FI75163C - Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75163C FI75163C FI800493A FI800493A FI75163C FI 75163 C FI75163 C FI 75163C FI 800493 A FI800493 A FI 800493A FI 800493 A FI800493 A FI 800493A FI 75163 C FI75163 C FI 75163C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- coor
- same meaning
- Prior art date
Links
- -1 penem carboxylic acids Chemical class 0.000 title claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical class [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- UBWGXRMRZYHXKB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 1-(2-oxoazetidin-1-yl)ethyl carbonate Chemical compound C1CC(=O)N1C(C)OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UBWGXRMRZYHXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical class S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGHIJUNJPNGCST-SSDOTTSWSA-N (5r)-3-(acetyloxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 VGHIJUNJPNGCST-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOOQOJULHSGTSE-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl 2-oxoacetate Chemical compound CC(=O)COC(=O)C=O IOOQOJULHSGTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(=O)C(O)=O LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGGBNFPFDAICPR-UHFFFAOYSA-N 3-methylideneazetidin-2-one Chemical compound C=C1CNC1=O WGGBNFPFDAICPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEKNVWFDRJZDIF-XENHGZCFSA-N C[S+]([C@@H]1C2)C(C3=NC=CN=C3)=C(C([O-])=O)N1C2=O Chemical compound C[S+]([C@@H]1C2)C(C3=NC=CN=C3)=C(C([O-])=O)N1C2=O WEKNVWFDRJZDIF-XENHGZCFSA-N 0.000 description 1
- 101100233056 Caenorhabditis elegans ima-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCUHXVWIAFIGF-UHFFFAOYSA-N [P].[Br].[Br].[Br] Chemical compound [P].[Br].[Br].[Br] HZCUHXVWIAFIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-[1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N1C(=O)C2C(C)OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
kjM”| m. Mi KUULUTUSJULKAISU nr.,-, (11) UTLAGGNINGSSKRIFT /0 100 (51) Kv.tk.Vint.ci* c 07 D 499/00
SUOMI-FINLAND
(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 800493 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 19.02.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 19.02.80
Patent-och ragisterstyralsan {41) Tuiiut julkiseksi - Biiv.t offenti.g 25*08*80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 09 01 88
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad y ' (86) Kv hakemus -Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd priontet 24.02.79 2Ο.Ο9.79 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 7906634, 7932591 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imbonati 24, Milano, I ta 1 ia-I ta 1 ien (IT) (72) Maurizio Foglio, Milano, Giovanni Franceschi, Milano,
Cosimo Scarafile, Milano, Federico Arcamone, Nerviano (Milano),
Aurora Sanfilippo, Milano, I ta 1 ia-I ta 1ien (IT) (74) oy Heinänen Ab (54) Menetelmä uusien peneemikarboksyylihappojen tai -estereiden valmistamiseksi -Förfarande för framstä11 ning av nya penemkarboxy1syror eller -estrar ^eksintö kohdistuu menetelmään uusien, antibakteeris en vaiku tuksen omaavien peneemikarboksyylihappojen tai -estereiden valistamiseksi, joilla on 5R-konfiguraatio ja joiden yleinen kaava on λ:η2ζ Γ 1 (j) / N \ (f ^COOR”” 75163 jossa kaavassa R"' on hydroksialempialkyyli, Z on triatsolyyli-tio, metyylitiadiatsolyylitio tai OCOR^, jossa R.^ on alempi alkyyli, ja R"1 on vety tai in vivo hydrolysoituva esteriryhmä, kuten asetoksimetyy1i, sekä kaavan mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Näillä yhdisteillä on laaja bakteerinvastainen vaikutusalue sekä β-laktamaasia estävä vaikutus. Lisäksi huomautettakoon, että keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden sekä kaikkien niiden valmistusvaiheissa muodostuvien välituotteiden C.-atomin
O
stereokemia on sama kuin luonnossa esiintyvien penisilliinien ja kefalosporiinien.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan myös farmaseuttisesti hyväksyttäviä yleisen kaavan (I) mukaisia peneemikarboksyy1i-happojen suoloja, kuten natrium-, kalium-, bentsatiini-, pro-kaiini- yms. suoloja, joita tavallisesti muodostetaan penisilliinien ja kefalosporiinien kanssa.
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä käytetään farmaseuttisten ainesosasten valmistukseen, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen suolaa sekoitettuna tavanomaiseen kantaja-aineeseen suun kautta tapahtuvaa tai parenteraalista annostusta varten.
Ensimmäisillä peneemijohdannaisi11a, jotka valmisti R.B. Woodward, oli yleinen kaava
R-S-NH\_CH
0 Χΐ_)Γ 3
0 ^ COOR
Näiden 6-aminosubstituoitujen yhdisteiden, jotka on esitetty DE-hakemusjulkaisussa 2 655 298, havaittiin olevan teholtaan heikompia kuin muut β-laktaamiyhdisteet (vrt. Chem. Weekbl., 1977, s. 299).
Il 75163 DE-hakemusjulkaisussa 2 819 655 ja EP-hakemusjulkaisussa 636 on edelleen esitetty 2-peneemiyhdisteita, joiden kaava on J-i-ILcoor2 jossa R^ on vety, orgaaninen radikaali tai eetteröity merkapto-ryhmä ja R_ on vety tai karboksisuojaryhmä, C_:llä on sekä R- 2 b että S-konfiguraatio. Näiden yhdisteiden on mainittu olevan antibakteerisiä aineita ja β-laktamaasi-inhibiittoreita.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat mainituista tunnetuista yhdisteistä poiketen 6-substituoituja peneemiyhdisteitä, joissa 2-asemassa oleva metyyliryhmä käsittää erityisen substituentin ja 5-aseman hiiliatomi on 5R-konfi-guraatiossa. Tällä keksinnön mukaisella rajatulla yhdisteryhmällä on havaittu olevan laaja-alaisempi antibakteerinen aktiivisuus sekä suurempi teho kuin tunnetuilla yhdisteillä.
4 75163
Seuraava Kaaviokuva esittää keksinnön mukaisen menetelmän eri vaiheet kaavan (i) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.
^ X' f if O o I il - i
0'l>as~V-vJ
C00R «^'"coor T Y
UI) / COOR
f 'K (IV) \ rWtx Ryrv
f * k o^1—fyklY
/ \ (V) COOR COOR
|r \ (XII) r~c^< \
1 "s'-·. /—*v-.. V
0 11 COOR H COOR(Oln 5J R" ' ζτγ* v-rr “ « N *γ.
COOR
(VI) (o) <XIII>
Il J- n" · Il pη i vry wv 'COOR"" (VII) (XIV) ^ . 1
II
5 75163 (VII) (XIV) >/ J' <°>n II R"1 R" ' U v .o \—>1— ^-'K^ciV Y / N^·0» COOR"" COOR"" (VIII) (XV) 0 '' H... R"\ JL· S'* R\
V/y .«VYY tl T
γΐΛ, v^- ^ v1
Cr |=ppllj Y COOR""
COOR"" C00R,,M
(X) d*> (XVI) .0/ yds
y/ ^ V
RM f
VfY WY,_Yrr i—Nv. —n—V V—N\_ ^N=PPh3 COOR"" CT P>Ph3 COOR"" COOR"" 1
(D <XD
6 751 63
Kun R"' tarkoittaa alempaa alkyyliä, syk 1oa1 kyy 1iä tai hydroksialkyyliät voidaan ryhmä R"' liittää Di Ninno'n et ai menetelmällä (Journal of Organic Chemistry 42, 2960, 1977).
Toisaalta voidaan kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R"' on vety, muuttaa kaavan (II) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R"' on alempi alkyyli, sykloalkyyli tai hydroksyyli, jolloin subs-tituentti liitetään 6-asemaan käyttämällä voimakasta emästä, niinkuin myöhemmistä esimerkeistä ilmenee.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R"' tarkoittaa hydroksialkyyl iä , voidaan valmistaa sopivasta peni si11iinihappo- S-oksidin esteristä, niinkuin esimerkeistä selviää. 6-aseman substi tuointi kohdistuu stereospesif isesti 6a-j ohdannaisi in .
Penisi11iinihappo-S-oksidin esteri (II) (R on alkyyli ja R"' tarkoittaa samaa kuin edellä) voidaan valmistaa inertissä liu-ottimessa, esim. bentseenissä tai tolueenissa, tavallisesti 70-140°C lämpötilassa, sopivan asety1 eenijohdannaisen kanssa kuumentamalla, jonka yleinen kaava on X'C=CY, kun X' on kaavan CH2Z' tarkoittama ryhmä, jossa 2' on hydroksi tai kaavan OCOR^ osoittama ryhmä, ja Y on vety tai kaavan CH^Z' mukainen ryhmä, jolloin Z' tarkoittaa samaa kuin edellä. Kun X' tarkoittaa muuta, se voidaan muuttaa tunnetuilla substitutioreaktioi11a ryhmäksi X, jolloin X on kaavan CH^Z' mukainen ryhmä, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yhdiste (III) voidaan isomeroida emäksen avulla yhdisteeksi (IV), joka voidaan kahdella eri tavalla muuttaa loppuyhdis-teeksi (I). Ensimmäisen tavan mukaisesti voidaan yhdisteen (IV) isopropenyylikaksoissidos otsonoida selektiivisesti, jolloin saadaan yhdiste (V) (n = 1), joka voidaan pelkistää sopivilla pelkistimillä kuten fosforitribromidi1la tai natriumjodidilla asetyylikloridissa, yhdisteeksi (V) (n = 0), joka lopuksi hydrolysoidaan lievästi emäksisissä olosuhteissa tai silikagee-lillä yhdisteeksi (VI) (n = 0). Kondensoima 11a sopivalla glyok-syylihapon esterillä saadaan yhdiste (VII) (n = 0), joka voi-
II
75163 daan muuttaa kloorausaineella, kuten tionyy1ikloridi1 la ja pyridiinillä, kloori johdannaiseksi (VIII) (n = 0) ja sitten fosforaaniksi (IX) (n = 0).
Sama reaktiokulku suoritetaan myös lähdettäessä odottamattomasta yhdisteestä (VI) (n = 1), joka on stabiili, kun Y ei ole voimakkaasti lohkeava ryhmä. Yhdisteiden (IX) (n = 0) tapauksessa voidaan yhdiste otsonoida selektiivisesti fosfoniumsuo-lana happamissa olosuhteissa, jolloin saadaan yhdiste (XI), joka voidaan yksinkertaisesti kuumentamalla inertissä liuotti-messa, kuten tolueenissa, syklisoida lämpötilassa 50-140°C yhdisteeksi ( I ) .
Yhdisteiden (IX) (n = 1) tapauksessa on yhdiste pelkistettävä yhdisteeksi (X) ja sitten selektiivisesti otsonoida yhdisteeksi (XI), mistä saadaan yhdiste (I).
Toisella menetelmällä voidaan yhdiste (IV) pelkistää tavalliseen tapaan yhdisteeksi (XII), jonka molemmat kaksoissidokset otsonoidaan, jolloin saadaan yhdiste (XIII) sekä, hydrolyysin jälkeen, yhdiste (XIV). Samalla menetelmällä kuin edellä on selostettu saadaan yhdiste (XIV) glyoksyloimalla yhdiste (XV), joka voidaan muuttaa sitten kloorijohdannaiseksi (XVI) sekä sitten fosforaaniksi (XI), joka on molempien valmistustapojen yhteinen välituote.
Kun R"' tarkoittaa hydroksyy1ialkyyliä, suoritetaan reaktiovai-heet edullisesti suojaamalla alkoholireaktio.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, kun R"" tarkoittaa vetyä, voidaan saada hydrolysoimalla tai hydrogenolysoimalla vastaavia esteröityjä yhdisteitä.
Kaikki edellä selostetut menetelmät kuuluvat esillä olevan keksinnön puitteisiin.
8 75163
Esimerkki l Metyy1i-6-(1 -hydroksietyy1i)-3-pen isi1la-naatt i
_OH
I T _ ^ 0 H COOCH3 q ^"""C00CH3
Liuokseen, joka sisälsi 2,2 g metyylipenisillinaattia 30 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin vähäinen ylimäärä litiumdi-iso-propyy1iamidia -78°C:ssa typpi kehässä. Asetaldehydiä lisättiin ti-poittain ylimäärin, sekoitettiin 5 min ajan, jäähdytettiin äkkiä väkevällä etikkahapo1la, kaadettiin veteen ja uutettiin metyleeniklo-ridilla. Kun oli kuivattu Na2S04:lla ja haihdutettu tyhjössä kuiviin saatiin orgaanisesti faasista 0,8 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 2 Metyy1i-6-(1-p-nitro bentsyy 1ioksikarbonyy1i-oksietyyli)-3-penisillanaatti
OH OCO^PNB
^ 7?"‘ -C 0 n r h ^-N - 0 MJ OH '"C0GCH3 1,2 g metyy1i-6-(1 -hydroksietyy1i)-3-penisi11anaattia liuotettiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -78°C:een ja käsiteltiin 1 ekvivalentilla butyyli litiumia. Saatuun seokseen lisättiin 1,2 ekvivalenttia p-nitrobentsyy 1ioksikarbonyy1ikloridi a. 30 min -78°:ssa seisomisen jälkeen annettiin reaktioseoksen seistä 60 min huoneen lämpötilassa, kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenikloridi 1la. Kuivaamisen jälkeen IMa^SO^.-lla ja haihduttamisen jälkeen saatiin 1,4 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 3 Metyy1i-6 -f1-p-nitrobentsyy 1ioksikarbonyy1i-oksietyyli)-3-penisillanaatti-S-oksidi
II
9 751 63 o OCO-PNB OCCUPNB li [VSvf } N 7"'", ^ -N 7\ ΓηηΓΗ O H C00CH3 0 H# UULM3 1, Θ 2 rnetyyli-6- ( 1 - p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli ) -3-peni-sillanaattia liuotettiin 50 ml:aan mety1eenikloridi a ja käsiteltiin 0°C:ssa 1,5 ekvivalentilla m-klooriperbentsoehappoa. Orgaanista faasia ravisteltiin kyllästetyn NaHC03~liuoksen kanssa, uutettiin, kuivattiin Na^SO^jllä ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 1,4 g tarkoitettua sulfoksidia.
Esimerkki 4 4y^-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli-3-(1-p-nitrobentsyylioksikärbonyylioksietyyli)-1-( 1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-2-propenyyli)-atsetidiini-2-oni-S-oksidi 0 0 oqo2pnb ^ OCCUPNB n —f 'X' _ —j^xX^ococh3 0 ^ H^^"' C00CH- 0 0C0CH3 'COOCH3
Liuosta, joka sisälsi 2,0 g metyyli-6-(1-p-nitrobentsyylioksikarbo-nyylioksietyyli)-3-penisi1lanaatti-S-oksidia ja 2,4 g butiin idioli-diasetaattia 50 ml:ssa tolueenia, pidettiin 24 tuntia paluutilaus-lämpötilassa. Muodostunut yhdiste puhdistettiin sitten pylväskroma-tograafisesti, jolloin eluointi suoritettiin 9:1 dikloorimetaanietyy-1iasetaati1la. Saatiin 1,1 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 5 4^-vinyylitio-(1 , 2-diasetoksimetyyli )-3-(1 - p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)- 1 -(metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidiini-2-oni-S-oksidi
G
f) OCO-,ΡΝΒ II
0C0-PNB II I 2 _ : Vr -> H cooch3 cooch3 1υ 7516 3 1,3 g 4 yö-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyylioksietyyli)-1-(metoksikarbonyyli-2-metyyli-2-propenyy-li)-atsetidiini-2-oni-S-oksidia liuotettiin 80 ml:aan dikloorimetaa-nia. Lisättiin 0,3 ml trietyy1iamiinia ja seoksen annettiin seistä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Puhdasta, otsikossa mainittua yhdistettä saatiin, haihduttamalla liuotin, kvantitatiivinen määrä.
Esimerkki 6 4 /3-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli) -1-metoksioksaloyy1i-at- setidiini-2-oni-S-oksidi 0 0 0C07PNB II 0C0-PNB ||
ococh3 ^ ^S^_^^0C0CH
^—\j L/°coch3 * K.L™.
° ^0CH3 ° L0OCH3
Liuos, joka sisälsi 1,1 g 4 yi-vinyylitiö-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-ni trobentsyy 1ioks ikarbonyylioksietyyli)-1-(metoksikarbonyyli -2-metyy1i- 1-propenyy1i)-atsetidiini-2-oni-S-oksid ia 100 ml:ssa di-kloorimetaania, jäähdytettiin -78°C:een. Sen läpi puhallettiin otsonia hapessa kunnes ilmestyi sininen väri. Liuosta ravisteltiin Na2S20c;-ves i 1 iuoksel la ja se kuivattiin Na2S04:llä. Haihdutuksen jälkeen saatiin 0,5 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 7 4^3-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-metoksiaksaloyyli-atse- tidiini-2-oni
: 0C02PNB 0 0C02PNB
^ S ^ ^^OCOCHj /-N-y> t^0C0CH3 * 1^_dcoch3 0 C00CH3 C00CH3
Liuos, joka sisälsi 0,8 g 4/#-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-metoksioksaloyyli-atset idiini-2-onia 15 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, jäähdytettiin -20°C:een ja siihen lisättiin 0,6 ml fosforitribromi dia. Reaktioseos laimennettiin 10 minuutin kuluttua etyyliasetaatilla sekä pestiin kahdesti NaHC03-1iuokse1 la. Na2S0^:lla kuivatusta ja kuiviin haihdutetusta orgaanisesta faasista saatiin 0,4 g pelkistettyä yhdistettä.
11 75163
Esimerkki 8 4 vinyy1itio(1,2-di asetoksimetyy1i) - 3-
(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-atsetidiini-2-oni QC0oPNB OCO-PNB
1 2 a. 2 s 0C0CH3 -^*S^^^0C0CH3
j OCOCH * T N>. 1 OCQCH
0 COOCHj 0 1,2 g 4 /3-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyyIloksi karbonyy1ioksi etyyli)-1-metoksioksaloyyli-atsetidiini-2-onia liuotettiin metanoliin ja lisättiin 2 g piigeeliä. 60 minuutin kuluttua poistettiin liukenematon aines suodattama 1 la ja orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin. Lyhyt pylväskromatografia antoi 0,4 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 9 4 /3-vinyy1itio-(1,2-diasetoksimetyy1i)-3- (1-p-nitrobentsyylioksi karbonyy1io ks ietyyli)-1-[asetoksimetyyli-oksi ka rbonyyli-1-hyd ro ksi me tyyli)-atsetidiini-2-oni oco2pnb oco2pnb ococh3 _ ^^ococh3 J-n 1L_/ococh3 J,-N^^OH\v/OCOCH3 ° ^ H Cl C00CH20C0CH3 0, G g 4 yfi-vinyyl1 tiu-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyylioksi karbonyy 1 ioksietyy li )-atset idi ini-2-onia liuotettuna 30 ml:aan bentseeniä, sekä 0,6 g asetoksimetyy1iglyoksylaattia (valmistettu juuri diasetoksimetyylifumaraatin otsonolyysillä) pidettiin paluutis-lauksen alaisena. Reaktio päättyi 2 tunnin kuluttua. Kondensaatio-tuotetta voitiin käyttää ilman lisäpuhdistusta seuraavaan vaiheeseen.
Esimerkki 10 4 /3-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetoksimetyy1 ίο ksikarbonyyli 1-kloorimetyyli)-atsetidiini-2-oni oco2pnb oco2pnb ^ S-^^^DC0CHQ ^S^^^OCOCH.
I-1 Tl 3 s |--1 (I 3 M ni!\_0C0CI-L· 7 ’ ^J-L^OCOCH- ^3 }-3 ; C00CH20C0CH3 0 toOCH2OCOCH3 0,5 g 4 /3-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyy1i)-3-(1-p-nitrobentsyy1 ίο ksi ka rbonyylioks ie tyyli ) -1-(1-asetoksimetyylioksikarbonyyli-1-hyd-roksimetyyli)-atsetidiini-2-onia liuotettiin 12 ml:aan vedetöntä 12 751 63 tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin 0°C:een. Lisättiin 1,1 ekvivalenttia pyridiiniä ja 1,1 ekvivalenttia tionyy1ikloridi a. Sekoitettiin 10 min. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin kuiviin huoneen lämpötilassa, jolloin otsikossa mainittua yhdistettä saatiin melkein kvantitatiivinen määrä. Tuote voitiin käyttää ilman 1isäpuhdistusta seuraavaan vaiheeseen.
Esimerkki li 4/$-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(asetoksimetyylioksi-karbonyyli-1-trifenyylifosforanyylideenimetyyli)-atsetidiini-2-oni oco2pnb oco2pnb ococh3 ococh3 0 C00CH20C0CH3 o C00CH20C0CH3
Liuosta, joka sisälsi 0,760 g 4^3-vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)- 3-(1-p-nitrobentsoyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetoksimetyyli-oksikarbonyyli - 1 -hydroksimetyy1i)-atsetidiini-2-onia 10 ml:ssa tetrahydrof uraania ja 10 ml:ssa dioksaania, sekoitettiin yön yli 1,1 ekvivalentin kanssa pyridiiniä 50°C:ssa. Fosforaani puhdistettiin py1väskromatografisesti piigeelillä, jolloin eluointi suoritettiin 70:30 d i PCI oorimet aan i - etyy 1 iaset aat i 1 la . Saatiin 0,480 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 12 4//3-asetyyliglykolyylitio-3-(1-p-nitrobentsyy- lioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetoksimetyylioksikarbonyyli-1- tri-fenyylifosforanyylideenimetyyli)-atsetidiini-2-oni
oco2pnb oco2PNB
____ QC0CH3 _>^S^^rT^^^OC0CH
Γ H -> \ 0 J
' \_0C0CHq ' / V 3 ) ^rPPh3 C00CH20C0CH3 C00CH20C0CH3 0,45 g 4 /3-vinyylitio-(1,2-diusetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyyli-oksikarbonyylioksietyyli)-1-(asetoksimetyylioksikarbonyyli-1~trife-nyy1 ifo s foranyy1 ideenimetyy1i)-ats etidiini-2-onia liuotettiin 50 ml.-aan dikloorimetaania ja jäähdytettiin -20°C:een. Lisättiin 30 ml tri-fluorietikkahapon dikloorimetaani1iuosta. Joidenkin minuuttien kuluttua johdettiin otsonia hapessa kunnes esiintyi sinivärjäytyrnistä.
1! 13 751 63
Reaktio keskeytettiin ja lisättiin joitakin pisaroita trimetyyli-fosfiittia. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä NaHCQ^-liuoksella ja kuivattiin Na2S0^:lla. Saatiin 0,260 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 13 4 /3-vinyyli1lo-(1,2-diasetoksimetyyli)-3- (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(metoksikarbonyyli- 2pmetyyli-1-propenyyli)-atsetidiini-2-oni oco7pnb 3 oco7pnb 3 ^ ^-^ococh-, ^s_^ococh3 J-iyJ^0C0CH3 * IZZTjt^OCOCHj C00CH3 0 ioDCH3 1,5 g vinyylitio-(1,2-diasetoksimetyyli)-3-(1-p-nitrobentsyylioksi-karbonyylioksietyyli)-1-(metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidiini-2-oni-S-oksidia liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä dimetyy-liformamidia ja jäähdytettiin -20°C:een. Lisättiin 0,B ml fosfori-tribromidia, seosta sekoitettiin 10 min ajan, laimennettiin etyyliasetaatilla sekä pestiin kahdesti kyllästetyllä NaHC03-liuoksella. Na2S0^:lla kuivaamisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin orgaanisesta kerroksesta 1,1 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 14 4^-acotyy1iglykolyylitio-3 -(1-p-nitrobent- syylioksikarbonyylioksietyyli)-1-metoksioksalyyli-atsetidiini-2-oni ^ jico^pnb qcqch3 ^co^pnb ococh3 H---1 \^OC0CH7 * 0 C00CH, J 0 f C00CH3
Liuos, joka sisälsi 1,4 g 4 /5-vinyylitio-(1,2-diasetoskiemtyyli]-3-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(metoksikarbonyyli-2-metyyli-2-propenyyli)-atsetidiini-2-onia 120 ml:ssa dikloorimetaa-nia, jäähdytettiin -76°C:een. Liuoksen läpi puhallettiin otsonia hapessa sinivärin muodostumiseen asti. Liuosta ravisteltiin Na2S20^_ vesiliuoksen kanssa sekä kuivattiin Na2S0^:lla. Kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin 0,6 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 15 4 P~ asetyyliglykolyylitio-3-i1-p-nitrobentsyy- lioksikarbonyylioksietyyli)-atsetidiini-2-oni 14 7516 3
OCO,PNB 0C02PNB
'^YVS'Y'''ocoCh3 _^ 'V^ococh3 o h COGCH3 0,800 g 4 y(5-asetyy ligly kolyy 1 itio-3-(1 - p-nit robentsyy 1 iäksi karbonyy li -oksietyy1i]-1-metoksioksalyy1i-atsetidiini-2-on ia liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja lisättiin joitakin grammoja piigeeliä. Seosta seisotettiin 60 min ajan huoneen lämpötilassa, poistettiin liukenematon aines suodattamalla, ja suodoksesta saatiin kuiviin haihduttamalla ,0,300 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 16 4^-asetyyliglykolyylitio-3-(1-p-nitrobentsyy- lioksikarbonyylioksietyyli)-1-(asetoksimetyylioksikarbonyyli-1- hydroksimetyyli)-atsetidiini-2-oni
0C0?PNB
0C02PNB y S^/~\ 0C0CH3 o "^ΝΤ0Η 0 C00CH20C0CH3
Liuosta, joka sisälsi 0,5 g 4/3-asetyyliglykolyylitio-3-(1-p-nitro-bentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetoksimetyylikarbonyyli-1-hydroksimetyyli)-atsetidiini-2-onia ja 0,5 g asetoksimetyyliglyoksy-laattia 30 mlrssa bentseeniä, pidettiin paluutislauslämpötilassa, kunnes reaktio oli päättynyt (2 tuntia). Saatu otsikossa mainittu yhdiste voitiin käyttää ilman lisäpuhdistusta seuraavaan vaiheeseen.
Esimerkki 17 4/3-asetyyliglykolyylitio-3-(1-p-nitrobentsyy- li-oksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetoksimetyylioksikarbonyyli-1- kloorimetyyli)-atsetidiini-2-oni
OCO-,ΡΝΒ 0C02PNB
---f S^f^0C0CH3 ^ S^p0C0CH3 ^ Ν--γΟΗ * -N--JC1 ^ C00CH20C0CH3 0 cooch2ococh3
II
15 751 63 0,35 g 4 (b- asetyyliglykolyylitio-3-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksietyyli)- 1 -(1-asetoksimetyylioksikarbonyyli-1-hydroksimetyyli)-atsetidiini-2-onia liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraa-nai 0°C:ssa. Lisättiin 1,1 ekvivalenttia pyridiiniä ja 1,1 ekvivalenttia tionyylikloridia. Sekoitettiin 10 min ajan. Sakka poistettiin suodattamalla ja kun suodos oli haihdutettu kuiviin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä kvantitatiivinen määrä. Raakaruote käytettiin sellaisenaan seuraavaan vaiheeseen.
Esimerkki 18 4/3-asetyyliglykolyylitio-3-(1-p-nitrobent- syylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetoksimetyylioksikarbonyyli-1- trifenyyli-fosforanyylideenimetyyli)-atsetidiini-2-oni QCO-,ΡΝΒ s S-^^-^OCOCHL OCO-,ΡΝΒ^ S--0C0CH, —Γ i 3 f, 3 ~r ? tf ~r 3 COOCH2OCOCH3 toOCH2OCOCH3 0,400 g 4 ^3-asetyy 1 iglykolyylitio-3-(1 -p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-oksietyyli)-1-(1-asetoksimetyy1ioksikarbonyy1i-1-kloorimetyyli)-atse-tidiini-2-onia liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraanin ja dioksaanin 1:1 seosta. Lisättiin 2 ekvivalenttia tri fenyy1 ifosfiinia ja 1,1 ekvivalenttia pyridiiniä ja sekoitettiin yli yön 50°C:s5a. Otsikossa mainittu yhdiste puhdistettiin pylväskromatograafi1la piigeelillä, jolloin eluoimiseen käytettiin 70:30 dikloorimetaania-etyyliasetaat-tia. Saatiin 0,280 g fosforaania.
Esimerkki 19 (5R)-asetoksimetyy1i-6-(1-p-nitrobentsyy1i- oksikarbonyylioksietyyli)-2-asetoksimetyyli-2-penem-3-karboksylaatti
^0C02PNB ----OCOCHj ^C02PNB
vpph3 —» \ 0 C00CH20C0CH3 C00CH20C0CH3 0,210 g 4β -asetyy1iglykolyylitio-3-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-: oksietyyli)-1-(1-asetoksimetyylioksikarbonyyli-1-trifenyylifosfora- nyylideenimetyyli)-atsetidiini-2-onia liuotettiin 7 ml:aan tolueenia ja liuosta paluutislattiin 2 tunnin ajan. Puhdistamalla lyhyellä 16 751 63 pylväskromatograafinat jolloin eluoitiin 95:5 dikloorimetaani-etyy“ 1iasetaati 1 la , saatiin 0,050 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 20 (5R)-asetoksimetyy1i-5-(1-hydroksietyy1i)* 2-asetoksimetyyli-2-penem -3-karboksylaatti
VV
J-N-1 7 J,--N--!( OCOCtL· u C00CH20C0CH3 (J \ Λ C00CH20C0CH3 0,060 g 5R-asetoksimetyyli-6-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksi-etyyli]-2-asetoksimetyyli-2-penem-3-karboksylaattia kaadettiin veden, etanolin ja K2HP0^;n seokseen ja hydrattiin 10 % Pd/C:lla. Nopea puhdistus pylväs kromatograafi1la piigeelillä antoi 0,015 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Työskenneltäessä edellä mainittujen esimerkkien mukaisella tavalla, kuitenkin käyttäen 5-metyy 1 i-2-1 io li - 1,3,4 -1 io^ diatso 1 ia, 5-tioli-1,2,3-triatsolia tai tio1ipyratsiinia 1-metyyli-5-tiolitetratsolin sijasta, saatiin (5R)-2-/(5'-metyyli-1’,3’,4’-tiadiatsoli-2,-yyli)-tiometyyli/-2-penem-3-karboksyylihappoa, (5R)-2-/(1‘,2’,3’-triatsoli-5-yyli]-tiometyyli/-2-penem-3-karboksyylihappoa, (5R)-2-(pyratsinyy-li. )-1 i ome tyy1i- 2 -penem-3- ka rbo ksyy1i happoa, ( SR ) - 6- [ 1 '-hyd ro ks i etyy1i ) -2- / { 5" -fnetyyli-1 " , 3" , 4"-tiadiatsoli-2"-yyli )-tiometyyli ) -2-penem-3-karboksyylihappoa, (5R)-6-(1’-hydroksietyyli]-2-/(1",2",3"-triatsoli-5"' yy1i)-tiometyy1i/-2-penem-3-karboksyy1ihappoa ja (5R)-6-[1'-hydroksi-etyyli]-2-(pyratsinyyli)-tiometyyli-2-penem-3-karboksyylihappoa.
Työskenneltäessä edellä selostetulla tavalla, pelkistäen kuitenkin metyyli-6-(1*-hydroksietyyli)-3-penisillanaatti ennestään tunnetulla tavalla, saatiin vastaavia 6-etyylijohdannaisia.
Il 17 751 63
Esimerkki 21 4$ “(l-hydroksimetyylij-vinyylitio-S^-M-p-nitrobentsyylioksikar-bonyylioksietyyli)-1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-2-propenyyli)-atsetidiini-2 - oni-S-oksidi. Reaktio (2)-(3).
OCO„PNB 0 1 s, Γ”
” Λ :: V
H COOCH-. v ' 3 H COOCH3
Liuosta, joka sisälsi 2,6 g metyy1i-6-(1 -p“nitrobentsyy 1ioksikar-bonyy1ioksietyy1i)-3-penisi11inaatti-S-oksidia ja 8 ml propargyy-lialkoholia 20 ml:ssa tolueenia, keitettiin palauttaen typpike-hässä 40 tunnin ajan. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu yhdiste puhdistettiin piihappogee1ipy1väskromatografialla eluoi-malla (9:1) dik 1oorimetaani-etyy1iasetaati1 la, jolloin saatiin 2,0 g otsikon mukaista yhdistettä.
: bsimerkki 22 4^-(1 -hydroksimetyy1i)-vinyyli t io-3W-(1-p-nitrobentsyylioksikar- bonyylioksietyyli)-1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)- atsetidiini-2-oni-S-oksidi. Reaktio (3)-(4).
°C02PNB O ' OCO,PNB ? J m I 2 s / yP'S OH ✓ oh i i 1 -> 1 ' Λ . *—
0 X 0 I
H COOCH3 COOCH3 18 75163 50 ml:aan dik 1 oorimetaania liuotetun 2,0 g:n 4/3-(1-hydroksimetyy-li ) - vinyy1itio - (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)- 1 - (1 -metoksikarbonyyli-2-metyyli-2-propenyyli ) -atsetidiini-2-oni- S-oksidia annettiin seistä huoneen lämpötilassa, kun oli lisätty muutamia tippoja trietyy1iamiinia, 12 tunnin ajan. Liuottimen haihduttamisen jälkeen puhdas otsikon mukainen yhdiste saatiin määrältään kvantitatiivisena.
Esimerkki 23
Afi-(1-bromimetyyli)-vinyylitio-3^-(1-p-nitrobentsyylioksikar-bonyylioksietyyli)-1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (4)-(12).
0C02?NB ft 0C02pnb \x J s P/ — jXs cooch3 cooch3 2,0 g esimerkissä 22 valmistettua yhdistettä liuotettiin 50 ml -.aan dimetyy1iformamidia. Kun oli jäähdytetty -20°C:een, lisättiin 0,7 ml pyridiiniä ja 3,2 ml PBr^ia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 minuutin ajan. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja orgaanista faasia ravistettiin kyllästetyllä NaHCO^- 1iuokse1la, pestiin se vedellä sekä lopuksi kuivattiin Ν3220^ : 11ä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 1,7 g otsikon mukaista yhdistettä.
Esimerkki 24 4li-/‘1-(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli) -1 i ome tyy 1 i_7-vinyyli-t i o - 3<x- ( 1 - p-nitrobentsyylioksikarbonyyl ioksietyyli ) -1 - ( 1 -me to k -sikarbonyyli-2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidiini-2-oni.
Il 19 751 63
0C02PNB 0C02PNB n-N
s~^ s^ch3 l·'^- h'V- COOCH3 COOCH3 1,8 g esimerkissä 23 valmistettua yhdistettä liuotettiin 30 ml:aan tetrahydrofuraania. Saatu liuos jäähdytettiin 0°C:een; lisättiin 1,1 g 5-metyy1i- 1,3,4-1iadiatsoli-2-1iolin natriumsuolaa ja sekoitettiin 4 tunnin ajan. Kun liukenematon osa oli erotettu suodattamalla, jäljellä oleva liuos laimennettiin etyy1iasetaati1 la , pestiin vedellä, kuivattiin Ν3250^:1ΐ3 sekä haihdutettiin: saatiin 2 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 25 4/3 -/1 - (1 , 2,3-triatsoli-5-yyli ) - tiometyyli^-vinyyli t io -3e*- (1 - p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-metoksikarbonyyli- 2-metyyli-1-propenyyli)-atsetidiini-2-oni .
0C02PNB 0C02PNB (j—N
A., Y'''''Br A.
11 -> 1 I 11 o^~ y- h~ Ny- COOCH3 COOCH3 Lähtemällä 2,5 g:sta esimerkissä 23 valmistettua yhdistettä ja toimimalla esimerkissä 24 esitetyllä tavalla, mutta käyttäen 1,2,3-triatsoli-5-1iolin natriumsuolaa, saatiin 2,2 g otsikon mukaista yhdistettä.
Esimerkki 26 4|0-Z’1-(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yylii7-tioasetyyliti o -30<- 20 75163 (1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-metoksioksalo- yyliatsetidiini-2-oni.
OCC^PNB M OCO2PNB N
; is ^3 J-λ i ,y-*^-o 0 r“ 0 ^ COOCH3 cooch3 2 g esimerkissä 24 valmistettua yhdistettä liuotettiin 250 ml:aan dikloorimetaania ja jäähdytettiin -78°C:een. Otsonoidun happivir-ran annettiin kuplia liuoksen läpi kunnes saatiin sininen väri. Liuokseen lisättiin muutamia pisaroita PCOCH^)^13 Ja seoksen lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpöiseksi. Seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,5 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 27 * fi _ Γλ (λ n n o. _ j ί .· c . ,. . ι ,· ϊ 7 _ 4. .· .----i. . .. . -t _· 4- -w f λ ____·4-_~ι— r- ^ - ( r i 1 » j" LfidibOi i j yy 11 jy uuase tyy i i tiu Ja - ^ ι - μ- Γιιι,ΓυυκΠι, syylioksikarbonyylioksietyyli)-1-metoksioksaloyyliatsetidiini-2-oni .
_m OCO-PNB ι-N
OCO-PNB |, M 1 2 I II
COOCH3 cooch3
Kun lähdettiin esimerkissä 25 valmistetusta yhdisteestä (1,6 g) ja toimittiin esimerkin 26 mukaisesti, saatiin 1,1 g otsikon mukaista yhdistettä.
it 21 751 63
Esimerkki 28 4/0-/1-(5-me tyyli-1»3,4-tiadiatsoli-2-yyli)/-tioasetyyliti o -3^-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-atsetidiini-2-oni.
Reaktio (13)-(14).
OCO«jPNB ,N— N λρλ pop ! 2 ^ ^ sJL JL Γ r_tl 'Ί—f* O ^*^“3 K_ X—N * I J ° C00CH3 1,5 g esimerkissä 25 valmistettua yhdistettä liuotettiin metanolin ja etyyliasetaatin 1:1 seokseen. Lisättiin muutamia grammoja pii-geeliä ja seos pidettiin huoneen lämpötilassa voimakkaasti sekoittaen. Kun piigeeli oli poistettu suodattamalla suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka kromatografoitiin piigeeiiliä dik 1oorime taa ni:etyy1ias etaati11 a (6:2), jolloin saatiin 0,9 g puhdasta otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 29 4/&-/1-(1,2,3-triatsoli-5-yyli)/-tioasetyylitio-3c*-(1-p-nitrobent-syylioksikarbonyylioksietyyli)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (13)-(14).
OCCUPNB ,-N ____ r-M
2 (f QC02pnb f| tl
/"Ί—SVN
I O H »O H
s?-Nv -> i-N
I OH
COOCH
22 75163 Lähtemällä 1,1 g:sta esimerkin 27 mukaisesti valmistettua yhdistettä ja toimimalla esimerkin 28 mukaisesti saatiin 0,6 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 30 4/3-/Ί "(S-metyyli-I.S^-tiadiatsoli-Z-yyli^-tioasetyylitio -3°^-(1 -p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetonyylioksi-karbonyyli-1-hydroksimetyyli)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (14)-(15).
0C02pnb »—}f oco2PNB II»—*jl ' s^s^— CH., ------S S--1- S-L- ch3 Ε3Γ 4 JZJ» 0
cT \ \-OH
COOCH2COCH3 0,9 g esimerkissä 28 valmistettua yhdistettä liuotettiin 40 ml:aan bentseeniä; lisättiin 0,6 g asetonyy1iglyoksylaattia ja saatua liuosta keitettiin palauttaen 3 tunnin ajan. Kun liuotin oli haihdutettu pois, saatu raakaöljy käytettiin seuraavaan vaiheeseen ilman 1isäpuhdis tus ta.
Esimerkki 31 4^-/‘1-(1,2,3-triatsoli-5-yyli)J7-tioasetyylitio-3t<<1-p-nitrobent-syylioksikarbonyylioksietyyli)-1 -(1 - asetonyylioksikarbonyyli-1 -hydroksimetyy1i)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (14)-(15).
OCÖjPNB N OCOjPNB (j ff
I—1 S ' Γ~ι o H
/)- \ \-Nv
0 H O
cooch2coch3
II
2>3 75163 Lähtemällä 0,6 g:sta esimerkissä 29 valmistettua yhdistettä ja toimimalla esimerkissä 30 esitetyllä tavalla saatiin 0,7 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 32 -(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli l/-tioasetyylitio-3o<-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetonyylioksi-karbonyyli-1-kloorimetyyli)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (15)-(16) .
0C02PNB n-N 0C02PNB .N n /L_ /χ_ i ° ^ J_N ° O \p OH O Γ C1 COOCH2COCH3 cooch2coch3
Esimerkissä 30 saatu raakaöljy liuotettiin vedettömään tetrahydro-furaaniin (30 ml) ja jäähdytettiin 0°C:een. Lisättiin ekvimolaari-slssa määrissä pyridiinia ja tionyylikloriuia liuokseen, kunnes lähtöaine hävisi näkyvistä. Kun liukenematon aines oli suodattamalla poistettu, suodos käytettiin suoraan seuraavaan vaiheeseen.
Esimerkki 33 -(1,2,3-triatsoli-5-yyli)/-tioasetyyli t io-3o^- (1 -p-nitrobent-syylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetonyylioksikarbonyyli-1-kloorimetyyli)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (15)-(16).
OCO.PNB |j-1) f°2PNB M
/' ./'Χς O /"*S
2 V-^hf 5
i-N -I-N
O Y>« + yci COOCH2COCH3 COOCH2COCH3 24 75163 Lähtemällä 0,7 g:sta esimerkin 3L Mukaisesti valmistettua yhdistettä ja toimimalla esimerkin 30 mukaisesti saatiin raaka kloori-johdannainen . Tuote käytettiin seuraavaan vaiheeseen enempää puh-di stamatta.
Esimerkki 34 4Ä-/-1 -(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli )_7-tioasetyylitio-3V-(1-p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetonyylioksi-karbonyyli-1-trifenyylifosforanyylideenimetyyli]-atsetidiini-2-oni. Reaktio (16)-(11].
OC00PMB MM
jOCOjPNB f“| Λ ,sll Λ·. ^S^S"'sJ'CH3 __s C«3 l N 0 -> }-\ / yci o x^pphj COOCH2COCH3 cooch2coch3
Esimerkissä 3 2 s 3 31 u Γ3 3 k31 u o t g li Liotstti i n 20 rn 1 : 3 3 n tstrshydro" furaania; lisättiin 700 mg trifenyylifosfiinia ja 0,35 ml pyridii-niä ja saatua liuosta pidettiin 70°C:ssa typpikehässä muutamia tunteja. Otsikon mukainen fosforaani puhdistettiin piigeelillä eluoimalla dikloorimetaa ni:etyy1iasetaati1 la (1:1). Saatiin 0,6 g otsikon mukaista yhdistettä.
Esimerkki 35 4/3-/"1-(1,2,3-triatsoli-5-yyli)_7-tioasetyylitio - 3o<- (1 - p-nitrobent-syylioksikarbonyylioksietyyli)-1-(1-asetonyylioksikarbonyylioksi-etyyli-1-trifenyyli-fosforanyylideenimetyyli)-atsetidiini-2-oni. Reaktio (16)-(11).
25 751 63 oc°2pnB |j—n ocOjPnb | 1'
S'^S ' '\-C H
O 0 H -» J—» //— \ o Y pph3 cooch2coch3 cooch2coch3 Lähtemällä esimerkin 33 mukaisesti saadusta raa’asta kloorijohdan-naisesta ja toimimalla esimerkissä 34 selostetulla tavalla saatiin 0. 55 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 36 (5R)-asetonyyli-2-Z”(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli) -1 iometyy-li7~6e<- (1 - p-nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli ) -1 -penem-3-karboksy laatti . Reaktio (11)-(1).
OCO-,ΡΝΒ N-N
r>”* j? I λ /-XXc
"i=CC
λ-Nv (/ ^COOCH^COCH^ V o VPPh3 :: cooch2coch3 \ 0,6 g esimerkissä 34 valmistettua yhdistettä liuotettiin 50 ml:aan tolueenia ja keitettiin palauttaen typpikehässä kolmen tunnin ajan. Otsikossa mainittu yhdiste puhdistettiin lyhyessä pylväskromato-graafissa piigeelillä eluoimalla dikloorimetaaniretyyliasetaatil-la (8:2). Saatiin 0,25 g otsikossa mainittua yhdistettä.
1. R. :1 795,1750,1 720.
·. Esimerkki 37 (5R)-asetonyyli-2-Zt1,2,3-triatsoli-5-yyli) - tiome tyyli/ -6®<- (1 - p -.· nitrobentsyylioksikarbonyylioksietyyli)-2-penem-3-karboksylaatti.
Reaktio (11)-(1).
26 75163
r—N
.-N OCO-PNB II
~.Q l: V
"'τ-r^Y i —* IHIa. ' /“"vpsPPhj 0 cooch2coch3 COOCH2COCH3 Lähtemällä 0,45 g:sta esimerkin 35 mukaisesti valmistettua yhdistettä ja toimimalla esimerkin 36 mukaisesti saatiin 0,180 g otsikossa mainittua yhdistettä.
I.R. :1 795,1 759,1 720.
Esimerkki 38 (5R)-asetonyyli-2-/’(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli)-tiometyy-li/-6«- (1 - hydroksietyy1i)-2-penem-3-karboksylaatti. Reaktio [1).
OCO PNB N—N OH N-N
J. il /7 J I ij X "ch3 \ ^SV^S S^OH3 O COOCH-COCH-, O __„ 2 3 C00CH2C0CII3 0. 450 g esimerkissä 36 valmistettua yhdistettä liuotettiin 25 mlraan asetonitrii1iä, joka sisälsi muutamia tippoja etanolia, ja hydrogenoitiin 10-prosenttisella Pd-hiilellä (400 mg). Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos kromatografoitiin piigee-Iillä eluoimalla dikloorimetaani:etyy1iasetaati1 la (7:3), jolloin saatiin 0,18 g otsikossa mainittua yhdistettä.
1. R. :3605,1 795, 1 745,1 720.
Esimerkki 39 (5R)-asetonyyli-2-Z’(1,2,3-triatsoli-5-yyli) - tiometyy 1 iJ7-6°<- (1 - li 75163 27 hydroksietyy1i)-2-penem-3-karboksylaatti. Reaktio (1).
PCV»B J-J OH f|—ff
ΙΖΓΊ h -> □_if H
o COOCH2COCH3 0 COOCH2COCH3 Lähtemällä 0,380 g:sta esimerkin 37 mukaisesti valmistettuayhdis-tettä ja toimimalla esimerkin 38 mukaisesti saatiin 0,12 g otsikossa mainittua yhdistettä.
I.R. :361 0,1 795,1 750,1 720.
Esimerkki 40 (5R]-2/"(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli) -tiometyyli7-6°<- (1 -hydroksietyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo. Reaktio (1).
f f~t x n : s "s l ch> ws-Γ s AcH3 -1, -5* J>-N-\ o COOCH2COCH3 o cooh
Liuos, joka sisälsi 0,200 g esimerkin 38 mukaisesti valmistettua yhdistettä asetonitrii1issä (30 ml) ja joka sisälsi vielä muutamia tippoja vettä, jäähdytettiin 0°C:een; 5 ml 0,1 N NaOH-liuosta lisättiin typpikehässä ja liuosta sekoitettiin 10 minuutin ajan. Alkalinen seos uutettiin kahdesti metyleenikloridi1 la, tehtiin happamaksi 10 - pro sen11ise 11 a sitruunahapon vesiliuoksella ja uutettiin uudelleen kahdesti metyleenikloridi11a. Yhdistetyt orgaa-'· niset faasit kuivatiin Na2S0^:llä ja kuiviin haihduttamalla saa tiin 0,110 g otsikossa mainittua yhdistettä.
I.R. :3500,1 795, 1665 .
28 751 63
Esimerkki 41 (5R)-1-/Tl,2,3-triatsoli-5-yyli) -1 i ometyy 1 ij-ecu- (1-hydroksietyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo. Reaktio (1).
jzO —s. nr T * /s \ sy-K-\
o COOCH2COCH3 O ^ COOH
Lähtemällä 0,25 g:sta esimerkin 39 mukaisesti valmistettua yhdistettä ja toimimalla esimerkissä 43 selostetulla tavalla saatiin 0. 135 g otsikossa mainittua yhdistettä.
1. R.:3490,1795,1660.
ί ,i
S
\ i j 1! i
Claims (5)
- 29 751 63 PATENTTIVAATIMUS
- 1. Menetelmä uusien, antibakteerisen vaikutuksen omaavien peneemikarboksyy1ihappojen tai -estereiden valmistamiseksi, joilla on 5R-konfiguraatio ja joiden yleinen kaava on ✓CH-Z I (I) /-N \ o uOOR"" jossa kaavassa R"' on hydroksialempialkyyli, Z on triatsolyyli-tio, metyylitiadiatsolyylitio tai OCOR^, jossa R^ on alempi alkyyli, ja R"" on vety tai in vivo hydrolysoituva esteriryhmä, kuten asetoksimetyyli, sekä kaavan mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleisen kaavan 0 RV_(II> OODR mukainen yhdiste, jossa kaavassa R tarkoittaa alkyyliä ja R"' samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan asetyleenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on X'C=CY jossa X' on kaavan CH^Z' mukainen ryhmä, jossa Z' on halogeeni, hydroksi, karbamoyy1ioksi tai ryhmä, jonka kaava on OCOR1 , jossa 30 751 63 R on alempi alkyyli, ja Y on vety, alempi alkyyli, syano tai ryhmä, jonka kaava on COOR tai HC^Z', jolloin R ja Z' tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on II II I (III) ° '''-COOR jossa R, R"1, X' ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste sitten emäksisissä olosuhteissa isomeroidaan yleisen kaavan □ 7 (IV) 'COOR esittämäksi yhdisteeksi, jossa kaavassa R, R"', X' ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin X', silloin kun sillä on muu merkitys, voidaan muuttaa X-ryhmäksi substituutioreaktion avulla, joka X tarkoittaa kaavan CH^Z esittämää ryhmää, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, sekä sen jälkeen a) kaavan (IV) mukainen yhdiste pelkistetään yleisen kaavan X 1 n (XIV) J—V 0 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa kaavassa R"' ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, otsonoidaan ja hydrolysoidaan, joka yhdiste sitten kaavan CHOCOOR"" esittämän sopivan glyoksyylihapon esterin kanssa saatetaan reagoimaan, jolloin R"" tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on II 31 7 516 3 %_s 5^ητ'χ α (χν) .....Ν-_^°Η
- 0 COOR " " jossa kaavassa X, R» · ja R"" tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste muutetaan yleisen kaavan Rl-L·__S—ηρ-^Χ __M 0 (XVI) / N’~r/'Ci D COOR"" mukaiseksi klooriyhdisteeksi, jossa kaavassa X, R", ja RM" tarkoittavat samaa kuin edellä, joka muutetaan foforaaniksi, jota esittää yleinen kaava Q,.i _ J-IL 0 <XI) 6 ~’pph3 COOR”" jossa kaavassa X, R"· ja R"" tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä lopuksi syklisoidaan yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, tahi b) kaavan (IV) mukainen yhdiste otsonoidaan selektiivisesti yleisen kaavan (0)n R Il >--Γ-5·^γχ (V) f f"0 XY :oor mukaiseksi yhdisteeksi, jossa kaavassa n=l ja X, Y, R ja R"1 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste sitten pelkistetään - kaavan (V) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n=0, joka yhdiste hydrolysoidaan yleisen kaavan (0) r_ II" ' ; \ \
- 0 XH Y 32 751 63 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa kaavassa X, Y ja R"' tarkoittavat samaa kuin edellä ja n=0, joka yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan glyoksyylihapon esterin kanssa, jonka kaava on CHOCOOR"", jossa RM" tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteeksi, jonkaa kaava (0) on ir n O" 9 I* ’ | Il (VII) J-\ 0^ Y C00R”" jossa X, Y, R"' ja R"" tarkoittavat samaa kuin edellä ja n=0, joka yhdiste muutetaan k1oorijohdannaiseksi, jonka kaava on (°) n R·' 1 v (VIII) ^ S A ^ N^pCl\y CDQR"" missä X, Y, R" 1 ja R"" tarkoittavat samaa kuin edellä ja n = 0, joka yhdiste muutetaan yleisen kaavan (0) R\_I”1 } " rPPh3v CQOR”” mukaiseksi fosforaaniksi , jossa kaavassa R"', R"", X ja Y tar koittavat samaa kuin edellä, Ph tarkoittaa fenyyliä ja n=0, joka yhdiste otsonoidaan yleisen kaavan ^(XI) J-N A ^ >PPh3 C00R”” il 751 63 33 esittämäksi yhdisteeksi, jossa kaavassa R" ' , R"", X ja Ph tar koittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste lopuksi syklisoidaan yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. 34 75163
- 1. Förfarande för framställning av nya penein karboxylsyror eller -estrar med antibakterisk verkan, vilka har en 5R-kon-figuration ooh vilkas allmänna forrael är RAJ _2 (I) / N-\ o C00RM" i vilken formel R’’’ är en hydroxilägrealkyl, Z är triazolyl-tio, metyltiadiazolyltio eller OCOR*, där R* är en lägre alkyl, och R’’’’ är väte eller en in vivo hydrolyserande es-tergrupp, säsom acetoximetyl, samt för framställning av far-maceutiskt godtagbara salter av föreningar enligt formeln, kännetecknat därav, att en förening enligt den allmänna formeln 0 r; ’ / \ ' 1 di) tOQR i vilken formel R avser alkyl och R’’’ samma sak som ovan, bringas att reagera med ett acetylenderivat, vars formel är X’C=CY där X’ är en grupp enligt formeln CHÄZ', där Z' är en halogen, hydroxi .karbamcyl eller en grupp, vars formel är OCOR», där R» är en lägre alkyl, och Y är väte, en lägre alkyl, cyano eller en grupp, vars formel är COOR eller HCjeZ’, varvid R och Z’ avser samma sak som ovan, varvid er-hälles en förening vars allmänna formel är 751 63 35 0 1 j,. Β· ’_s---s* N J l (III) O '-.COOR där R, R’’’, X', och Y avser samma sak som ovan, vilken fö-rening sedan i basiska förhällanden isomereras tili en före-ning som visas av den allmänna formeln 1' /X' I I (IV) 'COOR i vilken formel R, R’'’, X' och Y avser samma sak som ovan, varvid X' dä det har en annan betydelse kan ändras tili en X-grupp med hjälp av en substitutionsreaktion, vilket X avser en grupp som beskrivs av formeln CH*Z, där Z avser det-samma som ovan, samt därefter a) en förening enligt formel (IV) reduceras tili en förening enligt den allmänna formeln _r^s"T^x I (XIV) J·—V b 0 \H i vilken formel R’’’ och X aver detsamma som ovan, ozonise-ras och hydrolyseras, vilken förening sedan bringas att rea-gera med en ester av en lämplig g^Yoxylsyra visad av formeln CHOCOOR’‘’' varvid R'*'’ avser detsamma som ovan, och en förening vars allmänna formel är 36 75163 n h t >—r'T 0 (XV) —— - N—___^\λΌΗ ° tOOR”” erhälles, i vilken formel X, R’’’, och R’’'' avser detsamma som ovan, vilken förening ändras tili en klorförening enligt den allmänna formeln H o J?-(XVI) o COOR"" i vilken formel X, R’’, och R’’’' avser detsamma som ovan, vilken förening ändras till fosforan, som visas av den allmänna formeln ^—TTX }—^ ° <XI) | prh3 COOR” i vilken formel X, R''', och R*’’' avser detsamma som ovan, vilken förening slutligen cykliseras tili en förening enligt den allmänna formeln (I), eller b) en förening enligt formeln (IV) ozoniseras selektivt tili en förening enligt den allmänna formeln (0) R"’ Il \_x I I (V) sr N'~~~Fo 0 COOR 751 63 37 i vilken formel n=l och X, Y, R och R’’’ avser detsamma son ovan, vilken förening sedan reduceras till en förening en-ligt formel (V), där n=0, vilken förening hydrolyseras till en förening enligt den ällinänne formeln I (0 ) R· II S, ^ i vilken formel X, Y, R och R’’’ avser detsamma som ovan och n=0, vilken förening bringas att reagera med en ester av en lämplig gljoxylsyra, vars formel är CHOCOOR'’'' där R'''’ avser detsamma som ovan, till en förening vars formel är (0) _ I _., I (VII) -γΜΙΗ Y COOR"" där X, Y, R'’’ och R''*’ avser detsamma som ovan och n=0, vilken förening ändras till ett klorderivat, vars formel är (D)n R" · \(VIII) COOR””
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7906634 | 1979-02-24 | ||
| GB7906634 | 1979-02-24 | ||
| GB7932591 | 1979-09-20 | ||
| GB7932591 | 1979-09-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800493A FI800493A (fi) | 1980-08-25 |
| FI75163B FI75163B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75163C true FI75163C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=26270697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800493A FI75163C (fi) | 1979-02-24 | 1980-02-19 | Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT368506B (fi) |
| AU (1) | AU535080B2 (fi) |
| CA (2) | CA1154010A (fi) |
| CH (2) | CH654831A5 (fi) |
| CS (1) | CS226010B2 (fi) |
| DE (1) | DE3006273A1 (fi) |
| DK (1) | DK159448C (fi) |
| ES (2) | ES488886A0 (fi) |
| FI (1) | FI75163C (fi) |
| FR (1) | FR2449690B1 (fi) |
| GB (1) | GB2043639B (fi) |
| GR (1) | GR73623B (fi) |
| HK (1) | HK74487A (fi) |
| HU (1) | HU182664B (fi) |
| IE (1) | IE49407B1 (fi) |
| IT (1) | IT1193922B (fi) |
| LU (1) | LU82192A1 (fi) |
| NL (1) | NL192265C (fi) |
| NO (1) | NO161000C (fi) |
| NZ (1) | NZ192949A (fi) |
| PT (1) | PT70849A (fi) |
| SE (1) | SE449489B (fi) |
| UA (1) | UA6041A1 (fi) |
| YU (1) | YU42964B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| DE3121510A1 (de) * | 1980-07-04 | 1982-06-16 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| EP0180252B1 (en) * | 1981-07-15 | 1989-04-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Process of preparing azetidinone compounds |
| AT379399B (de) * | 1981-12-11 | 1985-12-27 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven penemen |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| EP0112283B1 (de) * | 1982-11-16 | 1987-08-12 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
| PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| GB8300295D0 (en) * | 1983-01-06 | 1983-02-09 | Erba Farmitalia | Penem esters |
| JPS59152387A (ja) * | 1983-02-10 | 1984-08-31 | Shionogi & Co Ltd | 新規ペネム化合物 |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| US4656165A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-07 | Ciba-Geigy Corporation | Aminomethyl penem compounds |
| US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
| ES2058328T3 (es) * | 1987-02-11 | 1994-11-01 | Ciba Geigy Ag | Acidos beta-lactama carboxilicos biciclicos. |
| US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| IT1286558B1 (it) * | 1996-02-27 | 1998-07-15 | Menarini Farma Ind | Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici |
| WO1999033838A1 (en) | 1997-12-29 | 1999-07-08 | Research Corporation Technologies, Inc. | 2-β-SUBSTITUTED-6-ALKYLIDENE PENICILLANIC ACID DERIVATIVES AS β-LACTAMASE INHIBITORS |
| US6407091B1 (en) | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
| US6720445B2 (en) * | 2000-12-21 | 2004-04-13 | Beacon Laboratories, Inc. | Acetyloxymethyl esters and methods for using the same |
| ATE339424T1 (de) | 2001-07-24 | 2006-10-15 | Univ Southern Methodist | 3-substituierte 7-alkylidene-3-cephem-4- carbonsäuren als beta-lactamase inhibitoren |
| US7022691B2 (en) | 2002-04-04 | 2006-04-04 | John D. Buynak | Inhibitors of serine and metallo-β-lactamases |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77306A1 (fi) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| JPS5439090A (en) * | 1977-07-13 | 1979-03-24 | Glaxo Group Ltd | Betaalactam compound and its preparation |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4155912A (en) * | 1977-12-14 | 1979-05-22 | Bristol-Myers Company | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics |
| JPS54117459A (en) * | 1978-01-20 | 1979-09-12 | Glaxo Group Ltd | Novel lactam compound |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0010358A1 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-30 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
-
1980
- 1980-02-19 AU AU55670/80A patent/AU535080B2/en not_active Ceased
- 1980-02-19 AT AT0091980A patent/AT368506B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 IT IT20021/80A patent/IT1193922B/it active
- 1980-02-19 NL NL8001012A patent/NL192265C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 GB GB8005476A patent/GB2043639B/en not_active Expired
- 1980-02-19 GR GR61228A patent/GR73623B/el unknown
- 1980-02-19 FI FI800493A patent/FI75163C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 YU YU461/80A patent/YU42964B/xx unknown
- 1980-02-20 CA CA000346011A patent/CA1154010A/en not_active Expired
- 1980-02-20 IE IE338/80A patent/IE49407B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 PT PT70849A patent/PT70849A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 DE DE19803006273 patent/DE3006273A1/de active Granted
- 1980-02-21 CH CH2794/84A patent/CH654831A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 CH CH1400/80A patent/CH651570A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 UA UA2886007A patent/UA6041A1/uk unknown
- 1980-02-22 HU HU80420A patent/HU182664B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 NZ NZ192949A patent/NZ192949A/en unknown
- 1980-02-22 FR FR8003938A patent/FR2449690B1/fr not_active Expired
- 1980-02-22 LU LU82192A patent/LU82192A1/fr unknown
- 1980-02-22 DK DK077580A patent/DK159448C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 NO NO800501A patent/NO161000C/no unknown
- 1980-02-22 CS CS801241A patent/CS226010B2/cs unknown
- 1980-02-22 SE SE8001424A patent/SE449489B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-23 ES ES488886A patent/ES488886A0/es active Granted
- 1980-10-16 ES ES495977A patent/ES8107224A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-01-14 CA CA000499579A patent/CA1212665B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-15 HK HK744/87A patent/HK74487A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75163C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar. | |
| FI83521C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penemer. | |
| SK435990A3 (en) | 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo£7.2.0.03,8|-undec-2-ene- -2-carboxylic acid, producing method, pharmaceutical composition containing the same and its use | |
| Leanza et al. | An efficient synthesis of 2-substituted-thio-6-hydroxyethyl-penem-3-carboxylic acids via 2-thioxopenams | |
| US4482565A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| OA10064A (fr) | Derives de la cephalosporine compositions pharmaceutiques les contenant et procede de fabrication | |
| JPH04230289A (ja) | 第四アンモニウムで置換されたプロペニル基を３位置に有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、それらを含む組成物及び新規な中間体 | |
| US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
| JPS59108789A (ja) | ペネム化合物の製法 | |
| JP2547341B2 (ja) | ２−メトキシメチルペネム化合物 | |
| KR840000865B1 (ko) | β-락탐-함유 항균제의 제조방법 | |
| JPS63162694A (ja) | ペネム誘導体、その製造法およびその用途 | |
| US4558042A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| US4616084A (en) | Process for the preparation of 7-acylamino-3-hydroxy-cephem-4-carboxylic acids and 7-acylamino-3-hydroxy-1-dethia-1-oxacephem-4-carboxylic acids | |
| US5811419A (en) | Isooxacephem-derivatives | |
| FR2534253A1 (fr) | Acide azetidinyl sulfonique et analogues, a action therapeutique | |
| JP2922220B2 (ja) | ペネムの製法 | |
| JPH06211860A (ja) | カルバペネム、カルバペネムを含有する抗菌性の製薬学的組成物、その製造方法およびその製造のための中間生成物 | |
| US4293495A (en) | Symmetrical azetidinone aldehyde disulfides and process | |
| FR2590256A1 (fr) | Carbamoyloxymethylalkylcarbapenemes, leur procede de preparation | |
| GB2207133A (en) | Penem derivatives | |
| US4394313A (en) | Symmetrical azetidinone aldehyde disulfides and process | |
| JP3522758B2 (ja) | ４−（ホルミルチオ）−アゼチジン−２−オン誘導体およびペネム誘導体の製造方法 | |
| HU209817B (en) | Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives | |
| JPS62212388A (ja) | （１ｒ）−１−置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |