DE3522579A1 - Neue 1,4-dihydropyridin-derivate und salze derselben, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben - Google Patents
Neue 1,4-dihydropyridin-derivate und salze derselben, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselbenInfo
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Description
Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben,
Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische
Mittel mit einem Gehalt derselben
Die Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate
und Salze derselben mit vasodilatatorischer Wirkung und mit einer Inhibierungswirkung auf die Blutplättchenaggregation.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen sowie pharmazeutische
Mittel mit einem Gehalt derselben.
Bekanntermaßen sind Dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1^-dihydropyridine,5-dicarboxylat
[allgemeine
ίο
Bezeichnung: Nifedipin (US-PS 3 644 627)] und 3-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylathydrochlorid
[allgemeine Bezeichnung: Nicardipin (JA-AS 45 075/80)] und ähnliche Verbindungen brauchbare Medikamente
zur Behandlung von cerebralen Kreislaufstörungen und cardialen Kreislaufstörungen.
Die bekannten Mittel sind jedoch trotz ihrer starken vasodilatatorischen Wirkung unzureichend in ihrer Wirksamkeit
gegen Thrombosen, wobei es sich um einen der Faktoren von cerebralen Kreislaufstörungen und cardialen
Kreislaufstörungen handelt.
Es wird daher die Entwicklung von Verbindungen angestrebt, die sowohl eine vasodilatatorische Wirkung als auch eine
Inhibierungswirkung auf die Blutplättchenaggregation aufweisen.
Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen im Hinblick auf dieses Ziel durchgeführt. Dabei wurde festgestellt,
daß eine Verbindung, die erhalten wurde, indem man in die Carboxylgruppe eines bekannten 1,4-Dihydropyridin-Derivats
eine Gruppe der allgemeinen Formel
-A-X-B —ψ\- Z-R2
^Y^ ρ
einführt, wobei R , A, B, X, Y und Z die nachstehend definierte Bedeutung haben, nämlich neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate
und Salze derselben gemäß der nachstehend angegebenen, allgemeinen Formel (I), nicht nur eine vasodilatatorische
Wirkung aufweisen, sondern auch eine ausgezeichnete Inhibierungswirkung auf die Plättchenaggregation
haben. Solche Verbindungen sind daher äußerst brauch-
bare Arzneimittel zur Behandlung von Kreislaufstörungen. Von den Erfindern wurde ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen gefunden sowie ein Zwischenprodukt, das zur Herstellung der Verbindungen brauchbar ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung
neuer 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der neuen 1,4-Dihydropyridin-Derivate
oder Salzen derselben zur Verfugung zu stellen. Schließlich
ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Mittel zu schaffen, welche das neue 1,4-Dihydropyridin-Derivat
oder ein Salz desselben enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend erläutert.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate
der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben geschaffen
(I)
1 5
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können,
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können,
für niedere Alkylgruppen stehen; R eine stickstoffhaltige,
heterocyclische Gruppe bedeutet; R eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder' aromatische, heterocyclische
Gruppe bedeutet; R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt; A für eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen-
oder Alkylenthioalkylengruppe steht; B eine Alkylen- oder Alkenylengruppe oder eine Verknüpfung bedeutet; X für
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für eine
Gruppe der Formel -N-, wobei R ein Wasserstoffatom oder
r6
eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet; Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe
steht; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Alkylengruppe bedeutet.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet, sofern nicht anders angegeben, die niedere Alkylgruppe C1-Zf-Alkyl gruppen,
wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und dergl.; die niedere
Alkoxygruppe bedeutet C1_^~Alkoxygruppen, wie Methoxy,
Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy·, tert.-Butoxy und dergl.; die Arylgruppe umfaßt
z.B. Phenyl, Naphthyl und dergl.; die Aralkylgruppe bedeutet substituierte oder unsubstituierte Aryl-niederalkylgruppen,
wie Benzyl, Phenethyl, Methylbenzyl, ChIorbenzyl, Methoxybenzyl und dergl.; die Alkylengruppe bedeutet
C^g-Alkylengruppen, wie Methylen, Ethylen, Propylen,
Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, 1-Methyltrimethylen und dergl.; die Alkylenoxyalkylengruppe
bedeutet C^g-Alkylenoxy-C^g-alkylengruppen,
wie Methylenoxyethylen, Ethylenoxyethylen, Propylenoxyethylen
und dergl.; die Alkylenthioalkylengruppe umfaßt C1 -6-Alkylenthio-C, ^g-alkylengruppen, wie Methylenthioethylen,
Ethylenthioethylen, Propylenthioethylen und
dergl.; die Alkenylengruppe bedeutet C2_4-Alkenylengruppen,
wie Propenylen, Methylpropenylen und dergl.; und das Halogenatom umfaßt beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Jod
und dergl.
Die stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe für R umfaßt
5- und 6-gliedrige sowie kondensierte, heterocyclische Gruppen mit einem Gehalt an Stickstoff, wie Pyrrolyl,
ImidazoIyI, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazolyl,
Chinolizinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Purinyl, Phthalazinyl,
Naphthyridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyridyl,
Imidazopyridyl, Imidazopiperidinyl und dergl.
Als substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder aromatische, heterocyclische Gruppe für Rr kommen die allgemein
bekannten und gebräuchlichen Gruppen in Frage. Die aromatische, heterocyclische Gruppe umfaßt 5- und 6-gliedrige,
heterocyclische Gruppen, wie Thienyl,, Furyl,
Pyrrolyl, Pyridyl und dergl. Als Substituenten der Aryl- oder aromatischen, heterocyclischen Gruppe für R kommen
beispielsweise Halogenatome; eine Nitrogruppe; eine Cyanogruppe;
eine Azidogruppe; niedere Alkylgruppen; niedere Alkoxygruppen; Trihalogen-niederalkylgruppen, wie Trifluormethyl
und dergl.; niedere Alkansulfonylgruppen, wie Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl und dergl.;
Aralkylgruppen; Arylgruppen; Aralkoxygruppen, wie Benzyloxy, Phenethyloxy, p-Chlorbenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy
und dergl.; Aryloxygruppen, wie Phenoxy, Naphthoxy, p-Methylphenoxy
und dergl.; niedere Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und dergl.;
Arylthiogruppen, wie Phenylthio, Naphthylthio, p-Methylthio
und dergl.; Aralkylthiogruppen, wie Benzylthio, Phenethylthio, p-Chlorbenzylthio, p-Methoxybenzylthio
und dergl.; sowie niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und
dergl., in Frage. Die Aryl- oder aromatische, heterocyclische Gruppe für Rr
stituenten tragen.
stituenten tragen.
sehe Gruppe für Rr kann mindestens einen der obigen Sub-
Die esterbildende Gruppe in der veresterten Carboxylgruppe für R umfaßt solche esterbildenden Gruppen,wie
Jt
-*- 3522573
sie herkömmlicherweise im Stand der Technik verwendet werden. Beispiele hierfür sind niedere Alkylgruppen;
niedere Alkoxy-niederalkylgruppen, wie Methoxyethyl,
Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl, Butoxyethyl
und dergl.; niedere Alkylthio-niederalkylgruppen, wie Methylthioethyl, Ethylthioethyl, Propylthioethyl, Butylthioethyl
und dergl.; N,N-Di-(niederalkyl)-amino-niederalkylgruppen,
wie Ν,Ν-Dimethylaminoethyl, N,N-Diethylaminoethyl,
Ν,Ν-Dipropylaminoethyl und dergl.; N-Aralkyl-N-niederalkylamino-niederalkylgruppen,
wie N-Benzyl-N-methylaminoethyl, N-(4-Chlorbenzyl) -N-methylaminoethyl,
N-Benzyl-N-methylaminopropyl und dergl.; N-Aryl-N-niederalkylamino-niederalkylgruppen,
wie N-Phenyl-N-methylaminoethyl und dergl.; Ν,Ν-Diaralkylamino-niederalkylgruppen,
wie Ν,Ν-Dibenzylaminoethyl und dergl.; etc.
Al3 Salze der 1,4-Dihydropyridin-Derivate der allgemeinen
Formel (I) seien beispielsweise erwähnt pharmazeutisch akzeptable Salze. Diese umfassen Salze mit anorganischen
und organischen Säuren, z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Asparaginsäure und dergl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Hydroxybenzolsulfonsäure,
Dihydroxybenzolsulfonsäure, Naphthalinsulf
onsäure und dergl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen optische Isomere,
geometrische Isomere und Tautomere. Ferner sind auch alle Hydrate und Kristallformen der erfindungsgemäßen
Verbindungen umfaßt.
Das 1,4-Dihydropyridin-Deriyat der allgemeinen Formel (I)
oder ein Salz desselben kann nach einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. nach einem der
folgenden Verfahren:
Herstellungsverfahren 1 R3-CHO + R5-C=CH-R4 + R1
: NH-
2 (IV)
(HD .—>
(I) 'oder des
sen Salz
Herstellungsverfahren 2
O
! R3-CH=C-C-R5 + R1 -C=CHCOO-A-X1 -B —f \-Z-R2 >
O
! R3-CH=C-C-R5 + R1 -C=CHCOO-A-X1 -B —f \-Z-R2 >
I4 I ^
BT NH2
(V) (VI)
R3
R4 NX^/C00-Ä-X1-B -f~\ Z-R2
R4 NX^/C00-Ä-X1-B -f~\ Z-R2
H R (Ia)
oder dessen Salz
Herstellungsverfahren 3 COOH
R5-/^N'^\,1 + HO-A-X^B-/ \-z-RÄ >
(ia)oder dessen
H ~ \YS Salz
(VII) CVIIIa)
oder ein re- oder ein Salz aktives Derivat desselben der Carboxylgruppe
desselben
Herstellungsverfahren 4
COO-A-N^
H
(IX)
(IX)
a—ry
-Bf TZ"
(X)
oder ein Salz desselben
(Ib)
oder ein Salz desselben
Herstellungsverfahren 5
R H
+ OHC-D
(XI)
(XII)
/7—^\ 2
OO-A-N=CH-D-* -V Z-R
(XIII)
I j.
oder ein Salz desselben
7 In den obigen Formeln "bedeutet R' ein Halogenatom oder
eine Alkansulfonyloxy- oder Arensulfonyloxygruppe. B
und D bedeuten Alkylen- oder Alkenylengruppen; X steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe
der Formel -N- , wobei R a die gleiche niedere Alkyl-,
R6a
Aryl- oder Aralkylgruppe wie R bedeutet. R , R , R ,
R , R^, R , A, B, X, Y und Z haben die oben angegebenen
Bedeutungen.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III),
(IV), (VI), (VII), (Villa), (IX), (X), (XI), (XII) und (XIII) umfassen herkömmliche Salze der basischen Gruppen
und sauren Gruppen. Die Salze an den basischen Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergl.; Salze
mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergl.; Salze
mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure und dergl. Die Salze an den sauren Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Alkalimetallen,
wie Natrium, Kalium und dargl.; Salze mit Erdalkalimetallen,
wie Calcium, Magnesium und dergl.; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen, organischen
Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin,
1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin,
N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin,
Dicyclohexylamin und dergl.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben kann erhalten werden, indem man die Verbindung
der allgemeinen Formel (II), die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben und die Verbindung
der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben miteinander umsetzt oder indem man die Verbindung
der allgemeinen Formel (V) und die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder ein Salz derselben miteinander
in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt. Bei dem verwendeten Lösungsmittel kann es sich um
ein beliebiges Lösungsmittel handeln, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel umfassen
z.B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Butanol, Ethylenglykol, 2-Methoxyethanol und dergl.; aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergl.; Ester, wie Ethylacetat, Butylacetat und dergl.; Nitrile, wie
Acetonitril und dergl.; Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Dichloressigsäure und dergl.; Amide, wie
N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethy!acetamid und dergl.;
Wasser; etc. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln
oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden.
Bei der obigen Umsetzung wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) und die Verbindung der allgemeinen Formel
(ill) oder ein Salz derselben jeweils vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 2,0 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen
Formel (IV) eingesetzt. Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird vorzugsweise in einer Menge von
0,5 bis 2,0 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die obige
Reaktion kann bei einer Temperatur von 30 bis 1500C während
eines Zeitraums von 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden.
Die Verbindlang der allgemeinen Formel (Ia) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung
der allgemeinen Formel (VII) oder ein Salz derselben mit der Verbindung der allgemeinen Formel (Villa) oder einem
Salz derselben in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt oder indem man ein reaktives Derivat der
Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung der
allgemeinen Formel (Villa) oder einem Salz derselben in Anwesenheit oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels
umsetzt. Beide Reaktionen können auf die gleiche Weise durchgeführt werden, wie die Veresterung einer herkömmlichen
Carbonsäure, z.B. in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, das die Umsetzung nicht nachteilig
beeinflußt. Das bei diesen Reaktionen verwendete Lösungsmittel umfaßt Wasser und organische Lösungsmittel, z.B.
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan und dergl.; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran,
Dioxan und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergl.; Ester, wie Ethylacetat, Butylacetat
und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid
und dergl.; diese Lösungsmittel können entweder einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.
Das bei der obigen Umsetzung eingesetzte Kondensationsmittel umfaßt Entwässerungsmittelj z.B. Ν,Ν'-Di-subst.-carbodiimide,
wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid und
dergl.; N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-i,2-dihydrochinolin;
und dergl. Das reaktive Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) umfaßt z.B. Säurehalogenide,
wie das Säurechlorid, Säurebromid und
dergl.; Säureanhydride, wie symmetrische Säureanhydride
zwischen zwei Molekülen der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) und dergl.; gemischte Säureanhydride, wie
gemischte Säureanhydride mit Monoethylcarbonat und dergl.; aktive Ester, wie Dinitrophenylester, Cyanomethylester,
Succinimidoester und dergl.; aktive Säureamide, wie Säureamide mit Imidazol und dergl. Das verwendete
säurebindende Mittel umfaßt z. B. Triethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin, Alkalihydroxide und dergl.
Bei den obigen Reaktionen wird die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder das reaktive Derivat der Carboxylgruppe
derselben oder ein Salz derselben vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,2 bis etwa 1 Mol/Mol Verbindung
der allgemeinen Formel (Villa) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Das säurebindende Mittel kann als
Lösungsmittel dienen. Die obige Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis 500C während eines Zeitraums
von 5 min bis 5 h durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung
der allgemeinen Formel (IX) oder ein Salz derselben mit der Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder einem
Salz derselben in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels und eines Lösungsmittels umsetzt. Das
verwendete säurebindende Mittel umfaßt z.B. Amine, wie Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin,
Ν,Ν-Dimethylanilin und dergl. Als Lösungsmittel kommt ein beliebiges Lösungsmittel in Frage, das die Umsetzung
nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise die gleichen Lösungsmittel,
wie sie im Zusammenhang mit dem Herstellungsverfahren 1 erwähnt wurden.
Bei der obigen Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder ein Salz derselben vorzugsweise in
einer Menge von 0,5 bis 1,0 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (IX) oder eines Salzes derselben eingesetzt.
Das verwendete säurebindende Mittel kann mit mindestens der äquimolaren Menge der Verbindung der allgemeinen
Formel (X) verwendet werden. Falls man es jedoch im Überschuß einsetzt, kann es auch als Lösungsmittel dienen.
Die obige Umsetzung kann bei einer Temperatur von 30 bis 120°C während eines Zeitraums von 10 min bis 20 h
durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben, bei denen R für ein Wasserstoffatom steht,
d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) oder ein Salz derselben, können auch durch Reduktion der Verbindung
der allgemeinen Formel (XIII) oder eines Salzes derselben hergestellt werden, wobei diese erhalten wurde,
indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder ein Salz derselben und die Verbindung der allgemeinen
Formel (XII) oder ein Salz derselben einer Dehydratations-Kondensations-Reaktion
unterwirft.
Die Dehydratations-Kondensations-Reaktion wird in einem
Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder dergl.; einem
Alkohol, wie Ethanol, 2-Propanol oder dergl.; einem halogenierten
Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder dergl., sowie gegebenenfalls in Anwesenheit
eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure
oder dergl., und/oder eines Dehydratisiermittels, wie
Molekularsieb oder dergl. Bei der obigen Reaktion wird
die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder ein Salz derselben vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis
1,5 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die obige Reaktion
kann durchgeführt werden bei einer Temperatur von 30 bis 1200C während eines Zeltraums von 1 bis 12 h. Die auf
diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder ein Salz derselben kann ohne Isolierung bei
der nachfolgenden Reaktion eingesetzt werden.
Die obige Reduktionsreaktion wird durchgeführt unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid,
Natriumborcyanhydrid oder dergl., in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder dergl. Bei dieser Reaktion beträgt
die eingesetzte Menge des Reduktionsmittels vorzugsweise 0,25 bis 1 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel
(XIII) oder eines Salzes derselben. Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur von 0 bis 300C während eines
Zeitraums von 0,5 bis 5 h durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann auf herkömmliche Weise isoliert und gereinigt werden. Geeignete
Verfahren sind z.B. Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie oder dergl. Ferner können die Salze
der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV), (V), (VI), (Villa), (X) und (XII), bei denen es sich um die
Ausgangsverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung handelt, können hergestellt werden,
indem man z.B. eines der folgenden Verfahren, ein an sich bekanntes Verfahren oder eine Kombination derselben anwendet
.
Si
(1) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
R5COCH0R4 >
R5-C=CHR4
^ t
NH2
(XIV) (III)
wobei R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben. Die
Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel
(XIV) mit Ammoniak gemäß dem Verfahren, das z.B. beschrieben wurde in J.Am.Chem.Soc, 67, 1019 (1945) oder
einem ähnlichen Verfahren.
(2) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen
Formel (XIV) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Bedingungen, wie sie z.B. in Tetrahedron, Band
28, 663 (1972), beschrieben sind.
(3) Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen
Formel (IV) mit Ammoniak gemäß der oben unter (1) beschriebenen Arbeitsweise.
(4) Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (Villa) und (X) sowie Salzen derselben
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (Villa) und (X) oder Salze derselben können z.B. nach den folgenden
Verfahren erhalten werden:
- 1-6 -
HO
HO-A-X-H
(XVIII)
(XVIII)
(XVIa) oder
Z-R
HO-A-X-B
Z-R*
(III)
oder ein Salz desselben
oder ein Salz desselben
(IV) oder ein Salz desselben
In den obigen Formeln bedeutet R ein Wasserstoffatom
oder eine Alkoxygruppe; R steht für eine Alkoxycarbonylgruppe;
D1 bedeutet die gleiche Alkylen- oder Alkenylengruppe wie B; 2r stellt ein Sauerstoffatom dar; E bedeutet
eine Alkylengruppe; und R2, R7, A, B, D, X, Y und Z
haben die oben angegebene Bedeutung.
JS
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) kann hergestellt
werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XV) einer herkömmlichen Reduktionsreaktion mit
einem Reduktionsmittel, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder dergl., unterwirft.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (X) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen
Formel (XVI) oder (XVIa) mit einem Halogenierungsmittel,
wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Fhosphortribromid oder dergl., oder mit einem Sulfonylhalogenid, wie
Alkansulfonylhalogenid, z.B. Methansulfonylchlorid, Methansulf
onylbromid oder dergl.; einem Arensulfonylhalogenid,
z.B. Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid
oder dergl.; oder ähnlichen Verbindungen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen
Formel (XVI) oder (XVIa) mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylester einer halogenierten Fettsäure,
z.B. Ethylbromacetat oder dergl.; einem Alkylester
einer diazotierten Fettsäure, z.B. Ethyldiazoacetat oder dergl.; oder ähnlichen Verbindungen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die
Verbindung der allgemeinen Formel (X), die auf diese Weise erhalten wurde, der Reaktion mit der Verbindung
der allgemeinen Formel (XVIII) unterzieht oder indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) einer herkömmlichen
Reduktionsreaktion mit einem Reduktionsmittel, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder dergl.,
unterwirft.
Ferner kann die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
oder ein Salz derselben hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) mit
einem Epoxid, wie Ethylenoxid, Propylenoxid oder dergl. Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann hergestellt
werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit Diketen oder dergl. unter den
beispielsweise in J.Chem.Soc, 2Z» 1978 (1910) beschriebenen
Bedingungen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), worin Z für eine Methylengruppe steht, oder ein Salz derselben
kann auch beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
,10
HO-A-X-B
.10
(XIX)
(XX)
ι 11
IR-O-A-X-B
IR-O-A-X-B
R12-CHO
(XXII)
(XXII)
OH
l!-o-A-X-B -/—V CH-R12
(XXIII)
(XXV)
HO-A-X-B
(XXVI)
10 11
In den obigen Formeln bedeutet R ein Halogenatom; R
12 steht für eine Hydroxyl-Schutzgruppe; R bedeutet eine
stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe, die über eines der Kohlenstoffatome des Rings an das benachbarte Kohlen-
stoffatom gebunden ist; R bedeutet ein Halogenatom oder
eine Acetoxygruppe; und R , A, B, D, X und Y haben die
oben angegebene Bedeutung.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) wird aus der Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) auf die gleiche
Weise erhalten, wie bei der oben erwähnten Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder
eines Salzes derselben aus der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) beschrieben.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XX) einer
herkömmlichen Schutzgruppen-Bildungsreaktion unterwirft. Die Hydroxyl-Schutzgruppe umfaßt solche, die herkömmlicherweise
als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe bekannt und gebräuchlich sind, z.B. eine Tetrahydropyra-
nylgruppe, eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe, eine Benzylgruppe
oder dergl.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII) wird hergestellt,
indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) und die Verbindung der allgemeinen Formel (XXII)
einer Kondensationsreaktion in Gegenwart von beispielsweise n-Butyllithium unterzieht.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) wird erhalten,
indem man die Verbindung der allgemeinen Formel
(XXIII) einer Halogenierungsreaktion mit einem Halogenierungsmittel,
z.B. Thionylchlorid oder dergl., oder einer Acetylierungsreaktion mit einem Acetylierungsmittel, z.B.
Essigsäureanhydrid oder dergl., unterwirft.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXV) wird hergestellt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel
(XXIV) einer Reduktionsreaktion, z. B. mit Zinkpulver in Essigsäure, unterzieht.
Indem man die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XXV) einer herkömmlichen Hydroxyl-Schutzgruppen-Entfernungsreaktion
unterwirft, erhält man die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI).
Die oben erwähnte Schutzgruppen-Ausbildungsreaktion, Kondensationsreaktion, Halogenierungsreaktion, Acetylierungsreaktion,
Reduktionsreaktion und die Schutzgruppen-Entfernungsreaktion werden durchgeführt nach Verfahren,
wie sie beispielsweise beschrieben wurden in Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons), 2.Kapitel;
J.Med.Chem., 24, 1149 (1981); und dergl.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIIIb), bei der
es sich um die Ausgangsverbindung für die erfindungsgemäße Verbindung handelt, kann auch auf die folgende Weise
hergestellt werden:
R15-(CH-) -CH-CH—fr\- Z-R2 Halo genierungsmi ttel
2 n ^| V>
>
R OH (XXVII)
R15-(CH2)n-CH-CH—#■ \- Z-R2 säurebindendes Mittel
(XXVIII)
' R15- (CH2) n-C=CH-l- -%-Z-R2
R14 X*
(VIIIb)
ρ
In den obigen Formeln haben R , Y und Z die oben angege-
In den obigen Formeln haben R , Y und Z die oben angege-
14
benen Bedeutungen; R steht für ein Wasserstoffatom oder
benen Bedeutungen; R steht für ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkylgruppe; R- bedeutet eine Gruppe der
Formel -OR ' (R ' ist ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxyl-Schutzgruppe) oder eine Gruppe der Formel
1 1 ft 18
-0-A -OR (R ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe
und A bedeutet die gleiche Alkylen-
1 fs
gruppe wie A); R steht für ein Halogenatom; und η steht für 1 oder 2.
Die obige Reaktion kann nach an sich bekannten Verfahren
zur Herstellung von Olefinen durchgeführt werden, z.B. nach dem in Compendium of Organic Synthetic Methods
(John Wiley & Sons), Section 198 und Section 205, beschriebenen Verfahren. Beispielsweise wird das folgende
Verfahren angewendet.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) mit einem Halogenierungsmittel zur Herstellung
der Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) kann durchgeführt werden, indem man das Halogenierungsmittel
in einer Menge von mindestens der äquimolaren Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII),
einsetzt, und zwar bei einer Temperatur von -20 bis 1200C
während eines Zeitraums von einigen Minuten bis einigen zehn Stunden. Die obige Reaktion kann auch in Gegenwart
oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Bei dem verwendeten Lösungsmittel kann es sich um ein beliebiges Lösungsmittel
handeln, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, und Beispiele umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Methylenchlorid, Chloroform,Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan und dergl.; aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan
und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon
und dergl.; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat, Butylacetat und dergl.; Carbonsäuren, wie Essigsäure,
Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergl.; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol,
Isobutanol und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethy!formamid,
N,N-DimethyIacetamid, N-Methy!pyrrolidon und dergl.; Amine,
wie Pyridin, Picolin, Lutidin, N,N-Dimethylanilin
und dergl.; Wasser; und dergl. Diese Lösungsmittel können
entweder einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren vorliegen.
Das Halogenierungsmittel umfaßt ferner beispielsweise
Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid,
Phosphortrichlorid, Oxalylchlorid, Phosgen,
Tetrachlorkohlenstoff-Triphenylphosphin, Br om-Triphenylphosphin, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff
und dergl.
Die anschließende Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) mit dem säurebindenden Mittel
zur Erzeugung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIIIb) kann durchgeführt werden, indem man das säurebindende
Mittel in einer Menge von 1 bis 10 Mol/Mol Verbindung
der allgemeinen Formel (XXVIII) bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis 2000C während eines
Zeitraums von einigen Minuten bis mehreren zehn Stunden verwendet. Die obige Reaktion kann durchgeführt werden
in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Bei dem verwendeten Lösungsmittel kann es sich um ein
beliebiges Lösungsmittel handeln, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel
umfassen beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; Ketone, wie Aceton,
Methylethylketon, Methylisobutylketon und dergl.; Ester,
wie Methylacetat, Ethylacetat, Butylacetat und dergl.; Carbonsäuren, wie Essigsäure und dergl.; Alkohole, wie
Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol und dergl.; Amide, wie N,N-Di-
me thy !.formamid, N, N-Dimethy !.acetamid, N-Methy !.pyrrolidon
und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.;
Hexamethylenphosphoramid; Wasser; und dergl. Diese Lösungsmittel
können entweder einzeln oder im Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.
Das säurebindende Mittel umfaßt beispielsweise organische
Basen, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU),
1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-Diazabicyclo
[2.2.2]octan (Dabco), Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin
und dergl.; Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert.-butoxid
und dergl.; sowie anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat
und dergl.
Bei einer Serie von Reaktionen zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIIIb) aus der Verbindung
der allgemeinen Formel (XXVII) über die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) kann die nachfolgende
Reaktion durchgeführt werden,ohne die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVIII) zu isolieren.
Darüber hinaus kann man beispielsweise, falls in der Verbindung der allgemeinen Formel (VIIb) oder (XXVIII)
17 18 15
R ' und R für Hydroxyl-Schutzgruppen stehen, R J in
eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -0-A -OH umwandeln, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat,
indem man jeweils die Verbindung einer Entfernungsreaktion der Hydroxyl-Schutzgruppe unterwirft. Umgekehrt
15
kann man, falls R^ für eine Hydroxylgruppe oder eine
kann man, falls R^ für eine Hydroxylgruppe oder eine
1 1
Gruppe-der Formel -0-A -OH steht, wobei A die oben an-
17 18 gegebene Bedeutung hat ,R oder R in eine Hydroxyl-
Schutzgruppe umwandeln, indem man die Verbindung einer Reaktion zur Ausbildung einer Schutzgruppe für die
Hydroxylgruppe unterwirft. Sowohl die Entfernungsreaktion
der Hydroxyl-Schutzgruppe als auch die Ausbildung einer Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe können nach
einem bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise nach Verfahren, wie in Protective Group in
Organic Synthesis (John Wiley & Sons), zweites Kapitel, beschrieben.
Die Entfernung der Schutzgruppe kann im Falle einer Methylgruppe beispielsweise durchgeführt werden, indem
man Aluminiumchlorid oder Jodtrimethylsilan einwirken läßt. Falls die Schutzgruppe eine Benzyl-, Diphenylmethyl-
oder Triphenylmethylgruppe ist, kann die Entfernung durchgeführt werden, indem man Jodtrimethylsilan,
Essigsäure, TrJfluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure
einwirken läßt oder indem man die Verbindung einer Hydrierung unterwirft; falls die Schutzgruppe
eine 1-Ethoxyethyl- oder Tetrahydropyranylgruppe ist, kann die Entfernung durchgeführt werden, indem
man Chlorwasserstoffsäure oder p- Toluolsulfonsäure einwirken läßt; falls die Schutzgruppe eine Formyl-
oder Acetylgruppe ist, kann die Entfernung durchgeführt werden, indem man Kaliumhydrogencarbonat, Natriumethoxid
oder Chlorwasserstoffsäure einwirken läßt; und falls es sich bei der Schutzgruppe um eine Trimethylsilyl-
oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe handelt, kann die Entfernung durchgeführt werden, indem man Chlorwasserstoffsäure
oder Tetrabutylammoniurafluorid einwirken
läßt.
HH
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) kann durch die folgenden Reaktionen erhalten werden:
O R
(XXIX) (XXX)
(XXVII) <r
Q
RX - (CH,) -CH-2
η ,
Il4
(XXXI)
HO-R17, HO-A^OR18,
CXXXIIa) CXXXIIb)
R" oder
(XXXIIc)
NH-R
'.6
'.6
NH-A1-OR18
(XXXIId)
R15-CCH2)n-CH-C
Z-R
O
CXXXIII)
CXXXIII)
ORiGiNAL iNSFECTED
19 2.0
In den obigen Formeln bedeutet R^ ein Halogenatom; R
steht für ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe;
A steht für die gleiche Alkylengruppe wie A; und R2, R6, R14, R15, R17, R18, Y, Z und η haben die
oben angegebene Bedeutung.
Somit kann die Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII) hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen
Formel (XXIX) und die Verbindung der allgemeinen Formel (XXX) einer herkömmlichen Friedel-Crafts-Reaktion
unterwirft, die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel (XXXI) mit der Verbindung der allgemeinen Formel
(XXXIIa), (XXXIIb), (XXXIIc) oder (XXXIId) unter Bedingungen umsetzt, wie sie allgemein bei einer Halogenatom-Substitutionsreaktion
angewendet werden, und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend reduziert, und zwar
mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Natriumborcyanhydrid oder dergl. auf herkömmliche Weise. Die
Friedel-Crafts-Reaktion wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, der allgemein bei der Friedel-Crafts-Reaktion
verwendet wird, beispielsweise Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid, Zinn(IV)-chlorid,
Trifluormethansulfonsäure oder dergl.
Im folgenden werden die pharmakologisehen Wirkungen
typischer erfindungsgemäßer Verbindungen beschrieben.
Untersuchte Verbindungen:
1. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
2. 3-[2-[N-Methyl-N-t(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(.3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-
5 dicarboxylat
3. 3-[2-[N- !fethyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-(2-methoxy)-ethy1-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
4. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-C3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
5. 3-[2-[N-Methyl-N-[CE)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropy1-2,6-diraethy1-
15 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
6. 3- [2- [N-WLethyl-N- [ (E) -3- [4- ,(pyridin-3-ylmethyl) phenyl]-2-methyIaIIyI]amino]ethyl]-5-isopropy1-2,6-dimethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-1,4-
20 dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
7. 3- [2- [N-Methyl-N- [ (E) -3- [4- (pyridin-3-ylmethyl) phenyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin·
-3,5-dicarboxylat
25 8. 3-[2-[N-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl··
2,6-dimethyl-4-C3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
3,5-dicarboxylat
9. 3-[2-[N-Methyl-N~[3-[4-Cimidazol-l-ylmethyl)phenyl]-allyl]aminolethyl]-S-isopropyl-2,6-dimethyl-4-C3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin·
-3,5-dicarboxylat
10. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5~ethyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl}-1,4-dihydropyridin
—3,5-dicarboxylat
11. 3-[2-[3-[4-Clmidazol-1-ylmethyl)phenylIpropyloxy]-ethyl]-5-ethy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-
dihydrypyridin» -3,5-dicarboxylafc
12. 3- [2- [ (E) -3--[4- (Pyridin-3-ylmethy 1) phenyl] -2-methylallyloxy]ethyl]-5-ethy1-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin·
-3,5-
15 dicarboxylat
13. 3-[2-[(E)-3- [4-(Imidazo1-1-ylmethy1)phenyl]-allyloxy]ethyl]-5-ethy1-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-
-3,5-dicarboxylat
14. 3-[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)benzyloxy]ethyl].5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro
pyridin -3,5-dicarboxylat
15. 3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin'
-3,5-dicarboxylat
16. 3-[2-[(E)-3-[4-(Eyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]-5-ethy
1- 2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat-17. 3- [2- [ (E) -3- [4- (Pyridin-3-ylmethyl)phenyl] -2-
1 methylallyloxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-C3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
18. 3-[2-[3- [4-CPyridin-3-ylmethyl)phenyl]propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-
dihydropyridia —3,5-dicarboxylat
19. 3- [2- [ CE) -3-[4- (Byridin-3-yloxy)phenyl]-2-methy1-allyloxy]ethyl]-5-ethy1-2,6-dimethyl-4-t3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin>
— 3,5-dicarboxylat.
20. 3-[2-[3-[4-CPyridin-3-yIoxy)phenyl]propyloxy]ethyl]-5-ethy1—2,6-dimethyl-4-C3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-
-3,5-dicarboxylat
21. 3-[2-[(E)-3-[5- (Pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl]-2-methylallyloxylethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-
C3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
22. 3- [2- [ CE) -3- [4- CP.yridin-3-ylmethyl) phenyl] allyloxy] ethyl]-5-methy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
23. 3-[2-[CE)-3-[4-CPyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]^2/6-
dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
24. 3-[2-[ (E)-3-[4-CPyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]-5-isopropyl—
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
25 1/4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
25. 3- [2- [ CE)-3-[4-CPyridin-3-ylmethy1)phenyl]allyloxy]-ethyl]—5-methy1—2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
HS
'26. 3-[2-t(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]-5-methy
1-2,6-dimethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-1,4-dihydropyridinv-3,5-dicarboxylat
27. 3-[2-[2-t4-CPyridin-3-ylmethyl)phenyl]ethyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-C3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
—3,5-dicarboxylat
28. 3-[2-[CE)-3-[4-CEyridin-3-ylmethyl)phenyl]allylthio]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin.
-3,5-dicarboxylat
29. 3- [2- [ CE)-3-[4-C Eyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyloxy]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin·
-3,5-dicarboxylat
Nicardipin· ·: 3- [2- CN-Senzyl-N-methylamino) ethyl] -5-
methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat- hydrochlorid
OKY-1581: Natrium-CE)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylpropenoat.
Die untersuchten, erfindungsgemäßen Verbindungen werden
in Form des Hydrochloridsalzes verwendet.
1. Koronar-vasodilatatorische Wirkung
Das Herz eines Meerschweinchens (Hartley-Stamm, männlich,
500 bis 700 g, 3 Tiere/Gruppe) wird isoliert und in den Langendorff-Perfusionsapparat eingesetzt. Etwa 0,5% defibriniertes
Blut wird in den Apparat eingespeist. Krebs-
so
Bicarbonatlösung, in die in gemischtes Gas aus 9596 Op
und 5% COp eingesprudelt wurde, wird über das Herz perfundiert.
Anschließend wird eine 1 mg/ml-Lösung der Testverbindung
in einer wäßrigen Lösung, enthaltend 10 Vol-% Dimethylsulfoxid und 10% Polyoxyethylfettsäure-glycerid
(Cremophor EL, Warenzeichen von Sigma) hergestellt, mit einer Salzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt
und anschließend dem Herz in einer Menge von 0,1 ml verabreicht, und zwar durch den an der Kanüle befestigten
Gummischlauch, die rückschreitend in die Aorta eingesetzt wurde. Die vasodilatierende Wirkung wird bestimmt
durch Messung der Menge der Lösung, die aus dem Koronargefäß nach der Passage durch die Aorta ausfließt. Dazu
wird ein elektrischer Tropfenzähler verwendet (Universaltropfenzähler,
hergestellt von Natsume Seisakusho). Es wird ein EDcQ-Wert angegeben. Dabei handelt es sich um
die Wirkstoffmenge, die erforderlich ist, um die Menge
der ausfließenden Lösung 50% zu steigern, verglichen mit der Menge vor Zugabe der Testverbindung.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Testverbindungen
ED50 (yug/i.c.)
12 13 14 15 16 17
0.026 0.036 0.023 0.0092 0.0105 0.012
Tabelle 1 (Forts.)
| 18 | 0.026 |
| 19 | 0.017 |
| 20 | 0.024 |
| 11 | 0.016 |
| 23 | 0.019 |
| 29 | 0.019 |
| Nicardipin | 0.042 |
2. Steigarungswirkung auf die Blutströmung in vertebralen Arterien
Die vertebrale Arterienblutströmung eines Hundes (Mongrel,
12 bis 22 kg, 2 bis 3 Tiere/Gruppe), anästhesiert mit
Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, i.v.) wird mittels eines elektromagnetischen Strömungsmeßgeräts (MFV-2100 der
Nihon Kohden Kogyo) bestimmt. Es wird die Menge der Testverbindung
bestimmt, die erforderlich ist, um die gleiche Aktivität zu erreichen wie 1 mg/kg (i.v.) Papaverinhydrochlorid;
das Verhältnis dieser Menge zu der Menge an Papaverinhydrochlorid (1 mg/kg) wird berechnet und als
Wirkungsverhältnis angegeben.
Die Testverbindungen 1, 3 und 10 werden auf eine Konzentration
von 1 mg/ml mit destilliertem Wasser eingestellt. Anschließend wird mit einer Kochsalzlösung auf die gewünschten
Konzentrationen verdünnt. Daraufhin werden die so verdünnten Lösungen intravenös verabreicht. Die Testverbindungen
12, 15, 19, 20 und 24 wurden auf die gleiche
Weise wie bei dem obigen Punkt 1 zu Lösungen bereitet und anschließend intravenös verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse
sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
SZ
-7fr -
Wirkungsverhältnis
3522573
| 1 | 233 |
| 3 | 385 |
| 10 | 641 |
| 12 | 345 |
| 15 | 238 |
| 18 | 233 |
| 19 | 550 |
| 20 | 535 |
| 24 | 286 |
| 29 | 426 |
| Nicardipin | 220 |
3. Inhibierungswirkung auf Thromboxan-Syntheseenzym
Einer Ratte (Wistar-Stamm, männlich, 300 bis 350 g
4 Tiere/Gruppe), die über Nacht gefastet hatte, wird eine
Lösung der Testverbindung oral verabreicht. Aus der Abdominalaorta wird 1 h später Blut gesammelt unter Verwendung
von Citronensäure. 2 ml eines 1 χ 1o"/ml plättchenreichen
Plasmas (PRP) werden 2 min bei 370C präinkubiert. Anschließend gibt man 0,1 ml 10 mmolares
Natriumarachidonat zu. Das resultierende Gemisch wird 6 min umgesetzt und dann wird Indomethacin zugegeben, um
die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsgemisch wird einer Deproteinisierungsbehandlung unterzogen und mit Thiobarbitursäure
(TBA)-Reagens umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 3 ml n-Butanol extrahiert. Der
resultierende Extrakt wird einer Kolorimetrie unterwor-
ORiGiNAL INSPECTED
..*■—*
S3
fen ( \= 532 mn), um die Menge an gebildetem Malondialdehyds
(MDA) zu "bestimmen. Bei dem plättchenarmen Plasma (PPP), das aus der gleichen Ratte wie oben erhalten
wurde, wird das gleiche Verfahren wie oben wiederholt, um die Menge an gebildetem MDA zu bestimmen. Der
Unterschied zwischen beiden Werten wird als MDA-Wert angegeben. Verglichen mit den MDA-Werten einer Kontrollgruppe,
wird die prozentuale Hemmung der MDA-Bildung,bestimmt
(MDA-Produktions-Hemmung in %).
Die Testverbindungen 1 bis 9 werden auf die gewünschten Konzentrationen mit Wasser eingestellt und die Testverbindungen
11 bis 28 und Nicardipin werden auf eine Konzentration von 5 mg/ml eingestellt unter Verwendung einer
wäßrigen Lösung, enthaltend jeweils 10% Dimethylsulfoxid
und Cremophor. Anschließend werden die Lösungen mit Wasser auf die gewünschten Konzentrationen verdünnt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Testverbindung
Dosis MDA-Produktions-Hemmung (mg/kg) (90
| 3 | 59.4 | |
| 3 | 63.2 | |
| 3 | 65.a | |
| 1 | 3 | 53.6 |
| 2 | 3 | 57.9 |
| 3 | 3 | 60.6 |
| 4 | 3 | 52.8 |
| 5 | 3 | 64.9 |
| 6 | 3 | 47.2 |
| 7 | 3 | 37.8 |
| 3 | ||
| 9 | ||
| 11 |
Tabelle 5 (Forts.)
| 12 | 3 | 48.1 |
| 13 | 3 | 47.2 |
| 16 | 3 | 31.6 |
| 17 | 3 | 58.6 |
| 18 | 3 | 40.9 |
| 27 | 3 | 35.7 |
| 28 | 3 | 31.2 |
| 29 | 3 | 56.8 |
| Nicardipin | 3 | 2.7 |
4. Antithrombose-Wirkung (Wirksamkeit gegen mouse pulmonary
infraction model)
Gemäß dem Verfahren von G.DiMinno und M.J.Silver [j.
Pharmacol.Exp.Therap., 22£, (1), 57-60 (1938)] wird eine
Lösung der zu untersuchenden Verbindung einer Maus oral verabreicht (ICR-Stamm, männlich, 4 Wochen alt). Nach
1 h wird der Maus 0,15 ml einer gemischten Lösung von
Epinephrin (100/UM) und Collagen (150/ug/ml) intravenös
verabreicht. Danach wird die Paralyse-Zeit bestimmt. Verglichen mit der Paralyse-Zeit der Kontrollgruppe, wird
der Prozentwert der Paralyse-Zeit-Verkürzung aufgrund der zu untersuchenden Verbindung bestimmt. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 4 aufgeführt. Dabei wird eine Paralyse-Zeit von 15 min als Tod angenommen.
Das gleiche Experiment wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 0,10 ml einer gemischten Lösung von Epinephrin
(100 /uM) und Collagen (150/Ug/ml) der Maus intravenös
verabreicht werden. Es wird der Effekt untersucht, der
SS
¥f -
hinsichtlich einer Verhinderung des Eintritts des Todes oder des Auftretens einer Paralyse-Zeit von 10 min oder
mehr eintritt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
Die in Tabelle 4 angegebenen Verbindungen wurden mit Wasser auf die gewünschten Konzentrationen eingestellt. Die
in Tabelle 5 angegebenen Testverbindungen wurden mit einer wäßrigen Lösung, enthaltend jeweils 10 Vol-# Dimethylsulfoxid
und Cremophor, auf eine Konzentration von 5 mg/ml eingestellt und anschließend mit Wasser auf die
gewünschten Konzentrationen verdünnt.
Testverbin- Anzahl der Dosis Paralysezeit-Verkürdung
untersuchten (mg/kg) zung in % Mäuse
| 1 | 10 | 10 | 52.3 |
| 2 | 10 | 10 | 84.1 |
| 4 | 10 | 10 | 38.6 |
| 5 | 10 | 10 | 93.9 |
| 6 | 10 | 10 | 87.9 |
| 7 | 10 | 10 | 36.4 |
| 8 | 10 | 10 | 47.9 |
| 10 | 10 | 10 | 79.2 |
| Nicardipin* | 10 | 10 . | 6.3 |
| OKY-1581 | 10 | 300 | 9.5 |
- 36 -
Testverbin- Anz.d.unter- Dosis dung suchten Mäuse (mg/kg)
%-Wert der Verhinderung des Eintretens
von Tod + Paralyse
während 10 min oder länger (%)
während 10 min oder länger (%)
| Kontrolle | 35 | - | 25.7 |
| 12 | 18 | 10 | 77.8 |
| 17 | 8 | 10 | 100.0 |
| 19 | 9 | 10 | 77.8 |
| 20 | 10 | 10 | 70.0 |
| 21 | 10 | 10 | 80.0 |
| 24 | 10 | 10 | 90.0 |
| 26 | 10 | 10 | 90.0 |
| ! 27 | 9 | 10 | 77.8 |
| 29 | 10 | 10 | 90.0 |
| Nicardipin | 10 | 10 | 0 |
| OKY-1581 | 10 | 30 | 10.0 |
5. Akute Toxizität
Die LDcQ-Werte, ermittelt durch intravenöse Verabreichung
der mit 2, 7, 8, 9 und 10 numerierten Testverbindungen an Mäuse (ICR-Stamm, männlich, 4 Wochen alt, 5
Tiere/Gruppe), betragen mindestens■30 mg/kg. Die LDcq-Werte,
ermittelt durch intravenöse Verabreichung der mit 12, 16, 17f 19 und 21 numerierten Testverbindungen,
betragen mindestens 75 mg/kg.
Aus den obigen Ergebnissen wird deutlich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine ausgezeichnete vasodilatatorische Wirkung aufweisen. Ferner ist ihre Hemmwirkung
auf die Blutplättchenaggregation, beruhend auf der Thromboxan-synthetisierendes Enzym-Hemmaktivität, hervorragend;
sie haben somit eine ausgezeichnete Antithrombose-Wirkung. Ferner ist die Toxizität der Verbindungen gering.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind folglich brauchbare Arzneimittel zur Behandlung von Kreislaufstörungen.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Medikament
kann die Verbindung oral oder parenteral verabreicht werden, und zwar so, wie sie ist, oder im Gemisch
mit einem Additiv, z.B. einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Träger oder Verdünnungsmittel,in Form von
Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pflastern, sublingualen
Tabletten, externen Präparationen, Pulvern oder Mitteln zur Injektion. Die Dosis der Verbindungen kann bei oraler
Verabreichung etwa 10 bis 600 mg/Erwachsener/Tag betragen.
Diese Menge kann in einer Portion oder in mehreren Portionen verabreicht werden. Die Menge kann nach
Alter, Gewicht und Symptomen des Patienten variieren.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen
und Präparationsbeispielen erläutert.
In 200 ml wasserfreiem Diethylether löst man 24,0 g Ethyl-(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-acrylat. Dazu
gibt man in kleinen Portionen 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung während 1 h. Die resultierende
Mischung wird 1 h unter Eiskühlung umgesetzt.Dann wird
st
eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur umgesetzt, woraufhin 91 ml wäßriges Tetrahydrofuran (Wassergehalt:
10 Vol-90 in kleinen Portionen zugesetzt werden. Unlösliches
wird durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt.
Das resultierende, ölige Produkt wird in 200 ml Chloroform aufgelöst und es werden 40 ml Wasser zu der resultierenden
Lösung gegeben. Anschließend wird der pH mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf 7 eingestellt. Die organische
Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung
gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Daraufhin wird das Lösungsmittel durch
Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt
[Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat
(1/1, ausgedrückt durch das Volumen)]. Man erhält 10,5 g (Ausbeute 52,0%) farblosen, öligen (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyI)-phenyl!-allylalkohol.
Dieser wird aus einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform und Diethylether umkristallisiert, wobei man farblose Nadelkristalle
erhält, Fp. 81 bis 82°C.
IR (KBr) cm"1: 3240
NMR (CDCl3) δ
3.85 (2H, s), 4.23 (IH, s), 4.27 (2H, d,
J=4.5Hz), 6.28 ClH, dt, J=16Hz, 4.5Hz),
6.50 (IH, d, J=16Hz), 6.85-7.55 (6H, m) ,
8.20-8.51 (2H, m)
Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
ORiGiNAL INSPECTED
SS
(E)-3-[4-Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallylalkohol
(farblos und ölig). IR (Film) cm"1: 3350-3230 NMR (CDCl3) δ
1.92 (3H, bs), 3.98 (2H, s) , 4.25 (3H, bs),
6.63 (IH, bs), 6.90-7.68 (6H, in), 8.40-8.70
(2H, m)
(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)-thiophen-2-yl]-2-methy!allylalkohol
(farblose Nadelkristalle),Fp.79-800C.
IR(KBr) cm"1: 3275 NMR (CDCl3) δ
1.88 (3H, s), 4.01 (2H, s) , 4.11 (2H, bs) , 4.59 (IH, bs), 6.42-7.57 (5H, m),
8.21-8.42 (2H, m)
(E) -3- [4-(Pyridin-3-yloxy) -phenyl ]-2-methylallylalkohol
(farblos und ölig). IR (Film) cm"1: 3500-3100, 1600
NMR (CDCl3) δ
1.89 (3H, s), 3.50 (IH, bs), 4.16 (2H, s),
6.46 (IH, s), 6.82-7.36 (6H, ra) , 8.20-8.42 (2H, m)
4-(lmidazol-1-ylmethyl)-benzylalkohol (farblose
Nadelkristalle), Fp.72-730C IR (KBr) cm"1: 3100
NMR (CDCl,) S :
4,69 (2H, s), 5,04 (2H, s), 5,97 (1H, s),
6,85-7,47 (7H, m).
3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-propanol
(farblos und ölig). IR (Film) cm"1: 3300 NMR (CDCl3) δ
1.57-2.12 (2H, m) , 2.58-2.82 (2H, m) ,
3.50-3.70 (2H, m), 4.35 (IH, 3), 4.95 (2H, s), 6.70-7.50 (7H, m)
2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-ethanol (farblos
und ölig).
IR (Film) cm""1: 3270
NMR (CDCl3) δ
IR (Film) cm""1: 3270
NMR (CDCl3) δ
2.85 (2H, t, J=7Hz), 3.88 (2H, t, J=7Hz), 3.95 (2H, s), 4.36 (IH, s) , 6.52-7.82 (6H, ία) ,
8.22-8.63 (2H, m)
(E)-3-[4-Pyridin-4-ylmethyl)-phenyl!-allylalkohol,
Fp. 66 bis 690C
IR (KBr) cm"1: 3200, 1595
NMR (CDCl3) fi
3.83 (2H, s), 4.24 (2H, d, J=4.5Hz), 4.30 (IH, s), 6.28 (IH, dt, J=16Hz, 4.5Hz), 6.50 (IH, d,
J=16Hz), 6.80-7.35 (6H, m), 8.20-8.50 (2H, m)
Beispiel 2
In 36 ml wasserfreiem Diethylether löst man 1,6 g wasserfreies
Aluminiumchlorid und versetzt die resultierende Lösung 10 min unter Eiskühlung in kleinen Portionen mit
1,3g Lithiumaluminiumhydrid. Die resultierende Mischung
wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der erhal-
tenen Lösung gibt man tropfenweise unter Eiskühlung während 30 min eine Lösung aus 5,9 g Ethyl-(E)-3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylat
in 48 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Anschließend wird die resultierende Mischung
1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Daraufhin gibt man 50 ml wäßriges Tetrahydrofuran (Wassergehalt:
10 Vol-90 unter Eiskühlung zu und entfernt Unlösliches
durch Filtration. Anschließend wird mit fünf 20 ml-Portionen
Methanol gewaschen. Die Waschlösungen werden mit dem Filtrat vereinigt und das Lösungsmittel wird durch
Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem resultierenden öligen Produkt gibt man 100 ml Chloroform
und 50 ml Wasser, um eine Lösung zu bilden. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 50 ml
Wasser und 50 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der
erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol
(20/1, VoI)]. Man erhält 4,0 g (Ausbeute 81,3%)
farblosen, öligen (E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-allylalkohol.
Dieser wird aus einem gemischten Lösungsmittel von Methylenchlorid und Diisopropylether kristallisiert,
wobei man farblose Nadelkristalle erhält, Fp. 97 bis 990C.
IR (KBr) cm"1: 3170 NMR (CDCl3) 5
4.29 (2H, d, J=4.5Hz), 4.50 (IH, s), 5.01 (2H, s), 6.08-7.46 (9H, m)
hl
In 10 ml Ethanol löst man 500 mg (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allylalkohol
und versetzt die resultierende Lösung mit 100 mg 596igem Palladium-auf-Kohle. Das
resultierende Gemisch wird 2,5 h bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch
wird filtriert und das erhaltene Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Man erhält 500 mg
(Ausbeute 99,1%) farbloses, öliges 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propanol.
IR (Film) cm"1: 3300 NMR CCDCl3) 5
1.62-2.14 (2H, m), 2.51-2.84 (2H, m) , 3.50-3.97 (4H, m), 5.51 (IH, bs), 6.82-7.55
(6H, m), 8.16-8.60 (2H, m)
Beispiel 4
(1) In 100 ml Methylenchlorid löst man 10,5 g (E)-3-[4-(Pyridin-3-y!methyl)-phenyl]-allylalkohol
und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 17 ml Thionylchlorid. Anschließend wird die resultierende
Mischung 30 min unter Rückfluß umgesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt. Man erhält (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allylchlorid-hydrochlorid
als Rückstand. Dieser Rückstand wird in 40 ml Dimethylsulfoxid gelöst.
(2) Zu 100 ml Ethylenglykol gibt man portionsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur 25 g Kalium-tert.-butoxid.
Diese Lösung wird tropfenweise mit der in der obi-
gen Stufe (1) erhaltenen Dimethylsulfoxidlösung bei der
gleichen Temperatur versetzt. Das resultierende Gemisch wird dann 1 h bei 500C umgesetzt. Daraufhin gibt man
400 ml Wasser unter Eiskühlung zu dem Reaktionsgemisch. Der pH wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 7 eingestellt.
Anschließend wird das Gemisch mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit
200 ml Wasser und 100 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako
Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (1/2, Vol.)]. Man erhält 5,4 g (Ausbeute 43,2%) farbloses,
öliges 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy!-ethanol.
IR (Film) cm"1: 3270
NMR (CDCl5) 6 :
IR (Film) cm"1: 3270
NMR (CDCl5) 6 :
3,45-4,00 (7H, m), 4,15 (2H, d, J=5 Hz),
6,25 (1H, dt, J=16 Hz, 5 Hz), 6,54 (1H, d, J=16 Hz),
6,95-7,60 (6H, m), 8,30-8,60 (2H, m).
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbindungen erhalten.
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-y!methyl)-phenyl]-2-methyl-allyloxy!-ethanol
(farblos und ölig).
IR (Film) cm"1: 3350
NMR (CDCl3) δ
NMR (CDCl3) δ
1.93 (3H, bs), 3.33-4.20 (in)
3.98 Cs) > (8H), 4.14 (s)
4.35 ClH, s), 6.59 (IH, bs), 6.95-7.83 (6H, m),
8.35-8.75 (2H, m)
2-[(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)-thiophen-2-yl)-2-methylallyloxy]-ethanol
(farblos und ölig).
IR (CHCl3) cm"1: 3350-3200
NMR (CDCl3) δ
1.92 (3Η, s), 3.20-3.90 (5Η, m), 4.02 (2Η, a), 4.09 (2Η, s), 6.41-7.62 (5Η, m) , 8.30-8.54
(2H, ra)
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methyl-
allyloxy3-ethanol (farblos und ölig).
IR (Film) cm"1: 3500-3150 NMR (CDCl3)(J
1,89 (3H, s), 2,80 (1H, s), 3,40-3,90 (4H, m), 4,05 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,82-7,40 (6H, m),
8,15-8,48 (2H, m).
2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-benzyloxy!-ethanol
(farblos und ölig).
IR (Film) cm"1: 3110 NMR (CDCl3) δ
3.53-3.92 (4H, m), 4.04 (IH, s), 4.63 (2H, S),
5.14 (2H, 3), 6.91-7.59 (7H, m)
2-[(E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy!-ethanol
(farblose Kristalle), Fp.70 bis 710C
IR (KBr) cm"1: 3200-3100
NMR (CDCl3) 5
3.44-3.98 (4H, m), 4.12 (2H, dr J=4Hz),
4.24 (IH, 3), 5.07 C2H, s), 6.04-7.76 (9H, m)
2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-benzyloxy]-ethanol (farblos und ölig),
IR (Film) cm"1: 3400-3200 NMR (CDCl3) δ
3.28 (IH, bs) , 3.38-4.03 Cm) "I
V (6H) , 3.90 (s) J
I 4.51 C2H, S), 6.80-7.78 (6H, m) , 8.20-8.63 (2H, m)
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-4-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy!-ethanol,
Fp. 71 bis 720C.
IR (KBr) cm"1: 3200, 1595 NMR (CDCl3) 6
3.33-3.96 (7H, ία), 4.13 (2H, d, J=5Hz), 6.28
(IH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6.50 (IH, d, J=IoHz),
6.75-7.36 C6H, m) , 8.14-8.48 (2H, m)
(3) Das Verfahren der obigen Stufe (2) wird wiederholt,
mit der Ausnahme, daß man Trimethylenglykol, Diethylenglykol
oder Propylenglykol anstelle von Ethylenglykol verwendet. Man erhält folgende Verbindungen:
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-propanol
(farblos und ölig).
IR C Him) cm"1: 3420-3360
IR C Him) cm"1: 3420-3360
NMR (CDCl3) δ
1.82 (2H, dt, J=12Hz, 6Hz), 2.81 (IH, bs),
3.43-3.99 (m) ")
L C6H), 3.90 (s) J
4.08 (2H, d, J=5Hz), 6.13 (IH, dt, J=16Hz,
5Hz), 6.56 (IH, d, J»16Hz), 6.90-7.53 (6H, m),
8.23-8.53 (2H, m)
3522573
2-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl J-allyloxy]-ethyloxy]-ethanol
(farblos und ölig).
IR (Film) cm"1: 3410-3340 NMR (CDCl3) δ
3.36 (IH, bs), 3.44-3.81 (8H, m), 3.91 (2H, s),
4.14 (2H, d, J=5Hz), 6.14 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz),
6.57 (IH, d, J=16Hz), 6.86-7.56 (6H, m),
8.24-8.51 (2H, m)
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-1-methylethanol
(farblos und ölig).
IR (Film) cm""1: 3420-3370 NMR (CDCl3) δ
1.15 (3H, d, J=6Hz), 2.86 (IH, bs), 3.19-3.60 (3H, in), 3.92 (2H, s), 4.14 (2H, d,
J=5Hz), 6.14 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6.57 (IH, d,
J=16Hz), 6.54-6.89 (6H, m), 8.27-8.52 (2H, m)
Beispiel
5
(1) In 10 ml Methylenchlorid löst man 500 mg 3-[4-(Pyridin-3-yltnethyl)-phenyl]-propanol
und gibt 0,80 ml Thionylchlorid unter Eiskühlung zu der resultierenden Lösung. Danach wird das resultierende Gemisch 1 h unter
Rückfluß umgesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden unter verringertem Druck durch
Destillation entfernt. Man erhält 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propylchlorid-hydroChlorid
als Rückstand. Dieser Rückstand wird in 4 ml Dimethylsulfoxid gelöst.
(2) Zu 5 ml Ethylenglykol gibt man bei Zimmertemperatur
unter Rühren portionsweise 1,2 g Kalium-tert.-butoxid. Zu der resultierenden Lösung gibt man bei der gleichen
Temperatur tropfenweise die oben unter (1) erhaltene Dimethylsulfoxidlösung und setzt das resultierende Gemisch
anschließend 1 h bei 900C um. Man gibt dann 40 ml Wasser unter Eiskühlung zu, stellt den pH mit 2N Chlorwasserstoffsäure
auf 7 ein und extrahiert die Mischung anschließend mit 20 ml Ethylacetat. Der Extrakt wird
nacheinander mit 20 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der
erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzo1-Ethylacetat
(3/1., Vol.)]. Man erhält 420 mg (Ausbeute 60,0%) farbloses, öliges 2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propyloxy!-ethanol.
IR (Film) cm"1: 3300
NMR (CDCl3) 6 :
IR (Film) cm"1: 3300
NMR (CDCl3) 6 :
1,68-2,10 (2H, m), 2,52-2,78 (2H, m), 3,30-3,95 (9H, m), 6,87-7,55 (6H, m),
8,20-8,50 (2H, m).
Auf gleiche Weise wie oben wird die folgende Verbindung erhalten:
2-[3-[4-(Imidazol-1-y!methyl)-phenyl]-propyloxy]-ethanol
(farblos und ölig).
IR (Film) cm"1: 3250
NMR (CDCl3) δ
1.62-2.10 (2H, m), 2.57-2.84 (2H, m) ,
3.36-3.91 (6H, m) , 4.94 (IH, s), 5.07 (2H, s),
6.91-7.66 (7H, m)
ti
Beispiel 6
In 10 ml Methylenchlorid löst man 1,0 g 2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl!-ethanol
und gibt unter Eiskühlung 980 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zu. Die resultierende
Lösung wird mit 2,7 g Ethyldiazoacetat unter Eiskühlung versetzt und anschließend werden 700 mg Bortrifluorid-Diethylether-Komplex
in die Lösung eingetropft. Das resultierende Gemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Anschließend gibt man 20 ml Wasser
und 20 ml Methylenchlorid zu dem Reaktionsgemisch und stellt den pH mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf
8 ein. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger
Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie
gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol-Ethylacetat (1/1, VoI)]. Man erhält 220 mg (Ausbeute
15,790) öliges Ethyl-2-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl
]-ethyloxyacetat.
IR (Film) cm"1: 1730
IR (Film) cm"1: 1730
NMR (CDCl3) δ
1.48 (3H, t, J=7Hz), 3.12 (2H, t, J=7Hz),
3.64-4.92 (8H, m), 6.72-7.92 (6H, m) ,
8.44-8.79 (2H, m)
In 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 370 mg Ethyl-4-(imidazol-1-ylmethyl)-phenyloxyacetat und gibt
unter Eiskühlung 0,06 g Lithiumaluminiumhydrid zu. Dann wird das resultierende Gemisch 1 h bei Zimmertemperatur
umgesetzt. Anschließend werden 2,2 ml wäßriges Tetra-
hydrofuran (Wassergehalt: 10 Vol-96) in kleinen Portionen
bei der gleichen Temperatur zugesetzt und Unlösliches durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird durch
Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand in einem gemischten Lösungsmittel aus
20 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 20 ml
Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand
aus einem gemischten Lösungsmittel von Ethanol und Diethylether umkristallisiert. Man erhält 250 mg (Ausbeute
80,6%) farblose Nadelkristalle von 2-[4-(lmidazol-1-ylmethyl)-phenyloxy]-ethanol,
Fp. 81 bis 820C.
IR (KBr) cm""1: 3160
NMR (CDCl3) δ
3.80-4.30 (4H, m) , 4.70 (IH, s), 5.10 (2H, s),
6.80-7.66 (7H, m)
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbindungen
erhalten:
2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-ethyloxy]-ethanol,
farblos und ölig).
IR (Film) cm"1: 3400-3240 NMR (CDCl3) δ
2.86 (2H, t, J=7Hz), 3.27-4.01 (m)
3.92 (s)
6.50-7.71 (6H, m) , 8.27-8.58 (2H, m)
Vl
-η- 3522573
2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyloxy!-ethanol
(farblose Kristalle), Fp.81 bis 82°C.
IR CKBr) cm"1: 3220 NMR (CDCl3) δ
3.73-4.25 (7H, m) , 6.70-7.62 C6H, ία),
8.30-8.57 (2H, m)
(1) In 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert
man 700 mg Natriumhydrid (50%ige Reinheit). In die Suspension tropft man eine Mischung aus 3,65 g Ethyldiethylphosphonoacetat
und 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 30 bis 350C ein und setzt die resultierende
Mischung 1 h bei Zimmertemperatur um. Zu der Reaktionsmischung gibt man tropfenweise ein Gemisch aus
3,0 g 4-(Pyridin-3-yloxy)-benzaldehyd und 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur und erhöht
die Temperatur allmählich. Die Mischung wird 15 min bei 600C umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und das resultierende Gemisch dann mit 20 ml Ethylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird mit 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, woraufhin das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt
wird. Der Rückstand, der auf diese Weise erhalten wurde, wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako
Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform]. Man erhält 3,64 g (Ausbeute 89,8%) farbloses, öliges Ethyl-(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-acrylat.
IR (Film) cm"1: 1710 NMR (CDCl3) δ
1.26 (3H, t, J=7HZ), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 6.18 (IH, d, J=16Hz), 6.85 (2H, d, J=8Hz),
7.00-7.80 (5H, m), 7.10-8.40 (2H, m)
(2) In 20 ml Ethanol löst man 2,0 g Ethyl-(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-acrylat
und gibt 1,0 g 5%iges Palladium-auf-Kohle zu der resultierenden Lösung. Dann
wird das resultierende Gemisch 5 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das erhaltene Filtrat unter
verringertem Druck konzentriert. Man erhält 2,0 g (Ausbeute 99%) farbloses, öliges Ethyl-3-[4-(pyridin-3-yloxy)
-phenyl]-propionat.
IR (Film) cm"1·. 1730 NMR (CDCl3) δ
1.24 (3H, t, J=7Hz), 2.40-3.20 (4H, m) , 4.14 (2H, q, J=7Hz), 6.94 (2H, d, J=9Hz),
7.10-7.40 (4H, m), 8.20-8.50 (2H, m)
(3) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhält man 1,4 g (Ausbeute 86,9%) farbloses, öliges 3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl
]-propanol aus 1,91 g Ethyl-3-[4-(pfyridin-3-yloxy)-phenyl
]-propionat.
IR (Film) cm"1: 3500-3100 NMR (CDCl1) δ
1.60-2.18 (2H, m), 2.58-2.80 (2H, m), 3.52-3.78 (2H, m), 3.90 (IH, s), 6.72-7.32
(6H, m), 8.12-8.36 (2H, m)
(4) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhält man aus 1,40 g 3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-propanol
0,66 g (Ausbeute 40%) farbloses, öliges 2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-propyloxy!-ethanol.
IR (Film) ca"1: 3550-3150
NMR (CDCl3) δ
1.65-2.12 (2H# m), 2.58-2.84 (2H, ra) ,
2.92 (IH, s), 3.35-4.0 (6H, m) , 6.76-7.42
(6H, m), 8.22-8.50 (2H, m)
(1) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhält man aus 5,0 g Ethyl-(E)-3-(4-bromphenyl)-methacrylat 3,5 g
(Ausbeute 83%) farblose Nadelkristalle von (E)-3-(4-Bromphenyl)-2-methylally!alkohol,
Fp. 820C.
IR (KBr) ca"1: 3330, 1655
NMR (CDCl3) δ
1.82 (3H, bs), 2.49 (IH, s), 4.14 (2H, s),
6.41 (IH, ba), 7.06, 7.40 (4H, A2 1B2', J=8Hz)
(2) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhält man aus 3,2 g (E)-3-(4-Bromphenyl)-2-methy!allylalkohol
2,13 g (Ausbeute 55,7%) farbloses, öliges 2-[(E)-3-(4-Bromphenyl)-2-methylallyloxy!-ethanol.
IR (Film) cm"1: 3400, 1660 NMR (CDCl3) δ
1.84 (3H, d, J=2Hz), 2.93 (IH, s), 3.41-3.93
(4H, m), 4.03 (2H, s) , 6.40 (IH, bs) ,
7.07, 7.43 C4H, A2 1B2', J=*8Hz)
.55-
3522573
(3) In 20 ml Methylenchlorid löst man 2,13 g 2-[(E)-3-(4-Bromphenyl)-2-methylallyloxy!-ethanol
und 1,43 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran und versetzt die resultierende Lösung
unter Eiskühlung mit 20 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat.
Dann wird das resultierende Gemisch 3 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
mit 30 ml Methylenchlorid und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt,
die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel durch
Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt
[Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol-Ethylacetat
(20/1, Vol.)]. Man erhält 2,6 g (Ausbeute 93%) öligen Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3-(4-Bromphenyl)-2-methylallyloxy!-ethanol.
IR (Film) cm"1: 1665, 1125, 1070, 1035
NMR (CDCl3) δ
1.21-2.11 Cm) ) 3.29-4.20 (in) |
V (9H), \ (8H),
1.88 (bs) J 4.05 (s) J
4.67 (IH, ba), 6.46 (IH, bs), 7.12, 7.44 (4H,
A2 1B2 1, J=8Hz)
(4) In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 910 mg Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3-(4-Bromphenyl)-2-methylallyloxy!-ethanol
und tropft 1,9 ml einer 1,5 M n-Butyllithium-hexanlösung bei einer Temperatur
von -70 bis -650C in die resultierende Lösung. Dann wird
das resultierende Gemisch 1 h bei der gleichen Tempera-
tür umgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise
1 ml wasserfreies Tetrahydrofuran, enthaltend 0,27 ml Nicotinsäurealdehyd, bei einer Temperatur von
-70 bis -650C und setzt das resultierende Gemisch 1 h bei
der gleichen Temperatur um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt
und der erhaltene Rückstand mit 50 ml Ethylacetat
und 20 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander
mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der
erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol-Ethylacetat
(1/3, Vol.)]. Man erhält 230 mg (Ausbeute 23,4%) farblosen, öligen Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yl-hydroxymethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy!-ethanol.
IR (Film) cm"1: 3400, 1120, 1070, 1030
NMR (CDCl3) δ
1.12-2.31 (m) 1 3.23-4.23 (m) Υ OH) ,
J 4.
(8H), 1.86 (bs) ) 4.02 (3) 4.61 (IH, bs), 5.22 (IH, bs), 5.73 (IH, s),
6.44 (IH, bs), 6.92-7.92 (6H, m) , 8.04-8.52 (2H, m)
(5) In 5 ml Methylenchlorid löst man 180 mg Tetrahydropyranylether
von 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yl-hydroxymethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol
und versetzt die resultierende Lösung mit 0,08 ml Pyridin. Daraufhin
sir ■ ■
gibt man 0,12 ml Thionylchlorid zu. Das resultierende Gemisch wird 2 h unter Rückfluß umgesetzt. Überschüssiges
Thionylchlorid und das Lösungsmittel werden durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene
Rückstand in einem gemischten Lösungsmittel aus 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gelöst. Anschließend wird
der pH der resultierenden Lösung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Dann
wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter
verringertem Druck entfernt. Man erhält rohen Tetrahydropyranylether von 2-[(E)~3-[4-Pyridin-3-yl-chlormethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol.
Dieser wird in 2 ml Essigsäure gelöst und die resultierende Lösung bei
Zimmertemperatur mit 62 mg Zinkpulver versetzt. Dann wird das resultierende Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur
umgesetzt. Anschließend gibt man 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser zu der Reaktionsmischung und stellt den
pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,5 ein. Danach wird die organische Schicht abgetrennt, die nacheinander mit
20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet wird. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält
rohen Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol.
Dieser wird in 5 ml Ethanol gelöst und die resultierende Lösung bei Zimmertemperatur mit 180 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
versetzt, worauf die resultierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt wird.
Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit
20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser versetzt. Der pH wird
mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt. Die organische
Schicht wird dann abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation
unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako
Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol-Ethylacetat
(1/1, Vol.)]. Man erhält 50 mg (Ausbeute 37,6%) farbloses, öliges 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy!-ethanol.
Die physikalischen Eigenschaften dieses Produkts stimmen mit den in Beispiel 4 erhaltenen überein.
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbindungen
erhalten:
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy!-ethanol,
2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propyloxy]-ethanol.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind mit den in Beispiel 4 und 5 erhaltenen identisch.
(1) In 5 ml Methylenchlorid löst man 300 mg (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl!-allylalkohol
und tropft unter Eiskühlung 0,58 ml Thionylchlorid in die resultierende Lösung, wonach die resultierende Mischung 30 min
unter Rückfluß umgesetzt wird. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation unter
verringertem Druck entfernt. Man erhält (E)-3-[4-
(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl!-allylchlorid-hydrochlorid
als Rückstand. Dieser wird in 3 ml N,N-Dimethy!formamid
gelöst.
(2) In 3 ml Ethanol löst man 310 mg Kaliumhydroxid und versetzt die resultierende Lösung mit 0,37 ml Mercaptoethanol.
Zu dieser Lösung tropft man unter Eiskühlung die in Stufe (1) erhaltene Ν,Ν-Dimethylformamidlösung
und setzt die resultierende Mischung 30 min bei Zimmertemperatur um. Anschließend werden 30 ml Ethylacetat
und 20 ml Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit drei 20 ml
Portionen Wasser und dann mit 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält
340 mg (Ausbeute 89,5%) farblose Kristalle von (E)-2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allylthio!-ethanol,
Fp. 73 bis 740C.
IR (KBr) ein"1! 3290-3230
NMR CCDCl3) δ
2.68 (2H, t, J=6Hz), 3.25 (IH, s), 3.29 (2H,
d, J=6Hz) , 3.73 UH, t, J=6Hz) , 3.92 (2H, s) , 6.07 (IH, dt, J=16Hz, 6Hz), 6.44 (lH, d, J=16Hz),
6.84-7.57 (6H, m), 8.23-8.55 (2H, m)
(1) In 9,25 ml Methylenchlorid löst man 1,85 g (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methy!allylalkohol
und tropft unter Eiskühlung 2,80 ml Thionylchlorid in die resultierende Lösung. Dann wird das resultierende Gemisch
30 min unter Rückfluß umgesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt. Man erhält öliges (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallylchlorid-hydrochlorid,
Fp. 118 bis 1200C (Lösungsmittel für die Umkristallisation: Isopropylalkohol-Ethylacetat).
IR CKBr) cm"1: vNH 2550
1600
NMR CCDCl3) δ
1.98 C3H, d, J=LSHz), 4.18 (2H, s) ,
4.28 C2H, s), 6.54 ClH, s) , 7.22 (4H, bs) ,
7.84-9.00 C4H, m) , 16.55 ClH, bs)
Dieses wird anschließend in 9,25 ml Methylenchlorid gelöst.
(2) Die in Stufe (1) erhaltene Methylenchloridlösung wird unter Eiskühlung in ein Gemisch aus 1,86 ml 2-Methylaminoethanol
und 9,25 ml Methylenchlorid eingetropft. Das resultierende Gemisch wird über Nach bei Zimmertemperatur
umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit drei 10 ml Portionen Wasser gewaschen und die Mischung
mit 18 ml Wasser versetzt. Danach wird der pH mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Die wäßrige
Schicht wird abgetrennt und mit vier 9 ml Portionen Chloroform gewaschen. 18 ml Ethylacetat werden zu der wäßrigen
Schicht zugegeben, wonach der pH mit Natriumhydrogencarbonat
auf 8,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 9 ml Wasser gewaschen und
dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulen-
Chromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; EIutionsmittel:
Chloroform-Ethanol (20/1, Vol.)]. Man erhält 1,36 g (Ausbeute 59,4%) farbloses, öliges 2-[N-Methyl-N-C(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methy!allyl]-amino]-ethanol.
IR (Film) cm"1: v>QH 3400
IR (Film) cm"1: v>QH 3400
NMR (CDCl3) Si
1.90 C3H, ba), 2.24 (3H, s), 2.54 (2H, t,
J=6Hz), 3.04 C2H, s), 3.64 Ct, J=6Hz) 7
V (5H) ,
3.75 (s), 3.89 Cs)J 6.35 (IH, bs), 6.70-7.60 (6H, m),
8.10-8.50 (2H, m)
8.10-8.50 (2H, m)
Beispiel 12
(1) In 10 ml Methylenchlorid löst man 2,04 g 3-[4-
(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propanol. Man tropft 3,26 ml
Thionylchlorid unter Eiskühlung in die resultierende Lösung und setzt das resultierende Gemisch 1 h unter Rückfluß
um. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation unter verringertem Druck
entfernt. Man erhält öliges 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenylj-propylchlorid-hydrochlorid.
(2) Zu dem in Stufe (1) erhaltenen Hydrochlorid gibt man 7 ml 2-Methylaminoethanol und setzt das resultierende
Gemisch 30 min bei 1000C um. Überschüssiges 2-Methylaminoethanol
wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit 30 ml Methylenchlorid
und 20 ml Wasser versetzt, worauf das resultierende Gemisch 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt wird.
Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 10 ml gesättigter,
wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt.
Man erhält 2,44 g (Ausbeute 95,7%) farbloses, öliges 2-[N-Methyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propyl]-amino!-ethanol.
IR (Film) cm"1: y„ 3350
uti
NMR CCDCl3) δ
1.56-2.81 (m) }
\ UlH) , 2.23 (s) J
3.28 (IH, s), 3.56 (2H, t, J=SHz), 3.91 (2H, s),
6.82-7.59 (6H, m), 8.29-8.59 (2H, m)
Beispiel 13
(1) In 11 ml Methylenchlorid löst man 2,11 g (E)-3-[4-(lmidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-allylalkohol
und tropft unter Eiskühlung 3,57 ml Thionylchlorid in die resultierende Lösung, worauf das resultierende Gemisch 1 h unter
Rückfluß umgesetzt wird. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation unter
verringertem Druck entfernt. Man erhält öliges (E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-allylchlorid-hydrochlorid.
Dieses wird in 8 ml Methylenchlorid gelöst.
(2) Die in Stufe (1) erhaltene Methylenchloridlösung wird unter Eiskühlung in eine Mischung aus 3,94 ml 2-Methylaminoethanol
und 6 ml Methylenchlorid eingetropft. Das resultierende Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur
umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird nacheinander mit zwei 20 ml Portionen Wasser und 10 ml gesättigter,
wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungs-
mittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie
gereinigt [Wako Silica Gel C-200j Elutionsmittel:
Chloroform-Ethanol (20/1 - 10/1, Vol.)]. Man erhält 1,7 g (Ausbeute 63,7%) farbloses, öliges 2-[N-Methyl-N-C
(E) -3- [-4- (imidazol-1 -ylmethyl) -phenyl ]-allyl ]-amino]-ethanol.
IR (Film) cm"1: νΛιΙ 3200
Ua
NMR (dg-DMSO) 5
i 2.23 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=6Hz), 3.14 (2H,
j d, J=SHz), 3.54 (2H, t, J=6Hz), 4.15 (IH, s),
5.16 (2H, s), 6.21 (IH, dt, J=16Hz, 6Hz),
6.56 (IH, d, J-16HZ), 6.84-7.81 (7H, m)
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbindungen erhalten:
2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl
]-allyl3-amino]-ethanol (farblos und ölig).
NMR (CDCl ) 5
2.30 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=6Hz), 3.20 (2H, d,
J=6Hz), 3.68 (2H, t, J=6Hz), 3.92 (3H, s), 6.18 (IH, dt, J-16HZ, 6Hz)., 6.52 (IH, d, J=16Hz) ,
6.80-7.60 (6H, m), 8.28-8.68 (2H, m)
2-[N-Benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl
]-2-methylallyl]-amino]-ethanol (farblos und ölig).
NMR (CDCl3) 6 : 1.86 (3H, bs), 2.60 C2H, t, J=5Hz), 2.92 (IH, s),
3.12 (2H, s), 3.36-3.82 (m)l
(4H), 3.60 (s) )
3.90 C2H, s), 6.38 ClH, bs), 6.85-7.55 (llH, m),
8.25-8.60 (2H, m)
Beispiel 14
In 5 ml Benzol löst man 500 mg (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methy!allylalkohol,
versetzt die resultierende Lösung mit 1,4g Nickelperoxid und setzt das resultierende
Gemisch 12 h bei 500C um. Anschließend entfernt man Unlösliches durch Filtration und wäscht mit
10 ml Benzol. Die Waschlösungen werden mit dem Filtrat vereinigt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter
vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica
Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (5/1, Vol.)]. Man erählt 480 mg (Ausbeute 96,0%) blaßgelben, öligen
(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylacryl*·
aldehyd.
IR (Film) cm'1: Vq_q 1665
NMR CCDCl3) δ 2.01 (3H, d, J=2Hz), 3.96 (2H, s), 6.86-7.56
C7H, m), 8.20-8.50 (2H, m), 9.45 (IH, s)
Beispiel 15
In 25 ml Methylenchlorid suspendiert man 13,3 g v/asserfreies
Aluminiumchlorid und gibt unter Eiskühlung 7,3 g 3-Chlor-2-methylpropionylchlorid zu der Suspension und
anschließend 8,2 g 3-Benzylpyridin-hydrochlorid in kleinen
9l
Portionen zu. Die resultierende Mischung wird 2 h unter
Eiskühlung und dann 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in kleinen Portionen zu einer
Mischung aus 246 ml geeistem Wasser und 49 ml Methylenchlorid gegeben, die organische Schicht abgetrennt und
die wäßrige Schicht mit 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und dann mit
80 ml Wasser versetzt, wonach die resultierende Mischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert wird. Die organische
Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch
Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat (1/1, Vol.)]. Man
erhält 10,53 g (Ausbeute 96,0%) farbloses, öliges 3-Cp-(3-Chlor-2-methylpropionyl)-benzyl]-pyridin.
IR (Fi.lm) cnf1: vc=sQ 1675
NMR (CDCl ) 5
1.25 (3H, d, J=OHz), 3.38-4.10 (ro)")
V C5H), 4.00 (s) J
7.00-7.60 (4H, m), 7.85 (2H, d, J=8Hz),
8.36-8.70 (2H, m)
In 50 ml Ethylenglykol löst man 5,0 g Kalium-tert.-butoxid.
Unter Eiskühlung gibt man eine gemischte Lösung aus 6 ml N,N-Dimethylformamid und 5,0 g 3-[p-(3-Chlor-2-methyIpropionyl)-benzyl]-pyridin
in kleinen Portionen zu der obigen Lösung, setzt das resultierende Gemisch 2 h
bei der gleichen Temperatur um, neutralisiert mit 9 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und verdünnt mit 50 ml Wasser.
SH
Das resultierende Gemisch wird mit zwei 50 ml-Portionen
Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der
erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat
(1/3, Vol.)3· Man erhält 5,63 g (Ausbeute
85,8%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropionyl]-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm"1: vCxQ 1675
NMR (CDCl3) δ
1.15 (3H, d, J=6Hz), 3.24-4.12 (m) )
\ UOH), 4.00. (s) J
7.00-7.56 (4H, m) , 7.82 (2H, d, J=*8Hz) ,
8.20-8.50 (2H, m)
(1) In 3 ml Pyridin löst man 2,0 g 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropionyl]-benzyl]-pyridin
und gibt unter Eiskühlung 0,76 ml Essigsäureanhydrid zu der resultierenden Lösung, wonach das resultierende Gemisch
12 h bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck
entfernt und der erhaltene Rückstand in 16 ml Ethylacetat gelöst. Die resultierende Lösung wird mit 5 ml
Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt. Man erhält rohes, öliges 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxy-2-methylpropionyl]-benzyl]-pyridin.
Dieses wird in 17 ml Ethanol gelöst.
-J67 -
(2) Die in Stufe (1) erhaltene Ethano!lösung wird
unter Eiskühlung mit 0,25 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt und die resultierende Mischung 1 h
bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 0,38 ml Essigsäure und entfernt das
Lösungsmittel dann durch Destillation unter verringertem Druck. Anschließend wird der erhaltene Rückstand mit
20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung versetzt. Das resultierende Gemisch wird mit 20 ml Ethylacetat
extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand
durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat (1/1,
Vol.)]. Man erhält 2,07 g (Ausbeute 90,4%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxy-1-hydroxy-2-methylpropyl]-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm"1: vQH 3400,
v 1740 NMR CCDCl3) δ
0.75 Cd, J=6Hz) ] 1.80-2.35 (m)
C3H), j. (4H),
0.85 Cd, J=6Hz) J 2.05 (s)
3.34-3.74 (4H, m), 3.92 (3H, s),
4.10-4.32 (2H, m), 4.50 Cd, J=8Hz)-|
V ClH) , 4.80 Cd, J=4Hz)J
6.95-7.58 (6H, m) , 8.20-8.50 (2H, m)
- SB -
Beispiel 18
In 22,5 ml Ethanol löst man 4,51 g 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropionyl]-benzyl]-pyridin
und gibt unter Eiskühlung 286 mg Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu der resultierenden Lösung, wonach das resultierende
Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit 22,5 ml Wasser und 22,5 ml Ethylacetat versetzt.
Dann wird der pH mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf
7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und die organische Schicht
mit 22,5 ml Wasser versetzt. Dann wird der pH mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 eingestellt. Die wäßrige
Schicht wird abgetrennt, dann mit 10 ml Ethylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht mit 22,5 ml Ethylacetat
versetzt. Das resultierende Gemisch wird mit Natriumhydro gencarbonat neutralisiert, die organische Schicht
abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält 4,1 g (Ausbeute 92,590 farbloses, öliges 3-[p-[i-Hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropyl]-benzyl]-pyridin.
IR (EtIm) cm"1: vQH 3300
IR (EtIm) cm"1: vQH 3300
NMR (CDCl3) δ
0.70 (d, J=6Hz) )
i (3H) , 0.80 (d, J=6Hz) )
1.80-2.35 (IH, m), 3.10-4.10 (m))
(10H), 3.94 (S) J
4.52 (d, J=8Hz)"
• (IH) , 4.82 (d, J=4Hz) J
6.85-7.60 (6H, m), 8.10-8.60 (2H, m)
- 69 -
Beispiel 19
(1) In 15 ml Methylenchlorid suspendiert man 8,1 g wasserfreies Aluminiumchlorid und versetzt die Suspension
unter Eiskühlung mit 3,0 ml 3-Chlorpropionylchlorid.
Das resultierende Gemisch wird 30 min mit 5,0 g 3-Benzylpyridin-hydrochlorid
in kleinen Portionen versetzt. Die resultierende Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur umgesetzt
und das Reaktlonsgemisch zu 30 ml geeistem Wasser
gegeben. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und in einem Gemisch aus 50 ml Ethylacetat
und 30 ml Wasser suspendiert. Danach wird die resultierende Suspension mit Natriumhydrogencarbonat unter
Eiskühlung neutralisiert. Unlösliches wird durch Filtration entfernt, die organische Schicht des Filtrats abgetrennt,
mit 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt wird. Man erhält 5,5 g (Ausbeute 86,6%) blaßgelbes, öliges 3-[p-(3-Chlorpropionyl)-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cnT1:\>c_0 1675.
(2) In einer Mischung aus 3,5 ml N,N-Dimethylformamid und 3,5 ml Ethylenglykol löst man 700 mg des in Stufe
(1) erhaltenen 3-Cp-(3-Chlorpropionyl)-benzyl]-pyridins
und tropft in die resultierende Lösung eine Lösung von
130 mg Natriumhydrid (Reinheit 60%) in 3,5 ml Ethylenglykol
unter Eiskühlung. Anschließend wird das resultierende Gemisch 20 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt.
Dann wird die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser verdünnt und der pH mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf
7,0 eingestellt. Das Gemisch wird mit vier 20 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt,
mit 20 ml Wasser gewaschen und dann über wasser-
freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt
und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [ Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel:
Benzo1-Ethylacetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 630 (Ausbeute 82,9%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin.
IR (ELIm) cm""1: vQS 3400
vc=o 1675
NMR CCDCl3) 5
3.03-3.33 (2H, m), 3.40-4.08 (m)
' (9H), 3.98 (3)
6.98-8.00 (m)
(6H), 7.18, 7.82 (A2 1B2 1, J=8Hz)
8.20-8.50 (2H, m)
Beispiel 20
In 30 ml Methylenchlorid löst man 3,0 g 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin
und 1,61 ml Triethylamin. In die resultierende Lösung tropft man 30 min unter Siskühlung 0,90 ml Acetylchlorid und setzt
die resultierende Mischung 2 h bei Zimmertemperatur um. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser versetzt,
der pH der Mischung mit Natriumhydrogencarbonat
auf 7 eingestellt, die organische Schicht abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene
Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat
(1/1, Vol.)]. Man erhält 2,94 g (Ausbeute 85,7%)
blaßgelbes, öliges 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm"1: vc=0 1735, 1675
NMR CCDCl3) <S
2.00 C3H, s), 3.20 (2H, t, J=OHz),
3.40-4.30 (8H, m),
6.85-8.08 (m) ")
(6H), 7.22, 7.86 CA2 1B2 1, J=8Hz) J
8.20-8.60 (2H, m)
Beispiel 21
In 27 ml Ethanol löst man 2,70 g 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin
und versetzt die resultierende Lösung 30 min unter Eiskühlung mit 0,34 g
Natriumborhydrid in Portionen. Danach wird die resultierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt
und das Reaktionsgemisch mit 30 ml geeistem Wasser und 20ml Ethylacetat versetzt. Der pH wird mit 2N Chlorwasserstoff
säure auf 2,0 eingestellt, die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 30 ml Ethylacetat versetzt. Dann wird
der pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen
und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation
entfernt. Man erhält 2,25 g (Ausbeute 82,790 farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxy-1-hydro2cypropyl]-benzyl
]-pyridin.
IR (Film) cm"1: νηΗ 3400
vc=o 1735
NMR (CDCl3) δ
2.00 (3H, s)f 3.20-4.50 Cm)
(HH), 3.38 (s)
4.80 (IH, t, J=6HZ), 6.75-7.56 (6H, m) ,
8.00-8.40 (2H, πι)
Beispiel 22
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 19(2) setzt man 3-[p-(3-Chlorpropionyl)
-"benzyl ]-pyridin mit 2-tert. -Butoxyethanol
um und gewinnt farbloses, öliges 3-Cp-[3-(2-tert.· Butoxyethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin in einer Ausbeute
von 80,9%.
IR (ELIm) cm'1: vc=s0 1670
NMR (CDCl3) δ
1.19 (9H, s), 3.01-4.10 (1OH, m), 7.01-7.99 (6H, m), 8.25-8.57 (2H, m)
Gemäß Beispiel 21 setzt man 3-[p-[3-(2-tert.-Butoxyethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin
mit Natriumborhydrid um und erhält farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-tert.-Butoxyethyl)-oxy-1-hydroxypropyl]-benzyl]-pyridin
in einer Ausbeute von 99,6%.
IR (Film) cm"1: vQH 3400
NMR (CDCl3) δ
1.20 (9H, s), 1.94 (2H, q, J=7Hz), 3.39-3.70
(7H, m), 3.88 (2H, s), 4.82 (IH, t, J»7Hz), 6.90-7.46 (6H, m), 8.18-8.41 (2H, m)
Beispiel
Zh
In 17 ml Ethanol löst man 2,28 g 3-[p-(3-Chlor-2-methylpropionyl)-benzyl]-pyridin
und versetzt die resultierende Lösung in kleinen Portionen unter Eiskühlung mit 0,3 g
Natriumborhydrid. Anschließend wird das resultierende Gemisch 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung
wird nacheinander mit 0,54 ml Essigsäure und 30 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung versetzt
und das resultierende Gemisch mit zwei 20 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt,
mit Wasser gewaschenuad dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der
erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat
(1/1, Vol.)]. Man erhält 2,29 g (Ausbeute 99,0%) farbloses, öliges 3-[p-(3-Chlor-1-hydroxy-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin.
IR (.Film) cm"1: \)QR 3300
NMR CCDCl3) δ
NMR CCDCl3) δ
0.80 (d, J=6Hz)] 1.80-2.32 (IH, m),
\ C3H) ,
0.98 (d, J=6Hz) J
0.98 (d, J=6Hz) J
3.02-4.00 (m)l 4.50 (d, J=8Hz) ]
I (5H), VdH),
3.88 Cs) J 4.78 (d, J=4Hz) j
6.85-7.52 (6H, in), 8.10-8.42 (2H, m)
In 11 ml N,M-Dimethylformamid löst man 2,29 g 3-Cp-(3-Chlor-1-hydroxy-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin
und versetzt die resultierende Lösung mit 1,36 g Natriumacetat. Danach wird das resultierende Gemisch 2 h unter Rückfluß
- 7ft -
umgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand
mit 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung und 20 ml Ethylacetat versetzt. Die organische
Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie
gereinigt [Wako Silica Gel C-200; EIutionsmittel: Chloroform], Man erhält 910 mg (Ausbeute
36,7%) farbloses, öliges 3-[p-(3-Acetoxy-1-hydroxy-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm~1:w>c=0 1730
IR (Film) cm~1:w>c=0 1730
NMR (CDCl-j) J:
6.85-7.55 (6H, m),
0.78 (d, J=6Hz) 1 1.80-2.48 (m)
f (3H), 0.90 (d, J=6HZ) J 1.98 (s)
3.40-4.80 (m)
4.45 (d, J=8H2) ) (6H), 4.65 (d, J=4HZ), 8.05-8.50 (2H, m)
4.45 (d, J=8H2) ) (6H), 4.65 (d, J=4HZ), 8.05-8.50 (2H, m)
In 8 ml 2-Propanol löst man 2,0 g 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethyl-acetoacetat
und leitet während 2 h unter Eiskühlung Ammoniakgas in die resultierende Lösung ein. Die Lösung wird 15h bei Zimmertemperatur
umgesetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und
der erhaltene Rückstand mit 2 ml 2-Propanol und 8 ml n-Hexan versetzt, worauf das resultierende Gemisch gerührt
wird. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration
- 79 -
gesammelt. Man erhält 1,6 g (Ausbeute 80,2%) 2-[(Ξ)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethyl-3-aminocrotonat,
Fp. 67 bis 700C.
IR (KBr) cm"1: 3400, 3150, 1660, 1620, 1550
NMR (CDCl3) δ
1.88 (6H, S), 3.62 (2H, t, J=5Hz), 3.93 (2H, s),
4.03 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=SHz), 4.53 (IH, s),
6.44 (IH, s), 6.98-7.50 (6H, in), 8.35-8.46 (2H, m)
(1) In 50 ml Tetrahydrofuran löst man 5,4 g 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethanol
und gibt zu der resultierenden Lösung 1 Tropfen Triethylamin. Diese Lösung wird tropfenweise während 1 h unter Rückfluß
mit einem Gemisch aus 1,8g Diketen und 4 ml Tetrahydrofuran
versetzt und die resultierende Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Anschließend wird das
Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie
gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (2/1, Vol.)]. Man erhält 5,1 g (Ausbeute
72,2%) öliges 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethylacetoacetat.
IR (Film) CnT1S 1740, 1715
NMR (CDCl3) δ
2.22 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.58-3.83 (2H, m),
3.95 (2H, s), 4.06-4.45 t4H, m), 6.25 (IH, dt, J»16Hz, 5Hz), 6.57 (IH, d, J=16Hz), 6.98-7.65
(6H, m), 8.30-8.63 (2H, m)
-■76 -
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbindungen erhalten:
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl3-2-methylallyloxy]-ethylacetoacetat
(farblos und ölig).
IR (Film) cm"1: 1740, 1715
NMR (CDCl3) 6 :
IR (Film) cm"1: 1740, 1715
NMR (CDCl3) 6 :
1.95 (3H, 3), 2.31 C3H, s), 3.57 (2H, s),
3.63-3.89 C2H, m), 4.04 (2H, s), 4.13 (2H, s),
4.24-4.54 (2H, m), 6.54 (IH, bs), 6.76-7.56
(6H, ra), 8.23-8.58 (.2H, m)
Z- [4-(Imidazo1-1-ylmethyl)-phenyloxy]-ethylacetoacetat
(farblos und ölig).
IR (Film) cm"1: 1745, 1715
NMR (CDCl3) δ
2.27 (3H, 3), 3.55 (2H, s) , 4.12-4.70 (4H, m)',
5.10 (2H, 3), 6.85-7.40 (6H, m), 7.65 (IH, bs)
2-[(E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethylacetoacetat
(farblos und ölig).
IR (Film) cm"*1: 1735, 1715 NMR (CDCl3) δ
2.30 (3H, S), 3.53 (2H, s), 3.63-3.93 (2H, m) ,
4.10-4.53 (.4H, ία), 5.10 (2H, s) , 6.28 (IH, dt,
J=16Hz, 5Hz), 6.60 (IH, d, J=16Hz), 6.82-7.63
(7H, m)
2- [4- (Pyridin-3-ylmethyl) -phenyloxy ]-ethylacetoacetat
(farblos und ölig).
IR (Film) cm"1: 1745, 1720, 1705
NMR CCDCl3) δ
2.23 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.85 (2H, s),
4.00-4.25 (2H, m), 4.27-4.56 (2H, tft) ,
6.60-7.52 C6H, m), 8.20-8.50 (2H, m)
(2) In 10 ml Ethanol löst man 320 mg 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethylacetoacetat,
140 mg Ethyl-3-aminocrotonat und 160 mg 3-Nitrobenzaldehyd
und setzt die resultierende Lösung 10 h unter Rückfluß um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch
Destillation unter verringertem Druck entfernt und der
erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat
(3/1, Vol.)]· Man erhält 440 mg (Ausbeute 81,5%) gelbes, öliges 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR CKBr) cm"1: 3325, 1690, 1525, 1345 NMR (CDCl3) δ
1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.36 C6H, s), 3.51-3.80
C2H, m) , 3.87-4.38 (8H, m) , 5.13 (1h, s),
6.20 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz), 6.52 (IH, d, J=16Hz),
6.97-8.25 (11H, m), 8.35-8.53 (2H, m)
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbindungen erhalten:
3- [2- [ (E) -3- [4- (Pyridin-3-ylmethyl) -phenyl^-methyl-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4~(3-nitrophenyl)-1
^-dihydropyridine,5-dicarboxylat (gelb und Ölig).
IR (Film) cm"1: 3330, 1685, 1620, 1525, 1345 NMR (CDCl3) 6 :
1.20 (3H, t, J=7Hz), 1.90 (3H, s), 2.39 (6H, s),
3.32-3.75 (2H, m) , 3.79-4.35 (8H, m) , 5.08 UH, s) , 6.37 ClH, bs), 6.46 (IH, bs) ,
6.83-S.13 (1OH, m), 8.25-8.53 (2H, m)
5 3-[2-[4-Clmidazol-l-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]-
5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat (gelbe Kristalle). Schmelzpunkt: 177-179°c
IR (KBr) cm""1: 3300, 1690, 1520, 1345 NMR (dg-DMSO) <$
IR (KBr) cm""1: 3300, 1690, 1520, 1345 NMR (dg-DMSO) <$
1.15 (3H, t, J=7Hz), 2.37 C6H, s) ,
3.75-4.50 (6H, m), 5.09 (IH, s), 5.18 (2H, s),
6.72-8.20 (11H, m), 9.16 ClH, bs)
3- [2- [ (E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-
dihydropyridin -3,5-dicarboxylat (gelbe Pulver). IR CKBr) cm"1: 1695, 1530, 1350
NMR (CDCl3) 5
1.22 (3H, t, J=7HZ), 2.37 C6H, s), 3.51-3.82
C2H, m), 3.88-4.44 C6H, m), 5.15 (3H, bs),
6.29-8.32 (14H, m)
ο 3- [2-U-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]-5-
ethyl-2,6-dimethyl-4-C3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin·
-3,5-dicarboxylat (gelbe Pulver). IR (KBr) cm"1: 3320,· 1690, 1520, 1345
- 79 -
NMR (CDCl3) δ
1.20 C3H, t, J=7Hz), 2.36 (6H, s), 3.75-4.65
(8H, my, 5.14 ClH, s), 6.60-8.24 UlH, m) ,
8.30-8.63 C2H, m)
(3) In 4,4 ml Ethanol löst man 440 mg 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-y!methyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3♦5-dicarboxylat
und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 0,26 ml 4,23N Chlorwasserstoffsäure (Dioxan-Lösung).
Dann rührt man die resultierende Mischung 15 min bei der gleichen Temperatur und entfernt das Lösungsmittel
durch Destillation unter verringertem Druck. Man erhält 470 mg gelbes, pulverförmiges 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-y!methyl)-phenyl]-allyloxy
]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)
-1 ^-dihydropyridine,5-dicarboxylat-hydrochlorid.
IR (KBr) cm"1: 3420-3200, 1685, 1520, 1345.
In 8 ml Tetrahydrofuran löst man 400 mg 2-[3-[4-(Pyridin-3-y !methyl)-phenyl]-propy!oxy!-ethanol und gibt 1 Tropfen
Triethylamin zu der resultierenden Lösung, die tropfenweise während 1 h unter Rückfluß mit einem Gemisch aus
150 mg Diketen und 2 ml Tetrahydrofuran versetzt wird.
Das resultierende Gemisch wird 30 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels
durch Destillation unter verringertem Druck erhält man 500 mg eines öligen Produkts. In 10 ml Ethanol löst man
dieses ölige Produkt, 220 mg Ethyl-3-aminocrotonat und
260 mg 3-Nitrobenzaldehyd und setzt die resultierende
Lösung 10 h unter Rückfluß um. Anschließend wird das
- so -
Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie
gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (3/1, Vol.)3. Man erhält
550 mg (Ausbeute 63,0%) gelbes, öliges 3-[2-[3-O-(Pyridin-3-y!methyl)-phenyl]-propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR CKBr) cm"1: 3330, 1690, 1525, 1345 NMR CCDCl3) δ
1.19 (3H, t, J=7Hz), 1.62-2.10 (2H, m) ,
2.36 (6H, s), 2.46-2.82 C2H, m) , 3.37-3.72
C4H, m), 3.86-4.43 C6H, m), 5.09 (IH, s),
6.93-8.17 CIlH, m), 8.27-8.50 (2H, m)
I Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbindungen erhalten:
3- [2-E CE)-3-[5-(Byridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl]-2-methylallyloxy]ethyl
]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR CELIm) cm"1: 3325, 1685, 1525, 1350 NMR (CDCl ) δ
1.17 (3H, t, J=THz), 1.39 (3H, s), 2.33 16H, s),
3.43-3.71 (2H, m), 3.85-4.35 (8H, m), 5.10
ClH, s), 6.34-8.17 (1OH, m), 8.28-8.59 (2H, m)
3-[2-t(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-C3-nitro-
phenyl)-l,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (EiIm) cm"1: 3320, 1680, 1640, 1620, 1525, 1345
NMR (CDCl3) δ
1.22 C3H, t, J=7Hz), 1.90 (3H, s),
1.22 C3H, t, J=7Hz), 1.90 (3H, s),
2.38 (6H, s), 3.48-3.84 (2H, m), 3.84-4.92 (6H, m), 5.16 (IH, s), 6.24-8.42 (14H, m)
3*[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]—
5-ethyl—2,6-dimethyl-4-C3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat (gelbe Pulver). IR (KBr) cm"1; 1680, 1640, 1520, 1345
NMR (CDCl3) δ
1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.36 (6H, s) , 3.50-3.80 (2H, m), 3.89-4.40 (4H, m),
4.53 C2H, s), 5.17 (3H, s), 6.96-8.26 (12H, m)
3-[2-[3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]propyloxy]-ethyl]-5-ethy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat (gelbe Pulver). IR (KBr) cm"1: 1685, 1640, 1525, 1350
NMR (CDCl3) δ
3522572 - ee -
1.20 (3K, t, J=7Hz), 1.71-2.11 (2H, m),
2.38 (6H, s), 2.58-2.84 (2H, m) , 3.39-3.78
(4H, m) , 3.95-4.37 (4H, ra), 5.16 (2H, s), 5.23 (IH, s), 7.03-8.32 (12H, m)
5 3- [2- [3-[4- (Pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy]ethyl]-5-ethyl—2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig). IR (Film) cm"1: 3325, 1690, 1650, 1620, 1525, 1350
NMR (CDCl3) δ
10 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.60-2.18 (2H, m),
10 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.60-2.18 (2H, m),
2.38 (6H, s), 2.30-3.00 (2H, m) , 3.30-3.80 (4H, m) , 3.80-4.40 (4H, m), 5.15 (IH, s),
6.70-8.95 (13H, m)
3-[2- [4-(Pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]-5-ethyl 15
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin -
3,5-dicarboxylat (gelb und ölig). IR Film) cm"1: 3340, 1690, 1530, 1345
NMR (CDCl3) ξ
1.15 (3H, t, J=7Hz), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s),
3.37-3.70 (2H, m) , 3.78-4.28 (m)"
L (6H) , 3.91 (s)
4.41 (2H, s), 5.05 (IH, s) , 6.68 (IH, bs) ,
6.83-8.06 (1OH, m), 8.21-8.53 (2H, m)
3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ethyloxy]ethyl]-25
5-ethy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-
pyridin -3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) ση"1: 3325, 3200, 1690, 1525, 1350
NMR CCDCl3) δ values:
1.21 (3H, t, J=7Hz), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s) ,
2.87 (2H, t, J=OHz), 3.25-4.45 (m)
(10H), 3.95 (3)
5.19 (IH, s), 6.56-8.30 UlH, m) ,
8.38-8.65 (2H, m)
3-[2-t(E)-3-[4- (Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allylthio]-ethyl]-5-ethy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-
dihydropyridin'-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig). IR (Film) cm"1: 3325, 1690, 1525, 1350
NMR (CDCl3) δ
1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.33 (6H, s), 2.66 (2H, t, J=7Hz), 3.29 (2H, d, J=6Hz), 3.82-4.37 (in)]
V (6H), 3.97 (s) J
5.09 (IH, s), 6.02 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz),
6.42 (IH, d, J=16Hz), 6.73-8.21 (11H, m), 8.39-8.53 (2H, m)
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl
]-5-ethy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat (gelbe Pulver). IR (KBr) cm"1: 3320, 1685, 1520, 1345
NMR (CDCl3) δ
1.18 (3H, t, J=7Hz), 2.34 (6H, s), 3.35-4.63
(1OH, m), 5.10 (IH, s), 6.18 (IH, dt, J=16Hz,
ORiSi;-JAL IKSF=CtED
5Hz), 6.52 (IH, d, J-16HZ), 6.88-8.20 (11H, m),
8.28-8.52 (2H, m)
3- [3- [ (E) -3- [4- (Pyridin-3-ylmethyl) phenyl] alIyloxy] ethyloxy]ethyl]
-5-ethy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) ·
1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm"1: 3320, 2950, 1680, 1520, 1345, 1210 NMR (CDCl3) <S
1.19 (3H, t, J=7Hz), 1.55-2.07 (2H, m), 2.29 (6H, s), 3.10-3.57 (2H, m), 3.82-4.36 (8H, m) ,
5.05 (IH, s) , 6.07 (dt, J=16Hz, 5Hz)"
6.52 (d, J=16Hz) 6.64 (bs)
6.87-8.19 ClOH, m), 8.27-8.47 (2H, m)
> 3-[2-[2-[CE)-3-[4-CPyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy] ·
ethyloxy]ethyl]-S-ethyl-^ö-dimethyl^- (3-nitrophenyl)
1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm"1: 3320, 2970, 2920, 1685, 1520, 1345 NMR (CDCl3) 6
1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.34 (6H, s), 3.47-3.77
(6H, m) , 3.83-4.34 (8H, m), 5.11 (IH, s),
6.17 (dt, J=16Hz, 5Hz)") 6.56 (bs) I (3H),
6.60 (d, J=16Hz) J 25 6.94-8.19 (1OH, m), 8.34-8.56 (2H, m)
3- [2- [ (E) -3- [4- (Pyriäin-3-ylmethyl)phenyl] allyloxy]-1-methylethyl]—5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-
-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm"1: 3320, 2970, 1680,11520, 1345,
NMR (CDCl3) δ
ι (6Η),
1.08 (d, J=6Hz)
1.19 (t, J=7Hz)
1.20 (d, J=6Hz) J
3.37 (d, J=6Hz)
(2H),
3.52 (d, J=6Hz)
3.52 (d, J=6Hz)
2.34 (6H, s), 3.79-4.28 (7H, m),
5.10 (IH, s), 5.88-8.22 (13H, m), 8.32-8.60 (2H,
m)
Beispiel 29
In 10 ml Ethanol löst man 1,0 g 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-y!methyl)-phenylj-allyloxyj-ethyl-acetoacetat,
330 mg Methyl-3-aminocrotonat und 430 mg 3-Nitrobenzaldehyd und
setzt die resultierende Lösung 9 h unter Rückfluß um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter
verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica
Gel C-200; Slutionsmittel: Toluol-Ethylacetat (1/1,
Vol.)]. Man erhält 1,0 g (Ausbeute 60,6%) gelbes, öliges
3-[2-[(E)-3-[4-Pyridin-3-y!methyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR (Film) cm"1: 3325, 1685, 1520, 1345
ORIGINAL IHGFiC
NMR CCDCl3) δ
2.33 (6H, s), 3.44-3.75 (m)'
> (5H), 3.57 (3)
3.85-4.34 (6H, m), 5.10 (IH, s), 6.11 (IH, dt,
J=16Hz, 5Hz), 6.54 (IH, d, J=16Hz), 6.77-8.13 (HH, m) , 8.30-8.56 (2H, m)
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Ver-, Mndungen erhalten:
3- [2-1 (E) -3- [4- (Py ridin-3-ylmethyl) phenyl] ally loxy] 10
ethyl] -S-isopropyl-^ö-diinethyl^- (3-nitrophenyl) -
1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat (gelb und
ölig).
IR (Film) cm'1: 3325, 1685, 1650, 1620, 1520, 1345
NMR (CDCl3) δ
1.10 (3H, d, J=6Hz), 1.25 (3H, d, J=6Hz),
2.38 (6H, s), 3.44-3.82 (2H, m) ,
3.90-4.40 (mn
\ (6H), 3.95 (3) j
4.60-5.22 (mO 5.98-6.85 (3H, m) ,
I (2H), 5.16 (s) J
6.96-8.60 (12H, m)
3- [2- [ (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]-5-(2-methoxy)ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin·
-3,5-dicarboxylat.
(gelb und Ölig)
IR (Film) cm"1: 3350, 1690, 1650, 1620, 1525, 1350
NMR (CDCl3) δ -/87 -
2.35 (6H, s), 3.30 (3H, s) , 3.38-3.80 (4H, m),
3.80-4.40 (m) 1 5.15 (IH, s), 5.90-6.80
(8H) , 3.95 (s)
(3H, m), 6.98-8.60 (12H, m)
3- [2- [ (E) -3- [4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl] allyloxy] ethyl]-5-
[2- (N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (Film) cm"1: 3300, 1690, 1650, 1620, 1520, 1345
NRM (CDCl3) δ
2.12 (3H, 3), 2.31 (6H, 3), 2.58 (2H, t, J=6Hz),
3.32-3.74 (mf) 3.80-4.35 (m) 1
I (4H), \ (8H),
3.42 (3) J 3.90 (S) J
5.10 (IH, s), 6.05 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz),
6.50 (IH, d, J=16Hz), 6.75-8.48 (18H, m)
3-12- [ (E) -3- [4- (Pyridin-3-ylmethyl) phenyl] -2-methylallyloxy]
ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig).
IR (CHCl3) cm"1: 3325, 1695, 1525, 1350
NMR (CDCl3) δ
1.87 (3H, s), 2.36 (6H, s) , 3.44-3.80 (m) "1
\ (5H), 3.59 (S) j 3.80-4.37 (6H, m), 5.14 (IH, s), 6.32 (IH, bs),
6.48 (IH, bs), 7.03-8.69 (12H, m)
- SSQ -
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy
]-ethyl ]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1
^-dihydropyridin^S-dicarboxylat, Fp. 124
bis 1260C (Lösungsmittel für die Umkristallisation:
Acetonitril).
IR (KBr) cm"1: V^0 1695, 1640
NMR (CDCl3) δ
1.08 (3H, d, J=6Hz) , 1.24 (.3H, d, J=6Hz) ,
1.87 (3H, s), 2.35 (6H, s), 3.44-3.76 (2H, m),
3.82-4.35 (6H, m) , 4.68-5.20 (m) ")
V (2H), 5.12 (s) J
6.41 (IH, bs) , 6.94-8.23 (HH, m) , 8.32-8.56 C2H, m)
Beispiel 30
In 5 ml Ethanol löst man 500 mg 2-[(E)-3-[4-(3-Pyridylmethyl)-phenylj-allyloxyj-ethyl-acetoacetat,
0,20 g Methyl-3-aminocrotonat und 300 mg 3-Trifluormethylbenzaldehyd
und setzt die resultierende Lösung 15 h unter Rückfluß um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch
Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt
[Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol
(100/1, Vol.)]. Man erhält 660 mg (Ausbeute 72,8%) blaßgelbes, pulverförmiges 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-aIlyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3
> 5-dicarboxylat.
IR (KBr) cm"1: 3320, 1685, 1640, 1615
\(5H),
NMR (CDCl3) δ
2.27 C6H, s), 3.53 Cs)
3.4 3-3.70 Cm)
3.83-4.28 C6H, m), 5.01 (IH, s), 6.05 (IH, dt,
J=16Hz, 5Hz), 6.48 ClH, d, J=16Hz), 6.73 (IH,
s), 6.86-7.43 (1OH, m), 8.21-8.36 C2H, m)
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbindungen erhalten:.
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]alkoxy]-ethyl]-5-methy1-2,6-dimethyl-4-C2-trifluoromethylphenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat(blaß-
gelbe Pulver).
IR (KBr) cm"1: 3320, 1695, 1640, 1615 15 NMR (CDCl3) δ
2.23 C6H, s) , 3.45-3.68 (m) "\
T (5H) , 3.52 (s) J
3.80-4.24 (6H, m), 5.52 (IH, s), 6.08 (IH, dt,
J=16Hz, 5Hz), 6.50 ClH, d, J=16Hz), 6.69 ClH, bs), 6.92-7.53 ClOH, m), 8.28-8.40 C2H, m)
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]-5-methy1-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat (blaßgelbe Pulver).
25 IR (KBr) cm"1: 3310, 1685, 1640, 1615· NMR CCDCl3) δ
-J90 -
2.25 (6H, s), 3.45-3.67 Cm)
3.51 (s) )
3.85-4.25 C6H, m), 5.40 (IH, s), 6.04 (IH, dt,
J=16Hz, 5Hz) , 6.33 Cs) *}
\ (2H), 6.47 (d, J=16Hz))
6.84-7.44 C9H, m), 8.24-8.36 (2H, m)
Beiaplel 51
(1) In 5 ml Ethylacetat löst man 1,26 g 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4~(pyridin-3-y!methyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino
]-ethanol und versetzt die resultierende Lösung tropfenweise während 1 h unter Rückfluß mit einem Gemisch
aus 0,36 ml Diketen und 1 ml Ethylacetat. Anschließend wird die resultierende Mischung 30 min bei der gleichen
Temperatur umgesetzt, das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene
Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzo1-Ethylacetat
(1/1, Vol.)]. Man erhält 1,06 g (Ausbeute 65,8%) farbloses, öliges 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl-acetoacetat.
IR CFiIm) cm"1: \>Q_Q 1740, 1720
NMR (CDCl3) δ
1.99 (3H, bs), 2.22 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=6Hz), 2.66 C3H, 3), 3.05 (2H, s), 3.45 (2H, s),
3.95 (2H, s), 4.26 C2H, t, J=6Hz), 6.39 (IH,
bs), 6.92-7.68 (6H, m) , 8.25-8.65 (2H, m)
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbindungen erhalten.
-JH -
2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl1-
allyl]amino1 ethyl-acetoacetat (farblos und ölig)
IR (Film) cm"1: vc=Q 1740, 1720
NMR (CDCl3) δ
2.21 (3H, s), 2.30 (3H, s) , 2.65 (2H, t,
J=OHz), 3.16 (2H, d, J=6Hz), 3.44 (2H, s),
3.90 C2H, s), 4.22 (2H, t, J=6Hz), 6.10 (IH,
dt, J=16Hz, 6Hz), 6.50 ClH, d, J=16Hz),
6.84-7.60 (6H, m), 8.22-8.62 (2H, m)
2-[N-Benzyl-N~[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-
2-methylallyl]amino]ethyl-acetoacetat (farblos
und ölig).
IR (Film) cm"1: vQ=0 1740, 1720
NMR (CDCl3) δ
1.90 (3H, bs), 2.20 (3H, s), 2.74 C2H, t, J=5Hz), 3.14 (2H, s), 3.38 (2H, s), 3.62 (2H,
s), 3.92 (2H, s), 4.21 (3H, t, J=5Hz), 6.42 (IH, bs), 6.90-7.65 (HH, m) , 8.32-8.70
C2H, m)
2-[N-Kbthyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-propyl]amino]ethyl-acetoacetat
(farblos und ölig)._ IR (.film) cm"1: vc=Q 1740, 1710
2- [N-Ifethyl-N-1 (E) -3- [4- (imidazol-1-ylmethyl) phenyl] allyl]-amino]-ethyl-acetoacetat
(farblos und ölig).
- -92 IR (Film) cm"1:^c=0 1735, 1710.
(2) In 4 ml 2-Propanol löst man 1,01 g 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methy!allyl]-amino]-ethyl-acetoacetat,
0,38 g Isopropyl-3-aminocrotonat und 0,40 g 3-Nitrobenzaldehyd und setzt die resultierende
Mischung 3 h unter Rückfluß um* Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; EIutionsmittel:
Benzol-Ethylacetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 1,28 g (Ausbeute 71,5%) gelbes, öliges 3-[2-[N-Methy1-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)
1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR (Film) cm"1: vNH 3320
1680
NMR (CDCl3) δ
1.10 (d, J=6Hz) "] 1.85 (3H, bs) ,
V (6H) , 1.22 (d, J=6Hz) j
2.25 (3H, s), 2.36 (6H, s), 2.60 (2H, t, J=6Hz), 3.00 (2H, s), 3.95 (2H, s) , 4.16 (2H, t,
J=6Hz), 4.68-5.30 (ml'
• (2H), 5.15 (.s)
6.35 (IH, bs), 6.88-8.68 (13H, m)
Auf gleiche Weise wie oben werden die in den Tabellen 6 und 7 aufgeführten Verbindungen erhalten.
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Tabelle 6 (Forts.)
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\>0 1690
blaßgelb und ölig
1.00 ld, J=OHzM 1.82 (3H, bs) ,
> (6H), 1.18 (d, J=6Hz) J
2.15 (s) 1 2.60 (2H1 t, J=6Hz), 3.00
> OH) ,
2.20 (S) j
2.20 (S) j
(2H# s), 3.88-4.45 (m)\ 4.60-5.32
3.95 (S)
(IH, m) , 5.58 (IH, bs), 6.35 (IH, bs),
6.52 (IH, bs), 6.90-7.72 (1OH, m), 8.30-8.70 (2H1 m)
-cooch;
.CH-
CH-
3320 1690
blaßgelb void ölig
1.02 (d, J=6Hz) ] 1.82 (3H, bs),
> (6H) ,
1.20 (d, J=6Hz) J
1.20 (d, J=6Hz) J
2.25 (9H, bs), 2.30-2.80 (2H, m), 2.98
(2H, s), 3.78-4.50 (m)l 4.64-5.30
3.94 (S)
(IH, m), 5.45 (IH, s), 6.34 (IH, bs),
6.65-7.75 (1OH, m), 8.24-8.70 (2H, m)
CH. CH.
NO,
:CHOOC
COOCH2CH2N-I
CH^-R
CO
cn
cn co
| Verbindung | r2 | r6 | -CH3 | B | -CH2 | IR (Film) cm |
NMR (CDCl3) 6 |
| vNH 3350 vC=0 1690 gelb und ölig |
1.12 (d, J=6Hz) \ . . 1.25 (d, J=6Hz) /{t3ti} ' 2.31 (S), 2.38 (s)\nim 2.68 (t, J=6Hz) pxia> > 3.18 (2H, d, J=6Hz), [ 3.98 (S) \(4 j ' 4.20 (t, J=6Hz) / {*n* ' ι 4.68-5.35 (m)\,OlJv 6.12 (IH, dt, ; 5.15 (S) /<2«)' : J=16Hz, 6Hz), 6.54 (IH, d, J=16Hz), 6.92-8.72 (13H, m) |
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Beispiel 32
(1) In 5 ml Methylenchlorid suspendiert man 350 mg (E) -3-O-(Pyridin-3-yloxy) -phenyl ]-2-methylallylalkoholhydrochlorid
und versetzt die Suspension unter Eiskühlung mit 0,18 ml Thionylchlorid. Anschließend wird die resultierende
Mischung 30 min unter Rückfluß umgesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält öliges (E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methylallylchlorid-hydrochlorid,
das in 2 ml Methylenchlorid gelöst wird.
(2) In 3 ml Methylenchlorid löst man 760 mg 3-(2-Methylaminoethyl)-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
1^-dihydropyridine, 5-dicarboxylat. Zu der resultierenden
Lösung gibt man unter Eiskühlung 0,35 ml Triethylamin und die in Stufe (1) erhaltene Methylenchlorid-Lösung
und setzt das resultierende Gemisch 10 h unter Rückfluß um. Die Reaktionsmischung wird mit zwei 2 ml-Portionen
Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch
Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt
[Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzo1-Ethylacetat
(2/1, Vol.)]. Man erhält 480 mg (Ausbeute 60,8%) gelbes, pulverförmiges 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR (KBr) cm"1: vNH 3330
1690
NMR (CDCl3)
1.17 (3H, tf J=8Hz), 1.84 (3H, bs), 2.22 (3Hf s),
2.34 (6H, s), 2.60 (2H, t, J=6Hz), 2.98 (2H, s), 3.87-4.25 (4H, ra), 5.10 (IH, s), 6.36 (2H, bs),
6.84-8.41 (12H, m)
(3) In 4 ml Chloroform löst man 400 mg des oben in
Stufe (2) erhaltenen gelben Pulvers. Zu der resultierenden Lösung gibt man unter Eiskühlung 0,2 ml 7N Chlorwasserstoffsäure
(Ethanollösung) und setzt dann die resultierende Mischxing 5 min bei der gleichen Temperatur
um. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Man erhält 440 mg gelbes,
pulverförmiges 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3»5-dicarboxylat-hydrochlorid.
IR (KBr) cm"1:\>c=0 1680
Beispiel 33
(1) In 10 ml Methylenchlorid löst man 1,0 g 3-(2-Aminoethyl)-5-isopropy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1
^-dihydropyridine,5-dicarboxylat. Die resultierende
Lösung versetzt man mit 590 mg (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylacrylsäurealdehyd
und 1,0 g Molekularsieb 4A und setzt die resultierende Mischung 3 h unter Rückfluß um. Das Molekularsieb wird abfiltriert
und das Lösungsmittel durch Destillation unter
verringertem Druck entfernt. Man erhält blaßgelbes, öliges 3-[2-[N-C(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyliden]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat,
das in 8 ml Ethanol aufgelöst wird.
(2) Zu der in obiger Stufe (1) erhaltenen Ethanollösung gibt man portionsweise unter Eiskühlung 0,10 g
Natriumborhydrid und setzt die resultierende Mischung 30 min unter Eiskühlung um. Anschließend gibt man
0,15 ml Essigsäure zu der Reaktionsmischung und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem
Druck. Der erhaltene Rückstand wird mit 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser versetzt, um eine Lösung zu
bilden. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger
Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie
gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol (20/1, Vol.)]. Man erhält
1,33 g (Ausbeute 85,8%) gelbes,öliges 3-[2-[N-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-
ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR (Film) cm"1: υ ΝΗ 3330
ν c0 1685
NMR (CDCl3) <5
1.09 (d, J=6Hz)! 1.53 (IH, bs), 1.84 (3H, bs),
V (6H), 1.22 (d, J= 6Hz) j
2.35 (6H, s), 2.80 (2H, t, J=6Hz), 3.25 (2H, s),
3.95 (s) ) 4.70-5.25 (m)|
> (4H), 4.15 (t, J=6Hz) 5.07 (s)
6.31 (IH, bs), 6.68 (IH, bs), 6.94-8.59 (12H, m)
Beispiel 54
Die Umsetzung erfolgt in gleicher Weise wie in Beispiel 32(3), wobei man die folgende Verbindung erhält:
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-hydrochlorid
(gelbe Pulver).
m (KBr) cm"1:\?c=0 1690.
Beispiel 35
In 1,36 ml Isopropanol löst man 340 mg 2-[(E)-3-[4-(
Pyridin-3-ylmethyl) -phenyl ]-2-methylallyloxy ]-ethyl-3-aminocrotonat
und 257 mg Isopropyl-2-(3-nitrobenzyliden)-acetoacetat und setzt die resultierende Lösung 2 h
unter Rückfluß um. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Eiskühlung gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden
durch Filtration gesammelt. Man erhält 440 mg (Ausbeute 75,896) 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy
]-ethyl ]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-
- 103 -
nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, Fp.
124 bis 1260C. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produkts sind mit denjenigen der in Beispiel 29 erhaltenen
Verbindung identisch.
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbindungen erhalten:
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyloxy]ethyl]-5-ethy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]-5-ethy
1- 2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
3- [2- [ (E) -3- [4- (üinidazol-l-ylmethyl) phenyl] allyloxy]ethyl]-5-ethy
1- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyloxy]ethyl·]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,
4-dihydropyridin 3,5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4- (Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propyloxy]-ethyl]
-S-ethyl- 2, 6-dimethyl-4- {3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin
-3, 5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl]-2-methylallyloxy]ethyl]
-5-ethyl-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4- (Pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyloxy]ethyl]
-5-ethyl·· 2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
- te*
1 1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)benzoyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin 3,5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4-(Imidazol-1-ymethyl)phenyllpropyloxy]-ethyl]
-5-ethy1-2, 6~dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy]-ethyl]-S-ethyl-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3- [2-[4-(Pyridin-3-y!methyl)benzyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin 3,5-dicarboxylat
3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ethyloxy]-ethyl]-5-ethy1-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro
pyridin -3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ally1-thio]
ethyl] -5*-ethyl-2, 6-dimethy 1-4-(3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
3-[2-t(E)-3-[4-(Pyridin-4-ylmethyl)phenyl]allyloxy]ethyl]—
5-ethy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
3-[3-[{E)-3-[4-(Byridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxylpropyl]-5-ethy1—2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3- [2- [2- [ (E) -3- [4- (Byridin-3-y!methyl) phenyl] allyloxy]
ethyloxy] ethyl]-5-ethy 1-2, 6-dimethy 1 -4- (3-nitrophenyl)
-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
- 15 1 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl) phenyl] -
allyloxyl-1-methylethyll—5-ethy1-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin
-3, 5-dicarboxylat.
3-[2-£ (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-5
allyloxy]ethyl]-5-methy1-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,
4-dihydropyridin- -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]ethyl]-S-isopropyl-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
10 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyl
oxy] ethyl]-5-(2-methoxy)ethyl— 2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)
-1,4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyl
oxy] ethyl] -5- [2- (N-benzy 1-N-methylamino) ethyl].- 2, 6-15
dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-( Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyloxy]ethyl]-5-methy1-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l, 4-dihydropyridin· -3, 5-dicarboxylat
20 3- [2- [(E) -3- [4- (Pyridin-3-ylmethyl) phenyl] -2-
methylallyloxy]ethyl]-5-isopropyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin
-3, 5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]ethyl]-5-methyl-2,
6-dimethyl-4-(3-trifluor methylphenyl)-l, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]ethyl]-5-methyl-2,
6-dimethyl-4-(2-trifluor methylphenyl)-l,4-dihydropyridin
-3, 5-dicarboxylat
3-[2-C(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,ö-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1
^-dihydropyridine ,5-dicarboxylat.
Die physikalischen Eigenschaften der obigen Verbindungen
sind mit denjenigen der in den Beispielen 27 bis 30 erhaltenen Verbindungen identisch.
(1) In 5 ml Methylenchlorid suspendiert man 260 mg 5-Ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure.
Die resultierende Suspension wird unter Eiskühlung mit 190 mg Oxalylchlorid versetzt
und die resultierende Mischung 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Anschließend entfernt man überschüssiges
Oxalylchlorid und Methylenchlorid durch Destillation unter verringertem Druck und löst den erhaltenen Rückstand
in 5 ml Methylenchlorid.
(2) In 10 ml Methylenchlorid löst man 1,0 g 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl3-allyloxy]-ethanol
und gibt 0,11 ml Triethylamin zu. Zu der resultierenden Lösung gibt man tropfenweise unter Eiskühlung die in
Stufe (1) erhaltene Methylenchloridlösung und setzt die resultierende Mischung 1 h bei Zimmertemperatur um. Zu
dem Reaktionsgemisch gibt man 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser und stellt den pH-Wert mit 10-gew.%iger
wäßriger Natriumcarbonatlösung auf 10 ein. Nachfolgend
wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch
Destillation unter verringertem Druck entfernt und der
erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt
[Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol-Ethylacetat
(1/1, Vol.)]· Man erhält 170 mg (Ausbeute 37,8%) gelbes, öliges 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1
^-dihydropyridine ,5-dicarboxylat.
Die physikalischen Eigenschaften dieses Produkts sind mit
denjenigen des in Beispiel 27 erhaltenen Produkts identisch.
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbindungen erhalten:
3- [2- [ (E) -3- [4- (Pyridin-3-ylinethyl) phenyl] -2-methylallyloxy]ethyl]-5-ethy
1—2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,
4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,
6-dimethyl~4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin 3,
5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]ethyl]—5-ethy1—2,6-dimethyl^4-(3-nitrophenyl)-1,
4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Pyridin-3-y!methylJphenyloxy]ethyl]—
5-ethy1-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
3-[2-t3-t4-(Pyridin-3-y!methyl)phenyl]propyloxy]-
- W8 -ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,
4-dihydro-
pyridin -3,5-dicarboxylat
3-[2-C(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl]
2-methylallyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,
4-dihydropyridin. -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyloxy]ethyl]-5-ethy
1—2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl
)-lf 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)benzoyloxylethyl]—
5-ethyl—2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin
-3, 5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-propyloxy]ethyl]—
5-ethyl—2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin'
-3,5-dicarboxylat . 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy]-ethyl]-5-ethy1—2,
6-dimethyl-4~(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethy1]-5-ethyl—2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin· -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ethyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allylthio]ethyl]-5-ethyl-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
3- [2- [ (E) -3- [4- (P.yridin-4-ylmethyl) phenyl] allyloxy]ethyl]—5-ethyl-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
- 1-Θ9 1 1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]propyl]-5-ethyl-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) 1, 4-dihydropyridin -3/ 5-dicarboxylat.
3-[2-[2-[(E)-3- [4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl] ·
allyloxy]ethyloxy]ethyl]-5-ethyl~2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,
4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
3-t2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]-1-methylethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,
4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
3-[2-[ (E)-3-[4- (Pyridin-3-ylmethyI)phenyl]-allyloxy]ethyl]~5-methyl-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]ethyl]-S-isopropyl-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]ethyl]-5-(2-methoxy)ethyl-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
3- [2- [ (E) -3- [ 4- (p.yridin-3-ylmethyl) phenyl] -
3- [2- [ (E) -3- [ 4- (p.yridin-3-ylmethyl) phenyl] -
allyloxy]ethyl] —5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]—
2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin 3,
5-dicarboxylat
3- [2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyloxy]ethyl]-5-methyl-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin- -3f 5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Byridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyloxy]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-
ORIGiNAL iWa
- fto -
(3-nitrophenyl)-l, 4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
3- [2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenol]-allyloxylethyl]-5-methyl-2/
6-dimethyl-4-(3-trifluor methylphenyl)-!,
4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat 3- [2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]ethyl]-5-methyl-2,
6-dimethyl-4-(2-trifluor -' methylphenyl)-l, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlor
■ phenyl)-1,4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l/
4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat·
3-[2-[N-Mathyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-methyl—2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,
4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-ethy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,
4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]
amino]ethyl]-5-(2-methoxyethyl)- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)
-1, 4-dihydr.opyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-1,
4-dihydropyridin 3,5-dicarboxylat
3 5 2 2 5 7 3
3-[2-[N-ifcthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]—5-isopropyl—2,6-dimethyl-4-(2,
3-dichlorophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[N-Ifethyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl—2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin
-3, 5-dicarboxylat
3- [2- [N-Benzyl-N- [ (E) -3- [4- (pyridin-3-ylmethyl) phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl—2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l/
4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2- [N- ifcthyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]propyl]amino]ethyl]—5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Msthyl-N-[(E)-3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl—2
r6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin
-3, 5-dicarboxylat»
Die physikalischen Eigenschaften der obigen Verbindungen
sind mit denjenigen der in den Beispielen 27 bis 34 erhaltenen
Verbindungen identisch.
In 10 ml Methylenchlorid löst man 2,07 g 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxy-1-hydroxy-2-methylpropyl]-benzyl]-pyridin.
Zu der resultierenden Lösung gibt man unter Eiskühlung 0,88 ml Thionylchlorid und setzt die resultierende
Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur um.
ORIGtMAL (NeFECTE
Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation unter verringertem Druck entfernt.
Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml N,N-Dimethylformamid
gelöst und die resultierende Lösung tropfenweise mit 4,5 ml DBU versetzt. Die resultierende Mischung
wird 2 h bei 100 bis 1100C gerührt, dann mit 5 ml Wasser
tropfenweise versetzt und 2 h bei 1000C umgesetzt. Das
Reaktionsgemisch wird in 80 ml gesättigte, wäßrige Natriumchloridlösung gegossen und das resultierende Gemisch
mit zwei 40 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 20 ml Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; EIutionsmittel:
Chloroform]. Man erhält 850 mg (Ausbeute 50,0%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxy-2-methyl-1-propenyl]-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm"1: ν.- 3350
UtI
NMR (CDCl3) <S
1.88 (3H, bs), 3.33-4.14 (m)\ 6.42 (IH, bs),
3.90 (3) . >(9H),
4.02 (S) 6.90-7.54 (6H, m), 8.30-8.55 (2H, m)
Beispiel 38
(1) In 13,7 ml Ethanol löst man 2,74 g 3-[p-[i-Hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropyl]-benzyl
]-pyridin und sättigt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoff. Dann wird die Lösung 2 h
bei Zimmertemperatur umgesetzt, das Lösungsmittel durch
Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene
Rückstand mit 10 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat versetzt, worauf der pH der resultierenden Mischung mit
!iatriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt wird. Die or-
;csiische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt. Man erhält 2,85 g (Ausbeute 98%) farbloses, öliges 3-[p-[i-Chlor-3-(2-hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropyl]-benzyl]-pyridin.
3300
| IR (Film) cm : | <5 | (S) | VOH |
| NMR (CDCl3) | (d, | (S) | |
| 0.82 | (d, | J=6Hz) | |
| 0.98 | 3,12-4.30 | J=6Hz) | |
| 3.92 | (m) | ||
| 4.12 | |||
1.92-2.62 (IH, πι),
(3H),
4.98 (d, J=8Hz) \
ν (IH), (9H), 5.18 (d, J= 4Hz) J
6.82-7.58 (6H, m), 8.22-8.60 (2H, m)
(2) In 29,1 ml Dimethylsulfoxid löst man 5,82 g 3-[p-[1-Chlor-3-(2-hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropyl]-benzyl]-pyridin
und versetzt die resultierende Lösung mit 5,44 ml DBU. Dann wird die resultierende Mischung 2 h
bei einer Temperatur von 100 bis 1100C umgesetzt. Das
Reaktionsgemisch wird in 200 ml Wasser gegossen und die resultierende Mischung mit zwei 50-ml-Portionen Ethylacetat
extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 20 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene
Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt
ORIGINAL
- veh -
[Wako Silica Gel C-200; Elutionsmlttel: Chloroform].
Man erhält 3,20 g (Ausbeute 62,0%) farbloses, öliges 3-[ρ-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxy-2-methyl-i-propenyl]-benzyl]-pyridin.
Die IR- und NMR-Spektren dieses Produkts sind mit denjenigen des in Beispiel 37 erhaltenen Produkts identisch.
Setzt man das obige Produkt mit Chlorwasserstoff in äquimolaren Mengen in Acetonitril um und sammelt die
ausgefallenen Kristalle durch Filtration, so erhält man farbloses, nadeiförmiges 3-[p-[(E)-3-(2-Hydroxyethyl)-oxy-2-methyl-1-propenyl]-benzyl]-pyridin-hydrochlorid,
Fp. 110 bis 1120C.
j NMR (dg-DMSO) <5
1.85 (3H, s), 3.30-3.80 (4H, m), 4.02 (2H, s),
4.22 (2H, s), 6.48 (IH, bs), 7.05-7.62 (4H, m),
7.00-9.20 (4H, m), 9.85 (2H, bs)
Beispiel 39
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 37 erhält man aus 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxy-1-hydroxypropyl]-benzyl]-pyridin
farbloses, öliges 3-Cp-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxy-1-propenyl]-benzyl]-pyridin
(Ausbeute 73,3%).
IR (Film) cm"1: vQH 3350
NMR (CDCl3) δ
NMR (CDCl3) δ
1-4.00 (m) 1
(7H),
3.45-4.00 (m) 1 4.15 (2H, d, J=5Hz),
3.86 (s) ]
6.16 (IH, dt, >16Hzf 5Hz), 6.56 (IH, d,
J=16Hz), 6.85-7.50 (6H, m), 8.30-8.55 (2H, m)
3522Π73
In 3 ml Methylenchlorid löst man 630 mg 3-[p-[3-(2-tert.-Butoxyethyl)-oxy-1-hydroxypropyl]-benzyl]-pyridin
und gibt zu der resultierenden Lösung 0,27 ml Thionylchlorid unter Eiskühlung zu. Dann wird das resultierende Gemisch
30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, die
resultierende Lösung mit 1,38 ml DBU versetzt und das resultierende Gemisch 2 h bei 110 bis 1150C umgesetzt.
Zu der Reaktionsmischung gibt man 10 ml Wasser und 10 ml Toluol und stellt den pH der Mischung mit 2N Chlorwasserstoff
säure auf 7,5 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt
und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel:
Toluol-Ethylacetat (10/1, Vol.)]. Man erhält 450 mg (Ausbeute 75,0%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-tert.-But
oxy ethyl) -oxy-1 -propenyl ]-benzyl ]-pyridin.
NMR (CDCl3) δ
1.20 (9H, s), 3.55 (4H, s), 3.91 (2H7 s),
4.15 (2HZd, J=SHz), 6.17 (IH, dt, J=16Hz, 5Hz),
6.58 (IH, d, J=16Hz), 6.92-7.51 (6H, m),
8.32-8.52 (2H, m)
Beispiel 41
(1) In 4,6 ml Methylenchlorid löst man 910 mg 3-[p-(3-Acetoxy-1-hydroxy-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin
und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 0,48 ml Thionylchlorid, wonach das resultierende Gemisch
1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt wird. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden
durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 10 ml Methylacetat und
10 ml Wasser versetzt und das resultierende Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische
Schicht wird abgetrennt, mit 5 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie
gereinigt [Wako Silica Gel C-200; EIutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (5/1, Vol.)]. Man erhält
740 mg (Ausbeute 86,096) farbloses, öliges 3-[p-(3-Acetoxy-1
-chlor-2-methylpropyl)-benzyl ]-pyridin.
IR (Film) cm"1: vQsQ 1740
NMR (CDCl3) δ
NMR (CDCl3) δ
0.85 (d, J=6Hz) Ι 1.80-2.70 (m) I
1.02 (d, J=6Hz) j 1.98 (s), 2.00 (s)J
3.25-4.30 (πι) ) 4.80 (d, J=8Hz) I
V (4H), V(IH),
3.90 (S) J 4.95 (d, J=6Hz) J 6.90-7.55 (6Hf m), 8.22-8.55 (2H, m)
(2) In 10 ml Methanol löst man 740 mg 3-[p-(2-Acetoxy-1-chlor-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin
und versetzt die resultierende Lösung unter Eiskühlung mit 40 mg Natriummethoxid.
Das resultierende Gemisch wird 30 min bei
1SS
- 147 -
Zimmertemperatür umgesetzt, das Reaktionsgemisch mit
0,1 ml Essigsäure versetzt und das Lösungsmittel durch. Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dann
wird der erhaltene Rückstand in 10 ml Ethylacetat gelöst, die resultierende Lösung mit 5 ml Wasser gewaschen und
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt
[Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat (1/1, Vol.)]. Man erhält 400 mg (Ausbeute
62,3%) farbloses, öliges 3-[p-(1-Chlor-3-hydroxy-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm~1:v>0H 33OO
NMR (CDCl3) 6:
0,98 (3H, d, J=6Hz), 1,80-2,42 (1H, m),
3.30-4.00 (m) Ί 5.18 (IH, d, J=5Hz),
> (SH),
3.92 (S) j
3.92 (S) j
6.85-7.58 (6H, m), 8.20-8.50 (2H, in)
(3) In 1,3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 260 mg
3- [p- (1 -Chlor^-hydroxy^-methylpropyl) -benzyl ]-pyridin
und versetzt die resultierende Lösung mit 0,28 ml DBU. Dann wird die resultierende Mischung 1 h bei 110 bi3
1200C umgesetzt, die Reaktionsmischung mit 5 ml Wasser
versetzt und das Gemisch mit zwei 5 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereeinigt, mit
3 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt
[Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzo1-Ethylacetat
(3/1, Vol.)]. Man erhält 150 mg (Ausbeute 62,7%) farbloses, öliges 3-[p-(3-Hydroxy-2-methyl-1-propenyl)-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm"1: vQH 3300
NMR (CDCl3) δ
1.88 (3Hf s), 3.88 (2H, s), 4.16 (2H, s),
4.55 (IH, s), 6.46 (IH, s), 6.82-7.56 (6H, m),
8.20-8.50 (2H, m)
Beispiel 42
(1) In 3 ml 2-Propanol löst man 760 mg 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl-acetoacetat
und leitet während 1 h unter Eiskühlung Ammoniak in die resultierende Lösung ein.
Das erhaltene Gemisch wird 15 h bei Zimmertemperatur stehengelassen und das Lösungsmittel durch Destillation unter
verringertem Druck entfernt. Man erhält blaßgelbes, öliges 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl-3-aminocrotonat.
Dieses Produkt wird anschließend in 3,36 ml 2-Propanol gelöst.
(2) Zu der oben unter (1) erhaltenen 2-Propanollösung
gibt man 584 mg Isopropyl-2-(3-nitrobenzyliden)-acetoacetat und setzt die resultierende Mischung 2 h unter
Rückfluß um. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand
durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Aceton-Hexan (1/2, Vol.)]. Man
erhält 1,20 g (Ausbeute 98,7#) gelbes, öliges 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
Auf gleiche Weise wie oben werden die folgenden Verbindungen erhalten:
3-C2- [N-Üethyl-N-[ (E) -3- [4-:pyridin-3-ylmethyl) phenyl]-2-methyIaIIyI]
amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,
4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat -
3-[2-[N-Mathyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-meth-l-2,
6-dimethyl-
4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-
phenyl]-2-metnylallyl]amino]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)-1,
4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[N-Mathyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylally1J
amino]ethyl]-5-(2-methoxyethyl)-2,
6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-lr4-dihydropyridin 3f
5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]mino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-1,
4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat .
3- [2- [N-WLethyl-N- [ (E) -3- [4- (pyridin-3-ylmethyl) phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-di-
methyl-4-{2, 3-dichlarophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
methyl-4-{2, 3-dichlarophenyl)-1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat
3-[2-[N-Mäthyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,ö-dimethyl-4-(3-nitrophenyD-1,
4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat.
3- [2- [N-Benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methyIaIIyI]
amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-J
4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin -3, 5-dicarboxylat.
3-[2-[N-Kfethyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenylJpropyl]amino]ethyl]-S-isopropyl-^,
6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-I1 4-dihydropyridin- -3, 5-dicarboxylat
3- [2-[N-Methy1-N-[(E)-3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]
allyl] amino] ethyl]-5-isopropyl-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,
4-dihydropyridin .-3, 5-dicarboxylat.
Die physikalischen Eigenschaften der obigen Verbindungen
sind mit denjenigen der in Beispiel 31 erhaltenen Verbindungen identisch.
Tabletten mit einem Gehalt von 25 mg pro Tablette an 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1^-dihydropyridine» 5 -dicarboxylat-hydro Chlorid werden auf an
sich bekannte Weise unter Verwendung folgender Additive hergestellt.
Pro 10 000 Tabletten:
obige Verbindung 250 g
Cellulose 700 g
Lactose 780 g
Maisstärke 700 g
Magnesiumstearat 20 g Wasser geeignete Menge
- 121 -
Tabletten mit einem Gehalt von 25 mg pro Tablette an
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylathydrochlorid
werden auf an sich bekannte Weise unter Verwendung folgender Additive hergestellt.
| Pro 10 000 Tabletten: | 250 g |
| obige Verbindung | 700 g |
| Cellulose | 780 g |
| Lactose | 700 g |
| Maisstärke | 20 g |
| Magnesiumstearat | geeignete Menge |
| Wasser | |
Claims (50)
1. 1,4-Dihydropyridin-Derivat der allgemeinen Formel
(I) oder ein Salz desselben
R3 .Η
Y H
(D
■ ί|—Λ
1 1O
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können,
für niedere Alkylgruppen stehen; R eine stickstoffhaltige,
heterocyclische Gruppe bedeutet; Br eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder aromatische, hetero
cyclische Gruppe darstellt; R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet; A für eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen-
oder Alkylenthioalkylengruppe steht; B eine Alkylen- oder
Alkenylengruppe oder eine Verknüpfung bedeutet; X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der
Formel -N- steht, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine
A6
niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet; Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe
steht; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Alkylengruppe bedeutet.
2. 1,4-Dihydropyridin-Derivat oder ein Salz desselben
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht.
3. 1,4-Dihydropyridin-Derivat oder ein Salz desselben
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für
eine Gruppe der Formel -N- steht, wobei R die in An-
spruch 1 angegebene Bedeutung hat.
4. 1,4-Dihydropyridin-Derivat oder ein Salz desselben
nach Ansprach 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß R5 für ej
gruppe steht.
gruppe steht.
daß Rr für eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-
5. 1,4-Dihydropyridin-Derivat oder ein Salz desselben
nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine substituierte Phenylgruppe steht.
6. 1,4-Dihydropyridin-Derivat oder ein Salz desselben
nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß A eine Alkylengruppe bedeutet.
7. 1,4-Dihydropyridin-Derivat oder ein Salz desselben
nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Vinylengruppe darstellt.
8. 1,4-Dihydropyridin-Derivat oder ein Salz desselben
nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Alkylengruppe bedeutet.
9. 1,4-Dihydropyridin-Derivat oder ein Salz desselben
nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Pyridyl- oder Pyrrolylgruppe ist.
10. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[N-Methyl-N-[ (E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl ]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
11. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-methyl-2,6-di-
J ■·
methyl-4-(3-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridine »5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
12. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[(N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dJLhydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
13. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-(2-methoxy)-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
14. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlieh
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1
^-dihydropyridin^^-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
15. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3- [2- [N-Methyl-N-[ (E) -3- [4-(pyridin-3-ylmethyl) -phenyl
]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
16. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yljnethyl)-phenyl]-allyl]-amino
3-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,3-dihydropyridin-3
* 5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
17. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[N-C(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-
methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
18. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[N-Methyl-N-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)-phenyl
]-allyl ]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
19. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder
ein Salz desselben.
20. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[3-[4-(lmidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
21. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy j-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
22. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[(E)-3-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy
]-ethyl ]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1:, 4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
23. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[4-(Imidazol-1-ylmethyl)-benzyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
ORIGINAL INSPECTED
s ·
24. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-benzyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
25. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
26. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-y!methyl)-phenyl]-2-methylallyloxy
]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1
^-dihydropyridine,5-dicarboxylat oder ein
Salz desselben.
27. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
28. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1^-dihydropyridine,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
29. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
30. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)-thiophen-2-yl]-
2-methylallyloxy J-ethyl]-5-ethyl-2,6-dlmethyl-4-(3-nitrophenyl)-1
^-dihydropyridine, 5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
31. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
32. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[(E) -3-[4-(Pyridin-3-yljnethyl) -phenyl ]-allyloxy]-ethyl]-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl]-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3
»5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
33. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, näalich
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-isopropyl-2,5-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
1 ^-dihydropyridine, 5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
34. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
aer ein Salz desselben.
35. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,ö-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-
· 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
36. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyl-
oxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1
^-dihydropyridine, 5-dicarboxylat oder ein Salz desselben.
37. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-ethyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
38. 1,4-Dihydropyridin-Derivat nach Anspruch 1, nämlich
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allylthio]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
oder ein Salz desselben.
39. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydropyridin-Derivats
der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben
COO-A-X-B -iT~\- Z-R2
1 5
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen bedeuten; R für eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe steht; R eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder aromatische, heterocyclische Gruppe bedeutet; R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt; A eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen- oder Alkylenthioalkylengruppe bedeutet; B für eine Alkylen- oder Alkenylengruppe oder eine Verknüpfung steht; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -N- darstellt, wobei R für ein Wasserstoff-
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen bedeuten; R für eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe steht; R eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder aromatische, heterocyclische Gruppe bedeutet; R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt; A eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen- oder Alkylenthioalkylengruppe bedeutet; B für eine Alkylen- oder Alkenylengruppe oder eine Verknüpfung steht; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -N- darstellt, wobei R für ein Wasserstoff-
atom oder eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe
steht; Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe ist; und Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
oder eine Alkylengruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
R3 - CHO (II)
wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, eine Verbindung
der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben
R5 - C = CH - R4 (III) NH2
4 5
wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben
wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben
R1 - COCH2COO - A - X - B
Λ 2.
wobei R, R, A, B, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, miteinander umsetzt oder
(B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
VT O
R3 - CH = C - C - R5 (V)
R3 - CH = C - C - R5 (V)
wobei R , R und R-^ wie vorstehend definiert sind, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder einem Salz derselben umsetzt
I1 - C = CHCOO - A - X1 - B -^\Ζ - R (VI)
wobei R , R , A, B, X , Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, oder
(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder ein reaktives Derivat der Carboxylgruppe derselben
oder ein Salz derselben
R3 H
R* y/ /COOH (VII)
wobei R , Br, R und R* wie vorstehend definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Villa) oder einem Salz derselben
HO-A
-X1 -B-^-Z -R2 (Villa)
umsetzt, wobei R , A, B, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
oder eine Gruppe der Formel -N- steht, wobei R
R6a
eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, oder
(D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) oder ein Salz derselben
(IX)
/
AO
wobei R1, R3, R , R5, R und A wie vorstehend definiert
sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder einem Salz derselben umsetzt
R7 - B -#· Vr-Z - R'
(X)
2 7
wobei R » B, Y und Z die obige Bedeutung haben und R
ein Halogenatom oder eine Alkansulfonyloxy- oder Arensulfonyloxygruppe bedeutet, oder
(E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder ein Salz derselben
R3 H
R' X COO-A-NH, K '
-j Tt Λ c
wobei R , R , R , R und A die obige Bedeutung haben, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder einem Salz derselben umsetzt
OHC - D-# A\-Z - R
d~O~
wobei R , Y und Z wie oben definiert sind und D eine Alkylen-
oder Alkenylengruppe bedeutet, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder ein Salz derselben
zu erhalten
44
wobei R1, R2, R3, R , R^, A, D, Y und Z die obige Bedeutung
haben, und anschließend diese Verbindung einer Reduktionsreaktion unterwirft.
40. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydropyridin-Derivats
der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben
„3
„3
(D
1 S
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können,
niedere Alkylgruppen bedeuten; R für eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe steht; Br eine substituierte
oder unsubstituierte Aryl- oder aromatische, heterocyclische Gruppe darstellt; R eine veresterte Carboxylgruppe
bedeutet; A für eine Alkylen-, Alkykenoxyalkylen- oder Alkylenthioalkylengruppe steht; B eine Alkylen-
oder Alkenylengruppe oder eine Verknüpfung bedeutet; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine
Gruppe der Formel -N- bedeutet, wobei R für ein Wasser-
r6
stoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe
steht; Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe bedeutet; und 2 für ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom oder eine Alkylengruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel (II)
R3 - CHO (II)
wobei Rr die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel (III) oder einem Salz davon
R5 - C = CH - R4 (III)
NH2
wobei R und R"^ wie oben definiert sind, und einer Verbindung
der allgemeinen Formel (IV) oder einem Salz derselben
R1^-COCH2COO-A-X-B-/~\-Z-R2 (jy)
1 ?
wobei R , R , A, B, X, Y und Z die obigen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktionstemperatur 30 bis 1500C beträgt.
42. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydropyridin-Derivats
der allgemeinen Formel (Ia) oder eines Salzes desselben
COO-A-X1-B 4-\- z~r2 (Ia)
Ί *5
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können,
niedere Alkylgruppen bedeuten; R für eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe steht; B? eine substituierte
oder unsubstituierte Aryl- oder aromatische, heterocyclische
Gruppe darstellt; R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet; A für eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen-
oder Alkylenthioalkylengruppe steht; B eine
Alkylen- oder Alkylenthioalkylen-Verknüpfung bedeutet;
X1ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -N- darstellt, wobei R für ein Wasserstoffatom
Alkylen- oder Alkylenthioalkylen-Verknüpfung bedeutet;
X1ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -N- darstellt, wobei R für ein Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht; Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe
bedeutet; und Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Alkylengruppe steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
R 0
R3 - CH = C - C - R5 (V)
R3 - CH = C - C - R5 (V)
■ζ Λ c
wobei R , R und R wie oben definiert sind, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder einem Salz derselben
R1-OCHCOO-A-X1 -B ~f~\ z"r2 /v1-n
NH2 Y
wobei R1, R2, A, B, X1, Y und Z die obige Bedeutung haben,
umsetzt.
43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur 30 bi3 15O0C beträgt.
44. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydropyridin-Derivats
der allgemeinen Formel (Ia) oder eines Salzes desselben
R3 /H H
l_n_£-L_7.-p2 da)
COO-A-X-B—#- -Vt-Z-R
1 5
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können,
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können,
niedere Alkylgruppen bedeuten; R für eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe steht; R^ eine substitu-
IH
ierte oder unsubstituierte Aryl- oder aromatische, heterocyclische
Gruppe darstellt; R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet; A für eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen-
oder Alkylenthioalkylengruppe steht; B eine Alkylen- oder Alkenylengruppe oder eine Verknüpfung
bedeutet; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel - N - bedeutet, wobei R für eine nie-
R6a
dere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht; Y ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe bedeutet; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine
Alkylengruppe darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder ein reaktives Derivat der
Carboxylgruppe derselben oder ein Salz derselben
-3
COOH
wobei R1, R , R und R* die obige Bedeutung haben, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel (Villa) oder einem Salz derselben
(Villa)
wobei R2, A, B, X1, Y und Z die obige Bedeutung haben,
umsetzt.
45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur -20 bis 500C beträgt.
1S
46. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydropyridin-Derivats
der allgemeinen Formel (Xb) oder eines
Salzes desselben
1 5
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können,
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können,
für niedere Alkylgruppen stehen; R eine stickstoffhaltige,
heterocyclische Gruppe bedeutet; R^ für eine substituierte
oder unsubstituierte Aryl- oder aromatische, heterocyclische Gruppe steht; R eine veresterte Carboxylgruppe
bedeutet; R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt; A für eine
Alkylen-, Alkylenoxyalkylen- oder Alkylenthioalkylengruppe steht; B eine Alkylen- oder Alkenylengruppe oder
eine Verknüpfung bedeutet; Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe darstellt; und Z für ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Alkylengruppe steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) oder ein Salz derselben
COO-A-NHR
6 (IX)
wobei R1, R3, R^, R5, R und A wie oben definiert sind,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder einem Salz derselben
R7-B
(X)
umsetzt, wobei R , B, Y und Z die obige Bedeutung haben
7
und R für ein Halogenatom oder eine Alkansulfonyloxy- oder Arensulfonyloxygruppe steht.
und R für ein Halogenatom oder eine Alkansulfonyloxy- oder Arensulfonyloxygruppe steht.
47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet» daß die Reaktionstemperatur 30 bis 1200C beträgt.
48. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydropyridin-Derivats
der allgemeinen Formel (Ic) oder eines Salzes desselben
COO-A-NH-B1 -f~\-Z-R2
1 5
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können,
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können,
niedere Alkylgruppen bedeuten; R für eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe steht; Kr eine substituierte
oder unsubstituierte Aryl- oder aromatische, heterocyclische Gruppe darstellt; R für eine veresterte Carboxylgruppe
steht; A eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen- oder Alkylenthioalkylengruppe bedeutet; B eine Alkylen-
oder Alkenylengruppe darstellt; Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe bedeutet; und Z ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Alkylengruppe ist,
3522b79
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder ein Salz derselben
H A
R1* \_/<C^·' COO-A-NH
5 JL JL χ (XI)
R 5^%>^ r1
H
Λ -Χ Λ E
wobei R , R , R , R·^ und A die obige Bedeutung besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder einem Salz derselben
OHC-D —fT~\- Z-R2
2
wobei R , Y und Z wie zuvor definiert sind und D eine Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeutet, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder ein Salz derselben
wobei R , Y und Z wie zuvor definiert sind und D eine Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeutet, umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) oder ein Salz derselben
(XIII)
zu erhalten, wobei R1, R2, R3, R , R5, A, D, Y und Z die
obige Bedeutung besitzen, und diese Verbindung dann einer Reduktionsreaktion unterwirft.
ig
49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Reaktionstemperatur 30 bis 1200C und
die Temperatur bei der Reduktionsreaktion 0 bis 300C
beträgt.
50. Arzneimittel zur Behandlung von Kreislaufstörungen, umfassend ein 1,4-Dihydropyridin-Derivat der allgemeinen
Formel (I)
R3 H
COO-A-X-B
■ΑΛ.
1 5
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können,
wobei R und R , die gleich oder verschieden sein können,
für niedere Alkylgruppen stehen; R eine stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bedeutet; R eine substituierte
oder unsubstituierte Aryl- oder aromatische, hetero-
cyclische Gruppe darstellt; R eine veresterte Carboxylgruppe
ist; A für eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen- oder Alkylenthioalkylengruppe steht; B eine Alkylen- oder Alkenylengruppe
oder eine Verknüpfung bedeutet; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -N-
bedeutet, wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine
niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht; Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe
darstellt;und Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Alkylengruppe steht.
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