SU507241A3 - Способ получени производных теофиллина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА

N-CHj-CHt-CH.-N-ен,- сн,

сн.

где RI означает атом хлора, трифторметил-, ОКСИ-, низшую алкоксигруппу,

RJ - атом фтора, хлора, оксигруппу в любом положении бензольного  щ)а или атом водорода в положении 4 бензольного  щ5а,

заключающийс  в том, что 7 - (3 - метиламинепропил ) - теофнллнн подвергают взаимодействию с Р феннлэтилгалогенидом общей формулы

()

Hfll-CH,-(iH«

где RI и Rj имеют указанные значени ,

с последующим вьщелением целевого продукта известным приемом. Процесс провод т обычно в присутствии галогенсв зующего средства. В качестве галогенводородсв зующего средства используют карбонат кали , третичные основани , как пиридин, триэтиламин , а так се избыток (второй моль) исходного основани . Предпочтительно процесс проводить при нагревании в течение нескольких часов до 145° С,

Если затем в теплом состо нии добавить прнгодный

растворитель (например толуол или ксилол), то в виде кристаллов выпадает 1 моль соли галогенводорода с основ аш1ем, Kotopyro отделить фильтрованием. Й1Льтрат содержит целевой продукт.5

Исходный 7 - (3 - метиламинопропил) - теофиллин получают известным образом, например

путем ковденсации 7 - (3 - галогенпропил)

теофиллина с N - метилбензиламином, полученный

- 3 - (N - метил - N - бензил) - аминопропил JQ теофиллин подвергают действию Pd/Hj.

П р и м е р 1. 7 - N - метил - N - (/ - 3, 4 г дихлорфенилэтил) - 3 аминопропил теофиллин. А. Получение исходных веществ. Получение 7 - (3 - (N - метил - N бензил) - 15 аминопропил - теофиллина. 301,2 г (1 моль) 7 - (3

-бромпрошш) - теофиллина и 242,3 н (2x1 моль) N-метилбензиламина в среде азота в течение 2 ч при размешивании нагревают до 145° С. После пониже-, ни  температуры примерно до 110° С вливают 2л 20 толуола и смесь нагревают в течение 30мин до кип чени  с обратным холодильником. Вьщел ют в виде мелкого кристаллического осадка 202 г N метилбензиламингидробромида (т.шь 160°С), которьш удал ют. Толуольный раствор промьюают 25 водой и затем встр хиванием с 1050 мл 1 н. сол ной кислоты удал ют основание. Из водной сол нокислой фазы после добавки 40%-ного натрового щелока оп ть выдел ют основание, которое раствор ют в толуоле и после упаривани  растворител  зо перегон ют в . При 220° С (0,03 мцрт.ст,) получают 311 г (91% теории) 7 - 3 - (N - метил - N-бензил ) - аминопропил - теофиллина в виде в зкого, желтоватого масла с 1,5748. Основание выдел ют из этанола в кристаллическом 35 виде, Т.Ш1. 86-88° С. Полученньш из зтанола гидрохлорид плавитс  при 214,5-216°С. После перекристаллизации из этанола.

Получение 7 - (3 - метиламинопропил) - теофиллина . Юг катализатора из паллади -угл  40 (10%) предварительно гидрируют в 100 мл зтанола. Затем добавл ют раствор 204,6 г (0,6 мол ) 7 - 3 (N - метил - N - бензил) - аминопропил тео4мллина в 400 мл этанола и встр хивают с водородом при 40° С. Расчитанное количество водо- 45 рода поглощаетс  в течение 6ч. После удалени  катализатора и упаривани  этанола остаетс  масло, которое перегон ют в вакууме. При 192-194°С (0,03 мм рт.ст.) получают 137 г (91% теории) 7 - (3- «тиламинопропил ) - теофиллина с п 1,5588, 50 Т.Ш1. 62,5-64,5° С. Гидрохлорид имеет т.ш1. 265° С.

Получение - 3, 4 - дихлорфенилэтилхлорида. К раствору 424,0 г (1,1 х 3,24 мол ) тионилхлорида 200 мл дизтилового эфира прт размешивании в течение 2ч по капл м добавл ют смесь 618,5 г 55 (3,24 мол ) /3 - 3,4дихлорфенилэтанола, 256,2 г (3,24 мол ) сухого пиридина и 300 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают до кип чени , причем одновременно отгон ют эфир. Затем нагревают на вод исж ванне до превышени  500 мл дистилл та, при- 80

чем внутренн   температура повышаетс  примерно до 85° Со После добавки 42 г тионилхлорида перемешивают при этой температуре еше 2 ч. Охлажденный продукт реакции раствор ют в 1 л эфира, вливают в 1 л лед ной воды и водный слой после удалени  эфирного раствора еще два раза извлекают зфиром. Соединенные эфирные экстракты промьша;1от водой и раствором бикарбоната натрт , сушат хлоридом кальци  и упаривают. Остаток при 142-145°С (11 мм рт.ст.) дает бесцветное масло, Пр 1,5631. Выход составл ет 602 г (89% теории ), ,

Б. Пфлучение целевого продукта.

Смешивают 158,8 г (2 х 0,316 мол ) полученного 7 - (3 - метиламинопропил) - теофиллина и 66,1 г (0,316 мол ) /J - 3, 4 - дихлорфенилэхилхлорида , в среде азота при размешивании 3 ч нагревают до 145° С, Охлаждают до 110°С, добавл ют 1 л толуола и 30 мин кип т т с обратным холодильником . Отсасывают вьщелившийс  гидрохлорид 7 - (3

-лютиламинопропил) - теофиллина (90 г), который плавитс  при 263-265° С, Толуольный фильтрат шерва промьюают водой, затем перемешиванием с 2,7 л гор чей 10%-ной сол ной кислоты извлекают целевой продукт. К водному сол нокислому раствору добавл ют 40%-ный натровый щелок, раствор ют вьщелившеес  основание в толуоле и сушат над карбонатом кали . После упаривани  растворител  получают 103 г 7 - N - метил - N - (/-3 , 4 - дихлорфенилзтил) - 3 - аминопропил теофиллина . При перегонке пробы в трубке с

пировым расишрешюм л при 210-220° С (0,001 мм рт.ст.) получают желтоватое очень в зкое масло с п 1,5840. 92 г основани  раствор ют в теплой смеси 150мл этанола и 300мл этилацетата и пропускают хлористоводородный газ до слабокислой реакции, вьщел ют 95 г соли. Перекристаллизовьюайт из метанола и получают 91 г падрохлоридэ с т.гш. 226-228° С, который согласно хроматографии не имеет примесей.

П р и м е р 2. 7 - N - Метил - N - ()3 - 3 - хлор 4 - метоксифенилэтил) - 3 - аминопропил -теофиллин .

132,2 г (2 X 0,27 мол ) 7 - (3 - метиламинопропил ) - теофиллина и 55,6 г (0,27 мол ) /3 - 3 - хлор -4 метоксифенилзтнлхлормда конденсируют и перерабатьшают далее согласно примеру 1. Получают 111 г 7 - N - мешл - N - О - 3 - хлор - 4 метоксифенилэтал ) - 3 - аминопропил - теофиллина . Из пробы вещества при 225-230° С (0,001 ммрг.ст.) п 1,5774.

Пвдрохлорид: при нейтрализации раствора из 100 г вещества в 500мл этанола хлористоводородным газом вьщел ют 82,4 г белой соли, котора  после перекристаллизации из метанола плавитс  прт 240-245°С, 74% теории.

Аналогичным образом получают следуншше соединени : 7 - N метил - N - (3 - фтор - 4 . метоксифенилэтил) 3 - аминопропил - теофиллин , т.пл. 217-218,5° С {гидрохлорид); 7 N - метил - N (/3 - 3 трифторметилфенилэтил ) -3 аминопропил теофиллии, тлп. 169-171°С (гидрохлорид); 7 - N метил - N - ( - 2 - хлорфенилэтил) - 3 -алинопропил) - теофиллин, т.пл. 232-235°С (пшрохлорид ); 7 {N - метил N - ( хлор - 4 - оксифенилэтил ) - 3 - аминопропил - теофиллин, Т.ПЛ. 114-116° С (гидрохлорид);

где RI - атом хлора, тртфторметил-, окси-, низша  алкоксигруппа,

Rj - атом фтора, хлора, окс группа в любом положении бензольного  дра или атом водорода в положении 4 бензольного  щ)а, отличающийс  тем, что 7 - (3 - метиламинопропил) теофиллин подвергают взаимодействию с0 - фенилзтилгалогенидом общей формулы II

,-СН,- J

ж,

СН,

«1 1| СНг СИг СНг N-CH,- СН,

где RI и RI имеют указанные значени , с последующим вьщелением целевого продукта известным приемом.

2.Способ по п. 1,отличающийс  тем, что процесс провод т в присутствии галогенводородсв зующего средства.

3.Способ по пп. 1и 2, отличающийс  тем, что в качестве галогенводородсв зующего средства используют сухой карбонат кали , пиридин, тризтиламин .

4.Способ по ппЛи 2, отличающийс  тем, что процесс провод т при нагревании до , 7 - N - метил - N - (;3 3 - окси - 4 хлорфе (шлэтил) - 3 - аминопропил - теофиллии, т.пл. 190-193°С (малеинат); 7 - (N - метил - N (Д - 2 - хлор - 3 оксифенилэтил ) 3 - аминопропил - теофиллин, т.пл. 195-196°С (малеинат); 7 IN - метил - N - ( - 3, 4 - диоксифенилэтил)- 3 - аминопропил теофиллин, т.пл. 208-213 С (дигидрохлордад). Формула изобретени  1. Оюсоб получени  производных теофиллина обшей формулы