NO161562B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO161562B
NO161562B NO841657A NO841657A NO161562B NO 161562 B NO161562 B NO 161562B NO 841657 A NO841657 A NO 841657A NO 841657 A NO841657 A NO 841657A NO 161562 B NO161562 B NO 161562B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
ergoline
aminomethyl
group
formula
Prior art date
Application number
NO841657A
Other languages
English (en)
Other versions
NO161562C (no
NO841657L (no
Inventor
Luigi Bernardi
Laura Chiodini
Sergio Mantegani
Daniela Ruggieri
Aldemio Temperilli
Patricia Salvati
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838311679A external-priority patent/GB8311679D0/en
Priority claimed from GB838314816A external-priority patent/GB8314816D0/en
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of NO841657L publication Critical patent/NO841657L/no
Publication of NO161562B publication Critical patent/NO161562B/no
Publication of NO161562C publication Critical patent/NO161562C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater med den generelle formel (I)
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
I formel I betyr R^ et hydrogenatom eller en metylgruppe; R2 betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en metyl- eller Ci-C4-alkyltiogruppe; R70g Rg betyr hydrogenatomer og R3 betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe, eller R7 betyr et hydrogenatom og R3 og R3 tatt sammen betyr en binding, eller R3 betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe og R7
og Rg sammen betyr en binding; R4 betyr en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller allylgruppe; R5 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; X betyr et oksygen- eller svovelatom; R9 betyr et hydrogenatom og B betyr en cyano- eller en C2~C5-alkoksykar-bonylgruppe, og Rg og B sammen betyr en -C-gruppe hvor W betyr et oksygenatom ^
eller en iminogruppe; A betyr en gruppe med formelen CH2, CH2-CH2 eller CH=CH; og n er 0, 1 eller 2.
"Farmasøytisk akseptable salter" betyr de salter som bibeholder den biologiske effektivitet og egenskapene til den frie base, og som biologisk eller på annen måte ikke er uønsket, dannet med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, saltpetersyre eller fosforsyre; eller organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, puruvinsyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, cinnaminsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller salisylsyre.
Substituentene R^, R2, R3, R7, Rs °S R5 er fortrinnsvis hydrogenatomer. Fortrinnsvis er R4 en metylgruppe, n er 1, B og R9 tas sammen og betyr en -tø- gruppe. Fortrinnsvis er W
W
og X oksygenatomer, og A betyr en gruppe med formelen -du-eller -CH2-CH2-, aller helst er A en gruppe med formelen-CH2- •
Som nevnt ovenfor angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) og denne fremgangsmåte omfatter at man kondenserer en forbindelse med formel (II)
der R^, <R>2, R3, R4, R7', R3, A, B og n er som angitt ovenfor med en forbindelse med formel (III)
der R5 og X er som angitt ovenfor, og videre, hvis ønskelig i ringslutning av den resulterende forbindelse med formel (I), hvori Rg=H, for å oppnå en annen forbindelse med formel (I), der R9 og B sammen betyr en -C=W-gruppe, der W er som angitt ovenfor.
De resulterende forbindelser med formel I der Rg er et hydrogenatom kan omdannes ved ringslutning til andre forbindelser med formel (I) der Rg og B sammen betyr en -C-
W
der W er som definert ovenfor.
Kondensasjonsprosessen kan gjennomføres i et oppløsningsmidd-el som vann, etanol, eddiksyre eller pyridin, med eller uten tilsetning av en syre som hydrogenklorid, ved en temperatur fra 50 til 100°C.
Ringslutningen kan gjennomføres i det samme kondensa-sjonsmedium eller ved oppvarming i vakuum til 1130 til 160°C av de isolerte forbindelser med formel (I) der Rg=H. Når reaksjonen er over kan råproduktet renses ved krystallisering eller kolonnekromatografi.
Ergolinderivatene med den generelle formel (II), utgangsstof-fene for prosessen, er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente prosedyrer ut fra kjente forbindelser. I henhold til en foretrukket metode kan forbindelser med den generelle formel (II) der A betyr en CHg-CEtø gruppe oppnås ved å omsette et egnet ergolin primært amin med et akryl-derivat med formel CH2=CB, CH2=CH-B der R(, og B er som angitt ovenfor. Alternativt kan en forbindelse med formel Br(CH2)m-CH2B, der Rfc og B er som angitt ovenfor og m er 0 eller 1, bringes til omsetning med et egnet ergolIn-primaert amin for å gi forbindelsene med den generelle formel (II). Forbindelsene med formel (III), de andre utgangsstoffer for prosessen, er kjente forbindelser og kan oppnås in situ ved omsetning av et egnet salt derav med en syre som saltsyre.
Frie baseformer av forbindelsene med formel (I) kan omdannes til syreaddisjonssaltform på konvensjonell måte og omvendt.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen samt deres farmasøytisk akseptable salter, viser farmakologiske egenskaper.
For eksempel viser de prolaktinsekres]oonsinhiberingsvirkning som antydet ved en inhibering av implantering av befruktede egg i uterus 5 dager etter inseminering av hunnrotter (i henhold til prinsippene ifølge E. Fluckiger et al., "HANDB.
EXP. PHARMAC.", 49, 615, 1978.)
Spesielt er forbindelsene og saltene derav ifølge oppfinnelsen aktive som antihypertensive midler.
Antihypertensiv virkning: Metoder
Indirekte målinger av systolisk blodtrykk ble gjennomført i grupper på 4 spontant hypertensive rotter (SHR, Kyoto), 8-10 uker gamle, supplert med Charles River, Italia.
Dyrene ble holdt i en omgivelse på 36'C i 10-15 minutter for å tillate notering av pulstrykket, og deretter ble det systoliske blodtrykk og hjertehastigheten målt ved en indirekte hale mansjettmetoden under anvendelse av en W+W, BP Recorder, modell 8005. Forbindelsene ble gitt oralt, suspendert I 5$ gummi ar ab i kum, en gang daglig i 4 etter hverandre følgende dager, og målingene ble gjennomført på begynnelse av behandlingen og 1 og 5 timer etter dosering, både i den første og, den fjerde dag etter behandling. Medikamentdosene gjelder den frie base. Kontrolldyr mot kun en bærer (0,2 ml/100 g kroppsvekt).
Som referansestandarder prøvet man også hydralazin (1-5 mg/kg po) og cx-metyldopa (30-100 mg/kg po). Medlkamentinduserte endringer i det systoliske blodtrykk og hjertehastigheten ble beregnet som differanser fra verdiene før behandling og angitt som et middel for 4 rotter.
Antihypertensiv virkning: Resultater
Tabellene 1 og 2 viser de resultater som angår de her krevede forbindelser sammen med data som angår kontrollbærer og to referansestandarder, hydralazin og a-metyldopa.
Systolise blodtrykk (SBP) og hjertehastigheten (HR) forble stabil under forsøkets varighet hos de bærerbehandlede rotter; på den andre side var alle foreliggende forbindelser meget aktive med henblikk på å redusere SBP i doser i området 1 til 20 mg/kg-<1> po . Denne virkning var ikke ledsaget av en refleksøkning i hjertehastigheten mens en moderat reduksjon av hjertehastigheten i stedet ble observert hos noen av forbindelsene.
Den antihypertensive virkning for alle forbindelsene hadde en øyeblikkelig start og forble meget markert under hele forsøket. Virkningene var tilsvarende den første og fjerde behandlingsdag, noe som viste at takofylakse ikke inntrådte med de foreliggende forbindelser. Spesielt viste forbindelsene som ble fremstilt i eksemplene 1 og 3 begge meget markert og forlenget virkning uten vesentlig modifikasjon av hjertehastigheten.
Sammenligning med referansestandarder viste hvordan forbindelsene ifølge eksemplene 4, 5, 8, 9, 12, 13, 16, 19, 23, 24 og 28 (prøvet i doser innen området 1 til 7,5 mg/kg~<l> po) var mer aktive enn hydralazin (1,5 mg/kg-<*> po) og a-metyldopa (300-100 mg/kg--'- po) uten å indusere ref leksøkningen for hjertehastigheten, observert med disse sistnevnte medikament-er .
TABELL 1
Virkninger på systolisk blodtrykk (SBP) i SHR rotter. Midlere forskjell fra førbehandlingsverdier (mmHg) (4 rotter pr. gruppe) er angitt.
De følgende eksempler illusterer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
6- metyl- 8P- f( lH. 3H)- 2 . 4- diokso- dihydro- l- pyrlmidinyl- metyll - ergolin
I: R1<=>R2=R4=CH3, n=l, A=CH2CH2 Band R9—C=W, W=X=0, R£,=H.
En blanding av 5,1 g av 8-P-aminometyl-6-metyl-ergolin og 1,8 ml metylakrylat i 100 ml metanol ble kokt under til-bakeløp i fire timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra dietyleter hvorved man oppnådde 6 g av 6-metyl-8e-[N-(2-metoksykar-bonyletyl)-aminometyl]-ergolin (II: Ri=R2=R3=R7=R8=H, R4=CH3, n=l, A=CH2-CHR6, R£,=H, B=C00CH3) med smeltepunkt på 130-132'C.
Til en oppløsning av 2,86 g kalsiumcyanat i 30 ml vann, ble det tilsatt en oppløsning av 6 g 6-metyl-83-[N-(2-metoksykar-bonyletyl )-aminometyl]-ergolin i 120 ml vann og 35 ml IN saltsyre. Denne reaksjonsblanding ble oppvarmet i 4 timer til 80° C og tillatt å stå over natt ved romtemperatur. Faststoffet skilte seg ut og ble filtrert av og omkrystal-lisert fra etanol hvorved man oppnådde 4,5 av tittelforbindelsen som smeltet ved 330°C under dekomponering.
EKSEMPEL 2
6- me tyl - 86- TN - ( 2- met ok syk arb on vi etyl )- N- karbamoyl- aminome-tyll- ergolin
I: R1=R2=R3=R5«=H, R4=CH3, n=l, A=CH2CHt X=0, B=C00CH3, R7=R8=R9=H.
En blanding av 8,5 g metyl-8p<->[N-(2-metoksykarbonyl-etyl)-aminometyl]-ergolin (II: Ri=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=CH2-CHR6, R(,=H, B=C00CH3; fremstilt som beskrevet i eksempel 1) og 2,86 g kaliumcyanat i 120 ml vann og 35 ml IN saltsyre ble oppvarmet til 60° C I 1 time. Oppløsningen ble så nøytrali-sert med IN natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble fordampet av og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvorved man oppnådde 6,5 g av tittelforbindelsen. Rf-verdien i etylazetat: dimetylformamid: n-butanol: pyridin i et volumforhold på 4:3:3,1 = 0,45 MS (F.D.): 384 (M<+>), 352 (M<+->CH30H).
EKSEMPEL 3
6- metvel- 8e-( 2, 4- diokso- l- imidazolidinvl- metvl)- ergolin I: R^=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=CH2, <R>7=Rg=Rg=H, B og Rg—C =W, W=X=0.
En oppløsning av 1,3 ml etylbromacetat i 30 ml dimetylformamid ble tilsatt til en oppvarmet oppløsning av 6 g 8a-aminometyl-6-metyl-ergolin i 90 ml dimetylformamid. Etter ferdig reaksjon ble oppløsningens volum redusert ved fordamping under vakuum, helt i isvann og ekstrahert med kloroform.
Det organiske sjikt ble fjernet I vakuum og resten ble renset med kolonnekromatografi på silikagel, ved bruk av etylacetat: metanol i et volumforhold på 9:1 som elueringsmiddel, hvorved man oppnådde 3,5 g 6-metyl-8p<->(N-etoksykarbonylmetyl-aminometyl )-ergolin (II: R1=R2=R3=H, R4=CH3, m=l, A=CHR(,, B=C02C2H5), med smeltepunkt 174-175°C, etter krystallisering fra dietyleter.
3,5 g 6-metyl-8p-(N-etoksykarbonylmetyl-aminometyl)-ergolin ble behandlet med 1,75 g kaliumcyanat som beskrevet i eksempel 1 og tittelforbindelsen med et smeltepunkt på <300°C ble oppnådd i et utbytte på 7256.
EKSEMPEL 4
6- metvl- 8B- rN-( 2- metoksvkarbonyletvl)- N- metvlkarbamovl-amlnometvll- ergolin
I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=C<H>2CH2, R7=Rg=Rg=H, R5=CH3, B=C00CH3, X=0
En blanding av 8,5 g 6-metyl-8e-[N-(2-metoksykarbonyletyl)-aminoetyl]-ergolin (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) og 2,95 ml metylisocyanat i 100 ml pyridin ble oppvarmet til 60°C i en time. Etter fordamping av oppløsningsmidlet ble resten krystallisert fra metanol og man oppnådde 8,5 g av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 140-142°C.
EKSEMPEL 5
6- me tyl- 8e- f1H. 3H)- 2 . 4- diokso- 3- metyl- dihydro- l- pyrimidinyl-metyl<l>- ergolin
I: R1=E2=K3=H, R4=CH3, m=l, A=CH2CH2, B og R9=-C=W, R5=CH3, R7, R8=H, X=W=0
Ved oppvarming av 6-metyl-8p<->[N-(2-metoksykarbonyletyl)-N-metylkarbamoyl-aminometyl]-ergolin, (fremstilt i eksempel 4) I en time ved 145° C i vakuum, oppnådde man 6,5 g av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 118-120°C, etter krystallisering fra metanol.
EKSEMPEL 6
6- metyl- 8p- ( N- etoksykarbonylmetyl- N- metylkarbamoyl- aminometyl)- ergolin
I: R1=R2=R3=H, R4=CH3,, n=l, A=CH2, R7=R8=R9=H, R5=CH3, B=COOC2H5, X=0
Ved å arbeide som i eksempel 4, men ved å benytte 6-metyl-8e-(N-etoksykarbonylmetyl-aminometyl)-ergolin (fremstilt som i eksempel 3) istedet for 6-metyl-8p<->[N-(2-metoksykarbonyl-etyl)-aminometyl]-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 165-167°C.
EKSEMPEL 7
6- metyl- 8g-( 2. 4- diokso- 3- metvl- 1- imidazo1 idinyl- metyl)-ergolin
I: R1=R2=R3=E, R4=CH3, n=l, A=CH2, R7=Rg=H, R5=CH3, B og R9=
-C=V, W=X=0
Fra 6-mety1-8p-(N-etoksykarbonylmetyl-N-metylkarbamoyl-aminometyl)-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 250'C under dekomponering, og i et utbytte på llio ved oppvarming i vakuum i 1 time ved 140° C.
EKSEMPEL 8
6- metyl- 8p- TN-( 2- metoksykarbonvletvl)- N- propyl- karbamoyl-aminometvll- ergolin
I: R1-R2~R3=H, R4=CH3, R5=CH2CH2CH3, n=l, A=CH2CH2 R7=R8=Rg-=H, X=0, B=C00CH3
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 7, men under anvendelse av propylisocyanat istedet for metylIso-cyanat•
Utbyttet var 85$ og smeltepunkt ved 130-132°C.
EKSEMPEL 9
6- metyl- 8p- r( lH. 3H)- 2 . 4- di okso- 3- propyl- dihydro- 1- pyrl-mldinyl- metyl"! - ergolin
I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=CH2CH2, R7=R8=H, R5=CH2CH2CH3, B og R9= -C=¥, X=W=0
Ved å arbeide som I eksempel 1, men ved å benytte 6-metyl-83-[N- (2-metoksykarbonyletyl)-N-propylkarbamoyl-aminometyl]-ergolin (fremstilt som i eksempel 8) istedet for 6-metyl-83-[N-(2-metoksykarbonyletyl)-N-metylkarbamoyl-aminometyl]-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 201-202°C, i et utbytte av 70°C.
EKSEMPEL 10
6- metyl- 8g- rN-( 2- metoksykarbonyletyl)- N- i sopropy lkarbamoyl - aminometyll- ergolin
I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=CH2CH2, R5=CH(CE3)2, R7=R8=Rg-=H, B=C00CH3, X=0
Ved å arbeide som i eksempel 4, men ved å benytte isopropyl-isocyanat istedet for metylisocyanat, ble tittelforbindelsen med et smeltepunkt ved 112-115°C, oppnådd.
EKSEMPEL 11
6- metyl- 8b- f( 1H. 3H ) - 2. 4- d1 ok so - 3- i sopropyl- dihvdro- 1 - pyrimidlnyl- metyl]- ergolin
I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=CH2CH2, R7=R8=H, R5=CH(CH3)2, B og Rg= -C=W, X=W=0
Fra 6-metyl-8g<->[N-(2-metoksykarbonyletyl)-N-isopropyl-karbamoyl-aminometyl]-ergolin, (fremstilt som i eksempel 10), oppnådde man tittelforbindelsen med smeltepunkt 175-177°C, I et utbytte på 60°C ved oppvarming I 2 timer til 150°C.
EKSEMPEL 12
6- metyl- 8g- rN- etoksykarbonylmetyl- N- propylkarbamoyl- aminome-tyll- ergolin
I: R1=R2=R3=H, R4=CE3, R5=CH2CH2CH3, n=l, A=CH2, R7=<R>8=Rg=H, X=0, B=C00CH2CH3
Ved å arbeide som i eksempel 6, men ved å benytte propylisocyanat istedet for metylisocyanat, oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 109-110°C, i et utbytte på 80%.
EKSEMPEL 13
6- metyl- 8g-( 2. 4- diokso- 3- propyl- l- imidazolidlnyl )- metyl )-ergolin
I: R1=R2=-R3=H, R4=CH3, n=l, A=CH2, R7=R8=H, R5 = CH2CH2CH3, B og R9=-C=V7, X=W=0
Fra 6-metyl-8g-[N-etoksykarbonyImetyl-N-propylkarbamoyl-aminometyl]-ergolin fremstilt som i eksempel 12, oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 188-190°C, i et utbytte på 68$ ved oppvarming i vakuum i 1 time ved 140°C.
EKSEMPEL 14
6- metyl- 8p- ( N- etoksykarbonyImetyl- N- i sopropylkarbamoyl-aminometyl )- ergolin
I: R1=R2=K3=H, R4=CH3, n=l, A=CH2, R7=R8=R9=H, R5=CH(CH3)2, B=C00C2H5, X=0
Ved å arbeide som 1 eksempel 6, men ved å benytte lsopropyl-lsocyanat Istedet for metylisocyanat, oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 118-120°C.
EKSEMPEL 15
6- roetyl- 8g-( 2 . 4- dlokso- 3- isopropyl- l- imidazolldinyl- metyl )-ergolin
I: R1=R2=R3=B, R4=CH3, n=l, A=CH2, R7=R8=H, R5=CH(CH3)2, B og R9= -C=W, X=W=0
Ved å gå ut fra 6-metyl-8p-(N-etoksykarbonylmetyl-N-isopropyl-karbamoyl-aminometyl)-ergolin (fremstilt som i eksempel 14), oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 210-212° C, i et utbytte på 75$ ved oppvarming i vakuum i 2 timer ved 160°C.
EKSEMPEL 16
b- inetvl- 8B( 2- f ( 1H . 3H)- 2 . 4- diokso- dihydro- l- pvrimidinyll - etyl)- ergolin
I: R1<=>R2=R4=CH3, n=2, A=CH2CH2, R5=R7=R8=H, B og R9= -C=W, W=X=0
Ved å arbeide som i eksempel 1, men ved å benytte 8e-amino-etyl-6-metyl-ergolin istedet for 83-aminometyl-6-metyl -ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med smeltepunkt på 140-142°C, i et utbytte på 74#.
EKSEMPEL 17
6- metvl- 8e- r2-( 2. 4- diokso- l- imldazolidlnyl)- etyl1- ergolin I: R1=R2'=R3=H' R4=CH3» n=2, A=CH2, R5=R7=Rg=H, B og Rg=-C=W, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 3, men ved å benytte 8B-aminoetyl-6-metyl-ergolin istedet for 8p<->aminometyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med smeltepunkt 242-244°C, i et utbytte på 68*.
EKSEMPEL 18
6- metyl- 8g- r( lH. 3H)- 2. 4- diokso- dihydro- l- pyrimidinyll- ergolin I: R1=<R>2=R3=H, R4=CH3, n=0, A=CH2CH, R5=R7=Rg=H, B og Rg — C=W, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 1, men ved å benytte 8e-amino-6-metyl-ergolin istedet for 8p-aminometyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med smeltepunkt 312-314'C, i et utbytte på 79%.
EKSEMPEL 19
6- metvl- 8e-( 2. 4- diokso- l- lmidazolidinyl)- ergolin I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=0, A=CE2, R5=R7=Rg=H, B og Rg— C=W, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 3, men ved å benytte 8p<->amino-6-metyl-ergolin istedet for 8p<->aminometyl-6-metyl-ergolln, oppnådde man tittelforbindelsen med smeltepunkt 295-297°C, i et utbytte av 80*.
EKSEMPEL 20
1. 6- dimetyl- 8p- f( 1H. 3H)- 2 . 4- diokso- dihydro- l- pyrimidlnyl-metyll- ergolin
I: R2=<R>3=R5=R7=Rg=H, R1=R4=CH3, n-1, A=CH2CH2, B og Rg=
-C=W, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 1, men ved å benytte 83-aminometyl-1,6-dimetyl-ergolin istedet for 83-aminometyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte på 75* og med et smeltepunkt på 314-316°C.
EKSEMPEL 21
1. 6- dlmetyel- 83-( 2. 4- dlokso- l- imidazolidinvl- metyll- ergolln I: R2=<R>3=R5=R7=R8=H, R1=R4=CH3, n=l, A=CH2, B og R9= -C=W, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 3, men ved å benytte 83-aminometyl-1,6-dimetyl-ergolin istedet for 83-aminometyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 292-294°C, i et utbytte av 65*.
EKSEMPEL 22
6- metvi - 10- metoksy- 83 - ( 2 . 4 - dlokso- 1- imidazolidinyl- metyl )-ergolin
I: R1=R2=R5=R7=R8=H, R3=0CH3, R4=CH3, n=l, A«=CH2, B og R9=-C=W, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 3, men ved å benytte 8a-aminometyl-6-metyl-10-metoksy-ergolin istedet for 83-aminometyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt 234-236°C, i et utbytte av 68*.
EKSEMPEL 23
6- metvl- 83- r( 1H. 3H— 2. 4- diokso- l- pyrimidinyl- metyll- ergolin I: R1=R2=R3=R5=R7=R8=H, R4=CH3, n=l, A=CH=CH, B og R9= -OW, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 1, men ved å benytte 6-metyl-83-[(3-akrylsyreetylester)-3-amino-metyl]-ergolin istedet for 6-metyl-83 - [N-2-metoksykarbonyletyl )-aminometyl] - ergolin , oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt >320°C, og i et utbytte av 48*.
EKSEMPEL 24
6- metyl- 83- f ( 1H ) - 2- t iokso- 4- okso- tetrahydro- l- pyr imidlnyl-metyll- ergolin
I: R1=R2=R3=R5=R7=R8=H, R4 = CH3, n=l, A=CH2CH2, B og R9= -C=W, W=0 X=S
Ved å arbeide som i eksempel 1, men ved å benytte kalium-tlocyanat istedet for kaliumcynat, oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt >300°C, i et utbytte av 58*.
EKSEMPEL 25
6- metyl- 83- r( lH)- 2- tiokso- 4 - ok s o- 3- metyl - tetrahydro- 1 - pyrimidinyl- metyl"! - ergol in
I: R1=R2=R3=R7=Rg=H, R4=R5=CH3, n=l, AÆ=CH2CH2 B og R9=-C=W, W=0; X=S
Ved å arbeide som i eksempel 1, men ved å benytte metyliso-tiocyanat istedetfor kaliumcyanat, oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt av 266-268° C, i et utbytte på 74*.
EKSEMPEL 26
6- n- propyl- 83- f( 1H)- 2- ti okso- 4- okso- 3- metyl- tetrahydro- 1-pyrimidinyl- metyll- ergolin
I: R1=<R>2<=>R3=R7=Rg=H, R4=n-C3H7, R5=CH3, n=l, A=CH2CH2, B og Rg= -C=W, W=0, X=S
Ved å arbeide som i eksempel 25, men ved å benytte 83-aminometyl-6-n-propyl-ergolin i stedet for 83-aminometyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte på 63*.
EKSEMPEL 27
6- allyl- 8g- l"( lH)- 2- ti okso- 4 - okso- 3- metvl- tetrahydro- l-pyrimidinyl- metyll- ergolin
I: R1=<R>2=R3=R7=R8=H, R4=allyl, R5=CH3, n=l, A=CH2CH2, B og R9= -C=W, W=0, X=S
Ved å arbeide som i eksempel 25, men ved å benytte 8g<->aminometyl-6-allyl-ergolin istedet for 8g<->aminometyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte på 77*.
EKSEMPEL 28
6- metyl- 8g-( 2- tlokso- 4- okso- 3- metyl- l- imidazollidinyl- metyl)-ergolin
I: R1=R2=R3=R7=R8=H, R4=R5=CrI3, n=l, A=CH2, B og Rg= -C=W, W=0, X=S
Ved å arbeide som i eksempel 3, men ved å benytte metyl i so-tiocyanat istedet for kaliumcyanat, oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 263-265 ° C, i et utbytte av 83*.
EKSEMPEL 29
6- propyl- 8g-( 2- tlokso- 4- okso- 3- metyl- l- imidazolldinyl- metyl)-ergolin
I: R1=R2=<R>3<=>R7=R8=H, R4=n-C3H7, R5=CH3, n=l, A=CH6, B og Rq= _C=W, W=0, X=S
Ved å arbeide som i eksempel 28, men benytte 8g-aminometyl-6-propyl-ergolin istedet for 8g-aminometyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen i et utbytte av 88*.
EKSEMPEL 30
6- metvl- 8p~ rN-( 2- cyanoetyl)- N- karbamoyl- aminometyl " 1 - ergolin I: R1=R2=R3'=R5=R7=R8=R9=H> K4=CH3, n=l, A=CH2CH2, X=0, B=CN
Ved å arbeide som i eksempel 1, men ved å benytte akrylnitril istedet for metylakrylat, oppnådde man 6-metyl-8p<->[N-(2-cyanoetyl)-aminometyl]-ergolin med et smeltepunkt på 169-171 °C i et utbytte av 80*.
Ved å arbeide videre som i eksempel 2, oppnådde man tittelforbindelsen med et smeltepunkt 252-254°C.
EKSEMPEL 32
6- metyl- 8P- r( 1H. 3H ^- okso^- imino- dihydro- l- pyrlmidlnyl-metyn - ergolin
I: R1=R2=R3=R5=R7=Rg=H, R4 = CH3, n=l, A=CH2CH2, B og Rg —
C=W, W=NH, X=0
Forbindelsen som ble fremstilt i eksempel 31, ga ved oppvarming i 1 time til 150°C i vakuum, tittelforbindelsen med smeltepunkt 248-250°C, i et utbytte av 45*.
EKSEMPEL 33
2- brom- 6- metyl- 8p-( 2. 4- diokso- l- imldazolidinyl- metyl)- ergolin I: R1=R3=R5=R7=R8=H, R2=Br, R4 = CH3, n=l, A=CH2, B og Rg = - C=W, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 3, men ved å benytte 83-aminometyl-2-brom-6-metyl-ergolin istedet for 83-aminometyl-6-metyl-ergolin, ga tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 279-281°C i et utbytte av 64*.
EKSEMPEL 34
2. 6- dlmetyl- 83-( 2. 4- diokso- l- imldazolldinyl- metyl)- ergolin I: R1=R3=R5=R7=Rg=H, R2=R4=CH3, n=l, A=CH2, B og R9= -C=W, X=W=0
Ved å arbeide 1 eksempel 3, men ved å benytte 83-aminometyl-2,6-dimetyl-ergolin Istedet for 83-aminoetyl-6-metyl-ergolin, ga tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 215-217°C, 1 et utbytte av 75*.
EKSEMPEL 35
2- tiometyl- 6- metyl - 83- ( 2 . 4- diokso- l- imidazolidinyl- metyl )-ergolin
I: R1=R3=R5=R7~Rg=H, R2=SCH3, R4=CH3, n=l, A=CH2, B og R9=
-C-W, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 3, men ved å benytte 8P-aminometyl-2-tiometyl-6-metyl-ergolin, istedet for 83-aminometyl-6-metyl-ergolln, oppnådde man tittelforbindelsen med smeltepunkt 255-257°C, i et utbytte av 62*.
EKSEMPEL 36
6- n- propyl- 8P-( 2. 4- dlokso- l- imidazolidinvl- metyl)- ergolin I: R1=R2=R3=R5=R7=Rg=H, R4=nC3H7, n=l, A=CH2, B og Rg= -C=W, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 3, men ved å benytte 83-aminometyl-6-n-propyl-ergolin istedet for 83-aminometyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med smeltepunkt 168-170°C i et utbytte av 80*.
EKSEMPEL 37
6- metyl- 86-( 2. 4- diokso- l- imldazolldinvl- metyl)- ergolin I: R1=R2=R3=R5=R7=H, R4=CH3, n=l, A=CH2, B og Rg—C=W, X=W=0
Ved å arbeide som I eksempel 1, men ved å benytte 86-aminometyl-6-metyl-ergolin istedet for 86-aminometyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med smeltepunkt 199-201'C, i et utbytte av 58*.
EKSEMPEL 38
6- mety 1- 8- f ( 1H . 3H )- 2 . 4 - dlokso- dihydro- 1- pyrimidinvl- metyl 1 - 8. 9- didehydro- ergolin
I: R1=R2=R3=>R5=E, R4=CH3, R7 og R8= bond, n=l, A=CH2CH2, B og R9=-C=W, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 1, men ved å benytte 8-aminometyl-6-metyl-8,9-didehydro-ergolin istedet for 86-aminoimetyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med smeltepunkt 190-192°C, i et utbytte av 63*.
EKSEMPEL 39
6- metyl- 8-( 2. 4- diokso- l- imldazolldinvl- metyl )-8. 9- dldehvdro-ergolin
I: R1=R2<=>R3=R5=H, R4=CH3, R7 og R8=bond, n=l, A=CH2, B og Rq= -C=¥, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 3, men ved å benytte 8-aminometyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med smeltepunkt 204-206°C, i et utbytte av 72*.
EKSEMPEL 40
6- metyl- 86- r( 1H. 3H)- 2. 4- diokso- dihydro- l- pyrimidinvl- metyll-9. 10- didehvdro- ergolin
I: R1=<R>2=R5=R7=H, R3 og Rg= bond, R4=CH3, n=l, A=CrI2CH2, B og r9 c=W, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 1, men ved å benytte 8p-aminometyl-6-metyl-9,10-didehydro-ergolin, istedet for 8B-aminometyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med smeltepunkt 290-292°C, i et utbytte av 77*.
EKSEMPEL 41
6- metvl- 8p-( 2. 4- diokso- l- iroidazolidinyl- metyl)- 9. 10- didehyd-ro- ergol in
I: K1=R2=<R>5=R7=H, R3 og Rg= bond, R4=CH3, n=l, A=CH2, B og Rg= -C=W, X=W=0
Ved å arbeide som i eksempel 3, men ved å benytte 8p<->aminometyl-6-metyl-9,10-didehydro-ergolin istedet for 8e-aminometyl-6-metyl-ergolin, oppnådde man tittelforbindelsen med smeltepunkt 282-284°C, i et utbytte av 78*.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav:
    der Ri betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe; R2 betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en metyl- eller C1-C4-alkyltiogruppe; R7og Rg betyr hydrogenatomer og R3 betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe, eller R7 betyr et hydrogenatom og R3 og Rg tatt sammen betyr en binding, eller R3 betyret hydrogenatom eller en metoksygruppe og R7og Rg sammen betyr en binding; R4 betyr en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller allylgruppe; R5 betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; X betyr et oksygen- eller svovelatom; Rg betyr et hydrogenatom og B betyr en cyano- eller en C2-C5-alkoksykarbonylgruppe, og
    Rg og B sammen betyr en
    hvor W betyr et oksygenatom
    eller en iminogruppe; A betyr en gruppe med formelen CH2,
    CH2-CH2 eller CH=CH; og n er 0, 1 eller 2, karakterisert ved at man kondenserer en forbindelse med formel (II)
    der Ri, R2, R3, R4, R7, Rg > A» B og n er som angitt ovenfor med en forbindelse med formel (III)
    X=C=N-R5
    der R5 og X er som angitt ovenfor, og videre, hvis ønskelig i ringslutning av den resulterende forbindelse med formel (I), hvori Rg=H, for å oppnå en annen forbindelse med formel
    I (I), der Rg og B sammen betyr en -C=-W-gruppe, der W er som angitt ovenfor.
NO841657A 1983-04-28 1984-04-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater. NO161562C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838311679A GB8311679D0 (en) 1983-04-28 1983-04-28 Ergoline derivatives
GB838314816A GB8314816D0 (en) 1983-05-27 1983-05-27 Ergoline derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO841657L NO841657L (no) 1984-10-29
NO161562B true NO161562B (no) 1989-05-22
NO161562C NO161562C (no) 1989-08-30

Family

ID=26285978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841657A NO161562C (no) 1983-04-28 1984-04-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4690929A (no)
EP (1) EP0126968B1 (no)
KR (1) KR900008696B1 (no)
AU (1) AU556968B2 (no)
CA (1) CA1205801A (no)
DE (1) DE3475709D1 (no)
DK (1) DK162996C (no)
ES (1) ES531906A0 (no)
FI (1) FI81349C (no)
GR (1) GR79575B (no)
HU (1) HU198713B (no)
IE (1) IE57240B1 (no)
IL (1) IL71633A (no)
NO (1) NO161562C (no)
PH (1) PH21123A (no)
PT (1) PT78496B (no)
SU (1) SU1327788A3 (no)
YU (1) YU43357B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8714767D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Erba Farmitalia Egoline derivatives
HU196399B (en) * 1983-02-16 1988-11-28 Sandoz Ag Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
GB8501078D0 (en) * 1985-01-16 1985-02-20 Erba Farmitalia Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives
GB2173189B (en) * 1985-02-21 1988-04-27 Maruko Pharmaceutical Co Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof
GB8515528D0 (en) * 1985-06-19 1985-07-24 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
US4801712A (en) * 1985-06-24 1989-01-31 Eli Lilly And Company 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity
DE3528576A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-19 Schering Ag Verfahren zur herstellung von ergolin-thioharnstoffen
DE3535929A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 1,2-disubstituierte ergolinderivate
GB8617907D0 (en) * 1986-07-22 1986-08-28 Erba Farmitalia Tetracyclic indole derivatives
GB8702364D0 (en) * 1987-02-03 1987-03-11 Erba Farmitalia Ergolinyl heterocycles
DK338789A (da) * 1988-07-15 1990-01-16 Schering Ag 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf
RU2074857C1 (ru) * 1990-01-25 1997-03-10 Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. Способ получения производных эрголина
GB9006772D0 (en) * 1990-03-27 1990-05-23 Erba Carlo Spa 4-piperidinyl-ergoline derivatives
WO1994014806A1 (en) * 1992-12-24 1994-07-07 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Serotoninergic ergoline derivatives
CA2449634C (en) 2001-06-08 2011-08-02 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R Somatostatin-dopamine chimeric analogs
JP2016503402A (ja) 2012-11-01 2016-02-04 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． ソマトスタチン類似体及びそのダイマー
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL283102A (no) * 1961-09-11
SE393615B (sv) * 1971-05-19 1977-05-16 Sandoz Ag Forfarande for framstellning av 6-metyl-8 beta-ureidometyl-ergolener
US3996228A (en) * 1973-12-21 1976-12-07 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives
NL7416120A (nl) * 1973-12-21 1975-06-24 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten.
DE2456930A1 (de) * 1974-12-02 1976-08-12 Tesch Kg E Elektronisches zeitspeicherrelais
CH615181A5 (en) * 1975-05-21 1980-01-15 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergolene derivatives
GB2056437A (en) * 1979-08-07 1981-03-18 Erba Farmitalia Secoergoline derivatives
DE3001752A1 (de) * 1980-01-16 1981-07-30 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen
DD154897A1 (de) * 1980-12-02 1982-04-28 Seifert Karlheinz Dipl Chem Dr Verfahren zur herstellung von 8-substituierten ergolinen
DE3101535A1 (de) * 1981-01-14 1982-08-12 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
GB2112382B (en) * 1981-11-06 1985-03-06 Erba Farmitalia Ergoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUT34024A (en) 1985-01-28
DK162996C (da) 1992-06-01
IL71633A0 (en) 1984-07-31
FI81349B (fi) 1990-06-29
KR900008696B1 (ko) 1990-11-27
DE3475709D1 (en) 1989-01-26
EP0126968A1 (en) 1984-12-05
DK212784A (da) 1984-10-29
CA1205801A (en) 1986-06-10
AU2742184A (en) 1984-11-01
ES8506031A1 (es) 1985-06-01
DK212784D0 (da) 1984-04-27
FI841631A (no) 1984-10-29
YU43357B (en) 1989-06-30
DK162996B (da) 1992-01-06
AU556968B2 (en) 1986-11-27
PH21123A (en) 1987-07-27
HU198713B (en) 1989-11-28
US4690929A (en) 1987-09-01
SU1327788A3 (ru) 1987-07-30
PT78496B (en) 1986-07-22
YU74284A (en) 1986-10-31
NO161562C (no) 1989-08-30
IL71633A (en) 1987-12-20
FI841631A0 (no) 1984-04-25
NO841657L (no) 1984-10-29
GR79575B (no) 1984-10-30
IE57240B1 (en) 1992-06-17
KR840008353A (ko) 1984-12-14
PT78496A (en) 1984-05-01
FI81349C (fi) 1990-10-10
ES531906A0 (es) 1985-06-01
EP0126968B1 (en) 1988-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO161562B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater.
NO163816B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater.
NO171594B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinoliner
CA1248532A (en) Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them
NO165841B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive heteroaryl-3-okso-propannitril-derivater.
JP2006512317A (ja) ピリドピリミジノン化合物、その製造法、およびそれを含む医薬
NO155244B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer fra deres tilsvarende nitriler.
NO173059B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive hydantoin-derivater
US4213985A (en) Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones
DK142321B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-methyl-8-(2-methylsulfinylethyl)-ergolin og syreadditionssalte deraf.
US4791115A (en) 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline
US2970147A (en) 3-hydroxy-nu-(heterocyclic-ethyl)-morphinans
NO178373B (no) Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater
KR100377782B1 (ko) 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법
US5053508A (en) Fused heterotricyclic imides with psychotropic activity and intermedrates thereof
DK169948B1 (da) Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf
NO830877L (no) Tricykliske derivater av 5,6-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med farmakologisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling
NO138850B (no) Analogifremgangsmaater for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrol
CZ284321B6 (cs) Způsob přípravy fysostigminkarbamátových derivátů z fysostigminu
CA2028953A1 (en) Process for the preparation of quinazoline derivatives
NO811376L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antihypertensive lactamer
DK165878B (da) 3-substituerede-5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling
US4800200A (en) 4,8-dihydro-8-arylisoxazolo[4,3-e][1,4]-oxazepin-5(6H)-ones
NO165593B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye tetracykliske indolderivater.
CS245790B2 (cs) Způsob výroby derivátů ergolinu