용된 물질 및 시약에 대해 적절한 용매에서 실행되고, 영향이 미쳐진 형질전환에 대한 적절하다. 나타낸 상기 합성 단계의 순서 및 유형(nature)이 본 발명의 화합물의 형성을 최적화하는 목적에 따라 다양할 수도 있음을, 본 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 하나 또는 그 이상의 상기 시약이 본 분야의 통상의 기술자에게 알려진 기술에 의해 손쉬운 합성으로 보호되고 탈보호될 수도 있음을 널리 예측될 것이다. 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물이 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 형태(stereoisomeric and/or diastereomeric forms)로 존재할 수도 있는 것으로 또한 예측될 것이다. 이러한 입체 이성질체 및/또는 부분입체이성질체 뿐만 아니라 이들의 광학적 대장체(optical antipode)는 본 발명의 범위 내에 있도록 해석될 것이다. 하나 또는 그 이상의 이러한 화합물이, 본 분야의 통상의 기술자에 의해 널리 이해될 수 있는, 상기 화합물에 존재하는 상기 특정한 기를 기초로 이들의 염 및 이들의 유도체로 전환될 수도 있음이 또한 널리 예측될 것이다. 이러한 염 및/또는 그 밖의 유도체는 경우에 따라, 또한 본 분야의 범위 내로 구성되어야 할 것이다.
도식 1: 일반적인 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 합성
Figure pct00009
이 식에서, 'X'는 할로겐, 메실 등과 같은 적절한 탈리기(leaving group)를 나타내고, R'는 메틸, 에틸, n-부틸, 벤질 등과 같은 적합한 알킬 또는 아랄킬 기를 나타낸다.
상기 화합물(Ⅲ)은, 문헌에 기재된 일반적인 기술을 사용하여 화합물 (Ⅱ)의 니트로 기의 부분적인 환원(partial reduction)에 의해 수득될 수 있다. 바람직한 방법은, 산의 존재에서 금속을 사용한 환원(reduction)을 포함한다. 가장 바람직한 기술은, THF:CH3OH의 용매 혼합물에서 주석 클로라이드 디하이드레이트(stannous chloride dihydrate) 및 소듐 아세테이트 트리하이드레이트로의 처리, 또는 알코올, THF, 아세토니트릴, 물 등과 같은 용매에서 NH4Cl에 의해 제공된 가벼운 산성 환경의 존재에서 Zn 금속을 사용한 환원을 포함한다. 반응을 위한 바람직한 온도는 0 ℃에서 60 ℃에 이른다.
화학식 (Ⅴ)의 화합물은, 본 문헌에서 보고된 다양한 기술을 사용하여, 화학식 R1-X의 적절한 시약의 (Ⅲ)의 알킬화에 의해 수득될 수 있고, 이 식에서 R1 & 'X'는 상기에 정의된 바와 같다. 대부분의 바람직한 기술은, THF, 아세토니트릴, DMF 등과 같은 비프로톤성 용매(aprotic solvent) 및 알코올과 같은 프로톤성 용매에서, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등과 같은 염기의 존재에서 알킬화반응을 포함한다.
대안적으로(Alternatively), 화학식 (Ⅴ)의 화합물은 또한, O-치환된 히드록실아민 유도체(NH2OR1)와 화학식 (Ⅳ)의 화합물로부터 탈리기 'X'의 직접적인 변위(direct displacement)에 의해 수득될 수 있다. 상기 변위 기술은, 디옥산, DMF, 톨루엔 등과 같은 용매의 존재 또는 부재에서, TEA, DIPEA 등과 같은 유기 염기의 존재 또는 부재에서 NH2OR1와 (Ⅳ)의 반응을 포함한다. 상기 반응 온도는 25 ℃ 에서 150 ℃ 사이이다.
화학식 (Ⅵ)의 화합물은, 산 염기 커플링(acid chloride coupling)을 위한 문헌에 보고된 다양한 기술을 사용하여 에틸 말로닐 클로라이드와 (Ⅴ)를 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 상기 바람직한 기술은, DCM, EDC 등과 같은 용매에서, TEA, DIPEA, 피리딘 등과 같은 유기 염기를 사용한 반응을 포함한다. 화학식 (Ⅵ)의 화합물은 또한, 0 내지 25 ℃에서 DCM, EDC CH3CN 등과 같은 용매의 존재 또는 부재에서 POCl3-피리딘 커플링 방법을 사용하여 에틸 수소 말로네이트와 (Ⅴ)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅶ)의 화합물은, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올 등과 같은 용매(들)에서 금속 알콕시화물(metal alkoxides)(NaOCH3, NaOC2H5, 칼륨 tert-부톡시드 등)과 같은 강한 염기를 사용하여 (Ⅵ)의 고리화에 의해 수득될 수 있다. 상기 바람직한 온도는 0 에서 40 ℃ 사이이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은, 문헌에 보고된 다양한 기술을 사용하여 적합한 아민 유도체(Ⅷ)와 (Ⅶ)의 아미드화반응에 의해 수득될 수 있다. 바람직한 방법은, TEA, DIPEA 등과 같은 유기 염기의 존재 또는 부재에서 및 디옥산, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 용매의 존재 또는 부재에서 (Ⅷ)와 (Ⅶ)를 가열하는 것을 포함한다. (Ⅷ)이 아미노산 유도체를 나타낸 경우에, 바람직한 방법은, 디옥산, 톨루엔 등과 같은 아미노산 유도체 및 용매(들)에 대하여 메톡사이드 나트륨과 같은 등몰 염기(equimolar base)를 사용한다. 대안적으로, 아미노산의 에스테르 유도체는, 물, THF, 메탄올 또는 이의 혼합물과 같은 용매(들)에서, NaOH, KOH 등과 같은 강한 염기를 사용하여 에스테르 기의 가수분해 후에 상기에 기재된 방법을 사용하여 (Ⅷ)와 결합될 수 있다.
본 발명은, 삽화에 의해 제공된, 하기의 제공된 실시예에 의해 보다 상세하게 설명되고, 따라서 본 발명의 범위를 한정하도록 구성되지 않아야 한다.
(하기의) 실시예에 제공된 1H NMR 스펙트럼 데이터는, δ 규모에서 보고되고 400 MHz 분광기( Bruker Topspin 2.0)를 사용하여 기록된다. 테트라메틸 실란은 내부 표준으로서 사용된다.
실시예 1
2-(1-( 벤질옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00010
단계 1: 에틸 2-( 히드록시아미노 ) 벤조에이트의 제조
물(240 mL) 및 THF (288 mL)의 용매 혼합물에서 에틸 2-니트로벤조에이트 (32.0 g, 0.164 mol), 염화 암모늄(22.28 g, 0.416 mol)의 교반시키는 용액에, 0 ℃에서 아연 분말(26.8 g, 0.410 mol)이 서서히 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 h 동안 0 내지 10 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 2 h 동안 0 내지 10 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석된 다음에 DCM으로 희석되었고, 하이플루 베드(Hyflow bed)를 통해 여과되었다. 50 % 수득률에서 연한 황색으로서 표제 화합물을 수득하기 위해, 헥산에서 0 내지 5 % EtOAC를 사용하여 여과된 컬럼인, 정제되지 않는 생산물을 수득하기 위해 상기 유기층은 분리되었고, 증류하여 제거된다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.24-4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.77-6.81 (m, 1H), 7.25-7.27 (dd, J = 0.4 and 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.78-7.780 (dd, J = 1.6 and 8.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H).
단계 2: 에틸 2-( 벤질옥시아미노 ) 벤조에이트의 제조
DMF (4 mL)에서 벤질 브로마이드(1.038 g, 6.07 mmol) 및 탄산 세슘(2.70 g, 8.28 mmol)의 교반하는 현탁액에, RT에서 2 mL DMF에서 용해된 에틸 2-(히드록시아미노) 벤조에이트(1.0 g, 5.52 mmol)를 첨가되었고, 1h 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물과 희석되었고, EtOAC로 추출되었다. 정제되지 않는 생산물을 수득하기 위해 상기 유기층은 분리되고 증류하여 제거되고, 이는 72 % 수득률로 상기 표제 화합물을 수득하기 위해 헥산에서 0 내지 3 % EtOAC를 사용하여 컬럼 정제되었다(The organic layer was separated and distilled out to get crude product which was column purified using 0-3% EtOAC in hexane to get the titled compound in 72% yield).
1HNMR (DMSO-d 6): 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.22-4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.45-7.48 (dd, J = 1.6 and 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.81-7.83 (dd, J = 1.6 and 8.0 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H).
단계 3: 에틸 2-(N-( 벤질옥시 )-3- 에톡시 -3- 옥소프로판아미도 ) 벤조에이트의 제조
아세토니트릴(10 mL)에서 에틸 수소 말로네이트(0.6 g, 4.54 mmol) 및 에틸 2-(벤질옥시아미노)벤조에이트 (1.12 g, 4.13 mmol)의 교반하는 용액에 피리딘 (1.3 g, 16.51 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 0 내지 10 ℃로 냉각되었다. 이러한 것에 15-30 min에서 0 내지 10 ℃에서 POCl3 (0.423 mL, 4.54 mmol)를 첨가하고, 1 h 동안 계속하여 교반시켰다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 물로 세척되었다. 정제되지 않는 생산물을 수득하기 위해 유기층은 분리되고 증류하여 제거되고, 이는 72 % 수득률로 상기 표제 화합물을 수득하기 위해 헥산에서 15 % EtOAC를 사용하여 컬럼 정제되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.05-4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.19-4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.36 (m, 5H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.77 (d, J =7.2 Hz, 1H).
단계 4: 에틸 1-( 벤질옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복 실레이트의 제조
MeOH (10 mL)에서 에틸 2-(N-(벤질옥시)-3-에톡시-3-옥소프로판아미도) 벤조에이트(1.3 g, 3.37 mmol)의 교반시키는 용액에, 20 내지 25 ℃에서 소듐 메톡사이드(0.255 g, 4.72 mmol)가 서서히 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 h 동안 교반되었다. 과량의 에탄올은 증류하여 제거되었고, 반응 혼합물은 NH4Cl 용액으로 희석되었다. 58 %의 수득률로 표제 화합물을 수득하기 위해, 침전된 생산물은 여과되었고, 건조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.26-4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.24 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.60-7.62 (dd, J = 1.6 and 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 8.01-8.04 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H).
단계 5: 에틸 2-(1-( 벤질옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카 르복사미도)아세테이트의 제조
디옥산(5 mL)에서 에틸 1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-carboxylate (700 mg, 2.063 mmol), 에틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드(387 mg, 2.77 mmol)의 교반하는 현탁액에, DIPEA (0.660 ml, 3.78 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 12 h 동안 100 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물로부터의 용매는 정제되지 않는 생산물을 수득하기 위해 증류하여 제거되었고, 37 % 수득률로 표제 화합물을 수득하기 위해 헥산에서 15 % EtOAC를 사용하여 컬럼 정제되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.14-4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.10-8.12 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz,1H), 10.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H).
단계 6: 2 -(1-( 벤질옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사 미도)아세트산의 제조
THF (5 mL)에서 에틸 2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세테이트(500 mg, 1.261 mmol)의 교반하는 용액에 물(5 mL)에서 수산화나트륨(126 mg, 3.15 mmol)의 용액에 첨가되었고, 2 h 동안 25 내지 30 ℃에서 교반되었다. 유기 용매는 증류하여 제거되고 그 다음에 얼음 물이 첨가되었다(Organic solvent was distilled out followed by addition of ice cold water). 반응 혼합물은 pH-2-3까지 dil. HCl를 사용하여 산성화되었다. 침전된 고형물은 80 % 수득률로 표제 화합물을 수득하기 위해 여과되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 4.17 (d, J = 6 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.63-7.66 (m, 3H), 7.83-7.85 (dd, J = 2 and 7.6 Hz, 1H), 8.10-8.13 (dd, J = 1.2 and 8 Hz, 1H), 10.29 (t, 1H).
실시예 2
2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00011
단계 1: ( 요오도메틸 ( iodomethyl ))시클로프로판의 제조
용매 아세톤(60 mL)에서 시클로프로필메탄올(30 g, 0.416 mol)의 교반하는 용액에 메탄술포닐 클로라이드(35.7 ml, 0.46 mol)를 첨가하였고, 반응 혼합물은 - 15 내지 - 20 ℃로 냉각되었다. 이러한 것에 2 h에서 -15 내지 -20 ℃에서 아세톤(60 mL)에서 TEA (63.8 ml, 0.46 mol)의 용액이 첨가되었고, 추가적인 1 h 동안 지속적으로 교반되었다. 침천된 염은 여과되었다. 상기 여과물은 아세톤(600 mL)으로 희석되었고, 또 다른 플라스크로 이동되었다. 이러한 것에 RT에서 요오드화나트륨(68.6 g, 0.46 mol)을 첨가하였고, 5 h 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었고 헥산으로 추출되었다. 66 % 수득률로 황색 액체로서 표제화합물을 수득하기 위해, 상기 유기층은 소듐 티오술페이트(sodium thiosulphate)로 세척되었고 분리되었고 증류하여 제거되었다.
1HNMR (CDCl3): 0.29-0.31 (m, 2H), 0.79-0.83 (m, 2H), 1.29-1.33 (m, 1H), 3.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
단계 2: 에틸 2-( 히드록시아미노 ) 벤조에이트의 제조
MeOH (7 ml) 및 THF (7 ml)의 용매 혼합물에서 에틸 2-니트로벤조에이트 (1.0 g, 5.12 mmol), 소듐 아세테이트 트리하이드레이트(4.18 g, 30.7 mmol)의 교반시키는 용액에, 10 내지 20 ℃에서 주석 클로라이드 디하이드레이트(3.47 g, 15.37 mmol)가 서서히 첨가되었다. 반응 혼합물은 16 h 동안 25 내지 30 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었고, aq. 탄산수소나트륨으로 염기성화되었다. 생산물은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 정제되지 않는 생산물을 수득하기 위해, 상기 유기층은 분리되고 증류하여 제거되고, 이는 80 % 수득률로 백색 고형물을 수득하기 위해, 핵산과 교반되었다.
단계 3: 에틸 2-(( 시클로프로필메톡시 )아미노) 벤조에이트의 제조
표제 화합물은, 50 % 수득률로 상기에 기재된 단계 1의 생산물 및 에틸 2-(히드록시아미노)벤조에이트를 사용하여 실시예-1(단계-2)와 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 0.31 (m, 2H), 0.52-0.56 (m, 2H), 1.10-1.17 (m, 1H), 3.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25-4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.81-7.83 (dd, J = 1.6 and 8.0 Hz, 1H) 9.27 (s, 1H).
단계 4: 에틸 2-(N-( 시클로프로필메톡시 )-3- 에톡시 -3- 옥소프로판아미도 ) 벤조 에이트의 제조
상기 표제 화합물은, 85 % 수득률로 상기에 기재된 단계 3의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 3)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 0.22-0.25 (m, 2H), 0.45-0.50 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 1H), 1.16-1.27 (m, 6H), 3.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.10-4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18-4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.72 (d, J =7.6 Hz, 1H).
단계 5: 에틸 1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀 린-3-카르복실레이트의 제조
상기 표제 화합물은, 75 % 수득률로 상기에 기재된 단계 4의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 4)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 0.32-0.40 (m, 2H), 0.45-0.50 (m, 2H), 1.22-1.28 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31-4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.78-7.82 (m, 1H), 8.05-8.07 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H).
단계 6: 에틸 2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴 놀린-3-카르복사미도)아세테이트의 제조
상기 표제 화합물은, 70 % 수득률로 상기에 기재된 단계 5의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 5)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 0.39 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.30 (m, 1H), 4.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12-4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H) 7.39-7.43 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.08-8.11 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 7: 2 -(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
상기 표제 화합물은, 90 % 수득률로 상기에 기재된 단계 6의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 6)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.38-0.40 (m, 2H), 0.57-0.61 (m, 2H), 1.27-1.30 (m, 1H), 4.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 12.98 (bs, 1H).
실시예 3
1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-N-(2-( 메틸술폰아미도 )-2- 옥소에틸 )-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00012
DMF(6 mL)에서 실시예-2의 생산물(600 mg, 1.806 mmol)의 교반시키는 용액에, 메탄술폰아미드(206 mg, 2.167 mmol), DMAP(110 mg, 0.903 mmol), 4-에틸모르폴린(624 mg, 5.42 mmol) 및 EDCI.HCl (415 mg, 2.167 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 16 h 동안 RT에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었고, EtOAC로 추출되었다. 정제되지 않는 생산물을 수득하기 위해, 상기 유기층은 분리되었고, 증류하여 제거되었고, 이는 41 % 수득률로 표제 화합물을 수득하기 위해 예비 HPLC 기술(preparative HPLC technique)에 의해 정제되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.37-0.40 (m, 2H), 0.57-0.61 (m, 2H), 1.27-1.30 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 12.06 (bs, 1H). ESI/MS m/z 410 (M+H)+.
실시예 4
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )-1,2- 디히드로 -1,8-나프티리딘-3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00013
단계 1: 2 - ((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이소인돌린 ( isoindoline )-1,3-디온의 제조
DMF(30 mL)에서 N-히드록시 프탈아미드(5.25 g, 32.3 mmol)의 교반시키는 용액에 RT에서 탄산 세슘(15.80 g, 48.5 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(5 ml, 32.3 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 3 h 동안 교반되었고, 물로 희석되었다. 87 % 수득률로 표제 화합물을 수득하기 위해, 침전된 생산물은 여과되었고, 건조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 5.28 (s, 2H), 7.75-7.80 (m, 4H), 7.87 (m, 4H).
단계 2: O-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )히드록실아민의 제조
에탄올(90 mL)에서 2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온(9 g, 28.0 mmol)의 교반시키는 용액에 RT에서 히드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate)(1.543 g, 30.8 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 16 h 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되었고, 여과물은 물로 희석되었고 EtOAC로 추출되었다. 68 % 수득률로 상기 표제 화합물을 수득하기 위해, 상기 유기층은 분리되었고, 증류하여 제거되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.65 (s, 2H), 6.17 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 3: 에틸 2-(((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )아미노) 니코티네이트의 제조
에틸 2-클로로니코티네이트(1.4 g, 7.54 mmol) 및 O-(4-(트리플루오로메틸)벤질)히드록실아민(2.163 g, 11.31 mmol)의 혼합물은 6 h 동안 120 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었고, EtOAc로 추출되었다. 정제되지 않는 생산물을 수득하기 위해 상기 유기 층은 분리되고 증류하여 제거되었고, 41 % 수득률로 상기 표제 화합물을 수득하기 위해 핵산에서 15 내지 20 % EtOAc를 사용하여 컬럼 여과되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.23-4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.93-6.96 (dd, J = 4.8 and 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.76 (m, 4H), 8.13-8.16 (dd, J = 1.6 and 7.6 Hz,1H), 8.47-8.48 (dd, J = 1.6 and 7.6 Hz,1H), 10.14 (s, 1H).
단계 4: 에틸 2-(3- 에톡시 -3-옥소-N-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 ) 프 로판아미도)니코티네이트의 제조
상기 표제 화합물은, 72 % 수득률로 상기에 기재된 단계 3의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 3)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.04-4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21-4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.54-7.57 (dd, J = 4.8 and 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.20-8.23 (dd, J = 1.6 and 7.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
단계 5: 에틸 4-히드록시-2-옥소-1-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조
상기 표제 화합물은, 65 % 수득률로 상기에 기재된 단계 4의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 4)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.07-4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.11-7.14 (dd, J = 4.8 and 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
단계 6: 에틸 2-(4-히드록시-2-옥소-1-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미도)아세테이트의 제조
상기 표제 화합물은, 56 % 수득률로 상기에 기재된 단계 5의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 5)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.14-4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.50-7.53 (dd, J = 4.8 and 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.51-8.54 (dd, J = 1.6 and 7.6 Hz, 1H), 8.89-8.90 (dd, J = 1.6 and 4.8 Hz, 1H), 10.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 7: 2 -(4-히드록시-2-옥소-1-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )-1,2- 디 히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미도)아세트산의 제조
상기 표제 화합물은, 75 % 수득률로 상기에 기재된 단계 6의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 6)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.49-7.52 (dd, J = 4.4 and 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.51-8.54 (dd, J = 2.0 and 8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.19 (bs, 1H).
실시예 5
2-(1,4-디히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 ) 아세트산의 제조
Figure pct00014
용매 MeOH (2 mL)에서 실시예-1 (383 mg, 1.261 mmol)의 생산물의 교반시키는 용액에 10% Pd/C (10 mg)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 H2 atm하에서 2 h 동안 RT에서 교반되었다. 반응 혼합물은 하이플루 베드를 통해 여과되었다. 상기 유기층은 57 % 수득률로 고형으로서의 표제 화합물을 수득하기 위해 증류 여과되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.00 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.44 (bs, 1H).
실시예 6
2-(1-( 벤조[d]티아졸 -2- 일메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00015
단계 1: 에틸 2-(( 벤조[d]티아졸 -2- 일메톡시 )아미노) 벤조에이트의 제조
상기 표제 화합물은, 52 % 수득률로 에틸 2-(히드록시아미노) 벤조에이트 및 2-(클로로메틸)벤조[d] 티아졸을 사용하여 실시예-1(단계 2)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.22-4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.83-7.86 (dd, J = 1.6 and 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H).
단계 2: 에틸 2-(N-( 벤조[d]티아졸 -2- yl메톡시 )-3- 에톡시 -3- 옥소프로판아미 도)벤조에이트의 제조
상기 표제 화합물은, 77 % 수득률로 상기에 기재된 단계 1의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 3)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.02-4.07 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.21-4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.45-7.56 (m, 4H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
단계 3: 에틸 1-( 벤조[d]티아졸 -2- 일메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드 로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조
상기 표제 화합물은, 63 % 수득률로 상기에 기재된 단계 2의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 4)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다. ESI/MS m/z 397 (M + H)+.
단계 4: tert -부틸 2-(1-( 벤조[d]티아졸 -2- yl메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세테이트의 제조
디옥산(5 mL)에서 에틸 1-(벤조[d]티아졸-2-yl메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(930 mg, 2.346 mmol), tert-부틸 2-아미노아세테이트(369 mg, 2.82 mmol)의 교반시킨 현탁액에, DIPEA (410 μl, 2.346 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 12 h 동안 100 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물로부터의 용매는 정제되지 않는 생산물을 수득하기 위해 증류하여 제거된 다음에, 43 % 수득률로 표제 생산물을 수득하기 위해 핵산에서 15 % EtOAC를 사용하여 컬럼 정제되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.44 (s, 9H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 8.06-8.08 (m, 1H), 8.11-8.13 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 10.19 (t, 1H).
단계 5: 2 -(1-( 벤조[d]티아졸 -2- yl메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산의 제조
DCM (2 ml)에서 tert-부틸 2-(1-(벤조[d]티아졸-2-yl메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세테이트 (0.3 g, 0.623 mmol)의 교반시키는 용액에, 20 내지 25 ℃에서 TFA (3.36 ml, 43.6 mmol)가 서서히 첨가되었다. 반응 혼합물은 3 h 동안 교반되었다. 과량의 용매는 증류하여 제거된 다음에, 물로 희석되었다. 침전된 생산물은 정제되지 않은 생산물을 수득하기 위해 여과된 다음에, 87 % 수득률로 표제 생산물을 수득하기 위해 EtOH:EtOAC로 재결정화되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 8.08-8.11 (dd, J = 1.2 and 10.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 10.20 (t, 1H), 12.96 (bs, 1H).
실시예 7
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((2-( 트리플루오로메틸 )티아졸-4-일) 메톡시 )-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00016
단계 1: 에틸 2-( 트리플루오로메틸 )티아졸-4- 카르복실레이트의 제조
THF (12 ml)에서 에틸 2,2,2-트리플루오로에탄티오아미드(0.35 g, 2.71 mmol)의 교반시키는 용액에, RT에서 에틸 브로모 피루베이트(ethyl bromo pyruvate)(0.375 ml, 2.98 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 16 h 동안 90 내지 100 ℃로 가열되었다. 가열 혼합물은 물 및 DCM으로 희석되었다. 정제되지 않는 생산물을 수득하기 위해, 상기 유기층은 분리되었고, 증류하여 제거되고, 42 % 수득률로 표제 화합물을 수득하기 위해, 헥산에서 0 내지 2 % EtOAC를 사용하여 컬럼 정제되었다.
1HNMR (CDCl3): 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.44-4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H).
단계 2: (2-( 트리플루오로메틸 )티아졸-4-일)메탄올의 제조
THF (10 ml)에서 에틸 2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-카르복실레이트(1.0 g, 4.44 mmol)의 교반시키는 용액에, 0 내지 10 ℃에서 LiAlH4 (0.169 g, 4.44 mmol)가 첨가되었고, RT에서 1 h 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 침전물이 관찰될 때까지 포화된 황산 나트륨 용액으로 퀀칭되었다. 수득된 여과물은 여과되었고, 여과물은 56 % 수득률로 원하는 생산물을 수득하기 위해 증발되었다.
1HNMR (CDCl3): 2.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H).
단계 3: 4 -( 브로모메틸 )-2-( 트리플루오로메틸 )티아졸의 제조
DCM (5 ml)에서 (2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메탄올(550 mg, 3.00 mmol)의 교반시킨 용액에 5 내지 10 min.에서 0 내지 5 ℃에서 PBr3 (0.283 ml, 3.00 mmol)로 첨가되었고, 1 h 동안 지속적으로 교반되었다. 정제되지 않는 생산물을 수득하기 위해 유기층은 분리되었고 증류하여 제거되었고, 36 % 수득률로 표제 화합물을 수득하기 위해, 헥산에서 0 내지 2 % EtOAC를 사용하여 컬럼 정제되었다.
1HNMR (CDCl3): 4.61 (s, 2H), 7.57 (s, 1H).
단계 4: 에틸 2-(((2-( 트리플루오로메틸 )티아졸-4- yl ) 메톡시 ) 아미노) 벤조에 이트의 제조
상기 표제 화합물은, 52 % 수득률로 상기에 기재된 단계 3의 생산물 및 에틸 2-(히드록시아미노)벤조에이트를 사용하여 실시예-1(단계 2)와 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.23-4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
단계 5: 에틸 에틸 2-(3- 에톡시 -3-옥소-N-((2-( 트리플루오로메틸 ) 티아졸-4-yl)메톡시)프로판아미도)벤조에이트의 제조
상기 표제 화합물은, 78 % 수득률로 상기에 기재된 단계 4의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 3)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.06-4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20-4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
단계 6: 에틸 4-히드록시-2-옥소-1-((2-( 트리플루오로메틸 )티아졸-4- yl ) 메톡 시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조
상기 표제 화합물은, 62 % 수득률로 상기에 기재된 단계 5의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 4)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.03-4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.86-7.89 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
단계 7: 에틸 2-(4-히드록시-2-옥소-1-((2-( 트리플루오로메틸 )티아졸-4- yl )메톡시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세테이트의 제조
상기 표제 화합물은, 79 % 수득률로 상기에 기재된 단계 6의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 5)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15-4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 8.06-8.09 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.27 (t, 1H).
단계 8: 2 -(4-히드록시-2-옥소-1-((2-( 트리플루오로메틸 )티아졸-4- yl ) 메톡 시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산의 제조
상기 표제 화합물은, 86 % 수득률로 상기에 기재된 단계 7의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계 6)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6): 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.06-8.09 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.23 (t, 1H).
실시예 8
2-(1-( 알릴옥시 )-4-히드록시-2-옥소-6- 페녹시 -1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복 사미도)아세트산의 제조
Figure pct00017
단계 1: 에틸 2-니트로-5- 페녹시벤조에이트의 제조
DMF (5 ml)에서 에틸 5-클로로-2-니트로벤조에이트(15 g, 65.3 mmol) 및 K2CO3(13.54 g, 98 mmol)의 교반시키는 현탁액에 페놀(6.76 g, 71.9 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 16 h 동안 130 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었고 EtOAc로 추출되었다. 정제되지 않는 생산물을 수득하기 위해 상기 유기층은 분리되고 증류하여 제거되고, 36 %의 수득률로 상기 표제 화합물을 수득하기 위해 핵산에서 10 % EtOAC를 사용하여 컬럼 정제되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.27-4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 2: 에틸 2-( 히드록시아미노 )-5- 페녹시벤조에이트의 제조
상기 표제 화합물은, 상기에 기재된 단계 1의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-1)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다. 상기 정제되지 않는 생산물은 그 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다.
단계 3: 에틸 2-(( 알릴옥시 )아미노)-5- 페녹시벤조에이트의 제조
상기 표제 화합물은, 상기에 기재된 단계 2의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-2)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.22-4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.37-4.4 (m, 2H), 5.27-5.30 (m, 1H), 5.35-5.40 (m, 1H), 6.00-6.07 (m, 1H), 6.92-7.07 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.44-7.45 (m, 1H), 9.65 (s, 1H).
단계 4: 에틸 2-(N-( 알릴옥시 )-3- 에톡시 -3- 옥소프로판아미도 )-5- 페녹시벤조 에이트의 제조
상기 표제 화합물은, 상기에 기재된 단계 3 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-3)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다. 상기 정제되지 않는 생산물은 그 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다.
단계 5: 에틸 1-( 알릴옥시 )-4-히드록시-2-옥소-6- 페녹시 -1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복실레이트의 제조
상기 표제 화합물은, 상기에 기재된 단계 4 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-4)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다. ESI/MS m/z 382 (M + H)+.
단계 6: 에틸 2-(1-( 알릴옥시 )-4-히드록시-2-옥소-6- 페녹시 -1,2- 디히드로퀴 놀린-3-카르복사미도)아세테이트의 제조
상기 표제 화합물은, 상기에 기재된 단계 5 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-5)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다. ESI/MS m/z 439.1 (M + H)+.
단계 7: 2 -(1-( 알릴옥시 )-4-히드록시-2-옥소-6- 페녹시 -1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
상기 표제 화합물은, 78 % 수득률로 상기에 기재된 단계 6의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-6)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.48-5.52 (dd, J = 1.2 and 17.2 Hz, 1H), 6.12-6.22 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.63 (dd, J = 2.4 and 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.27 (bs, 1H).
실시예 9
2-(1-( 알릴옥시 )-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사 미도)아세트산의 제조
Figure pct00018
단계 1: 에틸 4-니트로-[1,1'-비페닐]-3- 카르복실레이트의 제조
DMF(20 ml)에서 에틸 5-클로로-2-니트로벤조에이트(2 g, 8.71 mmol) 및 페닐붕산(2.124 g, 17.42 mmol)의 교반시키는 용액에 K3PO4(2.77 g, 13.07 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.098 g, 0.436 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(4.21 g, 13.07 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 16 h 동안 95 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었고 EtOAc로 추출되었다. 정제되지 않는 생산물을 수득하기 위해, 상기 유기층은 분리되었고, 증류하여 제거되고, 89 % 수득률로 상기 표제 화합물을 수득하기 위해 헥산에서 10 % EtOAC를 사용하여 컬럼 정제되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.32-4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.80-7.83 (m, 2H), 8.08-8.10 (m, 2H), 8.16-8.19 (m, 1H).
단계 2: 에틸 4-( 히드록시아미노 )-[1,1'-비페닐]-3- 카르복실레이트의 제조
상기 표제 화합물은 상기에 기재된 단계 1의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-1)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다. 상기 정제되지 않는 생사물은 그 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다.
단계 3: 에틸 4-(( 알릴옥시 )아미노)-[1,1'-비페닐]-3- 카르복실레이트의 제조
상기 표제 화합물은 상기에 기재된 단계 2의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-2)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다. ESI/MS m/z 297.9 (M + H)+.
단계 4: 에틸 4-(N-( 알릴옥시 )-3- 에톡시 -3- 옥소프로판아미도 )-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트의 제조
상기 표제 화합물은 상기에 기재된 단계 3의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-3)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다. ESI/MS m/z 412.0 (M + H)+.
단계 5: 에틸 1-( 알릴옥시 )-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복실레이트의 제조
상기 표제 화합물은 상기에 기재된 단계 4의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-4)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다. ESI/MS m/z 366.0 (M + H)+.
단계 6: 에틸 2-(1-( 알릴옥시 )-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2- 디히드로퀴놀 린-3-카르복사미도)아세테이트의 제조
상기 표제 화합물은 상기에 기재된 단계 5의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-5)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.14-4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.38-5.41 (dd, J = 0.8 and 10.0 Hz, 1H), 5.49-5.53 (dd, J = 1.2 and 17.2 Hz, 1H), 6.16-6.23 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.74-7.76 (dd, J = 1.6 and 8.8 Hz, 3H), 8.17-8.20 (dd, J = 2.0 and 8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.28 (t, 1H).
단계 7: 2 -(1-( 알릴옥시 )-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
상기 표제 화합물은, 79 % 수득률로 상기에 기재된 단계 6의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-6)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.38-5.40 (m, 1H), 5.33-5.49 (dd, J = 1.6 and 17.2 Hz, 1H), 6.14-6.24 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.27-7.75 (m, 3H), 8.16-8.19 (dd, J = 2.0 and 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 12.98 (bs, 1H).
실시예 10
2-(4-( 알릴옥시 )-7-히드록시-5-옥소-4,5- 디히드로티에노[3,2-b]피리딘 -6- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00019
단계 1: 메틸 3- 니트로티오펜 -2- 카르복실레이트의 제조
Conc. HCl (4.77 ml)에서 메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트 (5 g, 31.8 mmol)의 교반시킨 용액에, 0 내지 5 ℃에서 아질산 나트륨(2.195 g, 31.8 mmol)의 aq. 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 h 동안 0 내지 5 ℃ 에서 교반되었다. 이러한 것에 일회 적재(one lot)에서 소듐 테트라플루오로보레이트(5.24 g, 47.7 mmol)의 aq. 용액이 첨가되었다. 30 min 후에, 침전된 생산물은 여과되었다. 상기 생산물은 물(100 ml)에서 구리 벤즈(copper bronze)(6.06 g, 95 mmol) 및 아질산나트륨(26.3 g, 382 mmol)의 교반시킨 현탁액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 h 동안 25 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 및 EtOAc로 희석되었고, 하이플루 베드를 통해 여과되었다. 상기 유기 층은 정제되지 않는 생산물을 수득하기 위해 분리되고 증류하여 제거되고, 63 % 수득률로 연한 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득하기 위해, 헥산에서 0 내지 5 % EtOAC를 사용하여 컬럼 여과되었다.
1HNMR (DMSO-d 6): 3.86 (s, 3H), 7.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 2: 메틸 3-( 히드록시아미노 )티오펜-2- 카르복실레이트의 제조
상기 표제 화합물은, 상기에 기재된 단계 1의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-1)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다. 상기 정제되지 않는 생산물은 그 다음 단계에서 직접적으로 사용되었다.
단계 3: 메틸 3-(( 알릴옥시 )아미노)티오펜-2- 카르복실레이트의 제조
상기 표제 화합물은, 49 % 수득률로 상기에 기재된 단계 2의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-2)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 3.86 (s, 3H), 4.36-4.38 (m, 2H), 5.25-5.28 (m, 1H), 5.32-5.38 (m, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H).
단계 4: 메틸 3-(N-( 알릴옥시 )-3- 에톡시 -3- 옥소프로판아미도 ) 티오펜-2- 카르 복실레이트의 제조
상기 표제 화합물은, 상기에 기재된 단계 3의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-3)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다. ESI/MS m/z 328.0 (M + H)+.
단계 5: 에틸 4-( 알릴옥시 )-7-히드록시-5-옥소5- 디히드로티에노[3,2-b]피리 딘-6-카르복실레이트의 제조
상기 표제 화합물은, 상기에 기재된 단계 4의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-4)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.31-4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.32-5.34 (dd, J = 0.8 and 10.0 Hz, 1H), 5.40-5.45 (dd, J = 1.2 and 18.4 Hz, 1H), 6.07-6.14 (m, 1H), 7.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 13.36 (bs, 1H).
단계 6: 에틸 2-(4-( 알릴옥시 )-7-히드록시-5-옥소-4,5- 디히드로티에노[3,2- b]피리딘-6-카르복사미도)아세테이트의 제조
상기 표제 화합물은, 62 % 수득률로 상기에 기재된 단계 5의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-5)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.13-4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.42-5.46 (dd, J = 1.6 and 17.2 Hz, 1H), 6.09-6.19 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 10.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
단계 7: 2 -(4-( 알릴옥시 )-7-히드록시-5-옥소-4,5- 디히드로티에노[3,2-b]피리 딘-6-카르복사미도)아세트산의 제조
상기 표제 화합물은, 75 % 수득률로 상기에 기재된 단계 6의 생산물을 사용하여 실시예-1(단계-6)과 유사한 절차를 사용하여 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.42-5.47 (dd, J = 0.8 and 16.8 Hz, 1H), 6.11-6.17 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 12.94 (bs, 1H).
단계의 적절한 첨가 및/또는 삭제를 포함하는 상기 실시예에 기재된 공정의 적절한 출발 물질 및 적절한 변형을 사용한 것은, 필요에 따라, 본 분야의 통상의 기술자의 범위 내에 있고, 하기의 화합물은 유사한 방식으로 제조되었다.
실시예 11
2-(4-히드록시-1- 메톡시 -2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00020
1H NMR (DMSO-d 6): 4.01 (s, 3H), 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 10.25 (t, 1H).
실시예 12
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00021
1H NMR (DMSO-d 6): 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.90 (m, 5H), 8.11-8.13 (dd, J = 1.2 and 8 Hz, 1H), 10.27 (t, 1H).
실시예 13
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((2-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00022
1H NMR (DMSO-d 6): 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.79-7.85 (m, 3H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.22 (t, 1H).
실시예 14
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(피리딘-2- 일메톡시 )-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00023
1H NMR (DMSO-d 6): 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4 Hz, 1H), 10.27 (t, 1H).
실시예 15
2-(1-( 알릴옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00024
1H NMR (DMSO-d 6): 4.14 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.12-6.22 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 10.25 (t, 1H).
실시예 16
2-(1-((2,6- 디플루오로벤질 ) 옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00025
1H NMR (DMSO-d 6): 4.17 (d, J = 6 Hz, 2H), 5.4 (s, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 8.07-8.10 (dd, J = 1.2 and 8 Hz, 1H), 10.22 (t, 1H).
실시예 17
2-(1-( 벤질옥시 )-7- 클로로 -4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복 사미도)아세트산의 제조
Figure pct00026
1H NMR (DMSO-d 6): 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.41-7.53 (m, 5H), 7.62 (t, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.21 (t, 1H).
실시예 18
2-(7- 클로로 -4-히드록시-2-옥소-1-((4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 옥시 )-1,2- 디 히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00027
1H NMR (DMSO-d 6): 4.13 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.18 (t, 1H).
실시예 19
2-(1-( 알릴옥시 )-7- 클로로 -4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00028
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.07 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.36 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.14-6.20 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.29 (t, 1H).
실시예 20
2-(7- 클로로 -1-((2,6- 디플루오로벤질 ) 옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00029
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.40-7.43 (dd, J = 2.0 and J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.13 (t, 1H), 12.95 (bs, 1H).
실시예 21
2-(4-히드록시-2-옥소-1- 프로폭시 -1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 ) 아세트산의 제조
Figure pct00030
1H NMR (DMSO-d 6) : 1.06 (t, 3H), 1.79-1.87 (m, 2H), 4.12-4.16 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 -7.89 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 0.8 and J = 8.0 Hz, 1H), 10.25 (t, 1H).
실시예 22
2-(1-((3,5- 디메틸벤질 ) 옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00031
1H NMR (DMSO-d 6) : 2.32 (s, 6H), 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.13 (t, 1H), 10.29 (t, 1H), 12.95 (bs, 1H).
실시예 23
2-(1-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르 복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00032
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.28 (t, 1H),
실시예 24
2-(1-((4- 시아노벤질 ) 옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00033
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.23 (t, 1H).
실시예 25
2-(4-히드록시-1- 이소프로폭시 -2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00034
1H NMR (DMSO-d 6) : 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.77-4.83 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.08-8.10 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 12.91 (bs, 1H).
실시예 26
2-(1-((2- 시아노벤질 ) 옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00035
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.924 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10-8.12 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.21 (t, 1H).
실시예 27
2-(1-( 알릴옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3- 카르복 사미도)아세트산의 제조
Figure pct00036
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.40-5.44 (m, 1H), 6.09-6.18 (m, 1H), 7.46-7.50 (dd, J = 4.4 and 7.6 Hz, 1H), 8.48-8.50 (dd, J = 1.6 and 8.0 Hz, 1H), 8.85-8.86 (dd, J = 1.6 and 4.4 Hz, 1H), 10.18 (t, 1H), 12.98 (bs, 1H).
실시예 28
2-(4-히드록시-1- 이소부톡시 -2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00037
1H NMR (DMSO-d 6) : 1.07 (d, 6H), 2.13-2.21 (m, 1H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.10-8.12 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.25 (t, 1H).
실시예 29
2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-6- 메톡시 -2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00038
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.57 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.23-1.28 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 10.33 (t, 1H), 12.95 (bs, 1H).
실시예 30
2-(1-( 알릴옥시 )-6- 클로로 -4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00039
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.10-6.21 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.21 (t, 1H).
실시예 31
2-(1-( 알릴옥시 )-5- 플루오로 -4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00040
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.12-6.17 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 10.26 (t, 1H).
실시예 32
2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 -1,6- 나프티리딘 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00041
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.35-0.39 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 1H), 4.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J =6.00 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.06 (t, 1H).
실시예 33
2-(1-( 알릴옥시 )-4-히드록시-6- 메톡시 -2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복 사미도)아세트산의 제조
Figure pct00042
1H NMR (DMSO-d 6) : 3.85 (s, 3H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.35-5.38 (m, 1H), 5.45-5.50 (dd, J = 1.2 and 16.8 Hz, 1H), 6.10-6.20 (m, 1H), 7.33-7.62 (m, 3H), 10.32 (t, 1H).
실시예 34
2-(4-히드록시-6- 메톡시 -2-옥소-1-(prop-2- yn -1- 일옥시 )-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00043
1H NMR (DMSO-d 6) : 3.66-3.71 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.03 (d, 2H), 7.48 (t, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.24 (t, 1H).
실시예 35
2-(5-( 시클로프로필메톡시 )-8-히드록시-6-옥소-5,6- 디히드로피리도[2,3-b]피라진 -7-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00044
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.36-0.37 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H), 12.97 (bs, 1H).
실시예 36
2-(5-((2,6- 디플루오로벤질 ) 옥시 )-8-히드록시-6-옥소-5,6- 디히드로피리도 [2,3-b]피라진-7-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00045
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.11 (t, 2H), 7.50 (t, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.13 (t, 1H).
실시예 37
2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-6- 페녹시 -1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00046
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.38-0.39 (m, 2H), 0.58-0.62 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 1H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.63 (dd, J = 2.4 and 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.28 (t, 1H).
실시예 38
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(펜탄-3- 일옥시 )-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00047
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.94 (t, 6H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.45-4.51 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.23 (t, 1H), 12.93 (bs, 1H).
실시예 39
2-(4-( 알릴옥시 )-7-히드록시-3- 메틸 -5-옥소-4,5- 디히드로티에노[3,2-b]피리 딘-6-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00048
1H NMR (DMSO-d 6) : 2.47 (s, 3H), 4.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.45-5.50 (dd, J = 1.2 and 17.2 Hz, 1H), 6.02-6.09 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H).
실시예 40
2-(7-히드록시-3- 메틸 -5-옥소-4- 프로폭시 -4,5- 디히드로티에노[3,2-b]피리딘 -6-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00049
1H NMR (CD3OD) : 1.07 (t, 3H), 1.84-1.90 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 4.21 (t, 2H), 7.67 (s, 1H).
실시예 41
2-(4,7-디히드록시-3- 메틸 -5-옥소-4,5- 디히드로티에노[3,2-b]피리딘 -6- 카르 복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00050
1H NMR (CD3OD) : 2.53 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 7.62 (s, 1H).
실시예 42
2-(4-((2,6- 디플루오로벤질 ) 옥시 )-7-히드록시-3- 메틸 -5-옥소-4,5- 디히드로티에노[3,2-b]피리딘 -6-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00051
1H NMR (DMSO-d 6) : 2.27 (s, 3H), 4.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 10.19 (t, 1H).
실시예 43
2-(4-히드록시-1-(2-( 메틸티오 ) 에톡시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복 사미도)아세트산의 제조
Figure pct00052
1H NMR (DMSO-d 6) : 2.16 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.88 (dd, J = 7.2 and 14.4 Hz, 1H), 8.08-8.10 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.21 (t, 1H), 12.9 (bs, 1H).
실시예 44
2-(1-( 시클로헥실메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사 미도)아세트산의 제조
Figure pct00053
1H NMR (DMSO-d 6) : 1.13-1.35 (m, 5H), 1.65-1.76 (m, 3H), 1.88-1.91 (bd, 3H), 3.98-4.038 (m, 2H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 8.09-8.12 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 10.25 (t, 1H), 13.06 (bs, 1H).
실시예 45
(S)-2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카 르복사미도)프로피온산의 제조
Figure pct00054
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.38-0.40 (dd, J = 4.0 and 5.6 Hz, 2H), 0.57-0.60 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.38 (d, 1H).
실시예 46
2-(8-((2,6- 디플루오로벤질 ) 옥시 )-5-히드록시-7-옥소-7,8- 디히드로피리도[2, 3-d]피리미딘-6-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00055
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.94-9.85 (m, 1H).
실시예 47
(S)-2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카 르복사미도)-2-페닐아세트산의 제조
Figure pct00056
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.41 (m, 2H), 0.57-0.61 (m, 2H), 1.27-1.31 (m, 1H), 4.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 6H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.10-8.08 (dd, J = 0.8 and 8.0 Hz, 1H), 10.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H).
실시예 48
2-(1-( 알릴옥시 )-4-히드록시-7- 모르폴리노 -2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카 르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00057
1H NMR (DMSO-d 6) : 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.35-5.38 (dd, J = 1.6 and 10.4 Hz, 1H), 5.46-5.51 (dd, J = 1.2 and 16 Hz, 1H), 6.14-6.20 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05-7.08 (dd, J = 2.0 and 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
실시예 49
tert -부틸-2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀 린-3-카르복사미도)아세테이트의 제조
Figure pct00058
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H), 1.26-1.30 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
실시예 50
2-(7- 클로로 -1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00059
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.30-0.55 (m, 2H), 0.59-0.61 (m, 2H), 1.23-1.35 (m, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.43-7.46 (dd, J = 2.0 and 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 12.95 (bs, 1H).
실시예 51
2-(1-( 시클로펜틸메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사 미도)아세트산의 제조
Figure pct00060
1H NMR (DMSO-d 6) : 1.56-1.63 (m, 6H), 1.81-1.86 (m, 2H), 2.49-2.52 (m, 1H), 4.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 8.10-8.12 (dd, J = 1.2 and 2.4 Hz, 1H), 10.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
실시예 52
2-(1-( 시클로펜틸옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미 도)아세트산의 제조
Figure pct00061
1H NMR (DMSO-d 6) : 1.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 4H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.10-5.13 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 1.6 and 8.4 Hz, 1H), 10.24 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 12.95 (bs, 1H).
실시예 53
메틸 -2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세테이트의 제조
Figure pct00062
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.3-0.6 (m, 2H), 0.79-0.80 (m, 2H), 0.56-0.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 54
(S)-2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카 르복사미도)-4-메틸펜탄산의 제조
Figure pct00063
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.2-0.4 (m, 2H), 0.5-0.6 (m, 2H), 0.92-0.95 (dd, J = 6.0 and 8.0 Hz, 6H), 1.26-1.31 (m, 1H), 1.67-1.73 (m, 3H), 4.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.51-4.56 (dd, J = 6.8 and 14.4 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
실시예 55
(S)-2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카 르복사미도)-3-메틸부티르산의 제조
Figure pct00064
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.2-0.5 (m, 2H), 0.6-0.9 (m, 2H), 1.15-1.26 (m, 6H), 1.27-1.32 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.45-4.49 (dd, J = 4.8 and 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 0.8 and 8.0 Hz, 1H), 10.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 56
3-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복 사미도)프로피온산의 제조
Figure pct00065
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.34-0.39 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 1H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55-3.60 (dd, J = 6.4 and 12.8 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
실시예 57
2-(1-( 알릴옥시 )-4-히드록시-2-옥소-7- 페녹시 -1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복 사미도)아세트산의 제조
Figure pct00066
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.09 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.23-5.35 (m, 2H), 5.88-5.98 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.13 (bs, 1H).
실시예 58
(S)-2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카 르복사미도)-3-페닐프로피온산의 제조
Figure pct00067
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.35-0.38 (m, 2H), 0.56-0.59 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.80-4.82 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 8.07-8.09 (dd, J = 0.8 and 8.0 Hz, 1H), 10.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
실시예 59
(S)-4-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )-2-히드록시부티르산의 제조
Figure pct00068
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.3-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 3.47-3.52 (dd, J = 6.4 and 13.2 Hz, 2H), 4.00-4.05 (m, 3H), 5.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 12.46 (bs, 1H).
실시예 60
5-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복 사미도)펜탄산의 제조
Figure pct00069
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.35-0.39 (m, 2H), 0.56-0.59 (m, 2H), 1.27-1.33 (m, 1H), 1.57 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.08-8.10 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 12.03 (bs, 1H).
실시예 61
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(prop-2- yn -1- 일옥시 )-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복 사미도)아세트산의 제조
Figure pct00070
1H NMR (DMSO-d 6) : 3.59 (bs, 1H), 4.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.37 (bs, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.82 (bs, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.19 (bs, 1H).
실시예 62
2-(1-((2- 플루오로벤질 ) 옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르 복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00071
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 8.08-8.11 (dd, J = 0.8 and 8.0 Hz, 1H), 10.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
실시예 63
2-(1- 에톡시 -4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00072
1H NMR (DMSO-d 6) : 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.21-4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.27 (bs, 1H).
실시예 64
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤질 ) 옥시 )-1,2- 디히드로 퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00073
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 3H), 8.10-8.12 (dd, J = 1.2 and 8.4 Hz, 1H), 10.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
실시예 65
2-(1-((2,4- 디플루오로벤질 ) 옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00074
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.15 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.24 (bs, 1H).
실시예 66
2-(1-((2,6- 디플루오로벤질 ) 옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00075
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.13 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.51 (m, 2H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.11 (bs, 1H).
실시예 67
2-(4-히드록시-1-((4-메톡시벤질) 옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복 사미도)아세트산의 제조
Figure pct00076
1H NMR (DMSO-d 6) : 3.78 (s, 3H), 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.09-8.12 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 12.96 (bs, 1H).
실시예 68
2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 -1,8- 나프티리딘 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00077
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.36-0.39 (m, 2H), 0.54-0.59 (m, 2H), 1.23-1.28 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.45-7.48 (dd, J = 4.4 and 7.6 Hz, 1H), 8.47-8.49 (dd, J = 2.0 and 8.0 Hz, 1H), 8.84-8.85 (dd, J = 1.6 and 4.4 Hz, 1H), 10.19 (bs, 1H).
실시예 69
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00078
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.99-5.06 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 (bs, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.12-8.14 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.11 (bs, 1H).
실시예 70
2-(1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 -1,7- 나프티리딘 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00079
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.36-0.39 (m, 2H), 0.57-0.60 (m, 2H), 1.29-1.35 (m, 1H), 4.11-4.14 (m, 4H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.22 (bs, 1H).
실시예 71
2-(6- 시아노 -1-( 시클로프로필메톡시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00080
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.36-0.39 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H), 1.26-1.35 (m, 1H), 4.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19-8.28 (m, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.11 (bs, 1H).
실시예 72
2-(8-( 벤질옥시 )-5-히드록시-7-옥소-7,8- 디히드로피리도[2,3-d]피리미딘 -6-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00081
1H NMR (DMSO-d 6) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.66-7.68 (dd, J = 2.0 and 8.0 Hz, 2H), 9.32 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H).
실시예 73
(S)-2-(4-히드록시-2-옥소-1- 프로폭시 -1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )프로피온산의 제조
Figure pct00082
1H NMR (DMSO-d 6) : 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80-1.86 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.51-4.55 (q, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 8.10-8.12 (dd, J = 1.2 and 8.4 Hz, 1H), 10.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 13.13 (bs, 1H).
실시예 74
2-(4-히드록시-1-(2- 메톡시에톡시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미 도)아세트산의 제조
Figure pct00083
1H NMR (DMSO-d 6) : 3.30 (s, 3H), 3.68 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.07-8.09 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 12.94 (bs, 1H).
실시예 75
2-(4-히드록시-2-옥소-6- 페녹시 -1- 프로폭시 -1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사 미도)아세트산의 제조
Figure pct00084
1H NMR (DMSO-d 6) : 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.08-1.85 (m, 2H), 4.09 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.09-7.11 (dd, J = 1.2 and 8.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.63 (dd, J = 2.8 and 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.29 (bs, 1H).
실시예 76
2-(1-((4- 시클로프로필but -3-en-1- 일 ) 옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00085
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.32-0.34 (m, 2H), 0.66-0.68 (m, 2H), 1.39-1.42 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 4.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 5.13-5.19 (m, 1H), 5.55-5.60 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.24 (bs, 1H), 12.95 (bs, 1H).
실시예 77
2-(1-(헵탄-4- 일옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미 도)아세트산의 제조
Figure pct00086
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.39-1.48 (m, 4H), 1.53-1.63 (m, 4H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.60-4.64 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.21 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 12.91 (bs, 1H).
실시예 78
에틸-2-(4-( 시클로프로필메톡시 )-7-히드록시-5-옥소-4,5- 디히드로티에노[3,2 -b]피리딘-6-카르복사미도)아세테이트의 제조
Figure pct00087
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.31-0.34 (m, 2H), 0.53-0.57 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 4H), 4.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12-4.19 (m, 4H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
실시예 79
2-(4-( 시클로프로필메톡시 )-7-히드록시-5-옥소-4,5- 디히드로티에노[3,2-b]피 리딘-6-카르복사미도)아세트산의 제조
Figure pct00088
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.32-0.35 (m, 2H), 0.53-0.57 (m, 2H), 1.21-1.27 (m, 1H), 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 10.23 (t, J = 4.6 Hz, 1H).
실시예 80
2-(1-( 헵틸옥시 )-4-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복사미도 )아세트산의 제조
Figure pct00089
1H NMR (DMSO-d 6) : 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26-1.38 (m, 6H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.89 (dd, J = 1.2 and 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.25 (bs, 1H).
하기의 화합물은, 본 분야의 통상의 기술자의 범위 내에 있는 반응물, 반응 조건, 시약 및 시약의 양의 적절한 변화와 함께 상기에 기재된 것들과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 81
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00090
실시예 82
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)펜에톡시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00091
실시예 83
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00092
실시예 84
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)펜에톡시)-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00093
실시예 85
2-(1-(but-2-yn-1-일옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00094
실시예 86
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00095
실시예 87
2-(1-(2-아미노-2-옥소에톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00096
실시예 88
2-(1-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00097
실시예 89
2-(1-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-6-클로로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00098
실시예 90
2-(1-(알릴옥시)-4-히드록시-8-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00099
실시예 91
2-(1-에톡시-4-히드록시-8-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00100
실시예 92
2-(4-히드록시-1-(옥사졸-2-일메톡시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00101
실시예 93
2-(1-(알릴옥시)-6-시아노-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00102
실시예 94
2-(1-(알릴옥시)-4-히드록시-6-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00103
실시예 95
2-(4-히드록시-1-메톡시-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00104
실시예 96
2-(4,6-디히드록시-2-옥소-1-프로폭시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00105
실시예 97
2-(1-((4-(tert-부틸)벤질)옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00106
실시예 98
2-(1-([1,1'-비페닐]-4-일메톡시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00107
실시예 99
2-(4-히드록시-1-((4-(옥사졸벤질)옥시)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00108
실시예 100
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-페녹시-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00109
실시예 101
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-(피리딘-2-일옥시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00110
실시예 102
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-(페닐티오)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00111
실시예 103
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-6-(메틸술포닐)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00112
실시예 104
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00113
실시예 105
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00114
실시예 106
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-6-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00115
실시예 107
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-술파모일-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00116
실시예 108
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-6-(메틸술폰아미도)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00117
실시예 109
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00118
실시예 110
2-(6-벤조일-4-히드록시-2-옥소-1-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00119
실시예 111
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-N-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도) 아세트산
Figure pct00120
실시예 112
2-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)-2-메틸프로피온산
Figure pct00121
실시예 113
1-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도) 시클로프로판카르복실산
Figure pct00122
실시예 114
3-(1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)프로피온산
Figure pct00123
실시예 115
1-(벤질옥시)-4-히드록시-N-(2-(메틸술폰아미도)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00124
실시예 116
1-(벤질옥시)-4-히드록시-2-옥소-N-(2-옥소-2-(티오펜-2-카르복사미도)에틸)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00125
실시예 117
2-(4-히드록시-1-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-1,5-나프티리딘-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00126
실시예 118
2-(8-히드록시-5-메톡시-6-옥소-5,6-디히드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복사미도)아세트산
Figure pct00127
실시예 119
2-(7-히드록시-4-메톡시-5-옥소-4,5-디히드로푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산
Figure pct00128
실시예 120
2-(4-(시클로프로필메톡시)-7-히드록시-5-옥소-4,5-디히드로푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산
Figure pct00129
실시예 121
2-(7-히드록시-5-옥소-4-프로폭시-4,5-디히드로푸로[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산
Figure pct00130
실시예 122
2-(7-히드록시-4-메톡시-5-옥소-4,5-디히드로티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산
Figure pct00131
실시예 123
2-(7-히드록시-4-메톡시-1-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산
Figure pct00132
실시예 124
2-(7-히드록시-1-메틸-5-옥소-4-프로폭시-4,5-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산
Figure pct00133
실시예 125
2-(7-히드록시-4-메톡시-5-옥소-4,5-디히드로티아졸로[4,5-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산
Figure pct00134
실시예 126
2-(7-히드록시-5-옥소-4-프로폭시-4,5-디히드로티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산
Figure pct00135
실시예 127
2-(4-히드록시-7-메톡시-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미도)아세트산
Figure pct00136
실시예 128
2-(7-히드록시-4-메톡시-5-옥소-4,5-디히드로옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-카르복사미도)아세트산
Figure pct00137
실시예 129
2-(7-히드록시-5-옥소-4-프로폭시-4,5-디히드로옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-카르복사미도) 아세트산
Figure pct00138
실시예 130
2-(4-히드록시-1-메톡시-2-옥소-1,2,5,7-테트라히드로티에노[3,4-b]피리딘-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00139
실시예 131
2-(7-에톡시-4-히드록시-6-옥소-6,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복사미도)아세트산
Figure pct00140
실시예 132
2-(7-(시클로프로필메톡시)-4-히드록시-6-옥소-6,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복사미도)아세트산
Figure pct00141
실시예 133
2-(4-히드록시-1-메톡시-6,6-디옥시도-2-옥소-1,2,5,7-테트라히드로티에노[3,4-b]피리딘-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00142
실시예 134
2-(7-에톡시-4-히드록시-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미도)아세트산
Figure pct00143
실시예 135
2-(7-에톡시-4-히드록시-6-옥소-1-페닐-6,7-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복사미도)아세트산
Figure pct00144
실시예 136
2-(7-에톡시-4-히드록시-3-메틸-6-옥소-6,7-디히드로이소티아졸로[5,4-b]피리딘-5-카르복사미도)아세트산
Figure pct00145
실시예 137
2-(4-히드록시-2-옥소-1-(2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에톡시)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00146
실시예 138
2-(4-히드록시-2-옥소-1-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00147
실시예 139
2-(4-히드록시-2-옥소-1-프로폭시-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복사미도)아세트산
Figure pct00148
화합물의 생체 내 효율의 입증
(1) 마우스에서 순환하는 EPO 방출을 측정하기 위한 프로토콜
C57 마우스는, 10 ml/kg으로의 경구 위관 영양에 의해 본 발명의 화합물의 다양한 투여량(10 mg/kg, 30 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg)으로 투여되었다. 화합물 투여 후에 6 시간에, 마우스는, 2 % EDTA(10 μl/100 μl의 혈액)을 포함하는 마이크로푸제 튜브(microfuge tubes)에서 묽은 에테르 마취(light ether anesthesia) 하에, 뒷쪽-눈의 천공(retro-orbital puncture)에 의해 피를 뽑았다. 혈장(Plasma)는 분리되었고, 마우스 EPO ELISA에 의해 EPO 함량에 대해 분석되었다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 몇몇의 선택된 화합물은 EPO 레벨에서 현저한 증거를 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00149
(2) 마우스에서 헤모글로빈 레벨을 측정하기 위한 프로토콜
C57 마우스에, 20 mg/kg으로 7 일간 연속하여 아침에 하루에 한 번 경구 경로에 의해 10 ml/kg으로 본 발명의 화합물이 투여되었다(C57 mice were administered compounds of the present invention at 10 ml/kg by oral route daily once in the morning for 7 consecutive days at 20 mg/kg). 8 일째, 동물은, 전혈을 위해 2 % EDTA(10 μl/100 μl의 혈액)을 함유하는 마이크로푸제 튜브에서 묽은 에테르 마취 하에 뒷쪽-눈의 천공(retro-orbital puncture)에 의해 피를 뽑았다. 헤모글로빈, 망상적혈구 계수 및 RBC 계수는 표준 절차를 사용하여 측정되었다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 몇몇의 선택된 화합물은 Hb 레벨에서 현저한 증가를 나타내었다.
[표 2]
Figure pct00150
본 발명의 신규한 화합물은, 본 분야에 널리 알려진 것과 같은 기술 및 공정 및 농도에 의해 적합한 부형제와 결합하여, 적절한 약제학적으로 허용가능한 조성물 내로 제형화될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이들을 함유하는 약제학적 조성물은, 허혈/저산소증과 연관된 증상 및 상이한 타입의 빈혈증을 포함하는 다양한 질환을 치료하는데 유용하다. 화합물은 인간 및 그 밖의 온혈 동물에 대해 적합하고, 경구, 국부의 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수도 있다.
상기 약제학적 조성물은, 통상적인 기술을 사용함으로써 제공된다. 바람직하게, 상기 조성물은, 상기 유효 성분, 즉 본 발명에 따라 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 유효량을 함유하는 단위 투여 형태로 있다.
약제학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태에서 유효 성분, 즉 본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물은, 특정한 적용 방법, 상기 특정한 화합물의 효능 및 원하는 농도에 따라 다양하거나 널리 조절될 수도 있다. 일반적으로, 유효 성분의 양은, 본 조성물의 0.5 중량% 내지 90 중량%의 범위에 있을 것이다.

Claims (12)

  1. 화학식 (Ⅰ)의 화합물 :
    [화학식 (Ⅰ)]
    Figure pct00151

    (이 식에서,
    R1 은, 수소, 임의적으로 치환된 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 시클로알카닐알킬(cycloalkanylalkyl), 헤테로아랄킬(heteroaralkyl), 헤테로시클릴알킬기(heterocyclylalkyl groups)를 나타내고;
    R2 는, 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 아실기를 나타내고;
    각각의 R3 및 R4 는, 독립적으로, 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴기를 나타내거나; 또는 R3 및 R4는, 이들이 부착될 탄소 원자와 함께, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴기를 형성하고, 상기 헤테로시클릴기는, O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 추가적으로 함유할 수도 있고; R5 는, -OR6, -COOR6, -NR7COR6 및 -NR7SO2R6 를 포함하는 군으로부터 선택된 것이고, 각각 존재하는 경우에 각각의 R6 및 R7 은, 독립적으로, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기를 포함하는 군으로부터 선택된 것이고; 'A'는 5 내지 7 원 포화된 또는 불포화된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 시스템을 나타내고, 상기 헤테로시클릭 고리는 추가적으로 N, O 또는 S(O)m로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 추가적으로 함유하고; 'A'를 나타내는 상기 사이클(cycle)은 R8 에 의해 나타낸 치환기의 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 추가적으로 치환된 것이고; 'm'은 0 내지 2 로부터의 정수를 나타내고, 'n'은 1 내지 4로부터의 정수를 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1 은, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, 시클로알카닐알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬기로부터 선택된 것인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R2 는, 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 시클로알킬 및 아실기로부터 선택된 것인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R3 및 R4 는, 독립적으로, 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 시클로알킬기로부터 선택된 것이거나, 또는 R3 및 R4는, 이들이 부착될 상기 탄소 원자와 함께, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R5는, -OR6, -NR7COR6 및 -NR7SO2R6로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, R6 및 R7 은 상기에 정의된 바와 같은 것인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R8 은, 수소, 히드록시, 시아노, 할로, 할로알킬, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, -COR9, -COOR9, -OR9, -S(O)mR9, -NR9R10, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)COOR10, -OCH2COR9, -N(R9)CH2COR10, -N(R9)CONR9R10, -SO2NR9R10, -N(R9)SO2R10 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, 각각 존재하는 경우에 각각의 R9 및 R10은, 독립적으로, 수소, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 임의적으로 치환된 (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, (C5-C8)시클로알케닐, 임의적으로 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬기를 나타내거나, 또는 가능한 경우에 또는 R9 및 R10 은, 이들이 부착될 상기 원자와 함께, -O-, -NR7- 및 S(O)m으로부터 선택된 0 내지 2의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 시클릭 고리를 형성할 수도 있고, R7 및 m 은, 상기에 정의된 바와 같은 것인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1 또는 R8 에서의 치환은, 독립적으로, 수소, 히드록시, 시아노, 할로, 니트로, 옥소(oxo), 이미노, 할로알킬, (C1-C10)알킬, (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, -COR9, -C(O)COR9, -COOR9, -OR9, -S(O)mR9, -NR9R10, -CONR9R10, -N(R9)COR10, -N(R9)COOR10, -NR9NR10COR9, -OCH2COR9, -N(R9)CH2COR10, -N(R9)CONR9R10, -P(O)(OR10)2, -SO2NR9R10, -N(R9)SO2R10 유도체로부터 선택된 것이고, R9 & R10은, 상기에 정의된 바와 같은 것인, 화합물.
  8. 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 제1항에 청구된 바와 같은 화합물:
    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 치료학적 유효량 및 임의적으로 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. HIF 프롤릴 히드록실화효소(HIF prolyl hydroxylase)에 의해 조정되는 증상(conditions)의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 적합한 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 빈혈증의 치료를 위한 방법.
  12. 적절한 부형제와 함께, HIF 프롤릴 히드록실화효소의 저해를 통해 질병의 치료에 적합한, 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
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