DE3340967A1 - Neue aminderivate, salze derselben, verfahren zur herstellung derselben sowie anti-ulcusmittel mit einem gehalt derselben - Google Patents

Neue aminderivate, salze derselben, verfahren zur herstellung derselben sowie anti-ulcusmittel mit einem gehalt derselben

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Abstract

1 Die Erfindung betrifft Aminderivate und Salze derselben. Diese Verbindungen weisen eine Anti-Ulcusaktivität auf, welche beim Menschen und bei Tieren wirksam ist. Es werden die Verbindungen beschrieben, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Anti-Ulcusmittel mit einem Gehalt derselben.

Description

Die Erfindung betrifft neue Aminderivate, Salze derselben, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie ein Anti-Ulcusmittel mit einem Gehalt derselben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion, eine ausgezeichnete Anti-Ulcusaktivität sowie eine Aktivität im Sinne einer Verbesserung der Magenschleimhautdurch- blutung. Sie haben eine langanhaltende Aktivität und erzeugen die genannten Effekte bei einer geringen Dosis. Ihr Sicherheitsbereich ist daher äußerst breit.
Es ist bekannt, daß Verbindungen, welche einen Histamin-H[tief]2-Blockiereffekt aufweisen, zur Behandlung von Ulcus pepticum brauchbar sind. Von den Erfindern wurden Verbindungen untersucht, welche einen Histamin H[tief]2-Rezeptor blockieren. Dabei wurde festgestellt, daß Aminderivate der weiter unten beschriebenen, allgemeinen Formel (I) und Salze derselben eine ausgezeichnete Anti-Ulcusaktivität haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in ihrem Molekül die folgende charakteristische Struktureinheit auf:
Es ist Aufgabe der Erfindung, neue Aminderivate zu schaffen, welche im Molekül aufweisen, sowie Salze derselben. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, neue Aminderivate und Salze derselben mit Anti-Ulcusaktivität zu schaffen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von neuen Aminderivaten oder Salzen derselben. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von pharmazeutischen Mitteln mit einem Gehalt an neuen Aminderivaten oder Salzen derselben als Wirkstoff. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Behandlung von Ulcus pepticum zu schaffen.
Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Aminderivate der folgenden Formel (I) und Salze derselben
(I)
wobei R[hoch]1 und R[hoch]2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe stehen; p für 0, 1, 2 oder 3 steht; X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; q für 2, 3 oder 4 steht; Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, für NR[hoch]4 (R[hoch]4 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Carboxyalkylaminogruppe) oder für CHR[hoch]5 steht (R[hoch]5 bedeutet eine Nitrogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe); Y für eine Alkylengruppe steht; und R[hoch]3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet, falls nicht anders angegeben, der Ausdruck "Alkylgruppe" eine
C[tief]1-8-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl oder dergl. Der Ausdruck "Alkenylgruppe" bedeutet eine C[tief]2-4-Alkenylgruppe, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl oder dergl. Der Ausdruck "Cycloalkylgruppe" bedeutet eine C[tief]3-7-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dergl. Der Ausdruck "Alkoxygruppe" bedeutet eine C[tief]1-4-Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder dergl. Der Ausdruck "Alkenyloxygruppe" bedeutet eine C[tief]2-4-Alkenyloxygruppe, wie Vinyloxy, Allyloxy, Isopropenyloxy, Butenyloxy oder dergl. Der Ausdruck "Alkylthiogruppe" bedeutet eine C[tief]1-4-Alkylthiogruppe, wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio oder dergl. Der Ausdruck "Alkylsulfinylgruppe" bedeutet eine C[tief]1-4-Alkylsulfinylgruppe, wie Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder dergl. Der Ausdruck "Hydroxyalkylgruppe" bedeutet eine Hydroxy-C[tief]1-4-alkylgruppe, wie Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl oder dergl. Der Ausdruck "Alkoxyalkylgruppe" bedeutet eine C[tief]1-4-Alkoxy-C[tief]1-4-alkylgruppe, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl oder dergl. Der Ausdruck "Halogenalkylgruppe" bedeutet eine Halogen-C[tief]1-4-alkylgruppe, wie Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Trifluormethyl oder dergl. Der Ausdruck "Alkylaminogruppe" bedeutet eine C[tief]1-4-Alkylaminogruppe, wie Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, n-Butylamino oder dergl. Der Ausdruck "Dialkylaminogruppe" bedeutet eine Di-C[tief]1-4-alkylaminogruppe, wie Dimethylamino, Ethylmethylamino, Diethylamino, Di-n-butylamino oder dergl.; der Ausdruck "Acylgruppe" bedeutet eine Formylgruppe, eine C[tief]2-5-Alkanoylgruppe, wie
Acetyl, Propionyl, Isovaleryl, Pivaloyl oder dergl., eine C[tief]5-8-Cycloalkancarbonylgruppe, wie Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl oder dergl., eine Aroylgruppe, wie Benzoyl, Toluoyl, 2-Naphthoyl oder dergl., und eine heterocyclische Carbonylgruppe, wie 2-Thenoyl, 3-Furoyl, Nicotinoyl oder dergl. Der Ausdruck "Acyloxygruppe" bedeutet die oben erwähnte Acylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Der Ausdruck "Arylgruppe" bedeutet eine Gruppe, die sich von einem aromatischen Kohlenwasserstoff ableitet, wie Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder dergl. Der Ausdruck "Aralkylgruppe" bedeutet eine Ar-C[tief]1-4-alkylgruppe, wie Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl oder dergl. Der Ausdruck "Acyloxyalkylgruppe" bedeutet die oben erwähnte Acylgruppe, die an die oben aufgeführte Hydroxyalkylgruppe gebunden ist; der Ausdruck "Carbamoylgruppe" bedeutet NH[tief]2CO-, eine C[tief]1-4-Alkylaminocarbonylgruppe, wie Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylaminocarbonyl oder dergl., und eine Di-C[tief]1-4-alkylaminocarbonylgruppe, wie Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl oder dergl. Der Ausdruck "Sulfamoylgruppe" bedeutet NH[tief]2SO[tief]2-, eine C[tief]1-4-Alkylaminosulfonylgruppe, wie Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Propylaminosulfonyl oder dergl., und eine Di-C[tief]1-4-alkylaminosulfonylgruppe, wie Dimethylaminosulfonyl, Diethylaminosulfonyl oder dergl. Der Ausdruck "Alkylsulfonylgruppe" bedeutet eine C[tief]1-4-Alkylsulfonylgruppe, wie Methansulfonyl, Ethansulfonyl oder dergl. Der Ausdruck "Arylsulfonylgruppe" bedeutet eine Arylsulfonylgruppe, wie Benzolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl oder dergl. Der Ausdruck "Acylaminogruppe" bedeutet eine Acylaminogruppe, worin die Acylgruppe gleich wie die oben erwähnte ist. Der Ausdruck "Aryloxygruppe" bedeutet Phenyloxy, Naphtyloxy oder dergl.; und der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt Fluor, Chlor, Brom, Jod oder dergl.
Jeder der Reste R[hoch]1 und R[hoch]2 in der allgemeinen Formel (I), welche gleich oder verschieden sein können, bedeutet eine subsituierte oder unsubstituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe. Die heterocyclische Gruppe umfaßt z.B. heterocyclische Gruppen, welche im Ring mindestens ein Heteroatom enthalten, ausgewählt unter Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, beispielsweise Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoimidazolyl, 1,4-Benzodioxanyl und dergl. Die Aryl- und heterocyclischen Gruppen für R[hoch]1 und R[hoch]2 können substituiert sein durch mindestens einen Substituenten, wie ein Halogenatom; eine Hydroxylgruppe; eine Nitrogruppe; eine Oxogruppe; eine Cyanogruppe; eine Carboxylgruppe; eine Carbamoylgruppe; eine Mercaptogruppe; eine Aminogruppe; eine Alkylgruppe; eine Alkenylgruppe; eine Alkoxygruppe; eine Alkylthiogruppe; eine Alkylsulfinylgruppe; eine Alkylsulfonylgruppe; eine Alkylthioalkylgruppe, wie Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Methylthioethyl oder dergl.; ein S-Oxidderivat der Alkylthioalkylgruppe; eine Hydroxyalkylgruppe; eine Alkenyloxygruppe; eine Alkoxyalkylgruppe; eine Hydroxyalkyloxygruppe, wie 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy oder dergl.; eine Halogenalkylgruppe; eine Alkylaminogruppe; eine Dialkylaminogruppe; eine Acylgruppe; eine Acyloxygruppe; eine Acyloxyalkylgruppe; eine Alkylendioxygruppe, bei der die Sauerstoffatome mit den benachbarten Kohlenstoffatomen verknüpft sind, wie Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy oder dergl.; eine Cycloalkylgruppe; eine Arylgruppe; eine Aralkylgruppe; eine Acylaminogruppe; die Formel
(worin R[hoch]6 und R[hoch]7, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Alkenylgruppen, Aralkylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenalkylgruppen, Hydroxyalkylgruppen, Alkoxyalkylgruppen, Amino-C[tief]1-4-alkylgruppen, wie 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl oder dergl., C[tief]1-4-Alkylamino-C[tief]1-4-alkylgruppen, wie Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl oder dergl., oder Di-C[tief]1-4-alkylamino-C[tief]1-4-alkylgruppen, wie Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl oder dergl. stehen, oder wobei R[hoch]6 und R[hoch]7 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden; und A eine Alkylengruppe, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen oder dergl., bedeutet); oder die Formel
(wobei R[hoch]8 für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe oder eine Acylgruppe steht).
Unter diesen Substituenten umfaßt die gesättigte, heterocyclische Gruppe, welche R[hoch]6 und R[hoch]7 bilden, wenn sie mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefaßt werden, z.B. stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppen, welche im Ring ein weiteres Heteroatom enthalten können, ausgewählt unter Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen, wie 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 1-Hexamethylenimino, 1-Piperazinyl, 4-Methyl-1-piperazinyl, 3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl, 3-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl, 2-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl, 3-Hydroxy-1-piperidinyl, 4-Hydroxy-1-piperidinyl, 3-Hydroxymethyl-1-piperidinyl, 4-Hydroxymethyl-1-piperidinyl und dergl.
Z bedeutet ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, NR[hoch]4 oder CHR[hoch]5. Dabei bedeutet R[hoch]4 ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, z.B. eine C[tief]1-4-Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder dergl.; eine Alkylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe, z.B. eine C[tief]1-4-Alkoxycarbonylaminogruppe, wie Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino oder dergl.; eine Carboxyalkylaminogruppe, z.B. eine Carboxy-C[tief]1-4-alkylaminogruppe, wie Carboxymethylamino, 2-Carboxyethylamino oder dergl.; und R[hoch]5 bedeutet eine Nitrogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe.
Die Substituenten für R[hoch]4 und R[hoch]5 umfassen Alkylgruppen, Halogenalkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatome und dergl.
Y bedeutet eine Alkylengruppe, umfassend beispielsweise C[tief]1-4-Alkylengruppen, wie Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen und dergl.
R[hoch]3 steht für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe. Die Hydroxyl-Schutzgruppe umfaßt beispielsweise Acylgruppen, substituierte oder unsubstitu- ierte Alkoxycarbonylgruppen, wie 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl und dergl.; substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl und dergl.; Halogenalkanoylgruppen, wie Monochloracetyl, Trifluoracetyl und dergl.; 2-Furfuryloxycarbonylgruppen, 1-Adamantyloxycarbonylgruppen, 8-Chinolyloxycarbonylgruppen; Benzylgruppen; Diphenylmethylgruppen; Tritylgruppen; Alkylgruppen; Methoxymethylgruppen; Tetrahydrofurylgruppen; Tetrahydropyranylgruppen; 2-Nitrophenylthiogruppen; 2,4-Dinitrophenylthiogruppen; organische, silylhaltige Gruppen, wie Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und dergl.; etc.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen z.B. Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl.; Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Picrinsäure, Sulfamidsäure und dergl.; Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergl.; und Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, N-Benzyl-kleines Beta-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, N-Methylpiperidin und dergl.
Die Aminderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen deren Isomere, wie geometrische Isomere, Tautomere, optische Isomere und racemische Isomere. Ferner sind alle ihre Kristallformen und Hydrate umfaßt.
Bevorzugte Verbindungen unter den oben erwähnten Aminderivaten der allgemeinen Formel (I) und deren Salzen sind z.B. Verbindungen, bei denen R[hoch]1 und R[hoch]2 unabhängige Gruppen sind, ausgewählt unter substituierten oder unsubstituierten Phenyl-, Indanyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Thiazolyl- und Imidazolylgruppen, und Verbindungen, bei denen Z ein Sauerstoffatom, eine Nitromethylengruppe, eine Alkylsulfonyliminogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyliminogruppe, eine Cyanoiminogruppe oder eine Sulfamoyliminogruppe bedeutet.
Besonders bevorzugt sind beispielsweise Verbindungen der nachfolgenden Formeln (Ia), (Ib) und (Ic) sowie deren Salze:
(Ia)
wobei R[hoch]9 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht und R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]6, R[hoch]7, A, p, q, X, Y und Z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,
(Ib) wobei R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]6, R[hoch]7, R[hoch]9, A, p, q, X, Y und Z die oben gegebenen Bedeutungen haben,
(Ic)
wobei R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]6, R[hoch]7, A, q, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Unter diesen Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ic) sind insbesondere diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen R[hoch]6 und R[hoch]7 unabhängig voneinander für Alkylgruppen stehen oder R[hoch]6 und R[hoch]7 eine gesättigte, heterocyclische Gruppe bilden, wenn sie mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengefaßt werden; diejenigen Verbindungen, bei denen p für 1 und q für 2 oder 3 steht; diejenigen Verbindungen, bei denen Z für NR[hoch]4a (R[hoch]4a ist eine Cyanogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe) oder für eine Nitromethylengruppe (CHNO[tief]2) steht; sowie diejenigen Verbindungen, bei denen Y für Methylen steht und R[hoch]2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Indanyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe bedeutet.
Erfindungsgemäß kann man eine in hohem Maße sichere Verbindung erhalten, welche bei oraler oder parenteraler Verabreichung eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion ausübt, eine ausgezeichnete Anti-Ulcusaktivität aufweist und im Sinne einer Verbesserung der Magenschleimhautdurchblutung wirkt. Diese Wirkungen werden dabei lange Zeit aufrechterhalten.
Nachstehend werden pharmakologische Effekte typischer Verbindungen der Aminderivate der Formel (I) und deren Salze beschrieben.
(I) Hemmeffekt auf die Magensäuresekretion
(i) Perfundierte Magenpräparation von anästhesierten Ratten [nach M.N. Gosh und H.O. Schild, Brit. J. Pharmacol. 13, 54 (1958)]
Ratten vom Wistar-Stamm (männliche, 200 bis 250 g) werden nach 18stündigem Fasten mit Urethan anästhesiert. Anschließend werden sie der Laparotomie unterworfen, wonach der Vormagenbereich des Magens jeder Ratte eingeschnitten wird. Das gesamte Mageninnere wird ausreichend mit physiologischer Salzlösung gewaschen und die Schnittkanten werden vernäht. Ein Silikonrohr wird in den Magen bis zu einer Länge von etwa 5 mm von der Duodenumseite eingesetzt und fixiert. Nachfolgend wird der Magen mit physiologischer Salzlösung, die auf einen pH von etwa 10 mit wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt ist, perfundiert, und zwar mit einer konstanten Rate (1 ml/min) durch eine Oralsonde. Die pH-Änderung des Perfusats, das aus dem Silikonrohr ausfließt, wird kontinuierlich aufgezeichnet. Während der Perfusion wird als Mittel zur Stimulierung der Magensäuresekretion Histamin (30 µg/kg/min) kontinuierlich injiziert, und zwar durch die Femoralvene mit einer Rate von 0,3 ml/min. Jedes Mittel wird intravenös verabreicht, wenn die Säuresekretion fast konstant wird (pH 3,3 +/- 0,2), und wird kumulativ verabreicht, wenn die Hemmung der Säuresekretion bei der jeweiligen Dosis ein Plateau erreicht. Als Wirkungsdauer wird die Zeitspanne definiert vom Zeitpunkt, bei dem die Säuresekretion fast vollständig durch die kumulative Verabreichung des Mittels inhibiert ist und der pH des Perfusats, das ausgeströmt ist, etwa den gleichen Wert hat wie vor der Histaminverabreichung, bis zu dem Zeitpunkt, bei dem der pH den Wert 4 annimmt. Die Zahl der Experimente beträgt 3 für jede Dosis. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Mittel:
1. N-Cyano-N'-{2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl}-N"-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-guanidin
2. N-{2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl}-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin
3. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
4. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(2-fluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
5. N-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1-ethen-diamin
6. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
7. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methyl-2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
8. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-pyridyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
9. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
10. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy- phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
11. N-(kleines Beta-Hydroxyphenethyl)-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
12. N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
13. N-[2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
14. N-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
15. N-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
16. N-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
17. N-[2-Hydroxy-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
18. N-[2-Hydroxy-2-(3-methyl-2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
19. N-[2-Hydroxy-2-(3-pyridyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
20. N-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
21. N-(kleines Beta-Hydroxyphenethyl)-N'-methan-sulfonyl-
N"-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-guanidin
22. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[S(+)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
23. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
24. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(4-methylthiophenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
25. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(3,4-difluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
26. N-[2-Hydroxy-2-(4-methylthiophenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
27. N-[2-Hydroxy-2-(3-trifluor-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
28. N-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1-ethen-diamin
29. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
30. N-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
31. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(3-ethylphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
32. N-[2-(3-Brom-phenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1-ethen-diamin
33. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluor-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
Cimetidin: 1-Cyano-2-methyl-3-{2-[(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio]-ethyl}-guanidin
Ranitidin: N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
(ii) Pylorus-Ligationsverfahren [nach H. Shay et al., Gastroenterology, 5, 43 (1945)]
Fünf bis sechs Ratten vom Wistar-Stamm (männliche 190 bis 230 g) pro Gruppe werden 35 h fasten lassen. Daraufhin wird das jeweilige Mittel oral verabreicht und nach 2 h wird der Pylorus jeder Ratte unter Etheranästhesie abgeklemmt. Nachfolgend wird die Abdominalwand vernäht und sofort darauf Histamin subkutan am Rücken mit einer Dosis von 25 mg/kg verabreicht. Nach 3 h wird jede Ratte getötet. Anschließend wird der Magenmundbereich abgeklemmt und der Magen entfernt. Nachdem 1 ml destilliertes Wasser in den Magen injiziert wurde, wird der Magensaft durch Zentrifugieren gesammelt und sein Volumen bestimmt. Die Azidität des Magensaftes wird gemessen durch Titrieren von 1 ml Magensaft mit 0,1N wäßriger Natriumhydroxidlösung, wobei pH 7 als Endpunkt genommen wird. Einer Kontrollgruppe wird physiologische Salzlösung verabreicht.
Die prozentuale Hemmung (Inhibierung) der Magensäuresekretion wird aus der folgenden Gleichung bestimmt:
Prozentuale Hemmung der Magensäuresekretion (%) =
(Säureausstoß der (Säureausstoß der be-
Kontrollgruppe) - handelten Gruppe)
_______________________________________________________________ x 100
Säureausstoß der Kontrollgruppe
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
Tabelle 2 (Forts.)
*: p < 0.05
**: p < 0.01
Mittel:
34. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(2,6-difluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
35. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(2,4-difluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
36. N-[2-(2-Fluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
37. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
38. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
39. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(2-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
40. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin
41. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
42. N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
43. N-[2-(3-Fluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin
44. N-[2-Hydroxy-2-(2-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamine
45. N-[2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin.
(II) Wirkung auf isoliertes Meerschweinchen-Atrium
Hartley Meerschweinchen (männlich, 300 bis 400 g) werden durch Verblutenlassen getötet. Unmittelbar anschließend wird das Herz isoliert und das rechte Atrium in einer Krebs-Henseleit-Lösung separiert und als Präparation verwendet. Die Präparation wird in einem Magnus-Rohr suspendiert (Belastung: 1 g), welches Krebs-Henseleit-Lösung (30°C) enthält, durch die ein gemischtes Gas von 95 % Sauerstoff und 5 % CO[tief]2 durchgesprudelt wurde. Die Bewegung des Atriums wird isometrisch auf einem Polygraphen aufgezeichnet. Die Präparation wird in einer Badflüssigkeit trainiert, und nachdem die Herzfrequenz einen konstanten Wert angenommen hatte, werden 5 x 10[hoch]-6 M Histamin verabreicht. Nachdem die Herzfrequenz konstant wurde, wird jedes Mittel kumulativ verabreicht. Aus der folgenden Gleichung wird die prozentuale Hemmung (Inhibierung) bestimmt:
HR[tief]max - HR[tief]x
Prozentuale Hemmung (%) = ___________________________ x 100
HR[tief]max - HR[tief]min
HR[tief]min: Herzfrequenz vor der Histamin-Verabreichung
HR[tief]max: Herzfrequenz nach der Histamin-Verabreichung
HR[tief]x: Herzfrequenz zum Zeitpunkt der Verabreichung des jeweiligen Mittels.
Die Dosen und prozentualen Hemmwerte werden auf einem logarithmischen Wahrscheinlichkeitspapier aufgetragen und die 50 %ige Hemmdosis (ID[tief]50) wird bestimmt. Die Zahl der Experimente beträgt fünf für jede Dosis. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
(III) Anti-Ulcus-Aktivität
(i) Indomethacin-Ulcus
Sechs Ratten vom Wistar-Stamm (männlich, 200 bis 250 g) pro Gruppe werden 24 h fasten lassen. Daraufhin wird das jeweilige Mittel oral verabreicht und nach 30 min wird Indomethacin subkutan mit einer Dosis von 30 mg/kg injiziert. Nach 5 h werden die Ratten getötet und der Magen wird entfernt und mit 3 % Formalin fixiert. Daraufhin werden die Längen von im Magen gebildeten Ulcus unter einem biokularen, stereoskopischen Mikroskop (10x) gemessen und die Gesamtsumme der Längen wird als Ulcus-Index verwendet. Einer Kontrollgruppe wird 0,5 %iges Tween 80 physiologische Salzlösung verabreicht. Die prozentuale Inhibierung (Hemmung) wird aus folgender Gleichung bestimmt:
Prozentuale Hemmung (%) =
(Ulcus-Index der (Ulcus-Index der be-
Kontrollgruppe) - handelten Gruppe)
______________________________________________________________ x 100
Ulcus-Index der Kontrollgruppe
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt.
Tabelle 4
*: p < 0.05
**: p < 0.01
(ii) Mepirizol-induziertes Ulcus duodeni (Zwölffingerdarmgeschwür)
Der Test wird nach dem Verfahren von Okabe et al. [S. Okabe et al., Gastroenterology, 80, 1241 (1981)] durchgeführt.
Sechs Ratten vom Wistar-Stamm (männlich, 200 bis 250 g) pro Gruppe werden 24 h fasten lassen. Daraufhin wird das jeweilige Mittel oral verabreicht und nach 30 min Mepirizol subkutan mit einer Dosis von 200 mg/kg injiziert. Nach 18 h werden der Magen und das Duodenum entfernt und mit 3 % Formalin fixiert. Daraufhin werden die Bereiche und Tiefen der im Duodenum gebildeten Geschwüre unter dem biokularen, stereoskopischen Mikroskop (10x) gemessen. Die Ergebnisse werden in 7 Bewertungsstufen angegeben, abhängig von den Flächen und Tiefen der Geschwüre, und die Gesamtsumme der Bewertungen wird als Ulcus-Index verwendet. Die Bewertungen sind wie folgt:
Die Bewertung 0 bedeutet eine Ulcusfläche von 0 bis 0,2 mm[hoch]2; 1 bedeutet 0,2 bis 1,0 mm[hoch]2; 2 bedeutet 1 bis 3 mm[hoch]2; 3 bedeutet 3 bis 6 mm[hoch]2; 4 bedeutet 6 bis 10 mm[hoch]2 und 5 bedeutet 10 mm[hoch]2 oder darüber. Das Geschwür im Zustand unmittelbar vor der Perforation wird als 6 bewertet und das Geschwür, das eine Perforation verursacht, als 7.
Einer Kontrollgruppe wird 0,5 %iges Tween 80 physiologische Salzlösung verabreicht. Die prozentuale Hemmung (Inhibierung) wird nach folgender Gleichung bestimmt:
Prozentuale Hemmung (%) =
(Ulcus-Index der (Ulcus-Index der be-
Kontrollgruppe) - handelten Gruppe)
______________________________________________________________ x 100
Ulcus-Index der Kontrollgruppe
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
Tabelle 5
a) vier von sechs Ratten starben
b) zwei von sechs Ratten starben
*: p < 0.05
**: p < 0.01
(iii) Durch Streß induziertes Geschwür, induziert durch Eintauchen in Wasser
Das Experiment wurde durchgeführt gemäß dem Verfahren von Takagi et al. [K. Takagi et al., Jap. J. Pharmacol., 18, 9 (1968)].
Sechs Ratten vom Wistar-Stamm (männlich, 230 bis 280 g) pro Gruppe werden 24 h fasten lassen. Daraufhin wird das jeweilige Mittel oral verabreicht. Nach 30 min werden die Ratten in einen Streß-Käfig plaziert, in Wasser von 23°C bis zur Höhe des Xiphoids eingetaucht und darin 15 h stehenlassen. Anschließend wird der Magen jeder Ratte entfernt und nachfolgend mit 3 % Formalin fixiert. Daraufhin werden die Flächen der gebildeten Geschwüre unter dem biokularen, stereoskopischen Mikroskop (10x) gemessen. Die Gesamtsumme der Flächen als Ulcus-Index verwendet. Einer Kontrollgruppe werden 0,5 %iges Tween 80 physiologische Salzlösung verabreicht. Die prozentuale Hemmung wird aus folgender Gleichung bestimmt:
Prozentuale Inhibierung (%) =
(Ulcus-Index der (Ulcus-Index der be-
Kontrollgruppe) - handelten Gruppe)
______________________________________________________________ x 100
Ulcus-Index der Kontrollgruppe
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6
*: p < 0.05
**: p < 0.01
(iv) Reserpin-Ulcus
Der Versuch wird nach dem Verfahren von Adami et al. [E. Adami et al., Arch. int. Pharmacodyn., 147, 113 (1964)] durchgeführt.
Zehn Ratten vom Wistar-Stamm (männlich, 180 bis 200 g) pro Gruppe werden 30 h fasten lassen. Anschließend wird das jeweilige Mittel oral verabreicht und nach 1 h wird
Reserpin subkutan mit einer Dosis von 10 mg/kg injiziert. Nach 18 h wird der Magen entfernt und mit 3 % Formalin fixiert. Daraufhin werden die Längen der in dem Magen gebildeten Geschwüre mit einem Meßzirkel bestimmt. Die gemessenen Werte werden in die unten beschriebenen Bewertungen überführt und die Gesamtsumme der Bewertungen wird als Ulcus-Index verwendet.
1 bis 5 Nadelspitzen-Geschwüre werden als 1 bewertet; 6 oder mehr Nadelspitzen-Geschwüre werden als 2 bewertet; Geschwüre mit einer Länge von 1 mm oder weniger werden als 1 bewertet; Geschwüre mit einer Länge von 1 bis 2 mm werden als 2 bewertet; Geschwüre mit einer Länge von 2 bis 4 mm werden als 4 bewertet und Geschwüre mit einer Länge von 4 mm oder mehr werden als 8 bewertet.
Einer Kontrollgruppe wird 0,5 %iges Tween 80 physiologische Salzlösung verabreicht. Die prozentuale Hemmung (Inhibierung) wird aus der folgenden Gleichung bestimmt:
Prozentuale Inhibierung (%) =
(Ulcus-Index der (Ulcus-Index der be-
Kontrollgruppe) - handelten Gruppe)
______________________________________________________________ x 100
Ulcus-Index der Kontrollgruppe
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengestellt.
Tabelle 7
*: p < 0.05
**: p < 0.01
(IV) Akute Toxizität
Es werden 45 Mittel jeweils an Mäuse von ICR-Stamm (männlich, 20 bis 25 g) oral verabreicht. Die Mäuse werden 1 Woche beobachtet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengestellt.
Tabelle 8
Mittel Dosis Zahl der gestorbenen Tiere/Zahl der
Nr. (mg/kg) verwendeten Tiere
_______________________________________________________________________________
1-45 1000 0/5
_______________________________________________________________________________
Aus den Tabellen 1 bis 8 wird deutlich, daß die Aminderivate der allgemeinen Formel (I) sowie die Salze derselben eine starke Hemmaktivität auf die Magensäuresekretion ausüben und eine langanhaltende Aktivität aufweisen. Sie haben ferner eine starke Anti-Ulcusaktivität sowie eine geringe Toxizität und weisen daher einen weiten Sicherheitsbereich auf.
Im folgenden werden die Verfahren zur Herstellung eines Aminderivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben erläutert.
Das Aminderivat der allgemeinen Formel (I) oder das Salz desselben wird nach den nachfolgend beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt, bei denen es sich um an sich bekannte Verfahren bzw. Analogverfahren handelt.
In den Formeln stehen Q[hoch]1 und Q[hoch]5, die gleich oder verschieden sein können, für entfernbare Gruppen; Q[hoch]2 steht für eine Gruppe, die eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet, oder für eine entfernbare Gruppe; und im Falle p = 0, steht Q[hoch]2 für eine Gruppe, die eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet; Q[hoch]3 steht für eine entfernbare Gruppe in den Fällen, in denen Q[hoch]2 für eine Gruppe steht, welche eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet, und steht für eine Gruppe, welche eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet, falls Q[hoch]2 für eine entfernbare Gruppe steht; R[hoch]1a ist eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe; p[hoch]1 bedeutet 1, 2 oder 3; R[hoch]1b bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe; Q[hoch]4 steht für eine entfernbare Gruppe; und R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, p, q, X, Y und Z haben die oben gegebenen Bedeutungen. Als heterocyclische Gruppen für R[hoch]1a und R[hoch]1b können die gleichen heterocyclischen Gruppen verwendet werden, wie sie zuvor für R[hoch]1 beschrieben wurden, und die Substituenten für diese Gruppen umfassen die gleichen Substituenten, wie sie für R[hoch]1 beschrieben wurden.
Im folgenden wird jedes der Herstellungsverfahren genauer erläutert.
(I) Herstellungsverfahren A und B
Die Herstellungsverfahren A und B können im wesentlichen auf die gleiche Weise durchgeführt werden.
(a) Diese Herstellungsverfahren können durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem Salz derselben umsetzt oder indem man eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (II) oder einem Salz derselben umsetzt, und zwar in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels.
Die entfernbaren Gruppen für Q[hoch]1 in den Formeln (IV) und (VI) umfassen herkömmliche, entfernbare Gruppen, z.B. Halogenatome; Alkylthiogruppen; Alkylsulfinylgruppen; Aralkylthiogruppen, wie Benzylthio und dergl.; Alkoxygruppen; 1-Imidazolylgruppen; 3,5-Dimethylpyrazolylgruppen, etc.
Die Salze der Verbindungen der Formeln (II) und (V) umfassen die Salze, die im Falle der Salze des Aminderivats der allgemeinen Formel (I) erwähnt wurden. Falls die Verbindungen in Form von Salzen mit Säuren vorliegen, wird es jedoch bevorzugt, die Salze mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetallalkoxid, wie Natriummethoxid oder dergl., einem Alkalihydroxid, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder dergl., oder einem Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergl., zu behandeln und die Verbindung in freiem Zustand zu verwenden.
Als Lösungsmittel kommen beliebige Lösungsmittel ohne besondere Beschränkung in Frage, solange sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. In Frage kommen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergl.; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Wasser, etc., und zwar entweder allein oder als Mischung von zwei oder mehreren.
Bei der Durchführung der Reaktion ist es ferner in einigen Fällen bevorzugt, eine Base oder ein Schwermetallsalz einzusetzen. Die Base umfaßt anorganische Basen, z.B. Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergl.; Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergl.; und Alkalihydrogencarbonate, wie Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergl.; oder organische Basen, z.B. tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Pyridin und dergl. Es ist ebenfalls möglich, einen Überschuß der Verbindung der Formel (II) oder (V) einzusetzen, welche dann als Base dient. Das Schwermetallsalz umfaßt Silbernitrat, Bleitetraacetat, Quecksilberacetat und dergl.
Diese Ausgangsverbindungen kommen als geometrische Isomere, Tautomere, optische Isomere und racemische Isomere vor. Alle genannten Isomeren können bei den zuvor erwähnten Verfahren eingesetzt werden. Aufgrund der Tatsache, daß die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül aufweisen, ist es bevorzugt, optische aktive Formen der Verbindungen der Formeln (V) und (VI) einzusetzen, falls eine optisch aktive Form eines Aminderivats der Formel (I) oder eines Salzes desselben hergestellt werden soll.
Die eingesetzten Mengen der Verbindungen der Formeln (II) und (V) oder deren Salze sind vorzugsweise mindestens äquimolar bezüglich der Verbindungen der Formeln (VI) und (IV).
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. in zweckentsprechender Weise variiert wer- den können, so wird doch die Reaktion vorzugsweise durchgeführt bei -5 bis 200°C, insbesondere bevorzugt bei 5 bis 120°C, während 10 min bis 48 h.
(b) Verbindungen der Formel (IV) oder (VI) können erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) oder (V) oder einem Salz derselben mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels.
Q[hoch]1 und Q[hoch]5 in der Formel (III), welche gleich oder verschieden sein können, sind entfernbare Gruppen. Die entfernbare Gruppe für Q[hoch]5 umfaßt die gleichen Gruppen, wie sie oben für Q[hoch]1 im Zusammenhang mit den Formeln (IV) und (VI) beschrieben wurden.
Die Umsetzung kann im wesentlichen unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie oben unter (a) erwähnt. Falls jedoch bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (III) R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom steht, ist es bevorzugt, die Umsetzung bei -30 bis 40°C durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann jedoch in Abhängigkeit von den Reaktanten variiert werden.
Die Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in einer wenigstens äquimolaren Menge bezüglich der Menge der Verbindung der Formel (II) oder (V) oder einem Salz derselben eingesetzt. Man kann die erhaltene Verbindung der Formel (IV) oder (VI) ohne Isolierung als Ausgangsverbindung für die nachfolgende Umsetzung verwenden.
(II) Herstellungsverfahren C
Dieses Herstellungsverfahren wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel (VII) oder einem Salz derselben in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt und nachfolgend, falls erwünscht, eine Hydroxyl-Schutzgruppe auf herkömmliche Weise einführt.
Das Salz der Verbindung der Formel (VII) umfaßt Salze mit Alkalimetallen, wie Kalium, Natrium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergl.; und Salze mit tertiären Aminen, wie Triethylamin und dergl.
Als Lösungsmittel für die Reaktion kommen beliebige Lösungsmittel in Frage ohne spezielle Beschränkungen, solange sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Speziell seien die gleichen Lösungsmittel erwähnt, wie sie im Zusammenhang mit den Herstellungsverfahren A und B genannt wurden.
Die Verbindung der Formel (VII) oder das Salz derselben wird vorzugsweise in einer mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (II) oder das Salz derselben, eingesetzt.
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. in zweckentsprechender Weise variiert werden können, wird die Umsetzung doch vorzugsweise durchgeführt bei -5 bis 200°C, insbesondere bevorzugt bei 20 bis 120°C, während 10 min bis 48 h.
Die erhaltene Verbindung ist eine Verbindung der Formel (I), worin R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom steht. Gewünsch- tenfalls kann daher eine beliebige der oben erwähnten Hydroxyl-Schutzgruppen auf herkömmliche Weise eingeführt werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben zu erhalten, bei der R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht.
(III) Herstellungsverfahren D
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt.
Als Gruppen für Q[hoch]2 und Q[hoch]3 in den Formeln (VIII) und (IX), die eine Oxy-Verknüpfung ausbilden können, kann man z.B. Hydroxylgruppen und dergl. verwenden, und als solche Gruppen, die eine Thio-Verknüpfung ausbilden können, kann man z.B. eine Mercaptogruppe, Amidinothiogruppe und dergl. verwenden. Als entfernbare Gruppen für Q[hoch]2 und Q[hoch]3 kann man z.B. Halogenatome; Acyloxygruppen, wie Acetoxy oder dergl.; substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyloxygruppen, wie Benzolsulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy und dergl., u.ä. verwenden.
Als Lösungsmittel bei der Umsetzung kommen beliebige Lösungsmittel in Betracht, ohne irgendwelche besondere Beschränkung, solange die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt wird. Die Lösungsmittel können entweder allein oder als Gemisch von zwei oder mehr eingesetzt werden und umfassen z.B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; Ketone, wie Aceton und dergl., Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Wasser usw.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter basischen Bedingungen, und Basen, die für diesen Zweck eingesetzt werden können, umfassen anorganische Basen, z.B. Alkalimetallalkoxide, wie Kaliummethoxid, Natriummethoxid und dergl.; Alkalihydroxide, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergl.; Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergl.; Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid und dergl.; oder organische Basen, z.B. tertiäre Amine, wie Triethylamin und dergl.; usw.
Weiterhin wird diese Reaktion bevorzugt in einer Inertgasatmosphäre, z.B. einer Stickstoffgasatmosphäre, durchgeführt.
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in zweckentsprechender Weise in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. variieren können, so wird doch die Umsetzung vorzugsweise durchgeführt bei -20 bis 120°C während 10 min bis 48 h.
Darüber hinaus kann die Umsetzung auch als Zwei-Phasen-System, bestehend aus Wasser und einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, z.B. Chloroform oder dergl., durchgeführt werden in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, z.B. einem quaternären Ammoniumsalz, wie Benzyltriethylammoniumchlorid oder dergl., und einer beliebigen der oben erwähnten Basen.
(IV) Herstellungsverfahren E
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (XI) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion kommen beliebige Lösungsmittel in Frage, die keinerlei Beschränkungen unterworfen sind, solange die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt wird. Das Lösungsmittel umfaßt Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergl.; etc., die entweder allein oder im Gemisch von zwei oder mehr eingesetzt werden.
Bei der Durchführung der Reaktion ist es in einigen Fällen vorteilhaft, eine Base zu verwenden, umfassend z.B. die oben bei dem Herstellungsverfahren F beschriebenen Basen. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, z.B. in einer Stickstoffgasatmosphäre, durchgeführt.
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in zweckentsprechender Weise in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. variiert werden können, so wird die Reaktion doch vorzugsweise bei -10 bis 150°C, insbesondere bevorzugt bei Zimmertemperatur bis 100°C, während 10 min bis 24 h durchgeführt.
Ferner wird die Reaktion vorzugsweise mit einer Verbindung (XI) durchgeführt, bei der R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht. Die Hydroxyl-Schutzgruppe der erhaltenen Verbindung kann auf herkömmliche Weise entfernt werden, um eine Verbindung zu erhalten, bei der R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom steht.
(V) Herstellungsverfahren F
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (XII) mit einer Verbindung der Formel (XIII) in Gegenwart eines Katalysators sowie in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die entfernbare Gruppe für Q[hoch]4 in der Formel (XII) umfaßt beispielsweise Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, Acyloxygruppen und dergl.
Als Lösungsmittel für die Umsetzung kommen beliebige Lösungsmittel in Fragen, welche keinerlei Beschränkungen unterliegen, solange sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen z.B. Carbonsäuren, wie Essigsäure, Buttersäure und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergl.; Ester, wie Ethylacetat, Butylacetat und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; usw.
Der Katalysator umfaßt Lewissäuren, wie Bortrifluorid und dergl.; Komplexverbindungen von Lewissäuren, wie Bortrifluorid-Essigsäure-Komplexverbindung, sowie Protonensäuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und dergl. Bei dieser Umsetzung können diese Verbindungen auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in zweckentsprechender Weise in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. variieren können, so wird die Reaktion doch vorzugsweise bei 0 bis 50°C während 30 min bis 5 h durchgeführt.
Nachfolgend werden Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen näher erläutert, die bei den oben erwähnten Herstellungsverfahren eingesetzt werden.
Herstellungsverfahren G
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (VII) oder einem Salz derselben und Ethylenimin in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt und nachfolgend, falls erwünscht, die Hydroxylgruppe geschützt. Als Lösungsmittel kommen beliebige Lösungsmittel in Betracht, die keinerlei speziellen Beschränkungen unterliegen, solange sie die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Man kann Alkohole verwenden, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Dimethylsulfoxid; Wasser; usw., und zwar sowohl allein als auch im Gemisch aus zwei oder mehr.
Ferner ist es bei Durchführung der Reaktion in manchen Fällen bevorzugt, eine Base zu verwenden. Die Base umfaßt die gleichen Basen, wie sie beim Herstellungsverfahren D beschrieben wurden. Weiterhin wird diese Reaktion bevorzugt in einer Inertgasatmosphäre, z.B. einer Stickstoffgasatmosphäre, durchgeführt.
Die Reihenfolge der Zugabe einer Verbindung der Formel (X), einer Verbindung der Formel (VII) oder eines Salzes derselben und Ethylenimin ist nicht kritisch und kann in zweckentsprechender Weise gewählt werden.
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und zweckentsprechend in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. variieren können, so wird die Reaktion doch vorzugsweise bei -10 bis 200°C während 10 min bis 48 h durchgeführt.
Die erhaltene Verbindung ist eine Verbindung der Formel (Id), bei der R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom steht. Es kann daher die oben erwähnte Hydoxyl-Schutzgruppe gewünschtenfalls auf herkömmliche Weise eingeführt werden, um eine Verbindung der Formel (Id) oder ein Salz derselben zu erhalten, bei der R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (III), (V), (X) und (XIII) umfassen zum Teil auch neue Verbindungen. Sie können jedoch auf an sich bekannte Weise leicht hergestellt werden, nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren sowie nach dazu analogen Verfahren.
Die Ausgangsverbindungen gemäß den Formeln (VII), (VIII), (IX), (XI) und (XII) werden folgendermaßen hergestellt.
(1) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VII) (Weg 1)
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (Va) oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt.
Als Lösungsmittel kommen beliebige Lösungsmittel in Frage, solange sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Es bestehen keine speziellen Beschränkungen. Speziell sind solche Lösungsmittel geeignet, wie sie oben bei den Herstellungsverfahren A und B erwähnt wurden.
Die Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in einer mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel (Va) oder ein Salz derselben, eingesetzt.
Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und in zweckentsprechender Weise in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. variiert werden können, so wird die Reaktion doch vorzugsweise bei 10 bis 200°C während 10 min bis 24 h durchgeführt.
(2) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VIII) (Weg 2)
Bei diesem Verfahren wird auf herkömmliche Weise eine Verbindung (VIII), worin Q[hoch]2 für ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe steht, leicht erhalten durch Halogenierung bzw. Acylierung einer Verbindung (XIV), d.h. mit Thionylchlorid oder mit Essigsäureanhydrid. Ferner kann eine Verbindung (VIII), worin Q[hoch]2 eine Amidinothiogruppe bedeutet, leicht erhalten werden, indem man z.B. eine Verbindung (XIV) mit Thioharnstoff unter sauren Bedingungen umsetzt. Die erhaltene Verbindung (VIII) mit einer Amidinothiogruppe für Q[hoch]2 wird unter Bildung einer Verbindung (VII) mit einer Mercaptogruppe für Q[hoch]2 hydrolysiert.
(3) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IX) (Weg 3)
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (XV) oder einem Salz derselben umgesetzt oder eine Verbindung der Formel (V) oder ein Salz derselben wird mit einer Verbindung der Formel (XVII) umgesetzt, die erhalten wurde durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XV) oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (III).
Die Reaktion kann im wesentlichen nach der in den Herstellungsverfahren A und B beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt werden. Wenn auch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht kritisch sind und zweckentsprechend in Abhängigkeit von den Reaktanten und dergl. variiert werden können, so wird die Umsetzung doch vorzugsweise bei -30 bis 200°C, bevorzugter bei -20 bis 120°C, während 10 min bis 48 h durchgeführt. In einigen Fällen wird die Umsetzung vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, z.B. einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
(4) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XI) (Weg 3)
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (VI) mit Ethylenimin der Formel (XVI) oder einem Salz desselben umgesetzt oder es wird eine Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem Salz derselben umgesetzt. Die Reaktion kann im wesentlichen auf die in den Herstellungsverfahren A und B beschriebene Weise durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion ist ferner R[hoch]3 vorzugsweise eine Hydroxyl-Schutzgruppe. In diesem Fall kann die erhaltene Verbindung so, wie sie ist, als Ausgangsmaterial bei dem Herstellungsverfahren E eingesetzt werden.
(5) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XII) (Weg 4)
Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (V) oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel (XIX) umgesetzt, die erhalten wurde durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVIII) oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel (III) oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (XVIII) oder einem Salz derselben.
Diese Umsetzung kann im wesentlichen auf die in den Herstellungsverfahren A und B beschriebene Weise durchgeführt werden.
Einige dieser Zwischenprodukte sind neue Verbindungen und als solche von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Bei den neuen Verbindungen handelt es sich beispielsweise um solche der folgenden Formeln wobei
<NichtLesbar>
für irgendeine der für Q beschriebenen, entfernbaren Gruppen oder für eine Ethyleniminogruppe steht und R[hoch]2, R[hoch]3 und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und wobei Z[hoch]1 für eine Nitromethylengruppe, eine Alkylsulfonyliminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyliminogruppe, eine Cyanoiminogruppe, eine Sulfonoyliminogruppe oder ein Salz derselben steht.
Bei den obigen Herstellungsverfahren sowie den Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen können aktive Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carboxylgruppen oder dergl., in zweckentsprechender Weise geschützt sein mit einer entsprechenden Schutzgruppe, und die Schutzgruppe kann anschließend auf herkömmliche Weise entfernt werden.
Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe kommen alle an sich bekannten Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe in Betracht, z.B. diejenigen, die als Hydroxyl-Schutzgruppe für R[hoch]3 oben erwähnt wurden. Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen alle an sich bekannten Schutzgruppen für die Aminogruppe in Frage, z.B. die Formylgruppe; C[tief]2-5-Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Isovaleryl, Pivaloyl und dergl.; Aroylgruppen, wie Benzoyl, Toluoyl, 2-Naphthoyl und dergl.; Alkoxycarbonylgruppen, wie Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dergl.; Halogen-C[tief]2-5-alkanoylgruppen, wie Monochloracetyl, Dichloracetyl und dergl.; die Furoylgruppe; Tritylgruppe; 2-Nitrophenylthio; 2,4-Dinitrophenylthio; organische, silylhaltige Gruppen, wie Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und dergl.; usw. Die Schutzgruppen für die Carboxylgruppe umfassen die üblicherweise als Schutzgruppen für die Carboxylgruppe bekannten Verbindungen, z.B. Alkylgruppen; die Benzylgruppe; p-Nitrobenzylgruppe; p-Methoxybenzylgruppe; Diphenylmethylgruppe; Tritylgruppe; organische, silylhaltige Gruppen, wie Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und dergl.; usw.
Das erhaltene Aminderivat der Formel (I) oder ein Salz desselben kann nach einer herkömmlichen Verfahrensweise leicht isoliert und gesammelt werden, z.B. durch Umkristallisation, Konzentrieren, Extraktion, optische Auflösung, Säulenchromatographie oder dergl. Eine Verbindung der Formel (I), worin R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom steht, kann ferner in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden, bei der R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht, und zwar auf herkömmliche Weise. Die Verbindung, bei der R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht, kann wiederum in die Verbindung überführt werden, bei der R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom steht, indem man die Hydroxyl-Schutzgruppe auf herkömmliche Weise entfernt. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I), bei der R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom steht, in eine Verbindung der Formel (I), in der R[hoch]3 für eine Acylgruppe steht, z.B. eine Acetylgruppe, überführt werden, indem man die erstere der Acylierung unterwirft. Falls R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe, z.B. tert.-Butyldimethylsilylgruppe, steht, kann diese Gruppe entfernt werden durch Hydrolyse unter der Wirkung von [Tetra-(n-butyl)]-ammoniumfluorid. Eine Verbindung der Formel (I), bei der R[hoch]1 oder R[hoch]2 einen Substituenten trägt, z.B. eine Hydroxylgruppe, wird durch Acylierung in eine angestrebte Verbindung überführt, bei der R[hoch]1 oder R[hoch]2 durch eine Acyloxygruppe substituiert ist. Eine Verbindung der Formel (I), bei der R[hoch]1 oder R[hoch]2 eine Nitrogruppe als Substituenten trägt, wird durch Reduktion in eine angestrebte Verbindung überführt, bei der R[hoch]1 oder R[hoch]2 eine Aminogruppe als Substituenten trägt.
Das Aminderivat der Formel (I) oder ein Salz desselben kann somit auf herkömmliche Weise jeweils in eine andere, erfindungsgemäß angestrebte Verbindung überführt werden. Ferner kann das Salz des Aminderivats der Formel
(I) leicht auf herkömmliche Weise aus dem Aminderivat in dem freien Zustand erhalten werden.
Anti-Ulcusmittel mit einem Gehalt des Aminderivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben werden auf herkömmliche Weise hergestellt, und zwar in Form von Tabletten, harten Kapseln, weichen Kapseln, Granulat, Pulver, feinem Granulat, Pillen, Pastillen, Salben, Suppositorien, Injektionen, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen, Sirupen oder dergl. Die Mittel können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Speziell die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Zur Herstellung der verschiedenen Präparationsformen, welche sich für die orale oder parenterale Verabreichung eignen, kann die Präparatherstellung durchgeführt werden unter Einsatz pharmazeutisch akzeptabler Additive, welche herkömmlicherweise verwendet werden, wie z.B. Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Suppositoriengrundlagen und dergl. Gegebenenfalls können ferner weitere Additive verwendet werden, z.B. Mittel zur Einstellung der Isotonizität, Stabilisatoren, Dispergentien, Antioxidantien, Farbstoffe, Parfum, Puffer und dergl.
Es können ferner weitere, therapeutisch brauchbare Medikamente einverleibt werden.
Das Aminderivat der Formel (I) oder das Salz desselben wird im allgemeinen oral oder parenteral einem Erwachsenen in einer Dosis von 0,001 bis 10 mg/kg/Tag in 1 bis 4 Portionen verabreicht. Die Dosis und Verabreichungszeit können jedoch in zweckentsprechender Weise variiert werden, abhängig von dem Weg der Verabreichung und den Symptomen des Patienten.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen und Präparationsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
(1) Man vermischt 600 ml Ethanol mit 153 g Furfurylalkohol, 128 g Dimethylamin-hydrochlorid und 70 g p-Formaldehyd und setzt die resultierende Mischung 2 h unter Rückfluß um. Anschließend werden 70 g weiteres p-Formaldehyd zugesetzt und die dabei erhaltene Mischung 18 h unter Rückfluß umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung entfernt man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und gibt 500 ml Wasser und 86 ml wasserfreies Natriumcarbonat zu dem resultierenden Rückstand. Die ölige Substanz, die abgetrennt wird, extrahiert man mit drei 500 ml Portionen Diethylether, vereinigt die Extrakte, trocknet dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat und entfernt schließlich das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck. Die dabei erhaltene, ölige Substanz wird unter verringertem Druck destilliert; man erhält 105 g (Ausbeute 43,4 %) 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furfurylalkohol, Kp. 128 bis 133°C/15 mmHg.
(2) Zu einer Lösung von 50,0 g Cysteaminhydrochlorid in 180 ml konz. Chlorwasserstoffsäure gibt man tropfenweise unter Rühren bei 0 bis 5°C 68,3 g des oben unter (1) erhaltenen 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furfurylalkohols. Nach der Zugabe setzt man die resultierende Mischung 20 h bei 0 bis 5°C um. Dazu gibt man 400 ml Wasser, neutralisiert die erhaltene Mischung mit Natri- umcarbonat und stellt den pH mit 10N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 10 ein. Die abgetrennte, ölige Substanz wird mit 500 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird; man erhält 42,5 g (Ausbeute 45 %) 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethylamin, Kp. 120 bis 130°C/1 mmHg.
(3) 200 ml Dioxan werden zu 40,0 g des oben unter (2) erhaltenen 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethylamins und 61,7 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen gegeben und die resultierende Mischung wird 10 min unter Rückfluß umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und 200 ml Ethanol werden zu dem resultierenden Rückstand gegeben, wonach unlösliche Materialien durch Filtration entfernt werden. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mittels Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 30:1, Vol] gereinigt; man erhält 44 g (Ausbeute 71,3 %) 1-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 71°C.
(4) In 6 ml Ethanol löst man 1,0 g des oben unter (3) erhaltenen 1-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethens und 2,0 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin und setzt die resultierende Lösung 2 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch
Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mittels Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 10:1, Vol) gereinigt und aus Acetonitril umkristallisiert; man erhält 0,95 g (Ausbeute 71 %) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 115 bis 116°C.
Elementaranalyse: für C[tief]20H[tief]28N[tief]4O[tief]4S[tief]1
berechnet: C 57,12 % H 6,71 % N 13,32 %
gefunden: 57,34 6,97 13,23
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 9
Tabelle 9 (Forts.)
Tabelle 9 (Forts.)
Tabelle 9 (Forts.)
Tabelle 9 (Forts.)
Tabelle 9 (Forts.)
Tabelle 9 (Forts.)
Tabelle 9 (Forts.)
Tabelle 9 (Forts.)
Tabelle 9 (Forts.)
Tabelle 9 (Forts.)
Tabelle 9 (Forts.)
Tabelle 9 (Forts.)
Beispiel 2
(1) In 200 ml Methylenchlorid löst man 20,8 g 3-Methyl-2-thenylalkohol und 27,1 ml Triethylamin und tropft dazu im Verlauf von 30 min bei -15 bis -10°C 12,9 ml Thionylchlorid, wonach man die resultierende Lösung 30 min bei der gleichen Temperatur umsetzt. Die Reaktionsmischung wird in Eis-Wasser gegossen, die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird die getrocknete, organische Schicht tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung von 95 g Dimethylamin in 550 ml Ethanol gegeben und die resultierende Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wonach man 100 ml Wasser zu dem Rückstand zufügt und die resultierende Mischung mit Kaliumcarbonat auf pH 10 einstellt und dann mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach die Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die erhaltene, ölige Substanz unter vermindertem Druck destilliert wird; man erhält 19,0 g (Ausbeute 75 %) 2-(Dimethylamino)-methyl-3-methylthiophen, Kp. 85 bis 86°C/14 mmHg.
(2) In 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 15,5 g des oben unter (1) erhaltenen 2-(Dimethylamino)-methyl-3-methylthiophens und gibt tropfenweise 70 ml einer n-Butyllithium-n-hexan-Lösung (15 gew.%ige Lösung) bei -20 bis -10°C in Stickstoffatmosphäre zu. Nach der Zugabe wird die Temperatur der resultierenden Lösung allmählich erhöht und die Lösung 4 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung gibt man unter Eiskühlung 3,6 g p-Formaldehyd zu der Lösung und setzt die resultierende Mischung weitere 2 h um, nachdem die Wärmebildung aufgehört hat. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mit 20 ml Eis-Wasser und 100 ml Chloroform versetzt, wonach die organische Schicht abgetrennt wird. Die organische Schicht wird nacheinander mit 20 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Nichtumgesetzte Bestandteile werden aus der öligen, so erhaltenen Substanz durch Destillation unter verringertem Druck auf einem Ölbad bei 110 bis 115°C entfernt; man erhält 17,0 g (Ausbeute 92 %) rohen 5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thenylalkohol.
(3) Zu einer Lösung von 15,6 g Cysteaminhydrochlorid in 115 ml konz. Chlorwasserstoffsäure gibt man 17,0 g des rohen, oben unter (2) erhaltenen 5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thenylalkohols und setzt die resultierende Mischung 2 Tage bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Umsetzung wird Natriumcarbonat allmählich unter Eiskühlung zugesetzt, bis das Wasser verschwunden ist, und die abgetrennte, ölige Substanz wird mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 20,4 g (Ausbeute 91 %) gelbes, öliges, rohes 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamin.
(4) Man vermischt 70 ml Acetonitril mit 14,0 g des rohen, oben unter (3) erhaltenen 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamins und 19,0 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen und setzt die resultierende Mischung 2 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird durch Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, 30 ml Ethanol werden zu dem resultierenden Rückstand gegeben und danach unlösliche Bestandteile durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mittels Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 30:1, Vol) gereinigt; man erhält 19,0 g (Ausbeute 92 %) 1-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 69 bis 71°C.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2,13 (3H, s, -CH[tief]3), 2,27 (6H, s, -CH[tief]3 x 2),
<NichtLesbar>
(3H, s, -CH[tief]3), 2.79 (2H, t, >CH[tief]2), 3.45-3.85 (2H, m, > CH[tief]2), 3.51 (2H, s, >CH[tief]2), 3.91 (2H, s, >CH[tief]2), 6.60 (1H, s, =CH-), 6.71 (1H, s, Thiophenring H), 10.6 (1H, bs, >NH)
(5) 6 ml Ethanol vermischt man mit 0,60 g des oben unter (4) erhaltenen 1-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethens und 1,10 g DL-[2-(4-Ethylphenyl)-2-hydroxyethyl]-amin und setzt die resultierende Mischung 1 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das
Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mittels Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20/1, Vol) gereinigt und aus Isopropanol-Diethylether-Lösung kristallisiert; man erhält 0,55 g (Ausbeute 69 %) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-(4-ethyl-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 112 bis 115°C.
Elementaranalyse (für C[tief]23H[tief]34N[tief]4O[tief]3S[tief]2)
berechnet: C 57,71 % H 7,16 % N 11,70 %
gefunden: 57,82 7,19 11,43.
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 10
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Tabelle 10 (Forts.)
Beispiel 3
(1) In einem Gemisch von 60 ml Ethanol und 200 ml Xylol löst man 40 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin und tropft zu der resultierenden Lösung eine Lösung von 57,8 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen in 600 ml Xylol unter Rückfluß während eines Zeitraums von 1,5 h zu, um eine Umsetzung zu bewirken. Während der Reaktion werden die niedrigsiedenden Fraktionen allmählich durch Destillation entfernt und die Reaktionstemperatur wird bei 130 bis 140°C gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung werden Kristalle unter Rühren und Eiskühlung abgeschieden. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, getrocknet und dann mit 200 ml einer 5 gew.%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung vermischt. Nach Entfernung einer geringen Menge unlöslicher Bestandteile durch Filtration stellt man den pH-Wert des Filtrats mit 10 gew.%iger wäßriger Essigsäurelösung auf 6 ein, sammelt die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration und trocknet sie; man erhält 34 g 2-Nitromethylen-5-phenyloxazolidin, Fp. 139 bis 141°C.
Andererseits konzentriert man das Filtrat nach der Umsetzung, gibt 50 ml Ethanol zu dem resultierenden Rückstand und sammelt anschließend die gebildeten Kristalle durch Filtration. Die erhaltenen Kristalle werden mit 25 ml 5 gew-%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung vermischt und unlösliche Bestandteile durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit 10 gew.%iger wäßriger Essigsäurelösung auf pH 6 eingestellt, die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält 4,8 g (Gesamtausbeute 64,5 %) 2-Nitromethylen-5-phenyloxazolidin.
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
3.65-4.52 (2H, m, >CH[tief]2), 6.05 (1H, t,
6.80 (1H, s, =CH-), 7.54 (5H, s, Benzolring H x 5), 10.1 (1H, bs, >NH)
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die folgenden Verbindungen erhalten.
5-(3-Methylphenyl)-2-nitromethylen-oxazolidin
Fp.: 96-97°C
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2.37 (3H, s, -CH[tief]3), 3.69-4.50 (2H, m, >CH[tief]2), 5.79 (1H, t,
6.72 (1H, s, =CH-), 6.80-7.55 (4H, m, Benzolring H x 4), 9.2 (1H, bs, >NH)
5-(3-Methoxyphenyl)-2-nitromethylen-oxazolidin
Fp.: 105-107°C
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
3.64-4.55 (2H, m, >CH[tief]2), 3.87 (3H, s, -OCH[tief]3), 6.02 (1H, t,
6.79 (1H, s, =CH-), 6.9-7.65 (4H, m, Benzolring H x 4)
5-(4-Fluor-phenyl)-2-nitromethylen-oxazolidin, Fp.: 116-118,5°C
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
3.48-4.56 (2H, m, >CH[tief]2), 6.10 (1H, dd,
6.80 (1H, s, =CH-), 7.20-7.85 (4H, m, Benzolring H x 4), 10.06 (1H, bs, >NH)
2-[(Dimethylamino)-sulfonyl]-imino-5-phenyloxazolidin
Fp.: 95-98°C
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta values:
2.71 (6H, s, -CH[tief]3 x 2), 3.48-4.34 (2H, m, >CH[tief]2), 5.95 (1H, t,
7.52 (5H, s, Benzolring H x 5), 8.67 (1H, s, >NH)
2-(Methanesulfonyl)-imino-5-phenyloxazolidin
Fp.: 120-122°C
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
2.95 (3H, s, -CH[tief]3), 3.43-4.31 (2H, m, >CH[tief]2), 5.98 (1H, t,
7.53 (5H, s, Benzolring H x 5), 8.85 (1H, s, >NH)
2-Cyanoimino-5-phenyloxazolidin
Fp.: 117-119°C
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
3.59-4.38 (2H, m, >CH[tief]2), 6.08 (1H, t,
7.58 (5H, s, Benzolring H x 5), 9.50 (1H, bs, >NH)
5-(3-Bromphenyl)-2-nitromethylenoxazolidin
Fp.: 120-121°C
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
3.76-4.60 (2H, m, >CH[tief]2), 5.93 (1H, t,
6.85 (1H, s, =CH-), 7.39-7.69 (4H, m, Benzolring H x 4), 9.30 (1H, bs, >NH)
(2) In 3 ml Ethanol löst man 1,5 g 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamin und 1,6 g des in obiger Stufe (1) erhaltenen 5-(3-Methylphenyl)-2-nitromethylenoxazolidins und setzt die resultierende Lösung 18 h bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand in 50 ml Ethylacetat gelöst. Die resultierende Lösung wird nacheinander mit 30 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung und 30 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20:1, Vol) gereinigt; man erhält 2,0 g (Ausbeute 70 %) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethendiamin, Fp. 88 bis 89°C.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produktes sind mit denjenigen des Beispiels 2 identisch.
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die folgenden Verbindungen erhalten.
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Brom-phenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-{2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluor-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-{2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl}-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit denjenigen in Beispiel 2.
Beispiel 4
(1) In 35 ml 21 gew.%iger Chlorwasserstoffsäure-Isopropanol-Lösung suspendiert man 2,1 g Thioharnstoff und gibt 5 g 5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thenylalkohol zu, wonach die resultierende Mischung 15 h unter
Rückfluß umgesetzt wird. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend werden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt; man erhält 7 g (Ausbeute 82 %) 2-Amidinothiomethyl-5-(dimethylamino)-methyl-4-methylthiophen-dihydrochlorid, Fp. 212 bis 214 (Zers.).
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
2.31 (3H, s, -CH[tief]3), 2.82 (6H, s, -CH[tief]3 x 2), 4.58 (2H, s, >CH[tief]2), 5.04 (2H, s, >CH[tief]2), 7.16 (1H, s, Thiophenring H), 9.76 (4H, bs,
11.01 (1H, bs, HCl)
(2) In 5 ml Wasser löst man 10 g 2-Amidinothiomethyl-5-(dimethylamino)-methyl-4-methylthiophen-dihydrochlorid und gibt 2,52 g Natriumhydroxid zu. Das resultierende Gemisch wird 2,5 h in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt, dann mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Die erhaltene, ölige Substanz wird unter vermindertem Druck in einer Stickstoffatmosphäre destilliert; man erhält 5,3 g (Ausbeute 83 %) 5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methylthiophen, Kp. 102 bis 105°C/3 mmHg.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2.14 (3H, s, -CH[tief]3), 2.28 (6H, s, -CH[tief]3 x 2), 3.48 (2H, s, >CH[tief]2), 3.85 (2H, s, >CH[tief]2), 6.65 (1H, s, Thiophenring H).
(3) In 1 ml Chloroform löst man 0,29 g 1-Aziridino-1-methylthio-2-nitroethen und 0,33 g des oben unter (2) erhaltenen 5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methylthiophens und setzt die resultierende Lösung 4 h in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 40:1, Vol) gereinigt; man erhält 0,44 g (Ausbeute 64 %) 1-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 69 bis 71°C.
(4) Man vermischt 7,5 ml Ethanol mit 4,5 g 1-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethen und 3,5 g DL-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-amin und setzt die resultierende Mischung 30 h bei Zimmertemperatur um. Dazu gibt man 5 ml Isopropanol und 30 ml Diethylether und rührt die erhaltene Mischung, wonach die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt werden. Die Kristalle werden aus 40 ml Isopropanol umkristallisiert; man erhält 4,3 g (Ausbeute 65 %) N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 104 bis 106°C.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2.13 (9H, s, -CH[tief]3 x 3), 2.6-3.0 (2H, m, >CH[tief]2), 3.15-3.7 (4H, m, >CH[tief]2 x 2), 3.49 (2H, s, >CH[tief]2), 3.94 (2H, s, >CH[tief]2), 5.0 (1H, m,
6.67 (1H, s, =CH-), 6.79 (1H, s, Thiophenring H), 7.25-7.85 (4H, m, Benzolring H x 4)
Beispiel 5
(1) Mit 10 ml Ethanol vermischt man 1,6 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-nitroethen und gibt dazu 1,2 g 2-Chlorethylamin-hydrochlorid, wonach man 1,0 g Triethylamin bei -20°C in Stickstoffatmosphäre zutropft. Anschließend setzt man das Ganze 2 h bei der gleichen Temperatur um und erhitzt dann allmählich auf Raumtemperatur. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und 20 ml Ethylacetat werden zu dem resultierenden Rückstand gegeben, wonach die resultierende Mischung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 1,0 g (Ausbeute 54,8 %) 1-(2-Chlorethyl)-amino-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 115 bis 117°C.
(2) In 5 ml Methanol löst man 0,5 g 1-(2-Chlorethyl)-amino-1-methylthio-2-nitroethen, erhalten in obiger Stufe (1), gibt dazu 0,55 g DL-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-amin und läßt danach die resultierende Mischung 24 h bei Zimmertemperatur stehen. Die Mischung wird unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand mit 20 ml Ethylacetat versetzt. Anschließend wird die so erhaltene Mischung mit 5 gew.%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20:1, Vol.) gereinigt; man erhält 0,448 g (Ausbeute 52 %) N-(2-Chlorethyl)-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 127 bis 130°C.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
3.0-4.0 (6H, m, >CH[tief]2 x 3), 3.77 (3H, s, -CH[tief]3), 4.6-5.2 (1H, m,
6.60 (1H, s, =CH-), 6.4-7.8 (4H, m, Benzolring H x 4)
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, wird die folgende Verbindung erhalten.
N-(2-Chlor-ethyl)-N'-(kleines Beta-hydroxyphenyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin; Fp. 130 bis 131°C.
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
2.98-3.88 (6H, m, >CH[tief]2 x 3), 4.71 (1H, m,
5.82 (1H, bs, -OH), 6.59 (1H, s, =CH-), 7.36 (5H, s, Benzolring H x 5), 10.34 (1H, bs, >NH)
(3) In einem Gemisch von 1,2 ml Ethanol und 1,2 ml Wasser löst man 0,3 g 2-Amidinothiomethyl-5-(dimethylamino)-methyl-4-methylthiophen-dihydrochlorid, und 0,3 g des oben unter (2) erhaltenen N-(2-Chlorethyl)-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamins werden auf einmal bei -10°C in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, wonach man 1 ml einer 12 gew.%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung zutropft. Nach der Zugabe wird die resultierende Mischung 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mit 5 ml Ethanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt, wonach unlösliche Bestandteile durch Filtration entfernt werden. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (basisches Aluminiumoxid; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt; man erhält 0,01 g (Ausbeute 2 %) öliges N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieser Verbindung sind mit denjenigen in Beispiel 2 identisch.
(4) In 5 ml Methanol löst man 0,14 g 5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methylthiophen, gibt 0,2 ml 3,57N Natriummethoxid-Methanol-Lösung bei Zimmertemperatur in Stickstoffatmosphäre zu und anschließend auf einmal 0,2 g N-(2-Chlormethyl)-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin, wonach man die Reaktionsmischung 24 h bei Zimmertemperatur stehenläßt und die abgeschiedene Substanz durch Filtration entfernt.
Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der resultierende Rückstand mit Chloroform versetzt und unlösliches Material durch Filtration entfernt. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (basisches Aluminiumoxid; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 10:1 Vol.) gereinigt; man erhält 0,033 g (Ausbeute 11 %) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 114 bis 115°C.
Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, erhalten.
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluor-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Beispiel 2 identisch.
Beispiel 6
(1) In 50 ml wasserfreiem Ethanol suspendiert man 9,3 g 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-nitroethen und rührt die resultierende Suspension. Eine Lösung von 9,3 g DL-[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amin in 5 ml Ethanol wird während 30 min in einer Stickstoffatmosphäre bei -10 bis 0°C zugetropft. Nach der Zugabe rührt man die resultierende Mischung 1,5 h bei der gleichen Temperatur, sammelt die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration, wäscht mit 10 ml Ethanol und trocknet dann; man erhält 7,0 g (Ausbeute 50,8 %) 1-[[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 99 bis 101°C.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2.38 (6H, s, -CH[tief]3 x 2), 3.2-3.9 (2H, m, >CH[tief]2), 4.3 (1H, bs, -OH), 5.02 (1H, t,
6.62 (1H, s, =CH-), 7.27 (4H, s, Benzolring H x 4), 10.7 (1H, bs, >NH)
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die folgenden Verbindungen erhalten.
1-[[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 152 bis 154°C
1-[[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 148 bis 149,5°C.
(2) In 1 ml Dioxan suspendiert man 0,5 g 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamin und 0,5 g des unter (1) erhaltenen 1-[[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino]-1-methylthio-
2-nitroethens und setzt die resultierende Suspension 3 h bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die erhaltene, ölige Substanz durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 20:1, Vol) gereinigt; man erhält 0,7 g (Ausbeute 80 %) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 88 bis 89°C.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produkts sind identisch mit denjenigen in Beispiel 2.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-(3-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Beispiel 2 identisch.
Beispiel 7
(1) In 16 ml N,N-Dimethylformamid löst man 6,5 g 1-[[2-Hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethen, 5,1 g (tert.-Butyl)-dimethylsilylchlorid und 2,3 g Imidazol und setzt die resultierende Lösung 20 h bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion gibt man 100 ml Chloroform und 50 ml Wasser zu und trennt die organische Schicht ab. Die organische Schicht wird mit 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 9,0 g (Ausbeute 97 %) öliges 1-[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino-1-methylthio-2-nitroethen.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
-0.11 (3H, s, -CH[tief]3), 0.09 (3H, s, -CH[tief]3), 0.91 (9H, s, -CH[tief]3 x 3), 2.38 (3H, s, -CH[tief]3), 2.42 (3H, s, -CH[tief]3), 3.64 (2H, dd, >CH[tief]2), 4.95 (1H, t,
6.67 (1H, s, =CH-), 7.30 (4H, s, Benzolring H x 4), 10.69 (1H, bs, >NH)
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten.
1-[[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 111 bis 113°C.
(2) In 10 ml Wasser löst man 4,4 g Silbernitrat, gibt unter Rühren 26 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung und schließlich 1,2 g Ethylenimin zu. Eine Lösung von 7,69 g 1-[[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethen in 30 ml Chloroform wird während 10 min bei 25 bis 30°C zugetropft. Die resultierende Mischung wird 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt, danach das unlösliche Material durch Filtration entfernt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, der resultierende Rückstand mit 25 ml n-Hexan versetzt und die resultierende Mischung gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 5,45 g (Ausbeute 81,3 %) 1-Aziridino-1-[[2-(tert.-butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino]-2-nitroethen, Fp. 96 bis 98°C.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
-0.11 (3H, s, -CH[tief]3), 0.10 (3H, s, -CH[tief]3), 0.94 (9H, s, -CH[tief]3 x 3), 2.19 (4H, s, >CH[tief]2 x 2), 2.38 (3H, s, -CH[tief]3), 3.68 (2H, dd, >CH[tief]2), 4.94 (1H, t,
6.56 (1H, s, =CH-), 7.27 (4H, s, Benzolring H x 4), 10.3 (1H, bs, >NH)
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten.
1-Aziridino-1-[[2-(tert.-butyl)-dimethylsilyloxy-2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-amino]-2-nitroethen, Fp. 97 bis 99°C.
(3) Man gibt eine Lösung von 1,0 g 5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methylthiophen in 10 ml Methanol zu 20 ml Methanol unter Stickstoffatmosphäre und tropft dann während 10 min bei Zimmertemperatur eine Lösung von 1,74 g 1-Aziridino-1-[[2-(tert.-butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-amino]-2-nitroethen, das in obiger Stufe (2) erhalten wurde, in 10 ml Methanol zu. Die resultierende Lösung wird 1 h bei der gleichen Temperatur unter Rühren umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 30:1, Vol) gereinigt; man erhält 2,24 g (Ausbeute 85,4 %) öliges N-[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
-0.10 (3H, s, -CH[tief]3), 0.04 (3H, s, -CH[tief]3), 0.99 (9H, s, -CH[tief]3 x 3), 2.13 (3H, s, -CH[tief]3), 2.24 (6H, s, -CH[tief]3 x 2), 2.35 (3H, s, -CH[tief]3), 2.74 (2H, t, >CH[tief]2), 3.0-3.8 (4H, m, >CH[tief]2 x 2), 3.51 (2H, s, >CH[tief]2), 3.89 (2H, s, >CH[tief]2), 4.93 (1H, t,
6.67 (1H, s, =CH-), 6.73 (1H, s, Thiophenring H), 7.24 (4H, s, Benzolring H x 4), 10.4 (1H, bs, >NH)
(4) In 10 ml Tetrahydrofuran löst man 0,93 g des oben unter (3) erhaltenen N-[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamins und gibt bei 0 bis 5°C 0,84 g Tetra-(n-butyl)-ammoniumfluorid zu, wonach man die resultierende Mischung 5 min bei der gleichen Temperatur und dann 15 min bei Zimmertemperatur umsetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mit 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat versetzt, wonach die organische Schicht abgetrennt wird. Die organische Schicht wird mit 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20:1, Vol) gereinigt; man erhält 0,58 g (Ausbeute 78 %) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 88 bis 89°C.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produktes sind identisch mit denjenigen in Beispiel 2.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluor-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Beispiel 2 identisch.
Beispiel 8
(1) In einem Stickstoffstrom suspendiert man 4,6 g Natriumhydrid (52 %ige Reinheit) in 50 ml N,N-Dimethylformamid und gibt unter Rühren und Eiskühlung 7,7 g Cysteamin in kleinen Portionen zu. Nach der Zugabe wird die resultierende Mischung 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird tropfenweise unter Eiskühlung mit 7,58 ml Chlormethyl-methylether versetzt. Die resultierende Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur und dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliches Material wird durch Filtration entfernt und die erhaltene N,N-Dimethylformamidlösung mit einem Gehalt an 2-(Methoxymethylthio)-ethylamin tropfenweise während 45 min unter Rückfluß zu einer Lösung von 25,0 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen in 100 ml Acetonitril gegeben. Nach der Zugabe wird die resultierende Mischung 30 min refluxiert, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, anschließend der resultierende Rückstand mit 50 ml Ethanol versetzt und die erhaltene Mischung gerührt. Unlösliches Material wird durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und schließlich der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 10:1, Vol) gereinigt. Die dabei erhaltenen Kristalle werden mit 30 ml Diisopropylether gewaschen und dann getrocknet; man erhält 11,5 g (Ausbeute 48 %) 1-Methylthio-1-[(2-methoxymethylthio)-ethylamino]-2-nitroethen, Fp. 54 bis 58°C.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2.50 (3H, s, -CH[tief]3), 2.92 (2H, t, >CH[tief]2), 3.43 (3H, s, -OCH[tief]3), 3.77 (2H, m, >CH[tief]2), 4.74 (2H, s, >CH[tief]2), 6.70 (1H, s, =CH-), 10.7 (1H, bs, >NH)
(2) Mit 15 ml Ethanol vermischt man 7,5 g 1-Methylthio-1-[(2-methoxymethylthio)-ethylamino]-2-nitroethen und 5,6 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin, rührt die resultierende Mischung 8 h bei Zimmertemperatur und läßt sie dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltenen Kristalle werden mit 15 ml Isopropanol gewaschen und dann getrocknet; man erhält 7,3 g (Ausbeute 71 %) N-(kleines Beta-Hydroxyphenethyl)-N'-[2-(methoxymethylthio)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 107 bis 109,5°C.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2.76 (2H, t, >CH[tief]2), 3.1-3.7 (4H, m, >CH[tief]2 x 2), 3.30 (3H, s, -OCH[tief]3), 4.59 (2H, s, >CH[tief]2), 4.9 (1H, m,
6.60 (1H, s, =CH-), 7.38 (5H, s, Benzolring H x 5)
(3) Mit 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid vermischt man 1,45 ml einer Bortrifluorid-Essigsäure-Komplexverbindung mit einem Gehalt von etwa 40 Gew.% Bortrifluorid. Dazu gibt man tropfenweise während 30 min bei 10 bis 13°C eine Lösung von 0,46 g 2-(Dimethylamino)-methyl-3-methyl-thiophen und 1,2 g des oben unter (2) erhaltenen N-(kleines Beta-Hydroxyphenethyl)-N'-[2-(methoxymethylthio)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamins in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Nach der Zugabe wird die resultierende Mischung 40 min bei Zimmertemperatur gerührt und die erhaltene Lösung zu 10 ml Eis-Wasser gegeben. Anschließend erfolgt eine Zugabe von 20 ml Chloroform. Die resultierende Mischung wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat auf pH 9 eingestellt und unlösliches Material durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wird abgetrennt und dann mit 18 ml 0,5N Chlorwasserstoffsäure extrahiert, danach der Extrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat auf pH 9 bis 10 eingestellt und mit 30 ml Chloroform extrahiert. Die dabei erhaltene, organische Schicht wird mit 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand dann durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20:1, Vol) gereinigt und aus einer Isopropanol-Diethylether-Lösung kristallisiert; man erhält 0,14 g (Ausbeute 10 %) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 114 bis 115°C.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produktes sind mit denjenigen in Beispiel 2 identisch.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Beispiel 2 identisch.
Beispiel 9
In einem gemischten Lösungsmittel von 20 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol löst man bei Zimmertemperatur 2,4 g 5-(3-Methoxyphenyl)-2-nitromethylenoxazolidin und gibt eine Lösung von 2,0 g 5-(Dimethylamino)-methyl-2-mercaptomethyl-4-methylthiophen in 5 ml Methanol in einer Stickstoffatmosphäre zu. Dann wird eine Lösung von 0,5 g Ethylenimin in 5 ml Methanol während 10 min bei der gleichen Temperatur zugetropft. Nach der Zugabe wird die resultierende Lösung 5 h unter Rühren umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 30:1, Vol) gereinigt; man erhält 4,0 g (Ausbeute 83,5 %) öliges N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-(3-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produktes sind mit denjenigen in Beispiel 2 identisch.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-(4-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethendiamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluor-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Beispiel 2 identisch.
Beispiel 10
(1) In 150 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert man 4,8 g Natriumhydrid (52 % Reinheit) und gibt unter Rühren und Eiskühlung 20,0 g 3-Piperidinomethylphenol in kleinen Portionen zu. Nach der Zugabe wird die resultierende Mischung 1 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch gibt man 28,0 g N-(3-Brompropyl)-phthalimid und setzt die resultierende Mischung 24 h um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zur Auflösung des resultierenden Rückstands werden 300 ml Wasser und 300 ml Chloroform zugesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird; man erhält 35,0 g (Ausbeute 88,5 %) öliges N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propyl]-phthalimid.
(2) In 200 ml Ethanol löst man 29,3 g des unter (1) erhaltenen N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propyl]- phthalimids und gibt unter Rühren bei Zimmertemperatur 23,1 ml Hydrazinhydrat zu, wonach die resultierende Mischung 24 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der resultierende Rückstand mit 300 ml Toluol versetzt, wonach eine azeotrope Dehydratation erfolgt. Anschließend werden 500 ml Chloroform zugesetzt und unlösliche Materialien durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 16,1 g (Ausbeute 84 %) öliges 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin.
(3) Mit 100 ml Acetonitril werden 16,0 g des oben unter (2) erhaltenen 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamins und 21,3 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen vermischt und die resultierende Mischung wird 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mit 100 ml Ethanol versetzt, wonach unlösliches Material durch Filtration entfernt wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 20:1, Vol) gereinigt; man erhält 18,0 g (Ausbeute 76,3 %) 1-Methylthio-2-nitro-1-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-ethen, Fp. 68 bis 69,5°C.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
1.16-1.83 (6H, m, >CH[tief]2 x 3), 1.89-2.53 (6H, m, >CH[tief]2 x 3), 2.42 (3H, s, -SCH[tief]3), 3.47 (2H, s, >CH[tief]2), 3.69 (2H, td, >CH[tief]2), 4.11 (2H, t, >CH[tief]2),
6.62 (1H, s, =CH-), 6.75-7.43 (4H, m, Benzolring H x 4), 10.61 (1H, bs, >NH)
(4) In 43 ml Ethanol löst man 8,5 g des oben unter (3) erhaltenen 1-Methylthio-2-nitro-1-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-ethens und 10,8 g DL-[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amin und setzt die resultierende Lösung 2 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 10:1, Vol) gereinigt; man erhält 8,03 g (Ausbeute 73 %) N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin, Fp. 135 bis 136°C.
Elementaranalyse (für C[tief]25H[tief]33FN[tief]4O[tief]4)
berechnet: C 63,54 % H 7,04 % N 11,86 %
gefunden: 63,80 7,33 11,78
Auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, werden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 11
Tabelle 11 (Forts.)
Tabelle 11 (Forts.)
Tabelle 11 (Forts.)
Tabelle 11 (Forts.)
Tabelle 11 (Forts.)
Tabelle 11 (Forts.)
Tabelle 11 (Forts.)
Tabelle 11 (Forts.)
Tabelle 11 (Forts.)
Tabelle 11 (Forts.)
Tabelle 11 (Forts.)
Tabelle 11 (Forts.)
Beispiel 11
In 10 ml Methylenchlorid löst man 0,68 g N,N'-Carbonyldiimidazol, gibt tropfenweise bei 0 bis 5°C 5 ml einer Methylenchloridlösung, enthaltend 1,0 g 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin zu und setzt anschließend die resultierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur und dann 1 h bei Zimmertemperatur um. Anschließend gibt man 0,6 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin bei 0°C und setzt die erhaltene Mischung 1 h unter Eiskühlung und dann 1 h bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion gibt man 10 ml Wasser zu und trennt die organische Schicht ab. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20:1, Vol) gereinigt; man erhält 0,75 g (Ausbeute 45,6 %) öligen N-(kleines Beta-Hydroxyphenethyl)-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-harnstoff.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
1.28-1.68 (6H, m, >CH[tief]2 x 3), 1.69-2.54 (6H, m, >CH[tief]2 x 3), 2.96-3.54 (6H, m, >CH[tief]2 x 3), 3.97 (2H, m, >CH[tief]2),
<NichtLesbar>
(1H, m,
4.20-5.30 (1H, b, -OH), 6.00 (2H, bs, >NH x 2), 6.63-7.68 (9H, m, Benzolring H x 9)
Beispiel 12
(1) In 900 ml Methanol löst man 30 g 2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethylamin-dihydrochlorid und 27,4 ml Triethylamin, gibt man bei Zimmertemperatur 15,1 g Dimethylcyanoimid-diethiocarbonat zu und setzt die resultierende Mischung bei der gleichen Temperatur über Nacht um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der resultierende Rückstand mit 400 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser versetzt, wonach die abgeschiedenen, weißen Kristalle durch Filtration gesammelt und dann getrocknet werden; man erhält 27 g (Ausbeute 83 %) N-Cyano-N'-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff, Fp. 127 bis 134°C.
IR (KBr) cm[hoch]-1: kleines Ny[tief]C identisch N 2160
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
2.50-3.00 (5H, m, -CH[tief]3, >CH[tief]2), 3.10-4.10 (4H, m, >CH[tief]2 x 2), 6.86 (1H, s, Thiazolring H), 7.70 (4H, bs, -NH[tief]2 x 2)
(2) Mit 5 ml Ethanol vermischt man 1,5 g des unter (1) erhaltenen N-Cyano-N'-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-S-methylisothioharnstoffs und 3,1 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin und setzt die resultierende Mischung 4 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mit zwei 20 ml Portionen Diethylether gewaschen. Der Rückstand wird dann in 5 ml Aceton gelöst und eine Lösung von 1,5 g Maleinsäure in 8 ml Aceton bei Zimmer- temperatur zugesetzt. Anschließend tropft man 10 ml Diethylether zu, wonach die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert werden; man erhält 1,73 g (Ausbeute 71 %) Maleinsäuresalz (1:1 Addukt) von N-Cyano-N'-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-guanidin, Fp. 100 bis 103°C.
IR (KBr) cm[hoch]-1: kleines Ny[tief]C identisch N 2160
Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten.
Maleinsäuresalz (1:1 Addukt) von N-Cyano-N'-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-(2-methoxy-2-phenylethyl)-guanidin, Fp. 136 bis 138°C.
IR (KBr) cm[hoch]-1: kleines Ny[tief]C identisch N 2170
Beispiel 13
Mit 5 ml Ethanol vermischt man 1,0 g N-Cyano-N'-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-S-methyl-isothioharnstoff, 1,38 g DL-(2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)-amin und 0,57 g Silbernitrat und setzt das resultierende Gemisch 2 h und 20 min unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Reaktion wird unlösliches Material durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Florisil; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 9:1, Vol) gereinigt. Der erhaltene, amorphe Feststoff wird in 4 ml Aceton gelöst und eine Lösung von 1 g Maleinsäure in 8 ml Aceton bei Zimmertemperatur zugesetzt. Danach werden 10 ml Diethylether zugetropft. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert; man erhält 1,0 g (Aus- beute 59 %) Maleinsäure (1:1 Addukt) von N-Cyano-N'-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-(2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)-guanidin, Fp. 125,5 bis 127°C.
IR (KBr) cm[hoch]-1: kleines Ny[tief]C identisch N 2160
Beispiel 14
Mit 15 ml Ethanol vermischt man 3,0 g N-Cyano-N'-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-S-methyl-isothioharnstoff, 4,9 g DL-[2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl]-amin und 1,97 g Silbernitrat und setzt die resultierende Mischung 1,5 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird unlösliches Material durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 5:1, Vol) gereinigt und auf Methanol kristallisiert; man erhält 2,5 g (Ausbeute 68 %) N-Cyano-N'-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-[2-hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-ethyl]-guanidin, Fp. 162 bis 164°C.
IR (KBr) cm[hoch]-1: kleines Ny[tief]C identisch N 2160
Auf gleiche Weise wird die folgende Verbindung erhalten.
N-Cyano-N'-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N"-[2-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-ethyl]-guanidin (amorph)
IR (KBr) cm[hoch]-1: kleines Ny[tief]C identisch N 2160
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta values:
2.35-2.90 (2H, m, >CH[tief]2), 2.95-3.60 (4H, m, >CH[tief]2 x 2), 3.79 (2H, s, >CH[tief]2),
4.91 (1H, m,
6.54-7.37 (2H, m, >NH x 2), 7.07 (1H, s, Thiazolring H), 7.61, 8.17 (4H, AA', BB', Benzolring H x 4), 8.29 (4H, bs, -NH[tief]2 x 2)
Beispiel 15
(1) In 300 ml Methanol werden 20 g 2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethylamin-dihydrochlorid suspendiert und 7,1 g (99,7 % Reinheit) Natriummethoxid zugesetzt, wonach die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt werden. Mit dem resultierenden Rückstand vermischt man 150 ml Ethanol, 80 ml Acetonitril und 23,9 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen und setzt die resultierende Mischung 5 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Reaktion kühlt man die Reaktionsmischung mit Eis, sammelt die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration und extrahiert unter Erhitzen mit 500 ml Methanol. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Die dabei erhaltenen Kristalle werden mit 100 ml Acetonitril gewaschen; man erhält 14,8 g (Ausbeute 65 %) 1-[2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethen, Fp. 154 bis 156°C (Zers.).
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
2.67 (3H, s, -CH[tief]3), 2.20-3.15 (2H, m, >CH[tief]2), 3.15-4.15 (4H, m, >CH[tief]2 x 2), 6.77 (1H, s, =CH-), 6.87 (1H, s, Thiazolring H), 7.67 (4H, bs, -NH[tief]2 x 2)
(2) Mit 60 ml Ethanol vermischt man 2,0 g des oben unter (1) erhaltenen 1-[2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethens und 3,9 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin und setzt die resultierende Mischung 2 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die ölige, erhaltene Substanz mit zwei 40 ml Portionen Diethylether gewaschen und dann durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 9:1, Vol) gereinigt; man erhält 1,0 g (Ausbeute 40 %) amorphes N-[2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
2.50-3.00 (2H, m, >CH[tief]2), 3.20-3.65 (4H, m, >CH[tief]2 x 2), 3.75 (2H, s, >CH[tief]2), 4.91 (1H, m,
6.69 (1H, s, Thiazolring H), 6.75 (1H, s, =CH-), 7.03 (4H, bs, -NH[tief]2 x 2), 7.65 (5H, s, Benzolring H x 5), 7.3-7.8 (2H, m, >NH x 2)
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
N-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin; Fp. 146 bis 150°C (Zers.)
N-[2-(2-Furyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[(2-guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 171 bis 173°C (Zers.)
N-[2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 181 bis 183°C (Zers.)
N-[2-[(2-Guanidino-4-thiazolyl)-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin (amorph).
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
2.50-3.00 (2H, m, >CH[tief]2), 3.15-3.95 (4H, m, >CH[tief]2 x 2), 3.75 (2H, bs, >CH[tief]2), 4.76 (1H, m,
6.66 (1H, s, =CH-), 6.75 (1H, s, Thiazolring H), 6.86, 7.32 (4H, AA', BB', Benzolring H x 4), 6.60-7.90 (4H, bs, -NH[tief]2 x 2)
Beispiel 16
Mit 5 ml Ethanol vermischt man 1 g N-Cyano-N'-[2-[(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff und 2,6 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin und setzt die resultierende Mischung 5 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, die er- haltene, ölige Substanz mit 20 ml Diethylether gewaschen und dann durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 10:1, Vol) gereinigt; man erhält 0,27 g (Ausbeute 20 %) amorphes N-Cyano-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-N"-[2-[(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio]-ethyl]-guanidin.
NMR (d[tief]6-DMSO) kleines Delta:
2.16 (3H, s, -CH[tief]3), 2.40-2.90 (2H, m, >CH[tief]2), 3.05-3.95 (4H, m, >CH[tief]2 x 2), 3.67 (2H, bs, >CH[tief]2), 4.83 (1H, m,
6.79 (3H, bs, >NH x 3), 7.38 (5H, bs, Benzolring H x 5), 7.52 (1H, s, Imidazolring H)
Beispiel 17
In 15 ml Pyridin löst man 1,0 g N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, gibt unter Eiskühlung 0,86 ml Essigsäureanhydrid zu und setzt danach die resultierende Mischung 4 h bei Zimmertemperatur um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zu seiner Auflösung mit 20 ml Chloroform und 10 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Schicht wird mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt, wonach die Chloroformschicht abgetrennt und dann mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 20:1, Vol) gereinigt; man erhält 0,65 g (Ausbeute 54,6 %) amorphes N-[2-Acetoxy-2-(4-acetoxyphenyl)-ethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2.08 (3H, s, -CH[tief]3), 2.26 (9H, s, -CH[tief]3 x 3), 2.47-2.92 (2H, m, >CH[tief]2), 3.10-3.87 (4H, m, >CH[tief]2 x 2), 3.55 (2H, s, >CH[tief]2), 3.73 (2H, s, >CH[tief]2), 5.98 (1H, t,
6.20 (2H, s, Furanring H x 2), 6.66 (1H, s, =CH-), 7.10, 7.47 (4H, AA', BB', Benzolring H x 4), 8.87 (1H, bs, NH)
Beispiel 18
In 2 ml Ethanol löst man 0,18 g N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin und gibt dazu eine Lösung von 0,052 g Oxalsäuredihydrat in 1 ml Ethanol. Nach Abscheidung eines Oxalsäuresalzes gibt man 2 ml Diethylether zu und sammelt das Oxalsäuresalz durch Filtration; man erhält 0,18 g Oxalsäuresalz von N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 114 bis 116°C (Zers.).
Beispiel 19
Mit 15 ml Ethanol vermischt man 0,8 g N-[2-Hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin. In Gegenwart von 0,1 g 5 gew.%igem Palladium-auf-Kohle wird bei gewöhnlicher Temperatur und unter Atmosphärendruck 7 h Wasserstoffgas eingeleitet, bis die Absorption des Wasserstoffgases aufhört. Anschließend wird der Katalysator durch Filtration und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Methanol =
<NichtLesbar>
:1, Vol) gereinigt; man erhält 0,3 g (Ausbeute 40 %) amorphes N-[2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
1.10-1.70 (6H, m, >CH[tief]2 x 3), 1.80-2.60 (6H, m, >CH[tief]2 x 3), 3.10-3.60 (6H, m, >CH[tief]2 x 3), 4.00 (2H, m, >CH[tief]2), 4.20-5.00 (4H, m, -HN[tief]2,
-OH), 6.40-7.40 (9H, m, =CH-, Benzolring H x 8)
Beispiel 20
Die in den Tabellen 12 und 13 aufgeführten Verbindungen werden erhalten, indem man die Umsetzung unter Verwendung der korrespondierenden Ausgangsmaterialien auf gleiche Weise wie bei den Beispielen 1, 2 und 9 durchführt. (Falls nicht anders angegeben, werden als Verbindungen der Formel (V) ihre DL-Formen verwendet.)
Tabelle 12
Tabelle 12 (Forts.)
Tabelle 12 (Forts.)
Tabelle 12 (Forts.)
Tabelle 12 (Forts.)
Tabelle 12 (Forts.)
Tabelle 12 (Forts.)
Tabelle 12 (Forts.)
Tabelle 12 (Forts.)
+1: R(-)-Konfiguration, erhalten unter Verwendung von R(-)-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-amin; [kleines Alpha][hoch]25[tief]D = -49,1° (C 1,00, 0,1N HCl): 88 % optische Reinheit
+2: S(+)-Konfiguration, erhalten unter Verwendung von S(+)-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-amin; [kleines Alpha][hoch]23[tief]D = +51,5° (C 1,01, 0,1N HCl): 98 % optische Reinheit
+3: R(+)-Konfiguration, erhalten unter Verwendung des Hydrochloridsalzes von R(+)-[2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl]-amin; [kleines Alpha][hoch]22[tief]D = +53,4° (C 0,494, CH[tief]3OH)
+4: S(-)-Konfiguration, erhalten unter Verwendung des Hydrochloridsalzes von S(-)-[2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl]-amin; [kleines Alpha][hoch]19[tief]D = -47,3° (C 0,48, CH[tief]3OH)
+5: R(+)-Konfiguration, erhalten unter Verwendung des Hydrochloridsalzes von R(+)-[2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl]-amin; [kleines Alpha][hoch]21[tief]D = +52,6° (C 0,866, CH[tief]3OH)
+6: S(-)-Konfiguration, unter Verwendung des Hydrochloridsalzes von S(-)-[2-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-amin erhalten; [kleines Alpha][hoch]19[tief]D = -47,3° (C 0,87, CH[tief]3OH)
Tabelle 13
Tabelle 13 (Forts.)
Tabelle 13 (Forts.)
Tabelle 13 (Forts.)
Tabelle 13 (Forts.)
Tabelle 13 (Forts.)
1) *: R(+) Konfiguration, erhalten unter Verwend. v. R(-)-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin {[kleines Alpha][hoch]23[tief]D = -43.7° (C 2, Ethanol) 97.5 % opt. Reinheit}
2) **: S(-) Konfiguration, erhalten unter Verwend. v. S(+)-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin {[kleines Alpha][hoch]23[tief]D = +43.0° (C 2, Ethanol) 96 % opt. Reinheit}
Beispiel 21
Man vermischt 2 ml Ethanol mit 1 g 2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-ethylamin und 1,1 g 2-Nitromethylen-5-phenyloxazolidin und setzt die resultierende Mischung 1 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wonach der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20:1, Vol) gereinigt wird; man erhält 1,3 g (Ausbeute 68 %) N-[2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-ethyl]-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 100 bis 101°C.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2.20 (6H, s, -CH[tief]3 x 2), 2.47-3.02 (2H, m, >CH[tief]2), 3.08-3.72 (4H, m, >CH[tief]2 x 2), 3.60 (2H, s, >CH[tief]2), 3.88 (2H, s, >CH[tief]2), 4.87 (1H, m,
6.63 (1H, s, =CH-), 7.18 (1H, s, Thiazolring H), 7.39 (5H, s, Benzolring H x 5), 10.39 (1H, bs, >NH)
Beispiel 22
(1) Man vermischt 2 ml Acetonitril mit 1 g 2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-ethylamin und 1,4 g 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethen und setzt die resultierende Mischung 2 h unter Rückfluß um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand mit 5 ml Ethanol versetzt, worauf unlösliches Material durch Filtration entfernt wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20:1, Vol) gereinigt; man erhält 0,8 g (Ausbeute 53 %) öliges 1-[2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethen.
NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta:
2.36 (6H, s, -CH[tief]3 x 2), 2.49 (3H, s, -CH[tief]3), 2.63-3.03 (2H, m, >CH[tief]2), 3.45-3.84 (2H, m, >CH[tief]2), 3.81 (2H, s, >CH[tief]2), 3.92 (2H, s, >CH[tief]2), 6.67 (1H, s, =CH-), 7.25 (1H, s, Thiazolring H), 10.67 (1H, bs, >NH)
(2) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 werden 0,8 g des oben unter (1) erhaltenen 1-[2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-ethylamino]-1-methylthio-2-nitroethens und 0,4 g DL-kleines Beta-Hydroxyphenethylamin umgesetzt und behandelt; man erhält 0,7 g (Ausbeute 70 %) N-[2-[[2-(Dimethylamino)-methyl-4-thiazolyl]-methylthio]-ethyl]-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 100 bis 101°C.
Beispiel 23
(1) Gemäß Beispiel 6 (2) werden 3,8 g 1-[[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-äthyl]-amino]-1-methylthio-2-nitroethen und 2,6 g 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethylamin umgesetzt und behandelt; man erhält 4,6 g (Ausbeute 87 %) öliges N-[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin.
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieser Verbindung sind mit denjenigen in Beispiel 7 (3) identisch.
(2) Gemäß Beispiel 7 (4) werden 4,5 g N-[2-(tert.-Butyl)-dimethylsilyloxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin umgesetzt und behandelt; man erhält 3,1 g (Ausbeute 79 %) N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin, Fp. 88 bis 89°C.
Beispiel 24
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 oder 6 werden die korrespondierenden Ausgangsmaterialien umgesetzt, wobei man die angestrebten, in den Tabellen 14, 15 und 16 aufgeführten Verbindungen erhält.
Tabelle 14
Tabelle 14 (Forts.)
Tabelle 14 (Forts.)
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Beispiel 1 identisch.
Tabelle 15
Tabelle 15 (Forts.)
Tabelle 15 (Forts.)
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Beispiel 2 identisch.
Tabelle 16
Tabelle 16 (Forts.)
Tabelle 16 (Forts.)
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Beispiel 10 identisch.
Beispiel 25
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 5, 7, 8 oder 9 werden die entsprechenden Ausgangsmaterialien umgesetzt, wobei die in den Tabellen 17 und 18 aufgeführten, erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden.
Tabelle 17
Tabelle 17 (Forts.)
Tabelle 17 (Forts.)
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Beispiel 1 identisch.
Tabelle 18
Tabelle 18 (Forts.)
Tabelle 18 (Forts.)
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit denjenigen in Beispiel 2 identisch.
Präparationsbeispiel 1
mg
N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-
N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-
1,1-ethen-diamin (Mittel Nr. 15) 20
Maisstärke 25
kristalline Cellulose 18
Lactose 100,7
Magnesiumstearat 1,3
______
pro Tablette 185 mg
Nach der obigen Rezeptur werden Tabletten auf herkömmliche Weise hergestellt.
Präparationsbeispiel 2
mg
N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-me-
thylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-
phenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin
(Mittel Nr. 3) 20
Lactose 278
Maisstärke 60
Magnesiumstearat 2
______
pro Kapsel 360 mg
Nach der obigen Rezeptur werden Kapseln auf herkömmliche Weise hergestellt.
Präparationsbeispiel 3
Wie bei den Präparationsbeispielen 1 und 2 werden Tabletten oder Kapseln von jedem der Mittel Nr. 4, 22, 29 und 32 hergestellt.

Claims (85)

1. Aminderivat der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz desselben, wobei R[hoch]1 und R[hoch]2, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe stehen; p für 0, 1, 2 oder 3 steht; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet; q für 2, 3 oder 4 steht; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, NR[hoch]4 (wobei R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkoxygruppe, substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, Carbamoylgruppe, Sulfamoylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Alkylsulfonylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, substituierte oder unsubstituierte Acylaminogruppe, Alkoxycarbonylaminogruppe oder Carboxyalkylaminogruppe steht) oder CHR[hoch]5 bedeutet (wobei R[hoch]5 eine Nitrogruppe, substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, Alkylsulfonylgruppe oder substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe darstellt); Y eine Alkylengruppe bedeutet; und R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht.
2. Aminderivat oder Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 und R[hoch]2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Indanyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Thiazolyl- oder Imidazolylgruppe stehen.
3. Aminderivat oder Salz desselben nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 und R[hoch]2 jeweils mindestens einen Substituenten aufweisen, welcher ausgewählt ist unter Halogenatomen, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxyalkylgruppen, Cyanogruppe, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Alkylsulfinylgruppen, Alkylsulfonylgruppen, Halogenalkylgruppen, Dialkylaminogruppen, Carbamoylgruppen, Acyloxygruppen, Alkylendioxygruppen, Dialkylaminoalkylgruppen, Guanidinogruppen, Piperidinoalkylgruppen und 3-Hydroxy-1-piperidinylalkylgruppen.
4. Aminderivat oder Salz desselben nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 und R[hoch]2 jeweils mindestens einen Substituenten aufweisen, welcher ausgewählt ist unter Halogenatomen, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxyalkylgruppen, Cyanogruppe, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Halogenalkylgruppen, Dialkylaminogruppen, Acyloxygruppen, Alkylendioxygruppen, Dialkylaminoalkylgruppen, Guanidinogruppen, Piperidinoalkylgruppen und 3-Hydroxy-1-piperidinylalkylgruppen.
5. Aminderivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Z für ein Sauerstoffatom, eine Nitromethylengruppe, eine Alkylsulfonyliminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyliminogruppe, eine Cyanoiminogruppe oder eine Sulfamoyliminogruppe steht.
6. Aminderivat oder Salz desselben nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Nitromethylengruppe steht.
7. Aminderivat oder Salz desselben nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für eine Furylgruppe steht, welche substituiert ist mit einer Dialkylaminoalkylgruppe.
8. Aminderivat oder Salz desselben nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]2 für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe steht.
9. Aminderivat oder Salz desselben nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]2 mindestens einen Substituenten aufweist, ausgewählt unter Halogenatomen, Hydroxylgruppe, Hydroxyalkylgruppen, Cyanogruppe, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Halogenalkylgruppen, Acyloxygruppen und Alkylendioxygruppen.
10. Aminderivat oder Salz desselben nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für eine Thienylgruppe steht, welche substituiert ist mit einer Dialkylaminoalkylgruppe und einer Alkylgruppe.
11. Aminderivat oder Salz desselben nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]2 für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe steht.
12. Aminderivat oder Salz desselben nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]2 mindestens einen Substituenten aufweist, ausgewählt unter Halogenatomen, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Halogenalkylgruppen, Dialkylaminogruppen und Alkylendioxygruppen.
13. Aminderivat oder Salz desselben nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
<NichtLesbar>
für eine Phenylgruppe steht, welche mit einer Piperidinoalkylgruppe substituiert ist.
14. Aminderivat oder Salz desselben nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]2 für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe steht.
15. Aminderivat oder Salz desselben nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]2 mindestens einen Substituenten aufweist, ausgewählt unter Halogenatomen, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Halogenalkylgruppen, Dialkylaminogruppen und Alkylendioxygruppen.
16. Aminderivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß Y für eine Methylengruppe steht.
17. Aminderivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom steht.
18. Aminderivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht.
19. N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
20. N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-(3-fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
21. N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methyl-2-thienyl)-äthyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
22. N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
23. N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
24. N-[2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
25. N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
26. N-[2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
27. N-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
28. N-[2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
29. N-[2-Hydroxy-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
30. N-[2-Hydroxy-2-(3-methyl-2-thienyl)-ethyl]-2-nitro-N'-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
31. N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
32. N-(kleines Beta-Hydroxyphenethyl)-N'-methansulfonyl-N"-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propyl]-guanidin oder ein Salz desselben.
33. N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[S(+)-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]]-2-nitro-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
34. N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-(kleines Beta-hydroxyphenethyl)-2-nitro-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
35. N-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
36. N-[2-(3-Bromphenyl)-2-hydroxyethyl]-N'-[2-[[5-(dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
37. N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
38. N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-4-methyl-2-thienyl]-methylthio]-ethyl]-N'-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethyl]-2-nitro-1,1-ethen-diamin oder ein Salz desselben.
39. Verfahren zur Herstellung eines Aminderivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselben wobei R[hoch]1 und R[hoch]2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeuten; p für 0, 1, 2 oder 3 steht; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt; q für 2, 3 oder 4 steht; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, NR[hoch]4 (worin R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkoxygruppe, substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, Carbamoylgruppe, Sulfamoylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Alkylsulfonylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Acylaminogruppe, eine Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Carboxyalkylaminogruppe steht) oder
CHR[hoch]5 bedeutet (worin R[hoch]5 für eine Nitrogruppe, substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, Alkylsulfonylgruppe oder substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe steht); Y eine Alkylengruppe bedeutet; und R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht; dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) eine Verbindung der Formel wobei Q[hoch]1 für eine entfernbare Gruppe steht und R[hoch]1, p, q, Y und Z wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel oder einem Salz derselben wobei R[hoch]2, R[hoch]3 und Y wie oben definiert sind, umsetzt; oder
(B) eine Verbindung der Formel oder ein Salz derselben
R[hoch]1 - (CH[tief]2)[tief]p - X - (CH[tief]2)[tief]q - NH[tief]2
wobei R[hoch]1, p, q und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel worin R[hoch]2, R[hoch]3, Y, Z und Q[hoch]1 wie oben definiert sind, umsetzt; oder
(C) eine Verbindung der Formel oder ein Salz derselben
R[hoch]1 - (CH[tief]2)[tief]p-X - (CH[tief]2)[tief]q - NH[tief]2
wobei R[hoch]1, p, q und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel oder einem Salz derselben
wobei R[hoch]2, Y und Z wie oben definiert sind, umsetzt und nachfolgend, falls erwünscht, die Hydroxylgruppe schützt; oder
(D) eine Verbindung der Formel
R[hoch]1 - (CH[tief]2)[tief]p - Q[hoch]2
wobei Q[hoch]2 für eine Gruppe, die eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet, oder eine entfernbare Gruppe steht, R[hoch]1 und p wie oben definiert sind, und im Falle p = 0 Q[hoch]2 für eine Gruppe steht, die eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet, mit einer Verbindung der folgenden Formel umsetzt wobei Q[hoch]3 für eine entfernbare Gruppe steht, falls Q[hoch]2 für eine Gruppe steht, welche eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet, und wobei Q[hoch]3 für eine Gruppe steht, welche eine Oxy- oder Thioverknüpfung ausbildet, falls Q[hoch]2 für eine entfernbare Gruppe steht, und wobei R[hoch]2, R[hoch]3, q, Y und Z wie oben definiert sind; oder
(E) eine Verbindung der Formel
R[hoch]1a-(CH[tief]2)[tief]p[hoch]1 -SH
wobei R[hoch]1a für eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe steht und p[hoch]1 für 1, 2 oder 3 steht, mit einer Verbindung der Formel
wobei R[hoch]2, R[hoch]3, Y und Z wie oben definiert sind, umsetzt und anschließend, falls erwünscht, die Hydroxyl-Schutzgruppe entfernt; oder
(F) eine Verbindung der Formel wobei Q[hoch]4 für eine entfernbare Gruppe steht und R[hoch]2, R[hoch]3, q, X, Y und Z wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
R[hoch]1bH
wobei R[hoch]1b für eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe steht, in Anwesenheit eines Katalysators umsetzt; oder
(G) eine Verbindung der Formel
R[hoch]1a - (CH[tief]2)[tief]p[hoch]1 - SH
wobei R[hoch]1a und p[hoch]1 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel oder einem Salz derselben wobei R[hoch]2, Y und Z wie oben definiert sind, und mit einer Verbindung der Formel umsetzt und nachfolgend gegebenenfalls die Hydroxylgruppe schützt.
40. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung eines Aminderivats der Formel oder eines Salzes desselben wobei R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, p, q, X, Y und Z wie in Anspruch 39 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel wobei R[hoch]1, p, q, X und Z wie oben definiert sind und Q[hoch]1 die in Anspruch 39 gegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel oder einem Salz derselben umsetzt wobei R[hoch]2, R[hoch]3 und Y wie oben definiert sind.
41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 und R[hoch]2, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, Indanyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Thiazolyl- oder Imidazolylgruppe stehen.
42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 und R[hoch]2 jeweils mindestens einen Substituenten aufweisen, ausgewählt unter Halogenatomen, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Hydroxyalkylgruppen, Cyanogruppe, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Halogenalkylgruppen, Dialkylaminogruppen, Carbamoylgruppe, Acyloxygruppen, Alkylendioxygruppen, Dialkylaminoalkylgruppen, Guanidinogruppe, Piperidinoalkylgruppen und 3-Hydroxy-1-piperidinoalkylgruppen.
43. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß Z für ein Sauerstoffatom, eine Nitromethylengruppe, eine Alkylsulfonyliminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyliminogruppe, eine Cyanoiminogruppe oder eine Sulfamoyliminogruppe steht.
44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Nitromethylengruppe steht.
45. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 44, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für eine 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl-Gruppe steht.
46. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 44, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für eine 5-Dimethylaminoethyl-4-methyl-2-thienyl-Gruppe steht.
47. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 44, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für eine 3-Piperidinomethylphenylgruppe steht.
48. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von -5 bis 200°C durchgeführt wird.
49. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung eines Aminderivats der Formel oder eines Salzes desselben: wobei R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, p, q, X, Y und Z wie in Anspruch 39 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz derselben
R[hoch]1-(CH[tief]2)[tief]p-X-(CH[tief]2)[tief]q-NH[tief]2
wobei R[hoch]1, p, q und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel umsetzt, wobei R[hoch]2, R[hoch]3, Y und Z wie oben definiert sind und Q[hoch]1 die in Anspruch 39 gegebene Bedeutung besitzt.
50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Nitromethylengruppe steht.
51. Verfahren nach Anspruch 49 oder 50, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für eine 5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienylgruppe steht.
52. Verfahren nach einem der Ansprüche 49 bis 51, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von -5 bis 200°C durchgeführt wird.
53. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung eines Aminderivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselben wobei R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, p, q, X, Y und Z wie in Anspruch 39 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz derselben
R[hoch]1-(CH[tief]2)[tief]p-X-(CH[tief]2)[tief]q-NH[tief]2
wobei R[hoch]1, p, q und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz der- selben umsetzt wobei R[hoch]2, Y und Z wie oben definiert sind, und nachfolgend gegebenenfalls die Hydroxylgruppe der erhaltenen Verbindung schützt.
54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Nitromethylengruppe steht.
55. Verfahren nach Anspruch 53 oder 54, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für eine 5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienylgruppe steht.
56. Verfahren nach einem der Ansprüche 53 bis 55, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]3 für ein Wasserstoffatom steht.
57. Verfahren nach einem der Ansprüche 53 bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von -5 bis 200°C durchgeführt wird.
58. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben wobei R[hoch]2, R[hoch]3, p, q, X, Y und Z wie in Anspruch 39 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
R[hoch]1-(CH[tief]2)[tief]p-Q[hoch]2
wobei Q[hoch]2 die in Anspruch 39 gegebene Bedeutung hat und R[hoch]1 und p wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel umsetzt wobei Q[hoch]3 die in Anspruch 39 gegebene Bedeutung hat und R[hoch]2, R[hoch]3, q, Y und Z wie oben definiert sind.
59. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Nitromethylengruppe steht.
60. Verfahren nach Anspruch 58 oder 59, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für eine 5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienylgruppe steht.
61. Verfahren nach einem der Ansprüche 58 bis 60, dadurch gekennzeichnet, daß Q[hoch]2 für eine Mercaptogruppe oder eine Amidinothiogruppe steht und Q[hoch]3 ein Halogenatom bedeutet.
62. Verfahren nach einem der Ansprüche 58 bis 61, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von -20 bis 120°C durchgeführt wird.
63. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben wobei R[hoch]1a, R[hoch]2, R[hoch]3, p[hoch]1, Y und Z wie in Anspruch 39 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
R[hoch]1a-(CH[tief]2)[tief]p[hoch]1 -SH
wobei R[hoch]1a und p[hoch]1 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel wobei R[hoch]2, R[hoch]3, Y und Z wie oben definiert sind, umsetzt und anschließend gegebenenfalls die Hydroxyl-Schutzgruppe entfernt.
64. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Nitromethylengruppe steht.
65. Verfahren nach Anspruch 63 oder 64, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für eine 5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienylgruppe steht.
66. Verfahren nach einem der Ansprüche 63 bis 65, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]3 für eine Hydroxyl-Schutzgruppe steht.
67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]3 für eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe steht.
68. Verfahren nach einem der Ansprüche 54 bis 67, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von -10 bis 150°C durchgeführt wird.
69. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel oder eines Salzes derselben
wobei R[hoch]1b, R[hoch]2, R[hoch]3, q, X, Y und Z die in Anspruch 39 gegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel wobei Q[hoch]4 die in Anspruch 39 gegebene Bedeutung besitzt und R[hoch]2, R[hoch]3, q, X, Y und Z wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
R[hoch]1bH
wobei R[hoch]1b wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
70. Verfahren nach Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Nitromethylengruppe steht.
71. Verfahren nach Anspruch 69 oder 70, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1b für eine 5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienylgruppe steht.
72. Verfahren nach einem der Ansprüche 69 bis 71, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um eine Lewissäure oder eine Komplexverbindung derselben handelt.
73. Verfahren nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewissäure oder die Komplexverbindung derselben Bortrifluorid bzw. eine Bortrifluorid-Komplexverbindung ist.
74. Verfahren nach einem der Ansprüche 69 bis 73, dadurch gekennzeichnet, daß Q[hoch]4 für eine Alkoxygruppe steht.
75. Verfahren nach einem der Ansprüche 69 bis 74, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50°C durchgeführt wird.
76. Verfahren nach Anspruch 39 zur Herstellung eines Aminderivats der folgenden Formel oder eines Salzes desselben wobei R[hoch]1a, R[hoch]2, R[hoch]3, p[hoch]1, Y und Z wie in Anspruch 39 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
R[hoch]1a-(CH[tief]2)[tief]p[hoch]1 -SH
wobei R[hoch]1a und p[hoch]1 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz derselben wobei R[hoch]2, Y und Z wie oben definiert sind, und einer Verbindung der Formel umsetzt und dann gegebenenfalls die Hydroxylgruppe schützt.
77. Verfahren nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, daß Z für eine Nitromethylengruppe steht.
78. Verfahren nach einem der Ansprüche 76 oder 77, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1a für eine 5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienylgruppe steht.
79. Verfahren nach einem der Ansprüche 76 bis 78, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von -10 bis 200°C durchgeführt wird.
80. Anti-Ulcusmittel, umfassend ein Aminderivat oder ein Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 38.
81. Verwendung einer wirksamen Menge des Aminderivats oder des Salzes desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 38 bei einem Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich des Menschen, welche an Ulcuserkrankungen leiden.
82. Verbindung der Formel wobei R[hoch]2 für eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht; R[hoch]3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet; Y für eine Alkylengruppe steht; Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, NR[hoch]4 (wobei R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkoxygruppe, substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, Carbamoylgruppe, Sulfamoylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Alkylsulfonylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, substituierte oder unsubstituierte Acylaminogruppe, Alkoxycarbonylaminogruppe oder eine Carboxyalkylaminogruppe steht) oder CHR[hoch]5 steht (wobei R[hoch]5 eine Nitrogruppe, substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, Alkylsulfonylgruppe oder substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe bedeutet); und U für eine entfernbare Gruppe oder eine Ethyleniminogruppe steht.
83. Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz derselben wobei R[hoch]2 für eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht; Y für eine Alkylengruppe steht; Z[hoch]1 eine Nitromethylengruppe, eine Alkylsulfonyliminogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonyliminogruppe, eine Cyanoiminogruppe oder eine Sulfamoyliminogruppe bedeutet.
84. Verbindung nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, daß Y für eine Methylengruppe steht.
85. Verbindung nach Anspruch 83 oder 84, dadurch gekennzeichnet, daß Z[hoch]1 für eine Nitromethylengruppe steht.
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