TW201441196A - 新穎喹啉酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎的通式(I)化合物、其互變異構物形式、其立體異構物、其藥學上可接受之鹽類、含有彼之藥學組成物、其製備方法、這些化合物於藥物的用途和在其製備時所涉及之中間體。□

Description

新穎喹啉酮衍生物
本發明係關於新穎的通式(I)化合物、其互變異構物形式、其立體異構物、其藥學上可接受之鹽類、含有彼之藥學組成物、其製備方法、這些化合物於藥物的用途和在其製備時所涉及之中間體。
缺氧誘發因子(HIF)係異雙螺旋(heteroduplex)，具有α及β次單元。該β次單元通常過量存在，而α次單元為形成該功能性二聚體的限制因子。HIF-α次單元與β次單元於細胞核中結合，與輔因子協同結合至稱為缺氧感應元件(hypoxia response element)的DNA序列，且因此誘發標的基因的表現。該α次單元共有三種同功異構體，即HIF-1α、HIF-2α、及HIF-3α。HIF的活性係經由 以已知為PHD1、PHD2、及PHD3的脯胺醯基羥化酶酵素(PHD)的氧敏感性家族於二個脯胺酸殘基的羥化來調控。這些脯胺酸殘基之一者或兩者的羥化可使HIF-α先結合von Hippel--Lindau氏抑瘤蛋白(pVHL)且接著結合泛蛋白連接酶，該結合導致快速泛素化(ubiquitination)及蛋白酶體降解。HIF-α次單元亦藉由HIF抑制因子(FIH)(一種氧依賴性羥化酶酵素)羥化C端天冬醯胺酸殘基而予以調控。HIF抑制因子預防轉錄共活化子(transcriptional coactivator)的募集，藉此阻斷HIF的活性。
在常氧(氧合)條件下，HIF-1α係被快速降解，而在缺氧條件下，HIF-1α由於缺氧所調介之PHD及FIH活性減少而穩定，且被移位至細胞核中，在細胞核與持續被表現的HIF-1β二聚體化，藉此誘發數種基因的表現，包括葡萄糖運輸蛋白、醣解酵素、血管新生生長因子、以及數種涉及細胞凋亡及細胞增生的分子，例如紅血球生成素(EPO)、轉鐵蛋白、內皮素-1、iNOS、原血紅素加氧酶1、VEGF、IGF、及IGF-結合蛋白。
該氧敏感性PHD家族係亦依賴二價鐵、抗壞血酸及檸檬酸循環中間體2-側氧戊二酸(2OG)的存在。因此，HIF活性透過其受FIH及PHD調控而取決於氧濃度、可取得的鐵及葡萄糖代謝。
因此，抑制HIF脯胺醯基羥化酶及HIF天冬醯胺醯基羥化酶提供針對非氧依賴性活化HIF的有力方式。此種藉 由藥理學手段活化HIF導致如前述進行多重功能以使自缺氧/缺血條件回復之基因的表現增強。因此，HIF活化在各種疾病病況中可提供明顯治療效益，該疾病病況例如各種類型貧血及諸如急性腎損傷、心肌梗塞、中風、肝缺血再灌流損傷、周邊血管疾病、及肝和腎移植的病況中由缺氧/缺血所造成的組織損傷。
Hb(血紅素)係運送氧的紅血球細胞(RBC)中之含鐵金屬蛋白。由於貧血造成的Hb量下降可導致各種器官的缺氧，且因此造成病患嚴重的臨床併發症，例如嚴重疲勞、呼吸困難、心臟問題、神經損害、心智功能受損、及甚至死亡。貧血的起因有多種因素：失血、RBC破壞增加(例如溶血性貧血)、及RBC產生減少或有問題(例如鐵不足及鐮狀細胞貧血)。80%的患有慢性腎臟病(CKD)病患由於腎臟中紅血球生成素(EPO)的製造減少而發展貧血。EPO係刺激紅血球生成及維持它們生存的重要生長因子。患有類風溼性關節炎、慢性發炎及感染失調症、慢性心衰竭、以及癌或經歷化學治療的病患常由於EPO製造不足而成為貧血。
目前針對包括慢性腎臟病的貧血之慢性疾病的貧血治療，係補鐵及以EPO或其類似物治療。除了EPO及其類似物價格昂貴之外，此方式有數項缺點。第一點，這些必須皮下或靜脈注射，使投予更為困難。第二點，有很大一部分的病患對EPO或其類似物具抗性。以HIF羥化酶抑制劑治療貧血可透過對鐵代謝的作用避開EPO抗性，且 避免與EPO的超過體內生理量(supraphysiologic level)有關的死亡及心血管事件增加。
提供抑制HIF羥化酶且藉此活化HIF手段的化合物，導致包括EPO、血管內皮生長因子(VEGF)、腎上腺調節素(adrenomodulin)等等各種基因的表現增加，因此預期可用於治療包括不同類型的貧血及與缺血/缺氧有關的病況之各種失調症。
EP661269揭示下面通式之經取代之雜環羧醯胺類及其作為脯胺醯基-4-羥化酶之抑制劑和作為膠原生物合成之抑制劑的用途。
WO2004108681揭示異喹啉衍生物及其在增加內源性紅血球生成素(endogeneous erythropoetin)之用途。
WO2007070359揭示顯示脯胺醯基羥化酶抑制活性之下面通式之以喹啉酮為主之化合物及其用途。
WO2008076425揭示顯示脯胺醯基羥化酶抑制活性之下面通式之以氮喹啉酮為主之化合物及其用途。
WO2011007856揭示下式之某些***並吡啶衍生物，係作為脯胺醯基羥化酶抑制劑和紅血球生成素產生誘導劑。
WO2012106472揭示作為HIF羥化酶抑制劑之下面以啶衍生物為主之化合物。
WO2013043621揭示經取代之某些嘧啶類化合物，其係作為HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑以治療貧血和類似病況且具有下面通式。
然而，這些化合物皆未上市，且考量此類化合物基於 其如上所討論之潛在有益效果之明顯未滿足的醫療需求，有必要確認可以充當脯胺醯基羥化酶抑制劑之其它化合物。我們在此揭示預期充當此類抑制劑之新穎化合物。
本發明揭示如通式(I)所定義之新穎化合物，其抑制HIF羥化酶，從而增加缺氧誘發因子(HIF)的穩定性和/或活性，且因此在缺血性、缺氧和/或貧血發揮作用之任何疾病狀態具有效用。
發明的具體實施態樣
本發明的主要目的是提供一種由通式(I)所示之新穎之經取代的化合物、其互變異構物形式、其立體異構物、其藥學上可接受之鹽類，和含有彼或其合適混合物之藥學組成物。
在本發明之具體實施態樣中，所提供者係是製備由通式(I)所示之新穎化合物、其互變異構物形式、其立體異構物、其藥學上可接受之鹽類的方法。
在本發明之另外具體實施態樣中，所提供者係是藥學組成物，藥學組成物包含通式(I)化合物、其互變異構物形式、其立體異構物、其藥學上可接受之鹽類、或其混合物，且混合合適的載劑、溶劑、稀釋劑和製備此類組成物一般所使用之其它介質。
在本發明之另外具體實施態樣中，所提供者係是本發明化合物，或適合的藥學上可接受之鹽類於藥物上的用途。
據此，本發明係關於通式(I)化合物，
其中R1表示氫、隨意地經取代之(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基、雜環基烷基；R2表示氫、隨意地經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基和醯基；R3和R4各自獨立地表示氫、隨意地經取代之烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基；或R3和R4與彼所連接之碳原子一起形成環烷基、或雜環基，其中該雜環基可另外包含一或多個選自O、N和S之雜原子；R5係選自由下列所構成之群組：-OR6、-COOR6、 -NR7COR6和-NR7SO2R6，其中每一個R6和R7在每一情況中係獨立地選自由下列所構成之群組：氫、隨意地經取代之選自烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基的基團；‘A’表示5-7員飽和或不飽和碳環或雜環的環系統，其中該雜環的環可包含一或多個選自N、O或S(O)m之雜原子；標示‘A’之該環可另外經一或多個選自由R8所表示之取代基所組成之群組中的取代基取代；R8在每一情況中獨立地表示由下列所構成之群組：氫、羥基、氰基、鹵基、硝基、側氧基、亞胺基、鹵烷基、或隨意地經取代之選自下列之基團：(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)環烯基、芳基、雜環基、雜芳基、芳烷基、雜環基烷基、烷基磺醯基氧基、-COR9、-C(O)COR9、-COOR9、-OR9、-S(O)mR9、-NR9R10、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)COOR10、-NR9NR10COR9、-OCH2COR9、-N(R9)CH2COR10、-N(R9)C(O)COR10、-C(O)CONR9R10、-OCONR9R10、-N(R9)CONR9R10、-P(O)(OR10)2、-SO2NR9R10、-N(R9)SO2R10衍生物，其中R9和R10在每一情況中獨立地表示氫、羥基、烷氧基、鹵烷基、隨意地經取代之(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)環烯基、隨意地經取代之胺基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜環基烷基，先決條件是任何的取代不會形成任何的 S-S或O-O鍵；或在可行的情況，R9和R10與彼所連接之原子可一起形成隨意地含有0-2個額外選自-O-、-NR7-和S(O)m-之雜原子的5-8員環，其中R7為如前面所定義者；當任何的R1或R8進一步經取代時，取代基係選自：氫、羥基、氰基、鹵基、硝基、側氧基、亞胺基、鹵烷基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)環烯基、芳基、雜環基、雜芳基、芳烷基、雜環基烷基、烷基磺醯基氧基、-COR9、-C(O)COR9、-COOR9、-OR9、-S(O)mR9、-NR9R10、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)COOR10、-NR9NR10COR9、-OCH2COR9、-N(R9)CH2COR10、-N(R9)C(O)COR10、-C(O)CONR9R10、-OCONR9R10、-N(R9)CONR9R10、-P(O)(OR10)2、-SO2NR9R10、-N(R9)SO2R10衍生物；其中每一個R9和R10為如前面所定義者；‘m’表示0-2之整數，且‘n’表示1-6之整數。
於具體實施態樣中，如前面文中所使用之(C1-C10)烷基鏈可另外隨意地包含1-4個選自O、S或N之雜原子或基團NRaRb、S(O)m、羰基或亞胺基羰基(-C=NH)；其中RaRb中任一者獨立地選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環烷基，，先決條件是所形成的烷基鏈不包括S-S或O-O鍵；另外較佳的具體態樣為下面所述者。
較佳的R1可選自：(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯 基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜環基烷基；R1上的較佳取代基可選自：氫、羥基、氰基、鹵基、硝基、側氧基、亞胺基、鹵烷基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、芳烷基、雜環基烷基、-COR9、-C(O)COR9、-COOR9、-OR9、-S(O)mR9、-NR9R10、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)COOR10、-NR9NR10COR9、-OCH2COR9、-N(R9)CH2COR10、-N(R9)CONR9R10、-P(O)(OR10)2、-SO2NR9R10、-N(R9)SO2R10衍生物；其中每一個R9和R10為如前面所定義者；較佳的R2可選自：氫、隨意地經取代之烷基、環烷基和醯基；較佳的R3和R4可選自：氫、隨意地經取代之烷基、環烷基，或R3和R4與彼所連接之碳原子一起形成環烷基、或雜環基環；較佳的R5可選自由下列所組成之群組：-OR6、-NR7COR6和-NR7SO2R6；較佳的R6和R7可獨立地選自由下列所組成之群組：氫、隨意地經取代之烷基、環烷基和雜環基；較佳的R8可選自由下列所構成之群組：氫、羥基、氰基、鹵基、鹵烷基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環烷基、芳基、雜環基、 雜芳基、芳烷基、雜環基烷基、-COR9、-COOR9、-OR9、-S(O)mR9、-NR9R10、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)COOR10、-OCH2COR9、-N(R9)CH2COR10、-N(R9)CONR9R10、-SO2NR9R10、-N(R9)SO2R10衍生物；較佳的R9和R10可選自：氫、羥基、烷氧基、鹵烷基、隨意地經取代之(C1-C10)烷基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環烷基、隨意地經取代之胺基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜環基烷基，在另外的具體實施態樣中，上述之基團(groups或radicals)可選自：單獨使用或與其它基團組合使用之“烷基”基團表示含有1至6個碳之直鏈或支鏈基團，係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、三級戊基、正戊基、正己基、和諸如此類者；單獨使用或與其它基團組合使用之“烯基”基團係選自含有2至6個碳之基團，更佳地為選自下列之基團：乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和諸如此類者；“烯基”基團包括直鏈和支鏈之二烯類和三烯類；單獨使用或與其它基團組合使用之“炔基”基團係選自含有2至6個碳原子之直鏈或支鏈基團，更佳地為噻吩基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、和諸如此類者。術語“炔基”包括二-和三-炔類； 單獨使用或與其它基團組合使用之“環烷基”、或“脂環族”基團係選自含有3至6個碳之環狀基團，更佳地為環丙基、環丁基、環戊基、環己基和諸如此類者；單獨使用或與其它基團組合使用之“環烯基”基團較佳地選自：環丙烯基、1-環丁烯基、2-環丁烯基、1-環戊烯基、2-環戊烯基、3-環戊烯基、1-環己烯基、2-環己烯基、3-環己烯基和諸如此類者；單獨使用或與其它基團組合使用之“烷氧基”基團係選自含有直接連接至氧原子之如上所定義之烷基的基團，更佳地為選自下列之基團：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、和諸如此類者；“鹵烷基”基團係選自適當地經一或多個鹵素取代之如上所定義之烷基基團；例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、單或多鹵基取代之甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基基團；單獨使用或與其它基團組合使用之“芳基”或“芳香族”基團係選自含有1、2或3個環之適合的芳香族系統，其中此類環可以懸吊方式一起連接或可稠合，更佳地，該基團係選自：苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚、聯苯基、和諸如此類者；單獨使用或與其它基團組合使用之“雜環基”或“雜環”基團係選自含有一或多個選自O、N或S之雜原子之適合的芳香族或非芳香族基團。非芳香族基團可為含有一或多 個選自氮、硫和氧之雜原子之飽和、部分飽和或不飽和之單、雙或三環基團，更佳地選自：氮基、氮呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌基、2-側氧基哌啶基、4-側氧基哌啶基、2-側氧基哌基、3-側氧基哌基、啉基、硫代啉基、2-側氧基啉基、氮呯基、二氮呯基、氧呯基、硫呯基、唑啶基、噻唑啶基、二氫噻吩、二氫哌喃、二氫呋喃、二氫噻唑、苯並哌喃基、苯並哌喃酮基(benzopyranonyl)、苯並二氫呋喃基、苯並二氫噻吩基、吡唑並嘧啶酮基、氮喹唑啉酮基、噻吩並嘧啶酮基、喹唑啉酮基(quinazolonyl)、嘧啶酮基、苯並基、苯並酮基、苯並噻基、苯並噻酮基、噻吩並哌啶基、和諸如此類者；芳香族基團可選自含有一或多個選自O、N或S之雜原子的適合單一或稠合之單、雙或三環芳香族雜環基團，更佳地，該基團係選自：吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、氮吲哚基、氮吲哚啉基、吡唑並嘧啶基、氮喹唑啉基、吡啶並呋喃基、吡啶並噻吩基、噻吩並嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、基、三基、苯並咪唑基、苯並***基、呔基、啶基、嘌呤基、咔唑基、啡噻基、啡基、苯並唑基、苯並噻唑基和諸如此類者；於一具體實施態樣中，雜環基團如適用可由適當數目之碳原子組成且包括1-4個選自下列之雜原子：N、O、 和S(O)m，m=0-2，如上所定義，其中雜環基可另外經1-2個羰基或1-2個亞胺基羰基基團或一或多個選自如前面所定義之R8的基團取代；如文中所使用之"碳環"或"碳環殘留基"欲意指任何穩定的單環或雙環或三環的環，其任一者可為飽和、部分不飽和、或芳香族的。此類碳環的實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、〔3.3.0〕雙環辛烷、〔4.3.0〕雙環壬烷、〔4.4.0〕雙環癸烷(十氫萘)、〔2.2.2〕雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、或四氫萘基(四氫萘)；單獨使用或與其它基團組合使用之“雜芳基”或“雜芳香族”基團係選自含有一或多個選自O、N或S之雜原子的適合單一或稠合之單、雙或三環芳香族雜環基團，更佳地，該基團係選自：吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、氮吲哚基、氮吲哚啉基、吡唑並嘧啶基、氮喹唑啉基、吡啶並呋喃基、吡啶並噻吩基、噻吩並嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、嗒基、三基、苯並咪唑基、苯並***基、呔基、啶基、嘌呤基、咔唑基、啡噻基、啡基、苯並唑基、苯並噻唑基和諸如此類者；單獨使用或與其它基團組合使用之“醯基”基團係選自含有1至8個碳之基團，更佳地選自：甲醯基、乙醯基、 丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基、苯甲醯基和諸如此類者，其可經取代；單獨使用或與其它基團組合使用之“芳烷基”基團係選自含有芳基之基團，該芳基如上所定義且直接連接至如上所定義之烷基，更佳地為選自下列之基團：苯甲基、苯乙基、和諸如此類者；單獨使用或與其它基團組合使用之“雜環基烷基”基團係選自含有雜環基之基團，該雜環基如上所定義且直接連接至如上所定義之烷基；單獨使用或與其它基團組合使用之“環烷基烷基”基團係選自含有環烷基之基團，該環烷基如上所定義且直接連接至如上所定義之烷基；單獨使用或與其它基團組合使用之“雜芳烷基”基團係選自含有雜芳基之基團，該雜芳基如上所定義且直接連接至如上所定義之烷基；所使用之“側氧基”或“羰基”基團，係單獨(-C=O-)或與其它基團如上述之烷基組合，例如“烷基羰基”，表示經上述烷基基團取代之羰基基團(-C=O-)如醯基或烷醯基；單獨使用或與其它基團組合使用之“烷基磺醯基氧基”意指直接連接至氧原子之烷基磺醯基基團，其中適合的如上所定義之烷基基團連接至磺醯基基團；單獨使用或與其它基團組合使用之“單取代之胺基”基團表示經一個選自下列之基團取代的胺基：如前面所定義 之(C1-C6)烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基或芳基烷基，更佳地，此類基團係選自甲基胺、乙基胺、正丙基胺、正丁基胺、正戊基胺和諸如此類者；單獨使用或與其它基團組合使用之“二經取代之胺基”基團表示經2個可為選自下列之相同或不同之基團取代之胺基：如上所定義之(C1-C6)烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、或芳基烷基，更佳地，此類基團係選自：二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基、苯基甲基胺基和諸如此類者；基團上適合之基團和取代基可選自說明書中任何地方所描述者。
依據本發明之較佳化合物包括但不限於：2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-N-(2-(甲基磺醯胺基)-2-側氧基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺；2-(4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫-1,8-啶-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1,4-二羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯並〔d〕噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸； 2-(4-羥基-2-側氧基-1-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-(烯丙基氧基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-1-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-((2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯甲基氧基)-7-氯-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(7-氯-4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸； 2-(1-(烯丙基氧基)-7-氯-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(7-氯-1-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-((3,5-二甲基苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-((4-氟苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-((4-氰基苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-1-異丙氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-((2-氰基苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-啶-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-1-異丁氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-6-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(烯丙基氧基)-6-氯-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸； 2-(1-(烯丙基氧基)-5-氟-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-啶-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-6-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-6-甲氧基-2-側氧基-1-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(5-(環丙基甲氧基)-8-羥基-6-側氧基-5,6-二氫吡啶並〔2,3-b〕吡-7-羧醯胺基)乙酸；2-(5-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-8-羥基-6-側氧基-5,6-二氫吡啶並〔2,3-b〕吡-7-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-(戊-3-基氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-(烯丙基氧基)-7-羥基-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(7-羥基-3-甲基-5-側氧基-4-丙氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(4,7-二羥基-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(4-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-7-羥基-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙 酸；2-(4-羥基-1-(2-(甲硫基)乙氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(環己基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；(S)-2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)丙酸；2-(8-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-5-羥基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並〔2,3-d〕嘧啶-6-羧醯胺基)乙酸；(S)-2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)-2-苯基乙酸；2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-7-N-啉基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸三級丁酯；2-(7-氯-1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(環戊基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(環戊基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸甲酯；(S)-2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2- 二氫喹啉-3-羧醯胺基)-4-甲基戊酸；(S)-2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)-3-甲基丁酸；3-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)丙酸；2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-7-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；(S)-2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)-3-苯基丙酸；(S)-4-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)-2-羥基丁酸；5-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)戊酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-((2-氟苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-乙氧基-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基 -1,2-二氫-1,8-啶-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8-啶-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,7-啶-3-羧醯胺基)乙酸；2-(6-氰基-1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(8-(苯甲基氧基)-5-羥基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並〔2,3-d〕嘧啶-6-羧醯胺基)乙酸；(S)-2-(4-羥基-2-側氧基-1-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)丙酸；2-(4-羥基-1-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-6-苯氧基-1-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-((4-環丙基丁-3-烯-1-基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(庚-4-基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-(環丙基甲氧基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫 噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸乙酯；2-(4-(環丙基甲氧基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(庚基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)-1,2-二氫-1,8-啶-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯並〔d〕唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯並〔d〕噻唑-2-基甲氧基)-6-氯-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-8-甲氧基-2-側氧基- 1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-乙氧基-4-羥基-8-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-1-(唑-2-基甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(烯丙基氧基)-6-氰基-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-6-硝基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-1-甲氧基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4,6-二羥基-2-側氧基-1-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-((4-(三級丁基)苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(〔1,1'-聯苯基〕-4-基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-1-((4-(唑-2-基)苯甲基)氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-(吡啶-2-基氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-(苯基硫 基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-6-(甲基磺醯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-6-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-胺磺醯基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-6-(甲基磺醯胺基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(6-苯甲醯基-4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)-2-甲基丙酸；1-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)環丙烷羧酸；3-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹 啉-3-羧醯胺基)丙酸；1-(苯甲基氧基)-4-羥基-N-(2-(甲基磺醯胺基)-2-側氧基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺；1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-N-(2-側氧基-2-(噻吩-2-羧醯胺基)乙基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺；2-(4-羥基-1-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-啶-3-羧醯胺基)乙酸；2-(8-羥基-5-甲氧基-6-側氧基-5,6-二氫吡啶並〔2,3-b〕吡-7-羧醯胺基)乙酸；2-(7-羥基-4-甲氧基-5-側氧基-4,5-二氫呋喃並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(4-(環丙基甲氧基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫呋喃並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(7-羥基-5-側氧基-4-丙氧基-4,5-二氫呋喃並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(7-羥基-4-甲氧基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(7-羥基-4-甲氧基-1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(7-羥基-1-甲基-5-側氧基-4-丙氧基-4,5-二氫-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(7-羥基-4-甲氧基-5-側氧基-4,5-二氫噻唑並〔4,5-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(7-羥基-5-側氧基-4-丙氧基-4,5-二氫噻唑並〔5,4- b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-7-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-羧醯胺基)乙酸；2-(7-羥基-4-甲氧基-5-側氧基-4,5-二氫唑並〔4,5-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(7-羥基-5-側氧基-4-丙氧基-4,5-二氫唑並〔4,5-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-1-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,7-四氫噻吩並〔3,4-b〕吡啶-3-羧醯胺基)乙酸；2-(7-乙氧基-4-羥基-6-側氧基-6,7-二氫噻吩並〔2,3-b〕吡啶-5-羧醯胺基)乙酸；2-(7-(環丙基甲氧基)-4-羥基-6-側氧基-6,7-二氫噻吩並〔2,3-b〕吡啶-5-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-1-甲氧基-6,6-二側氧基(dioxido)-2-側氧基-1,2,5,7-四氫噻吩並〔3,4-b〕吡啶-3-羧醯胺基)乙酸；2-(7-乙氧基-4-羥基-1-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-羧醯胺基)乙酸；2-(7-乙氧基-4-羥基-6-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-羧醯胺基)乙酸；2-(7-乙氧基-4-羥基-3-甲基-6-側氧基-6,7-二氫異噻唑並〔5,4-b〕吡啶-5-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-(2-(2-側氧基唑啶-3-基)乙氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸； 2-(4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；2-(4-羥基-2-側氧基-1-丙氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸；本發明化合物可以藉由使用如該技術已知之合適的賦形劑及調和劑進行配製。此類調合物將取決於途徑、投予劑量，且亦取決於患者之概況。該技術人員基於這些和需要考慮保持患者心目中的最佳利益之其它因素來配製本發明化合物。
本發明的新穎化合物可使用下面流程圖所示和此段落所述之反應和技術進行製備。該反應在適合所用之試劑和物質的溶劑中進行，且適於正受進行之轉變。熟悉該項技術者所理解的是：所提出之合成步驟的性質和順序可以變化以使本發明化合物之形成達最佳化之目的。亦將被理解的是：一或多種反應物可藉由熟悉該項技術者已知之技術來保護和去保護以達簡便合成。亦將被理解的是：本發明之一或多個化合物可能以立體異構物和/或非對映異構物的形式存在。此類立體異構物和/或非對映異構物以及其光學對映體都被理解為在本發明的範圍內。亦將被理解的是：這些化合物中的一或多者可能被轉化成其鹽類和其它衍生物，基於存在於化合物的特定基團，其可以被熟悉該項技術者理解。此類鹽類和/或衍生物視情況可亦被理解為在本發明的範圍內。
其中‘X’表示合適的離去基如鹵素、甲磺醯基等。R’表示合適的烷基或芳烷基如甲基、乙基、正丁基、苯甲基和諸如此類者。
化合物(III)可以藉由使用文獻中所述之一般技術使化合物(II)之硝基部分還原而獲得。較佳的方法包含在酸存在下使用金屬的還原反應。最佳的技術包含在由NH4Cl在溶劑如醇類、THF、乙腈、水等所提供之溫和的酸性環境的存在下使用Zn金屬的還原反應，或在THF：CH3OH的溶劑混合物中用氯化亞錫二水合物和乙酸鈉三水合物處理。反應的較佳溫度範圍從0℃至60℃。
通式(V)化合物可以藉由使用文獻中所報導之各種技術，用式R1-X(其中R1和‘X’為如前面所定義者)之適當試劑使(III)烷基化而獲得。最佳的技術包含在鹼如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等之存在下在質子性溶 劑如醇類和非質子性溶劑如THF、乙腈、DMF等中的烷基化反應。
或者，通式(V)化合物亦可以藉由以O-經取代之羥基胺衍生物(NH2OR1)直接置換來自通式(IV)化合物之離去基‘X’而獲得。置換技術包含(IV)與NH2OR1在有或無有機鹼如TEA、DIPEA等之存在下和在有或無溶劑如二、DMF、甲苯等之存在下的反應。反應溫度範圍從25℃至150℃。
通式(VI)化合物可以藉由使用針對醯氯偶合之文獻中所報導之各種技術使(V)與乙基丙二醯氯反應而獲得。較佳的技術包含使用有機鹼如TEA、DIPEA、吡啶等在溶劑DCM、EDC等的反應。通式(VI)化合物亦可以藉由使用POCl3-吡啶偶合方法使(V)與丙二酸氫乙酯在有或無溶劑如DCM、EDC、CH3CN和諸如此類者之存在下及在0-25℃反應而製備。
式(VII)化合物可以藉由使用強鹼類如金屬醇鹽(NaOCH3、NaOC2H5、三級丁醇鉀和諸如此類者)在溶劑如甲醇、乙醇、三級丁醇和諸如此類者使(VI)環化而獲得。較佳的溫度範圍從0-40℃。
通式(I)化合物可以藉由使用文獻中所報導之各種技術用合適的胺衍生物(VIII)使(VII)醯胺化而獲得。較佳的方法包含在有或無有機鹼如TEA、DIPEA和諸如此類者之存在下和在有或無溶劑如二、甲苯、二甲苯等之存在下加熱(VII)和(VIII)。當(VIII)表示 胺基酸衍生物，較佳的方法利用相對於胺基酸衍生物為等莫耳的鹼如甲醇鈉和溶劑如二、甲苯和諸如此類者。或者，胺基酸的酯衍生物可以與(VII)偶合，係使用上述之方法，接著使用強鹼如NaOH、KOH等在溶劑如水、THF、甲醇或其混合物中使酯基團水解。
本發明藉由下面所提供之實施例進行更詳細的說明，其係由僅舉例說明的方式提供，因此不應當被理解為用於限制本發明的範圍。
實施例中所提供之1H NMR光譜數據(見下文)係使用400MHz光譜儀(Bruker Topspin 2.0)記錄和以δ尺規報告。四甲基矽烷作為內標。
實施例1 製備2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
步驟1：製備2-(羥基胺基)苯甲酸乙酯
在0℃，於2-硝基苯甲酸乙酯(32.0g,0.164mol)、氯化銨(22.28g,0.416mol)在水(240mL)和THF(288mL)的溶劑混合物中之受攪拌溶液中緩慢加入鋅粉(26.8g,0.410mol)。反應混合物在0℃-10℃攪拌 2小時。反應混合物接著依序用水和DCM稀釋，及透過Hyflow床過濾。有機層被分離出來和蒸餾出來以得到粗製產物，其係藉由使用0-5% EtOAC的己烷溶液而予以管柱純化，以得到標題化合物，其為淺黃色固體，50%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.30(t,J=7Hz,3H)，4.24-4.30(q,J=7.2Hz,2H)，6.77-6.81(m,1H)，7.25-7.27(dd,J=0.4和7.6Hz,1H)，7.46-7.50(m,1H)，7.78-7.780(dd,J=1.6和8.0Hz,1H)，8.88(d,J=1.6Hz,1H)，9.16(s,1H)。
步驟2：製備2-(苯甲基氧基胺基)苯甲酸乙酯
在室溫，於溴化苯甲基(1.038g,6.07mmol)和碳酸銫(2.70g,8.28mmol)在DMF(4mL)的攪拌懸浮液中加入2-(羥基胺基)苯甲酸乙酯(1.0g,5.52mmol)的2mL DMF溶液且攪拌1小時。反應混合物用水稀釋和用EtOAC萃取。有機層被分離出來和蒸餾出來以得到粗製產物，其係藉由使用0-3% EtOAC的己烷溶液而予以管柱純化，以得到標題化合物，72%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.28(t,J=7.2Hz,3H)，4.22-4.27(q,J=7.2Hz,2H)，4.89(s,2H)，6.86-6.90(m,1H)，7.27(d,J=8.4Hz,1H)，7.36-7.43(m,3H)，7.45-7.48(dd,J=1.6和8.0Hz,2H)，7.50-7.54(m,1H)，7.81-7.83(dd,J=1.6和8.0Hz,1H)，9.76 (s,1H)。
步驟3：製備2-(N-(苯甲基氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)苯甲酸乙酯
於丙二酸氫乙酯(0.6g,4.54mmol)和2-(苯甲基氧基胺基)苯甲酸乙酯(1.12g,4.13mmol)在乙腈(10mL)的受攪拌溶液中加入吡啶(1.3g,16.51mmol)，且反應混合物被冷卻至0-10℃。在0-10℃和在15-30分鐘內，於此中加入POCl3(0.423mL,4.54mmol)，且持續攪拌1小時。反應混合物用DCM稀釋和用水清洗。有機層被分離出來和蒸餾出來以得到粗製產物，其係藉由使用15% EtOAC的己烷溶液而予以管柱純化，以得到標題化合物，79%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.14(t,J=7.2Hz,3H)，1.25(t,J=7.2Hz,3H)，3.69(s,2H)，4.05-4.10(q,J=7.0Hz,2H)，4.19-4.24(q,J=7.2Hz,2H)，4.88(s,2H)，7.36(m,5H)，7.46-7.51(m,2H)，7.66-7.70(m,1H)，7.77(d,J=7.2Hz,1H)。
步驟4：製備1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
在20-25℃，於2-(N-(苯甲基氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)苯甲酸乙酯(1.3g,3.37mmol)在MeOH(10mL)的受攪拌溶液中緩慢加入甲醇鈉(0.255 g,4.72mmol)。攪拌反應混合物1小時。過量的甲醇被蒸餾出來，且接著反應混合物用NH4Cl溶液稀釋。所沈澱的產物被過濾和乾燥，以得到標題化合物，58%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.31(t,J=7.0Hz,3H)，4.26-4.31(q,J=7.0Hz,2H)，5.11(s,2H)，7.24(d,J=8.0Hz,1H)，7.41-7.49(m,4H)，7.60-7.62(dd,J=1.6和7.6Hz,2H)，7.66(d,J=7.2Hz,1H)8.01-8.04(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)。
步驟5：製備2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸乙酯
於1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(700mg,2.063mmol)、2-胺基乙酸乙酯鹽酸鹽(387mg,2.77mmol)在二(5mL)的攪拌懸浮液中加入DIPEA(0.660ml,3.78mmol)。反應混合物在100℃受熱12小時。溶劑自反應混合物被蒸餾出來，以得到粗製產物，接著其係藉由使用15% EtOAC的己烷溶液而予以管柱純化，以得到標題產物，37%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.23(t,J=7.2Hz,3H)，4.14-4.20(q,J=7.2Hz,2H)，4.23(d,J=5.6Hz,2H)，5.22(s,2H)，7.40-7.47(m,4H)，7.63-7.67(m,3H)，7.84-7.88(m,1H)，8.10-8.12(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.33(t,J=5.8Hz,1H)。
步驟6：製備2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
於2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸乙酯(500mg,1.261mmol)在THF(5mL)的受攪拌溶液中加入氫氧化鈉(126mg,3.15mmol)的水溶液(5mL)且在25-30℃攪拌2小時。有機溶劑被蒸餾出來，接著加入冰冷的水。反應混合物接著使用稀釋的HCl酸化至pH-2-3。過濾所沈澱的固體而得到標題化合物，80%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：4.17(d,J=6Hz,2H)，5.22(s,2H)，7.39-7.46(m,4H)，7.63-7.66(m,3H)，7.83-7.85(dd,J=2和7.6Hz,1H)，8.10-8.13(dd,J=1.2和8Hz,1H)，10.29(t,1H)。
實施例2 製備2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
步驟1：製備(碘甲基)環丙烷
於環丙基甲醇(30g,0.416mol)在溶劑丙酮(60mL)的受攪拌溶液中加入甲磺醯氯(35.7ml,0.46mol)，且反應混合物被冷卻至-15至-20℃。在-15至-20℃ 和在2小時內，於此中加入TEA(63.8ml,0.46mol)的丙酮溶液(60mL)，且持續攪拌另外的1小時。過濾所沈澱的鹽。濾液用丙酮(600mL)稀釋，且移至另一燒瓶。於此中加入在室溫之碘化鈉(68.6g,0.46mol)和迴流5小時。反應混合物用水稀釋和用己烷萃取。有機層用硫磷酸鈉清洗、分離和蒸餾出來，以得到標題化合物，其為黃色液體，66%產率。
1HNMR(CDCl3)：0.29-0.31(m,2H)，0.79-0.83(m,2H)，1.29-1.33(m,1H)，3.11(d,J=7.6Hz,2H)。
步驟2：製備2-(羥基胺基)苯甲酸乙酯
在10-20℃，於2-硝基苯甲酸乙酯(1.0g,5.12mmol)、乙酸鈉三水合物(4.18g,30.7mmol)在MeOH(7ml)和THF(7ml)的溶劑混合物中之受攪拌溶液中緩慢加入氯化亞錫二水合物(3.47g,15.37mmol)。反應混合物在25-30℃攪拌16小時。反應混合物用水稀釋，和用碳酸氫鈉水溶液鹼化。產物用乙酸乙酯萃取。有機層被分離出來和蒸餾出來，以得到粗製產物，其與己烷一起攪拌以得到白色固體，80%產率。
步驟3：製備2-((環丙基甲氧基)胺基)苯甲酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-2)之程序的類似程序，和使用上述步驟1之產物和2-(羥基胺基)苯甲 酸乙酯製造，50%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：0.31(m,2H)，0.52-0.56(m,2H)，1.10-1.17(m,1H)，3.31(t,J=7.0Hz,3H)，3.67(d,J=6.8Hz,2H)，4.25-4.30(q,J=7.0Hz,2H)，6.86(t,J=7.6Hz,1H)，7.25(d,J=8.0Hz,1H)，7.49-7.53(m,1H)，7.81-7.83(dd,J=1.6和8.0Hz,1H)9.27(s,1H)。
步驟4：製備2-(N-(環丙基甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)苯甲酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-3)之程序的類似程序，和使用上述步驟3之產物製造，85%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：0.22-0.25(m,2H)，0.45-0.50(m,2H)，1.01-1.07(m,1H)，1.16-1.27(m,6H)，3.66(d,J=7.6Hz,2H)，3.70(s,2H)，4.10-4.15(q,J=7.0Hz,2H)，4.18-4.23(q,J=7.2Hz,2H)，7.42-7.48(m,2H)，7.64-7.67(m,1H)，7.72(d,J=7.6Hz,1H)。
步驟5：製備1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-4)之程序的類似程序，和使用上述步驟4之產物製造，75%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：0.32-0.40(m,2H)，0.45- 0.50(m,2H)，1.22-1.28(m,1H)，1.31(t,J=7.0Hz,3H)，3.96(d,J=7.2Hz,2H)，4.31-4.37(q,J=7.0Hz,2H)，7.31-7.35(m,1H)，7.61(d,J=8.0Hz,1H)7.78-7.82(m,1H)，8.05-8.07(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)。
步驟6：製備2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-5)之程序的類似程序，和使用上述步驟5之產物製造，70%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：0.39(m,2H)，0.56-0.61(m,2H)，1.21(t,J=7.0Hz,3H)，1.25-1.30(m,1H)，4.03(d,J=7.6Hz,2H)，4.12-4.18(q,J=7.2Hz,2H)，4.19(d,J=5.6Hz,2H)7.39-7.43(m,1H)，7.70(d,J=8.0Hz,1H)，7.85-7.89(m,1H)，8.08-8.11(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.27(t,J=5.6Hz,1H)。
步驟7：製備2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-6)之程序的類似程序，和使用上述步驟6之產物製造，90%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：0.38-0.40(m,2H)，0.57-0.61(m,2H)，1.27-1.30(m,1H)，4.04(d,J=7.6Hz,2H)，4.12(d,J=5.2Hz,2H)，7.39-7.43(m,1H)， 7.70(d,J=8.0Hz,1H)，7.85-7.89(m,1H)，8.09-8.11(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.25(t,J=5.4Hz,1H)，12.98(bs,1H)。
實施例3 製備1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-N-(2-(甲基磺醯胺基)-2-側氧基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺
於實施例-2之產物(600mg,1.806mmol)在DMF(6mL)的受攪拌溶液中加入甲烷磺醯胺(206mg,2.167mmol)、DMAP(110mg,0.903mmol)、4-乙基啉(624mg,5.42mmol)和EDCI.HCl(415mg,2.167mmol)。反應混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物用水稀釋和用EtOAC萃取。有機層被分離出來和蒸餾出來以得到粗製產物，其藉由製備型HPLC技術純化，以得到標題化合物，41%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：0.37-0.40(m,2H)，0.57-0.61(m,2H)，1.27-1.30(m,1H)，3.27(s,3H)，4.04(d,J=7.2Hz,2H)，4.19(d,J=5.6Hz,2H)，7.39-7.43(m,1H)，7.71(d,J=8.4Hz,1H)，7.85-7.90(m,1H)，8.09(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.28(t,J=5.6Hz,1H)，12.06(bs,1H)。ESI/MS m/z 410(M+H)+。
實施例4 製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫-1,8- 啶-3-羧醯胺基)乙酸
步驟1：製備2-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)異吲哚啉-1,3-二酮
在室溫，於N-羥基酞醯胺(5.25g,32.3mmol)在DMF(30mL)的受攪拌溶液中加入碳酸銫(15.80g,48.5mmol)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(5ml,32.3mmol)。攪拌反應混合物3小時。且接著用水稀釋。所沈澱的產物被過濾和乾燥，以得到標題化合物，87%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：5.28(s,2H)，7.75-7.80(m,4H)，7.87(m,4H)。
步驟2：製備O-(4-(三氟甲基)苯甲基)羥基胺
在室溫，於2-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(9g,28.0mmol)在乙醇(90mL)的受攪拌溶液中加入肼水合物(1.543g,30.8mmol)。攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物，且濾液用水稀釋 和用EtOAC萃取。有機層被分離出來和蒸餾出來，以得到標題化合物，68%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：4.65(s,2H)，6.17(s,2H)，7.53(d,J=8.0Hz,2H)，7.69(d,J=8.0Hz,2H)。
步驟3：製備2-(((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)胺基)菸鹼酸乙酯
2-氯菸鹼酸乙酯(1.4g,7.54mmol)和O-(4-(三氟甲基)苯甲基)羥基胺(2.163g,11.31mmol)的混合物在120℃受熱6小時。反應混合物用水稀釋和用EtOAC萃取。有機層被分離出來和蒸餾出來，以得到粗製產物，其係藉由使用15-20% EtOAc的己烷溶液而予以管柱純化，以得到標題化合物，41%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.27(t,J=7.2Hz,3H)，4.23-4.28(q,J=7.0Hz,2H)，5.09(s,2H)，6.93-6.96(dd,J=4.8和7.6Hz,1H)，7.67-7.76(m,4H)，8.13-8.16(dd,J=1.6和7.6Hz,1H)，8.47-8.48(dd,J=1.6和7.6Hz,1H)，10.14(s,1H)。
步驟4：製備2-(3-乙氧基-3-側氧基-N-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)丙醯胺基)菸鹼酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-3)之程序的類似程序，和使用上述步驟3之產物製造，72%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.14(t,J=7.0Hz,3H)，1.26(t,J=7.2Hz,3H)，3.72(s,2H)，4.04-4.09(q,J=7.2Hz,2H)，4.21-4.26(q,J=7.0Hz,2H)，5.11(s,2H)，7.54-7.57(dd,J=4.8和7.6Hz,1H)，7.59(d,J=7.6Hz,2H)，7.71(d,J=8.0Hz,2H)，8.20-8.23(dd,J=1.6和7.6Hz,1H)，8.69(d,J=3.2Hz,1H)。
步驟5：製備4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫-1,8- 啶-3-羧酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-4)之程序的類似程序，和使用上述步驟4之產物製造，65%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.22(t,J=7.0Hz,3H)，4.07-4.12(q,J=7.0Hz,2H)，5.17(s,2H)，7.11-7.14(dd,J=4.8和7.6Hz,1H)，7.78(d,J=8.0Hz,2H)，7.89(d,J=8.0Hz,2H)，8.23(d,J=6.4Hz,1H)，8.48(d,J=3.2Hz,1H)。
步驟6：製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫-1,8- 啶-3-羧醯胺基)乙酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-5)之程序的類似程序，和使用上述步驟5之產物製造，56%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.23(t,J=7.0Hz,3H)，4.14-4.19(q,J=7.2Hz,2H)，4.22(d,J=6.0Hz, 2H)，5.33(s,2H)，7.50-7.53(dd,J=4.8和8.0Hz,1H)，7.82(d,J=8.0Hz,2H)，7.91(d,J=8.0Hz,2H)，8.51-8.54(dd,J=1.6和7.6Hz,1H)，8.89-8.90(dd,J=1.6和4.8Hz,1H)，10.21(t,J=5.6Hz,1H)。
步驟7：製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫-1,8- 啶-3-羧醯胺基)乙酸
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-6)之程序的類似程序，和使用上述步驟6之產物製造，67%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：4.15(d,J=5.6Hz,2H)，5.33(s,2H)，7.49-7.52(dd,J=4.4和7.6Hz,1H)，7.82(d,J=8.4Hz,2H)，7.91(d,J=8.4Hz,2H)，8.51-8.54(dd,J=2.0和8.0Hz,1H)，8.89(d,J=4.4Hz,1H)，10.19(bs,1H)。
實施例5 製備2-(1,4-二羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
於實施例-1之產物(383mg,1.261mmol)在溶劑MeOH(2mL)的受攪拌溶液中加入10% Pd/C(10mg)。反應混合物在室溫和在H2氛圍下攪拌2小時。反應混合物透過Hyflow床過濾。有機層被蒸餾出來，以得 到標題化合物，其為固體，57%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：4.00(d,J=5.2Hz,2H)，7.35(t,J=7.6Hz,1H)，7.71(d,J=8.4Hz,1H)，7.80(t,J=7.4Hz,1H)，8.06(d,J=7.6Hz,1H)，10.44(bs,1H)。
實施例6 製備2-(1-(苯並〔d〕噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
步驟1：製備2-((苯並〔d〕噻唑-2-基甲氧基)胺基)苯甲酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-2)之程序的類似程序，和使用2-(羥基胺基)苯甲酸乙酯和2-(氯甲基)苯並〔d〕噻唑製造，52%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.27(t,J=7.2Hz,3H)，4.22-4.28(q,J=7.0Hz,2H)，5.37(s,2H)，6.95(t,J=7.6Hz,1H)，7.36(d,J=8.4Hz,1H)，7.45-7.49(m,1H)，7.52-7.58(m,2H)，7.83-7.86(dd,J=1.6和8.0Hz,1H)，8.02(d,J=8.0Hz,1H)，8.14(d,J=7.6Hz,1H)，10.26(s,1H)。
步驟2：製備2-(N-(苯並〔d〕噻唑-2-基甲氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)苯甲酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-3)之程序的類似程序，和使用上述步驟1之產物製造，77%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.14(t,J=7.2Hz,3H)，1.25(t,J=7.2Hz,3H)，3.84(s,2H)，4.02-4.07(q,J=6.6Hz,2H)，4.21-4.26(q,J=7.0Hz,2H)，5.39(s,2H)，7.45-7.56(m,4H)，7.66(d,J=7.2Hz,1H)，7.83(d,J=7.6Hz,1H)，8.00(d,J=8.0Hz,1H)，8.12(d,J=7.6Hz,1H)。
步驟3：製備1-(苯並〔d〕噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-4)之程序的類似程序，和使用上述步驟2之產物製造，63%產率。ESI/MS m/z 397(M+H)+。
步驟4：製備2-(1-(苯並〔d〕噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸三級丁酯
於1-(苯並〔d〕噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(930mg,2.346mmol)、2-胺基乙酸三級丁酯(369mg,2.82mmol)在二(5mL)的攪拌的懸浮液中加入DIPEA(410μl,2.346 mmol)。反應混合物在100℃受熱12小時。溶劑自反應混合物被蒸餾出來，以得到粗製產物，接著其係藉由使用15% EtOAC的己烷溶液而予以管柱純化，以得到標題產物，43%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.44(s,9H)，4.13(d,J=5.6Hz,2H)，5.72(s,2H)，7.39-7.43(m,1H)，7.51-7.54(m,1H)，7.55-7.59(m,1H)，7.68(d,J=8.4Hz,1H)，7.81-7.83(m,1H)，8.06-8.08(m,1H)，8.11-8.13(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，8.18-8.21(m,1H)，10.19(t,1H)。
步驟5：製備2-(1-(苯並〔d〕噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
在20-25℃，於2-(1-(苯並〔d〕噻唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸三級丁酯(0.3g,0.623mmol)在DCM(2ml)的受攪拌溶液中緩慢加入TFA(3.36ml,43.6mmol)。攪拌反應混合物3小時。蒸餾出過量的溶劑，且接著用水稀釋。過濾所沈澱的產物，以得到粗製產物，其接著在EtOH：EtOAC中再結晶，以得到標題產物，87%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：4.16(d,J=5.6Hz,2H)，5.72(s,2H)，7.38-7.42(m,1H)，7.50-7.59(m,2H)，7.68(d,J=8.4Hz,1H)，7.81-7.85(m,1H)，8.08-8.11(dd,J=1.2和10.0Hz,1H)，8.13(d,J=1.2 Hz,1H)，8.18-8.21(m,1H)，10.20(t,1H)，12.96(bs,1H)。
實施例7 製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
步驟1：製備2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯
在室溫，於乙基2,2,2-三氟乙硫醯胺(0.35g,2.71mmol)在THF(12ml)的受攪拌溶液中加入溴丙酮酸乙酯(0.375ml,2.98mmol)。反應混合物在90-100℃受熱16小時。反應混合物用水和DCM稀釋。有機層被分離出來和蒸餾出來，以得到粗製產物，其係藉由使用0-2% EtOAC的己烷溶液而予以管柱純化，以得到標題化合物，42%產率。
1HNMR(CDCl3)：1.42(t,J=7.0Hz,3H)，4.44-4.49(q,J=7.0Hz,2H)，8.38(s,1H)。
步驟2：製備(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇
在0-10℃，於2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.0g,4.44mmol)在THF(10ml)的受攪拌溶液中加入 LiAlH4(0.169g,4.44mmol)，且在室溫攪拌1小時。反應混合物被冷卻和用飽和硫酸鈉溶液淬滅，直到觀察到沈澱物。過濾所得之沈澱物，且濾液被蒸發，以得到所欲之產物，56%產率。
1HNMR(CDCl3)：2.21(t,J=6.0Hz,1H)，4.86(d,J=5.2Hz,2H)，7.49(s,1H)。
步驟3：製備4-(溴甲基)-2-(三氟甲基)噻唑
在0-5℃和在5-10分鐘內，於(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲醇(550mg,3.00mmol)在DCM(5ml)的受攪拌溶液中加入PBr3(0.283ml,3.00mmol)，且持續攪拌1小時。反應混合物用DCM稀釋和用水清洗。有機層被分離出來和蒸餾出來以得到粗製產物，其係藉由使用0-2% EtOAC的己烷溶液而予以管柱純化，以得到標題化合物，36%產率。
1HNMR(CDCl3)：4.61(s,2H)，7.57(s,1H)。
步驟4：製備2-(((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)胺基)苯甲酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-2)之程序的類似程序，和使用2-(羥基胺基)苯甲酸乙酯和上述步驟3之產物製造，52%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.29(t,J=7.0Hz,3H)，4.23-4.28(q,J=7.0Hz,2H)，5.07(s,2H)，6.89(m, 1H)，7.25(d,J=8.0Hz,1H)，7.49(s,1H)，7.81(d,J=6.8Hz,1H)，8.25(s,1H)，9.89(s,1H)。
步驟5：製備2-(3-乙氧基-3-側氧基-N-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)丙醯胺基)苯甲酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-3)之程序的類似程序，和使用上述步驟4之產物製造，78%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.16(t,J=7.2Hz,3H)，1.25(t,J=7.0Hz,3H)，3.72(s,2H)，4.06-4.11(q,J=6.8Hz,2H)，4.20-4.25(q,J=7.0Hz,2H)，5.09(s,2H)，7.42-7.48(m,2H)，7.62-7.66(m,1H)，7.76(d,J=7.6Hz,1H)，8.22(s,1H)。
步驟6：製備4-羥基-2-側氧基-1-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-4)之程序的類似程序，和使用上述步驟5之產物製造，62%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.21(t,J=7.0Hz,3H)，4.03-4.08(q,J=7.0Hz,2H)，5.25(s,2H)，6.94-6.98(m,1H)，7.21(d,J=8.0Hz,1H)，7.30-7.34(m,1H)，7.86-7.89(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，8.31(s,1H)。
步驟7：製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-((2-(三氟甲基) 噻唑-4-基)甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-5)之程序的類似程序，和使用上述步驟6之產物製造，79%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.23(t,J=7.0Hz,3H)，4.15-4.20(q,J=7.0Hz,2H)，4.23(d,J=5.6Hz,2H)，5.45(s,2H)，7.35-7.39(m,1H)，7.51(d,J=8.0Hz,1H)，7.72-7.77(m,1H)，8.06-8.09(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，8.42(s,1H)，10.27(t,1H)。
步驟8：製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-6)之程序的類似程序，和使用上述步驟7之產物製造，86%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：4.14(d,J=5.6Hz,2H)，5.45(s,2H)，7.36(t,1H)，7.51(d,J=8.4Hz,1H)，7.72-7.76(m,1H)，8.06-8.09(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，8.42(s,1H)，10.23(t,1H)。
實施例8 製備2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
步驟1：製備2-硝基-5-苯氧基苯甲酸乙酯
於5-氯-2-硝基苯甲酸乙酯(15g,65.3mmol)和K2CO3(13.54g,98mmol)在DMF(5ml)的攪拌懸浮液中加入酚(6.76g,71.9mmol)。反應混合物在130℃受熱16小時。反應混合物用水稀釋和用EtOAC萃取。有機層被分離出來和蒸餾出來，以得到粗製產物，其係藉由使用10% EtOAC的己烷溶液而予以管柱純化，以得到標題化合物，36%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.25(t,J=7.0Hz,3H)，4.27-4.32(q,J=7.2Hz,2H)，7.20-7.23(m,3H)，7.27(d,J=2.8Hz,1H)，7.30-7.34(m,1H)，7.49-7.53(m,2H)，8.13(d,J=9.2Hz,1H)。
步驟2：製備2-(羥基胺基)-5-苯氧基苯甲酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-1)之程序的類似程序，和使用上述步驟1之產物製造。粗製產物直接用於下一步驟。
步驟3：製備2-((烯丙基氧基)胺基)-5-苯氧基苯甲酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-2)之程序的類 似程序，和使用上述步驟2之產物製造。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.26(t,J=7.2Hz,3H)，4.22-4.27(q,J=7.0Hz,2H)，4.37-4.4(m,2H)，5.27-5.30(m,1H)，5.35-5.40(m,1H)，6.00-6.07(m,1H)，6.92-7.07(m,2H)，7.07-7.11(m,1H)，7.28-7.30(m,2H)，7.34-7.38(m,2H)，7.44-7.45(m,1H)，9.65(s,1H)。
步驟4：製備2-(N-(烯丙基氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-5-苯氧基苯甲酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-3)之程序的類似程序，和使用上述步驟3之產物製造。粗製產物直接用於下一步驟。
步驟5：製備1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-4)之程序的類似程序，和使用上述步驟4之產物製造。ESI/MS m/z 382(M+H)+。
步驟6：製備2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-5)之程序的類似程序，和使用上述步驟5之產物製造。ESI/MS m/z 439.1(M+H)+。
步驟7：製備2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-6)之程序的類似程序，和使用上述步驟6之產物製造，78%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：4.12(d,J=5.6Hz,2H)，4.74(d,J=6.4Hz,2H)，5.37(d,J=10.4Hz,1H)，5.48-5.52(dd,J=1.2和17.2Hz,1H)，6.12-6.22(m,1H)，7.09(d,J=7.6Hz,2H)，7.21(t,J=7.4Hz,1H)，7.36-7.46(m,2H)，7.49(d,J=2.8Hz,1H)，7.60-7.63(dd,J=2.4和9.2Hz,1H)，7.69(d,J=8.8Hz,1H)，10.27(bs,1H)。
實施例9 製備2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
步驟1：製備4-硝基-〔1,1'-聯苯基〕-3-羧酸乙酯
於5-氯-2-硝基苯甲酸乙酯(2g,8.71mmol)和苯基酸(2.124g,17.42mmol)在DMF(20ml)的受攪拌溶液中加入K3PO4(2.77g,13.07mmol)、乙酸鈀(0.098 g,0.436mmol)和溴化四丁基銨(4.21g,13.07mmol)。反應混合物在95℃受熱16小時。反應混合物用水稀釋和用EtOAC萃取。有機層被分離出來和蒸餾出來，以得到粗製產物，其係藉由使用10% EtOAC的己烷溶液而予以管柱純化，以得到標題化合物，89%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：1.30(t,J=7.0Hz,3H)，4.32-4.38(q,J=7.2Hz,2H)，7.48-7.57(m,3H)，7.80-7.83(m,2H)，8.08-8.10(m,2H)，8.16-8.19(m,1H)。
步驟2：製備4-(羥基胺基)-〔1,1'-聯苯基〕-3-羧酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-1)之程序的類似程序，和使用上述步驟1之產物製造。粗製產物直接用於下一步驟。
步驟3：製備4-((烯丙基氧基)胺基)-〔1,1'-聯苯基〕-3-羧酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-2)之程序的類似程序，和使用上述步驟2之產物製造。ESI/MS m/z 297.9(M+H)+。
步驟4：製備4-(N-(烯丙基氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)-〔1,1'-聯苯基〕-3-羧酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-3)之程序的類似程序，和使用上述步驟3之產物製造。ESI/MS m/z 412.0(M+H)+。
步驟5：製備1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-4)之程序的類似程序，和使用上述步驟4之產物製造。ESI/MS m/z 366.0(M+H)+。
步驟6：製備2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-5)之程序的類似程序，和使用上述步驟5之產物製造。
1H NMR(DMSO-d 6)：1.23(t,J=7.2Hz,3H)，4.14-4.19(q,J=7.2Hz,2H)，4.22(d,J=5.6Hz,2H)，4.78(d,J=6.4Hz,2H)，5.38-5.41(dd,J=0.8和10.0Hz,1H)，5.49-5.53(dd,J=1.2和17.2Hz,1H)，6.16-6.23(m,1H)，7.40-7.44(m,1H)，7.49-7.53(m,2H)，7.74-7.76(dd,J=1.6和8.8Hz,3H)，8.17-8.20(dd,J=2.0和8.8Hz,1H)，8.28(d,J=2.4Hz,1H)，10.28(t,1H)。
步驟7：製備2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6- 苯基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-6)之程序的類似程序，和使用上述步驟6之產物製造，79%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：4.04(d,J=6.4Hz,2H)，4.77(d,J=6.4Hz,2H)，5.38-5.40(m,1H)，5.33-5.49(dd,J=1.6和17.2Hz,1H)，6.14-6.24(m,1H)，7.41(t,J=7.2Hz,1H)，7.49-7.52(m,2H)，7.27-7.75(m,3H)，8.16-8.19(dd,J=2.0和8.4Hz,1H)，8.28(d,J=2.0Hz,1H)，10.25(t,J=4.8Hz,1H)，12.98(bs,1H)。
實施例10 製備2-(4-(烯丙基氧基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
步驟1：製備3-硝基噻吩-2-羧酸甲酯
在0-5℃，於3-胺基噻吩-2-羧酸甲酯(5g,31.8mmol)在濃HCl(4.77ml)的受攪拌溶液中緩慢加入亞硝酸鈉(2.195g,31.8mmol)的水溶液緩慢。反應混合物在0-5℃攪拌1小時。於此中以一次性方式加入四氟硼酸鈉(5.24g,47.7mmol)的水溶液。30分鐘之後，過濾所沈澱之產物。將產物加至copper bronze(6.06g,95 mmol)和亞硝酸鈉(26.3g,382mmol)在水(100ml)的受攪拌懸浮液中。反應混合物在25℃攪拌1小時。反應混合物用水和EtOAc稀釋，及透過Hyflow床過濾。有機層被分離出來和蒸餾出來，以得到粗製產物，其係藉由使用0-5%EtOAC的己烷溶液而予以管柱純化，以得到標題化合物，其為淺黃色固體，63%產率。
1HNMR(DMSO-d 6)：3.86(s,3H)，7.67(d,J=5.2Hz,1H)，8.04(d,J=5.6Hz,1H)。
步驟2：製備3-(羥基胺基)噻吩-2-羧酸甲酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-1)之程序的類似程序，和使用上述步驟1之產物製造。粗製產物直接用於下一步驟。
步驟3：製備3-((烯丙基氧基)胺基)噻吩-2-羧酸甲酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-2)之程序的類似程序，和使用上述步驟2之產物製造，49%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：3.86(s,3H)，4.36-4.38(m,2H)，5.25-5.28(m,1H)，5.32-5.38(m,1H)，5.96-6.06(m,1H)，6.95(d,J=5.2Hz,1H)，7.76(d,J=4.8Hz,1H)，9.33(s,1H)。
步驟4：製備3-(N-(烯丙基氧基)-3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)噻吩-2-羧酸甲酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-3)之程序的類似程序，和使用上述步驟3之產物製造。ESI/MS m/z 328.0(M+H)+。
步驟5：製備4-(烯丙基氧基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-4)之程序的類似程序，和使用之產物步驟4上述製造，68%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：1.31(t,J=7.2Hz,3H)，4.31-4.36(q,J=7.0Hz,2H)，4.70(d,J=6.4Hz,2H)，5.32-5.34(dd,J=0.8和10.0Hz,1H)，5.40-5.45(dd,J=1.2和18.4Hz,1H)，6.07-6.14(m,1H)，7.27(d,J=5.6Hz,1H)，8.23(d,J=5.2Hz,1H)，13.36(bs,1H)。
步驟6：製備2-(4-(烯丙基氧基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸乙酯
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-5)之程序的類似程序，和使用之產物步驟5上述製造，62%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：1.22(t,J=7.0Hz,3H)，4.13-4.18(q,J=7.2Hz,2H)，4.19(d,J=5.6Hz,2H)，4.78(d,J=6.4Hz,2H)，5.34(d,J=10.4Hz,1H)，5.42-5.46(dd,J=1.6和17.2Hz,1H)，6.09-6.19(m,1H)，7.36(d,J=5.2Hz,1H)，8.29(d,J=5.6Hz, 1H)，10.24(t,J=5.6Hz,1H)。
步驟7：製備2-(4-(烯丙基氧基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
標題化合物係使用如實施例-1(步驟-6)之程序的類似程序，和使用上述步驟6之產物製造，75%產率。
1H NMR(DMSO-d 6)：4.11(d,J=5.6Hz,2H)，4.77(d,J=6.8Hz,2H)，5.34(d,J=10.4Hz,1H)，5.42-5.47(dd,J=0.8和16.8Hz,1H)，6.11-6.17(m,1H)，7.36(d,J=5.2Hz,1H)，8.28(d,J=5.2Hz,1H)，10.22(t,J=5.4Hz,1H)，12.94(bs,1H)。
必要時且在熟悉該項技術者考量範圍內使用合適的起始物質和上面實施例所述之方法的適當修飾，包括步驟的適當的添加和/或刪除，以類似的方式製備下列化合物。
實施例11 製備2-(4-羥基-1-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.01(s,3H)，4.15(d,J=5.6Hz,2H)，7.43(t,1H)，7.67(d,J=8.4Hz,1H)，7.88(t,1H)，8.13(d,J=8Hz,1H)，10.25(t, 1H)。
實施例12 製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.16(d,J=5.6Hz,2H)，5.32(s,2H)，7.42(t,1H)，7.67(d,J=8.4Hz,1H)，7.82-7.90(m,5H)，8.11-8.13(dd,J=1.2和8Hz,1H)，10.27(t,1H)。
實施例13 製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-((2-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.17(d,J=5.6Hz,2H)，5.41(s,2H)，7.40(t,1H)，7.51(d,J=8.4Hz,1H)，7.67(t,1H)，7.79-7.85(m,3H)，8.02(d, J=7.6Hz,1H)，8.12(d,J=7.6Hz,1H)，10.22(t,1H)。
實施例14 製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.17(d,J=5.6Hz,2H)，5.31(s,2H)，7.38-7.45(m,2H)，7.71-7.74(m,2H)，7.81-7.85(m,1H)，7.87-7.91(m,1H)，8.11(d,J=6.8Hz,1H)，8.64(d,J=4Hz,1H)，10.27(t,1H)。
實施例15 製備2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.14(d,J=6Hz,2H)，4.75(d,J=6.8Hz,2H)，5.39(d,J=10.4Hz,1H)，5.52 (d,J=17.2Hz,1H)，6.12-6.22(m,1H)，7.42(t,1H)，7.64(t,1H)，7.87(t,1H)，8.12(d,1H)，10.25(t,1H)。
實施例16 製備2-(1-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.17(d,J=6Hz,2H)，5.4(s,2H)，7.18(t,2H)，7.37(t,1H)，7.50-7.56(m,2H)，7.78-7.82(m,1H)，8.07-8.10(dd,J=1.2和8Hz,1H)，10.22(t,1H)。
實施例17 製備2-(1-(苯甲基氧基)-7-氯-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.16(d,J=5.6Hz,2H)，5.26(s,2H)，7.41-7.53(m,5H)，7.62(t,2H)， 8.09(d,J=8.4Hz,1H)，10.21(t,1H)。
實施例18 製備2-(7-氯-4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.13(d,J=5.2Hz,2H)，5.35(s,2H)，7.43(d,J=7.6Hz,1H)，7.56(s,1H)，7.83(d,J=8.4Hz,2H)，7.89(d,J=8Hz,2H)，8.10(d,J=8.4Hz,1H)，10.18(t,1H)。
實施例19 製備2-(1-(烯丙基氧基)-7-氯-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.07(d,J=5.2Hz,2H)，4.74(d,J=6.4Hz,2H)，5.36(d,1H)，5.51(d,1H)，6.14-6.20(m,1H)，7.42(d,J=8.0Hz,1H)，7.63(s,1H)，8.08(d,J=8.4Hz,1H)，10.29(t,1H)。
實施例20 製備2-(7-氯-1-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.15(d,J=5.6Hz,2H)，5.40(s,2H)，7.21(t,2H)，7.40-7.43(dd,J=2.0和J=8.4Hz,1H)，7.50(d,J=2.0Hz,1H)，7.53-7.59(m,1H)，8.06(d,J=8.4Hz,1H)，10.13(t,1H)，12.95(bs,1H)。
實施例21 製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：1.06(t,3H)，1.79-1.87(m,2H)，4.12-4.16(m,4H)，7.41(t,1H)，7.62(d,J=8.4Hz,1H)，7.85-7.89(m,1H)，8.09-8.11(dd,J=0.8和J=8.0Hz,1H)，10.25(t,1H)。
實施例22 製備2-(1-((3,5-二甲基苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：2.32(s,6H)，4.16(d,J=5.6Hz,2H)，5.11(s,2H)，7.24(s,1H)，7.42(t,2H)，7.65(d,J=8.4Hz,1H)，7.86(d,J=1.2Hz,1H)，7.90(t,1H)，8.13(t,1H)，10.29(t,1H)，12.95(bs,1H)。
實施例23 製備2-(1-((4-氟苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.15(d,J=5.6Hz,2H)，5.21(s,2H)，7.28(t,2H)，7.41(t,1H)，7.63(d,J=8.4Hz,1H)，7.69-7.73(m,2H)，7.84(t,1H)，8.10(d,J=8.0Hz,1H)，10.28(t,1H)。
實施例24 製備2-(1-((4-氰基苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.14(d,J=5.2Hz,2H)，5.32(s,2H)，7.42(t,1H)，7.64(d,J=8.4Hz,1H)，7.83-7.87(m,3H)，7.92(d,J=8.0Hz,2H)，8.11(d,J=8.0Hz,1H)，10.23(t,1H)。
實施例25 製備2-(4-羥基-1-異丙氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：1.29(d,J=6.0Hz,6H)，4.12(d,J=5.6Hz,2H)，4.77-4.83(m,1H)，7.37-7.41(m,1H)，7.70(d,J=8.4Hz,1H)，7.81(m,1H)，8.08-8.10(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.26(t,J=5.2Hz,1H)，12.91(bs,1H)。
實施例26 製備2-(1-((2-氰基苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.15(d,J=5.6Hz,2H)，5.43(s,2H)，7.37-7.41(m,1H)，7.58-7.66(m,2H)，7.76-7.83(m,2H)，7.92(d,J=1.2Hz,1H)，7.924(d,J=0.8Hz,1H)，8.10-8.12(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.21(t,1H)。
實施例27 製備2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8- 啶-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.13(d,J=5.6Hz,2H)，4.74(d,J=6.4Hz,2H)，5.31(d,1H)，5.40-5.44(m,1H)，6.09-6.18(m,1H)，7.46-7.50(dd,J=4.4和7.6Hz,1H)，8.48-8.50(dd,J=1.6和8.0Hz,1H)，8.85-8.86(dd,J=1.6和4.4Hz,1H)，10.18(t,1H)，12.98(bs,1H)。
實施例28 製備2-(4-羥基-1-異丁氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：1.07(d,6H)，2.13-2.21(m,1H)，3.96(d,J=6.8Hz,2H)，4.11(d,J=5.6Hz,2H)，7.41(t,1H)，7.60(d,J=8.4Hz,1H)，7.88(t,1H)，8.10-8.12(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.25(t,1H)。
實施例29 製備2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-6-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.57(m,2H)，0.59(m,2H)，1.23-1.28(m,1H)，3.86(s,3H)，4.03(d,J=7.2Hz,2H)，4.12(d,J=6.0Hz,2H)，7.51(t,2H)，7.66(d,J=9.6Hz,1H)，10.33(t,1H)，12.95(bs,1H)。
實施例30 製備2-(1-(烯丙基氧基)-6-氯-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.12(d,J=5.6Hz,2H)，4.73(d,J=6.4Hz,2H)，5.46(d,J=1.2Hz,1H)，5.51(d,J=1.2Hz,1H)，6.10-6.21(m,1H)，7.66(d,J=8.8Hz,1H)，7.87(d,J=8.8Hz,1H)，8.03(d,J=2.4Hz,1H)，10.21(t,1H)。
實施例31 製備2-(1-(烯丙基氧基)-5-氟-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.12(d,J=5.6Hz,2H)，4.71(d,J=6.4Hz,2H)，5.47(d,J=1.6Hz,1H)，5.52(d,J=1.6Hz,1H)，6.12-6.17(m,1H)，7.19(t,1H)，7.46(d,J=8.8Hz,1H)，7.83(d,J=5.6Hz,1H)，10.26(t,1H)。
實施例32 製備2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6- 啶-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.35-0.39(m,2H)，0.56-0.61(m,2H)，1.23-1.30(m,1H)，4.05(d,J=7.6Hz,2H)，4.12(d,J=5.2Hz,2H)，7.61(d,J=6.00Hz,1H)，8.77(d,J=5.6Hz,1H)，9.18(s,1H)，10.06(t,1H)。
實施例33 製備2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-6-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：3.85(s,3H)，4.13(d,J=5.6Hz,2H)，4.72(d,J=6.4Hz,2H)，5.35-5.38(m,1H)，5.45-5.50(dd,J=1.2和16.8Hz,1H)，6.10-6.20(m,1H)，7.33-7.62(m,3H)，10.32(t,1H)。
實施例34 製備2-(4-羥基-6-甲氧基-2-側氧基-1-(丙-2-炔-1-基氧 基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：3.66-3.71(m,1H)，3.86(s,3H)，4.12(d,J=5.6Hz,2H)，5.03(d,2H)，7.48(t,2H)，7.64(d,J=9.2Hz,1H)，10.24(t,1H)。
實施例35 製備2-(5-(環丙基甲氧基)-8-羥基-6-側氧基-5,6-二氫吡啶並〔2,3-b〕吡 -7-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.36-0.37(m,2H)，0.55-0.59(m,2H)，1.23-1.29(m,1H)，4.03(t,2H)，4.14(d,J=5.6Hz,2H)，8.75(d,J=2.0Hz,1H)，8.89(d,J=2.0Hz,1H)，10.19(s,1H)，12.97(bs,1H)。
實施例36 製備2-(5-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-8-羥基-6-側氧基-5,6-二氫吡啶並〔2,3-b〕吡 -7-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.14(d,J=5.6Hz,2H)，5.38(s,2H)，7.11(t,2H)，7.50(t,1H)，8.70(s,1H)，8.77(s,1H)，10.13(t,1H)。
實施例37 製備2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.38-0.39(m,2H)，0.58-0.62(m,2H)，1.23-1.30(m,1H)，4.05(d,J=7.2Hz,2H)，4.10(d,J=5.2Hz,2H)，7.09(d,J=8.0Hz,2H)，7.21(t,1H)，7.44(t,2H)，7.49(d,J=2.8Hz,1H)，7.60-7.63(dd,J=2.4和9.2Hz,1H)，7.75(d,J=9.2Hz,1H)，10.28(t,1H)。
實施例38 製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-(戊-3-基氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.94(t,6H)，1.58-1.64(m,2H)，1.67-1.76(m,2H)，4.12(d,J=5.6Hz,2H)，4.45-4.51(m,1H)，7.39(t,1H)，7.67(d,J=8.4Hz,1H)，7.83(t,1H)，8.08(d,J=7.2Hz,1H)，10.23(t,1H)，12.93(bs,1H)。
實施例39 製備2-(4-(烯丙基氧基)-7-羥基-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：2.47(s,3H)，4.04(d,J=5.6Hz,2H)，4.75(d,J=6.0Hz,2H)，5.36(d,J=10.4Hz,1H)，5.45-5.50(dd,J=1.2和17.2Hz,1H)，6.02-6.09(m,1H)，7.89(s,1H)，10.20(bs,1H)。
實施例40 製備2-(7-羥基-3-甲基-5-側氧基-4-丙氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(CD3OD)：1.07(t,3H)，1.84-1.90(m,2H)，2.54(s,3H)，4.18(d,2H)，4.21(t,2H)，7.67(s,1H)。
實施例41 製備2-(4,7-二羥基-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(CD3OD)：2.53(s,3H)，4.18(s,2H)，7.62(s,1H)。
實施例42 製備2-(4-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-7-羥基-3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：2.27(s,3H)，4.10(d,J=5.6Hz,2H)，5.43(s,2H)，7.17(t,2H)，7.55 (m,1H)，7.84(s,1H)，10.19(t,1H)。
實施例43 製備2-(4-羥基-1-(2-(甲硫基)乙氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：2.16(s,3H)，2.94(t,J=6.4Hz,2H)，4.11(d,J=5.6Hz,2H)，4.35(t,J=6.4Hz,2H)，7.40(t,1H)，7.79(d,J=8.0Hz,1H)，7.84-7.88(dd,J=7.2和14.4Hz,1H)，8.08-8.10(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.21(t,1H)，12.9(bs,1H)。
實施例44 製備2-(1-(環己基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：1.13-1.35(m,5H)，1.65-1.76(m,3H)，1.88-1.91(bd,3H)，3.98-4.038(m,2H)，4.14(d,J=5.6Hz,2H)，7.41(t,J=7.6Hz, 1H)，7.59(t,J=8.4Hz,1H)，7.86-7.90(m,1H)，8.09-8.12(dd,J=7.2Hz,1H)，10.25(t,1H)，13.06(bs,1H)。
實施例45 製備(S)-2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)丙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.38-0.40(dd,J=4.0和5.6Hz,2H)，0.57-0.60(m,2H)，1.23-1.29(m,1H)，1.46(d,J=7.2Hz,3H)，4.04(d,J=7.6Hz,2H)，4.53(t,J=6.8Hz,1H)，7.39-7.44(m,1H)，7.70(d,J=8.4Hz,1H)，7.85-7.89(m,1H)，8.09-8.11(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.38(d,1H)。
實施例46 製備2-(8-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-5-羥基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並〔2,3-d〕嘧啶-6-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.05(d,J=6.0Hz,2H)， 5.38(s,2H)，7.19-7.10(m,2H)，7.55-7.47(m,1H)，9.17(s,1H)，9.31(s,1H)，9.94-9.85(m,1H)。
實施例47 製備(S)-2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)-2-苯基乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.41(m,2H)，0.57-0.61(m,2H)，1.27-1.31(m,1H)，4.05(d,J=7.6Hz,2H)，5.57(d,J=6.4Hz,1H)，7.37-7.46(m,6H)，7.72(d,J=8.4Hz,1H)，7.85-7.90(m,1H)，8.10-8.08(dd,J=0.8和8.0Hz,1H)，10.91(d,J=6.4Hz,1H)。
實施例48 製備2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-7-N- 啉基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：3.40(t,J=4.6Hz,4H)，3.77(t,J=4.8Hz,4H)，4.10(d,J=5.6Hz,2H)，4.72 (d,J=6.4Hz,2H)，5.35-5.38(dd,J=1.6和10.4Hz,1H)，5.46-5.51(dd,J=1.2和16Hz,1H)，6.14-6.20(m,1H)，6.82(d,J=2.4Hz,1H)，7.05-7.08(dd,J=2.0和9.2Hz,1H)，7.87(d,J=9.2Hz,1H)，10.13(t,J=5.6Hz,1H)。
實施例49 2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸三級丁酯
1H NMR(DMSO-d 6)：0.39(d,J=4.4Hz,2H)，0.56-0.61(m,2H)，1.26-1.30(m,1H)，1.44(s,9H)，4.05(d,J=7.2Hz,2H)，4.10(d,J=5.6Hz,2H)，7.39-7.43(m,1H)，7.72(d,J=8.0Hz,1H)，7.85-7.89(m,1H)，8.09-8.11(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.24(t,J=5.6Hz,1H)。
實施例50 製備2-(7-氯-1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.30-0.55(m,2H)，0.59-0.61(m,2H)，1.23-1.35(m,1H)，4.07(d,J=7.6Hz,2H)，4.12(t,J=5.6Hz,2H)，7.43-7.46(dd,J=2.0和8.8Hz,1H)，7.72(d,J=2.0Hz,1H)，8.09(d,J=8.4Hz,1H)，10.15(t,J=5.6Hz,1H)，12.95(bs,1H)。
實施例51 製備2-(1-(環戊基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：1.56-1.63(m,6H)，1.81-1.86(m,2H)，2.49-2.52(m,1H)，4.07(d,J=6.8Hz,2H)，4.13(d,J=5.6Hz,2H)，7.40-7.44(m,1H)，7.63(d,J=8.4Hz,1H)，7.86-7.90(m,1H)，8.10-8.12(dd,J=1.2和2.4Hz,1H)，10.25(t,J=5.6Hz,1H)。
實施例52 製備2-(1-(環戊基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：1.60(d,J=8.0Hz,2H)，1.75-1.80(m,2H)，1.82-1.89(m,4H)，4.13(d,J=5.6Hz,2H)，5.10-5.13(m,1H)，7.38-7.42(m,1H)，7.61(d,J=8.4Hz,1H)，7.84-7.88(m,1H)，8.09-8.11(dd,J=1.6和8.4Hz,1H)，10.24(t,J=5.2Hz,1H)，12.95(bs,1H)。
實施例53 製備2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸甲酯
1H NMR(DMSO-d 6)：0.3-0.6(m,2H)，0.79-0.80(m,2H)，0.56-0.82(m,1H)，3.69(s,3H)，4.05(d,J=7.2Hz,2H)，4.22(d,J=5.6Hz,2H)，7.41(t,J=7.6Hz,1H)，7.72(d,J=8.4Hz,1H)，7.87(d,J=7.2Hz,1H)，8.10(d,J=7.6Hz,1H)，10.28(t,J=6.0Hz,1H)。
實施例54 製備(S)-2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)-4-甲基戊酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.2-0.4(m,2H)，0.5-0.6(m,2H)，0.92-0.95(dd,J=6.0和8.0Hz,6H)，1.26-1.31(m,1H)，1.67-1.73(m,3H)，4.05(d,J=7.6Hz,2H)，4.51-4.56(dd,J=6.8和14.4Hz,1H)，7.40-7.44(m,1H)，7.71(d,J=8.4Hz,1H)，7.85-7.90(m,1H)，8.09-8.11(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.34(d,J=7.6Hz,1H)。
實施例55 製備(S)-2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)-3-甲基丁酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.2-0.5(m,2H)，0.6-0.9(m,2H)，1.15-1.26(m,6H)，1.27-1.32(m,1H)，2.24-2.30(m,1H)，4.02-4.09(m,2H)，4.45-4.49(dd,J=4.8和8.4Hz,1H)，7.40-7.44(m,1H)，7.72 (d,J=8.4Hz,1H)，7.85-7.90(m,1H)，8.09-8.11(dd,J=0.8和8.0Hz,1H)，10.45(d,J=8.4Hz,1H)。
實施例56 製備3-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)丙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.34-0.39(m,2H)，0.56-0.61(m,2H)，1.23-1.29(m,1H)，2.57(t,J=6.4Hz,2H)，3.55-3.60(dd,J=6.4和12.8Hz,2H)，4.02(d,J=7.2Hz,2H)，7.40(t,J=7.6Hz,1H)，7.69(d,J=8.4Hz,1H)，7.83-7.88(m,1H)，8.09(d,J=7.2Hz,1H)，10.15(t,J=6.0Hz,1H)。
實施例57 製備2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-2-側氧基-7-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.09(d,J=5.2Hz,2H)，4.63(d,J=6.4Hz,2H)，5.23-5.35(m,2H)，5.88-5.98 (m,1H)，6.92(s,1H)，7.03(d,J=9.6Hz,1H)，7.24(d,J=8.0Hz,2H)，7.32(t,J=7.2Hz,1H)，7.52(t,J=7.6Hz,2H)，8.09(d,J=8.8Hz,1H)，10.13(bs,1H)。
實施例58 製備(S)-2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)-3-苯基丙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.35-0.38(m,2H)，0.56-0.59(m,2H)，1.23-1.29(m,1H)，3.15(m,1H)，3.22(m,1H)，4.02(m,2H)，4.80-4.82(m,1H)，7.20-7.30(m,5H)，7.38-7.42(m,1H)，7.70(d,J=8.4Hz,1H)，7.84-7.86(m,1H)，8.07-8.09(dd,J=0.8和8.0Hz,1H)，10.34(d,J=7.6Hz,1H)。
實施例59 製備(S)-4-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)-2-羥基丁酸。
1H NMR(DMSO-d 6)：0.3-0.4(m,2H)，0.5-0.7(m,2H)，1.22-1.30(m,1H)，1.75-1.84(m,1H)，1.91-2.02(m,1H)，3.47-3.52(dd,J=6.4和13.2Hz,2H)，4.00-4.05(m,3H)，5.42(t,J=2.4Hz,1H)，7.40(t,J=7.6Hz,1H)，7.69(d,J=8.4Hz,1H)，7.85(t,J=7.2Hz,1H)，8.09(d,J=8.0Hz,1H)，10.01(t,J=5.2Hz,1H)，12.46(bs,1H)。
實施例60 製備5-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)戊酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.35-0.39(m,2H)，0.56-0.59(m,2H)，1.27-1.33(m,1H)，1.57(t,J=3.2Hz,3H)，2.27(t,J=6.8Hz,2H)，3.83(t,J=6.0Hz,2H)，4.03(d,J=7.6Hz,2H)，7.38-7.42(m,1H)，7.70(d,J=8.4Hz,1H)，7.83-7.87(m,1H)，8.08-8.10(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.05(t,J=5.6Hz,1H)，12.03(bs,1H)。
實施例61 製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：3.59(bs,1H)，4.00(d,J=5.6Hz,2H)，5.03(s,2H)，7.37(bs,1H)，7.66(bs,1H)，7.82(bs,1H)，8.09(d,J=7.6Hz,1H)，10.19(bs,1H)。
實施例62 製備2-(1-((2-氟苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.15(d,J=5.6Hz,2H)，5.32(s,2H)，7.26-7.31(m,2H)，7.39(t,J=7.6Hz,1H)，7.47-7.52(m,1H)，7.57(d,J=8.0Hz,1H)，7.65-7.70(m,1H)，7.80-7.84(m,1H)，8.08-8.11(dd,J=0.8和8.0Hz,1H)，10.26(t,J=5.6Hz,1H)。
實施例63 製備2-(1-乙氧基-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：1.39(t,J=7.0Hz,3H)，4.12(d,J=5.6Hz,2H)，4.21-4.26(q,J=6.8Hz,2H)，7.42(t,J=7.6Hz,1H)，7.65(d,J=8.4Hz,1H)，7.87(t,J=7.8Hz,1H)，8.10(d,J=8.0Hz,1H)，10.27(bs,1H)。
實施例64 製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.15(d,J=5.6Hz,2H)，5.25(s,2H)，7.39-7.46(m,3H)，7.63(d,J=8.4Hz,1H)，7.78-7.86(m,3H)，8.10-8.12(dd,J=1.2和8.4Hz,1H)，10.27(t,J=5.4Hz,1H)。
實施例65 製備2-(1-((2,4-二氟苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.15(d,J=5.2Hz,2H)，5.30(s,2H)，7.14-7.19(m,1H)，7.34-7.45(m,2H)，7.54(d,J=8.4Hz,1H)，7.72-7.78(m,1H)，7.80-7.84(m,1H)，8.09(d,J=7.2Hz,1H)，10.24(bs,1H)。
實施例66 製備2-(1-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8- 啶-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.13(d,J=5.2Hz,2H)，5.38(s,2H)，7.09(t,J=8.0Hz,2H)，7.40-7.51(m,2H)，8.45(d,J=7.6Hz,1H)，8.71(d,J=2.8Hz,1H)，10.11(bs,1H)。
實施例67 製備2-(4-羥基-1-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：3.78(s,3H)，4.17(d,J=5.6Hz,2H)，5.14(s,2H)，7.01(d,J=8.4Hz,2H)，7.39-7.43(m,1H)，7.58(d,J=8.8Hz,2H)，7.65(d,J=8.8Hz,1H)，7.83-7.87(m,1H)，8.09-8.12(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.30(t,J=5.6Hz,1H)，12.96(bs,1H)。
實施例68 製備2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8- 啶-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.36-0.39(m,2H)，0.54-0.59(m,2H)，1.23-1.28(m,1H)，4.02(d,J=7.6Hz,2H)，4.13(d,J=5.6Hz,2H)，7.45-7.48(dd,J=4.4和7.6Hz,1H)，8.47-8.49(dd,J=2.0和8.0Hz,1H)，8.84-8.85(dd,J=1.6和4.4Hz,1H)，10.19(bs,1H)。
實施例69 製備2-(4-羥基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.12(d,J=5.6Hz,2H)，4.99-5.06(q,J=9.2Hz,2H)，7.44(bs,1H)，7.58(d,J=8.0Hz,1H)，7.90(bs,1H)，8.12-8.14(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.11(bs,1H)。
實施例70 製備2-(1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫-1,7- 啶-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.36-0.39(m,2H)，0.57-0.60(m,2H)，1.29-1.35(m,1H)，4.11-4.14(m,4H)，7.94(d,J=5.2Hz,1H)，8.57(d,J=5.2Hz,1H)，9.10(s,1H)，10.22(bs,1H)。
實施例71 製備2-(6-氰基-1-(環丙基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.36-0.39(m,2H)，0.56-0.61(m,2H)，1.26-1.35(m,1H)，4.05(d,J=7.6Hz,2H)，4.13(d,J=5.6Hz,2H)，7.83(d,J=8.8Hz,1H)，8.19-8.28(m,1H)，8.50(d,J=1.6Hz,1H)，10.11(bs,1H)。
實施例72 製備2-(8-(苯甲基氧基)-5-羥基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並〔2,3-d〕嘧啶-6-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：4.15(d,J=5.6Hz,2H)，5.21(s,2H)，7.43-7.48(m,3H)，7.66-7.68(dd,J=2.0和8.0Hz,2H)，9.32(s,1H)，9.36(s,1H)，10.20(bs,1H)。
實施例73 製備(S)-2-(4-羥基-2-側氧基-1-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)丙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：1.06(t,J=7.4Hz,3H)，1.45(d,J=7.2Hz,3H)，1.80-1.86(m,2H)，4.14(t,J=6.6Hz,2H)，4.51-4.55(q,1H)，7.40-7.44(m,1H)，7.63(d,J=8.0Hz,1H)，7.86-7.90(m,1H)，8.10-8.12(dd,J=1.2和8.4Hz,1H)，10.39(d,J=6.8Hz,1H)，13.13(bs,1H)。
實施例74 製備2-(4-羥基-1-(2-甲氧基乙氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：3.30(s,3H)，3.68(t,J=3.6Hz,2H)，4.11(d,J=5.6Hz,2H)，4.33(t,J=4.0Hz,2H)，7.37-7.42(m,1H)，7.73(d,J=8.4Hz,1H)，7.83-7.87(m,1H)，8.07-8.09(dd,J=1.2和8.0Hz,1H)，10.21(t,J=5.6Hz,1H)，12.94(bs,1H)。
實施例75 製備2-(4-羥基-2-側氧基-6-苯氧基-1-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：1.06(t,J=7.4Hz,3H)，1.08-1.85(m,2H)，4.09(d,J=5.6Hz,2H)，4.15(d,J=6.6Hz,2H)，7.09-7.11(dd,J=1.2和8.8Hz,2H)，7.21(t,J=7.4Hz,1H)，7.42-7.46(m,2H)，7.50(d,J=2.8Hz,1H)，7.60-7.63(dd,J=2.8和9.2Hz,1H)，7.67(d,J=9.2Hz,1H)，10.29(bs,1H)。
實施例76 製備2-(1-((4-環丙基丁-3-烯-1-基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.32-0.34(m,2H)，0.66-0.68(m,2H)，1.39-1.42(m,1H)，2.50(m,2H)，4.13(d,J=7.6Hz,2H)，4.17-4.20(m,2H)，5.13-5.19(m,1H)，5.55-5.60(m,1H)，7.42(t,J=7.4Hz, 1H)，7.65(d,J=8.4Hz,1H)，7.84-7.88(m,1H)，8.10(d,J=8.0Hz,1H)，10.24(bs,1H)，12.95(bs,1H)。
實施例77 製備2-(1-(庚-4-基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.86(t,J=7.2Hz,6H)，1.39-1.48(m,4H)，1.53-1.63(m,4H)，4.13(d,J=5.6Hz,2H)，4.60-4.64(m,1H)，7.39(t,J=7.6Hz,1H)，7.67(d,J=8.4Hz,1H)，7.81-7.85(m,1H)，8.08(d,J=7.6Hz,1H)，10.21(t,J=5.4Hz,1H)，12.91(bs,1H)。
實施例78 製備2-(4-(環丙基甲氧基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸乙酯
1H NMR(DMSO-d 6)：0.31-0.34(m,2H)，0.53- 0.57(m,2H)，1.20-1.25(m,4H)，4.09(d,J=7.6Hz,2H)，4.12-4.19(m,4H)，7.40(d,J=5.2Hz,1H)，8.28(d,J=5.2Hz,1H)，10.25(t,J=5.6Hz,1H)。
實施例79 製備2-(4-(環丙基甲氧基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.32-0.35(m,2H)，0.53-0.57(m,2H)，1.21-1.27(m,1H)，4.10(t,J=7.2Hz,4H)，7.40(d,J=5.2Hz,1H)，8.27(d,J=5.6Hz,1H)，10.23(t,J=4.6Hz,1H)。
實施例80 製備2-(1-(庚基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
1H NMR(DMSO-d 6)：0.88(t,J=6.8Hz,3H)，1.26-1.38(m,6H)，1.45-1.51(m,2H)，1.77-1.84(m, 2H)，4.12(d,J=5.6Hz,2H)，4.17(t,J=6.6Hz,2H)，7.41(t,1H)，7.61(d,J=8.8Hz,1H)，7.85-7.89(dd,J=1.2和8.4Hz,1H)，8.10(d,J=7.2Hz,1H)，10.25(bs,1H)。
下面化合物可以藉由類似於上述者之程序和反應的適當變型、反應條件、試劑和熟悉該項技術者所考量範圍內的試劑數量予以製備。
實施例81 2-(4-羥基-2-側氧基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例82 2-(4-羥基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例83 2-(4-羥基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1,2-二氫-1,8-啶-3-羧醯胺基)乙酸
實施例84 2-(4-羥基-2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯乙氧基)-1,2-二氫-1,8-啶-3-羧醯胺基)乙酸
實施例85 2-(1-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例86 2-(4-羥基-2-側氧基-1-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例87 2-(1-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例88 2-(1-(苯並〔d〕唑-2-基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例89 2-(1-(苯並〔d〕噻唑-2-基甲氧基)-6-氯-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例90 2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-8-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例91 2-(1-乙氧基-4-羥基-8-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例92 2-(4-羥基-1-(唑-2-基甲氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例93 2-(1-(烯丙基氧基)-6-氰基-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例94 2-(1-(烯丙基氧基)-4-羥基-6-硝基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例95 2-(4-羥基-1-甲氧基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例96 2-(4,6-二羥基-2-側氧基-1-丙氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例97 2-(1-((4-(三級丁基)苯甲基)氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例98 2-(1-(〔1,1'-聯苯基〕-4-基甲氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例99 2-(4-羥基-1-((4-(唑-2-基)苯甲基)氧基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例100 2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例101 2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-(吡啶-2-基氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例102 2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-(苯基硫基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例103 2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-6-(甲基磺醯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例104 2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-苯基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例105 2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例106 2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-6-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例107 2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-胺磺醯基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例108 2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-6-(甲基磺醯胺基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例109 2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例110 2-(6-苯甲醯基-4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例111 2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-N-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例112 2-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)-2-甲基丙酸
實施例113 1-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)環丙烷羧酸
實施例114 3-(1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)丙酸
實施例115 1-(苯甲基氧基)-4-羥基-N-(2-(甲基磺醯胺基)-2-側氧基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺
實施例116 1-(苯甲基氧基)-4-羥基-2-側氧基-N-(2-側氧基-2-(噻吩-2-羧醯胺基)乙基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺
實施例117 2-(4-羥基-1-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-1,5-啶-3-羧醯胺基)乙酸
實施例118 2-(8-羥基-5-甲氧基-6-側氧基-5,6-二氫吡啶並〔2,3-b〕吡-7-羧醯胺基)乙酸
實施例119 2-(7-羥基-4-甲氧基-5-側氧基-4,5-二氫呋喃並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
實施例120 2-(4-(環丙基甲氧基)-7-羥基-5-側氧基-4,5-二氫呋喃並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
實施例121 2-(7-羥基-5-側氧基-4-丙氧基-4,5-二氫呋喃並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
實施例122 2-(7-羥基-4-甲氧基-5-側氧基-4,5-二氫噻吩並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
實施例123 2-(7-羥基-4-甲氧基-1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
實施例124 2-(7-羥基-1-甲基-5-側氧基-4-丙氧基-4,5-二氫-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
實施例125 2-(7-羥基-4-甲氧基-5-側氧基-4,5-二氫噻唑並〔4,5-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
實施例126 2-(7-羥基-5-側氧基-4-丙氧基-4,5-二氫噻唑並〔5,4-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
實施例127 2-(4-羥基-7-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-羧醯胺基)乙酸
實施例128 2-(7-羥基-4-甲氧基-5-側氧基-4,5-二氫唑並〔4,5-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
實施例129 2-(7-羥基-5-側氧基-4-丙氧基-4,5-二氫唑並〔4,5-b〕吡啶-6-羧醯胺基)乙酸
實施例130 2-(4-羥基-1-甲氧基-2-側氧基-1,2,5,7-四氫噻吩並〔3,4-b〕吡啶-3-羧醯胺基)乙酸
實施例131 2-(7-乙氧基-4-羥基-6-側氧基-6,7-二氫噻吩並〔2,3-b〕吡啶-5-羧醯胺基)乙酸
實施例132 2-(7-(環丙基甲氧基)-4-羥基-6-側氧基-6,7-二氫噻吩並〔2,3-b〕吡啶-5-羧醯胺基)乙酸
實施例133 2-(4-羥基-1-甲氧基-6,6-二側氧基-2-側氧基-1,2,5,7-四氫噻吩並〔3,4-b〕吡啶-3-羧醯胺基)乙酸
實施例134 2-(7-乙氧基-4-羥基-1-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-羧醯胺基)乙酸
實施例135 2-(7-乙氧基-4-羥基-6-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-1H-吡唑並〔3,4-b〕吡啶-5-羧醯胺基)乙酸
實施例136 2-(7-乙氧基-4-羥基-3-甲基-6-側氧基-6,7-二氫異噻唑並〔5,4-b〕吡啶-5-羧醯胺基)乙酸
實施例137 2-(4-羥基-2-側氧基-1-(2-(2-側氧基唑啶-3-基)乙氧基)-1,2-二氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例138 2-(4-羥基-2-側氧基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
實施例139 2-(4-羥基-2-側氧基-1-丙氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-羧醯胺基)乙酸
化合物之活體內功效的證明
(1)評估鼠的循環性EPO釋放之實驗操作程序
藉由經口胃管灌食以10ml/kg的量向C57鼠投予不同劑量之本發明化合物(10mg/kg、30mg/kg、50mg/kg、100mg/kg)。在投予化合物六小時後，鼠於輕***麻醉(light ether anesthesia)下以眼後穿刺放血至含有2% EDTA(10μl/100μl的血)的微離心管中。分離血漿並以小鼠EPO ELISA分析EPO的量。如表1所示，少數選定的化合物顯示明顯增加EPO量。
(2)評估鼠的血紅素量之實驗操作程序
每日一次於早晨經口途徑以10ml/kg向C57鼠投予20mg/kg之本發明化合物共連續7日。在第8日，動物於輕***麻醉下以眼後穿刺放血至含有2% EDTA(10μl/100μl的血)的微離心管中，以取得全血。血紅素、網狀紅血球計數及RBC計數係使用標準程序來測量。如表2中所示，少數選定之化合物顯示明顯增加Hb量。
本發明之新穎化合物可藉由熟知的技術及製程及濃度與適合的賦形劑組合，調合成適合的藥學上可接受之組成物。
式(I)化合物或含有彼等之藥學組成物可用於治療包括不同類型的貧血及與缺血/缺氧有關的病況之各種失調症。化合物適用於人及其他溫血動物，且可藉由經口、 局部或腸胃外投予來投予。
該藥學組成物係藉由利用習知技術來得到。較佳地，該組成物係單位劑型形式，其含有有效量之活性成分，即根據本發明之式(I)化合物。在該藥學組成物及其單位劑型中的活性成分(即根據本發明之式(I)化合物)的量視特定施用方法、特定化合物的效力及所欲濃度而可有很大的不同或調整。通常，活性成分的量會介於組成物的0.5重量%至90重量%之間。

Claims (12)

  1. 一種通式(I)之化合物， 其中R1表示氫、隨意地經取代之(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、環烷基烷基、雜芳烷基、雜環基烷基；R2表示氫、隨意地經取代之烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基和醯基；R3和R4各自獨立地表示氫、隨意地經取代之烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基；或R3和R4與彼所連接之碳原子一起形成環烷基、或雜環基，其中該雜環基可另外包含一或多個選自O、N和S之雜原子；R5係選自由下列所構成之群組：-OR6、-COOR6、-NR7COR6和-NR7SO2R6，其中每一個R6和R7在每一情況中係獨立地選自由下列所構成之群組：氫、隨意地經取代之選自烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基的基團；‘A’表示5-7員飽和或不飽和碳環或雜環的環系統，其中該雜環的環另外包含一或多個選自N、O或S(O)m之雜原子；該標示‘A’ 之環另外經一或多個選自由R8所表示之取代基所構成之群組的取代基取代；‘m’表示0-2之整數，且‘n’表示1-4之整數。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係選自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜環基烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係選自氫、隨意地經取代之烷基、環烷基和醯基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3和R4獨立地選自氫、隨意地經取代之烷基、環烷基，或R3和R4與彼所連接之碳原子一起形成環烷基、或雜環基環。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5係選自由下列所組成之群組：-OR6、-NR7COR6和-NR7SO2R6，其中R6和R7為如前面所定義者。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8係選自由下列所組成之群組：氫、羥基、氰基、鹵基、鹵烷基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、芳烷基、雜環基烷基、-COR9、-COOR9、-OR9、-S(O)mR9、-NR9R10、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)COOR10、-OCH2COR9、-N(R9)CH2COR10、-N(R9)CONR9R10、-SO2NR9R10、-N(R9)SO2R10衍生物，其中每一個R9和R10在每一情況中獨立地表示氫、羥基、烷氧基、鹵烷基、隨意地經取代之 (C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)環烯基、隨意地經取代之胺基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜環基烷基，或在可行的情況，或R9和R10與彼所連接之原子可一起形成含有0-2個額外選自-O-、-NR7-和S(O)m之雜原子的5-8員環，其中R7和m為如前面所定義者。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1或R8上的取代基係獨立地選自氫、羥基、氰基、鹵基、硝基、側氧基、亞胺基、鹵烷基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C8)環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、芳烷基、雜環基烷基、-COR9、-C(O)COR9、-COOR9、-OR9、-S(O)mR9、-NR9R10、-CONR9R10、-N(R9)COR10、-N(R9)COOR10、-NR9NR10COR9、-OCH2COR9、-N(R9)CH2COR10、-N(R9)CONR9R10、-P(O)(OR10)2、-SO2NR9R10、-N(R9)SO2R10衍生物，其中R9和R10為如前面所定義者。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括下列之群組：
  9. 一種藥學組成物，其包含治療有效量之如前面申請專利範圍中任一項之式(I)化合物，和隨意地一或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  10. 一種如前面申請專利範圍中任一項之式(I)化合物或其藥學組成物的用途，其係用於製造用於治療由HIF脯胺醯基羥化酶調介之病況的藥物。
  11. 一種如申請專利範圍第1項之化合物的用途，其係用於製造用於治療貧血的藥物。
  12. 一種藥學組成物，其包含式(I)化合物和適合的賦形劑，該藥學組成物適合於透過抑制HIF脯胺醯基羥化酶而治療疾病。
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