KR20030020960A - 이미다졸일 유도체 - Google Patents

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KR20030020960A
KR20030020960A KR10-2003-7001501A KR20037001501A KR20030020960A KR 20030020960 A KR20030020960 A KR 20030020960A KR 20037001501 A KR20037001501 A KR 20037001501A KR 20030020960 A KR20030020960 A KR 20030020960A
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KR
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alkyl
benzyl
indol
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KR10-2003-7001501A
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튀리오크리스토프알랭
뿌와뚜리디프랑신느
갈세라마리-오딜르
고든토마스디.
모건배리에이.
무와네크리스토프필립프
빅드니
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소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 이미다졸일 유도체에 관한 것으로, 상기 유도체의 치환체들은 본 명세서에 정의되어 있으며, 상기 유도체는 소마토스타틴 수용체의 촉진제(agonist) 또는 길항제(antagonist)로 유용하다:

Description

이미다졸일 유도체 {IMIDAZOLYL DERIVATIVES}
본래 우형 하이포탈라미(hypothalami)에서 분리된(Brazeau, P. et al., Science 179, 77-79, 1973) 테트라데카펩티드 호르몬인 소마토스타틴(소마토트로핀 방출 억제 인자, SRIF)은 성장 호르몬, 프로락틴, 글루카곤, 인슐린, 가스트린과 같은 다양한 호르몬의 방출에 대하여 폭넓은 조절 효과를 갖는다고 알려져 있다(Bloom, S.R. 및 Poldack, J.M., Brit. Med. J. 295. 288-289, 1987). 또한, 소마토스타틴 유사체를 이용하여 전이성 전립선 암(Parmar, H. et al. Ciin. Exp. Metastasis, 10, 3-11, 1992) 및 인간 내 기타 몇몇의 신경 내분비성 신생 종양(Anthony. L. et al. Acta Oncol., 32. 217-223, 1993)에 있어서의 항증식성(Reichlin, S., N. Engl. J. Med. 309, 1495-1501, 1983)을 얻어왔다. 이런 소마토스타틴의 대사는 아미노펩티다아제 및 카르복시펩티다아제에 의해 그 작용 지속시간이 짧아지게 된다.
상기 소마토스타틴의 작용은 막이 결합된 수용체를 매개로 이루어진다. 소마토스타틴의 생물학적 작용 이질성 때문에, 5개의 아형 수용체가 발견된 소마토스타틴에서 구조-활성 관계를 동일하게 하기 위한 연구가 이루어져 왔다(Yamada, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al. Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). 이러한 수용체들의 기능적인 역할은 조사 범위 외에 있다. 소마토스타틴 아형과 상이한 타입에 결합하는 것은 하기 상태 및/또는 질환의 치료와 관련되어 왔다. 타입2 및 타입5의 활성화는 성장 호르몬 억제 및 특히 성장호르몬 분비성 말단비대증과 관계가 있다. 타입5를 제외한 타입2만의 활성화는 프로락틴 분비성 종양의 치료와 관련이 있다. 아형 소마토스타딘의 활성화와 관련한 기타 적용으로는, 재발협착증(restenosis), 인슐린 및/또는 글루카곤의 억제, 특히 당뇨병, 고지혈증(hyperlipidemia), 인슐린 불감성, X증후군, 혈관병증, 증식성 망막병증, 새벽 현상(dawn phenomenon) 및 신병증(Nephropathy); 위산, 특히 소화성 궤양, 장피누공(enterocutaneous fistula), 췌장피누공(pancreaticocutaneous fistula), 과민성 대장 증후군, 덤핑 증후군, 수성 설사 증후군, 후천성 면역결핍증(AIDS) 관련 설사, 화학요법 관련 설사, 급성 또는 만성 췌장염 및 위장관 호르몬 분비성 종양의 억제; 간암과 같은 암 치료; 혈관 형성 억제, 관절염과 같은 염증성 장애의 치료; 만성 동종 이식 거부반응; 혈관성형술; 합성 혈관 및 대장관 출혈의 방지를 들 수 있다. 또한, 소마토스타틴 길항제는 환자의 체중을 감량하는데 사용될 수 있다.
제약 연구에 있어서는 효능이 있고 정선된 약 분자들을 개발함으로써, 부작용을 최소화하는 것이 관건이다. 비펩티드 구조 개발에 대한 최근의연구(Hirschmann, R. et al, J.Am.Chem.Soc. 115, 12550-12568. 1993; Papageorgiou, C. 및 Borer, X. Bioorg. Med.Chem.Lett. 6, 267-272. 1996)로는 소마토스타틴 수용체 친화성이 낮은 화합물에 관한 것이 있다.
본 발명은 소마토스타틴(somatostatin) 아형(subtype) 수용체에 선택적으로 결합하는 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 소마토스타틴 아형 수용체 매개성 의학적 질환을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 비펩티드 화합물족에 관한 것으로, 정선되고 효능이 있는 소마토스타틴 수용체 리간드에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시 형태로서, 본 발명은 하기 식 (I)의 화합물, 하기 식 (I) 화합물의 라세미-부분입체 이성질체 혼합물 및 임의의 광학 이성질체, 제약학적으로 수용가능한 그의 염 및 전구약물(prodrug), 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 제공하며:
상기 식에서,
는 임의의 결합을 나타내고;
상기 R1은 H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1또는-(C0C6)알킬-C(O)-NH-(CH2)m-Z3-이고,
상기 Z1은 (C1-C12)알킬, 벤조[b]티오펜, 페닐, 나프틸, 벤조[b]푸라닐, 티오펜, 이족사졸일(isoxazolyl), 인돌일(indolyl),로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이며;
상기 R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이거나,
또는 상기 R1및 R2는 하기 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 형성하기 위해 부착되는 질소 원자와 함께 취해지며;
;
상기 R3는 -(CH2)m-E-(CH2)m-Z2이고;
상기 E는 O, S, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-O- 또는 결합이고,
상기 Z2는 H, (C1-C12)알킬, 아미노, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노, (C1-C12)알킬구아니디노; 또는 페닐, 인돌일, 이미다졸일, 티오펜, 벤조티오펜, 피리디닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이며,
상기 R4는 H 또는 -(CH2)m-A1이고;
상기 A1은 -C(=Y)-N(X1X2), -C(=Y)-X2, -C(=NH)-X2또는 X2이고,
상기 Y는 O 또는 S이고,
상기 X1은 H, (C1-C12)알킬, -(CH2)m-NH-(C1-C6)알킬, -(CH2)m-N-디-(C1-C6)알킬 또는 -(CH2)m-아릴이고,
상기 X2는 -(CH2)m-Y1-Y3또는 임의로 치환된 (C1-C12)알킬이고,
상기 Y1은 O, S, NH, C=O, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 (C2-C12)알케닐, -NH-CO, -CO-NH-, -NH-CO-O-(CH2)m-, -C≡C-, SO2또는 결합이고,
상기 X3는 H이거나, (C1-C12)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C12)알콕시, 아릴옥시, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노, -CH-디-(C1-C12)알콕시, 피롤리디닐, 피리디닐, 티오펜, 이미다졸일, 피페리디닐, 피페라지닐, 벤조티아졸일, 푸라닐, 인돌일, 모르폴리노, 벤조[b]푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, -(CH2)m-페닐, 나프틸, 플루오레닐, 프탈아미딜, 피리미디닐,
로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이거나;
또는 상기 X1및 X2는 티아졸,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분을 형성하기 위해 부착되는 질소와 함께 취해지며;
상기 Y2는 CH-X4, N-X4, -C(X4X4), O 또는 S이고,
각 경우에 대해 상기 X4는 독립적으로 -(CH2)m-Y3-X5이고,
상기 Y3는 -C(O)-, -C(O)O- 또는 결합이고,
상기 X5는 하이드록시, (C1-C12)알킬, 아미노, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노; 또는 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 푸라닐, 피리디닐, 인돌일, -CH(페닐)2,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이고;
상기 R5는 (C1-C12)알킬, (C0-C6)알킬-C(O)-O-Z5, (C0-C6)알킬-C(O)-NH-(CH2)m-Z3또는 임의로 치환된 아릴이고,
각 경우에 대해 상기 Z3는 독립적으로 아미노, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노, -HN-C(O)-O-(CH2)m-페닐, -NH-C(O)-O(CH2)m-(C1-C6)알킬; 또는 이미다졸일, 피리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 푸라닐 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이고,
상기 Z5는 H, (C1-C12)알킬, (CH2)m-아릴이며;
상기 R6는 H 또는(C1-C6)알킬이고;
상기 R7은 (C1-C12)알킬 또는 -(CH2)m-Z4이며,
상기 Z4는 페닐, 나프틸, 인돌일, 티오펜, 벤조[b]퓨란, 벤조[b]티오펜, 이족사졸일,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이며;
상기에서 임의의 치환 부분은 Cl, F, Br, I, CF3, CN, N3, NO2, OH, SO2NH2, -OCF3, (C1-C12)알콕시, -(CH2)m-페닐-(X6)n, S-페닐-(X6)n, -S-(C1-C12)알킬, -O-(CH2)m-페닐-(X6)n, -(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)m-C(O)-(C1-C6)알킬, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NH-(C1-C6)알킬, -O-(CH2)m-N-디-((C1-C6)알킬) 및 -(C0-C12)알킬-(X6)n로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며,
각 경우에 대해 상기 X6은 각각 독립적으로 수소, Cl, F, Br, I, NO2, N3, CN, OH, -CF3-, -OCF3, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C6)알킬, -(CH2)m-N-디-((C1-C6)알킬) 및 -(CH2)m-페닐이고;
각 경우에 대해 상기 m은 독립적으로 0, 또는 1 내지 6의 정수이고,
각 경우에 대해 상기 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이며;
상기 조건에서, (a) 상기 R5가 (C1-C12)알킬, 또는 -C(O)-O-Z5이고, 상기 Z5가 (C1-C12)알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고; 상기 R6가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 상기 R7이 (C1-C12)알킬 또는 Z4이고, 상기 Z4가 티오펜 또는 임의로 치환된 페닐인 경우, 상기 R3는 -C(O)-O-(CH2)m-Z(상기 m은 0이고, Z는 H 또는 (C1-C12)알킬이거나, 또는 상기 m은 1 내지 6이고, Z는 H임)가 아니고;
(b) 상기 R5가 (C1-C12)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고; 상기 R6가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 상기 R7이 (C1-C12)알킬이고, 상기 R3가 -O-(CH2)-Z2인 경우, 상기 Z2는 페닐, 인돌일, 이미다졸일, 티오펜, 벤조티오펜, 피리디닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이 아니며;
(c) 상기 R5가 H 또는 (C1-C12)알킬이고; 상기 R6가 (C1-C6)알킬이고; 상기 R7이 (C1-C12)알킬이고; 상기 R3가 -O-Z2또는 -S-Z2인 경우, 상기 Z2는 페닐, 나프틸, 티오펜, 벤조티에닐 및 인돌일로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이 아니다.
상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기R3가 -CH2-페닐이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; 상기 R6가 H이며,
상기 A1이 -C(=Y)-N(X1X2)이고;
상기 Y는 O이고, 상기 X1은 H 또는 메틸이고,
상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3(상기 X2의 정의에서, 상기 m은 0, 1, 2 또는 3이고, 상기 Y1은 결합 또는 O이고; 상기 X3는 N-메틸피롤리딘-2-일, 디에틸아미노, 피리디닐, 티오펜, 이미다졸일, 디에톡시메틸, 1-벤질-피페리딘-4-일이거나, 또는 임의로 치환된 페닐 또는임)인 화합물이 있다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는 상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-페닐이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; 상기 R6가 H이며,
상기 Y는 O이고,
상기 X1은 벤질이고, 상기 X2는 2-하이드록시에틸이거나;
또는 상기 X1및 X2는를 형성하기 위하여 부착되는 질소원자와 함께 취해지고,
상기 식에서, Y2는 C-X4또는 N-X4이고;
상기 X4는 -(CH2)m-Y3-X5이며,
상기 X4의 정의에서 m은 0 또는 1이고;
상기 X5는 푸라닐, 벤질, 페닐, 아미노,로 이루어진 군에서 선택되는 화합물이 있다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-페닐이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; 상기 R6가 H이며,
상기 식에서, A1은 -C(=Y)-X2이고;
상기 Y는 O이고, 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
상기 X2의 정의에서 m은 0, 1 또는 2이고,
상기 Y1은 O, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-O-CH2-, SO2또는 결합이고;
상기 X3는 메틸, 푸라닐, 펜틸, 페닐, 인돌일, p-NO2-페닐, 나프틸, 플루오레닐, -CH(페닐)2, 벤조티아졸일, 프탈아미딜, N,N-디메틸아미노,인 화합물이 있다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-인돌-3-일이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐 또는 t-Bu이고; R6가 H이며,
상기 식에서, A1은 -C(=Y)-N(X1X2)이고;
상기 Y는 O 또는 S이고; 상기 X1은 H이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이며;
상기 X2의 정의에서, m은 0, 1 또는 2이고;
상기 Y1은 결합이고; 상기 X3는 페닐, o-Cl-페닐, m-Cl-페닐, p-페닐옥시-페닐, 2,6-디-이소프로필페닐, m-CF3-페닐, p-에톡시카르보닐-페닐, 2,4-디플루오로페닐, m-NO2-페닐, p-벤질옥시페닐, o-이소프로필페닐, n-헥실, 4-모르폴리노,나프틸 또는인 화합물이 있다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-인돌-3-일이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐 또는 t-Bu이고; 상기 R6가 H이며,
상기 식에서, A1은 -C(=Y)-X2이고;
상기 Y는 O이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이며;
상기 X2의 정의에서, m은 0, 1 또는 2이고;
상기 Y1은 O, -CO-NH-, -NH-CO-O-CH2- 또는 결합이고; 상기 X3는 메틸, 3-펜틸, 페닐, p-NO2-페닐, 프탈아미딜, N,N-디메틸아미노, p-아미노페닐, 플루오레닐 또는인 화합물이 있다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-인돌-3-일이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐 또는 t-Bu이고; R6가 H이며,
상기 식에서, A1은 -C(=Y)-N(X1X2)이고;
상기 Y는 O이고; 상기 X1은 수소이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이며;
상기 X2의 정의에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고;
상기 Y1은 O 또는 결합이고; 상기 X3는 시클로펜틸, 4-OH-부틸, N,N-디에틸아미노, N-메틸-피롤리딘-3-일, -CH(에톡시)2, 페닐, p-SO2NH2-페닐 p-OH-페닐, o-CF3페닐, p-Cl-페닐, -CH(페닐)2,인 화합물이 있다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-인돌-3-일이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐 또는 t-Bu이고; 상기 R6가 H이며,
상기 A1은 -C(=Y)-X2이고;
상기 Y는 O이고, 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이며;
상기 X2의 정의에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고;
상기 Y1은 -NH-CO, -C=C-, -C≡C- 또는 결합이고; 상기 X3는 t-부틸, 1-메틸카르보닐-피페리딘-4-일, 페닐, p-Cl-페닐, m-CF3-페닐, 4-니트로-나프틸, p-메톡시-페닐, m-(페닐에틸)-페닐, 인돌-3-일 또는 p-아미노페닐인 화합물이 있다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-인돌-3-일, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu 또는 -(CH2)4-NH2이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐, o-메톡시페닐, p-Br-페닐, p-니트로-페닐 또는 p-N,N-디에틸아미노-페닐이고; 상기 R6가 H이며,
상기 A1은 -C(=Y)-N(X1X2)이고;
상기 Y는 O이고; 상기 X1은 H이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
상기 X2의 정의에서, m은 0이고;
상기 Y1은 결합이고; 상기 X3는 o-Br-페닐, m-Br-페닐, p-Br-페닐, o-Cl-페닐, m-Cl-페닐, p-Cl-페닐, o-니트로-페닐, m-니트로-페닐, p-니트로-페닐, o-CF3-페닐, m-CF3-페닐, p-CF3-페닐, p-F-페닐, 2,4-디-F-페닐, 2,5-디-F-페닐,2,5-디-메톡시-페닐, m-OMe-페닐, p-OMe-페닐, 2-CF3-4-Cl-페닐 또는 3-니트로-4-F-페닐인 화합물이 있다.
바로 위에 기재한 화합물들 중에서, 상기 R5가 페닐이고, 상기 R3가 -(CH2)-인돌-3-일(yl)인 경우, R3가 부착되는 탄소에서의 입체화학이 R-배위(R-configuration)에 있는 것이 바람직하다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-인돌-3-일, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu 또는 -(CH2)4-NH2이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐, o-메톡시페닐, p-메톡시페닐, p-Br-페닐, p-니트로-페닐 또는 p-N,N-디에틸아미노-페닐이고; 상기 R6가 H이며,
상기 A1은 -C(=Y)-X2;
상기 Y는 O이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
상기 X2의 정의에서, m은 1이고;
상기 Y1은 결합이고; 상기 X3는 페닐, o-Br-페닐, m-Br-페닐, p-Br-페닐, o-Cl-페닐, m-Cl-페닐, p-Cl-페닐, o-니트로-페닐, m-니트로-페닐, p-니트로-페닐, o-CF3-페닐, m-CF3-페닐, p-CF3-페닐, o-F-페닐, m-F-페닐, p-F-페닐, N,N-디-메틸아미노-페닐, o-OMe-페닐, m-OMe-페닐, p-OMe-페닐, 3,4-디-Cl-페닐, 3,4,5-트리-OMe-페닐, p-Me-페닐, p-OH-페닐 또는 2,4-디-F-페닐인 화합물이 있다.
바로 위에 기재한 화합물들 중에서, 상기 R5가 페닐 또는 o-OMe-페닐이고, 상기 R3가 -(CH2)-인돌-3-일(yl)인 경우, 상기 화합물들은 R3가 부착되는 탄소에 따라 거울상 이성질체(enantiomer)(R 또는 S 배위)로 분리된다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu 또는 -(CH2)4-NH2이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; 상기 R6가 H이며,
상기 A1은 -C(=Y)-X2이고;
상기 Y는 O이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
상기 X2의 정의에서, m은 0, 1 또는 2이고;
상기 Y1은 S, SO2또는 결합이고; 상기 X3는 페닐, 3,4-디-Cl-페닐, 3,4,5-트리-OMe-페닐, p-Me-페닐, p-OH-페닐, 2,4-디-F-페닐, 2-푸라닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 나프틸, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 2-티오펜 또는 2-피리미디닐인 화합물이 있다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu 또는 -(CH2)4-NH2이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; 상기 R6가 H이며,
상기 A1은 -C(=Y)-X2이고;
상기 Y는 O이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
상기 X2의 정의에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고;
상기 Y1은 결합이고; 상기 X3는 5-인돌일, 3-인돌일, 4-인돌일, 2-인돌일, 5-OMe-인돌-3-일, 5-OMe-인돌-2-일, 5-OH-인돌-2-일, 5-OH-인돌-3-일, 5-Br-인돌-3-일, 2-Me-인돌-3-일, 2-벤조티오펜, 3-벤조티오펜 또는 2-벤조퓨란인 화합물이 있다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -(CH2)m-인돌-3-일, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu 또는 -(CH2)4-NH2이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐, o-OMe-페닐 또는 p-OMe-페닐이고; 상기 R6가 H이며,
상기 A1은 X2이고;
상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고,
상기 X2의 정의에서, m은 1, 2 또는 3이고;
상기 Y1은 S, O 또는 결합이고; 상기 X3는 페닐, o-OH-페닐, p-OH-페닐, o-F-페닐, m-F-페닐, p-F-페닐, o-CF3-페닐, o-OMe-페닐, m-OMe-페닐, o-니트로-페닐, p-니트로-페닐, 3,4-디-Cl-페닐, 2-니트로-3-OMe-페닐, o-Br-페닐, m-Br-페닐, p-Br-페닐, 2-티오펜, 3,4,5-트리-OMe-페닐, p-N,N-디메틸아미노-페닐, p-OCF3-페닐, p-(3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시)페닐, 3-F-4-OMe-페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-Cl-퀴놀린-3-일, 2-퀴놀리닐, 메틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 3,3-디메틸-부틸, 벤질, 시클로헥실 또는 p-t-Bu-페닐인 화합물이 있다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu 또는 -(CH2)4-NH2이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; R6가 H이며,
상기 A1은 X2이고;
상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
상기 X2의 정의에서, m은 1, 2 또는 3;
상기 Y1은 O 또는 결합이고; 상기 X3는 페닐, o-OH-페닐, p-OH-페닐, o-F-페닐, m-F-페닐, p-F-페닐, o-CF3-페닐, o-OMe-페닐, m-OMe-페닐, p-OMe-페닐, o-니트로-페닐, p-니트로-페닐, 3,4-디-Cl-페닐, 2-니트로-3-OMe-페닐, o-Br-페닐, m-Br-페닐, p-Br-페닐, p-페닐-페닐, 2-티오펜, 3,4,5-트리-OMe-페닐, p-N,N-디메틸아미노-페닐, p-벤질옥시-페닐, p-OCF3-페닐, p-(3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시)페닐, 3-F-4-OMe-페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-Cl-퀴놀린-3-일, 2-퀴놀리닐, 3-인돌일, 6-메톡시카르보닐-인돌-3-일, 1-메틸-인돌-3-일, 2-메틸-인돌-3-일, 메틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 3,3-디메틸-부틸, 벤질, 시클로헥실 또는 p-t-Bu-페닐인 화합물이 있다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 -(CH2)-CO-Z1이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu, -(CH2)4-NH-CO-O-벤질, -(CH2)-페닐 또는 -(CH2)-인돌-3-일이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; 상기 R6가 H이며,
상기 Z1은 에틸, 페닐, p-OMe-페닐, p-페닐-페닐, p-Cl-페닐, p-Br-페닐,p-N3-페닐, p-F-페닐, m-니트로-페닐, p-니트로-페닐, p-CN-페닐, 2,5-디-OMe-페닐, 3,4-디-Cl-페닐, N,N-디메틸아미노-페닐, 3-메틸-4-Cl-페닐 또는 나프틸이고;
상기 A1은 -C(=Y)-X2이고;
상기 Y는 O이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
상기 X2의 정의에서 m은 0이고;
상기 Y1은 O이고; 상기 X3는 t-Bu인 화합물이 있다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1이 -(CH2)-CO-(CH2)m-Z1(상기 R1의 정의에서, m은 0, 1 또는 2임)이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -(CH2)-인돌-3-일 또는 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu이고; 상기 R4가 H 또는 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐, o-OMe-페닐, p-니트로-페닐, p-Br-페닐, t-Bu, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-CO-O-t-Bu, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-이미다졸-1-일, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-피리딘-2-일, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-4-모르폴리노, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)-피리딘-4-일 또는 -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-N,N-디에틸아미노이고; 상기 R6가 H이며,
상기 Z1은 에틸, 프로필, 페닐, p-OMe-페닐, p-Cl-페닐, p-Br-페닐, p-F-페닐, p-니트로-페닐, m-니트로-페닐, p-CN-페닐, p-N3-페닐, p-페닐-페닐, 3-Me-4-Cl-페닐, p-N,N-디메틸아미노-페닐, 2,5-디-OMe-페닐, 3,4-디-Cl-페닐, 3,4-디-F-페닐, p-OCF3-페닐, p-벤질옥시-페닐, p-펜틸-페닐, 3,4,5-트리-OMe-페닐, 3-니트로-4-Cl-페닐, 3-Cl-4-니트로-페닐, 3-메틸-5-클로로-벤조티오펜-2-일, 2-벤조푸라닐, 3-벤조티오펜, 3-페닐-이족사졸-5-일, 3-(2,4-디-Cl-페닐)-이족사졸-5-일, 3-인돌일, 5-Br-티오펜-2-일, 나프틸,이고;
상기 A1은 -C(=Y)-X2이고;
상기 Y는 O이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
상기 X2의 정의에서 m은 0이고;
상기 Y1은 O이고; 상기 X3는 t-Bu인 화합물이 있다.
또한, 상기 식(I)의 바람직한 화합물로는, 상기 R1및 R2는 식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 형성하기 위해 함께 취해지며,
상기 R3는 -(CH2)-인돌-3-일, -(CH2)-페닐, -(CH2)4-NH-CO-O-벤질 또는 -(CH2)4-NH2이고;
상기 R5는 페닐, o-OMe-페닐, p-OMe-페닐, p-Br-페닐, p-니트로-페닐, t-Bu 또는 -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-NH2이고; 상기 R6는 H이고;
상기 R7은 에틸, 프로필, 페닐, p-OMe-페닐, p-Cl-페닐, p-Br-페닐, p-F-페닐, p-니트로-페닐, m-니트로-페닐, p-CN-페닐, p-N3-페닐, p-페닐-페닐, 3-Me-4-Cl-페닐, p-N,N-디에틸아미노-페닐, 2,5-디-OMe-페닐, 3,4-디-Cl-페닐, 3,4-디-F-페닐, p-OCF3-페닐, p-벤질옥시-페닐, p-펜틸-페닐, 3,4,5-트리-OMe-페닐, 3-니트로-4-Cl-페닐, 3-Cl-4-니트로-페닐, 3-메틸-5-클로로-벤조티오펜-2-일, 2-벤조푸라닐, 3-벤조티오펜, 3-페닐-이족사졸-5-일, 3-(2,4-디-Cl-페닐)-이족사졸-5-일, 3-인돌일, 5-Br-티오펜-2-일, 나프틸,인 화합물이 있다.
또한, 본 발명은 또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 하기 식(II)의 화합물, 하기 식 (II) 화합물의 라세미-부분입체 이성질체 혼합물 및 광학 이성질체, 제약학적으로 수용가능한 그의 염 및 전구약물(prodrug), 또는 상기 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 제공하며:
상기 식에서,
는 임의의 결합을 나타내고;
상기 R1은 H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1또는-(C0C6)알킬-C(O)-NH-(CH2)m-Z3-이고,
상기 Z1은 (C1-C12)알킬, 벤조[b]티오펜, 페닐, 나프틸, 벤조[b]푸라닐, 티오펜, 이족사졸일(isoxazolyl), 인돌일(indolyl),로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이며;
상기 R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이거나,
또는 상기 R1및 R2는 하기 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물을 형성하기 위해 부착되는 질소 원자와 함께 취해지며;
;
상기 R3는 -(CH2)m-E-(CH2)m-Z2이고,
상기 E는 O, S, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, -N(C1-C6)알킬-C(O)-O- 또는 결합이며,
상기 Z2는 H, (C1-C12)알킬, 아미노, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노, (C1-C12)알킬구아니디노; 또는 페닐, 인돌일, 이미다졸일, 티오펜, 벤조티오펜, 피리디닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이고,
상기 R4는 H 또는 -(CH2)m-A1이고;
상기 A1은 -C(=Y)-N(X1X2), -C(=Y)-X2, -C(=NH)-X2또는 X2이고;
상기 Y는 O 또는 S이고;
상기 X1은 H, (C1-C12)알킬, -(CH2)m-NH-(C1-C6)알킬, -(CH2)m-N-디-(C1-C6)알킬 또는 -(CH2)m-아릴이고;
상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3또는 임의로 치환된 (C1-C12)알킬이고;
상기 Y1은 O, S, NH, C=O, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 (C2-C12)알케닐, -NH-CO, -CO-NH-, -NH-CO-O-(CH2)m-, -C≡C-, SO2또는 결합이고;
상기 X3은 H; 또는 (C1-C12)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C12)알콕시, 아릴옥시, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노, -CH-디-(C1-C12)알콕시, 피롤리디닐, 피리디닐, 티오펜, 이미다졸일, 피페리디닐, 피페라지닐, 벤조티아졸일, 푸라닐, 인돌일, 모르폴리노, 벤조[b]푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, -(CH2)m-페닐, 나프틸, 플루오레닐, 프탈아미딜, 피리미디닐,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이거나; 또는
상기 X1또는 X2는 티아졸일,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분을 형성하기 위해 부착되는 질소와 함께 취해지며,
상기 Y2는 CH-X4, N-X4, -C(X4X4), O 또는 S이고;
각 경우에 대해 상기 X4는 독립적으로 H 또는 -(CH2)m-Y3-X5이고;
상기 Y3는 -C(O)-, -C(O)O- 또는 결합이고;
상기 X5는 하이드록시, (C1-12)알킬, 아미노, (C1-12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노이거나; 또는 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 푸라닐, 피리디닐, 인돌일, 피페리디닐, -CH(페닐)2,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이고;
상기 R5는 (C1-C12)알킬, (C0-C6)알킬-C(O)-O-Z5, (C0-C6)알킬-C(O)-NH-(CH2)m-Z3또는 임의로 치환된 아릴이고,
각 경우에 대해 상기 Z3는 독립적으로 아미노, (C1-C12)알킬아미노, 아미노(C1-C12)알킬, (C5-C7)시클로알킬아미노, 아미노(C5-C7)시클로알킬, N-(C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노, -NH-C(O)-O(CH2)m-페닐, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)알킬, -CH(페닐)2, (C5-C7)시클로알킬,, 임의로 치환된이거나, 또는 이미다졸일, 피리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 페닐, 인돌일 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이고,
상기 Z5는 H, (C1-C12)알킬 또는 -(CH2)m-아릴이고,
상기 R5에 대한 식에서, m이 0인 경우, Z3은 -NH-C(O)-O-(CH2)m-페닐 또는 -NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)알킬이 아니라고 정의되며;
상기 R6는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
상기 R7는 (C1-C12)알킬 또는 -(CH2)m-Z4이고;
상기 Z4는 페닐, 나프틸, 인돌일, 티오펜, 벤조[b]퓨란, 벤조[b]티오펜, 이족사졸일,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이고;
상기 임의의 치환 부분은 Cl, F, Br, I, CF3, CN, N3, NO2, OH, SO2NH2, -OCF3, (C1-C12)알콕시, -(CH2)m-페닐-(X6)n, -S-페닐-(X6)n, -S-(C1-C12)알킬, -O-(CH2)m-페닐-(X6)n, -(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)m-C(O)-(C1-C6)알킬, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NH-(C1-C6)알킬, -O-(CH2)m-N-디-((C1-C6)알킬), -(C0-C12)알킬-(X6)n및 -(CH2)-페닐-X7로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며;
각 경우에 대해 상기 X6은 각각 독립적으로 수소, Cl, F, Br, I, NO2, N3, CN, OH, -CF3-, -OCF3, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C6)알킬, -(CH2)m-N-디-((C1-C6)알킬) 및 -(CH2)m-페닐이고;
상기 X7은 -NH-C(=NHㆍHI)-X6이고, 이 때 X6은 티오펜, (C1-C6)알킬 또는페닐이고;
각 경우에 대해 상기 m은 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고, 및
각 경우에 대해 상기 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이며;
상기 조건에서,
(a) 상기 R5가 (C1-C12)알킬, 또는 -C(O)-O-Z5이고, 상기 Z5가 (C1-C12)알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고; 상기 R6가 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 상기 R7이 (C1-C12)알킬 또는 Z4이고, 상기 Z4가 티오펜 또는 임의로 치환된 페닐인 경우, 상기 R3은 -C(O)-O-(CH2)m-Z(상기 m은 0이고, 상기 Z는 H 또는 (C1-C12)알킬이거나; 또는 상기 m은 1 내지 6이고, Z는 H임)가 아니고;
(b) 상기 R5가 (C1-C12)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고; 상기 R6가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 상기 R7이 (C1-C12)알킬이고 R3가 -O-(CH2)-Z2인 경우, 상기 Z2는 페닐, 인돌일, 이미다졸일, 티오펜, 벤조티오펜, 피리디닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이 아니며;
(c) 상기 R5가 H 또는 (C1-C12)알킬이고; 상기 R6가 (C1-C6)알킬이고; 상기 R7이 (C1-C12)알킬이고; 상기 R3가 -O-Z2또는 -S-Z2인 경우, 상기 Z2는 페닐, 나프틸, 티오펜, 벤조티에닐 및 인돌일로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이 아니다.
상기 식(II) 화합물의 바람직한 군은 하기 식을 포함하며,
상기 식에서,
상기 Z3는 -CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2또는이고;
상기 X1은 -(CH2)2-N(CH3)2및 X2는 벤질이거나; 또는
상기 X1및 X2는
를 형성하기 위하여 부착되는 질소원자와 함께 취해진다.
또한, 상기 식(II) 화합물의 바람직한 또 다른 군은 하기 식을 포함하며,
상기 식에서,
상기 Z3는
; 및
상기 X1은 -(CH2)2-N(CH3)2이고, X2는 벤질이거나; 또는
상기 X1및 X2는
를 형성하기 위해 부착되는 질소원자와 함께 취해진다.
또한, 상기 식(II) 화합물의 바람직한 또 다른 군은 하기 식을 포함하며,
상기 식에서,
상기 X2는 p-클로로-페닐, p-메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐 또는 티에닐이다.
또한, 상기 식(II) 화합물의 바람직한 또 다른 군은 하기 식을 포함하며,
상기 식에서, X2는 p-클로로-페닐, p-메톡시-페닐, 페닐 또는 티에닐이다.
또한, 상기 식(II) 화합물의 바람직한 또 다른 군은 하기 식을 포함한다:
.
또한, 상기 식(II) 화합물의 바람직한 또 다른 군은 하기 식을 포함한다:
.
또한, 상기 식(II) 화합물의 바람직한 또 다른 군은 하기 식을 포함한다:
상기 식에서,
상기 R5는이고, 상기 R7은 m-니트로-페닐 또는 2-페닐-에틸이거나; 또는
상기 R5는이고, 상기 R7은이거나; 또는
상기 R5는이고, 상기 R7은 3,4-디클로로페닐 또는이거나; 또는
상기 R5는이고, 상기 R7은 3,4-디클로로페닐임.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 상기에서 정의한 바와 같은, 식(I) 또는 식 (II)의 화합물 하나 이상 및 제약학적으로 수용가능한 운반체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 하나 이상의 소마토스타틴 아형 수용체로부터 촉진제 효과를 유발할 필요가 있는 대상에게 촉진제 효과를 유발하는 방법으로서, 상기 대상에게 상기 식(I) 또는 식(II)의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 하나 이상의 소마토스타틴 아형 수용체로부터 길항제 효과를 유발할 필요가 있는 대상에게 길항제 효과를 유발하는 방법으로서, 상기 대상에게 상기 식(I) 또는 식(II)의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 하나 이상의 소마토스타틴 아형 수용체를 결합시키는 것을 필요로 하는 대상에게 상기 하나 이상의 소마토스타틴 아형 수용체를 결합시키는 방법으로서, 상기 대상에게 상기 식(I) 또는 식(II)의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 말단비대증, 재발협착증, 크론병(Crohn's disease), 전신경화증, 외부 및 내부 췌가성낭포 및 췌성 복수(external andinternal pancreatic pseudocysts and ascites), VIP종(VIPoma), 췌도세포증, 고인슐린증, 가스트리노마(gastrinoma), 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison Syndrome), 설사, 후천성 면역결핍증(AIDS) 관련 설사, 화학요법 관련 설사, 피부경화증, 과민성 대장증후군, 췌장염, 소장폐쇄증, 위식도 역류, 듀오데노가스트릭 리플럭스(duodenogastric reflux), 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome), 고나도트로피노마(gonadotropinoma), 부갑상선 기능항진증, 그레이브병(Grave's disease), 당뇨병성 신경병증, 파제트병(Paget's disease), 다낭난소병, 암, 암성 악액질, 저혈압, 식후성 저혈압, 공황발작, 성장호르몬 분비성 선종.
또는 갑상선 자극호르몬 분비성 선종의 치료가 필요한 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 치료가 필요한 대상에게 식(I) 또는 식(II)의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 당뇨병, 고지혈증, 인슐린 불감성(insulin insensitivity), X증후군, 혈관병증, 증식망막병증, 새벽 현상(dawn phenomenon), 신병증, 소화성 궤양, 장피누공 및 췌장피누공(pancreaticocutaneous fistula), 덤핑 증후군, 수성 설사 증후군, 급성 또는 만성 췌장염, 위장관 호르몬 분비 종양, 혈관 생성, 염증성 질환, 만성 동종이식 거부반응, 혈관 성형술, 합성혈관 출혈 또는 위장관 출혈의 치료가 필요한 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 치료가 필요한 대상에게 식(I) 또는 식(II)의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 헬리코박터 필로리(helicobacter pylori)의 증식 억제 방법으로서, 상기 증식 억제가 필요한 대상에게 식(I) 또는 식(II)의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 증식 억제 방법을 제공한다.
통상의 기술로는 본 발명에 기재된 치환체들은 상기 화합물들 내에서 서로 결합하거나 또는 헤테로 원자와 결합하는 경우 화학적 안정성이 감소될 수 있다고 인정할 것이다.
일반적으로, 식 I 또는 식 II의 화합물은 화합물의 제조방법에 관한 화학적 기술로 공지된 방법들을 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 식 I 또는 식 II 화합물의 제조방법을 제공하며, 이에 대한 하기의 반응 스킴(scheme) 및 실시예를 도식화함으로써 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
상기 구조식에서 그리고 즉각적인 응용을 두루 통하여, 별다른 언급이 없다면 하기 용어들은 아래에 제시된 의미를 갖는다.
상기 알킬기는 직쇄 또는 가지형 배열의 지정된 길이를 갖는 알킬기를 포함하는 것으로 한다. 이런 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 터셔리 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 들 수 있다.
상기한 상기 정의에 "Co-알킬"이 있으면, 이는 단일 공유 결합을 의미하는 것이다.
상기한 알콕시기는 직쇄 또는 가지형 배열의 지정된 길이를 갖는 알콕시기를포함하는 것으로 한다. 이런 알킬기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 터셔리 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시(hexoxy), 이소헥속시 등을 들 수 있다.
용어 할로겐 또는 할로(halo)는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것으로 한다.
용어 시클로알킬은 종래 기술에 공지된 탄소수의 모노-시클로알킬기 또는 바이-시클로알킬기를 포함하는 것으로 한다.
용어 아릴은 종래 기술에 공지된 방향족 고리를 포함하는 것으로 하며, 이런 아릴로는 페닐, 나프틸 및 안트라센과 같은 모노사이클, 바이사이클, 트리사이클을 들 수 있다.
용어 헤테로사이클은 산소, 질소 및/또는 황과 같은 1종 이상의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클계, 바이사이클계 및 트리사이클계를 포함한다. 상기 고리 시스템으로는, 이를테면 피리딘, 인돌, 퀴놀린, 피리미딘, (티에닐로 알려져 있는) 티오펜, 퓨란, 벤조티오펜, 테트라졸, 디하이드로인돌, 인다졸, N-포르밀인돌, 벤즈이미다졸, 티아졸 및 티아디아졸과 같은 방향족일 수 있다. 또한, 상기 고리 시스템은 피롤리딘, 피페리딘, 몰포린 등과 같은 비방향족일 수도 있다.
통상의 기술상 화학에서는, 본 발명에 기재된 헤테로 원자를 함유하는 치환체 특정 조합물을 화합물이 생리학적 조건에서 더욱 안정하지 않은 화합물이라고 정의되는 것이라고 할 수 있다. 따라서, 이 같은 화합물들은 바람직하지 않다.
본 명세서에서 사용된 화학 구조가 그 구조에서 흘러나오는 화살표를 갖는다면, 이 화살표는 결합점을 가리키는 것이다. 예를 들어, 구조는 펜틸기이다. 화살표가 고리 부분을 통과하게 그려진 것은 이 사이클 일부가 유효한 결합점 중 어딘가에 부착될 수 있다는 것을 나타내며, 예를 들면,는 X기가 페닐기의 오르쏘, 메타, 파라의 위치에 결합될 수 있다는 뜻이다. 화살표가 바이사이클 또는 트리사이클을 통과하게 그려진 것은 이 화살표가 상기 바이사이클 또는 트리사이클 고리에서 이들 고리 상의 유효한 결합점 어디에든 결합될 수 있음을 나타내며, 이를테면는 상기 인돌의 페닐 부분이나 고리 부분을 포함하는 질소의 페닐 부분을 통해 결합됨을 뜻한다.
본 발명의 화합물은 상기 구조식 (I), (Ia) 및 (Ic)에서 별표로 표시되는 적어도 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 또한, 분자 상 각종 치환체의 특성에 따라 분자에 추가의 비대칭 탄소가 존재할 수 있다. 이 같은 비대칭 중심 각각은 두 개의 광학 이성질체를 생성할 수 있고, 이런 광학 이성질체는 분리되어 있고, 순수한 광학 이성질체이거나 분리되어 있고 부분적으로 순수한 광학 이성질체이거나, 이들의 라세미 혼합물 또는 부분입체 이성질체의 혼합물과 같은 본 발명의 범위에 포함되는 모든 광학 이성질체를 칭하는 것으로 한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 비유기산 및 유기산을 사용하여 유도한 염과 같이, 제약학적으로 수용가능한 산부가염의 형태로 분리될 수 있다. 상기 산을 예시하면, 염산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 숙신산, D-타타르산, L-타타르산, 말론산, 메탄 설포네이트 등을 들 수 있다. 아울러, 카르복시기와 같은 산성 작용기를 포함하는 화합물은 유기 염기는 물론, 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘 및 이의 유사물로부터 선택되는 비유기 염의 형태로 분리될 수도 있다.
상기한 제약학적으로 수용가능한 염은 상기 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물 약 1당량을 취하고, 상기 화합물을 적절한 해당 산의 염 약 1당량과 흡착시켜 제조된다. 생성된 염의 검사 및 분리는 통상의 기술 분야에 공지되어 있다.
통상의 기술 분야에 공지되어 있듯이, 길항제 및 소마토스타틴 길항제는 H. 필로리 증식 억제, 말단비대증(acromegaly), 재발협착증(restenosis), 크론병(Crohn's disease), 전신경화증, 외부 및 내부 췌가성낭포 및 췌성 복수(external and internal pancreatic pseudocysts and ascites), VIP종(VIPoma), 췌도세포증(nesidoblastosis), 고인슐린증(hyperinsulinism), 가스트리노마(gastrinoma), 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellision Syndrome), 설사, 후천성 면역결핍증(AIDS) 관련 설사, 화학요법 관련 설사, 피부경화증, 과민성 대장증후군, 췌장염, 소장폐쇄증, 위식도 역류, 듀오데노가스트릭 리플럭스(duodenogastric reflux)와 같은 다양한 의학적 상태 및 질환 치료; 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome), 고나도트로피노마(gonadotropinoma), 부갑상선 기능항진증, 그레이브병(Grave's disease), 당뇨병성 신경병증, 파제트병(Paget's disease) 및 다낭난소병과 같은 내분비학적 상태 및 질환 치료; 갑상선암(thyroid cancer), 간암, 백혈병 및 수막종(meningioma)과 같은 다양한 형태의 암, 암성 악액질(cancer cachexia)와 같은 암과 관련된 상태의 치료; 기립성 저혈압 및 식후성 저혈압과 같은 저혈압 및 공황발작의 치료; 성장호르몬 분비성 선종(말단비대증, Acromegaly) 및 갑상선 자극호르몬 분비성 선종의 치료에 유용하다. 타입5 아형 수용체가 아닌 타입 2 아형 수용체의 활성화는 프롤락틴(prolactin) 분비성 선종의 치료와 관련이 있다. 소마토스타틴 아형들의 활성화와 관련이 있는 기타 적용으로는 인슐린 및/또는 글루카곤의 억제, 더욱 구체적으로는 당뇨병, 고지혈증, 인슐린 불감성(insulin insensitivity), X증후군, 혈관병증, 증식망막병증(proliferative retinopathy), 새벽 현상(dawn phenomenon) 및 신병증의 억제; 위산 분비의 억제, 보다 구체적으로는 소화성 궤양, 장피누공 및 췌장피누공(pancreaticocutaneous fistula), 덤핑 증후군, 수성 설사 증후군, 급성 또는 만성 췌장염, 위장관 호르몬 분비 종양의 치료; 혈관 생성(angiogenesis) 억제, 관절염과 같은 염증성 질환의 치료; 만성 동종이식 거부반응(chronic allograft rejection); 혈관성형술(angioplasty); 합성혈관 출혈 또는 위장관 출혈 억제의 치료를 들 수 있다.
따라서, 본 발명의 범위 내에서, 본 발명은 활성 성분으로서, 제약학적으로 수용가능한 운반체와 함께 식 (I) 또는 식(II)으로 나타내는 화합물을 적어도 1종 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구, (예를 들면, 근육내, 복강내, 정맥내 또는 피하 주사 또는 임플란트와 같은)비경구, 비강, 항문, 직장, 설하(sublingual) 또는 피부에 투여될 수 있고, 투여 경로에 적합한 제형을 얻기 위하여 제약학적으로 수용가능한 운반체와 함께 제형화될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 제형으로는 캡슐(capsule), 정제(tablet), 환제(pill), 산제(powder) 및 과립제(granule)가 포함된다. 이 같은 고체 투여 제형에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스, 또는 전분과 같은 제약학적으로 수용가능한 비활성 화합물 적어도 하나 이상과 혼합된다. 또한, 이런 제형은 통상적으로 수행되듯이, 부형제, 이를테면 마그네슘 스테아레이트와 같은 비활성 윤활제 이외의 추가물질을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 제형은 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용피복되어 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 제형으로는, 물과 같이 종래 기술에서 통상적으로 사용되어 온 비활성 희석제를 함유하며 제약학적으로 수용가능한 유화제(emulsion), 액제(solution), 현탁제(suspension), 시럽제(syrup), 엘릭실제(elixir)를 포함한다. 또한, 이러한 비활성 희석제 외에도, 본 발명의 조성물은 습윤제(wetting agent), 유화제 및 현탁제, 감미제(sweetening agent), 향미제(flavoring agent), 방향제(perfuming agent)와 같은 아주반트(adjuvant)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 비경구 투여용 제제로는 멸균한 수성 또는 비수성 용제, 현탁제 또는 유화제를 포함한다. 상기 비수성 용제 또는 비히클(vehicle)의 예로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 옥수수유 같은 식물성 기름, 젤라틴 및 에틸올레에이트(ethyl oleate)와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 또한, 이러한 제형으로는 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 예를 들면, 박테리아 보존 필터를 통한 여과에 의해, 조성물에 살균제를 혼합함으로써, 조성물에 자외선을 방사함으로써, 또는 조성물을 가열함으로써, 본 발명의 조성물을 살균할 수 있다. 또한, 살균수에 용해될 수 있는 고체 살균 조성물의 형태로 또는 사용 전 즉시 살균 주사할 수 있는 배지의 형태로 제조될 수 있다.
항문 또는 직장 투여용 조성물은 상기 활성 성분에 추가하여 코카버터 또는 좌약용 왁스와 같은 부형제를 함유할 수 있는 좌제(suppository)인 것이 바람직하다.
또한, 비상 또는 설하 투여 조성물은 통상의 기술에 공지된 표준 부형제와 함께 제조된다.
아울러, 본 발명의 조성물은 하기 특허에 기재된 바와 같은 지효성(sustained release) 조성물로 투여될 수 있다. US 특허 제5,672,659호 공보에는 바이오 활성제(bioactive agent) 및 폴리에스테르를 포함하는 지효성 조성물이 기재되어 있다. US 특허 제5,595,760호 공보에는 젤화 가능한 형태의 바이오 활성제를 포함하는 지효성 조성물이 기재되어 있다. US 출원 제08/929,363호(1997년 9월 9일 출원)에는 바이오 활성제 및 키토산을 포함하는 지효성 중합 조성물이 기재되어 있다. US 출원 제08/740,778호(1996년 11월 1일 출원)에는 바이오 활성제 및 시클로덱스트린을 포함하는 지효성 조성물이 기재되어 있다. US 출원 제09/015,394호(1998년 1월 29일)에는 바이오 활성제의 지효성 조성물이 기재되어 있다. 상기 특허 및 출원에 기재된 내용들은 참고문헌으로 본 명세서에 병합되어있다.
통상적으로, 본 발명의 조성물에서 활성 성분의 유효 투여량은 다양화 될 수 있지만, 활성 성분의 양은 적절한 제형이 얻어질 수 있을 만큼의 양이 필요하다. 투여량의 선택은 바람직한 치료 효과, 투여 경로 및 치료 지속 시간에 의존하며, 이들은 통상의 기술 분야에 공지된 지식의 범위 내에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 인간 및 동물, 이를테면 포유류로, 체중 100 ㎎/㎏인 개체에 대하여 하루 0.0001 내지 100 ㎎/㎏ 범위의 사용 레벨로 투여된다.
또한, 사용 범위가 개체 체중 1 ㎏인 것에 대하여 0.01 내지 10.0 ㎎/㎏인 것이 바람직하며, 단독 투여 또는 수회에 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 분석에 따라 아형 소마토스타틴 수용체와 결합할 수 있는 능력이 평가되었다.
인간의 아형 소마토스타틴 수용체 결합은 하기와 같이 분석된다.
CHO-K1 트랜스펙션된 세포에 결합시킨 [Tyr11]SRIF-14의 억제를 측정하여, 인간의 아형 소마토스타틴 수용체 1 내지 5(각각 sst1, sst2, sst3, sst4및 sst5) 화합물의 친화성을 결정하였다.
인간 sst1, 수용체 유전자를 복제하여 게놈 단편으로 하였다. 100 bp의 5'-번역되지 않은 영역, 1.17 Kb의 전체 코드 영역 및 230 bp의 3'-번역되지 않은 영역을 포함하는 1.5 KbPstI-XmnI 단편을 Bg1II 링커 첨가에 의해 변형시켰다. 포유류의 발현 플라스미드(시카고 대학교에 Graem Bell 박사에 의해 제공됨)를 얻기위해, 얻어진 DNA 단편을 pCMV-81의 BamHI 부위로 서브클론하였다. 안정하게 sst 발현시킨 복제 세포계(clonal cell line)는 칼슘포스페이트 공침전법(1)을 사용하여 CHO-K1 세포(ATCC)에 트랜스팩션시켜, 수용체를 수득하였다. 상기 플라스미드 pRSV-neo(ATCC)는 선택가능한 표지(selectable marker)로 포함된다. 복제 세포계를 0.5 ㎎/㎖의 G418(Gibco)를 함유하는 RPMI 1640 배지에서 선택하여 링-클론(ring cloned)하고, 배양시켰다.
1.7 Kb BamHI-HindⅢ 게놈 DNA 단편으로 분리하여, 플라스미드 벡터 pGEM3Z(Promega)로 서브클론된 인간 sst2소마토스타틴 수용체 유전자는 G. 벨 박사(시카고 대학교)에 의해 제공되었다. 1.7 Kb BamH1-HindⅡ 단편을 플라스미드 pCMV5 내 상용성 있는 제한 내핵 부위에 삽입함으로써 포유 세포 발현 벡터를 제조하였다. 상기 복제 세포계는 칼슘 포스페이트 공침전법을 사용하여 CHO-K1 세포에 트랜스팩션함으로써 얻어졌다. 상기 플라스미드 pRSV-neo는 선택가능한 표지로 포함된다.
상기 인간 sst3를 게놈 단편으로 분리하고, 2.4 Kb BamHI/HindⅢ 단편 이내에 코드 서열을 완전히 포함시켰다. 2.0 Kb Ncol-HindⅢ 단편을 EcoR1 링커의 말단을 변화시키고 추가한 후에, pCMV 벡터의 EcoR1 부위에 삽입함으로써, 포유류의 발현 플라스미드, pCMV-h3를 제조하였다. 칼슘 포스페이트 공침전법을 사용하여 CHO-K1 세포(ATCC)에 트랜스팩션함으로써 상기 sst3수용체를 안정하게 발현시킨 복제 세포계를 수득하였다. 플라스미드 pRSV-nep(ATCC)는 선택가능한 표지로 포함된다. 0.5 ㎎/㎖의 G418(Gibco)을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 복제 세포계를 선택하고, 링-클론하여 배양시켰다.
인간 sst4수용체 발현 플라스미드, pCMV-HX가 그레이엄 벨(Graeme Bell) 박사(시카고 대학교)에 의해 제공되었다. 상기 벡터는 인간의 sst4로 인코딩한 1.4 Kb Nhel-Nhel 게놈 단편, 465 bp의 5'-불포화 영역 및 200 bp의 3'-번역되지 않은 영역을 포함하며, PCMV-HX의 Xbal/EcoR1 부위에 복제된다. 공침전법을 사용하여 CHO-K1 세포(ATCC)에 트랜스팩션함으로써 상기 sst4수용체를 안정하게 발현시킨 복제 세포계를 수득하였다. 플라스미드 pRSV-nep(ATCC)는 선택가능한 표지로 포함된다. 0.5 ㎎/㎖의 G418(Gibco)을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 복제 세포계를 선택하고, 링-클론하여 배양시켰다.
템플릿(template)으로서 λ 게놈 클론을 사용한 PCR에 의해 인간 sst5유전자를 수득하였고, 그레이엄 벨(Graeme Bell) 박사(시카고 대학교)에 의해 제공되었다. 이 결과 얻어진, 5'-번역되지 않은 영역의 21 염기쌍, 완전히 코딩된 영역 및 55 bp의 3'-번역되지 않은 영역을 포함하는 1.2 Kb PCR 단편을 수득하였다. 클론을 플라스미드 pBSSK(+)의 EcoR1 부위에 삽입하였다. 상기한 삽입은 pCVM5 포유류의 발현 벡터를 서브클론하기 위해, 1.2 Kb HindIII-Xbal 단편으로 회수되었다. 공침전법을 사용하여 CHO-K1 세포(ATCC)에 트랜스팩션함으로써 상기 sst4수용체를 안정하게 발현시킨 복제 세포계를 수득하였다. 플라스미드 pRSV-nep(ATCC)는 선택가능한 표지로 포함된다. 0.5 ㎎/㎖의 G418(Gibco)을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 복제 세포계를 선택하고, 링-클론하여 배양시켰다.
인간 sst 수용체 중 하나를 안정하게 발현시킨 CHO-K1 세포를 10% 배아 송아지 혈청 및 0.4 ㎎/㎖ 제네티신(geneticin)을 함유하는 RPMI 1640에서 성장시킨다. 세포들을 0.5 mM EDTA로 채집하고, 약 500 g, 약 4℃에서 약 5 분간 원심분리한다. 상기 세포를 초음파로 용해하고, 39000 g, 약 4℃에서 약 10 분간 2회 원심분리하였다. 펠렛을 동일한 완충액에서 재현탁시키고, 50000 g, 약 4℃에서 약 10 분간 원심분리하고, 이 결과로 얻어진 펠렛 내 막을 -80℃에서 저장하였다.
[125I-Tyr11]SRIF-14 바인딩의 경쟁적인 저해 실험을 폴리프로필렌 96 웰 플레이트에서 2회 실행하였다. 세포막(10 ㎍ 프로틴/웰)을 [125I-Tyr11]SRIF-14(0.05 nM)으로 약 50 mM HEPES(pH 7.4), 0.2% BSA, 5 mM MgCl2, 200 KIU/㎖ 트라실올, 0.02 ㎎/㎖ 바시트라신 및 0.02 ㎎/㎖ 페닐메틸설포닐플루오라이드 내, 약 37℃에서 약 60분간 배양하였다.
프리 [125I-Tyr11]SRIF-14로부터 결합은, 필터메이트 196(팩커드) 셀 하비스터를 사용하여, 0.1% 폴리에틸렌이민(P.E.I.)로 예비침전된 GF/C 유리 섬유 필터 플래이트(유니필터, 팩커드)를 통한 순차적인 여과에 의해 분리되었다. 필터들을 50 mM HEPES로 약 0 내지 4℃에서 약 4초간 세척하고, 팩커드 톱 카운트(Packard Top Count)를 사용하여 방사선 어세이되었다.
(0.1 μM SRIF-14의 존재하에 결정되는)비특이 결합을 총 결합으로부터 감소시켜, 특이한 결합을 얻었다. 결합 데이터를 컴퓨터로 비선형 회귀 분석(MDL)으로 분석하고, 억제 상수(Ki) 값을 결정한다.
본 발명의 화합물이 촉진제 또는 길항제인지 아닌지의 여부 결정은 하기 어세이를 통해 결정하였다.
기능적 어세이: cAMP 인트라셀의 제조 억제
인간 소마토스타틴(SRIF-14) 아형 수용체를 발현시킨 CHO-K1 세포를 RPMI 1640 배지 내에 10% FCS 및 0.4 ㎎/㎖ 제네티신과 함께 24 웰 조직 배양 접시에 넣는다.
105셀/웰에서 세포를 0.5 ㎖, 신선한 RPMI 및 0.5 mM (1)3-이소부틸-1-메틸산틴(IBMX)로 보충된 0.2% BSA로 세척하고, 약 37℃에서 약 5분 동안 배양하였다.
ㆍ 고리형 AMP 제조는 1 mM 포르스콜린(FSK)을 약 37℃에서 약 15 내지 30 분 동안 첨가함으로써 자극받았다.
ㆍ 화합물의 촉진제 효과는 FSK(1 μM), SRIF-14(10-12M 내지 10-6M) 및 실험 화합물(10-10M 내지 10-5M)을 즉시 첨가함으로써 측정되었다.
ㆍ 화합물의 길항제 효과는 FSK(1 μM), SRIF-14(1 내지 10 nM) 및 실험 화합물(10-10M 내지 10-5M)을 즉시 첨가함으로써 측정되었다.
반응 배지를 제거하고, 200 ㎖ 0.1N HCl을 첨가한다. 방사선 면역측정법(radioimmunoassay)(키트 플래시플레이트 SMP001A, 뉴 잉글런드 뉴클리어)을 사용하여 cAMP를 측정한다.
본 발명의 화합물은 하기 과정 및 실시예에 따라 합성된다.
브로모케톤의 합성:
통상의 방법: 카르복시산 또는 아릴케톤 중 하나로부터 개시하는, 상이한 두 가지 방법이 적용될 수 있다.
제1방법: 카르복시산으로 개시함(Macholan. L.; Skursky, L.,Chemlisty, 1955, 49, 1385-1388. Bestman, H.J., Seng, F.,Chem. Ber., 1963.96.465-469).
우선, 옥살릴(oxalyl) 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 카르복시산을 아실 클로라이드로 전환시키거나, 또는 염기(트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린) 존재 하에 알킬클로로포르메이트(이소부틸클로로포르메이트(Krantz, A., Copp, L.J.,Biochemistry, 1991, 30, 4678-4687) 또는 에틸클로로포르메이트(Podlech, J., Seebach, D.,Liebigs Ann., 1995, 1217-1228))를 사용하여 혼합 무수물로서 활성화시킨다.
이어서, 상기 활성화된 카르복시기를 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴과 같은 비프로톤성 용매 내 에테르성(ethereal) 디아조메탄 또는트리메틸실릴디아조메탄(Aoyama, T., Shiori. T.,Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3249-3255)을 사용하여 디아조케톤으로 전환시킨다.
이런 다음, 아세트산 내 HBr, 물 또는 디에틸에테르 내 브롬산과 같은 브롬화제를 사용하여 브롬화를 수행한다.
제조예 1
1-브로모-3-(4-클로로-페녹시)-3-메틸-부탄-2-온:
10 ㎖ 무수 디클로로메탄 내 클로로-4-페녹시-2-이소부티르산(2.15 g, 10 m㏖)의 용액에 약 0℃, 질소 분위기 하에 격막(spetum)을 통해 옥살릴 클로라이드(5.5 ㎖, 디클로로메탄 내 2M 용액 11 m㏖) 및 DMF(2방울, 촉매량)를 첨가하였다. 상기 용액을 교반하고, 약 3 시간 이상 실온으로 승온하였다. 감압 하에 농축하여, 추가의 정제 공정 없이 직접 사용된 미정제 산 클로라이드를 얻었다.
아실클로라이드를 약 0℃에서 THF-아세토니트릴(1:1, 10 ㎖) 내 TMSCHN2(11 ㎖, 22 m㏖)의 용액에 적하하였다. 상기 혼합물을 약 25℃에서 약 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 증발시켰다.
디클로로메탄(10 ㎖) 내 디아조케톤의 용액을 디클로로메탄(20 ㎖) 내 농축 브롬산(5 ㎖)을 강하게 교반한 혼합물에 약 10분 동안 적하하였다. 이어서, 질소를 방출하고 온도가 약간 상승하였다. 약 10분간 추가로 교반한 뒤, 상기 혼합물을 희석시키고, 유기막을 물로 세척하고(3회 20㎖), 마그네슘 설페이트로 건조하여 증발시켰다. AcOEt/헵탄(1:4)로 용출한 잔여물의 속성 크로마토그래피(flash chromatography)를 수행하여, 수율 79%의 소기의 생성물(2.3 g)을 얻었다.
CDCl3(100 ㎒)에서1H-NMR δ: 7.05(m, 4H, arom. H), 4.41(s, 2H, CH2), 1.53(s, 6H, 2CH3).
제조예 2-6
상기 제조예 1에 기재한 과정과 동일하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였다:
* 이미 문헌에 기재된 화합물.
제2방법: 메틸케톤으로 개시함.
하기의 다른 브롬화제를 사용하여 메틸케톤을 브로모케톤으로 전환시킨다:
- AcOEt 또는 다이옥산(dioxane) 내에서 가열된 CuBr2(King, L.C., Ostrum, G.K.,J. Org. Chem., 1964, 29, 3459-3461).
- CCl4내 N-브로모숙신이미드.
- 빙초산 또는 황산 내 브롬.
- 약 20∼80℃에서 THF와 같은 비프로톤성 용매 내 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(Sanchez, J.P., Parcell, R. P., J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 469-474).
- 약 20 내지 35℃에서 약 2 내지 100 시간 동안, Amberlyst A-26, 즉, 폴리(비닐피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드)수지(Frechet. J. M. J., Farrall, M. J., J. Macromol. Sci. Chem., 1977, 507-514)에 퍼브로마이드와 같은 폴리머 기반의 브롬화제를 사용.
제조예 7
1-브로모-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에탄온:
메탄올(30 ㎖) 내 3,4,5-트리메톡시아세토페논(2.1 g, 10 m㏖)의 용액에 피리딘 하이드로브로마이드 퍼브로마이드 폴리머(1.4 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 뒤, 반응을 멈추고 여과를 수행하였다. 상기 폴리머를 메탄올로 세척하고, 여과액은 진공에서 증발시켰다. 이런 다음, 생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여(AcOEt/헵탄, 1:4), 1.5 g(53%)의 백색 고체를 얻었다.
CDCl3(100 ㎒)에서1H-NMR δ: 7.2(s, 2H, H arom.), 4.4(s, 2H, CH2), 3.9(m, 9H, 3OCH3).
제조예 8 내지 17
상기 제조예 7에 기재한 과정과 동일하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였다:
* 문헌에 이미 기재된 화합물.
이미다졸일 화합물의 합성:
통상의 방법: DMF/H2O(1:1) 또는 EtOH/H2O(1:1)와 같은 극성 용매 내 세슘 카보네이트를 사용하여, 아미노산을 아미노산의 세슘염으로 전환시켰다. 이런 다음, 드라이(dry) DMF와 같은 극성 비프로톤성 용매 내 브로모케톤을 사용하여 에스테르를 수득하였다. 형성된 세슘 브로마이드를 여과하여 분리하고, 자일렌 또는 톨루엔과 같이 끓는점이 높은 비프로톤성 용매, 또는 아세트산과 같은 프로톤성 산(acidic) 용매에 암모늄아세테이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여, 약 0.5 내지 10 시간 동안 환류시켰다. 바로 아래 스킴(scheme)에서, PG는 보호기이고, 바람직하게는 t-Boc 또는 벤질 카르바메이트와 같은 카르바메이트이다.
실시예 1
2-{(1S)-1-[tert-부톡시카르보닐아미노]-2[(1H)-인돌-3-일]에틸}-4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸:
EtOH/H2O(1:1, 70 ㎖) 내 Boc-(D,L)-Trp-OH(10 g, 32.8 m㏖) 및 세슘카보네이트(0.5 당량, 5.34 g)의 용액을 약 30분간 실온에서 교반한 다음, 약 40℃ 진공에서 농축시켰다.
드라이 DMF 내 2-브로모-2'-메톡시아세토페논(7.66 g, 1 당량)의 용액 40 ㎖를 40 ㎖의 드라이 DMF 내 염(salt) 산물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤 하 실온에서 약 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 상기 농축물에 에틸아세테이트(100 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 여과한 다음, 에틸아세테이트로 CsBr을 세척하였다. 그리고 나서, 여과액은 감압 하에 농축하였다.
자일렌(240 ㎖) 내 상기 여과액 및 암모늄 아세테이트(50.5 g, 20 당량)의 용액을 약 150℃에서 약 3시간 동안 환류하였다. 딘-스타크 트랩을 사용하여, 과잉 NH4OAc 및 H2O를 제거하였다. 이 반응의 진행을 t.l.c.(용리액(eluent): CH2Cl2:MeOH, 95:5)로 모니터하였다. 이런 다음, 상기 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해하고, 수성 포화 NaHCO3용액으로 염기성 pH가 될 때까지 세척하고, 다시 염기로 중성 pH가 될 때까지 세척하였다. 이어서, MgSO4로 유기막을 완전히 건조시키고, 감압하에 이를 농축하였다.
속성 크로마토그래피(용리액: CH2Cl2:MeOH, 95:5)에 의해 상기 결과 잔여물을 정제하여, 소기의 화합물(8.7 g, 수율: 61%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 100 ㎒)δ: 8.00(s, 1H, NH), 7.80(m, 2H, arom. H), 7.20(m, 9H, arom. H, NH), 5.40(m, 1H, NH), 5.10(m, 1H, CH), 3.80(s, 3H, OCH3), 3.50(m,2H, CH2), 1.50(s, 9H, 6CH3). LC/MS: m/z=433.3(M+H).
실시예 2
N-[2-터셔리부톡시카르보닐아미노에틸]-2-{2-[(1S)-1-(터셔리부톡시카르보닐아미노)-2-(1H)-인돌-3-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}-이소부틸아미드:
THF(50 ㎖)에 용해한 2-[2-[(1S)-1-(터셔리부톡시카르보닐아미노)-2-(인돌-3-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일]-2-메틸-프로피온산-메틸 에스테르 (1)(2.6 g, 6 m㏖)(본 발명의 실시예 1에 기재된 과정에 따라 제조됨) 및 LiOH.H2O(1.7 g, 6.6 당량)의 용액을 약 80℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 과정을 t.l.c.(CH2Cl2:MeOH, 95:5)로 모니터하였다. 이런 다음, 결과 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 약 pH 5가 될 때까지 빙초산으로 산성화한 잔여물에 물을 약 50 ㎖ 첨가하였다. 이 반응 생성물을 에틸아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하고, 중성 pH가 될 때까지 염기로 세척하였다. 이어서, 유기막을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에농축하였다. 디에틸에테르(2 g)에 재결정시킨 후, 수율 80%의 중간체(2)를 얻었다.1H-NMR(400 ㎒, DMSO)δ: 10.9(s, 1H, NH), 7.1(m, 7H, arom. H, NH), 5.00(m, 1H, CH), 3.3(m, 2H, CH2), 1.3(m, 15H, 5CH3). LC/MS: m/z=525.1(M+TFA), m/z=413.2(M+H).
THF 또는 DMF와 같은 비프로톤성 용매 내 카르보닐디이미다졸에 의해 약 20 내지 100℃에서 약 1 내지 4 시간 동안, 2-{2-[(1S)-1-(터셔리부톡시카르보닐아미노)-2-[(1H)-인돌-3-일)에틸]-1H-이미다졸-4-일}-2-메틸-프로피온산(2)을 선택적으로 활성화할 수 있다.
드라이 THF(20 ㎖) 내 상기 산(2)(1 g, 2.4 m㏖) 및 카르보닐디이미다졸(0.39 g, 2.4 m㏖)의 용액을 실온(25℃)에서 약 1시간 동안 진동시켰다.
이런 다음, N-Boc-에틸렌-디아민(0.43 g, 2.7 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 약 25℃에서 약 1시간 동안 교반시켰다.
상기 혼합물을 에틸아세테이트(100 ㎖)에 희석시키고, 중성 pH가 될 때까지 포화 수성 NaHCO3용액(2×50 ㎖) 및 염기로 세척하였다. 그리고 나서, 유기막을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축시켰다.
속성 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH에서, 95:5)에 의해 잔여물을 정제하여, 소기의 생성물(3)을 77%의 수율(1g)로 얻었다.
1H-NMR(400 ㎒, DMSO)δ: 11.6(s, 1H, NH), 10.7(s, 1H, NH), 7.00(m, 9H, arom. H, NH), 4.8(m, 1H, CH), 3.00(m, 6H, 3 CH2), 1.3(m, 24H, 8 CH3). LC/MS: m/z=667.3(M+TFA), 555.3(M+H).
실시예 3 내지 1178
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 1 또는 실시예 2에 기재된 과정과 동일하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였으며, 상기의 적절한 개시 물질은 상업적으로 시판되는 물질로부터 얻거나, 또는 종래 기술에 공지된 방법에 따라 혹은 본 명세서에서 제시한 것에 의해 가능해진 방법에 따라 합성하여 얻을 수 있다. 아래에 나타낸 R3및 R5의 각 조합물이 합성되었거나, 합성될 수 있기 때문에, 실시예의 개수는 (PG(치환체 2개)R3(치환체 12개)(R5(치환체 49개))=1176으로, 곱하여 계산된다.
상기 식에서, PG는 수소일 수 있다.
R3:
R5:
* 상기 치환체에 있어서, 해당 이미다졸 유도체는 벤질옥시페닐 치환체의 촉매 수소화 반응을 통하여 탈보호된 뒤 얻어졌다.
** 상기 치환체에 있어서, 해당 이미다졸 유도체는 니트로페닐 치환체의 촉매 수소화 반응을 통하여 탈보호된 뒤 얻어졌다.
Z3:
이미다졸일 중간체로부터 아미드의 합성
통상의 방법: 위에 나타낸 바와 같이 아미노 개시 물질을 첨가하고, 12 내지 15 시간의 추가 교반을 실시하기 전에, 클로로포름, THF 또는 THF/DMF와 같은 비프로톤성 용매 내 카르보닐디이미다졸과 함께 카르복시산을 실온에서 활성화시킨다. 과잉 아실화제(acylated agent)를 아미노메틸화된 수지와 함께 약 12 내지 15 시간 동안 급냉(quenching)한 뒤, 용리액으로서 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트와 함께 실리카겔 패드에서 정제시킨다.
보호된 염기성 유도체(R3= NHBoc기를 포함하는 (CH2)4NHBoc 및/또는 X2)에 대해, Boc기를 제거하기 위하여 산성 조건(DCM/TFA 10%) 하에 처리한 뒤, 해당의 탈보호 화합물들을 얻었다.
실시예 1179
2-{(1S)-1-[(2-푸라닐)카르보닐아미노]-2-[인돌-3-일]에틸}-4-페닐-1H-이미다졸(C24H20N4O2, MW=396.45):
2-퓨란카르복시산(12.6 ㎎, 0.11 m㏖)을 카르보닐디이미다졸(0.11 m㏖, 클로로포름 내 0.2M)을 사용하여 약 22℃에서 하룻밤 동안 활성화시켰다. 2-{(1S)-1-아미노-2-[인돌-3-일]에틸}-4-페닐-1H-이미다졸(0.1 m㏖, 클로로포름 내 0.5 M)을 배지에 첨가하였고, 이 혼합물을 약 22℃에서 약 12 시간 동안 교반하였다. 이런 다음, 과잉 아실화제를 약 12 시간 동안 급냉하기 위하여, 아미노메틸화된 수지를 첨가하였다. 용리액으로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 패드(200 ㎎, Alltech)에서 상기의 결과물을 정제하여 소기의 생성물(37.2 ㎎, 94%)을 얻었다.1H-NMR(CDCl3, 100 ㎒)δ: 8.36(br s, 1H); 7.67-6.4(m, 16H); 5.48(qd, J=7.1 ㎐, 1H); 3.6(ABX 시스템, 2H). LC/MS: m/z=397(M+H).
실시예 1180 내지 3615
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 1179에 기재된 과정과 동일하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였으며, 상기한 적절한 개시 물질로는 상업적으로 시판되는 물질로부터 얻거나, 또는 종래 기술에 공지된 방법에 따라 혹은 본 명세서에서 제시한 것에 의해 가능해진 방법에 따라 합성하여 얻을 수 있다. 아래에 나타낸 R3및 R5의각 조합물이 합성되었거나, 합성될 수 있기 때문에, 실시예의 개수는 (R3(치환체 4개))(R5(치환체 7개))(X2(치환체 87개))=2436으로, 곱하여 계산된다.
R3:
R5:
X2:
이미다졸일 중간체로부터 유레아 및 티오유레아 합성
이소시아네이트 및 이소티오시아네이트로부터:
통상의 방법: 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 디클로로메탄, 클로로포름 또는 클로로포름/DMF와 같은 비프로톤성 용매 내에 이미다졸일 중간체와 함께 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 약 12 내지 15 시간 동안 아미노메틸화된 수지를 추가함으로써 반응물을 급냉하고, 용리액으로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 패드에서 정제하였다.
보호된 염기성 유도체(R3= (CH2)4NHBoc)에 대하여, Boc기를 제거하기 위하여 산성 조건(DCM/TFA 10%) 하에 처리한 뒤, 해당의 탈보호된 화합물들을 얻었다.
실시예 3616
2-{(1R)-1-[(2,4-디플루오로페닐)아미노카르보닐아미노]-2-[인돌-3-일]에틸}-4-페닐-1H-이미다졸(C26H21F2N5O, MW=457.49):
2,6-디플루오로페닐이소시아네이트(36 ㎕, 0.3m㏖) 및 2-{(1R)-1-아미노-2-[인돌-3-일]에틸}-4-페닐-1H-이미다졸(60.4 ㎎, 0.2 m㏖)을 2 ㎖ 무수 디클로로메탄 내에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실리카겔에서 속성 크로마토그래피(용리액으로서 에틸아세테이트/헵탄 1:1)에 의해 여과 및 정제 공정을 수행하여 소기의 화합물인 백색 파우더를 얻었다(27 ㎎, 30%).1H-NMR(DMSO D6, 400 ㎒)δ: 12.03(s, 1H); 10.77(s, 1H); 8.1(dd, 1H); 7.8-6.92(m, 14H); 5.11(dd, J=7 및 14 ㎐, 1H); 3.3(m, 2H). LC/MS: m/z=458(M+H).
실시예 3617 내지 4435
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 3616에 기재된 과정과 동일하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였으며, 상기의 적절한 개시 물질은 상업적으로 시판되는 물질로부터 얻거나, 또는 종래 기술에 공지된 방법에 따라 혹은 본 명세서에서 제시한 것에 의해 가능해진 방법에 따라 합성하여 얻을 수 있다. 아래에 나타낸 R3,R5및 Y가 O인 것을 갖는 X 또는 Y가 S인 것을 갖는 X의 각 조합물이 합성되었거나, 합성될 수 있기 때문에, 실시예의 개수는 (R3(치환체 3개))(R5(치환체 7개))(X2(치환체 39개))=819로 곱함으로써 계산된다.
Y가 O인 경우의 X2:
Y가 S인 경우의 X2:
카르바메이트 중간체, 및 1차 및 2차 아민으로부터:
통상의 방법: 실온에서 아세토니트릴 내 아미노 유도체 및 N,N'-디숙신이미딜카보네이트로부터 카르바메이트 중간체를 제조하는 것에 대해서는 문헌(Takeda, K. et al., Tetrahedron Letters 1983, 24, 4569-4572; Nimura, N. et al., Anal. Chem. 1986, 58, 2372-2375)에 기재되어 있다.
실시예 4436
2-[(1R)-1-[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐옥시)카르보닐아미노]-2-[인돌-3-일]에틸]-4-페닐-1H-이미다졸(C24H21N5O4, MW=443.46):
우선 20 ㎖의 무수 아세토니트릴에 용해한 302.4 ㎎(1 m㏖)의 2-{(1R)-1-아미노-2-[인돌-3-일]에틸}-4-페닐-1H-이미다졸을 20㎖ 무수 아세토니트릴 내 N,N'-디숙신이미딜카보네이트(528 ㎎, 2 m㏖, DSC)의 용액에 1.5 시간 동안 적하하였다. 이를 실온에서 4시간 동안 더욱 교반한 뒤, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔여물을 30 ㎖ 클로로포름에 재용해시켰다. 이런 다음, 과잉 DSC를 폐기하고 유기막을 물(4×30 ㎖)로 세척한 뒤, MgSO4로 건조, 농축시켜 갈색 고체를 얻었다(215 ㎎, 49%).1H-NMR(CDCl3, 100 ㎒)δ: 8.22(br s, 1H); 8.1-7.08(m, 12H); 5.9(br s, 1H); 4.97(dd, J=3.6 및 9.3㎐ 1H); 3.75(dd, J=3.6 및 14.8㎐, 1H), 3.06(dd, J=9.7 및 14.6㎐, 1H); 2.96(s, 2H); 2.89(s, 2H). LC/MS: m/z=329(M+H)-SuOH.
통상의 방법: 1차 또는 2차 아민을 아세토니트릴과 같은 비프로톤성 용매 내 카르바메이트 중간체와 함께 실온에서 약 2 내지 15 시간 동안 교반한다. 이런 다음, 테트라하이드로퓨란 및 아미노메틸화된 수지를 첨가하고, 약 12 내지 15 시간 동안 교반한다. 여과 후 유레아(urea)를 분리하고, 에틸아세테이트로 세척하여, 용매를 진공에서 증발시킨다.
보호된 염기성 유도체(R3= (CH2)4NHBoc)에 대하여, Boc기를 제거하기 위하여산성 조건(DCM/TFA 10%) 하에 처리한 뒤, 해당의 탈보호된 화합물들을 얻었다.
실시예 4437
2-[(1R)-1-[(벤질아미노)카르보닐아미노]-2-[인돌-3-일]에틸}-4-페닐-1H-이미다졸(C27H25N5O, MW=435.53):
벤질아민(5 ㎕, 50 m㏖) 및 2-[(1R)-1-아미노-2-[인돌-3-일]에틸]-4-페닐-1H-이미다졸(24 ㎎, 54 m㏖)을 실온 하, 무수 아세토니트릴 내에서 약 2시간 동안 교반하였다. 이런 다음, 아미노메틸화된 수지(50 ㎎, 0.75 m㏖/g, Novabiochem)을 첨가하고, 하룻밤 동안 더욱 교반한 뒤, 실리카겔 패드(200 ㎎)에서 여과하여 표제 화합물을 얻고, 진공에서 증발시켜 갈색 파우더(20 ㎎, 92%)를 얻었다.1H-NMR(DMSO D6, 100 ㎒)δ: 10.8(br s, 1H); 7.9-6.88(m, 17H); 6.53(m, 2H); 5.12(dd, J=6 및 14.6㎐, 1H); 4.28(m, 2H); 3.25(m, 2H). LC/MS: m/z=436(M+H).
실시예 4438 내지 8469
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 4437에 기재된 과정과 동일하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였으며, 상기한 적절한 개시 물질로는 상업적으로 시판되는 물질로부터 얻거나, 또는 종래 기술에 공지된 방법에 따라 혹은 본 명세서에서 제시한 것에 의해 가능해진 방법에 따라 합성하여 얻을 수 있다. 아래에 나타낸R3, R5및 NX1X2의 각 조합물이 합성되었거나, 합성될 수 있기 때문에, 실시예의 개수는 (R3(치환체 3개))(R5(치환체 12개))(NX1X2(치환체 112개))=4032로, 곱하여 계산된다.
R3:
R5:
Z3:
X1X2N:
1차 아민
2차 아민
이미다졸일 중간체의 환원성 아민화에 의한 이차 아민의 합성
(Kaldor, S.W.; Siegel, M.G.; Fritz, J.E.; Dressman, B.A.; Hahn, P.J. Tetrahedron Letters 1996, 37, 7193-7196)
통상의 방법: 메탄올과 같은 프로톤성 용매 내 이미다졸일 중간체와 함께 알데하이드(aldehyde)를 축합하여 AMBERLITE(R)IRA-400 보로하이드라이드의 존재 하에 환원되는 이민을 얻는다. 이런 다음, 슬러리를 하루 동안 교반시키고, 디클로로메탄 및 알데하이드 왕(Wang) 수지를 첨가하여 과잉 아미노 중간체를 급냉시킨다. 하루 동안 더욱 교반한 뒤, 상기 혼합물을 여과, 증발시키고, 에틸아세테이트를 용리액으로 실리카겔 패드에서 정제한다.
보호된 염기성 유도체(R3= (CH2)4NHBoc)에 대하여, Boc기를 제거하기 위하여 산성 조건(DCM/TFA 10%) 하에 처리한 뒤, 해당의 탈보호된 화합물들을 얻었다.
실시예 8470
2-{(1R)-1-[(4-메톡시벤질)아미노]-2-[인돌-3-일]에틸}-4-페닐-1H-이미다졸(C27H26N4O, MW=422.54):
1 ㎖ 메탄올 내 2-{(1R)-1-아미노-2-[인돌-3-일]에틸}-4-페닐-1H-이미다졸(36.3 ㎎, 0.12 m㏖) 및 p-아니살데하이드(12 ㎕, 0.1 m㏖)를 약 22℃에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 이런 다음 보로하이드라이드 수지(76 ㎎, 2.5 m㏖/g, AMBERLITE(R)IRA-400)을 첨가하고, 디클로로메탄(1 ㎖) 및 알데하이드 왕(Wang) 수지(31 ㎎, 3.22 m㏖, Novabiochem)을 첨가하기 전에, 하룻밤 동안 슬러리를 교반하였다. 약 8시간 교반한 후, 슬러리를 여과하고, 진공에서 증발시켜 황색 고체(32.2 ㎎, 76%)를 얻었다.1H-NMR(CDCl3, 100 ㎒)δ: 8.86(br s, 1H); 7.73-6.68(m, 15H); 4.62(s, 1H); 4.33(dd, J=4.7 및 8.5㎐, 1H); 3.81(s, 2H); 3.74(s, 3H); 3.27(ABX 시스템, 2H); 2.26(s, 1H). LC/MS: m/z=423(M+H).
실시예 8471 내지 9331
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 8470에 기재된 과정과 동일하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였으며, 상기한 적절한 개시 물질로는 상업적으로 시판되는 물질로부터 얻거나, 또는 종래 기술에 공지된 방법에 따라 혹은 본 명세서에서 제시한 것에 의해 가능해진 방법에 따라 합성하여 얻을 수 있다. 아래에 나타낸R3, R5및 A1의 각 조합물이 합성되었거나, 합성될 수 있기 때문에, 실시예의 개수는 (R3(치환체 3개))(R5(치환체 7개))(X2(치환체 41개))=861로 곱함으로써 계산된다.
R3:
R5:
A1:
이미다졸일과 티오이미데이트의 축합에 의한 아미딘의 합성
우선, 실온에서 아세톤 내 티오아미드 및 이오도메탄의 축합에 의해 일련의 티오이미데이트를 합성하였다. 침전물을 채집하여, 아세톤으로 세척하였다. 이렇게 하여 형성된 티오이미데이트를 추가의 정제 없이 사용하였다.
통상의 방법: 테트라하이드로퓨란 및 아미노메틸화된 수지를 첨가하기 이전, 티오이미데이트를 2-프로판올 또는 2-프로판올/DMF 내 아미노 중간체와 함께 실온에서 하룻밤 교반하였다. 하룻밤 동안 추가로 교반한 다음, 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하여 진공에서 증발시킨 뒤, 이오도하이드레이트 아미딘을 얻었다.
보호된 염기성 유도체(R3= (CH2)4NHBoc)에 대하여, Boc기를 제거하기 위하여 산성 조건(DCM/TFA 10%) 하에 처리한 뒤, 해당의 탈보호된 화합물들을 얻었다.
실시예 9332
2-{(1R)-1-[(2-티에닐(이미노)메틸)아미노]-2-[인돌-3-일]에틸}-4-페닐-1H-이미다졸하이드로이오다이드(C24H21N5S.HI, MW=539.43):
2-[(1R)-1-아미노-2-[인돌-3-일]에틸]-4-페닐-1H-이미다졸(15.1 ㎎, 0.05 m㏖) 및 S-메틸-2-티오페네티오카르복시미드 하이드로이오다이드(13 ㎎, 0.06 m㏖)을 1 ㎖ 2-프로판올 내에서 약 16 시간 동안 교반시켰다. 이런 다음, 아미노메틸화된 수지(50 ㎎, 1.31 m㏖/g, Novabiochem)를 첨가하고, 하룻밤 동안 더욱 교반한 뒤, 여과 및 진공에서 증발시켜 갈색 고체(19.8 ㎎, 84%)를 분리히였다.1H-NMR(MeOD, 100 ㎒)δ: 8.15(m, 1H); 7.84-6.96(m, 13H); 5.3(m, 1H); 3.61(m, 2H). LC/MS: m/z=412(M+H).
실시예 9333 내지 9920
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 9332에 기재된 과정과 동일하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였으며, 상기한 적절한 개시 물질은 상업적으로 시판되는 물질로부터 얻거나, 또는 종래 기술에 공지된 방법에 따라 혹은 본 명세서에서 제시한 것에 의해 가능해진 방법에 따라 합성하여 얻을 수 있다. 아래에 나타낸 R3, R5및 X2의 각 조합물이 합성되었거나, 합성될 수 있기 때문에, 실시예의 개수는 (R3(치환체 7개))(R5(치환체 7개))(X2(치환체 12개))=588로, 곱하여 계산된다.
R3:
R5:
X2:
아닐린과 티오이미데이트의 축합에 의한 아미딘의 합성
실시예 9921 내지 9926
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 9332에 기재된 과정과 동일하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였으며, 상기한 적절한 개시 물질은 상업적으로 시판되는 물질로부터 얻거나, 또는 종래 기술에 공지된 방법에 따라 혹은 본 명세서에서 제시한 것에 의해 가능해진 방법에 따라 합성하여 얻을 수 있다. 아래에 나타낸 R4및 X7의 각 조합물이 합성되었거나, 합성될 수 있기 때문에, 실시예의 개수는 (R4(치환체 2개))(X7(치환체 3개))=6으로, 곱하여 계산된다.
이미다졸 유도체 N-알킬화
통상의 방법: THF, CH3CN, DMF와 같은 비프로톤성 용매 내, 이미다졸 유도체, 폴리스티렌 수지와 같은 수지에 제공될 수 있거나 제공될 수 없는 유기 또는 비유기 염기의 존재 하의 이미다졸 중간체, α-브로모케톤, α-브로모에스테르, 아릴 또는 알킬 브로마이드, 또는 설포닐 클로라이드와 같은 알킬화제의 용액을 20 내지 80℃에서 2 내지 48 시간 동안 가열한다. 생성된 N-알킬화 화합물은 수성 작업 뒤 실리카겔에서 속성 크로마토그래피를 실행함으로써, 또는 (과잉 친전자체를 막기 위해) 아미노메틸 또는 티오메틸 폴리스티렌 수지와 같은 폴리머에 제공되는친핵체의 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 여과하여 생성된 잔여물을 실리카겔 패드(Alltech silica cartridge 및 Alltech manifold를 사용함)에서 정제함으로써 분리된다.
실시예 9927
2-[1(S)-{(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노)-2-페닐에틸]-1-(2-옥소-부틸)-4-페닐-1H-이미다졸
DMF(2 ㎖) 내 2-[1(S)-{(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노}-2-페닐에틸]-4-페닐-1H-이미다졸(100 ㎎, 1 당량)의 용액에 모르폴리노메틸 폴리스티렌 수지(Novabiochem, 로딩(loading): 3.51 m㏖/g, 159 ㎎, 2 당량) 및 1-브로모-2-부탄온(28 ㎖, 2 당량)을 연속적으로 첨가하였다. 약 20℃에서 약 18 시간 동안 교반한 뒤, 아미노메틸폴리스티렌 수지(Novabiochem, 로딩: 1.73 m㏖/g, 319 ㎎)에 의해 비롯된 반응 혼합물에 2 ㎖ DMF를 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 여과하였다. 이 여과액을 감압 하에 농축하고, 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 패드(Alltech silica cartridges)에서 신속하게 여과함으로써 정제하여, 표제 화합물 107 ㎎(90%)을 얻었다. NMR(1H, 400 ㎒, CDCl3)δ: 7.80-6.98(m, 11H, arom. H), 5.45(d, 1H, NH), 4.80(m, 1H, CH), 4.40(AB, J=18 ㎐, NCH 2CO), 3.33(m, 2H, CH 2Ph), 2.25(m, 2H, CH 2CH3), 1.0(t, 3H, CH3). LC/MS: 계산된 MW=433.5, m/z=434.2(M+H), m/z=432.2(M-H).
실시예 9928 내지 12307
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 9927에 기재된 과정과 동일하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였으며, 상기한 적절한 개시 물질은 상업적으로 시판되는 물질로부터 얻거나, 또는 종래 기술에 공지된 방법에 따라 혹은 본 명세서에서 제시한 것에 의해 가능해진 방법에 따라 합성하여 얻을 수 있다. 아래에 나타낸 R3, R5및 R1의 각 조합물은 합성되었거나, 합성될 수 있으므로, 실시예의 개수는 (R1(치환체 34개{Z1의 정의 참조}))(R3(치환체 5개))(R5(치환체 14개))=2380으로, 곱하여 계산된다.
R1:
R3:
R5:
* 브로마이드 유도체의 경우, 모르폴리노메틸폴리스티렌 수지 대신 세슘 카보네이트가 사용되었고, 아미노메틸 수지 대신 티오메틸 수지가 사용되었다.
Z1:
이미다조-피라진
통상의 방법: 중간체(a)를 약 20-30℃에서 1-4 시간 동안, 산성 용액, 바람직하게는 DCM 내 TFA로 처리한다. 이런 다음, 혼합물을 감압하에 농축하여, 디하이드로-이미다조-피라진을 얻는다.
실시예 12308
5,8-디하이드로-8-(3-인돌일)메틸-2,6-디페닐-이미다조[1,2-a]피라진:
10% DCM(1.3 ㎖) 내 TFA의 혼합물 내 2-[1(S)-{(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노}-2-(3-인돌일)에틸]-1-(벤조일메틸)-4-페닐-1H-이미다졸(앞서 기재한 바에 따라 제조됨)(100 ㎎)의 용액을 약 20℃에서 약 3시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하여 소기의 디하이드로-이미다조-피라진을 얻었다(수율=95%). LC/MS: 계산된 MW: 402.19, m/z=403.2(M+H).
실시예 12309 내지 12532
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 12308에 기재된 과정과 동일하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였으며, 상기한 적절한 개시 물질은 상업적으로 시판되는 물질로부터 얻거나, 또는 종래 기술에 공지된 방법에 따라 혹은 본 명세서에서 제시한 것에 의해 가능해진 방법에 따라 합성하여 얻을 수 있다. 아래에 나타낸 R5및 R7의 각 조합물이 합성되었거나, 합성될 수 있기 때문에, 실시예의 개수는 (R5(치환체 7개))(R7(치환체 32개))=224로, 곱하여 계산된다.
R5:
R7:
이미다조-피라진
통상의 방법: 중간체(b)를 약 20-30℃에서 1-4 시간 동안, 산성 용액, 바람직하게는 DCM 내 TFA로 처리한다. 이런 다음, 이 혼합물을 감압하에 농축하여, 메탄올 또는 DMSO 내 용액에 약 20℃에서 5시간 내지 3일 동안 방치함으로써 전부 방향족화되거나, 프로톤성 용매 또는 MeOH, 톨루엔과 같은 비프로톤성 용매 내에서약 20∼70℃로 2∼10 시간 동안, 또는 메탄올과 같은 프로톤성 용매 내 수지에 제공되거나 제공되지 않는 크롬산 내에서 약 40∼70℃로 3∼15 시간 동안 사용함으로써 전부 방향족화된 해당 이미다조피라진으로 산화된 화합물(c)을 얻는다.
실시예 12533
2,6-디페닐-이미다조[1,2-a]피라진-8-부탄아민:
TFA/DCM 10%(700 ㎖)의 혼합물 내 2-[1,5-비스{(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노}펜틸]-4-페닐-1H-이미다졸(50 ㎎)의 용액을 약 20℃에서 약 3시간 동안 교반한 뒤, 감압 하에 농축하여 상기 용액의 트리플루오로아세테이트염으로서 중간체인 디하이드로-이미다조-피라진을 얻었다. 상기 염을 MeOH(1 ㎖)에 용해하고 이산화망간(30 ㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 20℃에서 약 3시간 동안 교반한 뒤, CELITE(R)패드에서 여과하고, 여과액은 감압하에 농축하여 완전히 방향화된 이미다조-피라진(78% 수율)을 얻었다. NMR(1H, 400 ㎒, CD3OD): 8.75-7.34(m, 12H, arom. H), 3.32(m, 4H, CH2), 2.10(m, 2H, CH2), 1.90(m, 2H, CH2). LC/MS: 계산된 분자량=343.2(M+H).
실시예 12534 내지 13773
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 12533에 기재된 과정과 동일하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였으며, 상기한 적절한 개시 물질은 상업적으로 시판되는 물질로부터 얻거나, 또는 종래 기술에 공지된 방법에 따라 혹은 본 명세서에서 제시한 것에 의해 가능해진 방법에 따라 합성하여 얻을 수 있다. 아래에 나타낸 R3및 R7의 각 조합물이 합성되었거나, 합성될 수 있기 때문에, 실시예의 개수는 (R3(치환체 5개))(R5(치환체 8개))(R7(치환체 31개))=1240으로 곱함으로써 계산된다.
R3:
R5:
R7:
테트라하이드로-이미다조-피라진
통상의 방법: 중간체(d)를 약 20-30℃에서 1-4 시간 동안, 산성 용액, 바람직하게는 DCM 내 TFA로 처리한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축하여 중간체 디하이드로-이미다조피라진(e)을 얻었다. 상기 (e)를 촉매 수소화에 의해 또는 아세트산이나 TFA를 첨가하여 약산성(약 pH 5)을 유지하면서, MeOH와 같은 비프로톤성 용매 내에 (수지 상에 제공될 수 있는) NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN과 같은 환원제를 사용함으로써 테트라하이드로-이미다조피라진으로 환원시킨다.
실시예 13774
6-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-페닐-8(S)-페닐메틸-이미다조[1,2-a]피라진:
10% DCM 내 TFA 혼합물에 있는 2-[1(S)-{(1,1-디메틸에톡시)카르보닐아미노}-2-페닐에틸]-1-(2-옥소-부틸)-4-페닐-1H-이미다졸(60 ㎎)을 약 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 이 후 얻어진 중간체 디하이드로-이미다조-피라진을 메탄올에 용해한 뒤, 수지(AMBERLITE(R)IRA 400, Aldrich, 2.5 m㏖ BH4/g: 4 당량)에 제공되는 보로하이드라이드를 첨가하였다. TFA를 적하하여 pH 5 정도를 유지시켰다. 상기 혼합물을 약 20℃에서 약 2시간 동안 교반한 다음, 여과하여 감압하에 농축하였다. 잔여물을 속성 크로마토그래피(에틸아세테이트/헵탄 7:3; Rf=0.30)로 정제하였다. 이렇게하여, 단일한 부분입체 이성질체로서 테트라하이드로-이미다조-피라진을 86% 수율(38 ㎎)로 얻었다. NMR(1H, 400 ㎒, CDCl3)δ: 7.80-7.10(m, 11H, arom. H), 4.28(dd, 1H,3J=10 ㎐,3J=3 ㎐, H8), 3.95(dd, 1H,2J=11.5 ㎐,3J=3.6 ㎐), 3.85(dd, 1H,2J=13.6 ㎐,3J=3.0 ㎐), 3.60(t, 1H,2J=3J=11.5 ㎐), 3.85(dd, 1H,2J=13.6 ㎐,3J=10 ㎐), 2.98(m, 2H), 1.85(s, 1H, NH), 1.55(m, 2H, CH2), 0.95(t, 3H, CH3). NMR(13C, 100 ㎒, CDCl3): 146.3, 140.9, 138.0, 134.4, 129.4, 128.6, 128.5, 126.6, 126.5, 124.8, 113.8, 55.9, 54.4, 50.2, 40.0, 26.6, 10.0.
LC/MS: 계산된 MW=317.43, m/z=318.20(M+H).
실시예 13775
적절한 개시 물질을 사용하여 실시예 13774에 기재된 과정과 동일하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였으며, 상기한 적절한 개시 물질은 상업적으로 시판되는 물질로부터 얻거나, 또는 종래 기술에 공지된 방법에 따라 혹은 본 명세서에서 제시한 것에 의해 가능해진 방법에 따라 합성하여 얻을 수 있다.
N-치환된 테트라하이드로-이미다조-피라진
통상의 방법: 하기 식 (f)의 화합물을 프로톤성 용매 내, 약 20 내지 70℃에서 약 2 내지 18 시간 동안 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, N-숙신이미딜카르바메이트, 아실클로라이드, 또는 활성화된 카르복시산과 반응시킬 수 있다. 이렇게 하여 얻어진 유도체는 혼합물을 증발시킨 뒤, 실리카겔에서 속성 크로마토그래피를 수행함으로써, 또는 아미노메틸 또는 티오메틸 폴리스티렌 수지와 같은 폴리머에 제공되는 친핵체의 혼합물에 첨가하여 여과함으로써 분리할 수 있다.
실시예 13776
5,6,7,8-테트라하이드로-7-(메톡시메틸카르보닐)-2,6-디페닐-8(S)-페닐메틸-이미다조[1,2-a]피라진
클로로포름 내 5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-디페닐-8(S)-페닐메틸-이미다조[1,2-a]피라진(29 ㎎)의 용액을 모르폴리노메틸폴리스티렌 수지(Novabiochem, 로딩=3.51 m㏖/g, 50 ㎎, 2 당량) 및 메톡시아세틸클로라이드(10 ㎖, 1.3 당량)에 연속적으로 첨가하였다.상기 혼합물을 약 20℃에서 약 3시간 교반한 후, 반응물에 클로로포름을 첨가하고, 아미노메틸폴리스티렌 수지(Novabiochem, 로딩=1.20 m㏖/g, 132 ㎎, 2 당량)를 얻었다. 상기 반응 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과액은 감압하에 농축하여 23 ㎎의 표제화합물을 얻었다(수율=68%). NMR(1H, 100 ㎒, CDCl3): 7.9-7.0(m, 16H, arom. H), 6.6(m, 1H, H5), 5.3(m, 1H, H5), 4.6(dd, 1H,2J=13 ㎐, H5), 4.35(dd, 1H,2J=13 ㎐,3J=5 HZ, H5), 3.7-2.9(m, 5H, CH 2Ph, OCH3).
하기 표의 화합물들은 합성된 본 발명의 몇몇 화합물을 나타내며, (Rt또는 Tr로 언급되는) 분 단위의 HPLC 유지 시간 및 각 화합물의 질량 스펙트럼 결과를 나타낸다.
질량 스펙트럼은 단일한 4극(quadrupole) 전자스프레이 질량 분광계(Micromass, Platform model)에서 0.8 Da 분석으로 얻어진다. 매 달 80 내지 1000 Da 범위에서 소듐 및 루비듐 이오다이드 용액 이소프로판올/물(1/1 Vol.)로 검정(calibration)을 수행하였다.
HPLC 유지 시간은 HPLC 시스템에서 얻어지며, 상기 광다이오드 어레이 UV 검출기가 장착된 HP1100(휼렛-팩커드)를 이용하였다.
이 HPLC 조건은 하기와 같고, 하기 표의 화합물들 각각에 대해 사용되는 조건은 아래에 언급한 바와 같으며, UV 검출기 파장은 식 번호 다음에 삽입하였다.
조건 A:
용매; A: 물+0.4% 포름산
B: 아세토니트릴+0.4% 포름산
T(분) A% B%
0 90 10
5 90 10
16 40 60
17 10 90
20 10 90
흐름 속도: 1 ㎖/분
주입 부피: 20 ㎕
칼럼(column): Kromasil ODS 5 ㎛ 150*4.6 ㎜ 내경(i.d.)
온도: 40℃
조건 A 2 :
용매:A: 물+0.4% 포름산
B: 아세토니트릴+0.4% 포름산
T(분) A% B%
0 90 10
2 90 10
14 10 90
20 10 90
흐름 속도: 1 ㎖/분
주입 부피: 20 ㎕
칼럼: Kromasil ODS 5 ㎛ 150*4.6 ㎜ 내경(i.d.)
온도: 40℃
조건 A 3 :
용매: A: 물+0.4% 포름산
B: 아세토니트릴+0.4% 포름산
T(분) A% B%
0 90 10
5 90 10
16 46 54
17.5 10 90
22 10 90
흐름 속도: 1 ㎖/분
주입 부피: 20 ㎕
칼럼: Kromasil ODS 5 ㎛ 150*4.6 ㎜ 내경(i.d.)
온도: 40℃
조건 A 4 :
용매: A: 물+0.4% 포름산
B: 아세토니트릴+0.4% 포름산
T(분) A% B%
0 90 10
5 90 10
20 10 90
25 10 90
흐름 속도: 1 ㎖/분
주입 부피: 20 ㎕
칼럼: Kromasil ODS 5 ㎛ 150*4.6 ㎜ 내경(i.d.)
온도: 40℃
조건 A 5 :
용매: A: 물+0.4% 포름산
B: 아세토니트릴+0.4% 포름산
T(분) A% B%
0 90 10
5 90 10
25 10 90
30 10 90
흐름 속도: 1 ㎖/분
주입 부피 부피: 20 ㎕
칼럼: Kromasil ODS 5 ㎛ 150*4.6 ㎜ 내경(i.d.)
온도: 40℃
조건 B:
용매:A: 물+0.02% 트리플루오로아세트산
B: 아세토니트릴
T(분) A% B%
0 100 0
1 100 0
8 30 70
10 30 70
흐름 속도: 1.1 ㎖/분
주입 부피: 5 ㎕
칼럼: Uptisphere ODS 3 ㎛ 33*4.6 ㎜ i.d.
온도: 40℃
조건 C:
용매: A: 물+0.02% 트리플루오로아세트산
B: 아세토니트릴
T(분) A% B%
0 100 0
1 100 0
10 85 25
12 85 25
흐름 속도: 1.1 ㎖/분
주입 부피: 5 ㎕
칼럼: Uptisphere ODS 3 ㎛ 33*4.6 ㎜ i.d.
온도: 40℃
조건 D:
용매: A: 물+0.04% 트리플루오로아세트산
B: 아세토니트릴
T(분) A% B%
0 100 0
1 100 0
8 30 70
10 30 70
흐름 속도: 1.1 ㎖/분
주입 부피: 5 ㎕
칼럼: Uptisphere ODS 3 ㎛ 33*4.6 ㎜ 내경(i.d.)
온도: 40℃
조건 E:
용매: A: 물+0.04% 트리플루오로아세트산
B: 아세토니트릴
T(분) A% B%
0 90 10
1 90 10
8 0 100
10 0 100
흐름 속도: 1.1 ㎖/분
주입 부피: 5 ㎕
칼럼: Uptisphere ODS 3 ㎛ 33*4.6 ㎜ 내경(i.d.)
온도: 40℃
하기 서술에 있어서, 식 번호는 굵은 글씨체로 기재하며, 파장은 괄호로 묶어 나타낸다.
방법 A= 표에 나타난 하기 식의 화합물들을 사용함:17(250),18(250) 및57(220).
방법 A4= 표에 나타난 하기 식의 화합물들을 사용함:58(210).
방법 B= 표에 나타난 하기 식의 화합물들을 사용함:7(220),8(220),9(220),10(220),11(220),12(250),19(220),20(260),21(250),25(240),26(220),27(220),28(220),29(220),37(220),38(220),39(220),40(240),44(220),45(220),46(220),47(220),48(220),49(250),55(260) 및56(220).
방법 C= 표에 나타난 하기 식의 화합물들을 사용함:1(220),2(220),3(220),4(260),5(220),6(220),13(220),14(220),16(260),23(250),24(250),30(220),31(254),32(250),33(250),34(250),35(250) 및36(254).
방법 D= 표에 나타난 하기 식의 화합물들을 사용함:15(220),51(220),52(220),53(220) 및54(220).
방법 E= 표에 나타난 하기 식의 화합물들을 사용함:22(250),41(220),42(250),43(220) 및50(250).
실시예 13777: N-{1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸헥실}-N-시클로헥실아민
13777.1) 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸헵타노산
130 ㎖ 테트라하이드로퓨란(THF) 내 디이소프로필아민(13.2 ㎖; 0.094 ㏖)의 용액을 약 -40℃로 냉각시켰다. 이어서, n-부틸리튬(헥산 내 2.5 M 용액 37 ㎖; 0.094 ㏖)을 적하하여 첨가하였다. 그리고, 온도가 약 0℃가 될 때까지 방치하였다. 상기 온도에서, 30 ㎖ THF 내 용액에서 Boc-글리신(5 g; 0.028 ㏖)을 혼합물에 도입하였다. 상기 온도에서 약 10분 뒤, 20 ㎖ THF 내 용액에서 1-브로모-4-메틸펜탄(7.9 ㎖; 0.056 ㏖)을 신속하게 첨가하였다. 이런 다음, 온도가 약 23℃가 될 때까지 방치한 뒤, 상기 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 이를 100 ㎖ 물로 수화하고, 포화 포타슘 하이드로제노설페이트(hydrogenosulfate) 용액으로 산성화한 뒤, 수득한 혼합물을 50 ㎖ 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상(organic phase)을 100 ㎖물로 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 100 ㎖를 수득하였다. 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 증발시킨 다음, 수득한 잔여물을 실리카 칼럼(용출 용매: 에틸 아세테이트-헵탄/6-4)에서 정제하여, 50%의 수율로 백색 파우더를 얻었다. MH+=260.3.
13777.2) tert-부틸1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸헥실카르바메이트
100 ㎖ 에탄올 내 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸헵타노산(3.5 g; 0.0135 ㏖) 및 세슘 카보네이트(4.89 g; 0.015 ㏖)의 혼합물을 약 23℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 상기 에탄올을 감압 하에 회전 증발기에서 증발시켜 제거하였다. 수득한 혼합물을 100 ㎖ 디메틸포름아미드에 용해시켰고, 3-브로모페닐아실 브로마이드(3.75 g; 0.0135 ㏖)을 첨가하였다. 약 16 시간 교반 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 혼합물을 에틸아세테이트에 용해하고, 세슘 브로마이드를 여과하였다. 상기 여과물의 에틸아세테이트를 증발시키고, 반응 오일을 자일렌(100 ㎖) 및 암모늄 아세테이트(46.2 g; 0.6 ㏖)의 혼합물에 혼합하였다. 이어서, 상기 혼합물을 약 1시간 반 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시킨 뒤, 얼음물 및 에틸아세테이트의 혼합물을 반응 배지에 부었다. 상 분리 후, 유기상을 포화 바이카보네이트 소듐 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 진공에서 증발시켰다. 수득한 고체를 여과하고, 에테르로 세척하여 백색 파우더를(수율 63%)을 얻었다. 융점: 134-136℃. MH+=436.2.
13777.3) 1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-헥산아민
tert-부틸1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸헥실카르바메이트(13777.2 단계에서 수득; 3.5 g; 0.008 ㏖)를 약 55℃의 온도, 염산 내 포화된 에틸아세테이트 용액 120 ㎖에서 약 2.5 시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고 에테르로 정제하였다. 백색 파우더를 97%의 수율로 얻었다. 융점: 200-202℃. MH+=336.2.
13777.4) N-{1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸헥실}-N-시클로헥실아민
10 ㎖ 메탄올에서 1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-헥산아민(13777.3 단계에서 수득; 0.8 g; 0.0019 ㏖), 트리에틸아민(0.4 ㎖; 0.003 ㏖) 및 시클로헥산온(0.32 ㎖; 0.0023 ㏖)을 함유하는 혼합물을 약 23℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(630 ㎎; 0.003 ㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 16 시간 동안 교반하고 이어서 물을 넣었다. 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 포화 염화소듐 용액으로 세척하고, 마그네슘설페이트로 건조하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 실리카 칼럼(용리액: 혼합물 CH2Cl2-MeOH/95-05)을 통해 정제하였다. 이어서 백색 파우더를 38%의 수율로 얻었다. 융점: 236-238℃. MH+=418.2.
실시예 13778: N-{1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸}시클로헥산아민
13778.1) tert-부틸1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸카르바메이트
2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸헵탄산을 대신하여 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥탄산(6.2 g; 0.024 ㏖)을, 3-브로모펜아실브로마이드 대신 2-브로모-4-플루오로아세토페논(5.2 g; 0.024 ㏖)을 사용하여, 상기 화합물을 실시예 13777의 13777.2 단계의 것과 동일한 프로토콜에 따라 얻었다. 이어서, 백색의 파우더를 얻고(수율 58%), 다음 단계에서 사용하기 위해 충분히 세척했다.
13778.2) 1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
개시 화합물로 tert-부틸 1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸카르바메이트(5.2 g; 0.014 ㏖)를 사용하여, 실시예 13777의 13777.3 단계와 동일한 프로토콜에 따라 화합물을 얻었다. 수득한 화합물을 실리카 칼럼(용리액: CH2Cl2-MeOH-NH4OH/89-10-1)에서 정제한 후, 회색 파우더를 얻었다(수율 72%). 융점: 148-150℃. MH+=276.2.
13778.3) N-{1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸}시클로헥산아민
개시 아민으로 1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민(0.5 g; 0.0014 ㏖)을, 개시 케톤으로 시클로헥산온(0.17 ㎖; 0.0014 ㏖)을 사용하여, 실시예 13777의 13777.4 단계와 동일한 프로토콜에 따라 화합물을 얻었다. 백색 파우더를 얻었다(수율 15%). 융점: 190-192℃. MH+=358.2.
실시예 13779: (1R)-N-벤질-1-(1-벤질-4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민
트리에틸아민(0.83 ㎖;0.006 ㏖)을 약 23℃, 15 ㎖ 아세토니트릴 내 (1R)-1-(1-벤질-4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민(0.7 g; 0.002 ㏖; 적절한 개시 화합물 및 반응 생성물을 사용하여 상기 실시예들과 동일한 실험 조건에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 23℃에서 약 1시간 동안 교반하고, 벤질 클로라이드(0.23 ㎖; 0.002 ㏖)를 첨가하였다. 이어서 교반을 약 16시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축하고, 수득한 오일을 에틸아세테이트 및 물에 혼합하였다. 수성 상(aqueous phase)을 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 다음, 염화소듐의 포화 용액으로 세척하였다. 상기 용매를 진공하에 증발시켰다. 이어서, 실리카 칼럼(용리액: 에틸아세테이트-헵탄/7-3)을 통해 정제한 다음, 짙은 베이지색의 고체를 풀 형태로 얻었다(수율 5 %). 프리 베이스(free base). 융점: 60-62℃. MH+=463.3.
실시예 13780: (R,S)-N-벤질-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
(R,S)-1-(4-페닐-1H-1H-이미다졸-2-일)헵틸아민(1 g; 0.003 ㏖; 적절한 개시 화합물 및 반응 생성물을 사용하여 상기 실시예들과 동일한 실험 조건에 따라 제조됨)을 20 ㎖ 디메틸포름아미드에서 희석시켰다. 포타슘카보네이트(2.2 g; 0.016 ㏖)를 약 23℃에서 첨가한 다음, 벤질 브로마이드(1.2 ㎖; 0.010 ㏖)를 매우 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음물에 넣기 전 약 23 ℃에서 약 72시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 유기 상을 물로 세척하고, 이어서 염화소듐 포화 용액으로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 용매를 회전 증발기를 사용하여 증발시켰다. 실리카 칼럼(용리액: 에틸아세테이트-헵탄/10-90)을 통해 정제한 다음, 백색의 파우더를 얻었다(수율 31 %). 프리 베이스. 융점: 94-96℃. MH+=438.3.
실시예 13781: N-벤질-N-((4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1-헥산아민
N-벤질(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민(1 g; 0.0024 ㏖; 적절한 개시 화합물 및 반응 생성물을 사용하여 상기 실시예들과 동일한 실험 조건에 따라 제조됨)을 15 ㎖ 디메틸포름아미드에서 희석시켰다. 포타슘카보네이트(1g; 0.0073 ㏖)를 약 23℃에서 첨가한 다음, 헥산 브로마이드(0.34 ㎖; 0.0024 ㏖)를 매우 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 얼음물에 넣기 전 약 70 ℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 그 유기 상을 물로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 용매를 회전 증발기를 사용하여 증발시켰다. 실리카 칼럼(용리액: 에틸아세테이트-헵탄/7-3)을 통해 정제한 다음, 담황색 고체를 풀 형태로 얻었다(수율 13 %). 프리 베이스. 융점: 120-122℃. MH+=424.3.
실시예 13782: N-벤질(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민
(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민(1 g; 0.003 ㏖; 적절한 개시 화합물 및 반응 생성물을 사용하여 상기 실시예들과 동일한 실험 조건에 따라 제조됨)을 20 ㎖ 디메틸포름아미드에서 희석시켰다. 포타슘카보네이트(1.23 g; 0.0009 ㏖)를 약 23℃에서 첨가한 다음, 벤질브로마이드(0.34 ㎖; 0.003 ㏖)를 매우 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 상기 온도에서 약 48시간 동안 교반하고, 얼음물에 넣었다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 그 유기 상을 물로 세척하였다. 마그네슘설 페이트로 건조한 뒤, 용매를 회전 증발기를 사용하여 증발시켰다. 실리카 칼럼(용리액: 에틸아세테이트-헵탄/8-2)을 통해 정제한 다음, 백색 고체를 풀 형태로 얻었다(수율 16 %). 프리 베이스. 융점: 106-108℃. MH+=354.2.
실시예 13783: (R,S)-N,N-디헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
(R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-N-헵탄아민(1 g; 0.003 ㏖; 적절한 개시 화합물 및 반응 생성물을 사용하여 상기 실시예들과 동일한 실험 조건에 따라 제조됨)을 10 ㎖ 메탄올에서 희석시켰다. 트리에틸아민(0.9 ㎖; 0.006 ㏖)을 적하하여 첨가하고, 상기 혼합물을 약 30분간 약 23℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 약 23 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 헥사날(0.45 ㎖; 0.0036 ㏖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 23℃에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 최종적으로 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(1.3 g; 0.006 ㏖)을 첨가하였다. 약 23℃에서 약 2시간 교반한 후, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시키기 전, 그 유기 상을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 실리카 칼럼(용리액: 에틸아세테이트-헵탄/6-4)을 통해 정제한 다음, 밤색 고체를 풀 형태로 얻었다(수율 3 %). 프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음). MH+=426.4.
실시예 13784: (N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2-피리미딘아민
(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민(2 g; 0.0066 ㏖; 적절한 개시 화합물 및 반응 생성물을 사용하여 상기 실시예들과 동일한 실험 조건에 따라 제조됨)을 10 ㎖ n-부탄올에서 희석시켰다. 2-브로모피리미딘(1 g; 0.0066 ㏖), 이어서 디이소에틸아민(1.15 ㎖; 0.0066 ㏖)을 적하하여 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 약 16 시간 동안 약 80℃로 가열하였다. 상기 n-부탄올을 증발시키고, 그 잔여물을 물 및 아세테이트에 혼합하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 이어서 염화 소듐 포화 용액으로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조하고,회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 실리카 칼럼(용리액: 에틸아세테이트-헵탄/7-3, 이 후, CH2Cl2-MeOH-NH4OH/95-4.5-0.5 및 에틸아세테이트)을 통해 정제하였다. 이어서, 백색 파우더를 얻었다(수율 20 %). 프리 베이스. 융점: 138-140℃. MH+=381.2.
실시예 13785: (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
(1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민(0.5 g; 0.00127 ㏖; 상기 실시예 38과 동일한 실험 조건에 따라 적절한 개시 화합물 및 반응 생성물을 사용하여 제조됨)을 25 ㎖ 테트라하이드로퓨란에서 희석시켰다. 메틸토실레이트(0.24 g; 0.00127 ㏖)를 약 23℃에서 상기한 물질에 첨가하고, 이어서 포타슘 tert-부틸레이트(0.15 g; 0.00127 ㏖)를 서서히 첨가하였다. 약 23 ℃에서 약 2시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 약 60℃에서 약 8시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔여물을 에틸아세테이트 및 10% 소듐 바이카보네이트 용액에 용해하였다. 상 분리 이후, 유기 상을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 이 다음, 용매를 증발시켰다. 실리카 칼럼(용리액: 에틸아세테이트-헵탄/7-3)을 통해 정제한 다음, 엷은 베이지색 고체를 풀 형태로 얻었다(수율 4 %). 프리 베이스. 융점: 110-112℃. MH+=407.3.
실시예 13786: (1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-N,N-디메틸메탄아민
(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민(0.6 g; 0.0018 ㏖; 상기 실시예들과 동일한 실험 조건에 따라 적절한 개시 화합물 및 반응 생성물을 사용하여 제조됨)을 15 ㎖ 테트라하이드로퓨란에서 희석시켰다. 트리에틸아민(1.12 ㎖; 0.008 ㏖), 이어서 메틸-4-톨루엔설포네이트(0.75 g; 0.004 ㏖)을 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 약 23℃에서 약 48시간 동안 교반하고, 이어서 얼음물을 부었다. 에테르로 추출하고 상 분리 한 뒤, 그 유기 상을 물로 세척하고, 이어서 염화소듐 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 실리카 칼럼(용리액: 에틸아세테이트-헵탄/7-3, 이어서 CH2Cl2-MeOH/95-5)을 통해 정제한 다음, 백색 파우더를 얻었다(수율 44 %). 프리 베이스. 융점: 78-80℃. MH+=292.2.
실시예 13777 내지 13786에 기재한 방법들 및 본 발명의 적용으로 기재한 통상의 방법들에 따라 하기의 실시예를 추가로 제조하였다.
실시예 13787: tert-부틸(1R)-1-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 104-106℃.
실시예 13788: (4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
염산염(hydrochloride). 융점: 228-230℃.
실시예 13789: N-((1S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)-1-헥산아민
염산염. 융점: 132-134℃.
실시예 13790: tert-부틸(R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸카르바메이트
프리베이스. 융점: 102-104℃.
실시예 13791: (4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
염산염. 융점: 279-280℃.
실시예 13792: (1S)-3-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민
염산염. 융점: 150-152℃.
실시예 13793: (R,S)-N-(2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)-1-부탄아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13794: (R,S)-N-벤질-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
프리 베이스. 융점: 98-100℃.
실시예 13795: (R,S)-4-(2-{1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐
프리 베이스. 융점: 172-176℃.
실시예 13796: (R,S)-N-벤질-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-펜탄아민
프리 베이스. 융점: 201-203℃.
실시예 13797: (1R)-N-벤질-2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
프리 베이스. 융점: 228-230℃.
실시예 13798: tert-부틸(R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실카르바메이트
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13799: (R,S)-N-헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점:140-142℃.
실시예 13800: (R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실아민
염산염. 융점: 146-148℃.
실시예 13801: (R,S)-N-벤질-1-(4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
염산염. 융점: 115℃부터 시작함.
실시예 13802: (R,S)-N-(2,6-디클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13803: (R,S)-N-(4-클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13804: (R,S)-1-(4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸아민
염산염. 융점: 110-112℃.
실시예 13805: (R,S)-N-(2-클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13806: (R,S)-N-(2-플루오로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13807: (R,S)-N-부틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13808: (R,S)-N-이소펜틸-N-(1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸)아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13809: (R,S)-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-N-헥실-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13810: (R,S)-N-펜틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점: 118-120℃.
실시예 13811: (R,S)-N-(1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸)시클로헥산아민
프리 베이스. 융점: 68-70℃.
실시예 13812: (R,S)-N-벤질-1-(4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점: 192-194℃.
실시예 13813: 부틸(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 130-132℃.
실시예 13814: (R,S)-N-(1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸)시클로펜탄아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙어버림).
실시예 13815: (R,S)-N-{1-(4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸}시클로헥산아민
염산염. 융점: 155-157℃.
실시예 13816: (R,S)-N-{1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸}-시클로부탄아민
염산염. 융점: 144-146℃.
실시예 13817: (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
프리 베이스. 융점: 100-102℃.
실시예 13818: (R,S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
염산염. 융점: 208-210℃.
실시예 13819: (R,S)-2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
염산염. 융점: 180-182℃.
실시예 13820: (R,S)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸아민
염산염. 융점: 110-114℃.
실시예 13821: (1S)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
프리 베이스. 융점: 118-120℃.
실시예 13822: (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
프리 베이스. 융점: 120-122℃.
실시예 13823: tert-부틸(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 208-210℃.
실시예 13824: (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
염산염. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13825: N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)-벤즈아미드
프리 베이스. 융점: 218-220℃.
실시예 13826: 벤질(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 105-108℃.
실시예 13827: tert-부틸(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 220-222℃.
실시예 13828: tert-부틸(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 170-172℃.
실시예 13829: tert-부틸(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 140-142℃.
실시예 13830: (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-N-(2-페닐에틸)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13831: (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
염산염. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13832: (1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
염산염. 융점: 248-250℃.
실시예 13833: (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-N-(2-페녹시에틸)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
프리 베이스. 융점: 94-96℃.
실시예 13834: (1R)-1-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸아민
염산염. 융점: 230-232℃.
실시예 13835: N-벤질(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
프리 베이스. 융점: 60-62℃.
실시예 13836: (1R)-2-(1-벤조티엔-3-일)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
프리 베이스. 융점: 152-154℃.
실시예 13837: tert-부틸(R,S)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 208-210℃.
실시예 13838: (R,S)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸아민
염산염. 융점: 210-212℃.
실시예 13839: tert-부틸(1R)-3-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)부틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 88-90℃.
실시예 13840: (1R)-N-벤질-3-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민
프리 베이스. 융점: 134-135℃.
실시예 13841: tert-부틸(R,S)-페닐(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-메틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 134-136℃.
실시예 13842: (R,S)-페닐-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-메틸아민
염산염. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13843: tert-부틸(1R)-3-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필카르바메이트
프리 베이스. 융점: 72-74℃.
실시예 13844: (1R)-3-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민
염산염. 융점: 174-176℃.
실시예 13845: (R,S)-N-벤질(페닐)(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
프리 베이스. 융점: 144-146℃.
실시예 13846: (1R)-N-벤질-3-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민
프리 베이스. 융점: 142-144℃.
실시예 13847: 4-(2-{((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐
프리 베이스. 융점: 100-102℃.
실시예 13848: N-벤질(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13849: 4-(1-벤질-2-{((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐
프리 베이스. 융점: 167-169℃.
실시예 13850: (4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
염산염. 융점: 240-242℃.
실시예 13851: (R,S)1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸아민
염산염. 융점: 131-134℃.
실시예 13852: (1-벤질-4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
염산염. 융점: 170-174℃.
실시예 13853: (R,S)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점: 160-162℃.
실시예 13854: 4-(2-{((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸}-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐
프리 베이스. 융점: 208-210℃.
실시예 13855: tert-부틸(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트
프리 베이스. 융점:96-100℃.
실시예 13856: 4-(2-{((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐
프리 베이스. 융점: 72-74℃.
실시예 13857: (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에탄아민
염산염. 융점: 206-210℃.
실시예 13858: tert-부틸메틸((5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-메틸)카르바메이트
프리 베이스. 융점: 70-72℃.
실시예 13859: (4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민
염산염. 융점: 218-220℃.
실시예 13860: N-메틸-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
염산염. 융점: 218-220℃.
실시예 13861: 4-(2-{(벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐
프리 베이스. 융점: 130-132℃.
실시예 13862: (1R)-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐-1-프로판아민
염산염. 융점: 215-218℃.
실시예 13863: N-벤질(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
염산염. 융점: > 250℃.
실시예 13864: (1R)-N-벤질-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐-1-프로판아민.
프리 베이스. 융점: 210-213℃.
실시예 13865: tert-부틸(R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)펜틸카르바메이트.
프리 베이스. 융점: 126℃
실시예 13866: (R,S)-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-펜탄아민
염산염. 융점: 197-200℃.
실시예 13867: (R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)펜틸아민
염산염. 융점: 178-180℃.
실시예 13868: tert-부틸(R,S)-1-(4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 77-80℃.
실시예 13869: tert-부틸(R,S)-1-(4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 64-65℃.
실시예 13870: (R,S)-1-(4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
염산염. 융점: 157-160℃.
실시예 13871: (R,S)-1-(4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸아민
염산염. 융점: 238-240℃.
실시예 13872: (R,S)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-펜탄아민
프리 베이스. 융점: 200-202℃.
실시예 13873: tert-부틸(R,S)-1-(4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 125-127℃.
실시예 13874: (R,S)-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
염산염. 융점: 182-184℃.
실시예 13875: tert-부틸(R,S)-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-헵틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 141-143℃.
실시예 13876: (R,S)-1-(4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-헵틸아민
염산염. 융점: 231-232℃.
실시예 13877: (R,S)-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
염산염. 융점: 230-231℃.
실시예 13878: (R,S)-4-(2-{1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헵틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐
프리 베이스. 융점: 142-144℃.
실시예 13879: (R,S)-N-벤질-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
아세테이트. 융점: 115-116℃.
실시예 13880: 4-(2-{(1S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐
프리 베이스. 융점: 138-140℃.
실시예 13881: (R,S)-N-벤질-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점: 100-102℃.
실시예 13882: (1S)-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민
염산염. 융점: >250℃.
실시예 13883: (1S)-N-벤질-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민
프리 베이스. 융점: 200-222℃.
실시예 13884: (R,S)-N-벤질-1-(4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
염산염. 융점: 185-188℃.
실시예 13885: (R,S)-N-벤질-1-(4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점: 155-157℃.
실시예 13886: (R,S)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헥산아민
프리 베이스. 융점: 192-194℃.
실시예 13887: (R,S)-4-(2-(1-아미노헵틸)-1H-이미다졸-4-일)벤조니트릴
염산염. 융점: 218-220℃.
실시예 13888: (R,S)-1-(4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점: 126℃부터 시작함.
실시예 13889: tert-부틸(1R)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)부틸카르바메이트
프리 베이스. 융점: 156-158℃.
실시예 13890: 4-(2-{(1R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐
프리 베이스. 융점: 145.6℃.
실시예 13891: (1R)-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민
염산염. 융점: 155.4℃.
실시예 13892: (R,S)-4-(2-(1-아미노헵틸)-1H-이미다졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)-페놀
염산염. 융점: 204-206℃.
실시예 13893: (1R)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민
염산염. 융점: 182-184℃.
실시예 13894: (R,S)-N-벤질-1-(4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점: 대략 130℃부터 붙기 시작함.
실시예 13895: (1R)-N-벤질-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-부탄아민
프리 베이스. 융점: 78.6℃.
실시예 13896: (1R)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민
프리 베이스. 융점: 218-220℃.
실시예 13897: (R,S)-N-(3-클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13898: (R,S)-N-벤질-1-(4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점: 141-142℃.
실시예 13899: (R,S)-4-{2-(1-벤질아미노)헵틸)-1H-이미다졸-4-일}벤조니트릴
프리 베이스. 융점: 188-189℃.
실시예 13900: (R,S)-4-(2-(1-아미노헵틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸아닐린
염산염. 융점: 192℃.
실시예 13901: (1R)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
염산염. 융점: 178-181℃.
실시예 13902: (R,S)-1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
염산염. 융점: 148-150℃.
실시예 13903: (R,S)-1-(4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
염산염. 융점: 138-140℃.
실시예 13904: N-((1S)-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)프로필)-1-부탄아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13905: (1R)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민
프리 베이스. 융점을 측정할 수 없었다(붙음).
실시예 13906: (R,S)-N-(1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸)-N-프로필아민
프리 베이스. 융점: 94-98℃.
실시예 13907: (R,S)-N-벤질-1-(4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
염산염. 융점: 120℃부터 시작함.
실시예 13908: (R,S)-4-{2-(1-(벤질아미노)헵틸)-1H-이미다졸-4-일}벤조니트릴
염산염. 융점: 188℃부터 시작함.
실시예 13909: (R,S)-N-(4-메톡시벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 융점: 126-128℃.
실시예 13910: (R,S)-N-벤질-1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
염산염. 융점: 110℃부터 시작함.
실시예 13911: (R,S)-N-벤질-1-(4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
염산염. 융점: 90℃부터 시작함.
실시예 13912: (R,S)-N-벤질-N-(1-{4-(4-(디에틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일}헵틸)아민
염산염. 융점: 170℃.
실시예 13913: (R,S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
염산염. 융점: 148-150℃.
실시예 13914: tert-부틸(R,S)-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸헥실카르바메이트
프리 베이스. 융점: 134-136℃.
실시예 13915: (R,S)-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-헥산아민
염산염. 융점: 200-202℃.
실시예 13916: (R,S)-N-이소부틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
아세테이트. 융점: 70-72℃.
실시예 13917: (R,S)-N-벤질-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-헥산아민
프리 베이스. 융점: 92-94℃.
실시예 13918: (R,S)-N-벤질-1-(4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
프리 베이스. 오일.
실시예 13919: (R,S)-N-(1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸)시클로부탄아민
프리 베이스. 융점: 148-150℃.
실시예 13920: 4-(2-{(1S)-1-((부톡시카르보닐)아미노)에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐
프리 베이스. 융점: 118-122℃.
실시예 13921: 4-(2-{(1R)-1-((부톡시카르보닐)아미노)에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐
프리 베이스. 융점: 114-116℃.
실시예 13922: (R,S)-N-이소프로필-N-(1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸)아민
프리 베이스. 융점: 114-116℃.
실시예 13923: (R,S)-N-{1-(4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸}-시클로헥산아민
염산염. 융점: 194℃.
실시예 13924: (R,S)-N-(1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)헵틸)-시클로헥산아민
염산염. 융점: 168-170℃.
실시예 13925: (R,S)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸아민
염산염. 융점: 220-222℃.
실시예 13926: N-{(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸}시클로헥산아민
프리 베이스. 융점: 202-204℃.
실시예 13927: (R,S)-N-{2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸}시클로부탄아민
염산염. 융점: 180-190℃.
실시예 13928: (R,S)-N-{1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸펜틸}-시클로헥산아민
염산염. 융점: 230-232℃.
실시예 13929: (R,S)-N-(시클로헥실메틸)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민
염산염. 융점: 142-144℃.
실시예 13930: (R,S)-N-{1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸헥실}-시클로헥산아민
염산염. 융점: 216.7℃.
실시예 13931: N-{(1R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필}-시클로헥산아민
프리 베이스. 융점: 224-226℃.

Claims (51)

  1. 하기 식 (I)의 화합물, 하기 식 (I) 화합물의 라세미-부분입체 이성질체 혼합물 및 임의의 광학 이성질체, 제약학적으로 수용가능한 그의 염 및 전구약물(prodrug), 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염:
    상기 식에서,
    는 임의의 결합을 나타내고;
    상기 R1은 H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1또는-(C0C6)알킬-C(O)-NH-(CH2)m-Z3-이고,
    상기 Z1은 (C1-C12)알킬, 벤조[b]티오펜, 페닐, 나프틸, 벤조[b]푸라닐, 티오펜, 이족사졸일(isoxazolyl), 인돌일(indolyl),로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이며;
    상기 R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이거나,
    또는 상기 R1및 R2는 하기 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 형성하기 위해 부착되는 질소 원자와 함께 취해지며;
    ;
    상기 R3는 -(CH2)m-E-(CH2)m-Z2이고;
    상기 E는 O, S, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-O- 또는 결합이고,
    상기 Z2는 H, (C1-C12)알킬, 아미노, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노, (C1-C12)알킬구아니디노; 또는 페닐, 인돌일, 이미다졸일, 티오펜, 벤조티오펜, 피리디닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이며,
    상기 R4는 H 또는 -(CH2)m-A1이고;
    상기 A1은 -C(=Y)-N(X1X2), -C(=Y)-X2, -C(=NH)-X2또는 X2이고,
    상기 Y는 O 또는 S이고,
    상기 X1은 H, (C1-C12)알킬, -(CH2)m-NH-(C1-C6)알킬, -(CH2)m-N-디-(C1-C6)알킬 또는 -(CH2)m-아릴이고,
    상기 X2는 -(CH2)m-Y1-Y3또는 임의로 치환된 (C1-C12)알킬이고,
    상기 Y1은 O, S, NH, C=O, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 (C2-C12)알케닐, -NH-CO, -CO-NH-, -NH-CO-O-(CH2)m-, -C≡C-, SO2또는 결합이고,
    상기 X3는 H이거나, (C1-C12)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C12)알콕시, 아릴옥시, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노, -CH-디-(C1-C12)알콕시, 피롤리디닐, 피리디닐, 티오펜, 이미다졸일, 피페리디닐, 피페라지닐, 벤조티아졸일, 푸라닐, 인돌일, 모르폴리노, 벤조[b]푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, -(CH2)m-페닐, 나프틸, 플루오레닐, 프탈아미딜, 피리미디닐,
    로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이거나;
    또는 상기 X1및 X2는 티아졸,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분을 형성하기 위해 부착되는 질소와 함께 취해지며;
    상기 Y2는 CH-X4, N-X4, -C(X4X4), O 또는 S이고,
    각 경우에 대해 상기 X4는 독립적으로 -(CH2)m-Y3-X5이고,
    상기 Y3는 -C(O)-, -C(O)O- 또는 결합이고,
    상기 X5는 하이드록시, (C1-C12)알킬, 아미노, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노; 또는 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 푸라닐, 피리디닐, 인돌일, -CH(페닐)2,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이고;
    상기 R5는 (C1-C12)알킬, (C0-C6)알킬-C(O)-O-Z5, (C0-C6)알킬-C(O)-NH-(CH2)m-Z3또는 임의로 치환된 아릴이고,
    각 경우에 대해 상기 Z3는 독립적으로 아미노, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노, -HN-C(O)-O-(CH2)m-페닐, -NH-C(O)-O(CH2)m-(C1-C6)알킬; 또는 이미다졸일, 피리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 푸라닐 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이고,
    상기 Z5는 H, (C1-C12)알킬, (CH2)m-아릴이며;
    상기 R6는 H 또는(C1-C6)알킬이고;
    상기 R7은 (C1-C12)알킬 또는 -(CH2)m-Z4이며,
    상기 Z4는 페닐, 나프틸, 인돌일, 티오펜, 벤조[b]퓨란, 벤조[b]티오펜, 이족사졸일,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이며;
    상기에서 임의의 치환 부분은 Cl, F, Br, I, CF3, CN, N3, NO2, OH, SO2NH2, -OCF3, (C1-C12)알콕시, -(CH2)m-페닐-(X6)n, S-페닐-(X6)n, -S-(C1-C12)알킬, -O-(CH2)m-페닐-(X6)n, -(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)m-C(O)-(C1-C6)알킬, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NH-(C1-C6)알킬, -O-(CH2)m-N-디-((C1-C6)알킬) 및 -(C0-C12)알킬-(X6)n로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며,
    각 경우에 대해 상기 X6은 각각 독립적으로 수소, Cl, F, Br, I, NO2, N3, CN, OH, -CF3-, -OCF3, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C6)알킬, -(CH2)m-N-디-((C1-C6)알킬) 및 -(CH2)m-페닐이고;
    각 경우에 대해 상기 m은 독립적으로 0, 또는 1 내지 6의 정수이고,
    각 경우에 대해 상기 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이며;
    상기 조건에서,
    (a) 상기 R5가 (C1-C12)알킬, 또는 -C(O)-O-Z5이고, 상기 Z5가 (C1-C12)알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고; 상기 R6가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 상기 R7이 (C1-C12)알킬 또는 Z4이고, 상기 Z4가 티오펜 또는 임의로 치환된 페닐인 경우, 상기 R3는 -C(O)-O-(CH2)m-Z(상기 m은 0이고, Z는 H 또는 (C1-C12)알킬이거나, 또는 상기 m은 1내지 6이고, Z는 H임)가 아니고;
    (b) 상기 R5가 (C1-C12)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고; 상기 R6가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 상기 R7이 (C1-C12)알킬이고, 상기 R3가 -O-(CH2)-Z2인 경우, 상기 Z2는 페닐, 인돌일, 이미다졸일, 티오펜, 벤조티오펜, 피리디닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이 아니며;
    (c) 상기 R5가 H 또는 (C1-C12)알킬이고; 상기 R6가 (C1-C6)알킬이고; 상기 R7이 (C1-C12)알킬이고; 상기 R3가 -O-Z2또는 -S-Z2인 경우, 상기 Z2는 페닐, 나프틸, 티오펜, 벤조티에닐 및 인돌일로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이 아님.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-페닐이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; 상기 R6가 H이며,
    상기 A1이 -C(=Y)-N(X1X2)이고;
    상기 Y는 O이고, 상기 X1은 H 또는 메틸이고,
    상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3(상기 X2의 정의에서, 상기 m은 0, 1, 2 또는 3이고, 상기 Y1은 결합 또는 O이고; 상기 X3는 N-메틸피롤리딘-2-일, 디에틸아미노, 피리디닐, 티오펜, 이미다졸일, 디에톡시메틸, 1-벤질-피페리딘-4-일이거나, 또는 임의로 치환된 페닐 또는임)
    인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-페닐이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; 상기 R6가 H이며,
    상기 Y는 O이고,
    상기 X1은 벤질이고, 상기 X2는 2-하이드록시에틸이거나;
    또는 상기 X1및 X2는를 형성하기 위하여 부착되는 질소원자와 함께 취해지고,
    상기 식에서, Y2는 C-X4또는 N-X4이고;
    상기 X4는 -(CH2)m-Y3-X5이며,
    상기 X4의 정의에서 m은 0 또는 1이고;
    상기 X5는 푸라닐, 벤질, 페닐, 아미노,로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-페닐이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; 상기 R6가 H이며,
    상기 식에서, A1은 -C(=Y)-X2이고;
    상기 Y는 O이고, 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
    상기 X2의 정의에서 m은 0, 1 또는 2이고,
    상기 Y1은 O, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-O-CH2-, SO2또는 결합이고;
    상기 X3는 메틸, 푸라닐, 펜틸, 페닐, 인돌일, p-NO2-페닐, 나프틸, 플루오레닐, -CH(페닐)2, 벤조티아졸일, 프탈아미딜, N,N-디메틸아미노,
    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-인돌-3-일이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐 또는 t-Bu이고; R6가 H이며,
    상기 식에서, A1은 -C(=Y)-N(X1X2)이고;
    상기 Y는 O 또는 S이고; 상기 X1은 H이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이며;
    상기 X2의 정의에서, m은 0, 1 또는 2이고;
    상기 Y1은 결합이고; 상기 X3는 페닐, o-Cl-페닐, m-Cl-페닐, p-페닐옥시-페닐, 2,6-디-이소프로필페닐, m-CF3-페닐, p-에톡시카르보닐-페닐, 2,4-디플루오로페닐, m-NO2-페닐, p-벤질옥시페닐, o-이소프로필페닐, n-헥실, 4-모르폴리노,나프틸 또는
    인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-인돌-3-일이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐 또는 t-Bu이고; 상기 R6가 H이며,
    상기 식에서, A1은 -C(=Y)-X2이고;
    상기 Y는 O이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이며;
    상기 X2의 정의에서, m은 0, 1 또는 2이고;
    상기 Y1은 O, -CO-NH-, -NH-CO-O-CH2- 또는 결합이고; 상기 X3는 메틸, 3-펜틸, 페닐, p-NO2-페닐, 프탈아미딜, N,N-디메틸아미노, p-아미노페닐, 플루오레닐 또는
    인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-인돌-3-일이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐 또는 t-Bu이고; R6가 H이며,
    상기 식에서, A1은 -C(=Y)-N(X1X2)이고;
    상기 Y는 O이고; 상기 X1은 수소이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이며;
    상기 X2의 정의에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    상기 Y1은 O 또는 결합이고; 상기 X3는 시클로펜틸, 4-OH-부틸, N,N-디에틸아미노, N-메틸-피롤리딘-3-일, -CH(에톡시)2, 페닐, p-SO2NH2-페닐 p-OH-페닐, o-CF3페닐, p-Cl-페닐, -CH(페닐)2,
    인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-인돌-3-일이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐 또는 t-Bu이고; 상기 R6가 H이며,
    상기 A1은 -C(=Y)-X2이고;
    상기 Y는 O이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이며;
    상기 X2의 정의에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    상기 Y1은 -NH-CO, -C=C-, -C≡C- 또는 결합이고; 상기 X3는 t-부틸, 1-메틸카르보닐-피페리딘-4-일, 페닐, p-Cl-페닐, m-CF3-페닐, 4-니트로-나프틸, p-메톡시-페닐, m-(페닐에틸)-페닐, 인돌-3-일 또는 p-아미노페닐
    인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-인돌-3-일, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu 또는 -(CH2)4-NH2이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐, o-메톡시페닐, p-Br-페닐, p-니트로-페닐 또는 p-N,N-디에틸아미노-페닐이고; 상기 R6가 H이며,
    상기 A1은 -C(=Y)-N(X1X2)이고;
    상기 Y는 O이고; 상기 X1은 H이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
    상기 X2의 정의에서, m은 0이고;
    상기 Y1은 결합이고; 상기 X3는 o-Br-페닐, m-Br-페닐, p-Br-페닐, o-Cl-페닐, m-Cl-페닐, p-Cl-페닐, o-니트로-페닐, m-니트로-페닐, p-니트로-페닐, o-CF3-페닐, m-CF3-페닐, p-CF3-페닐, p-F-페닐, 2,4-디-F-페닐, 2,5-디-F-페닐, 2,5-디-메톡시-페닐, m-OMe-페닐, p-OMe-페닐, 2-CF3-4-Cl-페닐 또는 3-니트로-4-F-페닐
    인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -CH2-인돌-3-일, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu 또는 -(CH2)4-NH2이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐, o-메톡시페닐, p-메톡시페닐, p-Br-페닐, p-니트로-페닐 또는 p-N,N-디에틸아미노-페닐이고; 상기 R6가 H이며,
    상기 A1은 -C(=Y)-X2;
    상기 Y는 O이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
    상기 X2의 정의에서, m은 1이고;
    상기 Y1은 결합이고; 상기 X3는 페닐, o-Br-페닐, m-Br-페닐, p-Br-페닐, o-Cl-페닐, m-Cl-페닐, p-Cl-페닐, o-니트로-페닐, m-니트로-페닐, p-니트로-페닐, o-CF3-페닐, m-CF3-페닐, p-CF3-페닐, o-F-페닐, m-F-페닐, p-F-페닐, N,N-디-메틸아미노-페닐, o-OMe-페닐, m-OMe-페닐, p-OMe-페닐, 3,4-디-Cl-페닐, 3,4,5-트리-OMe-페닐, p-Me-페닐, p-OH-페닐 또는 2,4-디-F-페닐
    인 화합물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 R5가 페닐이고, R3가 -(CH2)-인돌-3-일이며, R3가 부착된 탄소에서의 입체화학이 R-배위(configuration)인 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 R5가 페닐이고, R3가 -(CH2)-인돌-3-일이며, R3가 부착된 탄소에서의 입체화학이 R-배위(configuration)인 화합물.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 R5가 o-OMe-페닐이고, R3가 -(CH2)-인돌-3-일이며, R3가 부착된 탄소에서의 입체화학이 R-배위(configuration)인 화합물.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 R5가 o-OMe-페닐이고, R3가 -(CH2)-인돌-3-일이며, R3가 부착된 탄소에서의 입체화학이 S-배위(configuration)인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu 또는 -(CH2)4-NH2이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; 상기 R6가 H이며,
    상기 A1은 -C(=Y)-X2이고;
    상기 Y는 O이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
    상기 X2의 정의에서, m은 0, 1 또는 2이고;
    상기 Y1은 S, SO2또는 결합이고; 상기 X3는 페닐, 3,4-디-Cl-페닐, 3,4,5-트리-OMe-페닐, p-Me-페닐, p-OH-페닐, 2,4-디-F-페닐, 2-푸라닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 나프틸, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 2-티오펜 또는 2-피리미디닐
    인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu 또는 -(CH2)4-NH2이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; 상기 R6가 H이며,
    상기 A1은 -C(=Y)-X2이고;
    상기 Y는 O이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
    상기 X2의 정의에서, m은 0, 1, 2 또는 3;
    상기 Y1은 결합이고; 상기 X3는 5-인돌일, 3-인돌일, 4-인돌일, 2-인돌일, 5-OMe-인돌-3-일, 5-OMe-인돌-2-일, 5-OH-인돌-2-일, 5-OH-인돌-3-일, 5-Br-인돌-3-일, 2-Me-인돌-3-일, 2-벤조티오펜, 3-벤조티오펜 또는 2-벤조퓨란
    인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -(CH2)m-인돌-3-일, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu 또는 -(CH2)4-NH2이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐, o-OMe-페닐 또는 p-OMe-페닐이고; 상기 R6가 H이며,
    상기 A1은 X2이고;
    상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고,
    상기 X2의 정의에서, m은 1, 2 또는 3이고;
    상기 Y1은 S, O 또는 결합이고; 상기 X3는 페닐, o-OH-페닐, p-OH-페닐, o-F-페닐, m-F-페닐, p-F-페닐, o-CF3-페닐, o-OMe-페닐, m-OMe-페닐,o-니트로-페닐, p-니트로-페닐, 3,4-디-Cl-페닐, 2-니트로-3-OMe-페닐, o-Br-페닐, m-Br-페닐, p-Br-페닐, 2-티오펜, 3,4,5-트리-OMe-페닐, p-N,N-디메틸아미노-페닐, p-OCF3-페닐, p-(3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시)페닐, 3-F-4-OMe-페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-Cl-퀴놀린-3-일, 2-퀴놀리닐, 메틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 3,3-디메틸-부틸, 벤질, 시클로헥실 또는 p-t-Bu-페닐
    인 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 H이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu 또는 -(CH2)4-NH2이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; R6가 H이며,
    상기 A1은 X2이고;
    상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
    상기 X2의 정의에서, m은 1, 2 또는 3이고;
    상기 Y1은 O 또는 결합이고; 상기 X3는 페닐, o-OH-페닐, p-OH-페닐,o-F-페닐, m-F-페닐, p-F-페닐, o-CF3-페닐, o-OMe-페닐, m-OMe-페닐, p-OMe-페닐, o-니트로-페닐, p-니트로-페닐, 3,4-디-Cl-페닐, 2-니트로-3-OMe-페닐, o-Br-페닐, m-Br-페닐, p-Br-페닐, p-페닐-페닐, 2-티오펜, 3,4,5-트리-OMe-페닐, p-N,N-디메틸아미노-페닐, p-벤질옥시-페닐, p-OCF3-페닐, p-(3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시)페닐, 3-F-4-OMe-페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-Cl-퀴놀린-3-일, 2-퀴놀리닐, 3-인돌일, 6-메톡시카르보닐-인돌-3-일, 1-메틸-인돌-3-일, 2-메틸-인돌-3-일, 메틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 3,3-디메틸-부틸, 벤질, 시클로헥실 또는 p-t-Bu-페닐
    인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 -(CH2)-CO-Z1이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu, -(CH2)4-NH-CO-O-벤질, -(CH2)-페닐 또는 -(CH2)-인돌-3-일이고; 상기 R4가 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐이고; 상기 R6가 H이며,
    상기 Z1은 에틸, 페닐, p-OMe-페닐, p-페닐-페닐, p-Cl-페닐, p-Br-페닐, p-N3-페닐, p-F-페닐, m-니트로-페닐, p-니트로-페닐, p-CN-페닐, 2,5-디-OMe-페닐, 3,4-디-Cl-페닐, N,N-디메틸아미노-페닐, 3-메틸-4-Cl-페닐 또는 나프틸이고;
    상기 A1은 -C(=Y)-X2이고;
    상기 Y는 O이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
    상기 X2의 정의에서 m은 0이고;
    상기 Y1은 O이고; 상기 X3는 t-Bu
    인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 R1이 -(CH2)-CO-(CH2)m-Z1(상기 R1의 정의에서, m은 0, 1 또는 2임)이고; 상기 R2가 H이고; 상기 R3가 -(CH2)-인돌-3-일 또는 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu이고; 상기 R4가 H 또는 -(CH2)m-A1(상기 R4의 정의에서, m은 0임)이고; 상기 R5가 페닐, o-OMe-페닐, p-니트로-페닐, p-Br-페닐, t-Bu, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-CO-O-t-Bu, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-이미다졸-1-일, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-피리딘-2-일, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-4-모르폴리노, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)-피리딘-4-일 또는 -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-N,N-디에틸아미노이고; 상기 R6가 H이며,
    상기 Z1은 에틸, 프로필, 페닐, p-OMe-페닐, p-Cl-페닐, p-Br-페닐, p-F-페닐, p-니트로-페닐, m-니트로-페닐, p-CN-페닐, p-N3-페닐, p-페닐-페닐, 3-Me-4-Cl-페닐, p-N,N-디메틸아미노-페닐, 2,5-디-OMe-페닐, 3,4-디-Cl-페닐, 3,4-디-F-페닐, p-OCF3-페닐, p-벤질옥시-페닐, p-펜틸-페닐, 3,4,5-트리-OMe-페닐, 3-니트로-4-Cl-페닐, 3-Cl-4-니트로-페닐, 3-메틸-5-클로로-벤조티오펜-2-일, 2-벤조푸라닐, 3-벤조티오펜, 3-페닐-이족사졸-5-일, 3-(2,4-디-Cl-페닐)-이족사졸-5-일, 3-인돌일, 5-Br-티오펜-2-일, 나프틸,이고;
    상기 A1은 -C(=Y)-X2이고;
    상기 Y는 O이고; 상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3이고;
    상기 X2의 정의에서 m은 0이고;
    상기 Y1은 O이고; 상기 X3는 t-Bu
    인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 R1및 R2는 식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 형성하기 위해 함께 취해지며,
    상기 R3는 -(CH2)-인돌-3-일, -(CH2)-페닐, -(CH2)4-NH-CO-O-벤질 또는 -(CH2)4-NH2이고;
    상기 R5는 페닐, o-OMe-페닐, p-OMe-페닐, p-Br-페닐, p-니트로-페닐, t-Bu 또는 -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-NH2이고; 상기 R6는 H이고;
    상기 R7은 에틸, 프로필, 페닐, p-OMe-페닐, p-Cl-페닐, p-Br-페닐, p-F-페닐, p-니트로-페닐, m-니트로-페닐, p-CN-페닐, p-N3-페닐, p-페닐-페닐, 3-Me-4-Cl-페닐, p-N,N-디에틸아미노-페닐, 2,5-디-OMe-페닐, 3,4-디-Cl-페닐, 3,4-디-F-페닐, p-OCF3-페닐, p-벤질옥시-페닐, p-펜틸-페닐, 3,4,5-트리-OMe-페닐, 3-니트로-4-Cl-페닐, 3-Cl-4-니트로-페닐, 3-메틸-5-클로로-벤조티오펜-2-일, 2-벤조푸라닐, 3-벤조티오펜, 3-페닐-이족사졸-5-일, 3-(2,4-디-Cl-페닐)-이족사졸-5-일, 3-인돌일, 5-Br-티오펜-2-일, 나프틸,
    인 화합물.
  22. 하기 식(II)의 화합물, 하기 식 (II) 화합물의 라세미-부분입체 이성질체 혼합물 및 광학 이성질체, 제약학적으로 수용가능한 그의 염 및 전구약물(prodrug), 또는 상기 제약학적으로 수용가능한 그의 염:
    상기 식에서,
    는 임의의 결합을 나타내고;
    상기 R1은 H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1또는-(C0C6)알킬-C(O)-NH-(CH2)m-Z3-이고,
    상기 Z1은 (C1-C12)알킬, 벤조[b]티오펜, 페닐, 나프틸, 벤조[b]푸라닐, 티오펜, 이족사졸일(isoxazolyl), 인돌일(indolyl),로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이며;
    상기 R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이거나;
    또는 상기 R1및 R2는 하기 (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물을 형성하기 위해 부착되는 질소 원자와 함께 취해지며;
    ;
    상기 R3는 -(CH2)m-E-(CH2)m-Z2이고,
    상기 E는 O, S, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, -N(C1-C6)알킬-C(O)-O- 또는 결합이며,
    상기 Z2는 H, (C1-C12)알킬, 아미노, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노, (C1-C12)알킬구아니디노; 또는 페닐, 인돌일, 이미다졸일, 티오펜, 벤조티오펜, 피리디닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이고,
    상기 R4는 H 또는 -(CH2)m-A1이고;
    상기 A1은 -C(=Y)-N(X1X2), -C(=Y)-X2, -C(=NH)-X2또는 X2이고;
    상기 Y는 O 또는 S이고;
    상기 X1은 H, (C1-C12)알킬, -(CH2)m-NH-(C1-C6)알킬, -(CH2)m-N-디-(C1-C6)알킬 또는 -(CH2)m-아릴이고;
    상기 X2는 -(CH2)m-Y1-X3또는 임의로 치환된 (C1-C12)알킬이고;
    상기 Y1은 O, S, NH, C=O, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 (C2-C12)알케닐, -NH-CO, -CO-NH-, -NH-CO-O-(CH2)m-, -C≡C-, SO2또는 결합이고;
    상기 X3은 H; 또는 (C1-C12)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C12)알콕시, 아릴옥시, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노, -CH-디-(C1-C12)알콕시, 피롤리디닐, 피리디닐, 티오펜, 이미다졸일, 피페리디닐, 피페라지닐, 벤조티아졸일, 푸라닐, 인돌일, 모르폴리노, 벤조[b]푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, -(CH2)m-페닐, 나프틸, 플루오레닐, 프탈아미딜, 피리미디닐,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이거나; 또는
    상기 X1또는 X2는 티아졸일,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분을 형성하기 위해 부착되는 질소와 함께 취해지며,
    상기 Y2는 CH-X4, N-X4, -C(X4X4), O 또는 S이고;
    각 경우에 대해 상기 X4는 독립적으로 H 또는 -(CH2)m-Y3-X5이고;
    상기 Y3는 -C(O)-, -C(O)O- 또는 결합이고;
    상기 X5는 하이드록시, (C1-12)알킬, 아미노, (C1-12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노이거나; 또는 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 푸라닐, 피리디닐, 인돌일, 피페리디닐, -CH(페닐)2,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이고;
    상기 R5는 (C1-C12)알킬, (C0-C6)알킬-C(O)-O-Z5, (C0-C6)알킬-C(O)-NH-(CH2)m-Z3또는 임의로 치환된 아릴이고,
    각 경우에 대해 상기 Z3는 독립적으로 아미노, (C1-C12)알킬아미노, 아미노(C1-C12)알킬, (C5-C7)시클로알킬아미노, 아미노(C5-C7)시클로알킬, N-(C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노, -NH-C(O)-O(CH2)m-페닐, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)알킬, -CH(페닐)2, (C5-C7)시클로알킬,, 임의로 치환된이거나, 또는 이미다졸일, 피리디닐, 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 푸라닐, 페닐, 인돌일 및 티오펜으로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이고,
    상기 Z5는 H, (C1-C12)알킬 또는 -(CH2)m-아릴이고,
    상기 R5에 대한 식에서, m이 0인 경우, Z3은 -NH-C(O)-O-(CH2)m-페닐 또는 -NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)알킬이 아니라고 정의되며;
    상기 R6는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    상기 R7는 (C1-C12)알킬 또는 -(CH2)m-Z4이고;
    상기 Z4는 나프틸, 인돌일, 티오펜, 벤조[b]퓨란, 벤조[b]티오펜, 이족사졸일,로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이고;
    상기 임의의 치환 부분은 Cl, F, Br, I, CF3, CN, N3, NO2, OH, SO2NH2, -OCF3, (C1-C12)알콕시, -(CH2)m-페닐-(X6)n, -S-페닐-(X6)n, -S-(C1-C12)알킬, -O-(CH2)m-페닐-(X6)n, -(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)m-C(O)-(C1-C6)알킬, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NH-(C1-C6)알킬, -O-(CH2)m-N-디-((C1-C6)알킬), -(C0-C12)알킬-(X6)n및 -(CH2)-페닐-X7로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    각 경우에 대해 상기 X6은 독립적으로 수소, Cl, F, Br, I, NO2, N3, CN, OH, -CF3, -OCF3, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C6)알킬, -(CH2)m-N-디-((C1-C6)알킬) 및 -(CH2)m-페닐이고;
    상기 X7은 -NH-C(=NHㆍHI)-X6이고, 이 때 X6은 티오펜, (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
    각 경우에 대해 상기 m은 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고, 및
    각 경우에 대해 상기 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이며;
    상기 조건에서,
    (a) 상기 R5가 (C1-C12)알킬, 또는 -C(O)-O-Z5이고, 상기 Z5가 (C1-C12)알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고; 상기 R6가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 상기 R7이 (C1-C12)알킬 또는 Z4이고, 상기 Z4가 티오펜 또는 임의로 치환된 페닐인 경우, 상기 R3은 -C(O)-O-(CH2)m-Z(상기 m은 0이고, 상기 Z는 H 또는 (C1-C12)알킬이거나; 또는 상기 m은 1 내지 6이고, Z는 H임)가 아니고;
    (b) 상기 R5가 (C1-C12)알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고; 상기 R6가 H 또는 (C1-C6)알킬이고; 상기 R7이 (C1-C12)알킬이고 R3가 -O-(CH2)-Z2인 경우, 상기 Z2는 페닐, 인돌일, 이미다졸일, 티오펜, 벤조티오펜, 피리디닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이 아니며;
    (c) 상기 R5가 H 또는 (C1-C12)알킬이고; 상기 R6가 (C1-C6)알킬이고; 상기 R7이 (C1-C12)알킬이고; 상기 R3가 -O-Z2또는 -S-Z2인 경우, 상기 Z2는 페닐, 나프틸, 티오펜, 벤조티에닐 및 인돌일로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 치환 부분이 아님.
  23. 제22항 기재의 화합물이 하기 식으로 표시되는 화합물:
    상기 식에서,
    상기 Z3는 -CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2또는이고;
    상기 X1은 -(CH2)2-N(CH3)2및 X2는 벤질이거나; 또는
    상기 X1및 X2는
    를 형성하기 위하여 부착되는 질소원자와 함께 취해짐.
  24. 제22항 기재의 화합물이 하기 식으로 표시되는 화합물:
    상기 식에서,
    상기 Z3는
    ; 및
    상기 X1은 -(CH2)2-N(CH3)2이고, X2는 벤질이거나; 또는
    상기 X1및 X2는
    를 형성하기 위해 부착되는 질소원자와 함께 취해짐.
  25. 제22항 기재의 화합물이 하기 식으로 표시되는 화합물:
    상기 식에서,
    상기 X2는 p-클로로-페닐, p-메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐 또는 티에닐임.
  26. 제22항 기재의 화합물이 하기 식으로 표시되는 화합물:
    상기 식에서, 상기 X2는 p-클로로-페닐, p-메톡시-페닐, 페닐 또는 티에닐임.
  27. 제22항 기재의 화합물이 하기 식으로 표시되는 화합물:
    .
  28. 제22항 기재의 화합물이 하기 식으로 표시되는 화합물:
    .
  29. 제22항 기재의 화합물이 하기 식으로 표시되는 화합물:
    상기 식에서,
    상기 R5는이고, 상기 R7은 m-니트로-페닐 또는 2-페닐-에틸이거나; 또는
    상기 R5는이고, 상기 R7은이거나; 또는
    상기 R5는이고, 상기 R7은 3,4-디클로로페닐 또는이거나; 또는
    상기 R5는이고, 상기 R7은 3,4-디클로로페닐임.
  30. 제1항의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염 및 제약학적으로 수용가능한 운반체를 포함하는 제약학적 조성물.
  31. 하나 이상의 소마토스타틴 아형(subtype) 수용체로부터 촉진제(agonist) 효과를 유발하는 방법으로서,
    상기 효과를 필요로 하는 대상에게 제1항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 하나 이상의 소마토스타틴 아형(subtype) 수용체로부터 길항제(antagonist) 효과를 유발하는 방법으로서,
    상기 효과를 필요로 하는 대상에게 제1항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  33. 하나 이상의 소마토스타틴 아형(subtype) 수용체를 결합시키는 방법으로서,
    상기 결합을 필요로 하는 대상에게 제1항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 말단비대증, 재발협착증, 크론병(Crohn's disease), 전신경화증, 외부 및 내부 췌가성낭포 및 췌성 복수(external and internal pancreatic pseudocysts and ascites), VIP종(VIPoma), 췌도세포증, 고인슐린증, 가스트리노마(gastrinoma), 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison Syndrome), 설사, 후천성 면역결핍증(AIDS)관련 설사, 화학요법 관련 설사, 피부경화증, 과민성 대장증후군, 췌장염, 소장폐쇄증, 위식도 역류, 듀오데노가스트릭 리플럭스(duodenogastric reflux), 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome), 고나도트로피노마(gonadotropinoma), 부갑상선 기능항진증, 그레이브병(Grave's disease), 당뇨병성 신경병증, 파제트병(Paget's disease), 다낭난소병, 암, 암성 악액질, 저혈압, 식후성 저혈압, 공황발작, 성장호르몬 분비성 선종 또는 갑상선 자극호르몬 분비성 선종의 치료가 필요한 대상을 치료하는 방법으로서,
    상기 치료가 필요한 대상에게 제1항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  35. 당뇨병, 고지혈증, 인슐린 불감성(insulin insensitivity), X증후군, 혈관병증, 증식망막병증, 새벽 현상(dawn phenomenon), 신병증, 소화성 궤양, 장피누공 및 췌장피누공(pancreaticocutaneous fistula), 덤핑 증후군, 수성 설사 증후군, 급성 또는 만성 췌장염, 위장관 호르몬 분비 종양, 혈관 생성, 염증성 질환, 만성 동종이식 거부반응, 혈관 성형술, 합성혈관 출혈 또는 위장관 출혈의 치료가 필요한 대상을 치료하는 방법으로서,
    상기 치료가 필요한 대상에게 제1항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  36. 헬리코박터 필로리(helicobacter pylori)의 증식 억제 방법으로서,
    상기한 증식 억제가 필요한 대상에게 제1항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 증식 억제 방법.
  37. 제22항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염 및 제약학적으로 수용가능한 운반체를 포함하는 제약학적 조성물.
  38. 하나 이상의 소마토스타틴 아형 수용체로부터 촉진제 효과를 유발하는 방법으로서,
    상기 효과가 필요한 대상에게 제22항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  39. 하나 이상의 소마토스타틴 아형 수용체로부터 길항제 효과를 유발하는 방법으로서,
    상기 효과가 필요한 대상에게 제22항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 하나 이상의 소마토스타틴 아형 수용체를 결합시키는 방법으로서,
    상기 효과가 필요한 대상에게 제22항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 말단비대증, 재발협착증, 크론병(Crohn's disease), 전신경화증, 외부 및 내부 췌가성낭포 및 췌성 복수(external and internal pancreatic pseudocysts and ascites), VIP종(VIPoma), 췌도세포증, 고인슐린증, 가스트리노마(gastrinoma), 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison Syndrome), 설사, 후천성 면역결핍증(AIDS) 관련 설사, 화학요법 관련 설사, 피부경화증, 과민성 대장증후군, 췌장염, 소장폐쇄증, 위식도 역류, 듀오데노가스트릭 리플럭스(duodenogastric reflux), 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome), 고나도트로피노마(gonadotropinoma), 부갑상선 기능항진증, 그레이브병(Grave's disease), 당뇨병성 신경병증, 파제트병(Paget's disease), 다낭난소병, 암, 암성 악액질, 저혈압, 식후성 저혈압, 공황발작, 성장호르몬 분비성 선종 또는 갑상선 자극호르몬 분비성 선종의 치료가 필요한 대상을 치료하는 방법으로서,
    상기의 치료가 필요한 대상에게 제22항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  42. 당뇨병, 고지혈증, 인슐린 불감성(insulin insensitivity), X증후군, 혈관병증, 증식망막병증, 새벽 현상(dawn phenomenon), 신병증, 소화성 궤양, 장피누공 및 췌장피누공(pancreaticocutaneous fistula), 덤핑 증후군, 수성 설사 증후군, 급성 또는 만성 췌장염, 위장관 호르몬 분비 종양, 혈관 생성, 염증성 질환, 만성 동종이식 거부반응, 혈관 성형술, 합성혈관 출혈 또는 위장관 출혈의 치료가 필요한 대상을 치료하는 방법으로서,
    상기의 치료가 필요한 대상에게 제22항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  43. 헬리코박터 필로리(helicobacter pylori)의 증식 억제 방법으로서,
    상기한 증식 억제가 필요한 대상에게 제22항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 증식 억제 방법.
  44. N-{1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸헥실}-N-시클로헥실아민;
    N-{1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸}시클로헥산아민;
    (4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (1S)-3-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민;
    (R,S)-N-(2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)-1-부탄아민;
    (R,S)-N-벤질-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (1R)-N-벤질-2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-N-(2-페닐에틸)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    N-벤질(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    tert-부틸(1R)-1-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카르바메이트;
    (1R)-N-벤질-1-(1-벤질-4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)-에탄아민;
    N-((1S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)-1-헥산아민;
    tert-부틸(R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸카르바메이트;
    (4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    N-벤질-N-((4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1-헥산아민;
    N-벤질(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민;
    (R,S)-4-(2-{1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-펜탄아민;
    (R,S)-N,N-디헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    tert-부틸(R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실카르바메이트;
    (R,S)-N-헥실-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헥실아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-(2,6-디클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-(4-클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-1-(4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸아민;
    (R,S)-N-(2-클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-(2-플루오로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-부틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-이소펜틸-N-(1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸)아민;
    (R,S)-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-N-헥실-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-펜틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-(1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸)시클로헥산아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    부틸(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트;
    (R,S)-N-(1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸)시클로펜탄아민;
    (R,S)-N-{1-(4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸}-시클로헥산아민;
    (R,S)-N-{1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸}-시클로부탄아민;
    (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (R,S)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (R,S)-2-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (R,S)-2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸아민;
    (1S)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (1R)-N-벤질-2-(1H-인돌-3-일)-1-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에탄아민;
    tert-부틸(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)-벤즈아미드;
    벤질(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    tert-부틸(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-에틸카르바메이트;
    tert-부틸(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트;
    tert-부틸(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트;
    N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸)-2-피리미딘아민;
    (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(4-(4-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-N-(2-페녹시에틸)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에탄아민;
    (1R)-1-(4-tert-부틸-1H-이미다졸-2-일)-2-(1H-인돌-3-일)에틸아민;
    N-벤질(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (1R)-2-(1-벤조티엔-3-일)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    tert-부틸(R,S)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸카르바메이트;
    (R,S)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에틸아민;
    tert-부틸(1R)-3-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)부틸카르바메이트;
    (1R)-N-벤질-3-메틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민;
    tert-부틸(R,S)-페닐(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트;
    (R,S)-페닐(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메틸아민;
    tert-부틸(1R)-3-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-프로필카르바메이트;
    (1R)-3-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    (R,S)-N-벤질(페닐)(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (1R)-N-벤질-3-페닐-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    4-(2-{((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐;
    (1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-N,N-디메틸메탄아민;
    4-(1-벤질-2-{((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐;
    (4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (R,S)1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸아민;
    (1-벤질-4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    4-(2-{((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸}-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐;
    tert-부틸(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸카르바메이트;
    4-(2-{((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐;
    (1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(1-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-에탄아민;
    tert-부틸메틸((5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-메틸)카르바메이트;
    (4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-N-메틸메탄아민;
    N-메틸-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    4-(2-{(벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐;
    (1R)-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐-1-프로판아민;
    N-벤질(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)메탄아민;
    (1R)-N-벤질-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-3-페닐-1-프로판아민;
    tert-부틸(R,S)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)펜틸카르바메이트;
    (R,S)-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-펜탄아민;
    (R,S)1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)펜틸아민;
    tert-부틸(R,S)-1-(4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)-헵틸카르바메이트;
    tert-부틸(R,S)-1-(4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-헵틸카르바메이트;
    (R,S)-1-(4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-1-(4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-펜탄아민;
    tert-부틸(R,S)-1-(4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸카르바메이트;
    (R,S)-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    tert-부틸(R,S)-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-헵틸카르바메이트;
    (R,S)-1-(4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸아민;
    (R,S)-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-4-(2-{1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)헵틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    4-(2-{(1S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (1S)-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    (1S)-N-벤질-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-프로판아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(2-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헥산아민;
    (R,S)-4-(2-(1-아미노헵틸)-1H-이미다졸-4-일)벤조니트릴;
    (R,S)-1-(4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    tert-부틸(1R)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)부틸카르바메이트;
    4-(2-{(1R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐;
    (1R)-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민;
    (R,S)-4-(2-(1-아미노헵틸)-1H-이미다졸-4-일)-2,6-디(tert-부틸)-페놀;
    (1R)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (1R)-N-벤질-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민;
    (1R)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-부탄아민;
    (R,S)-N-(3-클로로벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-4-{2-(1-(벤질아미노)헵틸)-1H-이미다졸-4-일}벤조니트릴;
    (R,S)-4-(2-(1-아미노헵틸)-1H-이미다졸-4-일)-N,N-디에틸아닐린;
    (1R)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (R,S)-1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-1-(4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    N-((1S)-1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)프로필)-1-부탄아민;
    (1R)-N-벤질-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에탄아민;
    (R,S)-N-(1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸)-N-프로필아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(3-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-4-{2-(1-(벤질아미노)헵틸)-1H-이미다졸-4-일}벤조니트릴;
    (R,S)-N-(4-메톡시벤질)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-N-(1-{4-(4-(디에틸아미노)페닐)-1H-이미다졸-2-일}헵틸)아민;
    (R,S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    tert-부틸(R,S)-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸헥실카르바메이트;
    (R,S)-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-헥산아민;
    (R,S)-N-이소부틸-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-1-헥산아민;
    (R,S)-N-벤질-1-(4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-(1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸)시클로부탄아민;
    4-(2-{(1S)-1-((부톡시카르보닐)아미노)에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐;
    4-(2-{(1R)-1-((부톡시카르보닐)아미노)에틸}-1H-이미다졸-4-일)-1,1'-바이페닐;
    (R,S)-N-이소프로필-N-(1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)헵틸)아민;
    (R,S)-N-{1-(4-(3,4-디클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일)헵틸}-시클로헥산아민;
    (R,S)-N-(1-(4-(1,1'-바이페닐)-4-일-1H-이미다졸-2-일)헵틸)-시클로헥산아민;
    (R,S)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸아민;
    N-{(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)메틸}시클로헥산아민;
    (R,S)-N-{2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)에틸}시클로부탄아민;
    (R,S)-N-{1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸펜틸}-시클로헥산아민;
    (R,S)-N-(시클로헥실메틸)-1-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-1-헵탄아민;
    (R,S)-N-{1-(4-(3-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸헥실}-시클로헥산아민; 및
    N-{(1R)-1-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸프로필}-시클로헥산아민으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염.
  45. 제44항 기재의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염 및 제약학적으로 수용가능한 운반체.
  46. 하나 이상의 아형 소마토스타틴 수용체로부터 촉진제 효과를 유발할 필요가있는 대상에게 촉진제 효과를 유발하는 방법으로서,
    상기 대상에게 제44항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 하나 이상의 아형 소마토스타틴 수용체로부터 길항제 효과를 유발할 필요가 있는 대상에게 길항제 효과를 유발하는 방법으로서,
    상기 대상에게 제44항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  48. 하나 이상의 아형 소마토스타틴 수용체를 결합시킬 필요가 있는 대상에게 상기 수용체를 결합시키는 방법으로서,
    상기 대상에게 제44항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 말단비대증, 재발협착증, 크론병(Crohn's disease), 전신경화증, 외부 및 내부 췌가성낭포 및 췌성 복수(external and internal pancreatic pseudocysts and ascites), VIP종(VIPoma), 췌도세포증, 고인슐린증, 가스트리노마(gastrinoma), 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison Syndrome), 설사, 후천성 면역결핍증(AIDS) 관련 설사, 화학요법 관련 설사, 피부경화증, 과민성 대장증후군, 췌장염, 소장폐쇄증, 위식도 역류, 듀오데노가스트릭 리플럭스(duodenogastric reflux), 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome), 고나도트로피노마(gonadotropinoma), 부갑상선 기능항진증, 그레이브병(Grave's disease), 당뇨병성 신경병증, 파제트병(Paget's disease), 다낭난소병, 암, 암성 악액질, 저혈압, 식후성 저혈압, 공황발작, 성장호르몬 분비성 선종 또는 갑상선 자극호르몬 분비성 선종의 치료가 필요한 대상을 치료하는 방법으로서,
    상기의 치료가 필요한 대상에게 제44항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  50. 당뇨병, 고지혈증, 인슐린 불감성(insulin insensitivity), X증후군, 혈관병증, 증식망막병증, 새벽 현상(dawn phenomenon), 신병증, 소화성 궤양, 장피누공 및 췌장피누공(pancreaticocutaneous fistula), 덤핑 증후군, 수성 설사 증후군, 급성 또는 만성 췌장염, 위장관 호르몬 분비 종양, 혈관 생성, 염증성 질환, 만성 동종이식 거부반응, 혈관 성형술, 합성혈관 출혈 또는 위장관 출혈의 치료가 필요한 대상을 치료하는 방법으로서,
    상기의 치료가 필요한 대상에게 제44항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  51. 헬리코박터 필로리(helicobacter pylori)의 증식 억제 방법으로서,
    상기한 증식 억제가 필요한 대상에게 제44항 기재의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 증식 억제 방법.
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