CN103524466A - 二氢苯并呋喃类衍生物、其制备方法、中间体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式I所示的二氢苯并呋喃类衍生物、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，或其药学上可接受的盐或其药物前体。本发明还公开了其制备方法、中间体和应用。本发明的二氢苯并呋喃类衍生物是一类对于GPR40非常有效的激动剂。
Description
技术领域
本发明具体的涉及二氢苯并呋喃类衍生物、其制备方法、中间体及其应用。
背景技术
胰岛素是人体胰腺中由胰岛β细胞分泌的一种激素，它具有很多重要的生理功能，其中最为重要的就是降低血糖，调节糖的代谢。它能促进糖在人体组织中的利用，使葡萄糖转变成糖原和脂肪，抑制糖异生。它还调节脂肪和蛋白质的代谢，是人体内一种非常重要的生物活性物质。胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗(IR)是II型糖尿病发病机制的基本环节和特征。研究结果显示，II型糖尿病患者的早期代谢特征是胰岛素作用不足和胰岛β细胞功能障碍(J Clin.Invest.1998，101，86-96.)。肥胖和高脂血症在近年来的II型糖尿病发病率迅速上升中起了重要作用(Ann.Clin.Lab.Sci.1999，29，33-42.)。游离脂肪酸(Free Fatty Acid，FFA)浓度升高是导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能受损的重要因素之一。
游离脂肪酸是动物体内的一种重要能量来源，同时也是一种重要的信号分子。游离脂肪酸可根据分子结构中碳链的长度分为短链，中链和长链脂肪酸。近年来的大量研究表明，这些游离脂肪酸作为信号分子在调控胰岛素激素分泌(Endocr.Rev.，2001，22(5)，565-604.)，脂类代谢(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2004，101(4)，1045-1050.)，细胞增殖与分化(BiochemBiophys.Res.Commun.，2004，314(3)，805-809.)，细胞凋亡(J.Biol.Chem.，2005，280(20)，1507-1515.)和免疫反应(J.Diary Sci.1991，74(8)，2507-2514.)等生物学过程中发挥了重要作用。游离脂肪酸可以通过特定膜受体介导，启动细胞内信号通路，从而发挥生物学作用。
细胞膜上存在一系列游离脂肪酸特异性受体，这些受体均属于G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)，其中最主要的是GPR40，它是最近发现的一个七次跨膜受体。研究结果显示，GPR40是中链脂肪酸和长链脂肪酸的受体，基因定位于CD22下游约4kb处，主要在人体胰岛β细胞中大量表达，这显示了GPR40和糖尿病有着密切的关系(Nature，2003，422(6928)，173-176.)。
GPR40介导的信号通路主要与胰岛素的释放有关。游离脂肪酸是通过一种全新的作用机制放大胰岛素的分泌：葡萄糖浓度升高加速细胞内葡萄糖的代谢，引起胞液中ATP/ADP水平上升，从而关闭ATP调节的钾离子通道(KATP)，引起细胞膜去极化，激活电压依赖性L型钙离子通道(L-type Ca2+channel，LTCC)，引起钙离子释放，进而促使胰岛素的分泌(Diabetes Metab.Res.Rev.2002，18(6)，451-463.)。当FFA通过结合GPR40诱导激活Gq蛋白，进而激活磷酯酶C(Phospholipase C，PLC)，生成三磷酸肌醇(inositoltriphosphate，IP3)和甘油二酯(diacylglycerol，DAG)，继而诱导内质网上钙离子通道开放。内质网上钙离子的释放将会进一步打开电压控制的L型钙离子通道，使细胞外钙离子内流，促进细胞内胰岛素的外排(BiochemBiophys.Res.Commun.，2005，335(1)，97-104.)。
研究表明，游离脂肪酸对胰岛β细胞功能的影响具有二面性：一方面短期急性作用可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)；另一方面长期慢性游离脂肪酸水平升高，则会产生脂毒性，引起胰岛β细胞功能障碍，甚至胰岛β细胞凋亡。这种脂毒性在推动II型糖尿病的发生，发展中起到了重要的作用(Chin.J.Postgrad.Med.2007，30，66-73.)。
GPR40激动剂的发现和开发对那些因胰岛素分泌能力不足的II型糖尿病的患者来说意义重大，GPR40激动剂能在高浓度葡萄糖存在的情况下，通过刺激胰岛β细胞膜上的GPR40放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌，进而降低血糖浓度，使血糖浓度保持在一个正常的范围内。另一方面，因肥胖或高血脂的患者，GPR40拮抗剂可以阻断因长期高浓度游离脂肪酸对胰岛β细胞的刺激而产生的脂毒性，能消除胰岛素抵抗，恢复胰岛β细胞功能，从而降低II型糖尿病的发病风险。
虽然目前已有专利公开了作为GPR40受体激动剂或拮抗剂的化合物及其制备方法，如WO2003099793，WO2004022551，WO2004041266，WO2004106276，WO2005063725，WO2005063729，WO2005087710，WO2005095338，WO2006011615，WO2007013689，WO2005086661，WO2006127503，WO2008065409，WO2007033002，WO2007106469，WO2008030520，WO2008030618，WO2008130514，WO2009111056，WO2010045258，但还仍然未有药物上市，并且现有的以GPR40为靶点的化合物还存在活性偏低等不足，因此非常需要具有更有效、更安全的GPR40激动剂研发上市。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的一种二氢苯并呋喃类衍生物、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，其药学上可接受的盐或其药物前体，其制备方法、中间体和应用。本发明的二氢苯并呋喃类衍生物是一类对于GPR40非常有效的激动剂。
因此，本发明提供了一种如式I所示的二氢苯并呋喃类衍生物、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，或其药学上可接受的盐或其药物前体；
其中：
R1选自羟基或氨基，其中所述羟基或氨基可以进一步被一个或多个选自烷基、环烷基或磺酰基的取代基所取代；
R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氰基、羧基、磺酰基、烷基(如C1～C3烷基)、烷氧基(如C3～C6环烷氧基或C1～C3直链或支链烷氧基，所述C3～C6环烷氧可为环丙烷氧基、环戊烷氧基或环丁烷氧基；所述C1～C3直链或支链烷氧基可为被C3～C6环烷氧基或C1～C3烷基磺酰基取代的C1～C3直链或支链烷氧基)、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一种或多种；
R2、R3和R4中至少有一个选自环烷氧基或含有环烷氧基的取代基；
m是0，1，2，或3；
n是0，1，2，3或4；
p是0，1，2，3，4或5；
当m为2或3时，R2彼此相同或不同；
当n为2，3或4时，R3彼此相同或不同；
当p为2，3，4或5时，R4彼此相同或不同。
上述通式(I)所示的化合物中，较佳的：
R1选自羟基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、烷基(如C1～C3烷基)和烷氧基(如C3～C6环烷氧基或C1～C3直链或支链烷氧基，所述C3～C6环烷氧可为环丙烷氧基、环戊烷氧基或环丁烷氧基；所述C1～C3直链或支链烷氧基可为被C3～C6环烷氧基或C1～C3烷基磺酰基取代的C1～C3直链或支链烷氧基)中的一种或多种；
R2、R3和R4中至少有一个选自烷氧基或含有烷氧基的取代基；
m是0，1，2或3；
n是0，1，2，3或4；
p是0，1，2，3，4或5。
本发明中，所述的二氢苯并呋喃类衍生物I更佳的为如下式II所示的通式化合物：
其中，R1、R2和R3的定义均同前所述，较佳的，R1为羟基，R2为氢、卤素(如氟、氯、溴或碘)或C3～C6的环烷氧基，R3为C3～C6的环烷氧基；R4a和R4b独立的为C1～C3的烷基或者C3～C6的环烷氧基，R4c为C4～C5环烷基或者取代的C1～C3烷基，取代的C1～C3烷基中的取代基为C3～C6环烷氧基或C1～C3烷基磺酰基；R4d为氢或卤素(如氟、氯、溴或碘)。
本发明中，所述的二氢苯并呋喃类衍生物II较佳的为如下所示的任一化合物：
本发明还提供了上述二氢苯并呋喃类衍生物的制备方法，其为如下任一方法：
方法一：当R1为被一个或多个选自烷基、环烷基或磺酰基所取代的羟基或氨基时，将化合物I-I和化合物I-D进行如下所示的亲核取代反应，即可；
方法二：当最终化合物I的R1为羟基或氨基时，将化合物I(其中R1为被一个或多个选自烷基、环烷基或磺酰基所取代的羟基或氨基)进行水解反应(即脱去羟基或氨基的取代基的反应)，即可；
方法一和二中，除特殊说明外，各基团和字母的定义均同前所述。
方法一中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，将化合物I-I和化合物I-D在碱性条件下进行亲核取代反应，即可。其中所述的溶剂较佳的为乙腈，二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺，优选乙腈。所述的碱性条件中的碱较佳的为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠和碳酸锂，优选碳酸铯。溶剂与化合物I-I的体积质量比较佳的为10～100mL/g。化合物I-D的用量较佳的为化合物I-I的摩尔量的0.5～2倍，更佳的为0.9～1.2倍。所述碱的用量较佳的为化合物I-I的摩尔量的1～10倍，更佳的为2～3倍。所述的反应温度较佳的为20～120℃，更佳的为50～90℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5～20小时。
方法二中，所述的脱去羟基或氨基的取代基反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，化合物I在碱性条件下进行水解反应，即可。其中所述的溶剂较佳的为甲醇，乙醇，四氢呋喃，二甲亚砜，1，4-二氧六环、乙二醇和水中的一种或多种，优选甲醇。所述的碱性条件中的碱较佳的为氢氧化锂水溶液，氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液，优选氢氧化钠水溶液。溶剂与化合物I的体积质量比较佳的为10～100mL/g。所述碱的水溶液浓度较佳的为0.1M～5M，更佳的为1～2M。所述碱的用量较佳的为化合物I的摩尔量的1～10倍，更佳的为2～3倍。所述的反应温度较佳的为0～100℃，更佳的为20～60℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～20小时。
方法一中，所述的I-I可由下列方法制得：将化合物I-H进行羟基的溴代或氯代反应，即可；
其中，所述的羟基的溴代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，化合物I-H和三苯基磷及四溴化碳进行反应，即可。其中所述的溶剂较佳的为四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈和1，4-二氧六环中的一种或多种，优选四氢呋喃和二氯甲烷。溶剂与化合物I-H的体积质量比较佳的为10～100mL/g。三苯基磷的用量较佳的为化合物I-H的摩尔量的1～3倍，更佳的为1.2～1.5倍。四溴化碳的用量较佳的为化合物I-H的摩尔量的1～3倍，更佳的为1.2～1.5倍。所述的反应温度较佳的为0～50℃，更佳的为20～30℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～20小时。
所述的羟基的氯代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，化合物I-H与氯化亚砜进行反应，即可。其中所述的溶剂较佳的为四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈和1，4-二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷。溶剂与化合物I的体积质量比较佳的为10～100mL/g。氯化亚砜的用量较佳的为化合物I-H的摩尔量的10～60倍。所述的反应温度较佳的为0～50℃，更佳的为20～30℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～20小时。
本发明中，所述的化合物I-H可由下列方法制得：将化合物I-G进行醛基还原为羟基的反应，即可；
其中，所述的醛基还原为羟基的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，化合物I-G和硼氢化钠反应，即可。其中所述的溶剂较佳的为四氢呋喃，二氯甲烷，甲醇，乙腈和1，4-二氧六环中的一种或多种，优选四氢呋喃。溶剂与化合物I-G的体积质量比较佳的为10～100mL/g。硼氢化钠的用量较佳的为化合物I-G的摩尔量的0.5～5倍，更佳的为1～2倍。所述的反应温度较佳的为0～70℃，更佳的为0～30℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～20小时。
本发明中，所述的化合物I-G可由下列方法制得：将化合物I-E和化合物I-F进行如下所示的偶联反应，即可；
其中，所述的偶联反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，惰性气体保护下，在碱和钯催化剂的作用下，将化合物I-E和I-F进行偶联反应，即可；其中，所述的惰性气体可为氩气和/或氮气；所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚和水中的一种或多种，优选甲苯；溶剂与化合物I-F的体积质量比较佳的为20～100mL/g；所述的碱较佳的为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠和磷酸钾中的一种或多种；碱的用量较佳的为化合物I-F的摩尔量的1～10倍，更佳的为3～5倍；所述的钯催化剂较佳的为此类偶联反应常用的催化剂，如醋酸钯、二(三叔丁基膦)钯、四(三苯基膦)钯和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种，优选二(三叔丁基膦)钯；催化剂的用量较佳的为化合物I-F的摩尔量的0.005～0.5倍，更佳的为0.01～0.10倍；所述的反应物I-G与I-F的摩尔比较佳的为0.5～2，更佳的为0.9～1.5；所述的反应的温度较佳的为20～120℃，更佳的为70～90℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止。
本发明中，所述的化合物I-D可由下列方法制得：将化合物I-C进行如下所示的烯键的还原反应，即可；
其中，所述的还原反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：在氢气氛条件下，溶剂中，将化合物I-C进行钯催化剂作用下的双键氢化反应，即可；其中，所述的溶剂较佳的为甲醇、乙醇或乙酸乙酯，优选甲醇；所述的钯催化剂可为Pd/C或Pd(OH)2/C，优选Pd/C；溶剂与化合物I-C的体积质量比较佳的为20～200mL/g；所述的反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为20～30℃；所述的氢气的压力较佳的为1～2个大气压，更佳的为1个大气压；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止。
本发明中，所述的化合物I-C可由下列方法制得：将化合物I-B进行如下所示的反应，即可；
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，化合物I-B在碱性条件下进行反应，即可。其中所述的溶剂较佳的为四氢呋喃，甲醇，乙醇，二甲亚砜，1，4-二氧六环、乙二醇和水中的一种或多种，优选水。所述的碱性条件中的碱较佳的为氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂，优选氢氧化钠。溶剂与化合物I-B的体积质量比较佳的为10～100mL/g。所述碱的用量较佳的为化合物I-B的摩尔量的1～10倍，更佳的为1.5～2.5倍。所述的反应温度较佳的为20～150℃，更佳的为90～110℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～10小时。
本发明中，所述的化合物I-B可由下列方法制得：将化合物I-A进行如下所示的反应，即可；
其中，所述的反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：化合物I-A与4-氯乙酰乙酸乙酯在浓酸条件下进行反应，即可。其中所述的浓酸为浓硫酸，其用量较佳的为化合物I-A的摩尔量的0.1～1倍，更佳的为0.3～0.6倍。4-氯乙酰乙酸乙酯的用量较佳的为化合物I-A的摩尔量的1～5倍，更佳的为1～1.5倍。所述的反应温度较佳的为-10～50℃，更佳的为0～30℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～10小时。
本发明中，所述的化合物I的较佳的反应路线如下所示：
本领域人员应理解，在得知了本发明化合物的结构以后，可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明的化合物，比如化学合成或从植物中提取的方法，这些方法均包含在本发明中。除非另外说明或提供制备方法，制备本发明的化合物或其中间体所用的原料均是本领域已知或可通过商购获得的。
本发明中，所述的制备方法中的各优选条件可任意组合，即得本发明的各较佳实例。
本发明还提供了制备上述二氢苯并呋喃类衍生物的如下任一中间体化合物；
本发明中还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的上述的二氢苯并呋喃类衍生物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，其药学上可接受的盐或其药物前体，以及其药学上可接受的载体和/或稀释剂。
本发明还提供了上述二氢苯并呋喃类衍生物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，其药学上可接受的盐或其药物前体，或者上述药物组合物在制备G蛋白偶联受体40(GPR40)激动剂中的应用。
本发明进一步提供了上述二氢苯并呋喃类衍生物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，其药学上可接受的盐或其药物前体，或者上述药物组合物在治疗和/或预防代谢病症的药物中的用途。
其中，所述的代谢病症可为I型或II型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖代谢病症、代谢性酸中毒或酮中毒、糖尿病性神经障碍、糖尿病性视网膜症、肥胖症、低血糖症、高血压、高胰岛素血症、胰岛素过敏症或胰岛瘤。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
在此使用的“烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)意指包括1～20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等等；以及包含下述任意1-4种取代基的上述烷基：氘、卤素(优选F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选被取代的氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、C1～C3烷基磺酰基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和/或烷硫基。
在此使用的“亚烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)意指包括1～20个碳原子的支链和直链的亚饱和脂族烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，比如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚叔丁基、亚异丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚(4，4-二甲基戊基)、亚(2，2，4-三甲基戊基)、亚十一烷基、亚十二烷基，及它们的各种异构体等等；以及包含下述任意1-4种取代基的上述亚烷基：氘、卤素(优选F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选被取代的氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和/或烷硫基；上述取代基中的一种或多种也可与亚烷基连接成环，从而形成并环或螺环。
术语“脂环”或“环烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)包含饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的包含1-3个环的环状碳氢基团，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳，优选3-10个碳，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷和环十二烷基、环己烯基；环烷基可被下述任意1-4种取代基取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、氧、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“C2-12烯基”是指具有2-12个碳原子的烯基。“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。
术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此，“C2-12炔基”是指具有2-12个碳原子的炔基。“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。
在此使用的“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。以及包含下述任意1-4种取代基的上述芳基：氘、卤素(F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选被取代的氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和/或烷硫基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘或砹。
术语“羟基”表示-OH。
术语“氨基”表示-NH2。
术语“氰基”表示-CN。
术语“羧基”表示-COOH。
术语“磺酰基”表示-SO2-烷基。
术语“卤代烷基”表示卤素任意位置取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”表示卤素任意位置取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“芳氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的芳基。由此，“芳氧基”包含以上芳基的定义。
在此使用的术语“芳杂基”或“杂芳基”表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并***基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。杂芳基可被下述任意1-4种取代基取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。
在此使用的术语“杂环”或者“杂环基”表示含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳香或者非芳香杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢或者四氢类似物。“杂环基”的其它实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并***基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可以经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接。
术语“杂脂环”或“杂环烷基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指包含1-4个杂原子(如氮、氧和/或硫)的4-12元饱和或部分不饱和的环。所述杂环烷基基团可包含1-4个取代基，如烷基、卤素、氧代基和/或上文列出的任何烷基取代基。此外，任何杂环烷基环可以稠合于环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基环上。杂环烷基取代基可以经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的二氢苯并呋喃类衍生物是一类对于GPR40非常有效的激动剂。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过Bruker Avance-500仪器获得，氘代DMSO，氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂，TMS为内标。质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪AgilentTechnologies6110获得，采用ESI离子源。
制备实施例：
化合物T-01的合成
合成路线
化合物1-h的合成
冰水浴下，向4-氯乙酰乙酸乙酯(28.0g，0.17mol)和浓硫酸(98％，60mL)的混合物中，慢慢加入间苯二酚(17.6g，0.16mol)，混合物于室温搅拌2小时。反应液倒入冰水中，有沉淀物析出，过滤得黄色固体状的化合物1-h(28g，产率：84％)。产品无需纯化，直接投入下一步反应。
化合物1-g的合成
向氢氧化钠水溶液(1N，600mL)中加入化合物1-h(28.0g，133mmol)，混合物加热回流4小时至原料消失。冷至室温，向反应液中慢慢滴加稀硫酸使PH＜2，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(60mL×3)和饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，所得到的固体悬浮于甲醇(150mL)中，并加入浓硫酸(15mL)。混合液加热回流4小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物依次用饱和碳酸氢钠溶液(150mL×3)，水(60mL×3)和饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得化合物1-g(18.6g)，粗产品直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m/z＝207[M+H]+.
化合物1-f的合成
向化合物1-g(4.9g，24mmol)的甲醇(120mL)溶液中加入钯碳(10％，0.49g)，反应体系用氢气置换二次，混合物于氢气氛围下室温搅拌24小时，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1到1∶1)得化合物1-f(4.5g，产率：91％)。LC-MS(ESI)：m/z＝209[M+H]+.
化合物1-e的合成
将3，5-二甲基-4-溴苯酚(10.3g，51.0mmol)，3-甲酰基苯硼酸(7.67g，51.2mmol)，碳酸钠水溶液(1M，150mL，150mmol)，四(三苯基磷)钯(2.95g，2.55mmol)，乙醇(50mL)和甲苯(150mL)的混合物于氮气保护下加热到80℃反应24小时。冷至室温，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤，将滤液中的有机相分出，用饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)得化合物1-e(7g，产率：60.7％)。LC-MS(ESI)：m/z＝225[M-H]-.
化合物1-d的合成
冰水浴和氮气保护下，向化合物1-e(2.3g，10mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液中慢慢加入双(三甲基硅基)氨基钠(2M的乙烷溶液，7.5mL，15mmol)，混合物于0℃搅拌10分钟后，慢慢加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.3g，15mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，混合物于室温搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得化合物1-d的粗品直接投入下一步。LC-MS(ESI)：m/z＝341[M+H]+.
化合物1-c的合成
将化合物1-d(270mg，0.79mmol)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(6mL)的混合溶剂中，冰水浴冷却，慢慢加入硼氢化钠(45mg，1.19mmol)，混合物于室温搅拌1小时，加入稀盐酸(1M，5mL)和水(15mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得化合物1-c(260mg)，粗产品直接投入下一步反应。
化合物1-b的合成
将三苯基磷(178mg，0.68mmol)和四溴化碳(225mg，0.68mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，混合物于室温搅拌30分钟，向反应液中加入化合物1-c(155mg，0.45mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，反应液于室温搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30∶1)得化合物1-b(40mg，产率：21.8％)。
化合物1-a的合成
将化合物1-b(100mg，0.25mmol)，1-e(71mg，0.34mmol)，碳酸铯(336mg，1.02mmol)和乙腈(15mL)的混合物于氮气氛围下回流过夜。冷至室温，加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得化合物1-a(60mg，产率：58％)。LC-MS(ESI)：m/z＝419[M+H]+.
化合物1的合成
将化合物1-a(120mg，0.28mmol)，化合物A(100mg，0.34mmol)，碳酸铯(122mg，0.37mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物加热到90℃反应过夜。反应液冷至室温，倒入10mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得化合物1(50mg，产率：34％)。LC-MS(ESI)：m/z＝545[M+H]+.
化合物T-01的合成
将化合物1(50mg，0.09mmol)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(0.5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠水溶液(2M，0.2mL)，混合物于室温反应3小时，加水(5mL)稀释，用1M盐酸酸调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物T-01(34mg，产率：71％)。LC-MS(ESI)：m/z＝531[M+H]+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.37-7.43(m，2H)，7.17(s，1H)，7.08(d，J＝7.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(s，2H)，6.50(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，6.47(d，J＝7.5Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.76(t，J＝9.0Hz，1H)，4.28(dd，J＝6.0Hz，9.0Hz，1H)，4.13(t，J＝5.0Hz，2H)，3.84(t，J＝5.5Hz，2H)，3.77-3.82(m，1H)，3.35-3.40(m，1H)，2.80(dd，J＝5.0Hz，7.0Hz，1H)，2.61(dd，J＝9.5Hz，17.0Hz，1H)，1.99(s，6H)，1.95-1.97(m，2H)，1.75-1.78(m，2H)，1.54-1.57(m，1H)，1.20-1.38(m，5H).
化合物T-02的合成
合成路线
化合物2的合成
将化合物1-a(130mg，0.31mmol)，化合物B(105mg，0.37mmol)，碳酸铯(132mg，0.41mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物加热到90℃反应18小时。反应液冷至室温，倒入30mL水中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)得化合物2(65mg，产率：39％)。LC-MS(ESI)：m/z＝531[M+H]+.
化合物T-02的合成
将化合物2(65mg，0.12mmol)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠水溶液(2M，0.25mL)，混合物于室温反应3小时，加水(5mL)稀释，用1M盐酸酸调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物T-02(15mg，产率：25％)。LC-MS(ESI)：m/z＝517[M+H]+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.36-7.43(m，2H)，7.17(s，1H)，7.08(d，J＝7.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.50(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，6.47(d，J＝2.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.76(t，J＝9.0Hz，1H)，4.28(dd，J＝6.0Hz，9.5Hz，1H)，4.12(t，J＝5.5Hz，2H)，4.01-4.05(m，1H)，3.78-3.82(m，1H)，3.77(t，J＝5.0Hz，2H)，2.80(dd，J＝5.0Hz，17.0Hz，1H)，2.62(dd，J＝4.5Hz，17.0Hz，1H)，1.91(s，6H)，1.70-1.80(m，6H)，1.53-1.55(m，2H).
化合物T-03的合成
合成路线
化合物3的合成
将化合物1-a(64mg，0.43mmol)，溴戊烷(60mg，0.14mmol)，碳酸铯(273mg，0.84mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物加热到80℃反应18小时。冷至室温，加入水(15mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得化合物3(20mg，产率：28.6％)。LC-MS(ESI)：m/z＝509[M+Na]+.
化合物T-03的合成
将化合物1(20mg，0.04mmol)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠水溶液(2M，0.2mL)，混合物加热至50℃反应1小时，反应液冷至室温，加水(5mL)稀释，用1M盐酸酸调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物T-03。LC-MS(ESI)：m/z＝473[M+H]+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.36-7.43(m，2H)，7.19(s，1H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64(s，2H)，6.50(dd，J＝7.0Hz，8.5Hz，1H，6.47(d，J＝2.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.75-4.80(m，2H)，4.29(dd，J＝6.0Hz，9.0Hz，1H)，3.78-3.84(m，1H)，2.81(dd，J＝5.0Hz，16.5Hz，1H)，2.62(dd，J＝10.0Hz，16.5Hz，1H)，1.99(s，6H)，1.89-1.96(m，4H)，1.78-1.87(m，2H)，1.60-1.67(m，2H).
化合物T-04的合成
合成路线
化合物4-g的合成
向4-羟基苯甲酸甲酯(6.08g，40mmol)的氯仿(60mL)溶液中加入醋酸(12mL)，再向混合物中慢慢滴加液溴(6.4g，40mmol)的氯仿(10mL)溶液，混合物于室温搅拌24小时至原料消失。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)得化合物4-g(6.85g，产率：75％)。
化合物4-f的合成
将化合物4-g(2.31g，10.0mmol)，乙酸乙烯酯(3.34g，40mmol)，碳酸钠(636mg，6.0mmol)，二[二(环辛二烯)氯化铱)](134mg，0.2mmol)和甲苯(30mL)的混合物在氮气保护下加热到100℃反应4小时至原料消失。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)得化合物4-f(2.24g，产率：87％)。
化合物4-e的合成
向100mL三颈瓶中加入二乙基锌的正己烷溶液(1M，13mL，13mmol)和二氯甲烷(20mL)，冷却至0℃，慢慢滴加三氟乙酸(1.42g，12.5mmol)，20分钟后加入二碘甲烷(3.62g，13.5mmol)，0℃搅拌20分钟后，加入化合物4-f(1.30g，5.0mmol)。反应液慢慢升至室温，继续搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(40mL×2)和饱和食盐水(40mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)得化合物4-e(672mg，产率：50％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.0Hz，8.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.84-3.89(m，1H)，0.88(d，J＝4.5Hz，4H).
化合物4-d的合成
将化合物4-e(542mg，2.0mmol)，频那醇硼酸酯(558mg，2.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(16mg，0.02mmol)，醋酸钾(684g，6.0mmol)和甲苯(15mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应16小时。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1到5∶1)得化合物4-d(500mg，产率：79％)。LC-MS(ESI)：m/z＝319[M+H]+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：8.27(d，J＝2.5Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.5Hz，9.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.81-3.83(m，1H)，1.33(s，12H)，0.79(d，J＝6.5Hz，4H).
化合物4-c的合成
将化合物4-d(200mg，0.63mmol)，化合物C(250mg，0.77mmol)，二(三叔丁基磷)钯(40mg，0.08mmol)，磷酸钾(424g，2.0mmol)和甲苯(10mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应16小时。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得化合物4-c(200mg，产率：73％)。LC-MS(ESI)：m/z＝433[M+H]+.
化合物4-b的合成
将化合物4-c(180mg，0.42mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液用干冰丙酮浴冷却，向里慢慢滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1M，1.0mL，1.0mmol)，加完后混合物慢慢升至室温搅拌2小时，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相依次用水(30mL×1)和饱和食盐水(30mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得化合物4-b(140mg，产率：82％)。LC-MS(ESI)：m/z＝405[M+H]+.
化合物4-a的合成
冰水浴下，向化合物4-b(80mg，2.0mmol)和四溴化碳(132mg，4.0mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)溶液中慢慢滴加三苯基磷(105mg，4.0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，加完后混合物慢慢升至室温搅拌3小时至原料消失。反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得化合物4-a(70mg，产率：76％)。
化合物4的合成
将化合物1-f(60mg，0.28mmol)，碳酸铯(150mg，0.46mmol)和乙腈(8mL)的混合物加热到60℃反应20分钟，然后加入4-a(67mg，0.14mmol)的乙腈(3mL)溶液，反应液于60℃继续搅拌16小时，冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)得化合物4(56mg，产率：65％)。LC-MS(ESI)：m/z＝595[M+H]+.
化合物T-04的合成
将化合物4(50mg，0.084mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钠水溶液(4M，0.5mL，2mmol)，混合物于室温反应16小时，减压蒸馏除去甲醇，残余物用水(5mL)稀释，1M盐酸酸调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物T-04(42mg，产率：86％)。LC-MS(ESI)：m/z＝581[M+H]+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.38(dd，J＝2.0Hz，8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03-7.06(m，2H)，6.61(s，2H)，6.48(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，6.46(d，J＝2.0Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.76(t，J＝9.0Hz，1H)，4.28(dd，J＝6.0Hz，9.0Hz，1H)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H)，3.79-3.83(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.27(t，J＝8.0Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.80(dd，J＝5.0Hz，16.5Hz，1H)，2.61(dd，J＝9.0Hz，17.0Hz，1H)，2.31-2.37(m，2H)，1.93(s，6H)，0.69-0.73(m，2H)，0.59-0.62(m，2H).
化合物T-05的合成
合成路线
化合物5-c的合成
将化合物1-e(1.6g，8.1mmol)，环丁基溴(1.0g，7.4mmol)，碳酸铯(2.9g，8.9mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物于氮气保护下加热到85℃反应20小时。冷至室温，反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)得化合物5-c(1.0g，产率：55％)。LC-MS(ESI)：m/z＝281[M+H]+.
化合物5-b的合成
冰水浴下，向化合物5-c(300mg，1.07mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入硼氢化钠(122mg，3.21mmol)，混合物慢慢升至室温，搅拌5小时至原料消失。反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液得化合物5-b(240mg，产率：79％)，粗产品不经纯化直接投入下一步反应。LC-MS(ESI)：m/z＝283[M+H]+.
化合物5-a的合成
向化合物5-b(140mg，0.5mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入氯化亚砜(0.24g，20mmol)，混合物于室温搅拌24小时。减压浓缩反应液得化合物5-a(130mg，87％)，粗产品直接投入下一步反应。
化合物5的合成
将化合物5-a(130mg，0.46mmol)，1-f(115mg，0.55mmol)，碳酸铯(300mg，0.92mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物加热到90℃反应20小时，冷至室温后，反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得化合物5(100mg，产率：49％)。LC-MS(ESI)：m/z＝473[M+H]+.
化合物T-05的合成
将化合物5(50mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，甲醇(1mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠水溶液(2M，0.25mL，0.5mmol)，混合物于室温反应4小时，减压蒸馏除去甲醇，残余物用水(5mL)稀释，1M盐酸酸调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物T-05(23mg，产率：47％)。LC-MS(ESI)：m/z＝459[M+H]+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，6.57(s，2H)，6.49(dd，J＝2.5Hz，7.5Hz，1H)，6.45(d，J＝2.0Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.76(t，J＝9.0Hz，1H)，4.62-4.68(m，1H)，4.28(dd，J＝6.0Hz，8.5Hz，1H)，3.77-3.83(m，1H)，2.19(dd，J＝4.5Hz，17.0Hz，1H)，2.59(dd，J＝9.0Hz，16.5Hz，1H)，2.43-2.49(m，2H)，2.10-2.23(m，2H)，1.98(s，6H)，1.83-1.89(m，1H)，1.64-1.73(m，1H).
化合物T-06的合成
合成路线
化合物6-g的合成
向5-甲基-1，3-苯二酚(2.48g，20.0mmol)的二氯甲烷(50mL)和醋酸(10mL)溶液中滴加液溴(3.2g，20.0mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液，混合物于室温搅拌1小时至原料消失。减压浓缩反应液，残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，分液。水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷＝4∶1)得化合物6-g(2.68g，产率：62％)。1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ：9.83(s，1H)，9.29(s，1H)，6.24(d，J＝2.5Hz，1H)，6.18(d，J＝2.5Hz，1H)，2.17(s，3H).
化合物6-f的合成
将化合物6-g(2.02g，10.0mmol)，碳酸铯(3.25g，10.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物加热到60℃反应1小时，再加入化合物C(2.92g，10.0mmol)，混合物于60℃继续反应16小时。反应液冷至室温后，倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并的有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得化合物6-f(1.36g，产率：42％)。LC-MS(ESI)：m/z＝303[M+H]+.
化合物6-e的合成
将化合物6-f(840mg，2.6mmol)，乙酸乙烯酯(447mg，5.2mmol)，碳酸钠(165mg，1.56mmol)，二[二(环辛二烯)氯化铱)](35mg，0.052mmol)和甲苯(15mL)的混合物在氮气保护下加热到100℃反应16小时。减压浓缩反应液后残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1到3∶1)得化合物6-e(2.24g，产率：87％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：6.58(dd，J＝6.0Hz，14.0Hz，1H)，6.56(d，J＝2.5Hz，1H)，6.40(d，J＝3.0Hz，1H)，4.79(dd，J＝2.0Hz，14.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝2.0Hz，6.5Hz，1H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(t，J＝7.5Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.36-2.42(m，2H)，2.39(s，3H).
化合物6-d的合成
向100mL三颈瓶中加入二乙基锌的正己烷溶液(1M，11mL，11mmol)和二氯甲烷(15mL)，冷却至0℃，慢慢滴加三氟乙酸(1.14g，10.0mmol)，20分钟后加入二碘甲烷(2.95g，11.0mmol)，低温继续搅拌20分钟，加入化合物6-e(0.6g，1.7mmol)，加完后混合物慢慢升至室温搅拌16小时。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相依次用水(40mL×2)和饱和食盐水(40mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1到2∶1)得化合物6-d(410mg，产率：67％)。LC-MS(ESI)：m/z＝363[M+H]+.
化合物6-c的合成
将化合物6-d(181mg，0.5mmol)，3-甲酰基苯硼酸(90mg，0.6mmol)，二(三叔丁基磷)钯(25mg，0.05mmol)，磷酸钾(318g，1.5mmol)和甲苯(10mL)的混合物于氮气氛围下加热到80℃反应16小时。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得化合物6-c(40mg，产率：20％)。LC-MS(ESI)：m/z＝389[M+H]+.
化合物6-b的合成
向化合物6-c(40mg，0.1mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入硼氢化钠(20mg，0.5mmol)，混合物于室温搅拌1小时至原料消失。减压浓缩反应液，向残余物中加入稀盐酸(1M，20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物6-b(40mg，产率：100％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
化合物6-a的合成
向化合物6-b(40mg，0.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氯化亚砜(1mL)，混合物于室温搅拌3小时至原料消失。减压浓缩反应液得化合物6-a(41mg，产率：100％)，粗产品直接用于下一步反应。
化合物6的合成
向化合物1-f(42mg，0.2mmol)，碳酸铯(65mg，0.2mmol)和乙腈(4mL)的混合物中加入6-a(41mg，0.1mmol)的乙腈(2mL)溶液，混合物加热到60℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得化合物6(13mg，产率：21％)。LC-MS(ESI)：m/z＝615[M+H]+.
化合物T-06的合成
将化合物6(12mg，0.02mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钠水溶液(4M，0.5mL，2mmol)，混合物于室温反应16小时，减压蒸馏除去甲醇，残余物用水(5mL)稀释，1M盐酸酸调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物T-06(10mg，产率：83％)。LC-MS(ESI)：m/z＝601[M+H]+.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.38-7.45(m，2H)，7.24(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.05(d，J＝2.0Hz，2H)，4.76(t，J＝9.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝6.0Hz，9.0Hz，1H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.79-3.83(m，2H)，2.79(dd，J＝5.5Hz，16.5Hz，1H)，2.67-2.72(m，2H)，2.60-2.65(m，1H)，2.63(s，3H)，2.16(s，3H)，2.02-2.08(m，2H)，0.83-0.92(m，4H).
化合物T-07的合成
合成路线
化合物7-e的合成
将单乙烯基乙二醇醚(2.20g，25mmoL)，三乙胺(5.05g，50mmoL)以及DMAP(305mg，2.5mmoL)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却至0℃，加入对甲基苯磺酰氯(5.23g，27.5mmoL)。加毕，升至室温搅拌反应24小时。减压浓缩反应液，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得到化合物7-e(5.30g，产率：88％)。
化合物7-d的合成
向100mL三颈瓶中加入二乙基锌(1M，26mL，26mmol)和二氯甲烷(30mL)，冷却至0℃，慢慢滴加三氟乙酸(2.84g，25mmol)，20分钟后加入二碘甲烷(7.27g，27mmol)，加毕，低温继续搅拌20分钟，加入化合物7-e(2.42g，10mmol)，混合物慢慢升至室温搅拌16小时。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并的有机相依次用水(40mL×2)和饱和食盐水(40mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)得到化合物7-d(1.84g，产率：72％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，4.15(t，J＝5.2Hz，2H)，3.68(t，J＝5.2Hz，2H)，3.23～3.26(m，1H)，0.47～0.51(m，2H)，0.41～0.45(m，2H).
化合物7-c的合成
向3-(4-羟基-2，6-二甲基苯基)-苯甲醛(452mg，2.0mmoL)的乙腈(20mL)溶液中加入化合物7-d(564mg，2.2mmoL)和碳酸铯(1.62g，5.0mmoL)。65℃下反应16小时。减压浓缩反应液，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到化合物7-c(140mg，产率：22％).LC-MS(ESI)：m/z＝311[M+H]+.
化合物7-b的合成：
向化合物7-c(120mg，0.4mmoL)的四氢呋喃(10mL)溶液中，于0C加入硼氢化钠(38mg，1.0mmoL)，反应物于0℃下搅拌2小时。加入20毫升1M的盐酸淬灭反应，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠(10mL)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到化合物7-b(110mg，产率：91％)。LC-MS(ESI)：m/z＝313[M+H]+.
化合物7-a的合成
冰水浴下，向化合物7-b(110mg，0.35mmol)和四溴化碳(234mg，0.7mmoL)的干燥二氯甲烷(5mL)溶液中慢慢滴加三苯基磷(184mg，0.7mmoL)的二氯甲烷(5mL)溶液，混合物慢慢升至室温搅拌3小时。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得化合物7-a(100mg，产率：76％)。
化合物7的合成
将化合物1-f(55mg，0.27mmol)，碳酸铯(263mg，0.81mmol)和乙腈(10mL)的混合物加热至65℃反应20分钟，加入化合物7(110mg，0.27mmol)，于65℃继续搅拌16小时，减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得化合物7(110mg，产率：81％)。LC-MS(ESI)：m/z＝503[M+H]+.
化合物T-07的合成
将化合物7(100mg，0.2mmoL)溶于甲醇(5mL)中，加入氢氧化钠水溶液(4M，0.5mL，2mmol)，混合物于室温反应16小时。减压旋除甲醇，残余物用水(5mL)稀释，1N盐酸酸调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相依次用水(20mL)和饱和食盐水20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物T-07(85mg，产率：81％)。LC-MS(ESI)：m/z＝489[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.36-7.43(m，2H)，7.16(s，1H)，7.04～7.09(m，2H)，6.67(s，2H)，6.46～6.51(m，2H)，5.06(s，2H)，4.76(t，J＝6.0Hz，2H)，4.26～4.30(m，1H)，4.12(t J＝6.0Hz，2H)，3.84(t，J＝6.0Hz，2H)，3.76-3.82(m，2H)，3.39～3.44(m，1H)，2.81(dd，J＝5.6Hz，16.8Hz，1H)，2.61(dd，J＝9.2Hz，16.8Hz，1H)，1.97(s，6H)，0.62～0.65(m，2H)，0.45～0.52(m，2H).
几个中间体的合成
1.化合物A的合成
化合物A-2的合成
向环己醇(2.0g，20.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入四醋酸二铑(176mg，0.4mmol)，混合物于室温搅拌3分钟后慢慢滴加重氮乙酸乙酯(2.28g，20.0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，得到的混合物于室温搅拌1小时至原料消失。常压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)得化合物A-2(2.24g，产率：60％)。
化合物A-1的合成
冰水浴下，向四氢铝锂(1.1g，30mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中滴加入化合物A-2(1.86g，10mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，加完后混合物于室温搅拌30分钟，然后加热至50℃反应2小时。待反应液冷至室温后，加入饱和氯化铵(10mL)溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物A-1(1.2g，产率：83％)。LC-MS(ESI)：m/z＝145[M+H]+.
化合物A的合成
将化合物A-1(1.2g，8.3mmol)和吡啶(2.6g，33.2mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液在冰水浴下搅拌20分钟，向反应液中加入对甲苯磺酰氯(2.4g，12.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，得到的混合物于室温搅拌16小时，减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1到10∶1)得化合物A(1.7g，产率：70％)。LC-MS(ESI)：m/z＝321[M+H]+.
2.化合物B的合成
化合物B-2的合成
向环戊醇(420mg，4.9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入四醋酸二铑(44mg，0.1mmol)，混合物于室温搅拌3分钟后慢慢滴加重氮乙酸乙酯(710mg，5.0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，得到的混合物于室温搅拌1小时至原料消失。减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15∶
1)得化合物B-2(500mg，产率：50％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：3.94-3.97(m，1H)，3.89(s，2H)，1.66-1.72(m，4H)，1.46-1.51(m，4H)，1.44(s，9H).
化合物B-1的合成
冰水浴下，向四氢铝锂(0.86g，23.2mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入化合物B-2(1.4g，0.86mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，加完后混合物于室温搅拌30分钟，加热至50℃反应2小时。待反应液冷至室温后，加入饱和氯化铵(10mL)溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物B-1(0.76g，产率：83％)。
化合物B的合成
冰水浴下，向化合物B-1(260mg，2.0mmol)和吡啶(474mg，6.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中分批加入对甲苯磺酰氯(456mg，2.4mmol)，混合物于室温搅拌16小时，减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15∶1到10∶1)得化合物B(398mg，产率：70％)。
化合物C的合成
冰水浴下，向3-甲砜基1-丙醇(5.3g，50mmol)和三乙胺(10.5mL，75mmol)的甲苯(110mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(14.3g，75mmol)的甲苯(50mL)溶液，混合物于室温搅拌16小时，减压浓缩反应液，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1到3∶1)得化合物C(11g，产率：89％)。LC-MS(ESI)：m/z＝261[M+H]+.
效果实施例
GPR40激动剂体外筛选
1.细胞株：CHO-K1/GPR40
2.试剂耗材：DMEM/F12培养基(含有10％FBS，200μg/ml G418)；
Fluo-4NW Calcium检测试剂盒(Invitrogen，F36205)；
384-well plate，black，clear bottom(Corning，3712)；
384-well plate，clear，v-bottom(Costar，3657)；
检测仪器：FLIPRTETRA(Molecular Devices)。
3.实验步骤：
3.1CHO-K1/GPR40种板
消化处理CHO-K1/GPR40细胞，稀释到125000个细胞/ml。在384孔板中加入50μl/孔。37℃过夜培养。
3.2试剂准备
Fluo-4NW Calcium检测试剂盒包括组分A：Fluo-4NW dye mix(共10瓶)；组分B：羧苯磺丙胺，水溶性(Probenecid，water soluble)(1管)；检测缓冲液(assay buffer)：1×HBSS平衡盐溶液(20mM HEPES)。
1)配制250mM羧苯磺丙胺：在组分B中加入1ml检测缓冲液。充分混匀，溶解，保存于-20℃。
2)配制Fluo-4上样缓冲液：每瓶Fluo-4NW dye mix中加入10ml检测缓冲液和100μl羧苯磺丙胺，涡旋，充分溶解。
3.3化合物配制
用检测缓冲液(assay buffer)配制3倍终浓度的阳性化合物(亚油酸，linoleic acid)和待测化合物
3.4上样
从培养箱中取出细胞培养板，细胞汇合率为90％左右，去除培养基后，加入25μl/孔的Fluo-4上样缓冲液。37℃孵育30min后，室温继续孵育30min。
3.5钙流信号检测
在FLIPRTETRA(Molecular Devices)上进行钙流信号检测。
Excitation LED(nm)：470-495；
Emission Filter(nm)：515-575；
化合物浓度：3*终浓度；
化合物加样体积：12.5μl。
表一为所选的化合物针对GPR40细胞活性的EC50值：
表一
| 化合物编号 | EC50(μM) | 化合物编号 | EC50(μM) |
| T-01 | 25.97 | T-02 | 15.94 |
| T-03 | 13.01 | T-04 | 1.12 |
| T-05 | 8.83 | T-06 | 7.57 |
| T-07 | 2.26 | 亚油酸 | 10.22 |
Claims (15)
1.一种如式I所示的二氢苯并呋喃类衍生物、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，或其药学上可接受的盐或其药物前体；
其中：
R1选自羟基或氨基，其中所述羟基或氨基可以进一步被一个或多个选自烷基、环烷基或磺酰基的取代基所取代；
R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氰基、羧基、磺酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一种或多种；
R2、R3和R4中至少有一个选自环烷氧基或含有环烷氧基的取代基；
m是0，1，2，或3；
n是0，1，2，3或4；
p是0，1，2，3，4或5；
当m为2或3时，R2彼此相同或不同；
当n为2，3或4时，R3彼此相同或不同；
当p为2，3，4或5时，R4彼此相同或不同。
2.如权利要求1所述的二氢苯并呋喃类衍生物、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，或其药学上可接受的盐或其药物前体，其特征在于：上述通式(I)所示的化合物中，
R1选自羟基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、烷基和烷氧基中的一种或多种；
R2、R3和R4中至少有一个选自烷氧基或含有烷氧基的取代基；
m是0，1，2或3；
n是0，1，2，3或4；
p是0，1，2，3，4或5。
3.如权利要求1或2所述的二氢苯并呋喃类衍生物、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，或其药学上可接受的盐或其药物前体，其特征在于：当R2、R3和R4各自独立地选自烷基时，所述的烷基为C1～C3烷基；
和/或，当R2、R3和R4各自独立地选自烷氧基时，所述的烷氧基为C3～C6环烷氧基或C1～C3直链或支链烷氧基。
4.如权利要求3所述的二氢苯并呋喃类衍生物、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，或其药学上可接受的盐或其药物前体，其特征在于：当R2、R3和R4各自独立地选自C3～C6环烷氧基时，所述的C3～C6环烷氧为环丙烷氧基、环戊烷氧基或环丁烷氧基。
5.如权利要求3所述的二氢苯并呋喃类衍生物、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，或其药学上可接受的盐或其药物前体，其特征在于：当R2、R3和R4各自独立地选自C1～C3直链或支链烷氧基时，所述C1～C3直链或支链烷氧基为被C3～C6环烷氧基或C1～C3烷基磺酰基取代的C1～C3直链或支链烷氧基。
6.如权利要求1所述的二氢苯并呋喃类衍生物、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，或其药学上可接受的盐或其药物前体，其特征在于：所述的二氢苯并呋喃类衍生物I为如下式II所示的通式化合物：
其中，R1、R2和R3的定义均如权利要求1～5任一项所述。
7.如权利要求6所述的二氢苯并呋喃类衍生物、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，或其药学上可接受的盐或其药物前体，其特征在于：化合物II中，R1为羟基，R2为氢、卤素或C3～C6的环烷氧基，R3为C3～C6的环烷氧基；R4a和R4b独立的为C1～C3的烷基或者C3～C6的环烷氧基，R4c为C4～C5环烷基或者取代的C1～C3烷基，取代的C1～C3烷基中的取代基为C3～C6环烷氧基或C1～C3烷基磺酰基，R4d为氢或卤素。
8.如权利要求7所述的二氢苯并呋喃类衍生物、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，或其药学上可接受的盐或其药物前体，其特征在于：化合物II中，R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，化合物II中，R4d为氢或卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
9.如权利要求6所述的二氢苯并呋喃类衍生物、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，或其药学上可接受的盐或其药物前体，其特征在于：所述的二氢苯并呋喃类衍生物II为如下所示的任一化合物：
10.如权利要求1～9任一项所述的二氢苯并呋喃类衍生物的制备方法，其为如下任一方法：
方法一：当R1为被一个或多个选自烷基、环烷基或磺酰基所取代的羟基或氨基时，将化合物I-I和化合物I-D进行如下所示的亲核取代反应，即可；
方法二：当最终化合物I的R1为羟基或氨基时，将化合物I(其中R1为被一个或多个选自烷基、环烷基或磺酰基的取代基所取代的羟基或氨基)进行水解反应，即可；
方法一和二中，其他各基团和字母的定义均同权利要求1～9任一项所述。
11.如下所示的任一中间体化合物；
12.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的权利要求1～9任一项所述的二氢苯并呋喃类衍生物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，其药学上可接受的盐或其药物前体，以及其药学上可接受的载体和/或稀释剂。
13.如权利要求1～9任一项所述的二氢苯并呋喃类衍生物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，其药学上可接受的盐或其药物前体，或者权利要求12所述的药物组合物在制备G蛋白偶联受体40激动剂中的应用。
14.如权利要求1～9任一项所述的二氢苯并呋喃类衍生物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，其药学上可接受的盐或其药物前体，或者权利要求12所述的药物组合物在治疗和/或预防代谢病症的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的二氢苯并呋喃类衍生物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其水合物，其药学上可接受的盐或其药物前体，其特征在于：所述的代谢病症为I型或II型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖代谢病症、代谢性酸中毒或酮中毒、糖尿病性神经障碍、糖尿病性视网膜症、肥胖症、低血糖症、高血压、高胰岛素血症、胰岛素过敏症或胰岛瘤。
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