SU1694062A3 - Способ получени производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1694062A3
SU1694062A3 SU874203085A SU4203085A SU1694062A3 SU 1694062 A3 SU1694062 A3 SU 1694062A3 SU 874203085 A SU874203085 A SU 874203085A SU 4203085 A SU4203085 A SU 4203085A SU 1694062 A3 SU1694062 A3 SU 1694062A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
formula
mhz
nmr
compound
butyl
Prior art date
Application number
SU874203085A
Other languages
English (en)
Inventor
Джон Кэрини Дэйвид
Джонэс Витотэс Данкиэ Джон
Original Assignee
Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26728162&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1694062(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма) filed Critical Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1694062A3 publication Critical patent/SU1694062A3/ru
Priority to LTRP346A priority Critical patent/LT2035B/xx
Priority to LV930351A priority patent/LV5486A3/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности получени  производных: имидазола об.цей ф-лы: rt CR&-NK-CH (Кr, Rg ) , где К - СНЈ-С6НгК,КгК3 , К, - а) -4-С(0)-ОН б) -4-NH-S(0)2-CF3, в) , г) -4 X-C CF-CF CF-CF C-C(0)-OH, д) -4-N-C(О) -С(0)/-СН СН-СК СИ, е) -4-NH-C(0)-CH CII-C(0)-OH, ж) -C(0)-N-(CHЈ)3 -СН-С(.0)-ОН, з) -4-NKс (о)-с н-(снг)4.-снк13 и) (о)-мн- ,.K) -4-ш{-сн2тСбн5., л) -X-Cgl K Rg j м) -4-Х-нафтил-орто- R,3J н) , о) -4-Х-С6Н4,- орто-СбМ.-орто-С(0)ОН; п) -4-Х- Г™ --i

Description

класса. Синтез ведут из имндазола
f t
ф-лы: N -CR6-NK-CH(R7,R3)ai, где R у и Rg - CMc BF i ie, устойчивого в ус лови х реакции, и беччильным произвол ным ф-лы: С6Н К., Ј-Х (, гдк RI-З СМв выше вести в присутствии гол та металла, , nev.owj, натри ) р в среде дипол рного апротон1 ного растворител  с ареврашением об-
Х - галоид (.лучше
основани  - алко- , гидрид
разующихс  веществ в необходимые замещенные имидазола с помощью обработки нужным реагентом в соответствующих услови хо Новые вещества оказывают ингибирующее вли ние на повышение кров ного давлени  при дозе 10 мг/кг, причем аффиность св зывани  рецептора ангиотенсина П в 10-10000 раз превышает действие известных веществ. 28 з.п. ф-лы. 34 табло
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных имидазола , которые ингибируют действие гор™ мона ангиотенсина I и вследствие этого применены дл  противодействи  вызываемой ангиотенсином гипертонии.
Целью изобретени   вл етс  лолуче- ние новых производных имидазола., про вл ющих более высокую противоги- пертоническую активность по сравнению со структурным аналогом, обладаю™ щим тем же видом активностиь
П р и м е р 1 „ А„ 2 Бутил Ьтидр ™ окси-4-хлор-1 (4 -цианобензил)-метил- имидазола
К раствору 2-бутил-5-гидроксиме- тил-4-хлоримидазола в 300 мл метанола добавл ют по капл м свежеприготовленный раствор метоксида натри  (0S92 г 40 ммоль, 1 экв в 30 мл MeOII) 0 После 30 мин перемешивани  метанол удал ют в вакууме и полученное стеклообразное вещество раствор ют в 100 мл диметил- формамида ДМФА, К полученной смеси добавл ют раствор о -бром° п толуолнит- рила (8,6 гэ 44 моль5 1Г I экв) в и- все. содержимое перемешивают сутки при комнатной температуре в атмосфере азота1. Затем растворитель отгон ют в вак,ууме9 а остаток раствор ют в 300 мл этилацетата и 300 мл Образовавшиес  слои раздел ют,; водный слой экстрагируют дважды 300 мл этил- ацетата. Органические слои сушат9 упаривают, сырой продукт подвергают вытеснительной хроматографии на сшш- кагеле с применением дл  вымывани  смеси гексан-этилацетат (1:1). В зультате получают 6..83 г одного регио изомера в виде белого вещества5 . 92,5-98°С.
ЯКР (200 мГц, CDC13)S fr t7565 (д,
2Н, Гц), 7513 (д,
2Н. Гц):
5
0
5
0
Q
0
5,3 (с, 2H)S 4,46 (с, 2Н), 2549 (т, 2HS Гц)5 1559 (м, 2Н), 1,28 (м, 2H)S 0,84 (т, ЗН5 Гц)
Молекул рна  масса дл  C,gHeN3OCl: вычислено 3039 1138, найдено: 303, 11 24.
Продолжением вымывани  получают 3,56 г второго региоизомера в виде белого вещества, свойства которого приведены в таблП.
Промежуточные соединени  получают или могут быть получены по методике А с использованием соответствующим образом замешенных имидазолов и бекзил- галогенидов в качестве исходных продуктов ,
В. 2-Бутил-4-хлор-1-(4-цианобен- зил)-5-цианометилимидазола.
К раствору 2-бутил-4-хлор-1(4- цианобензил)-5 гидроксиметилимидазола (3 г, 9,9 ммоль, 1 экв) в минимальном количестве СНС1$ медленно прикапывают хлористый тионил (3Р6 мл5 49 ммолье
5экв)„ Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего растворитель удал ют в вакууме, а остаток суспендируют в толуоле (200мл). Толуол удал ют в роторном испарителе и эту операцию повтор ют вновь с целью удалени  вс ких следов хлористого тиснила о Полученное хлорпроиз- водное раствор ют в минимальном количестве ДКСО и прибавл ют к раствору цианида натри  (2,9 г, 59 ммоль,
6экв) в ДМСО (200 мл). Полученный раствор перемешивают сутки при комнатной температуре в атмосфере Ng, затем добавл ют 500 мл I-LO и водный слой трижды экстрагируют 300 мл этил- ацетата. Органические слои сушат, концентрируют и после хроматографи- ровани  остатка на силикагеле с при-
менением дл  вымывани  смеси гексана с этилацетатом (4:1) получают 1,62 г светло-желтого вещества, т.шт. 109,5- .
ЯМР (200 мГц, CDClj), Ј: 7,7 (д, 2Н, Гц), 7,12 (д, 2Н, Гц), 3,51 (с, 2Н), 2,6 (т, 2Н, Гц), 1,7 (м, 2Н), 1,4 (м, 2Н), 0,9 (т, ЗН, Гц). +
В масс-спектре М 312/314.
Молекул рна  масса дл  .: вычислено 312, 1139, найдено 312,112b
Приведенные ниже промежуточные соединени  получают или могут быть получены в соответствии с методикой В с использованием в качестве исходных соединений соответствующим образом замещенного имидазола и бензил- галогенида
Результаты приведены в табл02.
С. 2-Бутил-1-(4 карбоксибензил)4- хлоримидазол-5-уксусной кислоты.
Смешивают 2-бутил-4-хлор-1-(4- цианобензил)-5-(цианометил)-имидазол (0,5 г) и раствор 12 н„ НС1 в лед ной уксусной кислоте (1:1, 10 мл) и кип т т 6 ч. Растворители удал ют в роторном испарителе, полученное твердое вещество промывают изопропанолом и фильтруют Маточный раствор подвергают вытеснительной хроматографии на сшшкагеле с применением дл  вымывани  смеси гексана с этилацетатом (1:1) и получают 60 мг продукта. Последующим промыванием колонки изопро- панолом и препаративной ТСХ испарен- ного остатка получают дополнительные 100 мг продукта.
ЯМР (200 мГц, ЛМСО-а6)э Ј : 7,90 (д, 2Н, Гц), 7,12 (д, 2Н, J 8 Гц), 5,3 (с, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 2,5 (т, 2Н, Гц), 1,49 (м, 2Н), 1,24 (м, 2Н), 0,79 (т, ЗН, Гц).
Молекул рна  масса дл  .: вычислено . 350,1033, найдено 350,1066
Пример 20
А. 2-Бутил 4-хлор-1-(4-нитробен- . зил)имидазол-5-уксусной кислоты,,
2-Бутил-4-хлор-5-(циа нометил)-1- (4-нитробензил)имидазол (7,08 г) и смесь 2 н. НС1 и лед ной уксусной кислоты (1:1) 175 мл смешивают и кип т т 6ч. Растворители удал ют в роторном испарителе, а к остатку добавл ют воду (300 мл)о Через несколько минут продукт выпадает в осадок, его собирают и сушат с получением
O
5
0
5
0
5
0
5
0
5
7,35 г твердого вещества, т.пл„ 207- 210°С,
ЯМР (200 мГц, dfi , CDCl,}, О : 8,2 (д, 2Н, Гц), 7,22 (д, 2Н5 Гц), 5,28 (с, 2Н), 3,42 (с, 2H)S 2,52 (т, 2Н, Гц), 1,64 (м, ,2Н), 1,34 (м, 2Н), 0,86 (т, Н, J Гц).
Вычислено, С 54,63; Н 5,1Ь, N 11,94
C gClNjO
Найдено, %: С 54,52, Н 5,05, N 12,21.
B.Метиловый эфир 2 бутил-4 хлор- 1-(4-нитробензил)имидазол-5-уксусной кислоты.
Смешивают 2-бутил-4 хлор-1(4- нитробензил)имидазол-5-уксусную кислоту (7,35 г, 20,9 ммоль, 1 экв), 3,1 М НС1 в диоксане (34 мл, 105,4 ммоль, 5 экв) и 100 мл метанола и кип т т 7,5 ч о Затем растворители удал ют в роторном испарителе, а остаток перенос т в хлористый метилен и 1 н. NaOH (по 300 мл каждого) Образовавшиес  слои раздел ют и органический слой дважды промывают 1 н. NaOH °(rto 300 мл) , сушат и концентрируют с получением 5,43 г светло-розового продукта, т.пл.. 97, 5-100°С.
ЯМР (200 мГц, ДМСО - d,j), § : 8,23 (д, 2H, Гц), 7,33 (д, 2Н, Гц), 5,5 (с, 2Н), 3,73 (с, 2И), 3,4 (с, ЗН), 2,66 (т, ЗН, Гц), 1,53 (м, 2Н); 1,22 (м, 2Н), 0,76 (т, ЗН, Гц).
Молекул рна  масса дл  C|7H20N3Oq.Cl, вычислено 365,1140, найдено,365,1158.
Метиловый эфир 2-бутил-5-хлор-1- (4-нитробензил)имидазол-5-уксусной кислоты также получают из 2-бутил-5- хлор-1-(4-нитробензил) имидазол-5- уксусной кислоты по примеру 2, В.
ЯМР (200 мГц, СБС13),& : 8,23 (д, 2Н, Гц), 7,2 (д, 2Н, J 10 Гц), 5,21 (с, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,67 (с, 2Н), 2,58 (тр.TO 2H, Гц), 1,32 (четн.т, 2Н, Гц), 0,8Ь (т, 3H, Гц).
Молекул рна  масса дл  C)rH2cplN 04.: вычислено: 365,1142, найдено, 365,1132
C.Метиловый эфир 2-бутил-4-хлор- 1-(4-аминобензил)имидазол-5-уксусной кислотые
Смесь метилового эфира 2-бутил-4- хлор-1-(4-нитробензил)имидазол-5- уксусной кислоты (5 г, 13,7 ммоль,
1 экв), железа (2,6/ г, 47,8 ммоль, 3,5 экв)5 лед ной уксусной кислоты (5,47 мл, 95,3 ммольэ 7 экв) и ме танола (250 мл) кип т т 5S5 ч„ Растворитель удал ют в роторном испарителе , а остаток разб авл ют водой (300 мл) и п тикратно экстрагируют этилацетатом порци ми по 300 мл„ Органические слои сушат и концентри- руюТо Остаток подвергают вытеснитель- ной хроматографии на силикагеле с применением дл  вымывани  смеси гек- сана с этилацетатом (75;25)0 Получают 4953 г желто-зеленого масла, которое эакристаллизовываетс  при сто нии в течение нескольких дней.
ЯМР (200 мГц, С1)С13)Э $ - 6,72 (д, 2Н9 Гц), 63Ь (д, 2Н, . Гц),
4999
3,61
(с, 2Н),
. Гц), 1 2Н)9 0,8Ь (т,
3,47 (с, 68 (MS ЗН, J
с,7Нгг
ОгС
(с, 2Н)9 2Н), 2,6 (т, 2Н 2Н), 1,35 (м, 7 Гц).Чг
В масс-спектре М 335/337
Молекул рна  масса дл  вычислено 335,14, найдено 335,1407
Нижеприведенные промежуточные сое динени  получают по методике приме™ pa 2S С на основе соответствующих промежуточных нитропроизводных,
Результаты приведены в табл.Зо
D „ Метиловый эфир 2-бутил-1-Ј4- (2 кар боксибензамидо) бензил - 4- хлорими- дазол-5™уксусной кислоты,
Раствор метилового эфира 2-бутил 4 хлор- 1 - (4- аминоб ензил) -имидазол-5 уксусной кислоты (500 мг, 1,5 ммолъ5 1 экв) в хлороформе (10 мл) смешиваю с раствором Фталевого ангидрида (221 мгэ 1,5 имоль, 1 экв) в хлороформе (10 мл). После 5 мин перемешивани  при комнатной температуре начи ндетс  осаждение продукта. Через 24 ч продукт отфильтровывают, промы™ вают минимальным количеством СНСЦ , после высушивани  получают 400 мг белого вещества с, После частичного испарени  из маточного раствора получают дополнительно 220 мг продукта с идентичной температурой плавлени , т.ш-u 1П9,5-112г5°С.
ЯКР (200 мГп) /PICO 10,37 (г., 111), 7,85 (д 7,71-7,5 (м„ 5H)S Ь59Ь 10 Гц), 5/12 (г, 211), 3,49 (с, ЗН), 2,55 (т, 1,52 (м, 2Н)Э ЗН, Гц).
1,27
(н,
40628
Карбонова  кислота может быть оттитрована 1 н. NaOH с образованием натриевой соли.
В масс-спектре высокого разрешени 
0
5
0
5
0
0
5
полоса М-18 (потер  Н20)„ Молекул рна  масса дл  вычислено 465,1455, найдено 4b5,144.
П р и м е р 3.
А. 2-Бутил-5-хлор-1-(4-нитробен- зил)имидазол-4-уксусна  кислота.
2-Бутил-5-хлор-4-цианометил-1-(4- нитробензил)имидазол (4,48 г) превращают в соответствующую карбоновую кислоту по методике примера 2, А. При добавлении воды (300 мл) осаждени  осадка не происходит до тех пор, пока добавлением концентрированной гидроокиси аммони  рН не повыситс  до 3, после чего происходит выделение имидазола из его HCl-соли, Выпавший осадок представл ет собой аморфное вещество и дл  его экстрагировани  примен ют этилацетат (5x300 мл). Органические выт жки сушат и после концентрировани  получают 3,93 г желтого вещества о Перекристаллизацией из смеси гексана с этилацетатом получают 35ОЬ г белого вещества, т.пл„ 138-139,5°С.
ЯМР (200 мГц, CDC13), S : 8,25 (д, 2HS Гц), 7,21 (д, 2HS J 10 Гц), 5,23 (с, 2Н), 3,3 (с, 2Н), 2,63 (т, 2Н, Гц), 1,63 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1S32 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,87 (т, ЗН, Гц).
Вычислено, %: С 54,63 Н 5,16} ft/11,94
CC6H18C1N304
Найдено. %: С 54,75, Н 5,29, А/12,14,
Во Метиловый эфир 2 бутил-1- 4-(2- карбоксибензамидо)бензилД-5-хлор ими- .дазол-Ч -уксусной кислоты
По методике примера 2 2-бутил-5- хлор-1-(4 нитробензил)имидазол- - уксусную кислоту превращают в метиловый эфир 2 бутил-1- 4-(2 карбокси- бензамидо) бензил -5-хлоримидазол- 4- уксусной кислоты т.пл. 150,5-152,5°С.
ЯМР (200 мГц, ДМСО « d6), 5 : 13 (широкий с, 1Н), (д, 1Н, Гц)
7.71-7,52 (м, ЗН)5 7,02 (д, 2Н, J 8 Гц), 5S13 (c9 2Н)Э 3,61 (с, ЗН), 3S52 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н, Гц), 2,53 (тРот, 2Н, ,7 Гц), 1,28 (тр. квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,82 (т, ЗН, гц)д
10,4 (с, 1Н), 7,87 , 7,Ь7 (д, 2Н, Гц),
Молекул рна  масса дл  C- H ClNgOg ( вычислено 465,1455, найдено 465,146,,
Пример4„
A.2-н-Бутил-4-хлор 5-метоксиме- тил-1-(4-нитробензил)имидазол.
Смешивают 2 н-бутил-4-хлор-5-гидр- оксиметил 1-(4-нитробензил)имидазол (10,5 г, 3254 ммоль, 1 экв), концент- рированную серную кислоту (2Ь мл) и метанол (300 мл) и кип т т сутки Растворитель удал ют в вакууме, а остаток перенос т в воду (примерно 300 мл). Добавлением 1 н„ NaOH pH
довод т до 5, после чего водную часть экстрагируют этилацетатом (3x250 мл). Органические выт жки объедин ют, сушат (MgSO) и после упаривани  растворител  получают 11,57 г масла  нтарного цвета
ЯМР (200 мГц, CDC1,), Ј : 8,22 (д, 2Н, Гц), 7,15 (д, 2Н8 Гц), 5,26 (с, 2Н), 4,25 (cs 2H), 3,23 (с, ЗН), 2,52 (т, 2Н, Гц), 1,64 (тр. т, 2Н, ,7 Гц), 1,28 (тр.квартет, 2Н, , 7 Гц), 0,81 (т, ЗН, Гц).
Вычислено, %: С 55,41 Н 6,1sf С1 10,22
С,6НгоС1Кг03 (K2())os
Найдено, %: С 55,21 Н 6,22; С1 9,92.
B.1-(4 Аминобензил)-2-н бутил-4- хлор-5-(метоксиметил)имидазол.
К раствору 2-н-бутил-4-хлор-5- метоксиметил-1-(4-нитробензил)имида- зола (11,22 г) в метаноле (100 мл) в атмосфере азота осторожно прибавл ют 1 г 10% паллади  на угле. После этого через раствор в течение 4ч пробулькивают газообразный водород. Раствор отфильтровывают через Целит , и после удалени  в вакууме растворител  получают 9,23 г масла  нтарного цвета.
ЯМР (200 мГц, CDClj), 0 : 7.99 с, 1Н), 6,78 (д, 4Н, ,5 Гц), 5,05 (с, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3;27 (с, ЗН), 2,59 (т, 2Н, Гц), 1S62 (тр„т, 2Н, ,7 Гц), 1,32 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,84 (т, ЗН, Гц) о
Молекул рна  масса дл  вычислено 307,1451, найдено: 307,14Ь.
C.2-Бутил 1-Ј4-(2-карбоксибенз- амидо)бензил -4-хлор-5-(метоксиметил) имидазол.
Целевое соединение синтезируют по методике примера 2, 1) из 1-(4-амино- бензил)2-н-бутил-4 хлор-5-(метоксиметил ) имидазола (3 г, 9,7 ммоль, 1 экв) и фталевого ангидрида (1,44 г 9,7 ммоль, 1 экв). В результате получают 1,71 г снежно-белого порошка, промытого ацетонитрилом. Нерастворимый продукт отфильтровывают, сушат, получают 1,17 г белого поропха, т.пл 165,5-166,5°С.
ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6),0 : 13,01 (м, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н, Гц), 7,75-7,46 (м, 5Н), 7,03 (д, 2Н, Гц), 5,16 (с, 2Н). 4,3 (с, 2Н), 3,2 (с, ЗН), 2,54 (т, 2Н, Гц), 1,54 (тр.т, 2Н, J 7,7 Гц), 1,3 (тр.квартет, 2Н, J 7,7 Гц), 0,83 (т, ЗН, Гц).
Вычислено, %: С 63,22; Н 5,75; С1 7,78.
суульуц
Найдено, %: С 63,54, Н 5,76, 01 7,58,
Примеры 5-18. Соединени  приведены в табл.4. Их получают по методикам, описанным в примерах Г-4, из соответствующих анилинопроизводньг и соответствующего ангидрида или хлорангидрида кислоты. Вместо хлороформа могут быть использованы другие растворители, например бензол или этилацетаТо
Пример 19„ 2-Бутил-5-гидрок- симетил-1-(4-карбоксибензил)-4-хлор- имидазол о
Целевое соединение синтезируют из 2-бутил-5-гидроксиметил-4-хлор-1-(4- цианобензил) имидазола по примеру 2, А0
ЯМР (200 мГц, CDCl + ДМСО- d) , И: 7,96 (д, 2Н, Гц), 7,13 (д, 2Н, Гц), 5,33 (с, 2Н), 4,4 (с, 2Н), 2,5 (т, 2Н, Гц), 1,57 (тр.т 2Н, ,7 Гц), 1,27 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,85 (т, ЗН, Гц).
Пример 20. 5-Ацетоксиметил-2- бутил-1-(4-карбоксибензил)-4-хлорими- дазол.
1 Смешивают 2-бутил-5-гидроксиметил- 11-(4-карбоксибензил)-4-хлоримидазол (2 г, 6,2 ммоль, 1 экв), уксусный ангидрид (1,46 мл, 15,5 ммоль, 2,5 экв), триэтиламин (2,59 мл, 18,6 мл, 3 экв) и 50 мл и перемешивают 3 дн . Затем к раствору добавл ют воду (200 мл) и смесь перемешивают 0,5 ч. Добавлением концентрированной HCl снижают рН до 5 и смесь экстрагируют этилацетатом (3x100 мл).
Органические выт жки сушат Mp,S04 и после концентрировани  поикают 2S47 г коричневого масла.
Полученный продукт (2;1Ь г) раст вор ют в минимальном количестве этил1 ацетата з к полученному раствору при- бавл ют дицикпогечсипамин (ДЦГА) (1,18 мл, 1 экв)   перемешивают с Полученный раствор оставл ют испар тьс  на сутки, после чего полученную голь ДЦГА (1,43 г) последовательно перенос т в этилацетаг (100 мп) и промывают 1 н. НС1 (3x100 мл) и затем рассолом, Органический слой сушат KgSOq и после концентрировани  получают жаптое
масло (670 мг).
(
ЯКР (200 мГц 5 Ь
(д, 2НЭ Гц), 7,ПЬ (д, 211, J 10 Гц), 5,2 (с, 2Н): 4598 (с, 21) , 2,58 (т, 2HS ц), 1582 (тр„т5 2Н, ,7 Гц)5 1,33 (тр.квартет, 2Н, Гц), П,8Ь (т, ЗН5 1ц)Вычислено5 %: С 59,,26 Ч 5,8; N 7,68
Найдено«, %: С .48,89, II h, 1 1, N 7,39,
Молекул рна  магсг дл  вычислено 364S12S найдено 364,1167.
Пример 21, Метиловый зфир 2-бутил-1 (тэифторгетилсул ьфонами™ до)бензил-4 хлоримчда.зол 5- уксуснои кислоты,
К раствору метилового эфира 2 бутил-1 - (4 аминобензил)--4-хлоримида-1
ЗОЛ-5-УКСУСНОЙ КИСЛОТ, ( 1 , 74 Г5
5,2 ммольэ 1 экв) и триэтиламин  (1,44 мл5 Ю,ч кмоль, 2 экв), в 20 мл хлористого нетилена прикапывают при 78°С раствор трифлинового ангидрида (0,88 мл, ЬЭ2 мчоль, 1 экв) в хлористом метилене (Ь мл)„
Полученный раствор выдерживают 1 ч при 78йП, после чего оставл ют нагреватьс  до комнатной температуры, Через 24 ч реакционную смесь разбавл ют 100 мл воды к конц, НС1 довод т рН до 5S после чего экстрагируют хлористым метиленом (5x100 мл). Органи- ческие выт жкч суща т MgSO s к- нцентри руют5 остаток подвергают вытеснитель - ной хроматографии на силикагеле г при применением дл  вымывани  смеси гек- сана и этилацетата ( :1). Но ,п.е из колонки в смеси гексана с этилаце™ татом (1:1) содерж-итс  кристаллический продукт (1,03 г),, подаваемого на колонку в сыром виде. Хроматографией
o
5
0
5
0
35
40
45
5С
маточного раствора дополнительно получают 1,03 г заглавного соединени  в виде белого вещества, т.шт. 154- 157°С, Продукт может быть оттитрован 1 эквлчнтом 1 и NaOH,
ЯМР (200 Гц, С1)С1)9 0 : 7,32 (д, 2Н, Гц), 6,91 (д, 2Н, Гц), 5Э15 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,46 (с, 2Н),2,55 (т, 2Н, Гц), 1,56 (м, 2Н), 1S26 (м, 2Н)5 0,72 (т, ЗН, J 7 Гц).
Молекул рна  масса дл  CLH N SFaCl: вычислено 467,089, найдено 467,0872.
Примеры 22-25. Соединени  получают или могут быть получены по методике вышеприведенного примера с применением соответствующим образом замещенного 1-(аминобензил) имидазола, в некоторых случа х с последующим гидролизом, осуществл емым известными методами,
Соединени , полученные по примерам 22-25 приведены в табл.5.
Пример 26. 2-Кутил 4-хлор-5- Ц 1Н-тетразол-5-ил)метил -1 (1H- тетразол-5-ил)бензилПимкдазол.
Смеютвэют 2-5утил-4™хлор 1--(3- 1Шзнобенчил)(цианометил)имидазол (2 г, 6Э4 ммоль5 1 экв), хлористый аммоний (0,91 га 17 ммоль, 2,7 экв), азид натри  (1,11 г., 17 ммоль, 2,7 экв) в (25 мл) и перемешивают 24 ч при 80 С„ Затем смесь фильтруют и растворитель упаривают в роторном испаоителе„
Остаток раствор ют в воде (100 мл) и хлористом метилене (100 мл)с Слои раздел ют и водный слой снова экстра- , гитзуют хлористым метиленом (2x100 мл), Водный слой затем подкисл ют концентрированной НС1 до рН 3S выпавший осадок собирают и после высушивани  получают 560 мг целевого соединени  з виде твердого вещества светло-коричневого цвета, т.пл. 254 С (темнеет), 258°С (разлагаетс )о Продукт при титровании 1 н, NaOH показывает присутствие в точности двух кислотных групп
ЯМР (200 мГц, ДМСО d6), Ј : 8,79 (д, 1Н, Гц), 7,69 (с, 1Н), 7,53 (т, 1Н, Гц), 7,1 (д, 1Н, Гц), 5,37 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 2,57 (т, 2Н, Гц), 1,53 (т.т, 2Н, Гц),
,27 (троквартет, 2ИЭ Гц)
i т
ЗН, Гц)
0,8
С 51S193 H
4,8.
51S045 H ,Ь9.
Пример 27. .-Нутил-4-хлор-5-- (1 Н-тетразол 5-ил) метил -1 4-( 1Н- тетразол-5 ил)бензшЛимидазол.
Целевое соединение получают из 2-бутил-4- хлор-1(4-цианобе 1зил) 5- (цианометил)имидазола по методике, описанной в примере 26, т.пл. 228 С (темнеет), 229-230°С (разлагаетс ). Титрование 1н. NaOH показывает присутствие в точности двух кислотных заместителей.
ЯКР (200 мГц, ;ТМСО.16 ), и : 7,95 (д, 2Н, Гц), 7,13 (д, 2Н, Гц), 5,34 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 2,53 (т,2Н, Гц), 1,5 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,26 (троквартет, 211, J 7 Гц), 0,79 (т, ЗН, Гц).
ИК-спектр: 3420 (широка  полоса), 1930 (широка  полоса), 740 см „
Молекул рна  масса дл  вычислено 398,1482, найдено 398,1509
Пример 28. 2 Бутил-5 гидрок- симетил-4-хлор-1(4-N-фтальимидобен- зил)имида з ол.
В перемешиваемый раствор фталоил- хлорида (0,49 мл, 3,4 ммоль, 1 экв), триэтиламина (0,95 мл, 6,82 ммоль, 2 экв) и хлористого метилена (500 мл прикапывают 1-(4-аминобензил)-2- бутил-5(гидр оксиметил)-4-хлор-ими- дазол (1 г, 3,4 ммоль, 1 экв) в 20 мл хлористого метилена Через 11 дней растворитель удал ют в ротор ном испарителе, а остаток подвергают вытеснителъной хроматографии на сили кагеле с использованием дл  вымывани  смеси гексана с этилацетатом (1:1). Получают 240 мг целевого соединени  в виде светло-желтого стеклообразного вещества, т.пл„ Ь5-73,5 С.
ЯКР (200 мГц, СПС1),& : (только ключевые пики) 7,97 (м, 2Н), 7,79 (м, 2Н), 7,43 (д, 2Н, Гц), 7,11 (д, 2Н, JHO Гц), 4,5 (с, 2Н), 2,57 (т, 2Н, Гц), 1,67 (м, 2Н), 1,3.4 (м, 2Н), 0,87 (т, ЗН, Гц).
Молекул рна  масса дл  ( „H ClN-jO вычислено 423,1349, найдено 423,1324
Пример 29. Метиловый эфир 2 бутил-1-(4 Ы фтальимидобензил)-4- хлоримидазол-5-уксусной кислоты.
Метиловый эфир 2-бутил- 1 - 4- (2- карбоксибензамидо)бензш{ -4-хлорими- дазол-5-уксусной кислоты (1 г), метанол (50 мл) и 3,6 мл 3,1 н. HCl в диоксане кип т т 6 дней. Затем растворитель упаривают, а остаток перенос т в этилацетат (100 м). Органи0
5
0
5
0
5
0
-5
0
5
чес кую фазу промывают 1 н. NaOH (2x100 мл) и рассолом (1x100 м), сушат MgSO и концентрируют. Остаток подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле с применением дл  вымывани  смеси гексана с этилацетатом (75:25) и получают 400 мг масла, которое постепенно закригталлизовы- ваетс , т. пл. 141,5-143°С.
ЯМР (200 мГц, Cl))f $ /,92 (м, 2Н), 7,8 (м, 2Н), 7,43 (д, 2Н, Гц), 7,08 (д, 2Н, Гц), 5,17 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,5 (с, 2Н), 2,62 (т, 2Н, . Гц), 1,71 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,36 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,89 (т, ЗН, Гц).
Молекул рна  масса дл  CjjH ClNjO.: вычислено 465,1455, найдено 465,144.
Пример 30. Метиловый эфир 2 бутшг-1-Ј4-(М трифторметансульфо- нил)антраниламидо)бензшЛ-4-хлор- имидазол-5-уксусной кислоты.
Смегшвают метиловый эфир 1-(4- аминобензил)-2 бутил-4 хлоримидазол- 5 уксусной кислоты (1 г, 2,98 ммоль, 1 экв) N-(трифторметансульфонил) антраноилхлорид (0,86 г, 2,99 ммоль, 1 экв) и бикарбонат натри  (1,25 г, 14,9 ммоль, 5 экв) и перемешивают в 50 мл хлористого метилена (хлоран- гидрид прибавл ют последним). Через 2,5 ч реакционную смесь фильтруют из фильтрата, упаривают растворитель и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном с получением 1,07 г светло-желтых кристаллов, т.пл. 151-152°С0
ЯМР (200 Гц, CDClj), Ј : 9,32 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н, Гц), 7,79 (д, 1Н, Гц), 7,5Ь (дв.д, 2Н, Гц), 7,5 (д, 2Н, Гц), 7,78 (дв,д, 1Н, Гц), 6,8b (д, 2Н, Гц), 5,1 (с, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 3,45 (с, 2Н), 2,45 (т, 2Н. Гц), 1,52 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,22 (тр. квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,75 (т, ЗН, р-7 Гц).
Титрование продукта 1 н. NaOH показывает присутствие в точности одной кислотной группы.
Вычислено, %: С 51,15; Н 4,4Ь; N9,54.
Найдено, %: С 50,95; Н 4,2ь; N 9,67.
Молекул рна  масса дл  C25EZ6ClFi N40SS: вьгчислено 586,1264, найдено, 586,1222.
15
П р и м e p J 2 Нутшг 1,Г(М- трифторметанс у пт;фо нил) а изранил амид бензил 4-хл оримидат ол 5 уксусиа 
1
кислота„
Смесь метилового эфира 2-бугил-- I - М-Ј(К трифторметангульфонил)антраншг- амидо бензил - -хлоримидазол 5 уксус ной кислоты (4(10 мг3 0,6в ммоль,, 1 экв) и 1 н. NaOH (0S66 щ„ 0,66 ммоль, 1 экв) перемешивают 3 ч в атмосфере азота, З тем добавлением 1 н. НС1 довод т рН до 5; выпавший в осадок продукт собирают и после высушивани  получают 120 мг целевого соединени  в виде белого вещества,
ЯКР-спектр показывает отсутстие метилового эфира
В масс-спектре присутствует пик М-С02Колекул рна  масса дл  С Н (Л вычислено 528, 209эн йденог Ь285123Ь
П р и м е р 32, 2 Кутил-1- 4-( карбоксибенззкицо)брчзи:л -4 1хлорими- дазол 5 -уксустта  кислота.
Соединение приготг ливают из мети левого эфира 2 5уг Ил---)(2-карбок - сибеизамидо)бе-1зил -4 хлоримидазол 5 - уксусной кислоты по методике примера 31, т.пл, 170,5-175°С,
П р и ь е р ы 33-53 о Соединени  получают или могут быть получены ис- пользованием методик примеров 3(1 к 31 с применением в качестве исходных продуктов соответствующих анилинов и хлорангидридов
Предлагаемые соединени  даны в табл.6,
Пример 5h
АО -Хлоргидрат этчтч -гептиттими- дата.
Через охлажденный до 0°Г репктор каприлонитрила (30S r; 0S24 моль) в 25 мл абсолютного этанола пробуль- кивают газообразный HCl e После 7-диевного вьиг.ркивани  при 0 с; в з- кий раствор разбавл ет 25 безвэд ного эфира, вьшавлшй огадок отфильтровывают с по/и осогч г . бой лепепгки5 которую громьпакт без подсоса эфиром прежде чем поместись в вакуум дл  удаление остатков р ст-1 ворител о Получают 22 г (4ч/) прпгг,ук та в виде белого вещестза, которое хран т в аткосйере а-ста при 0°СЯМР (200 мГц5 ЛКГО-dg 1 $: (квартет, 2Н, J-7 Гц), 3,30 м, Н),
10
В реактор дл  высокого давлени  (бомбу) помещают хлоргидрат этил-н гептилимидата (22 г, (s 1 1 моль), димер 1,3-дигидроксиацетона (995 г„ 0S053 моль) и жидкий аммиак (60 г, 3,5 моль) Реактор герметизируют и нагревают 12 ч при 70 С Сырой продукт ( г) очищают вытеснительной хроматографией (силикагель) 300 г (EtOAc/EtOH 10:1) с получением 12,7 г (Ы%) светло-желтого вещества, т.пл. -,5 82-84°С.
. ЯМР (200 мГц, С1)С1 /ацетон а§ ), б: 6S75 (с, 1Н), 4S5 (с, 2Н), 4,5- ,25 (широкий с, 2Н)5 2,Ь (т, 2Н, Гц), 1,75-1,6 (м, 2Н), 1,4-1,15 20 (м, 8Н)9 0,95-0,75 (MS 3H).
Масс-спектр: 196,1Ь7 (K-Et), 149 (K-Et-H20).
С„ 4 Хлор 2-гептил 5 тидроксиме- тилимидазол.
25К раствору 2-гептил-5-(гидроксиме-
тил)имидазола (10,0 г, 51 ммоль) в смеси EtOH и 1 э4- диоксана (1:1, 600 мл) прибавл ют N-хлорсукцинимид
59 ммоль). После перемеиива-
35
40
2,45 (м, ДН), .40-0,75 (м, Масс-спектр 1/2 (М-С) .
(7,9
Q нч  в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель удал ют в роторном испарителе, а остаток распредел ют между этилацетатом и водой (по 30(1 мл каждого). Органическую фазу промывают водой (150 мл)} суиат MgSOjj., фильтруют и после концентрировани  получают 12,4 г сырого продукта ,, Перекристаллизацией (E,tOAc:reK- сан 1:1) (60 мл) получают 5,7 г (45%) бельк кристаллов, т„пл 134 140°С0
ЯМР (200 мГц, С1)С13/С1)5()), Ь,5 (с, 2Н), 4,ПП-3580 (гжрокий сэ 2Н), 2365 (т, 2Н, Гц), 1,80-1,60 (м, 2H)S 1,40-1,20 (м, 8Н)5 0,90-0,80 15 (м, ЗН).
Масс-спектр 230.
D о 4-Хлор-2-гептил-5-(гидроксиме- тил)-1-1(4-нитробекзил)имидазол.
К раствору 4 хлор 2 гептшг- 5- (гидроксиметил)имидазола (5,2 г, 20, 7 ммоль) в сухом (100 мл) прибавл ют безводный (4,3 г, ммоль) и -нитробензилбромид (5,4 г, 24„9 ммоль)э после чего раствор перемешивают 3-5 ч при 65-70°С, Реакционную смесь выливают в делительную воронку, в которой уже имеетс  2Н), FtOAc и (по 30 мл каждого), водную фазу экстрагируют EtOAc (150 мл)
50
-э
-
-
10
9 0621Ь
В, 2 Гептил Ь-™(гидроксиметил)ими- дазол.
В реактор дл  высокого давлени  (бомбу) помещают хлоргидрат этил-н гептилимидата (22 г, (s 1 1 моль), димер 1,3-дигидроксиацетона (995 г„ 0S053 моль) и жидкий аммиак (60 г, 3,5 моль) Реактор герметизируют и нагревают 12 ч при 70 С Сырой продукт ( г) очищают вытеснительной хроматографией (силикагель) 300 г (EtOAc/EtOH 10:1) с получением 12,7 г (Ы%) светло-желтого вещества, т.пл. -,5 82-84°С.
. ЯМР (200 мГц, С1)С1 /ацетон а§ ), б: 6S75 (с, 1Н), 4S5 (с, 2Н), 4,5- ,25 (широкий с, 2Н)5 2,Ь (т, 2Н, Гц), 1,75-1,6 (м, 2Н), 1,4-1,15 20 (м, 8Н)9 0,95-0,75 (MS 3H).
Масс-спектр: 196,1Ь7 (K-Et), 149 (K-Et-H20).
С„ 4 Хлор 2-гептил 5 тидроксиме- тилимидазол.
25К раствору 2-гептил-5-(гидроксиме-
тил)имидазола (10,0 г, 51 ммоль) в смеси EtOH и 1 э4- диоксана (1:1, 600 мл) прибавл ют N-хлорсукцинимид
59 ммоль). После перемеиива-
и объединенные органические фазы триж ды промывают водой (150 мл), сушат MgSO и после концентрировани  получают 9 г сырого масла коричневого цвета о Хроматографированием (силика- гель 450 и EtOAc гексан 1:1), получают 1,3 г вещества (17% общего выхода , 35% от теории), т.пл. 1Ю-115аС.
ЯМР (200 мГц, ),Ј: 8,2 (д, 2Н, 5 Гц), 7,2 (д, 2Н, Гц), 5,35 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,1-3 (м, 1Н), 2,5 (т, 2Н, Гц), 1,75- 1,5 (м, 2Н), 1,4-1,1 (м, 8Н), 0,9- 0,75 (м, ЗН).
Масс-спектр 365.
E.1-(4-Аминобензил)-2-гептил-5- гидроксиметил-4-хлор-имидазол.
К раствору 2 гептил-5 гидроксиме- тил-1-(4-нитробензил-4-хлоримидазола (1 г, 2,7 моль) в EtOH (30 мл) в лед ной уксусной кислоте (5 мл) прибавл ют порошкообразное железо (2,5 г, 44,8 ммоль) и смесь перемешивают при кип чении 20 мин., Раствор охлаж- дают, железо удал ют фильтрованием, а раствор распредел ют между EtOAc и 20%-ным водным (по 150 мл каждого). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором Nad, сушат MgS04, фильтруют и после концентрировани  получают 0,8 г желто- оранжевого масла Вытеснительной хроматографией (силикагель 25 г, EtOAc- гексан 1:1) получают 0,74 г (80%) желто-оранжевого масла„
ЯМР (200 мГц, CDC13),& : 6,8-6,6 (АВк, 4Н, 7 Гц, 32 Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,75-3,60 (м, 2Н), 2,55 (т, 2Н, 5 Гц), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,30-1,15 (м, 8Н), 0,90-0,80 (м, ЗН) „
Масс-спектр 335,
F.2-Гептил-5-гидроксиметил-1- М- (N-трифторметаксульфонил)антра-
ниламидо бензил -4-хлоримидазол0
К раствору 1-(4-аминобензил)-2- гептил-5-(гидроксиметил-4-хлор)имида- зола (211 мг, 0,63 ммоль) в сухом хлористом метилене (Ю мф прибавл ют безводный бикарбонат натри  (263 мг, 3,1 ммоль) и затем N-(трифторметан- сульфонил)антраноилхлорид (180 мг, 0,63 ммоль). Через 2 ч смесь отфильтровывают , фильтрат концентрируют, а остаток очищают вытеснительной хроматографией (силикагель 10 г EtOAc) с получением 298 мг (81%) бледно- желтого вещества, т0пло 90-95°С с разложением)„
0 5
0 5 0
0
5
5
ЯМР (200 мГц, СПСЦ/С 301), &: 7,75-6,80 (м, 8Н), 5,10 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 2,50 (т, 2Н, 7 Гц), 1,75- 1,50 (м, 2Н), 1,35-1,15 (м, 8Н), 0,95-0,80 (м, ЗН).
Масс-спектр: не наблюдаетс  никаких масс-ионов, веро тно, вследствие разложени : 424 (M-NHSOgCF -CHj) .
Пример 55.
A.Хлоргидрат этил 3-метоксипро- пилимидата.
Соединение синтезируют по примеру 54, А из 3-метоксипропионитрила (30 г, 0,35 моль) и хлористого водорода (14,1 г, 0,39 моль) в этаноле (25 мл)о Получают 37,7 г (64%) белого вещества
Масс-спектр 132 (М-С1) .
B.5-Гидроксиметил-2-(2-метокси- этил)имидазол.
Соединение синтезируют по примеру 54, В из этил-3-метоксипропилимидата (36,7 г, 0,22 моль), димера 1,3-ди- гидроксиацетона (19,7 г, 0,11 моль) и жидкого аммиака (90 г, 5,3 мол ). Получают после хроматографировани  14 г /41%) беловатого вещества, т.шт. 10СМ07°С.
ЯМР (200 мГц, ДМСО-dg ), и: 6,70 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 3,60 (т, 2Н, 5 Гц), 3,20 (с, ЗН), 2,80 (т, 2Н, 5 Гц).
Масс-спектр 156.
C.5-Гидроксиметил-2-(2-метокси- этил)-4-хлоримидазол ,
Соединение синтезируют по примеру 54, С из 4-гидроксиметил-2-(2- метоксиэтил)имидазола (13,5 г, 81,7 ммоль) и N-хлорсукцинимида (13,8 г, 103 ммоль). Получают 4,8 г (29%) светло-желтого вещества, имеющего после хроматографировани  (сшш- кагель 500 г, EtOAc) т.пл. 102- .
ЯМР (200 мГц, СВС13/С1)301)),( : 4,50 (с, 2Н), 3,65 (м, 4Н), 3,40 (с, . ЗН)°, 2,90 (т, 2Н, 5 Гц).
Масс-спектр 1900
D.5-Гидроксиметил-2-(2-метокси- этил)-1-(4-нитробензил)-4-хлоримида- зол.
Соединение синтезируют по примеру 54, I) из 5-гидроксиметшт-2-(2-меток- сиэтил)-4-хлоримидазола (4,3 г, 22,6 ммолъ). Получают 2,2 г (общий выход 30%, 60% от теории (светло- желтого вещества, т.пл. 91-95 .
1
,2И
2Н), 4г45 (с
V (д, 2HS
2Н),
8,15
8 Гц), 3,Ь (т,
ЯМР (2(10 мГц, (д, 2Н, 8 Гц), 7 5,45 (с,
2Н, 5 Гц), 3,2П (с, ЗН), 3,15 (г, 1И 2,8 (т, 2К, 5 Гц).
Масс-спектр 325,
Е„ 1™(4-Аминобензил)-5-гидроксиме тил-2- (2-метоксиэтил-4-хлоримидазол с
Соединение синтезируют по примеру 54 s E из 5 гидроксиметил- 2(2 меток™ сиэтил) (4-нитробензил)41 -хлорими- дазола (2„2 г, 6,75 ммоль) и порошкообразного железа (6,7 г, 120 ммоль)„ Получают 1sb г (8(1%) светло-желтого веществаs т„пл„ 1б4-1ь/ С. .
ЯМР (200 мГц, С1)С13/С)301), 0 ; 6,80 (д, 2Н5 7 Гп), Ь,Ь5 (д, 2Н, 7 Гц), 5,15 (с, 2Н), л545 (с, 2Н), 4,30 (с, ЗН), 3sbO (т, 2Н, 5 Гц), 3,25 (с, ЗН), 2,80 (г, 2Н 9 5 Гц),
Масс-спектр 295,
F „ 5-Гидроксиметнл- 1 -|(2 карбок сибензамидо)бензил Т-2-(2-метокси- этил)-4-хлоримидазолс
К раствору 1-(&-аминобензил)-5 гидроксиметил-2(2 метоксиэтил)-4- хлоримидазола (150 мгг 0551 ммоль) в ацетонитриле ((2 мл) прибавл ют раствор фталевого ангидрида (75 мг, 0,51 ммоль) в ацетонитриле (2 мл}, После перемешивани  в течение суток при комнатной температуре образуетс  светло-желтый осадок. Смесь охлаждаю до 0°С, фильтруют с подсосом на мел- копоркстой воронке, отфильтрованный продукт промывают холодным ацетонит- рилом, хлороформом и затем эфиром (по 2 мл каждого) с получением 180 м ( 80%) светло-коричневого вещества,, т.пл„ 185-18ЬаС (с разложением),
ЯМР (200 мГц, СШ;1з/С1)301)), $ : 8, (м, 8H)S 5,30 (с, 2Н)„ 4,50 (с, 2Н), 3ЭЬО (т, 2Н, 5 Гц), 3,25 (с, ЗН), 2980 (т, 2Н, 5 Гц),
Масс-спектр дл  N-}OS (М- 2Н.О): вычислено 407,10375 найдено 407,1031,
Пример 56,, S-Гидроксиметил-2 ( 2-метоксиэтил) - Н трифторме- тансульфонил) антраниламидо бензил 4-хлоримидазол,
Соединение синтезируют по примеру 54, F из 1™(4 ам14нобензш0 5- гидрок- симетил-2 °(2--метоксиэтил 4- хлоримида зола (200 мг, 0,68 ммоль)„ (N-три- фторметансульфонил)антраноил вторила (190 мг5 0,68 ммоль) и бикарбоната натри  (280 мл., 353 ммоль) а ацетонн
),
-
10
т г
™
- т-
6Ч40Ь220
риле (5 мл)а После хроматографирова- ни  (силикагель 20 г, KtOAc-EtOH ,. 20:1) полагают 300 мг (81%) коричневого вещества, т«пл. (с медленным разложением), одно п тно на пластинках дл  ТСХ.
ЯМР (200 мГц, СТ)С13/С Э01) , $ i 8,00-6,80 (м, 8Н)Я 5,15 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,60 (т, 2Н, 5 Гц), 3,15 (с, ЗН), 2,75 (т, 2Н, 5 Гц)о
Примеры
Соединени , синтезированные по примерам 54, D, Е и F или по примеру 55, F, приведены в табло
При мер 72.
А, 5-Гидроксиметил-2-меркапто-1- (4-нитробензил)имидазол.
Смесь хлоргидрата 4-нитробензил- амина (75 rs 0,4 моль), димера 1,3- дигидроксиацетона (32,1 г, 0,17 моль) и тиоцианата кали  (51,9 г, 0,53 моль) в н бутаноле (250 мл) и лед ной уксусной кислоте (40 мл) интенсивно перемешивают 48 ч при комнатной температуре,, Полученную смесь фильтруют с подсосом и отфильтрованное вещество трижды промывают водой (300 мл) и трижды эфиром (300 мл), JQ и после высушивани  в течение суток
20
25
35
40
45
50
55
в вакууме получают 70,9 г (75%) желто- коричневого порошка, ТоПЛ. 214-215°С с разложением),
ЯМР (200 мГц, ДМСО-dg ), о: 12,25 (с5 1Н, отсутствует при встр хивании в D40), 8;20 (д, 2Н, 8 Гц), 7,40 (д, 2HS 8 Гц), 6,90 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 5,25 (т, 1Н, 5 Гц, отсутствует при встр хивании в Г)0), 4,15 (д, 2Н, 5 Гц синглет при встр хивании в 1)0) .
Масс-спектр 265.
Б. 5-Гидроксимегап-2-метилтио-1- (4-нитробензил)имидазол.
Постепенным прибавлением гидрида натри  (0,7 г 60%-ного NaH в минеральном масле, 17S6 ммоль) к абсолютному этанолу (15(1 мл) готов т этаноль- ный раствор этоксида натри ,к которому добавл ют 5-гидроксиметил-2-мер- капто-1-(4-нитробензил)имидазол (359 г, 14,7 ммоль). После перемешивани  5-10 мин добавл ют йодметан (2,5 гs 1,1 мл, 17,6 ммоль)с После перемешивани  в течение 3 ч при комнатной температуре смесь концентрируют в роторном испарителе и остаток распредел ют между этилацетатом (500 мл) и водой (250 мл). Водную фазу дополнительно экстрагируют этил-
ацетатом (250 мл) и объединенные органические фазы промывают водой (150 мл), насыщенным водным раствором хлорида натри  (150 мл), сушат MgSO, фильтруют и после концентрировани  получают 4,1 г желто-коричневого вещества . Перекристаллизацией из этил- ацетата получают 2,6 г (64%) светло- желто-коричневого порошка, т.пл. 160- 162QC.
ЯМР (200 мГц, ДМСО-dg), О :, 8,2 (д, 2Н, 7 Гц), 7,3 (д, 2Н, 7 Гц), 6,95 (с, 1Н), 5,4 (с, 2Н), 5,2 ( т, 1Н, 5 Гц, отсутствует при встр хива- нии в ), 4,4 (д, ЗН, 5 Гц, с при встр хивании в 1)0), 3,4 (с, 2Н, моногидрат, о 3,5 в 1)0), 2,45 (с, ЗН).
Масс-спектр 279.
C.1-(4-Аминобензил)-5-гидрокси- метил-2-(метилтио)имидаз ол.
Соединение синтезируют по примеру 54, Е из 5-гидроксиметил-2-метил- тио-1-(4-нитробензил)имидазола (21 г, 75,2 ммоль) и порошкообразного железа (75 г, 1,3 моль). Получают 13,5 г (72%) желтого гигроскопического вещества ,,
ЯМР (200 мГц, CDClj), U : 6,90 (с, 1Н), 6,85-6,45 (квартет, 4Н, 5 Гц, 51 Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,4 (с, 2Н), 2,40 (с, ЗН).
Масс-спектр 249.
D.5-Гидроксиметил-1 Ј4-(2-карбок- сибензамидо)бензил1-5-гидроксиметил- 2-(метилтио)имидазоло
Соединение синтезируют по примеру 55, F, но в этом случае реакцию провод т в хлороформе и отфильтрованный продукт промывают хлороформом и эфиром. Из 1-(4-аминобензил)-5-гидр- оксиметил-2-(метилтио) имидазола (323 мг, 1,3 ммоль) и фталевого ан- гидрида (192 мг, 1,3 ммоль) получают 488 мг (95%) соединени  в виде желтого порошка, ТоПл. 115-118°С (с разложением ) .
ЯМР (200 мГц, СШЛ3/ДМСО-г16 ),0 : 9,80 (с, 1Н), 8,00-6,85 (м, УН), 5,20 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 2,50 (с, ЗН).
Масс-спектр 379 (М-Н20) «,
Пример 73, 5-Гидроксиметил-1- L4-(2-карбоксибензамидо)бензил -5- гидроксиметил-2-метоксиимидазол.
Использу  методику примера 72, С и D, но с использованием в качестве
исходного продукта в части С 5 гидр- оксиметил-2-метокси-1-(4-нитробекзил имидазола можно получить 1-Г4-(2- карбоксибензамид о) бензил - 5-гидрокси метил-2-метоксиимидазола. Пример 74.
A.Транс-2-(трифторметансульфон- амидо(циклогексанкарбонова  кислота.
Этиловый эфир транс-2-(трифторме- тансульфонамидо)циклогексанкарбоново кислоты синтезируют из этилового эфира транс-2-аминоциклогексанкарбо- новой кислоты по методике примера 21 Сырой продукт (2,59 г, 8,55 ммоль, 1 экв) гидролизуют кип чением сутки в атмосфере азота 1 н. NaOK (26,5мл, 26,5 ммоль, 3,1 экв). После этого добавл ют воду (100 мл) и добавление 1 н. НС1 довод т рН до 3. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x100 мл), органические выт жки сушат MgSOcf. и после концентрировани  получают белое вещество, перекристал лизованное из н-бутилхлорида. Получают 1,71 г продукта, т0пл0 114,5- 118,5°С.
ЯМР (200 мГц, ДМСО-.1б),Ј: 12,47 (широкий с, 1Н), 9,52 (широкий с, Ш), 2,35 (двод, 1Н, ,10,4 Гц), 2,1-1,13 (м, 9Н).
Вычислено, %: С 34,91; Н 4,39,; N 5,09
CgHl2F3N04S
Найдено, %: С 35,73; Н 4,22, N 5,04о
B.Метиловый эфир 2-бутшт-1 ц4- транс-2-(трифторметансульфонамидо)
циклогексанкарбоксамидоТбензил -4- хлоримидазол-5-уксусной кислоты и метиловый эфир 2-бутил-1- 4-Јцис-2- (трифторметансульфонамидо)-циклогек- санкарбоксамидо бензилЯ -4-хлоримида- зол-5-уксусной кислоты.
Смешивают транс-2-(трифторметан- сульфонамидо)циклогексанкарбоновую кислоту (500 мг, 1,82 ммоль, 1 экв) и хлористый тионил (2,3 мл, 31,5 ммоль, 17,3 экв) и кип т т 3 ч. Избыток хлористого тионила удал ют в вакууме, а остаток суспендируют в толуоле. Толуол удал ют в роторном испарителе и эту операцию повтор ют до полного удалени  следов хлористого тионилао Таким образом из роторного испарител  получают 460 мл белого кристаллического хлорангидрида кислоты , который используют без дальнейшей очистки (ИК: см ) .
2316
Смешивают метиловый эфир 2-бутил- 1-(4™аминобензил)-4- хлоримидазол 5-- уксусной кислоты (530 мг, 1S57 ммоль 1 экв), транс™2(грифторметачсульфон амидо)циклогексаноилхлорид (460 мг, 1,57 ммольs 1 экв) и бикарбонат натри  (400 мг9 4,7 ммоль, 3 экв) и перемешивают сутки в хлороформе (20 мл Затем прибавл ют воду (100 мл) и до- давлением 1 н, НС1 довод т рН до 4, Водный слой экстрагируют хлористым метиленом (3x100 мл), органические выт жки суиат ч концентрируютс Вы7 ес нительной хроматографией остатка с градиентом концентрации смеси гексзн этилацетат от 60;40 до 100% этиладе- тата на силикателе получают два изомера , каждый из которых выделен в виде стеклообразного вещества„Более быстро вымывающийс  продукт представл ет собой образовавшийс  в меньшем количестве икс-изомер (170 мг), в то врем  как более медленно вымывающийс продукт представл ет собой основной транс-изомер (520 мг)
Транс-изомер ЯМР (200 мГц, С1)С13) &: 8,18 (с, 1Н), 7,42 (д, 2Н, J 10 Гц), 6S84 (д., 2Н5 Гц), ь„47 (ШИРОКИЙ д5 1Н, J 8 Гц), 5,0 (с3 2Н)„ 3,72 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН)s 3,4 ( с, 2Н), 2,53 (т 1,12 (с, 13Н)
Вычисленоэ
211, Гц)
(т
0,82 (т, ЗН 7,1 С 50В63;
S
, 2,М
, Гц). Н MS
N 9545i
C,5Ki7ClFaN405S
Найдено, %; С 50,64; Ч 5,44; N 9,16.
Молекул рна  масса дл  C2 iJ2ClF3N405S: вычислено 592,173, найдено 592,1731t
Цис-изомер ЯМР (200 мГц, CTClg) .8: 7,94 (с, 1Н)5 7,V2 (д, 2Н, J 10 Гц), 6588 (дг 2Н, Гц), Ь,52
35
2- н- Бутил-4,5-ди1щан бензил)имидазол получаю тил-4,5-дйцианоимидазол А с использованием в ка лируюшего средства 4-ни шда, Продукт получают
ЯМ (200 мГц, СВС13) (д, 2Н, Гц), 7,29 10 Гц), 5,36 (с. 2Н), Гц), 1,70 (тр.т, 2Н 1S36 (троквартет, 2Н, J
(широкий д, 211, Гц), 5,11 (с, Н) ,45 ° 86 Т5 Зн 7,7 Гц) 3,75 (м, 1Н)г 3563 (с, ЗН)5 3}48 (с, 2H)S 2,56 (т, 2Н, 7 Гц), 1,25 (м, 13Н), 0,86 (т, ЗН, Гп) Вычислено %: С 50 63| Н 3,44,Молекул рна  масса д вычислено 309,1 2259 най
Со 1-(4-Амикобензил) дицианоимидазол
Найдено, %s С 49-87э Ч 5,Ь5,
Молекул рна  масел дл  qZ5H32C F%N405S: вычислено 592,1734, найдено 592,1689,
Пример 7Ь„
А, 2-Бутил--4уЬ дини ноотичазол,
Смешивают хлоргидрат этилпентаим - дата (2,66 г„ 25798 ммоль5 1 чкв)в диаминомалеонитрил (27,9 г,258,1 ммоль 1 экв) и пиридин (4(Н) мп) и кип т т
Q $ 0 5
0
5
24
в атмосфере азота 48 ч. Затем раство- I ритель удал ют в роторном испарителе.
Остаток перенос т в этипацетат и фильтруют через слой (3 дюйма х 4 дюйма 5 7V6 х 10,1 см) флорисила Растворитель удал ют в вакууме, а остаток подвергают вытескительной хроматографии на силикателе с применением дл  вымывани  смеси гексана с этилацета- том (60:40) и получают 16,59 г желтого вегцества, который примен ют на следующей стадии без дополнительной очистки ,. Перекристаллизацией сырого продук™ та (3,03 г) из смеси эфира с гексаном получают 1,55 г аналитического образца , представл ющего собой желтые кри- сталлы, т.пл. 108-109°С,
ЯМР (200 мГц, С1)С13),Ј: 2,86 (т, 2Н, Гц)9 1,77 (тр,т, 2HS J 7,7 Гц), 1«41 (тро квартет, 2Н, J 7,7 Гц)5 0898 (т, ЗН, Гц).
Вычислено, %: С 62,05, Н 5,79j N 32,16,
.
Найдено,, %: С 62,28j Н 5,8V, N 32,22.
В масс-спектре присутствует пик „
Молекул рна  масса дл  вычислено 173,, найдено 173,0785.
Во 2-Бутил-45Ь-дициано-1 -(4-нитро- бензил)имидазол.
2- н- Бутил-4,5-ди1щано-1(4 нитро- бензил)имидазол получают из 2-н-бутил-4 ,5-дйцианоимидазола по примеру 1, А с использованием в качестве алки- лируюшего средства 4-нитробензилбро- шда, Продукт получают в виде масла.
ЯМ (200 мГц, СВС13),Ј: 8,29 (д, 2Н, Гц), 7,29 (д, 2Н, J 10 Гц), 5,36 (с. 2Н), 2S67 (т, 2Н, Гц), 1,70 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1S36 (троквартет, 2Н, ,7 Гц),
° 86 Т5 Зн 7,7 Гц)
Молекул рна  масса дл  С,Л{(, вычислено 309,1 2259 найдено 309,1211.
Со 1-(4-Амикобензил)-2-бутил-4,5- дицианоимидазол
Смесь 2-бутил-4,5-дициано-1-(4- ь итробензил)имидазола (2 г, 6,5 ммоль, 1 экв), двуххлоркстого олова (7,3 г, 32s3 ммольj 5 экв) и этанола (13 мл) перемешивают 50 мин при 70 С. Реакцию прерывают перенесением смеси на лед и доведением рН до 8 добавлением насыщенного водного раствора NaHCO,. Водную смесь экстрагируют зтилацета- том (3x100 мл), органические выт жки
сушат MgSO и в результате концентрировани  получают густое масло  нтар- ного цвета, которое подвергают вытес- нительной хроматографии на силикагеле с применением дл  вымывани  градиента гексана и этилацетата от 75:25 до 70:30. Получают 330 мг желтых кристаллов , т.пло 99-103,5°С.
ЯМР (200 мГц, СВСЦ),Ј: b,97 (д, 2Н, Гц), 6,68 (д, 2Н, Гц), 5,10 (с, 2Н), 2,69 (т, 2Н, Гц), 1,72 (тр.т, 2H,,7 Гц), 1,38 (тр. квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,91 (т, ЗН, Гц).
Молекул рна  масса дл  C|6H(7Nj; вычислено 279,1483, найдено 279,1489.
D, 2-Вутил-4,5-дициано- 1 -Г4- Ј(N- трифторметансульфонил)антраниламидо бензил имидазол„
Предлагаемое соединение синтезируют по методике примера 30, А
ЯМР (200 мГц, CDCla,), : 7,59
Предлагаемое соединение синтезируют по методике примера 30 на основе 1-(4-аминобензил)-2-бутил-4,5-дицианоимидазола и хлорангидрида №-(трифтор- 25 (д, 1Н, Гц), 7,33-7,16 (м, 6Н), метансульфонил) антраниловой кислоты. 6,89 (д, 2Н, Гц), 6,76 (д, 2Н,
ЯМР (200 мГц, CDCl3+MflCO-d), : 7,98 (д, 1Н, Гц), 7,32(д, 2Н, Гц). 7,62 (д, 1Н, Гц).. 7,47
30
(дв.д, 1Н, , 7 Гц), 7,24 (дв.д, 1Н, J 7,7 Гц), 7,15 (д, 2Н, ,7 Гц), 5,32 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н, Гц), 1,7 (тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,37 (тр. квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,92 (т, ЗН, Гц).
Гц), 6,93-6,70 (м, 2Н), 5,12 (с 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,55 (с, ЗН), 3,3 ( с, 2Н), 2,47 (т, 2Н, Гц), 1,64 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,3 (тр„квартет , 2Н, ,7 Гц), 0,88 (т, ЗН, J 7 Гц)о
Вычислено, %: С 5b,76, H 4,76, N 8,27 35
Найдено, %: С 56,64; Н 4,9, N 7,98„
Пример 77
А. 2-н-Бутил-5 метоксиметил-1-(N 40 метил-4-иминобензил)-4-хлоримидазол
Смешивают 1-(4-аминобензил)-2-н- бцтил-5-(мето ксиметил)-4-хлоримид а- зол (10,94 г) и этилформат (150 мл) и кип т т суткио Избыток этилформат
Молекул рна  масса дл  ( : вычислено 503,1348, найдено 503,1343.
Пример 76.
А. Метиловый эфир 1- 4- (N-бензил- амино)бензил -2-бутил-4-хлоримидазол- 5-уксусной кислоты.
Смесь метилового эфира 1-(4-амино- бензил)2-бутил-4-хлоримидазол-5-уксусной кислоты (1 г, 3 ммоль, 1 экв), 45 Удал ют в вакууме, снова добавл ют порошкообразного молекул рного сита 150 мл и полученную смесь кип т т на 4 А (в количестве, достаточном дл  получени  взвеси), бензальдегида (0,3 мл, 3 ммоль, 1 экв) и 40 мл ТГ перемешивают сутки. На следующий день сп кагеле с применением дл  вымывани  добавл ют дополнительное количество смеси гексана с этилацетатом (1:1). бензальдегида (0,2 мл) вместе с кис- Получают 9,52 г масла золотистого лотным и взвесь перемешивают еще 24 ч. Твердый материал отфильтровывают , фильтрат испар ют в вакууме. Остаток раствор ют в метаноле (10 мл) и к раствору прибавл ют цианоборгид- рид натри  (0,19 г, 3 ммоль, 1 экв). Смесь перемешивают 24 ч, после чего
еще суткио Избыток этилформата удал ют в вакууме, а остаток подвергают вытеснительной хроматографии на сил
55
цвета, которое при сто нии в течени нескольких дней медленно закристалл зовываетс  Полученное масло (9,4 г 28 ммоль, 1 экв) раствор ют в трл и к нему медленно с помощью шприца до бавл ют в атмосфере азота литиналю- .минийгидрид (1Мв ТГФ, 84 мл,
растворитель удал ют в вакууме с получением зеленого масла, которое подвергают вытеснительнон хроматографии на силикагеле с применением дл  вымывани  смеси гексана с этилацетатом (70:30). Получают 740 мг продукта в виде масла.
ЯМР (200 мГц, CDClj),: 7,42- 0 7,24 (м, 5Н), 6,74 (д, 2Н, Гц), 6,56 (д, 2Н, Гц), 4,98 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 3,48 (с, 2Н), 2,6 (т, 2Н, Гц), 1,67 (тр.т. 2Н, ,7 Гц), 1,35 (тр.квартет, 2Н, 5 ,7 Гц), 0,89 (т, ЗН, Гц).
Молекул рна  масса дл  CL H ClNgO : вычислено 425,1868, найдено 425,1853.
В. Метиловый эфир 2-бутил-2-1-1 4- pi-бензил-N- 2-(трифторметансульфон- Q амидо)бензошт| аминсПбензилТ-3-хлор- имидазол-5-уксуснон кислоты.
Предлагаемое соединение синтезируют по методике примера 30, А
ЯМР (200 мГц, CDCla,), : 7,59
5 (д, 1Н, Гц), 7,33-7,16 (м, 6Н), 6,89 (д, 2Н, Гц), 6,76 (д, 2Н,
Гц), 6,93-6,70 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 3,55 (с, ЗН), 3,39 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н, Гц), 1,64 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,3 (тр„квартет , 2Н, ,7 Гц), 0,88 (т, ЗН, J 7 Гц)о
Вычислено, %: С 5b,76, H 4,76, N 8,27
Найдено, %: С 56,64; Н 4,9, N 7,98„
Пример 77
А. 2-н-Бутил-5 метоксиметил-1-(N- метил-4-иминобензил)-4-хлоримидазол),
Смешивают 1-(4-аминобензил)-2-н- бцтил-5-(мето ксиметил)-4-хлоримид а- зол (10,94 г) и этилформат (150 мл) и кип т т суткио Избыток этилформата
Удал ют в вакууме, снова добавл ют 150 мл и полученную смесь кип т т кагеле с применением дл  вымывани  смеси гексана с этилацетатом (1:1). Получают 9,52 г масла золотистого
Удал ют в вакууме, снова добавл ют 150 мл и полученную смесь кип т т кагеле с применением дл  вымывани  смеси гексана с этилацетатом (1:1). Получают 9,52 г масла золотистого
еще суткио Избыток этилформата удал ют в вакууме, а остаток подвергают вытеснительной хроматографии на силиУдал ют в вакууме, снова добавл ют 150 мл и полученную смесь кип т т кагеле с применением дл  вымывани  смеси гексана с этилацетатом (1:1). Получают 9,52 г масла золотистого
цвета, которое при сто нии в течение нескольких дней медленно закристалли- зовываетс  Полученное масло (9,4 г, 28 ммоль, 1 экв) раствор ют в трл и к нему медленно с помощью шприца добавл ют в атмосфере азота литиналю- .минийгидрид (1Мв ТГФ, 84 мл,
84 ммоль, 3 экв)„ После перемешивани  в течение 1 ч смесь обрабатывают по методике Штейнхардта и получают 8,47 г оранжевого масла ,
ЯКР (200 мГц, СЭСЕ-ь)5 6,84 (д, 2Н, Гц), 6955 (Др 2Н, J 10 Гц)э 5,02 (с, 2Н)Э 4В2Ь (с, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,81 (с, ЗН),
(т, 2Н, Гц) ,7 Гц), 1 ,7 Гц)
%
1.67 (тр„Тр
2,58 2Н,
5,35 (тр с квартет5 2Н5 (т, 3HS Гц).
С 63,44; Н
0,87
7 5 / s Ji,
,бг;
Вычислено N 13,06.
.
Найденоэ J С b3,b,1 H N 12,86.
В. 2-н-Бутил-5 метоксиметил-1 Ј4 - (N-метил-2 карбокси-3 г 6-дихлорбенз- амидо)бензил-4-хлор-имидазол с
По методике примера 2, ч. 1) провод т реакцию между 2- н бутил 5 метоксиме- тил-1 -(N мeтил 4 - aминoбeнзил)4- lxлopимидaзcлoм (2 г9 6 9 2 ммоль, 1 экв ) и 3,6-дихлорфталевым ангидридом
(1,35 мг, 6S2 ммоль5 1 экв) и получают 2,37 г белого порошка5 т.пл 1 20- 12395°С0
ЯМР-спектр показывает в ,i наличие смеси конформеров (7s2),
ЯМР (200 мГц, ДМСО-dg), основной конформер) 14,25 7,76-6,85 (м, 6Н), 5.,09 (с 4,18 (с, 2Н); 3,0ь (с, ЗН)
(
2Н, Гц), 1,38 1,21 (троквартет.
(тр„т5 2Н 2Н, ,7
0,77 (т, ЗН,
, Гц) %
С 55,72,
4,8Ь,
С 55,48- Н 4.,88,
Вычислено, 1 19,74
ады;мэо4
Найдено, %: 1 19,77,
Пример 78 „
А. 2-н-Бутил-1 -(4--карбметоксибен зил)-5-(метоксиметил)-4-хлоримидазол
Смешивают 2-бутил 4 гхлор-5-тидр ок- симетил 1(4-карбоксибен ил)имидазол (17,6 г)з метанол (500 мл) и концентрированную серную кислоту (50 мл) и кип т т суткис Затем к раствору осторожно прибавл ют при охлаждении льдом карбонат кали  (100 г) и реакционную смесь перемешивают 2,5 чс Растворитель удал ют в вакууме, а остаток раствор ют в воде (1 л) с (1олученнук водную смесь экстрагируют этилацета- том (3x400 мл)с Органические выт жки объедин ют, сушат Kg.SO и после удалени  в вакууме растворител  получают 15,2 г масла.
ЯМР (200 мГц, ДМСО-d) э § : 8,46 (д, 2Н, Гц) 7,68 (д, 2Н, J
S5
20
) 25
),
35
40
45
50
55
9 Гц), 5S82 (с, 4,37 (с, ЗН), 3, 2Н
2Н), 4,80 (с, 2Н)г 66 (с, ЗН), 3,02 (т,
, Гц), 2,01 (тр.т, 2Н, ,7r4);
,7
Гц),
,N
М
1,77 (тр.квартет, 2HS 1,33 (т9 ЗН. Гц).
Вычислено,- %: С 61,62; Н 6,b1f 7,99 .
кгоэ
Найдено, %; С 61,79; Н 6,78, 7,82С
В, 2-н-Бутил 1- (4 карбоксибензил) 5-(метоксиметил)- -хлоримидазол
Смешивают 2-н-бутил 1 (4- карбоме1г™- оксибензил)-4-хлор-5-метоксиметил) имидазол (15,2 г,- 43 „ 3 ммоль, 1 экв), 0,5 н. КОН в метаноле (130 мл, 65 ммоль5 1,5 экв), воду (10 мл) и метанол (50 мл) и кип т т 4 чс Растворитель удал ют в вакууме, остаток раствор ют в воде (300 мл), добавле- 1нием концентрированной НС1 довод т рН до 4 и полученную водную смесь экст рагируют этилацетатом (3x300 мл)„ Органические выт жки объедин ют, су- 30 шат MgSO, растворитель удал ют в вакууме , сырой остаток перекристаллизо- вывают из смеси гексана и бутилхлори- да и получают 9,Ь г белого вещества, т.пл. 126,5-127,5°С.
ЯМР (200 мГц, TMCO-di),S s 12,95 (широкий с, 1Н), 7,93 (д, 2Н, J 9 Гц), 7,16 (д, 2HS Гц), 5,3 (с, 2Н)9 4,31 (с, 2Н), 3Р19 (с, ЗН), 2,5 (т, 2Н, Гц), 1,49 (тр.т, 2Н, J 7,7 Гц)5 1,24 (тро квартет, 2Н, J , 7,7 Гц), О
(т, ЗН, Гц). Вычислено, %: С 60,62 Н 6,29, 8,32, C K ClNgOj.
%: С 60,89 s H 6,1,
Найдено, 3,03.
С. 2-н-Бутил 1- 4- N-(2-карбокси- фенил)карбоксамидоДбензилТ 5-(метоксиметил )- 41-хлоримидазол.,
Смешивают 2-н-бутил- 1 - (4-карбокси- бензил)-4-хлор-5-(метоксиметил) ими- дазол (6 г, 17,8 ммоль, 1 экв), хлористый тионил (13 мл, 178 ммоль, 10 экв) к хлороформ и кип т т 6 ч„ Растворитель удал ют в вакууме, остаток раствор ют в толуоле о Растворитель испар ют в роторном испарителе и испарение толуола повтор ют до полного испарени  хлористого тионилас
В результате получают 6 г хлорангид™ рида кислоты в виде  нтарной смолы
ИК: 1776, 1745 см
В1н. NaOH (Ю,75 мл, Ю37 ммоль, 2 экв) и воде (100 мл) при охлаждекли льдом раствор ют антраниловую кислоту (0,737 г, 5,36 ммоль, 1 экв) и к пе™ ремешиваемому и охлаждаемому раствору через капельную воронку медленно прибавл ют полученный хлорангидрид кислоты (1,91 г, 5,36 ммоль, 1 экв) в ТГФ (50 мл), На следующий день добавл ют дополнительное количество антраниловой кислоты (74 мг, 0,536 ммоль, 0,1 экв). Через ч раствор подкисл ют до рН 5 добавлением 1 н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (1x100 мл)о Слой этилацетата затем промывают водой (3x50 мл) и рассолом (1x50 мл), сушат MgSO/j. и после удалени  растворител  в вакууме получают 2,28 г коричневого стеклообразного вещества, которое раствор ют в минимальном количестве этилацетата и ди- циклогексиламина (ДЦГА, 1 экв)„ Поскольку соль не кристаллизируетс , ее подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле, начина  вымывание 100% этилацетатом и заканчива  смесью этилацетата с изопропанолом (1:1)о Полученное в результате масло (1,44 г) раствор ют в этилацетате (10(1 мл) к минимальном количестве метанола и промывают 1 HO HCl (2x50 мл) Слой этилацетата сушат MgSO. и после удалени  растворител  з вакууме получают 0,52 г масла  нтарного цвета
ЯМР (200 мГц, СБС1Э),Ј: 12,53 (с, 1Н), 8,91 (д, 1Н, Гц), 8,23 (д, 1Н, Гц), 8,08 (д, ЗН5 Гц) 7,62 (т, 1Н, Гц), 7,11 (т, 2Н, Гц), 5,30 (с, 2Н),4,30 (cs 2H), 3,30 (с, ЗН), 2,72 (т, 2Н, Гц), 1,72 (тр.т., 2Н, ,7 Гц), 1,31 (тр.квартет, 2HS ,7 Гц), 0,83 (т, ЗН, Гц).
Вычислено, %: С 59,81, Н 5,85, С1 7,36 г
c25H2sciN3(H (К2он5,
Найдено, %: С 59,78; Н 6,38; С1 7,51.
Примеры 79-84. Соединени  приготовл ют или могут быть приготовлены по методикам5 приведенным в примере 78, и другими известными методами .
Предлагаемые соединени  даны в табл„86
П р и м е р 8 5 о
А. Метиловый эфир 4 -метилбифенил- 3-карбоцовсй кислоты,
К перемешиваемому раствору метилового эфира 3-йодбензойной кислоты (25,2 г) и 4-йодтолуола (21 : в течение 1 ч при 180-190°С в атмосфере азота порци ми прибавл ют порошкообразную медь (30,3 г). После того, как добавлено примерно треть меди, происходит инициирование реакции и температура спонтанно возрастает до 240аС, Смесь оставл ют охлаждатьс  до 210°С и эту температуру затем поддерживают в ходе добавлени  остав шегос  количества меди и елде 1 ч после этого0 Смесь оставл ют охлаж датьс  до комнатной температуры, после чего отфильтровывают с использованием в качестве растворител  бензола, Полученный фильтрат концентрируют в вакууме с получением сырого продукта; который очищают колоночной хроматографией на силикагелг (вымывают смесью бензола с гексансм 50-100%) а затем разгон ют и получают 756 г метилбвого эфира 4 --метилбифенил-3™ карбоновой кислоты (т,кип,114-115°С5 0S025 торр) в виде бесцветного масла,
ЯМР (200 мГц, CDClgh Ј: 8,27 (широкий cs 1Н), 7Э99 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7S5 (т, 1Н), 7,39 (А2К29 4H)S 3S94 (cs ЗН)Э 2,41 (с, ЗН).
Применением описанной методики синтезируют следующие исходные метил- бифенилы:
С02Ме }
ЯМР (200 мГц, СПС15)Д : 7,78 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,35 (tn, 2H), 7,19 (с, 4Н), 3,64 (с, ЗН), 2,37 (с,
Зн) ,
в)NU2
ЯМР (200 мГц, СПС.,),§ : 7,80 (д, из g 1Н), 7,57 (га из g, 1H), 7,41 (м, 2H)S 7S19 (cf H), 2,37 (с, Метиловый эфир 4 -метилбифенил-2- карбоновой кислоты (соединение а) и трет-бутиловый эфир 4 -метилбифенил- 2-карбоновой кислоты могут быть гкн тезированы использованием п тистадчн-ной схемы синтеза A. Meyer, включающей следующие стадии.
Стади  1. 2-Метоксибензоилхлорид.
К 30 г 2-анизиновой кислоты в круглодонной колбе на 500 мл прибавл ют по капл м 500 мл хлористого тио- нила. После прибавлени  всего количества хлористого тионила реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Затем избыток хлористого тионила удал ют с помощью водоструйного насоса, а оставшуюс  жидкость разгон ют в вакууме (82 С/0,,7 мм рт.ст.). Целевой 2-метоксибензоилхло- рид получают в виде бесцветной жидкости (32 г)о
Стади  2, 4,4-Диметил-2-(2 меток- сифенил)оксазолин,
В 100 мл хлористого метилена раст- вор ют 20 г 2-амино-2-метил-1-пропа- кола и полученную смесь охлаждают льдом. В капельную воронку помещают 17 г полученного на стадии 1 2-меток- сибензоилхлорида, разбавл ют 50 мл хлористого метилена и добавл ют по капл м. После добавлени  всего количества хлорангидрида охлаждение льдом снимают и реакционную смесь перемешивают 2 ч При комнатной температурес
Реакционную смесь концентрируют с целью удалени  растворител , полу™ ченный твердый остаток промывают водой, собирают фильтрованием и промывают водой Полученное в результате
твердое вещество сушат в вакууме, после чего оно имеет вид легкого бесцветного твердого вещества (20,5 г)„
Полученный продукт помещают в круглодонную колбу на 200 мл и к нему без добавлени  растворител  медленно прибавл ют 22 мл хлористого тионила, В начале прибавлени  реакци  протекает интенсивно, но поддаетс  регулированию После завершени  при- бавлени  хлористого тионила реакционную смесь желтого цвета перемешивают 1 ч при комнатной температуре Затем реакционную смесь перенос т в 200 мл эфира, выпавший осадок соби- рают и промывают эфиром. Полученное вещество раствор ют в 100 мл воды и добавлением 1 н, NaOH довод т рН до 10. Водный раствор экстрагируют трижды эфиром, объединенные эфирные выт жки сушат () и после концентрировани  получают целевой продукт в виде белого вещества (18 г, т.пл. 7(Ь72°С).
Q 5 0
5
Q Q
5
Стади  3. 2-(4 -Метилбифенил-2- ил)-4,4-диметилоксазолина.
4-Метилфенилмагнийбромид (реактив Гринь ра) получают из 2,5 г магни  и 13 мл 4-бромтолуола в 200 мл безводного , Реактив Гринь ра прибавл ют к 10 г продукта стадии 2 в 100 мл безводного ТГ и полученную реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток обрабатывают 200 мл насыщенного раствора и перемешивают 30 мин при комнатной температуре,, Водный раствор экстрагируют этил ацетатом,, Сырой продукт, полученный концентрированием этилацетатных выт жек, очищают вытеснительной хроматографией (силикагель, гексанэтилацетат 2:1) с получением целевого продукта в виде бесцветной жидкости (11,8 г).
Стади  4. 4)Кетилбифенил-2-карбо- нова  кислота.
Смесь 10 г продукта стадии 3 и 200 мл 4,5 н. НС1 кип т т 12ч. За это врем  целевое соединение всплывает в виде коричневатого масла на поверхность реакционной среды. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры , при этом продукт, первоначально представл ющий собой масл нистую жидкость, начинает закристаллизовы- ватьс , и его экстрагируют этиловым эфиром. После концентрировани  эфирных выт жек получают целевой продукт в виде бесцветного вещества (7 г, т.пл. 140-142°С).
Стади  5. Этерификаци  4 -метил- бифенил-2-карбоновой кислоты.
Получение метилового эфира 4Г- метил бифенил-2-карбонов ой кислоты,,
К охлаждаемым льдом 100 мл метанола добавл ют по капл м 5 мл ацетил- хлоридао После 15 мин перемешивани  смеси к ней одной порцией прибавл ют 5 г кислоты стадии 4 и полученную смесь кип т т 4 ч. Реакционную смесь концентрируют удалением растворител  и в виде густой жидкости получают целевой метиловый эфир (5 г).
Получение трет-бутилового эфира 4 -метилбифенил-2-карбоновой кислоты.
К раствору 42,4 г 4 -метилбифенил- 2-карбоновой кислоты в 200 мл хлористого метилена добавл ют при 0°С по капл м 20 мл оксалилхлорида. Реакцию оставл ют нагреватьс  до 25°С, после чего перемешивают 3 ч при этой темпею
15
ратуре. Растворитель удал ют в вакууме , остаток раствор ют в бензоле и после удалени  бензола в вакууме получают 46,1 г сырого хлорангидрица кислоты.
Приготовленный хлорангидрид раствор ют в 600 мл тетрагидрофурана и в полученный раствор прибавл ют при 0°С порци ми так, чтобы температура реакции не превышала 15-20°Cf 2b г трет-бутоксида натри  Полученную смесь затем перемешивают 1 ч при 25°С, после чего выливают в воду и полученную эмульсию экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические выт жки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют. Разгонкой получают 49,5 г трет-бутилового эфира 20 41 -метилбифеншг-2-карбоновой кислоты (т.кип 115-120°С/0,05 тоР),
ЯМР (200 мГц, CDC13),(5 : 7,73 (дв.д, Ш), 7,46-7,27 (м, ЗН), 7,18 (с, 4Н), 2,4 (с, ЗН), 1,3 (с, 9Н).
В. Получение метилового эфира 4 - бромметилбифенил-3-карбоновой кисло ты „
Кип т т 3 ч раствор 7,31 г метилового эфира 4 -метилбифенил 3-карбоно- 30 вой кислоты, 5,75 г N-бромсукциними- да, 0,125 г азо(бисизобутиронитрила) и 500 мл четыреххлористого углерода. После охлаждени  до комнатной температуры полученную суспензию фильтруют и после концентрировани  в вакууме получают 9,9 г сырого метилового эфира 4 бромметилбифенил-3-карбоно- вой кислоты, который используют в
25
35
Сдв.д 21 (м,
СО,С(СН,),
L О О
/
/
//
7,79 (д,
4s5i (с,
ЯМР (200 мГц, CDClp, $ 1Н), 7,Ь6-7,2л (м, 7Н), 2H)S 1,25 (с, 9Н)0
С, -Бугил 5-гкдроксиметил-1 -(3- карбометоксибифенил-4-ил)метил -i- хлоримидазоло
К суспензии 1S43 г метокгида натри  в 20 мл ДМФА прибавл ют при 25е раствор 5 г 2-бутил-5(4)-гидроксине тил-4-(5)-хлорнмидазола в 15 мл Полученную смесь перемешивают 0,25 при 25 С; после чего к ней прибавл  по капл м раствор метилового эфира 4Г-бромметилбифенил-З-карбоновой ки лоты (9,9 г) в 15 мл ДМОД. Затем ре акционщто смесь переме1 швают 4 ч пр 40°Сс После охлаущени  до 25°С раст воритель удал ют в вакууме,, остаток раствор ют в этилацетате, полученны раствор промывают водой и расголом, сушат над безводньгм сульфатом натри и концентрируют. Сырой продукт соде жит два рггиоизомера, причем более
дальнейшей реакции без дополнительной 40 быстро движущийс  на пластинках дл 
ТСХ изомер--более активен. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымыв ние 10-25% этилацетата в бензоле) получают 3,85 г 2-бутил 5-гидроксиме (3-карбометоксибифекил-4-ил) мeтилJ 4 xлopимидазoл („пл 162- 163°C)S региоизомер с более высоким значением К,.
очистки ,
ЖР (200 мГц, CDCl3),a: 8.
28
(с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7579 (д, Ш), 7,67-7,48 (м, 5Н), 4,55 (с, 2Н), 3,98 (с, ЗН)0
Применением описанной методики получают следующие бромметилбифениль- ,ные промежуточные соединени :
СО,Ме
а)
ЯМР(200 мГц, С1)С13), $ 7,82 (д, 1Н), 7,59-7,23 (м, 7Н), 4,52 (с, 2Н)5 3,62 (с, ЗН),
Сдв.д, 21 (м,
ю
20
СО,С(СН,),
L О О
/
/
//
15
20
0
0
5
5
7,79 (д,
4s5i (с,
ЯМР (200 мГц, CDClp, $ 1Н), 7,Ь6-7,2л (м, 7Н), 2H)S 1,25 (с, 9Н)0
С, -Бугил 5-гкдроксиметил-1 -(3- карбометоксибифенил-4-ил)метил -i- хлоримидазоло
К суспензии 1S43 г метокгида натри  в 20 мл ДМФА прибавл ют при 25е С раствор 5 г 2-бутил-5(4)-гидроксине- тил-4-(5)-хлорнмидазола в 15 мл Полученную смесь перемешивают 0,25 ч при 25 С; после чего к ней прибавл ют по капл м раствор метилового эфира 4Г-бромметилбифенил-З-карбоновой кислоты (9,9 г) в 15 мл ДМОД. Затем ре-- акционщто смесь переме1 швают 4 ч при 40°Сс После охлаущени  до 25°С растворитель удал ют в вакууме,, остаток раствор ют в этилацетате, полученный раствор промывают водой и расголом, сушат над безводньгм сульфатом натри  и концентрируют. Сырой продукт содержит два рггиоизомера, причем более
0 быстро движущийс  на пластинках дл 
5
0
ТСХ изомер--более активен. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымыва ние 10-25% этилацетата в бензоле) получают 3,85 г 2-бутил 5-гидроксиме- (3-карбометоксибифекил-4-ил) мeтилJ 4 xлopимидазoл („пл 162- 163°C)S региоизомер с более высоким значением К,.
ЯКР (200 мГц, С)С1Э),: 8,24 (с, Ш), 8,03 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7S33 (A2B2s 4H), 5S27 (с, 2Н), 4,52 (д, 2H)f 3S93 (с, ЗН), 2.6 (т, 2Н) 1S89 (т, 1Н), t 2Н), 1,35 (секстет, 2Н),
5
67 (квинтет,
0,88 (т, ЗН), D. 2-Бутил 5-гидрокгиметил-1-(3- карбометоксибифенил-4-нл)- метгичнмида- зол „
Смесь 1 г 10% паллади  на угле и 1 г 2-бутил-5-гидроксиметил-1- (j карбометоксибифенил-4-ил ) метил - 4- хлоримидазола и 20 мл метанола перемешивают 5 мин при 25°С. В раствор пропускают газообразный водород и смесь перемешивают 3,5 ч в атмосфер водорода при 25РС. Затем смесь фильт руют и полученный раствор концентрирют в вакууме. Колоночной хроматогра- фией (вымывание 0,5%-ного метанола в хлороформе) получают 0,33 г 2-6у- тил-5-гидроксиметил-1- С(3 -карбомет-1 оксибифенил-4-ил)метил имидазола„
ЯКР (200 мГц, ДКПО.16), &: 8,20 (с, 1Н), 7S98 д, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 7,41 (АгК2, 4Н), 6,80 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 5,12 (т, 1Н), 4,37 (д, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 2,52 (т, 2Н), 1,51 (квинтет, 2Н), 1,27 (секстет, 2Н), 0,8 (т, ЗН).
В табл.9 приведены промежуточные соединени , синтезированные методами описанными в части С или част х С и Т).
Е. 2-Кутил- 5тидроксиметил 1 Ј(3 -карбоксибифенил-4-ил)метил -4- хлоримидазол,
Раствор 0,3 г 2-бутил 5 тидрокси метил-1- (3 -карбометоксибифенил-4- ил)метил -4-хлоримидазола в 16 мл этанола и 8 мл водной гидроокиси натри  кип т т 5 ч. После охлаждени  реакционную смесь фильтруют растворитель удал ют в вакууме, оста ток раствор ют в воде и добавлением сол ной кислоты довод т рН раствора до , Выпавший осадок отдел ют фильтрованием и после перекристаллизации из водного этанола получают 0Э24 г 2-бутил-5 гидроксиметил-1- Ј(3 -карбоксибифенил-4-ил) метил хлоримидазолаs т„ пл. 180-18 1°С „
ЯКР (200 мГц, ДМОО-. : 8,2Ь (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н),
7S36
(АгК2, 4П) 5,30
7,52 (т, 1Н),
(с, 2Н), 4,48 (с, 2Н)7 2„Ь/ (т, 2Н), 1,64 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,87 (т, ЗН),
Пример 8b.
А, 2-Бутил-5-метоксиметил-1 -Ј.0 карбометоксибифенил-1 -ил)метил -4- хлоримидазол,
Раствор 5 г 2-бутил 5-гидрокгиме- тил-1 - |(3 -карбометоксибифенил-А-ил) метил -4-хлоримидазола и 1 мл концентрированной серной кислоты в 200 мл метанола кип т т 20 ч. После охлаждени  растворитель удал ют в вакууме, а остаток перенос т в часы
щенный раствор бикарбоната натри . Полученную смесь экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические выт жки промывают водой и рассолом , сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют в вакууме о Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 0-20% этил- ацетата в бензоле) получают 5,35 г целевого продукта.
КМР (200 мГц, CDClj),$ : 8,2h (т, 1Н), 8,03 (тр.т, 1Н), /,76
0
5
0
5
0
5
0
(дв.т, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,33 (А 4Н), 5,20 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), ,4,31 (с, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 3,27 (с, ЗН), 2,59 (т, 2Н), 1,68 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,87 (т, ЗН).
В табл. 10 приведены промежуточные соединени , синтезированные по описанной методике.
В 2 Бутил-5 метоксиметил-1-{(3 - карбоксибифенил-4-ип)метил -4-хлор- имидазол.
Соединение синтезируют по методике примера 855 Е из 3,35 г 2-бутил-5- метоксиметил-1 -(3 -карбметоксибифе- нил-4-ил)-метилД-4-хлоримидазола.
ЯКР (200 мГц, ),$ : 8,33 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,34 (А±Кг, 4Н), 5,21 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,63 (т, 2Н), 1,68 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,86 (т, ЗН).
Пример87.
2-Бутил-5-ацетоксиметил-1-(3 - карбоксибифенил-4-ил) метил }-4-хлор- имидазол.
Раствор 0,1 г 2 -бутил 5-гидрокси- метил-1- J (3- карбоксибифенил 4-ил) метил-4-х.лоримидазола, 5 мг N,N-диме- тиламинопиридина, 0,1 мл уксусного ангидрида и 0,14 мл триэтиламина в 8 мл ТГ перемешивают 4,5 ч при 25 (I. Затем реакционную смесь перенос т в воду и добавл ют разбавленный водный раствор гидроокиси натри  дл  поддержани  рН в интервале 8-9 Добавлением Ю%-ной водной сол ной кислоты раствор подкисл ют до рН 3,5 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические выт жки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют. Колоночной хроматографией на силика- геле (вымывание 0,5% изопропанола в хлороформе) получают 0,065 г целевого продукта, т.пл. 172 173°С.
37
ЯМР (200 мГц, /JKCO-d6),Ј : 8,17 (с, 1Н), 7,43 (т, 2Н), /,61 (т, 1Н), 7,43 (АгКг, 4Н), 5,32 (с, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 1,7Ь (с, ЗН), 5 1,53 (квинтет, 2Н), 1,28 (секстет, 2Н), 0,82 (т, ЗН),
П р и м е р 88. 2-Бутил-Зтидрок- симетил-1 -(3 триметилацетоксиметок-
С 7У 23
Вычислено. 7,. С 79 23 В ЬC|4% 2 ,
Найдено,, %s С 79S2 2; H 5;47,
В . 4 -Метил-2 -чщачор ифечил.
Смешивают 4} метигЕбийечча-2-карбо новую кислоту (8,71 г; М ммопь, 1 эхв) и хлористый тионил (30 гот, 411 ммолей), 10 эквс) и кип  т г 2 ч„
сикарбонш1бифенил 4 ил)метилЗ-4-хлор- ю Избыток хлористого тионила удал ют
имидазоло
-- К раствору 1, 25 г 2-бутил 5-гидроксиметил-1- jj 3 -карбоксибифенил-4кгОметига -4-хлоримидазола в 10 мл
ДМФА добавл ют при 25°С 0,17 г мет- 15 тионила. Сырой хлорангидрид кислоты
в вакууме, а остаток перенос т в толуол. Толуол удал ют в роторном испарителе и испарение толуола повто р ют до полного удалени  хлористого
оксида натри  и через 5 мин 0,45 г хлорметилового эфира триметилуксус- ной кислоты, после чего смесь перемешивают 4 дн  при 25еС0 Затем растворитель удал ют в вакууме, а остаток раствор ют в этилацетате. Полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат,.над безводным сульфатом нат-
затем медленно прибавл ют к охлазкден ному (0°С) концентрированному раство ру (50 мл) такs чтобы температура не превышала 15СС. Через 15 мин 20 перемешивани  добавл ют воду (100мл) в результате чего выпадает осадок, который собирают, тщательно промывают водой и сушат сутки в вакуумном эксикаторе над F2()g-. Получают 7,45 г
ри , фильтруют и концентрируют Колоночной хроматографией на силикагеле 25 белого вещества с т.пл. 126-128,5°С. получают 1,38 г продукта в виде стек- ЯКР (200 мГц, ДМСО-,4) f 8 : /,- лообразного вещества.
ЯМР (200 мГц, CIJClj): 7,87 (д, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,29 (т,
Ш), 7,11 (A4Bt, 4Н), 5,72 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 2,61 (т, ЗН), 2,06 (широкий с, 1Н), 1,68 (квинтет, 2H)S 1,36 (секстет 2Н), 1,17 (с, 9Н), 0,88 (т, ЗН).
Пример 89.
А. 4 -Метилбифенил-2-карбонова  кислота.
Смешивают метиловый эфир 4 -метил- бифенил-2-карбоновой кислоты (10 г,
7,14 (м, ЮН), 2,32 (с, ЗН) „
Вычислено, %: С 74,59/ Н 6,20; N6,6330
35
C,H(3NO Найдено , %: С 79,29, Н 6,09; N ь,52.
Полученный амид (7,4Ь rs 35 ммоль, 1 экв) и хлористый тионил (25,7 мл, 353 ммоль, Ю экв) смешивают и кип т т 3 ч. Хлористый тионил удал ют описанным способом, а остаток промывают небольшим количеством гексана,
44,2 ммоль, 1 экв), 0,5 н. КОН в ме- 40 КОТ°РЬ1Й частично солюбилизнрует протаноле (265,5 мл, 133 ммоль, 3 экв) и воду (50 мл) и кип т т в атмосфере азота.
дукт, но тем не менее удал ет примеси . Получают 6,Ь4 г белого вегаества, т.пл. 44-47°С0
ЯМР (200 мГц, ДКСО-16),Ј: 7,95 (д, 1Н, Гц), 7,78 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,69 7,32 (м, 6Н), 2,39 (с, ЗН),
Через 5 ч растворитель удал ют в вакууме, добавл ют воду (200 мл) и этилацетат (200 мл), водный слой подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 3 и слои раздел ют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x200 мл), органические выт жки собирают , сушат MgSO и после удалени  в вакууме растворител  получают 8,71 г белого твердого вещества, т.пл. 140-145°С.
ЯМР (200 мГц, ДМСО-г1б)Д: 7,72 (д, 1Н, Гц), 7S56 (т, 1Н, Гц), 7,45 (д, 1Н, Гц), 7,4 (т, 1Н, Гц), 7,25 (с, АН), 2,36 (с, ЗН).
4062
5
38
С 7У 23
Вычислено. 7,. С 79 23 В ЬC|4% 2 ,
Найдено,, %s С 79S2 2; H 5;47,
В . 4 -Метил-2 -чщачор ифечил.
Смешивают 4} метигЕбийечча-2-карбо- новую кислоту (8,71 г; М ммопь, 1 эхв) и хлористый тионил (30 гот, 411 ммолей), 10 эквс) и кип  т г 2 ч„
ю Избыток хлористого тионила удал ют
в вакууме, а остаток перенос т в толуол. Толуол удал ют в роторном испарителе и испарение толуола повто- р ют до полного удалени  хлористого
затем медленно прибавл ют к охлазкден ному (0°С) концентрированному раство ру (50 мл) такs чтобы температура не превышала 15СС. Через 15 мин перемешивани  добавл ют воду (100мл); в результате чего выпадает осадок, который собирают, тщательно промывают водой и сушат сутки в вакуумном эксикаторе над F2()g-. Получают 7,45 г
белого вещества с т.пл. 126-128,5°С. ЯКР (200 мГц, ДМСО-,4) f 8 : /,-
белого вещества с т.пл. 126-128,5 ЯКР (200 мГц, ДМСО-,4) f 8 : /,-
7,14 (м, ЮН), 2,32 (с, ЗН) „
Вычислено, %: С 74,59/ Н 6,20; N6,63
C,H(3NO Найдено , %: С 79,29, Н 6,09; N ь,52.
Полученный амид (7,4Ь rs 35 ммоль, 1 экв) и хлористый тионил (25,7 мл, 353 ммоль, Ю экв) смешивают и кип т т 3 ч. Хлористый тионил удал ют описанным способом, а остаток промывают небольшим количеством гексана,
5
„
5
дукт, но тем не менее удал ет примеси . Получают 6,Ь4 г белого вегаества, т.пл. 44-47°С0
ЯМР (200 мГц, ДКСО-16),Ј: 7,95 (д, 1Н, Гц), 7,78 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,69 7,32 (м, 6Н), 2,39 (с, ЗН),
Вычислено, %: С 87,01; Н 5,74.
WIN.
Найдено, %: С 86,44, Н 5,88.
С. 4 -Бромметил-2-цианобифенил,
4 -Кетил-2-цианобифенил (5,59 г) бронируют согласно методике примера 85, В с применением в качестве инициатора перекиси бензоила5 После перекристаллизации продукта из эфира получают 4,7 г соединени , т.пл, 11А,Ь-12П°С.
ЯМР (200 мГц, СШЛ.})
,«:
(г. 2Н),
ЫЛУ; н
7.82- 3,71
3345S
7S37 (м, 8Н), 4,50
Вычислено %: С N5,15,
CMHloBrN .
Найдено, %: С 62515| Н N4,98,
U. 2-н-Бутил- 5-(гидроксиметил)-1™
(2 -тщанобифенил -ил) метил-4-хлор- имидазол.
4 -Бромметил-2- цианобифенил (4,6 г) используют дл  алк лировани  2-н-бутил-5-(гидроксчметил)4 хлор- имидазола согласно кетодике, приведенной в примере Iэ А, Обычной обработкой и вытеснительной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат 1:1) из продукта выдел ют более быстро вымывающийс  региоизо ер (2,53 г). Перекристаллизацией из аце- то нитрил а получают 1 ., 57 г ки чистого продуктаs т,пл 155,5°С,
ЯМР (200 мГц, СП(Л (м, бН)г 7,12 (д, 2Н (cs 2Н), 4Э52 (с Гц), 1
1,39 (тр,квартет, 21 , 0,9 (т, ЗН, J-7 Гц)/
,), & : 7,82-7,43 25 J-й Гц), 5,3 , 2,Ь2 (т, 24, 7 (тр.т, W, J 7,7 Гг.),
5
2Ю
Вычислено.
С H 3,8 J
N 11 06,
п22нггаь,у Найдено , %;
С Ъ9,45, Н 5, N 10,79,
Ее 2-н-Бутил- -гицроксиметил- I - -(1Н-тетразол-5- Ю) j метилТ-4-хлоримидэзол,
2-н-Вутил 5 гидроксиметил- 1™(2: - цианобифенил -4-и.и) мегил -м -члоримида- зол (11,93 г) превращают в заглавное соединение по методике, приведенной в примере 90, с с Продукт очищают вы-1 теснителъной хроматографией на оили™ кагеле (вымывание от 100% этилацета- та до 100% этанола) с получением 5,6 г светло-желтого пепествас Пере- кристаллизацией из ацетонитрила получают 4,36 г светло-желтых кристаллов со все еще широким интервалом температуры плавлени . Кристаллы перенос т в 100 мл гор чего ацетоннтрчла, нерастворимое вещество отфильтровывают с получением в результате 1,04 г продукта в виде светло- делтот- о «ещества; т,шь 1ВЗ, 5-184 s 5°С : После охлаждени  из маточного раствора дополнительно получают 1S03 г ггоодукта в виде свет-™ ло-желтого вещества, т„пл. 179 180ЛС,
ЯКР (200 мГц, ) : 7,/5- 7,48 (м, АН), 7,07 (д, 2Н, Гц), 7,04 (д, 2НЭ Гц), 5.24 (с, 2H)sr 5 5Э24 (широкий с, 1Н)5 4S34 (с, 2Н), 2,48 (т, 2НЭ Гц) . 1 ,48 (тр}т, 2Н,, Гц), 1S27 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 4,81 (т, 3HS Гц).
Вычислено, %: С b2,48; H 5,48; 10 С1 8.38.
ад,,
Найдено дл  продукта, нерастворимого в 100 мл ацетонитрила, %: С 62,73; Н 5,50; 01 8,2Ь. 5 Найдено цл  продукта, полученного из маточного раствора: С 62,40 Н 5,23, С1 8,35. Прим ер 90.
А. 2-н Нутил-5 тслорметил-1-(2 - 20 цианобифенил-4-ил)метил-4-хлоримида-
золэ соль с НС1 ,
аналитичес- 2-н-Бутил-5-гидроксиметил-1 (2 - 153,5- цианобифенил-4-ил)метил -4-хлоримида- зол (15 г, 3953 ммоль, 1 экв) превращают в хлорпроизводное согласно методике примера 1, Е. Врем  реакции 5 ч. Сырое твердое вещество промывают эфиром с целью избавитьс  от желтой окраски с После высушивани  белого 30 порошка в высоком вакууме получают 10,02 г продукта с т.пл. 152-154 С,
ЯКР (200 мГц, CDG13),&: 7,85- 7,4fa (м, ЬН), 7;20 (д, 2НЭ 10 Гц), 5947 (с,, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,06 35 (т, 2Н, Гц), 1,82 (тр.т, 2Н, J 7,7 Гц)5 1,45 (тр.квартет, 2Н, Л 7,7 Гп). 0,94 (т, ЗН, Гц),
Молекул рна  масса дл  вычислено 397,1113, найдено 397,1105. 4Q Н. 2 н-Бутил-5-метоксиметил-1-
(21 -тщанобифенил-4-ил)метилД-4-хлор- имидазол,
ПО ,
45
50
-7Э
Смешивают хлоргидратную соль 2-н- бутил-5-хлорметил-1-(2 -гщанобифе- нил-4-ил)метил -4-хлоримидазола (5 г, 11,5 ммоль, 1 экв), метоксид натри  3(1,37 г, 25,3 ммоль, 2,2 экв) и метанол (100 мл) и перемешивают 3 дн . Растворитель удал ют в вакууме, после чего добавл ют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Слои раздел ют и водный слой экстрагируют этилацета- том (2x200 мл). Органические выт жки сушат MgSO/j , растворитель удал ют в вакууме и после хроматографировани  остатка на силикагеле (гексан-этил- апетат) получают 4,06 г прозрачного светло-желтого масла.
Смешивают хлоргидратную соль 2-н- бутил-5-хлорметил-1-(2 -гщанобифе- нил-4-ил)метил -4-хлоримидазола (5 г, 11,5 ммоль, 1 экв), метоксид натри  3(1,37 г, 25,3 ммоль, 2,2 экв) и метанол (100 мл) и перемешивают 3 дн . Растворитель удал ют в вакууме, после чего добавл ют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Слои раздел ют и водный слой экстрагируют этилацета- том (2x200 мл). Органические выт жки сушат MgSO/j , растворитель удал ют в вакууме и после хроматографировани  остатка на силикагеле (гексан-этил- апетат) получают 4,06 г прозрачного светло-желтого масла.
Молекул рна  масса длл C li CiNA i ,
10
вычислено 436,11 8г найдено 430, 175.
Вышеприведенна  реакции- хогл и протекающа  гладко а данном слу чае, может быть потенциально взрьшсг опасной Сублимирующиес  к собирающиес  на обратном холодильнике в ходе реакции кристаллы не анилизггуют, но потенциально могут быть кристаллами азила аммони , В ходе реакции и обработки может также образовыватьс  взрывающа с  от удара гндразоновова  кислота. Необходима чрезвычайна  ос- 5 торожность
ПримерУ.
А. 2-Бутил-4(5)- гидроксиметил- 5 (4)-нитроимидазол
К раствору 5,75 г 2-бутил-4(5)-j гидроксиметилимидазола (получен по методике патента СКА № чЗЬзП40) в 200 мл водного метанола добавл ют при 25°С концентрированную сол ную кислоту до установлени  рН 3, После
20
ЯМР (200 мГц, СПСЦ),: 7,82- 7,43 (м, 6Н), 7,10 (д, 2Н, Гц), 5,23 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,3 (с, ЗН)Р 2,60 (т, 2HS J-7 Гц), 1,70 (тр. т, 2Н, ,7 Гц), 1,38 (тр.квартет, 2HS ,70 Гц)5 0,89 (т, ЗН, Гц,-,
Вычислено, %: С 68,11, Н 6,54, С1 9,58
W-lNjO.,
Найдено, %: С 68,70, Н 6,11, С1 9,51.
Молекул рна  масса дл  Ц H ClNjO: вычислено 393,1607, найдено 393,1616
С. 2-н-Бутил™5 метоксиметил 1- Ж 2 -(1Н-тетразол 5-ил)бифенил-4-ил- метил - 4-хлоримидазол.
Смешивают 2-н-бутил-5-метоксиме- тил- 1 - Ј( 21 - цианобифенил-4-ил) метил- 4 хлоримидазол (3,94 г, Ю ммоль, 1 экв), азид натри  (1,95 г, 30 ммоль, 3 экв) и хлористый аммоний (1,6 г, 30 ммоль, 3 экв) и перемешивают в ДКФА (150 мл) в атмосфере азота в круглодонной колбе, снабженной обрат- 25 этого растворитель удал ют в ным холодильником. нагревани  реакционной смеси при 100°С в течение 2 дней используют масл ную баню с регулируемой температурой. Затем температуру повышают до 120°с и нагревание продолжают еше 6 дней. Реакционную смесь охлаждают и добавл ют дополнительные количества азида натри  и хлористого аммони  (по 3 эквивалента каждого)0 После этого смесь нагревают еще 5 дней при 120°С. Реакционную смесь охлаждают, неорганические соли отфильтровывают, фильтрат испар ют в вакууме. К остатку прибавл ют воду (200 мл) и этилаце- тат (200 мл), и слои раздел ют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x200 мл), органические слои объедин ют , сушат и после удалени  в вакууме растворител  получают темно-желтое масло. После вытеснительной хроматографии (100% этилацетата) получают 3,54 г белого стеклообразного вещества.
ЯКР (200 мГц, С1х;13),-Ј: 7,83 (д, 1Hf Гц), 7,59 (т, 1Н, Л 7 Гц), 7,5 (т, 1Н, Гц), 7,39 (д, 1Н, Гц), 7,03 (д, 2Н, Гц), 6,73 (д, 2Н, Гц), Ь,08 (с, 2Н), 4912 (с, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 2,32 (т, 2Н, Гц) 5 ЬЬ2 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,28 (тр.квартет, 2Н, J 7,7 Гц), 0,83 (т, ЗН, J--7 Гц).
30
35
40
45
50
55
а остаток раствор ют в 100 мл хг ,ро- форма, К полученному раствору добав-- л ют при 25°С по капл м 15 мл хлорис - того тионила, после чего смесь кип т т 1 ч. После охлаждени , удалени  в вакууме растворител  к избытка хлористого тионила получают в зкое желтое масло,
К раствору концентрированной серной кислоты (20 мл) и концентрирован1™ ной азотной кислоты (10 мл) прибавл ют при -10°С раствор вышеприготовлен 1 ного желтого масла в 10 мл концентрированной серной кислоты- Полученную смесь нагревают 2 ч на вод ной бане. После охлаждени  реакционную смесь выливают в лед ную воду и образовавшуюс  эмульсию экстрагируют хлороформом . Объединенные органические выт ж-- ки промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют в вакууме. Остаток раствор ют в 100 мл смеси пропанола с в°одой (1:12) и полученный раствор кип т т 16 ч. После охлаждени  раствор концентрируют в вакууме Колоноч - ной хроматографией (вымывание смесью метанола и хлороформа) получают 2,64 г 2-бутил-4(5)-гидроксимг;тил 5(4)-нитроимидазола0
ЯКР (200 мГц, ДМСО,16) , Ј : 12,92 (широкий с, 1Н), 558 (широкий TS 1H). 4,82 (д, 2Н), 2,6 (т, 2Н)5 1,Ы
Молекул рна  масса длл C li CiNA i ,
вычислено 436,11 8г найдено 430, 175.
Вышеприведенна  реакции- хогл и протекающа  гладко а данном слу чае, может быть потенциально взрьшсг опасной Сублимирующиес  к собирающиес  на обратном холодильнике в ходе реакции кристаллы не анилизггуют, но потенциально могут быть кристаллами азила аммони , В ходе реакции и обработки может также образовыватьс  взрывающа с  от удара гндразоновова  кислота. Необходима чрезвычайна  ос- 5 торожность
ПримерУ.
А. 2-Бутил-4(5)- гидроксиметил- 5 (4)-нитроимидазол
К раствору 5,75 г 2-бутил-4(5)-j гидроксиметилимидазола (получен по методике патента СКА № чЗЬзП40) в 200 мл водного метанола добавл ют при 25°С концентрированную сол ную кислоту до установлени  рН 3, После
0
5 этого растворитель удал ют в
5 этого растворитель удал ют в
0
5
0
5
0
5
а остаток раствор ют в 100 мл хг ,ро- форма, К полученному раствору добав-- л ют при 25°С по капл м 15 мл хлорис - того тионила, после чего смесь кип т т 1 ч. После охлаждени , удалени  в вакууме растворител  к избытка хлористого тионила получают в зкое желтое масло,
К раствору концентрированной серной кислоты (20 мл) и концентрирован1™ ной азотной кислоты (10 мл) прибавл ют при -10°С раствор вышеприготовлен 1 ного желтого масла в 10 мл концентрированной серной кислоты- Полученную смесь нагревают 2 ч на вод ной бане. После охлаждени  реакционную смесь выливают в лед ную воду и образовавшуюс  эмульсию экстрагируют хлороформом . Объединенные органические выт ж-- ки промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют в вакууме. Остаток раствор ют в 100 мл смеси пропанола с в°одой (1:12) и полученный раствор кип т т 16 ч. После охлаждени  раствор концентрируют в вакууме Колоноч - ной хроматографией (вымывание смесью метанола и хлороформа) получают 2,64 г 2-бутил-4(5)-гидроксимг;тил 5(4)-нитроимидазола0
ЯКР (200 мГц, ДМСО,16) , Ј : 12,92 (широкий с, 1Н), 558 (широкий TS 1H). 4,82 (д, 2Н), 2,6 (т, 2Н)5 1,Ы
43
(квинтетр 2Н), 1,25 (секстет, 2Н), 0,84 (т, ЗН).
В, 2 Бутшг-1--(25 трет-бутоксикар бонилбифенил 4 -ил) метил -5-гидрокси- метил 4-нитроимидазол.
Соединение синтезируют согласно методике примера 85, С из 2,64 г 2-бутил-4 (5)тидроксиметил -5 (4)-нит роимидазола и 5,55 г трет-бутилового эфира 4 -бромметилбифенил-2-карбоно- вой кислоты. Получают 2,05 г целевого соединени ,,
ЯКР (200 мГц, CDC13),0 : 7,79 (д9 1Н), 7Э45 (м, 2Н)5 7,33 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,03 (д, 2Н)„ 5,34 (с, 2Н), 4987 (с, 2Н), 2,81 (широкий cs 1Н), 2„Ь7 (т, 2Н), („73 (квинтет, 2Н), 1,37 (секстет, 2Н), 1,27 С9 9Н), 0,90 (т, ЗН). 1
Со 2 Бутил- 5 гидроксиметил-1-(2 - карбоксибифенил 4 чл)метилЗ- - нитро- имидазоло
Раствор 1,98 г 2-бутил- 1 -(2 - трет-бутоксикарбонилбифенил-4 -ил) метил -5-гидротссиметил-А-нитроимида- зола, 20 мл трчфторуксусной кислоты и 20 мл хлористого метилена переманивают 1 ч при 25°С. реакционную смесь вьшивают в воду,, добавлением 10%-ного раствора гидроокиси натри  довод т рН до 3 и экстрагируют хлоро- формой Объединенные органические выт жки промывают рассолом, сушат над
2-метоксиэтоксиметилхлорида„ Получ ный раствор перемеривают 1Ь ч при
-25еС„ 3ateM смесь разбавл ют диэти
ЛОВЬЕМ эфиром, промывают водой и рас
солом, сушат над безводным сульфато натри , фильтруют и концентрируют. TJ результате колоночного хроматогра фировани  получают 29Ы г 2-бутил- 1
10 t грет-бутоксикарбонилбифенил-4- MeTitrfJ-4-йод- 5- (2-метоксиэтоксимето симетил)имидазола.
ЯМР (200 мГц, CDCb),fr : 7,78 (п, 1Н), 7543 (м, 2Н), 7,28 (м, ЗН)
15 6,98 (д, 2H)S 5,26 (с, 2Н), 4,69 (с 2Н), 4,45 (с, 2Н)9 3,68 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2958 (т 2Н)9 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (секс тет, 2Н), 1,26 (с, УН), 0,87 (т, ЗН
2Q В, 2 Вутил 1 Т2 -трет бутокси- карбоиилбифенил-4-ил)метил -5-(2 метоксиэтоксиметоксиметил)-4-трифто метилимидазол.
К суспензии 22,4 г порошка кадми
25 в 50 мл ЛЈ№А прибавл ют при 25ЙС по . капл м 8,6 мл бромхлордифторметана, Полученную смесь перемешивают 2 ч при 25°С и затем фильтруют под давл нием азота через воронку Шленка со
30 средней степенью спекаемости с полу чением трифторметилкадми ,
К смеси 15 мл вышеприготовленног раствора и 20 мл триамида гексамети фосфорной кислоты прибавл ют при
безводным сульфатом магни , фильтруют jg 09С 2,1 г бромида меди (I) и затем и концентрируют в вакууме. После ко-2 61 г 2 бутил-1 Х2-трет бутоксилоночной хроматографии (выг-гывание смесью хлороформа и метанола)получают 1,49 г целевого соединени , т.пл. 204-205,5°С
ЯМР (200 мГц5 ЛМС()-1б), 0: 7,71 (д, 1Н), 7S56 (т, IK} , 7,,3 (г, 1Н), 7,32 (м, ЗН), 7915 (д, 2Н)г 5,63
40
(широкий с, 1Н), 5,42 (с, 2Н),, 4,83 (с, 2Н), 2S54 (т, 21) , 1,5 (квинтет, 2Н), 1S24 (секстет, 2Н), 0,7Ь (т, ЗН).
Прим ер 92.
А. 2 Бутшг 1-Ј(2 -трет-бутоксикар- бонилбифенил-А-ил) метшГ , (2-метоксиэтоксиметок симетил ) зол.
К раствору 53 56 мл l;b К гг-6утил- лити  в гексане в КС -ш ТГ® прибавл ют при ОеС по капл м 1,15 мл трет- бутанола, после чего добавл ют 3,28 г 2-бутил-11 - Ц 2 -трет-бутоксикарбонил- бифенил-4-ил) метил -5 -гидрокгиметил- 4 йод-имидазола и затем 1.15 мл
карбонилбифенил-4-ил)метил-4-йод-5- (2-метоксиэтоксиметоксиметил)имидаз ла в 5 мл /ГИФА Реакционную смесь перемешивают 6 ч при 70-75аС. После охлаждени  смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом Объединенные органические выт жки промывают водой и рассолом, сушат 45 над безводным сульфатом натри ,филь руют и концентрируют. Хроматографи- рованием на колонке (этилацетат-гек сан) получают 2,3 г заглавного соединени  ,
ЯКР (200 мГц, ),Ј: 7,79 (д 1Н), (м, 2Н), 7,28 (м, ЗН), 7 (д, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н) 4,58 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,54 (м 2Н), 3,38 (с, ЗН)5 2,62 (т, 2Н), 1, (квинтет, 2Н), 1,36 (секстет, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 0,88 (т, ЗН).
С„ 2-Кутил-5 гидроксиметил 1-Ј(2 харбоксибифенил-4-ил)метшГ(-4-три- фторметилимидазол.
50
55
406244
2-метоксиэтоксиметилхлорида„ Полученный раствор перемеривают 1Ь ч при
25еС„ 3ateM смесь разбавл ют диэти-
ЛОВЬЕМ эфиром, промывают водой и рас-
солом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют. TJ результате колоночного хроматогра- фировани  получают 29Ы г 2-бутил- 1 -
10 t грет-бутоксикарбонилбифенил-4-ил) MeTitrfJ-4-йод- 5- (2-метоксиэтоксиметок- симетил)имидазола.
ЯМР (200 мГц, CDCb),fr : 7,78 (п, 1Н), 7543 (м, 2Н), 7,28 (м, ЗН),
15 6,98 (д, 2H)S 5,26 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н)9 3,68 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2958 (т, 2Н)9 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет , 2Н), 1,26 (с, УН), 0,87 (т, ЗН)„
2Q В, 2 Вутил 1 Т2 -трет бутокси- карбоиилбифенил-4-ил)метил -5-(2 метоксиэтоксиметоксиметил)-4-трифтор- метилимидазол.
К суспензии 22,4 г порошка кадми 
25 в 50 мл ЛЈ№А прибавл ют при 25ЙС по . капл м 8,6 мл бромхлордифторметана, Полученную смесь перемешивают 2 ч при 25°С и затем фильтруют под давлением азота через воронку Шленка со
30 средней степенью спекаемости с получением трифторметилкадми ,
К смеси 15 мл вышеприготовленного раствора и 20 мл триамида гексаметил- фосфорной кислоты прибавл ют при
09С 2,1 г бромида меди (I) и затем г 2 бутил-1 Х2-трет бутокси
карбонилбифенил-4-ил)метил-4-йод-5- (2-метоксиэтоксиметоксиметил)имидазо ла в 5 мл /ГИФА Реакционную смесь перемешивают 6 ч при 70-75аС. После охлаждени  смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом Объединенные органические выт жки промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри ,фильтруют и концентрируют. Хроматографи- рованием на колонке (этилацетат-гек- сан) получают 2,3 г заглавного соединени  ,
ЯКР (200 мГц, ),Ј: 7,79 (д, 1Н), (м, 2Н), 7,28 (м, ЗН), 7 (д, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,58 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН)5 2,62 (т, 2Н), 1,70 (квинтет, 2Н), 1,36 (секстет, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 0,88 (т, ЗН).
С„ 2-Кутил-5 гидроксиметил 1-Ј(2 - харбоксибифенил-4-ил)метшГ(-4-три- фторметилимидазол.
4516
Раствор 2,3 г 2-6 (2 -трет бутоксикарбонилбифенил-4 ил)метилЗ- 5(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4- трифторметилимидазола в 200 мл 1,5 К водной третафторборной кислоты в ацетонитриле перемешивают 18 ч при 25°С, после чего смесь выливают в воду. Добавлением к полученному водному раствору насыщенного раствора би- карбоната натри  устанавливают рН . равным 3S после чего экстрагируют хлороформом Объединенные органические выт жки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натри 5 фильт руют и концентрируют, Колоночной хроматографией получают 1,38 г 2 бутил- 1-Q.21 -карбоксибифенил 4 ил)метшт - 5 гидроксиметил- 4 трифторметилимида- зола, Топл. 198-199,5°С. N
ЯМР (200 мГц, ДКСО-46),Ь ; 7,75 (д, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,йЗ (т, 1Н)9
7,32 (м, ЗН), 7,10 (д, 2Н), 5836 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 2,56 (т, 2Н), 1,56
1,3 (.секстет, 2Н), УЗ,
(квинтет, 2Н)5 1.3 (секстет 2Н). 0,83 (т, ЗК).
Пример
А. 4-Азидометил-2 -метоксикарбонил бифечил.
К перемешиваемому раствору 4-бром- метил-2  метоксикарбонилбифенила (150 г, 0949 ммоль) в сухом прибавл ют NaNj (80 г, 1,23 ммоль, 2,5 экв) и смесь перемешивают при комнатной температуре около суток (примерно 18 ч), затем фильтруют, фильтрат распредел ют между этилаце- татом и водой (по 500 мл каждого)„ Органическую фазу еще дважды промывают водой и один раз насыщенным водным раствором NaCl, сушат над безводным сульфатом магни s фильтруют и после концентрировани  получают 111,3 г (85%) желтого масла, которое используют на следующие стадии без дополнительной очистки
ЯМР (CDCl,, ТМС),&: 7,9-7,1 (м, 8Н), 4,35 (г, 2Н), 3,55 (с. ЗН)
KK:Amqy 2487 см
Iе
В0 Получение хлоргидрата 4 амино- метил-2 -метоксикарбонилбифенила„
Полученное азидопроизводное раствор ют в 1 л метанола. Полученный раствор дел т на три равные порции, которые помещают в бутылки Парра на 500 мл о В каждую емкость помещают 6,7 г 5% Pd на угле (Опасность возгорани  Вносить только в атмосфере азота Сосуды встр хивают 4-5 ч (мож-
5
Q 5
0
5
5
0
0
5
0
5
7,У- -3,8
}у),„
(сво
HP Йно и примерно сутки, ча глдрог-еннза- торе Перра под давлением ргдорода 40-50 psi ( атм)0 Яагсм смесь фильтруют с подсосом через слой Це лита и после концентрировани  фильтрата получают 88 г в зкого зкел того остатка который раствогтют в EtOAc (500 мл), куда прибавл ют при перемешивании раствор KtOAc, насыщен ный безводным HCl (100-150 мл), до полного осаждени  осадка. Полученный в результате хлоргидрат амина фильт-™ руют с подсосом промывают EtOAc к гексаном и после высушивани  в вакууме ползают 48,5 г (40% в пересчете на бромид) белого веществаг т„пл. 200-208°С.
ЯМР (CDClj, CD5OI), TMC), 7,25 (м, 811)1 4,2 (с, 2Н), 4,1- (широка  полоса, 3HS сдвиги в 3„6 (с, ЗН).
МСВР: вычислено дл  CI5H|SN02 бодчое основание) M/Z 2 151103; дено К/Х 241s1045 о
С, 1 -Г(2-карбоксибисЬеннл-4-:ш п
метилJ-2-пропилтио-5-гидроксиметнл-
имидазоло
Со единение синтезирз ют по приме- ру 72, А и В и примеру 85, К из метилового эфира 4 -аминометилбифенил-2- карбоновой кислотыЈ ,, 1У4-195°С. Примеры У4-124„ 4-Кифенилметильные производные получают или могут быть получены способами по примерам 85-92, они приведены Б табл.20
Пример 125 о 1(/ -Карбокси- бифенил-4-ил)метил -2-бутил-4-хлор- имидазол-5-карбоксальдегид.
Смесь 1Э46 г 1 -{(2 -карбоксибифе- нил-4-ил)метил -2-бутил-4-хлор-5- гидроксиметилимидазола и 7S3 г активированной двуокиси марганца в 40 мл ТГФ перемешивают 5 дней при 25°С. Затем смесь фильтруют через Целит , фильтрат концентрируют в вакууме, Кол°оночной хроматографией на силика- геле (вымывание 2-10% метанола в хлороформе ) с последующей перекристаллизацией из этилацегата получают 0,71 г 1-(2 -карбоксибифенил -ил)-метил 3- 2-бутил-4-хлор-имидазол-5 карбоксаль- дегид5 Тапл, 154 158°С (разложение),
ЯКР (200 мГц, ;iMCO-d),S : 12,85 (широкий с, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,62 (т, 151), 7,5 (т, 1Н), 7S4 (д, 1Н), 7,2b ., 4H), 5,67
47
(с, 2Н), 2,7 (т, 2H)S 1,5ft (квинтет, 2Н), 1,28 (секстет, 211) 3 0,83 (т,
ЗН),
Пример 126,. Метиловый эфир 1- Ј(2 карбоксибифеншг- 4 ил)метил - 2-бутил-4 Хлоримидазол- 5-карбоновой кислоты,
К смеси 1,45 г 1- (2 -карбоксиби- фенил™4- ил)метил 2-бутш1 4 тшор-ими дазол-5-карбоксальдеги да и 0,91 г цианида натри  в 20 мл метанола прибавл ют при 25°С 0,32 мл уксусной кислоты и затем 7S25 г двуокиси марганца , после чего смесь перемешивают 40 ч при 25°С, Затем реакционную смесь фильтруют через Целит, фильтра разбавл ют водой, водный раствор подкисл ют сол ной кислотой до рН 3 и экстрагируют хлористым метиленом.
Объединенные органические выт жки промывают рассолом, супат над безводным сульфатом натри р фильтруют и концентрируют. После перекристаллизации сырого продукта из диэтилового эфира получают 0,9 г метилового эфир 1- Г( 2 карбоксибифенил-4-ил)мeтшI - 2 бyтил 4- xлopи iидaзoл-5-кapбoнoвoй кислоты, т,пл. 154-135 С,
ЯМР (200 мГц, ),0 : 12Э75 (широкий с, 1Н), 7,73 (д, 1Н):; 7 ,,58 (т, 1Н), 7S46 (n, 1H), 7,34 (м, ЗН), 7,07 (д, 2Н), 5Э63 (с, 211), 3,, 78 (с, ЗН), 2S67 (т, 2Н}9 1,56 (квинтет 2Н), 1S29 секстет, 21), 0,83 (тэЗН)„
Пример 127 2-Бутил 1--(2- карбоксибифенил 4-ил) метил 5-карб- оксамидо-4-хлоримицазол,
В 40 мл изопропанола пропускают безводный аммиак до полного насыщени  растворител  и к полученному раствору прибавл ют при 25аС 0, (9 г порошкообразного цианида натри  и затем 0,8 г 2 бугил 1™ /ч2 карбокси бифенил-4 ил)метил -5-карбокеальдегид- 4-хлоримидазола, затем 3,48 г двуокиси марганца, после чего смесь перемешивают 65 ч при 25°П, Затем реакционную смесь фильтруют через Целит фильтрат концентрируют в вакууме 5 остаток раствор ют п воде,, водный раствор подкисл ют сол ной кислотой до рН 3 и затем экстрагирую хлористым метиленом
Объединенные органические выт жки промывают рассолом, сушат- над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют Колоночной хроматографией на силикателе (вымыпание
15
20
25
,
- и- f g т ат
и до ра
, т5 „
ют
и
30
35
40
45
50
55
48
0-10% изопропанола в хлороформе) получают 0,22 г целевого соединени  в виде белого твердого вещества, т,пл, 200-202°С.
ЯМР (200 мГц, ДМСО-dg)s Ј : 12,74 (широкий с, 1Н), ,7,71 (д, 2Н), 7,56 (т, 1Н), 7,48-7,3 (м, 6Н), 7,09 (с, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н)5 1,51 (квинтет, 2H)S 1,26 (секстет, 2Н), 0,80 (с,- ЗН)„
Пример 128. 2-Кутил-1 Г(1 карбометоксибифенил-4-ил)метил -4- хлоримидазол-5- карбоксальдегид.
Смесь 2,ОЬ г 2-бутил-5-гидрокси- метил- 1 - (2 -кар бометоксибифенил-4- ил)метилЗ 4-хлоримидазола .и 3,08 г активированной двуокиси марганца в 20 мл хлористого метилена перемешивают 40 ч при 25 С„ Реакционную смесь фильтруют через Целит, фильтрат концентрируют в вакууме. Колоночной хроматографией (этилацетат-бензол) получают 1,15 г целевого соединени .
ЯМР (200 мГц, ),Ј: 9,76 (с, 1Н), 7,83 (дв.д, 1Н), 7,52 (тр.д, 1Н), 7,40 (тр.д, 1Н), 7,31 (дв.д, 1Н), 7,17 (А2Кгэ 4Н), 5,58 (с, 2И), 3,63 (с, ЗН), 2,67 (т, 2Н), 1,70 (квинтет, 2Н), 1,38 (секстет, 2Н), 0,90 (т, ЗН)0
B.2-(1-Бромбутил-1-(2 -карбометоксибифенил-4-ил ) метил J-4-хл орими- дазол-5-карбоксальдегид,
Смесь 1,12 г 2 бутил-1-(2 -карбометоксибифенил-4-ил ) метил -5-карб оке- альдегид-4-хлоримидазола и 0,49 г Н бромсукцинимица в 40 мл ССЙи облучают 0,5 ч (У -лампа, пирексовый фильтр), Реакционную смесь отфильтровывают , фильтрат концентрируют в вакууме . Колоночной хроматографией (этилацетат-бензол) получают 0,54 г целевого соединени .
ЯМР (200 мГц, CDClj), 9,87 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,3 (м, ЗН), 7,11 (д, 2Н), 6,16 (д, 1Н), 5,32 (д, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,32 (м, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,83 (т, ЗН).
C.2(1-Транс-бутенил)-1-(2- карбометоксибифенил-4-ил)-метилД-4- хлоримидазол-5-карбоксальдегид.
Раствор 0,54 г 2-(1-бромбутенил)- 1 - (2 -карбометоксибифенил-4-ил) - метил-4-хлоримидазол-5-карбоксальде- гида и 0,33 мл 1,8-диазабипикло (4,5.0)ундец-7-ена в 10 мл перемешивают 18 ч при 25 С, после чего
реакционную смесь разбавл ют диэтило вым эфиром, промывают разбавленной сол ной кислотой, водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри  фильтруют и концентрируют в вакууме, Колоночной хроматографией (этилацета бензол) получают П,26 г 2-(1-транс- бутенил)-1- (2 -карбметоксибифенил- 4-ил)метшГ|-4-хлоримидазол 5-кар б- оксальдегидар
ЯМР (200 мГц, С1)С3),0 : 9,75 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,33-7,01 (м, 6Н), 6,27 (д, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 2,3 (квинтет, 2Н), 1,09 (т, ЗН) ,
D.2-(1-транс Бутенил)-5 гидрокси метил 1- -карбметоксибифенил-4-ил метил 4-хлоримндазол„
К раствору 2(1--транс бутенил)-1-- ( 2 -карбметоксибифенил 4-ил) метшЛ - 4-хлор- имидазол-5-карбоксальдегида в 10 мл метанола прибавл ют при 0°С порци ми в течение 0,5 ч боргидрид натри  (0,24 г), после чего перемети- вают еще 0,5 ч при 0°С и вьшивают в 10%-ный водный раствор гидроокиси натри  о Полученную смесь экстрагирую этилацетатом, объединенные органические выт жки промывают рассолом, суша над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют в вакууме. Колоночной хроматографией (этилаце- тат-бензол) получают 0,23 г 2(1 - транс-бутенил)-1-(21 -карбоксиметил- бифенил-4-ил)метил2-5-гидроксиметил- 4-хлоримидазола,
ЯКР (200 мГц, CDCl}),d: 7,84 (д, Ш), 7,53 (т, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,29 (м, ЗН), 7,08 (д, 2Н), h,8b (дв.т, 1Н), Ь,17 (д, 1Н), 5,3 (с, 2Н), 4,54 (широкий с, 2Н), 3,63 (г, ЗН), 2,23 (квинтет, 2Н), 1,04 (т, ЗН).
E,2-(1 транс-Бутенил)-5-гидрокси метил-1-Ј(2 -карбоксибифенил-4-ил)- метил -4-хлоримидазол„
Соединение получают в количестве 0,16 г по примеру 85, Е из 0,23 г 2-(1-транс-буте нил )(2 -карбокси- метилбифенил-4-ил)метшГ -5-гидрокси- метил-4-хлор-имидазола, т.пл., 198,5- 199,5°С.
ЯМР (200 мГц, ДМСО-dg), О : 7,71 (д, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,32 (м, ЗН), 7,11 (д, 2Н), Ь,Ь2 (дв,т, 1Н), Ь,39 (д, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 5,33 (широкий с, 1Н), 4,35 (широкий с, 2Н), 2,18 (квинтет, 2Н), 0.99 (т. ЗН).
0
0
5
5 0
5
5
0
0
5
II р и м ер 129 „ 2(1-транг Нуте нил)-5-карбоксальдегид- 1-Ј(2-карбок- сибифенил-4-ил)метил -4 хлори П1дазол 0
Соединение синтезируют в количестве 0,24 г по примеру 125 из 0,5 г 2-( 1-транс-бутенил)- 5--гидроксиметшг- 1 - j( 2 -карб оксибифенил-4-ил) J- 4-хлоримидазола и 2,5 г двуокиси марганца, т.пл0 1б4 1ЬЬ°С.
ЯМР (200 мГц, ДМСО-.i), S : 12,79 (широкий с, 1Н), 997 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7S46 (т, 1Н),
7.33(м, ЗН), 7,15 (д, 2Н), 7,01 (дв.т, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 5S71 (с, 2Н), 2,28 (квинтет, 2Н), 1,04 (т, ЗН).
Примеры 130-140. Соединени  приготовл ют или могут быть приготов лены по примерам Характеристики соединений даны в
Пример 141 о
АО 1 - X2 -Аминобифенил-4-ил)ме- тил 1-2-бутил-5-метоксиметил-4-хлог- имидазол,
Раствор 4S4 г 2-бутил-5-метоксиме тил-1- Г(2 -нитробифеннл 4 -ил)метил 4 хлосримидазола, 2,1 г порошкообраз- ного железа, 4525 мл лед ной уксусной кислоты и 200 мл метанола кип т т 5 ч. После охлаждени  растворитель удал ют в вакууме, а остаток раствор ют в этилацетате Осадок солей железа удал ют фильтрованием через Целит, полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют„ Колоночной хроматографией на силика- геле (вымывание 10-30% этилацетата в бензоле) получают 2,95 г 1 -(j(2 - аминобифенил-4-шт)метил -2-бутил-5- метоксиметил-4-хлоримидазола„
ЯКР (200 мГц, СПС13),&: 7,43 (д, 2Н), 7,19-7,04 (м, 4Н), ь,8 (м, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,7 (широкий с, 1Н), 3,28 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н),1,Ь7 (квинтет, 2Н),
1.34(секстет, 2Н), 0,87 (т, ЗН)„
В. 2-Бутил-5-метоксиметил- 1- Ј(2 - трифторметансульфонамидобифенил-4- ил)метил -4-хлоримидазол.
К раствору 2,95 г 1-(2 -аминоби- фенил-4-ил)метил-2-бутил-5-метоксиметил- 4-хлоримидазола и 1,07 мл три- этиламина в 30 мл хлористого метилена добавл ют при -78 3С по капл м 2,59 мл ангидрида трифторметансульфо- новой кислоты с такой скоростью, чтобы температура не превышала -50°сЈ,
15
После добавлени  ангидрида реакицон- нуго смесь оставл ют нагреватьс  до 25ЭС„ После этого смесь перенос т в разбавленную водную уксусную кис™ лоту Полученную суспензию интенсивно перемешивают несколько минут, затем экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные орагнические выт жки промывают водой и рассолом, сушат над |Q безводным сульфатом натри  и концентрируют с Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 20-50% этил- ацетата в бензоле) получают О,В г целевого продуктар т„пл. 148-150 Сс
ЯМР (200 мГц, CDCb()5$ : 7,6 (д„ 1Н), 7,44-7,27 м„ 5Н, 7,07 (д5 2Н), 5,2 (с, 2Н)Э 4,29 (с, 2Н)д 3,27 (с, 3H)S 2S57 (т, 2Н), 1S65 (квинтет, 2Н), 1,35 (секстет, 2Н), 0В88 (т, ЗН) .
П р и м е р ы 142-147, Соединени  получают или могут быть получены способом , описанным в примере 141, на основе соответствующих исходных продуктов ,
Предлагаемые соединени  даны в табл 13 о
Пример 148„
А. 2-Бутил- 1 (2 -карбометоксиби- фенил-4 ил) -метил -4-хлор- 5- (хлорме- тил)имидазол, соль с IICl,
Хлор гидр а т 2 5утил 1 Ј (2 -карбо- метоксибифенил 4-ил)метил (хлорметил)имидазола получают из 2 бутил-1 - -карбометокснбифенил- 4 ил ) метил -4-хлор-5 - (гидроксиме гил) - имидазола по методике примера 1, В„ т.пл„ 156-161°Со
ЯМР (200 мГц, CDC1 }),Ј 7Э90
метил)имидазола соль с НС1 (3,31 г, 7,67 ммоль, 1 экв), азид натри  (1,5 г, 23 ммоль, 3 экв) и ЛМСО (100 мл) смешивают и перемешивают около суток. Затем прибавл ют воду (500 мл) и водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x300 мл). Органически выт жки сушат после концентрировани  получают 3,4В г продукта в виде масла.ЯМР (200 мГц, С1)СЦ),Ј: 7,85 (д, 1Н, Гц), 7,54 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,40 (т, 1Н, Гц), 7,28 (д, 2Н, Гц), 7,00 (д, 2Н, Гц 5,20 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,63 (т, 2Н, Гц), 1,73 (тр0т, 2Н, ,7 Гц), 1,39 (тр.квар- тет, 2Н, Гц), 0,91 (т, ЗН, J 7 Гц),
Молекул рна  масса дл  С вычислено 438,1697, найдено 438,1669
С, 5-Аминометил- 2-бутил- 1-ц( карбометоксибифенил-4-ил)метил -4- хлоримидазол.
5-Азчдометил-2-бутил-1- (2 -карбо- метоксибифенил-4-ил)метил -4-хлорими- дазол (3,48 г) гидрируют под давлением 1 атм в метаноле (100 мл) над 10% 30 палладием на угле (0,5 г).
Через 1 ч смесь фильтруют через Целит®и после удалени  в вакууме растворител  получают 2,8 г продукта в виде масла. 35ЯМР (200 мГц, С1)С13), Ј: 7,84
(д9 1Н, Гц), 7,52 (т, 1Н, Гц) 7,40 (т, 1Н, Гц), 7930 (д, 1Н, Гц), 7,26 (д, 2Н, Гц), 7,02
20
25
40
(д, 2Н, Гц), 5,27 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3S65 (с, ЗН), 2,60 (т, 2HS
.(м, ЗН), 7S12 (д, 2Н, Гц), Ь,47 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,7 (с, ЗН), 3,14 (т, 2Н, Гц), 1,80 (трст, 2Н, ,7 Гц),, 1,44 тр о квартет, 2Н, ,7 Гц)9 0,92 (т, ЗН, J-7 Гц),
45
Вычислено,
С 59Э(5:
Н 5,39,
(д, 1Н, Гц), 7,5Ь (т, 1Н, Гп), Гц), 1,67 (тр,т, 2Н9 ,7 Гц), 7545 (т, 1HS J 7 Гц), 7,43-7, (тр квартет, 2Н, ,7 Гц),
0,86 (т, ЗНЭ Гц).
Вычислено; %: С 63S91J Н Ь,48,
N 9 32
0(Mco)0i5.
Найдено, %: С Ь3,78; Н 6,3; N 9,14.
D. 5-Амипометил- 2-бутил -1 - Ј(2 - карбоксибифенил-4-ил)метил -4-хлор- имидазол.
Смешивают 5 аминометил-2-бутил-1- (2 -карбометоксибифенил-4-ил)мнтил - 4-хлоримидазол (1,64 гг 3,98 ммоль, 1 экв), 0,5 н0 КОН в метаноле (11,96 мл, 5,98 ммоль, 1,5 JKB) и метанол (20 мл) с водой (1 мл) и кип т т около суток в атмосфере азота.
N 5S99,
C jH CljN Oj-HCl
Найдено, %: С 58,8, Н 5,а8, N 5Э69.
Молекул рна  масса дл  .(П2К2Ог: вычислено 430S1215S найдено 4JO,1215«
В „ 5-Азидометил-2-н-бутил- 1- ( i карбометоксибифенил-4-ил)метил|-4- хлоримидазол,
Хлоргидрат 2-бутчл-1- (2 -карбо- метоксибифенил)метил -4-хлор-5(хлор50
55
5
Q
метил)имидазола соль с НС1 (3,31 г, 7,67 ммоль, 1 экв), азид натри  (1,5 г, 23 ммоль, 3 экв) и ЛМСО (100 мл) смешивают и перемешивают около суток. Затем прибавл ют воду (500 мл) и водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x300 мл). Органические выт жки сушат после концентрировани  получают 3,4В г продукта в виде масла.ЯМР (200 мГц, С1)СЦ),Ј: 7,85 (д, 1Н, Гц), 7,54 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,40 (т, 1Н, Гц), 7,28 (д, 2Н, Гц), 7,00 (д, 2Н, Гц), 5,20 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,63 (т, 2Н, Гц), 1,73 (тр0т, 2Н, ,7 Гц), 1,39 (тр.квар- тет, 2Н, Гц), 0,91 (т, ЗН, J 7 Гц),
Молекул рна  масса дл  С вычислено 438,1697, найдено 438,1669с,
С, 5-Аминометил- 2-бутил- 1-ц( карбометоксибифенил-4-ил)метил -4- хлоримидазол.
5-Азчдометил-2-бутил-1- (2 -карбо- метоксибифенил-4-ил)метил -4-хлорими- дазол (3,48 г) гидрируют под давлением 1 атм в метаноле (100 мл) над 10% 0 палладием на угле (0,5 г).
Через 1 ч смесь фильтруют через Целит®и после удалени  в вакууме растворител  получают 2,8 г продукта в виде масла. 5ЯМР (200 мГц, С1)С13), Ј: 7,84
(д9 1Н, Гц), 7,52 (т, 1Н, Гц), 7,40 (т, 1Н, Гц), 7930 (д, 1Н, Гц), 7,26 (д, 2Н, Гц), 7,02
0
5
0
(д, 2Н, Гц), 5,27 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3S65 (с, ЗН), 2,60 (т, 2HS
Гц), 1,67 (тр,т, 2Н9 ,7 Гц), (тр квартет, 2Н, ,7 Гц),
531694062
Затем раствор нейтрализуют добавлением 1н. HCls растворитель удал ют в вакууме9 остаток перенос т в ,/$МФА, соли отфильтровывают и после удалени  в вакууме ДМФА получают 1s76 г стеклообразного продукта.
ЯМР (200 мГд, ), Ј: 7,50 (д, 1Н, Гц), 7,40-7,18 (м, 5Н), 6,92 (д, 2Н, Гц), 6,50 (широкий м, ЗН), 5,26 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), ,55 (т, 2Н, Гц), 1,51 (т,т, 2Н, ,7 Гц), 1,27 (тр„квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,81 т, ЗН, Гц).
10
А. 2-- д Кутил-Ч - Ч2 карбРметоксиб фенил 4-ил)метилТ 5 ( )тнламино карб онил аминометил )-4--хлоримида зол
Смешивают 5-аминометил 2-бутил- 1 |J(2V -карбометоксибифеншг 4---хлор)- метил - 4- хлоримндазол (1 гр 2;Ь ммо 1 экв) и 1-нафтилизоцианат (0Г35 мл 2,4 ммоль, 1 экв) и перемешивают в хлороформе 3 дн  при комнатной тем пературе. Затем растворитель удал ю в вакууме, а остаток очищают вытесн тельной хроматографией на силикагел ( гексан:зтилацетат 1:1) с получение
Е. 2-Бутил-1 - Г(25 - карбоксибифенил «в 770 мг белого стеклообразного про-
4-ил) метил -4- хлор 5(этоксикарбонил- аминометил)имидазол„
2-Бутил-1 - {( 2 -карбоксибифенил-4- ил) метил -4-хлор--5(этоксикарбонил-
дукта.
ЯМР (200 мГц, С1ХЛ3),Ј : 7,83 (д, ЗН, Гц), 7„67 (д, 1Н, Гц 7,56-7,18 (м, УН), 6,97 (д, 2Н, J
аминометил)имидазол получают из 5-ами 2д -7 Гц), 6,74 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н),
1ыл/О .-,,- „ а ,- , .с ,j/. 7/, { „Л U Ч/. J П /«OtJт 7 li.N
пометил-2-н-бутил-1-(2 -карбоксибифе1 нил-4-ил)метшГ 4-хлоримидазола применением этилхлорформата в услови х реакции Ыоттен-Каумана (пример 209, В), т.пл. 144-147°С.
ЯМР (200 мГц, ;jMCO d6),u : 12,74 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, Гц), 7,63- 7527 (м, 5Н), 7,03 (д, 2Н, Гц), 5,27 (с, 2Н), 4,60 (рирокий д, 2Н, Гц), 3,90 (квартет, 2Н, Гц), 3,34 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н, Гц), 1,48 (TP,TS 2H, ,7 Гц), 1,24 (тр. квартет, 2Н, Гц), 1,ОЬ (т, ЗН, Гц), 0Р78 (т, ЗН, Гц),
Вычислено, %; С 63,17j H 6,06, N 8,83.
C iy:iNj())0.3V
Найдено, %: С 63,3, Н
N 8,44.
Примеры 149-159. получают или могут быть получены применением соответствующего хлорформата по методике примера 148, I) и Е (пор док стадий может быть взаимоизменен, т.е. исходный аминоэфир части С ввод т в реакцию с хлорформатом в услови х реакции типа Шоттен-Баумана, а затем, при необходимости, гидроли- зуют сложный эфир„
Предлагаемые соединени  даны в табл о 14 о
Примеры 160™16 fo Соединени  приготовл ют или могут быть приготовлены из 2-н-бутил-4-гидроксиметил-1- Ј(2}-карбометоксибифенил-4 ил)метил - 5-хлоримидазола по методике примера 148 о
Пример 1650
25
30
35
6,35S Соединение
40
45
50
55
4S74 (с, 1Н), 4,39 (cs 2H, Гц) 3S58 (с, ЗН), 2,60 (т, 2Н, Гц), 1,43-1,21 (м, 4Н), 0,85 (т, ЗН), J 7 Гц).
В. 2 н Бутшг-1 - R 2 -карбоксибиОе нил-4-ил) метшГ -5-( 1-нафтиламинот.2р бониламинометил)-4-хлоримвдазол.
Соединение ползгчают из 2-н-бутил 1-(2 - карбометоксибифен1«1-4-ил)мети 4-хлор-5-(1-нафтиламинокарбониламин метил)-4-хлоримидазола по методике гидролиза, описанной в примере , D . После обработки получают 380, мг белого кристаллического вещества т.пл. 169-175°С.
ЯМР (200 мГц, ;5MCO-d6), : 8,45 (с, 1Н), 8,05-7,03 (м, 15Н), 6,97 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,30 (д, 2Н9 Гц), 2,52 (т, 2Н, Гц), 1,48 (тр,т, 2HS ,7 Гц), 1,21 (тр„квар- тет, 2Н, ,7 Гц), 0885 (т, ЗН, J 7 Гц).
Вычислено, %: С 68,77, Н 5,6; N 9,7.
C H 1C1N40V (KZ0)Q(5
Найдено, %: С 68,885 H 5,67, N 9,7.
Примеры 166-172, Соединени синтезируют или могут быть синтезиро ваны с использованием соответствующе го изоцианата по методике, описанной в примере 1650
Предлагаемые соединени  приведены в табл „ 16 „
Пример 173„ 2-н-Кутил-5-мет™ оксиметил-1 (2 -((тетразол-5-ил) -
аминокарбонил)бифенил-4 ил-метил2 4 xлopи fflдaзoл,
А. 2-- д Кутил-Ч - Ч2 карбРметоксибн фенил 4-ил)метилТ 5 ( )тнламино карб онил аминометил )-4--хлоримида зол
Смешивают 5-аминометил 2-бутил- 1 - |J(2V -карбометоксибифеншг 4---хлор)- метил - 4- хлоримндазол (1 гр 2;Ь ммоль-j 1 экв) и 1-нафтилизоцианат (0Г35 мл5 2,4 ммоль, 1 экв) и перемешивают в хлороформе 3 дн  при комнатной тем пературе. Затем растворитель удал ют в вакууме, а остаток очищают вытесни- тельной хроматографией на силикагеле (гексан:зтилацетат 1:1) с получением
дукта.
ЯМР (200 мГц, С1ХЛ3),Ј : 7,83 (д, ЗН, Гц), 7„67 (д, 1Н, Гц), 7,56-7,18 (м, УН), 6,97 (д, 2Н, J
д -7 Гц), 6,74 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н),
/. 7/, { „Л U Ч/. J П /«OtJт 7 li.N
5
0
5
0
5
0
5
4S74 (с, 1Н), 4,39 (cs 2H, Гц) 3S58 (с, ЗН), 2,60 (т, 2Н, Гц), 1,43-1,21 (м, 4Н), 0,85 (т, ЗН), J 7 Гц).
В. 2 н Бутшг-1 - R 2 -карбоксибиОе- нил-4-ил) метшГ -5-( 1-нафтиламинот.2р- бониламинометил)-4-хлоримвдазол.
Соединение ползгчают из 2-н-бутил- 1-(2 - карбометоксибифен1«1-4-ил)метил 4-хлор-5-(1-нафтиламинокарбониламино- метил)-4-хлоримидазола по методике гидролиза, описанной в примере , D . После обработки получают 380, мг белого кристаллического вещества т.пл. 169-175°С.
ЯМР (200 мГц, ;5MCO-d6), : 8,45 (с, 1Н), 8,05-7,03 (м, 15Н), 6,97 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 4,30 (д, 2Н9 Гц), 2,52 (т, 2Н, Гц), 1,48 (тр,т, 2HS ,7 Гц), 1,21 (тр„квар- тет, 2Н, ,7 Гц), 0885 (т, ЗН, J 7 Гц).
Вычислено, %: С 68,77, Н 5,6; N 9,7.
C H 1C1N40V (KZ0)Q(5
Найдено, %: С 68,885 H 5,67, N 9,7.
Примеры 166-172, Соединени  синтезируют или могут быть синтезированы с использованием соответствующего изоцианата по методике, описанной в примере 1650
Предлагаемые соединени  приведены в табл „ 16 „
Пример 173„ 2-н-Кутил-5-мет™ оксиметил-1 (2 -((тетразол-5-ил) -
аминокарбонил)бифенил-4 ил-метил2 4 xлopи fflдaзoл,
10
551694062
Вначале 2-н-бутил-1-(2 -карбокси- бифенил-4-ил)метил - (меток симетил) - 1,4--хлоримидазол (1 г) превращают в соответствующей хлорангидридР который затем сочетают с 5-амивотетразолом по методике примера 78s С и получают 0,87 г желтого стеклообразного вещества „ Вытеснительной хроматографией на сшшкагеле (100% этил ацетата) получают 77,1 мг белого вещества, т.пл. 169-173°С.,
ЯМР (200 мГц, CDC13, ,HMCO-d6),d : 12,0 (широкий с, 1Н), 7,73-7,3 (м, 6Н), 7 (д, 2Н, Гц), 5,18 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н)5 2,55 (т, 2Н, Гц), 1,63 (тр,т, 2Н,- ,7 Гц), 1,31 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,84 (т, ЗН, Гц),
Вычислено, %: С 55Э87, Н 5,86,
с2Л6с1 w (нго)
Найдено, %: С 56,01; Н б,(Ц. Пример 1 74 о
А. 2-н Бутил-1 Г(2 -тидроксиметил) бифенил-4-ил)метил 5(метоксиметил)- 25 геле с применением градиента раство15
20
56
обработки получают 5,2 г коричневого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки
ЯМР (200 мГц, С1)С13),Ј: /,54 (м, 1Н), 7,4° (м, 2Н), 7,28 (м, ЗН), 7,08 (д, 2Н, Гц), 5,23 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,6 (т, 2Н5 Гц), 1,70 тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,37 (тр.квартет , 2Н, , 7 Гц), 0,90 (т, ЗН, J 7 Гц),
Молекул рна  масса дл  О..Н ClNjO: вычислено 407,1764, найдено 407,1778.
Со 2-н-Бутил-5-метоксиметил-1 - | (2 - Ј(тетразол-5-ил) метил -бифенил- ч-ил ) метил (. - 4-хлоримидазол.
2 н-Бутил-5-метоксиметил-1- 2 - (цианометил) бифенил-4-ил 1 метшД-4- хлоримидазол (5,2 г) превра цают в тетразольное производное воспроизведением в течение 2 дней методики примера 90, С. После обработки и вы- теснительной хроматографии на силика35
4-хлоримидазолс
2-н-Бутил-1 - Ј( 2 -карбометоксиби- фенил-4-ил)метилД-5-(метоксиметил)-4- хлоримидазол (5,62 г, 13 ммоль, 1 экв) раствор ют в ТГФ (50 мл) и 30 к полученному раствору прибавл ют 1 К раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (39,5 млр 39 ммоль9 3 экв), Полученную смесь кип т т 2 ч в атмосфере азота, после чего обрабатывают согласно Физеру (методика Стеннхард- та). Получают 4,68 г медленно кристаллизующегос  светло-желтого масла.
ЯМР (200 мГц, С1)С13)Д: 7,57 (широкий д, 1Н, Гц), 7,47-7,20 40 (м, 5Н)5 7,03 (д, 2Н, Гц), 5,18 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,28 (с, ЗН)9 2,6 (т, 2Н, Гц), 1,67 (тр,т, 2Н3 ,7 Гц), 1р35 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,86 45 (т, ЗН, Гц)о
Вычислено, %: С 69,25} Н 6,82; С1 8,89
С HnClN101Найдено , %: С 69,42; Н 69Н7; С1 8,65о
В. 2-н-Вутил-5 -метоксиметил 1 - 2 -(цианометил) бифенил-4-ил метил- 4-хлоримидазол.
2-н-Бутил-1- (гидроксиметил)- 55 бифенил-4-ил1-метил|-5-метоксиметил- 4-хлоримидазол (4,68 г) превращают в цианометильное производное способом , описанным в примере 1, В. После
50
рителеи от системы гексан-этилацетат (1:1) к системе этилацетат-изопропа- нол получают 3,13 г светло-желтого твердого вещества, т.пл. 149-152,5 С,
ЯКР (200 мГц, CDCl}),Ј: 7,37- 7,15 (м, 6Н), 6,96 (д, 2Н, Гц), 5,18 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,57 (т, 2Н, J 7 Гц), 1,56 (тр,т, 2Н, J 7,7 Гц), 1,28 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,77 (т, ЗН, Гц).
Вычислено, %: С 63,97; Н 6,03; С1 7,86
.
Найдено, %: С 63,79, Н 6,04; С1 7,70.
Пример 175. 2-н Нутил-5-гидр оксиметил-1- 2 -(карбоксиметил)- бифенил-4-ил метил -4-хлоримида з ол, соль с дициклогексиламином.
Смешивают 2 н-бутил-5 метоксиме тил-1- (2 -цианометил) бифенил-4-ил - метил-4-хлоримидазол (2,6 г) и смесь (1:1) концентрированной водной НС1 и лед ной уксусной кислоты (50 мл) и кип т т 6 ч„ Затем в вакууме удал ют растворители, к остатку добавл ют воду (200 мл), концентрированным раствором устанавливают рН 3 и водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x200 мл). Органические выт жки объедин ют, сушат MgS()4 и после удалени  в вакууме растворител  получают масло„ Последующей вытесни-
0
062
5 геле с применением градиента раство5
0
56
обработки получают 5,2 г коричневого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки,
ЯМР (200 мГц, С1)С13),Ј: /,54 (м, 1Н), 7,4° (м, 2Н), 7,28 (м, ЗН), 7,08 (д, 2Н, Гц), 5,23 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,6 (т, 2Н5 Гц), 1,70 тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,37 (тр.квартет , 2Н, , 7 Гц), 0,90 (т, ЗН, J 7 Гц),
Молекул рна  масса дл  О..Н ClNjO: вычислено 407,1764, найдено 407,1778.
Со 2-н-Бутил-5-метоксиметил-1 - | (2 - Ј(тетразол-5-ил) метил -бифенил- ч-ил ) метил (. - 4-хлоримидазол.
2 н-Бутил-5-метоксиметил-1- 2 - (цианометил) бифенил-4-ил 1 метшД-4- хлоримидазол (5,2 г) превра цают в тетразольное производное воспроизведением в течение 2 дней методики примера 90, С. После обработки и вы- теснительной хроматографии на силика5
0
0 5
5
0
рителеи от системы гексан-этилацетат (1:1) к системе этилацетат-изопропа- нол получают 3,13 г светло-желтого твердого вещества, т.пл. 149-152,5 С,
ЯКР (200 мГц, CDCl}),Ј: 7,37- 7,15 (м, 6Н), 6,96 (д, 2Н, Гц), 5,18 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 2,57 (т, 2Н, J 7 Гц), 1,56 (тр,т, 2Н, J 7,7 Гц), 1,28 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,77 (т, ЗН, Гц).
Вычислено, %: С 63,97; Н 6,03; С1 7,86
.
Найдено, %: С 63,79, Н 6,04; С1 7,70.
Пример 175. 2-н Нутил-5-гидр оксиметил-1- 2 -(карбоксиметил)- бифенил-4-ил метил -4-хлоримида з ол, соль с дициклогексиламином.
Смешивают 2 н-бутил-5 метоксиме тил-1- (2 -цианометил) бифенил-4-ил - метил-4-хлоримидазол (2,6 г) и смесь (1:1) концентрированной водной НС1 и лед ной уксусной кислоты (50 мл) и кип т т 6 ч„ Затем в вакууме удал ют растворители, к остатку добавл ют воду (200 мл), концентрированным раствором устанавливают рН 3 и водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x200 мл). Органические выт жки объедин ют, сушат MgS()4 и после удалени  в вакууме растворител  получают масло„ Последующей вытесни-
57
тельной хроматографией с градиентом растворителей от этилацетат-гексан (60:40} до 100% изопропанола получают 1,07 г стеклообразного вещества, которое раствор ют в ацетоне и к полученному раствору прибавл ют ди циклогексиламин (1 экв). Выпавшее в осадок смолистое вещество вновь раствор ют в ацетоне (в общей сложности 75 мл) и нагревают. После охлаждени  получают 291 г осадка, т.пл. 135-137вС„
ЯКР-спектр показывает отсутствие группы -OCHj о
ЯМР (200 мГц, CDC13),0 : 7,43- 7,13 (м, 6Н), 6,95 (д, 2Н, Гц),
5.2(с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 2,60 (т, 2Н, J 7 Гц), 2-1,03 (м, 24Н), 0,87 (т,
Н, Гц)о
Молекул рна  масса дл  С H2fClNz03 вычислено 412,1554, найдено 412,1544
Пример 176.
А 2-н-Бутил-1- -Ц2(гидразидо)- бифеншт-4-ил метил - 5- (метоксиметил) 4-хлоримидазол,
Смешивают 2-н-бутил-1-(21 -карбо- метоксибифенил-4 ил)метил2 5-(метоксиметил )-4-хлоримидазол (2 г, 4,7 ммоль, 1экв), гидразин (1,5 мл, 46,8 ммоль, 10 экв) и метанол (30 мл и кип т т 3 дн , после чего дополнительно прибавл ют 1,5 мл гидразина и кип чение продолжают еще один день Гидразин и метанол удал ют в вакууме остаток перенос т в этилацетат (200 мл) и промывают водой (3x100 мл Органическую фазу сушат MgSO и посл удалени  в вакууме растворител  получают 1,37 г белого стеклообразного вещества.
ЯМР (200 мГц, С1)С13), 0: 7,67- 7,31 (м, 4Н), 7,40 (д, 2Н, Гц),
7.03(д„ 2Н, Гц), 7,56 (широкий с, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 2,57 (т, 2Н, Гц), 1,70 (тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,34
(тр,квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,86 (т, ЗН, Гц).
Вычислено, %: С 64,70; Н 6,37; N 13,12.
Сг3Нг СШ4Ог
Найдено, %: С 64,47, Н 6,35; N 12,85.
В. 2-н-Бутил 5-метоксиметил-1- - (трифторметилсульфонилгидра- зидо) бифенил-4 ил метил1-4-хл орими- дазол.
6940525Ь
К перемешиваемому раствору 2-н бутил-1 - fZ1 -- (гидра зидо) бифенил 4- шГ}метил}-5-(метоксиметил)-4 хлорими дазола (0,71 г, 1,7 ммоль, 1 экв) и триэтнламина (0S35 мл. 255 ммоль,, 1,5 экв) в хлористом метилене (5 мл) медленно прикапывают при -78 С раствор трифлинового ангидрила ,42 мл.
0
5
0
5
2,5 ммоль, 1,5 экв) в хлористом метилене (2 мл). Перемешивание при 78 С продолжают еще 1 ч5 после чего реакционную смесь оставл ют нагре - ватьс  до комнатной температуры. После 2 ч выдерживани  при комнатной температуре добавл ют воду (100 мл) ; рН устанавливают равным 5 и водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x100 мл)о Органические выт жки высушивают MgSO., растворитель удал ют в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле начина  вымывание смесью гексан-этилацетат (1:1) и заканчива  100%-ным этилацетатом. Иочу- чают 380 мг светло-желтого стеклообразного вещества,
ЯКР (200 мГц, Cl)c;i3),Ј: 7,82- 7,15 (м, 8Н), 6,94 (д, 2HS Гц), 5,13 (с, 2Н), 4,25 (с, -.;{), 3,17 (с, ЗН), 2,53 (т, 2M, Гц), 1,69 (трг TS 2H, Гц;, 1,27 (тр,квартет,, 2H, 1), 0,81 (т, 3HS Гц).
Масс-спектр при бомбардировке бы стрыми атомами, молекул рна  масса . дл  F3N4Ocj.S: вычислено 559,15, найдено 559,12.
При мер 177. А. 4 -Метилбите- нил-2-карбоксальдегид.
В сухом толуоле (250 мл) раствори™ ют метиловый эфир 41 -метилбифенил 2 карбоновок кислоты (20 г, 88 ммоль, 1 экв), полученный раствор охлаждают до -78°С и к нему медленно в течение 25 мин прикапывают 1 К раствор диизо- бутилалюминийгидрида в толуоле (220 мл, 220 ммоль, 2,2 экв), поддер- жива  температуру в пределах -70°С.
0
После окончани  прикапывани  смесь перемешивают 15 мин при -78 С, после чего осторожно приливают метанол (10 мл). После прекращени  выделени  газа смесь выпивают в раствор соли Рошелл  (100 мл насыщенного раствора и 600 мл воды). Смесь перемеривают или встр хивают пока не образуетс  пригодный дл  экстрагировани  раствор . Образовавшиес  слои раздел ют и водный слой экстрагируют эфиром (2x200 мл). Органическую фазу объе-
59
дин ют, сушат MgSO и после удалени  В вакууме растворител  получают 1 6 J, 7 г светло-желтого масла,
ЯМР (2ПП мГд, )5сЬ 1 ,}ЬЬ- 7,16 (м, 8H), 4,59 (с, 2Н,)9 2,4 (С, ЗН), 1,74 (с, 1Н).
Полученной масло (16,7 г, 84 ммоль, 1 экв) окисл ют,, дл  чего раствор ют в хлористое метилене (100 мл) и перемешивают г двуокисью марганца (7534 г, 84 ммоль, 1 экв)„ После перемешивани  при ком натной температуре в течение 1 дн  добавл ют двуокись марганца (14,68 г9 168 ммольз 2 зкв) и на следующий день снова добавл ют двуокись марганца (14,68 г)„ После еще одного дл  перемешивани  реакционную смесь фильтруют через Целит®и после испарени  фильтрата получают масло, которое хроматографнруют на оилика- геле (гексан: этилацет-ат 9:1) с получением 13,4 г желто-опалового масла. Окисление может быть также проведено с использованием х орхрома та пиридини .
ЯКР (200 мГц, (Л)С, з
пО,
(м.
) } 8 : U998 (с,
1Н), 8,01 ч д, 1Н;
/,Ь (т.
2Н),
7,281Н , Гтд), 7 з 53-7,38
7,Т7 (м, 4Н)5 2,43 (с, ЗН).
Молекул рна  масса дл  ( Bbl™ числено 196,0888, найдено 1%S0881.
В „ 4 Кетил 12-(2 НЧ троэтен--1- ил) бифенил„
i
Смешивают 4 метнлбифенил- 2 карбоксальдегид
1
1
(13521 г, е//„3 ммольs экв), нитрозтан (4,74 3 экв)з апетат аммокш. (2Р07 rs
26 ммоль, 0,4 экв) и лед ную уксусную кислоту (30 мл) и кип т т дн , после чего добавл ют нитрометан (4,74 мл) и ацетат аммони  (2,07 г). Кип чение продолжаю1 еще 5 ч, Чатем реакционную смесь перенос т зз лед ную воду (300 мл) и экстрагируют чтилацетатом (30(1 мл) j промывает1 водой (3x200 мл)з сушат KgS(3 растворитель удал ют в вакууме, а остаток хрома- тографируют (гексан1толуог 1 I)„ Получают 11,22 г кристаллизующегос  светло-желтого масла, После перекрчс- таллизации продукта из Mt-тилцгкчотч. сана получают 8S47 г желтых кристаллов , Т.ШТо С.
ЯМР (2оомгЦ с;кг3;Д: «,(14
(д, 1Н, Гц), 7sh9 Гд. 1Н, Л 9 Гц), 7.59-7,37 (м, 4Н), 7, (дs
и 
169406260
1Н, i Гц), 7,27 (д, 2Н, Гц), 7,19 (л, 2Н, Гц), 2S41 (cf ЗН).
0
5
0
0
N
Вычислено, 5,85. C(5H(iN()2 ,
С 75,30; Н Ь,48(
75,32;; н 5,5ь;
-(1,2,3-триазол-4-ил)-
5
5
Найдено, %: С N 5,58,
C.4 -Метил-2- бифенил.
Смешивают 4 -метил-2-(2-нитроэтен- )бифенил (ЬЭ58 г, 27,5 ммоль, 1 экв), азид натри  (5,4 rs 82,3 ммоль, 3 экв) и диметилсульфоксид (минимальное количество дл  растворени  всех компонентов) и перемешивают 4,5 ч при комнатной температуре. Затем прибавл ют этилацетат (500 мл), органическую фазу промывают водой (3x400 мл), сушат MgSUij. и после удалени  в вакзг- уме растворител  получают Ь,54 г оранжевого стеклообразного вещества. После хроматографировани  (гексан: :этилацетат 75:25) получают желтое стеклообразное вещество (2S87 г).
ЯМР (200 мГц, СЕХЛз), : 7,83 (м, Ш), 7,51-7,32 (м, ЗН). 7918 (д, 2Н, Гц), 7,13 (д, 2Н, Гц), 7,03 (сг 1Н), 2S38 (с, ЗН).
Молекул рна  масса дл  вычислено 235,1110, найдено 235,1111
D,4 -метил-2-ЈМ (трифенилметил) - 1,2,3 триазол-4-Hjf бифенил,
Смешивают 41 -метил-2-(1,2,3-три- азол-4- ил) бифенил (2,Ы г, 11 моль, 1 экв), триэтиламин (1,69 мл, 12 ммоль, 1 экв) триэтилбромид (3,88 г; 12 ммоль, 1 экв) и хлористый метилен (30 мл)s перемешивают при О Cj после чего оставл ют нагреватьс  до комнатной температуры. Через 1 ч прибавл ют этилацетат (200 мл). Органическую Фазу промывают водой (Зх х200 мл) 9 сушат KgSO.. После удалени  в вакууме растворител  получают 5,15 г желтого вещества, после перекристаллизации которого из метилциклогексана получают 3,2b г беловатых кристаллов, т.пл. ,5°С,
ЯМР (200 мГи, СПС1з),0. «,1« (д, 1Н, Гц), 7,5-7,16 (м, 12Н), 7,05- 6t89 (м, ЮН), h,47 (с, 1Н), 2,54 (с, ЗН).
Вычислено,,
N 8,80,
3 , Найдено, %
М 8,94.
С H5sb s H 5,7;
С 8b,6j Н 5,8,
61
15
20
25
E.2-н-Бутил-5-гидпоксиметил-1- 1(2 ЈN-(трифенилметил)-1,2,3-триа- зол-4-шГ бифенил 4 ил (метил -4-хлор- имидазол.,
41 -Метил-2 М-(трифенилметил) - 1,2,3 -триазол-4-ил бифенил (3,14 г, 6,57 ммоль) бронируют в цепь по методике примера 85, Б, но с использованием в качестве инициатора радикалов jg перекиси бензоила вместо AlBN. После фильтровани  сукцинимида и испарени  получают 4,45 г сырого масла, которое используют как таковое,
ЯМР (2ПО мГц, CDCl3),fl: СН.Вг 4,41.
Полученное бромпроизводное (4,33 г, примерно 7,8 ммоль, 1 экв) используют дл  алкилировани  2 н-бутил-5-(гидр- оксиметил)4-хлоримидазола по методике примера 1, А.
Вытеснительной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат 75:25) получают 0,67 г желтого твердого вещества , перекристаллизацией которого из четыреххлористого углерода получают 447 мг белых кристаллов, т.пл. 173-176,5аС„
ЯМР (2ПО мГц, С1)С13),Ј: «,03 (д, 1Н, Гц), 7,51-7,14 (м, 14Н),30
6,98 (м, 6Н), 6,86 (д, 2Н, Гц), 6,63 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 2,53 (т, 2Н, Гц), 1,15 (тр, т, 2Н, ,7 Гц), 1,32 (тр.квартер, 2Н, .,7 Гц), 0,87 (т, 3HS Гц).
Молекул рна  масса дл  (( вычислено 663, 27655 найдено 663,27Ь2„
F.2-н-Бутил-5-гидроксиметил 1- L((2-1,2,3-триазол-4-ил)бифенил-4- шОметил -4-хлоримидазол одо
Смешивают 2-н-бутил-5-гидроксиме- тил-1 -J 2 - (N-(трифенклметил)триазол- 4-шт бифенил-4-ил 1метил-4-: хлоримида- зол (408 мг, 0,6 ммоль, 1 экв), 1,4- диоксан (5 мл), воду (1 мл) и 4н. НС1 45 в диоксане (0,46 мл, 1,8 ммоль, 3экв) и перемешивают при комнатной температуре . Через 2 ч прибавл ют воду (200 мл) и водную смесь экстрагируют
35
Гц), (с, 1Н), 2,58 (т,
98 23
(л 9 (с,
2HS Гц), 6/95 2Н), 4S52 (с, 2Н)с
2Н, Гц)s 1,63 (трг TS
2HS ,7 Гц), 1S3 (треквартет3 2Н, Гц), 0,82 (т, 3HS Гц),
Молекул рна  масса дл  вычислено 421,1669, найдено 42151670
Соединени  1 77А-1 77 f° нолу.ают ана логично примеру 177
Характеристики соьздинений даны в табл.17.
П р и м е р ы 1 78 - 179.
A,Этиловый эфир 3(4-метилфенил) 3-оксо-2(аллил)пропионовой кислоты,.
Этиловый эфир 3.(4-метилфенил)-3 оксопропионовой кислоты (синтезирова по методике Wierenda W „, Skulnick RI l.Org . Chen . 44, 310, 1979) (63,66r 309 ммоль, 1 экв) прибавл ют к свеже приготовленному метоксиду натри  (7,43 г, 323 ммоль, 1,05 экв, EtOH 250 мл). Затем этанол удал ют в ваку уме, а остаток раствор ют в , (250 мл). К полученному раствору при бавл ют аллилбромид (29,3 мл, 338 ммоль, 1,1 экв) и затем йодистый натрий (4,56 г, 304 ммоль, 1 экв) и перемешивают около суток при комнатной температуре. После удалени  в вакууме ДМФА добавл ют воду (250 мл) и водную смесь экстрагируют этилацет том (3x200 мл). Органические выт жки сушат MgSO и после удалени  в вакууме растворител  получают 74,21 г  нтарного масла.
ЯМР (200 мГц, CDC13),Ј: 7,81 (д, 2Н, Гц), 7,3 (д, 2Н, Гц 5,96-5,72 (м, 1Н), 5,21-5,00 (м, 2Н)
4.41(т, 1Н, Гц), 4,16 (квартет, 2Н, Гц), 2,78 (т, 2Н, Гц),
2.42(с, ЗН), 1,18 (т, ЗН, Гц).
Вычислено, %: С 73,15; Н 7,37
С(5Нв°3Найдено , %: С 73,1; И 7,38,
B.3-Карбоэтокси-4-(4-метилфенил)- 4-(оксо)бутанольо
Смепшвают этиловый эфир 3-(4-ме-
этилацетатом (3x200 мл). Органические CQ тилфенил)-3-оксо-2(аллил)-пропионо выт жки сушат MgS(4 и по сле удалени  вой кислоты (74,21 г, 301 ммоль, в вакууме растворител  получают 260 мг беловатого стеклообразного вещества , Вытеснительной хроматографией на силикагеле (100% этилацетат получают 170 мг беловатого стеклооб- - разного вещества
55
ЯМР (200 мГц, CDClj), Ј: 7,82 (м, 1Н). 7.5-7,25 (м, ЗН), 7,17 (д, 2Н,
1 экв), четьдзехокись осми  (100 мг, кат.), метапериодат натри  (141,8 г, 663 ммоль, 2,2 экв), эфир (500 мл) и воду (1 л) и перемешивают при комнатной температуре. Через 24 ч добавл ют 110 мг OsO., еще через 24 ч снова добавл ют 200 мг OsC 4 вместе с мета- перйодатом натри  (190 г, 888 ммолей
694062
,
Гц), (с, 1Н), 2,58 (т,
98 23
(л 9 (с,
62
2HS Гц), 6/95 2Н), 4S52 (с, 2Н)с
2Н, Гц)s 1,63 (трг TS
5
0
5
0
о
5
5
2HS ,7 Гц), 1S3 (треквартет3 2Н, Гц), 0,82 (т, 3HS Гц),
Молекул рна  масса дл  вычислено 421,1669, найдено 42151670.
Соединени  1 77А-1 77 f° нолу.ают аналогично примеру 177
Характеристики соьздинений даны в табл.17.
П р и м е р ы 1 78 - 179.
A,Этиловый эфир 3(4-метилфенил) - 3-оксо-2(аллил)пропионовой кислоты,.
Этиловый эфир 3.(4-метилфенил)-3 оксопропионовой кислоты (синтезирован по методике Wierenda W „, Skulnick RI l.Org . Chen . 44, 310, 1979) (63,66rs 309 ммоль, 1 экв) прибавл ют к свежеприготовленному метоксиду натри  (7,43 г, 323 ммоль, 1,05 экв, EtOH 250 мл). Затем этанол удал ют в вакууме , а остаток раствор ют в , (250 мл). К полученному раствору прибавл ют аллилбромид (29,3 мл, 338 ммоль, 1,1 экв) и затем йодистый натрий (4,56 г, 304 ммоль, 1 экв) и перемешивают около суток при комнатной температуре. После удалени  в вакууме ДМФА добавл ют воду (250 мл), и водную смесь экстрагируют этилацета- том (3x200 мл). Органические выт жки сушат MgSO и после удалени  в вакууме растворител  получают 74,21 г  нтарного масла.
ЯМР (200 мГц, CDC13),Ј: 7,81 (д, 2Н, Гц), 7,3 (д, 2Н, Гц), 5,96-5,72 (м, 1Н), 5,21-5,00 (м, 2Н),
4.41(т, 1Н, Гц), 4,16 (квартет, 2Н, Гц), 2,78 (т, 2Н, Гц),
2.42(с, ЗН), 1,18 (т, ЗН, Гц).
Вычислено, %: С 73,15; Н 7,37
С(5Нв°3Найдено , %: С 73,1; И 7,38,
B.3-Карбоэтокси-4-(4-метилфенил)- 4-(оксо)бутанольо
Смепшвают этиловый эфир 3-(4-ме-
тилфенил)-3-оксо-2(аллил)-пропионо вой кислоты (74,21 г, 301 ммоль,
1 экв), четьдзехокись осми  (100 мг, кат.), метапериодат натри  (141,8 г, 663 ммоль, 2,2 экв), эфир (500 мл) и воду (1 л) и перемешивают при комнатной температуре. Через 24 ч добавл ют 110 мг OsO., еще через 24 ч снова добавл ют 200 мг OsC 4 вместе с мета- перйодатом натри  (190 г, 888 ммолей,
3 экв) . Через 4 дн  слои раздел ют, эфирный слой промывают водным бисульфитом н три  (1x300 MJT) и затем рассолом (1хЗОО мл). После высушивани  эфирного сло  (t gS04} и удалени  растворитап  в вакууме получают 64,99 г темно-коричневого масла, которое после вытеснительной хроматографии на силикагеле (гексан:этилаце- тат 4:1) дает 37,5 г масла  нтарного цвета.
ЯМР (200 мГц, Cl)Ci3), Ј: 9,79 (с, 1Н), 7,93 (ц, 2Н, Гц), 7,27 (д, 2Н, Гц), 4,87 (т, 1Н, J 7 Гц), 4,13 (квартет, 2Н, Гц), 3,37-3,08 (АВ мультиплет, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 1,14 (т, ЗН, J 7 Гц),
Вычислено, %: С 57,73, Н 6,50„
С14Н1604.
Найдено, %: С 67,53S Н 6,54.
С. 3-Карбоэтокси-2-(4-метилфенил) фуран.
Смешивают этиловый В -карбоэтокси- 4(4-метилфенил)-4-(оксо)бутакаль (10 г), трифторукгусный ангидрид (50 мл) и трифторуксугную кислоту (две капли), перемешивают при 0°С (лед), после чего оставл ют нагреватьс  до комнатной температуры. Через 3 ч добавл ют трифторуксусный ангидрид (50 мл) и трифторуксусную кислоту (2 капли) прр комнатной температуре . На следующий день растворитель удал ют в вакууме, остаток распредел ют между 1к, . NaOH (200 мл) и этиладетатом (200 мл). Слои раздел ют t органический слой промывают
1н, NaOK (2х200мл), сушат (MgS04)
и после удалени  растворител  в вакууме получают 9,95 г коричневого масла, которое после вытеснительной хроматографии (гексан:этилацетат) 99:1) дает 2,57 г беловатого вещества , т.пл. 79-80,5°С
ЯМР (200 мГц, С )С1з), 81 : 7,88 (Л, 2Н, Гц), 7,42 (д, 11, Л
2Гц), 7,26 (д, 211, Гц), b,j (л Ш, Гц)9 4,34 (квартет, 2Н, J
7 Гц), 2,4 (с, 2Н), 1,34 (т, ЧН, Гц).
Вычислено, %: С 73,03; i (,П,
CWWi
Найдено, %: С 73, Ь2, Н 6,30, I) . 2-н-Бутил-Ь-гидрокгиметил- - 4- (3-карбоксифуран- 2-ил) б ей ч ил -i- хлоримидаэол (ичомер А4 и 2-р{-бутил- 4-гидроксиметил-1 . i-кар бокс ифу-
ран-2-ил)бензил -5-хлорнмидазол (изомер В),
3-Карбоэтокси-2-(4-метилфенил) фуран бронируют, ввод т в реакцию алкилированн  и омыл ют с использованием методик, приведенных в примере 85, К, С и К.
Изомер А более быстро вымываюгцик- с  изомер, перекристаллизован из аце- тонитрила, т.пл. 158,5-160°с„
ЯКР (201) мГц, , MC(-d6), Ј : 12,8 (пхирокий м, 1Н), 7,92 (д, 2Н, Л 9 Гц), 7,82 (д, 1Н, Гц), 7,17 (д9 2Н, Гц), 6,84 (д, 1Н, Гц), 5,3 (с, 2Н), 5,3 (м, 1Н), 4,34 (с,
2Н), 2,47 (т,
Гц), 1,47 (тр,
0
5
0
5
т, 2Н, ,7 Гц), 1,24 (тр.квартет, 2, Л 7,7 Гц), d,74 (т, ЗН, Гц).
Вычислено, %: С 61,78/ Н 5,44; N 9,12.
SoWv
Найдено, %: С 61,6hJ H 5,39,
N 9,09,
Изомер В перекристаллизован из смеси нитрометан-ацетонитрил, т.пл, 118,5-120,5°С.
ЯМР (200 мГц, ;гМОО г & },$: 12,89 (широкий м, 1Н), 7S92 (д, 2Н, j 9 Гц), 7,82 (д, 1Н, Гц) 7,13 (д, 2HS Гц), 6,83 (д, 1Н, Гц), 5,23 (с, 2Н), 4,93 (м, 1Н), S29 (д, 2Н, Гц), 2,57 (т, 2Н, J 7 Гц), 1,53 (тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,27 (тр,квгртет, 2Нj ,7 Гц), 0,77 (т, ЗН, Гц).
Молекул рна  масса дл  ( Кг(: вычислено 388,1190, найдено 388,1171,
Пример 180,
А. .т-1-С(2 -карбометоксиби- фенил-4-ил)метил -5-(2-метоксиэтокси- метоксиметил. - 4- хлоримидаэол,
К 7.5 мл 1.6 М раствора н-бутил-
лити  в гексане, разбавленного 50 мл ТГФ, прибавл ют при 0°( по капл м 1,5 мл трет-бутанола. К полученному раствору прибавл ют 4,52 г 2-бутил- 5-гидроксиметил-1- П|2 -карбометокси-
бнфенил-4-ил)метил -4-хлоримидазола и затем 1,5 мл 2-метоксиэтоксиметокси- метилхлорида. Полученный раствор перемешивают 16 ч при 25 С ,, затем разбавл ют диэтиповым эфиром, промывают
водой и рассолом, сушат безводным
сульфатом натри , фильтруют и концентрируют . В результате колоночной хроматографии получают 3,5 г 2-бутил-1- (2 -карбометоксибифенил-4-ил)метил1
5-(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4- хлоримидазола.
ЯМР (200 мГц, С1)С1р,Ј : 7 s 83 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,40 (г, 1Н), 7,28 (м. ЗН), 7,0i (Д, Ю, Ь51 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н)9 4,48 (с, 2Н), 3,67 (м, 2Н)9 3564 (с, ЗН), 3,54 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2,58 (т, 2Н), 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН)с
В 0 2-Кутил-1-1(2 -карбоксибифенил- 4-ил)метил -5-(2 метоксиэтоксиметок симетил)-4-хлоримидазол
Раствор 3,15 г 2 бутил 1-(21- карбометоксибифенил 4-ил)метил 5-(2- метоксиэтоксиметоксиметил)-4-хлор- имидазола и 2,77 г метанэтиолата натри  в 12.5 мл /JMcbA перемешивают 4 ч при 125°С. После охлаждени  раст- воритель удал ют в вакууме: а остаток раствор ют в воде о Полученный водный раствор промывают диэтиловым эфиром, добавлением 10%-ной сол ной кислоты устанавливают рН 3, после чего экстрагируют хлористым метиленом . Объединенные органические выт жки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют, Перекристаллизацией сырого продукта из хлорбутана получают 2,45 г 2-бутил-1 - Q 2 - карбоксиби- фенил-4-ил)метил|-5-(2-метоксиэтокси- метоксиметил)-4-хлоримидазола,
ЯМР (200 мГц, СВОБОД : 7,95 (д, Ш), 7557 (т, 1Н), 7,4Ь (т, 1Н), 7,38 (м, ЗН), 7805 (д, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,58 (м, 4Н)„ 3,40 (м, ЗН), 2,54 (т, 2Н), 1,60 (квинтет, 2Н), 1,32 (секс- тет, 2Н), 0,84 (т, ЗН) .
С. 2 Бутил-1 Ј(2 -метоксиаминокар- бонилбифенил-4-ил)метил -5-(2-меток- сиэтоксиметоксиметил)-4-хлоримидазол.
К раствору 1 мл ДКгоД в 4 мл хлоро- форма прибавл ют при -20°( по капл м раствор 0,24 мл оксалилхлорида в 5 мл хлороформа. После 20 мин перемешивани  полученного раствора при -20 с к нему прибавл ют 0,28 мл N-метилмор- фолина и затем 1,21 г 2-бутил-1- X 2V - карбоксибифенил-4-ил) метил -5- (2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4-хлор- имидазола. Еще через 20 мин к перемешиваемой при -20 С смеси прибавл - ют 0,55 мл N-метилморфолина и 1,35 мл метоксиламина. Температуру реакционной смеси медленно повышают до 25 °(, перемешивают 4 ч при той же темпераTypes после чего 4(1 ч кип т т,- После охлаждени  смесь разбавл ют этилаце- татом, полученный раствор промывают 10%-ным раствором сол нок кислоты, водон, 10%-ным раствором бикарбоната натри  и рассолом, сушат над безвод ным сульфатом натри , фильтрует и концентрируют в вакууме. Колоночной хроматографией (метанол-хлороформ) получают 0,21 г 2-бутил-1-Ј(2 меток сиаминокарбонилбифенил-л ил)метил - 5™(2-метоксиэтоксиметоксиметил) хлоримидазола.
ЯМР (200 мГц, CDC13), i : 7,85 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,53-7,33 (м, 5Н), 7,05 (д, 2Н), 5,2 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,63 (м, 5Н), 3,55 (м, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 2,56 (т, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 0,87 (т, ЗН).
I) , 2-Бутил-5-гидроксиметил- 1 - р(21 -метоксиаминокарбонилбифенил-4- ил)метил {-4-хлоримидазол о
Раствор 0,2 г 2-бутил-1 -L(2 т5г т- оксиаминокарбонилбифенил-4-ил)метилJ 5-(2-метоксиэтоксиметоксиметил)-4- хлоримидазола в 60 мл водной тетра- фторборной кислоты (1,5 М в ацетонит риле) перемешивают 20 ч при 25 С. Затем реакционную смесь перенос т в разбавленный раствор бикарбоната натри  и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные выт жки промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натри  фильтруют и концентрируют о Колоночно хроматографией (метанол-хлороформ) получают 0,11 г предлагаемого соединени  ,
ЯМР (200 мГц, ),&: 11,31 (широкий с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,41- 7,33 (м, 5Н), 7,09 (д, 2Н), 5,27 (широкий с, ЗН), 4,32 (д, 2Н), 3,44 (с, 3H)S 2,49 (т, 2Н), 1,48 квинтет, 2Н), 1,25 (секстет, 2Н), 0,80 (т, ЗН).
Пример 181. Соединение формулы
CONHOCH
ЧН5
синтезируют аналогично описанным примерам .«
ЯКР (200 мГц, JfMCO-,i6), о : 11,29 (широкий с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,33 (м, ЮН), 7,09 (д, 2H)S 5,27 (д, 2Н), 4,67 (с, 2И), 4,31 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,46 (квинтет, 2Н), 1,21 (секстет , 2Н), 0,76 (т, ЗН)
Пример мулы
182. (Соединение форсинтезируют аналогично описанным примерам .
ЯКР, Ј : 10,81 (широкий с, Ш), 9,02 (широкий с, 1Н), 7955-7,35 (м, 6Н), 7,11 (д, 2Н), 5S28 (широкий с,
ЗН), 4,34 (д, 2Н), 1,49 (квинтет, 2Н), 2Н), 0,78 (т, ЗН), 183,
2,50 (т, 2Н), ,25 (секстет.
К раствору 0,84 г 1-(21-амин IQ фенил-4-ил)метшГ| -2 бутил-5- (2-м оксиэтоксиметоксиметил)-4-хлорими зола, 0,23 г 4-диметиламинопирид 1,28 мл триэтиламина и 10 мл ТГ прибавл ют при 25°С по капл м 1, трифторуксусного ангидрида. Реак онную смесь перемешивают 4 ч при 25°С9 выливают в воду, подкисл ю 1(1%-ной сол ной кислотой до рН 4 и экстрагируют диэтиловым эфиром Объединенные эфирные выт жки про вают водок и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , филь ют и концентрируют в вакууме„ Кол ночной хроматографией получают 25 0S96 г заглавного соединени ,,
ЯМР (200 мГц, CDCl,),Ј : 8,22 (д, 1Н), 7,79 (широкий cs 1Н), 7 ( м, Ш), 7,36-7,29 (м, 4Н), 7,12 (д, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 4,68 (с,
20
Пример
А, 1 -ЈХ2  Аминобифенил ± ил)метш1 -зо 4,49 (с, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,54
(м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2,56 (т, 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (сексте 2Н), 0,87 (т, ЗН).
2 бутил-5 шидроксиметил 4- хлоримида зол.
Соединение синтезируют в количестве 2,05 г согласно методике примера 141 А из 3,3 г 2--бутил-5тидрокси метил-1 - С( 2 -нитр о бифенил-4-ил)метил - 4-хлоримидазоота, 1,6 г поропкообраз- ного железа, 3,2 л уксусной кислоты и 160 мл метанола.
ЯМР (200 мГц, СШЛ зУ
7,45
,69
(д, 2Н), 7,23-7,08 (м, 4Н), 6,89 6,77 (м, 2Н)8 5,27 (с, 2Н), 4,55 (широкий с, 2Н), 2962 (т, 2Н), 1 (квинтет, 2Н), 1837 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН),
В, 1 - (2 - Аминобифенш -4- ил)метил 2-бутил-5-(2-метоксиэтокгиметоксиме- тил)4- хлоримидазол ь
Соединение синтезируют в количестве 0,84 г согласно методике примера 180, А из 2,03 г 1-(2 -аминобифенил 4-ил)метилЗ 2 бутил- 5 гидроксиметил- 4-хлоримидазола, 3,75 мл 1,6 К :г-бу- тиллити  в гексане, 0/75 мл трет- бутанола, 0,75 мл 2-метокгнэтокси- метилхлорида и 25 мл тгт,
ЯКР (200 мГц, CDC ii,), S1: 7,42 (д, 2Н), 7,19-7,(М (м, Ml), h,8b (), 5,2 (с, 2Н), ,ЬУ (м, 2Н
4,49 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2,Ь9 (т, 2Н), 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,87 (т, ЗН).
С. 2-Бутил-5-(2-метоксиэтоксимет- оксиметил) -1 -1( 2 -трифторацетамидо- бифенил-4-ил) метил - 4- хлоримидазол.
К раствору 0,84 г 1-(21-аминоби- Q фенил-4-ил)метшГ| -2 бутил-5- (2-мет- оксиэтоксиметоксиметил)-4-хлоримида- зола, 0,23 г 4-диметиламинопиридина, 1,28 мл триэтиламина и 10 мл ТГ прибавл ют при 25°С по капл м 1,3 мл трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при 25°С9 выливают в воду, подкисл ют 1(1%-ной сол ной кислотой до рН 4 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные выт жки промывают водок и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют в вакууме„ Колоночной хроматографией получают 5 0S96 г заглавного соединени ,,
ЯМР (200 мГц, CDCl,),Ј : 8,22 (д, 1Н), 7,79 (широкий cs 1Н), 7,44 (м, Ш), 7,36-7,29 (м, 4Н), 7,12 (д, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н),
5
0
зо 4,49 (с, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,54
4,49 (с, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,54
(м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2,56 (т, 1Н), 1,67 (квинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,87 (т, ЗН).
Do 2-Бутил-5 гидроксиметил-1- (2 -трифторацетамидобифенил-4-ил)- метил )2 -4-хлоримидазол.
Соединение синтезируют по примеру 180, D из 0,96 г 1-Ј(2 -трифторацетамидобифенил- 4-ил)метил -2-бутил- 5(2-метоксиэтоксиметоксим- тил)-4- хлоримидазола в количестве 0,35 г«
ЯКР (200 мГц, С1)(Л3),Ј : 8,24 (д, 1Н), 7,89(широкий с, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,32 (м, 4Н), 7,15 (д, 2Н),
5,3 (с, 2Н), 4,55 (д, 2Н), 2,( 2Н), 1,67 (широкий т, 1Н), 1,7 (квинтет , 2Н), 1,36 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН)С
Пример 184.
А. 2-(4-Метилфенокси)бензойна  кислота.
К раствору 5,95 г n-крезола и 7,83 г 2-хлорбензойной кислоты в 50 мл прибавл ют при 25°С пор- пи ми 14,5 г безводного карбоната кали . Полученную смесь нагревают до 80°С и прибавл ют 0,1 г йодида меди (I), После этого реакционную смесь кип т т 1Ь ч, Затем в гор чем
состо нии выливают в смесь воды со льдом. Полученную суспензию отфильтровывают , фильтрат подкисл ют водной сол ной кислотой до рН 3. Выпавгаий осадок выдел ют фильтрованием. Собранный на фильтре сырой продукт раствор ют в водном растворе гидроокиси натри „ Полученный раствор подкисл ют сол ной кислотой до рН 6, фильтруют и снова подкисл ют до рН 3 Фильтрованием получают 5,67 т 2-(4- метилфенокси)бензойной кислоты, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки,
ЯМР (200 мГц, )Д : 8,15 (дв,д5 1Н), 7,42 (дв, д, 1Н), 7,23- 7,12 (м, ЗН), Ь,97 (д, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 2,37 (с, ЗН).
В. Метиловый эфир 2-(4-метилфенок си) бензойной кислоты;.
Раствор 37,7 г 2-(4-метилфенокси) бензойной кислоты и 12 мл концентрированной серной кислоты в 500 мл метанола кип т т 14 ч „ После охлаждени реакционную смесь концентрируют в вакууме , а остаток перенос т в смесь хлористого метилена и воды. Органический слой отдел ют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натри и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют о Сырой продукт разгон ют в глубоком вакууме (120-135°/0,025 торр) и получают 35,08 г метилового эфира 2-(4-метилфенокси)бензойной кислоты, т.пл„ 31-34°С.
ЯМР (200 мГц, С1)С1),0: 7,87 (дв.д, Ш), 7,39 (троД, 1Н), 7,11
ЗН), 6,88 (м, ЗН), 3. 2,30 (с, ЗН),
(м,
«1 (с, ЗН),
С. Метиловый эфир 2-(4-бромметил- фенокси)бензойной кислоты
Раствор 35,08 г метилового эфира 2-(4-метилфенокси)бензойной кислоты, 25,7 г N-бромсукцинимида, 0,57 г азо- бисизобутиронитрила и 1200 мл четы- реххлористого углерода кип т т 3 ч0 После охлаждени  до комнатной температуры полученную суспензию фильтруют и затем концентрируют в вакууме с получением 4,51 г сырого метилового эфира 2-(4-бромметилфенокси)бензойной кислоты, который используют в последующей реакции без дополнительной очистки о
ЯМР (200 мГц, СПСЦ), : 7,92 (дв.д, 1Н), 7,45 (тр.д, 1Н), 7,1Ь
10
15
20
25 30
35
40
45
50
55
210,
Си (м, 3H)S bs90 (м, 3H)S 4,49 (с, 3,83 (с, ЗН).
U. 2-Бутил 5-тидроксиметил 1- (2-карбометоксифенокси)бензил -4- хлоримидазол.
К суспензии 7,51 г метоксида ри  в 100 мл Д№А прибавл ют при 25°С раствор 26,5 г 2 бутил 4-(5) хлор-5(4)-гидроксиметилимидазола в 100 мл ДКФА. Полученную смесь перемег шивают 0,25 ч при 25°С« После чего к ней по капл м прибавл ют раствор 45,1 г метилового эфира 2-(4-бром- метилфенокси)бензойной кислоты в 100 мл ДМФАо Затем реакционную смесь перемешивают 4 ч при 40 С0 После охлаждени  до 25°С растворитель удал ют в вакууме, остаток раствор ют в этилацетате, полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 10-25% этилацетата в бензола) получают 7,8 г предлагаемого соединени  с
ЯМР (200 мГц, СШЛ3) , Ј :
7,92
(д, 1Н), 7548 (т, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,93 (м, 5Н), 5,21 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 2,5b (т, 2Н), 1,65 (кзинтет, 2Н), 1,34 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН)0
Е,- 2-Бутил-5-гидроксиметил-1- L4-(2-карбоксифенокси)бензш1 -4- хлоримидазоло
Раствор 7,7 г 2-бутил-5-гидрокси- метил- 1 - (4- (2-карбометоксифенокси) - бензшГ}-4-хлоримидазола в 250 мл этанола и 125 мл водного раствора гидроокиси натри  кип т т 5 ч. После охлаждени  реакционную смесь отфильтровывают, растворитель удал ют в вакууме, остаток раствор ют в воде, полученный раствор подкисл ют сол ной кислотой до рН 3,5, выпавший осадок отдел ют фильтрованием и после перекристаллизации из ацетона получают 6,52 г предлагаемого соединени , т0пл. 178-1НО°С„
ЯМР (200 мГц, ДМСО), : 7,79 (д, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,07 (д, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 6,87 (д, 2Н), 5,18 (с, 2Н)9 4,32 (с,и2Н, 2,47 (т, 2Н), 1,46 (квинтет, 2Н), 1,23 (секстет, 2Н), 0,78 (т, ЗН).
Примеры 185-191. Соединени  синтезируют по описанной выше методикео
Прелл-эгемые соединени  даны в табл„ 18.
Пример 142.
Л . 1 -(4-Кензилоксибензил) 2 бутил™ 5-гидроксиметил-4-хлопимидазол.
К суспензии 1,43 г метоксида натри  в 20 мл прибавл ют при 25°С раствор 5 г 2-бутил-Ь(А)-гидр- оксиметил-4(5)-хлоримидазола в 15 мл ДМФА, Полученную смесь перемешивают 0,25 ч при 25 С, после, чего к ней по капл м прибавл ют раствор 4-бен- зилоксибензилхлорида в 15 мл . Реакционную смесь перемешивают при 40sС, растворитель удал ют в вакууме остаток раствор ют в тгилацетате, полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , отфильтровывают и концентрируют . Колоночной хроматографие на силикагеле (вымывание К -25% этилацетата в бензоле) получают 3,27 г 1-(4-бензилоксибензил)-2- бутил 5-гидроксиметил-4 хлоримида зола , т,пл, 115-11Ь°С.
ЯМР (20(1 Мгц5 СПСЦ К Ј : 7,39 (м, 511),, 6,94 (с, 4П), 5,15 (с, 211), 5,04 (с-, 2Н)к S4 (широкий с, 2Н), 2,56 (т, 2Н)9 2,07 (широкий с, 1Н), 1,ЬЗ (квинтет, 2Н), 1,32 (секстет, 2Н), (1,87 (т, ЗН).
В . 2-Бутил-1(4 гидрокснбе- зил) 5-гидроксиметил-4-хлоримидазол.
Смесь 0S5 г 1-(4-бензилокснбен- зил)-2-бутил-5-гидроксиметил-4-хлор- имидазола, 0,5 г 10% паллади  на угле и 40 мл ТГй перемешивают 6 ч при комнатной температуре под давлением водородом (1 атм) . Смесь в
Uv
мосфере азота фильтруют через Целит полученный продукт концентрируют В вакууме и сырой продукт -экстрагируют гор чим хлороформом. После охлаждени  смесь концентрируют в вакууме и после промывани  подученного остат ка гексаном получают 0,16 г 2-бутил™ (4-гидроксибензил)-5-гидроксимегил-4 хлоримидазола,
ЯМР (200МГц, ДМСО--1Й ), $ : 4,4) (с, 1Н), 6,81 (А2Вг, Mi), ),21 (т, 1Н), 5, 1 (с, 2Н, 4,33 (д5 Л1) , 2,W (т, 2Н), 1г4Ј (квинтет, 2Н) , 1,21 (секстет, 2Н) , 0Э79 (ч, ЗНЧ
С, 2-Кутил-5-гидрпмм1метил 1 - (2-циа но бен зил о к г и) бензил l- j-клор- имидазол.
К раствору 1 г 2 оутил--1 -(-4-ГИДР- оксибензил)-5-гидрок гн метил-4-хлор |
0
5
0
5
0
5
0
5
дазолл в 15 мл .ЧМЛА прибавл ют ПРИ 25°С 0,185 г метилата натри  и полученную смесь перемешивают 0,25 ч при 25°С затем прибавл ют раствор О,И г (X бром-о-толуонитрила в 5 мл и смесь перемешивают 16 ч при 25 С. Растворитель удал ют в вакууме, остаток раствор ют в этилацетате, полученный раствор промывают водой и рассолом , сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют в вакууме.Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 10-25% этилаце- тата в бензоле) получают 0,76 г предлагаемого соединени .
ЯМР (200 мГц, CDCl),Ј: 7,737 .59(м, ЗН), 7,ч4 (м, 111), bs96 (с, 4Н), 5,23 (с, 2Н), 5, (с, 2Н) , 4,50 (д, 2Н), 2,3/ (т, 2Н), 1,66 (квинтет, 2П), 1,33 (.секстет, 2Н) , 0,87 (т, 311).
I) . 1 - ( 2-Цианобензилокси) бензил - 2-бутил-5-цианометил- хлоримидазол.
К раствору 0,76 г 1 -(2-циано- бензилокси)бензил -2-бутил-5-гидрок- симетил-4-хлоримидазола в 20 мл хлороформа прибавл ют при 25 С но капл м 0,95 мл хлористого тионила и смесь перемешивают 2 ч при 25 С, Растворитель удал ют в вакууме, остаток раствор ют в 20 мл толуола, толуол удал ют в вакууме. Полученный остаток раствор ют в 10 мл диметилсульфокси- да, а полученный раствор прибавл ют к раствору 0,71 г цианида натри  в 10 мл диметилсульфоксида. Полученную смесь перемешивают 1 ч при 25°С и затем перенос т в воду. Образовавшуюс  эмульсию экстрагируют этилаце- татом, объединенные органические выт жки промывают водой и рассолом, сушат над, безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют с Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 0,25% ттилацетата в бензоле ) получают 0,Ь7 г 1 - Јч- ( - -циано- бензилокси) бензил - 2-бутил-5-циа пометил-4-хлоримидазола g
ЯМР (200 мГц, С)С13),Ј : /,7У7 .60(м, ЗН), 7,47 (м 1Н), 7,00 (с, АН), 5,25 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,66 (TS 2H), 1,71 (квинтет, 211), 1,40 (секстет, 2Н), 0,92 (т, ЗН).
Е 0 1 ( 2-Карбокгиб ен илокси )- о енз и;Г|-2 бутил-4-хлоримидазол-S- уксусна  кислота.
Раствор 0,65 г (2-цианобен- зилокси) бензил } -2-бутил -5-цианометил 4-хлоримидазола в 20 мл этиленглико- л  и 10 мл водного раствора гидроокиси натри  кип т т 14 ч. После охлаждени  реакционную смесь фильтруют , растворитель удал ют в вакууме остаток раствор ют в воде, полученны раствор подкисл ют сол ной кислотой до рН 3,5. Выпавший осадок отдел ют фильтрованием и после перекристаллизации из водного этанола получают 0,21 г 1 - Ј4(2-карбоксибензилокси)- бензил 1 2 бутил-4 хлоримидазол 5 укс.усную кислоту, т„пл. 170-Г/2 С.
ЯМР (200 мГц, ), о : 12,9 (широкий с, 2Н), 7,94 (д, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,6 (т, 1Н), 7,46 (т, ш), 6,99 (с, 4Н), 5,45 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 2,52 (т, 2Н), 1,4 ( квинтет, 2Н) , 1,24 (секстет, 2Н), 0,82 (т, ЗН).
Пример 193.
A.1-(4 Гидроксибензил)-2 бутил- 5-гидроксиметилимидазол.
Смесь 1 г 10% паллади  на угле и 1 г 1-(4-бензилоксибензил)-2-бутил- 5-гидроксиметил-4 хлоримидазола в 20 мл метанола перемешивают 5 мин при 25°С. Затем в раствор пропускают газообразный водород и смесь перемешивают 2 ч при 25°С под давлением водорода (1 атм). Смесь отфильтровывают и после концентрировани  отфильтрованного раствора в вакууме получают 0,75 г 1-(4-гидроксибензил) 2-бутил-5-гидроксиметилимидазола.
ЯМР (200 мГц, /IKCO-dg),: 9,75 (широкий с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), Ь,91 (А2Вг, 4Н), 5,8 (широкий с, 1Н), 5,3 ( с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 2,89 (т, 2Н, 1,44, квинтет, 2Н), 1,21 (секстет, 2Н), 0,8 (т, ЗН).
B.(2-Карбоксибензилокси)- бензил 11-2-бутил-5-гидроксиметилими- дазол.
Соединение синтезируют на основе 1-(4-гидроксибензил)-2 бутил 5-гидр- оксиметилимидазола с использованием методик алкилировани  и гидролиза примера 192, С и Е, т.пл. 115-116°С.
ЯМР (.200 мГц, ДМСО-4б),$ 7,92 (д, 1Н)Я 7,59 (м, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 6,95 (А2В2, 4Н), 6,74 (с, 1К), 5,4 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 2,48 (т, 2Н) 1,47 (квинтет, 2Н), 1,2 ( секстет, 2Н), 0,77 (т, ЗН).
Пример 194.
0
5
0
5
0
5
0
5
5
А. 1 -jj4-(2-Цианобечзилокси) бензил - 2-бутил-5-метоксиметил-4-хлоримида-1 зол.
К раствору 0,24 г (2 циано- бензилокси)бензил -2-бутил 5-гидрок- симетил-4-хлоримидачола в 8 мл диме- тилсульфоксида прибавл ют прк 25 С |0.93 трет-бутоксида кали  и затем U,06 мл йодистого метила. Реакционную смесь перемешивают 2,5 ч при 25°С и затем перенос т в воду„ Водную эмульсию экстрагируют эгилацетатом, органические выт жки объедин ют, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют в вакууме. Колоночной хроматографией на силика- геле (вымывание 5-25% этилацетата и бензола) получают 0,17 г (2- цианобензилокси) бензил 2-бутил-5-- метокси-4-хлоримидазола.
ЯМР (200 мГц, СПС13),Ј: 7,72- 7,57 (м, ЗН), 7,43 (м, 1Н), Ь,94 (с, 4Н), 5,22 (с, 2Н), 5,04 (с, Н), 4,27 (с, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 2,56 (т, 2Н), 1,Ь5 (квинтет, 2Н), 1,33 (секстет , 2Н), 0,88 (т, ЗН),
В0 (2-Карбоксибензилокси)- бензил -2-бутил-5-метоксиметил 4- хлоримидазол.
Соединение синтезируют на основе |„Г(2-цианобензилокси)бензил }-2- бутил-5-метоксиметил-4-хлоримидазола его гидролизом по методике примера 192, Е.
ЯКР (200 мГц, дасо-dg), 0 : 7,91 (д, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 6,97 (А2В2, 4Н), 5,41 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,17 (с, ЗН), 2,49 (т, 2Н), 1,44 (квинтет, 2Н), 1,21 (секстет, 2Н), 0,79 (т, ЗН)„
Примеры 195-201. Соединени , приведенные в табл.19, где X - , синтезируют или могут быть синтезированы применением вышеописанных методик примеров 192-194 или ранее описанных методик.
Пример 202.
А0 Метиловый эфир (бромме- тил) бензошт бензойной кислоты.
Смешивают метиловый эфир 2-толуил- бензойной кислоты (10 г, 39,3 ммоль, 1 экв), N-бромсукцинамид (7 г, 39,3 ммоль, 1 экв), перекись бензоина (1 г), и 100 мл четыреххлорис- того углерода и кип т т примерно сутки (перекись добавл ют последней)„ Затем смесь отфильтровывают и к
фильтрату добавл ют 250 мл водного раствора бисульфита натри  (100 г/л), Слои раздел ютр органический слой сушат (MgSO) и концентрируют, Перекристаллизацией коричневого остат- ка из смеси эфира с гексаном получают 6947 г продукта с гапл, 88„2- 91,5°С.
«,07
7Н).
ЯКР (200 мГцв CDC1 (д, 1Н, Гц), 7,82-7,07 (м, 4,5 (с, 2Н)5 3,67 (с, ЗН)„
Вычислено, %: С 57,68,, Н 3,93, Вг 23,98
C(fiHft()3Hr .
Найдено, %: С 57,84;, Н 4,04; Вг 23,98,
Молекул рна  масса дл  C,gH(503Br: вычислено 332,00ii8p найдено 332,0033
В. 2-Кутил-1-1 4-(2-карбометокск-1 бензоил)бензил |-5-гидроксиметил-4- хлоримидазол,
К раствору 2 -бутил 5(гидроксиме™ тил)тшоримидазола (1 1,1 2 г, 54 ммоль, 1 экв) в 200 мл метанола прибавл ют по капл м свежеприготовленный раствор матоксида натри  (1,36 г Na, 59 ммольs 1«1 зквр в 50 мл МеОН), После перемешивани  Ог5 ч метанол удал ют в вакууме и полученное стеклообразное вещество раствор ют в 200 мл даОД. К голучек- ному раствору прибавл ют раствор метилового эфира 2°-Ј4-(бромметил) бен™ зошт бензойной кислоты (18 г, 59 ммол 1,1 экв) в ДМФА и все перемешивают примерно сутки при комнатной температуре в атмосфере Ng, Затем растворитель удал ют в вакууме, остаток раствор ют в 500 мл этилацетата и 500 мл воды, слои раздел ют и водны слой два/кды экстрагируют этилацета- том порци ми по 500 мл. Органическу фазу сушат и концентрируют. Сырой продукт подвергают вытеснительнои хроматографии на силикагеле (грксан ;этилацетат ) с разделением образовавшихс  регкоичомеров, Более быстро вымываемый изомер получают в количестве 14,72 г в ниде стеклообразного вещества,
ЯКР (200 мГц„ CDCl),: 8.03 (д, 1Н), Гц), 7,67 (м, 41-П (д, 1Н, Гц), 7,ПЬ (д, 2Н, 7 Гц), 5,28 (с, 2Н), 4,43 (с, ;.Н), 3,63 (с, ЗН), 2,53 (TS 2H, П ), 1,6 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,30 (тр
, 7,J
т.
квартет5 Гц),
2Н, ,7 Ги), 0,87 (т, Ш,
0
5
0
5
0
5
S5
Молекул рна  масса дл  C A6C1F3 вычислено 58bs1264, найдено 58bs1285,
С а 2 Бутил ™1 -(2-карбокскбензо- ил)бензил 5 гидроксиметил-4-хлорими дазол.
Смешивают 2-бутил 1 4--(2-карбо метоксибензоил) бензил -Ь-( гидр оке и- метил)-4-хлоримидазол (500 мг, 1,13 ммоль, 1 экв)9 0,5 н. КОН в метаноле (2,27 мл, 1,14 ммоль, 1 экв) и 0,5 мл воды и перемешивают. Через 6 ч добавл ют воду (50 мл) и прибавлением концентрированной НС1 снижают рН до 3-5. Водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x50 мл), органическую выт жку сушат (Mp;SOa.) и после концентрировани  получают 200 мг продукта с т.пло .
ЯК (200 мГц, CDC 3), (У: 8,05 (д, 1Н, Гц), 7,48-7,75 (м, 4Н), 7,37 (д, 1Н, Гц), 7,0(1 (д, 2Н, Гц), 5,2 (с, 2Н), 4,4 (с, 2Н), 2,45 (т, 2Н, Гц), 1,5 (тр,т, 2Н, J-7 Гц)Р 1,25 (тр.квартет, 2Н, J 7 Гц), 0S79 (т, 34, J 7 Гц).
Вычислено, %: С Н 5,УЗ,
Q3H23C NX044CH31)H)
Найдено, %: С Ь2,95; I 5S94.
В масс-спектре присутствует пик М-Н20.
Молекул рна  масса дл  Cg НгзС1К204 Kgt): вычислено 408,1235, найдено 408, 1228,
Пример 203, 2-н-Кутил-1- 4- (2-кapбoкcибeнзoил)бeнзилJ-4-гидpoк- симетил-5 хлоримидазол.
По методике примера 202 на основе 2--Н-бутил- 1 - 4(2-карбомет оксибензо ил)бензшту 4- гидроксиметил-5-хлор- имидазола получают 2-н-бутил-1-Ј4- (2-карбоксибензоил)бензил -4-гидрок- симетил-5-хлоримидазол, т„пль 214- 216°С.
ЯМР (200 мгц ДМсо-гЬ-к;)С1),Ј : 8,07 (д, 1Н, ,7 Гп,)Р 7,32 (д, 1Н, Гц), 7,10 (д, 2Н, Гц), 5,19 (с, 2Н), 4,5 (с, 24), 2,61 (т, 2Н, Гц), 1,ЬЗ (тр.т, 2HS ,7 Гц), 1,33 (тр.квартет, 2Н, J 7S7 Гц), 0,87 (т, ЗН} Гц).
Титрование продукта 1 н. NaOH показывает присутствие в точности одной кислотной группы.
Вычислено, %: С 64,71; Н 5,43; N 6356.
,,C1N,, ,
,- Найдено, %: С 64,75; Н 553; N 6,65.
Пример 204.
А. 2 Вутил-1-Г4(2-карбометоксн- бензоил ) б ензил хлор -5-(хлор метил)- имидазол, хлоргидратна  соль
В 50 мл хлороформа раствор ют 2-бутил-1- А (2-карбометоксибензоил)- бензил -5-гидроксиметил-4-хлоримида- зол (5 г, 11,3 ммол , 1 экв) и к полученному раствору при перемешивании и комнатной температуре прибавл ют по капл м хлористый тиснил (4,13 мл, 5,66 ммоль, 5 экв)о Через 4 ч растворитель и избыток хлористого тионила удал ют в роторном испарителе К остатку добавл ют толуол (100 мл) и растворитель вновь удал ют в роторном испарителе, снова добавл ют толуол и после вторичного испарени  толуола из раствора выкристаллизовываетс  в количестве 2,91 г белое твердое вещество с т.пл 139-143,5°С.
ЯКР (200 мГц, ),5: 8,07 д, 1Н, Гц), 7,80 (д, 2Н, J -10 Гц), 7,68 (т, 1Н, Гц), 7,58 (т, 1Р, Гц), 7,35 (д, 1Н, Л 7 Гц), 7,13 (д, 2НЭ Гц), 5,43 (с,. 2Н), 4942 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,96 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,39 (м, 2Н), 0,88 (т, 2Н, Гц).
Молекул рна  масса дл  (yW -z NjO вычислено 458,1162, найдено:458,1160
В, 2-Бутил-1- 4(2 карбометокси бензоил)бензил }-5-Ј( 1 , 254триазол 1- ил)метил1-4™хлоримидазол.
Смешивают зслоргидрат 2-бутил-1- 4-(2-карбометокс бензоил)-бензилЛ- 4-хлор-5-хлорметилимидазола (1 г, 2,06 ммоль, 1 экв), триазолид кали  (0,26 г, 2,39 ммоль, 1,1 экв) и .ЩФА (500 мл) и около суток нагревают в атмосфере азота при 90°Со Растворитель удал ют в вакууме, остаток перенос т в воду (200 мл) и этилацетат (200 мл). Слой раздел ют, водный слой экстрагируют этилацетатом (2х х200 мл). Органические выт жки сушат (MgSO), концентрируют и после хро- матографировани  остатка на силикаге ле (100% этилацетата) получают 780 м белого стеклообразного вещества„
ЯКР (200 мГц, 01)С13),#: 8,05 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н, Гц), 7,83 (с, 1Н), 7,74 (д, 2Н„ Гц), 7е66 (т, 1Н., Гц), 7,58 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,33 (т, 1Н, Гц), 6,98 (д, 2Н, Гц), 5,37 (с, 2Н), 5,15
5
0
5
0
5
0
5
0
5
(с, 2Н)„ 3,69 (с, ЗН), 2,56 (т, 2Н„ Гц), 1,73 (м, 2Н). 1,36 (тр„квартет , 2Н, ,7 Гц), 0,87 (тг 3HS Гц)
Молекул рна  масса дл  gHjgClNg-Oj; вычислено 491,1722„найдено 491,1816,
Промежуточные соединени  синтезируют по вышеприведенной методике с использованием соответствующих нукле офилов, исходных имидазолов и растворителей .
Предлагаемые соединени  приведены в табл.20,
С„ 2-Кутил-1- 4-(2-карбоксибензо- ил)бензил 5-(1, 2,4-триазол)-1-ил} метил-4-хлоримидазол 0
Смеиивают 2-бутил-1- 4-(2 карбомет оксибензоил)бензил -5(1,2,4-три- азол-1-ил)метил -4-хлоримидазол (780 мг, 1,59 ммоль, 1 экв), 0,5 и. КОН в КеОН (6,34 мл, 3,17 ммоль, 2 экв) и метанол (20 мл) и перемешивают при 20 С в атмосфере азота. Через 2,5 ч прибавл ют дополнительно 1 экв 0,5 н. КОН в КеОН. Через 7 ч раствор подкисл ют 1 н. НС1 до рН 4, после чего добавл ют этилацетат и воду (по -200 мл каждого). Образовавшиес  слои раздел ют, водный слой экстрагируют этилацетатом (2x200 мл), органическую фазу сушат MgbO и после концентрировани  получают 640 мг белого стеклообразного твердого вещества, т.пл. 180-188ЭС.
ЯМР (200 мГц, С1)СЦ),Ј: 7,94 (д, 1Н, Гц), 7,74 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н, Гц), 7,70- 7,50 (м, ЗН), 6,67 (д, 2Н, Гц), 5,34 (с, 2Н), 5,14 (с, 2H)S 2,64 (т, ЗН, J 7 Гц), 1,74. (тр. т, 2Н, ,7 Гц), 1,36 (тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), О,«У (т, ЗН, Гц).
Вычислено, %: С 61,53} Н 5,70; N 12,37.
KtoAc .
Найдено, %: С 61,72, Н 5,19; N 12,27,
Примеры 205-207 о Соединени  синтезируют по примеру 203, С на основе соответствующих исходных ими- дазолов.
Предлагаемые соединени  приведены в табл.21,
Пример 208,
А. 2-Кутил- 1 - 4- (2-карбометокси- бензоил) бензил -5- Ј(1Н тетразол-5- ил)метшт -4-хлоримидазол,
79
Соединение синтезируют по примеру 26 из 2-бутил-1-|Г4(2 карбометок сибензоил) бензил - 4 хлор 5(ц ано метил)имидазола„
ЯМР (2ПП мГц, ДМСО Н6)„й : (д, 1Н, Гц), 7,78 (т, 1Н,
8,0
J
7 Гц), 7Э70 (г, (д, 2Н, Гц),
1Н, -Г--7 Гц), 7,50 7,46 (д, 1Н, J
7 Гц), 7,05 (д, 2Н, Гц), 5,35
4,2 (с, 2Н), 3,57 (с, ЗН). 2Н, Гц), 1,52 (тр,т,
(с, 2Н), 2,52 (т,
Гц) Гц) но,
1,27 (тр,квартет г 0,7 (тр ЗН %: С 60,91:
, Гц) И 5.11J
N
Найдено,, X: С 60,84 Н 5,12;
1Ь,71.
Молекул рна  месса, дл  (
7,55
(Д,
1Н,
5,32 (с, 2Н)
2Н, Ъ),
Гц)
вычислено 49231b8bs найдено 92,16
В0 2-Кутил-1 - - (2-карбоксибензил ) бензил 5 Ч 1Н тетразол-5-ил)- метил -4-хлоримидазол„
Соединение синтезируют на основ 2-бутил-1 С4м(2 карбомегоксибензои бензил Ј( 1Н тетразол-5-ил)-мети 4-хлоримидаэола по примеру 202,. С9 т.пл. 228-229г5°С„
ЯМР (200 мГцэ ), 0 ; 7598 (д, 1Н, Гц)5 7,73 (т, 111, Л 7 Гц), 7,69 (т9 1Н. Гц) (д, 2Н, Гц), 7,38 7,05 (д  2Н, Гц), 4,16 (с, 2Н)Э 2,50 (т 1,50 (т,т, 211, J 757 квартетs 2H Гц)
Вычислено, %; С ЬО,1У; N 17,55,
q CLNgO
Найденоs %: 17582„
Пример 209 о
А, 5-Аминометил-2 п-бутил-Ч- С ( 2-карбометоксибензоил) deHsi-inJ-- -- хлоримидазолс
Смеиивают 5-азидометил-2-н бутш 1- 4-(2-карбометоксибензоил)бензил 4-хлоримидазол (А, 24 г,. 9,1 ммсль, 1 экв), хлорид хрома (J1) (6,7Ь г,
,24
., ,7 Гц)
,, %:
С 59573/
0,80 (Т.
84;
н
N
(Т
З
54,7 ммольв b экв)„ ацетон (40 мл), воду (13 мл) и перемешивают fхлорид хрома (II) прибавл ет nocjiennHMj После прекращени  Вл деленн  азот  реакционную смесь разбавл ют насыщен-- ным водньп раствором бикарбоната натри  (250 мл) к экстрагируют этилаце- татом (3x250 мл), Оргчнические выт ж-
10
15
g: g
,
) г- | -
г- -
25
, ен-- ате-  ж-
694062 80
ки сушат (MgSO) и концентрируют с получением твердого продукта,, которьгй после промывани  эфиром дает 2,92 г белого вещества (хромова  соль про дукта), т.пло 178,5-181°С„
ЯМР (200 мГц, C)Cl /;|MC(}-d6), ; 8,85 (широкий с, 1Н), 8,05 (д, 1Н, Гц), 7,57-7,25 (м, 4Н), 7,ЗЬ (д, 1НР Гц), 7,06 (гшрокий дг 2Н, Гц) 9 5,67 (ишрокий с, 2Н), 3,85 (широкий с, 2Н), 3,67 (с, ЗН)5 2,6 (т, 2Н, Гц), 1,68 (М/2Н), 1,37 (тр„квартет, 2Н, J-7,7 Гц), 0,89 (т, 3HS Гц).
Молекул рна  масса дл  CLJ gClNjOj: вычислено 439,1ЬЬЗ, найдено аЗУ,1ЬЬЗ.
Вычислено, %: С 61,87, I1 5,62i N 9,02,
cr(c,y;iN3o3u.
Найдено, %: С 61,46; Ч 5,59, N 8,54,
В. 2-Бутил-1- 4(2-карбометокси- бензоил)бензил 5-(метоксикарбонил - аминометил)-4-хлоримидаэол,
В смеси 1 и, NaOH (1,14 мл, 1 в 14 ммоль, 1 зкв) и воды (10 мл) раствор ют 5-аминометил 2-бутил- 1 - Ј4-(2-карбометоксибензоил)бензил -4- хлоримидазол (хромова  соль) (500 мгэ 1,14 ммоль, 1 экв). Дл  облегчени  сольватации может быть добавлен 4Ti. Полученный раствор охлаждают до 0°С и к нему при этой температуре п тью различными порци ми медленно прикалывают метилхлорформиат (0,1/Ь мл, 2,28 ммольр 2 экв) в ТГ (5 мл) с промежуточным прибавлением между каждыми порци ми п ти порций 1 и, NaOH (в общей сложности 1,14 мл, 1,14ммоль8 1 экв)„ После окончани  прикапывани  смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуреj затем добавл ют воду (100 мл) и полученную смесь подкисл ют 1н, НС1 до рН 5,
Водную смесь экстрагируют этиллце- татом (3x100 мл), органические выт жки сушат (MgSO) и испар ют с получением стеклообразного вещества (560 мг). Вытеснительной хроматографией с градиентом растворителей от 100% этилацетата до 100% изопропано- ла получают 280 мг продукта в виде масла,
ЯМР (200 мГц, C)013) 8,Ю (д, 14, Гц), 7,75 (д, 2Н, J 7 Гц)г 7,75-7,56 См, 2Н) 7,39 (д, 1Н; J 7 Гц), 7,02 (д, 2Н, Гц),
30
с
.
35
40
45
50
«
(с, 2Н)3 4,83
МЕ
2Н, Гц), 3,7 (с, ЗН),
,28 3,57
и
(с, ЗН), 2,58 (т, 2Н, Гц), 1,72 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,37 (тр,квартет , 2Н, ,7 Гц), 0,92 (т, ЗН, J 7 Гц).
Молекул рна  масса дл  tjgHggClNjO : вычислено 497,1717, найдено 497,1699.
Следующие промежуточные соедине- ни  синтезируют или могут быть синтезированы по методике, приведенной в примере 20У, В на основе соответст- Вующих промежуточных 5-(аминоалкил)- имидазолов и хлорформиатов или суль- фонилхлоридов.
Предлагаемые соединени  приведены в табл.22.
С. 2-Бутил-1-{ 4-(2-карбоксибензо- ил)бензил J-4 5- (метоксикарбониламино- метил)-4-хлоримидазол.
По методике примера 202, С (с кип чением или без кип чени ) на основе 2-бутил-1- Ј4-(2-карбометокси- бензоил)бензил -5-(метоксикарбонил- аминометил)-4-хлоримидазола синтези-
рокий с, 1Н), 7,96 (д, Ш, Гц) 7,64 (д, 2Н, Гц), 7,56 (т, 1Н Гц), 7,48 (т, 1Н, Гц), 7,2 ( д, 1Н, Гц), 6,92 (д, 2Н, Л 10 Гц), 5,21 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н
руют 2-бутил-1- 4-(2-карбоксибензоил)-25 3,17 (с, ЗН)„ 2S48 (т,2Н, Гц),
бензил.Д-4-хлор-5-(метоксикарбонил- аминометил) имидазол, т.пл.сублима- ции,
ЯКР (200 мГц, ДМСО-dg) , Г : 13,17 (широкий м, Ш), 7,97 (д9 1Н, J 7 Гц), 7,71 (т, 1Н, Гц), 7,ЬЗ (т, 1Н), Гц), 7,56 (д, 211, J 10 Гц), 7,5 (м, 1Н), 7,36 (д, 1Н, Гц), 7,03 (д, 2Н, Гц), 5,31 (с, 2Н), 4,06 (д, 2Н, Гц), 2,46 (т, 2Н, Гц), 1,40 (тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,22 (тр.квартет, 2К, J .7,7 Гц, 0,78 (т, ЗН, Гц).
Вычислено, %: С 62,05, Н 5,42, N 8,68,
Cyy;lN3Os.
Найдено, %: С 61,97, Н 5,58, N 8,40.
Молекул рна  масса дл  вычислено 483,1561, найдено 483,1560.
П меры 210-216.
Соединени  синтезируют или могут быть синтезированы по методике, приведенной в примере 209, с использованием соответствующих исходных соединений .
Предлагаемые соединени  приведены в .
Пример 217.
А. 2-Бутил-1 С4-(2-карбометокси5ензоил )бензил -5 С(тРиФтоРме гил сульфонамидо)метшГ 4-хлоримидазол.
К пиридиновому раствору (20 мл) хромовой соли 5-аминометил- 2 бутщг35
40
1,55 (тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,24 ,м 2Н), 0,79 (т, ЗН, Гц).
В„ 2-Бутил-1- 4-(2-карбоксибекз ил) бензшт - 5-(трифторметилсульфон , д амид о) метил }-4-хлори шдазол.
Смешивают 2-бутил-1-С4-(2-«карбо метоксибензоил) бензил - (трифтор метил сульфонамидо)метил Г-4-хлорими азол (150 мг, 0,26 ммоль, 1 экв), 1 н. NaOK (0,55 мл, 0S55 ммоль, 2,1 экв), метанол (20 мл), воду (0,5 мл) и перемешивают 5 ч при ко натной температуре в атмосфере азо После удалени  в вакууме растворит добавл ют воду (50 мл) и полученну смесь подкисл ют 1 н. НС1 до рН 4. Выпавший коричневый осадок собираю фильтрованием и после высушивани  получают 89 мг продукта.
ЯМР (200 мГц, ДМСО-,1б)Д: 7,98 (д, 2Н, Гц), 7,70 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,68 (т., 1Н, Гц), 7,ЬЗ (д, 2HS Гц), 7,37 (д, Ш, J 7 Гц), 7,10 (д, 2Н, Гц), 5,3 ( с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 2,50 (т, 2H Гц), 1,49 (тр,т, 2Н, ,7 Гц) 1,27 (тр.к:вартет 2Н, ,7 Гц), 0,80 (т, ЗН, Гц).
Молекул рна  масса дл 0 C jClb NjOs-S: вычислено 556,0999, найдено 557,0988„
Пример 2180
А, 2-Бутил-1-Ц4-(2-карбометокси бензоил) бензил -5-(4-карбометокси
45
50
55
406282
1 (2- карбометоксибензо1т) бензил 4-хлоримидазола (0,5 гг, 1,1 ммольf
1 экв) медленно прибавл ют при 0 С трифлиновый ангидрид (0921 мл,
1,25 ммоль, 1 экв) и оставл ют нагреватьс  до комнатной температуры, чег- рез 1,5 ч прибавл ют при ОС 1f5 зкв трифлинового ангидрида. После выдерживани  еще 4 ч при комнатной температуре добавл ют воду (200 мл) и полученную смесь довод т до рН 5, Водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x100 NUT), органические выт жки су шат MgSOij. и после концентрировани  получают 150 мг желтого масла, кото- рое непосредственно примен ют на последующей стадии гидролиза.
ЯКР (200 мГц, CDC1,), Ј: 8,33 (гаи10
15
20
рокий с, 1Н), 7,96 (д, Ш, Гц), 7,64 (д, 2Н, Гц), 7,56 (т, 1Н, Гц), 7,48 (т, 1Н, Гц), 7,28 (д, 1Н, Гц), 6,92 (д, 2Н, Л 10 Гц), 5,21 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н),
-25 3,17 (с, ЗН)„ 2S48 (т,2Н, Гц),
25 3,17 (с, ЗН)„ 2S48 (т,2Н, Гц),
35
0
1,55 (тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,24 ,м, 2Н), 0,79 (т, ЗН, Гц).
В„ 2-Бутил-1- 4-(2-карбоксибекзо ил) бензшт - 5-(трифторметилсульфон-1 ,д амид о) метил }-4-хлори шдазол.
Смешивают 2-бутил-1-С4-(2-«карбо- метоксибензоил) бензил - (трифтор- метил сульфонамидо)метил Г-4-хлоримид- азол (150 мг, 0,26 ммоль, 1 экв), 1 н. NaOK (0,55 мл, 0S55 ммоль, 2,1 экв), метанол (20 мл), воду (0,5 мл) и перемешивают 5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота„ После удалени  в вакууме растворител  добавл ют воду (50 мл) и полученную смесь подкисл ют 1 н. НС1 до рН 4. Выпавший коричневый осадок собирают фильтрованием и после высушивани  получают 89 мг продукта.
ЯМР (200 мГц, ДМСО-,1б)Д: 7,98 (д, 2Н, Гц), 7,70 (т, 1Н, J 7 Гц), 7,68 (т., 1Н, Гц), 7,ЬЗ (д, 2HS Гц), 7,37 (д, Ш, J 7 Гц), 7,10 (д, 2Н, Гц), 5,34 (с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 2,50 (т, 2HS Гц), 1,49 (тр,т, 2Н, ,7 Гц), 1,27 (тр.к:вартет 2Н, ,7 Гц), 0,80 (т, ЗН, Гц).
Молекул рна  масса дл 0 C jClb NjOs-S: вычислено 556,0999, найдено 557,0988„
Пример 2180
А, 2-Бутил-1-Ц4-(2-карбометокси бензоил) бензил -5-(4-карбометокси 45
0
5
1 , 2,3 триазол 1 ил)ме -ил 1-г-х-юрими- дазол и 2 бу1гшг 1 4- (2 карбометокси- бензошОбензилТ-б- З-карбометокси - 1,2,3-триазол-| илг)метшт о лорини дазол.
Смешивают 5-1азидометил- 2 бугил 1-- 4- (2-карбометоксибенз оил) бензил хлоримидазол (0,5 rs 1,П7 MI голь, 1 э кв ) , м ет-ил пр опио на т, (0,93 мл 10,7 ммольs 10 экв)9 толуол (20 мл) и кип т т 3 ч Б атмосфере азота „ ЗТос ле концентрировани  реакционной смеси остаток подвергают вытеснитель кой хроматографии ка силинагеле (гаксан: :этиладетат 75:25) с разделением двух образовавшихс  рзгиоизомероз, Получают 10 мг быстро вымывающегос  изомера в виде стеклообразного вещества и 330 мг медленно вымывающегос  изомера в виде кристаллического веще-1 ства0 Медленно вьмлвсгогаийс  изомер может быть дополнителт-но очищен прс-- мыванием этилацетзл омэ в результате чего получают 19(1 мг белого кристаллического вещества0 Быстро вымываю™ щийс  изомер; iMP (200 нГц CDCl) Ј: 8S06 (дР1Н Гц), 7,96 (с, 1й).- 7ЛЗ 17Э54 (м, 4Н), 7.ЗУ (д, Hs j 8 Гц), 6586 (д, 2К, Гд)Е (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 359 ;.., ЗН),
3,68 (с, ЗН), 2ээо (TS т,
Гц)
1,67 (TP,TJ 2Н;
7 Гц)г i53J (тр,
квартет, 211, Л-7-7 Гц) „ Пг8о (т„ 211, Гц).
Молекул рна  масса дл  C H NgOjCl; вычислено 549;,177Н найдено 5-9 s I860
Медленно вымывающейс  изомер име- ет Топл. 163,5-1Ь7Г00С5 5МР (200 мГCDC13 )S& I В,ОЬ (j,t Ul. J-8 Гц) 5 8,00 (с, 1Н), 7,72 ( , Гц), 7,72-7,55 (м, 21)а 7,1 (д, -;ЬТ5 7 Гц), 6996 (дэ 211 s Гц), 5г ч (с, 2R) 5,23 (с, 2Н), (с, ЗН), 3S69 (с, ЗН), 2553 ( % 2Н. ГтО- 1,7 (, 2Н| ,v ПО, 1(ЗЙ (ТР, квартет,,, 2К, ,7 Гтг), (|, (тр ЗН 3 Гц).
Молекул рна  naec-i г-г вычислено 549s1/78j с. идеи о 54() s 1 763Следующие лромежую чые соьди е ни  синтезируют   пи югут быть гыг- тезированы по петодчкс приведен ; 1 в примере 218S А с испольчопсниси соответствующих иг ло,с;ых л р о/; у к то з (табл, 24)„
В, 2-Бутил- 1- ( ; К.арПокс-ибешсг ил)бензил - 5 . (/-гчкарбокси- 1, 1$ 3-- триа э ол1 1 ™ил) к е ги п - /1 --ел о р имл п, а з о л
и 2 бутил 1 (2 карбоксибензошГ| - бензил-5- 1 5-карбокси-1 , 2, 3-триазол- 1-ил)метилJ-4-хлоримидазол.
Сме:чивают медленно вымывающийс  изомер примера 218s A (190 мг, 0,35 ммоль, 4 экв) 0,5 н. КОН в метаноле (297Ь мл, 1,39 ммоль, А экв) воду (5 мл) и кип т т около суток в атмосфере азота, Затем добавл ют воду (50 мл), подкисл ют до рН 55 полученную водную смесь экстрагируют этилацетатом (3x5(1 мл) s органические выт жки высушивают MgSO и концент
5 рируют с получением остатка, который после промывани  эйиром дает 160 мг твердого веплества,
ЯМР (20(1 мГц, /UiCO- dg + РУ-Л) : 8520 (д, 1Н, Гц), 7,86-7,63 (м,
fl АН), 7,57 (д, 1Н, Гц), 7,43 (с, Ш), 7,04 (д, 211, Гц), 6,8А (с, 2Н), 6,63 (с, 2Н), 2,62 (т, 211, J -7 Гц), 1,65 (тр,тэ 2Н, ,7 Гц),
1.30 (т, квартет, (т, 3HS Гц).
,7 Гц), 0,К1
0
Молекул рна  масса ,л  вычислено V/7,136/, найдено 477,13УЗ,
Быстро вымываюгщйс  изомер примера 218, А гидролизован аналогичным образом за тем исключением, что в стадии обработки выпадает твердый продукт с Tcim. 1 4-1Ь2,5
(с;
ЯМР (200 Мгц9 ;tMO(), $i 8S02 1Н), 8,02 (д, ;.Н, Гц), 7,74 1К$ Гц), 7,66 (т, Ш), J
0
0
7 Гц), 7.50 (д, 2Н, Гц), 7,37 (д, 1Н, Гц), 6,92 (д, 2И, J 7 гц)5 5,83 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), ;,Ь2 (т, 211, Гц), 1,55 (т, 2Н, J 7 Гц) s 1 s-28 (тр, квартет, 2Н, Л 7,7 Гц), 0,78 (т, ЗН, Гц).
Молекул рна  масса дл  вычислено 477,1567, найдено 775 I479,
Примеры 219-222. Соединени  синтезируют или могут быть синтезированы по примеру 218, К.
Предлагаемые соединени  даны в табл,25о
Пример 223,
А, 2 Бутил 5- гидроксиметил-1 -(4- Лормил 5 ензкл- 4 -хл оримида з ол,
К раствору 5,05 г 2-бутил-5-гидр- оксиметил-1 (4-1щанобензил )-4-хлор- чмидазола в 350 мл бензола прибавл ют при 25frC по капл м 22,8 мл раствора дичзобутиллнтийгидрида (0,1Ь К в толуоле ), после чегочсмесь нагревают
до 45аС и перемешивают 1Ь ч„ После охлаждени  реакционную смесь перенос т в охлаждаемую льдом 20%-ную водну серную кислоту. Полученный раствор оставл ют нагреватьс  до 25вС и за- тем иеремеишвают 2 ч. Затем раствор охлаждают до О С, нейтрализуют водной гидроокисью натри  и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органичес- кие выт жки промывают водой и рассолом , сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 0-20% этилацетата в бензоле) по- лучают 3,Ь г продукта.
ЯК (200 мГц, (),5 : У,УЬ (с, 1Н), 7,47 (А2М2, 41-0, 5,26 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 2,54 (т, 21), 1,64 (квинтет, 2Н), 1а32 (секстет, 2Н), 0,«6 (т, ЗК).
B.2-Бутил-5 гидроксиметил-1- |(2 - циа ко-транс-стильб ен-4-ил) метил- 4-хлоримидазол,
К рагтвору 0,48 г Oi-бром-о-толуол- нитрила в 25 мл прибавл ют при 25°С 1 ,4 г трифенилфосфина, после чего смесь перемешивают Ч ч при 80°С, затем обрабатывают 1,53 г 1-(4-формилбензил)-2-бутил-5-гидрок- симетил-4-хлоримидазола и немедленно 0,54 г метоксида натри . Смесь разбавл ют водой и экстрагируют бензолом . Органические выт жки объедин ют, промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют. Колоночной хроматографией на силикагеле (вымывание 0-20% этилацетата в бензоле ) получают 0,45 г продукта.
ЯКР (200 мГц, Cix:i3),8: (Д, 1Н), /,85 (д, 1), /,/3 (т, 1Н), 7.,47 (т, 1К), 7,44 (А2К2, 2, J 16,3 Гц), 7,38 (А2«г, 4Н, 5,28 (с, 2Н), 5S24 (т, IK), 4,34 (д, 2Н), 2,4У (т, 2Н), 1,47 (квинтет, ), 1,24 (секстет, 2Н), О,/Ч (т, Ш ).
C.2 Нутил 1- Ј( . -карбокси-транс- стильбен-4-ил)метил -5-гидроксиметил- 4-хлоримидазол.
Раствор 0,4 г 1-Ј(2 -цианп-транс- стильб ен-4-ил) метил - 2-бутил-5-гидр- оксиметил-4-хлоримидазола в 20 мл этиленгликол  в 12 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натри  кип т т 5,5 ч. После охлаждени  реакционную смесь отфильтровывают, растворитель удал ют в вакууме, остаток раствор ют в воде, полученную волную
0 о
5
5
смесь подкисл ют сол ной кислотой до рН 3,5 и образовавшуюс  эмульсию экстрагируют хлороформом. Объединенные органические выт жки промывают насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют Ко оноч- ной хроматографией на силикагеле (вымывание 5% метанола в хлороформе) получают 0,12 г продукта.
ЯКР (200 мГц, CDCi,),: 8,08- 8,00 (м, 2Н), /,71 (д, 1Н), /,57- 7,47 (м, ЗН), 7,34 (т, 1Н), 7,01- 6,92 (м, ЗН), 5,21 (с, 2Н), 435 (с, 2Н), 2,Ь (т, 2Н), 1,62 (квинтет, 2K)S 1,31 (секстет, 2Н),0,03 (т, ЗК).
Пример 224.
A,Этиловый эфир N-(4-бензилокси- бензил)глицина.
К суспензии хлоргидрата этилового эфира глицина (11 г) в 100 мл jrMcbA прибавл ют при 25°С триэтиламин (22 мл) и к образовавшейс  молокооб- разной суспензии в течение 0,5 ч пр - бавл ют по капл м У,08 г 4-бензилок- сибензилхлорида в 5(1 мл JIJ-№Aj после чего смесь перемешивают 16 ч при 25°С. Затем реакционную смесь разбавл ют диэтиловым эфиром и фильтрованием удал ют образовавшийс  хлоргидрат триэтиламина, Фильтрат концентрируют в вакуумер остаток раствор ют в этил- ацетате, полученный раствор промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют . Разгонкой в глубоком вакууме получают 5р9 г этилового эфира N-(4-бензилоксибензил)глицина, т.кип с 1fc)0-1809C/0,015 торр.
ЯМР (200 мГц, CDClj), 8: /,43- 7,27 (м, 5Н), 7,Ofe (A2K2, 4H), 5,01 (с, 2Н), 4,14 (квартет, 2Н), 3,Л (с, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 2,01 (широкий cs 1H), 1,24 (т, ЗН).
B.Этиловый эфир N-(4-бензилокси- . бензил)-N-формилглицина.
Раствор 5,83 г этилового эфира Н-(4-бензилоксибензил)-глицина, 0,86 мл муравьиной кислоты и 20 мл ксилола кип т т 2 ч с насадкой Лина- Старка дл  удалени  образующейс  в ходе реакции воды. После охлаждени  реакционную смесь промывают 20%-нон водной муравьиной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натри , водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и после концентрировани  получаю
6,23 г сырого эталоне о ооипг N-( - - бензшюксибензи л ),л глицина который исполъзуыт в I оследуюцей реакции без дополнительной очистки С о 1 (4-Бенчш, окс-ю енз ип ) --5-кар бо метокси-2(ЗН)-имидазол-этионК суспензии 1,1 г метоксида натри  в 33 мл Т прибавл ют при 0СЬС одной порцией раствор этилового эфира N-(4-бензил окси бензил) -К-формилглш;ч - на (6,23 г) и метилформиата (,ч мп) в 15 мл три и полученную сметь перемешивают 1 ч при 10°{J и затем 1Ь ч при 25 С После этого оас.тно.-штелъ удал ют в вакууме, остаток ТВОРЯ;ПТ в метаноле, к получанному раствору добавл ют 3,57 мл кпнцентрированно.- сол ной кислоты и смесь перемешивают П95 ч при JO С. Лобанл мт раствор 2,8 г тиоцианата кагк  в 6 мл воды и полученную смесь псремеггичапт Ь ч при АО С, В за клк.ченр е добавл ют 4(1 мл воды и смесь оставл ют охлаг- датьс  до 25 С Лииь : оваш- ем пылавшего осадка получают 3ГЬ г I-(- бензилоксибензил)-5-карбот п. 2(ЗН)-имидазолтиона,
ЯКР (200 мГц; -0 - . Ь (широкий с, 111), 8sOj (г, Ж), 7/Ь (м, ЗН), 7,03 (A2Kz; H)s :.-i1b (с. 2Н), 4,ЬЬ (с, Л1), 3..S1 Гс iFO
D , 1 - (4-Ьензи;1оксибе1гзил) этокси-2-прощ-штиоикчг.а BOJI
К 60 мл этанола прибавл ют при 25 С порци м 0,3 г еталличегкогс натри , После того, как рес ь чат-рг7; прореагировал„ добавл ют 3,5 г 1 -(4 бензилокскба-{зил) ™5-карбоматпь си-2-(ЗН)-имидазолтиона и сразу ке 2,24 мл 1-йодпро tana., после чего смесь перемешивают 3 ч при 24 , Затем растворитель удал ю т вакууме остаток раствор ют в хлористом нети-1 лене, полученный раствор промывают водой и рассолом9 суи эт над бечводньг сульфатом натри  9 к чогле концентрировани  получают }.-iL г рого (-бензилэксибензи, j j-карбо-- этокси- 2-пропилт оимидэчола г применлгот на слечугоньн стадии оеп дополнительной ОЧИСТК ,
ЯКР (200 CD Л-О. У- ,„11 ( - 1Н), (м, 5Ь)3 /,.).. Сл;Н, 4Н), 5,49 (г, 21I). 5,03 (с, 2Н Г, , 4Э48 (квартет, 1..20 (т, l 1Л02 (т, ЗН)5 1,32 (п„ 311),
0
5
о
.,
,--, ,,- rfl
-
Следующие промежуточные соединени  синтезированы по описанной мето дике.
Предлагаемые соединени  даны ь та5л.2b .
Е„ 1-(4-Бензилоксибензил)-5-гидр- оксиметил 2 1пропилтиои п-1лазол.
Раствор 2s.05 г -(ч-бензилоксибен- зил)-2-пропилтио-5-карбоэтоксиимида- зола в 10 мл ТГЛ гфиба л ют при О С к 1 М раствору литийаттгскинийгидркда   ТГФ с такой скоростью, чтобы температура н превышала 5 0; после чего полученный раствор перемешивают 1 ч ппи О С Затем к реакционной смеси последовательно прибавл ют по капл м О,А нп воды. s4 мл 1 5%-ноге водного гидрида натри  и 1Р2 мл воды Полученную суспензию отфильтровывают с применением диэтилового эфира ч после концентрировани  получают 1 , эЬ г дукта,
ЯКР ( мГц„ С;)С19): 7,9 (м. 51) , ,Ь(: (м, зН 5S22 (с, 2Ь)г 5S(M (сэ 2Н), 4, -t5 (с, 2Г)5 3,01 хт, 211), 2,32 ГПШРОКИЙ cs 14). 156Ь (секстет„ 2Н), О,У7 (т5 31) „
Следую1 -,ие промежуточные соединени  мог« у т быть синтезированы по описанной MPIодике (табл.27).
F , 1(г+-Гидроксибензил)- г-гидрок- симетил-2-пропилтиоимидазол.
Раствор г 1(-бензилоксибен- )-Ь-гчдроксиметил-2 пропилтиоими- лазола в 15 мл трифторуксусной кисло- тм кип т т 0525 ч. После охлаждени  реакционную смесь перенос т в воду, содержащую избыток бикарбоната натри , и образовавшуюс  эмульсию экстрагируют этилэпетатом. Органические выт жки промывают рассолец сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют Колоночной хроматографией на силикзгеле (вымывание 0-5% метанола в хлороформе) получают Of 28 г продукта.
ЯКР (200 мГц, ДКСО-.ig) , &: ч,1 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), Ь5/У (А2К,, чН), 5S1A (т, 1К)5 5S07 (cs 2H)S 4Э33 ( ., 2Н), 2,8У (т, 2Н)- 1,54 (секстет; Л:)8 0,88 (т„ ЗН),
Спьдуюг ие промежуточные соединени  синтезируют по описанной методике (таЗл-28),
G . 5-Гицроксиметил-2-пропилтио- - 4- (2-цианобензилокси) бензил -имида- зол,
Соединение синтезируют по методик примера 1929 С из 1 -(4- гидроксибен- зил)-2-пропилтио-5-гидроксиметклими- дазола.
ЯКР (200 мГц, CDCi3),6: 7,bb (м, ЗН), 7,43 (м, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,99 (,, 4Н), 5523 (с, 2Н), Ь,22 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 1,69 (секстет, 2Н), 0,98 (т, ЗН).
2-Меркаптоимидазолы синтезируют по вышеприведенной методике (табл,29
Н„ 5-Гидроксиметил-1- 4-(2-карбок™ сибензилокси)бензил -2-пропилтиоими- дазол.
Раствор 0,23 г 5-гидроксиметил-2 пропилтио-1- 4-(2-циaнoбeнзилoкcи)- бeнзил имидaзoлa в 17 мл этиленгли- кол  и 7 мл 10%-ной водной гидроокис натри  кип т т 14 ч. После охлаждени реакционную смесь отфильтровывают, остаток после испарени  в вакууме раствор ют в воде, полученный водный раствор подкисл ют сол ной кислотой до рН 3,3 и в результате фильтровани  выпавшего осадка и его перекристалли- зации из водного этанола получают 0,094 г продукта,
ЯМР (200 мГц, ДКСО-,1), Ј : 13,12 (широкий с9 1Н)Э 7,93 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,45 (м, 1Н), Ь,99 (АгКг, 4Н), 6598 (с, 1HJ, 5,42 (с, 2Н)3 5,25 (широкий с, 1Н), 5;17 (с, 2И), 4,35 (с, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 1,54 (секстет, 2Н), 0,89 (т, ЗН).
2-Керкаптоимидазолы (табл.ЗП) синтезируют по вышеприведенной методике .
Пример 227.
А. 2-Бутил-1(4 нитробензил)-4- хлоримидазол-5-альдегид„
Смесь 1 г 1-(4-китробензил)-2- бутил-5-гидроксиметил-4-хлоримидазо- ла и 5 г активированного Мп(;2 в перемешивают 16 ч при комнатной температуре Затем реакпиойную смесь фильтруют через целит и после концентрировани  фильтрата получают густое масло, очисткой которого вы- теснительной хроматографией на сили- кагеле (гексан:этилацетат 1,5:1) получают Ог7Ь г целевого соединени  в виде бесцветного вещества, т,пл„ 88-89еС.
Q
г
,-. 5 п
5
0
0
5
5
ЖР (200 мГц, (Л)С1)Д; У,/4 (с, IK), S,b4 (с, 2Н), 2sh3 (тг 3HS ,4 Гц), 19Ь8 (м, 2Н), 1934 (м, 2Н), 0,89 (т, 3HS Гц) о
В0 Этиловый эфир 3- 2--бутил-1 (4-нитробензил)-4-хлоримидазол 5-ил - пропановой кислоты. К- и Z-изсмеры.
Смесь 1,2 г 1-(4-нитробензил)-2- бутил-4-хлоримидазол-5-альдегида и 1,5 г (карбоксиметилен)трифенил- фосфорана в 50 мл бензола кип т т 2 ч с Затем реакционную смесь концентрируют , а остаток очищают вытесни- тельной колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: СОАс 3:1). Основной компонент (1,2 г Е-изомер) вымываетс  первым и представл ет собой густое масло, которое затвердевает в аморфное вещество. Образующийс  в меньшем количестве компонент (Z-изомер, 85 мг) вымываетс  следующим и представл ет собой густое масло,
Е-изомер: ЖР (200 мГц, СПСНЧ Ј : 7,3 и 6,53 (д, 2HS Гц), 5,3 (с, 2Н)9 2,62 (т, 2Н, ,3 Гц), 1,69 (м, 2Н), 1,28 (м, 5Н) 0,89 (т, JH, ,3 Гц).
Z-изомер: ЯМР (200 мГц, (ЛЗС;23)8 Q: (только ключевые пики) Ь,45 и 6,02 (д, 2Н, Гп)5 5,17 (с, 2К)Е
С. 3- 2-Кутил-1 -(4-нитробензил) - 4-хлоримидазол-5-шт пропек-1-олs Е-изомер,
К охлаждаемо гу на вод ной бане раствору этилового эфира 3 { 2-бутил- 1-(4-китробензшт)-4-хлоримидазол-5- ил пропеновой кислоты (К-изомер) в 20 мл ТГ медленно прибавл ют 1,7 Мл 1,5 К раствора (в толуоле) дииэопро- пилалюминийгидрида. Охлаждающую баню убирают и реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре,, Затем в реакционную смесь добавл ют 3 мл концентрированного раствора и смесь перемешивают еще 30 мин, в ходе которых образуетс  плотный гелеподобный продукт. Реакционную смесь разбавл ют эфиром и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и сырой продукт очищают вытеснитель- ной колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:EtOAc 1:1). Целевое соединение получают в виде густой жидкости.
ЯМР (200 мГц, С1}С13),Ј : fi,5- 6S15 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 4,25
1
,П
eii-f ол
( ни
Os8b (1, JH, J--7 . ,0
D. 3- AIIHI oP i iin г-/ - vrHjTj-i, хлоримидачоп j-ил ч Е-изомер.
Смесь (U 2 г бутил-1- робензил)- 4 хло- И1чг-л.ач(. ч-b ил j про теи 1 -ола5 0,1: г Ж1пез1 - l,i MI поп чо
УКСУСНОЙ КИСЛОТ Г в 10 14 Я б О иугт-ЮГС
этанола кип т т I ч, 1нре кии лг ную смесь конце-1трипу-п ) ос 9 осте ток раствор ют ь 21 м pojb п. гон-, ченш й рэстрор нод1.1 оба вот с нием до рН Ь„ ьу -1 экстрагируют oiHj.aiarH тм, гч татные ки прем n nr ро DI s ко i центрируют и cut и ют по матограс№ей на ле (этьм ai L-4 тат), Чис1ь  п) аморфного ьещесп а.
ЯКР ХК нГц (. f)ti 6,Ь2 (дв, г, 4,1 6,22 (п, 10, ) Ь,
1,6Э (М. 1,3
II I ч Ч 1-гт ; Г I
2Н,
,j 1 тО
IГ Т
i t
I
Ь, J- | 2 ЬуТ i|f
амито)бензт л | --л nponei l™oj v IMCD
К раствору 9т i зил) -2 Ьутпл TV. ptT r пролен-1- ола тз / in М 4Ь иг rtrcurcbO о /
ную ПРГ dviLjf Tr ной темтор 1ур ) ГС периода i
раствор i rr вание осадку, j i - - ( р разбавл ет 2 у г ) ют Липьтрован-iPi ч п. эфиром получаю1 I 1 невого В РСГВРпц
ЧМР П0% П1С(/ 16/ v
(с, 1Н)„ 73 1 IT оЛ1 6s3b (,м, 2Н)1 ( с
2HS 1ц), т Г г 1,68 1,м, 20), rj Гм ЗН, Гц)
II р и ы с р /г
А ТИЛОВЬТ ЭС1 Ир
бензил) -/ -бу ил г п пропенороч ;HCJiOrrM
Смесь 0,Ь о s rt бутил 1(4 нчтпооепз зол- Ь ил гропс1 мер, ucjуч нл по при 1 г 2 л тед кислоты в 3(1 MI абсс
С
кип т т 1 ч, Затем реакционную копиечтрип ют дгсуха} раствор ют ч 5(1 MI воды, полученный раствор добав- лнием К( k j г од елачиваю до рН 8 и эк т1раг ир| ю эги зпета ом. Сырой роду хт , полученный после концентри- э члацетатного экстракта, СЧИЩРЮ вытеснител ной хроматограйией л  си (гексан: о гилацетат 1:1). ile ic вор соединение получают в виде т-} спго бесцветного ьасла (0,ЗЬ г). В, 7титовый э tiHp i-Г2-бутил-1
-(-карооксиоензамидо)oeH3Hnj
х„т римида ол- Ь Ил -пропеновой кислоты,
j Ь,ттомер
Смесь ЗЫ мг аьш инопрочзводного (.г течение ю примеру 228S А) и 1 тО ir Лталевого ангидрида в 3 мл -снороАорма nepeNieiJMBaKirr 1 ч при ком- i гной емператург, реакционную есь кочце трирую , олу еьньй оста- пpo I вaюгr эпиром и поспе р icyim-
потучатог 4j(1 LI бесцвегнот-о
i О
ве
i,eCT-ji. т гл. 18П-18
Р (ПЧ т , 5 /J i,-ч (.- И т- 1 ПО, 1.
-1,- См,
О 91 ЬН
i.e d
4S17
i J ет
( -, 2 1, Ь , --/ ,3 Гц Ч - с 2H)S тублет д т  , 2Н э
Ч3
3 i с
,3
ЬЛ i
ю,;
с, 11-tl
08 (м г
т г и v е. р 220,,
Л о (21 1 арбомгтоксиби енил 4- и.|) мог ит-2-бут1ри1 4 хлоримидазол 5-1 капбоксапьдсгид„
Смесь 0,68 т1 г и; роксиметильного исходного соед -нени  (получают по 85, С) и 3„4 г активированно у nO,j в оО мп СЯС1 , перемешиваю 4 ч ри коннатиои температуре, -)атем реакционную гкегь оклът оуют через ое 1ит nor IG ко чк-чтрировс-ни  Лильт т г -гучают густой маг.т нистьш с с ток, i оторвав о ылают вытеснитель ю-t хром тограмией на силчкагеле гексан:згилацетат 2:1), Получают 0,5 г пегево-о альдегида в виде гус- ciT1 Cecn масла
КР (CJ ( 0 : S /8 Сс.„ 1И), 5 f (с, 2Ь)3 3,6 (с, ЗЯ)г ,Ы Ст, ЗН3 ijO, Sb8 См, 2Н)5 1534 (ь 2 П3 , 89 CTj ЗН, Гц).
3 | - (,2 КарбометоксибиЛенил-
л К егил 2 б;утал-4 хлоримидазол-Оj l угеч- ™онр I-изомер
0,Ь г I-f 2J -карбомегоксиби-
1„и v- -4-ил)метил-2-бут11л-4 лоримчда зГ п-Ь-карооксап де -еда у 0,П г 1трифенилфосфоранилиден 2 пропанона в 20 мл бензола кип т т 16 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и полученный масл нистый остаток очища™ ют вытесиительной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат 1:1). Целевое соединение получают в виде густой желтоватой жидкости (0}4b г).
ЯМР (200 мГц, CDCI}),Ј: 7,9-6,8 (м, ЮН), 5,24 (с, 2Н), 3,62 (с, ЗК), 2,69 (т, 2Н, ,4 Гц), 2,26 (с, ЗН), 1,72 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 0,91 (т, ЗН, ,4 Гц).
С. 4- l - ( 2 -Карбсметоксибифенил-4- ил)метил 2-бутил-4-хлоримидазол-5- ил -3-бутен-2 ол, К-из ом ер.
Раствор соединени , полученного в части В (0,45 г),в 5 мл метанола охлаждают льдом и к нему порци ми прибавл ют 0,2 г После прибавлени  всего количества NaKH реакционную смесь перемеривают Ю мин. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток обрабатывают 3 мл насыщенного раствора №ЦС1 и полученную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре . Затем смесь экстрагируют этилацетатом и после концентрировани  этилацетатного экстракта получают 0,45 г густой жидкости.
ЯКР (200 мГц, ),Ј: Ь,45- 6,15 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,34 (м, 1Н), 3,67 (с, ЗН),
П р и м е р 23 0.
А. 1-(4 Нитробензил)-2-бутил-Ь- (2-фенилэтен- 1-ил)-4-хлоримидазол, Е-изомер.
Раствор 0,4 г бензилтрифенилфосфо- нийхлоркда в 2(1 мл сухого тгхь охлаждают до -30 С и к охлажденному раствору прибавл ют по капл м 0,Ь5 мл 1sb M раствора н-BuLi. При добавлении BuLi раствор приобретает темный оранжевый цвет. После перемешивани  10 мин при -30°С прибавл ют 0,32 г 1(4-нитро- бензил)-2-бутил-4-хлоримидаз6л-5- альдегида, после чего реакционную смесь оставл ют нагреватьс  до комнатной температуры, при которой смесь перемешивают 2 ч. В реакционную смесь добавл ют 2 мл насыщенного раствора и разбавл ют этилацетатом. Зтилацетатный раствор промывают водой и рассолом и после испарени  получают густой масл нистый остаток, который после колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) дает 0,39 г густого желтого масла„
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
В. 1-1%- (2- Карбоксибечзам- До)бен - зил J-2-бу тил-5- ( нил э т ен- 1 -ил ) - .4-хлоримидазол, Е-изомер.
Соединение получают по примеру 227,1)Е, тспл. 111 113ЭС (разложение).
Пример 23 1.
A.3-Q -Кутил-1 - (4 нитроиензил )-4 хлоримндазол 5-ил -3-пропен 1-ол-аце ™ тат, Е-изомер.
Смесь 1 г 3-Ј2 буткл-1 -(4-нитро бензил)-4-хлоримидазол-5-ют пропен- Нола (получают по примеру 227, С), 1 мл уксусного ангидрида и 2 мл пиридина в 20 мл перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавл ют 100 мл этилацетата и промывают водой. Сырой продукт, полученный концентрированием органической фазы, очищают вытесни- тельной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат 1:1) с получением Of95 г целевого ацетата в виде густого бесцветного масла.
B.Ацетат 3-{ 2-бутил-1-(4-амнло- бензил)-4 хлоримкдазол-5--ил -3-пропен 1-ол, Р;-изомер.
Полученное по методике части А нитропроизводное восстанавливают в аминопроизводное в услови х по примеру 227, D . Целевое соединение получают в виде густого бесцветного масла.
C.Ацетат 3- 2-бутил-1- 4-(2-карб оксиб ензамидо) бензил -4-хлоримидаз ол- 5-ил|-3-пропен-1-ол, Е-изомер.
Производное фталиминовой кислоты синтезируют из анилинопроизводного, получают по методике В, и фталевого ангидрида способом по примеру 227S Е. Целевое соединение получают в виде бесцветного твердого вещества, т.гат, 84-87°С.
ЯМР (С1)СЦ),0: 0,91 (т, ЗН, J 7,1 Гц), 1,2 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2 (с, ЗН), 2,7 (т, 2Н, ,4 Гц), 4,57 (д, 2Н, ,4 Гц), 5,Ob (с, 2Н}, 6,24 (м, 2Н), 6,9-8 (м, 8Н), 8,8 (с, 1Н),
Пример 232. Ацетат (К-трифторметансульфонил)антранил- амидо |бекзилТ-2-бутил-4-хлорикпвдазол 5-ил -3-пропен-1-ол, Е-изомер.
Смесь 0,72 г ацетата 3- 2 бутил- 4-хлор-1-(4-аминобензил)имидазол-5- ил -3 пропен-1-ола (получение по примеру 231, В) и 0,6 мл триэтиламнна охлаждают на лед ной бане в 20 мл и к охлажденному раствору при-
бавллют по капл м 0,6 i о чтрифтор метансульфонампдо j бензоилхлоргтда г после чего реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смась разбавл ю 4 100 мл атилацетата,, этилацетатный раствор промьшают водойэ сушат над , и после концентрировани  полу- чают сырой продукт3 который очищают вытеснительной хроматографией на колонке силикагел  (3% адетонитрила
(широкий с. 1Н)« 8 s I 2-6 „ 9 1 (м) , 6„3 (с). 5Л39 (с), 4, 6: (ц, 211, J - - 4,5 Гц))); 2ЛИ (с, ЭЙ).
При м е Р 233.. I-1. г- ГХГг-- Гри- фтормета н аул ьфо нил) а нтр а нил а№д oj - бензил 2 -бути,гг- -;-- :«.лор :мид а зол--з-ил Ь пропен™ ,К-и омер Р
Смесь 0,9 г еоеднпеии-  примера 232 И 3 мл iu NaOH js (; мл метанола перемешивают (6 ч при комнаткой темпера
туре Затем реакционную смесь разбав -- л ют 50 мл воды .;; подлый раствор под™ кислуют 1 л , HC.ll до pti Зс .-; резултъ- тати1, чего обра:; уетс  пителсмзинй осадок, который с: помпам филъ гроваиием и промывают «одой. После  ысугоива- ни  осадка а пакууме получают П,85 г целевого приду-кта,, T,,, i 2ч; 3 Г, .
ЯМР (;,Г,0 мГц,, JA .iiMCO- . (ji)C5.-) , 0 Mf.f5 (нгкргг ий С; HJ)J .-,9э (м} ВИ), &, 5-6,3(:.-:„ V)f j. 13 (с.5 2H)S /i,19 (д:, , ) ,
II Р и м е )5 /134.
A,Этшювый 3-- 2--Стутнп--1--(
нитро5ензш1)--1. х,лориг.ида.тсл. 1. I-1 2(кароозтокси) пролионозой кг-юлотт-;, Из 2.5 г NaH (50%-лал дисперскг в мас.) и 8 кл дизтил.нзлопата з 100 мл сухого ТГй при охлаждении льдом получают натриек уо соль дизткл малоната, з которой добавл ют 5 г хлорметилыюго производного3 после чего перемешиваю-т 3 л при комнатной темпера тур &;, Затем ргакдиокнуге смесь конпентрируто ;1- гн ;гйто с разбавл ет
100 мл воды, зодз::ую смесь подкисл ет I н, НС1 до рН 6 и экстрагируют этил-ацетатом . В результат., очистки ночной хроматографинл (гелсам:КсОЛС 2: 1) 1-;олучают 2,8 г уфодукта ii зкде густого желто :о масла,
B,Кети.почьй эфир 3-- I 2 - бутк-:л- 1-- (4-нитробензш)- - -клори шдазол-5 -:нл j - пропионозой кислоты.
Смесь (1,5 соединени  А в 20 мл
3н, HCI кип т т 3 ч. После охлажде- ни  реакционную смесь нейтрализуют .
4п. раствором NaOH до рН 6„ Образовавшеес  смолистое вещество экстрагируют этилацетатом и после -концентрировани  получают 0,, 5 г густого желтого масла, Производное пропионовой кислоты раствор ют в этиловом эфире
и обрабатывают эфирным раствором диазометана с получением сырого метилового эфира,, который очищают колоночной хроматографией (гексан:зтилаце тат 1 ; 1) и получают 0,3 г воскооб-.-.- разлого Беа;ества0
С о Метиловый эфир 3 2-6 у тил-1 -
4- (2-карбоксибензамидо бензил -4-
1
хлоримидазол-j-илJ-пропановои кислоты,
Нитропроизводкое части 15 восстанавливают в соответствующее аминопро- нзводпое. ранее описанными способами. Смесь 17 мг аминопроизводного и 7.5 г юталевого ангидрида в 1 мА (;1 перемешивают 1 Ч при комнатной температуре , Реакционную смесь концентрируют досуха и после промывани  полученного остатка получают 20 мг чис того продукта в виде бесцветного вещества . 5 т „ пл „ 1 ЬО 5 э -- 151 J 5 СС (разл „).
При м е р 235о Метиловый эфир 2.бутил-1 -4- Ј(Мтрифторметансуль-
фонил)антраниламидо)бензил j -4 хлор-
1 -. «
и№-,цазол-j-и.л1 -пропановой кислоты
Взаимодействием аминопроизводного примера 23,, С и о-Стрифторметансуль- фонамидо)бензоилхлорида в услови х списанных в примере 232, получают соединение;. т„гщ. 168-172 С,
II р и м е р 236,
А, К s кметиламид-3- f2-бутил- 1 - (4-нитроб снзил)-4-хлоримидазол-5-ил - пропионовой кислоты.
К раствору 0,7 г пропионовой кислоты по примеру 234 j В. в 20 мл хлористого метилена прибавл ют 0,5 мл пиридина, 0,16 г диметиламина (НС1- соль) к 0/12 г дипиклогексилкарбоди- ю-мда5 после чего смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. По окончании реакции смесь Фильтруют через делит н концентрированием фильтрата получают густой масл нистый продукт,, который очищают вытеснитель- пси хроматографией и получают чистый продукт Е виде густого бесцветного масла (0j68 г)„
ЯКР (200 мГд, сисЦ), : 2,89 (св ЗН)с 2Г,93 (с, ЗНУ. 5.43 (с„ 2Н).
971694062
B.К,М-Диметиламид-3- 1(4-амино- бензил)-2-бутил 4-хлоримидазол-5-HJIJ пропановой кислоты
Нитропроизводное части А восста- навливают способом по примеру 22/, 1) с получением аминопроизводного с т.пл. 14Ь--148° С,
C.К,Ы-Диметиламинамид 3- 2-бутилсоединение в виде густой жапговатой
ЖИДКОГТПо
С. Изопропиловый эфир 3-(2 -бутил 1 -(4-нитробензил)-4 -хлоримицазол-3- шт ™2-метилпропионовой кислоты
Смесь ds38 г кислоты части В9
1 мл изопропилового спирта н
12 г
дидиклогексилкарбодиимида в 10 мл
(М-трифторметансульфокил)актра-CH Cl перемешивают 1Ь ч при комнат
15
ниламидоЗ бенчил|-4-хлоримидазол-5- щГ}-пропановой кислоты
Аминопроизводное части В обрабатывают о-(трифторметансульфонамидо) бензоилхлоридом по методике примера 232 и получают трифторметансульфон- амидное производное в качестве про-, дукта, т.пл. 106-1П8°С„
D . Ы,№-Диметиламинамид 3-{2 бутил- ,(2-карбоксибензамидо ензшГр - хлорймидазол-Ь-илС-пропановой кислоты .
Провод т реакцию между аминопро- изводным части В и фталевым ангидридом в услови х примера 227, Е и полу- 25 чают производное фталаминовой кисло20
ной температуре. После концентриров ни  реакционной смеси остаток перенос т в этилацетат, нерастворимые вещества отфильтровывают и концентри рованием фильтрата получают сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией, и получают 0,36 г целевого соединени  в виде густого бесцветного масла.
D . Кзолропиловый эфир (N трифтг г метансулъфонил)антраниламидоЗ бензил|-2 бутил 4 хлоримидазол-5-шЛ 2-метилпропионовой кислоты
Соединение синтезируют на основе эфира части С по примеру 23Ь, В к Cs т.пл. 132-135-°С.
ты, т.пл. 13У 142°С.
П р и м е р 23 7,
А, Этиловый эфир 3- 2-оутил 1
A d- и I-3-р(4 нитробензил)-2 бутил-4-хлоримидазол-5-и.п -2-метил-
- -- . --,-- «j
(4-нитробензил)-4 хлоримидазол-5-nnj- Q пропанова  кислота, d- ( + )-бЈ-метилбен-
2-карбоэтокси-2-метилпропионовой кислоты .
Раствор 2 г малонатпроизводного (получение по примеру 234, А) в 10 мл сухого , охлаждают льдом и к охлажденному раствору прибавл ют Ю,22 г NaH (50%-на  дисперси  в масле ) , перемешивают 5 мин перед добавлением 0,3 мл йодистого метила и после добавлени  перемешивают 2 ч при комнатной температуре Затем реакционную смесь разбавл ют 400 мл этилацетата органический слой промывают водой и рассолом. Полученный в результате концентрировани  органического раствора остаток очищают вытеснйтельной хроматографией на колонке силикагел  (гексан:этилацетат 1:1) и получают 1,8 г чистого соединени  в виде густого бесцветного масла.
, В. 3- J2-Бутил-1-(4-нитробензил)-4- ршоримидазол-5-ил -2-метилпропанова  кислота.
35
40
зиламид,
Смесь 0,71 г производного пропчо- новой кислоты примера 237, В, 0,25мл d- (+)-р -метилбензиламина и 0}4 г дициклогексилкарбодиимида в ЬО мл перемешивают 16 ч при комнатной температуре. После концентрировани  реакционной смеси полученный остаток раствор ют в 100 мл этилацета- та. Нерастворимые вещества отфильтровывают , концентрированием фильтрата получают сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на си- ликагеле (гексан:этилацетат 2:1). .с Выдел ют два диастереомера в виде густого бесцветного масла по 0937 г каждого изомера.
B. и 1-3-Јl - (4-Аминобензил)-2- бутил-4-хлооримидазол-5-ил}-2-метил-
шропионова  кислота, d- (+)-(-метил|бензиламид .
Восстановлением нитропроизводного числа А по примеру 227,U получают аминопроизводное в виде густого бесцветного масла.
50
Малонатпроизводное части А подвер1 гают реакции гидролиза-декарбоксили- ровани  в услови х, приведенных в примере 2349 В. Получают целевое
соединение в виде густой жапговатой
ЖИДКОГТПо
С. Изопропиловый эфир 3-(2 -бутил 1 -(4-нитробензил)-4 -хлоримицазол-3- шт ™2-метилпропионовой кислоты
Смесь ds38 г кислоты части В9
1 мл изопропилового спирта н
12 г
дидиклогексилкарбодиимида в 10 мл
ной температуре. После концентрирова-- ни  реакционной смеси остаток перенос т в этилацетат, нерастворимые вещества отфильтровывают и концентрированием фильтрата получают сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией, и получают 0,36 г целевого соединени  в виде густого бесцветного масла.
D . Кзолропиловый эфир (N- трифтг г метансулъфонил)антраниламидоЗ бензил|-2 бутил 4 хлоримидазол-5-шЛ - 2-метилпропионовой кислоты
Соединение синтезируют на основе эфира части С по примеру 23Ь, В к Cs т.пл. 132-135-°С.
Примеры 238 и 23У«
A d- и I-3-р(4 нитробензил)-2 бутил-4-хлоримидазол-5-и.п -2-метил-
-- «j
пропанова  кислота, d- ( + )-бЈ-метилбен-
35
40
55
зиламид,
Смесь 0,71 г производного пропчо- новой кислоты примера 237, В, 0,25мл d- (+)-р -метилбензиламина и 0}4 г дициклогексилкарбодиимида в ЬО мл перемешивают 16 ч при комнатной температуре. После концентрировани  реакционной смеси полученный остаток раствор ют в 100 мл этилацета- та. Нерастворимые вещества отфильтровывают , концентрированием фильтрата получают сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на си- ликагеле (гексан:этилацетат 2:1). .с Выдел ют два диастереомера в виде густого бесцветного масла по 0937 г каждого изомера.
B. и 1-3-Јl - (4-Аминобензил)-2- бутил-4-хлооримидазол-5-ил}-2-метил-
шропионова  кислота, d- (+)-(-метил|бензиламид .
Восстановлением нитропроизводного числа А по примеру 227,U получают аминопроизводное в виде густого бесцветного масла.
C.d- и (2-карбоксибенз- амидо)бензил -2-бутил-4-хлоримидазол- 5 илj-2-метилпропионова  кислота,
d-(+)-1-метилбензиламид.
50
К а жд ый д нас т ер е о м е р а ми н о л р о и з в од- ного части В по отдельности ввод т в реакцию с фталевык ангидридом по методике примера 227, Е и получают производные фталаг-гинолой кислоты с т.пл, 18о 18У;5 и 2.(11- 2023С соответственно ,
И Р и м е т) 2ч0 „ 2 -Кутил-1-Т f 2 - -j -кар б о к сиф е нил-4 -1 in ) м етил --4 - хл орими-- д а з о л. 5-к а р бон о в а   к и с л о т а ,
К раствору 1503 г 2 -бутил -5тидр оксиме гил-1 - 2Г карбометексибифеншг ) метил i -4 - хлоркм.идазола в 10 мл безводной уксусной кислоты прибавл --- гот при 25 С раствор П562 г трехокиси хрома в 10 мл водь;.. Смесь перемешивают 15 мин при 25 J .l и затем перенос т в воду, Выпавкгие в осадок вещества отдел ют фильтрованием и раствор ют в 50 мл 1 н, водного раствора гидпсгч
окиси натри , Щелочной раствор остав .,. л ют примерно на сутки при пос
л.е чего подкисл ют 1 водной сол ной кислотой до рН 3, Нкпавший осадок отдел ют фильтрованием,, пере- кристаллита ни ей из этилапетата полу7 чают 0,1 г npvV ;v:xTa, ;1,пл,. 1В6-- ;87( (разл.,) ,
2Н), 7,02 (g, /Н), л.Ь1 (с. /И), 2,fi (т, 2Н)-, 1 :53 (квин-гет,, 2Н) ; 1;27 (секстет„ 2Н}- 0,8 (т, ЗН),
II р и м е 9 ы 2 UVi -1 2651} Со;здг: нени  синт зирукп пс: лрлмерам 22/-- 24 0 „
П Р и ;: е р 2 Ъ Ь,
А. 2 чБут - 1- ен -1--ил) Ь7Трет-бу-гш; диметнлсплокск}1етил ™ - J, 2 --ка.рбонет- оксибифеиил 4 ил/| метил 4 ™хло зимила: зол .;
рид (0Е 55 г)Е имкдазол (П.- г) и тге ремешиваю1. в JilloA (5 ъ:О В L; при комнатной vs ;Пера.тура „ Т осл еду ощгЛ -ч разбавленном ; ттет:.:ац ..тато.ь .- а-г-н а- полученной органической фазы зсдо ы ее выс7.ппи)за.г;иам (MgSO )t испарение в вакуума растворител  и хроматочрафированием (гексан:этилацетат 3:1) получают 1,5 г прозрачного масла,
ЯМР (200 мГц, 7,,83 Ь (д, 1Н), 7,52 (тл 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,33-7,24 (м, ЗН), 7,Пи (д, 2И), 6.83 (дв,т, 1Н), 6,13 (д, 1Н), 5S3 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), Згб4 (с, ЗН)5 0 2S21 (квинтет, 2Н)В 1 ,()И (т, ЗН), 0Э86 (т, УН), 0,05 (с, 6Н).
B,5 ™трет- Бути;тдиметилсилилоксиме- ТИЛ--1™ (21 -карбометоксибифенил-4-ил) - метил |--4--хлоримидазол 2™карбоксаль-
5 дегид,
2- (Бут-1 -ей-1 )5 (тр ет-бутшщи- метилсилилоксиметил) - 1 Ј(2 -карбомет™ оксибифенил ;4 ил)метшГ 4-гхлоримида- зол (262 мг) ввод т в реакцию с че ,-, тырехокисью осми  и перйодатом натри  в услови х,, описанных в примере 178, В (1.5 ч при комнаткой температуре). Последующей обработкой и вытеснитель- нон хроматографией (гексан:этилаце-
.5 тат 3:1) получают 2(10 мг аморфного твердого вещества
 мр (200 мГц, спа3). $
(с, 1Н), 7Г84 (д, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7„АЗ (т, 7,34-7,25 (м, ЗН), 7316 р (д, 2Н), 5гВЗ (с, 2Н), 4565 (с, 2Н), (сs 3H), 0,9(1 (cs 9H), 0,09 (с, 6Н),
C,5-трет-Бутилдиметилсилилокси- метил™1- L( 2 -карбометоксибифенил-4-
..... ил)метил -2-(цис -пент- 1- ек-l-nn)- х.п. о р и мид а з о л.
К раствору н-бутилтрифенилфосфо- .нлйбромида (Ог26 г) и трет-бутоксида : кали  (70 мг) з ТГсо прибавл ют при
,.п ОбС одной порцией 5-трет-бутилдиме- тилсилилоксиметил-1 д 21 карбометок- си5ийенил-4 и,п)метил 1-4-хлоримидазол- 5-карбоксальдегид (200 мг). Реакционную смесь перемешивают 15 мин при
/,Ј; комнатной температуре,, после чего добавл ют насыщенный водный раствор хлористого аммони  Полученную смесь экстрагируют этилапетатом, органические выт жки промывают водой, сушат
,.,, (MgSO) и растворитель удал ют в вакууме , Кытеснительной хроматографией остатка (гексанэтилацетат 5:1) полу- -ают 100 мг масла,
ЯМР (200 мГц,, С1)С:Ц),$: 7S85
,-, Од, 1Н)Э 7,54 (т, 1Н) 9 7942 (т, 1Н), ;7 : /;35-7524 (м, 3H)S 7,07 (д, 2Н) , 8,07 (д 1H)S 5„87 (дв, т, 1Н), 5,28 (с, /Н). ч„59 (с. 2Н), 3S64 (с, ЗН), 2,69 (квартет, 2Н)9 134б (секстет.
2Н), 0,91 (т, ЗН), 0,86 (с, 911), 0,05 (с, ЬН).

Claims (1)

1) . 5-Гидроксиметил-1- С -карбо- метоксибифеншг 4-ил)метил -2(цис-
пент-1-ен-1-ил)-4-тслоримидазол,
5-трет-Бутилдиметилсилилоксиметил- 1- Г( 21-карбометоксибифенил-4-ил) метил 1-4 хлор-2 (цис-п ент 1 -ен-иЛ) ими- дазол (100 мг) десилилируют фтором по хорошо известкой методике. Вытес- нительной хроматографией (гексан- этилацетат) получают b5 мг в зкого бесцветного масла„
ЯМР (200 мГц, CDC13),Ј: 7,85
(д, 1Н),7,55 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,28 (м, 3H)S 7,05 (д, 2H)S 6,11 (д, 1Н), 5,92 (дв,т, 1Н), 5,3 (с, 2Н) , 4,57 (д, 2Н), 3,64 (с, ЗН), 2,69 (квартет, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1S47
(секстет, 2Н), 0,92 (т, 1Н).
Е. 5 Гидроксиметил 1 2 -карбоксибифенил 4-ил )метштЗ( ен- 1 -ил )4-хл орими.цл  ол.
5-Гидроксиметил-1- j/21 -кар б омет- оксибифенил-4-ил)метилЗ 2-(цис-пент 1-ен-1-ил)-4-хлоримидазол (65 мг) гидролизован по методике примера 85, Е„ В результате обработки получают 45 мг бесцветного вещества, т.шт.
148-150°С..
ЯМР (200 мГц, ДМСО-Л6),й : 7,77 (д, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,33 (м, ЗН), 7,08 (д, 2Н), 6,1 (д, 1Н), 5,84 (дв.тэ 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 2,65 (квартет, 2Н), 1,45 (секстет, 2Н), 0,92 (т, ЗН).
В табл.,32 дополнительно даны примеры соединений, которые синтезированы или могут быть синтезированы спо- собами, приведенными в описании.
Гормон ангиотенсин II (АН) создает разнообразные биологические эффекты (например, сужение сосудов) путем стимулировани  его рецепторов на клеточных мембранах С целью идентификаций таких соединений, как антагонисты к АИ, способные взаимодействовать с рецепторами А11, дл  первоначального отбора примен ют способ испытани  с лигандным св зыванием рецептора. Испытание провод т согласно методике, приведенной в работе Clossman и др. 1 . Bid ,Chem, 1974, 249, 825, но с некоторыми видоизменени ми . Реакционна  смесь содержит микросомы коры надпочечника крыс (источник рецепторов All) в трис-буфере и 2 нМ 3Н-А11 в присутствии или
д
5
0
5 0
Q
5
0
5
отсутствии потенциального антагониста А11. Вышеуказанную смесь инкубируют 1 ч при комнатной температуре, после чего реакцию прекращают быстрым фильтрованием и промыванием ка стекл нном микроволокнистом фильтре. Захваченные на фильтре св занкме с рецептором 3Н-А11 вы вл ютс  подсчетом сцинцилл ций. Ингибирующую концентрацию (ИК5 потенциального антагониста АИ , который дает 50%-ное замещение всего специфично св занного 3Н-А11, выражают как меру средства такого соединени  к рецепторам.
Потенциальное противогипертоничес- кое действие предлагаемых соединений может быть продемонстрировано введением соединений с целью пробуждени  крыс, у которых создают повышение кров ного давлени  перев зыванием левой почечной артерии (Cangiano и др. I.Pharmacol. Кхр„ Ther,1979, 208, 310, В результате такой процедуры возрастает кров ное давление за сх-ет увеличени  образовани  ренина с з ос- ледующим ростом уровн  АЛ. Соединени  ввод т перорально в дозировке 100 мг/кг и/или внутривенно через канюлю в  ремной вене в дозировке 10 мг/кг, Артериальное кров ное давление измер ют непрерывно непосредственно через канюлю в сонной артерии и записывают с помощью датчика давлени  и полиграфа. Кров ное давление после приема соединений сравнивают с давлением до приема, на основе чего определ ют противогипертокическое действие соединений.
Результаты испытаний даны в табл.33.
Хот  многие соединени  не про вили активности при пероральном введении, они были активны при внутривенном введении. Отдельные соединени  10, 51, 595 77 и 81) не привели к значительному уменьшению кров ного давлени  в дозировке 100 мг/кг внутривенно но дают лишь некоторое понижение давлени  при такой дозировке, поэтому ожидаетс , что они будут активны при более высоких внутривенных дозировках , например 30 мг/кг.
Предлагаемые соединени  про вл ют крайне низкую токсичность.
Преимущество изобретени , заключаетс  в намного высшей противогипер- тонической активности за счет блокировани  рецептора ангиотенсина II,
которой обладают предлагаемые соеди- нени  в сравнении с ч вестными Един- стзенные известные антагонисты рецептора авгиогенсЕша 11 описаны в патен™ rax США N 4207324, 4355040 и 43405 jH; а также в за. вке на Квропатент № 103647,, За вит эль подвергал наиболее эффективные соединени ,, тем же самым фармакологическим испытани м,, что и предлагаемые соединени „
Полученные результаты показаны в та б л о 34-,
Приведенные данные свидетелъст :вуют о том, что лзвестные соединени  обладают очень н изгсок противогиперто™ нической активностью и небольшой аффинностью дл  св зывани  рецептора
Аффинность длл св зывани  и проти- вогипертоническал ак-тнвность соединений з 1()10000 раз превыпают спотьет- ствутоп ле СЕОйгтча изБестимх соединений .
л ННО., (jj a ,
. 4-CO-NH-NK-S02CFj9
.О Ц Wil« ЪеГЬ
ч
ГЦ К 4
-Н,F,С15 Вг 51,N0,С,-С -алкил, С ,.кокси5 ( -С -ацил- OKCKS --COOH;
кг
к
-CN или ;
г - Н, С,,-С -алкил, Cj-С -чщкло- алкил;
й - C/J-CIQ-алкил, Cg-С алкекил , С Сд-1Шклоалкил, f 4™C C циклоалкилалкил5 ((Н)П О (Цг-С4 алкил)5 S- (CK2)mK5, бензил или бензил,, замещенный С ™С4 алкоксигруппой| Н s F9 GI,ИгД5 СУ,,КО у или CN| °
-Нэ CN, фенилалкил с 2 - 6 атомами углерода в алифатической части, - (CHg) имидазол 1 ил5 (OHg) 3-триазолкл9 ™(СНг)п -тетра- золкп, (СН2.)„(Ж,15 -(СНг)п0К ,4
()Н9 .0
8
и
OCR,
(6s
-ccv
-сн-ск-си -оR -сн -сн-с-к, -Сснг)ч
-CH2N3,
О -(CK2)n N1IC-OR
0
-C-NKR,0,
-(C%)nNH-SOZR,0, ( К;
О
-CH -OC-R ;
С -С -алкил, С -Ц-перфтор- алкил, 1-адамантил, 1-наф- тил, 1-(1-нафтил) этил, фенил или бензил;
Н, С,-С - алкил, фенил или
бензил ,
Н, метил или бенчил;
-СООН, -СНгС02Н, -NKSO.CK.,
-N1IS02CF3, -ШСОСКд,
-CONHOR12,
№
Н
C02R,,;
(4 (6
ir Н , С -С -алкил; Н, С.-(-алкил,
OR
NHeV
Н, С -Cg-алкил, (,-(g-iijiKno- алкил, фенил или бенчил;
F - независимо водород,
С -С4алкил , бензил,о6 метилбен- зил или вместе образуют кольцо формулы
-О
з
СНгС6Н5;
углерод - углеродна  проста 
О
II
, В,
23
%ШО)
/
i
-оск, -сн с;н-;,
m 1-2;
п 1-3;
или фармацевтически приемлемых солей,
при условии, что (1) группа K. че
находитс  в орто-положении,
(2) если R  вл етс  группой формулу
15
,1
или
20
тогда группа
)15 должна
л АД- )lZJl GG COJTJ a
не может означать
находитьс  в орто- или мета-положении,
или, если К { и X принимают указанные
значени  и R,g-HNSf CFg или -NKS02CK5 ,
тогда группа R(, должна находитьс 
в орто-положении;
(3) если R, - 4-СО„Н или
тогда группа Rt
S-алкил;
(4) если Rf- -4-C(2H или ее соль,
тогда заместитель в 4-положении
имидазольного кольца не может быть
группой -СНг(Ш, -СН ОСОСНз или
-€Н2С()гН;
(Ь) если R  вл етс  группой формулы
40
а X не  вл етс  углерод-углеродной простой св зью, тогда группа R( должна находитьс  в орто-положении, за исключением тех случаев, когда X - -Щ-СО и R,3 NHSOtCK3, тогда R,3 должен находитьс  в орто- или мета- положении;
(6) если Rf  вл етс  группой формулы
55
R7 Н ,
X - -ОСН4-, R,s- X-COgH, a
тогда группа R6 не может быть
(7) если R-J  вл етс  группой формулы
SC n
тогда группа R, не может быть меток
сибензилом;
(8) если R,  вл етс  группой формулы
-MC04Q
a Rg - нтексил
тогда R.. и R,
оба15
не могут быть Н, отличающий™ с   тем, что производное имидазола формулы II
гЈ,е кажда  из групп Kg, R, и Rg устойчива в услови х реакции и прини- м&ет значени , указанные выше, под™ вергают взаимодействию с бензильным производным формулы III:
где кажда  из групп R, R и R устойчива в услови х реакции и принимает значени , указанные выше, или имеет промежуточную или защищенную форму и X,  вл етс  галоидом, в органическом растворителе в присутствии основани  с образованием бензилимид- азола формулы la:
где кажда  из групп R, R, Kg, R7 и Rg устойчива в услови х реакции и принимает значени , указанные выше, или имеет промежуточную или защищен ную форму, и затем, если необходимо, превращают группы R(Rg соединени  формулы (1а) в группы R)Rg соединени  формулы (I)„
2 Способ по и„1, отличающийс  тем, что в качестве основани  используют алкоксид металла, карбонат кали , гидрид натри  или карбонат натри , а в качестве растворител  дипол рный апротонный растворитель .
3. Способ по п.1, отличающийс  тем, что R(  вл етс  группой формулы
V-4-X
или
СООН
5
0
5
0
5
0
5
а X, RЈ} Rj и R и имеют значени , указанные выше.
4. Способ по п.1, отличающийс  тем, что в случае, когда RI ), на соединение формулы (Ха) действуют щелочью в водно-спиртовом растворе или соединением формулы CFjCQ H при температуре от 2(1°С до температуры дефлегмации растворител  в течение 1-24 ч и затем довод т рН реакционной смеси до значени  в интервале 3-7 и получают соединение формулы (I), где R - -СООНо
Ь. Способ по п.1, отлича ю,- щ и и с   тем, что в случае, когда R(a- CN, соединение формулы (la) подвергают взаимодействию (I) с сильной кислотой при температуре дефлегмации растворител  в течение 2-9Ь ч при (2) с сильной щелочью в спиртовом растворителе при температуре от 20°С до температуры дефлегмации растворител  в течение 2-9Ь ч с последующим доведением рН до 3-7 или (3) с серной кислотой с последующей обработкой кислотой или щелочью дл  того, чтобы превратить полученный продукт в соответствующее соединение, где К, -СООН „о
6, Способ по п.5, отличающийс  тем, что соединение формулы (1а), где Rg -(, превращают в соединение, где Rg - -(, или соединение формулы
(la), где Kg - -(СН2)(Ж#, превращают в соединение, где Kg - -(CH)tt()H, в случае превращени  группы R в группу -СООН.
7. Способ поп.1, отличающийс  тем, что в случае, когда CN, соединение формулы (1а) подвергают взаимодействию со смесью эквимол рных количеств азида натри  и . хлорида аммони  в пол рном апротонном растворителе в течение 1-10 дней при температуре от 80 С до температуры дефлегмации растворител  с получением
соединени  формулы (I), где Rig 5- тетразолил.
8. Способ по По 7, отличающийс  тем, что в случае, когда Rg - -(, соединение формулы
(1а) превращают в соединение формулы
(I), где К8- -(СН)т тетразолил, одновременно с превращением группы
R в 5-тетразолилс
9,Способ поп.1, отличаю - (щ и и с   тем, что в случае, когда R NOЈ, соединение формулы (1а) подвергают восстановлению с получением соединени  формулы (1а), где ,- -NHg, которое затем подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметан- сульфоновой кислоты или хлоридом (метансульфоновой кислоты в растворителе с получением соединени  формулы
(I ) , где - -NHSO CHj или -КН8ОгСК3
10.Способ по пп.4 или 5, о т - личающийс  тем, что соединение формулы (la), где , либо (а) контактируют с 1-А эквивалентами хлористого тионила в избытке
хлористого тионила или в другом раст- ворителе при температуре от 20 С до температуры дефлегмации растворител  в течение периода времени от 5 мин до 2 ч с получением промежуточного продукта формулы (1а), где R - -COCI, и последний контактируют с .. 2-10 эквивалентами производного гидр- оксиламина формулы H«N()R,2 в избытке производного гидроксилами,на формулы H2NOR Ј или в другом растворителе при температуре в интервале -25-80°С в течение 2-18 ч, либо (б) контактируют с производным гидроксиламина формулы HgNOR, дициклогексилкарбоди- имидом или 1-гидроксибензтриазолом в растворителе при температуре в интервале 0-30°С в течение 1-24 ч с целью получени  соединени , где R - -CONHOR,Ј.
Q
5
11„ Способ поп.1, отличаю- щ и и с   тем, что соединение формулы (1а), где К8(СН2)П()К, подвергают взаимодействию со спиртом формулы в присутствии сильной кислоты или кислоты Льюиса с последующим омылением любых групп , одновременно образующихс  или присутствующих в промежуточном соединении формулы (1а) с образованием соединени  формулы (I ), где Rg - (CHJ ОК и R( не означает Н0
12. Способ поп.1, отличающийс  тем, что соединение формулы (1а), где Ra - -(, а К не означает Н, кип т т с водным раствором кислоты в течение 18 ч с получением соединени  формулы (I), где
0
Q
13.Способ по п„1, отличающийс  тем, что соединение формулы (1а), где Rg(СН)И()Н, подвергают взаимодействию с ангидридом
5 карбоновой кислоты формулы - ( в растворителе в присутствии основани  при температуре О-25°С в течение 0,5-24 ч с получением соединени  формулы °(1), где Rg(,
14.Способ по п.1, отличающийс  тем, что соединение формулы (1а), где Rg - -(;%)„OCOR 4, обрабатывают водной кислотой или щелочью с получением соединени  формулы (I)
5 где Rg - -(CHfc)4OH.
15.Способ поп01 отличающийс  тем, что соединение формулы (1а), где R8(СНг)пОН, подвергают окислению при 25°С в течение 1-200 ч с получением соединени  формулы (I), где Rg(CH2)n-C(OH.
1b. Способ по п.1, отличающий с   тем, что соединение форму- (лы (1а), где RgХСН2)цСО(Н, подвергают взаимодействию с хлористым тионилом в его избытке при температуре дефлегмации в течение 1-24 ч с (образованием соединени  формулы (1а), где Kg - (СН) COCl, который затем подвергают взаимодействию с амином формулы NHRgR | в его избытке или в другом растворителе при температуре в интервале от 0°С до температуры дефлегмации в течение периода времени от 5 мин до 24 ч с получением соединени  формулы (I), где Rg - (.
17. Способ по п„1у отличающийс  тем, что соединение фор-
5
мулы (la), где Rg - (СН4)П()Н, подвергают взаимодействию с хлористым тионилом в растворителе при 20-25°С в течение 2-24 ч с получением соеди- неки  формулы (1а)„ где Rg - (СН4)МС1 .
18 о Способ по п„17, о т л и ч а - jo щ и и с   тем9 что соединение формулы (1а), где Rg - -(, подвергают взаимодействию с имидазо- дом или триазолом в присутствии осно- вани  в растворителе при температуре в интервале от 55 С до температуры дефлегмации растворител  в течение 1-24 ч с получением соответствующего соединени  формулы (1а), где Kg - (CH2)m - имидазол или - (СН -три- азол,
19,Способ по п„1, отличающийс  тем, что соединение формулы (1а), где Kg - -(CHg)nCl, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла в растворителе при 2О-250С в течение 1 ч с получением соединени  формулы (la), где Rg - (CH)CN, которое подвергают гидро лизу с получением соединени  форму- лы I, где Kg- (СН4)ПСООН„
20,Способ по п.1, отличающийс  тем, что соединение
формулы (1а), где Rg(С%)п, С1,
подвергают взаимодействию с натрие- вой солью диалкилмалоната в растворителе при 20-25°С в течение 1-24 ч
с получением соединени  формулы (la)
где Kg (СН)ПСЫ (СО -алкил) , ко
торсе подвергают омылению с помощью водной щелочи при температуре от 25°С до температуры дефлегмации и затем подкислению с получением соединени  формулы (1а)э где Rg - -.(CHjOfjCHCCOOHjg., и последнее затем нагревают до 120°С или в разбавленно минеральной кислоте при температуре дефлегмации с получением продукта
формулы (I), где Kg(СИ)П СООНо
21, Способ но п.1, отличающийс  тем, что соединение фор мулы (1а)9 где Rg - -(, подвергают взаимодействию с азидом натри  и хлоридом аммони  в раствори тале при 80-120°С в течение 24-12(1 ч с получением соединени  формулы (l)s
гда Rn - -(СН) -тетразолил«.
22, Способ по п.1, отличающийс  тем, что соединение фор мулы (1э), где Кд- -СНО, подвергают взаимодействию с метиленфосфораном
0
формулы (C6Hf)3P-CHCOR,6, где R(6 - II или Ц.-алкил, в растворителе при температуре в интервале от 25°С до . температуры дефлегмации растворител  в течение 1-24 ч с образованием соединени  формулы (1а), где Rg€Н
CHCOR 6, и, если необходимо, соединение формулы (I а) , где R« - -СН CHCORjg, затем обрабатывают восстанавливающим агентом в растворителе при температуре в течение 0,5-24 ч с получением продукта формулы (I), где RsCH CHK OH.
23, Способ по п.1, отличающийс  тем, что соединение формулы (la), где Rg -(, подвергают взаимодействию с азидом щелочного металла в апротонном растворителе при температуре 25-80°С в течение 1-24 ч с образованием соединени  формулы (la), где Rg - -(, и последний обрабатывают восстанавливающим агентом с получением промеху- 5 точного соединени  формулы (la), где 8 (СН) NHgi.
24 о Способ по п.1, отличающийс  тем, что соединение формулы (1а), где Rg(CH)flNH, подверо гают взаимодействию с хлорформиатом формулы КадОСОС или С(())2) или с в растворителе в присутствии основани  при в течение 4-24 ч с получением соединени  формулы (I), где Rg(CHx)hNHCOOR0,
-(CH2)nNHSO CK3 или -(CHt)hNHS02CF3 .
25. Способ по п.1, отличающийс  тем, что соединение формулы (la.) s где RQ- (, подвергают взаимодействию с изоцианатом формулы RjgNCO в растворителе в течение 5 мин -24 ч при 25°С с получением соединени  формулы (I), где Kg - -(CHj,)nNKCONHR,0.
2b Способ по п.1, отличающийс  тем, что соединение формулы (1а), где R( - -N0g, восстанавли- вают с помощью железа и уксусной кислоты , хлорида олова или водорода и паллади  в соединение формулы (la), где R - -NKg, которое затем подвергают взаимодействию с соответствующим ангидридом кислоты, таким как фтале- вый ангидрид или замещенный фталевый ангидрид в растворителе или с соответствующим хлорангидридом кислоты, таким как хлорангидрид замещенной антраниловой кислоты в присутствии основани  с получением соединени 
5
0
5
0
5
R представлен груп
R2 :R.
R
з ,
13, .
соон
где XNHCO- .
27. Способ поп.1, отличающийс  тем, что соединение формулы (la), где К,., R2 R| - Н, Kg, R и Kg имеют указанные значени , под действием водорода и паллади  или трифторуксусной кислоты при температуре дефлегмации в течение 0,2-1,0 ч превращают в соответствую- щее соединение формулы (1а), где RJ - ОН, которое подвергают взаимодействию с соответствующим бензилга- логенидом формулы
R
Hal-CH
где и KIJ принимают значени  по п,1, с получением соответствующих соединений формулы (I), где К( пред- 40 ставлен группой формулы
-4-Х
и X - -0-СНЈ.
28, Способ поп„1, отличаю щ и и с   тем, что в случае, когда К„ - -СНО, бензильное производное формулы«
-RP квЛГв
н
присоедин етс  к производному имида- зола формулы
предпочтительно к атому азотар соседствующему с атомом углерода имида- зольного кольца, к которому группа Kg присоединена.
Приоритет по признакам 11.07.86 при К 4-СООК, -A-NHSCy:,
15
25
-4-К
30
но-с
ч
о
о
-4-NH-0-O ;
4
-4-NH-CH
Х-44Ь
-4-Х
50
NR
13
55
К - Н,К,,К(),С -С4-алкип,
С-(- С4 ллкокси, СООН; К3 - K,F,C1;
Rg - ,0-алкил, С -С -алкенил, Си 0л циклоалкил, ( цшшоалкилалкил, ( (С -Сй--алкил), бензил или
бекзил, замещенный .-алк- оксигруппой;
Rr - K,P,Cl,Br,T,CF3}N()2,CN;
К« - фенилалкил с 2-Ь атомами
углерода в алифатической час- ти, -(СН -имидазол- , -(СН)-1 ,2,3 триазолил, -(СНз )п-тетразолил,
У№
(сН|)(, -(сн2)поскк, -сн«сн-шж,
V-°(|
(i-R,6, R)6, -( - К(6,
о II
-CH2NKCNKRIO, - (СИ2 )n NKS()e R(0,
)йснгр о
и
)
С -С4 алкил5 С -С перфторалкил;
Н, С -С -алкил, фенил, бензил; Н, метил, бензилу COOH, -NKSOg.ClI, -NHS02CF,
-NIICOCFj, -CUNHORfs;
TWJ
25
30
R(4 К, С{-C -алкил; Rlg- H, С1-С4-алкил; () NR(gR(9 R( - К, С(Cg-алкил, Сз-С6-цикло алкил, фенил;
35
.gH Rftj-независимо друг от друга Н,
С -С -алкил, бензил или вмес- 40 те образуют кольцо формулы
/-ч.
I
-KJ
3 H, CH, бензил; - углерод - углеродна  проста  св зь,, -О-, -S, -С(
-N-90-,
13
1-2; 1-3 .
У
(j-t)j ()(Кл у (Н-Cii™
45
50
22„05„87 при R1 - i-,
-4-СО- 1 1-изомер; /5s
U4
-4-CO-NH4 II
NH
H
HO,
-4-Х
-4-CO-KH-CH-CH2C6H5, COOH
4-CONHNH-SO-CF. ;
R - С{-С -ацилокси, -СООН;
R4 CN или
Rj - H, С -С -алкил, 1щкло-
алкил; R6 - этил, -S-((M2)rtR5f
у Re - Н, CN, -CH CH-CKЈ-0-CR,
9%Г -a%-CH C-R46, ,;
-(CHi NH-COKtf
() RIO - 1-адамантил, 1-нафтил, 1-(1нафтил )этил; R«- -GIL2C02H;
; .ш 
H
4
и 
J™
-CONHNHSOjjCFj,
H
Лу-NH
R
 
бензил у R(gH R,-p(MeTmi6eH3roi(
117
ТЯМР (200 КГц), СПС,), Ј: 7,bb (д, 2И, J 7 Гц 7,12 ед, 2Н, Гц), 5,15 (с, 2Н), 3,69 (с, 211), 2,56 (т, 2Н, Гц), 1,62 (тр.т„, 211, ,7 Гц),
1.33(тр. квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,87 (т, ЗН, 7 Гц)..
ЯМР (200 мГц, ), : 8,24 (д, 2Н, Л 10 Гц), 7,18 (д, 2Н, Гц), 5,2 (с, 2Н), 3,67 (с, 2И), 2,55 (т, 211, Гц), 1,Ь4 (м, 2Н),
1.34(м, 2Н), 0,85 (т, ЗН, Гц).
(200 мГц, , Ј: 7,8 (д, HI, Гц), 7,64 (дв, д, 1Н, Гц), 7,53-(дв.д. 1Н, J - 10,1 Гц), Ь,74 (д. 1Н, Гц), 5,37 (с, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 2,55 (т, 2Н, Гц), 1,67 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н), 0,85 (т, ЗН, Гц). ЯМР (200 мГц,, ,Ј: 7,66 (д, 1И, Гц), 7,54 (дв.д, 1Н, ,7 Гц), 7,33 (с, Ш), 7,25 (д, 1Н, Гц), 5,25 (с, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,61 (т, 2Н, Гц), 1,69 (м, 2Н), 1,35 (м,2П), 0,91 (т, ЗН,. Гц).
118 Таблица 1
Таблица2
119
5МР (200МГц, С1)С1э),$: 6,85 (д, 2Н, 7 Гц), 6,63 д, 2Н, Гц), 4,95 (с, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 2,57 (т, 2Н, Гц), 1,59 (тр„т, 2Н, ,7 Гц), 1,3 (тр0 квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,86 (т, ЗН, Гц).
ЯМР (200 мГц), CDClj, $:6,74 (д, 211, Гц 6,6 (д, 2Н, Гц), 4,97 (с, 2Н), 4, 95 (с, 2Н) 3,56 (т, 2Н, Гц), 1,86 (с, ЗН), 1,64 (тр.т, 2HS ,7 Гц),-1,33 (тро квартет, 2Н, ,7 Гц), 0SB5 (т, ЗН, Гц)о
ЯМР (200 мГц, СБС14,:6,8 (д, , Гц), 6,69 (д, 2Н, Гц), 5,05 (с, 2Н), 4,43 (с, 2H)S 2,56 (т, 2Н, Гц), 1,56 (тр„т, 2Н, J 797 Гц), 1,26 (трпквартет, 2Н, ,7 Гц), 0,83
(т, 3HS Гц).
- Таблица
-ОНн КутилС1СИ СО СИ з
н%
КО,
но
Е.
120 ТаблицаЗ
Масло
138,0-141,0 184,0-186,0
I Л
F
HoyULF
0 F
он- i iT
о
on, 6
11OH
0
H(C113) CH3(H)
12
0
13OHsJ
CH3(H)
01iYr
0 H(CH3) JW2(H)
(NO,)
14 HO
YyOCCH3(H)
0
15
HO
и/ш НО
- M-4
Cl
16
но. 1
17
Р«ПЯЧ
HO. I
0 Cl H(OCH3)
18
HO
,
0 OCH,(H)
ЯМР (200 мГц, CDC13).,$: 9,48 (широкий с, 111), 7,87-7,61 (м, 211), 7,5-7,04 (м, 8Н), 6,69 (л, 2Н, Гц), 4,98 (с, 2Н), 3,45 (с, 311), 3,4 (с, 2Н), 2,5b (MJ 2Н), 1,48 (м, 2Н), 1-.26 (м, 211), 0,72 (т, 3, Гц).
1694П62
122 Продолжепне та6л.4
снгсо2сп3
снгсо2сп3
О CHjOCCH.,1
СНгСОгСНз
169,0-170,5 172,0-173,5
140,0-144,5 129-131
ci cif2co2c; 3
119-121
ClCH2C(2CH3
148-151
ClCH±CC 2CII3
159-160
ClСН СС СИз
175-176
Cl
сн2согсн3
199-200
ClCH OCHg
173,5-177,0
ci cn2co2c:i3
151-153
Пример
R
%
н-Кутил
Cl Cl Cl Cl
CH2OI CltjOCIL
cH2ocnzcu(cn).
СН2()СП2СИ(СП),
СН2СОгН
СВС1-з),$ : 7,29 (д9 2Н, ), 6S , 2Н), 3S45 (с, 2Н), 2,56 (т, 2Н, J (m, 2H), 0,85 (т, ЗЫ, Гц).
т
Т
К
NHS02CF3
.Cl
CF3S02
Н
н-Вутил Cl ъ
ClСНл -У
35
CF,SO,N 3 2Н
CF3802,
ю,к Т
H CH,
«.«
37
CFgSOjH
38
WISOjCFj
н Гексил HCH4C02CH3
39
WHSOjCFj
н-Пропил 111
K,
кв
Т.пл., С
CH2OI CltjOCIL
cH2ocnzcu(cn).z
СН2()СП2СИ(СП),
СН2СОгН
Масло
64 (д. 2Н, 7 Гц),
т
Таблицаб
Масло
ClСНл -У
ci cii cGfcCHa,
226-228
ClСН СО СПз
153-156 (разл.)
Cl CH2OH
125
ЯМР (200 мГд, сис1з,& : 8,69 (с, 1Н), 7,82 (с, 111), 7,75 (д, 111, Гц), 7,59 (д, 2Н, Гц), 7,55 (д, 1И, Гц), 7,45 (m, 1II, J 7 Гц), 6,87 (д, 2Н, Гц), 5,06 (с, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,46 (с, 211),
1694062
126 Продолжение табл.6
2,34 (mf 2H, Гц), 1,55 (тр.из. m, 211, Гц), 1,24 (тр.-из кв.,
2Н, ,7 Гц) 0,78 (m, 3H, Гц).
ЯМР (200 мГц), ДМСО-а6),&12,23 (широкий с, 1П), 8,92 (д, Щ, Гц),
8,67 (д, 2Н, Гц), 8,45 (м, 211), 8,15 (м, ЗН), 5,27 (с, 211), 4,70 (11,0,
м), 4S37 (с, 2Н-, , 2958 (т, 2Н, Гц), 1,47 (тр. квиктет, 2Н, ,7 Гц),
1,23 (тр. квартет, 211, ,7 Гц), 0,78 (т, 311, Гц).
ЯМР (200МГц, ),Ј : 14,U (широкий с, 1И), 13,12 (широкий с,
1Н), 7,98 (д, 1Н, Гц), 7,65 (д, 2Н, Гц), 7,62 (с, 1Н), 7,48 (д,
1Н, Гц), 7,31 (т, 1Н, Гц), 7,17 (д.2П, Гц), 6,98 (т, 1И,
), 5,43 (с, 2Н), 4,43 (cs 2H), 2,88 (т, 211, Гц), 1,46 (тр.т.,
2Н, Гц), 1923 (тр„квартет«, 2Н, ,7 Гц), 0,77 (т, 311, Гц).
IN-,
Ч3
57
CRSO,W з 2Н
)0
58
СГ,80,Н 3 г
59
CF,S03) э 2Н
60
CF3SO,r
61
CF3S02||
62НО,С
63
Н07С
64НО.
65НО
Таблица
НСОЕ
Этил
Аморфное вещество
Изопропил
н-Бутил
н-Пентил
,
ОСИ
,
188-189,5
(свободна 
кислота)
181,5-183
(свободна 
кислота)
188,5-189,5 (Ка -соль)
170,5-171,5
129
66
НОгС
67
НОгС
68
НО,С
69
Н02С
70
Н02С
71
ногс
Примечание. Но примеру 57
ЯМР,Ј: 8,05 (д, 1Н), (д, 2Н), 7,52 (д, 111), 7,3 (т, 1Н), 7,17 (м, ЗН), 6,93 (м, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 2,61 (квартет, 2Н), 1,15 (т, ЗН),
по примеру 58
ЯМР, Ј : 8,04 (д, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,13 (м, ЗН), 6,89 (м, 211), 5,14 (с, 2Н), 3,11 (септет, 1Н), 1,11 (д, 6Н).
по примеру 59
ЯМР, & : 8,ОЬ (д, 1Н), 7,64 (д, 2Н), 7,32 (д, III), 7,30 (т, 1Н), 7,17 (м, ЗН), Ь,92 (м, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 1,53 (квинтет, 2Н), 1,28 (секстет, 2Н), 0,83 (т, ЗН),
по примеру 60
ЯМР, 8 : 8,07 (д, 1Н, 7,68 (д, 2И), 7,52 (м, 2Н), 7,30 (м, 4Н), 6,93 (т, 1Н),.5,29 (с, 2Н), 2,83 (т, 211), 1,56 (м, 2Н), 1,24 (м, 4Н), 0,82 (т, ЗН).
по примеру 61
ЯМР, Ј : 8,03 (д, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,1 (м, ЗН), 6,91 (т, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 2,46 (д, 2Н), 1,62 (м, 6Н), 0,99 (м, 5Н).
1694062ПО
Продолжение табл. 7
н Гексил
171-171,5
н-Гептил
181-182
о
CH30- J -CH7
150-152
Осн2
175-177
1694062
V6
П р и м е ч а н и е. По примеру 79
П р и м е ч а н и е. По примеру 79
ЯМР (200 мГц, ДМСО- 16),Ј : 8,01 (д, 2Н, Гц), 7,17 (д, 2Н, J 7 Гц),, 5,31 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,18 (с, ЗН), 2,50 (т, 2Н, J 7 Гц),, 1,50 (трт, 2Н, ,7 Гц), 1,21 (тр. квартет, 211, ,7 Гц), 0.80 (т. 1Н. Гтт).
з У i s -
0,80 (т, ЗН, Гц),
по примеру 80 ЯМР
132 Таблица 8
11 И R
ОГй
4н-Бутил С1
- -С1СН ОН
- -нсн2он
-
сн2он ci
- -СН2ОН С1
ЯКР (200 МГц, С1)С1})( & : 7,82 (дв.д, 111), 7,58 (тр.д, 1Н), 7,44 (тр.д, 1Н), 7,35 (дв.д, 1Н), 7,11 (, 411), 5,21 (с, 2П), 4,46 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 1,6 (квактет, 2П), 1,29 (секстет, 2Н),0,82(т, ЗН).Таблица 10
н-Бутил С1СН2 (К:,, з
-.-,
cl сн2(.ч:и3
11 И R7
Гй
162-163
Масло
139-141
125-126
116-118
COjtBu
122-124
Масло
1 асло
Hf
135
1694062
С1
CHfCK
СЧ,
СИ,
МР (200
т, 1Н, Гц), 7, (с, 2Н)
т, 2HS квартет
МР (200 , 1Н), , 4Н, 5 (т, 2Н) (т, 311) МР (200 7,40 (г 4,ЗЬ (с (т, 2Н) (д, ЬН)
мГц, С1)СЦ),Ј : 7,82 Гц), 7,38 (т, 1Н, 2Ь (д, 2Н, Гц), 7 , 4,32 (с, 2Н), 3,63 ( Гц), 1,7 (тр.т, 2Н 2HS J 7,7 Гц),О,89
мГц, С1)С13), & : /,88 7,51 (тр.д, 1Н), 7,41 ,20 (с, 2Н), 4,30 (с, , 1,67 (квинтет, 2Н),
(д, 111, Гц), Гц), 7,3 (д, 1Н, ,00 (д, 2Н, Гц), с, ЗП), 3,28 (с, ЗИ), , ,7 Гц), 1,36 (т, 311, Гц).
(дв.д, 111), 7,63 (дв.д, 111), 7,17 2Н), 3,27 (с, ЗН), 1,35 (секстет, 2И),
мГц, С1)С1з),Ј : 7,84 (д, 111), 7,53 (т, , 1Н), /,29 (м, ЗН), 7,04 (Д, 2Н), 5,22 (с, , 2Н), 3,Ь5 (с, ЗН), 3,61 (секстет, 1Н), , 19Ь8 (квинтет, 2Н), 1,33 (септет, 211), , 0,88 (т, ЗН).
Таблица 11
95 (ИС1
96
97
98
С1
136 , - Продолжение табл.10
СЧ,
СИ,
Масло
-
(д, 111, Гц), Гц), 7,3 (д, 1Н, ,00 (д, 2Н, Гц), с, ЗП), 3,28 (с, ЗИ), , ,7 Гц), 1,36 (т, 311, Гц).
(дв.д, 111), 7,63 (дв.д, 111), 7,17 2Н), 3,27 (с, ЗН), 1,35 (секстет, 2И),
С02Н 4-М
197-198
С02Н
154-155
сн2он
снгосн3
137
115 н-Бутил
С1
1694062
138 Продолжение табл.11
СНгС(г1
СОН 221-222
139
Примечание, По примеру 97
ЯКР (200 мГц, ДО1СО-d s ) Ј г 7ЭЬ9 (двсд, 1Н), 7,54 (д. из m, til), 7,43 (д из т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,Т6 (AaBj,s 4H), 6,76 (с, 1И), 5,24 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 1,49 (квинтет, 2Н), 1,25 (секстет , 2Н), 0,80 (т. ЗН), по примеру 109
ЯМР (200 мГц, ДМСО- dg)f ff :7,70 (д, 1Н), 7,55 (т, 1И), 7,42 (т, 111), 7,28 (м, ЗН), 7,10 (д, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 1,49 (м, 2Н), 1,18 (м, 41), 0,79 (т, 311), по примеру 112А
ЯМР (200 мГц, ДКСО -d6), $ : ,47 (м, 41), 7,02 (, 411), 5,43 (широкий,с, 14), 5,27 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 2,47 (т, 2И), 1,47 (квинтет, 2Н), 1,22 (секстет3 2Н) 0,77 (т, 311), по примеру 113
ЯМР (200 мГц, Сис1,/си301)), ff : ,93 (м, 8И), 5,21 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н)9 20Ь5 (т, 7S5 Гц, 2Н)Э 1,70-1,59 (м, 211), 0,92 (т, ЗН, Гц), по примеру 114 ЯМР (200 мГц, CJ)C13),Ј :9sb5 (с, 1Н), 7,95-6,96 (м, 8Н), 5,51 (с, 2Н),
1694062
140 Продолжение табл.11
2,59 (т, 2Н, J-7,5 Гц), 1,70-1,63 (м, 2Н), 0,92 (т, ЗН, j 7,5 Гц),
по примеру 118
ЯМР (290 МГц, С1)С1з),Ј :7,76 (д, 1Н, Гц), 7,57 (т, 1Н, ,т 7 Гц),
7,49 (т, 1Н, Гц), 7,40 (д, 1Н, Гц), 7,02 (д, 2Н, Гц),
6,81 (д, 211, Гц), 5,03 (с, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 2,46 (т, 2Н, Гц),
1,47 (т, из т, 2Н, ,7 Гц), 1,17 (т, из кв., 2Н, ,7 Гц), 0,73
(т, ЗН, Гц),
по примеру 124С
ЯМР (200 мГц, ДМСО аб), : 7,71-7,50 (м, 4Н), 7,04 ((А), 4Н),
5,26 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 2,46 (т, 2Н), 1,45 (квинтет, 111), 1,24
(секстет, 2Н), 0,81 (т, ЗН),
по примеру 124Д
ЯМР (200 мГц, ДМСО -ds), 8 : 1b,25 (широкий с, III), 7,27-7,50 (м,
4Н), 7,05 (А, 4Н), 5,44 (широкий с, 111), 5,30 (с, 211), 4,46 (с,
2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,52 (секстет, 2H)tjO,83 (т, ЗН).
Таблица 12
143
Примечание., По примеру 130
и р и м е ч а н и во 1ш примеру Iju
ЯМР (200 мГц, ДМСО d6),8 : 12,76 (широкий с, 111), 9,67 (с, Ш), 7,93 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,43 (т, 111), 7,30 (м, ЗН), 7,06 (д, 2Н), 5,6V (с, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 2,57 (квинтет, 211), 2.27 (секгтет. 2Ю. О.Я1 (т. ЧШ .
т;, и,/о VT, jru,
134
ц, ДМСО d6), о : 12,75 (широкий с, 1Н), 8,10 (широкий,
), 7,72 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,45 (т, 111), 7,32 (м,
ц, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 2,75 (д, 3), 2,58 (т, 211), 1,52
П. 1 )1 (. ю. (т чш
S у 1 у -- - , f-, j .. у - j ч , Ч - у в™ / у
2,27 (секстет, 2Н), 0,81 (т, ЗН),
по примеру 133
ЯМР (200 мГц, ДМСО de),J : 9,87 (с, 1Н), 7,ь7-7,47 (м, 411), 7,01
(AfcB, 4H)S 5,63 (с, 2Н), 2,Ь6 (т, 2И), 1,53 (квинтет, 2Н), 1,25
(секстет, 2Н), 0,78 (т, ЗН),
по примеру 134
ЯМР (200 мГц,
квартет, 1Н),
ЗН) , 7,10 (д, .п/, -,-м , t-nj, t.)t- VA J«U i
(квинтет, 2Н), 1,27 (секстет, 2Н), 0,81 (т, ЗН), по примеру 135
ЯМР (200 мГц, ДМСО -dg), : 12,77 (широкий, с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,33 (м, ЗН), 7,09 (д, 2Н), 5,20 (широкий , с, 2Н), 2,83 (с, 3H)S 2,73 (Т, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 1,63 (квинтет, 2Н), 1,36 (секстет, 2Н), 0,89 (т, ЗН), по примеру 139ЯМР (200 мГц, ДМСО- dg), & : 7,51-7,71 (м, 411), 6,94-7,23 (м, 4Н), 6,53-6,76 (м, 1Н), 6,32 (д, 111, J 7 Гц), 5,34 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,10-2,30 (м, 2Н), 0,98 (т, ЗН), J 7 Гц), по примеру 140А
ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6), 8 :12,79 (широкий с, 1Н), 9,95 (с, 1И), 7,69 (д, 1Н), 7957 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,12 (д, 2Н), 5972 (с, 2Н), 2,72 (т, 2Н): 1,64 (секстет, 2Н), (т, 311),
1694062
144 Продолжение табл.12
по примеру 140С
ЯМР.(200 мГц, ДМСО ),Ј : 9,90 (ь, 1Н), 7,72-7,50 (м, 4Н), 7,04
(А$ВЈ, 4Н), 5,64 (с, 2Н), 2,66 (т, 2И), 1,59 (секстет, 2Н), 0,84
(т, ЗН),
по примеру 140Е
ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6), 8 : 9,57 (с, 111), 7,69-7,47 (м, 41), 7,01
(, 4Н), 5,56 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 1,50 (квинтет, 2Н), 1,24
(секстет, 2Н), 0,78 (т, ЗН), ,по примеру 14ОН ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6), 8 : 16,35 (широкий с, 1К), 7,73-7,51 (м,
4Н), 7,03 А2В2, 4Н), 5,56 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,67 (т, 2Н), 1,56
(квинтет, 2Н), 1,28 (секстет, 2Н), 0,83 (т, ЗП).
15Таблица 13
144 н-Бутил
С1 СН2ОН
145 C1 СК2ОК
146 HO CCHgCH CH CHj,- С1 СК2(Ш
147 СН3О ССК СКе-С1 СН2ОК
NHSOZCF3 4-М
171-172
NHSOZCF3
NHSOjCF3
UHSOjCFj 4-Й
158 н-Пропил Cl
СН;
159 ,CI{3
« Таблица 15
н
I II I
-N-C-N-R
177D ,OH С1
1-77К - -С1СН2ОН
177F
п
ск2он ci
Примечание. По примеру 177А
ЯМР (200 мГц, CDClj),: 7,h6-7,44 (м, 4Н), 7,15 (д, 211), Гц), 6,95 (д, 2H,, Гц), 5,25 (с, 2К), 4,50 (с, 211), 2,55 (т, 211, J 7 Гц), 1,55 (тр.т, 2Н, ,7 Гц), 1,27 (тр. квартет, 2H,.J 7,7 Гц), 0,80 (т, ЗН, Гц),
Ч
и
п
по примеру 177В
ЯМР (200 мГц, СВСЦ),§ J 7,62-7,38 (м, 4Н), 7,11 (д, 2И,. Гц),
6,97 (д, 2Н, Гц), 5,09 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 2,57 (т, 211,
Гц), 1,60 (тр.т, 2Н5 Гц, 1,34 (тр, квартет, 2Н, J
7-,7 Гц), 0,85 (т, ЗН, Гц),
по примеру 177С
ЯМР (200 мГц, CDCl$)tf : 7,57-7,37 (м-, 4Н), 7,00 (д, 211, J
9 Гц), 6,33 (д, 2Н, Гц), 5,15 (с, 2Н), 4,45 (с, 211), 3,65
(с, ЗН), 2,50 (т, ЗН, Гц), 1,55 (тр.т, 2Н, ,9 Гц), 1,26
(тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,80 (т, ЗН, Гц),
по примеру 177D
ЯМР (200 мГц, CDC1 i+ -ДМСО- dg ), § : 7,44 (д. 211, Гц), 7,42 (д,
2Н, Гц), 5,05 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 2,56 (т, 2Н,
Гц), 1,62 (трот, 2Н, ,7 Гц), 1,33 (тр.квартет. 2Н, ,7 Гц),
0,85 (т, ЗИ, Гц),
по примеру 177Е д
ЯМР (200 МГц, С1)С15), 0 : 12.67 (широкий с, 111), 7,88 (д, 111, J
9 Гц), 7,55 (т, 111, Гц), 7,47 (т, 111, Гц), 7,37 (д. 111,
Гц), 7,10 (д, 2Н, J#9 Гц), 6,92 (д, 2Н, Гц), 5,16 (с. 2Н), 4 ,39 (с, 2Н), 2,45 (, 2Н, Гц), 1,53 (тр.т, 2И, ,7 Гц),
1,25 (тр„квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,82 (т, ЗН, Гц),
по примеру 177F
ЯМР (200 мГц, СЖЯ3),§ : 7,68 (д, 1И, . Гц), 7,59-7,39 (м, ЗН),
7,13 (Д 2Н, Гц), 6,97 (д, 2HS Гц), 5,08 (с, 211), 4,48
(с, 2Н), 2,57 (т, 2Н, Гц), 1S57 (тр. т, 211, ,7 Гц), 1,28
(тр.квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,83 (т, ЗК, Гц).
Таблица 18
СЛ
185н-Вутил
186- 187- 188н- 1фопил
С02Н 4-S-O
С02Н 4-N-O
н
согн
СН3
С02Н 4-S-O
166-167
153
189
190 снЈосн1скгсн2 ci
191 н-Бутил
С1СН2ОН
Hj,
Ci
С1
С1
С1
С1
С1
CF,
ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6), : 7,91 (д. 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 6,98 (А2В2. 4П), 5,4. (с, 2Н) у 5,15, (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н),02,48 (т, 2Н), 1,44 (квинтет, 2К), 1,23 (секстет, 2Н), 0,79 (т, 311). ЯМР (2рО мГц, CDClj), : 8,13 (д, 111), 7,75 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 6,88 (А2К2, 4И), 5,51 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 4,95 (с, 211), 2,60 (га, 2Н), 1,83 (с, ЗН), 1,65 (квинтет, 2Н), 1,32 (секстет, 2Н), 0,85 (т, ЗН)-,
1694062
. 154 Продолжение табл. 18
qOjH
4-S-Q
С&Н
4-8-/Л
СОгН 4-N-Q
снг
С6Н5
Таблица 19
снаон
:0,Н
4-ОСНг-О
Масло
3-OCF
СОгН СОгН 4-OCHjO
Н5. 4-ОСЕ
согн
со,н
4-ОСНг-О
Масло
слн
4-ОСН О
СДН
4-ОСН О
157
205 н-Бутил
Cl
Щ
,-d
206
СНл П 4
207
ЯМР (200 мГц, сиС13/1)г() обмен), 8 :9,67 (с, 1Н), 7,98 (д, 111, J 7 Гц), 7,63 (т, 111, Гц), 7,55 (т, 2Н, Гц), 7,41 (д, 2Н, J 10 Гц), , (д, 1Н, Гц), 7,09 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,70 (д, 211, Гц), 5,65 (с, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 2,59 (т, 211, Гц), 1,71 (т, из т. 2H,,7 Гц), 1,36 (т. из кв. 2Н, ,7 Гц), 0,87 (т, 311, J 7 Гц).
Таблица 22
«..
CHj02C
158 Таблица 21
со2н
Масло
соЈн
188,0-190,0
со2н
210,0-211,5
9
ClCHjNHCOCHjCHjCHjCHj
159
R7
Re У Re
ЯМР (200 мГц, С1)С13),Ј : 7,97 (д, 111, Гц), 7,71-7;50 (м, 4Н), 7,45 (д, 1Н, Гц), 6,95 (д, 2Н, Гц), 5,23 (с, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 2,57 (m, 2H, Гц), 1,67 (га из KB, 2H, ,7 Гц), 1,36 (т из кв0 квартет, 2Н, ,7 Гц), 0,87 (га, ЗН, Гц).
1694062160
Продолжение табл. 22
Таблица 23
о
161
ЯМР (200 мГц, CDCl), s показывает смесь двух региоизомеров: #8,08 (д, 1Н, Гц), 7,80-7,55 (м, ,411), 7,44-7,34 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,00-6,88 (м, 2Н), 5,40 (с, 0,5 х 211), 5,32 (с, 0,5 х 411), 5,29 (с, 0,5 х 2Н), 3,71 (с, 0,5 х ЗН), 3,69 (с, 0,5 х ЗН), 2,75- Р,48 (м, 4Н), 1,80-1,21 (м, 8Н), 1,00-0,81 (м, 611).
1694062
162 Т а б л и ц а 24
С1
С1
С1
СНг-1
СООН
СО
СЕ
гД-J СООН
ЯМР (2ПО мГц„ C1)C1)S : 8,03 (м, 1Н), 7,77-7,42 (м, 5Н), 7,33 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 2,,45 (м, 4Н), 1,82-1,48 (м, 4Н), 1,42-1,20 (м, 4Н), 1,00-0,80 (м, 6Н).
i
Таблица 26
г-1
СООН СООН
С(У
СООН
NHS02CF3
СЕ
гД-Ji СООН
N1IS02CF3
Ј1
а ,/
«//-х
g eftHifQEi
НО
ег в ii и ir g Е х
2 е И и if g в х 991
W
 
:
а
:Ч
Z90V691
591
167
tTR
225 H-C6H()S- H
226 H CH2OH
ROT
241 н-Бутил
242- 243- Cl OjCHa
« 244 -1 -Cl (CH2)zCOCHg
245 н-Пропил Cl CH2CH2C()2CH3
246 н-Бутил Cl СН2.СН(СН3)С(;4СН(СИ3)2
1694062168
Таблица 30
COjH 4-ОСН.
4-OCH,
Таблица 31
R
13
171,5-172,5 160-162 164-162
123-125
169
1694062
170 Продопжение табл. 31
...IIIIZLZZ
265 CHgCHgpljCOjjH
24QA - 251A н-Пропил Cl COЈH
252 н-Вутил Cl СОгЙ
265А н-Пропил CFj COftH
265D н-Пропил CFj C02H
1
CFj COOH
Примечание. По примеру 240А
ЯМР (200 мГц, CHClj, , ТМС), Ј :7,88-6,90 (м, 8Н), 5,52 (с, 2Н), 2,63 (т, 2Н, ,5 Гц), 1,77т1,66 (м, 2Н), 0,95 (т, ЗН, Гц), по примеру 251А
ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6 )i ff : 7,46-7,63 (м, 4Н), 7,05 (д, 2Н, Гц), 6,93 (д, 2Н, Гц), 5,56 (с, 2Н), 4,10 (с, 12Н), 2,55 (т, 2Н, J 7,5 Гц), 1,44-1,52 (м, 2Н), 1,17-1,28 (м, 2Н), 0,78 (т, ЗН, Гц), по примеру 252
ЯМР (200 мГц, ДМСО -d6), $1 7,71-7,50 (м, 4Н), 7,02 (А2ВЈ, 4Н), 5,60 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 1,57 (секстет, 2Н), 0,8(т, ЗН), по примеру 265А
ЯМР (200 мГц, ЩСО -de), 8 : 13,78 (широкий с, 1Н), 12,82 (широкий с, Ш), 7,75 (д, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,35 (м, ЗН), 7,08 (д, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 1,61 (секстет, 2Н), 0,86 (т, ЗН), по примеру 265D
ЯМР (200 мГц, ЩСО-46),$ : 7,70-7,48 (м, 4Н), 7,00 (А2В2, 4Н), 5,58 (с, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 1,51 (квинтет, 2Н), 1,25 (секстет, 2И), 0,79 (т, ЗН).
I
83-85
Аморфное твердое вещество То же
и
сан
Аморфное
твердое
вещество
173
Vf
Л%
268 н-Пропил Н СН2ОИ
269 н-Бутил С1 СН2С02СН3
270 н-Пентил С1 СН2(Щ
271 н-Бутил С-1 CHjNHCOC3H7
273 н-Пропил Н СН2()Н
274 н-Бутил СКЭ СК2ОН
27-5 СН2()Н
J, 276о СНгОН
276 н-Гексил Cl 278 н-Бутил С1
279 СН2()Н
281 н-Пропил С1 СН2()Н
1694062
174 Таблица 32
8
R
13
с
4-NHC
ас%он
ОСРЛОЯ
4-/Л
РАН
CONHOCHj
О
NHP4-QH
;он
Н02СН
4-О
S02NH2 4-Q
ОН О
СН-Р-ОН
6
COjH
С02Н С02СН3
rZlLlIiZZITIZZI
н-Бутил С1 CHjOH
283
-.Cl CHЈOH
284 н-Гексил Н СН2ОН
285 н-Бутил Cl
286н Иропип Н
287н-Вутил Cl (CH2)2F
О
288- -Cl CHZOCSHCH3
S Cl CH2OCNHCH3
S
Н СНгННСОСНгСНгСН8
Н CHjNHCNHCHs
292 н-Вутил Cl («1)3 F
293
H
Cl CH4ONO
293
Cl C
295
296
297
„
Cl CH,OH
298 - -„Cl CtUOH
181-182,5
4-М(СН3)СО-
NHSOЈF3 4-SCHj
4-SCH{
177
299н-Бутил cl
300- -С1
301- -С1
302н-Иропил С1
303н-Пентил С1
304н-Гексил Cl
305н-Бутил С1
306- -Н
307- -CI
309- -С1
310- -Cl
311- -Cl
312н-Пропил Н
313н-Пентил С1
314н-Бутил CJ
1694062
178
Продолжение табл. 32
сад
4-CONH-O
согн
СЈН
4-NHC-O / СЦ}
(Щ{ 4-S02HH,-O
COjH 4-CH2NH- Q
NHS02CF, 4-CF CFNHSOjCFj
NHSOjCF 4-CH ru-fi
NHS02CFj
4
-CH3
103-104,5
179
1694062
180 Таблица 33
+
NT
NA NA NA
NA
NA
181
1694062
182 Продолжение табл. 33
i87
Значительное уменьшение кров ного давлени  при дозировке 10 мг/кг или меньше.
Значительное уменьшение кров ного давлени  при дозировке 100 мг/кг или меньше. ЙА - не активно при введении в дозировке 100 мг/кг.
&Ш&
, NT - не испытывались.
,т Т а 6 л и ц а 34
1694062
188 Продолжение табл. 33
SU874203085A 1986-07-11 1987-07-10 Способ получени производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей SU1694062A3 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LTRP346A LT2035B (lt) 1986-07-11 1993-02-19 Tinu drusku gavimo budas imidazolio dariniu ir ju farmacijos tikslams priim
LV930351A LV5486A3 (lv) 1986-07-11 1993-05-14 Panemiens imidazola atvasinajumu vai to farmaceitiski pienemamu saju iegusanai

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88492086A 1986-07-11 1986-07-11
US5034187A 1987-05-22 1987-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1694062A3 true SU1694062A3 (ru) 1991-11-23

Family

ID=26728162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203085A SU1694062A3 (ru) 1986-07-11 1987-07-10 Способ получени производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0253310B1 (ru)
KR (2) KR900005020B1 (ru)
AT (1) ATE113276T1 (ru)
AU (1) AU599396B2 (ru)
CA (1) CA1334092C (ru)
CY (1) CY1855A (ru)
DE (2) DE3750687T2 (ru)
DK (1) DK174700B1 (ru)
ES (1) ES2063734T4 (ru)
FI (1) FI96025C (ru)
HK (1) HK55495A (ru)
HU (2) HU218461B (ru)
IE (1) IE69984B1 (ru)
IL (1) IL83153A (ru)
LU (1) LU88662I2 (ru)
LV (1) LV5486A3 (ru)
NL (1) NL950009I2 (ru)
NO (2) NO176049C (ru)
PT (1) PT85312B (ru)
SU (1) SU1694062A3 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2630677C2 (ru) * 2011-12-21 2017-09-12 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединения

Families Citing this family (282)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851424A (en) * 1986-06-06 1989-07-25 Ciba-Geigy Corporation 1-Phenyl-lower alkyl-imidazole 4- or 5-carboxamide compounds which are useful in the treatment of epilepsy
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
IL86134A (en) * 1987-05-02 1993-06-10 Basf Ag N-substituted azoles, their manufacture and their use as pesticides and compositions containing them
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
US5315013A (en) * 1988-01-07 1994-05-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrazole angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5081127A (en) * 1988-01-07 1992-01-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists
US5189048A (en) * 1988-01-07 1993-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4916129A (en) * 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5157026A (en) * 1989-05-30 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Oxo-purines as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
CA2018438C (en) * 1989-06-14 2000-08-08 Joseph Alan Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids
EP0403158A3 (en) * 1989-06-14 1991-12-18 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
US5418250A (en) * 1989-06-14 1995-05-23 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
KR950009860B1 (ko) 1989-06-30 1995-08-29 이. 아이. 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니 융합된 환 아릴 치환된 이미다졸과 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
ATE134368T1 (de) * 1989-06-30 1996-03-15 Du Pont Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii
US5240928A (en) * 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
EP0409332A3 (en) * 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
EP0411507B1 (en) * 1989-08-02 1994-10-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives, their production and use
NZ234854A (en) * 1989-08-11 1993-02-25 Ici Plc Quinoline derivatives, preparation, intermediates and pharmaceutical compositions thereof
US5100897A (en) * 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5298518A (en) * 1989-09-29 1994-03-29 Eisai Co., Ltd. Biphenylmethane derivative and pharmacological use
EP0424317A3 (en) * 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
US5250554A (en) * 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
AU640417B2 (en) * 1989-10-25 1993-08-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles
US5177096A (en) * 1989-10-25 1993-01-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof
IL96019A0 (en) * 1989-10-31 1991-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5248689A (en) * 1989-11-06 1993-09-28 Smithkline Beecham Corporation Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
IE903911A1 (en) * 1989-11-20 1991-05-22 Ici Plc Diazine derivatives
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5104891A (en) * 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
EP0434038A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
ZA9010460B (en) * 1989-12-29 1992-11-25 Univ Technologies Int Methods for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin
US5234917A (en) * 1989-12-29 1993-08-10 Finkelstein Joseph A Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles
US5449682A (en) * 1990-02-13 1995-09-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
CA2036304C (en) * 1990-02-15 2001-04-17 Takehiko Naka Pyrimidinedione derivatives, their production and use
DE122007000050I1 (de) * 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
MY106533A (en) * 1990-02-20 1995-06-30 Sumitomo Chemical Co A 4-tert.-butyl imidazole derivative and its production and use.
US5284661A (en) * 1990-02-22 1994-02-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused thiophene derivatives, their production and use
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
PT97078B (pt) * 1990-03-20 1997-07-31 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados heterociclicos n-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
FR2665702B1 (fr) * 1990-08-08 1994-02-25 Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2659967B1 (fr) * 1990-03-20 1992-07-24 Sanofi Sa Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5166206A (en) * 1990-03-30 1992-11-24 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5198439A (en) * 1990-04-19 1993-03-30 Imperial Chemical Industries Plc Angiotension II antagonizing pyridine derivatives
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
EP0453210A3 (en) * 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
US5703110A (en) * 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US6004989A (en) 1990-04-27 1999-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
ZA912983B (en) 1990-04-27 1992-01-29 Takeda Chemical Industries Ltd Benzimidazole derivatives,their production and use
US5098920A (en) * 1990-05-04 1992-03-24 G. D. Searle & Co. 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders
ES2097208T3 (es) 1990-05-11 1997-04-01 Pfizer Composiciones y procedimientos terapeuticos y sinergicos.
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
US5045540A (en) * 1990-05-25 1991-09-03 Warner-Lambert Co. Amino acid derivatives with angiotensin II antagonist properties
FR2674523A1 (fr) * 1991-03-28 1992-10-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2670489B1 (fr) * 1990-12-18 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2663028B1 (fr) * 1990-06-08 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
ES2121773T3 (es) * 1990-06-08 1998-12-16 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de bencimidazol, su procedimiento de preparacion, productos intermedios, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JPH04235974A (ja) 1990-06-08 1992-08-25 Roussel Uclaf 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
WO1991019715A1 (en) * 1990-06-15 1991-12-26 G.D. Searle & Co. 1H-SUBSTITUTED-IMIDAZO[4,5-d]PYRIDAZINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISORDERS
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
CA2036148A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-phenylimidazole derivative and its production and use
FR2675503B1 (fr) * 1991-04-19 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2664271B1 (fr) * 1990-07-05 1994-02-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives soufres de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
CA2044806A1 (en) * 1990-07-18 1992-01-19 Roland Jaunin Purine derivatives
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
GB9017480D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Chemical process
GB9017482D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Manufacturing process
AU8534291A (en) * 1990-08-10 1992-03-02 G.D. Searle & Co. Renal-selective angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
US5089626A (en) * 1990-08-23 1992-02-18 Merck & Co., Inc. Process for preparing an angiotensin II antagonist
US5217985A (en) * 1990-08-28 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Renal-selective biphenylalkyl 1h-substituted-1,2,4-triazole angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
US5140036A (en) * 1990-09-19 1992-08-18 G. D. Searle & Co. 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5229406A (en) * 1990-09-19 1993-07-20 G. D. Searle & Co. 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5091390A (en) * 1990-09-20 1992-02-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs
EP0481614A1 (en) * 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
AU9024591A (en) * 1990-10-25 1992-05-26 G.D. Searle & Co. Biphenylalkyl xanthine compounds for treatment of cardiovascular disorders
AU636066B2 (en) * 1990-10-30 1993-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienoimidazole derivatives, their production and use
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5238952A (en) * 1990-10-31 1993-08-24 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
GB9025123D0 (en) * 1990-11-19 1991-01-02 Ici Plc Nitrogen compounds
DE69133019T2 (de) * 1990-12-14 2002-11-28 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Imidazolyl-alkencarbonsäuren
US5175180A (en) * 1990-12-20 1992-12-29 G. D. Searle & Co. N-substituted n-(alpha-triazolyl-toluyl)pyrrole compounds and use for treatment of circulatory disorders
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
IE914573A1 (en) * 1991-01-17 1992-07-29 Ici Plc Boron compounds
IE914572A1 (en) * 1991-01-17 1992-07-29 Zeneca Ltd Chemical process
AT395853B (de) * 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IE920175A1 (en) * 1991-02-11 1992-08-12 Zeneca Ltd Nitrogen heterocycles
GB9102803D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Pyridine compounds
FR2672892B1 (fr) * 1991-02-20 1994-01-14 Synthelabo Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5472967A (en) * 1991-02-20 1995-12-05 Synthelabo 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy
IE920540A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Sankyo Co 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
US5187271A (en) * 1991-02-28 1993-02-16 G. D. Searle & Co. N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders
US6008368A (en) * 1993-04-28 1999-12-28 G. D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions for treatment of circulatory disorders using N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole aniotensin II antagonists
US5385894A (en) * 1991-03-06 1995-01-31 Merck & Co., Inc. Disubstituted 6-aminoquinazolinones
US5202328A (en) * 1991-03-06 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Substituted fused pyrimidinones
EP0502575A1 (en) * 1991-03-06 1992-09-09 Merck & Co. Inc. Substituted 1-(2H)-isoquinolinones
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5191086A (en) * 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5196537A (en) * 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5187179A (en) * 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
US5128327A (en) * 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5155117A (en) * 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
TW274551B (ru) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5190942A (en) * 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
CZ227093A3 (en) * 1991-04-29 1994-03-16 Merck & Co Inc Mixture suitable for the preparation of tablets by direct moulding
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5506361A (en) * 1991-05-08 1996-04-09 Theupjohn Company Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same
US5223501A (en) * 1991-05-10 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9110625D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5332820A (en) * 1991-05-20 1994-07-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
FR2677984B1 (fr) * 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5210211A (en) * 1991-06-21 1993-05-11 Warner-Lambert Company 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
US5177097A (en) * 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
CA2077419C (en) * 1991-09-10 1998-08-25 Yasushi Honma Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof
DE69216013T2 (de) * 1991-09-10 1997-05-07 Tanabe Seiyaku Co Imidazoindolizinderivate mit Angiotensin-II Hemmwirkung
ES2162792T3 (es) * 1991-09-18 2002-01-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d.
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AT398202B (de) * 1991-10-04 1994-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5187159A (en) * 1991-10-07 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole
US5256654A (en) * 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted pyrrolopyrimidines, azepinopyrimidines and pyridopyrimidines useful as angiotensin II antagonists
US5149699A (en) * 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
US5484937A (en) * 1992-08-04 1996-01-16 G.D. Searle & Co. N-substituted N-(α-triazolyl-toluyl)pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders
US5252753A (en) * 1991-11-01 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5350752A (en) * 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
US5212177A (en) * 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
US5234923A (en) * 1991-12-16 1993-08-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substitute indole and benzimidazole derivatives
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
EP0550313A1 (fr) * 1991-12-30 1993-07-07 Synthelabo Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
FR2685697B1 (fr) * 1991-12-30 1994-02-04 Synthelabo Nouveaux derives de 2-(tetrazol-5-yl)-(1,1'-biphenyle), leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese.
US5240953A (en) * 1992-01-30 1993-08-31 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors
US5312958A (en) * 1992-01-31 1994-05-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing 4-bromomethylbiphenyl compounds
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
TW215434B (ru) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5208235A (en) * 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole derivatives
US5208234A (en) * 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5972990A (en) * 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5378704A (en) * 1992-04-15 1995-01-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Non-peptidic angiotensin-II-receptor-antagonists
US5294722A (en) * 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
US5214153A (en) * 1992-04-23 1993-05-25 Merck & Co., Inc. Actinoplanes transformation process anti-hypertensive compound and method of use thereas
US5218125A (en) * 1992-04-23 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compound and method of use thereas
US5217882A (en) * 1992-05-18 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for producing antihypertensive N2 -glucuronide products
PT573218E (pt) * 1992-06-02 2001-06-29 Sankyo Co 4-carbonilimidazoles como antagonistas de angiotensina ii e sua utilizacao terapeutica
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4221009A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate
EP0577023A3 (en) * 1992-07-01 1996-12-18 Hoechst Ag Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices
US5484955A (en) * 1992-07-06 1996-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tri-higher alkyl tin azide and its use
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
IT1255461B (it) * 1992-07-28 1995-11-02 Luso Farmaco Inst Eteri di imidazoli ad attivita' a ii antagonista
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) * 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) * 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
WO1994013666A1 (en) * 1992-12-07 1994-06-23 Eisai Co., Ltd. Process for producing imidazopyridine derivative and intermediate
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
JP3501484B2 (ja) * 1992-12-17 2004-03-02 三共株式会社 ビフェニル誘導体
DE4302956A1 (de) * 1993-02-03 1994-08-04 Bayer Ag Substituierte Imidazo(4,5-b)pyridine und Benzimidazole
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
TW240224B (ru) * 1993-02-15 1995-02-11 Shikoku Kakoki Co Ltd
ATE157655T1 (de) * 1993-03-12 1997-09-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von gegebenfalls 2- substituierten 5-chlorimidazolen
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
KR960701023A (ko) * 1993-04-07 1996-02-24 도쿠시마 슈이치 피라졸 유도체(pyrazole derivatives)
US5451597A (en) * 1993-05-27 1995-09-19 G.D. Searle & Co. Treatment of circulatory disorders using n-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole angiotensin II antagonists
LT3469B (en) 1993-06-02 1995-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Novel acylales of imidazol-5-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
IL110159A0 (en) * 1993-06-30 1994-10-07 Wellcome Found Diaryl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5610301A (en) * 1993-07-01 1997-03-11 American Cyanamid Company Process for the regioselective n-alkylation of quinazolinones
US5338740A (en) * 1993-07-13 1994-08-16 Pfizer Inc. Angiotensin II receptor antagonists
US5342944A (en) * 1993-07-19 1994-08-30 American Cyanamid Company Process for the preparation of 2-alkyl-3,5,6,7- or 8-substituted-4(3H)-quinazolinones
US5298517A (en) * 1993-10-07 1994-03-29 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking agents
US5438136A (en) * 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
US5606054A (en) * 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
DK0795326T3 (da) * 1994-03-16 2001-11-26 Sankyo Co Okulærtensionssænkende middel
US5753672A (en) * 1994-04-19 1998-05-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
SE9502219D0 (sv) * 1995-06-19 1995-06-19 Astra Ab Novel medical use
HUP9802231A3 (en) * 1995-08-10 2000-03-28 Sumitomo Chemical Co Pyrimidin-4-one derivatives, intermediates, preparation and use thereof, herbicide compositions containing these compounds as active ingredients
ATE225657T1 (de) * 1995-10-06 2002-10-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren
AU1791497A (en) 1996-02-29 1997-09-16 Novartis Ag At1 receptor antagonist for the stimulation of apoptosis
FR2753195B1 (fr) 1996-09-09 1998-11-27 Sanofi Sa Procede pour la preparation d'un cyanobiphenyle
JPH10203981A (ja) 1997-01-21 1998-08-04 Kureha Chem Ind Co Ltd 心疾患改善剤
TW418204B (en) * 1997-03-28 2001-01-11 Dev Center Biotechnology Novel 1,2,4-triazine-5-ketonyl benzene derivatives and the analogs, the preparation, and the pharmaceutical compositions as angiotension II receptor antogonists
AU2745199A (en) 1998-03-04 1999-09-20 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release preparation for aii antagonist, production and use thereof
DE19820064A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
CA2334945A1 (en) 1998-06-12 1999-12-16 Christophe Alain Thurieau Imidazolyl derivatives
DE19830431A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide als Guanylatcyclase-Aktivatoren
JP2002533390A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ａｔ−１またはａｔ−２レセプターの増加に関連する疾患の処置のための、ａｔ−１レセプターアンタゴニストまたはａｔ−２レセプターモジュレーターの使用
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
ES2328446T5 (es) 2000-02-04 2014-02-27 Children's Hospital Research Foundation Uso de lipasa ácida lisosomal para tratar la aterosclerosis y enfermedades asociadas
KR20030020960A (ko) 2000-08-01 2003-03-10 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. 이미다졸일 유도체
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
BR0102252B1 (pt) * 2001-04-10 2013-10-22 Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso
US7812044B2 (en) 2001-11-13 2010-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anticancer agents
WO2003094856A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. 1l1rl-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target
ATE388136T1 (de) 2002-06-12 2008-03-15 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur herstellung von 4'-brommethyl-2- cyanobiphenyl
WO2004011429A1 (ja) * 2002-07-26 2004-02-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 新規なハロアルキルスルホンアニリド誘導体及び除草剤並びにその使用方法
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7491743B2 (en) 2003-08-29 2009-02-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis
JP4537678B2 (ja) * 2003-09-04 2010-09-01 住友化学株式会社 ２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド結晶およびその製造方法
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
AU2004296829A1 (en) 2003-12-05 2005-06-23 The Cleveland Clinic Foundation Risk markers for cardiovascular disease
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
BRPI0508880A (pt) 2004-03-17 2007-09-04 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
ITTO20040264A1 (it) * 2004-04-28 2004-07-28 Rotta Res Lab Spa Nuovi derivati pirrolici ad attivita' angiotensina-ii antagonista
WO2006038223A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-13 Matrix Laboratories Ltd A process for preparation of 2-n-butyl -4-chloro - 1 - {[2`- (2-triphenylmethyl - 2h - tetrazole - 5- yl) - 1, 1’ - biphenyl-4-yl] methyl}-lh- imidazoie-5-methanol (intermediate of losartan)
EP2927693A1 (en) 2004-10-06 2015-10-07 The Brigham and Women's Hospital Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
JP2008515903A (ja) 2004-10-08 2008-05-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 拡張機能障害または拡張期心不全の予防または処置のためのレニン阻害剤の使用
US7501448B2 (en) 2004-10-15 2009-03-10 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparing telmisartan
CA2585623C (en) 2004-10-27 2012-06-05 Daiichi Sankyo Company Limited Ortho-substituted benzene derivatives
WO2006081807A2 (de) 2005-02-03 2006-08-10 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur herstellung von losartan
EP1982711A1 (en) 2005-05-31 2008-10-22 Mylan Laboratories, Inc Compositions comprsing nebivolol
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US7915425B2 (en) 2005-08-31 2011-03-29 Suven Life Sciences Limited Process for the preparation of losartan
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
CN101024643A (zh) * 2006-02-20 2007-08-29 上海艾力斯医药科技有限公司 咪唑－5－羧酸类衍生物、制备方法及其应用
WO2007146229A2 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
CN101085772A (zh) * 2006-06-07 2007-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 一类具有PPARγ激动剂活性的化合物及其应用
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
JP5290190B2 (ja) 2006-12-06 2013-09-18 サルブリス・アセット・マネイジメント・カンパニー・リミテッド イミダゾール−５−カルボン酸誘導体の塩、製造方法及びその医薬組成物
CN101214242A (zh) 2007-01-05 2008-07-09 上海艾力斯医药科技有限公司 新的药用组合物
ZA200905537B (en) 2007-03-01 2010-10-27 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2541254B1 (en) 2007-04-18 2014-11-12 Health Diagnostic Laboratory, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
CN101172953B (zh) * 2007-12-04 2011-12-28 王俊华 沙坦类治疗高血压药物替米沙坦中间体的制备方法
GB2460915B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
JP5395905B2 (ja) * 2008-09-02 2014-01-22 エルダー・ファーマシューティカルズ・リミテッド 抗炎症化合物
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2531163A1 (en) 2010-02-01 2012-12-12 The Hospital For Sick Children Remote ischemic conditioning for treatment and preventon of restenosis
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
SG10201908570RA (en) 2010-03-31 2019-11-28 Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
EP2555692A2 (en) 2010-04-08 2013-02-13 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EA024096B1 (ru) 2011-04-12 2016-08-31 Борюн Фармасьютикал Ко., Лтд. Противогипертоническая фармацевтическая композиция
BR112014001283A2 (pt) 2011-07-18 2017-02-21 Critical Care Diagnostics Inc métodos de tratamento de doenças cardiovasculares e prevenção da eficácia da terapia de exercício
CN103012377A (zh) * 2011-09-27 2013-04-03 江苏艾力斯生物医药有限公司 一种咪唑-5-羧酸酯的重结晶方法
US20130158080A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating hypertension in black patients
KR20130074808A (ko) 2011-12-16 2013-07-05 한올바이오파마주식회사 스타틴계 지질저하제에 의한 근육계 부작용의 치료 또는 예방을 위한 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물
NZ728724A (en) 2012-05-11 2018-03-23 Reset Therapeutics Inc Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
WO2014022195A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Tavakoli Zahra Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent
JP2016514693A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
WO2018043400A1 (ja) 2016-08-30 2018-03-08 日本曹達株式会社 スルホニルアミノベンズアミド化合物および有害生物防除剤
CA3067918A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonish for the prevention or treatment of hypertension in cats
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE447653B (sv) * 1978-11-14 1986-12-01 Eisai Co Ltd Imidazolderivat samt farmaceutisk komposition innehallande sadant derivat
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS57188570A (en) * 1981-05-14 1982-11-19 Shionogi & Co Ltd Benzylazole derivative
EP0142754A2 (en) * 1983-11-04 1985-05-29 Ferrer Internacional, S.A. 2-Substituted-benzoic acid imidazoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент СССР V 999966, кл. С 07 D 233/58, оттублик, 23,02,83,, *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2630677C2 (ru) * 2011-12-21 2017-09-12 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединения

Also Published As

Publication number Publication date
ES2063734T4 (es) 2012-04-18
ATE113276T1 (de) 1994-11-15
EP0253310A3 (en) 1990-08-29
EP0253310A2 (en) 1988-01-20
NL950009I2 (nl) 1997-02-03
NO872863D0 (no) 1987-07-09
NO176049C (no) 1995-01-25
KR880001609A (ko) 1988-04-25
DE3750687D1 (de) 1994-12-01
LV5486A3 (lv) 1994-03-10
DE3750687T2 (de) 1995-02-23
IE871852L (en) 1988-01-11
FI873071A (fi) 1988-01-12
IL83153A0 (en) 1987-12-31
HUT45976A (en) 1988-09-28
ES2063734T3 (es) 1995-01-16
PT85312B (pt) 1990-04-30
DK174700B1 (da) 2003-09-22
IL83153A (en) 1991-12-15
KR900005045B1 (ko) 1990-07-18
DK359687D0 (da) 1987-07-10
FI96025C (fi) 1996-04-25
NO872863L (no) 1988-01-12
PT85312A (en) 1987-08-01
FI96025B (fi) 1996-01-15
AU7559687A (en) 1988-01-21
HU9902075D0 (en) 1999-08-30
FI873071A0 (fi) 1987-07-10
HK55495A (en) 1995-04-21
CY1855A (en) 1996-04-05
DK359687A (da) 1988-01-12
LU88662I2 (fr) 1995-12-01
NO1995004I1 (no) 1995-05-26
IE69984B1 (en) 1996-10-16
AU599396B2 (en) 1990-07-19
DE19675001I2 (de) 2002-10-10
HU218461B (hu) 2000-08-28
NO176049B (no) 1994-10-17
KR900005020B1 (ko) 1990-07-18
HU218460B (hu) 2000-08-28
EP0253310B1 (en) 1994-10-26
NL950009I1 (nl) 1995-07-17
CA1334092C (en) 1995-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1694062A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей
JP2937589B2 (ja) 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製方法
US5180723A (en) Certain sulfonamide heterobicyclic platelet activating factor antagonists
KR890000292B1 (ko) 항 알레르기제로서 유용한 신규의 산성 인돌화합물 및 그 제조방법
AU617736B2 (en) Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5516783A (en) 4-(1H-2-methylimidazo[4,5-c]pyridinylmethyl)phenylsulphonamide derivatives as antagonist of PAF
US5183899A (en) Pyrazole derivative
US4752616A (en) Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
AU5162690A (en) Novel benzimidazole derivatives
AU776831B2 (en) Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
DE3340967A1 (de) Neue aminderivate, salze derselben, verfahren zur herstellung derselben sowie anti-ulcusmittel mit einem gehalt derselben
US5274094A (en) Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides
US5200412A (en) Heterobicyclic containing benzene sulfonamides which are platelet activating factor antagonists
US5741794A (en) Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of PAF and angiotensin II
CA2072775A1 (en) Substituted triazolinones
EP0199262B1 (de) Fluorierte Benzyltriazolverbindungen
DE3522579A1 (de) Neue 1,4-dihydropyridin-derivate und salze derselben, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben
DK169104B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf
US5446032A (en) Imidazo (4,5-C) pyridine derivatives as PAF antagonists
AU756333B2 (en) Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP0303478B1 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
RU2052455C1 (ru) Производные бензимидазола их фармацевтически приемлемые соли стабильный кристалл и композиция для ингибирования ангиотензина ii
WO2002051799A1 (fr) Dérivés de biphényle
HU195791B (en) Process for producing new, trisubstituted 1,2,4-triazol derivatives