DD154897A1 - Verfahren zur herstellung von 8-substituierten ergolinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung ist fuer die Medizin und die pharmazeutische Industrie von Bedeutung. Ziel ist es, durch partialsynthetische Abwandlung des Ergolins eine Verbesserung bekannter Therapiemoeglichkeiten bzw. eine Ausdehnung auf neue Indikationen zu erreichen. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Ergolinderivate der allgemeinen Formel III zu synthetisieren. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Isatosaeureanhydriden der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa umgesetzt, deren Cyclisierung mit Orthoameisensaeuretriethylester, Ethoxymethylenmalonsaeuredinitril oder Ethoxymethylencyanessigsaeureethylester die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IIIb liefert. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa erfolgt unter Erwaermen in einem wasserfreien organischen Loesungsmittel. Auch die Cyclisierung wird unter Erwaermen ausgefuehrt. Die nach dem erfindungsgemaessen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel III besitzen Antiparkinson-Wirkung.
Description
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Verfahren zur Herstellung von 8-substituierten Ergolinen
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8-substituierten Ergolinen der allgemeinen Formel III.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Neben den über 50 bisher bekannten natürlich vorkommenden Mutterkornalkaloide^ von denen einigen eine große Bedeutung in der Medizin zukommt (so z. B. Ergotamin, Ergocornin, Ergokryptin, Ergocristin, Ergosin), existieren zahlreiche partialsynthetische Ergolinderivate, von denen verschiedene als pharmazeutische Wirkstoffe -Anwendung finden. So wirkt beispielsweise D~6-Methyl~8-cyanomethyl--ergolin als Nidationshemmer, N-(D-6-Methyl-isoergolenyl)-N·,N'-diethylharnstoff ist ein Serotonin-Antagonist, und 2-Bromergokryptin wird als Prolaotin-Inhibitor eingesetzt.
Auch 3,4-Dihydro-4-oxoohinazoline zeigen unterschiedlichste pharmakologische Wirkungen. So sind Verbindungen mit antiphlogistischen, analgetischen und antipyretischen Effekten oder antibakterieller, antiviraler und antikonvulsiver Wirkung synthetisiert und in die Therapie eingeführt worden, wie z. B. 2-Methyl-3-(o-tolyl)-3,4-dihydro-4-oxochinazolin * (Methaqualon, Dormutil ) aufgrund seiner hypnotischen Wirkung. ·
Trotz der Vielzahl therapeutischer Einsatzmöglichkeiten für Mutterkornalkaloide wird die weitere partialsynthetische Derivatisierung des Ergolins angestrebt, um eine Verbesse-
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rung "bereits bekannter Therapiemöglichkeiten bzw. eine Ausdehnung auf neue Indikationen zu erreichen. Deshalb ist die Erfindung für die Medizin und die pharmazeutische Industrie von Bedeutung. .
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Isatosäureanhydrid reagiert mit Nucleophilen, z. B. mit aliphatischen oder aromatischen Aminen, zu 2-Aminobenzamiden (siehe u.a. R.P. STAIGER und B.C. WAGNER, J. org. Chem. IJi, 1427 (1953)), die sich mit Orthoameisensäuretriethylester, Ethoxymethylenmalonsäuredinitril oder Ethoxymethylencyanessigsäureethylester zu 3,4-Dihydro-4-oxochinazolinen cyclisieren lassen (siehe z. B. E. NAGAHARA, K. TAICAGI und T. UEDA, Chem. pharmac. Bull. /Tokyo/ 24, 1310 (1976)). Bei der Umsetzung von aliphatischen Diaminen mit Isatosäureanhydrid entstehen N,N'-Bis-^-aminobenzoyl)-polymethylendiami- nes die mit Orthoameisensäuretriethylester 3,3'-»Polymethylenbis-(3,4-dihydr0-4-oxochinazoline) liefern (S. JOHNE, M. SÜSSE und B. JUNG, Pharmazie 33, 821 (1978)).
Ergolinderivate der allgemeinen Formel III sind bisher jedoch noch nicht bekannt.
Es ist das Ziel der Erfindung, durch partialsynthetische Abwandlung von Ergolinderivaten eine Verbesserung bekannter .Therapiemöglichkeiten bzw. die Erschließung neuer Indikationen zu erreichen.
Darlegung des Wesens der Erfindung .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, \8-substituierte Ergoline der allgemeinen Formel III zu' synthetisieren.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Isatosäureanhydriden der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa umgesetzt, deren
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Cyclisierung mit Orthoameisensäuretriethylester, Ethoxymethylenmalonsäuredinitril oder Ethoxymethylencyanessigsäureethylester Verbindungen der allgemeinen Formel IHb liefert. In den Formeln stehen E für gegebenenfalls substituiertes 2-Aminobenaoyl oder gegebenenfalls substituiertes 3,4-Dihydro~4-oxochinazolin-3-yl, R für Alkyl (Kettenlänge C-1- C.),
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R und R unabhängig voneinander vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen oder Nitro. Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel HIa erfolgt unter Erwärmen, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel. Die Cyclisierung wird unter mehrstündigem Erwärmen, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, ausgeführt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neu und besitzen Antiparkinson-Wirkung.
Aus führung sbe ispiele
160 mg (0,98 mMol) Isatosäureanhydrid und 250 mg (0,98 mMol) 9,10-Dihydrolysergamin werden in 30 ml wasserfreiem Ethanol 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen im Vakuum liefert Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel, dem steigende Mengen Methanol zugefügt werden, 182 mg (50 $>) D-6-Methyl-8-(2-aminobenzoyl)-arainomethylergolin-I.
IR (KBr, cm""1): 1450, 1528, 1587, 1613, 1628; MS (m/z): 374 (M+), 255, 237, 225, 211, 197, 182, 167, 154, 144.
geispiel 2:
Analog Beispiel 1 wird D-6-Methyl-8-(2-amino-5-chlorbenzoyl)-aminomethyl-ergolin-I erhalten:
IR (KBr, cm""1): 1445, 1530, 1583, 1615, 1630;
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MS (m/z): 408 (M+), 327, 297, 281, 269, 255, 237, 225, 197, 182, 167, 154, 144.
Beispiel 3? ...
Die Cyclisierung von D-6-Methyl~8-(2-ajninoTDenzoyl)-aminomethyl-ergolin-I erfolgt mit Orthoameisensäuretriethylester durch fünfstündiges Erhitzen am Rückfluß. Einengen im Vakuum und Säulenchromatographie an Sephadex IH-20 unter Verwendung Ton Chloroform/n~Hexan 1:1 als Elutionsmittel ergibt 70 mg (37 #) D-6-Methyl-8-(3,4-dihydro-4-oxochinaaolin-3-yl)-methyl-ergolin-I.
IE (CHCl3, cm""1): 1610, 1630, 1675;
MS (m/z); 384 (M+), 237, 223, 209, 195, 186, 182, 167, 154, 146, 120.
Beispiele 4 "bis 6:
Auf analoge Y/eise werden "beispielsweise folgende Ergolinohinazoline erhalten:
D-6-Methyl-8-(6~chlor-3,4-dihydro~4-oxochinazolin-3-yl)-methylergolin-I
IR (KBr, cm""1): 1605, 1680;
MS (m/z): 418 (M+), 237, 223, 207, 195, 182, 167, 154, 144.
D-6-Methyl-8-(6,8-diohlor-3,4-dihydro-4-oxochinazolin-3-yl)-methyl-ergolin-I IR (Nujol, cm"1): 16.05, 1675;
MS (m/z): 452 (M+), 265, 254, 237', 223, 207, 195, 182, 167, 154, 144.
D-6-Methyl-8-(6-nitro-3,4-dihydro-4-oxochinazolin-3-yl)-methyl-ergolin-I
IR (KBr, cm"1): 1345, 1607, 1686;
MS (m/z): 429 (M+), 399, 237, 223, 195, 167, 154, 144.
Claims (3)
- 2 2 562 9 **Erfindung;sanspruch1. Verfahren zur Herstellung von 8-substituierten Ergolinen der allgemeinen Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Isatosäureanhydriden der allgemeinen Formel II unter Erwärmen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel zu Verbindungen ' der allgemeinen Formel IHa umgesetzt und gegebenenfalls anschließend unter mehrstündigem Erwärmen mit Orthoameisensäuretriethylester, Ethoxymethylenmalonsäuredinitril oder Ethoxymethylencyanessigsäureethylester zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IHb cyolisiert werden, wobei in den Formeln R für gegebenenfalls substituiertes 2-Aminobenzoyl oder gegebenenfalls substituiertes 3,4-Bihydro-4-oxochinazolin-3~yl, R*1 für Alkyl (C1 "* cl) 1^ R 1^ R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder Nitro stehen.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel IHa unter Rückflußbedingungen hergestellt werden.
- 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel IHb mit Orthoameisensäuretriethylester unter Erwärmen, insbesondere unter Rückflußbedingungen, durchgeführt wird.Hierzu 1 Seite Formeln22 5 62ZXO=OZXZXZXι-,γ-τ j ι· η η , it, / > ί\ .« it ')
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0126968A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-12-05 | FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. | Ergolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| EP0277805A1 (de) * | 1987-02-03 | 1988-08-10 | FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. | Ergolinylheterocyclen |
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1980
- 1980-12-02 DD DD22562980A patent/DD154897A1/de unknown
Cited By (3)
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| EP0126968A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-12-05 | FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. | Ergolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4690929A (en) * | 1983-04-28 | 1987-09-01 | Farmitalia Carlo Erba | Ergolines exhibiting protactin secretion inhibition activity |
| EP0277805A1 (de) * | 1987-02-03 | 1988-08-10 | FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. | Ergolinylheterocyclen |
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