CS256397B2 - Method of new pyridylmethylthiothieno-(2,3-d)imidazole derivatives production - Google Patents
Method of new pyridylmethylthiothieno-(2,3-d)imidazole derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS256397B2 CS256397B2 CS863316A CS331686A CS256397B2 CS 256397 B2 CS256397 B2 CS 256397B2 CS 863316 A CS863316 A CS 863316A CS 331686 A CS331686 A CS 331686A CS 256397 B2 CS256397 B2 CS 256397B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- und
- methyl
- formula
- die
- evaporated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
Abstract
- R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor, Brom, Acetyl, Cyclopropylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl
- R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl
- R3, Rs und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl,
- R4 Wasserstoff oder niederes Alkoxy und
- n 0 oder 1 bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen bewirken eine Blockade der (H+ + K+) AT-Pase und können als Wirkstoffe für Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine erhöhte Magensekretion hervorgerufen werden, verwendet werden.
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových thieno(2,3-d)imidazolových derivátů obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of novel thieno (2,3-d) imidazole derivatives of the general formula I
kde R1 znamená atom vodíku, methyl acetyl nebo methoxykarbony!,wherein R 1 represents a hydrogen atom, methyl acetyl or methoxycarbonyl,
R2 R4 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl, R3 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, jakož i adičních solí sloučenin s těmito kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska. Způsobem podle vynálezu je možno tyto sloučeniny získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II >R @ 2 R @ 4 are independently hydrogen or methyl, R 3 is hydrogen or methoxy, as well as the addition salts of these compounds with acids, acceptable from a pharmaceutical standpoint. According to the process of the present invention, these compounds can be obtained by reacting a compound of formula II
za přítomnosti alespoň dvou ekvivalentů silné zásady, načež’ se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou adiční sul s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska .in the presence of at least two equivalents of a strong base, whereupon the optionally obtained compound of formula I is converted to its pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I znamená R^ atom vodíku, acetyl nebo methoxykarbonyl, zvláště výhodným významem je atom vodíku nebo acetyl.In a preferred group of compounds of formula I, R R is hydrogen, acetyl or methoxycarbonyl, with hydrogen or acetyl being particularly preferred.
Reakce se s výhodou provádí tak, že se sloučeniny obecných vzorců II а III uvedou do suspenze v inertním organickém rozpouštědle, například nízkovroucím alifatickém alkoholu jako methanolu, ethanolu, isopropanolu a podobně, s výhodou methanolu, přičemž se za účelem lepšího zpracování užije sloučenina vzorce II s výhodou v přebytku a pak se po kapkách přidají dva ekvivalenty silné zásady, s výhodou hydroxidu draselného nebo sodného v roztoku v malém množství vody při teplotě místnosti. ITeakce trvá 2 až 4 hodiny.The reaction is preferably carried out by suspending the compounds of formulas II and III in an inert organic solvent, for example a low boiling aliphatic alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol and the like, preferably methanol, using a compound of formula II for better processing. preferably in excess and then two equivalents of a strong base, preferably potassium or sodium hydroxide in solution in a small amount of water at room temperature, are added dropwise. It takes 2 to 4 hours.
Sloučeniny obecného vzorce I podléhají tautomerii a mohou se tedy vyskytovat ve všech tautomerních formách, které odpovídají obecnému vzorci I.The compounds of formula I are subject to tautomerism and can therefore exist in all tautomeric forms which correspond to formula I.
Výchozí látky obecného vzorce III jsou známé sloučeniny. Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kterých je zapotřebí к provádění způsobu podle vynálezu, jsou známé nebo je možno je získat ze známých látek známým způsobem. Zejména je možno je získat podle následujících reakčních schémat a specifických údajů v příkladech. Reakční schéma I se vztahuje к výrobě sloučenin vzorce II, v němž R^ je atom vodíku nebo methyl, reakční schéma II popisuje výrobu sloučenin obecného vzorce II, v němž R^ je acetyl nebo methoxykarbonyl.The starting materials of the formula III are known compounds. The starting compounds of the formula II which are required for carrying out the process according to the invention are known or can be obtained from known substances in a known manner. In particular, they can be obtained according to the following reaction schemes and specific data in the examples. Reaction Scheme I relates to the preparation of compounds of formula II wherein R 6 is hydrogen or methyl, Reaction Scheme II describes the preparation of compounds of formula II wherein R 6 is acetyl or methoxycarbonyl.
Reakční schéma IReaction Scheme I
(Ac)20(Ac) 2 0
NHAcNHAc
XVIXVI
Reakční schéma IIReaction Scheme II
IIII
ch3coci μ >-coci / а1с1зch 3 coci µ> -coci / а1с1 з
1·. г*1 ·. г *
SOC12 SOC1 2
CHgOHCHgOH
VIIIVIII
IXIX
XX
IIII
Sloučeniny obecného vzorce I mají silně zásaditou povahu. Je tedy možno je převést snadno na krystalické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami, které je možno dobře čistit před krystalováním například ve formě hydrochloridu. К tomuto účelu se surová báze rozpustí s výhodou ve vhodném rozpouštědle, například v nižším alkoholu, přidá se ekvivalentní množství protonové kyseliny, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se néchá krystalizovat z methanolu nebo ethanolu, popřípadě s přidáním etheru.The compounds of formula (I) are strongly basic in nature. Thus, they can be readily converted to crystalline, pharmaceutically acceptable acid addition salts, which can be readily purified prior to crystallization, for example in the form of the hydrochloride. To this end, the crude base is preferably dissolved in a suitable solvent, for example a lower alcohol, an equivalent amount of protonic acid is added, the solvent is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from methanol or ethanol, optionally with ether.
Vhodným příkladem solí, přijatelných z farmaceutického hlediska je kromě soli s kyselinou chlorovodíkovou ještě sul s kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou, sulfonovou, benzoovou, maleinovou, vinnou nebo citrónovou.A suitable example of pharmaceutically acceptable salts is, in addition to the hydrochloric acid salt, sulfuric, nitric, phosphoric, sulfonic, benzoic, maleic, tartaric or citric acid salts.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska mají při pokusech na zvířatech cenné farmakologické vlastnosti. Způsobují blokádu (H+ + K+) - adenosintrifosfatázy (ATP-ázy) a je tedy možno jich užít к léčbě nebo předcházení žaludečních a střevních obtíží a dalších onemocnění, která -souvisí se zvýšeným vylučováním žaludeční šťávy i v lidském lékařství. ,The compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have valuable pharmacological properties in animal experiments. They cause blockade of (H + + K + ) - adenosine triphosphatase (ATP -ase) and can therefore be used to treat or prevent stomach and intestinal problems and other diseases related to increased excretion of gastric juice also in human medicine. ,
Sloučeniny obecného vzorce I i jejich soli je možno užít jako léčiva ve formě farmaceutických prostředků.The compounds of formula (I) and salts thereof may be used as pharmaceuticals.
Farmaceutické prostředky je možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce I, získaná způsobem podle vynálezu zpracuje spolu s nosičem, vhodným pro enterální nebo parenterální podání, a to anorganickým nebo organickým nosičem nebo další pomocnou látkou, užije se tedy například vody, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škroby, stearan horečnatý, mastek, rostlinné oleje, poiyalkylenglykoly, vaselina a podobné látky a směs se zpracovává na pevné lékové formy, například na tablety, dražé, čípky nebo kapsle nebo na kapalné lékové formy, jako jsou roztoky, suspenze, nebo emulze. Popřípadě se tyto prostředky sterilizují a/nebo se užije dalších pomocných látek, například konzervačních činidel, stabilizátorů nebo emulgátorů, pořípadě solí к úpravě osmotického tlaku nebo pufru. Sloučeniny, získané způsobem podle vynále zu je také možno mísit s jinými účinnými látkami v tomtéž farmaceutickém prostředí.The pharmaceutical compositions can be prepared by treating a compound of formula I with a carrier suitable for enteral or parenteral administration with an inorganic or organic carrier or other excipient, e.g. water, gelatin, arabic gum, milk sugar, starches, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petrolatum and the like, and the mixture is formulated into solid dosage forms such as tablets, dragees, suppositories or capsules or liquid dosage forms such as solutions, suspensions or an emulsion. Optionally, these compositions are sterilized and / or other adjuvants, such as preservatives, stabilizers or emulsifiers, optionally salts to adjust the osmotic pressure or buffer. The compounds of the present invention may also be mixed with other active ingredients in the same pharmaceutical environment.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které ilustrují praktické provedení způsobu podle vynálezu.The invention will be illustrated by the following examples which illustrate the practice of the process according to the invention.
Příklad 1Example 1
Způsob výroby 5-methyl-2-(2-pyridylmethylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazolu (vzorec I: -- R^ až R^ = H)Process for the preparation of 5-methyl-2- (2-pyridylmethylthio) -3H-thieno (2,3-d) imidazole (Formula I: - R 1 to R 1 = H)
1,56 g (9,lí«2 mmol·) 1,3-dihydro-5-inethylthieno ( 2,3-d) imidazol-2-thionu (vzorec II: R^ - methyl a 1,>3 g (8,108 mmol) 2-chlormGthylpyridinhydrochloridu se uvede do suspenze ve 40 ml methanolu a za míchání se přidá 8,64 ml (17,28 mmol) hydroxidu sodného o koncentraci 2N pomalu v průběhu 20 minut po kapkách. Teplota stoupne až na 29 °C a vznikne čirý roztok, z nějž se po 30 minutách počne srážet výsledný produkt- Směs se míchá ještě 2,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří vt.· vakuu, odparek se smísí s 30 ml vody a přidáním 0,5 ml ledově kyseliny octové se pH upraví na hodnotu 4,5. Pak se směs protřépe1.56 g (9.1 µmol · 2 mmol) of 1,3-dihydro-5-ethylthieno (2,3-d) imidazole-2-thione (Formula II: R 1 -methyl and 1, 3 g (8,108) mmol) of 2-chloromethylpyridine hydrochloride was suspended in 40 ml of methanol and 8.64 ml (17.28 mmol) of 2N sodium hydroxide was added dropwise slowly with stirring over a period of 20 minutes. The mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature and then the solvent is evaporated off under vacuum, the residue is mixed with 30 ml of water and 0.5 ml of glacial acid is added. The pH was adjusted to 4.5 with acetic acid and the mixture was shaken
4x vždy s 25 ml chloroformu, organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se 2,0 g surového produktu (94 % teoretického množství), tento produkt se nechá překrystalovat z acetonitrilu.4x with 25 ml of chloroform, the organic phases are combined, dried over sodium sulphate and evaporated. 2.0 g of crude product (94% of theory) are obtained, which product is recrystallized from acetonitrile.
Výtěžek: 1,56 g bezbarvých krystalů (73,6 % teoretického množství)Yield: 1.56 g of colorless crystals (73.6% of theory)
Teplota tání = 171-172 °C po překrystalování z methylkyanidu.Mp = 171-172 ° C after recrystallization from methyl cyanide.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:The starting material can be obtained as follows:
Způsob výroby methylesteru kyseliny 2-acetylamino-5-methyl-3-thiofenkarboxylové (XI:Method for the preparation of 2-acetylamino-5-methyl-3-thiophenecarboxylic acid methyl ester (XI:
R1 = CH3} R1 = CH3 }
284,0 g (1,659 mol) methylesteru kyseliny 2-amino-5-methyl~3-thiofenkarboxylové (IVa, látka je známa z literatury), se postupně vmíchá do 600 ml anhydridu kyseliny octové, přičemž se teplota udržuje za chlazení ledem v rozmezí 18 až 25 °C. Směs se míchá 2,5 hodiny, pak se odpaří ve vakuu a hnědavý krystalický odparek se nechá překrystalovat z diisopropyletheru.284.0 g (1.659 mol) of 2-amino-5-methyl-3-thiophenecarboxylic acid methyl ester (IVa, known from the literature) are gradually added to 600 ml of acetic anhydride while maintaining the temperature under ice-cooling in the range M.p. 18-25 ° C. The mixture was stirred for 2.5 hours, then evaporated in vacuo and the brownish crystalline residue was recrystallized from diisopropyl ether.
Výtěžek: 277,5 g žlutavých krystalů (78,5 % teoretického množství)Yield: 277.5 g of yellowish crystals (78.5% of theory)
Teplota tání = 100-101 °C po překrystalování z diisopropyletheru.Mp = 100-101 ° C after recrystallization from diisopropyl ether.
Způsob výroby kyseliny 2-acetylamino-5-methyl-3-thiofenkarboxylové (XII: Rj. = CH3)Process for the preparation of 2-acetylamino-5-methyl-3-thiophenecarboxylic acid (XII: Rj = CH 3 )
200,0 g (0,938 mol) methylesteru kyseliny 2-acetylamino-5-methyl-3-thiofenkarboxylové se vmíchá do 1 400 ml methanolu při teplotě 50 °C. Za mechanickéhomíchání se při teplotě varu po kapkách přidá v průběhu 2,5 hodiny roztok 37,6 g (0,940 nunol) hydroxidu sodného v 970 ml vody. Pak se směs zahřívá ještě 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se roztok po zchlazení odpaří. Odparek se smísí s 1 800 ml vody a 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se třikrát extrahuje vždy 250 ml methylenchloridu. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, vyloučená sraženina se odfiltruje za odsávání, třikrát se promyje vodou a pak se 3 hodiny suší při teplotě 70 °C ve větrané sušicí peci.200.0 g (0.938 mol) of 2-acetylamino-5-methyl-3-thiophenecarboxylic acid methyl ester are stirred into 1400 ml of methanol at 50 ° C. With mechanical stirring, a solution of 37.6 g (0.940 nunol) of sodium hydroxide in 970 ml of water is added dropwise at boiling temperature over a period of 2.5 hours. The mixture was heated at reflux for a further 30 minutes and then the solution was evaporated after cooling. The residue is mixed with 1800 ml of water and 200 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then extracted three times with 250 ml of methylene chloride each time. The aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 1, the precipitate formed is filtered off with suction, washed three times with water and then dried at 70 DEG C. for 3 hours in a ventilated drying oven.
Výtěžek: 121,8 g bezbarvých krystalů (65,2 % teoretického množstvíYield: 121.8 g of colorless crystals (65.2% of theory)
Teplota tání = 197--198 °C (methanol) .Mp = 197-198 ° C (methanol).
Způsob výroby 3,6-dimethyl-4H-thieno(2,3—d)-(1,3)-oxazin-4-onu (XIII: R: = CH3)A method for producing 3,6-dimethyl-4H-thieno (2,3-d) - (1,3) oxazin-4-one (XIII, R = CH3)
170,0 g (0,853 mol) kyseliny 2-acetylamino-5-methyl-3-thiofenkarboxylové (XII) se uvede do suspenze v 800 ml anhydridu kyseliny octové a pak se směs zahřívá 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se roztok zchladí a ve vakuu se úplně odpaří. Získaný odparek se nechá překrystalovat z tetrachlormethanu.170.0 g (0.853 mol) of 2-acetylamino-5-methyl-3-thiophenecarboxylic acid (XII) are suspended in 800 ml of acetic anhydride and then the mixture is heated under reflux for 2.5 hours. The solution was cooled and completely evaporated in vacuo. The residue obtained is recrystallized from carbon tetrachloride.
Výtěžek: 128,0 g bezbarvých krystalů (32,8 % teoretického množství)Yield: 128.0 g of colorless crystals (32.8% of theory)
Teplota tání = 140 °C (po překrystalování z diisopropyletheru.Mp = 140 ° C (after recrystallization from diisopropyl ether).
Způsob výroby azidu kyseliny 2-acetylamino-5-methyl-3-th.iofenkarboxy lové (XIV: Rx = CH3)Process for preparing 2-acetylamino-5-methyl-3-thiophenecarboxylic acid azide (XIV: R x = CH 3 )
72,0 g (0,397 mol) 3,6-dirnethyl-4H-thieno (2,3-d) - (1,3-oxazin-4-onu se rozpustí v 1 100 ml dioxanu a převrství se roztokem 51,7 g (0,795 mol) azidu sodíku ve 170 ml vody. Pak se směs pomalu míchá 50 hodin při teplotě místnosti a v odstupech 8 až 12 hodin se ve 4 podílech přidá celkem 23,8 ml (0,397 mol) ledové kyseliny octové.72.0 g (0.397 mol) of 3,6-dimethyl-4H-thieno (2,3-d) - (1,3-oxazin-4-one) are dissolved in 1100 ml of dioxane and overlaid with a solution of 51.7 g Sodium azide (0.795 mol) in water (170 ml) was then stirred slowly at room temperature for 50 hours and a total of 23.8 ml (0.397 mol) of glacial acetic acid was added in 4 portions over 8-12 hours.
Nakonec se obě fáze od sebe oddělí a organická fáze se odpaří při teplotě lázně 40 °C. Jako zbytek se získáfctmavá olejovitá kapalina, která se smísí se 600 ml methylenchloridu a spojí se s vodnou fází a se 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak se obě fáze od sebe opět oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát protřepe vždy s 200 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří.Finally, the two phases are separated and the organic phase is evaporated at a bath temperature of 40 ° C. The residue is a dark fc oil which was mixed with 600 ml of methylene chloride and combined with the aqueous phase and 150 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Then the two phases are separated again and the aqueous phase is shaken twice more with 200 ml of methylene chloride each time. The organic extracts were combined, dried over sodium sulfate and then evaporated.
Surový produkt je možno nechat překrystalovat z methanolu.The crude product can be recrystallized from methanol.
Výtěžek: 72,0 g žlutých krystalů <80,8 % teoretického množství)Yield: 72.0 g of yellow crystals (<80.8% of theoretical)
Teplota tání = 78-79 °C po překrystalování z methanolu.Mp = 78-79 ° C after recrystallization from methanol.
Způsob výroby 3-actyl-l,3-dihydro-5-methylthieno(2,3-d)imidazol-2-onu (XV: Rf = CH3)Preparation of 3-actyl-l, 3-dihydro-5-methyl-thieno (2,3-d) imidazol-2-one (X: R = CH 3)
16,3 g (72,7 mmol) 2-acetylamino-5-mtehyl-3-thiofenkarboxylové kyseliny ve formě jejího azidu se rozpustí ve 250 ml absolutního dioxanu a směs se zahřívá 4,5 hodiny na teplotu 100 °C. Získaný tmavě zbarvený roztok se nechá přes noc zchladnout, vyloučená sraženina se oddělí filtrací za odsávání, matečný louh se odpaří na polovinu svého objemu, produkt se nechá krystalizovat a opět se oddělí filtrací za odsávání.16.3 g (72.7 mmol) of 2-acetylamino-5-methyl-3-thiophenecarboxylic acid as its azide are dissolved in 250 ml of absolute dioxane and the mixture is heated at 100 ° C for 4.5 hours. The dark colored solution obtained is allowed to cool overnight, the precipitate formed is collected by suction filtration, the mother liquor is evaporated to half its volume, the product is crystallized and again collected by suction filtration.
Výtěžek: 9,92 g bezbarvých krystalů (69,6 % teoretického množství)Yield: 9.92 g of colorless crystals (69.6% of theory)
Teplota tání přibližně 200 °C za rozkladu (po překrystalování z dioxanu.Melting point approximately 200 ° C dec. (After recrystallization from dioxane).
Způsob výroby 1,3-dihydro-5-methylthieno(2,3-d)-imidazol-2-onu (XVI: Rf = CH3)A method for producing 1,3-dihydro-5-methyl-thieno (2,3-d) imidazol-2-one (XVI: R = CH 3)
34,7 g (0,177 mol) 2-acetyl-l,3-dihydro-5-methylthieno(2,3-d)imidazol-2-onu se smísí při teplotě místnosti se 420 ml hydroxidu sodného o koncentraci 2N a roztok se po úplném rozpuštění složek ještě 15 minut míchá. Pak se tmavě červený roztok okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, která se přidává po kapkách až do pH 2,5, pak se materiál zchladí krátkodobě v ledové lázni, vyloučená sraženina se odfiltruje za odsávání a dvakrát se promyje chladnou vodou. Krystaly se suší při teplotě 70 °C a tlaku 20 mbar.34.7 g (0.177 mol) of 2-acetyl-1,3-dihydro-5-methylthieno (2,3-d) imidazol-2-one are mixed at room temperature with 420 ml of 2N sodium hydroxide and the solution stirring completely for 15 minutes. The dark red solution is acidified with concentrated hydrochloric acid, which is added dropwise to pH 2.5, then the material is cooled briefly in an ice bath, the precipitate formed is filtered off with suction and washed twice with cold water. The crystals were dried at 70 ° C and 20 mbar.
Výtěžek je 26,5 g bezbarvých krystalů (97,2 % teoretické hodnoty).Yield: 26.5 g of colorless crystals (97.2% of theory).
Teplota tání je 275-278 °C za rozkladu.Melting point 275-278 ° C with decomposition.
' 1,3-dihydro-5-methylthieno(2,3-d)imidazol-2-thion , (II: Rf = CH3) ''1,3-dihydro-5-methyl-thieno (2,3-d) imidazole-2-thione (II: R = CH 3)'
К 700 ml absolutního pyridinu se přidá 25,0 g·0,162 mol 1,3-dihydro-5-methylthieno(2,3-d)imidazol-2-onu a 27,0 g, 0,122 mol P2S5 ₽ři teplotě místnosti za mechanického míchání. Suspenze se zahřívá v dusíkové atmosféře na olejové lázni, přičemž při teplotě přibližně 100 °C vznikne čirý červený roztok. Tento roztok se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem.To 700 ml of absolute pyridine add 25,0 g · 0,162 mol 1,3-dihydro-5-methylthieno (2,3-d) imidazol-2-one and 27,0 g, 0,122 mol P 2 S 5 at temperature room with mechanical stirring. The suspension was heated in an oil bath under nitrogen atmosphere to give a clear red solution at about 100 ° C. The solution was heated at reflux for 3 hours.
Pak se roztok zchladí a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Tmavý olejovitý odparek se rozpustí ve 300 ml hydroxidu sodného o koncentraci 2N a vzniklý roztok se pak pomalu vlije do energicky míchané směsi 1 100 ml ethylacetátu a 400 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 3N. Pak se směs ještě 10 minut míchá, přidá se pomocný filtrační prostředek, směs se zfiltruje za odsávání a fáze se od sebe oddělí. Vodná fáze se protřepe ještě čtyřikrát celkovým množstvím 800 ml ethylacetátu. Organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným s aktivním uhlím a pak se odpaří. Získá se 12,4 g tmavého odparku (45 % teoretického množství), tento materiál se rozpustí v 90 ml hydroxidu sodného o koncentraci 2N, zfiltruje se přes aktivní uhlí a čirý červený roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací za odsávání, dvakrát se promyjí vodou a pak se suší ve vakuu při teplotě 60 °C.The solution was cooled and the solvent was distilled off in vacuo. The dark oily residue was dissolved in 2N sodium hydroxide (300 ml) and then slowly poured into a vigorously stirred mixture of ethyl acetate (100 ml) and 3N hydrochloric acid (400 ml). The mixture was stirred for a further 10 minutes, the filter aid was added, the mixture was filtered under suction and the phases were separated. The aqueous phase is shaken four more times with a total of 800 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over sodium sulphate with activated carbon and then evaporated. 12.4 g of a dark residue (45% of theory) are obtained, this material is dissolved in 90 ml of 2N sodium hydroxide, filtered over activated carbon and the clear red solution is acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 2. The precipitated crystals are separated. by suction filtration, washed twice with water and then dried under vacuum at 60 ° C.
Výtěžek = 9,8 g světle hnědých krystalů (35,5 % teoretického množství)Yield = 9.8 g of light brown crystals (35.5% of theory)
Teplota tání je vyšší než 330 °C, dochází ke kontinuálnímu rozkladu.The melting point is higher than 330 ° C, continuous decomposition occurs.
Příklad 2Example 2
5-methyl-2-((4-methoxy-2-pyridyl)methylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazol (I: R = CH3, R2 a R4 = H, R3 = OCH3)5-methyl-2 - ((4-methoxy-2-pyridyl) methylthio) -3H-thieno (2,3-d) imidazole (I: R = CH 3 , R 2 and R 4 = H, R 3 = OCH 3 )
3,46 g (20,3 nunol) 1,3-dihydro-5-methylthieno(2,3-d)imidazol-2-thionu a 3,35 g 17,3 mmol 2-chlormethyl-4-methoxypyridinhydrochloridu se uvede do suspenze v 70 ml ethanolu a pak se pomalu za stálého míchání po kapkách přidá 18,8 ml, 37,6 mmol hydroxidu sodného o koncentraci 2N. Teplota stoupne až na 29 °C a vznikne čirý roztok. Tento roztok se ještě 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se ve vakuu odpaří do sucha. Vzniklý odparek se smísí se 70 ml vody a přidáním přibližně 1 ml ledové kyseliny octové se pH roztoku upraví na hodnotu 4,5. Pak se roztok protřepe čtyřikrát celkovým množstvím 300 ml chloroformu, organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným a odpaří.3.46 g (20.3 nunol) of 1,3-dihydro-5-methylthieno (2,3-d) imidazole-2-thione and 3.35 g of 17.3 mmol of 2-chloromethyl-4-methoxypyridine hydrochloride are introduced into suspension in 70 ml of ethanol, and then 2N sodium hydroxide (18.8 ml, 37.6 mmol) is added slowly dropwise with stirring. The temperature rose to 29 ° C and a clear solution formed. The solution was stirred at room temperature for 2 hours and then evaporated to dryness in vacuo. The resulting residue was treated with 70 ml of water and adjusted to pH 4.5 by the addition of approximately 1 ml of glacial acetic acid. The solution was shaken four times with a total of 300 ml of chloroform, the organic phases were combined, dried over sodium sulfate and evaporated.
Vzniklý olejovitý odparek se rozetře š acetoriitrilem a při teplotě varu se rozpustí ve 280 ml acetonitrilu. Pak se přidá aktivní uhlí a roztok se za horka zfiltruje a pak se odpaří na objem 60 ml, nechá se krystalizovat přes noc v lednici, pak se odfiltruje za odsávání a krystalky se promyjí chladným acetonitrilem.The resulting oily residue is triturated with acetoriitrile and dissolved in 280 ml of acetonitrile at boiling point. Charcoal is then added and the solution is filtered hot and then evaporated to a volume of 60 ml, left to crystallize in the refrigerator overnight, then filtered off with suction and the crystals are washed with cold acetonitrile.
Výtěžek je 3,62 g světle hnědých krystalů (71,9 % teoretického množství)Yield: 3.62 g of light brown crystals (71.9% of theory).
Teplota tání je 173 °C po překrystalování z methylkyanidu. .Melting point 173 DEG C. after recrystallization from methyl cyanide. .
Příklad 3Example 3
2-(2-pyridyl)methylthio-3H-thieno(2,3-d)imidazol (I: R-l^ = H)2- (2-pyridyl) methylthio-3 H -thieno (2,3-d) imidazole (I: R-1 = H)
1,20 g, 7,68 mmol 1,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-2-thionu (II: - H) a 1,13 g1,20 g, 7,68 mmol of 1,3-dihydrothieno (2,3-d) imidazole-2-thione (II: -H) and 1,13 g
6,91 mmol 2-chlormethylpyridinhydrochloridu se rozpustí v 15 ml methanolu a za stálého míchání se v průběhu 20 minut po kapkách přidá 7,4 ml 14,8 mmol hydroxidu sodného o koncentraci 2M. Pak se směs míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti a nakonec se odpaří na rotačním odpařovači. Odparek se dělí mezi 60 ml vody a 80 ml methylenchloridu. Při dělení fází se užije pomocného filtračního prostředku a vodná fáze se pak ještě třikrát extrahuje vždy 70 ml methylenchloridu. Organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným a odpaří se.2-Chloromethylpyridine hydrochloride (6.91 mmol) was dissolved in methanol (15 ml) and 2M sodium hydroxide (7.4 ml, 14.8 mmol) was added dropwise with stirring over 20 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and finally evaporated on a rotary evaporator. The residue is partitioned between 60 ml of water and 80 ml of methylene chloride. The phases were separated by filtration aid and the aqueous phase was extracted three more times with 70 ml of methylene chloride each time. The organic phases are combined, dried over sodium sulphate and evaporated.
Tímto způsobem se získá 1,52 g hnědých krystalů (92,4 % teoretického množství) jako surový produkt, který se pak nechá překrystalovat za acetonitrilu s přísadou aktivního uhlí.1.52 g of brown crystals (92.4% of theory) are obtained as a crude product which is then recrystallized in acetonitrile with activated carbon.
Výtěžek: 1,1Ó g bezbarvých krystalů (64,3 % teoretického množství).Yield: 1.1 g of colorless crystals (64.3% of theory).
Teplota tání je 155-156 °C po překrystalování z methylkyanidu.Melting point 155-156 ° C after recrystallization from methyl cyanide.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:The starting material can be obtained as follows:
1,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-2-thien (II: Rx = H)1,3-dihydrothieno (2,3-d) imidazole-2-thien (II: R x = H)
20,0 g 0,143 mol 1,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-2-onu, který je znám z literatury se přidá při teplotě místnosti za mechanického míchání к 500 ml absolutního pyridinu. Pak se přidá ještě 23,8 g, 0,107 mol P2 S5 a sm^s se zahřívá 5,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Tmavý odparek se rozpustí ve 30Ó ml hydroxidu sodného o koncentraci 2N a za energického míchání se vlije do směsi20.0 g of known 1,343-dihydrothieno (2,3-d) imidazol-2-one, known from the literature, are added at room temperature with mechanical stirring to 500 ml of absolute pyridine. After adding 23.8 g, 0.107 mole P 2 S 5 with a mixture-was heated 5.5 hours at reflux temperature under reflux. The mixture was cooled and the solvent was distilled off in vacuo. The dark residue was dissolved in 30 ml of 2N sodium hydroxide and poured into the mixture with vigorous stirring
370 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2N a 400 ml ethylacetátu. Dvoufázová směs se s přidáním pomocného filtračního prostředku zfiltruje za odsávání a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ještě Šestkrát vždy 150 ml ethylacetátu, organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha.370 ml of 2N hydrochloric acid and 400 ml of ethyl acetate. The biphasic mixture is suction filtered and the filter aid is added and the phases are separated. The aqueous phase is extracted six more times with 150 ml of ethyl acetate each time, the organic phases are combined, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness.
Výtěžek je 8,81 g hnědých krystalů (39,5 % teoretického množství).Yield: 8.81 g of brown crystals (39.5% of theory).
Teplota tání: kontinuální rozklad.Melting point: continuous decomposition.
Příklad 4Example 4
2-((4-methoxy-2-pyridyl)methylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazol (I: R1# Rg a R4 = H, R3 = OCH3)2 - ((4-methoxy-2-pyridyl) methylthio) -3H-thieno (2,3-d) imidazole (I: R 1 # R 8 and R 4 = H, R 3 = OCH 3 )
4,65 g, 29,76 mmol 1,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-2-thionu a 4,91 g, 25,30 mmol 2-chlormethyl-4-methoxypyridinhydrochloridu se uvede do suspenze v 60 ml methanolu a za stálého míchání se v průběhu 25 minut po kapkách přidá 27,6 ml, 55,2 mmol hydroxidu draselného o koncentraci 2N. Teplota stoupne na 32 °C. Po skončeném přidávání se směs míchá ještě 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, odparek se smísí s 50 ml vody a ledovou kyselinou octovou, která se přidává po kapkách se upraví pH na hodnotu 4,5. Vyloučená sraženina se rozpustí v 80 ml chloroformu, směs se energicky protřepe a pak se za přidání pomocného filtračního prostředku zfiltruje za odsávání. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 40 ml chloroformu. Organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným a odpaří. Surový produkt, který se získá v množství 5,8 g a v 80,2 % teoretického množství se rozpustí ve 400 ml acetonitrilu při teplotě varu, za horka se zfiltruje s přísadou aktivního uhlí, odpaří še na objem 150 ml a nechá se krystalizovat.4.65 g of 1,3-dihydrothieno (2,3-d) imidazole-2-thione and 4.91 g, 25.30 mmol of 2-chloromethyl-4-methoxy-pyridine hydrochloride are suspended in 60 ml. of methanol and 2N with 27.2 ml (55.2 mmol) dropwise over 25 minutes with stirring. The temperature rose to 32 ° C. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is treated with 50 ml of water and glacial acetic acid is added dropwise and the pH is adjusted to 4.5. The precipitate formed is dissolved in 80 ml of chloroform, the mixture is shaken vigorously and then filtered under suction with the addition of filter aid. The phases are separated and the aqueous phase is extracted three more times with 40 ml of chloroform. The organic phases are combined, dried over sodium sulphate and evaporated. The crude product (5.8 g, 80.2% of theory) is dissolved in 400 ml of acetonitrile at boiling point, filtered hot with charcoal, evaporated to 150 ml and crystallized.
Výtěžek: 4,34 g hnědavě zbarvených krystalů (61,8 % teoretického množství).Yield: 4.34 g of brownish-colored crystals (61.8% of theory).
Teplota tání = 140-141 °C po překrystalování z methylkyanidu.M.p. = 140-141 ° C after recrystallization from methyl cyanide.
Příklad 5Example 5
5-acetyl-2-((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-methylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazol (I: Rx = COCH3, Rg a R4 = CH3, R3 = OCH3)5-Acetyl-2 - ((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylthio) -3H-thieno (2,3-d) imidazole (I: R x = COCH 3 , R g and R 4 = CH 3 , R 3 = OCH 3 )
5,64 g, 28,4 mmol 5-acetyl-l,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-3-thionu a 6,00 g, 27,0 mmol 2-chlormethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridinhydrochloridu se uvede do suspenze ve 250 ml methanolu a v průběhu 15 minut se za stálého míchání po kapkách přidá 28 ml 56,0 mmol hydroxidu sodného o koncentraci 2N, čímž stoupne teplota na 27 °C. Ze vzniklého roztoku se po krátké době počne srážet výsledný produkt.5.64 g, 28.4 mmol of 5-acetyl-1,3-dihydrothieno (2,3-d) imidazole-3-thione and 6.00 g, 27.0 mmol of 2-chloromethyl-4-methoxy-3, The 5-dimethylpyridine hydrochloride is suspended in 250 ml of methanol and 28 ml of 56.0 mmol of 2N sodium hydroxide are added dropwise with stirring over 15 minutes, bringing the temperature to 27 ° C. The resulting product is precipitated from the solution after a short time.
Reakční směs se míchá při teplotě místnosti ještě 4 hodiny a pak se odpaří do sucha. Odparek se smísí s 200 ml vody a přidáním přibližně 2 ml ledové kyseliny octové se pH roztok upraví na hodnotu 4,5. Suspenze se pak protřepe čtyřikrát celkovým množstvím 350 ml chloroformu. Organické fáze se slijí, suší se síranem sodným s přísadou aktivního uhlí a pak se odpaří.The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then evaporated to dryness. The residue is mixed with 200 ml of water and adjusted to pH 4.5 by addition of approximately 2 ml of glacial acetic acid. The suspension is then shaken four times with a total of 350 ml of chloroform. The organic phases are combined, dried with activated carbon sodium sulphate and then evaporated.
Tímto způsobem se získá tmavě zbarvená olejovitá kapalina, která se nechá krystalizovat z 80 ml acetonitrilu, směs se zchladí a sraženina se odfiltruje za odsávání. Pak se sraženina ještě třikrát promyje chladným acetonitrilem a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C.A dark colored oily liquid is obtained, which is crystallized from 80 ml of acetonitrile, the mixture is cooled and the precipitate is filtered off with suction. The precipitate was then washed three more times with cold acetonitrile and dried under vacuum at 40 ° C.
Výtěžek: 8,92 g světle žlutavých krystalů (95,0 % teoretického množství)Yield: 8.92 g of pale yellowish crystals (95.0% of theory).
Teplota tání je 177-180 °C po překrystalování z methylkyanidu.Melting point: 177-180 ° C after recrystallization from methyl cyanide.
Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:The starting material can be obtained as follows:
1-(5-chlor-4-nitro-2-thienyl)-1-ethanon (VIII; Rx = COCH3) e1- (5-chloro-4-nitro-2-thienyl) -1-ethanone (VIII; R x = COCH 3 ) e
S 180 ml koncentrované kyseliny sírové se při teplotě -20 °C jemně vmíchá a rozetře 30,0 g, 0,1868 mmol 1-(5-chlor-2-thiěnyl)-1-ethanonu (Vila: = COCH3). Vznikne červeně zbarvený roztok, к němuž se při teplotě v rozmezí -20 až -25 °C přidá nitrační směs, sestávající ze 7,8 ml 0,1868 mol dýmavé kyseliny dusičné a 30 ml koncentrované kyseliny sírové. Nitrační směs se přidává po kapkách v průběhu 35 minut.In 180 ml of concentrated sulfuric acid at -20 ° C, stirred gently triturated and 30.0 g, 0.1868 mmol of 1- (5-chloro-2-thienyl) -1-ethanone (VIIa = COCH3). A red colored solution is formed, to which a nitration mixture consisting of 7.8 ml of 0.1868 mol of fuming nitric acid and 30 ml of concentrated sulfuric acid is added at a temperature in the range of -20 to -25 ° C. The nitration mixture is added dropwise over 35 minutes.
Pak se směs míchá ještě 30 minut při teplotě -20 °Č a nakonec se reakční směs vlije do 1 400 ml směsi vody a ledové drti. Vysrážený produkt se extrahuje 500 ml methylenchloridu a vodná fáze se ještě dvakrát protřepe vždy 250 ml methylenchloridu. Organické fáze se slijí, promyjí se 300 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha.The mixture was stirred for 30 minutes at -20 ° C and finally the reaction mixture was poured into 1400 ml of water / ice. The precipitated product is extracted with 500 ml of methylene chloride and the aqueous phase is shaken twice more with 250 ml of methylene chloride each time. The organic phases are combined, washed with 300 ml of water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness.
Tímto způsobem se získá 36,0 g surového produktu (93,8 % teoretického množství), produkt obsahuje ještě 10 % nečistot, které při chromatografií se pohybují pomaleji, tyto nečistoty však neruší další reakci, je však možno je odstranit překrystalováním z ethanolu.36.0 g of crude product (93.8% of theory) are obtained, the product still contains 10% of impurities which are slower in chromatography but these impurities do not interfere with the further reaction but can be removed by recrystallization from ethanol.
Výtěžek: 26,0 světle žlutavých krystalů (67,7 % teoretického množství)Yield: 26.0 pale yellowish crystals (67.7% of theory)
Teplota tání je 80 °C pó překrystalování z ethanolu.The melting point is 80 DEG C. for recrystallization from ethanol.
1-(5-amino-4-nitro-2-thienyl)-1-ethanon (IX: R3 = COCH3)1- (5-Amino-4-nitro-2-thienyl) -1-ethanone (IX: R 3 = COCH 3 )
Do roztoku 22,0 g 0,108 mol 1-(5-chlor-4-nitro-2-thienyl)-1-ethanonu ve 250 ml bezvodého dioxanu se přivádí bezvodý plynný amoniak, přičemž teplota stoupne až na 45 °C. Po odeznění exothermní reakce se teplota udržuje zahříváním na vodní lázni na hodnotě 50 °C a ještě dalšíTo a solution of 22.0 g of 0.108 mol of 1- (5-chloro-4-nitro-2-thienyl) -1-ethanone in 250 ml of anhydrous dioxane is added anhydrous ammonia gas, the temperature rising to 45 ° C. After the exothermic reaction subsided, the temperature was maintained by heating in a water bath at 50 ° C and more
1,5 hodiny se přivádí plynný amoniak.Ammonia gas was introduced for 1.5 hours.
Pak se vzniklá sraženina oddělí filtrací za odsávání. Filtrát se zahřeje na 50 °C s aktivním uhlím, směs se znovu zfiltruje a odpaří. Takto získaný odparek se nechá překrystalovat z acetonitrilu.The resulting precipitate was collected by suction filtration. The filtrate was heated to 50 ° C with activated carbon, the mixture was filtered again and evaporated. The residue thus obtained is recrystallized from acetonitrile.
Výtěžek: 11,9 g žlutých jehličkoviť.ých krystalů (59,2 % teoretického množství)Yield: 11.9 g of yellow needle crystals (59.2% of theory)
Teplota tání je 224-225 °C po překrystalování z methylkyanidu.Melting point 224-225 ° C after recrystallization from methyl cyanide.
5-acetyl-l,3-dihydrothieno)2,3-d)imidazol-2-thion (II: Rx = COCH3)5-acetyl-1,3-dihydrothieno) 2,3-diimidazole-2-thione (II: R x = COCH 3 )
10,0 g, 0,0537 mol 1-(5-amino-4-nitro-2-thienyl)-1-ethanonu (IX: R^ = COCH3) se rozpustí ve směsi 150 ml methanolu a 150 ml dioxanu a směs se hydrogenuje s 3 lžícemi W^-Raneyova niklu jako katalyzátoru ve středotlakém hydrogenačním zařízení (PARR) při teplotě místnosti až do předem propočítaného příjmu vodíku obvykle 2,5 hodin. Katalyzátor se oddělí s přísadou pomocného filtračního činidla filtrací za odsávání a dobře se promyje methanolem a dioxanem. Filtrát (obsahující X: Rj = COCHp se smísí s 8,39 g 0,0644 mol natriummethylxanthogenátu a pak se 4 hodiny zahřívá za stálého míchání na teplotu varu přibližně 70 C pod zpětným chladičem. Po zchlazení se směs odpaří a odparek se rozpustí ve 250 ml vody. Roztok se míchá 10 minut s dvěma čajovými lžičkami aktivního uhlí a pak se s přísadou pomocného filtračního prostředku zfiltruje za odsávání. Filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za stáléhé míchání pomalu na pH 1, ještě se krátce promíchá a vzniklá žlutá sraženina se oddě.l í filtrací za dosávání. Krystaly se suší 2 hodiny při teplotě 90 °C a tlaku 2 kPa.10.0 g, 0.0537 mol of 1- (5-amino-4-nitro-2-thienyl) -1-ethanone (IX: R = COCH 3) was dissolved in 150 ml of methanol and 150 ml of dioxane and the mixture is hydrogenated with 3 tablespoons of N -Raney nickel as a catalyst in a medium pressure hydrogenation apparatus (PARR) at room temperature until the calculated hydrogen uptake is usually 2.5 hours. The catalyst was removed with the addition of filter aid by suction filtration and washed well with methanol and dioxane. The filtrate (containing X: Rj = COCH?) Was treated with 8.39 g of 0.0644 mol of sodium methylxanthogenate and then heated at reflux temperature of about 70 DEG C. for 4 hours. After cooling the mixture was evaporated and the residue dissolved in 250 g. The solution was stirred with two teaspoons of charcoal for 10 minutes and then filtered with suction filtering agent, and the filtrate was acidified with concentrated hydrochloric acid slowly to pH 1 with stirring, stirring briefly and the yellow precipitate formed was separated. The crystals were dried for 2 hours at 90 ° C and 2 kPa.
Výtěžek: 8,2 g krystalů (77,0 % teoretického množství)Yield: 8.2 g of crystals (77.0% of theory)
Teplota tání je 302 °C za rozkladu..Melting point: 302 DEG C. with decomposition.
P ř í. к ,1 ad 6Ex. к, 1 and 6
Methyle ster kyseliny 2 - ( ( 4-mc ihoxy- 3,5-dimethy 1-2.-руг idy.1 ) -methylthio) -3H-*thieno (2,3-d)imidazo1-5-karboxylové (1: RT ~ COOCdIr R? a - С1Ц, R,< - ОС1Ц)Methyl methyl 2 - ((4-methoxy-3,5-dimethyl-1-2-pyridyl) methylthio) -3H-thieno (2,3-d) imidazole-5-carboxylic acid (1: R T ~ r COOCdI R? and - С1Ц, R <- ОС1Ц)
Svrchu uvedená sloučenina obecného vzorce I se získá analogickým způsobem jako v příkladu 5 reakcí methylester-2-thionu kyseliny 1,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-5-karboxylové s 2-chlormethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridinhydrochloridem.The above compound of formula I is obtained in an analogous manner to Example 5 by reaction of 1,3-dihydrothieno (2,3-d) imidazole-5-carboxylic acid methyl ester-2-thione with 2-chloromethyl-4-methoxy-3,5 -dimethylpyridine hydrochloride.
Výtěžek: 89 % teoretického množstvíYield: 89% of theory
Teplota tání: 173-174,5 °C po překrystalování z methylkyanidu.Melting point: 173-174.5 ° C after recrystallization from methyl cyanide.
Výchozí materiál se získá způsobem, uvedeným v příkladu 5 reakcí methylesteru kyselinyThe starting material was obtained as in Example 5 by reaction of the methyl ester
4-chlor-4-nitrothiofen-2-karboxylové (VIII: = COOCH^, sloučenina je známa z literatury) přes methylester kyseliny 5-amino-4-nitro-2-thiofenkarboxylové (IX: R^ = COOCH3, teplota tání 271 °C za rozkladu), redukcí na methylester kyseliny 4,5-diamino-2-thiofen karboxylové (X: R^ - COOCH3) a reakcí této sloučeniny se natriummethylxanthogenátem. Tímto způsobem se získá methylester-2-thion kyseliny 1, 3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-5-karboxylové (II: RT = COOCH3, teplota tání = 279 °C za rozkladu).4-chloro-4-nitro-thiophene-2-carboxylic acid (VIII = COOCH ^, the compound is known from the literature) via methyl 5-amino-4-nitro-2-thiophenecarboxylic acid (IX: R = COOCH3, mp 271 Decomposition), reduction to 4,5-diamino-2-thiophenecarboxylic acid methyl ester (X: R X - COOCH 3 ) and reaction of this compound with sodium methylxanthogenate. There was thus obtained methyl 2-thione ester 1, 3-dihydro-thieno (2,3-d) imidazole-5-carboxylic acid (II: R T = COOCH 3, m.p. = 279 DEG C. with decomposition).
Příklad 7 .Example 7.
5-acetyl-2-((4-methoxy-2-pyridyl)methylthio)-3H-thieno(2,3-d)imidazol ‘ (I: = COCH3, R2 a R4 = H, R3 = OCH3)5-Acetyl-2 - ((4-methoxy-2-pyridyl) methylthio) -3H-thieno (2,3-d) imidazole '(I = COCH 3, R 2 and R 4 = H, R 3 = OCH 3 )
1,30 g 6,567 mmol 5-acetyl-l,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-2-thionu a 1,08 g, 5,565 mmol 2-chlormethyl-4-methoxypyridinhydrochloridu se uvede do suspenze v 15 ml methanolu a za stálého míchání se v průběhu 10 minut po kapkách přidá 6,2 ml 12,4 mmol hydroxidu sodného o koncentraci 2N, přičemž teplota stoupne až na 27 °C. Pak se směs míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti.1.30 g of 5-acetyl-1,3-dihydrothieno (2,3-d) imidazole-2-thione (6.567 mmol) and 2-chloromethyl-4-methoxypyridine hydrochloride (1.08 g, 5.565 mmol) are suspended in 15 ml of methanol. and with stirring, 6.2 ml of 12.4 mmol of 2N sodium hydroxide are added dropwise over 10 minutes, raising the temperature to 27 ° C. The mixture was then stirred at room temperature for 1.5 hours.
Po této době se reakční směs odpaří, odparek se rozpustí v 50 ml vody a pH se upraví na 4 přidáním přibližně 1 ml ledové kyseliny octové. Roztok se třikrát protřepe vždy s 40 ml chloroformu, organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným a odpaří.After this time, the reaction mixture was evaporated, the residue was dissolved in 50 ml of water and the pH was adjusted to 4 by the addition of approximately 1 ml of glacial acetic acid. The solution is shaken three times with 40 ml of chloroform each, the organic phases are combined, dried over sodium sulphate and evaporated.
Jako surový produkt se získá 1,52 g hnědého oleje, který se rozetře s acetonitrilem a pak se nechá překrystalovat z acetonitrilu s přísadou aktivního uhlí.1.52 g of a brown oil are obtained as a crude product, which is triturated with acetonitrile and then recrystallized from acetonitrile with activated carbon.
Výtěžek: 0,76 g bezbarvých krystalů (42,8 % teoretického množství).Yield: 0.76 g of colorless crystals (42.8% of theory).
Teplota tání je 192-194 °C po překrystalování z methylkyanidu.Melting point 192-194 ° C after recrystallization from methyl cyanide.
PříkladeExample
5-acetyl-2-(2-pyridyl)methylthio-3H-thieno(2,3-d)imidazol (I: R1 = COCH3, R? - R4 = H) 1,50 g 7,565 mmol 5-acetyl-l,3-dihydrothieno(2,3-d)imidazol-2-thionu a 1,12 g 6,809 mmol 2-chlormethylpyridinhydrochloridu se uvede do suspenze v 60 ml methanolu a pak se po kapkách přidá za stálého míchání v průběhu 8 minut 7,2 ml 14,4 mmol hydroxidu sodného o koncentraci 2N, čímž teplota stoupne až na 25 °C. Pak se směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti.5-acetyl-2- (2-pyridyl) methylthio-3H-thieno (2,3-d) imidazole (I: R 1 = COCH 3; R? - R 4 = H) 1.50 g 7.565 mmol 5-acetyl 1,3-dihydrothieno (2,3-d) imidazole-2-thione and 1.12 g of 2-chloromethylpyridine hydrochloride (6.809 mmol) are suspended in 60 ml of methanol and then added dropwise with stirring over 8 minutes. 2 ml of 14.4 mmol of 2N sodium hydroxide, raising the temperature up to 25 ° C. The mixture was then stirred at room temperature for 2 hours.
Vzniklý čirý roztok se odpaří, odparek se rozpustí v 80 ml vody a pH se upraví na hodnotuThe resulting clear solution was evaporated, the residue was dissolved in 80 ml of water and the pH adjusted
4,5 přidáním 1,2 ml ledové kyseliny octové. Produkt se třikrát extrahuje celkovým množstvím 150 ml chloroformu, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Získané krystalky se nechají překrystalovat z acetonitrilu.4.5 by adding 1.2 ml of glacial acetic acid. The product is extracted three times with a total of 150 ml of chloroform, the organic phase is dried over sodium sulphate and evaporated. The crystals obtained are recrystallized from acetonitrile.
Výtěžek: 1,85 g bezbarvých krystalů (84,5 % teoretického množství).Yield: 1.85 g of colorless crystals (84.5% of theory).
Teplota tání je 171-173 °C po překrystalování z methylkyanidu.Melting point 171-173 ° C after recrystallization from methyl cyanide.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS866700A CS256400B2 (en) | 1985-05-07 | 1986-09-17 | Method of new pyridylmethylsulphinylthieno(2,3)imidazole derivatives production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT136085 | 1985-05-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS331686A2 CS331686A2 (en) | 1987-08-13 |
| CS256397B2 true CS256397B2 (en) | 1988-04-15 |
Family
ID=3512202
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863316A CS256397B2 (en) | 1985-05-07 | 1986-05-07 | Method of new pyridylmethylthiothieno-(2,3-d)imidazole derivatives production |
| CS866700A CS256400B2 (en) | 1985-05-07 | 1986-09-17 | Method of new pyridylmethylsulphinylthieno(2,3)imidazole derivatives production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866700A CS256400B2 (en) | 1985-05-07 | 1986-09-17 | Method of new pyridylmethylsulphinylthieno(2,3)imidazole derivatives production |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0201094A3 (en) |
| JP (1) | JPS61254591A (en) |
| KR (1) | KR860009021A (en) |
| AU (1) | AU582649B2 (en) |
| CA (1) | CA1262731A (en) |
| CS (2) | CS256397B2 (en) |
| DD (1) | DD258608A1 (en) |
| DK (1) | DK208086A (en) |
| ES (1) | ES8706689A1 (en) |
| FI (1) | FI861772A (en) |
| HU (1) | HU194244B (en) |
| NO (1) | NO861802L (en) |
| NZ (1) | NZ216054A (en) |
| SU (1) | SU1456018A3 (en) |
| ZA (1) | ZA863354B (en) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU580042B2 (en) * | 1984-03-22 | 1988-12-22 | Bresatec Limited | Non-radioactive biological probes |
| ES2032394T3 (en) * | 1986-02-20 | 1993-02-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED TENOIMIDAZOLE DERIVATIVES. |
| WO1987005296A1 (en) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Pfizer Inc. | 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents |
| CA1256109A (en) * | 1986-09-10 | 1989-06-20 | Franz Rovenszky | Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles |
| DE3639926A1 (en) * | 1986-11-22 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | SUBSTITUTED THIENOIMIDAZOLTOLUIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING IT AND THEIR USE AS AN INGESTIC ACID INHIBITOR |
| DE3723327A1 (en) * | 1987-07-15 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | SUBSTITUTED THIENOIMIDAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE AS ANTI-ACIDIC SECRETION AGENT, ANTI-STAGE AGENT AND AS A MEDICINE AGAINST INTESTINALS |
| AU622866B2 (en) * | 1987-07-21 | 1992-04-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors |
| IT1222412B (en) * | 1987-07-31 | 1990-09-05 | Chiesi Farma Spa | THYOMETHYL AND SULFINYL METHYL DERIVED WITH ANTI-SECRET ACID GASTRIC ACTION, THEIR PREPARATION PROCEDURE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| TNSN88083A1 (en) * | 1987-08-15 | 1990-07-10 | Hoechst Ag | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW SUBSTITUTED THIENO-IMIDAZOLE DERIVATIVES |
| ATE110078T1 (en) * | 1987-11-13 | 1994-09-15 | Hoechst Ag | SUBSTITUTED THIENOIMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE AS GASTRONIC ACID SECRETION INHIBITORS. |
| SE508669C2 (en) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | New procedure |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE416649B (en) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SUBSTANCES WHICH PREVENT Gastric acid secretion |
| SE7804231L (en) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Gastric acid secretion |
| ES2032394T3 (en) * | 1986-02-20 | 1993-02-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED TENOIMIDAZOLE DERIVATIVES. |
| WO1987005296A1 (en) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Pfizer Inc. | 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents |
| DE3639926A1 (en) * | 1986-11-22 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | SUBSTITUTED THIENOIMIDAZOLTOLUIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING IT AND THEIR USE AS AN INGESTIC ACID INHIBITOR |
-
1986
- 1986-04-28 FI FI861772A patent/FI861772A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-04-29 CA CA000507909A patent/CA1262731A/en not_active Expired
- 1986-05-05 ZA ZA863354A patent/ZA863354B/en unknown
- 1986-05-05 NZ NZ216054A patent/NZ216054A/en unknown
- 1986-05-06 HU HU861865A patent/HU194244B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-06 AU AU57164/86A patent/AU582649B2/en not_active Ceased
- 1986-05-06 SU SU864027477A patent/SU1456018A3/en active
- 1986-05-06 DK DK208086A patent/DK208086A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-05-06 DD DD86289990A patent/DD258608A1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-06 KR KR1019860003506A patent/KR860009021A/en not_active Application Discontinuation
- 1986-05-06 JP JP61102219A patent/JPS61254591A/en active Pending
- 1986-05-06 NO NO861802A patent/NO861802L/en unknown
- 1986-05-07 EP EP86106232A patent/EP0201094A3/en not_active Withdrawn
- 1986-05-07 CS CS863316A patent/CS256397B2/en unknown
- 1986-05-07 ES ES554732A patent/ES8706689A1/en not_active Expired
- 1986-09-17 CS CS866700A patent/CS256400B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK208086D0 (en) | 1986-05-06 |
| FI861772A (en) | 1986-11-08 |
| ES554732A0 (en) | 1987-07-01 |
| CA1262731A (en) | 1989-11-07 |
| EP0201094A3 (en) | 1988-04-27 |
| NO861802L (en) | 1986-11-10 |
| CS670086A2 (en) | 1987-08-13 |
| ES8706689A1 (en) | 1987-07-01 |
| CS256400B2 (en) | 1988-04-15 |
| CS331686A2 (en) | 1987-08-13 |
| DK208086A (en) | 1986-11-08 |
| JPS61254591A (en) | 1986-11-12 |
| SU1456018A3 (en) | 1989-01-30 |
| HU194244B (en) | 1988-01-28 |
| AU5716486A (en) | 1986-11-13 |
| KR860009021A (en) | 1986-12-19 |
| EP0201094A2 (en) | 1986-12-17 |
| NZ216054A (en) | 1988-10-28 |
| FI861772A0 (en) | 1986-04-28 |
| ZA863354B (en) | 1986-12-30 |
| DD258608A1 (en) | 1988-07-27 |
| AU582649B2 (en) | 1989-04-06 |
| HUT40667A (en) | 1987-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2007398C1 (en) | 10-dihydro-10-desoxo-11-azaerythronolide a derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof and process for preparing same | |
| US4225591A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
| EP0080602A1 (en) | Substituted benzimidazoles, process for their preparation, their use and medicaments containing them | |
| FR2530247A1 (en) | NOVEL THIENO (3, 2-C) PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
| CZ292335B6 (en) | Tetrahydropyridoethers, their use and pharmaceutical preparation in which they are comprised | |
| JPS62198683A (en) | Substituted thienoimidazole derivative and manufacture | |
| CS256397B2 (en) | Method of new pyridylmethylthiothieno-(2,3-d)imidazole derivatives production | |
| SU447886A1 (en) | The method of obtaining protected 4,6-0-alkylidene - - -glucopyranose | |
| EP0261478B1 (en) | 4,5-dihydro-oxazole derivatives, process for their preparation and their use | |
| SK14672001A3 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| NO137999B (en) | ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE OXOFURYLESTERS OF 6- (ALFA-AMINOPHENYLACETAMIDO) PENICILLANIC ACID | |
| US4435420A (en) | Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents | |
| JPS6229585A (en) | Novel derivative of 4-oh quinolinecarboxylic acid 2-substituted with etherifiable or esterifiable dihydroxyl group, manufacture and intermediate, use as drug and composition | |
| EP0003286B1 (en) | Derivatives of ergopeptide alkaloids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US2778829A (en) | New 5:6-dihydro-benzo (c) cinnoline derivatives and a process for their preparation | |
| SU528878A3 (en) | The method of obtaining (heteroarylmethyl) -deoxynormorphine or deoxynorcodeine derivatives, or their salts | |
| EP1051402B1 (en) | Method for producing s-alkyl(aryl)-substituted imidazole derivatives | |
| JPS63307894A (en) | Ring-reduced macrolide antibiotic | |
| CS264298B2 (en) | Process for preparing nitrogen derivatives of arylmethoxythiophene | |
| US3468889A (en) | O-and/or s-nicotinoyl diacylthiamines and acylation process for preparing the same | |
| US4330555A (en) | Indanyloxamic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3179670A (en) | Mono(trifluoromethyl)-substituted 2, 2'-alkylidenebisbenzimidazoles | |
| JPH0780812B2 (en) | Azulene derivative thromboxane synthetase inhibitor and process for producing the same | |
| KR810000809B1 (en) | Process for preparing 11-position substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido (2,3-b) (1,4) benzodiazepime-6-ones |