FI81349B - Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81349B FI81349B FI841631A FI841631A FI81349B FI 81349 B FI81349 B FI 81349B FI 841631 A FI841631 A FI 841631A FI 841631 A FI841631 A FI 841631A FI 81349 B FI81349 B FI 81349B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- ergoline
- group
- formula
- aminomethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
81349
MENETELMÄ ERGOLIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFA-RANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ERGOLINDERIVAT
Menetelmä kaavan I mukaisten kohonnutta verenpainetta alentavien yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi i (C”iW »“"s „;cfS *"'· 9?··" '
Rj-N *2 jcssa Kaavassa R 1 on vetyatomi tai metyyli ryhmä; R ^ on vety- tai bromiatomi tai metyyli-, syano- taitiometyyli-‘ ' ryhmä; R „ ja R ovat vetyatomeja ja R on vetyatomi tai
- . 'O J
metoksirynmä tai F, on vetyatomi ja R ja R muodostavat • : yhdessä sidoksen tai R ^ on vetyatomi tai metoksi ryhmä ja : · ·; R _ ja R _ muodostavat yhdessä sidoksen; R ^ on metyyli-, ·;· p ropy yli- tai ally yli ryhmä; R, on vetyatomi tai 1-4 hiili — ato~ia sisältävä hiilivety ryhmä; X on happi- tai rikkiatomi ;
Rq on vetyatomi ja B on metoksikarbonyy1i- tai etoksi-karbonyyliryhmä tai Rg ja B muodostavat yhdessä ryhmän -C-; A on ryhmä, jonka kaava on - CH -, -CH..-CH - tai n c. Ξ 2
O
-^HrCH-; ja n on u, 1 tai 2. keksintö kattaa myös näiden . ergo 1iinijohdannais ten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksen.
2 81 349
Ryhmäksi soveltuvia 1 - 4 hiiliatomia sisältäviä hiilivetyryhmiä ovat mm. alkyyli-,sykloalkyyli-ja tyydyttymättömät (sekä etyleenisesti että asetyleeni-sesti) ryhmät.
Tällaisista ryhmistä voidaan mainita esimerkkeinä metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, butyyli, tert. -butyyli, isobutyyli, syklopropyyli, metyylisyklopropyyli, vinyyli, allyyli ja propargyyli.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla" tarkoitetaan sellaisia suoloja, jotka ovat säilyttäneet biologisen tehonsa ja vapaiden emästen ominaisuudet eivätkä ole biologisesti tai muulla tavalla haitallisia, ja jotka ovat muodostuneet epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyha-pon, bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon tai fosforiha-pon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten etikkahapon, propionihapon, glykolihapon, palorypälehapon, oksaalihapon, hydroksimeripihkahapon, malonihapon, meripihkahapon, omena-hapon, fumaarihapon, viinihapon, sitruunahapon, bentsoe-hapon, kanelihapon, mantelihapon, raetaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon tai salisyylihapon kanssa.
Susbstituentit R^, 1*2 , R7' R3 3a R5 ovat mielellään vetyatomeja. on mielellään metyyliryhmä, n on 1, B ja Rq muodostavat yhdessä ryhmän -C-. W ja X ovat y n
W
mielellään happiatomeja ja A on ryhmä, jonka kaava on tai -CH^-CH^-, erityisesti A on ryhmä -CH^--
Keksintö tarjoaa menetelmän edelläkuvattujen, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joka menetelmä sisältää vaiheen, jossa kondensoidaan kaavan II mukainen ergoliinijohdannainen
II
3 81 349
(CH„) -NH-A-B
R7>L C Π o9·'" - T ll x=C=N=R_ R Λ -u—R2 5 m jossa , , R^, R^ / / Rj,, h, B ja n ovat edellämääriteltv- jä, kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ ja X ovat edellämääriteltyjä.
Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vetyatomi, voidaan muuntaa syklisaatiolla toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ ja B muodostavat yhdessä ryhmän -(3-, jossa W on edellämääritelty.
W
Kondensaatioreaktio voidaan suorittaa liuottimessa, kuten vedessä, etanolissa, etikkahapossa tai pyridiinissä, hapon, kuten kloorivedyn, kanssa tai ilman happoa lämpötilassa, joka on välillä 50 - 1Q0°C.
Syklisointireaktio voidaan suorittaa samassa konden-sointiväliaineessa tai kuumentamalla eristettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on H, vakuumissa 130 -160°C:ssa. Kun reaktio on tapahtunut, voidaan epäpuhdas tuote puhdistaa kiteyttämällä tai kromatografisesti.
Menetelmän lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan II mukaiset ergoliinijohdannaiset ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista lähtöaineista. Erään edullisen menetelmän mukaan voidaan yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa A on ryhmä CI^-CHRg, saada saattamalla asianmukainen primäärinen ergoliiniamiini reagoimaan akryylijohdan- i6 naisen kanssa, jonka kaava on CH2=C-B, jossa R^ ja B ovat edellämääriteltyjä. Vaihtoehtoisesti voidaan yhdis- 4 81349 rc te, jonka kaava on Br(CH-) -CH-B, jossa R, ja B ovat edel-lämääriteltyjä ja m on 0 tai 1, saattaa reagoimaan asianmukaisen primäärisen ergoliiniamiinin kanssa niin, että saadaan yleisen kaavan II mukainen yhdiste.
Toiset menetelmän lähtöaineet eli kaavan III mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa suolansa reaktiolla hapon, kuten suolahapon, kanssa in situ.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden emäsmuodot voidaan muuntaa suolamuodoiksi ja päinvastoin tavanomaisilla menetelmillä.
Keksinnönmukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on farmakologisia ominaisuuksia.
Niillä on esimerkiksi prolaktiinin erittymistä estävä vaikutus, joka on voitu osoittaa hedelmöitettyjen munasolujen kiinnittymisen estymisenä kohdussa 5. vuorokautena naaraspuolisten rottien keinosiemennyksestä lukien, (menetelmällä E. Fluckiger et ai., Handb. Exp. Pharmac., 4_9, 615, 1978) .
Erityisesti -keksinnönmukaiset yhdisteet ja niiden suolat vaikuttavat kohonnutta verenpainetta alentavasti.
Kohonnutta verenpainetta alentavan vaikutuksen määritysmenetelmät
Epäsuorat systolisen verenpaineen mittaukset suoritettiin ryhmille, joissa oli 4 spontaanisti korkean verenpaineen omaavaa rottaa (SHR, Kyoto), joiden ikä oli 8-10 viikkoa, ja jotka oli toimittanut Charles River, Italia.
Eläimiä pidettiin 36°C:ssa 10-15 minuuttia, jotta voitiin mitata pulssipaine, ja sen jälkeen mitattiin systolinen verenpaine ja sydämen lyöntitiheys epäsuoralla häntä-puristinmenetelmällä käyttämällä laitetta W+W, BP Recorder, model 8005.
Yhdisteet annettiin suun kautta 5% arabikumiin suspen-doituina kerran vuorokaudessa 4 peräkkäisenä vuorokautena
II
5 81 349 ja mittaukset suoritettiin ennen käsittelyn alkua ja 1 ja 5 tunnin kuluttua annoksen antamisesta sekä ensimmäisenä että neljäntenä käsittelypäivänä. Lääkeannokset tarkoittavat vapaata emästä. Verrokkieläimille annettiin vain kantoainetta (0,2 ml/ 100 g ruumiinpainoa).
Vertailustandardeina tutkittiin hydralatsiini (1-5 mg/kg p.o.) ja a-metyylidopa (30 - 100 mg/kg p.o.). Lääkkeen verenpaineessa ja sydämen lyöntitiheydessä aikaansaamat vaikutukset laskettiin erotuksina ennen käsittelyä saatuihin arvoihin verrattuna ja ne on annettu neljälle rotalle saatuina keskiarvoina.
Kohonnutta verenpainetta alentavan vaikutuksen tulokset
Taulukoissa 1 ja 2 on esitetty tulokset, jotka on saatu keksinnönmukaisille yhdisteille, verrokille ja kahdelle vertailuaineelle, jotka olivat hydralatsiini ja a-metyylidopa.
Systolinen verenpaine (SBP) ja sydämen lyöntitiheys (HR) pysyivat stabiileina verrokilla käsitellyillä rotilla koko kokeen ajan, mutta kaikki keksinnönmukaiset yhdisteet alensivat tehokkaasti verenpainetta annoksina 1 - 20 mg/kg p.o. Tähän vaikutukseen ei liittynyt refleksinä tapahtuva HR:n kokoaminen, mutta joidenkin yhdisteiden kohdalla oli havaittavissa sen sijaan kohtalainen HR:n lasku.
Kaikkien yhdisteiden aikaansaama kohonneen verenpaineen lasku ilmeni nopeasti ja pysyi hyvin selvänä koko kokeen ajan. Vaikutukset olivat samanlaiset 1. ja 4. päivänä osoittaen, että keksinnönmukaisilla yhdisteillä ei esiinny tachyphylaxista. Erityisesti esimerkeissä 1 ja 3 valmistetuilla yhdisteillä oli hyvin selvä ja pitkäaikainen vaikutus ilman, että ne oleellisesti vaikuttuvat sydämen lyöntitiheyteen.
Verrattaessa vertai li aineisiin havaittiin, että esimerkkien 4, 5, 8, 9, 12, 13, 16, 19, 23, 24 ja 28 (kokeiltiin annoksina 1 - 7,5 mg/kg p.o.) mukaiset yhdisteet olivat tehokkaampia kuin hydralatsiini (1-5 mg/kg 6 81 349 p.o.) ja α-metyylidopa (30 - 100 mg/kg p.o.) ilman sitä refleksinomaista HR:n kohoamista, joka havaittiin näillä viimeksimainituilla lääkkeillä.
li 81349
Taulukko 1
Vaikutukset systoliseen verenpaineeseen (SBP) SHR-rotissa. Arvot ovat keskiarvoja (4 rottaa/ryhmä), jotka on saatu laskemalla erotus (mmHg) vertaamalla ennen käsittelyä saatuun arvoon.
SBP:n miutokset (mmHg)
Yhdiste Annos 1. vrk 4. vrk mg/kg lh 5 h lh 5 h •p.o. lääkkeen lääkkeen lääkkeen lääkkeen jälkeen jälkeen jälkeen jälkeen
Kantoaine _ +2.5 -7.5 -6.4 -5.0
Valmistettu esimerkissä 1 20 -90.0 -62.5 -62.5 -46.2 " " 3 j 20 -60.0 -72.5 -90.0 -62.5 " " 4 20 -53.3 -45.0 , -42.5 -50.0 " " 45 -35.0 -40.0 ' -43.7 -45.0 " " 5 7.5 -55.0 j -56.2 , -55.0 -53.7 " " 8 20 , -30.0 -10.0 -36.2 -37.5 | M " 9 7.5 -51.2 1-65.0 -82.5 -55.0 ! " " 12 7.5 -52.5 i -38.7 -37.5 -41.2 ; " " 13 7.5 -37.5 j -26.2 -50.0 ; -31.7 : " " 16 ! 1 -20.0 I -28.7 -43.7 j -52.5 | " " 19 15 j -50.0 ! -33.7 -62.5 j -23-7 | | " " 23 20 -51.2 j -60.0 -85.0 -72.5 j " " 24 5 J -38.7 j -66.7 -41.7 -38.3 j » " 28 1 -27.5 t -31.2 -70.0 -30.0
: I
" " 20 7.5 -17.5 -25.0 i -20.0 -30.0 i
" " 21 1 -13.7 . -11.2 -21.2 -20.0 J
" " 22 i 20 : -10.0 : -13.7 -21.2 ; -40.0
f · ! * I
I " 38 1 20 ί -60.0 ·' -66.2 i -35.0 -30.0 ; I ! '1 " " 115 ; -32.5 -48.7 -10.0 -38.7 j i " " 40 20 ' -115.0 -126.2 -35.0 j -37.7 " " 41 j 1 -55.0 -63.7 I -37.5 ' -23.7 " " 33 I 20 ί -80.5 -50.7 1-45.5 i-50.7 ‘ | ! t | " " 34 i 20 ί -75.6 -40.5 : -80.3 I -60.5 I i ' i j " ” 35 ! 20 : -93.4 -77.4 j -75.5 j -65.4 I " " 26 ί 5 i -28.5 -19.7 -30.5 -17.4 i 1 • i " " 36 1 ' -15.2 -10.5 -19.7 -12.3 I li : j " " 27 5 -21.4 -14.4 -16.5 -10.2 "__________"________________ 42__ 20 -25.7 -20.4 -30.2__-20.5_ s 81349
Hydralatsiini 1 - 5.1 l -15.7 - 5.0 - 0.3 5 -^0.2 -20.0 -20.4 - 7.0 o<--metyylidopa 30 -10.4 -20.1 -10.0 + 0.5 100 -10.0 -25.4 -20.2 -25.0 -------- - - - -i — - ----------------- - ... ------- 1 .......—
II
9 81349
Taulukko 2
Vaikutukset sydämen lyöntitiheyteen (HR) SHR-rotilla. Arvot ovat keskiarvoja (4 rottaa/ryhmä), jotka on saatu laskemalla erotus (lyöntiä/min) vertaamalla ennen käsittelyä saatuun arvoon.
| ! HR:n muutokset (lyöntiä/min) ^ l
Yhdiste ; .Annos 1. vrk A. vrk : mg/kg is 5 h 1 h 5 h , p.o. lääkkeen lääkkeen lääkkeen lääkkeen ' jälkeen jälkeen jälkeen jälkeen j __
Kantoaine , - -5.0 +12.0 -1C.0 -19.0
Valmistettu esimerkissä 1 ' 20 : - i.0 ! -40.0 | -33.0 j - 8.0 » " 3 20 | -20 ' -10.0 I -25.0 j - 7.0 " " 4 : 20 j +13.0 +23.0 1 -11.0 ; -40.0 " " 4 5: -15.0 -30.0 -4.3.0 ; -23.0 " " 5 7.5 -37.0 -20.0 -42.0 ‘-10.0 '' " 8 20 -ij .0 +0.9 +0^.0 -'0.0 " " 9 7.5 ' -60.0 -32.0 -75.0 -23.0 " " 12 7.5 -40.0 * -28.0 +8.0 + 2.0 " » 13 ' 7.5 +13.0 -55.0 +37.0 -20.0 " " 16 1 -28.0 - 8.0 -cO.C -35.0 " " 15 -le.0 -32.: -::.0 +15.0
" " 25 2C - 8.0 +17 +42.0 -lS.O
M " 24 5 -23.0 +11.0 +30.0 -27.0 " " 23 1 -13.0 -23.C +13.0 -15.0
Hv Ira 1 at, s i in. i 1 ^50.0 +35*0 +t-T.~ +le«-> 2 +~:J.C +^3.- +le. ,· t1 a».
: ,^-metyylidopa 30 : +35.0 +40.0 : +43.C +30.0 100 1 +70.0 +40.0 :+50.0 +10.0 10 81 349
Keksintö koskee lisäksi farmaseuttista seosta, joka sisältää hoidollisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää laimennusainetta tai kantoainetta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tai niiden seokset voidaan antaa joko parenteraalisesti tai oraalisesti, mielellään oraalisesti.
Tässä yhteydessä käytetyllä termillä "tehokas määrä" tarkoitetaan sellaisia määriä, jotka antavat halutun vaikutuksen ilman haitallisia sivuvaikutuksia. Kuitenkin tehokas määrä on alueella noin 0,001 - 0,5 mg/kg vuorokaudessa, mielellään 0,01 - 0,25 mg/kg vuorokaudessa.
Keksinnönmukaisten yhdisteiden yhteydessä tyypillisesti käytetyt farmaseuttiset kantoaineet voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä ja tavallisesti ne valitaan antotavan mukaan. Niinpä sopivia kiinteitä kantoaineita ovat esim. laktoosi, sakkaroosi, liivate ja agar tms. ja sopivia nestemäisiä kantoaineita ovat mm. vesi, siirappi, maapähkinäöljy ja oliiviöljy tms.
Valitusta yhdisteen ja kantoaineen yhdistelmästä : voidaan valmistaa lukuisia erilaisia annosmuotoja, kuten tabletteja, kapseleita, suppoja, liuoksia, emulsioita, jauheita ja siirappeja.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 6-metyyli-86-/(1H,3H)-2,4-diokso-dihydro-1-pyrimidinyylime tyyli/-ergoli ini I: R1=R_=R,=R_=R_=H, R.=CH_, n=1, A=CH-CHR,, R,=H, B ja RD= 12378 4 3 2 6 6 9 i -C--W, W=X = 0, R5 = H.
Seosta, jossa oli 5,1 g 86-aminometyyli-6-metyyli-ergo-liinia ja 1,8 ml metyyliakrylaattia 100 ml:ssa metanolia, pa- 11 11 81349 lautettiin neljä tuntia. Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin 6 g 6-metyyli-8S-/N-(2-metoksikarbonyylietyy1i)-amino-metyyli/-ergoliinia (II: R1=R2=R3=R7=Rg=H, R4=CH3, n=1, A = CH _ -CHR, , R =H, B = COOCHJ, sp . 1 30-1 32°C.
/bb 3
Liuokseen, jossa oli 2,86 g kaliumsyanaattia 30 ml:ssa vettä, lisättiin liuos, jossa oli 6 g 6-metyy1i-83-/N-(2-metoksikarbcnyylietyyli)-aminometyyli/-ergoliinia, 120 ml vettä ja 35 ml IN suolahappoa. Reaktioseosta kuumennettiin 4 tuntia 80°C:ssa ja annettiin seisoa yön yli huoneenlämpö-tilassa. Kun erottunut kiinteä aine suodatettiin talteen ja uudelleenkiteytettiin etanolista, saatiin 4,5 g otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste oli 330°C (haj.).
Esimerkki 2 6-metyyli-8£-/N-(2-metoksikarbonyylietyyli)-N-karbamoyyli-aminometyyli/-ergoliini I: R1=R2=R3=R5=H, R4=CH3, n=1, A*CH2CHR6, Rg = H, X=0, B= COOCH3, R7=Rg=R9=H.
Seosta, jossa oli 8,5 g 6-metyyli-88-/N-(2-metoksi-karbonyyli-etyyli) -aminometyy 1 i ) -ergoliinia (II: R.,=R =R,=
i 2. J
H, R =CH-., n=1, A=CH.,-CHRc , R =H, B = COOCH_,; valmistettu 4 3 2 6 6 3 esimerkin 1 mukaisesti), 2,86 g kaliumsyanaattia, 120 ml vettä ja 35 ml 1N suolahappoa, kuumennettiin 1 tunti 60 °C:ssa. Sitten liuos neutraloitiin 1N natriumhydroksidi11a ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerroa haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatocrafisesti silikagee-lillä, jolloin saatiin 6,5 g otsikon yhdistettä, Rf etyvli-asetaatti-dimetyyli formamidi-n-butanoli-pyridiiniseoksessa (4:3:3: 1) oli 0,45.
MS {F.D:): 384 (M+), 352 (M+ -CH30H).
Esimerkki 3 6-metyyli-8?-(2,4-diokso-1-imidatsolidinyyli-metyyli)-ergo- 1 i i n i i2 81 349 I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=1, A=CHRg, Rg = H, R7=Rg=R5=H, B ja Rg = -C-W, W=X=0.
Liuos, jossa oli 1,3 ml etyylibromiasetaattia 30 ml: ssa dimetyyliformamidia, lisättiin lämmitettyyn liuokseen, jossa oli 6 g 8 /-aminometyy li-6-metyyli-ergoliinia 90 mlrssa dimetyyliformamidia. Lopuksi reaktioseos haihdutettiin pienempään tilavuuteen tyhjössä, kaadettiin jääveteen ja uutettiin kloroformilla.
Orgaaninen kerros poistettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä etyyliasetaatti-metanoliseosta (9:1 tilavuusosina) elu-enttina, jolloin saatiin 3,5 g 6-metyyli-8g-(N-etoksikarbo-nyyli-metyyli-aminometyyli)-ergoliinia (II: R1=R2=R3=H, R.=CH,, n= 1 , A=CHR, , R =H, B=CO-C.Hc), sp. 1 74-1 76°C, kun 4 3 6 6 2 2 5 kiteytettiin dietyylieetteristä.
3,5 g 6-metyyli-88-(N-etoksikarbonvylimetyyli-amino-metyyli)-ergoliinia käsiteltiin 1,75 g:lla kaliumsyanaattia esimerkin 1 mukaisella tavalla, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. >300°C, 72% saannolla.
Esimerkki 4 6-metyyli-8c-/N-(2-metoksikarbonyvlietyyli)-N-metyylikarb-amoyy1i-aminometyyli/-ergoliini I: R =R =R =H, R . = CH , n=1, A=CH_CHRc , R,=R_ = RQ = RQ = H, 123 43 266/07 r5=ch3, b=cooch3, X=0.
Seosta, jossa oli 8,5 g 6-metyyli-88-/N-(2-metoksi- ·: karbonyylietyyIi)-aminometyyli/-ergoli inia (valmistettu esimerkin 1 mukaisesti) ja 2,95 ml metyyli-isosyanaattia 100 ml:ssa pyridiiniä, kuumennettiin 1 tunti 60°C:ssa. Kun liuotin haihdutettiin ja jäännös kitetytettiin metanolista, saatiin 8,5 g otsikon yhdistettä, sp. 140-142°C.
Esimerkki 5 6-metyyli-88-/(1H,3H)-2,4-diokso-3-metyyli-dihydro-1-pyri-.;; midinyy1i-metyy1i/-ergoliini
II
i3 81 349 I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=1, A=CH2CHR6, R6=H, B ja Rg -C-W, R5=CH3, R?=Rg=H, X=W=0.
Kun 6-metyyli-8B-/N- (2-metoksikarbonyylietyyli) -N-metyylikarbamoyyli-aminometyyli/-ergo1iinia (valmistettu esimerkin 4 mukaisesti) kuumennettiin 1 tunti vakuumissa 145°C:ssa, saatiin 6,5 g otsikon yhdistettä, sp. 118 -120 C, kun oli kiteytetty metanolista.
Esimerkki 6 6-metyyli-8B-(N-etoksikarbonyylimetyyli-N-metyylikarbamoyy-li-aminometyyli)-ergoliini I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=1, A=CHR6, R6=R7=Rg=R9=H, R^CHg, b=cooc2h5, X=0.
Kun toimittiin esimerkin 4 mukaisesti, mutta käytettiin 6-metyyli-8B-(N-etoksikarbonyylimetyyli-aminometyyli)-ergoliinia (valmistettu esimerkin 3 mukaisesti) 6-metyyli-8 6-/N - ( 2-metoksikarbonvy1ietyy1i)-aminometvyli/-ergoliin in tilalla, saatiin otsikon yhdiste, sp. 165-167°C.
Esimerkki 7 6-metyyli-8 3-(2,4-diokso-3-metyyli-1-imidatsolidinyylime tyyli)-ergoliini ....: I: R =R =R =H, R =CH,, n= 1 , A=CHR, , R =R =R =H, R =CH-,, 1 2. 4 j b b / o Dj B ja Rg = -C-W, W=X=0.
Otsikon yhdiste saatiin 77% saannolla 6-metyyli-8£-(N-etoksikarbonyylimetyyli-N-metyyli-karbamoyyli-amino-— metyyli)ergoliinistä kuumentamalla vakuumissa 1 tunti 140 °C:ssa; sp. 250°C.
Esimerkki 8 6-metyyli-8£-/N-(2-metoksikarbonyy1ietyyli)-N-propyyli- karbamoyy li-aminometyyli/-ergoliini I: R =R0=R-=H, R.=CH-,, Rc =CH _CH _CH, , n=1, A=CH.CHR, , R,= 123 4 3 5 223 2 6 6 R7*Rg=R =H, X=0, B=COOCH3-
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti, i4 81 349 mutta käytettiin propyyli-isosyanaattia metyyli-isosyanaatin tilalla.
Saanto oli 85 % ja sulamispiste 130-132°C.
Esimerkki 9 6-metyy1i — 83-/(1 H ,3H)-2,4-diokso-3-propyyli-dihydro-1 -pyrimidinyyli-metyyli/-ergoliini T: R=R=R=H, R =CH,, n=1, A-CH..CHR, , R =R_=R0=H, R = 123 4 2 6 678 5 CH . CH .,CH , B ja R =-C-W, X = W=0. z 2 3 J 9
Otsikon yhdiste, sp. 201-202°C, saatiin 70% saannolla esimerkin 5 mukaisesti, mutta käytettiin 6-metyyli-8β-/N-(2-metoksikarbonyylietyyli)-N-propyylikarbamoyyli-amino-metyyli/-ergoliinia (valmistettu esimerkin 8 mukaisesti) 6-metyyli-8 ?-/N-(2-metoksikarbonyylietyyli)-N-metyyli-karbamovyli-aminometyyli/-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 10 6-metyyli-8 β-/N-(2-metoksikarbonyylietyyli)-N-isopropyyli-karbamoyyli-aminometyyli/-ergoli ini I: R1=R2 = R3 = H, R4 = CK3, n = 1, A^C^CHRg , R5=CH(CH3)2, Rg = R7=Rg-Rg=H, B=COOCH3, X=0.
Otsikon yhdiste, sp. 112-115°C, saatiin esimerkin 4 mukaisesti, kun käytettiin isopropyyli-isosyanaattia metyyli-isosyanaatin tilalla.
Esimerkki 11 6-metyyIi — 8 7 — /(1H,3H)-2,4-diokso-3-isopropyy1i-dihydro-1-pyrimidinyy1i-metyyli/-ergoli ini
Is R1=R2 = R3 = H, R4=CH3, n=1 , A=CH2CHR6, R6 = R7 = Rg = H, Rg = i CH(CH3)2, β ja Rg=-C-W, X=w=0.
Otsikon yhdiste, sp. 175-177°C, saatiin 60% saannolla 6 -metyyli-8ί-/N-(2-metoksikarbonyylietyyli)-N-isopro-pvylikarbamoyyli-aminometyyli/-ergoliinista (valmistettu esimerkissä 10) kuumentamalla 2 tuntia 150°C:ssa.
Il 15 81 349
Esimerkki 12 6-metyyli-8&/N-etoksikarbonyylimetyyli-N-propyylikarbamoyy-li-aminometyyli/-ergoliini I: R = R =R_.^H, R , =CH_,, Rc =CH_CH_CH, , n=1, A=CHR, , R,=R_= I δ ό 4 J b z z J b b / R8=R9=H, X = 0, B=COOCH2CH3-
Otsikon yhdiste, sp. 109-110°C, saatiin 80% saannolla esimerkin 6 mukaisesti, kun käytettiin propyyli-isosyanaattia metyyli-isosyanaatin tilalla.
Esimerkki 13 6-metyyli-86-(2,4-diokso-3-propyyli-1-imidatsolidinyyli-metyyli)-ergoliini I: R1=R2 = R3=H, R4 = CH^, n= 1 , A=CHR6, R6 = R7-Rg = H, Rg = ch2ch2ch3, B ja R =-C=W, X=W=0.
Otsikon yhdiste, sp. 188-190°C, saatiin 68% saannolla 6-raetyyli-8 3-/N-etoksikarbonyylimetyyli-N-propyylikarbamoyy-li-aminometyyli/-ergoliinista, joka oli valmistettu esimerkin 12 mukaisesti, kuumentamalla 1 tunti 140°C:ssa tyhjössä.
Esimerkki 14 6-metyy1i-8 3-(N-etoksikarbonyylimetyyli-N-isopropyylikarb-amoyyli-aminometyyli)-ergoliini I: R=R=R=H, R = CH,, n=1, A=CHR,. , R, =R =R =R =H, R = l ^ j 4J bb/oy o CH(CH3)2, B=COOC2H5, x=o.
Otsikon yhdiste, sp. 118-120°C, saatiin esimerkin 6 mukaisesti, kun käytettiin isopropyyli-isosyanaattia metyyli-isosyanaatin tilalla.
Esimerkki 15 6-metyyli-8?- ( 2,4-diokso-3-isopropyy li-1 -imidatsolidinyylime tyyli)-ergoliini I: R=R =R =H, R . =CH .., n=1, A = CHR, , R =R-, = R0 = H, Rc = 1 2. i h \ ό bb/o o CH(CH,)_, B ja Ra=-C-W, X=W=0.
3 2 3
Otsikon yhdiste, sp. 210-212°C, saatiin 75% saannolla ie 81349 kuumentamalla 6-metyyli-88-(N-etoksikarbonyylimetyyli-N-isopropyylikarbamoyyli-aminometyyli)-ergoliinia (valmistettu esimerkin 14 mukaisesti) 2 tuntia tyhjössä 160°C:ssa.
Esimerkki 16 6-metyyli-85-12-/(1H,3H)-2,4-dioksi-dihydro-1-pyrimidi-nyyli/-etyylij -ergoliini I: R =R =R =H, R4=CH3, n=2, A=CH2CHR6, R5=R6-R?=R8=H, i B ja R =-C-W, W=X=0.
Otsikon yhdiste, sp. 140-142°C, saatiin 74% saannolla toimimalla esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyttämällä 88-ami-noetyyli-6-metyyli-ergoliinia 86-aminometyyli-6-metyyli-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 17 6-metyyli-83-/2-(2,4-diokso-1-imidatsclidinyyli)-etyyli/-ergoliini I: R1=R2 = R3 = H, R4=CH3, n = 2, A=CHR6, R5 = R6 = R7 = Rg = H, B ja i r9 =-C-W, X=W=0.
Otsikon yhdiste, sp. 242-244°C, saatiin 68% saan-nolla toimimalla esimerkin 3 mukaisesti, mutta käyttämällä 8ί-aminoetyyli-6-metyyli-ergoliinia 82-aminometyyli-6-metyyli-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 18 6-me tyv 1 i- 8 £ -/(1H,3H)-2,4-d iokse-dihydro-1-pyrimidinyyli/- ergoliini I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=0, A=CH2CHR6, R5=R6=R7=Rg=H, B ja Rg=-C-W, X=W=0.
Otsikon yhdiste, sp. 312-314°C, saatiin 79% saannolla toimimalla esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyttämällä 8B-ami-no-6-metyvli-ergoli inia 88-aminometyyli-6-metyyli-ergolii-nin tilalla.
il i7 81 349
Esimerkki 19 6-metyyli-83-(2,4-diokso-1-imidatsolidinyyli)-ergoliini I: R1=R2=R3=H, R4 = CH3, n = 0, A=CHR6, R5=R6=R?=R8=H, B ja R9=-C-W, X=W=0.
Otsikon yhdiste, sp. 295-297°C, saatiin 80% saannolla toimimalla esimerkin 3 mukaisesti, mutta käyttämällä 8 S-amino-6-metyyli-ergoli inia 86-aminometyyli-6-metyyli-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 20 1.6- dimetyyli-88-/(1H,3H)-2,4-diokso-dihydro-1-pyrimidinyy-li-metyyli/-ergoliini
I: Rn = R=Rc = R,=R-, = RQ = H, R =R = CH,, n=1, A=CH.CHR^, B ja 23567814 3 2 6 J
i R9=-C-W, x=w=o.
Otsikon yhdiste, sp. 314-316°C, saatiin 75% saannolla toimimalla esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyttämällä 8g-aminometyyli-1,6-dimetyyli-ergoliinia 83-aminometyyli-6-metyyli-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 2 1 1.6- dimetyyli-8 S-(2,4-diokso-1-imidatsolidinyyli-metyyli)-ergoliini I: R2=R3 = R5 = R6 =R7 = Rg = H, R^R^CHg, n=1, A=CHRg , B ja Rg = i —C-W, x=w=o.
Otsikon yhdiste, sp. 292-294°C, saatiin 65% saannolla toimimalla esimerkin 3 mukaisesti, mutta käyttämällä 83-aminometyyli-1 ,6- dimetyyli-ergoliinia 83-aminometvyli-b-metyyli-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 22 6-metyyli-10-metoksi-8 S-(2,4-diokso-1-imidatsolidinyyli-metyyli)-ergoliini I: R1=R2=R5=R6=R?=Rg=H, R3=OCH3, R^CHg, n=1, A=CHR6, : - B ja Rg = -C = W, X=W=0.
ie 81349
Otsikon yhdiste, sp. 234-236°C, saatiin 68% saannolla toimimalla esimerkin 3 mukaisesti, mutta käyttämällä 8 6-aminometyyli-6-metyyli-10-metoksi-ergoliinia 8 β-amino-metyy li-6-metyyli-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 23 6-metyyli-8£-/(1H,3H)-2,4-diokso-1-pyrimidinyyli-metyyli/-ergoliini I: P1=R2=R3=R5=P6=R7=Rq=H, R4=OCH3, n=1, A=CH=CR6, i B ja R6=-C-W, X=W=0.
Otsikon yhdiste, sp. >320°C, saatiin 48% saannolla toimimalla esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyttämällä 6-metyyli-88-/(3-akryylihapon etyyliesteri)-3-amino-metyyli/-ergoli inia 6-metyyli-8 6-/N-2-metoksikarbonyy1i-etyyli)-aminometyyli/-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 24 6-metyyli-86-/(1H)-2-tiokso-4-okso-tetrahydro-1-pyrimidi- nyyli-metyyli/-ergcli ini I:R1=R2=R3=R5=R6=R7=P8=H, R4=CH3, n=1, A=CH2CHRg, B ja Rg -C-W, W=0, X=S.
Otsikon yhdiste, sp. >300°C, saatiin 58% saannolla toimimalla esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyttämällä kalium-tiosyanaattia ka 1iumsyanaatin tilalla.
E s lire r k k; 2 5 6-metyyli-8c·- / (1H) -2-tiokso-4-okso-3-metyyli-tetrahydro-1-pyrimidinyyli-metyyli/-ergoliini I: R1=Κ2=Κ3=Κ6=Κ7=Κ8=Η' R4=R5=CH3' n=1' A=CH2CHiV B ja Rg i -C=W, W=0, x=s.
Otsikon yhdiste, sp. 266-268°C, saatiin 74% saannolla toimimalla esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyttämällä metyv-li-isotiosyanaattia kaliumsyanaatin tilalla.
il i9 81 349
Esimerkki 26 6-n-propyyli-8β-/(1H)-2-tiokso-4-okso-3-metyyli-tetrahydro-1-pyrimidinyyli-metyyli/-ergoliini I: R1"R2=R3=P6=R7=R8=H' R4=n-C3H7' R5=CH2' n=1, A=CH2CHR6, i B ja Rg = -C=W, W=0, X=S.
Otsikon yhdiste saatiin 631 saannolla toimimalla esimerkin 25 mukaisesti, mutta käyttämällä 8g-aminometyyli-6-n-propyyl iergoliinia 8 6*-aminometyyli-6-metyyli-ergc-liinin tilalla.
Esimerkki 27 6-allyyli-8g-/(lH)-2-tiokso-4-okso-3-metyyli-tetrahydro-1-pyrimidinyyli-metyyli/-ergoliini I: R^ = R2 = R.j = Rg = R.7 = Rg=H, R^ = allyyli, Rg=CH^, n=1, A = CH2CHR6, B ja Rg=-C=W, W=0, X = S.
Otsikon yhdiste saatiin 771 saannolla toimimalla esimerkin 25 mukaisesti, mutta käyttämällä 8g-aminometyyli-6-allyyli-ergoliinia 86-aminometyyli-6-metyyli-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 28 6-metyyli-83-(2-tiokso-4-okso-3-metyy1ΐ—1 -imidatsolidinyyli-metyyli)-ergoliini I: R =Rn = R, = R, = R. = R0=H, R =RC =CH-,, n=1, A=CHR,, B ja RQ = 1 ^ 3 o / o 4 3 3 b y -c=w, w=o, x=s.
Otsikon yhdiste, sp. 263-265°C, saatiin 83% saannolla toimimalla esimerkin 3 mukaisesti, mutta käyttämällä metyy-li-isotiosyanaattia kaliumsyanaatin tilalla.
Esimerkki 29 .6-propyvli-8B-(2-tiokso-4-okso-3-metyyli-1-imidatsolidinvy-li-metyyli)-ergoliini . . I: R=R=R=R=R=R0 = H, R = n-C-,H_,, Rc=CH0, n=1, A = CHRc , 1236/Ö 4 3/53 o 20 81 349 B ja R9=-C=W, W=0, X=S.
Otsikon yhdiste saatiin 88% saannolla toimimalla esimerkin 28 mukaisesti, mutta käyttämällä 86-aminometyyli-6-propyyli-ergoliinia 86-aminometyyli-6-metyyli-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 30 6-allyyli-8£- ( 2-tickso-4-okso-3--metyy li-1 -imidatsolidinyy lime tyyli)-ergoli ini I: R1=R2=R3=R6-R7=Rg=H, R4=allyyli, R =CH3, n=1, Ä=CHR6, i B ja Rg = -C=W, W=0, X = S.
Otsikon yhdiste saatiin 69% saannolla toimimalla esimerkin 28 mukaisesti, mutta käyttämällä 88-aminometyy-li-6-allyyli-ergoliinia 8B-aminometyyli-6-metyyli-ergo-liinin tilalla.
Esimerkki 31 6-metyyli-88*/N- (2-syanoetyyli) -N-karbamoyyli-aminometyyli/-ergoliini I: R1=R2=R3=R5=R6=R7=Rg=Pg=H/ R^CHg, n=1, A=CH2CHR6,
X = 0, B=CN
Toimimalla esimerkin 1 mukaisesti ja käyttämällä akrylonitriiliä metyyliakrylaatin tilalla saatiin 6-me-tyyli-8?-/N-(2-syanoetyyli)-ami nometyyli/-ergoliini, sp, 169—171°C, 80% saannolla.
Tästä saatiin otsikon yhdiste, sp. 252-254°C, toimimalla esimerkin 2 mukaisesti.
Esimerkki 32 6-metyy1i — 8 p/(1H,3H)-2-okso-4-imino-dihydro-1-pyrimidinyy-1i-metyyli/-ergoliini I: "'Κ2 = Κ3"Κ5 = Κ6 rR7 = R8 = H ' R4=CH3' n = 1' A=CH2CHR6, B ja Rg=-C=W, W=NH, X=0.
21 81349
Otsikon tuote, 248-250°C, 45% saannolla esimerkin 31 mukaisesti kuumentamalla 1 tunti tyhjössä 150°C:ssa.
Esimerkki 33 2-bromi-6-metyyli-8 β-(2,4-diokso-1-imidatsoiidinvyli-metyyli )-ergoliini I: R =R=R=R=R=R=H, R_ =Br, R =CHo/ n=1, A=CHR,, 1 J b o / o λ 4 j b B ja Rg=-C=W, W=X=0.
Otsikon yhdiste, sp. 279-281°C, saatiin 64% saannolla toimimalla esimerkin 3 mukaisesti, mutta käyttämällä 8β-aminometyyli-2-bromi-6-metyyliergoliinia 86-aminometyyli-6-metyyli-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 34 2,6-dimetyyli-8B-(2,4-diokso-1-imidatsol idinyy1i-metyyli) -ergoliini I: R1=R3=R5=Rg=R7=Rg=H, R2=R4=CH3, n=1, A=CHR6, B ja Rg= -C=W, X=W=0.
Otsikon yhdiste, sp. 215-217°C, saatiin 75% saannolla toimimalla esimerkin 3 mukaisesti, mutta käyttämällä .. . 83-aminometyyli-2,6-dimetyyli-ergoliinia 8S-aminoetyyli- 6-metyyli-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 35 2-tiometyvli-6-metyyli-8B-(2,4-diokso-1-imidatsolidinyyli- metyyli)-ergoliini I: R =R=R=R=R=R=H, R =SCH,,, R =CH,, n=1, A=CHR,, ijbb/ö δ b 4 b b i B ja Rg=-C=W, X=W=0.
Otsikon yhdiste, sp. 255-257°C, saatiin toimimalla esimerkin 3 mukaisesti, mutta käyttämällä 8β-aminometyyli-2-tiometyyli-6-metyyli-ergoliinia 83-aminometyyli-6-metyy-li-ergoliinin tilalla; saanto 62%.
Esimerkki 36 6-n-propvyli-83-(2,4-diokso-1-imidatsolidinyyli-metyyli) - 22 81 349 ergoliini I: R1=R2 = R3 = R5 = R6 = R7=Rg = H, R^nC^, n=1, A=CHRg, B ja Rg i -c=w, x=w=o.
Otsikon yhdiste, sp. 168-170°C, saatiin 80% saannolla toimimalla esimerkin 3 mukaisesti, mutta käyttämällä 8S-aminometyyli-6-n-propyyli-ergoliinia 8 S-aminometyyli-6-metyyli-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 37 6-metyyli-8a-(2,4-diokso-1-imidatsolidinyyli-metyyli)-ergoliini I: R^=R2=Rg=R5=Rg=R7=Rg=H, R^CHg, n=1, A=CHR6, B ja Rg = i -c=w, x=w=o.
Otsikon yhdiste, sp. 199-201°C, saatiin 58% saannolla toimimalla esimerkin 3 mukaisesti, mutta käyttämällä Saarni nometyyli-6-;netyyli-ergoliinia 8β-aminometyyli-6-metyy-li-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 38 6-metyyli-8-/(1H,3H)-2 ,4-diokso-dihydro-1-pyrimidinvyli-me-tyyli/-8,9-didehydro-ergoliini I: R1-R2=R3=Rg=Rg=H, R^CH^, R? ja Rg= sidos, n=1, A=CH2CHR6, B ja Rg=-C-W, X^W=0.
Otsikon yhdiste, sp. 190-192°C, saatiin 63% saannolla toimimalla esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyttämällä 8-aminometyyli-6-metyyli-8,9-didehydro-ergoliinia 85-amino-metyyii-o-metyyii-ergolixmn tilalla.
Esimerkki 39 6-metyyli-8-(2,4-diokso-1-imidatsolidinyyli-metyyli)-8,9-didehydro-ergoliini T: R1 =R2=R3 = Rg = Rg = H, R^CH^, R^ ja Rg= sidos, n=1, t A-CHRg, B ja Rg=-C-W, X=W=0.
Otsikon yhdiste, sp. 204-206°C, saatiin 72% saannolla toimimalla esimerkin 3 mukaisesti, mutta käyttämällä
II
23 81 349 8-aminometyyli-6-metyyli-8,9-didehydro-ergoliinia 86-aminometyyli-6-metyyli-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 40 6-metyyli-86-/(1H,3H)-2,4-diokso-dihydro-1-pyrimidinyy li-metyyli/-9,1O-didehydro-ergoliini I: R1=R2=R5=R6=R7=H, Rg ja Rg = sidos, R4=CH,j, n=1, i A=CH2CHR6, B ja R9=-C=W, x=w=o.
Otsikon yhdiste, sp. 290-292°C, saatiin toimimalla esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyttämällä 86-aminometyyli- 6-metyyli-9,10-didehydro-ergoliinia 88-aminometyyli-6-metyyli-ergoliinin tilalla; saanto 77%.
Esimerkki 41 6-metyyli-8S-(2,4-diokso-1-imidatsolidinyyli-metyyli)- 9,1O-didehydro-ergoliini I: R^ =R2 = R5 = R6 = R7=H, R^ ja Rg=sidos, R4=CH3, n=1, A=CHR6, B ja Rg=-C=W, X=w=0.
Otsikon yhdiste, sp. 282-284°C, saatiin 78% saannolla toimimalla esimerkin 3 mukaisesti, mutta käyttämällä 88-aminometyyli-6-metyyli-9,1O-didehydro-ergoliinia 86-aminometyyli-6-metyyli-ergoliinin tilalla.
Esimerkki 42 2-syano-6-metyy1i-8β - (2,4-diok so-1 -imi datso 1idinyy1i -metyy1i )-ergoliini I: WVVWH’' VCN* R4=CH3, n=l, A=CHR6, B ja Rg= -C = W, X = w = o
Otsikon yhdiste, Sp. 227-229°C, saatiin 73¾ saannolla toimimalla esimerkin 3 mukaisesti, mutta käyttämällä 8 β -am i nome tyy 1 i-6-metyy 1 i ergo 1 i i n i n asemesta 8/3 -aminimetyyli-2-syano-6-metyyliergoliinia.
Claims (5)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten kohonnutta verenpainetta alentavien yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi ‘C»2>n-N .Ό i 07'"'· · R—N-— jossa kaavassa R ^ on vetyatomi tai metyyliryhmä; R ^ on vety- tai bromiatomi tai metyyli-, syano- tai tiometyyli-ryhmä; Rja Rg ovat vetyatomeja ja R3 on vetyatomi tai metoksiryhmä tai R_ on vetyatomi ja R ja R muodostavat yhdessä sidoksen tai R ^ on vetyatomi tai metoksiryhmä ja R ja R _ muodostavat yhdessä sidoksen; R on m y v 1 i - . e Δ J * propyyli- tai ai -yy i i ryhmä; R on vetyatomi tai 1 - d hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä; X on happi- tai rikkiatoni; R q on vetyatomi „ a B on metoksikarbonyyli- tai etoksi-si ro n yy 11 ryhmä tai R ja B muodostavat yhdessä ryhmän - v - ; " or ryhmä , J n >·. : Kaava c r, - ? H - , -CH -CH - tai " 2 2 2 c - o H = C H - ; ja n on 0, 1 tai 2, t u n n e t t u siitä, että kaavan II mukainen yhdiste 25 81 349 (CH.) -NH-A-B tS' cx9'·· - Ri_l —!LRj jossa R., R„, R_, R., R_, R0 , A, B ja n ovat edellämää- riteltyjä, kondensoidaa n kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa , X=C=N-R III o jossa R ja X ovat edellämääriteltyjä, ja haluttaessa syklisoidaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R = H, niin, että saadaan toinen kaavan I mukainen yhdiste, 9 jossa Rg ja B muodostavat yhdessä CO-ryhmän.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n n e t-t u siitä, että mainittu kondensointireaktio suoritetaan vedessä, etanolissa, etikkahapossa tai pyridiinissä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, t u n-n e t t u siitä, että mainittu kondensointi suoritetaan 5 0-1 10 ° C : s s a .
4. .Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, t u n n e t t u siitä, että mainittu syklisointi suoritetaan samassa väliaineessa kuin kondensointi.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen i-3 mukainen menetelmä, t u n n e t t u siitä, että mainittu syklisointi suoritetaan kuumentamalla eristettyä kaavan I mukaista yhdistettä tyhjiössä 1 30-1600C:ssa. 26 81 349
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8311679 | 1983-04-28 | ||
| GB838311679A GB8311679D0 (en) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | Ergoline derivatives |
| GB838314816A GB8314816D0 (en) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Ergoline derivatives |
| GB8314816 | 1983-05-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841631A0 FI841631A0 (fi) | 1984-04-25 |
| FI841631A FI841631A (fi) | 1984-10-29 |
| FI81349B true FI81349B (fi) | 1990-06-29 |
| FI81349C FI81349C (fi) | 1990-10-10 |
Family
ID=26285978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841631A FI81349C (fi) | 1983-04-28 | 1984-04-25 | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4690929A (fi) |
| EP (1) | EP0126968B1 (fi) |
| KR (1) | KR900008696B1 (fi) |
| AU (1) | AU556968B2 (fi) |
| CA (1) | CA1205801A (fi) |
| DE (1) | DE3475709D1 (fi) |
| DK (1) | DK162996C (fi) |
| ES (1) | ES531906A0 (fi) |
| FI (1) | FI81349C (fi) |
| GR (1) | GR79575B (fi) |
| HU (1) | HU198713B (fi) |
| IE (1) | IE57240B1 (fi) |
| IL (1) | IL71633A (fi) |
| NO (1) | NO161562C (fi) |
| PH (1) | PH21123A (fi) |
| PT (1) | PT78496B (fi) |
| SU (1) | SU1327788A3 (fi) |
| YU (1) | YU43357B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714767D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Erba Farmitalia | Egoline derivatives |
| HU196399B (en) * | 1983-02-16 | 1988-11-28 | Sandoz Ag | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| GB8501078D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| GB8515528D0 (en) * | 1985-06-19 | 1985-07-24 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| US4801712A (en) * | 1985-06-24 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity |
| DE3528576A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-19 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von ergolin-thioharnstoffen |
| DE3535929A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 1,2-disubstituierte ergolinderivate |
| GB8617907D0 (en) * | 1986-07-22 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | Tetracyclic indole derivatives |
| GB8702364D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Ergolinyl heterocycles |
| DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
| RU2074857C1 (ru) * | 1990-01-25 | 1997-03-10 | Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. | Способ получения производных эрголина |
| GB9006772D0 (en) * | 1990-03-27 | 1990-05-23 | Erba Carlo Spa | 4-piperidinyl-ergoline derivatives |
| WO1994014806A1 (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-07 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Serotoninergic ergoline derivatives |
| CA2449634C (en) | 2001-06-08 | 2011-08-02 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| JP2016503402A (ja) | 2012-11-01 | 2016-02-04 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． | ソマトスタチン類似体及びそのダイマー |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL283102A (fi) * | 1961-09-11 | |||
| SE393615B (sv) * | 1971-05-19 | 1977-05-16 | Sandoz Ag | Forfarande for framstellning av 6-metyl-8 beta-ureidometyl-ergolener |
| US3996228A (en) * | 1973-12-21 | 1976-12-07 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives |
| NL7416120A (nl) * | 1973-12-21 | 1975-06-24 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten. |
| DE2456930A1 (de) * | 1974-12-02 | 1976-08-12 | Tesch Kg E | Elektronisches zeitspeicherrelais |
| CH615181A5 (en) * | 1975-05-21 | 1980-01-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergolene derivatives |
| GB2056437A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-18 | Erba Farmitalia | Secoergoline derivatives |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
| DD154897A1 (de) * | 1980-12-02 | 1982-04-28 | Seifert Karlheinz Dipl Chem Dr | Verfahren zur herstellung von 8-substituierten ergolinen |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
-
1984
- 1984-04-23 PH PH30590A patent/PH21123A/en unknown
- 1984-04-24 SU SU843728545A patent/SU1327788A3/ru active
- 1984-04-24 CA CA000452664A patent/CA1205801A/en not_active Expired
- 1984-04-24 DE DE8484104568T patent/DE3475709D1/de not_active Expired
- 1984-04-24 EP EP84104568A patent/EP0126968B1/en not_active Expired
- 1984-04-25 IL IL71633A patent/IL71633A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-25 FI FI841631A patent/FI81349C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-25 ES ES531906A patent/ES531906A0/es active Granted
- 1984-04-26 IE IE1018/84A patent/IE57240B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 US US06/604,041 patent/US4690929A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-26 NO NO841657A patent/NO161562C/no unknown
- 1984-04-26 PT PT78496A patent/PT78496B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 YU YU742/84A patent/YU43357B/xx unknown
- 1984-04-26 GR GR74511A patent/GR79575B/el unknown
- 1984-04-27 DK DK212784A patent/DK162996C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 AU AU27421/84A patent/AU556968B2/en not_active Ceased
- 1984-04-27 KR KR1019840002271A patent/KR900008696B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 HU HU841656A patent/HU198713B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT34024A (en) | 1985-01-28 |
| DK162996C (da) | 1992-06-01 |
| IL71633A0 (en) | 1984-07-31 |
| KR900008696B1 (ko) | 1990-11-27 |
| DE3475709D1 (en) | 1989-01-26 |
| EP0126968A1 (en) | 1984-12-05 |
| DK212784A (da) | 1984-10-29 |
| CA1205801A (en) | 1986-06-10 |
| AU2742184A (en) | 1984-11-01 |
| ES8506031A1 (es) | 1985-06-01 |
| DK212784D0 (da) | 1984-04-27 |
| NO161562B (no) | 1989-05-22 |
| FI841631A (fi) | 1984-10-29 |
| YU43357B (en) | 1989-06-30 |
| DK162996B (da) | 1992-01-06 |
| AU556968B2 (en) | 1986-11-27 |
| PH21123A (en) | 1987-07-27 |
| HU198713B (en) | 1989-11-28 |
| US4690929A (en) | 1987-09-01 |
| SU1327788A3 (ru) | 1987-07-30 |
| PT78496B (en) | 1986-07-22 |
| YU74284A (en) | 1986-10-31 |
| NO161562C (no) | 1989-08-30 |
| IL71633A (en) | 1987-12-20 |
| FI841631A0 (fi) | 1984-04-25 |
| NO841657L (no) | 1984-10-29 |
| GR79575B (fi) | 1984-10-30 |
| IE57240B1 (en) | 1992-06-17 |
| KR840008353A (ko) | 1984-12-14 |
| PT78496A (en) | 1984-05-01 |
| FI81349C (fi) | 1990-10-10 |
| ES531906A0 (es) | 1985-06-01 |
| EP0126968B1 (en) | 1988-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81349B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinderivat. | |
| US4526892A (en) | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas | |
| BRPI0614828A2 (pt) | uso de derivados de tienopiridona como ativadores de ampk e composições farmacêuticas contendo-os | |
| SU1644718A3 (ru) | Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей | |
| US4005089A (en) | Compounds with ergoline skeleton | |
| IL97808A (en) | ) S, S, and S, R (-N-) 2- Hydroxycyclopentyl (-1-isopropyl-6-methyl argoline-8-carboxamides, their preparation and crude preparations | |
| US4657914A (en) | Ergoline derivatives | |
| US3996228A (en) | Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives | |
| EP0440119A1 (en) | Imidazopyridazine compounds, their production and use | |
| US4285950A (en) | 10-halo-E-homoeburnane derivatives, a process for the preparation thereof, a process for the use thereof as vasodilators, and vasodilating compositions thereof | |
| NO852308L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av eburnanderivater | |
| US4806545A (en) | (-)-1β-ethyl-1α-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12, 12Bα-octahydroindolo(2,3-A)quinolizine, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4737499A (en) | Ergotalkaloids for treating senile dementia | |
| AU2003293607B2 (en) | Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure, secondary ischemia, and disorders associated with an increased level of cytotoxic reactive oxygen species | |
| FI68841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
| US4549020A (en) | Eburnane oxime ethers | |
| US5414002A (en) | 5- or 6-substituted β-carboline-3-carboxylic acid esters | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| US4783464A (en) | N-substituted ergoline- and 9,10-didehydro-ergoline-8-carboxamide-and-8-aminomethyl-derivatives, their production and their pharmaceutical composition | |
| US4146626A (en) | 8-adamantylaminomethyl ergolene derivatives | |
| US3908011A (en) | Trialkoxy substituted-4-amino-quinazolines and nitrates thereof in the treatment of pain due to angina pectoris | |
| Bender et al. | Gastric antisecretory 9H-xanthen-9-amines | |
| HU215594B (hu) | Ciklohexadiénszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás a vegyületek előállítására | |
| CA1159057A (en) | Process for preparing 7,8-dihydroxy-1- (sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives | |
| US4446139A (en) | Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |