SU1327788A3 - Способ получени производных эрголина - Google Patents

Способ получени производных эрголина Download PDF

Info

Publication number
SU1327788A3
SU1327788A3 SU843728545A SU3728545A SU1327788A3 SU 1327788 A3 SU1327788 A3 SU 1327788A3 SU 843728545 A SU843728545 A SU 843728545A SU 3728545 A SU3728545 A SU 3728545A SU 1327788 A3 SU1327788 A3 SU 1327788A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
ergoline
hydrogen
group
compound
Prior art date
Application number
SU843728545A
Other languages
English (en)
Inventor
Бернарди Луиджи
Чиодини Лаура
Мантегани Серджио
Руджиери Даниела
Темперилли Альдемио
Салвати Патриция
Original Assignee
Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838311679A external-priority patent/GB8311679D0/en
Priority claimed from GB838314816A external-priority patent/GB8314816D0/en
Application filed by Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма) filed Critical Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1327788A3 publication Critical patent/SU1327788A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных эрголина (ЭГ), в частности соединений общей формулы ,см ,г,-л/-с с-сСсRrC NcM ,-ТГ н л/ , - RJ ent «Vr/t- .где R, - Н, R - Н, Вг, СНз, CN, Rj - Н, ОСИ,; R - R - Н, или RJ - Н, а RJ и R вместе образуют св зь, или R - Н или ОСН, и RJ и R вместе образуют св зь, R. - CHj, С Н, CJ HJ, R - Н, С,-С -алкнл; X - О или S, Rg. - Н, В - COOCHj , , или Rg и В вместе - , А - CHg-, -CHg-CHj- или п - целое число О, 1 или 2, про вл ющих ингибирующее пролактин действие и противогипертоническую активность. Цель изобретени  - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут конденсацией соответствующих веществ формулы jf, -NH-A-B, ; где А и В указаны выше, а соединением формулы X - С N - Ry, где X . и RJ - определены выше, в воде или пиридине при 60-80 С, если необходимо , то осуществл ют циклизацию (перевод Rj - Н в группу Rj с В - С 0) при нагревании (140-160°С) в вакууме . Соединени  ЭГ обладают лучшим терапевтическим индексом в отношении указанных активностей, чем в6-метил -Допа. 3 табл. 1 СО

Description

Изобретение относитс  к спосо бу получени  новых производных эрголи общей формулы (I):
X
II
R7 %, N-Rs
А-в RS
VScN-K f Н R,4-
R - водород или метильна 
группа;
R, - водород или бром, или метил- , циано-, метилтиогруп- па,
К - водород и R - вЪдород или метоксигруппа, или R водород , а RJ
и RV
вместе
вз тые образуют св зь, или RJ - водород или метоксигруппа , а R и R вз тые вместе, образуют св зь , R, - метил-, пропил- или аллилгрупда j Rf - водород или С -С -алкил;
X - кислород или сера , RJ - водород, а В - метоксикар- бонил- или этоксикарбонил- группа, или Rg и В, вз тые вместе,  вл ютс  ХС О группой; А - группа формулы - ,
- CHg-CHg- или - СН СНп - целое число О, 1 или 2, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.
Пример 1. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиримиди- нилметил -зрголин.
Смесь, состо щую из 5,1 г нометил-6-метил-зрголина и 1,8 мл метилакрилата в 100 мл метанола, в течение 4 ч нагревают до кипени  с применением обратного холодильника. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а кристаллизацией остатка из дизтилового эфира получают
6 г 6-метил-8г- м-(2-метоксикарбо 1
нилметил)-аминометил -эрголина, плав щегос  при 130-132 С.
К раствору 2,86 г цианата кали  в 30 мл воды добавл ют 35 мл 1 н. сол ной кислоты и раствор 6 г 6-ме- тил-8|- ы-(2-метоксикарбонилэтил)- -аминометил -эрголина в 120 мл воды
0
5
Реакционную смесь в течение 4 ч на- . гревают до , а затем вьщерживают в течение ночи при комнатной темпе- ратуре. Выделившийс  твердый осадок отфильтровывают, а перекристаллизацией его из этанола получают 4,5 г указанного в заглавии соединени , плав щегос  с разложением при ,
Пример 2. 6-Метил-86- н- -(2-метоксикарбонилэтил)-Н-карбомоил- -аминометил -эрголин.
Смесь, состо щую из 8,5 г 6-метил- -8J5- N-(2-мeтoкcикapбoнилэтил)-aминo- 5 метил -эрголина, приготовленного, как в примере 1, 2,86 г цианата. кали  в 120 мл воды и 35 мл 1 и. сол ной кислоты , нагревают 1 ч до , Затем раствор нейтрализуют 1 н, гидроокисью натри  и экстрагируют хлороформом-. Органический слой выпаривают и очисткой остатка в хроматографической колонке на силикагеле получают 6,5 г указанного в заглавии соединени ,
Rf в смеси этил ацетат - диметил- формамид - бутанол - пиридин (4:3:3:1 по обьему) 0,45.
MS (F.D) 384 (М), 352 (М -CHjOH).
Пример 3. 6-Метил-8 -(2,4- Q -диоксо-1-имидазолидинил-метил)-эр- голин.
Раствор 1,3 мл этилбромацетата в 30 мл диметилформамида добавл ют к нагретому раствору 5 г 8 -аминометил- -6-метилэрголина в 90 мл диметилформамида . По окончании реакции раствор выпаривают in vacuo, затем помещают в охлажденную льдом воду и экстрагируют хлороформом.
Органический слой удал ют in vacuo, а очисткой остатка в хроматографической колонке на силикагеле, использу  дл  элюировани  смесь этилацетат - метанол (9:1 по объему), получают g 3,5 г 6-метил-8 -(N-этоксикарбонил- метил-аминометил)-эрголина, имеющего после кристаллизации из диэтилового эфира, т. пл. 174-176°С.
3,5 г 6-метил-8 -(N-этоксикарбо- нилметил-аминометил)-эрголина смешивают с 1,75 г цианата кали , как в примере 1, а указанное в заглавии
выходом 72%,
5
0
0
5
соединение получают с т. пл. . 300°С.
Пример 4, 6-Метил-8 - ы-(2- .-метоксикарбонилэтил)-Н-метилкарба- моил-аминометил -эрголин.
Смесь, состо щую из 8,5 г 6-ме- тил-86-Ы-(2-метоксикарбонил-аминометил )-эрголина, приготовленного, как в примере 1, и 2,95 мл метилизо- цианата в 100 мл пиридина, нагревают в течение 1 ч до 60°С. После выпаривани  растворител  кристаллизацией осадка из метанола получают 8,5 г указанного в заглавии соединени  с т. пл. 140-142 С.
Пример 5. 6-Метш1-8й-(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-3-метш1-дигидро-1- -пиримидинил-метил -эрголин.
Из нагретого in vacuo в течение 1 ч до 145 с 6-метил-8 - ы-(2-меток- сикарбонилэтил)-К-метилкарбамоил- -аминометил)-эрголина, приготовленного , как в примере 4, получают 6,5 г указанного в заглавии соединени , имеющего после кристаллизации из метанола т. пл. 118-120 С,
Пример 6. 6-Meтrtл-8jS- N- -этоксикарбонилметил-К-метилкарбамо- иламинометил -эрголин,
По примеру 4, но применив 6-метил -86 -(N-этoкcикapбoнилмeтил-aминoмe- тил)-эpгoлин, приготовленньй как в примере 3, вместо 6-метил-8й- ы-(2- -метоксикарбонилэтил)-аминометил - -эрголина, получают указанное в заглавии соединение, имеющее т. пл. 165-167 с.
Пример 7. 6-Метш1-8й-(2,4- -диоксо-З-метил-имидазолидинил-ме- тил)-эрголин.
Из нагретого in vacuo в течение 1 ч до 140°С 6-метил-8/-(Ы-этокси- карбонилметил)-К-метил-карбамоилами нометил)-эрголина получают указанное в заглавии соединение с выходом 77% и т. пл. 250 С, с разложением.
Пример 8. 6-MeTmi-86- N- -(2-метоксикарбоннлэтил)-Ы-пропил- -карбамоил-аминометил -эрголин.
Указанное в заглавии -соединение получают,как в примере 4, но вместо метилизоцианата примен ют пропил изоцианат.
Выход 85%, т. пл. 130-132 С.
П.р и м е р 9. 6-Метш1-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-3-пропил-дигидро-1- -пиримидинил-метил -эрголин.
Действу , как. в примере 5, но применив. 6-метил-8 - ы-(2-метокси- кapбoнилэтил)-N-пppпшI-кapбaмoил- -аминометил -эрголин, приготовленный , как в примере 8, вместо 6-метил (2-метоксикарбамоил-аминоме- тил)-эрголина, получают указанное в
заглавии соед1;нение с выходом 70% и т. пл. 201-202°С.
Примерю. 6-Метил-8 - к- -(2-метоксикарбонилэтил)-К-изопропилкарбамоил-аминометил -эрголин .
По примеру 4, примен   изопропил- изоцианат вместо метилизоцианата, получают указанное в заглавии соединение , имеющее т. пл. 112-115 С.
Пример 11. 6-Метил-8 -(1Н5
ЗН)-2,4-диоксо-3-изопропил-дигидро- -1-пиримидинил-метил -эрголин.
Из нагретого в течение 2 ч до 150 С, 6-метил-8 р- ы-(2-метоксикарбонилэтил )-Ы-изопропилкарбамокл-амино- метшт -зрголина, приготовленного в примере 10, получают указанное в заглавии соединение с вьгхо ;ом 60%, т. пл. 175-177 С.
Пример 12, 6-Метил-8 -СК- этоксикарбонилметил-К-пропилкарба- моил-аминометил) -эрголин.
По примеру 6, примен   пропилизо- цианат вместо метилизоцианата, получают указанное в заглавии соединение, с выходом 80%, имеющее т. пл. 109 - 110°С.
Пример 13. 6-Метил-8 2,4- -диоксо-3-пропил-1-имидазолидинил-метил -эрголин.
Из нагретого in vacuo в течение 1 ч до 6-метил-8/-(Н-зтокси- кapбoнилмeтил-N-пpoпилкapбaмoил-aми нометил)-эрголина, приготовленного
в примере 12, получают указанное в заглавии соединение с выходом 68% и т. пл. 188-190°С.
Пример 14. 6-Meтил-8 -(N- -этоксикарбонилметил-Ы-изопропил- карбамоил-аминометил)-эрголин.
Пр примеру 6, примен   изопропил- изоцианат вместо метилизоцианата, получают указанное в заглавии сое- динение, имеющее т. пл. 118-120°С.
П.р и м е р 15. 6-Метш1-8 р-(2,4- -диоксо-3-изопропил-1-имидазолидинил- -метил)-эрголин.
Из нагретого in vacuo в течение 2 ч до 160°С начального 6-метш1-8 - -(N-этoкcикapбoнилмeтил-N-изoпpoпил- карбамоил-аминометил)-эрголина, приготовленного , как в примере 1, полу- ;чают указанное в заглавии соединение с выходом 75%, т. шт.- 210-212°С. : Пример 16. 6-Метил-8 р- 2- -(1Н,ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пири- мидинил-этил -эрголин.
0
5
5
По примеру 1, примен   8 -амино- -этип-6-метил-эрголин вместо нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с
заглавии соединение выходом 74%, т. пл, 140-142°С.
Пример 17. 6-Метил-8 - 2- -(2,4-диоксо-1-имидазолидинил)-этил -эрголин.
По примеру 3, примен   8 -амино- этил-6-метил-эрголин вместо ВА-ами- нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 68%, т. пл. 242-244°С.
Пример 18. 6-Метил-8)-(1 Н ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-Т-пиримиди- нил -эрголин .
По примеру 1, примен   8| -амино -6-метил-зрголин вместо 8 -аминоме- тил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 79%, т. пл. Зи-Зи С.
Пример 19. 6-Meтил-8 -(2,4 -диoкco-1-имидaзoлидинил)-эpгoлин.
По примеру 3, примен   8 -амино- -6-метил-эрголин вместо 8 -аминоме- тил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выхо дом80%,т. пл. 295-297°С. .
Пример 27. 6-Аллил-8 -2тиoкco-4-oкco-3-мeтил-тeтpa
П р и м е р 20. 1,6-Диметш1-8й - чл т
r/itr оо о /ч JO -1-пиримидинил-метш1 -эрголин.
-(1Н,ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пири- i м j i-
мидинил-метил -эрголин.
По примеру 1., примен   8 -амино- метил-1,6-диметил-эрголин вместо 8и- -аминометил-6-метил-эрголина, полуПо примеру 25, примен   8 метил-6-аллил-эрголин вместо 8 нометил-6-метил-эрголина, полу указанное в заглавии соединени 35 выходом 77%.
чают указанное в заглавии соединение с выходом 75%, т. пл, 314-31б°С.
Пример 21, 1,6-Диметил-8б- -(2,4-диоксо-1-имидазолилдинил-ме- тил)-эрголин.
По примеру 3, примен   8 -амино- метил-1,6-диэтил-эрголин-вместо -аминометил-б-метил-эрголина, полу-. чают указанное в заглавии соединение с выходом 65%, т. пл. 292-294°С.
Пример 22. 6 Метил-10-меток- си-8 - (2,4-диоксо-1 -имидазолидинил- -метил)-эрголин.
По примеру 3, примен   8 -амино- метш1-6-метил-10-метокси-эрголина вместо 8 -аминометил-6-метил-эрго- лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 68%, т. пл. 234-236°С.
Пример 23. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-1-пиримидинил-метил - -эрголин.
По примеру 1, примен   6-метил- -8)-(этиловый эфир 3-акриловой кислоты )-3-амино-метш1 -эрголин вместо 6-метил-8 р- м-(2-мвтоксикарбонилэтил)- -аминометил -эрголина, получают указанное в
заглавии соединение с выхо- дом 48%, т. пл. 320 С,
Пример 24. 6-Метил-8 -(1Н)- -2тиоксо-4-окс6-тетрагидро-1-пирими- динил-метил -эрголин.
По примеру 1, примен   тиоцианат кали  вместо дианата кали , получают указанное в заглавии соединение с выходом 58%, т. пл. .
Пример 25. 6-Метил-8 р-(1Н)- -2ТИОКСО-4-ОКСО-3-метил-тетрагидро- -1пиримидинил-метил -эрголин.
По примеру 1, примен   метилизо- тиоцианат вместо цианата кали , получают указанное в заглавии соединение, с выходом 74%, т. пл. 266-268 С. Пример 26. 6-п-Пропил-8 - -(1H)-2-тиoкco-4-oкco-3-мeтил-тeтpa- гидpo-1-пиpимидинил-мeтилJ -эрголин.
По примеру 25, примен   8 р-амино- метил-6-п-пропил-эрголин вместо -аминометил-6-метнл-эрголина, полу- чают указанное в заглавии соединение с выходом 63%.
Пример 27. 6-Аллил-8 -(1H)- -2тиoкco-4-oкco-3-мeтил-тeтpaгидpo т
i м j i-
По примеру 25, примен   8 амино- метил-6-аллил-эрголин вместо 8 1-ами- нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 77%.
П р и м е р 28. 6-Метил-8 -(2- -тиоксо-4-оксо-3-метил-1-имидазолиди- нил-метил)-эрголин.
По примеру 3, примен   метилизо- Тиоцианат вместо цианата кали , получают указанное в заглавии соедине- выходом 83%, т. пл. 263-265 0.
Пример 29. 6-Пропил-8||-(2- -тиоксо-4-оксо-З-метил-Г-имидазоли- динил-метил)-эрголин.
По примеру 28, примен   8 -амино- метил-6-пропил-эрголин вместо 8 -ами- нометил-6-метш1-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 88%.
Пример 30. 6-Аллш1-8 -(2- -тиоксо-4-оксо-З-метил-1-имидазолиди- нил-метил)-эрголин.
По примеру 28, примен   8 -амино- метил-6-аллил-эрголин вместо 8 -ами- нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 69%.
71327788
Пример 31. 6-Метил-8|- м- , -(2-цианоэтил)-Ы-карбамоил-аминоэтил1- -эрголин.
По примеру Т, примен   акрилонит- рил вместо метилакрилата, получают 6-метил-8 (2-циано-этил)-амино- этил -эрголин с выходом 80% (т.пл. 169-17ГС).
Как в примере 2, из этого соединени  получают указанное
10
в заглавии соединение, т. пл. 252-254 С.
П р и м е р 32. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2-ОКСО-4-ИМИНО-ДИГИДРО-1-пирими- динил-метил -эрголин.
Разложением in vaciio в течение 1 ч при соединени , приготовленного , как в примере 31, получают указанное в заглавии соединение с выходом 45%, т. пл. 248-250°С.
Пример 33. 2-Бром-6-метил- (2,4-диоксо-1-имидазолидинил-ме- тил)-эрголин.
По примеру 3, примен   8 -амино- метил-2-бром-6-метил-эрголин вместо 8|)-аминометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 64%, т. пл. 279-281 с. 34. 2,6-Диметил-88нометил-6-метил-эрголина , получают указанное в заглавии соединение с выходом 58%, т. пл. 199-20Гс.
Пример 38. 6-Метил-8-(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиридинил- -метил -8,9-дидегидро-эрголин.
По примеру 1, примен   8-аминоме- тил-6-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрго- лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 63%, т. пл. 190- 192°С.
Пример 39. 6-Метил-8-(2,4- 15 -дио15Со-1-имидазолидинил-метил)-8,9- -дидегидро-эрголин.
По примеру 3, примен   8-аминоме- тил-6-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6 метил-эрго- 20 лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 72%, т. пл. 204- .
Пример 40. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиридинил- 25 -метил -9,10-дидегидро-эрголин.
По примеру 1, -примен   8й-амино- метил-6-метил-9,10-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрголи- на, получают указанное в заглавии
Пример
-(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)- 30 соединение с выходом 77%, т. пл. 290- -эрголин.292 С.
По примеру 3, примен   8 -амино- метил-2,6-диметил-эрголин вместо -амичометил-6-метил-эрголина, полу- .
35
чают указанное в заглавии соединение с выходом 75%, т. пл. 215-217 С,
Пример 35. 2-Тиометил-.6- -ме тил-8|-(2,4-диоксо-1-имидазолиди- нил-метил)-эрголин.
По примеру 3, примен   8 -амино- 40 метил-2-тиометил-6-метил-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрго- лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 62%, т. пл. 255-257°С. . , . 45
Пример 36. 6-п-Пропил-8 - -(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)- -эрголин.
По примеру 3, примен   8 -амино- gQ метил-6-п-пропил-эрголин вместо -аминометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 80%, т. пл. 168-170°С.
Пример 37. 6-Метил-81 -(2,4- 55 -диоксо-1-имидазолидинил-метил)-эрголин .
По примеру 3, примен   8о6-амино- метил-6-метил-эрголин вместо 8 -амиПример 41. 6-Метил-8 -(2,4- -диоксо-1-имидазолидинил-метил)-9,10- -дидегидро-эрголин.
По примеру 3, примен   8 -амино- метил-6-метил-9,10-дидегидро-зрго- лин вместо 8 -аминометил-6-метил-эр- голина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 78%, т. пл. 282- 284°С.
Пример 42. 2-Циано-6-метил- (2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил ) -эрголин.
Осуществл   реакцию, как в примере 3, но использу  8 -аминометил-2- -циано-6-метил-эрголин вместо 8 -ами- нометил-6-метил-эрголина, получают соединение, указанное в заглавии .с выходом 73%, т. Ш1. 227-229 с.
Соединени , приготовленные по предлагаемому способу, и их фармацевтически подход щие соли про вл ют фармакологическую активность. Например, активны при подавлении вьщелени  про- лактина, на что указывает задержка приживлени  оплодотворенных  йцеклеток на 5 день после оплодотворени  самок крыс. Кроме того, предлагаемые
0
нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 58%, т. пл. 199-20Гс.
Пример 38. 6-Метил-8-(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиридинил- -метил -8,9-дидегидро-эрголин.
По примеру 1, примен   8-аминоме- тил-6-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрго- лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 63%, т. пл. 190- 192°С.
Пример 39. 6-Метил-8-(2,4- 5 -дио15Со-1-имидазолидинил-метил)-8,9- -дидегидро-эрголин.
По примеру 3, примен   8-аминоме- тил-6-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6 метил-эрго- 0 лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 72%, т. пл. 204- .
Пример 40. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиридинил- 5 -метил -9,10-дидегидро-эрголин.
По примеру 1, -примен   8й-амино- метил-6-метил-9,10-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрголи- на, получают указанное в заглавии
Пример 41. 6-Метил-8 -(2,4- -диоксо-1-имидазолидинил-метил)-9,10 -дидегидро-эрголин.
По примеру 3, примен   8 -амино- метил-6-метил-9,10-дидегидро-зрго- лин вместо 8 -аминометил-6-метил-эр- голина, получают указанное в заглави соединение с выходом 78%, т. пл. 282- 284°С.
Пример 42. 2-Циано-6-метил- (2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил ) -эрголин.
Осуществл   реакцию, как в примере 3, но использу  8 -аминометил-2- -циано-6-метил-эрголин вместо нометил-6-метил-эрголина, получают соединение, указанное в заглавии .с выходом 73%, т. Ш1. 227-229 с.
Соединени , приготовленные по предлагаемому способу, и их фармацевтически подход щие соли про вл ют фармакологическую активность. Например, активны при подавлении вьщелени  про- лактина, на что указывает задержка приживлени  оплодотворенных  йцеклеток на 5 день после оплодотворени  самок крыс. Кроме того, предлагаемые
соединени  и их соли активны как про- тивогипертонические средства.
Противогипертоническа  активность. Косвенное измерение систолического давлени  крови было проведено у 4 групп крыс с самопроизвольно повышенным кров ным давлением в возрасте 8-10 недель. Животные были выдержаны в течение 10-15 мин в окружающей среде при. 36 С дл  того, чтобы можно было зарегистрировать пульсовое давление , а затем было измерено кос
венным методом хвостовой манжеты, использу  регистрирующее устройство W+W ВР Recorder модель 8005, систолическое давление крови и число ударов сердца.
Соединени  были введены через пищевод в виде суспензии 5%-ной аравий ской камеди, один раз в день в течение 4 дней. Изменени  были проведены перед началом лечени  в 1-й и 5-й часы после приема дозы лекарства в течение четырех дней. Лекарственные дозы относ тс  к свободному основанию . Контрольные животные полу- чали только св зующее вещество (0,2 мл/100 г веса тела).
Также, как этал.оны, были подвергнуты испытанию гидролазнн (1 - 5 мг кг в день) и в(,-метилдопа (30 - 100 мг день). Вызванные лекарством изменени  в систолическом давлении крови и число ударов, сердца были рассчитаны как разности из предварительно обработанных значений и как средние значени , полученные у 4 крыс.
В табл. 1 сведены результаты воздействи  соединений на СДК крыс.
В табл. 2 показаны результаты воздействи  соединений на ЧУС крыс.
В табл. 3 сведены данные токсичности .
Систолическое давление крови (СДК и число ударов сердца (ЧУС) оставались стабильными на прот жении всего эксперимента у крыс, которых подвергали действию св зующего вещества, при этом все соединени  были активны в дозах 1 - 20 мг кг в день. Этот эффект не сопровождалс  рефлекторным увеличением ЧУС.
Противогипертоническа  активност наблюдалась сразу после применени  предлагаемых соединений и на прот жении всего эксперимента. При этом
тахифилакси  не наблюдалась. В частности соединени , приготовленные по примерам 1 и 3, были хорошо и длительно активными ЧУС оставалось стабильным .
Сравнение с эталонами показало, что соединени  по примерам 4, 5, 8, 9, 12, 13, 16, 19, 23, 24 и 28 (в дозах 1-7,5 мг.кг в день) были более активными, чем гидролазин (1 - 5 мг кг в день) и в6-метил-Допа (30- 100 мг-кг в день), без вызывани  рефлекторного увеличени  ЧУС, наблюФ о
даемого у остальных лекарств.
Таким образом, испытуемые соединени  обладают лучшим терапевтическим индексом, чем в6-метил-Допа.
рмула изобретени
Способ получени  производных эрголина общей, формулы (I)
X 11
R.M-CHaVT -«5
v JC I
R3-.r A-BRg
,1
5
0
5
(
RX, 0
где R, - водород или метильна  группа; водород или бром или метил-, циано- или метилтиогруппа;
R иR - водород и RJ- водород или
метоксигруппа, или R, - водород , а RJ и R, вз тые вместе образуют св зь, или Rj - водорода или метоксигруппа , а
R и R,
вз тые
5
RX Rj X R . вместе , образуют св зь,
метил-, пропил- или аллилгруппа;
водород или С -Сх-алкил;
кислород или сера;
водород, а В - метоксикарбонил- или этоксикарбонилгруппа , или R
g и В, вз тые вмес- С О групте ,.  вл ютс 
пой ; А - группа формулы -CHj-, -CHj-CHg- или , п - целое число О, 1 или 2, отличающийс  тем, что провод т конденсацию соединени  общей формулы (II)
11 Вт CCH2lir H-A-B
-R H
Sr
где R,, Rj, R, R, R, R,, A, В и
n имеют указанные значени ,
с соединением общей формулы III
.ли необходимо, осуществл ют циклизацию полученного в результате соединени  общей формулы (I), где Rg - водород, дл  получени  соединени  общей формулы (I), где R и В вз тые вместе, представл ют СО-группу , нагревом в вакууме при 140 - 160°С, 10
N-Rj,
Приоритет по признакам 28.04.83 - В и RJ, вз тые вместе,  вл ютс  С 0-группой,
27.05.83 - В - метоксикарбонил
где RJ и X имеют указанные значени , 15 или токсикарбонил, а Rg - атом вов воде или пиридине при 60-80 С, ее- дорода.
Т а б л .и ц а 1
1327788
12
.ли необходимо, осуществл ют циклизацию полученного в результате соединени  общей формулы (I), где Rg - водород, дл  получени  соединени  общей формулы (I), где R и В вз тые вместе, представл ют СО-группу , нагревом в вакууме при 140 - 160°С,

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения производных эрголина общей, формулы (I) где R( - водород или метильная группа;
    R2 - водород или бром или метил-, циано- или метилтиогруппа;
    R6 и R-j - водород и Rj- водород или метоксигруппа, или Rfe - водород, a Rj и R?, взятые вместе образуют связь, или R3 - водорода или метоксигруппа, a и R?, взятые вместе, образуют связь,'
    - метил-, пропил- или аллилгруппа;
    Rj - водород или С4-С4-алкил; X - кислород или сера;
    Ra - водород, а В - метоксикарбонил- или этоксикарбонилгруппа, или Rg и В, взятые вместе ,. являются 'у С = 0 группой’;
    А - группа формулы -СН?-, -СНЯ-СН2- или -СН=СН-, η - целое число 0, 1 или 2, отличающийся тем, что проводят конденсацию соединения общей формулы (II)
    1 1
    Pi Χ'ΎΊ ΤΎ Н
    1327788 12 ли необходимо, осуществляют циклизацию полученного в результате соединения общей формулы (I), где Rg водород, для получения соединения общей формулы (I), где Re и В взятые вместе, представляют ^СО-группу, нагревом в вакууме при 140 160еС.
    10 Приоритет по признакам 28.04.83 - В и Rj, взятые вместе, являются С=0-группой,
    27.05.83 - В - метоксикарбонил 15 или ^токсикарбонил, a Rg - атом водорода .
    Таблица 1 где R, , Rg, R j, R^ , 9 R7 , A, 8 и n имеют указанные значения, с соединением общей формулы III
    X=C = N-Rj, где Rj и X имеют указанные значения, в воде или пиридине при 60-80 С, ес-<
    Соединение по примеру Доза мг · кг” 4 в день Изменения в СДК,.мм Hg, после приема лекарства 1-й день 4-й день 1-й ч 5-й ч 1-й ч 5-й ч Связующее вещество • +2,5 | -7,5 -6,4 -5,0 1 20 -90,0 . -62,5 -62,5 -46,2 ' 3 20 -60,0 -72,5 -90,0 -62,5 4 20 -53,3 45,0 -42,5 -50,0 4- 5 -35,0 -40,0 -43,7 -45,0 5 7,5 -55,0 -56,2 -55,0 -53,7 8 20 -30,0 -10,0 -36,2 -37,5 9 7,5 -5S2 -65,0 -82,5 -55,0 12 7,5 -52,5 -38,7 -37,5 -41,2 13 7,5 -37,5 -26,2 -50,0 -31,7 16 1 -20,0 -28,7 -43,7 -52,5 19 15 -50,0 -33,7 -62,5 -23,7 23 20 “51,2 -60,0 -85,0 -72,5 24 5 -38,7 -66,7 -41,7 -38,3 28 1 -27,5 -3Ϊ,2 -70,0 -30,0
    13 1327788 14
    Продолжение табл. 1
    Соединение Доза по примеру μγ·κγ_< в день Изменения в СДК, мм Hg, после лекарства приема 1-й день 1-й ч 5-й ч 4-й день 1-й ч I 5-й ч Связующее вещество +2,5 . | -7,5 | -6,4 | -5,0 Гидролазин 1 -5,1 -15,7 -5,0' -0,3 5 -40,2 -20,0 -20,4 -7,0 оС-Метил- -Допа 30 -10,4 -20,1 -10,0 +0,5 100 -10,0 -25,4 -20,2 -25,0 20 Λ5 -17,5 -25,0 -20,0 -30,0 21 1 -18,7 -11,2 -21,2 -20,0 22 20 -10,0 -13,7 -21,2 -40,0 38 20 -60,0 -66,2 -35,0 -30,0 11 5 -32,5 -48,7 -10,0 -38,7 ’ 40 20 -115,0 -126,2 -35,0 -37,7 41 1 -55,0 -63,7 -37,5 . -23,7 зз 20 -80,5 -50,7 -45,5 -50,7 34 20 -75,6 -40,5 -80,3 -60,5 35 20 -93,4 -77,4 -75,5 -65,4 26 5 -28,5 -19,7 -30,5 -17,4' 36 1 -15,2 -10,5 -19,7 12,3 27 5 . -21,5 -14,4 -16,5 -10,2 42 20 -25,7 -20,4 -30,2 -20,5
    1 5
    Таблица 2
    Соединение Доза мг «кг ’ в день Изменения в ЧУС ударов/мин, после приема лекарства 1- й день 4-й день 1-й ч | 5-й ч 1-й ч | 5-й ч Связующее вещество -5,0 + 12,0 -10,0 | -19,0 1 20 +470 -40,0 -33,0 -8,0 3 20 -20 -10,0 -25,0 -7,0 4 20 + 13,0 +23,0 -11,0 -40,0 4 5 -15 -30,0 -40,0 -23,0 5 7,5 -37,0 -20,0 -42,0 -10,0 8 20 -13,0 +0,4 +40,0 -20,0 9 7,5 -60,0 -32,0 -75,0 -28,0 12 7,5 -40,0 -28,0 +8,0 +2,0 13 7,5 + 13,0 -55,0 +37,0 -20,0 16 1 -28,0 -8,0 -60,0 -35,0 19 15 -18,0 -32,0 -35,0 + 15,0 23 20 -8,0 + 17 +42,0 -18,0 24 5 -23,0 + 17,0 +30,0 -27,0 28 1 -13,0 -23,0 + 15,0 -15,0 Гидролазин 1 +30.,0 +35,0 +25,0 + 15,0 5 +40,0 +45,0 + 18,0 + 15,0 4-Метил- -Допа 30 +35,0 +40,0 +45,0 +30,0 100 +70,0 +40,0 +50,0 + 10,0
    17 1327788 . 18
    Таблица 3 Продолжение табл.З Соединение по LD5o для крыс, I 2 24 . . · - - · примеру мг/кг 5 > 800 1 2 28 ’ 400 1 > 800 10 38 800 3 >800 11 800 4 >800 40 >800 5 400 15 41 >800 8 >800 33 400 9 400 20 34 800 12 400 35 400 13 400 26 >800 16 800 25 36 800 19 800 27 >800 20 ,400 30 42 400 21 400 Гидралазин 122 22 800 оС-Метил-Допа У 800 23 >800 35
    Составитель И.Федосеева Редактор М.Недолуженко Техред Л.Олийнык Корректор Н.Король
    Заказ 3398/58 Тираж 371 Подписное
    ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 .Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
SU843728545A 1983-04-28 1984-04-24 Способ получени производных эрголина SU1327788A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838311679A GB8311679D0 (en) 1983-04-28 1983-04-28 Ergoline derivatives
GB838314816A GB8314816D0 (en) 1983-05-27 1983-05-27 Ergoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1327788A3 true SU1327788A3 (ru) 1987-07-30

Family

ID=26285978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843728545A SU1327788A3 (ru) 1983-04-28 1984-04-24 Способ получени производных эрголина

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4690929A (ru)
EP (1) EP0126968B1 (ru)
KR (1) KR900008696B1 (ru)
AU (1) AU556968B2 (ru)
CA (1) CA1205801A (ru)
DE (1) DE3475709D1 (ru)
DK (1) DK162996C (ru)
ES (1) ES531906A0 (ru)
FI (1) FI81349C (ru)
GR (1) GR79575B (ru)
HU (1) HU198713B (ru)
IE (1) IE57240B1 (ru)
IL (1) IL71633A (ru)
NO (1) NO161562C (ru)
PH (1) PH21123A (ru)
PT (1) PT78496B (ru)
SU (1) SU1327788A3 (ru)
YU (1) YU43357B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8714767D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Erba Farmitalia Egoline derivatives
HU196399B (en) * 1983-02-16 1988-11-28 Sandoz Ag Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
GB8501078D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Erba Farmitalia Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives
GB2173189B (en) * 1985-02-21 1988-04-27 Maruko Pharmaceutical Co Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
GB8515528D0 (en) * 1985-06-19 1985-07-24 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
US4801712A (en) * 1985-06-24 1989-01-31 Eli Lilly And Company 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity
DE3528576A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-19 Schering Ag Verfahren zur herstellung von ergolin-thioharnstoffen
DE3535929A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 1,2-disubstituierte ergolinderivate
GB8617907D0 (en) * 1986-07-22 1986-08-28 Erba Farmitalia Tetracyclic indole derivatives
GB8702364D0 (en) * 1987-02-03 1987-03-11 Erba Farmitalia Ergolinyl heterocycles
DK338789A (da) * 1988-07-15 1990-01-16 Schering Ag 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf
RU2074857C1 (ru) * 1990-01-25 1997-03-10 Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. Способ получения производных эрголина
GB9006772D0 (en) * 1990-03-27 1990-05-23 Erba Carlo Spa 4-piperidinyl-ergoline derivatives
WO1994014806A1 (en) * 1992-12-24 1994-07-07 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Serotoninergic ergoline derivatives
CA2449634C (en) 2001-06-08 2011-08-02 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R Somatostatin-dopamine chimeric analogs
JP2016503402A (ja) 2012-11-01 2016-02-04 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． ソマトスタチン類似体及びそのダイマー
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL283102A (ru) * 1961-09-11
SE393615B (sv) * 1971-05-19 1977-05-16 Sandoz Ag Forfarande for framstellning av 6-metyl-8 beta-ureidometyl-ergolener
US3996228A (en) * 1973-12-21 1976-12-07 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives
NL7416120A (nl) * 1973-12-21 1975-06-24 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten.
DE2456930A1 (de) * 1974-12-02 1976-08-12 Tesch Kg E Elektronisches zeitspeicherrelais
CH615181A5 (en) * 1975-05-21 1980-01-15 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergolene derivatives
GB2056437A (en) * 1979-08-07 1981-03-18 Erba Farmitalia Secoergoline derivatives
DE3001752A1 (de) * 1980-01-16 1981-07-30 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen
DD154897A1 (de) * 1980-12-02 1982-04-28 Seifert Karlheinz Dipl Chem Dr Verfahren zur herstellung von 8-substituierten ergolinen
DE3101535A1 (de) * 1981-01-14 1982-08-12 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
GB2112382B (en) * 1981-11-06 1985-03-06 Erba Farmitalia Ergoline derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент Швейцарии № 615181, кл. С 07 D 457/02, 1980. Патент GB № 1549829, кл. б 07 D 457/02, 1979. Патент GB № 2065113, кл. С 07 D 457/02, 1981. Патент DE № 3314878, кл.. С 07 D 457/02, 1983. : *

Also Published As

Publication number Publication date
HUT34024A (en) 1985-01-28
DK162996C (da) 1992-06-01
IL71633A0 (en) 1984-07-31
FI81349B (fi) 1990-06-29
KR900008696B1 (ko) 1990-11-27
DE3475709D1 (en) 1989-01-26
EP0126968A1 (en) 1984-12-05
DK212784A (da) 1984-10-29
CA1205801A (en) 1986-06-10
AU2742184A (en) 1984-11-01
ES8506031A1 (es) 1985-06-01
DK212784D0 (da) 1984-04-27
NO161562B (no) 1989-05-22
FI841631A (ru) 1984-10-29
YU43357B (en) 1989-06-30
DK162996B (da) 1992-01-06
AU556968B2 (en) 1986-11-27
PH21123A (en) 1987-07-27
HU198713B (en) 1989-11-28
US4690929A (en) 1987-09-01
PT78496B (en) 1986-07-22
YU74284A (en) 1986-10-31
NO161562C (no) 1989-08-30
IL71633A (en) 1987-12-20
FI841631A0 (ru) 1984-04-25
NO841657L (no) 1984-10-29
GR79575B (ru) 1984-10-30
IE57240B1 (en) 1992-06-17
KR840008353A (ko) 1984-12-14
PT78496A (en) 1984-05-01
FI81349C (fi) 1990-10-10
ES531906A0 (es) 1985-06-01
EP0126968B1 (en) 1988-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1327788A3 (ru) Способ получени производных эрголина
US4125620A (en) 2-[(2&#39;,6&#39;-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US4220649A (en) 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives
US4225591A (en) 2,6-Diaminonebularines
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
KR20050087792A (ko) 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
CS266310B2 (en) Process for preparing derivatives of benzmide
SU1238732A3 (ru) Способ получени 6-хлор-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 @ -3-бензазепина или его гидрохлорида
IE913598A1 (en) Heterocyclic compounds
CA1056836A (en) 2,6-disubstituted 2-phenylimino-imidazolidines their acid addition salts, pharmaceuticals containing same and processes for their production
DE2461802A1 (de) Pyrazinderivate
KR100352899B1 (ko) 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제
GB2116548A (en) &gt;Ergolinylureas
CS256397B2 (en) Method of new pyridylmethylthiothieno-(2,3-d)imidazole derivatives production
DK153149B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
CA1334669C (en) N-substituted alkylidene-1,2,3,4-tetrahydro-9- acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
US3426017A (en) Sulfonylurea compounds
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
US6127362A (en) 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US5698580A (en) Antiviral agent containing benzodithiin derivative as active ingredient
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
NL8303965A (nl) Nieuwe etheendiamine- en guanidine-derivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen die ze bevatten; werkwijze voor het bereiden van dergelijke geneesmiddelen; toepassing van de verbindingen voor het bereiden van geneesmiddelen en in de geneeskunde.
JPS5920282A (ja) エブルナン−オキシムエ−テル、その製造方法および該化合物を含む医薬製剤
FI81799C (fi) 9- eller 11-substituerade apovinkaminsyraderivat och foerfarande foer framstaellning daerav.