SU680644A3 - Способ получени 2-бром-6-фтор -2-имидазолидинилиденбензамина или его солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-БРОМ-6-ФТОР-Ы-2-ИМИДАЗОЛИДИНИЛИДЕНБЕНЗАМИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕИ несколькими минутами и несколькими часами. Если X означает аминогруппу, то предпочтительно используют кислотно аддитивные соли формулы I или соли этиленамина. Путем взаимодействи  2-6ром-б-фторанилина с тиоцианатом кали  и бензоилхлоридом и последующего омылени  раствором едкого кали образуетс  соответствующа  тиомочевйна . Эту тиомочевину с помощью алкилирующего средства, такого, как алкилгалогенид или диалкилсульфат, можно превращать в соль изотиурони  Из этой соли путем отщеплени  кислоты раствором едкого кали получают З алкилизотиомочевину. Изоцианиддихлорид формулы И полу чают посредством взаимодействи  2-бром-б-фторанилина с муравьиной кислотой и дальнейшей реакции полученного форманилина со смесью тио нилхлорида и сульфурилхлорида. Гуанидин можно получать, наприме путем присоединени  аммиака к цианамиду . Этот цианамид получают путем взаимодействи  тиомочевины с ртутной или свинцовой сол ми, при этом отщепл ют HjS. Соединени  формулы I можно обыч ным образом переводить в их соли. Пригодными дл  солеобразовани  кислотами  вл ютс , например, сол на  бромистоводородка , йодистоводоррдна , фтористоводородна , серна , фосфорна , азотна , уксусна , пропи онова , масл на , капронова , валер анова , щавелева , малонова ,  нтар на , малеинова , фумарова ,. молочна , винна , лимонна ,  блочна , бензойна , п-оксибензойна , п-амино бензойна , фталева , корична , сили цилова , аскорбинова , метансульфонова , этанфосфорна  кислоты, 8-хло теофиллин. П р и м .6 р 1. Моногидрохлорид 2-бром-6-фтор-Ы-2-имидазолидинилид бензамина. а)Исходный продукт. Путем взаи действи  2-фторанилина с ацетангид дом получают 2-фторацетанилид с т, 77-78,5°С, который путем реакции с хлорсульфокислотой перевод т в 4-хд|орсульфонил-2-фторацетанилид, т.пЛ.110-130°С (сырой продукт). Пу тем взаимодействи  с концентрирова ным аммиаком получают соответствую щий сульфонамид, т.пл. 1б2-1б5°С, который бромируют и затем концентр рованной кислотой десульфонилируют в 2-бром-б-фторанилин и одновремен но омыл ют. Сырой масл нистый аниЛИН без очистки, с тиоцианатом кали /бензилхлоридом и с последующим омылением раствором едкого кал перевод т в N-(2-бром-6-фтор-фенил -тиомочевину, т.пл. 145-147°С, из которой путем метилировани  метил4 йодидом получают йодид Ы-(2-бром-6-фторфенил )-S-метилизотиурони . б) Целевой продукт. 6,7 г (0,017 мол ) йодида Ы-(2-бром-6-фторфенил )-S-метилизотиурони  вместе с 1,7 мл (150%) этилендиамина в 20 мл н.бутанола в течение 6 ч, размешива , нагревгиот с обратным холодильником. Затем в вакууме сгущают досуха и оставшийс  остаток раствор ют в разбавленной сол ной кислоте. Два раза извлекают эфиром (эфирный экстракт удал ют) и затем при повышающемс  значении рН (подщелачивание производ т разбавленным раствором едкого натра) фракционированно экстрагируют простым эфиром. Очищенные с помощью тонкослойной хроматографии фракции объедин ют, сушат над сульфатом магни  и фильтруют через активированный уголь. После добавлени  эфирной сол ной кислоты до получени  конгокислой реакции осаждают гидрохлорид имида золи дина. После отсасывани , промывки абсолютным простым эфиром и сушки получаю 4,84 г моногидрохлорида 2-бром-6-фтор-Н-2-имидазолидинилиденбензамина с выходом 96,2%, т.пл.259-262с. Значение рКа вещества составл ет 8,2. C HgBrPNj. HCI, мол.вес 294,54. Гидробромид (гигроскопический) Сд.НпВгРЫэИВг, мол.вес. 339,01, т.пл. 218-222°С. Нитрат (слегка гигроскопический) C HgBrFNaHN03, мол.вес.321,11, т.пл. 147-148С. Малеинат C H BrFNj- НООС-СН СН-СООН , мол.вес.374, 16, т.пл. 134135 ,5°С. Соль щавелевой кислоты (гигроскопическа ) ноос- :оон, мол.вес . 348,13, гигроскопическое масло. 8-Хлортеофиллинат .O, мол.вес. 472,69, т.пл. 207-208 С. Тозилат (гигроскопический) , C HgOgS- , мол. вес. 448,31, т.пл 146-149°C. Бензоат (слегка гигроскопический) С Н ВгРЫз ,мол.вес. 380,21, т.пл. 194-196С. Тартрат (гигроскопический) С Н ВгРН -СлН Об, мол.вес. 408,18, т.пл.109-111,5°С. Метансульфонат (гигроскопический) СдН BrPN , мол.вес, 354,20, т.пл. 182-184 с. Цитрат (гигроскопический )CgH9BrFI бИдОу«мол.вес. 450,21, т.пл. 106-108 С. П р и м е р 2. 2-Бром-б-фтор-Ы2-имидазолидинилиденбензамин . 1,35 г (0,005 мол ) дихлорида 2-бром-б-фтор-фенилизоцианида (полученного из 2-бром-6-фторформанилида, т.пл. 127-128 с, путем взаимодейств и  со смесью тионилхлорида и сульфурилхлорида ) , размешива , при подвергают взаимодействию с 1,5 г этилендиамина в 20 мл абсолютного эфира. После добавлени  всего иэоцианилдихлорида размешивают еще 5-10 мин при 5°С. Повышают температуру до комнатной и при этой температуре перемешивают еще 30 мин. Реакционную смесь в вакууме сгущают досуха и остаток раствор ют в разбавленной сол ной кислоте. При рН 7 (полученном с помощью разбавленного раствора едкого натра) дл  очистки экстрагируют npocThJM эфиром и эфирную фазу удал ют. Затем подщелачивают разбавленным NaOH и основание экстрагируют простым эфиром Объединенные эфирные .фазы сушат над MgSOj}., отфильтровывают от MgSO4 и простой эфир удал ют в вакууме. Оставшийс  в остатке 2-бром-6-фтор-N-2-имидазолидинилиденбензамин загр знен очень незначительно (путем контрол  с помощью тонкослойной хроматографии) и дл  дальнейшей очистки может быть подвергнут хрома тографии со смесью метанола, ацетона , и хлороформа (6:3:15) в качестве элюата. Выход 1,19 ,6% теории ), т.пл. 113,5-114,5 С. П р и м е р 3. 2-BpOM-6-0TOp-N--2-имидазолидинилиденбензамин . 5,38 г (P,D25 мол ) 2-бром-6-фто фенилцианамида вместе с 8,1 г этиле диаминмонотолуолсульфоната примерно в 50 мл С1МИЛОВОГО спирта, размешива , в течение 5 ч нагревают с обра ным холодильником. Прозрачную реакционную смесь охлаждают в течение ночи и сгущают в вакууме. Остаток поглощают 1 и. НС1,отфильтровывают от нерастворимых частиц и сол нокислый раствор при повышающемс  зна чении рН (подщелачивание 2 н.раство ром едкого натра) фракционированно экстрагируют простым эфиром. Из при мерно 10 эфирных фракций объедин ю лишь те, в которых одержитс  новое производное имидазолидина (определенное путем контрол  с помощью тонкослойной хроматографии). После сушки объединенных эфирных экстрактов простой эфир удал ют в вакууме. Полученное основание имидазолидина кристаллизуетс  через некоторое врем . Выход 5,6 г (86,8% теории). Т.пл. 1U7-110°C. . П р и м е р 4. 2-Бром-Ь-фтор-Ы-2-имидазолидинилиденбензамин . 2,1 г (0,0078 мол ) гидрохлорида N-(2-бром-6-фторфенил)-гуанидина вместе с 0,53 мл (0,0078 мол ) этилендиа мина в 20 мл амилового спирта , размешива , в течение 20 ч нагревают с обратным холодильником Реакционную смесь сгущают в вакууме досуха и остаток раствор ют в 2 Н.НС1 и воде. При повышающемс  значении рН (путем добавлени  . . 6 2 H.NaOH) фракционированно экстрагируют простым эфиром и однородные (с помощью тонкослойной хроматографии ) эфирные фракции объедин ют. После сушки над вакууме сгущают до посто нного веса.Образовавшеес  производное имидазолидина получают в масл нистой форме, оно кристаллизуетс  через некоторое врем .Вещество идентично с 2-бром-6-фтор-Ы-2-имидазолидинилиденбензамином с Т.пл. 113 ,Ь-114 , 5с. Выход 1,82 г (У0,4% теории). Примерз. 2-Бром-6-фторимидазолидинилиденбензамин . а) Получение 1-ацетил-2-(2-бром-6-фторфениламино )-имидазолидина. 6,56 г (0,035 мол ) 2-бром-6-фторанилина с 4,82 г (0,0376 мол ) 1-ацетилимидазолидин-2-она в 60 мл хлорокиси фосфора, размешива , при 55 С нагревают 40 ч. При этом удал ют в вакууме избыточную хлорокись фосфора. Остаток немедленно размешивают примерно в 180 мл лед ной воды. После отфильтровывани  фильтрат,охлажда  льдом, подщела 4ивают 5 н. раствором едкого натра, этом осаждаетс  1-ацетил-2-(2-бром-6-фторфениламино )-имидазолидин . Отсасывают, лед ной водой промывают от нейтрального состо ни  и высушивают. Выход 6,2 г (64% теории ), Т.пл. 140-150°С. б) Омыление 1-ацетил-2-(2-бром-6-фторфениламино )-имидазолидина в 2-бром-6-фтор-Ы-2-имидазолидинилиденбензамин . 6,1 г (0,020 мол ) 1-ацетил-2- (2-бром-6-фторфениламино)-имидазолидина в 80 мл.метанола примерно в течение 55 ч, размешива , нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь сгущают в вакууме и полученный остаток раствор ют в 1 н. сол ной кислоты. Раствор при повышающемс  значении рН (путем добавлени  2 H.NaOH) фракционированно экстрагируют простым эфиром. Определенные с помощью тонкослойной хроматографии однородные эфирные экстракты объедин ют, сушат над MgSO4 и сгущают в вакууме. Получают 4,4 г (83,2% теории) 2-бром-6-фтор-2-имидаэолидинилиденбензамина с т.пл. 104-108 с. Примерб. 2-Бpoм-6-фтop-N-2, -имидазолидинилиденбензамин. 2,5 г (0,01 мол ) N-(2-бром-б-фторфенил )-изотиомочевины с 1 мл этилендиамина нагревают примерно при 165 С 30 мин. Полученно производное имидазолидина идентично 2-бром-6-фтор-К-2-имидазолидинилиденензамину с т.пл. 113, 5-114 , 5С (с помощью нескольких тонкослойных истем, например, в бензоле, диксане , концентрированном аммиаке, этаноле 50:40:5:5; ,65).

Claims (3)

1. Способ получени  2-Ором-6-фтор-Ы-2-и1«1даэолидинилидеибензамина формулы Т

его солей,

личаю щи йс   тем,

соединение общей формулы И

.

-ц-С Y

где X - S - R, причем R - Н или С -ешкил или аминогруппа,

806448

Y - аминогруппа или вместе с X - атом азота,

подвергают взаимодействию с этиленамином с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 5

2. Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что процесс провод т в среде пол рного протонного, апротонного или непол рного растворител .

10

3. Способ по ПП.1 и 2, отличающийс  тем. что процесс провод т при 100-250 С.

Источники информации, прин тые J5 9° внимание при экспертизе 1. Патент СССР по за вке W2174605/04, кл. С 07 D 233/44, 1975.